TW202306585A

TW202306585A - 結合於ｈｅｇ１蛋白質之人源化抗體及該抗體與放射性核種之複合體

Info

Publication number: TW202306585A
Application number: TW111124517A
Authority: TW
Inventors: 武田拓也; 河谷稔; 殿谷豪太; 藤原健太郎; 辻祥太郎
Original assignee: 日商日本醫事物理股份有限公司; 地方獨立行政法人神奈川縣立病院機構
Priority date: 2021-06-30
Filing date: 2022-06-30
Publication date: 2023-02-16
Also published as: JPWO2023277144A1; WO2023277144A1

Abstract

本發明提供結合於HEG1蛋白質之人源化抗體及該抗體與放射性核種之複合體。依據本發明，提供一種複合體，其係包含抗體與放射性核種之複合體，抗體係可結合於在間皮瘤(mesothelioma)細胞中表現之人源HEG1蛋白質的人源化抗體。

Description

結合於ＨＥＧ１蛋白質之人源化抗體及該抗體與放射性核種之複合體

本發明有關結合於HEG1蛋白質之人源化抗體及該抗體與放射性核種之複合體。

惡性間皮瘤係以暴露於石棉為主要原因所引起之惡性腫瘤而為重大社會問題之疾病。係分級為難以早期發現，且預後不良之惡性腫瘤之一。惡性間皮瘤在病理學上有時類似於轉移性腺癌或肉瘤、良性增生之反應性間皮細胞，在病理學之鑑別上往往有困難。且，若為上皮型、肉瘤型等各種組織型，對診斷苦思對策之情況並不少見。

作為用以診斷惡性間皮瘤之標記，已顯示HEG1蛋白質為有效(專利文獻1)。專利文獻1中，了解到藉由使結合於HEG1蛋白質隻小鼠抗體與間皮瘤組織反應，可以高感度及特異度檢測出間皮瘤。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1] WO2017/141604

本發明提供結合於HEG1蛋白質之人源化抗體及該抗體與放射性核種之複合體。

本發明人等開發出結合於HEG1蛋白質之人源化抗體及該抗體與放射性核種之複合體。人源化抗體適用於體內診斷或醫藥用途。

本發明之一態樣係一種複合體，其係包含抗體或其抗原結合性片段與放射性核種之複合體，抗體係可結合於在間皮瘤(mesothelioma)細胞中表現之人源HEG1蛋白質的人源化抗體。又，本發明之其他態樣係一種組成物，其包含上述記載之複合體。

＜定義＞

本說明中，所謂「對象」可為哺乳動物，舉例為例如人類、黑猩猩及馬來猴之靈長類，大鼠、小鼠、兔子等之實驗動物，豬、牛、馬、綿羊及山羊等家畜動物，以及狗及貓等之寵物動物，較佳為人類。更佳可為罹患腫瘤或癌症或有罹患風險之「癌症患者」。更佳為罹患間皮瘤或有罹患可能性之對象。所謂「患者」係指罹癌之對象，雖不限於人類，但較佳人類。

本說明書中，所謂「抗體」意指免疫球蛋白，係指成為以二硫醚鍵穩定化之2條重鏈(H鏈)與2條輕鏈(L鏈)締合成之構造的蛋白質。重鏈係由重鏈可變區域VH、重鏈恆定區域CH1、CH2、CH3及位於CH1與CH2之間的鉸鏈區域所成，輕鏈係由輕鏈可變區域VL與輕鏈恆定區域CL所成。其中，由VH與VL所成之可變區域片段(Fv)直接參與抗原結合，係對抗體賦予多樣性之區域。且，由VL、CL、VH、CH1所成之抗原結合區域稱為Fab區域，由鉸鏈區域、CH2、CH3所成之區域稱為Fc區域。可變區域中，與直接抗原接觸之區域變化特別大，稱為互補性決定區域(complementarity-determining region：CDR)。CDR以外之變異比較少之部分稱為框架(framework region：FR)。輕鏈與重鏈之可變區域中，各存在3個CDR，各自N末端側起依序稱為重鏈CDR1~3及輕鏈CDR1~3。各CDR均組入於框架區域中。抗體的重鏈可變區域，自N末端側起向C末端側，依序具有重鏈框架區域1、重鏈CDR1、重鏈框架區域2、重鏈CDR2、重鏈框架區域3、重鏈CDR3及重鏈框架區域4。抗體的輕鏈可變區域，自N末端側起向C末端側，依序具有輕鏈框架區域1、輕鏈CDR1、輕鏈框架區域2、輕鏈CDR2、輕鏈框架區域3、輕鏈CDR3及輕鏈框架區域4。抗體亦可為重組蛋白(重組抗體)，例如可由中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)等之動物細胞產生。抗體的來源未特別限制，可舉例為例如非人類動物之抗體、非人類哺乳動物之抗體(例如小鼠抗體、大鼠抗體、駱駝抗體)及人類抗體。且抗體亦可為嵌合抗體、人源化抗體及完全人源化抗體。抗體亦可為多株抗體或單株抗體，較佳為單株抗體。所謂「嵌合抗體」係不同種的重鏈恆定區域與輕鏈恆定區域分別連結於重鏈可變區域及輕鏈可變區去之抗體。人源化抗體意指對源自非人源性之抗體以特徵胺基酸序列置換人類抗體之對應位置的抗體，可舉例為例如具有使小鼠或大鼠免疫而製作之抗體的重鏈CDR1~3及輕鏈CDR1~3，包含重鏈及輕鏈之各4個框架區域(FR)之其他所有區域係源自人源化抗體者。該抗體有時亦稱為CDR移植抗體。「人源化抗體」有時亦包含人類嵌合抗體。「人類嵌合抗體」係於源自非人類之抗體中，源自非人類之抗體的恆定區域經人類之抗體的恆定區域置換的抗體。本發明中，抗體與放射性核種複合體化，形成抗體與放射性核種的共軛複合體。放射性核種較佳可為放射性金屬核種，例如可為治療用放射性金屬核種或診斷用放射性金屬核種。且，抗體可為雙特異性抗體。抗體可為經單離之抗體或經純化之抗體。抗體例如可為IgG。抗體例如可為IgG1、IgG2(例如IgG2a及IgG2b)、IgG3或IgG4。

免疫球蛋白鏈之可變區域一般呈現包含藉由3個超可變區域(更常常被稱為「互補決定區域」或CDR)連結之相對保存之框架區域(FR)之相同全體構造。由上述各重鏈/輕鏈對的2個鏈所得之CDR，由於形成與標的蛋白質(例如PCSK9)上之特異抗原表位特異性結合之構造，故典型上藉由框架區域而並列。自N末端到C末端，天然存在之輕鏈及重鏈可變區域均與該等要素之以下順序通常一致。FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。為了對該等之各域中佔據位置的胺基酸分配編號，設計了編號系統。此編號系統於「Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(1987及1991， NIH, Bethesda, MD)」或「Chothia & Lesk, 1987, J.Mol.Biol.196：901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342：878-883」中定義。

本說明書中，所謂「裸抗體」係指進行與鏈接子或放射性核種複合化之步驟之前的抗體。

本說明書中，所謂「抗原結合性片段」係指維持與抗原結合性之抗體的一部分。抗原結合性片段可包含本揭示之抗體的重鏈可變區域或輕鏈可變區域或兩者。抗原結合性片段可經嵌合化或人源化。作為抗原結合性片段，可舉例為例如Fab、Fab’、F(ab’) ₂、Fv。且，抗體結合性片段亦可包含藉由重組產生之結合體或機能等效物(例如具有scFv(單鏈Fv)、雙鏈抗體、scDb、串聯scFv、亮胺酸拉鏈(leucine zipper)型、sc(Fv) ₂(單鏈(Fv) ₂)等)之形態之其他抗體之一部分)。此等抗體之抗原結合性片段未特別限制，但例如可為以酵素處理抗體而獲得。例如，以木瓜蛋白酶消化抗體時，可獲得Fab。或者，以胰蛋白酶消化抗體時，可獲得F(ab’) ₂，若降而將其環源則可獲得Fab’。本說明書中可使用此等抗體之抗原結合性片段。scFv中，VL及VH可藉人工多胜肽鏈接子連接，可維持與原始抗體相同的抗原特異性。VL及VH可自N末端側起依VH及VL或VL及VH之順序連接。鏈接基可具有10~25個胺基酸左右之長度。鏈接基亦可富含甘胺酸，基於提高水溶性之目的可含有絲胺酸及酪胺酸等之胺基酸。

本說明書中，所謂「HEG1蛋白質」係於間皮瘤細胞之膜中表現之蛋白質(WO2017/141604)。根據WO2017/141604，認為HEG1蛋白質於間皮瘤細胞的膜上，接受糖修飾。前述糖鏈修飾包含O型糖鏈修飾。前述糖鏈修飾係經唾液酸化。前述糖鏈修飾可包含α2,3唾液酸化。前述糖修飾被認為係間皮瘤特異性。因此，根據WO2017/141604，可藉由與具有該糖修飾之HEG1蛋白質結合之抗體檢測出間皮瘤細胞。作為人類HEG1蛋白質舉例為具有於美國國立生物工程資訊中心(NCBI)以NM_020733.1被寄存之核酸序列及經該等編碼之胺基酸序列的蛋白質。基於基因本體論解析之結果，預測在HEG1蛋白質中，信號胜肽部分係與上述胺基酸序列之第1~29號對應之域，細胞外域係與上述胺基酸序列之第30~1248號對應之域，跨膜域係與上述胺基酸序列之第1249~1269號對應之域，細胞內域係與上述胺基酸序列之第1270~1381號對應之域。且例如，HEG1蛋白質亦可包含與上述胺基酸序列有90%以上、95%以上、98%以上、或99%以上相同胺基酸序列之蛋白質。例如，HEG1蛋白質可於由上述胺基酸序列表示之胺基酸序列中，包含1或複數個胺基酸置換、插入、附加及/或刪除。

本說明書中，胺基酸序列係由1文字表述而表示。即，A表示丙胺酸，R表示精胺酸，N表示天門冬醯胺，D表示天門冬胺酸，C表示半胱胺酸，Q表示穀胺醯胺，E表示穀胺酸，G表示甘胺酸，H表示組胺酸，I表示異亮胺酸，L表示亮胺酸，K表示離胺酸，M表示蛋胺酸，F表示苯基丙胺酸，P表示脯胺酸，S表示絲胺酸，T表示蘇胺酸，W表示色胺酸，Y表示酪胺酸，V表示纈胺酸。

本說明書中，所謂「間皮瘤」係指源字間皮細胞之腫瘤。作為間皮瘤，基於其發生部位，已知有胸膜間皮瘤、腹膜間皮瘤、心包膜間皮瘤、及睾丸鞘膜間皮瘤等。本說明書中，間皮瘤意指良性間皮瘤及/或惡性間皮瘤。間皮瘤基於組織型，大致分為上皮型間皮瘤、肉瘤型間皮瘤、兩相型間皮瘤、其他間皮瘤(纖維形成型)。某態樣中，間皮瘤可為惡性間皮瘤。

＜本揭示之抗體與放射性核種之複合體(共軛物)＞抗體與放射性核種之複合體可使用於對生體內之標的抗原標的化放射性核種。放射性核種為診斷用放射性金屬核種時，可經由自放射性金屬核種發出之信號(放射能)分析生體內之標的抗原的分佈。放射性核種為治療用放射性金屬核種時，可對生體內之標的抗原標的化，輸送到標的抗原之放射性核種可殺死位於該標的抗原附近之細胞(特別是表現該標的抗原的細胞，例如癌細胞)。如此，放射性核種與抗體複合化具有有用性。

根據本揭示，提供抗體與放射性核種之複合體(抗體-RI共軛物)。本揭示之抗體與放射性核種之複合體中，可使用以下人源化抗體作為抗體。因此本揭示中，提供人源化抗體與放射性核種之複合體。

本揭示中，抗體係與HEG1蛋白質結合之抗體。HEG1蛋白質可為於間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)中表現之HEG1蛋白質(WO 2017/141604)。於間皮瘤細胞中表現之HEG1蛋白質可具有間皮瘤特異性糖鏈修飾。該糖鏈修飾因藉由α2,3-神經胺酸酶處理而分解，而包含α2,3-唾液酸化者(WO2017/141604)。且，該糖鏈修飾由於不受N-糖酶(PNGase F)之分解故可為O型糖鏈修飾(WO2017/141604)。

某較佳態樣中，本揭示之抗體與在間皮瘤細胞中表現之HEG1蛋白質結合。某較佳態樣中，抗體依存於包含α2,3唾液酸之O型糖鏈修飾地結合至HEG1蛋白質。亦即，抗體可藉由α2,3神經胺酸酶處理而使與HEG1蛋白質之結合性降低或消失。抗體亦可藉由蛋白酶K處理而使與HEG1蛋白質之結合降低或消失。

根據本揭示，抗體與放射性核種之複合體可係抗體與放射性核種直接連接。且又根據本揭示，抗體與放射性核種之複合體亦可係抗體與放射性核種經由鏈接基連接。該情況下，放射性核種設為放射性金屬核種，該放射性金屬核種可與螯合劑形成螯合物(複合體)，亦可抗體與螯合劑經由鏈接基或不經由鏈接基連接。此處，連接較佳可為利用共價鍵之連接。

(1)本揭示之人源化抗體根據本揭示，提供與HEG1(特別是人類HEG1)蛋白質結合之人源化抗體。某較佳態樣中，本揭示之抗體與在間皮瘤細胞中表現之HEG1蛋白質結合。某較佳態樣中，抗體依存於包含α2,3唾液酸之O型糖鏈修飾地結合至HEG1蛋白質。亦即，抗體可藉由α2,3神經胺酸酶處理而使與HEG1蛋白之結合性降低或消失。抗體又可藉由蛋白酶K處理而使與HEG1蛋白質之結合降低或消失。

某態樣中，本揭示之抗體係與在間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)中表現之HEG1蛋白質結合的抗體。此種抗體可藉由常用方法例如如WO2017/141604所記載般獲得。具體而言，例如抗體與在間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)中表現之HEG1蛋白質結合，但某態樣中，該結合可藉由HEG1蛋白質以蛋白酶K處理而消失或降低。例如，抗體與在間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)中表現之HEG1蛋白質結合，但某態樣中，該結合可藉由α2,3神經胺酸酶處理而消失或降低。某態樣中，該結合即使藉由選自β-N-乙醯葡萄糖醯胺酶、N-聚糖酶(PNGaseF)、溶菌酶及透明質酸酶所成之群中之1種以上或任一者處理亦不消失。處理係在適於各個處理之條件下進行。某態樣中，抗體可為人類抗體。人類抗體可藉由以免疫原將組入有人類IgG基因位點之非人類哺乳動物(例如小鼠)免疫而製作。某態樣中，係對於小鼠IgG重鏈恆定區域之上游插入人類重鏈可變區域，於小鼠IgG之輕鏈恆定區域之上游插入人類輕鏈可變區域之小鼠進行免疫原免疫，將抗體作為人類嵌合抗體而獲得，亦可於人類之對應恆定區域置換恆定區域而作成(例如參見WO2002/066630A及WO2011/004192A)。人源化抗體可藉由去除人類抗體之6個CDR，與所得之抗體之對應CDR(6個CDR)置換而製作。

某態樣中，本揭示之抗體或其抗原結合性片段係與HEG1(特別是人類HEG1)蛋白質之部分胜肽結合的人源化抗體。部分胜肽可為例如與具有序列編號182(SKSPSLVSLPT)所述之胺基酸序列的胜肽結合之抗體。該部分胜肽可為例如藉由間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)產生之胜肽。胜肽例如可於人類SLURP1之N末端連接有GPI錨定信號之蛋白質(序列編號183;以下稱為「SLURPgpi」；信號序列以序列編號184表示)之N末端側連結以融合蛋白而獲得，可用於評價與抗體之結合性。某較佳態樣中，具有序列編號182(SKSPSLVSLPT)所述之胺基酸序列的胜肽於第1號絲胺酸與第8號絲胺酸之任一者或兩者具有O型糖鏈修飾。某較佳態樣中，O型糖鏈修飾可為2,3-唾液基T抗原(2,3-唾液基T)或二唾液基T抗原(二唾液基T)。最佳態樣中，提供一種抗體，該抗體係具有序列編號182(SKSPSLVSLPT)所述之胺基酸序列的胜肽，該胜肽於第1號絲胺酸及第8號絲胺酸之任一者或兩者具有糖鏈修飾，糖鏈修飾為2,3-唾液基T抗原(2,3-唾液基T)或二唾液基T抗原(二唾液基T)之抗體。

某態樣中，本揭示之人源化抗體可包含重鏈可變區域與輕鏈可變區域，該重鏈可變區域包含具有序列編號37所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號43所述之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有序列編號51所述之胺基酸序列之重鏈CDR3，該輕鏈可變區域包含具有序列編號62所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號75所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有序列編號82所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。

某態樣中，本揭示之人源化抗體可包含重鏈可變區域與輕鏈可變區域，該重鏈可變區域包含具有序列編號37所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號43所述之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有序列編號51所述之胺基酸序列之重鏈CDR3，該輕鏈可變區域包含具有序列編號63所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號75所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有序列編號82所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。

某態樣中，本揭示之人源化抗體可包含重鏈可變區域，該重鏈可變區域包含以下(1A)~(8A)之任一者的重鏈CDR1~3之組： (1A)具有序列編號89所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號90所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號91所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (2A)具有序列編號92所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號93所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號94所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (3A)具有序列編號95所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號96所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號97所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (4A)具有序列編號98所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號99所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號100所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (5A)具有序列編號101所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號102所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號103所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (6A)具有序列編號104所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號105所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號106所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (7A)具有序列編號110所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號111所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號112所述之胺基酸序列之重鏈CDR3；或 (8A)具有序列編號113所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號114所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號115所述之胺基酸序列之重鏈CDR3。本揭示之人源化抗體可包含含有上述(1A)~(8A)之任一者的重鏈CDR1~3之重鏈可變區域。

某態樣中，本揭示之人源化抗體可包含輕鏈可變區域，該輕鏈可變區域包含以下(1B)~(18B)之任一者的重鏈CDR1~3之組： (1B)具有序列編號116所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號117所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號118所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (2B)具有序列編號119所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號120所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號121所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (3B)具有序列編號122所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號123所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號124所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (4B)具有序列編號128所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號129所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號130所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (5B)具有序列編號131所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號132所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號133所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (6B)具有序列編號134所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號135所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號136所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (7B)具有序列編號137所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號138所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號139所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (8B)具有序列編號140所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號141所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號142所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (9B)具有序列編號143所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號144所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號145所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (10B)具有序列編號146所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號147所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號148所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (11B)具有序列編號149所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號150所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號151所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (12B)具有序列編號152所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號153所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號154所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (13B)具有序列編號155所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號156所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號157所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (14B)具有序列編號158所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號159所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號160所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (15B)具有序列編號161所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號162所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號163所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (16B)具有序列編號173所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號174所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號175所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (17B)具有序列編號176所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號177所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號178所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3；或 (18B)具有序列編號179所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號180所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號181所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。本揭示之人源化抗體可包含含有上述(1B)~ (18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之輕鏈可變區域。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含具有序列編號37所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號43所述之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有序列編號51所述之胺基酸序列之重鏈CDR3之重鏈可變區域，及包含上述(1B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組的輕鏈可變區域。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含上述(1A)~(8A)之任一者的重鏈CDR1~3之組的重鏈可變區域，與包含具有序列編號62所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號75所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有序列編號82所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3的輕鏈可變區域。此處，輕鏈CDR1較佳可具有序列編號63所述之胺基酸序列。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含上述(1A)~(8A)之任一者的重鏈CDR1~3之組的重鏈可變區域，與包含上述(1B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組的輕鏈可變區域。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含上述(1A)的重鏈CDR1~3之組的重鏈可變區域，與包含上述(1B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組的輕鏈可變區域。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(1B)之輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(10B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(7B)及(10B)之任一者(特別是(4B)或(10B))的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可為上述(10B)。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含上述(2A)的重鏈CDR1~3之組的重鏈可變區域，與包含上述(1B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組的輕鏈可變區域。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(1B)之輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~ (10B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(7B)及(10B)之任一者(特別是(4B)或(10B))的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可為上述(10B)。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含上述(3A)的重鏈CDR1~3之組的重鏈可變區域，與包含上述(1B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組的輕鏈可變區域。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(1B)之輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~ (10B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(7B)及(10B)之任一者(特別是(4B)或(10B))的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可為上述(10B)。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含上述(4A)的重鏈CDR1~3之組的重鏈可變區域，與包含上述(1B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組的輕鏈可變區域。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(1B)之輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~ (10B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(7B)及(10B)之任一者(特別是(4B)或(10B))的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可為上述(10B)。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含上述(5A)的重鏈CDR1~3之組的重鏈可變區域，與包含上述(1B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組的輕鏈可變區域。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(1B)之輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~ (10B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(7B)及(10B)之任一者(特別是(4B)、(7B)、(10B)或(14B)~(16B)之任一者)的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可為上述(10B)。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含上述(6A)的重鏈CDR1~3之組的重鏈可變區域，與包含上述(1B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組的輕鏈可變區域。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(1B)之輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~ (10B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(7B)及(10B)之任一者(特別是(4B)、(7B)、(10B)或(14B)~(16B)之任一者)的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可為上述(10B)。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含上述(7A)的重鏈CDR1~3之組的重鏈可變區域，與包含上述(1B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組的輕鏈可變區域。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(1B)之輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~ (10B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(7B)及(10B)之任一者(特別是(4B)或(10B))的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可為上述(10B)。

