TW202304474A - 用於抑制晚期糖化終產物之受體表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法 - Google Patents

用於抑制晚期糖化終產物之受體表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法 Download PDF

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Abstract

本發明描述RNAi藥劑、包括RNAi藥劑之組合物及用於抑制晚期糖化終產物之受體(AGER或RAGE)基因的方法。本文所揭示之RAGE RNAi藥劑及RNAi藥劑結合物抑制AGER基因之表現。本發明亦描述包括一或多種RAGE RNAi藥劑，視情況具有一或多種額外治療劑之醫藥組合物。將所描述之RAGE RNAi藥劑活體內遞送至肺部細胞提供AGER基因表現之抑制及膜RAGE活性之降低，其可向包括人類個體之個體提供治療益處，用於治療包括肺部發炎疾病，諸如重度哮喘之各種疾病。

Description

用於抑制晚期糖化終產物之受體表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法
本發明係關於用於抑制晚期糖化終產物之受體(「RAGE」或「AGER」)基因表現的RNA干擾(RNAi)藥劑，例如雙股RNAi藥劑，包括RAGE RNAi藥劑之組合物及其使用方法。
晚期糖化終產物之受體(「RAGE」或「AGER」)為充當促發炎模式識別受體之免疫球蛋白超家族的35千道爾頓跨膜蛋白。在其全長膜結合形式中，受體具有三個功能域：胞外配位體結合域、疏水性跨膜域及介導配位體依賴性訊號轉導之細胞質域。受體之第二非膜結合可溶性形式(sRAGE)僅含有胞外配位體結合域；藉由全長膜結合RAGE之蛋白水解分裂(或藉由替代性拼接)形成，sRAGE拮抗RAGE功能，因為其結合配位體但不具有細胞質傳訊域。
RAGE在肺中以組成性高含量表現，主要定位於1型肺泡上皮細胞。身體內之其他組織通常以低含量表現RAGE，但表現在RAGE配位體及慢性炎症存在下上調。作為模式識別受體，RAGE結合廣泛多種內源性配位體，包括晚期糖化終產物(經糖修飾之蛋白質或脂質)、高遷移率族盒1 (HMGB1)及S100蛋白質。不同中間物傳訊路徑可藉由不同RAGE配位體(例如ERK1/2、p38及JAK/STAT)活化，從而最終產生反應性含氧物種、NF-κΒ之持續活化及促發炎基因(例如介白素、干擾素、TNF α)之轉錄。編碼RAGE自身之基因的轉錄係藉由NF-κΒ促進，從而產生使慢性炎症長期存在之正反饋迴路。
RAGE已與促成包括以下之許多疾病的慢性病理學炎症相關：肺部疾病(哮喘、急性呼吸窘迫症候群、特發性肺部纖維化、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺炎、肺癌、支氣管肺發育不良)、心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭、周邊血管疾病)、癌症、糖尿病、慢性腎臟病、神經退化性疾病、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、由包括SARS-CoV-2之某些病毒感染引起之損傷、某些眼部發炎性病狀及骨胳肌肉損耗。
在肺病空間中，RAGE基因剔除(KO)小鼠在生理學及組織學上完全受保護而免受由房塵蟎過敏原或卵白蛋白攻擊產生之過敏性哮喘影響。類似地，RAGE基因剔除小鼠受高氧或脂多糖誘導之急性肺損傷及發炎保護。(參見例如Oczypok等人, Paediatr Respir Rev., 23: 40-49 (2017)；Wang等人, Shock, 50: 472-482 (2018))。全基因體關聯研究(GWAS)已使變異體功能獲得型RAGE對偶基因(G82S)連接至增加之發炎、降低之肺部功能及哮喘風險(參見例如Hancock等人, Nat Genet., 42: 45-52 (2010)；Repapi等人, Nat Genet., 42: 36-44 (2010))。
儘管其作為藥物目標之潛在吸引性，但已證實有效及選擇性RAGE抑制劑之發展極具挑戰性。廣泛範圍之RAGE配位體與抗體樣胞外域內之多個結合位點相互作用，而非結合至離散域(參見例如Rojas等人, Current Drug Targets, 20: 340-346 (2019))。雖然先前已在各種研究中鑑別且報導某些能夠抑制活體外RAGE表現之RNAi藥劑，或另外市售，但已知RNAi藥劑構築體既不足夠有效，亦不足夠具有作為治療候選藥物之活性。因此，需要適用作治療RAGE相關疾病及病症之治療劑的RAGE RNAi藥劑。
持續存在對能夠選擇地且有效地抑制RAGE (AGER)基因表現之新穎RNA干擾(RNAi)藥劑(稱為RNAi藥劑，RNAi觸發劑或觸發劑)，例如雙股RNAi藥劑，包括適用作治療劑或藥劑之需求。此外，需要用於治療與病理性炎症及/或病症相關之疾病或病症的新穎RAGE特異性RNAi藥劑之組合物，其可至少部分藉由減少AGER基因表現及/或RAGE受體含量介導。
本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的核苷酸序列及化學修飾以及其與適用於活體內選擇地且有效地遞送RAGE RNAi藥劑之某些特定靶向配位體的組合不同於先前所揭示或在此項技術中已知之彼等。如例如本文中之各種實例中所示，所揭示之RAGE RNAi藥劑提供高效且有效抑制AGER (RAGE)基因之表現。
一般而言，本發明提供RAGE基因特異性RNAi藥劑、包括RAGE RNAi藥劑之組合物，以及使用本文所描述之RAGE RNAi藥劑及包括RAGE RNAi藥劑之組合物來抑制活體外及/或活體內AGER (RAGE)基因表現之方法。本文所描述之RAGE RNAi藥劑能夠選擇性且有效地降低或抑制AGER基因之表現，且藉此降低RAGE受體之表現且降低RAGE受體傳訊，包括NF-κβ之活化，從而最後引起發炎降低。
所描述之RAGE RNAi藥劑可用於治療性處理(包括預防性或防治性治療)包括(但不限於)各種肺部疾病肺部疾病(哮喘、急性呼吸窘迫症候群、特發性肺部纖維化、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺炎、肺癌、支氣管肺發育不良)、心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭、周邊血管疾病)、癌症、糖尿病、慢性腎臟病、神經退化性疾病、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、由包括SARS-CoV-2之某些病毒感染引起之發炎性損傷、某些眼部發炎性病狀及骨胳肌肉損耗之症狀及疾病的方法中。
在一個態樣中，本發明提供用於抑制RAGE (AGER)基因表現之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑包括有義股(亦稱為隨從股)及反義股(亦稱為引導股)。有義股及反義股可彼此部分、基本上或完全互補。本文所描述之RNAi藥劑有義股之長度各自可為15至49個核苷酸長度。本文所描述之RNAi藥劑反義股的長度各自可為18至49個核苷酸長度。在一些實施例中，有義股及反義股的長度獨立地為18至26個核苷酸。有義及反義股可為相同長度或不同長度。在一些實施例中，有義股及反義股的長度獨立地為21至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股的長度獨立地為21至24個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度均為21個核苷酸。在一些實施例中，反義股之長度獨立地為18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度獨立地為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個核苷酸。本文所描述之RNAi藥劑在遞送至表現RAGE之細胞，諸如肺部細胞(包括更特定言之，1型肺泡上皮細胞)之後，抑制一或多種AGER基因變異體活體內及/或活體外表現。
本文所揭示之RAGE RNAi藥劑靶向人類AGER基因(參見例如SEQ ID NO:1)。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑靶向具有表1中所揭示之序列中之任一者之序列的AGER基因之一部分。
在另一態樣中，本發明提供包括醫藥組合物之組合物，該等組合物包括能夠選擇地且有效地降低AGER基因之表現的所揭示之RAGE RNAi藥劑中之一或多者。可向個體(諸如，人類或動物個體)投與包括一或多種本文所描述之RAGE RNAi藥劑的組合物以用於治療(包括防治性治療或抑制)與RAGE受體活性相關之症狀及疾病。
可用於RAGE RNAi藥劑中之RAGE RNAi藥劑有義股及反義股之實例提供於表3、4、5及6中。RAGE RNAi藥劑雙螺旋體之實例提供於表7A、7B、8、9A、9B及10中。由本文所揭示之某些RAGE RNAi藥劑之有義股及反義股組成或包括於其中之19個核苷酸核心延伸段序列的實例提供於表2中。
在另一態樣中，本發明提供用於在活體內將RAGE RNAi藥劑遞送至諸如哺乳動物之個體之肺部上皮細胞的方法。本文中亦描述在此類方法中使用之組合物。在一些實施例中，本文揭示用於活體內將RAGE RNAi藥劑遞送至個體之肺部細胞(包括上皮細胞、巨噬細胞、平滑肌、內皮細胞，且較佳1型肺泡上皮細胞)之方法。在一些實施例中，個體為人類個體。
本文所揭示之方法包括藉由此項技術中已知之任何適合之手段向個體(例如，人類或動物個體)投與一或多種RAGE RNAi藥劑。包括一或多種RAGE RNAi藥劑之本文所揭示之醫藥組合物可根據是否需要局部或全身治療而以若干方式投與。投與可為(但不限於)例如靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、真皮下(例如，經由植入裝置)及腦實質內投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物係藉由吸入(諸如乾粉吸入或霧劑吸入)、鼻內投與、氣管內投與或口咽吸氣投與來投與。
在一些實施例中，期望本文所描述之RAGE RNAi藥劑抑制肺上皮中之AGER基因表現，其中藉由吸入(例如，藉由吸入器裝置(諸如定量給藥吸入器)或噴霧器(諸如噴射式或振動式網孔噴霧器)或軟霧吸入器)進行投與。
可使用此項技術中已知之任何寡核苷酸遞送技術將一或多種RAGE RNAi藥劑遞送至目標細胞或組織。在一些實施例中，藉由將RNAi藥劑共價連接至靶向基團來將RAGE RNAi藥劑遞送至細胞或組織。在一些實施例中，靶向基團可包括細胞受體配位體，諸如整合素靶向配位體。整合素為有助於細胞-細胞外基質(ECM)黏附之跨膜受體家族。特定言之，整合素α-v-β-6 (αvβ6)為一種上皮特異性整合素，已知其為ECM蛋白質及TGF-β潛伏相關肽(LAP)之受體，且表現於各種細胞及組織中。已知整合素αvβ6在受損肺上皮中顯著上調。在一些實施例中，本文所描述之RAGE RNAi藥劑連接至對整合素αvβ6具有親和力之整合素靶向配位體。如本文中所提及，「αvβ6整合素靶向配位體」為對整合素αvβ6具有親和力之化合物，其可用作配位體以促進將其所連接之RNAi藥劑靶向且遞送至所需細胞及/或組織(亦即，至表現整合素αvβ6之細胞)。在一些實施例中，多種αvβ6整合素靶向配位體或αvβ6整合素靶向配位體叢集連接至RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑-αvβ6整合素靶向配位體結合物係經由受體介導之內飲作用或藉由其他方式選擇性地由肺上皮細胞內化。
適用於遞送包括αvβ6整合素靶向配位體之RAGE RNAi藥劑的靶向基團之實例揭示於例如國際專利申請公開案第WO 2018/085415號及國際專利申請公開案第WO 2019/089765號中，該等專利之內容各自以全文引用之方式併入本文中。
靶向基團可連接於RAGE RNAi藥劑之有義股或反義股的3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之3'或5'端。在一些實施例中，靶向基團連接至有義股之5'端。在一些實施例中，靶向基團內部連接至RNAi藥劑之有義股及/或反義股上之核苷酸。在一些實施例中，靶向基團經由連接基團連接至RNAi藥劑。
在另一態樣中，本發明提供包括一或多種具有表7A、7B、8、9A、9B及10中所揭示之雙螺旋結構的RAGE RNAi藥劑之組合物。
RAGE RNAi藥劑之用途提供用於治療性(包括預防性)治療疾病或病症之方法，其中RAGE受體活性之降低可提供治療益處。本文所揭示之RAGE RNAi藥劑可用於治療各種呼吸道疾病，包括肺部疾病(哮喘、急性呼吸窘迫症候群、特發性肺部纖維化、慢性阻塞性肺病、囊腫性纖維化、肺炎、肺癌、支氣管肺發育不良)、心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭、周邊血管疾病)、癌症、糖尿病、慢性腎臟病、神經退化性疾病、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、由包括SARS-CoV-2之某些病毒感染引起之損傷、某些眼部發炎性病狀及骨胳肌肉損耗。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑可用於治療肺部發炎性疾病或病狀。RAGE RNAi藥劑可進一步用於治療例如多種眼部發炎性疾病及病症。此類治療方法包括向具有高於所需含量之升高或增強之RAGE受體含量或RAGE受體活性之人類或動物投與RAGE RNAi藥劑。
本文所描述之一個態樣為一種用於抑制晚期糖化終產物之受體基因表現的RNAi藥劑，其包含： (i)反義股，其包含與表3中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸之至少17個連續核苷酸； (ii)有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列；及 (iii)一或多個靶向配位體。
在另一態樣中，本文描述一種能夠抑制晚期糖化終產物之受體基因表現的RNAi藥劑，其包含： (i)長度在18與49個核苷酸之間的反義股，其與晚期糖化終產物基因(SEQ ID NO:1)之受體至少部分互補； (ii)與該反義股至少部分互補之有義股；及 (iii)連接至該有義股之靶向配位體。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一核鹼基序列組成、基本上由該核鹼基序列組成或包含該核鹼基序列，該核鹼基序列與核苷酸序列(5' → 3') UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO: 7)相差0或1個核鹼基。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由一核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，該核苷酸序列與核苷酸序列(5' → 3') UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO: 7)相差不超過1個核苷酸，其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一核鹼基序列組成、基本上由該核鹼基序列組成或包含該核鹼基序列，該核鹼基序列與核苷酸序列(5' → 3') UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO: 7)相差0或1個核鹼基，其中SEQ ID NO: 7位於該反義股之1-21位置(5'→3')處。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一經修飾核苷酸序列組成、基本上由該經修飾核苷酸序列組成或包含該經修飾核苷酸序列，該經修飾核苷酸序列與核苷酸序列(5' → 3') usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO: 2)相差不超過1個核苷酸，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵，且其中該有義股與反義股至少實質上互補。如一般熟習此項技術者將清楚地理解，包括如本文所揭示之經修飾核苷酸序列中所示之硫代磷酸酯鍵替代寡核苷酸中通常存在之磷酸二酯鍵(參見例如顯示所有核苷間鍵之圖11A至圖11J)。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由核苷酸序列(5'→3') usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO: 2)組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵，且其中該有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一經修飾核苷酸序列組成、基本上由該經修飾核苷酸序列組成或包含該經修飾核苷酸序列，該經修飾核苷酸序列與核苷酸序列(5' → 3') cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO: 3)相差不超過1個核苷酸，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵，且其中該有義股與反義股至少實質上互補。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由核苷酸序列(5' → 3') cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO: 3)組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵，且其中該有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一核鹼基序列組成、基本上由該核鹼基序列組成或包含該核鹼基序列，該核鹼基序列與核苷酸序列(5' → 3') UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO: 8)相差0或1個核鹼基。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由一核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，該核苷酸序列與核苷酸序列(5' → 3') UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO: 8)相差不超過1個核苷酸，其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一核鹼基序列組成、基本上由該核鹼基序列組成或包含該核鹼基序列，該核鹼基序列與核苷酸序列(5' → 3') UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO: 8)相差0或1個核鹼基，其中SEQ ID NO: 8位於反義股之位置1-21 (5'→3')處。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一經修飾核苷酸序列組成、基本上由該經修飾核苷酸序列組成或包含該經修飾核苷酸序列，該經修飾核苷酸序列與核苷酸序列(5' → 3') usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu (SEQ ID NO: 4)相差不超過1個核苷酸，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵，且其中該有義股與反義股至少實質上互補。如一般熟習此項技術者將清楚地理解，包括如本文所揭示之經修飾核苷酸序列中所示之硫代磷酸酯鍵替代寡核苷酸中通常存在之磷酸二酯鍵(參見例如顯示所有核苷間鍵之圖11A至圖11J)。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由核苷酸序列(5' → 3') usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu (SEQ ID NO: 4)組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵，且其中該有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一核鹼基序列組成、基本上由該核鹼基序列組成或包含該核鹼基序列，該核鹼基序列與核苷酸序列(5' → 3') UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO: 9)相差0或1個核鹼基。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由一核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5' → 3') UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO: 9)中之一者相差不超過1個核苷酸，其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一核鹼基序列組成、基本上由該核鹼基序列組成或包含該核鹼基序列，該核鹼基序列與核苷酸序列(5' → 3') UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO: 9)相差0或1個核鹼基，其中SEQ ID NO: 7位於反義股之位置1-21 (5'→3')處。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一經修飾核苷酸序列組成、基本上由該經修飾核苷酸序列組成或包含該經修飾核苷酸序列，該經修飾核苷酸序列與核苷酸序列(5' → 3') usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO: 5)相差不超過1個核苷酸，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵，且其中該有義股與反義股至少實質上互補。如一般熟習此項技術者將清楚地理解，包括如本文所揭示之經修飾核苷酸序列中所示之硫代磷酸酯鍵替代寡核苷酸中通常存在之磷酸二酯鍵(參見例如顯示所有核苷間鍵之圖11A至圖11J)。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由核苷酸序列(5' → 3') usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO: 5)組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵，且其中該有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一經修飾核苷酸序列組成、基本上由該經修飾核苷酸序列組成或包含該經修飾核苷酸序列，該經修飾核苷酸序列與核苷酸序列(5' → 3') cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO: 6)相差不超過1個核苷酸，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵，且其中該有義股與反義股至少實質上互補。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由核苷酸序列(5' → 3') cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO: 6)組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵，且其中該有義股與反義股至少實質上互補。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由一核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸： UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO:7)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO:8)；或 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO: 9)； 其中該RAGE RNAi藥劑進一步包括與該反義股至少部分互補之有義股；且其中該反義股及該有義股上之全部或實質上全部核苷酸均為經修飾核苷酸。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由一核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸： UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO:7)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO:8)；或 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO: 9)； 其中該RAGE RNAi藥劑進一步包括至少部分地與反義股互補之有義股；其中反義股及有義股兩者上之全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸；且其中有義股進一步包括核苷酸序列之3'端末端及5'端處的反向無鹼基殘基，且有義股亦包括共價連接至5'端末端之靶向配位體，其中該靶向配位體包括具有針對整合素受體之親和力的化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由一核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸： UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO:7)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO:8)；或 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO: 9)； 其中該RAGE RNAi藥劑進一步包括至少部分地與反義股互補之有義股；其中反義股及有義股兩者上之全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸；且其中有義股進一步包括核苷酸序列之3'端末端及5'端處的反向無鹼基殘基，且有義股亦包括共價連接至5'端末端之靶向配位體，其中該靶向配位體包括具有針對整合素受體之親和力的化合物；且其中對應反義股序列位於反義股之位置1-21處。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股及有義股，其中反義股及有義股由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與以下核苷酸序列(5' → 3')對中之一者相差0或1個核苷酸之核苷酸序列： UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO:7)及 CGGAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO: 19)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO:8)及 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO: 21)；或 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO: 9)及 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO: 20)； 其中該反義股及該有義股上之全部或實質上全部核苷酸均為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股及有義股，其中反義股及有義股由以下組成、基本上由以下組成或包含以下：與以下核苷酸序列(5' → 3')對中之一者相差0或1個核苷酸之核苷酸序列： UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO:7)及 CGGAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO: 19)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO:8)及 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO: 21)；或 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO: 9)及 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO: 20)； 其中反義股及有義股上之全部或基本上全部核苷酸為經修飾之核苷酸；且其中有義股進一步包括核苷酸序列之3'端末端及5'末端處之反向無鹼基殘基，且有義股亦包括共價連接至5'端末端之靶向配位體，其中靶向配位體包括對於整合素受體具有親和力之化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一經修飾核苷酸序列組成、基本上由該經修飾核苷酸序列組成或包含該經修飾核苷酸序列，該經修飾核苷酸序列與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸： usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO:2)； cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO:3)； usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:5)； cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:6)； usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu (SEQ ID NO:4)； 其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該RAGE RNAi藥劑進一步包括至少部分地與反義股互補之有義股；且其中有義股之全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股由某一經修飾核苷酸序列組成、基本上由該經修飾核苷酸序列組成或包含該經修飾核苷酸序列，該經修飾核苷酸序列與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸： usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO:2)； cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO:3)； usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:5)； cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:6)； usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu (SEQ ID NO:4)； 其中該RAGE RNAi藥劑進一步包括至少部分地與反義股互補之有義股；其中有義股上之全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸；其中反義股及有義股上之全部或基本上全部核苷酸為經修飾之核苷酸；且其中有義股進一步包括核苷酸序列之3'端末端及5'端處的反向無鹼基殘基，且有義股亦包括共價連接至5'端末端之靶向配位體，其中該靶向配位體包括具有針對整合素受體之親和力的化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股及有義股，該反義股及有義股由以下核苷酸序列對(5' → 3')中之一者組成、基本上由以下組成或包含以下： usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO:2)及 csggaauggAfAfAfcugaacacaa (SEQ ID NO:13)； cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO: 3)及 csggaauggAfAfAfcugaacacaa (SEQ ID NO: 13)； usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:5)及 gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca (SEQ ID NO: 14)； cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:6)及 gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca (SEQ ID NO:14)；及 usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu (SEQ ID NO:4)及 asggcaaugAfAfCfaggaauigaa (SEQ ID NO:15)； 其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷、肌苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)表示具有如圖1中所示之化學結構的三齒αvβ6上皮細胞靶向配位體；且s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該有義股亦包括具有針對整合素受體之親和力的靶向配位體，其中該靶向配位體視情況連接在有義股之5'端處。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股及有義股，該反義股及有義股由某一經修飾核苷酸序列組成、基本上由該經修飾核苷酸序列組成或包含該經修飾核苷酸序列，該經修飾核苷酸序列與以下序列對(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸： usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO:2)及 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) (SEQ ID NO:10)； cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO: 3)及 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) (SEQ ID NO: 10)； usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:5)及 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb) (SEQ ID NO: 11)； cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:6)及 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb) (SEQ ID NO:11)；及 usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu (SEQ ID NO:4)及 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)asggcaaugAfAfCfaggaauigaas(invAb) (SEQ ID NO:12)； 其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、胞苷、鳥苷、肌苷及尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、胞苷、鳥苷及尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)表示具有如圖1中所示之化學結構的三齒αvβ6上皮細胞靶向配位體；(invAb)表示反向無鹼基去氧核糖核苷酸(亦參見表11)且s表示硫代磷酸酯鍵。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股包括核鹼基序列，該核鹼基序列與選自由(5' → 3')組成之群的核苷酸序列相差0或1個核鹼基： UUGUGUUCAGUUUCCAUUC (SEQ ID NO: 55)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGC (SEQ ID NO: 69)；及 UGAUGUUUUGAGCACCUAC (SEQ ID NO: 65)。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股包括核鹼基序列，該核鹼基序列與選自由(5' → 3')組成之群的核苷酸序列相差0或1個核鹼基： UUGUGUUCAGUUUCCAUUC (SEQ ID NO: 55)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGC (SEQ ID NO: 69)；及 UGAUGUUUUGAGCACCUAC (SEQ ID NO: 65)。 其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾之核苷酸。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股，該反義股包括核鹼基序列，該核鹼基序列與選自由(5' → 3')組成之群的核苷酸序列相差0或1個核鹼基： UUGUGUUCAGUUUCCAUUC (SEQ ID NO: 55)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGC (SEQ ID NO: 69)；及 UGAUGUUUUGAGCACCUAC (SEQ ID NO: 65)。 其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸，且其中SEQ ID NO:55、SEQ ID NO: 69及SEQ ID NO: 65分別位於反義股之核苷酸位置1-19 (5' → 3')處。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股及有義股，該反義股及有義股各自包括與選自由以下組成之群的核苷酸序列對(5' → 3')相差0或1個核鹼基的核鹼基序列： UUGUGUUCAGUUUCCAUUC (SEQ ID NO: 55)及GAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO: 298)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGC (SEQ ID NO: 69)；及GCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO: 316)；或 UGAUGUUUUGAGCACCUAC (SEQ ID NO: 65)及GUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO:308)。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑包括反義股及有義股，該反義股及有義股各自包括與選自由以下組成之群的核苷酸序列對(5' → 3')相差0或1個核鹼基的核鹼基序列： UUGUGUUCAGUUUCCAUUC (SEQ ID NO: 55)及GAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO: 298)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGC (SEQ ID NO: 69)；及GCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO: 316)；或 UGAUGUUUUGAGCACCUAC (SEQ ID NO: 65)及GUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO:308)；及 其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾之核苷酸。 定義
如本文所使用，術語「寡核苷酸」及「聚核苷酸」意謂所連接之核苷的聚合物，其中之每一者可獨立地經修飾或未經修飾。
如本文所使用之「RNAi藥劑」(亦稱為「RNAi觸發劑」)意謂含有RNA或類RNA (例如經化學修飾之RNA)寡核苷酸分子之組合物，其能夠以序列特異性方式降低或抑制(例如在適當條件下降低或抑制)目標基因之信使RNA (mRNA)轉錄物的轉譯。如本文所使用，RNAi藥劑可經RNA干擾機制(亦即，經與哺乳動物細胞之RNA干擾路徑機制(RNA誘導之沉默複合物或RISC)之相互相用誘導RNA干擾)或藉由任何替代性機制或路徑來起作用。儘管咸信RNAi藥劑(如該術語在本文中所使用)主要經由RNA干擾機制起作用，但所揭示之RNAi藥劑不藉由任何特定路徑或作用機制結合或受限於任何特定路徑或作用機制。本文所揭示之RNAi藥劑包含有義股及反義股，且包括(但不限於)：短(或小)干擾RNA (siRNA)、雙股RNA (dsRNA)、微小RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)及切丁酶受質(dicer substrate)。本文所描述之RNAi藥劑的反義股與所靶向之mRNA (亦即AGER mRNA)至少部分互補。RNAi藥劑可以包括一或多個經修飾之核苷酸及/或一或多個非磷酸二酯鍵。
如本文所用，當參考既定基因之表現時，術語「沉默」、「降低」、「抑制」、「下調」或「基因表現阻斷」意謂當用本文所描述之RNAi藥劑治療細胞、細胞群、組織、器官或個體時，與未經歷該治療之第二細胞、細胞群、組織、器官或個體相比，基因之表現降低，如藉由其中基因經轉錄之細胞、組織、器官或個體群中自基因轉錄之RNA含量或多肽含量、自mRNA轉譯之蛋白質或蛋白質子單元之含量所量測。
如本文中所使用之術語「序列」及「核苷酸序列」意謂使用標準命名法用一系列字母描述的一系列或某種次序的核鹼基或核苷酸。
如本文所使用之「鹼基」、「核苷酸鹼基」或「核鹼基」係作為核苷酸組分之雜環嘧啶或嘌呤化合物，且包括主要嘌呤鹼基腺嘌呤及鳥嘌呤以及主要嘧啶鹼基胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶。核鹼基可進一步經修飾以包括(但不限於)通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴展鹼基及氟化鹼基。( 參見例如Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P. ed. Wiley-VCH, 2008)。此類經修飾核鹼基(包括含有經修飾核鹼基之胺基磷酸酯化合物)之合成係此項技術中已知的。
如本文所使用且除非另外指示，否則術語「互補」在用於相對於第二核鹼基或核苷酸序列(例如，RNAi藥劑反義股或單股反義寡核苷酸)描述第一核鹼基或核苷酸序列(例如，RNAi藥劑有義股或靶向mRNA)時，意謂包括第一核苷酸序列之寡核苷酸或多核苷酸在某些標準條件下與包括第二核苷酸序列之寡核苷酸雜交(在哺乳動物生理條件(或其他適合之活體內或活體外條件)下形成鹼基對氫鍵)及形成雙螺旋體或雙螺旋結構之能力。一般熟習此項技術者將能夠選擇最適合於雜交測試之條件組。至少在滿足以上雜交要求之範圍內，互補序列包括沃森-克里克鹼基對(Watson-Crick base pairs)或非沃森-克里克鹼基對且包括天然或經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物。序列一致性或互補性與修飾無關。舉例而言，出於判定一致性或互補性之目的，如本文所定義之a及Af與U (或T)互補，且與A一致。
如本文所使用，「完美互補」或「完全互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的所有(100%)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。
如本文所用，「部分互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的至少70% (但並非所有)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。
如本文所使用，「實質上互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的至少85% (但並非所有)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或一部分。
如本文中所使用，術語「互補」、「完全互補」、「部分互補」及「實質上互補」係關於RNAi藥劑之有義股與反義股之間或RNAi藥劑之反義股與AGER mRNA之序列之間的核鹼基或核苷酸匹配而使用。
如本文所使用，適用於核酸序列之術語「實質上一致」或「實質一致性」意謂核苷酸序列(或核苷酸序列之一部分)相較於參考序列具有至少約85%序列一致性或更高，例如至少90%、至少95%或至少99%一致性。序列一致性之百分比係藉由在比較窗口內比較兩個最佳比對序列來確定。藉由如下步驟計算百分比：測定兩個序列中存在之相同類型的核酸鹼基的位置數以得到匹配位置數，將匹配位置數除以比較窗中之總位置數且將結果乘以100以得到序列一致性之百分比。本文中所揭示之發明涵蓋與本文中所揭示者實質上相同的核苷酸序列。
如本文中所使用，術語「治療」及其類似術語意謂用於提供個體中疾病或病狀之一或多種症狀之發生次數、嚴重度及/或發生頻率的減輕或緩解之方法或步驟。如本文所使用，「治療(treat/treatment)」可包括個體中之疾病之一或多種症狀的次數、嚴重程度及/或頻率之預防、管理、防治性治療及/或抑制或減少。
如本文所使用，當提及RNAi藥劑時，「向細胞中引入」一詞意謂將RNAi藥劑功能性遞送至細胞中。片語「功能性遞送」意謂以使RNAi藥劑能夠具有預期生物活性(例如，基因表現之序列特異性抑制)的方式將RNAi藥劑遞送至細胞中。
除非另外說明，否則使用如本文所用之符號
Figure 02_image001
意謂根據本文所述的發明之範疇任何基團可與其連接。
如本文所用，術語「異構體」係指具有相同分子式，但在性質或其原子結合序列或其原子空間排列方面不同的化合物。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非鏡像異構物」且不重疊鏡像之立體異構體稱為「鏡像異構物」或有時稱為光學異構體。結合於四個不相同取代基之碳原子稱為「對掌性中心」。
如本文所使用，除非在結構中特定鑑別為具有特定構形，否則對於其中存在不對稱中心且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物或其他立體異構構型之各結構，本文所揭示之各結構意欲表示所有此類可能的異構體，包括其光學純及外消旋形式。舉例而言，本文中所揭示之結構意欲涵蓋非鏡像異構物之混合物以及單一立體異構體。
如在本文請求項中所用，片語「由…組成」不包括請求項中未說明的任何元件、步驟或成分。當用於本發明之申請專利範圍時，片語「基本上由…組成」將申請專利範圍之範疇限制於所指定材料或步驟及實質上不影響所主張本發明之基礎及新穎特徵的材料或步驟。
一般熟習此項技術者將容易理解及瞭解，本文中所揭示之化合物及組合物可具有呈質子化或去質子化狀態之某些原子(例如，N、O或S原子)，視化合物或組合物置放之環境而定。因此，如本文所使用，本文所揭示之結構設想，可將諸如OH、SH或NH之某些官能基質子化或去質子化。本文中之揭示內容意欲涵蓋所揭示之化合物及組合物而與其基於環境(諸如pH)之質子化狀態無關，如一般熟習此項技術者將容易地理解。對應地，具有不穩定質子或鹼性原子之本文所描述之化合物亦應理解為表示對應化合物之鹽形式。本文所描述之化合物可呈游離酸、游離鹼或鹽形式。本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽應理解為在本發明之範疇內。
如本文中在提及兩個化合物或分子之間的連接時所使用之術語「連接」或「結合」意謂藉由共價鍵接合兩個化合物或分子。除非加以陳述，否則如本文中所使用之術語「連接」及「結合」可指第一化合物與第二化合物之間在存在或不存在任何插入原子或原子團的情況下的連接。
如本文中所使用之術語「包括」在本文中用於意謂片語「包括(但不限於)」且可與該片語互換使用。除非上下文另有明確說明，術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與該術語互換使用。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文描述適合方法及材料。所有公開案、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考案均以全文引用的方式併入。在有矛盾的情況下，將以本發明(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
本發明之其他目標、特徵、態樣及優勢將自以下實施方式、附圖及申請專利範圍而變得顯而易見。
其他申請案的交叉引用
本申請案主張提交於2021年4月8日之美國臨時專利申請案第63/172,301號及提交於2022年3月22日之美國臨時專利申請案第63/322,603號之優先權，該等申請案中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中。 RNAi 藥劑
本文描述用於抑制AGER (或RAGE)基因表現之RNAi藥劑(本文中稱為RAGE RNAi藥劑或RAGE RNAi觸發劑)。本文所揭示之各RAGE RNAi藥劑包含有義股及反義股。本文所描述之RNAi藥劑有義股之長度各自可為15至49個核苷酸長度。本文所描述之RNAi藥劑反義股的長度各自可為18至49個核苷酸長度。在一些實施例中，有義股及反義股的長度獨立地為18至26個核苷酸。有義及反義股可為相同長度或不同長度。在一些實施例中，有義股及反義股的長度獨立地為21至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股的長度獨立地為21至24個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度均為21個核苷酸。在一些實施例中，反義股之長度獨立地為18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度獨立地為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個核苷酸。在一些實施例中，雙股RNAi藥劑具有約16、17、18、19、20、21、22、23或24個核苷酸之雙螺旋體長度。
用於形成RAGE RNAi藥劑之核苷酸序列的實例提供於表2、3、4、5、6及10中。包括表2、3、4、5、6中之有義股及反義股序列的RNAi藥劑雙螺旋體的實例展示於表7A、7B、8、9A、9B及10中。
在一些實施例中，有義股與反義股之間完全互補、實質上互補或部分互補的區域之長度為15-26 (例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26)個核苷酸，且存在於反義股之5'端或其附近(例如，此區域可與反義股之5'端間隔0、1、2、3或4個不是完全互補、實質上互補或部分互補的核苷酸)。
本文所描述之RAGE RNAi藥劑的有義股包括至少15個與AGER mRNA中相同數目個核苷酸之核心延伸段序列(在本文中亦稱為「核心延伸段」或「核心序列」)具有至少85%一致性的連續核苷酸。在一些實施例中，有義股核心延伸段序列與反義股中之核心延伸段序列100% (極佳地)互補或至少約85% (實質上)互補，且因此有義股核心延伸段序列通常與存在於AGER mRNA目標中之相同長度的核苷酸序列(有時稱為例如目標序列)極佳地相同或具有至少約85%一致性。在一些實施例中，此有義股核心伸長段之長度為15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心伸長段之長度為17個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心延伸段之長度為19個核苷酸。
本文所描述之RAGE RNAi藥劑之反義股包括至少15個與AGER mRNA中具有相同數目個核苷酸的核心延伸段及對應有義股中具有相同數目個核苷酸之核心延伸段具有至少85%互補性之連續核苷酸。在一些實施例中，反義股核心延伸段與存在於AGER mRNA目標中之相同長度的核苷酸序列(例如，目標序列)100% (極佳地)互補或至少約85% (實質上)互補。在一些實施例中，此反義股核心延伸段之長度為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個核苷酸。在一些實施例中，此反義股核心延伸段之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，此反義股核心延伸段之長度為17個核苷酸。有義股核心延伸序列可具有與對應反義核心序列相同的長度或其可為不同長度。
RAGE RNAi藥劑有義股及反義股黏接以形成雙螺旋體。RAGE RNAi藥劑之有義股及反義股可與彼此部分互補、實質上互補或完全互補。在互補雙螺旋區內，有義股核心延伸段序列與反義核心延伸段序列至少85%互補或100%互補。在一些實施例中，有義股核心延伸段序列含有至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核苷酸之序列，其與反義股核心延伸段序列之相應15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸序列至少85%或100%互補(亦即，RAGE RNAi藥劑之有義及反義核心延伸段序列具有至少85%鹼基配對或100%鹼基配對之至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23個核苷酸之區域)。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的反義股與表2或表3中之反義股序列中的任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的有義股與表2、表4、表5、表6或表10中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。
在一些實施例中，有義股及/或反義股可視情況且獨立地在核心延伸序列之3'端、5'端或3'及5'端兩者處含有額外1、2、3、4、5或6個核苷酸(延伸部分)。反義股額外核苷酸若存在，則可能或可能不與AGER mRNA中之對應序列互補。有義股額外核苷酸若存在，則可能或可能不與AGER mRNA中之對應序列一致。則反義股額外核苷酸(若存在)可與或不與相應有義股的額外核苷酸(若存在)互補。
如本文所使用，延伸部分包含有義股核心延伸序列及/或反義股核心延伸序列之5'及/或3'端處之1、2、3、4、5或6個核苷酸。有義股上之延伸部分核苷酸可與或可不與對應反義股中之核苷酸(核心延伸序列核苷酸或延伸部分核苷酸)互補。相反，反義股上之延伸部分核苷酸可與或可不與對應有義股中之核苷酸(核心延伸段核苷酸或延伸部分核苷酸)互補。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股及反義股含有3'及5'延伸部分。在一些實施例中，一個股之一或多個3'延伸核苷酸與另一股之一或多個5'延伸核苷酸鹼基配對。在其他實施例中，一股之一或多個3'延伸核苷酸不與另一股之一或多個5'延伸核苷酸鹼基配對。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑具有含有3'延伸部分之反義股及含有5'延伸部分之有義股。在一些實施例中，延伸部分核苷酸不配對且形成突出物(overhang)。如本文中所使用之「突出物」係指位於有義股或反義股之末端處的一或多個未配對核苷酸的伸長段，其不形成本文中所揭示之RNAi藥劑之雜交部分或雙螺旋部分的部分。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有1、2、3、4、5或6個核苷酸長度之3'延伸部分的反義股。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有1、2或3個核苷酸長度之3'延伸部分的反義股。在一些實施例中，反義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含與相應AGER mRNA序列互補之核苷酸。在一些實施例中，反義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含不與相應AGER mRNA序列互補之核苷酸。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有1、2、3、4或5個核苷酸長度之3'延伸部分的有義股。在一些實施例中，有義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含腺苷、尿嘧啶或胸苷核苷酸、AT二核苷酸或與AGER mRNA序列中之核苷酸對應或一致的核苷酸。在一些實施例中，3'有義股延伸部分包括(但不限於)以下序列中之一者或由其組成：T、UT、TT、UU、UUT、TTT、或TTTT (各自5'至3'列出)。
有義股可具有3'延伸部分及/或5'延伸部分。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有1、2、3、4、5或6個核苷酸長度之5'延伸部分的有義股。在一些實施例中，有義股延伸部分核苷酸中之一或多者包含與AGER mRNA序列中之核苷酸對應或一致的核苷酸。
用於形成RAGE RNAi藥劑之序列的實例提供於表2、3、4、5、6及10中。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包括表2、3或10中之序列中之任一者的序列。在某些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含以下或由以下組成：表3中之經修飾序列中之任一者。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包括表2或表3中之序列中之任一者的核苷酸(自5'端→3'端) 1-17、2-15、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21或2-21之序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包括表2、4、5或6中之序列中之任一者的序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包括表2、4、5或6中之序列中之任一者的核苷酸(自5'端→3'端) 1-18、1-19、1-20、1­21、2-19、2-20、2-21、3-20、3-21或4-21之序列。在某些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包含以下或由以下組成：表4、5、6或10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列。
在一些實施例中，本文所描述之RNAi藥劑之有義股及反義股含有相同數目的核苷酸。在一些實施例中，本文所描述之RNAi藥劑的有義股及反義股含有不同數目個核苷酸。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股5'端及反義股3'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股3'端及反義股5'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端均形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之末端皆非鈍端。如本文中所使用之「鈍端」係指雙股RNAi藥劑中兩個黏接股之末端核苷酸互補(形成互補鹼基對)的一端。
在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股5'端及反義股3'端形成磨損端。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股3'端及反義股5'端形成磨損端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端均形成磨損端。在一些實施例中，RNAi藥劑之末端均非磨損端。如本文所使用，磨損端係指雙股RNAi藥劑之一端，其中兩個黏接股之末端核苷酸形成對(亦即，不形成突出端)，但並不互補(亦即，形成非互補對)。在一些實施例中，雙股RNAi藥劑之一條股之末端處的一或多個不成對核苷酸形成突出物。不成對核苷酸可位於有義股或反義股上，從而產生3'或5'懸垂物。在一些實施例中，RNAi藥劑含有:鈍端及磨損端、鈍端及5'突出端、鈍端及3'突出端、磨損端及5'突出端、磨損端及3'突出端、兩個5'突出端、兩個3'突出端、5'突出端及3'突出端、兩個磨損端或兩個鈍端。通常，當存在突出物時，突出物位於有義股、反義股或有義股及反義股之3'端末端。
本文所揭示之RAGE RNAi藥劑亦可包含一或多種經修飾之核苷酸。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑之有義股的實質上全部核苷酸及反義股的實質上全部核苷酸為經修飾之核苷酸。本文所揭示之RAGE RNAi藥劑可進一步包含一或多種經修飾核苷間鍵，例如一或多種硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑含有一或多種經修飾核苷酸及一或多種經修飾核苷間鍵。在一些實施例中，2'-經修飾之核苷酸與經修飾之核苷間鍵組合。