某態樣中，本揭示之抗體可包含：包含上述(8A)的重鏈CDR1~3之組的重鏈可變區域，與包含上述(1B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組的輕鏈可變區域。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(1B)之輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(18B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~ (10B)之任一者的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可包含上述(2B)~(7B)及(10B)之任一者(特別是(4B)或(10B))的輕鏈CDR1~3之組。某較佳態樣中，輕鏈可變區域可為上述(10B)。

某較佳態樣中，本揭示之抗體中，經接枝上述重鏈CDR1~3及輕鏈CDR1~3之抗體的可變區域可為人類IgG1抗體之可變區域。某態樣中，本揭示之抗體中，經接枝上述重鏈CDR1~3及輕鏈CDR1~3之抗體的可變區域可為人類IgG2抗體的可變區域。某態樣中，本揭示之抗體中，經接枝上述重鏈CDR1~3及輕鏈CDR1~3之抗體的可變區域可為人類IgG3抗體之可變區域。某態樣中，本揭示之抗體中，經接枝上述重鏈CDR1~3及輕鏈CDR1~3之抗體的可變區域可為人類IgG4抗體之可變區域。

某較佳態樣中，本揭示之抗體中，Fc區域(即重鏈恆定區域2及/或3)可為人類IgG1抗體之Fc區域。某較佳態樣中，本揭示之抗體中，Fc區域(即重鏈恆定區域2及/或3)可為人類IgG2抗體之Fc區域。某較佳態樣中，本揭示之抗體中，Fc區域(即重鏈恆定區域2及/或3)可為人類IgG3抗體之Fc區域。某較佳態樣中，本揭示之抗體中，Fc區域(即重鏈恆定區域2及/或3)可為人類IgG4抗體之Fc區域。

某較佳態樣中，本揭示之抗體中，重鏈可變區域可具有：具有序列編號32所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號40所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號46所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號54所述之胺基酸序列之框架區域4。

某較佳態樣中，本揭示之抗體中之重鏈可變區域可具有：具有序列編號33所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號40所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號46所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號54所述之胺基酸序列之框架區域4。此處，序列編號46中，可係X1為A，X3為T，X5為E，X6為R，X7為T，序列編號54中，X1為V，X3為T，X4為Q或E，X5為P。

某較佳態樣中，本揭示之抗體中之重鏈可變區域可具有：具有序列編號33所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號42所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號48所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號59所述之胺基酸序列之框架區域4。

某較佳態樣中，本揭示之抗體中之輕鏈可變區域可具有：具有序列編號57所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號72所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號79所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號86所述之胺基酸序列之框架區域4。

某較佳態樣中，本揭示之抗體中之輕鏈可變區域可具有：具有序列編號61所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號74所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號81所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號88所述之胺基酸序列之框架區域4。

某較佳態樣中，本揭示之抗體可包含選自由序列編號1~6、8及9所成之群中之一者的重鏈可變區域，及選自由序列編號10、12~15、17~21、23~25及29~31所成之群中之一者的輕鏈可變區域。某較佳態樣中，本揭示之抗體可包含選自由序列編號2、4~6、8及9所成之群中之一者的重鏈可變區域，及選自由序列編號14、15、17~21及23~25及29~31所成之群中之一者的輕鏈可變區域。某較佳態樣中，本揭示之抗體可包含序列編號6所述之重鏈可變區域，及序列編號21所述之輕鏈可變區域。

本揭示之抗體或其抗原結合性片段包括具有選自由1~數個胺基酸之插入、刪除、附加及置換所成之群之變異的抗體或其抗原結合性片段。某實施態樣中，係提供與本揭示之抗體或其抗原結合性片段中之至少1個CDR、至少2個、至少3個、或其以上之CDR質質上相同的包含至少1個CDR、至少2個、至少3個、或其以上之CDR的抗體或其抗原結合性片段。在另一實施態樣中，包含具有與本揭示之抗體或其抗原結合性片段中，或源自本揭示之抗體或其抗原結合性片段之至少2個、3個、4個、5個或6個CDR實質上相同之至少2個、3個、4個、5個或6個CDR之抗體。某實施態樣中，包含與本揭示之抗體或其抗原結合性片段中之至少1個、2個或3個CDR有至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同之至少1個、2個、3個、4個、5個或6個CDR。某實施態樣中，至少1個、2個、3個、4個、5個或6個CDR，包含於本揭示之抗體或其抗原結合性片段中、或源自本揭示之抗體或其抗原結合性片段中之至少1個、2個、3個、4個、5個或6個CDR經至少1個插入、刪除、附加或置換。本揭示之抗體或其抗原結合性片段可包含具有80%以上、85%以上、90%以上或95%以上之胺基酸序列的相同性，具有抗體之抗原特異性之抗體或其抗原結合性片段。本揭示之抗體或其抗原結合性片段可包含例如於框架區域內，與上述揭示之抗體具有80%以上、85%以上、90%以上或95%以上之胺基酸序列之相同性，具有抗體之抗源特異性之抗體或其抗原結合性片段。本揭示之抗體或其抗原結合性片段可包含例如於框架區域內，於上述揭示之抗體中具有選自1~複數個胺基酸之插入、刪除、附加及置換所成之群之變異的抗體或其抗原結合性片段。

(2)放射性核種依據本揭示，可提供上述抗體與放射性核種之複合體。放射性核種可包含如 ¹⁸F、 ¹²³I、 ¹²⁴I、 ¹²⁵I、 ¹³¹I、 ²¹¹At之放射性鹵素核種，較佳為以A1 ¹⁸所例示之放射性鹵素金屬或放射性金屬核種，更佳為放射性金屬核種，可為治療用放射性金屬核種或診斷用放射性金屬核種。

作為診斷用放射性金屬核種，舉例為 ¹¹¹In(銦)、 ⁸⁹Zr(鋯)、 ^67/68Ga(鎵)、 ^99mTc(鎝)， ⁶⁴Cu(銅)，較佳為 ¹¹¹In及 ⁸⁹Zr。例如，於癌症之檢測或診斷中，可使用 ¹¹¹In、 ⁸⁹Zr、 ⁶⁴Cu、 ^67/68Ga及 ^99mTc，例如於正子放射斷層掃描(PET)中可使用 ⁸⁹Zr及 ⁶⁴Cu，於單光子放射斷層掃描(SPECT)中可使用 ¹¹¹In及 ^99mTc。

作為治療用放射性金屬核種，基於提高治療效果之觀點，較佳使用α射線發射核種或β射線發射核種。α射線發射核種只要為於放射性金屬之衰變過程中放射α射線之核種即可，詳言之，較佳使用 ²¹²Bi、 ²¹³Bi、 ²²⁷Th或 ²²⁵Ac等，更佳為 ²²⁷Th或 ²²⁵Ac，又更佳為 ²²⁵Ac。β射線發射核種只要為放射性金屬之衰變過程中放射β射線之核種即可，詳言之，較佳使用 ⁶⁰Co、 ⁵⁹Fe、 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ⁸⁹Sr、 ⁹⁰Y、 ^99mTc、 ¹⁰³Ru、 ¹⁵³Sm、 ¹⁶⁵Dy、 ¹⁶⁶Ho、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁹⁸Au、 ²⁰³Hg、 ²¹²Bi、 ²¹³Bi或 ²¹²Pb等，更佳使用 ⁶⁴Cu、 ⁶⁷Cu、 ⁸⁹Sr、 ⁹⁰Y或 ¹⁷⁷Lu。α射線發射核種，由於電離作用強，透過力弱，故可於經送達之部位發揮集中較強之電離作用。因此，基於使對經送達部位以外之暴露量最小化及發揮強力治療效果之觀點，於癌症治療中，可特別較佳地使用。

本揭示中，抗體與放射性核種可直接連接，亦可藉由鏈接基連接。某態樣中，抗體與放射性金屬核種係藉由鏈接基連接，且該鏈接基具有螯合部位，放射性金屬核種亦可螯合於該螯合部位。

(3)螯合部位本揭示中，作為螯合部位，可使用能夠將放射性金屬核種或放射性鹵素核種予以鹵素化之金屬(放射性鹵素金屬)之螯合劑。作為此種螯合劑未特別限定，但舉例為例如二伸乙基三胺五乙酸(DTPA)、去鐵胺(deferoxamine)、1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、DOTA-GA(α-(2-羧甲基)-1,4,7,10-四氮環十二烷-1,4,7,10-四乙酸酯)、1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二乙酸，三伸乙基四胺六乙酸(TTHA)、1,4,8,11-四氮雜環十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、二吡啶氧基二磷酸酯(DPDP)、TPPS ₄、伸乙基雙羥基苯基甘胺酸(EHPG)、六亞甲基二胺四乙酸、二甲基膦甲烷(DMPE)、亞甲基二磷酸、二巰基琥珀酸(DMPA)及該等之衍生物等。

放射性金屬核種與螯合劑之較佳組合，若為本領域技術者即可適當選擇(例如，參見櫻井弘及橫山陽編輯，放射藥物學概論)，作為其例舉例為 ¹¹¹In與DTPA； ⁸⁹Zr與去鐵胺； ⁶⁴Cu與DOTA或NOTA； ^99mTc與二甲基膦甲烷(DMPE)、DTPA、亞甲基二磷酸、二巰基琥珀酸 (DMPA)、二硫代半卡巴腙(dithiosemicarbazone)或二胺基乙二醇； ^67/68Ga與去鐵胺或DTPA衍生物等，較佳為 ¹¹¹In與DTPA； ⁸⁹Zr與去鐵胺；及 ⁶⁴Cu與DOTA或NOTA，更佳為 ¹¹¹In與DTPA；及 ⁸⁹Zr與去鐵胺，更佳為 ¹¹¹In與DTPA，又更佳為 ⁸⁹Zr與DOTA類(例如DOTA或DOTA-GA)、 ²²⁵Ac與DOTA類(例如DOTA或DOTA-GA)。

作為上述示例以外之螯合劑，只要於構造中具有供放射性金屬核種配位之部位則未特別限制，但可舉例為CB-TE2A(1,4,8,11-四氮雜雙環[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)、CDTA(環己烷-反式-1,2-二胺四乙酸)、CDTPA(4-氰基-4-[[(十二烷硫基)硫代甲基]硫基]-戊酸)、DOTMA((1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α”’-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTAM(1,4,7,10-四(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷)、DOTP(((1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四基)四(亞甲基))四膦酸)、DOTMP(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四(亞甲基膦酸))、DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四(乙醯胺亞甲基膦酸)、D02P(四氮雜環十二烷二甲烷膦酸)，去鐵胺(DFO)、DTPA-BMA(5,8-雙(羧甲基)-11-[2-(甲胺基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮雜十三烷-13-酸)、NOTP(1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三基三(亞甲基膦酸)、TETPA(1,4,8,11-四氮雜環十四烷-1,4,8,11-四丙酸)、HEHA(1,2,7,10,13-六氮雜環十八烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)、1,2-HOPO(N,N’,N”,N’”-四(1,2-二氫-1-羥基-2-氧代吡啶-6-羰基)-1,5,10,14-四氮雜十四烷)、PEPA(1,4,7,10,13-五氮雜環十五烷-N,N’,N”,N’”,N””-五乙酸)、H4octapa(N,N’-雙(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N’-二乙酸)、H2bispa2(6,6’-({9-羥基-1,5-雙(甲氧基羰基)-2,4-二(吡啶-2-基)-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3,7-二基]雙(-亞甲基))二吡啶甲酸)、H2dedpa(1,2-[{6-(羧基)-吡啶-2-基}-甲基胺基]乙烷)、H2macropa(6-(1,4,10,13-四氧雜-7,16-二氮雜環十八烷-N,N’-戊基)吡啶甲酸)、H5decapa(N,N”-雙(6-羧基-2-吡啶基甲基)-二伸乙基三胺-N,N’,N”-三乙酸)、H6phospa(N,N’-(亞甲基膦酸基)-N,N’-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二胺基乙烷)、HP-D03A(羥基丙基四氮雜環十二烷三乙酸)或卟啉。螯合部位較佳包含以下述式(A)至(K)之任一者表示之構造(以下亦稱「螯合部」)。該等構造可根據後述之放射性金屬核種的種類適當選擇。某較佳態樣中，螯合部位包含以下述式(A)表示之螯合部，更佳可為DOTA類，特別是DOTA或DOTA-GA之衍生物。

式(A)中，R ₁₁、R ₁₃及R ₁₄分別獨立為由 -(CH ₂) _pCOOH、-(CH ₂) _pC ₅H ₅N、-(CH ₂) _pPO ₃H ₂、 -(CH ₂) _pCONH ₂或-(CHCOOH)(CH ₂) _pCOOH所成之基，R ₁₂或R ₁₅之一者為氫原子、羧基或碳數2或3之羧基烷基，另一者為與修飾部結合之基，該修飾部與後述之第一原子團結合，p為0以上3以下之整數。

式(B)中，R ₂₁、R ₂₂、R ₂₃及R ₂₄分別獨立為羧基或碳數2或3之羧基烷基，但R ₂₁、R ₂₂、R ₂₃或R ₂₄之任一基為與上述修飾部結合之基。

式(C)中，R ₃₁、R ₃₂、R ₃₃及R ₃₄分別獨立為具有氫原子與2以上10以下之碳原子，且可含有氮原子或氧原子之原子團所成之基，R ₃₅為與上述修飾部結合之基。

式(D)中，R ₄₁或R ₄₂之一者為具有氫原子與5以上20以下之碳原子，且包含選自氮原子、氧原子及硫原子之一種以上的原子團所成之基，另一者為與上述修飾部結合之基。

式(E)中，R ₅₁、R ₅₂、R ₅₃、R ₅₄及R ₅₅分別獨立為羧基或碳原子數為2或3之羧基烷基，但，R ₅₁、R ₅₂、R ₅₃、R ₅₄或R ₅₅之任一基為與修飾部結合之基。

式(F)中，R ₆₁、R ₆₂、R ₆₃、R ₆₄、R ₆₅及R ₆₆分別獨立為羧基或碳原子數為2或3之羧基烷基，R ₆₇為與上述修飾部結合之基。

式(G)中，R ₇₁及R ₇₂為-O(CH ₂CH ₂O) _nCH ₃(但n為1以上5以下之整數)，R ₇₃、R ₇₅、R ₇₆及R ₇₈分別獨立為碳數1以上5以下之烷基，R ₇₄或R ₇₇係任一者為碳數1以上5以下之羥基烷基，另一者為與上述修飾部結合之基。

式(H)中，R ₈₁及R ₈₂分別獨立為碳數1以上5以下之烷基，該烷基之末端可經被1個以上羧基取代之吡啶基取代，R ₈₇為-CHOH或-C=O，但R ₈₁、R ₈₂或R ₈₇之任一基為與上述修飾部結合之基，R ₈₃及R ₈₄為可經取代之吡啶基，R ₈₅及R ₈₆分別獨立為-COORa，Ra為碳數1以上5以下之烷基。

式(I)中，R ₉₁、R ₉₂、R ₉₃及R ₉₄分別獨立為 -OCH ₂COOH，但R ₉₁、R ₉₂、R ₉₃或R ₉₄之任一者為上述修飾部結合之基，R ₉₅、R ₉₆、R ₉₇及R ₉₈分別獨立為碳數1以上6以下之烷基。

式(J)中，R ₁₀₁、R ₁₀₂及R ₁₀₃分別獨立為羧基或碳原子數為2或3之羧基烷基，或式(J)中，R ₁₀₁、R ₁₀₂及R ₁₀₃中之至少一者為與上述修飾部結合之基，其他基為羧基或碳原子數2或3之羧基烷基。

上述式(A)至(J)中，「與修飾部結合之基」表示來源於羧基、胺基、N-羥基琥珀醯亞胺酯(NHS)基、2,6-二氧代四氫-2H-吡喃基、異氰酸酯基或硫代異氰酸酯基之構造與修飾部結合成之構造。

做為以式(A)表示之具體構造舉例為源自以下述式(A-1)~(A-12)表示之化合物的構造。

以式(B)及(C)表示之具體構造，舉例為源自以下述式(B-1)~(B-2)及(C-1)~(C-5)表示之化合物的構造。

作為以式(D)及(E)表示之具體構造，舉例為源自以下述式(D-1)~ (D-3)及(E-1)表示之化合物的構造。

作為以式(F)及(G)表示之具體構造，舉例為源自以下述式(F-1)~ (F-2)及(G-1)表示之化合物的構造。

作為以式(H)及(I)表示之具體構造，舉例為源自以下述式(H-1)~ (H-4)及(I-1)表示之化合物的構造。

作為以式(J)表示之具體構造，舉例為源自以下述式(J-1)~(J-5)表示之化合物的構造。

螯合部與修飾部分之結合部位較佳為如上述之醯胺鍵或硫脲鍵，但基於更提高收率之觀點，更佳為醯胺鍵。

醯胺鍵可藉由使例如以上述式(B-1)~(B-2)、(G-1)、(H-1)~(H-4)、(I-1)、(J-1)~(J-3)所示之化合物的羧基、以上述式(A-10)或(A-11)之N-羥基琥珀醯亞胺酯(NHS)基或上述(A-12)之2,6-二氧代四氫-2H-吡喃基，與1級胺之反應而形成，或藉由以式(K)表示之化合物的圖中右端所述之胺基與具有羥基、羧基或NHS基之試劑反應而形成。此處，與具有羥基之試劑反應時，將羥基替換羧基而使用。且，硫脲鍵係藉由使上述式(A-2)、(A-3)、(D-2)或(F-2)表示之化合物的硫代異氰酸酯基與1級胺或馬來醯亞胺基反應而形成。

修飾部結合有可進行點擊反應之所需第1原子團，可自具備1級胺之市售試劑或可形成醯胺鍵或硫脲鍵之市售試劑選擇各種而形成。作為可進行點擊反應之原子團之組合，係根據點擊反應之種類選擇適當者，例如烷基與疊氮之組合、1,2,4,5-四嗪與炔烴之組合等。該等原子團只要第1原子團具有前述原子團中之一，導入至抗體的第2原子團具有成為與第1原子團組合之原子團即可。放射性金屬核種之錯合物穩定性及抗體之穩定性，基於兼具提高該等結合效率之觀點，較佳第1原子團為炔烴且第2原子團為疊氮，或第1原子團為1,2,4,5-四嗪且第2原子團為炔烴。作為利用此等原子團組合之點擊反應的具體例，舉例為Huisgen環化加成反應或逆電子需求Diels-Alder反應等。作為可進行點擊反應之原子團的組合之具體例，係包含作為第1原子團之炔烴的二苄基環辛基(DBCO)之原子團與包含作為第2原子團之疊氮的疊氮基之原子團的組合，或者第1原子團包含1,2,4,5-四嗪之原子團與包含作為第2原子團之炔烴的反式-環辛烯(TCO)之原子團的組合。

作為此類試劑，於使用DBCO作為第1原子團時，可選擇DBCO-胺、DBCO-馬來醯亞胺、DBCO-PEG-NHS酯、DBCO-PEG-醇、DBCO-PEG-胺、DBCO-PEG-馬來醯亞胺等，但較佳為DBCO-胺、DBCO-馬來醯亞胺、DBCO-PEG-胺及DBCO-PEG-馬來醯亞胺。又，針對第2原子團對抗體之導入將於後述。

本發明之一態樣中，螯合部位可藉由使具有自上述第1原子團、螯合部及修飾部中選擇適當者之構造的配位體與放射性金屬核種反應而形成，較佳可藉由使具有以下述式(ii)表示之構造之配位體與放射性金屬核種反應而形成。 A-B-C …(ii)

式(ii)中，A以下述式(iia)表示。

式(iia)中，R _a、R _b及R _c獨立為由-(CH ₂) _pCOOH，-(CH ₂) _pC ₅H ₅N、-(CH ₂) _pPO ₃H ₂、-(CH ₂) _pCONH ₂或 -(CHCOOH)(CH ₂) _pCOOH所成之基，p為0以上3以下之整數，R _d或R _e之任一者為與B之結合部位(*)，另一者為氫原子，或為由-(CH ₂) _pCOOH、-(CH ₂) _pC ₅H ₅N、-(CH ₂) _pPO ₃H ₂、 -(CH ₂) _pCONH ₂或-(CHCOOH)(CH ₂) _pCOOH所成之基，p為0以上3以下之整數。

式(ii)中，B以下述式(iib)表示。

式(iib)中，L _a及L _b獨立為至少包含醯胺鍵或硫脲鍵之碳數1以上50以下之鏈接基，t為0以上30以下之整數，s為0或1，*為與A之結合部位，**為與C之結合部位。

式(ii)中，C為以下述式(iic)表示之炔烴衍生物或以式(iid)表示之四嗪衍生物之任一者。

式(iic)中，X為CHR _k-**或N-**，Y為CHR _k或C=O，R _k獨立為氫原子或碳數1以上5以下之烷基，於X為CHR _k-**，Y為CHR _k時，R _k部分可一起形成環烷基，R _f、R _g、R _h及R _i獨立為氫原子、鹵原子、碳數1以上5以下之烷基，R _f與R _g可一起，或R _h與R _i可一起形成烴環，**表示與B之結合部位，式(iid)中，**表示與B之結合部位，R _j表示氫原子、甲基、苯基或吡啶基。