在一些實施例中，製備RAGE RNAi藥劑或以鹽、混合鹽或游離酸形式提供。在一些實施例中，製備呈醫藥學上可接受之鹽形式的RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，將RAGE RNAi藥劑製備為醫藥學上可接受之鈉鹽。此項技術中所熟知之此類形式在本文中所揭示發明之範疇內。 經修飾核苷酸
當用於各種寡核苷酸構築體中時，經修飾核苷酸可保存細胞中化合物之活性，同時增加此等化合物之血清穩定性，且亦可最小化在投與寡核苷酸構築體時人類中活化干擾素活性之可能性。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑含有一或多種經修飾之核苷酸。如本文中所使用，「經修飾核苷酸」為除核糖核苷酸(2'-羥基核苷酸)以外的核苷酸。在一些實施例中，至少50% (例如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)的核苷酸為經修飾核苷酸。如本文所用，經修飾核苷酸可包括但不限於去氧核糖核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸、2'-經修飾核苷酸、反向核苷酸、包含經修飾核鹼基之核苷酸、橋接核苷酸、肽核酸(PNA)、2',3'­開環核苷酸模擬物(解鎖核鹼基類似物)、鎖定核苷酸、3'-O-甲氧基(2'核苷間連接)核苷酸、2'-F-阿拉伯核苷酸、5'-Me、2'-氟核苷酸、嗎啉基核苷酸、膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸、含膦酸乙烯酯之核苷酸及含膦酸環丙酯之核苷酸。2'-經修飾核苷酸(亦即，在五員糖環之2'位置處具有除羥基以外之基團的核苷酸)包括(但不限於) 2'-O­甲基核苷酸(亦稱為2'-甲氧基核苷酸)、2'-氟核苷酸(在本文中亦稱為2'-去氧-2'-氟核苷酸)、2'-去氧核苷酸、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(亦稱為2'-MOE)、2'-胺基核苷酸及2'-烷基核苷酸。既定化合物之所有位置無需經均一修飾。反之，可在單一RAGE RNAi藥劑中或甚至在其單一核苷酸中併入超過一個修飾。RAGE RNAi藥劑有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或修飾。一個核苷酸上之修飾獨立於另一個核苷酸上之修飾。
經修飾核鹼基包括合成及天然核鹼基，諸如5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶及經N-2、N-6及O-6取代的嘌呤(例如2胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5羥基甲基胞嘧啶、肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-異丙基或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-異丙基或2-正丁基)及其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、胞嘧啶、5丙炔基尿嘧啶、5丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4硫代尿嘧啶、8-鹵基、8胺基、8-硫氫基、8-硫烷基、8-羥基及其他8-取代的腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(例如5-溴)、5-三氟甲基及其他5-取代的尿嘧啶及胞嘧啶、7甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7去氮鳥嘌呤、7去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。
在一些實施例中，反義股之5'及/或3'端可包括無鹼基殘基(Ab)，其亦可稱為「無鹼基位點」或「無鹼基核苷酸」。無鹼基殘基(Ab)為在糖部分之1'位置處不具有核鹼基之核苷酸或核苷。( 參見例如美國專利第5,998,203號)。在一些實施例中，無鹼基殘基可置放於核苷酸序列內部。在一些實施例中，Ab或AbAb可添加至反義股之3'端。在一些實施例中，有義股之5'端可包括一或多個額外無鹼基殘基(例如，(Ab)或(AbAb))。在一些實施例中，將UUAb、UAb或Ab添加至有義股之3'端。在一些實施例中，可用核糖醇(無鹼基核糖)殘基替代無鹼基(去氧核糖)殘基。
在一些實施例中，RNAi藥劑之全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸。如本文中所使用，其中所存在的實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸的RNAi藥劑為在有義股及反義股中有四個或更少個(亦即0、1、2、3或4個)核苷酸為核糖核苷酸(亦即未經修飾)的RNAi藥劑。如本文中所使用，其中實質上所有核苷酸為經修飾核苷酸的有義股係有義股中之兩個或更少(亦即0、1或2個)核苷酸為未經修飾核糖核苷酸的有義股。如本文中所使用，其中所存在的實質上所有核苷酸均為經修飾之核苷酸的反義有義股為在有義股中有兩個或更少個(亦即0、1或2個)核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸的反義股。在一些實施例中，RNAi藥劑之一或多個核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸。某些經修飾核苷酸之化學結構闡述於本文表11中。 經修飾之核苷間鍵聯
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑之一或多種核苷酸藉由非標準鍵或主鏈(亦即，經修飾之核苷間鍵或經修飾之主鏈)連接。經修飾之核苷間鍵或主鏈包括(但不限於)硫代磷酸酯基(本文中表示為小寫字母「s」)、對掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、膦酸烷基酯(例如膦酸甲酯或3'-伸烷基膦酸酯)、對掌性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(例如3'-胺基胺基磷酸酯、胺基烷基胺基磷酸酯或硫羰基胺基磷酸酯)、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、N-嗎啉基鍵、具有正常3'-5'鍵之硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯之2'-5'連接之類似物或具有反向極性之硼烷磷酸酯，其中相鄰核苷單元對使3'-5'連接至5'-3'或使2'-5'連接至5'-2'。在一些實施例中，經修飾核苷間鍵或主鏈不具有磷原子。不具有磷原子之經修飾之核苷間鍵包括(但不限於)短鏈烷基或環烷基糖間鍵、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵，或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵。在一些實施例中，經修飾之核苷間主鏈包括但不限於矽氧烷主鏈、硫醚主鏈、亞碸主鏈、碸主鏈、甲醯基及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、胺基磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈及其他具有混合N、O、S及CH 2組分之主鏈。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑之有義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，RAGE RNAi藥劑之反義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，或有義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑之有義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵，RAGE RNAi藥劑之反義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵，或有義股及反義股兩者可獨立地含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵在自有義股之3'端之位置1-3處的核苷酸之間。在一些實施例中，一個硫代磷酸酯核苷間鍵在有義股核苷酸序列之5'端處，且另一硫代磷酸酯鍵在有義股核苷酸序列之3'端處。在一些實施例中，兩個硫代磷酸酯核苷間鍵位於有義股之5'端處，且另一硫代磷酸酯鍵在有義股之3'端處。在一些實施例中，有義股不包括核苷酸之間的任何硫代磷酸酯核苷間鍵聯，但含有5'及3'端上之末端核苷酸之間的一個、兩個或三個硫代磷酸酯鍵聯且視情況存在反向無鹼基殘基端帽。在一些實施例中，靶向配位體經由硫代磷酸酯鍵連接至有義股。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中，四個硫代磷酸酯核苷間鍵聯位於自反義股之5'端之位置1-3處的核苷酸之間以及自5'端之位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26處的核苷酸之間。在一些實施例中，三個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自反義股之5'端之位置1-4之間，且第四個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自反義股之5'端之位置20-21之間。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑在反義股中含有至少三個或四個硫代磷酸酯核苷間鍵。 封端殘基或部分
在一些實施例中，有義股可包括一或多個封端殘基或部分，在此項技術中時常稱為「帽」、「端帽」或「封端殘基」。如本文所使用，「封端殘基」為非核苷酸化合物或可在本文所揭示之RNAi藥劑之核苷酸序列的一或多個端處併入之其他部分。在一些情況下，封端殘基可為RNAi藥劑提供某些有益特性，諸如(例如)防止核酸外切酶降解。在一些實施例中，添加反向無鹼基殘基(invAb) (在此項技術中亦稱為「反向無鹼基位點」)作為封端殘基(參見表11)。(參見例如F. Czauderna, Nucleic Acids Res., 2003, 31(11), 2705-16)。封端殘基為此項技術中通常已知的，且包括例如反向無鹼基殘基以及碳鏈，諸如末端C 3H 7(丙基)、C 6H 13(己基)或C 12H 25(十二烷基)基團。在一些實施例中，在有義股之5'端末端、3'端末端或5'及3'端末端兩者處存在封端殘基。在一些實施例中，有義股之5'端及/或3'端可包括超過一個反向無鹼基去氧核苷部分作為封端殘基。
在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之3'端。在一些實施例中，一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之5'端。在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基或反向無鹼基位點插入靶向配位體與RNAi藥劑之有義股的核苷酸序列之間。在一些實施例中，在RNAi藥劑之有義股之一或多個端末端或其附近包括一或多個反向無鹼基殘基或反向無鹼基位點允許增強RNAi藥劑之活性或其他所需特性。
在一些實施例中，一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之5'端。在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基插入靶向配位體與RNAi藥劑之有義股的核苷酸序列之間。反向無鹼基殘基可經由磷酸酯鍵、硫代磷酸酯鍵(例如，本文中展示為(invAb)s))或其他核苷間鍵連接。在一些實施例中，在RNAi藥劑之有義股之末端或末端附近包括一或多個反向無鹼基殘基能夠增強RNAi藥劑之活性或其他所需特性。在一些實施例中，反向無鹼基(去氧核糖)殘基可經反向核糖醇(無鹼基核糖)殘基置換。在一些實施例中，反義股核心伸長序列之3'端或反義股序列之3'端可包括反向無鹼基殘基。反向無鹼基去氧核糖殘基之化學結構展示於下表11中。 RAGE RNAi 藥劑
本文所揭示之RAGE RNAi藥劑經設計以靶向AGER (RAGE)基因上之特定位置(例如，SEQ ID NO:1 (NM_001136.5))。如本文中所定義，將反義股序列設計成當與AGER基因鹼基配對時，當反義股之5'端核鹼基與該基因上在給定位置下游(朝向3'端) 21個核苷酸處的位置對準時，在該基因上之該給定位置靶向該基因。舉例而言，如本文中表1及表2中所說明，設計成在位置177處靶向AGER基因之反義股序列需要在與該基因鹼基配對時，該反義股之5'端核鹼基與AGER基因之位置197對準。
如本文所提供，RAGE RNAi藥劑不需要反義股之位置1 (5' → 3')處的核鹼基與該基因互補，其限制條件為在至少16個連續核苷酸之核心延伸段序列上存在反義股與基因至少85%互補(例如，至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%互補)。舉例而言，對於經設計以靶向AGER基因之位置177的本文所揭示之RAGE RNAi藥劑，RAGE RNAi藥劑之反義股的5'端核鹼基必須與基因之位置197對準；然而，反義股之5'端核鹼基可能但不必需與AGER基因之位置197互補，其限制條件為在至少16個連續核苷酸之核心延伸段序列上存在反義股與基因至少85%互補(例如，至少85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%互補)。如尤其本文所揭示之各種實例所示，RAGE RNAi藥劑之反義股對基因之特異性結合位點(例如，RAGE RNAi藥劑是否經設計以靶向位置177、位置90、位置330或在一些其他位置處之AGER基因)為藉由RAGE RNAi藥劑達成之抑制水準的重要因素。( 參見例如Kamola等人., The siRNA Non-seed Region and Its Target Sequences are Auxiliary Determinants of Off-Target Effects,PLOS Computational Biology, 11(12), 圖1 (2015))。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑靶向表1中所示之AGER序列之位置處或附近的AGER基因。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的反義股包括與表1中所揭示之目標RAGE 19-聚體序列完全互補、實質上互補或至少部分互補之核心延伸段序列。 表 1.AGER (RAGE) 19-聚體mRNA目標序列(獲自智人晚期糖化終產物特異性受體(AGER)，轉錄物變異體1，GenBank NM_001136.5 (SEQ ID NO:1))
SEQ ID No. AGER (RAGE) 19- 聚體 目標序列 (5 ' → 3 ') SEQ ID NO : 1 上序列之對應位置 靶向基因位置 ( 如本文中所提及 )
22 GAAUGGAAACUGAACACAG 179-197 177
23 GUAGGUGCUCAAAACAUCA 92-110 90
24 GCAAUGAACAGGAAUGGAA 332-350 330
25 AAUGGAAACUGAACACAGG 180-198 178
26 CAGAUUCCUGGGAAGCCAG 386-404 384
27 CUGGGAAGCCAGAAAUUGU 393-411 391
28 CACUGGUGCUGAAGUGUAA 129-147 127
29 GACAGAAGCUUGGAAGGUC 202-220 200
30 GGAUGAGGGGAUUUUCCGG 307-325 305
31 AUUCCUGGGAAGCCAGAAA 389-407 387
32 AUUCUGCCUCUGAACUCAC 414-432 412
33 CCCUGCAGGGACUCUUAGC 481-499 479
34 CCUGCAGGGACUCUUAGCU 482-500 480
35 CCACCUUCUCCUGUAGCUU 642-660 640
36 CUUCUCCUGUAGCUUCAGC 646-664 644
37 UGCUGGUCCUCAGUCUGUG 63-81 61
38 GCUGGUCCUCAGUCUGUGG 64-82 62
39 UCCGUGUCUACCAGAUUCC 375-393 373
40 CGUGUCUACCAGAUUCCUG 377-395 375
41 CACCUUCUCCUGUAGCUUC 643-661 641
42 CCUCAAAUCCACUGGAUGA 830-848 828
43 UAGAUUCUGCCUCUGAACU 411-429 409
44 GAUUCUGCCUCUGAACUCA 413-431 411
45 CUGGUGUUCCCAAUAAGGU 435-453 433
46 GGUGUUCCCAAUAAGGUGG 437-455 435
47 UUAGCUGGCACUUGGAUGG 495-513 493
48 UAAUGAGAAGGGAGUAUCU 529-547 527
49 GAGAAGGGAGUAUCUGUGA 533-551 531
50 GCAUCAGCAUCAUCGAACC 981-999 979
51 UGAACAGGAAUGGAAAGGA 336-354 334
52 CUACCGAGUCCGUGUCUAC 367-385 365
53 UGGGAAGCCAGAAAUUGUA 394-412 392
54 CCUAAUGAGAAGGGAGUAU 527-545 525
智人晚期糖化終產物特異性受體(AGER)，轉錄物變異體1，GenBank NM_001136.5 (SEQ ID NO:1)，基因轉錄物(1420鹼基)：
Figure 02_image003
Figure 02_image005
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置19 (5'→3')能夠與表1中所揭示之19-聚體目標序列之位置1形成鹼基對。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置1 (5'→3')能夠與表1中所揭示之19-聚體目標序列之位置19形成鹼基對。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置2 (5'→3')能夠與表1中所揭示之19-聚體目標序列之位置18形成鹼基對。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括反義股，其中反義股之位置2至18 (5' → 3')能夠與表1中所揭示之19-聚體目標序列之位置18至2形成鹼基對。
對於本文所揭示之RNAi藥劑，反義股之位置1處的核苷酸(自5'端→3'端)可與AGER基因極佳地互補，或可不與AGER基因互補。在一些實施例中，在反義股(5'端→ 3'端)之位置1處的核苷酸為U、A或dT。在一些實施例中，反義股之位置1 (5'端→3'端)處之核苷酸與有義股形成A:U或U:A鹼基對。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表2或表3中之反義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端→ 3'端) 2-18或2-19。在一些實施例中，RAGE RNAi有義股包含表2、表4、表5或表6中之有義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端→ 3'端) 1-17、1-18或2-18。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑由以下構成：(i)反義股，其包含表2或表3中之反義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端→ 3'端) 2-18或2-19，及(ii)有義股，其包含表2、表4、表5或表6中之有義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端→ 3'端) 1-17或1-18。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括下表2中所示之核心19-聚體核苷酸序列。 表 2 .RAGE RNAi藥劑反義股及有義股核心延伸段鹼基序列(N=任何核鹼基；I=肌苷(次黃嘌呤)核苷酸)。
SEQ ID NO:. 反義股鹼基序列 (5' → 3' ) ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列) SEQ ID NO:. 有義股鹼基序列 (5' → 3' ) ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列) SEQ ID NO : 1 上之經 鑑別序列的相應位置 靶向基因位置
55 UUGUGUUCAGUUUCCAUUC 298 GAAUGGAAACUGAACACAA 179-197 177
56 AUGUGUUCAGUUUCCAUUC 299 GAAUGGAAACUGAACACAU 179-197 177
57 CUGUGUUCAGUUUCCAUUC 300 GAAUGGAAACUGAACACAG 179-197 177
58 NUGUGUUCAGUUUCCAUUC 301 GAAUGGAAACUGAACACAN 179-197 177
59 NUGUGUUCAGUUUCCAUUN 302 NAAUGGAAACUGAACACAN 179-197 177
60 UUGUGUUCAGUUUCCAUUC 303 GAAUGGAAACUIAACACAA 179-197 177
61 AUGUGUUCAGUUUCCAUUC 304 GAAUGGAAACUIAACACAU 179-197 177
62 CUGUGUUCAGUUUCCAUUC 305 GAAUGGAAACUIAACACAG 179-197 177
63 NUGUGUUCAGUUUCCAUUC 306 GAAUGGAAACUIAACACAN 179-197 177
64 NUGUGUUCAGUUUCCAUUN 307 NAAUGGAAACUIAACACAN 179-197 177
65 UGAUGUUUUGAGCACCUAC 308 GUAGGUGCUCAAAACAUCA 92-110 90
66 AGAUGUUUUGAGCACCUAC 309 GUAGGUGCUCAAAACAUCU 92-110 90
67 NGAUGUUUUGAGCACCUAC 310 GUAGGUGCUCAAAACAUCN 92-110 90
68 NGAUGUUUUGAGCACCUAN 311 NUAGGUGCUCAAAACAUCN 92-110 90
69 UUCCAUUCCUGUUCAUUGC 312 GCAAUGAACAGGAAUGGAA 332-350 330
70 AUCCAUUCCUGUUCAUUGC 313 GCAAUGAACAGGAAUGGAU 332-350 330
71 NUCCAUUCCUGUUCAUUGC 314 GCAAUGAACAGGAAUGGAN 332-350 330
72 NUCCAUUCCUGUUCAUUGN 315 NCAAUGAACAGGAAUGGAN 332-350 330
73 UUCCAUUCCUGUUCAUUGC 316 GCAAUGAACAGGAAUIGAA 332-350 330
74 AUCCAUUCCUGUUCAUUGC 317 GCAAUGAACAGGAAUIGAU 332-350 330
75 NUCCAUUCCUGUUCAUUGC 318 GCAAUGAACAGGAAUIGAN 332-350 330
76 NUCCAUUCCUGUUCAUUGN 319 NCAAUGAACAGGAAUIGAN 332-350 330
77 UCUGUGUUCAGUUUCCAUU 320 AAUGGAAACUGAACACAGA 180-198 178
78 ACUGUGUUCAGUUUCCAUU 321 AAUGGAAACUGAACACAGU 180-198 178
79 CCUGUGUUCAGUUUCCAUU 322 AAUGGAAACUGAACACAGG 180-198 178
80 NCUGUGUUCAGUUUCCAUU 323 AAUGGAAACUGAACACAGN 180-198 178
81 NCUGUGUUCAGUUUCCAUN 324 NAUGGAAACUGAACACAGN 180-198 178
82 UCUGUGUUCAGUUUCCAUU 325 AAUGGAAACUGAACACAIA 180-198 178
83 ACUGUGUUCAGUUUCCAUU 326 AAUGGAAACUGAACACAIU 180-198 178
84 CCUGUGUUCAGUUUCCAUU 327 AAUGGAAACUGAACACAIG 180-198 178
85 NCUGUGUUCAGUUUCCAUU 328 AAUGGAAACUGAACACAIN 180-198 178
86 NCUGUGUUCAGUUUCCAUN 329 NAUGGAAACUGAACACAIN 180-198 178
87 UUGGCUUCCCAGGAAUCUG 330 CAGAUUCCUGGGAAGCCAA 386-404 384
88 AUGGCUUCCCAGGAAUCUG 331 CAGAUUCCUGGGAAGCCAU 386-404 384
89 CUGGCUUCCCAGGAAUCUG 332 CAGAUUCCUGGGAAGCCAG 386-404 384
90 NUGGCUUCCCAGGAAUCUG 333 CAGAUUCCUGGGAAGCCAN 386-404 384
91 NUGGCUUCCCAGGAAUCUN 334 NAGAUUCCUGGGAAGCCAN 386-404 384
92 UUGGCUUCCCAGGAAUCUG 335 CAGAUUCCUGGGAAICCAA 386-404 384
93 AUGGCUUCCCAGGAAUCUG 336 CAGAUUCCUGGGAAICCAU 386-404 384
94 CUGGCUUCCCAGGAAUCUG 337 CAGAUUCCUGGGAAICCAG 386-404 384
95 NUGGCUUCCCAGGAAUCUG 338 CAGAUUCCUGGGAAICCAN 386-404 384
96 NUGGCUUCCCAGGAAUCUN 339 NAGAUUCCUGGGAAICCAN 386-404 384
97 ACAAUUUCUGGCUUCCCAG 340 CUGGGAAGCCAGAAAUUGU 393-411 391
98 UCAAUUUCUGGCUUCCCAG 341 CUGGGAAGCCAGAAAUUGA 393-411 391
99 NCAAUUUCUGGCUUCCCAG 342 CUGGGAAGCCAGAAAUUGN 393-411 391
100 NCAAUUUCUGGCUUCCCAN 343 NUGGGAAGCCAGAAAUUGN 393-411 391
101 UUACACUUCAGCACCAGUG 344 CACUGGUGCUGAAGUGUAA 129-147 127
102 AUACACUUCAGCACCAGUG 345 CACUGGUGCUGAAGUGUAU 129-147 127
103 NUACACUUCAGCACCAGUG 346 CACUGGUGCUGAAGUGUAN 129-147 127
104 NUACACUUCAGCACCAGUN 347 NACUGGUGCUGAAGUGUAN 129-147 127
105 UACCUUCCAAGCUUCUGUC 348 GACAGAAGCUUGGAAGGUA 202-220 200
106 GACCUUCCAAGCUUCUGUC 349 GACAGAAGCUUGGAAGGUC 202-220 200
107 AACCUUCCAAGCUUCUGUC 350 GACAGAAGCUUGGAAGGUU 202-220 200
108 NACCUUCCAAGCUUCUGUC 351 GACAGAAGCUUGGAAGGUN 202-220 200
109 NACCUUCCAAGCUUCUGUN 352 NACAGAAGCUUGGAAGGUN 202-220 200
110 UACCUUCCAAGCUUCUGUC 353 GACAGAAGCUUGGAAGIUA 202-220 200
111 GACCUUCCAAGCUUCUGUC 354 GACAGAAGCUUGGAAGIUC 202-220 200
112 AACCUUCCAAGCUUCUGUC 355 GACAGAAGCUUGGAAGIUU 202-220 200
113 NACCUUCCAAGCUUCUGUC 356 GACAGAAGCUUGGAAGIUN 202-220 200
114 NACCUUCCAAGCUUCUGUN 357 NACAGAAGCUUGGAAGIUN 202-220 200
115 UCGGAAAAUCCCCUCAUCC 358 GGAUGAGGGGAUUUUCCGA 307-325 305
116 CCGGAAAAUCCCCUCAUCC 359 GGAUGAGGGGAUUUUCCGG 307-325 305
117 ACGGAAAAUCCCCUCAUCC 360 GGAUGAGGGGAUUUUCCGU 307-325 305
118 NCGGAAAAUCCCCUCAUCC 361 GGAUGAGGGGAUUUUCCGN 307-325 305
119 NCGGAAAAUCCCCUCAUCN 362 NGAUGAGGGGAUUUUCCGN 307-325 305
120 UCGGAAAAUCCCCUCAUCC 363 GGAUGAGGGGAUUUUCCIA 307-325 305
121 CCGGAAAAUCCCCUCAUCC 364 GGAUGAGGGGAUUUUCCIG 307-325 305
122 ACGGAAAAUCCCCUCAUCC 365 GGAUGAGGGGAUUUUCCIU 307-325 305
123 NCGGAAAAUCCCCUCAUCC 366 GGAUGAGGGGAUUUUCCIN 307-325 305
124 NCGGAAAAUCCCCUCAUCN 367 NGAUGAGGGGAUUUUCCIN 307-325 305
125 UUUCUGGCUUCCCAGGAAU 368 AUUCCUGGGAAGCUAGAAA 389-407 387
126 AUUCUGGCUUCCCAGGAAU 369 AUUCCUGGGAAGCUAGAAU 389-407 387
127 NUUCUGGCUUCCCAGGAAU 370 AUUCCUGGGAAGCUAGAAN 389-407 387
128 NUUCUGGCUUCCCAGGAAN 371 NUUCCUGGGAAGCUAGAAN 389-407 387
129 UUGAGUUCAGAGGCAGAAU 372 AUUCUGCCUCUGAACUCAC 414-432 412
130 GUGAGUUCAGAGGCAGAAU 373 AUUCUGCCUCUGAACUCAC 414-432 412
131 AUGAGUUCAGAGGCAGAAU 374 AUUCUGCCUCUGAACUCAU 414-432 412