又，配位體更佳係作為A，為上述式(iia)中，R _a至R _d為-(CH ₂) _pCOOH，p為1，R _e為與B之結合部位的DOTA衍生物；或R _a至R _c為-(CH ₂) _pCOOH，p為1，R _d為與B之結合部位(*)，R _e為氫原子的DO3A衍生物或DOTAGA衍生物之任一者。

更佳為式(ii)中，A為DOTA衍生物時，B係L _a為包含硫脲鍵之碳數1以上50以下之結合鏈接基，s為0或1，s為1時，t為0以上30以下之整數，L _b為包含醯胺鍵或硫脲鍵之碳數1以上50以下之結合鏈接基，C為以式(iic)表示之炔烴衍生物，式(iic)中，X為N-**，Y為CHR _k，R _k為氫原子，R _f與R _g一起形成苯環，R _h與R _i一起形成苯環，**係與B結合之部位的DOTA-PEGt-DBCO衍生物；或B係L _a為包含硫脲鍵之碳數1以上50以下之結合鍵接基，s為0或1，s為1時，t為0以上30以下之整數，L _b為包含醯胺鍵或硫脲鍵之碳數1以上50以下之結合鏈接基，C係以式(iid)表示之四嗪衍生物的DOTA-PEGt-Tz衍生物。

更佳為式(ii)中，A為上述DO3A衍生物時，B係L _a為包含醯胺鍵或硫脲鍵之碳數1以上50以下之結合鏈接基，s為0或1，s為1時，t為0以上30以下之整數，L _b為包含醯胺鍵或硫脲鍵之碳數1以上50以下之鏈接基，C為以式(iic)表示之炔烴衍生物，式(iic)中，X為N-**，Y為CHR _k，R _k為氫原子，R _f與R _g一起形成苯環，R _h與R _i一起形成苯環，**為與B之結合部位的DO3A-PEGt-DBCO衍生物。

更佳為式(ii)中，A為上述DOTA-GA衍生物時，B係L _a為包含醯胺鍵或硫脲鍵之碳數1以上50以下的結合鏈接基，s為0或1，s為1時，t為0以上30以下之整數，L _b為包含醯胺鍵或包含硫脲鍵之碳數1以上50以下之結合鍵接基，C為以式(iic)表示之炔烴衍生物，式(iic)中，X為N-**，Y為CHR _k，R _k為氫原子，R _f與R _g一起形成苯環，R _h與R _i一起形成苯環，**為與B之結合部位的DOTAGA-PEGt-DBCO衍生物。

本揭示之抗體-RI共軛物中，螯合部位對於1個抗體，可至少具備一個以上，較佳具備1以上8以下。但，基於維持抗體本身之活性(抗原辨識作用、中和作用、補體活化作用及/或調理素(opsonize)作用)之觀點，較佳將部位特異之螯合部位導入抗體之Fc區域(恆定區域)，本揭示之抗體-RI共軛物中，螯合部位對於1個抗體更佳具備1個或2個。

(4)抗體修飾鏈接基根據本揭示，鏈接基可與抗體之胺基酸殘基連接。某態樣中，鏈接基可連接於抗體之胺基酸。某態樣中，鏈接基可連接至抗體的半胱胺酸基。某態樣中，抗體為IgG抗體，鏈接基可經由連接於IgG抗體之Fc區域的IgG結合胜肽連接(例如參見WO2016/186206、WO2017/217347、WO2021/075546)。以該方法，抗體與IgG結合胜肽基於親和性結合，可形成於抗體與IgG結合胜肽之間為1:1或1:2之化學計量比的抗體-胜肽複合體。抗體與胜肽之化學計量比設為1:1或1:2之理由係由於各重鏈恆定區域各具有1個胜肽所結合之部位。藉由調整抗體與胜肽之反應，可優先獲得化學計量比為1:1之複合體及1:2之複合體。抗體與胜肽雖因胜肽對抗體之結合親和性而以非共價鍵性結合而形成複合體，但可藉由交聯劑將抗體與胜肽之間交聯，如此，可獲得抗體與胜肽之間藉由共價鍵連結而獲得更穩定之複合體。將放射性金屬核種螯合之螯合部位可藉由共價鍵連接於胜肽。如此，可形成抗體與螯合部位(即放射性金屬核種)以1:1或1:2之化學計量比含有之複合體。

作為IgG結合胜肽，可使用如以下之WO2017/217347中揭示之胜肽。某態樣中，胜肽包含以下式I表示之由13~17胺基酸所成之胺基酸序列，且可與人類IgG結合， (X _1-3)-C-(X ₂)-H-(Xaa1)-G-(Xaa2)-L-V-W-C-(X _1-3) (I) (式中，X各獨立為半胱胺酸以外之任意胺基酸殘基， C為半胱胺酸殘基， H為組胺酸殘基， Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、穀胺酸殘基、2-胺基辛二酸、或二胺基丙酸， G為甘胺酸殘基， Xaa2為穀胺酸殘基、谷胺醯胺殘基或天門冬醯胺殘基， L為亮胺酸殘基， V為纈胺酸殘基，且 W為色胺酸殘基)。

上述式中，N末端或C末端之X _1-3之表述意指半胱胺酸(C或Cys)以外之獨立任意胺基酸殘基X以1~3個連續，構成其的胺基酸殘基可為相同或不同的殘基，但較佳由所有3個不同殘基之序列所成。同樣，X ₂亦意指半胱胺酸(C或Cys)以外之獨立任意胺基酸殘基X以2個連續，構成其的胺基酸殘基可為相同或不同殘基，但較佳該2個連續之胺基酸殘基由不同殘基之序列所成。

式I之2個半胱胺酸殘基可經二硫醚鍵形成環狀胜肽。通常，式I之胜肽中，(Xaa1為半胱胺酸殘基時，不為Xaa1)外側之2個半胱胺酸殘基經二硫醚結合。或者，式I之胜肽中，外側之2個半胱胺酸殘基中之硫醚基可藉由以下述式表示之鏈接基連結：

上述式中之虛線部分意指與硫醚基之結合部分。該鏈接基比通常之二硫醚鍵，對還原反應等更穩定。因此，該鏈接基例如較佳使用於使用鋯等之可能使例如二硫醚鍵不穩定之放射性金屬核種時。

該胜肽可藉由以下方法獲得：該方法為包含下述步驟：使包含2個以上，較加包含2個半胱胺酸殘基之胜肽與以下述式表示之化合物混合：

(式中，R ₁及R ₂各獨立為任意鹵原子)，獲得2個以上，較佳2個半胱胺酸殘基中之硫醚基藉由以下之式表示之鏈接基連結之胜肽之步驟。

上述式中之虛線部分意指與硫醚基之結合部位。

前述化合物中，R ₁及R ₂較佳為F、Cl、Br及I，更佳選自由Cl、Br及I所成之群。R ₁及R ₂較佳相同，更佳R ₁及R ₂均為Cl。

式I之胜肽的胺基酸序列中胺基酸殘基X進一步經特定之以式I’及式I”表示之胜肽如下所示。

即，以式I’表示之胜肽包含以下述表示之由13~17個胺基酸殘基所成之胺基酸序列： (X _1-3)-C-(X ₁)-Y-H-(Xaa1)-G-N-L-V-W-C-(X _1-3) (I’) (式中，X各獨立為半胱胺酸以外之任意胺基酸殘基， Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、穀胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸)。

以式I”表示之胜肽包含以下述表示之由13~17個胺基酸殘基所成之胺基酸序列： (X _1-3)-C-A-(X ₁)-H-(Xaa1)-G-E-L-V-W-C-(X _1-3) (I”) (式中，X各獨立為半胱胺酸以外之任意胺基酸殘基， Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、穀胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸)。

又，式I之胜肽的胺基酸序列中胺基酸殘基X進一步經特定之以式II表示之胜肽如下所示。

即，以式II表示之胜肽包含以下述表示之由13~17個胺基酸殘基所成之胺基酸序列： (X _1-3)-C-(Xaa3)-(Xaa4)-H-(Xaa1)-G-(Xaa2)-L-V-W-C-(X _1-3) (II) (式中，X各獨立為半胱胺酸以外之任意胺基酸殘基， Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、穀胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸， Xaa2為穀胺酸殘基、穀胺醯胺殘基或天門冬醯胺殘基， Xaa3為丙胺酸殘基、絲胺酸殘基或蘇胺酸殘基， Xaa4為酪胺酸殘基或色胺酸殘基)。

上述式I’、式I”及式II之胜肽的胺基酸序列中，設為17個胺基酸殘基時之自N末端起第1號及第2號以及第16及17號胺基酸殘基X可經刪除，此等胜肽可為由13個胺基酸長度所成。

本說明書中使用之「設為17個胺基酸殘基時」，於以胺基酸編號稱呼胜肽的胺基酸殘基時，係為了方便地表現式I之胜肽中最長胺基酸長度的17個殘基的自N末端起依序編號而以第1號至第17號附加編號之用語。

且，式I之胜肽的胺基酸序列中胺基酸殘基X進一步經特定之以式III表示之胜肽如下所示。

即，以式III表示之胜肽包含以下述表示之由13~17個胺基酸殘基所成之胺基酸序列： (X _1-3)-C-A-Y-H-(Xaa1)-G-(Xaa2)-L-V-W-C-(X _1-3) (III) (式中，X各獨立為半胱胺酸以外之任意胺基酸殘基， Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、穀胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸， Xaa2為穀胺酸殘基、穀胺醯胺殘基)。上述式III之胜肽的胺基酸序列中，設為17個胺基酸殘基時之自N末端起第1號及第2號以及第16及17號胺基酸殘基X可經刪除，此等胜肽可為由13個胺基酸長度所成。

此外，上述各式之胜肽之胺基酸序列的半胱胺酸(C)以外之胺基酸殘基，亦即設為17胺基酸殘基時之自N末端起第1~3、5、6、15~17號之各胺基酸殘基較佳係選自以下者。此處，各大寫字母係胺基酸之單字母表示法：第1號胺基酸殘基=S、G、F、R，或無第2號胺基酸殘基=D、G、A、S、P、同半胱胺酸，或無第3號胺基酸殘基=S、D、T、N、E或R，第15號胺基酸殘基=S、T或D，第16號胺基酸殘基=H、G、Y、T、N、D、F、同半胱胺酸，或無，第17號胺基酸殘基=Y、F、H、M，或無。第5號胺基酸殘基=A或T，第6號胺基酸殘基=Y或W。

且，式I之胜肽的胺基酸序列中胺基酸殘基X進一步經特定之以式IV表示之胜肽如下所示。

即，以式IV表示之胜肽包含由下述表示之由13個胺基酸殘基所成之胺基酸序列： D-C-(Xaa3)-(Xaa4)-H-(Xaa1)-G-(Xaa2)-L-V-W-C-T (IV) (式中， Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、穀胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸， Xaa2為穀胺酸殘基、穀胺醯胺殘基或天門冬醯胺殘基， Xaa3為丙胺酸殘基或蘇胺酸殘基， Xaa4為酪胺酸殘基或色胺酸殘基)。

式I之胜肽之數個具體例舉例如下之1)~18)，但不限定於此： 1) DCAYH(Xaa1)GELVWCT(序列編號185)， 2) GPDCAYH(Xaa1)GELVWCTFH(序列編號186)， 3) RCAYH(Xaa1)GELVWCS(序列編號187)， 4) GPRCAYH(Xaa1)GELVWCSFH(序列編號188)， 5) SPDCAYH(Xaa1)GELVWCTFH(序列編號189)， 6) GDDCAYH(Xaa1)GELVWCTFH(序列編號190)， 7) GPSCAYH(Xaa1)GELVWCTFH(序列編號191)， 8) GPDCAYH(Xaa1)GELVWCSFH(序列編號192)， 9) GPDCAYH(Xaa1)GELVWCTHH(序列編號193)， 10) GPDCAYH(Xaa1)GELVWCTFY(序列編號194)， 11) SPDCAYH(Xaa1)GELVWCTFY(序列編號195)， 12) SDDCAYH(Xaa1)GELVWCTFY(序列編號196)， 13) RGNCAYH(Xaa1)GQLVWCTYH (序列編號197)， 14) G(Xaa2)DCAYH(Xaa1)GELVWCT(Xaa2)H (序列編號198)， 15) DCTYH(Xaa1)GNLVWCT(序列編號199)， 16) DCAYH(Xaa1)GNLVWCT(序列編號200)， 17) DCTYH(Xaa1)GELVWCT(序列編號201)，及 18) DCAWH(Xaa1)GELVWCT(序列編號202)， (式中，Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、穀胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸，Xaa2為同半胱胺酸，較佳同半胱胺酸彼此相互形成二硫醚鍵)。

作為式I之胜肽的較佳具體例，舉例為 1) DCAYH(Xaa1)GELVWCT(序列編號185)， 2) GPDCAYH(Xaa1)GELVWCTFH(序列編號186)， 13) RGNCAYH(Xaa1)GQLVWCTYH(序列編號197)，及 14) G(Xaa2)DCAYH(Xaa1)GELVWCT(Xaa2)H(序列編號198)，作為特佳之例舉例為2) GPDCAYH(Xaa1) GELVWCTFH (序列編號186)(式中，Xaa1為離胺酸殘基，Xaa2為同半胱胺酸，較佳半胱胺酸彼此及/或同半胱胺酸彼此形成二硫醚鍵)。

又，一態樣中，本揭示之IgG結合胜肽，作為廣義之一次構造，包含以下式V表示之由13個胺基酸所成之胺基酸序列： D-C-(Xaa2)-(Xaa3)-(Xaa4)-(Xaa1)-G-(Xaa5)-L-(Xaa6)-W-C-T (V) (式中， Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、穀胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸， Xaa2為丙胺酸殘基、絲胺酸殘基或蘇胺酸殘基， Xaa3唯色胺酸殘基或酪胺酸殘基， Xaa4為組胺酸殘基、精胺酸殘基、絲胺酸殘基或蘇胺酸殘基， Xaa5為穀胺酸殘基、穀胺醯胺殘基、天門冬醯胺殘基、精胺酸殘基或天門冬胺酸殘基， Xaa6為異亮胺酸殘基或纈胺酸殘基)。

式V之2個半胱胺酸殘基可經二硫醚結合形成環狀胜肽。通常，式V之胜肽的(Xaa1為半胱胺酸殘基射，並非Xaa1)外側的2個半胱胺酸殘基經二硫醚結合。或者，式V之胜肽中，外側之2個半胱胺酸殘基中之硫醚基可藉由以下述式表示之鏈接基連結：

上述式中之虛線部分意指與硫醚基之結合部分。該鏈接基比通常之二硫醚鍵對還原反應等更穩定。因此，該鏈接基較佳使用於例如使用鋯等之可能使二硫醚鍵不穩定之放射性金屬核種時。該胜肽可藉由本說明書或WO2017/ 217347中記載之方法調製。

式V之胜肽的數個具體例舉例為以下之18)~29)，但不限於此： 18) DCTYT(Xaa1)GNLVWCT(序列編號203)， 19) DCAYT(Xaa1)GNLVWCT(序列編號204)， 20) DCSYT(Xaa1)GNLVWCT(序列編號205)， 21) DCTWT(Xaa1)GNLVWCT(序列編號206)， 22) DCTYH(Xaa1)GNLVWCT(序列編號207)， 23) DCTYR(Xaa1)GNLVWCT(序列編號208)， 24) DCTYS(Xaa1)GNLVWCT(序列編號209)， 25) DCTYT(Xaa1)GNLVWCT(序列編號210)， 26) DCTYT(Xaa1)GELVWCT(序列編號211)， 27) DCTYT(Xaa1)GRLVWCT(序列編號212)， 28) DCTYT(Xaa1)GDLVWCT(序列編號213)，及 29) DCTYT(Xaa1)GNLIWCT(序列編號214)， (式中，Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、穀胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸)。

如前述，與本揭示相關之上述式之胜肽之特徵係於各胺基酸序列中具有相隔開之至少2個半胱胺酸(C)殘基，以於該半胱胺酸殘基間形成二硫醚鍵之方式配置半胱胺酸殘基，較佳之胜肽係2個半胱胺酸殘基經二硫醚結合形成環狀胜肽，各半胱胺酸殘基之N末端側及C末端側可具有1或2個半胱胺酸以外之任何胺基酸殘基。各半胱胺酸殘基之N末端側及C末端側具有1或2個胺基酸殘基之情況下，設為17胺基酸殘基時之自N末端側起第1~2、16~17號之胺基酸殘基為上述例示者。

如上述，本揭示之IgG結合胜肽中，Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基及穀胺酸殘基等之蛋白質構成胺基酸，以及二胺基丙酸及2-胺基辛二酸等之非蛋白質構成胺基酸，較佳為離胺酸殘基。Xaa1較佳可藉後述之交聯劑修飾。本說明書中所謂「非蛋白質構成胺基酸」係指不使用於生體內構成蛋白質之胺基酸。為了提高藉由交聯劑修飾本揭示之胜肽時之部位特異性，本揭示之IgG胜肽在其序列中完全沒有與Xaa1相同之殘基，或幾乎沒有(例如，較佳僅具有1個或2個)。例如，Xaa1為離胺酸殘基時，本揭示之胜肽較佳於其序列中於Xaa1以外之部位完全沒有離胺酸殘基，或幾乎沒有。

本揭示之IgG結合胜肽與人IgG之結合親和性，與其他人類免疫球蛋白(IgA、IgE、IgM)相比，約為10倍以上，較佳約50倍以上，更佳約200倍以上。本揭示之胜肽與人類IgG之結合相關之解離常數(Kd)可藉由表面電漿子共振光譜解析(例如使用BIACORE系統)決定，例如為1×10 ^-1M~未達1×10 ^-3M，較佳為未達1×10 ^-4M，更佳未達1×10 ^-5M。

本揭示之IgG結合胜肽可藉由慣用之液相合成法、固相合成法等之胜肽合成法、利用自動胜肽合成機之胜肽合成等(Kelley等人，基因工程理論及方法，Setlow, J.K.編輯，紐約Plenum出版社(1990)第12卷，第1-19頁；Stewart等人，固相胜肽合成(1989) W.H. Freeman公司；Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1985) 82：p.5132;「新生化學實驗講座1 蛋白質IV」(1992) 日本生化學會，東京化學同人)製造。或者，亦可藉由使用編碼本揭示之胜肽之核酸的基因重組法或噬菌體顯示法等，製造胜肽。例如，將編碼本揭示之胜肽的胺基酸序列之DNA組入表現載體中，藉由導入宿主細胞中進行培養，可製造目的胜肽。所製造之胜肽，可藉由常用方法，例如凝膠過濾層析法、離子交換管柱層析法、親和性層析法、逆相管柱層析法、HPLC等之層析法、硫酸銨分餾法、超過濾法及免疫吸附法等，予以回收或純化。

胜肽合成中，例如準備將各胺基酸(無論是天然或非天然)中欲結合之α-胺基酸與α-羧基以外之官能基予以保護之胺基酸類，於各胺基酸之α-胺基與α-羧基之間進行胜肽鍵形成反應。通常，位於胜肽之C末端的胺基酸殘基之羧基經由適當之間隔基或鏈接基與固相結合。如此所得之二胜肽之胺基末端的保護基被選擇性去除，於如下胺基酸之α-羧基之間形成胜肽鍵。連續進行此等操作製造側基經保護之胜肽，最後去除所有保護基，並自固相分離。保護基之種類及保護方法、胜肽結合法之細節，於上述文獻中有詳細記載。

本揭示之IgG結合胜肽，為了對於以上述方法合成之胜肽，提高其穩定性，亦可藉由例如N末端之PEG化(聚乙二醇加成)及C末端之醯胺化等而修飾者。進行PEG化時之PEG分子數未特別限制，例如可加成1~50個分子、1~20個分子、2~10個分子、2~6個分子或4個分子的PEG。

此外，本揭示中之IgG結合胜肽較佳為對以上述方法合成之胜肽或N末端經PEG化之胜肽，導入上述配位體之第1原子團與可進行點擊反應之第2原子團。將第2原子團導入IgG結合胜肽之方法，舉例為藉由上述方法獲得具有所需胺基酸序列之胜肽後，將該胜肽溶解於添加有溶解助劑及還原劑以及根據需要之酸的溶液中，於該溶液中添加作為第2原子團之包含疊氮基或TCO之原子團之有機溶劑溶液並於室溫攪拌而導入之方法。

導入含有疊氮基之原子團作為第2原子團時，使用市售之疊氮基導入試劑，依據常用方法，直接將疊氮基導入胜肽之N末端或C末端，或可經由上述鏈接基構造導入含有疊氮基之原子團。作為所用之疊氮基導入試劑，舉例為例如矽烷基疊氮、磷酸疊氮、烷基銨疊氮、無機疊氮、磺醯疊氮或PEG疊氮等。

又，導入包含TCO之原子團作為第2原子團時，使用包含TCO之市售點擊化學用試劑，依據常用方法，將TCO直接導入胜肽之N末端或C末端，或者經由上述鏈接基構造導入包含TCO之原子團。

且，本揭示之IgG結合胜肽，亦可使用加入有上述螯合部位、螯合劑、螯合部或配位體之修飾的胺基酸殘基進行胜肽合成，而成為經螯合部部、螯合劑、螯合部或配位體修飾者。

本揭示之IgG結合胜肽與IgG之Fc域結合。本揭示之IgG結合胜肽，上述Xaa1中，IgG Fc之特定區域，即人類IgG Fc中之依據Eu編號之Lys248殘基(以下於本說明書中亦簡稱為「Lys248」，相當於人類IgG4 CH2或人類IgG4PE CH2(序列編號220)之第12號殘基)或Lys246(以下於本說明書中亦簡稱為「Lys246」，相當於人IgG1 CH2(序列編號215)之第16號殘基，相當於人類IgG4 CH2或人類IgG4PE CH2(序列編號220)之第10號殘基)，較佳接近於與Lys248對應之Fc區域的離胺酸殘基。因此，本揭示之IgG結合胜肽之Xaa1藉由以交聯劑修飾，與IgG進行交聯反應，IgG結合胜肽之Xaa1於與上述離胺酸對應之本揭示之IgG Fc的離胺酸殘基之間可形成部位特異之交連構造。

本揭示中，所謂「交聯劑」係用以藉由共價賤將本揭示之IgG結合胜肽與IgG Fc連接之化學物質。本揭示之交聯劑若為熟知本技藝者則可適當選擇，可為具有至少2個部位之可與所需胺基酸(例如離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、穀胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸及精胺酸等)結合之部位的化合物。作為其例並未限定，但舉例為較佳包含2個以上之DSG (disuccinimidyl glutarate，二琥珀醯亞胺基戊二酸酯)、DSS(disuccinimidyl suberate，二琥珀醯亞胺基辛二酸酯)等之琥珀醯亞胺基之交聯劑，較佳包含2個以上之DMA (dimethyl adipimidate‧2HCl，己二酸二甲酯二鹽酸鹽)、DMP(dimethyl pimelimidate‧2HCl，庚二醯亞胺二甲酯二鹽酸鹽)及DMS (dimethyl suberimidate‧2HCl，辛二醯亞胺二甲酯二鹽酸鹽)等之醯亞胺酸部分之交聯劑，以及DTBP(dimethyl 3,3’-dithiobispropionimidate‧2HCl，3,3’-二硫代雙丙醯亞胺二甲酯二鹽酸鹽)及DSP(dithiobis (succinimidyl propionate)，二硫代雙虎破醯亞胺丙酸酯)等之具有SS鍵的交聯劑。

由本揭示之交聯劑修飾的IgG結合胜肽，例如可藉由將依據上述方法或WO2017/217347說明書中＜IgG結合胜肽＞之項目中記載之方法所得之IgG結合胜肽與交聯劑反應而製造。該情況必須將IgG結合胜肽中之上述Xaa1的胺基酸殘基的側鏈進行特異性修飾，此可藉由例如選擇Xaa1之種類與交聯劑之組合而獲得。例如DSS或DSG等之包含琥珀醯亞胺基之交聯劑由於與離胺酸殘基之側鏈及聚胜肽之N末端所存在之一級胺反應，故藉由IgG結合胜肽之N末端予以封端後與DSS或DSG反應，可藉DSS或DSG特異地僅修飾離胺酸殘基之側鏈。如此之胺基酸殘基與交聯劑之組合若為熟知本技藝者則可適當選擇。

(5)鏈接基修飾抗體一態樣中，本揭示有關以包含IgG結合胜肽之鏈接基修飾之修飾抗體。該修飾抗體可藉由上述交聯劑與經修飾之IgG結合胜肽之交聯反應而形成。因此，本揭示較佳可為IgG結合胜肽之上述Xaa1的胺基酸殘基與對應於根據Eu編號之Lys248或Lys246，較佳對應於Lys248之IgG的Fc區域的離胺酸殘基經由部位特異性交聯劑結合之IgG結合胜肽與IgG之複合體。如上述，上述Lys28相當於人類IgG1 CH2(序列編號215)之第18號殘基，相當於人類IgG4 CH2或人類IgG4PE CH2(序列編號220)之第12號殘基。且上述Lys246相當應於人類IgG1 CH2(序列編號215)之第18號殘基，相當於人類IgG4 CH2或人類IgG4PE CH2(序列編號220)之第10號殘基。某態樣中，抗體係上述人源化抗體之任一者，及/或胜肽可為上述IgG結合胜肽之任一者。

上述胜肽修飾抗體中，藉由抗體與上述IgG結合胜肽之結合，使1個或2個胜肽與抗體結合，藉由隨後之處理，將抗體與胜肽之間交聯。如此，提供抗體與胜肽以共價鍵連結之抗體-胜肽複合體。

一態樣中，本揭示有關生產IgG結合胜肽與本揭示之抗體的複合體之方法，其包含將經本揭示之交聯劑修飾之IgG結合胜肽與本揭示之抗體混合的步驟。藉由本步驟，於經交聯劑修飾之IgG結合胜肽與本揭示之抗體之間可產生交聯反應。交聯反應可於特別是IgG結合胜肽之Xaa1的胺基酸殘基與序列編號215所述之人類IgG1恆定區域(CH)中與Lys18或Lys16對應，較佳與Lys18對應之本揭示之抗體的IgG之離胺酸殘基之間產生部位特異。

該混合步驟之條件只要在可於本揭示之IgG結合胜肽與本揭示之抗體之間產生交聯反應之條件下進行，則未特別限制。例如，可藉由使本揭示之IgG結合胜肽與本揭示之抗體，在適當緩衝液中，於室溫(例如約15℃~30℃)下混合而進行反應。該混合步驟亦可根據需要，添加適量之可促進交聯反應之觸媒而進行。

作為一例，添加至少包含水之溶劑溶解本揭示之抗體。該溶劑除了水以外，又舉例為例如二甲基亞碸、乙腈、生理食鹽水或乙酸鈉緩衝液、乙酸銨緩衝液、磷酸緩衝液、磷酸緩衝生理食鹽鹽水、Tris緩衝液、HEPES緩衝液或四甲基銨乙酸緩衝液等。使用緩衝液時，基於抗體穩定性之觀點，於25℃下之pH值較佳為4.0以上10.0以下，更佳為5.5以上8.5以下。抗體之濃度，於交聯反應開始時，較佳下限為1.0μmol/L以上，上限為1000μmol/L以下，上限更佳為500μmol/L以下。

其次，添加經交聯劑修飾之IgG結合胜肽與根據需要之觸媒，於10℃以上30℃以下分散而進行。該混合步驟中之本揭示的IgG結合胜肽與本揭示之抗體的混合比例未特別限制。本揭示之IgG結合胜肽與本揭示之抗體的莫耳比例，例如為1:1~20:1，較佳為2:1~20:1或5:1~10:1。

某較佳態樣中，上述混合步驟中，IgG結合胜肽相對於本揭示之抗體(莫耳比)可以0.5~2.2，較佳以0.8~1.8混合。藉由如此，可效率良好地獲得一價修飾抗體(即對於抗體包含1個IgG結合胜肽之複合體)。

該混合步驟中之混合時間(反應時間)只要可於本揭示之IgG結合胜肽與本揭示之抗體之間產生交聯反應則未限定，但例如可為1分鐘~5小時，較佳為10分鐘~2小時。

藉由如此，IgG結合胜肽可結合到抗體之Fc區域。本揭示之抗體於每1條重鏈具有該肽的結合區域。因此，該胜肽對於具有2條重鏈之1個抗體，可結合1個或2個。然後，於分離或純化步驟中，未修飾抗體(即裸抗體)、一價修飾抗體(即對於1個抗體以1個IgG結合胜肽修飾之抗體)及二價修飾抗體(即對於1個抗體以兩個IgG結合胜肽修飾之抗體)亦可不分離，亦可僅自混合物中去除未修飾抗體，取獲得一價修飾抗體與二價修飾抗體之混合物，一價修飾抗體及二價修飾抗體亦可分別經單離、濃縮或純化。自混合物去除未修飾抗體時，或者分離一價修飾抗體與二價修飾抗體時，可藉由例如凝膠過濾層析、離子交換管柱層析、親和性層析、逆相管柱層析及HPLC等之層析法進行。某較佳態樣中，未修飾抗體、一價修飾抗體及二價修飾抗體之至少一者，亦可藉由IgG-BP管柱法(參見WO2021/080008)或親和性層析法(例如蛋白質A管柱或蛋白質G管柱)而分離。 IgG-BP管柱係固相化有IgG結合胜肽之管柱。二價修飾抗體由於於所有結合部位均已被IgG結合胜肽佔據，故無法與該管柱結合，僅一價修飾抗體對該管柱顯示親和性。因此，一價修飾抗體與二價修飾抗體可使用IgG-BP管柱容易地分離。如此，某較佳態樣中，可提供一種組成物，其係包含未修飾抗體與一價修飾抗體之組成物，未修飾抗體與一價修飾抗體之莫耳比為4~47:53-96，較佳為4~30:70-96，更佳為4~20:80-96，又更佳為4~10: 90-96。

(5)本揭示之抗體-RI共軛物之調製針對本揭示之抗體-RI共軛物之調製例加以說明。抗體係使用如上述之於間皮瘤細胞中表現之HEG1蛋白質之人源化抗體(例如人源化IgG抗體及人類IgG抗體)。本揭示之抗體可維持於緩衝液中。

本揭示之抗體-RI共軛物可有例如將作為放射性核種之放射性碘( ¹²³I、 ¹²⁵I、 ¹³¹I)導入本揭示之抗體的酪胺酸殘基而調製之方法。且，亦可有將能穩定結合放射性鹵素核種之取代基導入本揭示之抗體，與放射性鹵素離子反應而調製之方法。

又，本揭示之抗體-RI共軛物可於使抗體與螯合劑複合化後，藉由對螯合劑螯合放射性金屬核種或放射性鹵化金屬而調製。作為將螯合部位導入本揭示之抗體的方法，舉例為以下(a)~(f)之方法。 (a)胺偶合法(具有以N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)基活化之羧基之螯合劑修飾抗體之離胺酸殘基之胺基的方法)；(b)將位於抗體之鉸鏈部位的多胜肽鏈間之二硫醚鍵部分還原而產生之硫醇(SH)基以具有馬來醯亞胺基之螯合劑予以修飾之方法； (c)將藉由基因工程產生之胺基酸變異而新導入抗體中之半胱胺酸殘基以具有馬來醯亞胺基之螯合劑予以修飾之方法； (d)將藉由基因工程之胺基酸變異而新導入抗體中之疊氮化離胺酸之疊氮基利用點擊反應，藉由聯結有烷基(例如二苄基環辛烯：DBCO)之螯合劑予以修飾之方法； (e)將利用轉穀胺醯胺酶而導入抗體之特定位置的穀胺醯胺，以具有離胺酸之側鏈的螯合劑予以修飾之方法；及 (f)抗體為IgG時，Fc區域經由IgG結合胜肽而結合部位特異性連結有IgG結合胜肽之螯合劑，隨後藉由抗體與IgG結合胜肽交聯，而藉螯合劑修飾抗體之方法。反應可在適於該反應之條件下進行。藉此，可獲得抗體與螯合劑。又，亦可於獲得以螯合劑螯合放射性金屬核種或放射性鹵化金屬後之放射性金屬錯合物後，於上述(a)~(f)所示之方法中使用該放射性金屬複合體替代螯合劑，於抗體中導入螯合物。

作為較佳一態樣，可能有使用上述(f)之方法藉由螯合劑或螯合物修飾抗體，調製抗體-RI共軛物之方法。具體而言，上述胜肽修飾抗體可進而與螯合有放射性金屬核種之螯合部位點、或未經螯合之螯合部位複合體化。複合體化可藉由將上述胜肽修飾抗體之胜肽與螯合部位以共價鍵連接而達成。上述胜肽修飾抗體之胜肽與螯合部位之連接，若為熟知本技藝者則可適當實施。某態樣中，上述胜肽修飾抗體與螯合部位可藉由點擊反應而連接。

使導入抗體之螯合劑或導入抗體之前的螯合劑與放射性金屬核種反應而形成螯合物之步驟(錯合物形成步驟)中，基於提高螯合物形成效率之觀點，放射性金屬核種較佳以可電離之放射性金屬化合物的態樣使用，更佳以放射性金屬離子之態樣使用(以下將該等態樣總稱為「放射性金屬源」)。

錯合物形成步驟若為可與放射性金屬離子形成錯合物，則螯合劑與放射性金屬源之添加順序如何均可，例如於收容溶劑之反應容器中，添加螯合劑及放射性金屬源之一者，其次添加另一者進行反應，亦可將螯合劑及放射性金屬源之一者分散於溶劑所得之分散液中添加另一者並反應。或者，亦可於收容溶劑之反應容器中，同時添加該等進行反應。

作為錯合物形成步驟中之反應條件可設為例如以下條件。作為溶劑可使用例如水、生理食鹽水或乙酸鈉緩衝液、乙酸銨緩衝液、磷酸緩衝液、磷酸緩衝生理食鹽水、Tris緩衝液、HEPES緩衝液或四甲基銨乙酸緩衝液等之緩衝液等，或碳數1以上5以下之醇、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲基亞碸及丙酮等之水溶性有機溶劑或該等之混合溶劑。作為反應溫度例如可為室溫(25℃)，亦可為加熱條件下，但基於兼具抑制螯合劑分解及提高錯合物之形成效率之觀點，上限較佳為120℃以下，更佳為90℃以下，又更佳為50℃以下，再更佳為40℃以下。下限只要為可形成錯合物之溫度則未特別限制，但較佳為0℃以上，更佳為10℃以上，又更佳為15℃以上，再更佳為20℃以上，又更佳為30℃以上，特佳為35℃以上。較佳為30℃以上100℃以下，更佳加熱至37℃以上90℃以下。反應時間係以上述反應溫度為條件，下限較佳為5分鐘以上，更佳為10分鐘以上，又更佳為20分鐘以上，再更佳為30分鐘以上，特佳為60分鐘以上，上限較佳為300分鐘以下，更佳為150分鐘以下，又更佳為120分鐘以下，特佳為60分鐘以下，較佳為10分鐘以上150分鐘以下，更佳為30分鐘以上60分鐘以下。

錯合物形成步驟中之放射性金屬源可使用例如於以水為主體之溶劑中分散或溶解放射性金屬離子之溶液。

錯合物形成步驟中之反應液量位特別限制，但基於實用性之觀點，在本步驟開始時，下限較佳為0.01mL以上，更佳為0.1mL以上，又更佳為1mL以上，上限較佳為1000mL以下，更佳為100mL以下，又更佳為10mL以下，例如較佳為0.01mL以上100mL以下。且，配位體及放射性金屬離子於反應液中之濃度分別獨立為在本步驟開始時，下限較佳為0.01μmol/L以上，更佳為0.1μmol/L以上，又更佳為1μmol/L以上，上限較佳為10,000μmol/L以下，更佳為1,000μmol/L以下，又更佳為100μmol/L以下，例如為1μmol/L以上100μmol/L以下時，基於目的之螯合物的收率之觀點係較佳。螯合劑及放射性金屬離子之莫耳比率係根據所使用之螯合劑及放射性金屬離子的種類而異，但作為螯合劑/放射性金屬離子，下限較佳為10/1以上，更佳為100/1以上，又更佳為200/1以上、300/1以上，再更佳為500/1以上，上限較佳為10000/1以下，更佳為9,000/1以下，又更佳為8,000/1以下，再更佳為7,000/1以下，較佳為200/1以上10,000/1以下，特佳為500/1以上7,000/1以下之範圍。

某較佳態樣中，基於根據抗體-RI共軛物之用途及目的，可無特別限制地使用欲標記之放射性金屬核種之觀點，於使抗體與放射性金屬核種複合化之步驟(抗體標記步驟)之前，具備使螯合劑與放射性金屬核種反應形成螯合物之步驟(錯合物形成步驟)。此情況下，基於不依存於螯合劑與放射性金屬核種之組合而提高螯合物形成效率之觀點，於錯合物形成步驟中，較佳加熱螯合劑與放射性金屬核種進行反應。關於此點，於根據螯合劑與放射性金屬核種之組合，於非加熱條件下複合體形成未良好進行之情況時，藉由在加熱條件下進行配位有放射性金屬離子之錯合物之形成，可不依存於螯合劑與放射性金屬之組合，而可效率良好地進行錯合物形成。作為更佳之態樣，上述胜肽修飾抗體之胜肽可與螯合有放射性金屬核種之螯合部位連接。此可能有利於在放射性金屬核種對螯合部位之螯合反應條件下使抗體變性之情況等。作為該態樣，可使用WO2021/075546中記載之方法。

作為一態樣，基於兼具提高螯合劑與放射性金屬離子之反應的反應效率、及提高所得錯合物與胜肽修飾抗體之點擊反應的反應效率之觀點，螯合劑較佳如以下式(3a)所示，具有供放射性金屬離子配位之部位的螯合部及與第1原子團結合之修飾部。藉此，可調製具備以上述式(ii)表示之配位體作為螯合部位之抗體-RI共軛物。

如以下之式(3a)所表示，修飾部(式(3a)中，以Rm表示)係與上述之螯合部(式(3a)中，以Ch表示)結合且結合有上述第1原子團(式(3a)中，以AG表示)者。式(3a)中，Rm為直鏈或分支鏈，為取代或未取代且係總碳原子數10以上50以下之原子團。

修飾部Rm若為可形成配位體與放射性金屬離子之錯合物，則與螯合部Ch之結合方式未特別限制，但基於效率良好地進行配位體與放射性金屬離子之錯合物之觀點，修飾部Rm與螯合部Ch較佳形成硫脲鍵而結合，或修飾部Rm與螯合部Ch形成醯胺鍵而結合。且，基於提高放射性金屬錯合物與抗體之標記效率之觀點，修飾部Rm亦較佳與第1原子團結合。

基於進一步提高放射性金屬錯合物與抗體之標記效率之觀點，修飾部於式(3a)中以Rm表示之構造中，較佳結合以下述式(P2)表示之構造。該構造係源自乙二醇之構造，式(P2)中，r較佳為2以上50以下之整數，更佳為2以上30以下之整數。

藉由使用該配位體實施上述錯合形成步驟，可獲得以配位體螯合放射性金屬核種之放射性金屬錯合物。藉由執行所得之放射性金屬錯合物與藉由經導入第2原子團之IgG胜肽而修飾之抗體(鏈接基修飾抗體)之點擊反應，可調製本揭示之抗體-RI共軛物(抗體標記步驟)。此點擊反應可藉由包含二苄基環辛炔(DBCO)作為第1原子團之炔烴之原子團與包含疊氮基作為第2原子團之疊氮基的之原子團之組合，或第1原子團包含1,2,4,5-四嗪之原子團與包含反式-環辛烯(TCO)作為第2原子團之炔烴的原子團之組合而達成。較佳可藉由DBCO與疊氮基之組合而達成。藉由於胜肽中導入疊氮基，於配位體之螯合部導入DBCO，可活用上述點擊反應。

本抗體標記步驟只要為可執行點擊反應則未特別限制。例如於收容溶劑之反應容器中，添加放射性金屬錯合物及鏈接基修飾抗體之一者，其次添加另一者進行反應，亦可於將放射性金屬錯合物與鏈接基修飾抗體之一者分散於溶劑中之分散液中添加另一者而進行反應。或者，可於收容溶劑之反應容器中，同時添加該等而反應。

作為溶劑可使用包含水之溶劑，例如可使用水、生理食鹽水或乙酸鈉緩衝液、乙酸銨緩衝液、磷酸緩衝液、磷酸緩衝生理食鹽水、三羥基甲基胺基甲烷緩衝液(以下簡稱為「Tris緩衝液」)、4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸緩衝液(以下簡稱「HEPES緩衝液」)或四甲基銨乙酸緩衝液等之緩衝液等。使用緩衝液時，基於兼具錯合物及抗體之穩定性與該等之結合效率之觀點，作為於25℃下之pH，下限較佳為3.5以上，更佳為4.0以上，又更佳為4.5以上，再更佳為5.0以上，特佳為5.5以上，上限較佳為10.0以下，更佳為9.5以下，又更佳為9.0以下，再更佳為8.5以下，特佳為8.0以下，做為較佳範圍為4.0以上10.0以下，作為更佳範圍為5.5以上8.5以下。

基於防止抗體意外變性，同時提高放射性金屬錯合物與鏈接基修飾抗體之結合效率之觀點，本步驟中之點擊反應，作為反應溫度，上限較佳為120℃以下，更佳為90℃以下，又更佳為50℃以下，再更佳為40℃以下。且反應溫度之下限只要為可進行點擊反應之溫度則未特別限制，但較佳為10℃以上，更佳為15℃以上，又更佳為20℃以上，又更佳為30℃以上，特佳為35℃以上。點擊反應之反應時間係以上述反應溫度為條件，下限較佳為5分鐘以上，更佳為10分鐘以上，又更佳為20分鐘以上，再更佳為30分鐘以上，特佳為60分鐘以上，上限較佳為36小時以下，更佳為24小時以下，又更佳為20小時以下，特佳為15小時以下，較佳之範圍為5分鐘以上24小時以下，更佳範圍為10分鐘以上20小時以下。