132 NUGAGUUCAGAGGCAGAAU 375 AUUCUGCCUCUGAACUCAN 414-432 412
133 NUGAGUUCAGAGGCAGAAN 376 NUUCUGCCUCUGAACUCAN 414-432 412
134 UCUAAGAGUCCCUGCAGGG 377 CCCUGCAGGGACUCUUAGA 481-499 479
135 ACUAAGAGUCCCUGCAGGG 378 CCCUGCAGGGACUCUUAGU 481-499 479
136 GCUAAGAGUCCCUGCAGGG 379 CCCUGCAGGGACUCUUAGC 481-499 479
137 NCUAAGAGUCCCUGCAGGG 380 CCCUGCAGGGACUCUUAGN 481-499 479
138 NCUAAGAGUCCCUGCAGGN 381 NCCUGCAGGGACUCUUAGN 481-499 479
139 AGCUAAGAGUCCCUGCAGG 382 CCUGCAGGGACUCUUAGCU 482-500 480
140 UGCUAAGAGUCCCUGCAGG 383 CCUGCAGGGACUCUUAGCA 482-500 480
141 NGCUAAGAGUCCCUGCAGG 384 CCUGCAGGGACUCUUAGCN 482-500 480
142 NGCUAAGAGUCCCUGCAGN 385 NCUGCAGGGACUCUUAGCN 482-500 480
143 AGCUAAGAGUCCCUGCAGG 386 CCUGCAGGGACUCUUAICU 482-500 480
144 UGCUAAGAGUCCCUGCAGG 387 CCUGCAGGGACUCUUAICA 482-500 480
145 NGCUAAGAGUCCCUGCAGG 388 CCUGCAGGGACUCUUAICN 482-500 480
146 NGCUAAGAGUCCCUGCAGN 389 NCUGCAGGGACUCUUAICN 482-500 480
147 AAGCUACAGGAGAAGGUGG 390 CCACCUUCUCCUGUAGCUU 642-660 640
148 UAGCUACAGGAGAAGGUGG 391 CCACCUUCUCCUGUAGCUA 642-660 640
149 NAGCUACAGGAGAAGGUGG 392 CCACCUUCUCCUGUAGCUN 642-660 640
150 NAGCUACAGGAGAAGGUGN 393 NCACCUUCUCCUGUAGCUN 642-660 640
151 AAGCUACAGGAGAAGGUGG 394 CCACCUUCUCCUGUAICUU 642-660 640
152 UAGCUACAGGAGAAGGUGG 395 CCACCUUCUCCUGUAICUA 642-660 640
153 NAGCUACAGGAGAAGGUGG 396 CCACCUUCUCCUGUAICUN 642-660 640
154 NAGCUACAGGAGAAGGUGN 397 NCACCUUCUCCUGUAICUN 642-660 640
155 UCUGAAGCUACAGGAGAAG 398 CUUCUCCUGUAGCUUCAGA 646-664 644
156 ACUGAAGCUACAGGAGAAG 399 CUUCUCCUGUAGCUUCAGU 646-664 644
157 GCUGAAGCUACAGGAGAAG 400 CUUCUCCUGUAGCUUCAGC 646-664 644
158 NCUGAAGCUACAGGAGAAG 401 CUUCUCCUGUAGCUUCAGN 646-664 644
159 NCUGAAGCUACAGGAGAAN 402 NUUCUCCUGUAGCUUCAGN 646-664 644
160 UCUGAAGCUACAGGAGAAG 403 CUUCUCCUGUAGCUUCAIA 646-664 644
161 ACUGAAGCUACAGGAGAAG 404 CUUCUCCUGUAGCUUCAIU 646-664 644
162 GCUGAAGCUACAGGAGAAG 405 CUUCUCCUGUAGCUUCAIC 646-664 644
163 NCUGAAGCUACAGGAGAAG 406 CUUCUCCUGUAGCUUCAIN 646-664 644
164 NCUGAAGCUACAGGAGAAN 407 NUUCUCCUGUAGCUUCAIN 646-664 644
165 UACAGACUGAGGACCAGCA 408 UGCUGGUCCUCAGUCUGUA 63-81 61
166 AACAGACUGAGGACCAGCA 409 UGCUGGUCCUCAGUCUGUU 63-81 61
167 CACAGACUGAGGACCAGCA 410 UGCUGGUCCUCAGUCUGUG 63-81 61
168 NACAGACUGAGGACCAGCA 411 UGCUGGUCCUCAGUCUGUN 63-81 61
169 NACAGACUGAGGACCAGCN 412 UGCUGGUCCUCAGUCUGUN 63-81 61
170 UACAGACUGAGGACCAGCA 413 UGCUGGUCCUCAGUCUIUA 63-81 61
171 AACAGACUGAGGACCAGCA 414 UGCUGGUCCUCAGUCUIUU 63-81 61
172 CACAGACUGAGGACCAGCA 415 UGCUGGUCCUCAGUCUIUG 63-81 61
173 NACAGACUGAGGACCAGCA 416 UGCUGGUCCUCAGUCUIUN 63-81 61
174 NACAGACUGAGGACCAGCN 417 UGCUGGUCCUCAGUCUIUN 63-81 61
175 UCACAGACUGAGGACCAGC 418 GCUGGUCCUCAGUCUGUGA 64-82 62
176 ACACAGACUGAGGACCAGC 419 GCUGGUCCUCAGUCUGUGU 64-82 62
177 NCACAGACUGAGGACCAGC 420 GCUGGUCCUCAGUCUGUGN 64-82 62
178 NCACAGACUGAGGACCAGN 421 NCUGGUCCUCAGUCUGUGN 64-82 62
179 UCACAGACUGAGGACCAGC 422 GCUGGUCCUCAGUCUGUIA 64-82 62
180 ACACAGACUGAGGACCAGC 423 GCUGGUCCUCAGUCUGUIU 64-82 62
181 NCACAGACUGAGGACCAGC 424 GCUGGUCCUCAGUCUGUIN 64-82 62
182 NCACAGACUGAGGACCAGN 425 NCUGGUCCUCAGUCUGUIN 64-82 62
183 UCACAGACUGAGGACCAGC 426 GCUGGUCCUCAGUCUIUGA 64-82 62
184 ACACAGACUGAGGACCAGC 427 GCUGGUCCUCAGUCUIUGU 64-82 62
185 NCACAGACUGAGGACCAGC 428 GCUGGUCCUCAGUCUIUGN 64-82 62
186 NCACAGACUGAGGACCAGN 429 NCUGGUCCUCAGUCUIUGN 64-82 62
187 UGAAUCUGGUAGACACGGA 430 UCCGUGUCUACCAGAUUCA 375-393 373
188 AGAAUCUGGUAGACACGGA 431 UCCGUGUCUACCAGAUUCU 375-393 373
189 GGAAUCUGGUAGACACGGA 432 UCCGUGUCUACCAGAUUCC 375-393 373
190 NGAAUCUGGUAGACACGGA 433 UCCGUGUCUACCAGAUUCN 375-393 373
191 NGAAUCUGGUAGACACGGN 434 NCCGUGUCUACCAGAUUCN 375-393 373
192 UGAAUCUGGUAGACACGGA 435 UCCGUGUCUACCAIAUUCA 375-393 373
193 AGAAUCUGGUAGACACGGA 436 UCCGUGUCUACCAIAUUCU 375-393 373
194 GGAAUCUGGUAGACACGGA 437 UCCGUGUCUACCAIAUUCC 375-393 373
195 NGAAUCUGGUAGACACGGA 438 UCCGUGUCUACCAIAUUCN 375-393 373
196 NGAAUCUGGUAGACACGGN 439 NCCGUGUCUACCAIAUUCN 375-393 373
197 UAGGAAUCUGGUAGACACG 440 CGUGUCUACCAGAUUCCUA 377-395 375
198 AAGGAAUCUGGUAGACACG 441 CGUGUCUACCAGAUUCCUU 377-395 375
199 CAGGAAUCUGGUAGACACG 442 CGUGUCUACCAGAUUCCUG 377-395 375
200 NAGGAAUCUGGUAGACACG 443 CGUGUCUACCAGAUUCCUN 377-395 375
201 NAGGAAUCUGGUAGACACN 444 NGUGUCUACCAGAUUCCUN 377-395 375
202 UAAGCUACAGGAGAAGGUG 445 CACCUUCUCCUGUAGCUUA 643-661 641
203 AAAGCUACAGGAGAAGGUG 446 CACCUUCUCCUGUAGCUUU 643-661 641
204 GAAGCUACAGGAGAAGGUG 447 CACCUUCUCCUGUAGCUUC 643-661 641
205 NAAGCUACAGGAGAAGGUG 448 CACCUUCUCCUGUAGCUUN 643-661 641
206 NAAGCUACAGGAGAAGGUN 449 NACCUUCUCCUGUAGCUUN 643-661 641
207 UAAGCUACAGGAGAAGGUG 450 CACCUUCUCCUGUAICUUA 643-661 641
208 AAAGCUACAGGAGAAGGUG 451 CACCUUCUCCUGUAICUUU 643-661 641
209 GAAGCUACAGGAGAAGGUG 452 CACCUUCUCCUGUAICUUC 643-661 641
210 NAAGCUACAGGAGAAGGUG 453 CACCUUCUCCUGUAICUUN 643-661 641
211 NAAGCUACAGGAGAAGGUN 454 NACCUUCUCCUGUAICUUN 643-661 641
212 UCAUCCAGUGGAUUUGAGG 455 CCUCAAAUCCACUGGAUGA 830-848 828
213 ACAUCCAGUGGAUUUGAGG 456 CCUCAAAUCCACUGGAUGU 830-848 828
214 NCAUCCAGUGGAUUUGAGG 457 CCUCAAAUCCACUGGAUGN 830-848 828
215 NCAUCCAGUGGAUUUGAGN 458 NCUCAAAUCCACUGGAUGN 830-848 828
216 UCAUCCAGUGGAUUUGAGG 459 CCUCAAAUCCACUIGAUGA 830-848 828
217 ACAUCCAGUGGAUUUGAGG 460 CCUCAAAUCCACUIGAUGU 830-848 828
218 NCAUCCAGUGGAUUUGAGG 461 CCUCAAAUCCACUIGAUGN 830-848 828
219 NCAUCCAGUGGAUUUGAGN 462 NCUCAAAUCCACUIGAUGN 830-848 828
220 AGUUCAGAGGCAGAAUCUA 463 UAGAUUCUGCCUCUGAACU 411-429 409
221 UGUUCAGAGGCAGAAUCUA 464 UAGAUUCUGCCUCUGAACA 411-429 409
222 NGUUCAGAGGCAGAAUCUA 465 UAGAUUCUGCCUCUGAACN 411-429 409
223 NGUUCAGAGGCAGAAUCUN 466 NAGAUUCUGCCUCUGAACN 411-429 409
224 AGUUCAGAGGCAGAAUCUA 467 UAGAUUCUGCCUCUIAACU 411-429 409
225 UGUUCAGAGGCAGAAUCUA 468 UAGAUUCUGCCUCUIAACA 411-429 409
226 NGUUCAGAGGCAGAAUCUA 469 UAGAUUCUGCCUCUIAACN 411-429 409
227 NGUUCAGAGGCAGAAUCUN 470 NAGAUUCUGCCUCUIAACN 411-429 409
228 UGAGUUCAGAGGCAGAAUC 471 GAUUCUGCCUCUGAACUCA 413-431 411
229 AGAGUUCAGAGGCAGAAUC 472 GAUUCUGCCUCUGAACUCU 413-431 411
230 NGAGUUCAGAGGCAGAAUN 473 GAUUCUGCCUCUGAACUCN 413-431 411
231 NGAGUUCAGAGGCAGAAUN 474 NAUUCUGCCUCUGAACUCN 413-431 411
232 ACCUUAUUGGGAACACCAG 475 CUGGUGUUCCCAAUAAGGU 435-453 433
233 UCCUUAUUGGGAACACCAG 476 CUGGUGUUCCCAAUAAGGA 435-453 433
234 NCCUUAUUGGGAACACCAG 477 CUGGUGUUCCCAAUAAGGN 435-453 433
235 NCCUUAUUGGGAACACCAN 478 NUGGUGUUCCCAAUAAGGN 435-453 433
236 UCACCUUAUUGGGAACACC 479 GGUGUUCCCAAUAAGGUGA 437-455 435
237 ACACCUUAUUGGGAACACC 480 GGUGUUCCCAAUAAGGUGU 437-455 435
238 CCACCUUAUUGGGAACACC 481 GGUGUUCCCAAUAAGGUGG 437-455 435
239 NCACCUUAUUGGGAACACC 482 GGUGUUCCCAAUAAGGUGN 437-455 435
240 NCACCUUAUUGGGAACACN 483 NGUGUUCCCAAUAAGGUGN 437-455 435
241 UCACCUUAUUGGGAACACC 484 GGUGUUCCCAAUAAIGUGA 437-455 435
242 ACACCUUAUUGGGAACACC 485 GGUGUUCCCAAUAAIGUGU 437-455 435
243 CCACCUUAUUGGGAACACC 486 GGUGUUCCCAAUAAIGUGG 437-455 435
244 NCACCUUAUUGGGAACACC 487 GGUGUUCCCAAUAAIGUGN 437-455 435
245 NCACCUUAUUGGGAACACN 488 NGUGUUCCCAAUAAIGUGN 437-455 435
246 UCAUCCAAGUGCCAGCUAA 489 UUAGCUGGCACUUGGAUGA 495-513 493
247 ACAUCCAAGUGCCAGCUAA 490 UUAGCUGGCACUUGGAUGU 495-513 493
248 CCAUCCAAGUGCCAGCUAA 491 UUAGCUGGCACUUGGAUGG 495-513 493
249 NCAUCCAAGUGCCAGCUAA 492 UUAGCUGGCACUUGGAUGN 495-513 493
250 NCAUCCAAGUGCCAGCUAN 493 NUAGCUGGCACUUGGAUGN 495-513 493
251 UCAUCCAAGUGCCAGCUAA 494 UUAGCUGGCACUUIGAUGA 495-513 493
252 ACAUCCAAGUGCCAGCUAA 495 UUAGCUGGCACUUIGAUGU 495-513 493
253 CCAUCCAAGUGCCAGCUAA 496 UUAGCUGGCACUUIGAUGG 495-513 493
254 NCAUCCAAGUGCCAGCUAA 497 UUAGCUGGCACUUIGAUGN 495-513 493
255 NCAUCCAAGUGCCAGCUAN 498 NUAGCUGGCACUUIGAUGN 495-513 493
256 AGAUACUCCCUUCUCAUUA 499 UAAUGAGAAGGGAGUAUCU 529-547 527
257 UGAUACUCCCUUCUCAUUA 500 UAAUGAGAAGGGAGUAUCA 529-547 527
258 NGAUACUCCCUUCUCAUUA 501 UAAUGAGAAGGGAGUAUCN 529-547 527
259 NGAUACUCCCUUCUCAUUN 502 NAAUGAGAAGGGAGUAUCN 529-547 527
260 AGAUACUCCCUUCUCAUUA 503 UAAUGAGAAGGGAIUAUCU 529-547 527
261 UGAUACUCCCUUCUCAUUA 504 UAAUGAGAAGGGAIUAUCA 529-547 527
262 NGAUACUCCCUUCUCAUUA 505 UAAUGAGAAGGGAIUAUCN 529-547 527
263 NGAUACUCCCUUCUCAUUN 506 NAAUGAGAAGGGAIUAUCN 529-547 527
264 UCACAGAUACUCCCUUCUC 507 GAGAAGGGAGUAUCUGUGA 533-551 531
265 ACACAGAUACUCCCUUCUC 508 GAGAAGGGAGUAUCUGUGU 533-551 531
266 NCACAGAUACUCCCUUCUC 509 GAGAAGGGAGUAUCUGUGN 533-551 531
267 NCACAGAUACUCCCUUCUN 510 NAGAAGGGAGUAUCUGUGN 533-551 531
268 UCACAGAUACUCCCUUCUC 511 GAGAAGGGAGUAUCUIUGA 533-551 531
269 ACACAGAUACUCCCUUCUC 512 GAGAAGGGAGUAUCUIUGU 533-551 531
270 NCACAGAUACUCCCUUCUC 513 GAGAAGGGAGUAUCUIUGN 533-551 531
271 NCACAGAUACUCCCUUCUN 514 NAGAAGGGAGUAUCUIUGN 533-551 531
272 UGUUCGAUGAUGCUGAUGC 515 GCAUCAGCAUCAUCGAACA 981-999 979
273 AGUUCGAUGAUGCUGAUGC 516 GCAUCAGCAUCAUCGAACU 981-999 979
274 GGUUCGAUGAUGCUGAUGC 517 GCAUCAGCAUCAUCGAACC 981-999 979
275 NGUUCGAUGAUGCUGAUGC 518 GCAUCAGCAUCAUCGAACN 981-999 979
276 NGUUCGAUGAUGCUGAUGN 519 NCAUCAGCAUCAUCGAACN 981-999 979
277 UGUUCGAUGAUGCUGAUGC 520 GCAUCAGCAUCAUCIAACA 981-999 979
278 AGUUCGAUGAUGCUGAUGC 521 GCAUCAGCAUCAUCIAACU 981-999 979
279 GGUUCGAUGAUGCUGAUGC 522 GCAUCAGCAUCAUCIAACC 981-999 979
280 NGUUCGAUGAUGCUGAUGC 523 GCAUCAGCAUCAUCIAACN 981-999 979
281 NGUUCGAUGAUGCUGAUGN 524 NCAUCAGCAUCAUCIAACN 981-999 979
282 ACCUUUCCAUUCCUGUUCA 525 UGAACAGGAAUGGAAAGGU 336-354 334
283 UCCUUUCCAUUCCUGUUCA 526 UGAACAGGAAUGGAAAGGA 336-354 334
284 NCCUUUCCAUUCCUGUUCA 527 UGAACAGGAAUGGAAAGGN 336-354 334
285 NCCUUUCCAUUCCUGUUCN 528 NGAACAGGAAUGGAAAGGN 336-354 334
286 AUAGACACGGACUCGGUAG 529 CUACCGAGUCCGUGUCUAA 367-385 365
287 UUAGACACGGACUCGGUAG 530 CUACCGAGUCCGUGUCUAU 367-385 365
288 NUAGACACGGACUCGGUAG 531 CUACCGAGUCCGUGUCUAN 367-385 365
289 NUAGACACGGACUCGGUAN 532 NUACCGAGUCCGUGUCUAN 367-385 365
290 AACAAUUUCUGGCUUCCCA 533 UGGGAAGCCAGAAAUUGUA 394-412 392
291 UACAAUUUCUGGCUUCCCA 534 UGGGAAGCCAGAAAUUGUU 394-412 392
292 NACAAUUUCUGGCUUCCCA 535 UGGGAAGCCAGAAAUUGUN 394-412 392
293 NACAAUUUCUGGCUUCCCN 536 NGGGAAGCCAGAAAUUGUN 394-412 392
294 AUACUCCCUUCUCAUUAGG 537 CCUAAUGAGAAGGGAGUAA 527-545 525
295 UUACUCCCUUCUCAUUAGG 538 CCUAAUGAGAAGGGAGUAU 527-545 525
296 NUACUCCCUUCUCAUUAGG 539 CCUAAUGAGAAGGGAGUAN 527-545 525
297 NUACUCCCUUCUCAUUAGN 540 NCUAAUGAGAAGGGAGUAN 527-545 525
包含表2中之核苷酸序列或由其組成之RAGE RNAi藥劑有義股及反義股可為經修飾之核苷酸或未經修飾之核苷酸。在一些實施例中，具有包含表2中之核苷酸序列中之任一者或由其組成之有義股及反義股序列的RAGE RNAi藥劑為全部或實質上全部經修飾核苷酸。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的反義股與表2中之反義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的有義股與表2中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。
在一些實施例中，所揭示之RAGE RNAi藥劑的反義股包含至少15個與表2中之反義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸的連續核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的有義股包含至少15個與表2中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸的連續核苷酸。
如本文中所使用，表2中所揭示之序列中所列的各N可獨立地選自任何及所有核鹼基(包括經修飾之核苷酸及未經修飾之核苷酸上所存在的核鹼基)。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸互補的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸不互補的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸相同的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸不同的核鹼基。
某些經修飾之RAGE RNAi藥劑有義股及反義股提供於表3、表4、表5、表6及表10中。某些經修飾之RAGE RNAi藥劑反義股以及其基本未經修飾之核鹼基序列提供於表3中。某些經修飾之RAGE RNAi藥劑有義股以及其基本未經修飾之核鹼基序列提供於表4、5及6中。在形成RAGE RNAi藥劑時，表3、4、5及6以及上文表2中所列之基本鹼基序列中之每一者中之核苷酸中之每一者可為經修飾核苷酸。
本文所描述之RAGE RNAi藥劑藉由反義股與有義股黏接而形成。含有表2、表4、表5或表6中所列序列之有義股可與含有表2或表3所列序列之任何反義股雜交，只要兩個序列在連續16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表2或表3中之序列中之任一者的核苷酸序列。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含以下或由以下組成：具有表2、表3、表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者的有義股及反義股之核鹼基序列的雙螺旋體。
含有經修飾之核苷酸之反義股的實例提供於表3中。含有經修飾之核苷酸之有義股的實例提供於表4、5及6中。
如表3、4、5、6及10中所用，使用以下記法指示經修飾之核苷酸、靶向基團及連接基團： A = 腺苷-3'-磷酸酯 C  = 胞苷-3'-磷酸酯 G  = 鳥苷-3'-磷酸酯 U =尿苷-3'-磷酸酯 I =肌苷-3'-磷酸酯 a = 2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯 as = 2'-O-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯 c = 2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸酯 cs = 2'-O-甲基胞苷-3'-硫代磷酸酯 g =  2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸酯 gs = 2'-O-甲基鳥苷-3'-硫代磷酸酯 i =  2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸酯 is = 2'-O-甲基肌苷-3'-硫代磷酸酯 t = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸酯 ts = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 u = 2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯 us = 2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Af = 2'-氟腺苷-3'-磷酸酯 Afs = 2'-氟腺苷-3'-硫代磷酸酯 Cf = 2'-氟胞苷-3'-磷酸酯 Cfs = 2'-氟胞苷-3'-硫代磷酸酯 Gf = 2'-氟鳥苷-3'-磷酸酯 Gfs = 2'-氟鳥苷-3'-硫代磷酸酯 Tf = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-磷酸酯 Tfs = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Uf = 2'-氟尿苷-3'-磷酸酯 Ufs = 2'-氟尿苷-3'-硫代磷酸酯 dT = 2'-去氧胸苷-3'-磷酸酯 A UNA= 2',3'-開環-腺苷-3'-磷酸酯 A UNAs = 2',3'-開環-腺苷-3'-硫代磷酸酯 C UNA= 2',3'-開環-胞苷-3'-磷酸酯 C UNAs =  2',3'-開環-胞苷-3'-硫代磷酸酯 G UNA= 2',3'-開環-鳥苷-3'-磷酸酯 G UNAs =  2',3'-開環-鳥苷-3'-硫代磷酸酯 U UNA= 2',3'-開環-尿苷-3'-磷酸酯 U UNAs = 2',3'-開環-尿苷-3'-硫代磷酸酯 a_2N =參見表11 a_2Ns =參見表11 (invAb) =反向無鹼基去氧核糖核苷酸-5'-磷酸酯，參見表11 (invAb)s =反向無鹼基去氧核糖核苷酸-5'-硫代磷酸酯，參見表11 s =硫代磷酸酯鍵 p =末端磷酸酯(如所合成) vpdN =膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸 cPrpa = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯(參見表11) cPrpas = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯(參見表11) cPrpu = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯(參見表11) cPrpus = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯(參見表11) (Alk-SS-C6) =參見表11 (C6-SS-Alk) =參見表11 (C6-SS-C6) =參見表11 (6-SS-6) =參見表11 (C6-SS-Alk-Me) =參見表11 (NH2-C6) = 參見表11 (TriAlk14) =參見表11 (TriAlk14)s =參見表11 -C6- =參見表11 -C6s- =參見表11 -L6-C6- =參見表11 -L6-C6s- =參見表11 -Alk-cyHex- =參見表11 -Alk-cyHexs- =參見表11 (TA14) =參見表11 (結合後之(TriAlk14)s結構) (TA14)s =參見表11 (結合後之(TriAlk14)s結構)
如一般熟習此項技術者將容易地理解，除非藉由序列(諸如(例如)藉由硫代磷酸酯鍵「s」)另外指明，否則當存在於寡核苷酸中時，核苷酸單體藉由5'-3'-磷酸二酯鍵相互連接。如一般熟習此項技術者將清楚地理解，包括如本文所揭示之經修飾之核苷酸序列中所展示之硫代磷酸酯鍵替代寡核苷酸中通常存在之磷酸二酯鍵。此外，一般熟習此項技術者將容易理解，離體給定寡核苷酸序列之3'端的末端核苷酸通常將在給定單體之相應3'位置處具有羥基(-OH)而非磷酸酯部分。另外，對於本文所揭示之實施例，當觀察各別股5'→3'時，插入反向無鹼基殘基使得去氧核糖之3'位置連接在各別股上之前述單體的3'端處(參見例如表11)。此外，如一般技術者將容易地理解及瞭解，雖然本文中所描繪之硫代磷酸酯化學結構通常展示陰離子位於硫原子上，但本文所揭示之發明涵蓋所有硫代磷酸酯互變異構體(例如，其中硫原子具有雙鍵且陰離子位於氧原子上)。本文中除非另外明確指示，否則在描述本文中所揭示之RAGE RNAi藥劑及RAGE RNAi藥劑之組合物時使用一般熟習此項技術者之此類理解。
與本文中所揭示之RAGE RNAi藥劑一起使用的靶向基團及連接基團的某些實例包括在下表11中所提供之化學結構中。各有義股及/或反義股可具有與序列之5'端及/或3'端結合的本文中所列舉之任何靶向基團或連接基團，以及其他靶向基團或連接基團。 表 3 .RAGE RNAi藥劑反義股序列
AS 股ID 經修飾之反義股 (5 ' → 3') SEQ ID NO. 基本鹼基序列 (5' → 3') ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列 ) SEQ ID NO.