反應液量未特別限制，但基於實用性之觀點，於本步驟開始時，下限較佳為0.01mL以上，更佳為0.1mL以上，又更佳為1mL以上，上限較佳為1000mL以下，更佳為100mL以下，又更佳為10mL以下，例如較佳為0.1mL以上10mL以下。且，放射性金屬錯合物及鏈接基修飾抗體於反應液中之濃度分別獨立為，於本步驟開始時，下限較佳為0.01μmol/L以上，更佳為0.1μmol/L以上，又更佳為1μmol/L以上，上限較佳為10000μmol/L以下，更佳為1000μmol/L以下，又更佳為100μmol/L以下，例如為1μmol/L以上100μmol/L以下時，基於目的之抗體-RI共軛物之收量之觀點係較佳。

所得之抗體-RI共軛物可直接使用，或亦可使用過濾器、膜過濾器、填充有各種填充劑之管柱、層析儀等純化。

該態樣所得之抗體-RI共軛物，係抗體之特定部位藉IgG結合胜肽特異性修飾者。螯合部位直接或間接與IgG結合胜肽連接，於IgG結合胜肽與螯合部位之間，較佳具有藉由點擊反應形成之結合部位。結合部位較佳為源自連接於螯合部位之第1原子團與連接於IgG結合胜肽之第2原子團之化學構造。作為此等化學構造，係例如結合部位形成包含經取代之三唑骨架之構造，或形成包含經取代之嗒嗪骨架之構造者。作為包含經取代之前述骨架的構造，舉例為例如於三唑骨架或嗒嗪骨架結合包含取代基、脂肪環及芳香族環之至少一種的構造，且具有與修飾部或螯合部之結合部位及與胜肽之結合部位者。

作為具體的結合部位之構造，於例如第1原子團及第2原子團係包含DBCO之原子團與包含疊氮基之原子團的組合時，雖根據所用之反應試劑而定，但形成以下述式(10a)或式(10b)所示之包含三唑骨架的構造，該等由於處於異構物之關係而可以任意比例含有。且，第1原子團與第2原子團為包含1,2,4,5-四嗪之原子團與包含TCO之原子團之組合時，雖根據所用之反應試劑而定，但形成以下述式(10c)所示之包含嗒嗪骨架之構造。式(10a)及式(10b)中，R _1A表示與修飾部或螯合部之結合部位，R _2A表示與胜肽之結合部位。式(10c)中，R _3A及R _4A中之一者表示氫原子、甲基、苯基或吡啶基，另一者表示與修飾部或螯合部之結合部位，R _5A表示與胜肽之結合部位。

又，上述式(A)~(J)及式(10a)及式(10b)之包含三唑骨架之構造及式(10c)之包含嗒嗪骨架之構造，亦可經例如鹵原子、飽和或不飽和烷基、羥基、醛基、羧基、醯基、胺基、硝基、酯基、異硫代氰酸酯基、硫氧基、氰基、醯胺基、醯亞胺基、磷酸基、苯基、苄基、吡啶基等取代基取代。該等取代基可以單獨1種取代，亦可組合兩種以上之該等取代基而取代。

如此所得之本揭示之抗體-RI共軛物亦可用於調製包含該抗體-RI共軛物作為活性成分之放射性醫藥組成物。所謂放射性醫藥組成物係指包含本揭示之抗體-RI共軛物或其衍生物，作成適於對活體內投予之形態的組成物。放射性醫藥組成物可藉由例如將以上述方法製造之抗體-RI共軛物溶解於以水為主體且與活體等張之溶劑中而製造。該情況下，放射性醫藥組成物較佳為水溶液形態，根據需要，可含有藥學上容許之其他成分。放射性醫藥組成物可藉經口、或藉靜脈內、皮下、腹腔內或肌肉內等之分經口對活體投予，用於治療疾病、診斷疾病或檢測病灶等。

本揭示之抗體-RI共軛物，在某態樣中，為含有抗體與放射性金屬核種之複合體，抗體為可與在間皮瘤細胞中表現之人類HEG1蛋白質結合之人源化抗體，此處人源化抗體為IgG，放射性金屬核種螯合於螯合部位，螯合部位包含DOTA類(較佳為DOTA或DOTA-GA)，螯合部位係經由包含IgG結合胜肽之鏈接基藉由共價鍵連接於人源化IgG，放射性金屬核種為 ²²⁵Ac。

某態樣中，係包含抗體與放射性金屬核種之複合體，抗體係可結合於在間皮瘤細胞中表現之人類HEG1蛋白質結合之人源化抗體，此處人源化抗體為IgG，放射性金屬核種螯合於螯合部位，螯合部位包含DOTA類(較佳為DOTA或DOTA-GA)，螯合部位經由包含IgG結合胜肽之鏈接基藉由共價鍵連接於人源化IgG，放射性金屬核種為 ⁸⁹Zr。

某較佳態樣中，包含抗體與放射性金屬核種之複合體可具有以下式(X)之構造。

{式中， RI(表示為圓圈之RI)表示與螯合部位螯合之放射性金屬核種，IgG結合胜肽以交聯劑予以交聯，較佳經PEG化，IgG表示可結合於在間皮瘤細胞中表現之人類HEG1蛋白質之人源化IgG抗體。}

某較佳態樣中，包含抗體與放射性金屬核種之複合體可具有以下式(XI)之構造。

{式中，RI(表示為圓圈之RI)表示與螯合部位螯合之放射性金屬核種，IgG結合胜肽以交聯劑予以交聯，較佳經PEG化，IgG表示可結合於在間皮瘤細胞中表現之人類HEG1蛋白質之人源化IgG抗體。}

某態樣中，放射性金屬核種可為治療用放射性金屬核種或診斷用放射性金屬核種。某較佳態樣中，放射性金屬核種可為α射線發射核種，更佳為 ²²⁷Th或 ²²⁵Ac，更佳為 ²²⁵Ac。某較佳態樣中，放射性金屬核種為 ¹¹¹In(銦)、 ⁸⁹Zr(鋯)、 ^67/68Ga(鎵)、 ^99mTc(鎝)、 ⁶⁴Cu(銅)，較佳為 ¹¹¹In及 ⁸⁹Zr。某較佳態樣中，可為 ¹¹¹In、 ⁸⁹Zr、 ⁶⁴Cu、 ^67/68Ga及 ^99mTc，例如可為 ⁸⁹Zr。

本態樣中，IgG結合胜肽接近存在與IgG抗體之第246號及第248號(分別為序列編號215所述之胺基酸序列的第16號及第18號，序列編號220所述之胺基酸序列的第10號及第12號)之離胺酸對應之IgG抗體的離胺酸，於IgG結合胜肽的Xaa1與上述離胺酸殘基之任一者(較佳與第248號離胺酸殘基對應之離胺酸殘基)之間可交聯。本態樣中，例如IgG抗體可為IgG1抗體。且，本態樣中，例如IgG結合胜肽可為具有序列編號186所述之胺基酸序列[此處Xaa可為K]之胜肽。某較佳態樣中，IgG結合胜肽其N末端或C末端之胺基酸與式(X)中之三唑環連接。

某較佳態樣中，人源化IgG抗體可為與具有序列編號182 (SKSPSLVSLPT)所述之胺基酸序列的胜肽結合的抗體。該部分胜肽例如可為藉由間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)產生之胜肽。胜肽例如可連接於對人類SLURP1之N末端連接有GPI錨定信號之蛋白質的N末端作為融合蛋白質獲得，可用於評價與抗體之結合性。某較佳態樣中，人類抗體可為上述人類抗體之任一者。

某較佳態樣中，人源化IgG抗體可為人源化抗體之任一者。某較佳態樣中，本揭示之抗體可包含序列編號6所述之重鏈可變區域與序列編號21所述之輕鏈可變區域。

作為IgG抗體之重鏈恆定區域的非限定例舉例為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及IgG4PE的重鏈恆定區域，更佳為IgG1及IgG4PE之重鏈恆定區域，又更佳可使用IgG4PE之重鏈恆定區域。IgG1之鉸鏈區域例如可具有序列編號216之胺基酸序列。IgG4之鉸鏈區域例如可具有序列編號217之胺基酸序列，IgG4PE之鉸鏈區域例如可具有序列編號218之胺基酸序列。IgG1之CH2區域例如可具有序列編號219之胺基酸序列。IgG4及IgG4PE之CH2區域例如可具有序列編號220之胺基酸序列。

IgG抗體之輕鏈恆定區域的非限定例舉例為κ鏈或λ鏈之輕鏈恆定區域，例如可為κ鏈之輕鏈恆定區域。

本揭示之人源化抗體，基於治療目的及診斷目的，可具有內化活性，亦可不具有內化活性。本揭示之抗體-RI共軛物若結合於細胞膜表面，則因自所含之放射性金屬核種產生之α射線及β射線等放射線而使細胞受到障害，故抗體亦可不具有內化活性。

＜間皮瘤之檢查方法＞依據本揭示，使用本揭示之抗體與放射性金屬核種之複合體(抗體-RI共軛物)可檢測間皮瘤(或間皮瘤細胞)。因此，依據本揭示，提供檢測對象中之間皮瘤(或間皮瘤細胞)之方法，該方法包含向對象投予有效量之上述複合體。依據本揭示又提供於檢測對象中之間皮瘤(或間皮瘤細胞)之方法所用之包括上述抗體-RI共軛物之組成物(例如診斷劑)。

本揭示之抗體-RI共軛物或組成物，基於間皮瘤之診斷或間皮瘤細胞之檢測目的，可對於對象進行非經口投予(例如靜脈注射、腹腔內投予、胸腔內投予)。本揭示之組成物可作成適於投予路徑之劑型。投予方法及劑型，係根據患者之性別、年齡、體重、症狀等，由熟知本技藝者即可適當選擇。

用於間皮瘤之診斷或間皮瘤細胞之檢測的組成物可按照常用方法製劑化(例如請參考Remington’s醫藥科學，最終版，Mark出版公司，美國伊斯頓)，亦可一起包含醫藥上容許之載體及添加劑。

作為用於間皮瘤之診斷或間皮瘤細胞之檢測的組成物中可含有之載體及醫藥添加劑之例，舉例為水、醫藥上容許之有機溶劑、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、藻酸鈉、水溶性糊精、羧甲基澱粉鈉、果膠、甲基纖維素、乙基纖維素、黃原膠、阿拉伯膠、酪蛋白、瓊脂、聚乙二醇、二甘油、甘油、丙二醇、凡士林、石蠟、硬脂醇、硬脂酸、人類血清白蛋白(HSA)、甘露醇、山梨醇、乳糖及作為醫藥添加劑而容許之界面活性劑等。

實際的添加劑可根據用於間皮瘤之診斷或間皮瘤細胞之檢測的組成物之劑型，自上述中選擇單獨者或適當組合，但不限於此。例如，作為注射用製劑使用時，可使用將本揭示之抗體-RI共軛複合體溶解於溶液例如生理食鹽水、緩衝液、葡萄糖溶液等中，於其中添加容器吸附防止劑例如聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、明膠、人類血清白蛋白等者。或者，可為使用前溶解作成再構成劑型之凍乾者，作為用於冷凍乾燥之穩定化劑，可使用例如甘露醇，葡萄糖等之糖醇及/或糖類。

用於間皮瘤之診斷或間皮瘤細胞之檢測的組成物之有效投予量及投予間隔，可根據患者之性別、年齡、體重及症狀等適當選擇。

依據本揭示，提供一種對罹患間皮瘤之對象或有罹患可能性之對象檢測間皮瘤或間皮瘤細胞之方法，其包含使前述對象與本揭示之複合體，且測定前述對象之源自放射性金屬核種之放射能程度或存在。放射能之存在可能顯示存在有間皮瘤或間皮瘤細胞。因此，基於放射能之存在，可檢測出間皮瘤或間皮瘤細胞。於檢測出間皮瘤或間皮瘤細胞時，醫生可診斷為對象罹患間皮瘤。本說明書中，檢測間皮瘤之方法可改稱為「診斷間皮瘤之方法」、「用於診斷間皮瘤之方法」、「用於檢測間皮瘤之核醫學圖像診斷方法」、「獲得用以診斷間皮瘤之預備資訊之方法」或「檢測間皮瘤細胞之方法」。此方法又可為體外方法。且，此方法可為產業上可利用之方法。且，該方法可不包含醫生之診斷步驟。

上述方法亦可包含使自對象所得之生物學試料與本揭示之複合體反應，洗淨去除未與生物學試料結合之複合體並去除，測定生物學試料中源自放射性金屬核種之放射能程度或存在。作為本方法中可使用之生物學試料舉例為包含間皮瘤細胞之組織，以及胸腔水、腹水及血液(例如血清或血漿)等之體液。

測定放射能程度或存在之方法未特別限制，可使用熟知本技藝者所知之任意方法。例如可進行SPECT/CT等之圖像分析，亦可使用閃爍計數器等之探測器測定放射能程度或存在。

基於放射能程度或存在，而決定或檢測對象是否罹癌之步驟未特別限制，可使用熟知本技藝者已知之任意方法。例如，相對於源自已知未罹癌之對象的複數個，例如2個以上、3個以上、4個以上、較佳5個以上之樣品，供於本發明之方法的源自對象之樣品中放射能程度有意義較高時，可判斷為對象罹癌或有罹癌之可能性。

依據本揭示提供一種決定對象是否罹患間皮瘤之方法，該方法包含對於對象投予有效量之本揭示之抗體-RI共軛物，隨後，測定對象中源自放射性核種之放射能程度或存在。此方法中，源自放射性核種之放射能之存在顯示對象罹患間皮瘤或有罹患可能性。又，在包含中飛細胞之組織(例如胸膜及腹膜等組織)中源自放射性核種之放射能程度與正常組織中之程度有意義差時，表示對象罹患間皮瘤或有罹患之可能性。相反地，包含間皮細胞之組織(例如胸膜和腹膜等組織)中源自放射性核種之放射能程度與正常組織之程度無有意義差時，表示對象未罹患間皮瘤或無罹患間皮瘤之可能性。因此，依據本揭示之方法，基於放射能程度或存在，可決定對象是否罹患間皮瘤。本方法較佳為核醫學圖像診斷法。藉由本方法，可推測對象中之抗原或抗體之分佈狀況或抗體-RI共軛物之分佈狀況及/或體內動態。且，本方法中，藉由測定源自放射性核種之放射能程度及分佈，可推測對象之間皮瘤的分佈狀況及/或進展狀況。

依據本揭示，提供於上述方法所用之本揭示之抗體-RI共軛物。依據本揭示，提供於上述方法所用之包含本揭示之抗體-RI共軛物的組成物(或診斷劑、核醫學圖像診斷劑)。依據本揭示，提供於上述方法所用之包含本揭示之抗體-RI共軛物的組成物(或診斷劑、核醫學圖像診斷劑)之製造中的本揭示之抗體-RI共軛物的用途。診斷所用之複合體包含診斷用放射性金屬核種作為放射性核種。

本揭示之上述方法可進而包含處置對象中之間皮瘤。

＜處置對象中之間皮瘤之方法＞依據本揭示，提供處置對象中之間皮瘤之方法。依據本揭示，該方法包含對於對象投予有效量之本揭示之抗體-RI共軛物。對象可為具有間皮瘤之對象。對象可為被診斷為具有間皮瘤之對象。對象可為藉由本揭示之方法決定為具有間皮瘤之對象。

投予可藉由非經口投予(例如腹腔內投予、胸腔內投予、腫瘤內投予、靜脈投予等)進行。投予量可由醫生考慮對象之狀態、體重、性別及年齡而適當決定。投予可單次投予或多次投予。

依據本揭示，提供用以於上述方法中使用之本揭示之抗體-RI共軛物。

＜治療效果之決定方法＞治療效果可藉由本揭示之檢測間皮瘤之方法決定。本發明可提供決定癌症療法之治療效果之方法，其包含於癌症療法之前後，對於對象投予有效量之本揭示之抗體-RI共軛物{但，放射性核種為診斷用放射性金屬核種}，測定源自放射性核種之放射能程度及/或體內分佈，此處前述複合體包含診斷用放射性金屬核種，且比較投予前後之前述程度及/或體內分佈，決定癌症療法之治療效果。相較於癌症療法之前，於療法之後前述程度降低時，可決定具有治療效果。或者，相較於上述治療步驟之前，於治療步驟之後前述體內分佈縮小時，可決定具有治療效果。決定為具有治療效果時，可進一步將有效量之本揭示之抗體-RI共軛物投予至上述對象{此處，該複合體包含治療用放射性金屬核種}。又，上述治療步驟之後，於不再檢測到源自診斷用放射性金屬核種之放射能存在時，可停止上述治療。作為癌症療法未特別限制，但舉例為例如手術切除術、化學療法及放射線療法，但某態樣中，可包含對於對象投予本揭示之抗體-RI共軛物且放射性核種為治療用放射性金屬核種的複合體。

依據本揭示，提供上述方法所用之本揭示之抗體-RI共軛物。

＜套組＞依據本揭示，提供包含本揭示之鏈接基修飾抗體之套組。鏈接基修飾抗體之一態樣係如下之修飾抗體：以鏈接基修飾IgG抗體之修飾抗體，作為IgG抗體可為與本揭示之抗體中於間皮瘤細胞中表現之人類HEG1蛋白質結合之人源化抗體，鏈接基包含上述IgG結合胜肽，胜肽與IgG抗體交聯。此修飾抗體中，鏈接基可包含上述螯合劑，亦可包含上述第2原子團。鏈接基包含第2原子團時，該套組可進而具有包含上述第1原子團之配位體。本揭示之套組用於製造本揭示之抗體-RI共軛物。本發明之上述實施形態包含以下技術思想。 [1] 一種複合體，其係包含抗體或其抗原結合性片段與放射性核種之複合體，抗體係可結合於在間皮瘤細胞中表現之人源HEG1蛋白質的人源化抗體。 [2] 如上述[1]之複合體，其中抗體包含重鏈可變區域與輕鏈可變區域，前述重鏈可變區域包含具有序列編號37所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號43所述之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有序列編號51所述之胺基酸序列之重鏈CDR3，前述輕鏈可變區域包含具有序列編號62所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號75所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有序列編號82所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。 [3] 如上述[1]或[2]之複合體，其中抗體包含重鏈可變區域與輕鏈可變區域，前述重鏈可變區域包含具有序列編號37所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號43所述之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有序列編號51所述之胺基酸序列之重鏈CDR3，前述輕鏈可變區域包含具有序列編號63所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號75所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有序列編號82所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。 [4] 如上述[1]至[3]之任一項之複合體，其中重鏈可變區域包含 (1)具有序列編號89所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號90所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號91所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (2)具有序列編號92所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號93所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號94所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (3)具有序列編號95所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號96所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號97所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (4)具有序列編號98所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號99所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號100所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (5)具有序列編號101所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號102所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號103所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (6)具有序列編號104所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號105所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號106所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (7)具有序列編號110所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號111所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號112所述之胺基酸序列之重鏈CDR3；或 (8)具有序列編號113所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號114所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號115所述之胺基酸序列之重鏈CDR3。 [5] 如上述[1]至[4]之任一項之複合體，其中輕鏈可變區域包含 (1)具有序列編號116所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號117所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號118所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (2)具有序列編號119所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號120所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號121所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (3)具有序列編號122所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號123所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號124所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (4)具有序列編號128所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號129所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號130所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (5)具有序列編號131所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號132所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號133所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (6)具有序列編號134所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號135所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號136所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (7)具有序列編號137所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號138所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號139所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (8)具有序列編號140所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號141所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號142所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (9)具有序列編號143所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號144所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號145所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (10)具有序列編號146所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號147所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號148所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (11)具有序列編號149所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號150所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號151所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (12)具有序列編號152所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號153所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號154所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (13)具有序列編號155所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號156所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號157所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (14)具有序列編號158所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號159所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號160所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (15)具有序列編號161所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號162所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號163所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (16)具有序列編號173所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號174所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號175所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (17)具有序列編號176所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號177所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號178所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3；或 (18)具有序列編號179所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號180所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號181所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。 [6] 如上述[1]至[3]中任一項之複合體，其包含如上述[4]規定之重鏈可變區域之任一者與如上述[5]規定之輕鏈可變區域之任一者。 [7] 如上述[2]至[6]中任一項之複合體，其中重鏈可變區域包含具有序列編號104所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號105所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號106所述之胺基酸序列之重鏈CDR3，輕鏈可變區域包含具有序列編號149所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號150所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號151所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。 [8] 如上述[2]至[7]中任一項之複合體，其中重鏈可變區域具有：具有序列編號32所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號40所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號46所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號54所述之胺基酸序列之框架區域4。 [9] 如上述[2]至[8]中任一項之複合體，其中輕鏈可變區域具有：具有序列編號57所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號72所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號79所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號86所述之胺基酸序列之框架區域4。 [10] 如上述[1]至[9]中任一項之複合體，其中重鏈可變區域具有選自由序列編號1~6、8及9所成之群中之胺基酸序列，輕鏈可變區域具有選自由序列編號10、12~15、17~21及29~31所成之群中之胺基酸序列。 [11] 如上述[1]至[10]中任一項之複合體，其中重鏈可變區域具有序列編號6之胺基酸序列，輕鏈可變區域具有序列編號21之胺基酸序列。 [12] 如上述[1]至[11]中任一項之複合體，其中前述放射性核種為放射性金屬核種，抗體與放射性金屬核種係藉由鏈接基連結，鏈接基具有螯合部位，放射性金屬核種經該螯合部位螯合。 [13] 如上述[12]之複合體，其中鏈接基含有由下述式I表示之由13~17個胺基酸所成之胺基酸序列的胜肽及將與該胜肽連結之放射性核種予以螯合之螯合部位，且胜肽與抗體交聯， (X _1-3)-C-(X ₂)-H-(Xaa1)-G-(Xaa2)-L-V-W-C-(X _1-3)　(I) [式中， X各獨立為半胱胺酸以外之任意胺基酸殘基， Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸， Xaa2為麩胺酸殘基、麩醯胺酸殘基或天門冬醯胺殘基]。 [14] 如上述[13]之複合體，其中鏈接基對抗體之結合數為1。 [15] 如上述[1]至[14]中任一項之複合體，其中放射性核種係診斷用放射性金屬核種。 [16] 如上述[1]至[14]中任一項之複合體，其中放射性核種係治療用放射性金屬核種。 [17] 一種組成物，其包含如上述[1]至[16]中任一項之複合體。 [18] 一種組成物，其包含如上述[1]至[16]中任一項之複合體與藥學上可容許之載體、賦形劑或添加劑。

[19] 如上述[1]至[16]中任一項之複合體，其中放射性核種為 ²²⁵Ac。 [20] 如上述[1]至[16]中任一項之複合體，其中放射性核種為 ⁸⁹Zr。 [21] 如上述[1]至[16]、[19]及[20]中任一項之複合體，其中螯合部位包含DOTA或DOTA-GA。 [22] 如上述[1]至[16]、[19]及[20]中任一項之複合體，其中螯合部位包含DOTA-GA。 [23] 如上述[13]或[14]之複合體，其中胜肽具有序列編號186之胺基酸序列(但X為離胺酸殘基)。 [24] 如上述[13]或[14]之複合體，其中螯合部位包含DOTA或DOTA-GA，放射性核種為 ²²⁵Ac，胜肽具有序列編號186之胺基酸序列(但X為離胺酸殘基)。 [25] 如上述[13]或[14]之複合體，其中螯合部位包含DOTA或DOTA-GA，放射性核種為 ⁸⁹Zr，胜肽具有序列編號186之胺基酸序列(但X為離胺酸殘基)。 [26] 如上述[19]至[25]中任一項之複合體，其中抗體包含如上述[4]規定之重鏈可變區域之任一者與如上述[5]規定之輕鏈可變區域之任一者。 [27] 如上述[26]之複合體，其中抗體包含：包含序列編號6所述之胺基酸序列之重鏈可變區域與包含序列編號21所述之胺基酸序列之輕鏈可變區域。

[28] 一種具有下述式(X)之構造之複合體，

{式中， RI表示與螯合部位螯合之放射性金屬核種， IgG結合胜肽以交聯劑予以交聯， IgG表示可結合於在間皮瘤細胞中表現之人類HEG1蛋白質之人源化IgG抗體}。 [29] 如上述[28]之複合體，其中IgG結合胜肽具有序列編號186之胺基酸序列(但X為離胺酸殘基)。 [30] 如上述[28]之複合體，其中IgG抗體包含如上述[4]規定之重鏈可變區域之任一者與如上述[5]規定之輕鏈可變區域之任一者。 [31] 如上述[29]之複合體，其中IgG抗體包含如上述[4]規定之重鏈可變區域之任一者與如上述[5]規定之輕鏈可變區域之任一者。 [32] 如上述[30]之複合體，其中IgG抗體包含：包含序列編號6所述之胺基酸序列之重鏈可變區域與包含序列編號21所述之胺基酸序列之輕鏈可變區域。 [33] 如上述[31]之複合體，其中IgG抗體包含：包含序列編號6所述之胺基酸序列之重鏈可變區域與包含序列編號21所述之胺基酸序列之輕鏈可變區域。 [34] 如上述[30]至[34]中任一項之複合體，其中抗體包含：重鏈可變區域，其包含：具有序列編號32所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號40所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號46所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號54所述之胺基酸序列之框架區域4；及/或輕鏈可變區域，其包含：具有序列編號57所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號72所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號79所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號86所述之胺基酸序列之框架區域4。 [35] 如上述[34]之複合體，其中抗體包含：重鏈可變區域，其包含：具有序列編號33所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號40所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號46所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號54所述之胺基酸序列之框架區域4，此處，序列編號46中，X1為A，X3為T，X5為E，X6為R，X7為T，且序列編號54中，X1為V，X3為T，X4為Q或E，X5為P。 [36] 如上述[34]之複合體，其中抗體包含：輕鏈可變區域，其包含：具有序列編號61所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號74所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號81所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號88所述之胺基酸序列之框架區域4。 [37] 如上述[35]之複合體，其中抗體包含：輕鏈可變區域，其包含：具有序列編號61所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號74所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號81所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號88所述之胺基酸序列之框架區域4。 [38] 如上述[28]至[37]中任一項之複合體，其中抗體包含選自由序列編號1~6、8及9所成之群中之1個重鏈可變區域，與選自由序列編號10、12~15、17~21、23~25及29~31所成之群中之1個輕鏈可變區域。 [39] 如上述[28]至[38]中任一項之複合體，其中抗體包含選自由序列編號2、4~6、8及9所成之群中之1個重鏈可變區域，與選自由序列編號14、15、17~21、23~25及29~31所成之群中之1個輕鏈可變區域。 [40] 如上述[28]至[39]中任一項之複合體，其包含序列編號6所述之重鏈可變區域，與序列編號21所述之輕鏈可變區域。

[28B]一種具有下述式(XI)之構造之複合體，

{式中， RI表示與螯合部位螯合之放射性金屬核種， IgG結合胜肽以交聯劑予以交聯，IgG表示可結合於在間皮瘤細胞中表現之人類HEG1蛋白質之人源化IgG抗體}。 [29B] 如上述[28B]之複合體，其中IgG結合胜肽具有序列編號186之胺基酸序列(但X為離胺酸殘基)。 [30B] 如上述[28B]之複合體，其中IgG抗體包含如上述[4]規定之重鏈可變區域之任一者與如上述[5]規定之輕鏈可變區域之任一者。 [31B] 如上述[29B]之複合體，其中IgG抗體包含如上述[4]規定之重鏈可變區域之任一者與如上述[5]規定之輕鏈可變區域之任一者。 [32B] 如上述[30B]之複合體，其中IgG抗體包含：包含序列編號6所述之胺基酸序列之重鏈可變區域與包含序列編號21所述之胺基酸序列之輕鏈可變區域。 [33B] 如上述[31B]之複合體，其中IgG抗體包含：包含序列編號6所述之胺基酸序列之重鏈可變區域與包含序列編號21所述之胺基酸序列之輕鏈可變區域。 [34B] 如上述[30B]至[34B]中任一項之複合體，其中抗體包含：重鏈可變區域，其包含：具有序列編號32所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號40所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號46所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號54所述之胺基酸序列之框架區域4；及/或輕鏈可變區域，其包含：具有序列編號57所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號72所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號79所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號86所述之胺基酸序列之框架區域4。 [35B] 如上述[34B]之複合體，其中抗體包含：重鏈可變區域，其包含：具有序列編號33所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號40所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號46所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號54所述之胺基酸序列之框架區域4，此處，序列編號46中，X1為A，X3為T，X5為E，X6為R，X7為T，且序列編號54中，X1為V，X3為T，X4為Q或E，X5為P。 [36B] 如上述[34B]之複合體，其中抗體包含：輕鏈可變區域，其包含：具有序列編號61所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號74所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號81所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號88所述之胺基酸序列之框架區域4。 [37B] 如上述[35B]之複合體，其中抗體包含：輕鏈可變區域，其包含：具有序列編號61所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號74所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號81所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號88所述之胺基酸序列之框架區域4。 [38B] 如上述[28]至[37]中任一項之複合體，其中抗體包含選自由序列編號1~6、8及9所成之群中之1個重鏈可變區域，與選自由序列編號10、12~15、17~21、23~25及29~31所成之群中之1個輕鏈可變區域。 [39B] 如上述[28]至[38]中任一項之複合體，其中抗體包含選自由序列編號2、4~6、8及9所成之群中之1個重鏈可變區域，與選自由序列編號14、15、17~21、23~25及29~31所成之群中之1個輕鏈可變區域。 [40B] 如上述[28B]至[39B]中任一項之複合體，其包含序列編號6所述之重鏈可變區域，與序列編號21所述之輕鏈可變區域。

[41] 一種方法，其係於對象中檢測出間皮瘤之方法，且包含對於對象投予有效量之上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，及隨後測定對象中源自放射性核種之放射能程度或存在。 [42] 一種方法，其係推測對象中間皮瘤之分布狀況或複合體之分布狀況及/或體內動態之方法，且包含對於對象投予有效量之上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，及隨後測定對象中源自放射性核種之放射能程度或存在。 [43] 一種方法，其係決定對象是否具有間皮瘤或有其可能性之方法，且包含對於對象投予有效量之上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，及隨後測定對象中源自放射性核種之放射能程度或存在。 [44] 如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，其係用於上述方法。 [45] 如上述[41]之方法，其中上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體中，放射性核種為診斷用放射性金屬核種。 [44] 如上述[42]之方法，其中上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體中，放射性核種為診斷用放射性金屬核種。 [46] 如上述[43]之方法，其中上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體中，放射性核種為診斷用放射性金屬核種。 [47] 如上述[44]之方法，其中上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體中，放射性核種為診斷用放射性金屬核種。 [48] 如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，其係用於上述[41]之方法。 [49] 如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，其係用於上述[42]之方法。 [50] 如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，其係用於上述[43]之方法。 [51] 如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，其係用於上述[44]之方法。 [52] 一種包含如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體之組成物，其係用於上述[41]之方法。 [53] 一種包含如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體之組成物，其係用於上述[42]之方法。 [54] 一種包含如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體之組成物，其係用於上述[43]之方法。 [55] 一種包含如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體之組成物，其係用於上述[44]之方法。

[56] 一種方法，其係處置對象之間皮瘤之方法，其包含對該對象投予有效量之如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體。 [57] 如上述[56]之方法，其中對象係藉由上述[41]至[44]中任一項之方法而決定為具有間皮瘤之對象。 [58] 如上述[56]之方法，其進而包含實施上述[41]至[44]中任一項之方法。 [59] 如上述[56]之方法，其中處置中投予之複合體中之放射性核種為治療用放射性金屬核種。 [60] 如上述[57]之方法，其中處置中投予之複合體中之放射性核種為治療用放射性金屬核種，於檢測、推定或決定中投予之複合體中之放射性核種為診斷用放射性金屬核種。 [61] 如上述[58]之方法，其中處置中投予之複合體中之放射性核種為治療用放射性金屬核種，於檢測、推定或決定中投予之複合體中之放射性核種為診斷用放射性金屬核種。 [62] 如上述[59]至[61]中任一項之方法，其中處置中投予之複合體中之放射性核種為α射線射出核種，於檢測、推定或決定中投予之複合體中之放射性核種為β射線或γ射線射出核種。 [63] 如上述[59]至[62]中任一項之方法，其中處置中投予之複合體中之放射性核種為 ²²⁵Ac及/或於檢測、推定或決定中投予之複合體中之放射性核種為 ⁸⁹Zr。 [64] 一種包含如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體之醫藥組成物，其係用於上述[56]至[63]中任一項之方法。

[65] 一種如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體之用途，其係用於製造上述[52]至[55]中任一項之組成物。 [66] 一種如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體之用途，其係用於製造上述[64]之組成物。

[67] 一種組成物，其係包含如上述[28]至[40]中任一項之一價複合體與上述[28B]至[40B]中任一項之二價複合體之組成物，一價複合體與二價複合體之莫耳比(一價複合體/二價複合體)為2以上、3以上、4以上或5以上。 [68] 一種組成物，其係包含如上述[28]至[40]中任一項之一價複合體與上述[28B]至[40B]中任一項之二價複合體之組成物，一價複合體與二價複合體之莫耳比(一價複合體/二價複合體)為1/2以下、1/3以下、1/4以下或1/5以下。

[69] 一種方法，其係決定或推定對象中之癌症療法之治療效果的方法，其包含於前述癌症療法之前後，對該對象物投予如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，且係放射性核種為診斷用放射性金屬核種之複合體，於前述癌症療法之前後，測定前述對象體內之源自前述放射性核種之放射能，取得癌症療法前後各者之放射能程度及/或分佈，比較癌症療法前後之間放射能程度及/或分佈。 [70] 如上述[69]之方法，其中癌症療法係藉由對該對象投予如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，且係放射性核種為診斷用放射性金屬核種之複合體的癌症療法。 [71] 如上述[1]至[16]、[28]至[40]及[28B]至[40B]中任一項之複合體，其係用於上述方法。 [72] 一種修飾抗體，其係以鏈接基修飾IgG抗體之修飾抗體， IgG抗體係可結合於在間皮瘤細胞中表現之人源HEG1蛋白質的人源化抗體，鏈接基含有由下述式I表示之由13~17個胺基酸所成之胺基酸序列的胜肽， (X _1-3)-C-(X ₂)-H-(Xaa1)-G-(Xaa2)-L-V-W-C-(X _1-3)　(I) {式中， X各獨立為半胱胺酸以外之任意胺基酸殘基， Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸， Xaa2為麩胺酸殘基、麩醯胺酸殘基或天門冬醯胺殘基}，且胜肽與IgG抗體交聯。 [實施例]

參照下述實施例，更具體說明本發明，但本發明之範圍不受該等實施例之限制。

[製造例1] 人源化抗體之製造人源化抗體係設計為具有附加有源自小鼠抗體之信號序列(重鏈：MGWSSIILFLVATTTGVHS(序列編號229)，輕鏈：MKLPVRLLVLMFWIPASIS(序列編號230))之各種可變區域的胺基酸序列及人類IgG1之恆定區域的胺基酸序列。編碼所設計之人源化抗體之核苷酸序列經轉換為適於在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現之密碼子使用頻度(Codon usage)。於轉換所得之鹼基序列，將Kozak序列附加於信號序列之起始密碼子部位，將停止密碼子附加於恆定區域之C末端側。進而於Kozak序列之上游及停止密碼子之下游附加限制酶位點。將哺乳類細胞表現用質體(pcDNA3.1)進行各種限制酶處理並連並組入所得之上述序列。所得各H鏈表現用質體、各L鏈表現用質體射為H鏈1種、L鏈1種之組合，以ExpiCHO Expression System (ThermoFisher Scientific)表現，或以RK13細胞表現，自培養上清液以HiTrap蛋白G(1 mL)(Cytiba)回收，以0.1M甘胺酸緩衝液(pH2.8)溶出，以PBS透析予以純化。

藉由上述方法獲得人源化抗體。所得之各抗體係使用7.62EGF作為抗原，藉由ELISA測定抗體活性。且，7.62EGF為於HEG1之EGF域區域的N末端側連接有抗體的之抗原表位區域、於C末端側連接有His標籤之分泌型蛋白質，以293H細胞產生與經唾液酸化糖鏈修飾而由抗體辨識。自恆定表現細胞之培養上清液純化之7.62EGF被吸附至ELISA板上，以1%BSA阻斷。將導入有人源化抗體基因之RK13細胞的培養上清液添加於板中，在室溫反應3小時。以包含0.1% Tween20之20mM Tris緩衝生理食鹽水洗淨後，添加二次抗體(辣根過氧酶-標記之羊抗人類IgG，Fcγ片段特異)，反應90分鐘。以包含0.1% Tween20之20 mM Tris緩衝生理食鹽水洗淨後，添加1-Step Ultra TMB-ELISA受質溶液(Thermo Fisher Scientific)。以2M硫酸停止反應，測定450nm之吸光度。結果示於圖1~圖6。於組合包含表1所示之胺基酸序列作為重鏈，及表2所示之胺基酸序列作為輕鏈之抗體觀察到抗原結合活性。

[製造例2] 使用不同信號綠洩之人源化SKM9-2之製造於製造例1所得之各抗體中，將抗原結合活性高、源自人列之序列較多之抗體(重鏈：zuH3c，輕鏈：zuL5g)設為代表性型人源化SKM9-2，並進行信號序列之檢討。除了使用表3所示之信號序列以外，與製造例1同樣，製造具有zuH3c作為重鏈的胺基酸序列，zuL5g作為輕鏈的胺基酸序列之抗體。抗體產生量之結果示於圖7。使用任一信號序列之情況，均未見到抗體之產生量有大幅差異，但使用HV1作為重鏈信號序列(序列編號221)，KL1作為輕鏈信號序列(序列編號227)時，顯示抗體生產量稍多之傾向。

[製造例3]亞型不同之人源化抗體之製造除了重鏈係使用：信號序列使用HV1(序列編號221)，可變區域使用zuH3c(序列編號6)，且與人IgG之恆定區域(CH1-CH3)連接者，輕鏈係使用：信號序列使用KL1(序列編號227)，可變區域使用zuL5g，且連接於人類κ鏈之恆定區域(CL)者以外，與製造例1同樣，製造人源化抗體。又，IgG4PE係鉸鏈附近之兩個部位之胺基酸殘基經變更之變異體(S228P，L235E)。所得各抗體之SDS-PAGE結果示於圖8，對與以下述式表示之合成糖胜肽抗原表位之結合以BiacoreX100解析之結果，及與間皮瘤細胞株NCI-H226之結合以流式細胞法解析之結果示於圖9。Biacore係將附加His標籤之合成糖胜肽設為配位體，將抗體設為分析物。感測晶片係使用結合有Ni ²⁺之感測器晶片NTA。親和性之計算係根據 Biacore X100之協議進行。流式細胞法係使用10μg/mL之作為1次抗體之純化抗體，使用25μg/mL之作為2次抗體之FITC-羊抗人類IgG F(ab)’2。黑線係無1次抗體(陰性對照)，紅線係各添加1次抗體者。Biacore及流式細胞法於各抗體間未見到大幅差異。

[實施例1] 使用 ²²⁵Ac標記DOTAGA-DBCO之抗體-RI共軛物之製造 (1-1. 抗體修飾鏈接基之製造) 以國際公開2017/217347號說明書所記載之方法，獲得包含以下述(P3)表示之17個胺基酸殘基的胜肽。該胜肽之胺基酸序列與序列編號186之Xaa1為離胺酸殘基之序列相同，離胺酸殘基之側鏈末端胺基經R1表示之構造修飾。且係2個半胱胺酸殘基彼此以二硫醚結合，胜肽之N末端經由具有二乙醇酸及8個PEG之鏈接基(L1)構造，結合有作為第2原子團之包含疊氮基之原子團的乙基疊氮者。

(式(P3)中，Gly表示甘胺酸，Pro表示脯胺酸，Asp表示天門冬胺酸，Cys表示半胱胺酸，Ala表示丙胺酸，Tyr表示酪胺酸，His表示組胺酸，Glu表示穀胺酸，Leu表示亮胺酸，Val表示纈胺酸，Trp表示色胺酸，Phe表示苯基丙胺酸)。

(1-2.利用抗體修飾鏈接基之抗體修飾) 根據國際公開2017/217347說明書中記載之方法，與上述胜肽DSG(二琥珀醯亞胺戊二酸酯)反應。所得含有DSG修飾胜肽之溶液與含有製造例3所得之抗體(IgG4PE)之溶液，於0.02mol/L乙酸‧乙酸鈉緩衝液(pH6.0)中混合，於室溫反應60分鐘，獲得包含胜肽修飾抗體之溶液。該胜肽修飾抗體係藉由上述胜肽以部位特異地修飾抗體的Fc區域者。

(1-3. 一價抗體之分離純化) 其次，通液至IgG-BP管柱，獲得含有相對較多未標記抗體及一價抗體之第一抗體組成物。以使回收之餾分中所含之一價抗體濃度成為15mg/mL之方式，以含有0.1mol/L氯化鈉之0.02mol/L磷酸緩衝液(pH6.0)調整濃度。將所得包含第一抗體組成物之溶液供於後述標記步驟。

(2.錯合物形成步驟) 依據Bernhard等人之DOTAGA-Anhydride：AValuable Building Block for the Preparation of DOTA-Like Chelating Agents Chem. Eur. J. 2012, 18, 7834-7841記載之方法製造以下式表示之DOTAGA-DBCO。將該螯合劑分散於作為溶劑之0.1mol/L乙酸鈉緩衝液(pH6.0)中，作成包含1.7mmol/ L螯合劑之分散液。使將該分散液0.005mL、0.1mol/L乙酸鈉緩衝液(pH6.0)0.075mL、含有作為放射性金屬源之 ²²⁵Ac離子之溶液(0.2mol/L鹽酸水溶液，放射線濃度420MBq/ mL，由Oak Ridge National Laboratory製調整，液量0.005 mL) 2.1MBq(自測試日時放射能衰減計算之計算值)混合成之反應液，在加熱條件下反應，獲得 ²²⁵Ac錯合物溶液。螯合劑與放射性金屬離子之莫耳比係螯合劑： ²²⁵Ac離子=約1900：1，反應液之加熱條件為70℃，加熱時間為30分鐘。

藉以下方法測定所得 ²²⁵Ac錯合物之放射化學純度。即將 ²²⁵Ac錯合物溶液之一部分以薄層層析法(Agilent公司製，型號：SGI0001，展開溶劑為乙腈：0.1mol/L EDTA溶液(pH5.0)之混合液(體積比1：1))展開，然後，以radio-γ-TLC分析儀(raytest製，MODEL GITA Star)測定。相對於所檢測之總放射能(計數)，在原點附近所檢測之峰值放射能(計數)的百分比作為 ²²⁵Ac錯合物之放射化學純度(%)。結果 ²²⁵Ac錯合物之放射化學純度為86.3%。所得之 ²²⁵Ac錯合物溶液直接用於標記步驟。