AM10308-AS usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg 2 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM10309-AS cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg 3 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM10311-AS usCfsusGfuGfuUfcAfgUfuUfcCfaUfuCfsc 543 UCUGUGUUCAGUUUCCAUUCC 801
AM10312-AS cPrpusCfsusGfuGfuUfcAfgUfuUfcCfaUfuCfsc 544 UCUGUGUUCAGUUUCCAUUCC 801
AM10314-AS usUfsgsGfcUfuCfcCfaGfgAfaUfcUfgGfsu 545 UUGGCUUCCCAGGAAUCUGGU 802
AM10315-AS cPrpusUfsgsGfcUfuCfcCfaGfgAfaUfcUfgGfsu 546 UUGGCUUCCCAGGAAUCUGGU 802
AM10317-AS asCfsasAfuUfuCfuGfgCfuUfcCfcAfgGfsa 547 ACAAUUUCUGGCUUCCCAGGA 803
AM10318-AS cPrpasCfsasAfuUfuCfuGfgCfuUfcCfcAfgGfsa 548 ACAAUUUCUGGCUUCCCAGGA 803
AM10467-AS usUfsasCfaCfuUfcAfgCfaCfcAfgUfgGfsc 549 UUACACUUCAGCACCAGUGGC 804
AM10469-AS usAfscsCfuUfcCfaAfgCfuUfcUfgUfcCfsg 550 UACCUUCCAAGCUUCUGUCCG 805
AM10471-AS usCfsgsGfaAfaAfuCfcCfcUfcAfuCfcUfsg 551 UCGGAAAAUCCCCUCAUCCUG 806
AM10473-AS usUfsusCfuGfgCfuUfcCfcAfgGfaAfuCfsu 552 UUUCUGGCUUCCCAGGAAUCU 807
AM10475-AS usUfsgsAfgUfuCfaGfaGfgCfaGfaAfuCfsu 553 UUGAGUUCAGAGGCAGAAUCU 808
AM10477-AS usCfsusAfaGfaGfuCfcCfuGfcAfgGfgUfsa 554 UCUAAGAGUCCCUGCAGGGUA 809
AM10479-AS asGfscsUfaAfgAfgUfcCfcUfgCfaGfgGfsu 555 AGCUAAGAGUCCCUGCAGGGU 810
AM10481-AS asAfsgsCfuAfcAfgGfaGfaAfgGfuGfgGfsa 556 AAGCUACAGGAGAAGGUGGGA 811
AM10483-AS usCfsusGfaAfgCfuAfcAfgGfaGfaAfgGfsu 557 UCUGAAGCUACAGGAGAAGGU 812
AM10571-AS usAfscsAfgAfcUfgAfgGfaCfcAfgCfaCfsc 558 UACAGACUGAGGACCAGCACC 813
AM10573-AS usAfscsAfgAfC UNAUfgAfgGfaCfcAfgCfaCfsc 559 UACAGACUGAGGACCAGCACC 813
AM10575-AS usCfsasCfaGfaCfuGfaGfgAfcCfaGfcAfsc 560 UCACAGACUGAGGACCAGCAC 814
AM10717-AS usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsc 561 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC 815
AM10720-AS usUfsgsUfgUfU UNACfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg 562 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM10722-AS usUfsgsUfgUfucaguUfuCfcAfuUfcCfsg 563 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM10723-AS usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsg 564 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM10724-AS usUfsgsuguucaGfuUfuCfcAfuuccsg 565 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM10752-AS usGfsasUfgUfuUfuGfaGfcAfcCfuAfcUfsc 566 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC 9
AM10754-AS usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu 4 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU 8
AM10756-AS usGfsasAfuCfuGfgUfaGfaCfaCfgGfaCfsu 568 UGAAUCUGGUAGACACGGACU 818
AM10758-AS usAfsgsGfaAfuCfuGfgUfaGfaCfaCfgGfsa 569 UAGGAAUCUGGUAGACACGGA 819
AM10760-AS usAfsasGfcUfaCfaGfgAfgAfaGfgUfgGfsg 570 UAAGCUACAGGAGAAGGUGGG 820
AM10762-AS usCfsasUfcCfaGfuGfgAfuUfuGfaGfgAfsg 571 UCAUCCAGUGGAUUUGAGGAG 821
AM10774-AS asGfsusUfcAfgAfgGfcAfgAfaUfcUfaCfsc 572 AGUUCAGAGGCAGAAUCUACC 822
AM10776-AS usGfsasGfuUfC UNAAfgAfgGfcAfgAfaUfcUfsa 573 UGAGUUCAGAGGCAGAAUCUA 823
AM10778-AS asCfscsUfuAfuUfgGfgAfaCfaCfcAfgCfsc 574 ACCUUAUUGGGAACACCAGCC 824
AM10780-AS usCfsasCfcUfuAfuUfgGfgAfaCfaCfcAfsg 575 UCACCUUAUUGGGAACACCAG 825
AM10782-AS usCfsasUfcCfaAfgUfgCfcAfgCfuAfaGfsc 576 UCAUCCAAGUGCCAGCUAAGC 826
AM10784-AS asGfsasUfaCfuCfcCfuUfcUfcAfuUfaGfsg 577 AGAUACUCCCUUCUCAUUAGG 827
AM10786-AS usCfsasCfaGfaUfaCfuCfcCfuUfcUfcAfsc 578 UCACAGAUACUCCCUUCUCAC 828
AM10788-AS usGfsusUfcGfaUfgAfuGfcUfgAfuGfcUfsg 579 UGUUCGAUGAUGCUGAUGCUG 829
AM11103-AS cPrpusUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg 580 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM11104-AS cPrpuUfgUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg 581 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM11188-AS cPrpusUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsg 582 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM11190-AS usUfsgsuguuC UNAaguUfuCfcAfuuccsg 583 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM11191-AS usUfsgsuguU UNAcaguUfuCfcAfuuccsg 584 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM11192-AS usUfsgsugU UNAucaguUfuCfcAfuuccsg 585 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM11194-AS usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsc 586 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC 815
AM11196-AS usUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsa 587 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCA 830
AM11757-AS cPrpuUfguguucaguUfuCfcAfuuccsg 588 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM11758-AS cPrpuUfguguU UNAcaguUfuCfcAfuuccsg 589 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM11759-AS cPrpuUfguguucaguUfuCfcAfuuccsc 590 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC 815
AM11760-AS cPrpuUfguguU UNAcaguUfuCfcAfuuccsc 591 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC 815
AM11761-AS usUfsgsuguU UNAcaguUfuCfcAfuuccsc 592 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC 815
AM11762-AS cPrpusUfsgsuguU UNAcaguUfuCfcAfuuccsg 593 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM11763-AS cPrpusUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsc 594 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC 815
AM11764-AS cPrpusUfsgsuguU UNAcaguUfuCfcAfuuccsc 595 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCC 815
AM11889-AS usCfscsUfuUfcCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfsc 596 UCCUUUCCAUUCCUGUUCAUC 831
AM11892-AS usUfsasGfaCfaCfgGfaCfuCfgGfuAfgUfsc 597 UUAGACACGGACUCGGUAGUC 832
AM11894-AS asUfsasCfuCfcCfuUfcUfcAfuUfaGfgCfsa 598 AUACUCCCUUCUCAUUAGGCA 833
AM11895-AS cPrpusGfsasUfgUfuUfuGfaGfcAfcCfuAfcUfsc 599 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC 9
AM11897-AS usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc 5 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC 9
AM11898-AS cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc 6 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC 9
AM12234-AS cPrpusUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu 602 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU 8
AM12236-AS usUfscscauuccugUfuCfaUfugccsu 603 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU 8
AM12237-AS cPrpusUfscscauuccugUfuCfaUfugccsu 604 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU 8
AM12240-AS usUfscscauU UNAccugUfuCfaUfugccsu 605 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU 8
AM12241-AS usUfscscaU UNAuccugUfuCfaUfugccsu 606 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU 8
AM12245-AS usUfscscauuccugUfuCfaUfugccsc 607 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCC 834
AM12593-AS usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusg 608 UGAUGUUUUGAGCACCUACUG 835
AM12594-AS usGfsasuguU UNAuugaGfcAfcCfuacusc 609 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC 9
AM12596-AS usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusa 610 UGAUGUUUUGAGCACCUACUA 836
AM12755-AS usUfscsCfaUfuccugUfuCfaUfuGfccsu 611 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU 8
AM12756-AS cPrpusUfscsCfaUfuccugUfuCfaUfuGfccsu 612 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU 8
AM12757-AS cPrpuUfcCfaUfuccugUfuCfaUfuGfccsu 613 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU 8
AM14090-AS usUfsgsUfguucaguUfuCfcAfuuccsg 614 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM14091-AS usUfsgsuguUfcaguUfuCfcAfuuccsg 615 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG 7
AM14093-AS usGfsasUfguuuugaGfcAfcCfuacusc 616 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC 9
AM14094-AS usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuAfcusc 617 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC 9
AM14095-AS usGfsasuguUfuugaGfcAfcCfuacusc 618 UGAUGUUUUGAGCACCUACUC 9
AM15021-AS cPrpusUfsgsuguucaguUfuCfcAfuuccsa 619 UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCA 830
AM15767-AS cPrpusAfscsAfaUfuucugGfcUfuCfcCfagsg 620 UACAAUUUCUGGCUUCCCAGG 837
AM15770-AS cPrpusCfsusGfuGfuucagUfuUfcCfaUfucsc 621 UCUGUGUUCAGUUUCCAUUCC 801
表 4 .RAGE RNAi藥劑有義股序列(展示為不具有連接子、經結合靶向配位體或封端部分)
股ID 經修飾之有義股 (5 ' → 3') SEQ ID NO. 基本鹼基序列 (5' → 3') ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列 ) SEQ ID NO.
AM10307-SS-NL csggaauggAfAfAfcugaacacaa 13 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM10310-SS-NL gsgaauggaAfAfCfugaacacaia 623 GGAAUGGAAACUGAACACAIA 839
AM10313-SS-NL asccagauuCfCfUfgggaaiccaa 624 ACCAGAUUCCUGGGAAICCAA 840
AM10316-SS-NL usccugggaAfGfCfcagaaauugu 625 UCCUGGGAAGCCAGAAAUUGU 841
AM10466-SS-NL gsccacuggUfGfCfugaaguguaa 626 GCCACUGGUGCUGAAGUGUAA 842
AM10468-SS-NL csggacagaAfGfCfuuggaagiua 627 CGGACAGAAGCUUGGAAGIUA 843
AM10470-SS-NL csaggaugaGfGfGfgauuuuccia 628 CAGGAUGAGGGGAUUUUCCIA 844
AM10472-SS-NL asgauuccuGfGfGfaagcuagaaa 629 AGAUUCCUGGGAAGCUAGAAA 845
AM10474-SS-NL a_2NsgauucugCfCfUfcugaacucaa 630 (A 2N)GAUUCUGCCUCUGAACUCAA 846
AM10476-SS-NL usacccugcAfGfGfgacucuuaga 631 UACCCUGCAGGGACUCUUAGA 847
AM10478-SS-NL ascccugcaGfGfGfacucuuaicu 632 ACCCUGCAGGGACUCUUAICU 848
AM10480-SS-NL uscccaccuUfCfUfccuguaicuu 633 UCCCACCUUCUCCUGUAICUU 849
AM10482-SS-NL asccuucucCfUfGfuagcuucaia 634 ACCUUCUCCUGUAGCUUCAIA 850
AM10570-SS-NL gsgugcuggUfCfCfucagucuiua 635 GGUGCUGGUCCUCAGUCUIUA 851
AM10572-SS-NL gsgugcuggUfCfCfucagucugua 636 GGUGCUGGUCCUCAGUCUGUA 852
AM10574-SS-NL gsugcugguCfCfUfcagucuguia 637 GUGCUGGUCCUCAGUCUGUIA 853
AM10576-SS-NL gsugcugguCfCfUfcagucuiuga 638 GUGCUGGUCCUCAGUCUIUGA 854
AM10644-SS-NL csggaauggAfAfAfcugaacacaa 13 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM10716-SS-NL gsggaauggAfAfAfcugaacacaa 640 GGGAAUGGAAACUGAACACAA 855
AM10718-SS-NL csggaauggAfAfAfcuiaacacaa 641 CGGAAUGGAAACUIAACACAA 856
AM10719-SS-NL csggaauggAfa_2NAfcuiaacacaa 642 CGGAAUGGA(A 2N)ACUIAACACAA 857
AM10721-SS-NL csggaauggAfAfAfcugaauacaa 643 CGGAAUGGAAACUGAAUACAA 858
AM10725-SS-NL csggaauGfgAfaAfcugaacacaa 644 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM10737-SS-NL usccugggaAfGfCfcagaaauugu 645 UCCUGGGAAGCCAGAAAUUGU 841
AM10751-SS-NL gsaguagguGfCfUfcaaaacauca 646 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM10753-SS-NL asggcaaugAfAfCfaggaauigaa 15 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA 21
AM10755-SS-NL asguccgugUfCfUfaccaiauuca 648 AGUCCGUGUCUACCAIAUUCA 861
AM10757-SS-NL usccgugucUfAfCfcagauuccua 649 UCCGUGUCUACCAGAUUCCUA 862
AM10759-SS-NL csccaccuuCfUfCfcuguaicuua 650 CCCACCUUCUCCUGUAICUUA 863
AM10761-SS-NL csuccucaaAfUfCfcacuigauga 651 CUCCUCAAAUCCACUIGAUGA 864
AM10773-SS-NL gsguagauuCfUfGfccucuiaacu 652 GGUAGAUUCUGCCUCUIAACU 865
AM10775-SS-NL usagauucuGfCfCfucugaacuca 653 UAGAUUCUGCCUCUGAACUCA 866
AM10777-SS-NL gsgcuggugUfUfCfccaauaaggu 654 GGCUGGUGUUCCCAAUAAGGU 867
AM10779-SS-NL csugguguuCfCfCfaauaagiuga 655 CUGGUGUUCCCAAUAAGIUGA 868
AM10781-SS-NL gscuuagcuGfGfCfacuuigauga 656 GCUUAGCUGGCACUUIGAUGA 869
AM10783-SS-NL cscuaaugaGfAfAfgggaiuaucu 657 CCUAAUGAGAAGGGAIUAUCU 870
AM10785-SS-NL gsugagaagGfGfAfguaucuiuga 658 GUGAGAAGGGAGUAUCUIUGA 871
AM10787-SS-NL csagcaucaGfCfAfucauciaaca 659 CAGCAUCAGCAUCAUCIAACA 872
AM11105-SS-NL cggaauggAfAfAfcugaacacaa 660 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11106-SS-NL csggaauggAfAfAfcugaacacaa 13 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11107-SS-NL cggaauggAfAfAfcugaacacaa 662 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11189-SS-NL csggaauGfgAfaAfcugaauacaa 663 CGGAAUGGAAACUGAAUACAA 858
AM11193-SS-NL gsggaauGfgAfaAfcugaacacaa 664 GGGAAUGGAAACUGAACACAA 855
AM11195-SS_NL usggaauGfgAfaAfcugaacacaa 665 UGGAAUGGAAACUGAACACAA 873
AM11197-SS-NL csggaauGfgAfa_2NAfcugaacacaa 666 CGGAAUGGA(A 2N)ACUGAACACAA 874
AM11512-SS-NL cggaauggAfAfAfcugaacacaa 667 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11513-SS-NL csggaauggAfAfAfcugaacacaa 13 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11514-SS-NL csggaauggAfAfAfcugaacacaa 13 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11515-SS-NL cggaauggAfAfAfcugaacacaa 670 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11516-SS-NL csggaauggAfAfAfcugaacacaa 13 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11517-SS-NL cggaauggAfAfAfcugaacacaa 672 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11888-SS-NL gsaugaacaGfGfAfauggaaagga 673 GAUGAACAGGAAUGGAAAGGA 875
AM11890-SS-NL gsaugaacaGfGfAfauggaaagia 674 GAUGAACAGGAAUGGAAAGIA 876
AM11891-SS-NL gsacuaccgAfGfUfccgugucuaa 675 GACUACCGAGUCCGUGUCUAA 877
AM11893-SS-NL usgccuaauGfAfGfaagggaguau 676 UGCCUAAUGAGAAGGGAGUAU 878
AM11896-SS-NL gsaguagguGfcUfcAfaaacauca 677 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM11899-SS-NL gsaguagiuGfcUfcAfaaacauca 678 GAGUAGIUGCUCAAAACAUCA 879
AM11900-SS-NL gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca 14 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM11901-SS-NL gsaguagguGfcUfcaaaacauca 680 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM12235-SS-NL asggcaaUfgAfaCfaggaauigaa 681 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA 21
AM12238-SS-NL asggcaaUfgAfaCfaggaauggaa 682 AGGCAAUGAACAGGAAUGGAA 880
AM12239-SS-NL asggcaaUfgAfaCfaggaaugiaa 683 AGGCAAUGAACAGGAAUGIAA 881
AM12242-SS-NL asggcaaUfgAfaCfagiaauggaa 684 AGGCAAUGAACAGIAAUGGAA 882
AM12243-SS-NL asggcaaUfgAfaCfaigaauggaa 685 AGGCAAUGAACAIGAAUGGAA 883
AM12244-SS-NL gsggcaaUfgAfaCfaggaauigaa 686 GGGCAAUGAACAGGAAUIGAA 884
AM12592-SS-NL csaguagGfuGfcUfcaaaacauca 687 CAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 885
AM12595-SS-NL usa_2NguagGfuGfcUfcaaaacauca 688 U(A 2N)GUAGGUGCUCAAAACAUCA 886
AM12597-SS-NL gsaguagguGfcUfCfaaaacauca 689 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM12754-SS-NL asggcaaugAfAfCfaggaauggaa 690 AGGCAAUGAACAGGAAUGGAA 880
AM12910-SS-NL gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca 14 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM12911-SS-NL asggcaaugAfAfCfaggaauigaa 15 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA 21
AM13987-SS-NL csggaauggAfAfAfcugaacacaa 13 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM14092-SS-NL csggaauggAfaAfcUfgaacacaa 694 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM15766-SS-NL cscugggaaGfCfCfagaaauugua 695 CCUGGGAAGCCAGAAAUUGUA 887
AM16133-SS-NL csggaauggAfAfAfcugaacacaa 13 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
(A 2N) =含2-胺基腺嘌呤之核苷酸；I =次黃嘌呤(肌苷)核苷酸 表 5 .RAGE RNAi藥劑有義股序列(展示為具有TriAlk14連接子(結構資訊參見表11))。
股ID 經修飾之有義股 (5' → 3') SEQ ID NO. 基本鹼基序列 (5' → 3') ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列 ) SEQ ID NO.
AM10307-SS (TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 16 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM10310-SS (TriAlk14)gsgaauggaAfAfCfugaacacaias(invAb) 698 GGAAUGGAAACUGAACACAIA 839
AM10313-SS (TriAlk14)asccagauuCfCfUfgggaaiccaas(invAb) 699 ACCAGAUUCCUGGGAAICCAA 840
AM10316-SS (TriAlk14)usccugggaAfGfCfcagaaauugus(invAb) 700 UCCUGGGAAGCCAGAAAUUGU 841
AM10466-SS (TriAlk14)gsccacuggUfGfCfugaaguguaas(invAb) 701 GCCACUGGUGCUGAAGUGUAA 842
AM10468-SS (TriAlk14)csggacagaAfGfCfuuggaagiuas(invAb) 702 CGGACAGAAGCUUGGAAGIUA 843
AM10470-SS (TriAlk14)csaggaugaGfGfGfgauuuuccias(invAb) 703 CAGGAUGAGGGGAUUUUCCIA 844
AM10472-SS (TriAlk14)asgauuccuGfGfGfaagcuagaaas(invAb) 704 AGAUUCCUGGGAAGCUAGAAA 845
AM10474-SS (TriAlk14)a_2NsgauucugCfCfUfcugaacucaas(invAb) 705 (A 2N)GAUUCUGCCUCUGAACUCAA 846
AM10476-SS (TriAlk14)usacccugcAfGfGfgacucuuagas(invAb) 706 UACCCUGCAGGGACUCUUAGA 847
AM10478-SS (TriAlk14)ascccugcaGfGfGfacucuuaicus(invAb) 707 ACCCUGCAGGGACUCUUAICU 848
AM10480-SS (TriAlk14)uscccaccuUfCfUfccuguaicuus(invAb) 708 UCCCACCUUCUCCUGUAICUU 849
AM10482-SS (TriAlk14)asccuucucCfUfGfuagcuucaias(invAb) 709 ACCUUCUCCUGUAGCUUCAIA 850
AM10570-SS (TriAlk14)gsgugcuggUfCfCfucagucuiuas(invAb) 710 GGUGCUGGUCCUCAGUCUIUA 851
AM10572-SS (TriAlk14)gsgugcuggUfCfCfucagucuguas(invAb) 711 GGUGCUGGUCCUCAGUCUGUA 852
AM10574-SS (TriAlk14)gsugcugguCfCfUfcagucuguias(invAb) 712 GUGCUGGUCCUCAGUCUGUIA 853