於經過上述步驟(2)所得之保持未純化狀態之 ²²⁵Ac錯合物之溶液中，添加上述步驟(1)所得之包含胜肽修飾抗體(一價抗體)之溶液，在37℃進行2小時點擊反應，獲得 ²²⁵Ac錯合物標記抗體。反應時之DBCO基與疊氮基之莫耳比分別為約1：1.2。未純化時之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之反應率(%)為82%。此處，反應率(%)意指相對於錯合物形成步驟之標記率(%)的 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之放射化學純度，標記率(%)意指相對於饋入之放射能的 ²²⁵Ac錯合物之放射能(%)。進而，於37℃反應2小時所得之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之溶液使用超過濾過濾器 (Merck公司製，型號：UFC505096)純化。純化後之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之放射化學純度(RCP)為97%，放射化學收率(RCY)為73%。

²²⁵Ac錯合物標記抗體之放射化學純度及放射化學收率之測定方法如下。即，以薄層層析(Agilent公司製，型號：SGI0001，展開溶劑為乙腈：0.1mol/L EDTA溶液(pH5.0)之混合液(體積比1：1))展開，以radio-γ-TLC分析儀(raytest製，MODEL GITA Star)測定，相對於所檢測之總放射能(計數)，在原點附近所檢測之峰值的放射能(計數)的百分比設為輻射化學純度(%)。且，相對於標記步驟開始時添加之總放射能(自以γ射線光譜儀(Ge半導體檢測器：GMX10P4-70(ORTEC公司製造)，多通道分析儀：M7-000(SEICO EG&G公司製)，數據處理：Spectrum Navigator：DS-P300(SEICO EG&G公司製)及Gamma Studio：DS-P600(SEICO EG&G公司製))測定之計數計算之放射能)，超過濾純化後回收之放射能(與上述相同，自以γ射線光譜儀測定之計數計算之放射能)的百分比設為放射化學收率(%)。

[實施例2]使用 ⁸⁹Zr標記DOTAGA-DBCO之與本揭示之抗體的複合體之製造 (1.錯合物形成步驟) 將DOTAGA-DBCO分散於作為溶劑之0.156mol/L乙酸鈉緩衝液(pH5.5)中，做成包含0.3mmol/L螯合劑之分散液。該該分散液0.06mL、含有0.15mol/L龍膽酸之0.156 mol/L乙酸鈉緩衝液(pH5.5) 0.06mL、含有作為放射性金屬源之 ⁸⁹Zr離子之溶液(以 ⁸⁹Y(p,n) ⁸⁹Zr法生成之 ⁸⁹Zr之0.1mol/L鹽酸水溶液，調整為放射能濃度5.63GBq/mL，液量0.06mL)338MBq混合成之反應液，在加熱條件下反應，獲得 ⁸⁹Zr錯合物溶液。螯合劑與放射性金屬離子之莫耳比率為螯合劑： ⁸⁹Zr離子=約80：1，反應液之加熱溫度為70℃，加熱時間為1小時。

以與實施例1中測定 ²²⁵Ac錯合物之輻射化學純度時同樣進行測定所得 ⁸⁹Zr錯合物之放射化學純度。其結果， ⁸⁹Zr錯合物之放射化學純度為52.4%。所得之 ⁸⁹Zr錯合物溶液直接用於標記步驟。

(2.標記步驟) 於經過上述步驟(1)所得之未純化狀態之 ⁸⁹Zr錯合物溶液中，添加包含與實施例1所得之胜肽修飾抗體(一價抗體)之溶液，於37℃下進行2小時點擊反應，獲得 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體。反應時之DBCO與疊氮之莫耳比分別為約1：1.2。未純化時之 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之反應率(%)為71%。進而，將於37℃反應2小時所得之 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之溶液使用超過濾過濾器(Merck公司製，型號：UFC505096)純化。純化後之 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之放射化學純度(RCP)為81%，放射化學收率(RCY)為58%。 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之放射化學純度及放射化學收率之測定方法與實施例1同樣進行。

[實施例3]製劑化步驟依據實施例1製造之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體及依據實施例2製造之 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體分別抽取一部分至5mL微量離心管(eppendorf tube)(LoBind，Eppendorf公司製)，以保存緩衝液(含0.1mol/L氯化鈉之0.02mol/L磷酸鈉緩衝液(pH 6.0))稀釋。

[評價1] ²²⁵Ac錯合物標記抗體之穩定性評價將實施例3所得之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體，在室溫(24.5~25.5℃)下保存1週，於各時點(0天時點、1天時點及7天時點)，評價放射化學純度、凝集體之比例。且使用同樣製造之放射性複合體評價對於腫瘤切片之抗原結合活性。以下評價所用之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體係依據實施例1之記載製造，並依據實施例3之記載進行製劑化。

[評價1-1] 放射化學純度使用薄層層析法(TLC)分析放射化學純度。TLC之條件與實施例1中評價反應率時使用之條件相同。結果示於表4。

²²⁵Ac錯合物標記抗體於製造結束後於室溫保存7天時，作為放射化學純度維持持97%以上。

[評價1-2]凝集體之比例於各時點(0天時點、1天時點及7天時點)，以尺寸排除層析法(SEC)確認 ²²⁵Ac錯合物標記抗體中所含之凝集體之比例。使用Water公司製之2695型分離模組或e2695型分離模組作為液相層析裝置，使用Waters公司製之2489型UV/Vis檢測器作為UV檢測器，在以下條件下分析。製造結束後保存7天時之各成分之比例示於表5。

[HPLC條件] 管柱：TOSOH TSKgel防護管柱SWXL(6mm×4cm)，TOSOH TSKgel G3000SWXL(5μm，7.8×30cm)×2根(串聯) 管柱溫度：25℃左右恆定溫度移動相：含0.2mol/L精胺酸鹽酸鹽之0.1mol/L磷酸緩衝液(pH6.8) 流量：每分鐘1.0mL 面積測量範圍：30分鐘檢測波長：280nm

[評價1-3] ²²⁵Ac錯合物標記抗體對腫瘤切片之抗原結合活性依據實施例1之記載製造且依據實施例3之記載進行製劑化之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體對腫瘤切片之抗原結合活性，藉由體外放設自顯影儀(ARG)予以確認(製造後0天時點)。將HEG1陽性細胞的NCI-H226細胞(購自美國菌種中心(以下亦稱「ATCC」))及ACC-MESO4細胞(購自理研研究所生物資源研究中心細胞材料開發室(以下亦稱為「RIKEN BRC」)，參見Cancer Sci 2006; 97：387-394)、HEG1陰性細胞的A549細胞(購自歐洲細胞保存中心(以下亦稱「ECACC」))，以5×10 ⁶細胞投予至雌性BALB/c nu/nu小鼠(日本RICHARD RIVER公司製)之側腹皮下，製作罹癌小鼠。然後，切出腫瘤，以Tissue Tak O.C.T化合物(日本櫻花精密技術公司製)包埋，製作冷凍切片。於含1%牛血清白蛋白之磷酸緩衝生理食鹽水(pH7.4)(以下亦稱「PBS」)中，添加 ²²⁵Ac錯合物標記抗體成為1kBq/mL，並浸漬NCI-H226腫瘤切片、ACC-MESO4腫瘤及A549腫瘤切片。將切片與成像板(FUJIFILM公司製)接觸後，以掃描型圖像解析裝置(Typhoon FLA 7000，日本GE醫療保健公司製)讀取，獲得放射自顯影圖。對所得之放射自顯影圖，使用Image Quant TL(Cytiva公司製)，於各腫瘤切片內設定5處關心區域(感興趣區域(Region of Interests)：ROI)，計算各ROI之每單位面積之放射能計數。使用算出之值的平均值，評價 ²²⁵Ac錯合物標記抗體對各種腫瘤切片之抗原結合活性。結果示於圖11。圖表之縱軸表示每單位面積之ROI之放射能計數(計數/像素)。圖表表示各群(n=2)之平均值±標準偏差。統計學上有意義差檢定係使用標準Stat Preclinica (Takumi Information Technology公司製)進行參數Tukey型多重比較檢定。

如圖11所示，關於抗體對腫瘤切片之結合性，於HEG1陽性之腫瘤切片(NCI-H226及ACC-MESO4)中，相對於HEG1陰性之腫瘤切片(A549)見到統計學上有意義差p＜0.01)。由此，依據實施例1之記載製造，依據實施例3之記載進行製劑化之放射性複合體僅結合於HEG1陽性的腫瘤(NCI-H226及ACC-MESO4)切片，顯示選擇性結合HEG1。

[評價1-4] ²²⁵Ac錯合物標記抗體對活細胞之抗原結合活性使用培養細胞，確認依據實施例1之記載製造，依據實施例3之記載進行製劑化之放射性複合體之抗原結合活性。將HEG1陽性的NCI-H226細胞(購自ATCC)、ACC-MESO4細胞(購自RIKEN BRC)及HEG1陰性的A549細胞(購自ECACC)懸浮於RPMI1640培養基(Gibco公司製)(含10%胎牛血清(BioWest公司製)、1%青黴素-鏈黴素(Gibco公司製))或Ham’s F-12K培養基(Gibco公司製) (含10%胎牛血清(ATCC公司製)、1%青黴素-鏈黴素(Gibco公司製))中，於24-孔板(1.0×10 ⁵細胞/孔)中，於37℃下在5%二氧化碳及大氣壓下條件下培育24小時。去除培養基後，將含有 ²²⁵Ac錯合物標記抗體(最終添加放射能2kBq/孔)之培養基0.4mL添加於各孔中，於37℃、大氣條件下培育1小時。且，與此另外，為了確認 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之HEG1特異性，除了添加未標記之SKM9-2(最終濃度0.5μM)作為對於 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之競爭化合物之方面以外，同樣進行培育。隨後，以PBS 0.5mL洗淨各孔，在室溫下以2N氫氧化鈉水溶液(Nacalai Tesque公司製) 0.15mL將細胞溶解。隨後，於各孔中添加超純水(Millipore公司製)0.15mL，使溶液量為0.3mL，其中分取出0.2mL，以伽馬計數器(2470 WIZARD ²自動伽瑪計數器，Perkin Elmer公司製)測定溶液中之放射能。將殘留於孔中之溶液乾燥，溶解於超純水0.4mL中之後，使用Pierce BCA蛋白質分析套組(Thermo Fisher Scientific公司製)，以板讀取器(SpectraMax i3x，Molecular Device公司製)測定562nm之吸光度，計算蛋白質濃度。添加於各孔之放射能中，算出將與細胞結合之放射能之比例以孔內蛋白質量予以校正之值(定義為攝入比例(Uptake ratio)(%添加量/mg))。使用Stat Preclinica (Takumi Information Technology公司製)進行參數Tukey型多重比較檢定，實施統計學有意義差檢定。結果示於圖12。圖表之縱軸表示添加於各孔內之放射能中，將與細胞結合之放射能之比例以孔內蛋白質量予以校正之值(攝入比例(%添加量/mg))。圖表之作圖及誤差棒表示各群(n=4)之平均值±標準偏差。

如圖12所示，關於抗體對活細胞之結合，於HEG1陽性的NCI-H226細胞群及ACC-MESO4細胞群中，對於HEG1陰性的A549細胞群見到統計學上有意義差(p＜0.01)。且，於競爭化合物(未標記抗體)存在下抗體對NCI-H226細胞及ACC-MESO4細胞抗體之結合性，與無競爭化合物存在下相比，確認具有統計學有意義之阻礙效果(p＜0.01)。另一方面，關於抗體對A549細胞之結合性，於競爭化合物有無間，未見到5%有意義水準之統計學有意義差，未確認到競爭阻礙。基於此，顯示 ²²⁵Ac錯合物標記抗體對於HEG1具有結合性及特異性。

[評價1-5] ²²⁵Ac錯合物標記抗體之殺細胞效果評價使用培養細胞，確認依據實施例1之記載製造，依據實施例3之記載進行製劑化之放射性複合體的殺細胞效果。 HEG1陽性的NCI-H226細胞(購自ATCC)及ACC-MESO4細胞(購自RIKEN BRC)，以RPMI1640培養基(含10%胎牛血清(BioWest公司製)、1%青黴素-鏈黴素(Gibco公司製))培養，以各培養基稀釋為 ²²⁵Ac錯合物標記抗體成為0、0.04、0.12、0.37、1.1、3.3、10.0、30.0 kBq/mL(以SKM9-2計為0、0.04、0.11、0.34、1.01、3.03、9.09、27.3 μg/mL)，並添加到細胞中。且，添加未標記之SKM9-2，使成為與各 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之樣品同樣的抗體濃度，並培養。樣品添加後144小時後，於培養基中添加CellTiter-Glo(商標)2.0細胞存活分析劑(Promega公司製)，使用微孔板讀取器(SpectraMax i3x，Molecular Device公司製)檢測化學發光，計算活細胞數。對於算出之活細胞數，採取與未添加抗體之條件下活細胞數之比例，評價殺細胞效果。結果示於圖13。圖表之縱軸表示將未添加抗體之條件下活細胞數設為1時之相對值，橫軸表示添加之抗體的最終濃度。圖表之作圖及誤差棒表示各群(n=3)之平均值±標準偏差。對於添加之抗體量在相同條件下之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體群與未標記之SKM9-2群間之各細胞的活細胞率，使用微軟Excel 2016(微軟公司製)進行Student’s t測試(雙側檢定)，實施統計學有意義差檢定。

如圖13所示，在NCI-H226細胞及ACC-MESO4細胞，於未標記之SKM9-2均未確認到殺細胞效果，但於 ²²⁵Ac錯合物標記抗體，則確認到殺細胞效果。於 ²²⁵Ac錯合物標記抗體添加群與未標記SKM9-2添加群之殺細胞效果之相關統計學比較中，於NCI-H226細胞，於添加之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之濃度為0.34、1.01、3.03及27.3μg/mL之條件下，於ACC-MESO4細胞於添加之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之濃度為0.11~27.3μg/mL之條件下，相對於未標記抗體對照群，見到統計學有意義差(p＜0.05或p＜0.01)。

[評價2] ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之穩定性評價將實施例3所得之 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體在室溫(24.5~ 25.5℃)下保存1週，於各時間點(0天時點、3天時點及7天時點)，評價放射化學純度、凝集體之比例及對於活細胞之抗原結合活性。且，使用同樣製造之放射性複合體評價對於腫瘤切片之抗原結合活性。以下評價中使用之 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體係依據實施例2之記載製造，並依據實施例3之記載進行製劑化。

[評價2-1] 放射化學純度使用TLC分析放射化學純度。TLC之條件與實施例1中評價反應率時使用之條件相同。結果示於表6。

⁸⁹Zr錯合物標記抗體於製造結束後於室溫保存7天時，作為放射化學純度維持了86%以上。

[評價2-2]凝集體之比例以SEC確認 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體中所含之凝集體之比例。SEC之條件與評價1-2之條件相同。製造結束後保存7天時之各成分之比例示於表7。

[評價2-3]對於活細胞之抗原結合活性將HEG1陽性的NCI-H226細胞(購自ATCC)、ACC-MESO4細胞(購自RIKEN BRC)及HEG1陰性的A549細胞(購自ECACC)懸浮於RPMI1640培養基(Gibco公司製)(含10%胎牛血清(BioWest公司製)、1%青黴素-鏈黴素(Gibco公司製))或Ham’s F-12K培養基(Gibco公司製) (含10%胎牛血清(ATCC公司製)、1%青黴素-鏈黴素(Gibco公司製))中，於24-孔板(1.0×10 ⁵細胞/孔)中，於37℃下在5%二氧化碳及21%氧之條件下培育24小時。去除培養基後，將含有 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體(最終添加放射能2kBq/孔)之培養基0.4mL添加於各孔中，於37℃、大氣條件下培育1小時。且，與此另外，為了確認 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之HEG1特異性，除了添加未標記之SKM9-2(最終濃度0.5μM)作為對於 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之競爭化合物之方面以外，同樣進行培育。隨後，以PBS 0.5mL洗淨各孔，在室溫下以2N氫氧化鈉水溶液(Nacalai Tesque公司製) 0.15mL將細胞溶解。隨後，於各孔中添加超純水(Millipore公司製)0.15mL，使溶液量為0.3mL，其中分取出0.2mL，以伽馬計數器(2470 WIZARD ²自動伽瑪計數器，Perkin Elmer公司製)測定溶液中之放射能。將殘留於孔中之溶液乾燥，溶解於超純水0.4mL中之後，使用Pierce BCA蛋白質分析套組(Thermo Fisher Scientific公司製)，以板讀取器(SpectraMax i3x，Molecular Device公司製)測定562nm之吸光度，計算蛋白質濃度。添加於各孔之放射能中，算出將與細胞結合之放射能之比例以孔內蛋白質量予以校正之值(攝入比例(%添加量/mg))，使用Stat Preclinica(Takumi Information Technology公司製)進行參數Tukey型多重比較檢定，實施統計學有意義差檢定。

關於 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之體外結合性及特異性之結果示於圖10。在NCI-H226細胞群及ACC-MESO4細胞群中，對於A549細胞群觀察到統計學有意義差(p＜0.001)。且，在競爭化合物SKM9-2存在下，NCI-H226細胞及ACC-MESO4細胞，相對於無競爭化合物存在下，確認到統計學有意義之阻礙效果(p＜0.001)。另一方面，於HEG1陰性的A549細胞中，無論是否存在競爭化合物，均未見到競爭阻礙，未觀察到5%有意義水準之統計學有意義異。基於該等，顯示 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體具有對於HEG1之結合性及特異性。

[評價2-4]對於腫瘤切片之抗原結合活性 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體對腫瘤切片之抗原結合活性藉由體外ARG確認(僅於製造日(0天)時點)。除了將浸漬HEG1陽性腫瘤切片及陰性腫瘤切片之溶液的放射能濃度變更為5kBq/mL，將添加之放射性複合體變更為 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體以外，根據評價1-5記載之方法進行評價。 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體確認僅與HEG1陽性腫瘤切片結合，確認有HEG1選擇性結合活性。

[評價3] ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之腫瘤累積性評價將HEG1陽性之腫瘤細胞移植到小鼠中，製作HEG1陽性細胞之皮下罹癌模型，確認該模型中 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之腫瘤累積性。以下評價所用之 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體係依據實施例2之記載製造，依據實施例3之記載進行製劑化。具體而言，將HEG1陽性的NCI-H226細胞(購自ATCC)，以2×10 ⁶細胞投予至5週齡之雌性ICR-nu/nu小鼠(日本RICHARD RIVER公司製)之側腹皮下，製作罹癌小鼠。在罹癌處置4週後，確認腫瘤體積約為100~300mm ³，將 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體以約4MBq/隻(n=3)之用量進行尾靜脈內投予。投予24、48、96及168小時後，使用小動物PET(正子斷層造影)/CT(電腦斷層造影)進行拍攝。PET之拍攝條件係獲取時間為600秒(投予24、48小時後)、1200秒(投予96、168小時後)，能源視窗設為357.7-664.3keV。藉由組入各校正(散射校正、隨機校正、衰減校正)，實施利用最大概似期望演算法(迭代：12)之圖像重建，獲得PET圖像。所得PET圖像之定量值，使用圖像解析軟體PMOD(PMOD公司製)，轉換為於將假定投予之放射性物質均一分佈且未排泄出之情況的放射能濃度設為1時之各部位的放射能濃度之比(標準攝入值(Standard Uptake Value)：SUV)。腫瘤體積係依據下述式算出。

腫瘤體積(mm ³)=(腫瘤長徑×(腫瘤短徑) ²)×1/2

投予96小時後之PET拍攝結果示於圖14。圖14內伴隨漸變之棒反映了SUV，心臟、胸腔、腫瘤、肝臟以箭頭表示。作為定量解析，於經SUV化之PET圖像上的腫瘤、心臟(反映血中放射能濃度)、胸腔及肌肉(胸部背側)設定關心區域(感興趣體積)，取得腫瘤之SUV之最大值(SUV _max)與心臟、胸腔及肌肉之SUV之平均值(SUV _mean)。腫瘤/臟器比係根據下述式算出。

腫瘤/臟器比=腫瘤之SUV _max/各臟器之SUV _mean

算出之腫瘤/臟器比之結果示於表8。

進行PET拍攝之結果，由於心臟、胸腔或肌肉中之 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之腫瘤臟器比高於1，故顯示於腫瘤以比正常臟器更高濃度累積放射能， ⁸⁹Zr錯合物標記抗體描繪出HEG1陽性腫瘤。

[評價4]藥效評價使用小鼠，製作HEG1陽性細胞之皮下罹癌模型，確認 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之抗腫瘤效果。以下評價所用之 ²²⁵Ac錯合物標記抗體係依據實施例1之記載製造，依據實施例3之記載進行製劑化。與評價3同樣製作HEG1陽性細胞罹癌小鼠。確認腫瘤體積約為100~300mm ³，自適於腫瘤直徑測定之形狀的個體隨機分群。 ²²⁵Ac錯合物標記抗體以2.5、5.0、10.0kBq/隻(以抗體計50μg/隻)的用量進行尾靜脈內投予。且，作為對照群，設定投予與 ²²⁵Ac錯合物標記抗體相同抗體量之未標記抗體(IgG4PE)之群(抗體對照群)及投予保存緩衝液之媒劑群。各群6隻，直至投予後60天，經時觀察一般狀態，測量體重及腫瘤體積。

投予 ²²⁵Ac錯合物標記抗體之群，在觀察最後一天時點，與2個對照群(抗體對照群、媒劑群)進行比較，於抗腫瘤效果觀察到有意義差。且各群之一般狀態未顯著變化，未觀察到顯著體重減輕等之毒性徵候。

[實施例4] 使用本揭示之抗體(IgG1)之胜肽修飾抗體之製造除了使用依據製造例1製造之本揭示之抗體(IgG1)以外，依據實施例1之「1-2.藉由抗體修飾鏈接基之SKM9-2修飾」，製造胜肽修飾抗體。所得之胜肽修飾抗體係藉由上述胜肽部位特異地修飾抗體的Fc區域者。

[實施例5] 使用本揭示之抗體(IgG2)之胜肽修飾抗體之製造除了使用依據製造例1製造之本揭示之抗體(IgG2)以外，依據實施例1之「1-2.藉由抗體修飾鏈接基之SKM9-2修飾」，製造胜肽修飾抗體。所得之胜肽修飾抗體係藉由上述胜肽部位特異地修飾抗體的Fc區域者。

[實施例6] 使用本揭示之抗體(IgG4)之胜肽修飾抗體之製造除了使用依據製造例1製造之本揭示之抗體(IgG4)以外，依據實施例1之「1-2.藉由抗體修飾鏈接基之SKM9-2修飾」，製造胜肽修飾抗體。所得之胜肽修飾抗體係藉由上述胜肽部位特異地修飾抗體的Fc區域者。

[圖1]顯示包含人源化重鏈可變區域與人源化輕鏈可變區域之組合的人源化抗體對HEG1之結合活性。所用之抗體的重鏈及輕鏈資訊各標記線棒。活性係與具有小鼠重鏈可變區域(xiH)與小鼠輕鏈可變區域(xiL)之小鼠抗體(親抗體(parent antibody))比較。 [圖2]顯示包含人源化重鏈可變區域與人源化輕鏈可變區域之組合的人源化抗體對HEG1之結合活性。所用之抗體的重鏈及輕鏈資訊各標記線棒。(-)表示在無抗體存在下之背景值。 [圖3]顯示包含人源化重鏈可變區域與人源化輕鏈可變區域之組合的人源化抗體對HEG1之結合活性。所用之抗體的重鏈及輕鏈資訊各標記線棒。 [圖4]顯示包含人源化重鏈可變區域與人源化輕鏈可變區域之組合的人源化抗體對HEG1之結合活性。所用之抗體的重鏈及輕鏈資訊各標記線棒。 [圖5]顯示包含人源化重鏈可變區域與人源化輕鏈可變區域之組合的人源化抗體對HEG1之結合活性。所用之抗體的重鏈及輕鏈資訊各標記線棒。 [圖6]顯示包含人源化重鏈可變區域與人源化輕鏈可變區域之組合的人源化抗體對HEG1之結合活性。所用之抗體的重鏈及輕鏈資訊各標記線棒。 [圖7]顯示信號胜肽對各人源化抗體之產量的影響。 [圖8]係顯示以CHO細胞株表現重鏈與輕鏈，自培養上清液純化之各抗體的SDS-PAGE結果的圖。 [圖9]係左列顯示以Biacore測定經純化人源化SKM9-2之各抗體對合成糖抗原表位之親和性的結果，右列顯示以流式細胞儀測定經純化人源化SKM9-2之各抗體與間皮瘤細胞株NCI-H226之結合的結果。 [圖10]係顯示評價 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體對HEG1陽性及陰性細胞之結合性及特異性之結果的圖表。縱軸表示添加於各孔中之放射能內，與細胞結合之放射能之比例以孔內蛋白質量校正之值(定義為攝取率(Uptake ratio)(%添加量/mg))。 [圖11]係顯示 ²²⁵Ac錯合物標記抗體與腫瘤切片之結合性的圖表。 [圖12]係顯示 ²²⁵Ac錯合物標記抗體與NCI-H226、ACC-MESO4及A549之結合性的圖表。添加未標記之SKM9-2作為競爭化合物。 [圖13]係顯示 ²²⁵Ac錯合物標記抗體對NCI-H226細胞、ACC-MESO4細胞之殺細胞效果的圖表。添加未標記之SKM9-2作為比較對照。 [圖14]係移植NCI-H226細胞而製作之投予 ⁸⁹Zr錯合物標記抗體之罹癌小鼠之PET圖像的代表例。


          <![CDATA[<110>  日本醫事物理股份有限公司 (Nihon Medi Physics Co Ltd)]]>
                 地方獨立行政法人神奈川縣立病院機構 (Kanagawa Prefectural Hospital 
                 Organization)
          <![CDATA[<120>  結合於HEG1蛋白質之人源化抗體及該抗體與放射性核種之複合體]]>
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          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser 
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          Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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          Pro Lys Leu Leu Ile Phe Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Leu Leu Ile Phe Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Asn 
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
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          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400> ]]> 16
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
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                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Asn 
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          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Asn 
                      20                  25                  30          
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          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Gln Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
          Asn Ala Gln Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Gln Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
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                      20                  25                  30          
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                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
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          Asn Ala Gly Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
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          <![CDATA[<400>  26]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
          Asn Gln Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Leu Ile Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser 
                          85                  90                  95      
          His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  27]]>
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          <![CDATA[<400>  27]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
          Gly Gln Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Leu Ile Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser 
                          85                  90                  95      
          His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  28]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  zuL5n]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
          Gln Gly Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Leu Ile Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser 
                          85                  90                  95      
          His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuL5o]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Gln Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Asn Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuL5p]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Gln Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His His Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuL5q]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Gln Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Leu Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser His Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = Q 或 V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = S 或 P]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = V 或 L]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (12)..(12)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = V 或 K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R 或 K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = L 或 V]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Gln Val Gln Leu Xaa Gln Xaa Gly Ala Glu Xaa Xaa Xaa Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR1-2]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  X = V 或 L]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR1-3]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR1-4]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR1-5]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-CDR1-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = T 或 R]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Gly Phe Ser Phe Xaa Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-CDR1-2]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Gly Phe Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-CDR1-3]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Gly Phe Ser Phe Arg Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR2-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = K 或 R]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R 或 A]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Trp Val Xaa Gln Xaa Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR2-2]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR2-3]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-CDR2-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  X = A 或 S]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Xaa Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-CDR2-2]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-CDR2-3]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ala Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213> ]]> 人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR3-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = V 或 A]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = K 或 E]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = S 或 T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = N 或 S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = E 或 Q]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = P 或 L]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (21)..(21)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = T 或 R]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (25)..(25)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = S 或 T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (31)..(31)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = V 或 A]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Xaa Asp Xaa Ser Xaa Xaa Thr Ala Tyr Met Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Ser Xaa Xaa Ser Glu Asp Xaa Ala Val Tyr Tyr Cys Xaa Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR3-2]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR3-3]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR3-4]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR3-5]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-CDR3-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = A 或 V]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-CDR3-2]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-CDR3-3]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR4-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = A 或 G]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = T 或 L]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Trp Gly Xaa Gly Thr Xaa Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR4-2]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  H-FR4-3]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR1-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = L 或 V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = T 或 S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (14)..(14)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = S 或 T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  ]]>(15)..(15)
          <![CDATA[<223>  Xaa = L 或 P]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (17)..(17)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = D, Q, 或 E]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (18)..(18)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = Q 或 P]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Asp Val Xaa Met Thr Gln Xaa Pro Leu Ser Leu Pro Val Xaa Xaa Gly 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Xaa Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR1-2]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR1-3]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR1-4]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR1-5]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys 
                      20              
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR1-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = N 或 Q]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = N 或 T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (11]]>)..(11)
          <![CDATA[<223>  Xaa = A, R, 或 G]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (12)..(12)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = N, Q, 或 G]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(10)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = N 或 T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = A, R, 或 G]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Xaa Xaa Gln Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  64]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Asn Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  65]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  66]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Asn Asn Gly Gln Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR1-6]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Ala Gln Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Trp Tyr Leu Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR1-7]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Gly Gln Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  69]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Thr Gly Gln Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR1-9]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Arg Gln Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR1-10]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Ala Gly Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR2-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_]]>特徵
          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223>  X = K 或 Q]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Xaa Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR2-2]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR2-3]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR2-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = K 或 ]]>R
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = S 或 L]]>
          <![CDATA[<400]]>>  75]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Phe Xaa Val Ser Asn Arg Phe Xaa 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR2-2]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Phe Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR2-3]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR2-4]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Leu 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR3-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (27)..(27)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = L 或 V]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Xaa Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR3-2]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  32]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR3-3]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR3-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = I, N, 或 H]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Phe Gln Gly Ser His Xaa Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR3-2]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Phe Gln Gly Ser His Ile Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR3-3]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Phe Gln Gly Ser His Asn Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> ]]> 85
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-CDR3-4]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Phe Gln Gly Ser His His Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR4-1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = G 或 Q]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Phe Gly Xaa Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR4-2]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  L-FR4-]]>3
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  xiH-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Gly Phe Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  xiH-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  xiH-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Gly Phe Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3-C]]>DR2
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH5-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Gly Phe Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH5-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH5-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3a-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Gly Phe Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3a-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ala Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3a-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3b-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Gly Phe Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3b-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ala Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3b-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3c-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Gly Phe Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3c-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ala Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3c-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3d-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Gly Phe Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3d-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ala Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3d-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Asp Phe Ile Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3e-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Gly Phe His Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3e-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ala Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3e-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>]]>  10
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3f-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Gly Phe Ser Phe Arg Thr Tyr Trp Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3f-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Met Ile His Pro Ser Asp Ala Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuH3f-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Asp Phe Asp Val 
          1               
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  xiL-CDR1]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Asn Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  xiL-CDR2]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Phe Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  xiL-CDR3]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Phe Gln Gly Ser His Ile Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  zuL2-CDR1]]>
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          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Asn Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly 
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          <br/>
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          1               5                   10                  15      
          Cys Arg Thr Ile Thr Arg Cys Lys Pro Glu Asp Thr Ala Cys Met Thr 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Val Thr Val Glu Ala Glu Tyr Pro Phe Asn Gln Ser Pro Val 
                  35                  40                  45              
          Val Thr Arg Ser Cys Ser Ser Ser Cys Val Ala Thr Asp Pro Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Ile Gly Ala Ala His Leu Ile Phe Cys Cys Phe Arg Asp Leu Cys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Glu Leu Ser Arg Asp Gly Ala Pro Ser Leu Gly Ser Pro Gly Gly 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Phe Leu Leu Leu Gly Val Leu Leu 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  34]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  信號序列]]>
          <![CDATA[<400>  184]]>
          Met Ala Ser Pro Arg Ala Ser Arg Trp Pro Pro Pro Leu Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Pro Leu Leu Leu Leu Pro Pro Ala Ala Pro Gly Thr Arg Asp 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr 
          <![CDATA[<210>  185]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>]]>  PRT
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 1]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  185]]>
          Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  186]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 2]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          Gly Pro Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Phe 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210>  187]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Arg Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 4]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  188]]>
          Gly Pro Arg Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Ser Phe 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210>  189]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 5]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  189]]>
          Ser Pro Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Phe 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210>  190]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 6]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  190]]>
          Gly Asp Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Phe 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210>  191]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 7]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  191]]>
          Gly Pro Ser Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Phe 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 8]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  192]]>
          Gly Pro Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Ser Phe 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 9]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          Gly Pro Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr His 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210>  194]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 10]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  194]]>
          Gly Pro Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Phe 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210>  195]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 11]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  195]]>
          Ser Pro Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Phe 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210>  196]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 12]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  196]]>
          Ser Asp Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Phe 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210>  197]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 13]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  ]]>Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸
          <![CDATA[<400>  197]]>
          Arg Gly Asn Cys Ala Tyr His Xaa Gly Gln Leu Val Trp Cys Thr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210>  198]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 14]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = 同半胱胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = 同半胱胺酸]]>
          <![CDATA[<400>  198]]>
          Gly Xaa Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Xaa 
          1               5                   10                  15      
          His 
          <![CDATA[<210>  199]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 15]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  199]]>
          Asp Cys Thr Tyr His Xaa Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  200]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 16]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  200]]>
          Asp Cys Ala Tyr His Xaa Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  201]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 17]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  201]]>
          Asp Cys Thr Tyr His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  202]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 18]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  202]]>
          Asp Cys Ala Trp His Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  203]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 19]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  203]]>
          Asp Cys Thr Tyr Thr Xaa Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  204]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 20]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  204]]>
          Asp Cys Ala Tyr Thr Xaa Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  205]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 21]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  205]]>
          Asp Cys Ser Tyr Thr Xaa Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 22]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  206]]>
          Asp Cys Thr Trp Thr Xaa Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 23]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  207]]>
          Asp Cys Thr Tyr His Xaa Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  208]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 24]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  208]]>
          Asp Cys Thr Tyr Arg Xaa Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 25]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  209]]>
          Asp Cys Thr Tyr Ser Xaa Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  210]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 26]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  210]]>
          Asp Cys Thr Tyr Thr Xaa Gly Asn Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  211]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 27]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  211]]>
          Asp Cys Thr Tyr Thr Xaa Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  212]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 28]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  212]]>
          Asp Cys Thr Tyr Thr Xaa Gly Arg Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  213]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 29]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  213]]>
          Asp Cys Thr Tyr Thr Xaa Gly Asp Leu Val Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  214]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG-結合蛋白質 30]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = R, C, D, E, 2-胺基辛二酸或二胺基丙酸]]>
          <![CDATA[<400>  214]]>
          Asp Cys Thr Tyr Thr Xaa Gly Asn Leu Ile Trp Cys Thr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  215]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG1 CH2]]>
          <![CDATA[<400>  215]]>
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  216]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG1 鉸鏈區域]]>
          <![CDATA[<400>  216]]>
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  217]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG4 鉸鏈區域]]>
          <![CDATA[<400>  217]]>
          Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  218]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG4PE 鉸鏈區域]]>
          <![CDATA[<400>  218]]>
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  219]]>
          <![CDATA[<211>  104]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG1 CH2 區域]]>
          <![CDATA[<400>  219]]>
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  35                  40                  45              
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              50                  55                  60                  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          85                  90                  95      
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                      100                 
          <![CDATA[<210>  220]]>
          <![CDATA[<211>  104]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG4 或 IgG4PE CH2 區域]]>
          <![CDATA[<400>  220]]>
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  35                  40                  45              
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr 
              50                  55                  60                  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile 
                          85                  90                  95      
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                      100                 
          <![CDATA[<210>  221]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  重鏈信號序列 VH1]]>
          <![CDATA[<400>  221]]>
          Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala His Ser 
          <![CDATA[<210>  222]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  重鏈信號序列 VH2]]>
          <![CDATA[<400>  222]]>
          Met Asp Ile Leu Cys Ser Thr Leu Leu Leu Leu Thr Val Pro Ser Trp 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Ser 
          <![CDATA[<210>  223]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  重鏈信號序列 VH3]]>
          <![CDATA[<400>  223]]>
          Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val Gln Cys 
          <![CDATA[<210>  224]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  重鏈信號序列 VH4]]>
          <![CDATA[<400>  224]]>
          Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp 
          1               5                   10                  15      
          Val Leu Ser 
          <![CDATA[<210>  225]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  重鏈信號序列 VH5]]>
          <![CDATA[<400>  225]]>
          Met Gly Ser Thr Ala Ile Leu Ala Leu Leu Leu Ala Val Leu Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val Cys Ala 
          <![CDATA[<210>  226]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  重鏈信號序列 VH6]]>
          <![CDATA[<400>  226]]>
          Met Ser Val Ser Phe Leu Ile Phe Leu Pro Val Leu Gly Leu Pro Trp 
          1               5                   10                  15      
          Gly Val Leu Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  227]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  輕鏈信號序列 KL1]]>
          <![CDATA[<400>  227]]>
          Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Val Pro Gly Ala Arg Cys 
                      20          
          <![CDATA[<210>  228]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  輕鏈信號序列 KL2]]>
          <![CDATA[<400>  228]]>
          Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Ser Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210>  229]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠重鏈信號序列]]>
          <![CDATA[<400>  229]]>
          Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Thr Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Ser 
          <![CDATA[<210>  230]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  小鼠輕鏈信號序列]]>
          <![CDATA[<400>  230]]>
          Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Ser

Claims

一種複合體，其係包含抗體或其抗原結合性片段與放射性核種之複合體，抗體係可結合於在間皮瘤(mesothelioma)細胞中表現之人源HEG1蛋白質的人源化抗體。
如請求項1之複合體，其中抗體包含重鏈可變區域與輕鏈可變區域，前述重鏈可變區域包含具有序列編號37所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號43所述之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有序列編號51所述之胺基酸序列之重鏈CDR3，前述輕鏈可變區域包含具有序列編號62所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號75所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有序列編號82所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
如請求項1或2之複合體，其中抗體包含重鏈可變區域與輕鏈可變區域，前述重鏈可變區域包含具有序列編號37所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號43所述之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有序列編號51所述之胺基酸序列之重鏈CDR3，前述輕鏈可變區域包含具有序列編號63所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號75所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有序列編號82所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
如請求項1或2之複合體，其中重鏈可變區域包含 (1)具有序列編號89所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號90所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號91所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (2)具有序列編號92所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號93所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號94所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (3)具有序列編號95所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號96所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號97所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (4)具有序列編號98所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號99所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號100所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (5)具有序列編號101所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號102所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號103所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (6)具有序列編號104所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號105所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號106所述之胺基酸序列之重鏈CDR3； (7)具有序列編號110所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號111所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號112所述之胺基酸序列之重鏈CDR3；或 (8)具有序列編號113所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號114所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號115所述之胺基酸序列之重鏈CDR3。
如請求項1或2之複合體，其中輕鏈可變區域包含 (1)具有序列編號116所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號117所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號118所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (2)具有序列編號119所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號120所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號121所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (3)具有序列編號122所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號123所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號124所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (4)具有序列編號128所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號129所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號130所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (5)具有序列編號131所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號132所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號133所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (6)具有序列編號134所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號135所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號136所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (7)具有序列編號137所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號138所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號139所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (8)具有序列編號140所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號141所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號142所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (9)具有序列編號143所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號144所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號145所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (10)具有序列編號146所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號147所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號148所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (11)具有序列編號149所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號150所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號151所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (12)具有序列編號152所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號153所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號154所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (13)具有序列編號155所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號156所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號157所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (14)具有序列編號158所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號159所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號160所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (15)具有序列編號161所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號162所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號163所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (16)具有序列編號173所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號174所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號175所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (17)具有序列編號176所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號177所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號178所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3；或 (18)具有序列編號179所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號180所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號181所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
如請求項1或2之複合體，其包含如請求項4規定之重鏈可變區域之任一者與如請求項5規定之輕鏈可變區域之任一者。
如請求項2之複合體，其中重鏈可變區域包含具有序列編號104所述之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有序列編號105所述之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有序列編號106所述之胺基酸序列之重鏈CDR3，輕鏈可變區域包含具有序列編號149所述之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有序列編號150所述之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有序列編號151所述之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
如請求項2之複合體，其中重鏈可變區域具有：具有序列編號32所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號40所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號46所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號54所述之胺基酸序列之框架區域4。
如請求項2之複合體，其中輕鏈可變區域具有：具有序列編號57所述之胺基酸序列之框架區域1、具有序列編號72所述之胺基酸序列之框架區域2、具有序列編號79所述之胺基酸序列之框架區域3及具有序列編號86所述之胺基酸序列之框架區域4。
如請求項1或2之複合體，其中重鏈可變區域具有選自由序列編號1~6、8及9所成之群中之胺基酸序列，輕鏈可變區域具有選自由序列編號10、12~15、17~21及29~31所成之群中之胺基酸序列。
如請求項1或2之複合體，其中重鏈可變區域具有序列編號6之胺基酸序列，輕鏈可變區域具有序列編號21之胺基酸序列。
如請求項1或2之複合體，其中前述放射性核種為放射性金屬核種，抗體與放射性金屬核種係藉由鏈接基連結，鏈接基具有螯合部位，放射性金屬核種經該螯合部位螯合。
如請求項12之複合體，其中鏈接基含有由下述式1表示之由13~17個胺基酸殘基所成之胺基酸序列的胜肽及將與該胜肽連結之放射性核種予以螯合之螯合部位，且胜肽與抗體交聯， (X _1-3)-C-(X ₂)-H-(Xaa1)-G-(Xaa2)-L-V-W-C-(X _1-3)　(I) [式中， X各獨立為半胱胺酸以外之任意胺基酸殘基， Xaa1為離胺酸殘基、半胱胺酸殘基、天門冬胺酸殘基、麩胺酸殘基、2-胺基辛二酸或二胺基丙酸， Xaa2為麩胺酸殘基、麩醯胺酸殘基或天門冬醯胺殘基]。
如請求項13之複合體，其中鏈接基對抗體之結合數為1。
如請求項1或2之複合體，其中放射性核種係診斷用放射性金屬核種。
如請求項1或2之複合體，其中放射性核種係治療用放射性金屬核種。
一種組成物，其包含如請求項1或2之複合體。
一種組成物，其包含如請求項1或2之複合體與藥學上可容許之載體、賦形劑或添加物。