AM10576-SS (TriAlk14)gsugcugguCfCfUfcagucuiugas(invAb) 713 GUGCUGGUCCUCAGUCUIUGA 854
AM10644-SS (TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 16 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM10716-SS (TriAlk14)gsggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 715 GGGAAUGGAAACUGAACACAA 855
AM10718-SS (TriAlk14)csggaauggAfAfAfcuiaacacaas(invAb) 716 CGGAAUGGAAACUIAACACAA 856
AM10719-SS (TriAlk14)csggaauggAfa_2NAfcuiaacacaas(invAb) 717 CGGAAUGGA(A 2N)ACUIAACACAA 857
AM10721-SS (TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaauacaas(invAb) 718 CGGAAUGGAAACUGAAUACAA 858
AM10725-SS (TriAlk14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb) 719 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM10737-SS (TriAlk14)usccugggaAfGfCfcagaaauugus(invAb) 720 UCCUGGGAAGCCAGAAAUUGU 841
AM10751-SS (TriAlk14)gsaguagguGfCfUfcaaaacaucas(invAb) 721 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM10753-SS (TriAlk14)asggcaaugAfAfCfaggaauigaas(invAb) 18 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA 21
AM10755-SS (TriAlk14)asguccgugUfCfUfaccaiauucas(invAb) 723 AGUCCGUGUCUACCAIAUUCA 861
AM10757-SS (TriAlk14)usccgugucUfAfCfcagauuccuas(invAb) 724 UCCGUGUCUACCAGAUUCCUA 862
AM10759-SS (TriAlk14)csccaccuuCfUfCfcuguaicuuas(invAb) 725 CCCACCUUCUCCUGUAICUUA 863
AM10761-SS (TriAlk14)csuccucaaAfUfCfcacuigaugas(invAb) 726 CUCCUCAAAUCCACUIGAUGA 864
AM10773-SS (TriAlk14)gsguagauuCfUfGfccucuiaacus(invAb) 727 GGUAGAUUCUGCCUCUIAACU 865
AM10775-SS (TriAlk14)usagauucuGfCfCfucugaacucas(invAb) 728 UAGAUUCUGCCUCUGAACUCA 866
AM10777-SS (TriAlk14)gsgcuggugUfUfCfccaauaaggus(invAb) 729 GGCUGGUGUUCCCAAUAAGGU 867
AM10779-SS (TriAlk14)csugguguuCfCfCfaauaagiugas(invAb) 730 CUGGUGUUCCCAAUAAGIUGA 868
AM10781-SS (TriAlk14)gscuuagcuGfGfCfacuuigaugas(invAb) 731 GCUUAGCUGGCACUUIGAUGA 869
AM10783-SS (TriAlk14)cscuaaugaGfAfAfgggaiuaucus(invAb) 732 CCUAAUGAGAAGGGAIUAUCU 870
AM10785-SS (TriAlk14)gsugagaagGfGfAfguaucuiugas(invAb) 733 GUGAGAAGGGAGUAUCUIUGA 871
AM10787-SS (TriAlk14)csagcaucaGfCfAfucauciaacas(invAb) 734 CAGCAUCAGCAUCAUCIAACA 872
AM11105-SS (TriAlk14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 735 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11106-SS (TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaa(invAb) 736 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11107-SS (TriAlk14)cggaauggAfAfAfcugaacacaa(invAb) 737 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11189-SS (TriAlk14)csggaauGfgAfaAfcugaauacaas(invAb) 738 CGGAAUGGAAACUGAAUACAA 858
AM11193-SS (TriAlk14)gsggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb) 739 GGGAAUGGAAACUGAACACAA 855
AM11195-SS (TriAlk14)usggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb) 740 UGGAAUGGAAACUGAACACAA 873
AM11197-SS (TriAlk14)csggaauGfgAfa_2NAfcugaacacaas(invAb) 741 CGGAAUGGA(A 2N)ACUGAACACAA 874
AM11512-SS (TriAlk14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 742 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11513-SS (TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 16 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11514-SS (TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 16 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11515-SS (TriAlk14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 745 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11516-SS (TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 16 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11517-SS (TriAlk14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 747 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM11888-SS (TriAlk14)gsaugaacaGfGfAfauggaaaggas(invAb) 748 GAUGAACAGGAAUGGAAAGGA 875
AM11890-SS (TriAlk14)gsaugaacaGfGfAfauggaaagias(invAb) 749 GAUGAACAGGAAUGGAAAGIA 876
AM11891-SS (TriAlk14)gsacuaccgAfGfUfccgugucuaas(invAb) 750 GACUACCGAGUCCGUGUCUAA 877
AM11893-SS (TriAlk14)usgccuaauGfAfGfaagggaguaus(invAb) 751 UGCCUAAUGAGAAGGGAGUAU 878
AM11896-SS (TriAlk14)gsaguagguGfcUfcAfaaacaucas(invAb) 752 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM11899-SS (TriAlk14)gsaguagiuGfcUfcAfaaacaucas(invAb) 753 GAGUAGIUGCUCAAAACAUCA 879
AM11900-SS (TriAlk14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb) 17 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM11901-SS (TriAlk14)gsaguagguGfcUfcaaaacaucas(invAb) 755 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM12235-SS (TriAlk14)asggcaaUfgAfaCfaggaauigaas(invAb) 756 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA 21
AM12238-SS (TriAlk14)asggcaaUfgAfaCfaggaauggaas(invAb) 757 AGGCAAUGAACAGGAAUGGAA 880
AM12239-SS (TriAlk14)asggcaaUfgAfaCfaggaaugiaas(invAb) 758 AGGCAAUGAACAGGAAUGIAA 881
AM12242-SS (TriAlk14)asggcaaUfgAfaCfagiaauggaas(invAb) 759 AGGCAAUGAACAGIAAUGGAA 882
AM12243-SS (TriAlk14)asggcaaUfgAfaCfaigaauggaas(invAb) 760 AGGCAAUGAACAIGAAUGGAA 883
AM12244-SS (TriAlk14)gsggcaaUfgAfaCfaggaauigaas(invAb) 761 GGGCAAUGAACAGGAAUIGAA 884
AM12592-SS (TriAlk14)csaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb) 762 CAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 885
AM12595-SS (TriAlk14)usa_2NguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb) 763 U(A 2N)GUAGGUGCUCAAAACAUCA 886
AM12597-SS (TriAlk14)gsaguagguGfcUfCfaaaacaucas(invAb) 764 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM12754-SS (TriAlk14)asggcaaugAfAfCfaggaauggaas(invAb) 765 AGGCAAUGAACAGGAAUGGAA 880
AM12910-SS (TriAlk14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb) 17 GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA 20
AM12911-SS (TriAlk14)asggcaaugAfAfCfaggaauigaas(invAb) 18 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA 21
AM13987-SS (TriAlk14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 16 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM14092-SS (TriAlk14)csggaauggAfaAfcUfgaacacaas(invAb) 769 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
AM15766-SS (TriAlk14)cscugggaaGfCfCfagaaauuguas(invAb) 770 CCUGGGAAGCCAGAAAUUGUA 887
AM16133-SS (TriAlk14)scsggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 771 CGGAAUGGAAACUGAACACAA 19
(A 2N) =含2-胺基腺嘌呤之核苷酸；I =次黃嘌呤(肌苷)核苷酸 表 6 .RAGE RNAi藥劑有義股序列(展示為具有靶向配位體結合物。αvβ6-SM6.1結構展示於表11中，且Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)結構展示於圖1中。)
股ID 經修飾之有義股 (5 ' → 3') SEQ ID NO. 對應 有義股AM 數目 不具有連接子或結合物 ( 參見表4)
CS000363 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 10 AM10307-SS-NL
CS000368 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 773 AM11105-SS-NL
CS000369 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaa(invAb) 774 AM11106-SS-NL
CS000386 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cggaauggAfAfAfcugaacacaa(invAb) 775 AM11107-SS-NL
CS000497 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaauacaas(invAb) 776 AM11189-SS-NL
CS000499 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb) 777 AM10725-SS-NL
CS000503 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb) 778 AM11193-SS-NL
CS000505 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)usggaauGfgAfaAfcugaacacaas(invAb) 779 AM11195-SS-NL
CS000507 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauGfgAfa_2NAfcugaacacaas(invAb) 780 AM11197-SS-NL
CS000531 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaauacaas(invAb) 781 AM10721-SS-NL
CS000672 αvβ6-SM6.1-L6-C6-csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 782 AM11514-SS-NL
CS000673 αvβ6-SM6.1-L6-C6s-(invAb)scggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 783 AM11515-SS-NL
CS000674 αvβ6-SM6.1-Alk-cyHex-csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 784 AM11516-SS-NL
CS000675 αvβ6-SM6.1-Alk-cyHexs-(invAb)scggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 785 AM11517-SS-NL
CS000690 αvβ6-pep1-C6-csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 786 AM11514-SS-NL
CS000691 αvβ6-pep1-C6s-(invAb)scggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 787 AM11515-SS-NL
CS000986 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 788 AM10716-SS-NL
CS000988 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcuiaacacaas(invAb) 789 AM10718-SS-NL
CS000989 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfa_2NAfcuiaacacaas(invAb) 790 AM10719-SS-NL
CS001021 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsgaauggaAfAfCfugaacacaias(invAb) 791 AM10310-SS-NL
CS001024 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)asccagauuCfCfUfgggaaiccaas(invAb) 792 AM10313-SS-NL
CS001027 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)usccugggaAfGfCfcagaaauugus(invAb) 793 AM10316-SS-NL
CS001579 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacaucas(invAb) 11 AM12910-SS-NL
CS001582 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)asggcaaugAfAfCfaggaauigaas(invAb) 12 AM12911-SS-NL
CS002138 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfaAfcUfgaacacaas(invAb) 796 AM14092-SS-NL
CS002399 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca(invAb) 797 AM12910-SS-NL
CS002976 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cscugggaaGfCfCfagaaauuguas(invAb) 798 AM15766-SS-NL
CS003048 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)scsggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 799 AM10307-SS-NL
本文所揭示之RAGE RNAi藥劑藉由反義股與有義股黏接而形成。含有表2、表4、表5或表6中所列序列之有義股可與含有表2或表3所列序列之任何反義股雜交，只要兩個序列在連續15、16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。
如上表5中所示，展示RAGE RNAi藥劑核苷酸序列之某些實例以在有義股之5'端末端及3'端末端中之一者或兩者處進一步包括反應性鍵聯基團。舉例而言，許多上表5中所示之RAGE RNAi藥劑有義股序列具有在核苷酸序列5'端處之(TriAlk14)鍵聯基團。其他鍵聯基團，諸如(NH2-C6)鍵聯基團或(6-SS-6)或(C6-SS-C6)鍵聯基團可同樣或替代地在某些實施例中存在。此類反應性連接基團定位成促進靶向配位體、靶向基團及/或PK/PD調節劑與本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的連接。連接或結合反應為此項技術中所熟知且使得在兩種分子或反應物之間形成共價鍵。用於本發明之範疇中之適合結合反應包括(但不限於)醯胺偶合反應、邁克爾加成反應(Michael addition reaction)、腙形成反應、反向需求狄爾斯-阿爾德環加成反應(inverse-demand Diels-Alder cycloaddition reaction)、肟接合及銅(I)-催化或應力促進之疊氮化合物-炔烴環加成反應環加成反應。
在一些實施例中，靶向配位體，諸如本文所揭示之實例及圖中所示之整合素靶向配位體，可以經活化酯形式合成，諸如四氟苯基(TFP)酯，其可藉由反應性胺基(例如，NH 2-C 6)置換以使靶向配位體連接至本文所揭示之RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，靶向配位體係以疊氮化合物形式合成，該等疊氮化合物可例如經由銅(I)-催化或應力促進之疊氮化合物-炔烴環加成反應結合至炔丙基(例如，TriAlk14)或DBCO基團。
另外，某些核苷酸序列可與有義股之3'端末端處的dT核苷酸，接著與(3' → 5')連接子(例如C6-SS-C6)合成。在一些實施例中，連接子可促進與額外組分，諸如(例如) PK/PD調節劑或一或多個靶向配位體之連接。如本文所描述，首先還原C6-SS-C6之二硫鍵，自分子移除dT，其接著可促進所需PK/PD調節劑之結合。末端dT核苷酸因此不係完全結合之構築體的一部分。
在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的反義股與表3或表10中之反義股序列中的任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的有義股與表4、表5、表6或表10中之有義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表2或表3中之序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表2、表3或表10中之序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端→3'端) 1-17、2-17、1-18、2-18、1-19、2-19、1-20、2-20、1-21、2-21、1-22、2-22、1-23、2-23、1-24或2-24。在某些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含以下或由以下組成：表3或表10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包含表2或表4中之序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包含表2、表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端→3'端) 1-17、2-17、3-17、4-17、1-18、2-18、3-18、4-18、1-19、2-19、3-19、4-19、1-20、2-20、3-20、4-20、1-21、2-21、3-21、4-21、1-22、2-22、3-22、4-22、1-23、2-23、3-23、4-23、1-24、2-24、3-24或4-24。在某些實施例中，RAGE RNAi藥劑有義股包含以下或由以下組成：表3或表10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列。
對於本文所揭示之RNAi藥劑，反義股之位置1處的核苷酸(自5'端→3'端)可與AGER基因極佳地互補，或可不與AGER基因互補。在一些實施例中，反義股之位置1 (5'端3'端)處的核苷酸為U、A或dT (或U、A或dT之經修飾型式)。在一些實施例中，反義股(5'端→3'端)之位置1處的核苷酸與有義股形成A:U或U:A鹼基對。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑反義股包含表2、表3或表10中之反義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端→ 3'端) 2-18或2-19。在一些實施例中，RAGE RNAi有義股包含表2、表4、表5、表6或表10中之有義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端→ 3'端) 1-17或1-18。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括(i)反義股，其包含表2、表3或表10中之反義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端→3'端) 2-18或2-19，及(ii)有義股，其包含表2、表4、表5、表6或表10中之有義股序列中之任一者的核苷酸序列(自5'端→3'端) 1-17或1-18。
含有表2或表4中所列序列之有義股可與含有表2或表3所列序列之任何反義股雜交，只要兩個序列在連續16、17、18、19、20或21個核苷酸序列上具有至少85%互補之區域。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑具有由表4、表5、表6或表10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成之有義股，及由表3或表10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成之反義股。某些代表性序列對由表7A、7B、8、9A及9B中展示之雙螺旋ID編號例示。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：由本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的雙螺旋體。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑由本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者組成。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股核苷酸序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含由本文中呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股核苷酸序列，及靶向配位體、靶向基團及/或其他非核苷酸基團，其中該靶向基團、鍵聯基團及/或其他非核苷酸基團共價連接(亦即，結合)至有義股或反義股。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包括本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股經修飾核苷酸序列。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含由本文中呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股經修飾核苷酸序列，及靶向配位體、靶向基團及/或其他非核苷酸基團，其中該靶向基團、鍵聯基團及/或其他非核苷酸基團共價連接至有義股或反義股。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的核苷酸序列之反義股及有義股，且包含靶向基團。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的核苷酸序列之反義股及有義股，且包含一或多個αvβ6整合素靶向配位體。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的核苷酸序列之反義股及有義股，且包含作為整合素靶向配位體之靶向基團。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表2、7A、7B、8、9A、9B或10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的核苷酸序列之反義股及有義股，且包含一或多個αvβ6整合素靶向配位體或αvβ6整合素靶向配位體叢集(例如，三牙αvβ6整合素靶向配位體)。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表7A、7B、8、9A、9B及10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的經修飾核苷酸序列之反義股及有義股。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含具有表7A、7B、8、9A、9B及10之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的經修飾核苷酸序列之反義股及有義股，且包含整合素靶向配位體。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：表7A、7B、8、9A、9B及10之雙螺旋體中之任一者。
表 7A.具有對應有義股及反義股ID編號及經修飾及未經修飾核苷酸序列之序列ID編號之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體。(展示為不具有連接劑或結合物)
雙螺旋體 AS ID 經AS 修飾之SEQ ID NO : 未經AS 修飾之SEQ ID NO : SS ID 經SS 修飾之SEQ ID NO : 未經SS 修飾之SEQ ID NO :
AD07474 AM10308-AS 2 7 AM10307-SS-NL 13 19
AD07475 AM10309-AS 3 7 AM10307-SS-NL 13 19
AD07476 AM10311-AS 543 801 AM10310-SS-NL 623 839
AD07477 AM10312-AS 544 801 AM10310-SS-NL 623 839
AD07478 AM10314-AS 545 802 AM10313-SS-NL 624 840
AD07479 AM10315-AS 546 802 AM10313-SS-NL 624 840
AD07480 AM10317-AS 547 803 AM10316-SS-NL 625 841
AD07481 AM10318-AS 548 803 AM10316-SS-NL 625 841
AD07559 AM10467-AS 549 804 AM10466-SS-NL 626 842
AD07560 AM10469-AS 550 805 AM10468-SS-NL 627 843
AD07561 AM10471-AS 551 806 AM10470-SS-NL 628 844
AD07562 AM10473-AS 552 807 AM10472-SS-NL 629 845
AD07563 AM10475-AS 553 808 AM10474-SS-NL 630 846
AD07564 AM10477-AS 554 809 AM10476-SS-NL 631 847
AD07565 AM10479-AS 555 810 AM10478-SS-NL 632 848
AD07566 AM10481-AS 556 811 AM10480-SS-NL 633 849
AD07567 AM10483-AS 557 812 AM10482-SS-NL 634 850
AD07621 AM10571-AS 558 813 AM10570-SS-NL 635 851
AD07622 AM10573-AS 559 813 AM10572-SS-NL 636 852
AD07623 AM10575-AS 560 814 AM10574-SS-NL 637 853
AD07624 AM10575-AS 560 814 AM10576-SS-NL 638 854
AD07661 AM10308-AS 2 7 AM10644-SS-NL 13 19
AD07700 AM10717-AS 561 815 AM10716-SS-NL 640 855
AD07701 AM10308-AS 2 7 AM10718-SS-NL 641 856
AD07702 AM10308-AS 2 7 AM10719-SS-NL 642 857
AD07703 AM10720-AS 562 7 AM10307-SS-NL 13 19
AD07704 AM10308-AS 2 7 AM10721-SS-NL 643 858
AD07705 AM10722-AS 563 7 AM10307-SS-NL 13 19
AD07706 AM10723-AS 564 7 AM10307-SS-NL 13 19
AD07707 AM10724-AS 565 7 AM10307-SS-NL 13 19
AD07708 AM10723-AS 564 7 AM10725-SS-NL 644 19
AD07715 AM10317-AS 547 803 AM10737-SS-NL 645 841
AD07725 AM10752-AS 566 9 AM10751-SS-NL 646 20
AD07726 AM10754-AS 4 8 AM10753-SS-NL 15 21
AD07727 AM10756-AS 568 818 AM10755-SS-NL 648 861
AD07728 AM10758-AS 569 819 AM10757-SS-NL 649 862
AD07729 AM10760-AS 570 820 AM10759-SS-NL 650 863
AD07730 AM10762-AS 571 821 AM10761-SS-NL 651 864
AD07736 AM10774-AS 572 822 AM10773-SS-NL 652 865
AD07737 AM10776-AS 573 823 AM10775-SS-NL 653 866
AD07738 AM10778-AS 574 824 AM10777-SS-NL 654 867
AD07739 AM10780-AS 575 825 AM10779-SS-NL 655 868
AD07740 AM10782-AS 576 826 AM10781-SS-NL 656 869
AD07741 AM10784-AS 577 827 AM10783-SS-NL 657 870
AD07742 AM10786-AS 578 828 AM10785-SS-NL 658 871
AD07743 AM10788-AS 579 829 AM10787-SS-NL 659 872
AD07972 AM11103-AS 580 7 AM10307-SS-NL 13 19
AD07973 AM11104-AS 581 7 AM10307-SS-NL 13 19
AD07974 AM11104-AS 581 7 AM11105-SS-NL 660 19
AD07975 AM11104-AS 581 7 AM11106-SS-NL 13 19
AD07976 AM11104-AS 581 7 AM11107-SS-NL 662 19
AD08030 AM10309-AS 3 7 AM10721-SS-NL 643 858
AD08031 AM11188-AS 582 7 AM10725-SS-NL 644 19
AD08032 AM10723-AS 564 7 AM11189-SS-NL 663 858
AD08033 AM11188-AS 582 7 AM11189-SS-NL 663 858
AD08034 AM11190-AS 583 7 AM10725-SS-NL 644 19
AD08035 AM11191-AS 584 7 AM10725-SS-NL 644 19
AD08036 AM11192-AS 585 7 AM10725-SS-NL 644 19
AD08037 AM11194-AS 586 815 AM11193-SS-NL 664 855
AD08038 AM11196-AS 587 830 AM11195-SS-NL 665 873
AD08039 AM10723-AS 564 7 AM11197-SS-NL 666 874
AD08258 AM10309-AS 3 7 AM11512-SS-NL 667 19
AD08259 AM10309-AS 3 7 AM11513-SS-NL 13 19
AD08260 AM10309-AS 3 7 AM11514-SS-NL 13 19
AD08261 AM10309-AS 3 7 AM11515-SS-NL 670 19
AD08262 AM10309-AS 3 7 AM11516-SS-NL 13 19
AD08263 AM10309-AS 3 7 AM11517-SS-NL 672 19
AD08432 AM11757-AS 588 7 AM10725-SS-NL 644 19
AD08433 AM11758-AS 589 7 AM10725-SS-NL 644 19
AD08434 AM11759-AS 590 815 AM11193-SS-NL 664 855
AD08435 AM11760-AS 591 815 AM11193-SS-NL 664 855
AD08436 AM11761-AS 592 815 AM11193-SS-NL 664 855
AD08437 AM11762-AS 593 7 AM10725-SS-NL 644 19
AD08438 AM11763-AS 594 815 AM11193-SS-NL 664 855
AD08439 AM11764-AS 595 815 AM11193-SS-NL 664 855
AD08510 AM11889-AS 596 831 AM11888-SS-NL 673 875
AD08511 AM11889-AS 596 831 AM11890-SS-NL 674 876
AD08512 AM11892-AS 597 832 AM11891-SS-NL 675 877
AD08513 AM11894-AS 598 833 AM11893-SS-NL 676 878
AD08514 AM11895-AS 599 9 AM10751-SS-NL 646 20
AD08515 AM11897-AS 5 9 AM11896-SS-NL 677 20
AD08516 AM11898-AS 6 9 AM11896-SS-NL 677 20
AD08517 AM11898-AS 6 9 AM11899-SS-NL 678 879
AD08518 AM11897-AS 5 9 AM11900-SS-NL 14 20
AD08519 AM11898-AS 6 9 AM11900-SS-NL 14 20
AD08520 AM11897-AS 5 9 AM11901-SS-NL 680 20
AD08521 AM11898-AS 6 9 AM11901-SS-NL 680 20
AD08711 AM12234-AS 602 8 AM10753-SS-NL 15 21
AD08712 AM12236-AS 603 8 AM12235-SS-NL 681 21
AD08713 AM12237-AS 604 8 AM12235-SS-NL 681 21
AD08714 AM12236-AS 603 8 AM12238-SS-NL 682 880
AD08715 AM12236-AS 603 8 AM12239-SS-NL 683 881
AD08716 AM12240-AS 605 8 AM12238-SS-NL 682 880
AD08717 AM12241-AS 606 8 AM12238-SS-NL 682 880
AD08718 AM12236-AS 603 8 AM12242-SS-NL 684 882
AD08719 AM12236-AS 603 8 AM12243-SS-NL 685 883
AD08720 AM12245-AS 607 834 AM12244-SS-NL 686 884
AD08898 AM10309-AS 3 7 AM10644-SS-NL 13 19
AD08944 AM12593-AS 608 835 AM12592-SS-NL 687 885
AD08945 AM12594-AS 609 9 AM11900-SS-NL 14 20
AD08946 AM12596-AS 610 836 AM12595-SS-NL 688 886
AD08947 AM11897-AS 5 9 AM12597-SS-NL 689 20
AD09051 AM10754-AS 4 8 AM12754-SS-NL 690 880
AD09052 AM12234-AS 602 8 AM12754-SS-NL 690 880
AD09053 AM12236-AS 603 8 AM10753-SS-NL 15 21
AD09054 AM10754-AS 4 8 AM12235-SS-NL 681 21
AD09055 AM12755-AS 611 8 AM12235-SS-NL 681 21
AD09056 AM12756-AS 612 8 AM12235-SS-NL 681 21
AD09057 AM12757-AS 613 8 AM12235-SS-NL 681 21
AD09150 AM11897-AS 5 9 AM12910-SS-NL 14 20
AD09151 AM11898-AS 6 9 AM12910-SS-NL 14 20
AD09152 AM10754-AS 4 8 AM12911-SS-NL 15 21
AD09797 AM10309-AS 3 7 AM13987-SS-NL 13 19
AD09868 AM10308-AS 2 7 AM13987-SS-NL 13 19
AD09870 AM14090-AS 614 7 AM10725-SS-NL 644 19
AD09871 AM14091-AS 615 7 AM10725-SS-NL 644 19
AD09872 AM14091-AS 615 7 AM14092-SS-NL 694 19
AD09873 AM14093-AS 616 9 AM11900-SS-NL 14 20
AD09874 AM14094-AS 617 9 AM11900-SS-NL 14 20
AD09875 AM14095-AS 618 9 AM11900-SS-NL 14 20
AD09876 AM14095-AS 618 9 AM12597-SS-NL 689 20
AD09877 AM14095-AS 618 9 AM11896-SS-NL 677 20
AD10543 AM15021-AS 619 830 AM11195-SS-NL 665 873
AD11078 AM15767-AS 620 837 AM15766-SS-NL 695 887
AD11080 AM15770-AS 621 801 AM10310-SS-NL 623 839
AD11353 AM10309-AS 3 7 AM16133-SS-NL 13 19
表 7B.具有對應有義股及反義股ID編號及經修飾及未經修飾之核苷酸序列之序列ID編號之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體。
雙螺旋體 AS ID 經AS 修飾之 SEQ ID NO: 未經AS 修飾之 SEQ ID NO: SS ID 經SS 修飾之 SEQ ID NO: 未經SS 修飾之 SEQ ID NO:
AD07474 AM10308-AS 2 7 AM10307-SS 16 19
AD07475 AM10309-AS 3 7 AM10307-SS 16 19
AD07476 AM10311-AS 543 801 AM10310-SS 698 839
AD07477 AM10312-AS 544 801 AM10310-SS 698 839
AD07478 AM10314-AS 545 802 AM10313-SS 699 840
AD07479 AM10315-AS 546 802 AM10313-SS 699 840
AD07480 AM10317-AS 547 803 AM10316-SS 700 841
AD07481 AM10318-AS 548 803 AM10316-SS 700 841
AD07559 AM10467-AS 549 804 AM10466-SS 701 842
AD07560 AM10469-AS 550 805 AM10468-SS 702 843
AD07561 AM10471-AS 551 806 AM10470-SS 703 844
AD07562 AM10473-AS 552 807 AM10472-SS 704 845
AD07563 AM10475-AS 553 808 AM10474-SS 705 846
AD07564 AM10477-AS 554 809 AM10476-SS 706 847
AD07565 AM10479-AS 555 810 AM10478-SS 707 848
AD07566 AM10481-AS 556 811 AM10480-SS 708 849
AD07567 AM10483-AS 557 812 AM10482-SS 709 850
AD07621 AM10571-AS 558 813 AM10570-SS 710 851
AD07622 AM10573-AS 559 813 AM10572-SS 711 852
AD07623 AM10575-AS 560 814 AM10574-SS 712 853
AD07624 AM10575-AS 560 814 AM10576-SS 713 854
AD07661 AM10308-AS 2 7 AM10644-SS 16 19
AD07700 AM10717-AS 561 815 AM10716-SS 715 855
AD07701 AM10308-AS 2 7 AM10718-SS 716 856
AD07702 AM10308-AS 2 7 AM10719-SS 717 857
AD07703 AM10720-AS 562 7 AM10307-SS 16 19
AD07704 AM10308-AS 2 7 AM10721-SS 718 858
AD07705 AM10722-AS 563 7 AM10307-SS 16 19
AD07706 AM10723-AS 564 7 AM10307-SS 16 19
AD07707 AM10724-AS 565 7 AM10307-SS 16 19
AD07708 AM10723-AS 564 7 AM10725-SS 719 19
AD07715 AM10317-AS 547 803 AM10737-SS 720 841
AD07725 AM10752-AS 566 9 AM10751-SS 721 20
AD07726 AM10754-AS 4 8 AM10753-SS 18 21
AD07727 AM10756-AS 568 818 AM10755-SS 723 861
AD07728 AM10758-AS 569 819 AM10757-SS 724 862
AD07729 AM10760-AS 570 820 AM10759-SS 725 863
AD07730 AM10762-AS 571 821 AM10761-SS 726 864
AD07736 AM10774-AS 572 822 AM10773-SS 727 865
AD07737 AM10776-AS 573 823 AM10775-SS 728 866
AD07738 AM10778-AS 574 824 AM10777-SS 729 867
AD07739 AM10780-AS 575 825 AM10779-SS 730 868
AD07740 AM10782-AS 576 826 AM10781-SS 731 869
AD07741 AM10784-AS 577 827 AM10783-SS 732 870
AD07742 AM10786-AS 578 828 AM10785-SS 733 871
AD07743 AM10788-AS 579 829 AM10787-SS 734 872
AD07972 AM11103-AS 580 7 AM10307-SS 16 19
AD07973 AM11104-AS 581 7 AM10307-SS 16 19
AD07974 AM11104-AS 581 7 AM11105-SS 735 19
AD07975 AM11104-AS 581 7 AM11106-SS 736 19
AD07976 AM11104-AS 581 7 AM11107-SS 737 19
AD08030 AM10309-AS 3 7 AM10721-SS 718 858
AD08031 AM11188-AS 582 7 AM10725-SS 719 19
AD08032 AM10723-AS 564 7 AM11189-SS 738 858
AD08033 AM11188-AS 582 7 AM11189-SS 738 858
AD08034 AM11190-AS 583 7 AM10725-SS 719 19
AD08035 AM11191-AS 584 7 AM10725-SS 719 19
AD08036 AM11192-AS 585 7 AM10725-SS 719 19
AD08037 AM11194-AS 586 815 AM11193-SS 739 855
AD08038 AM11196-AS 587 830 AM11195-SS 740 873
AD08039 AM10723-AS 564 7 AM11197-SS 741 874
AD08258 AM10309-AS 3 7 AM11512-SS 742 19
AD08259 AM10309-AS 3 7 AM11513-SS 16 19
AD08260 AM10309-AS 3 7 AM11514-SS 16 19
AD08261 AM10309-AS 3 7 AM11515-SS 745 19
AD08262 AM10309-AS 3 7 AM11516-SS 16 19
AD08263 AM10309-AS 3 7 AM11517-SS 747 19
AD08432 AM11757-AS 588 7 AM10725-SS 719 19
AD08433 AM11758-AS 589 7 AM10725-SS 719 19
AD08434 AM11759-AS 590 815 AM11193-SS 739 855
AD08435 AM11760-AS 591 815 AM11193-SS 739 855
AD08436 AM11761-AS 592 815 AM11193-SS 739 855
AD08437 AM11762-AS 593 7 AM10725-SS 719 19
AD08438 AM11763-AS 594 815 AM11193-SS 739 855
AD08439 AM11764-AS 595 815 AM11193-SS 739 855
AD08510 AM11889-AS 596 831 AM11888-SS 748 875
AD08511 AM11889-AS 596 831 AM11890-SS 749 876
AD08512 AM11892-AS 597 832 AM11891-SS 750 877
AD08513 AM11894-AS 598 833 AM11893-SS 751 878
AD08514 AM11895-AS 599 9 AM10751-SS 721 20
AD08515 AM11897-AS 5 9 AM11896-SS 752 20
AD08516 AM11898-AS 6 9 AM11896-SS 752 20
AD08517 AM11898-AS 6 9 AM11899-SS 753 879
AD08518 AM11897-AS 5 9 AM11900-SS 17 20
AD08519 AM11898-AS 6 9 AM11900-SS 17 20
AD08520 AM11897-AS 5 9 AM11901-SS 755 20
AD08521 AM11898-AS 6 9 AM11901-SS 755 20
AD08711 AM12234-AS 602 8 AM10753-SS 18 21
AD08712 AM12236-AS 603 8 AM12235-SS 756 21
AD08713 AM12237-AS 604 8 AM12235-SS 756 21
AD08714 AM12236-AS 603 8 AM12238-SS 757 880
AD08715 AM12236-AS 603 8 AM12239-SS 758 881
AD08716 AM12240-AS 605 8 AM12238-SS 757 880
AD08717 AM12241-AS 606 8 AM12238-SS 757 880
AD08718 AM12236-AS 603 8 AM12242-SS 759 882
AD08719 AM12236-AS 603 8 AM12243-SS 760 883
AD08720 AM12245-AS 607 834 AM12244-SS 761 884
AD08898 AM10309-AS 3 7 AM10644-SS 16 19
AD08944 AM12593-AS 608 835 AM12592-SS 762 885
AD08945 AM12594-AS 609 9 AM11900-SS 17 20
AD08946 AM12596-AS 610 836 AM12595-SS 763 886
AD08947 AM11897-AS 5 9 AM12597-SS 764 20
AD09051 AM10754-AS 4 8 AM12754-SS 765 880
AD09052 AM12234-AS 602 8 AM12754-SS 765 880
AD09053 AM12236-AS 603 8 AM10753-SS 18 21
AD09054 AM10754-AS 4 8 AM12235-SS 756 21
AD09055 AM12755-AS 611 8 AM12235-SS 756 21
AD09056 AM12756-AS 612 8 AM12235-SS 756 21
AD09057 AM12757-AS 613 8 AM12235-SS 756 21
AD09150 AM11897-AS 5 9 AM12910-SS 17 20
AD09151 AM11898-AS 6 9 AM12910-SS 17 20
AD09152 AM10754-AS 4 8 AM12911-SS 18 21
AD09797 AM10309-AS 3 7 AM13987-SS 16 19
AD09868 AM10308-AS 2 7 AM13987-SS 16 19
AD09870 AM14090-AS 614 7 AM10725-SS 719 19
AD09871 AM14091-AS 615 7 AM10725-SS 719 19
AD09872 AM14091-AS 615 7 AM14092-SS 769 19
AD09873 AM14093-AS 616 9 AM11900-SS 17 20
AD09874 AM14094-AS 617 9 AM11900-SS 17 20
AD09875 AM14095-AS 618 9 AM11900-SS 17 20
AD09876 AM14095-AS 618 9 AM12597-SS 764 20
AD09877 AM14095-AS 618 9 AM11896-SS 752 20
AD10543 AM15021-AS 619 830 AM11195-SS 740 873
AD11078 AM15767-AS 620 837 AM15766-SS 770 887
AD11080 AM15770-AS 621 801 AM10310-SS 698 839
AD11353 AM10309-AS 3 7 AM16133-SS 771 19
表 8.具有對應有義股及反義股ID編號及經修飾及未經修飾核苷酸序列之序列ID編號之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體。(展示為具有靶向配位體結合物)
雙螺旋體 AS ID 經AS 修飾之 SEQ ID NO: 未經AS 修飾之 SEQ ID NO: SS ID 經SS 修飾之 SEQ ID NO: 未經SS 修飾之 SEQ ID NO:
AC000286 AM10308-AS 2 7 CS000363 10 19
AC000287 AM10309-AS 3 7 CS000363 10 19
AC000288 AM11103-AS 580 7 CS000363 10 19
AC000289 AM11104-AS 581 7 CS000363 10 19
AC000290 AM11104-AS 581 7 CS000368 773 19
AC000291 AM11104-AS 581 7 CS000369 774 19
AC000292 AM10309-AS 3 7 CS000363 10 19
AC000293 AM11103-AS 580 7 CS000363 10 19
AC000294 AM11104-AS 581 7 CS000363 10 19
AC000312 AM11104-AS 581 7 CS000386 775 19
AC000414 AM11188-AS 582 7 CS000497 776 858
AC000415 AM11190-AS 583 7 CS000499 777 19
AC000416 AM11191-AS 584 7 CS000499 777 19
AC000417 AM11192-AS 585 7 CS000499 777 19
AC000418 AM11194-AS 586 815 CS000503 778 855
AC000419 AM11196-AS 587 830 CS000505 779 873
AC000420 AM10723-AS 564 7 CS000507 780 874
AC000438 AM10308-AS 2 7 CS000531 781 858
AC000439 AM10723-AS 564 7 CS000499 777 19
AC000440 AM10309-AS 3 7 CS000531 781 858
AC000441 AM11188-AS 582 7 CS000499 777 19
AC000442 AM10723-AS 564 7 CS000497 776 858
AC000549 AM10309-AS 3 7 CS000672 782 19
AC000550 AM10309-AS 3 7 CS000673 783 19
AC000551 AM10309-AS 3 7 CS000674 784 19
AC000552 AM10309-AS 3 7 CS000675 785 19
AC000567 AM10309-AS 3 7 CS000690 786 19
AC000568 AM10309-AS 3 7 CS000691 787 19
AC000790 AM10717-AS 561 815 CS000986 788 855
AC000791 AM10308-AS 2 7 CS000988 789 856
AC000792 AM10308-AS 2 7 CS000989 790 857
AC000793 AM10720-AS 562 7 CS000363 10 19
AC000794 AM10722-AS 563 7 CS000363 10 19
AC000795 AM10723-AS 564 7 CS000363 10 19
AC000796 AM10724-AS 565 7 CS000363 10 19
AC000818 AM10311-AS 543 801 CS001021 791 839
AC000819 AM10312-AS 544 801 CS001021 791 839
AC000820 AM10314-AS 545 802 CS001024 792 840
AC000821 AM10315-AS 546 802 CS001024 792 840
AC000822 AM10317-AS 547 803 CS001027 793 841
AC000823 AM10318-AS 548 803 CS001027 793 841
AC001134 AM11762-AS 593 7 CS000499 777 19
AC001266 AM11897-AS 5 9 CS001579 11 20
AC001267 AM11898-AS 6 9 CS001579 11 20
AC001268 AM10754-AS 4 8 CS001582 12 21
AC001274 AM11757-AS 588 7 CS000499 777 19
AC001653 AM14090-AS 614 7 CS000499 777 19
AC001654 AM14091-AS 615 7 CS000499 777 19
AC001655 AM14091-AS 615 7 CS002138 796 19
AC001877 AM11897-AS 5 9 CS002399 797 20
AC002047 AM15021-AS 619 830 CS000505 779 873
AC002345 AM15767-AS 620 837 CS002976 798 887
AC002347 AM15770-AS 621 801 CS001021 791 839
AC002399 AM10309-AS 3 7 CS003048 799 19
表 9A.參照靶向AGER (RAGE)基因上之位置的結合物雙螺旋體ID編號
雙螺旋體 AS ID SS ID 靶向AGER 基因位置 ( 對於SEQ ID NO :1 )
AC000286 AM10308-AS CS000363 177
AC000287 AM10309-AS CS000363 177
AC000288 AM11103-AS CS000363 177
AC000289 AM11104-AS CS000363 177
AC000290 AM11104-AS CS000368 177
AC000291 AM11104-AS CS000369 177
AC000292 AM10309-AS CS000363 177
AC000293 AM11103-AS CS000363 177
AC000294 AM11104-AS CS000363 177
AC000312 AM11104-AS CS000386 177
AC000414 AM11188-AS CS000497 177
AC000415 AM11190-AS CS000499 177
AC000416 AM11191-AS CS000499 177
AC000417 AM11192-AS CS000499 177
AC000418 AM11194-AS CS000503 177
AC000419 AM11196-AS CS000505 177
AC000420 AM10723-AS CS000507 177
AC000438 AM10308-AS CS000531 177
AC000439 AM10723-AS CS000499 177
AC000440 AM10309-AS CS000531 177
AC000441 AM11188-AS CS000499 177
AC000442 AM10723-AS CS000497 177
AC000549 AM10309-AS CS000672 177
AC000550 AM10309-AS CS000673 177
AC000551 AM10309-AS CS000674 177
AC000552 AM10309-AS CS000675 177
AC000567 AM10309-AS CS000690 177
AC000568 AM10309-AS CS000691 177
AC000790 AM10717-AS CS000986 177
AC000791 AM10308-AS CS000988 177
AC000792 AM10308-AS CS000989 177
AC000793 AM10720-AS CS000363 177
AC000794 AM10722-AS CS000363 177
AC000795 AM10723-AS CS000363 177
AC000796 AM10724-AS CS000363 177
AC000818 AM10311-AS CS001021 178
AC000819 AM10312-AS CS001021 178
AC000820 AM10314-AS CS001024 384
AC000821 AM10315-AS CS001024 384
AC000822 AM10317-AS CS001027 391
AC000823 AM10318-AS CS001027 391
AC001134 AM11762-AS CS000499 177
AC001266 AM11897-AS CS001579 90
AC001267 AM11898-AS CS001579 90
AC001268 AM10754-AS CS001582 330
AC001274 AM11757-AS CS000499 177
AC001653 AM14090-AS CS000499 177
AC001654 AM14091-AS CS000499 177
AC001655 AM14091-AS CS002138 177
AC001877 AM11897-AS CS002399 90
AC002047 AM15021-AS CS000505 177
AC002345 AM15767-AS CS002976 392
AC002347 AM15770-AS CS001021 178
AC002399 AM10309-AS CS003048 177
表 9B.參照靶向RAGE (AGER)基因上之位置的結合物ID編號及對應AD雙螺旋體編號
AC 雙螺旋體編號 對應AD 雙螺旋體編號 靶向AGER 基因位置 ( 對於SEQ ID NO :1 )
AC000286 AD07474 177
AC000287 AD07475 177
AC000288 AD07972 177
AC000289 AD07973 177
AC000290 AD07974 177
AC000291 AD07975 177
AC000292 AD07475 177
AC000293 AD07972 177
AC000294 AD07973 177
AC000312 AD07976 177
AC000414 AD08033 177
AC000415 AD08034 177
AC000416 AD08035 177
AC000417 AD08036 177
AC000418 AD08037 177
AC000419 AD08038 177
AC000420 AD08039 177
AC000438 AD07704 177
AC000439 AD07708 177
AC000440 AD08030 177
AC000441 AD08031 177
AC000442 AD08032 177
AC000549 AD08260 177
AC000550 AD08261 177
AC000551 AD08262 177
AC000552 AD08263 177
AC000567 AD08260 177
AC000568 AD08261 177
AC000790 AD07700 177
AC000791 AD07701 177
AC000792 AD07702 177
AC000793 AD07703 177
AC000794 AD07705 177
AC000795 AD07706 177
AC000796 AD07707 177
AC000818 AD07476 178
AC000819 AD07477 178
AC000820 AD07478 384
AC000821 AD07479 384
AC000822 AD07480 391
AC000823 AD07481 391
AC001134 AD08437 177
AC001266 AD09150 90
AC001267 AD09151 90
AC001268 AD09152 330
AC001274 AD08432 177
AC001653 AD09870 177
AC001654 AD09871 177
AC001655 AD09872 177
AC001877 AD10075 90
AC002047 AD10543 177
AC002345 AD11078 392
AC002347 AD11080 178
AC002399 AD11353 177
表 10.具 有經化學修飾之反義股及有義股的結合物 ID 編號 ( 包括連接子及結合物 )
AC ID 編號 有義股 ( 經結合靶向配位體完全修飾 ) (5' → 3') SEQ ID NO: 反義股 (5' → 3') SEQ ID NO:
AC000286 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 10 usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg 2
AC000287 Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)csggaauggAfAfAfcugaacacaas(invAb) 10 cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg 3
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在一些實施例中，製備RAGE RNAi藥劑或以鹽、混合鹽或游離酸形式提供。在一些實施例中，製備RAGE RNAi藥劑或以醫藥學上可接受之鹽形式提供。在一些實施例中，製備RAGE RNAi藥劑或以醫藥學上可接受之鈉鹽或鉀鹽形式提供。本文所描述之RNAi藥劑在遞送至表現AGER基因之細胞之後可在活體內及/或活體外抑制或阻斷一或多個AGER基因之表現。 靶向基團、鍵聯基團、藥物動力學 / 藥力學 (PK/PD) 調節劑及遞送媒劑
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑含有或與一或多個非核苷酸基團結合，包括(但不限於)靶向基團、鍵聯基團、藥物動力學/藥效學(PK/PD)調節劑、遞送聚合物或遞送媒劑。非核苷酸基團可增強RNAi藥劑之靶向、遞送或附接。非核苷酸基團可共價連接至有義股及/或反義股之3'端及/或5'端。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑含有連接至有義股之3'及/或5'端之非核苷酸基團。在一些實施例中，非核苷酸基團連接至RAGE RNAi藥劑有義股之5'端。非核苷酸基團可經由連接子/鍵聯基團而直接地或間接地連接至RNAi藥劑。在一些實施例中，非核苷酸基團經不穩定、可裂解或可逆鍵或連接子連接至RNAi藥劑。
在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi藥劑或連接至其之結合物之藥物動力學或生物分佈特性，以改良細胞特異性或組織特異性分佈及結合物之細胞特異性吸收。在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi藥劑之胞吞作用。
靶向基團或靶向部分增強結合物或其所連接之RNAi藥劑的藥物動力學或生物分佈特性，以改良結合物或RNAi藥劑之細胞特異性(在一些情況下包括器官特異性)分佈及細胞特異性(或器官特異性)吸收。靶向基團可為單價、二價、三價、四價或具有更高價數，以用於其所針對之目標。代表性目標基團包括(但不限於)對細胞表面分子具有親和力之化合物、對細胞表面分子具有親和力之細胞受體配位體、半抗原、抗體、單株抗體、抗體片段及抗體模擬物。在一些實施例中，靶向基團使用連接子連接至RNAi藥劑，該連接子諸如PEG連接子或一個、兩個或三個無鹼基及/或核糖醇(無鹼基核糖)殘基，該等殘基在一些情況下可充當連接子。
具有或不具有連接子之靶向基團可附接至表2、3、4、5、6及10中所揭示之有義及/或反義股中之任一者的5'或3'端。連接子在有或無目標基團之情況下可連接至表2、3、4、5、6及10中所揭示之有義股及/或反義股中之任一者的5'或3'端。
本文所描述之RAGE RNAi藥劑可在5'端及/或3'端處合成具有反應性基團，諸如胺基(在本文中亦稱為胺)。反應性基團隨後可用於使用此項技術中典型之方法連接靶向部分。
舉例而言，在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑經合成在RNAi藥劑之有義股的5'端處具有NH 2-C 6基團。末端胺基隨後可反應以與例如包括αvβ6整合素靶向配位體之基團形成結合物。在一些實施例中，本文所揭示之RAGE RNAi藥劑經合成為在RNAi藥劑之有義股的5'端處具有一或多個炔烴基團。末端炔基隨後可反應以與例如包括αvβ6整合素靶向配位體之基團形成結合物。
在一些實施例中，靶向基團包含整合素靶向配位體。在一些實施例中，整合素靶向配位體為αvβ6整合素靶向配位體。αvβ6整合素靶向配位體之使用促進對其各別表面上具有αvβ6之細胞的細胞特異性靶向，且整合素靶向配位體之結合可促進其所連接之治療劑(諸如RNAi藥劑)進入細胞中，諸如上皮細胞，包括肺上皮細胞及腎上皮細胞。整合素靶向配位體可為單體或單價的(例如，具有單一整合素靶向部分)或多聚或多價的(例如，具有多個整合素靶向部分)。靶向基團可使用此項技術中已知之方法附接至RNAi寡核苷酸之3'端及/或5'端。靶向基團(諸如αvβ6整合素靶向配位體)之製備描述於例如國際專利申請公開案第WO 2018/085415號及國際專利申請公開案第WO 2019/089765號，其中之每一者的內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，靶向基團在不使用額外連接子之情況下連接至RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，靶向基團經設計以具有容易存在之連接子以促進與RAGE RNAi藥劑之鍵聯。在一些實施例中，當組合物中包括兩種或更多種RNAi藥劑時，兩種或更多種RNAi藥劑可使用相同連接子連接至其各別靶向基團。在一些實施例中，當組合物中包括兩種或更多種RNAi藥劑時，該兩種或更多種RNAi藥劑使用不同連接子連接至其對應靶向基團。
在一些實施例中，連接基團與RNAi藥劑結合。鍵聯基團促進藥劑與靶向基團、藥物動力學調節劑、遞送聚合物或遞送媒劑之共價連接。鍵聯基團可連接至RNAi藥劑有義股或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，連接基團連接至RNAi藥劑有義股。在一些實施例中，連接基團結合至RNAi藥劑有義股之5'或3'端。在一些實施例中，連接基團結合至RNAi藥劑有義股之5'端。鍵聯基團之實例包括(但不限於)：C6-SS-C6；6-SS-6；反應性基團，諸如一級胺(例如，NH2-C6)及炔烴；烷基；無鹼基殘基/核苷酸；胺基酸；三炔烴官能化基團；核糖醇；及/或PEG基團。某些鍵聯基團之實例提供於表11中。
連接子或連接基團為兩個原子之間的連接部分，其經由一或多個共價鍵將一個相關化學基團(諸如RNAi藥劑)或片段連接至另一相關化學基團(諸如靶向基團、藥物動力學調節劑或遞送聚合物)或片段。不穩定連接含有不穩定鍵。鍵聯可視情況包括使兩個所連接原子之間的距離增加之間隔子。間隔劑可進一步增加鍵聯的可撓性及/或長度。間隔基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基及芳炔基；其各自可含有一或多個雜原子、雜環、胺基酸、核苷酸及醣類。間隔基團在此項技術中已熟知且前述清單不意欲限制本發明之範疇。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑與聚乙二醇(PEG)部分結合或與具有12或更多個碳原子之疏水性基團，諸如膽固醇或軟脂醯基結合。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑連接至一或多種藥物動力學/藥力學(PK/PD)調節劑。PK/PD調節劑可經由改善細胞受體結合、改良細胞攝取及/或其他方法來增加結合藥物之循環時間及/或增加RNAi藥劑之活性。適合於與RNAi藥劑一起使用之各種PK/PD調節劑為此項技術中已知的。在一些實施例中，PK/PD調節可為膽固醇或膽固醇基衍生物，或在一些情況下PK/PD調節劑可包含烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基或芳炔基，其中之每一者可為直鏈、分支鏈、環狀及/或經取代或未經取代的。在一些實施例中，此等部分之連接位置在有義股之5'或3'端處，在有義股之任何給定核苷酸之核糖環的2'位置處，及/或在有義股之任何位置處連接至磷酸酯或硫代磷酸酯主鏈。
表2、3、4、5、6及10中所列之RAGE RNAi藥劑核苷酸序列中之任一者(不論經修飾或未經修飾)可含有3'及/或5'靶向基團、鍵聯基團及/或PK/PD調節劑。表3、4、5、6及10中所列或本文另外所描述之含有3'或5'靶向基團、鍵聯基團及/或PK/PD調節劑之RAGE RNAi藥劑序列中之任一者可替代地不含3'或5'靶向基團、鍵聯基團或PK/PD調節劑，或可含有不同的3'或5'靶向基團、鍵聯基團或藥物動力學調節劑，包括(但不限於)表11中描繪之彼等者。表7A、7B、8、9A、9B及10中所列之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體中之任一者(無論經修飾或未經修飾)可進一步包含靶向基團或鍵聯基團，包括(但不限於)表11中所描繪之彼等，且靶向基團或鍵聯基團可連接至RAGE RNAi藥劑雙螺旋體之有義股或反義股之3'或5'端。
某些經修飾核苷酸、封端部分及鍵聯基團之實例提供於表11中。 表 11.表示各種經修飾之核苷酸、封端部分、靶向配位體靶向及鍵聯基團之結構(其中
Figure 02_image007
指示連接點)
Figure 02_image009
cPrpus                                                                              cPrpu
Figure 02_image011
cPrpas                                                                                   cPrpa
Figure 02_image013
   a_2N                                                                                   a_2Ns
當位於內部時：
Figure 02_image015
(invAb)
當位於內部時：
Figure 02_image017
(invAb)s
當位於3'端末端時：
Figure 02_image019
(invAb)
當位於3'端末端時：
Figure 02_image021
(C6-SS-C6)
當位於內部時：
Figure 02_image023
(C6-SS-C6)
當位於3'端末端時：
Figure 02_image025
(6-SS-6)
當位於內部時：
Figure 02_image027
(6-SS-6)
Figure 02_image029
(NH2-C6)
Figure 02_image031
(NH2-C6)s
Figure 02_image033
-C6-
Figure 02_image035
-C6s-
Figure 02_image037
-L6-C6-
Figure 02_image039
-L6-C6s-
Figure 02_image041
-Alk-cyHex-
Figure 02_image043
-Alk-cyHexs-
Figure 02_image045
(TriAlk14)
Figure 02_image047
(TriAlk14)s
Figure 02_image049
(TA14)
Figure 02_image051
(TA14)s
Figure 02_image053
SM6.1-αvβ6
Figure 02_image055
αvβ6-pep1
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
或者，可使用此項技術中已知的其他連接基團。在許多情況下，連接基團可商業地獲得或替代地併入至商業上可獲得之核苷酸胺基亞磷酸酯中。(參見例如國際專利申請公開案第WO 2019/161213號，其以全文引用之方式併入本文中)。
在一些實施例中，在不與靶向配位體或藥物動力學/藥力學(PK/PD)調節劑結合之情況下遞送RAGE RNAi藥劑(稱為「裸」或「裸RNAi藥劑」)。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑結合至靶向基團、鍵聯基團、PK調節劑及/或另一非核苷酸基團以促進將RAGE RNAi藥劑遞送至所選細胞或組織，例如活體內上皮細胞。在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑結合至靶向基團，其中靶向基團包括整合素靶向配位體。在一些實施例中，整合素靶向配位體為αvβ6整合素靶向配位體。在一些實施例中，靶向基團包括一或多種αvβ6整合素靶向配位體。
在一些實施例中，遞送媒劑可用於將RNAi藥劑遞送至細胞或組織中。遞送媒劑為使RNAi藥劑遞送至細胞或組織改良之化合物。遞送媒劑可包括(但不限於)以下或由其組成：聚合物，諸如兩性聚合物、膜活性聚合物、胜肽、蜂毒素胜肽、蜂毒素樣胜肽(MLP)、脂質、經可逆修飾之聚合物或胜肽或經可逆修飾之膜活性多元胺。
在一些實施例中，RNAi藥劑可與脂質、奈米顆粒、聚合物、脂質體、微胞、DPC或核酸遞送之此項技術中可利用之其他遞送系統組合。RNAi藥劑亦可以化學方式結合至靶向基團、脂質(包括(但不限於)膽固醇基及膽固醇基衍生物)，藉由離子導入療法或藉由併入至此項技術中可利用之其他遞送媒劑或系統(諸如水凝膠、環糊精、生物可降解奈米膠囊、生物黏附微球體或蛋白質載體)中來囊封於奈米顆粒、脂質體、微胞中，結合至聚合物或DPC (參見例如WO 2000/053722、WO 2008/022309、WO 2011/104169及WO 2012/083185、WO 2013/032829、WO 2013/158141，其中之每一者以引用的方式併入本文中)。在一些實施例中，RNAi藥劑可結合至對肺上皮細胞具有親和力之抗體。在一些實施例中，RNAi藥劑可連接至對肺上皮細胞具有親和力之靶向配位體或存在於肺上皮細胞上之受體。 醫藥組合物及調配物
本文中所揭示之RAGE RNAi藥劑可以醫藥組合物或調配物(在本文中亦稱為「藥劑」)之形式製備。在一些實施例中，醫藥組合物包括至少一個RAGE RNAi藥劑。此等醫藥組合物尤其適用於抑制目標細胞、細胞群、組織或生物體中之AGER mRNA之表現。醫藥組合物可用於治療患有疾病、病症或病況之個體，該疾病、病症或病況將得益於目標mRNA含量之降低或目標基因表現之抑制。該等醫藥組合物可用於治療處於罹患將得益於靶mRNA之含量降低或靶基因表現之抑制的疾病或病症的個體。在一個實施例中，該方法包括向待治療之個體投與連接至如本文所描述之靶向配位體的RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，將一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(包括媒劑、載劑、稀釋劑及/或遞送聚合物)添加至包括RAGE RNAi藥劑之醫藥組合物中，藉此形成適用於向包括人類之個體活體內遞送之醫藥調配物或藥劑。
包括RAGE RNAi藥劑之醫藥組合物及本文中所揭示之方法降低細胞、細胞群、細胞群、組織、器官或個體中之目標mRNA之含量，其包括藉由向該個體投與治療有效量之本文所描述之RAGE RNAi藥劑，藉此抑制該個體之AGER mRNA之表現。在一些實施例中，個體先前已鑑別或診斷患有可至少部分藉由降低RAGE表現介導之疾病或病症。在一些實施例中，該個體具有先前經診斷患有一或多種肺病，諸如哮喘(包括重度哮喘)、急性呼吸窘迫症候群、特發性肺部纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫性纖維化、肺炎、肺癌或支氣管肺發育不良。在一些實施例中，肺病為重度哮喘。
在一些實施例中，該個體先前已診斷患有心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭、周邊血管疾病)、癌症、糖尿病、慢性腎臟病、神經退化性疾病、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、由包括SARS-CoV-2之某些病毒感染引起之損傷、某些眼部發炎性病狀或骨胳肌肉損耗。
在一些實施例中，個體已先前診斷為患有一或多種與眼部炎症相關之眼部疾病。
本發明之實施例包括用於將RAGE RNAi藥劑活體內遞送至肺部上皮細胞之醫藥組合物。此類醫藥組合物可包括例如與包含整合素靶向配位體之靶向基團結合的RAGE RNAi藥劑。在一些實施例中，整合素靶向配位體包含αvβ6整合素配位體。
在一些實施例中，包括RAGE RNAi藥劑之所描述醫藥組合物用於治療或管理將得益於抑制RAGE表現之個體中的臨床表現。在一些實施例中，向需要此類治療之個體投與治療或預防有效量的醫藥組合物中之一或多者。在一些實施例中，投與所揭示之RAGE RNAi藥劑中之任一者可用於降低個體之疾病症狀的數目、嚴重程度及/或頻率。
在一些實施例中，所描述之RAGE RNAi藥劑視情況與一或多種額外(亦即，第二、第三等)治療劑組合。第二治療劑可為另一RAGE RNAi藥劑(例如，靶向AGER (RAGE)基因內之不同序列的RAGE RNAi藥劑)。在一些實施例中，第二治療劑可為靶向AGER基因之RNAi藥劑。額外治療劑亦可為小分子藥物、抗體、抗體片段及/或適體。RAGE RNAi藥劑在有或無一或多種額外治療劑之情況下可與一或多種賦形劑組合以形成醫藥組合物。
所描述之包括RAGE RNAi藥劑之醫藥組合物可用於治療患有將得益於降低或抑制AGER mRNA表現之疾病或病症的個體中之至少一種症狀。在一些實施例中，向個體投與治療有效量之一或多種包括RAGE RNAi藥劑的醫藥組合物，藉此治療症狀。在其他實施例中，向個體投與預防有效量之一或多種RAGE RNAi藥劑，藉此預防或抑制至少一種症狀。
在一些實施例中，以醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑形式向哺乳動物投與所描述之RAGE RNAi藥劑中之一或多者。在一些實施例中，哺乳動物為人類。
投與途徑為藉以使RAGE RNAi藥劑與身體實現接觸的路徑。一般而言，投與藥物、寡核苷酸及核酸以用於治療哺乳動物之方法為此項技術中所熟知且可應用於投與本文所描述之組合物。本文所揭示之RAGE RNAi藥劑可以根據特定途徑適當定製的製劑形式經由任何適合途徑投與。因此，在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物係經由吸入、鼻內投與、氣管內投與或口咽吸氣投與來進行投與。在一些實施例中，醫藥組合物可藉由注射(例如靜脈內、肌內、皮內、皮下、關節內、眼內或腹膜內或局部)投與。
包括本文所描述之RAGE RNAi藥劑的醫藥組合物可使用此項技術中已知之寡核苷酸遞送技術遞送至細胞、細胞群、組織或個體中。一般而言，此項技術中公認用於遞送核酸分子(活體外或活體內)之任何適合方法均適合與本文所描述之組合物一起使用。舉例而言，遞送可藉由以下實現：局部投與(例如直接注射、植入或表面投與)、全身性投與或皮下、靜脈內、腹膜內或非經腸途徑，包括顱內(例如腦室內、腦實質內及鞘內)、肌肉內、經皮、呼吸道(氣霧劑)、經鼻、經口、經直腸或表面(包括經頰及舌下)投與。在一些實施例中，組合物係經由吸入、鼻內投與、口咽吸氣投與或氣管內投與來進行投與。舉例而言，在一些實施例中，期望本文所描述之RAGE RNAi藥劑抑制肺上皮中之AGER基因表現，其中經由吸入(例如，藉由吸入器裝置(諸如定量給藥吸入器)或噴霧器(諸如噴射式或振動式網孔噴霧器)或軟霧吸入器)投與為尤其適合且有利的。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。本文所描述之醫藥組合物經調配以用於向個體投與。
如本文所使用，醫藥組合物或藥劑包括藥理學有效量之所描述治療性化合物中之至少一者及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑(賦形劑)為有意包括於藥物遞送系統中之除活性醫藥成分(API，治療性產品，例如RAGE RNAi藥劑)外之物質。賦形劑在預定劑量下不發揮或不意欲發揮治療作用。賦形劑可用於a)在製造期間輔助加工藥物遞送系統，b)保護、支援或增強API之穩定性、生物可用性或患者接受性，c)有助於產物鑑別，及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之總體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。
賦形劑包括(但不限於)：吸收增強劑、抗黏劑、抗起泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗佈劑、顏料、遞送增強劑、遞送聚合物、洗滌劑、聚葡萄糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、滑動劑、保濕劑、潤滑劑、油狀物、聚合物、防腐劑、鹽水、鹽、溶劑、糖類、界面活性劑、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、驅水劑及濕潤劑。
適合於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(在水溶性情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與，適合之載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor® ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。其在製造及儲存條件下應為穩定的，且應經保存以免受微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液態聚乙二醇)及其適合混合物的溶劑或分散介質。舉例而言，可藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、藉由維持就分散液而言所需粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當之流動性。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張滲藥劑，例如，糖、多元醇(諸如，甘露醇、山梨糖醇)、氯化鈉。可注射組合物中之經延長吸收可藉由在組合物中包括例如單硬脂酸鋁或明膠之吸收延遲劑來實現。
無菌可注射溶液可藉由以下方法來製備：將適當溶劑中之所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一種或組合合併，且視需要繼而進行過濾滅菌。一般，分散液係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何額外所需成分的散劑。
適用於關節內投與之調配物可呈藥物之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質調配物或可生物降解聚合物系統亦可用於使藥物用於關節內及經眼投與。
適合於吸入投與之調配物可藉由將所需量之活性化合物併入適當溶劑中，隨後無菌過濾來製備。一般而言，用於吸入投與之調配物為處於生理pH之無菌溶液且具有低黏度(＜ 5 cP)。可向調配物中添加鹽以平衡張力。在一些情況下，可添加界面活性劑或共溶劑以增加活性化合物溶解度且改良氣霧劑特性。在一些情況下，可添加賦形劑以控制黏度，從而確保噴霧液滴之大小及分佈。
在一些實施例中，包括適用於吸入投與之本文所揭示之RAGE RNAi藥劑的醫藥調配物可在注射用水(無菌水)或水性磷酸鈉緩衝液(例如，調配於含0.5 mM磷酸二氫鈉、0.5 mM磷酸氫二鈉之水中的RAGE RNAi藥劑)中製備。
活性化合物可用將防止化合物自體內快速排除的載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微膠囊化遞送系統。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法為熟習此項技術者顯而易見的。脂質體懸浮液亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等物質可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如美國專利第4,522,811號中所描述。
RAGE RNAi藥劑可以單位劑型調配成組合物以方便投與及劑量之均一性。單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的物理離散單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所需治療效果的預定量之活性化合物。本發明之單位劑型之規格由以下因素規定且直接取決於以下因素：活性化合物之獨特特徵及待實現之治療效果，及混配此類用於治療個體之活性化合物的領域中固有之限制。
醫藥組合物可含有常見於醫藥組合物中之其他額外組分。此類額外組分包括(但不限於)：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或抗炎劑(例如，抗組胺劑、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦設想表現或包含本文所定義之RNAi藥劑的細胞、組織或經分離之器官可用作「醫藥組合物」。如本文所使用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡稱「有效量」係指可產生藥理學、治療性或預防性結果之RNAi藥劑之量。
在一些實施例中，除了投與本文所揭示之RNAi藥劑以外，本文所揭示之方法進一步包含投與第二治療劑或治療之步驟。在一些實施例中，第二治療劑為另一RAGE RNAi藥劑(例如靶向RAGE目標內之不同序列的RAGE RNAi藥劑)。在其他實施例中，第二治療劑可為小分子藥物、抗體、抗體片段及/或適體。
在一些實施例中，本文描述包括至少兩種具有不同序列之RAGE RNAi藥劑之組合或混合物的組合物。在一些實施例中，兩種或更多種RAGE RNAi藥劑各自分別且獨立地連接至靶向基團。在一些實施例中，兩種或更多種RAGE RNAi藥劑各自連接至包括整合素靶向配位體或由整合素靶向配位體組成之靶向基團。在一些實施例中，兩種或更多種RAGE RNAi藥劑各自連接至包括αvβ6整合素靶向配位體或由其組成之靶向基團。
本文描述用於將RAGE RNAi藥劑遞送至肺部上皮細胞之組合物。此外，本文通常描述用於將RAGE RNAi藥劑活體內遞送至細胞(包括腎上皮細胞及/或GI或生殖道中之上皮細胞及/或及眼睛中之眼表上皮細胞)之組合物。
通常，有效量之本文所揭示之RAGE RNAi藥劑將在約0.0001至約20 mg/kg體重/沈積劑量，例如約0.001至約5 mg/kg體重/沈積劑量範圍內。在一些實施例中，有效量之RAGE RNAi藥劑將在約0.01 mg/kg至約3.0 mg/kg體重/沈積劑量範圍內。在一些實施例中，有效量之RAGE RNAi藥劑將在約0.03 mg/kg至約2.0 mg/kg體重/沈積劑量範圍內。在一些實施例中，有效量之RAGE RNAi藥劑將在約0.01至約1.0 mg/kg體重/沈積劑量範圍內。在一些實施例中，有效量之RAGE RNAi藥劑將在約0.50至約1.0 mg/kg體重/沈積劑量範圍內。投與量亦將可能視諸如患者之整體健康狀況、所遞送之化合物之相關生物學功效、藥物之調配物、調配物中賦形劑之存在及類型及投與途徑的變數而定。此外，應理解可提高所投與之初始劑量以超出以上上限含量而快速獲得所需血液含量或組織含量，或初始劑量可小於最佳值。在一些實施例中，每天投與劑量。在一些實施例中，每週投與劑量一次。在其他實施例中，每週兩次、每週三次、每月一次或每季度一次(亦即，每三個月一次)投與劑量。
為了治療疾病或為了形成用於治療疾病的藥劑或組合物，本文所描述之包括RAGE RNAi藥劑的醫藥組合物可與賦形劑或與第二治療劑或治療組合，第二治療劑或治療包括(但不限於)：第二或其他RNAi藥劑、小分子藥物、抗體、抗體片段、肽及/或適體。
當添加至醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑中時，所描述之RAGE RNAi藥劑可封裝於套組、容器、封裝物或分配器中。本文所描述之醫藥組合物可封裝於乾粉或氣霧劑吸入器、其他定量吸入器、噴霧器、預填充注射器或小瓶中。 治療方法及 RAGE 表現抑制
本文所揭示之RAGE RNAi藥劑可用於治療患有將得益於投與RNAi藥劑之疾病或病症的個體(例如，人類或其他哺乳動物)。在一些實施例中，本文所揭示之RNAi藥劑可用於治療將得益於AGER mRNA之表現降低及/或抑制及/或RAGE受體含量降低的個體(例如人類)。
在一些實施例中，本文所揭示之RNAi藥劑可用於治療患有個體將得益於RAGE受體降低之疾病或病症的個體(例如，人類)，該等疾病或病症包括(但不限於)肺病，諸如哮喘(包括重度哮喘)、急性呼吸窘迫症候群、特發性肺部纖維化、肺癌、支氣管肺發育不良、慢性阻塞性肺病(COPD)或囊腫性纖維化。在一些實施例中，肺病為重度哮喘。在一些實施例中，該個體先前已診斷患有心血管疾病(動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心臟衰竭、周邊血管疾病)、癌症、糖尿病、慢性腎臟病、神經退化性疾病、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪變性肝炎、由包括SARS-CoV-2之某些病毒感染引起之損傷、某些眼部發炎性病狀或骨胳肌肉損耗。個體之治療可包括治療性及/或防治性治療。向個體投與治療有效量之本文所描述之RAGE RNAi藥劑中之任何一或多者。個體可為人類、患者或人類患者。個體可為成年人、青年、兒童或嬰兒。本文所描述之醫藥組合物可對人類或動物投與。
已知膜RAGE活性增加會促進組織中之發炎。在一些實施例中，使用所描述之RAGE RNAi藥劑以治療至少部分藉由個體之RAGE含量降低介導之至少一種症狀。向個體投與治療有效量之所描述之RAGE RNAi藥劑中之任何一或多者。在一些實施例中，向個體投與防治有效量之所描述的RNAi藥劑中之任一或多者，藉此藉由預防或抑制至少一種症狀來治療個體。
在某些實施例中，本發明提供用於治療有需要之患者之至少部分地由AGER基因表現介導之疾病、病症、病狀或病理狀態的方法，其中該等方法包括向患者投與本文所描述之RAGE RNAi藥劑中之任一者。
在一些實施例中，RAGE RNAi藥劑用於治療或管理個體之臨床表現或病理狀態，其中該臨床表現或病理狀態至少部分地由RAGE表現介導。向個體投與治療有效量之本文所描述之RAGE RNAi藥劑或含有RAGE RNAi藥劑的組合物中之一或多者。在一些實施例中，該方法包含向待治療之個體投與包含本文所描述之RAGE RNAi藥劑的組合物。
在另一態樣中，本發明提供治療(包括防治性或預防性治療)由RAGE受體含量降低解決之疾病或症狀的方法，該等方法包含向有需要之個體投與包括包含表2、表3或表10中之序列中之任一者的序列之反義股的RAGE RNAi藥劑。本文中亦描述在此類方法中使用之組合物。
所描述之RAGE RNAi藥劑及/或包括RAGE RNAi藥劑之組合物可用於用以治療性治療由RAGE受體活性程度增加或升高引起之疾病或病狀的方法中。此類方法包括向個體(例如，人類或動物個體)投與如本文所描述之RAGE RNAi藥劑。
在另一態樣中，本發明提供用於治療(包括防治性治療)至少部分地藉由RAGE表現介導之病理狀態(諸如病況或疾病)的方法，其中該等方法包括向個體投與治療有效量之包括包含表2、表3或表10中之序列中之任一者的序列之反義股的RNAi藥劑。
在一些實施例中，本文揭示用於抑制AGER基因表現之方法，其中該等方法包括向細胞投與包括包含表2、表3或表10中之序列中之任一者的序列之反義股的RNAi藥劑。
在一些實施例中，本文揭示用於治療(包括防治性治療)至少部分地藉由RAGE表現介導之病理狀態的方法，其中該等方法包括向個體投與治療有效量之包括包含表2、表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者的序列之有義股的RNAi藥劑。
在一些實施例中，本文揭示用於抑制AGER基因之表現的方法，其中該等方法包含向細胞投與包括包含表2、表4、表5、表6或表10之序列中之任一者的序列之有義股的RNAi藥劑。
在一些實施例中，本文揭示用於治療(包括防治性治療)至少部分地藉由RAGE表現介導之病理狀態的方法，其中該等方法包括向個體投與治療有效量之包括包含表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者的序列之有義股及包含表3或表10中之序列中之任一者的序列之反義股的RNAi藥劑。
在一些實施例中，本文揭示用於抑制AGER (RAGE)基因之表現的方法，其中該等方法包括向細胞投與包括包含表4、表5、表6或表10之序列中之任一者的序列之有義股及包含表3或表10中之序列中之任一者的序列之反義股的RNAi藥劑。
在一些實施例中，本文揭示抑制AGER基因之表現的方法，其中該等方法包括向個體投與包括有義股及反義股的RAGE RNAi藥劑，該有義股由表4、表5、表6或表10中之序列中之任一者的核鹼基序列組成，且該反義股由表3或表10中之序列中之任一者的核鹼基序列組成。在一些實施例中，本文揭示抑制AGER基因之表現的方法，其中該等方法包括向個體投與包括有義股及反義股的RAGE RNAi藥劑，該有義股由表4、表5、表6或表10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成，且該反義股由表3或表10中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列組成。
在一些實施例中，本文揭示用於抑制細胞中之AGER基因之表現的方法，其中該等方法包括投與一或多種包含表7A、7B、8、9A、9B及10中所闡述之雙螺旋體中之一者的雙螺旋結構的RAGE RNAi藥劑。
在一些實施例中，投與所描述之RAGE RNAi藥劑的個體之某些上皮細胞中之AGER基因的基因表現量及/或mRNA含量相對於在投與RAGE RNAi藥劑之前的個體或相對於未接收RAGE RNAi藥劑之個體降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或超過99%。在一些實施例中，投與所描述之RAGE RNAi藥劑的個體之某些上皮細胞中之RAGE受體或RAGE蛋白質含量相對於在投與RAGE RNAi藥劑之前的個體或相對於未接收RAGE RNAi藥劑之個體降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或超過99%。在個體之細胞、細胞群及/或組織中，個體中之基因表現量、蛋白質含量及/或mRNA含量可降低。在一些實施例中，投與所描述之RAGE RNAi藥劑的個體之某些上皮細胞中之AGER mRNA含量相對於在投與RAGE RNAi藥劑之前的個體或相對於未接收RAGE RNAi藥劑之個體降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或98%。
基因表現、mRNA及蛋白質含量之降低可藉由此項技術中已知之任何方法來評估。RAGE受體活性水準及/或RAGE蛋白質含量之降低或減少在本文中統稱為RAGE表現之降低或抑制減少。本文所闡述之實例說明用於評定RAGE表現及AGER基因表現之抑制的已知方法。 細胞、組織、器官及非人類生物體
涵蓋包括本文所描述之RAGE RNAi藥劑中之至少一者的細胞、組織、器官及非人類生物體。藉由將RNAi藥劑遞送至細胞、組織、器官或非人類生物體中來製備細胞、組織、器官或非人類生物體。 額外說明性實施例
本文提供所揭示技術之某些額外說明性實施例。此等實施例僅為說明性的且不限制本發明或其所附申請專利範圍之範疇。
實施例1.一種用於抑制晚期糖化終產物之受體基因表現之RNAi藥劑，其包含： 反義股，其包含與表2或表3中所揭示之反義股序列中之任一者相差0、1、2或3個核苷酸之至少15個連續核苷酸；及有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列。
實施例2.一種用於抑制晚期糖化終產物之受體基因表現之RNAi藥劑，其包含：
有義股，其包含至少15個與SEQ ID NO: 1之核苷酸之相同長度的延伸段相差0、1、2或3個核苷酸的連續核苷酸；及反義股，其包含與有義股至少部分互補之核苷酸序列。
實施例3.一種AGER (RAGE)基因之抑制劑，其包含含有核苷酸序列之反義股，該核苷酸序列具有至少15個與表1中之目標核苷酸序列中的任一者互補，相差0、1、2或3個核苷酸的連續核苷酸。
實施例4.一種RNAi藥劑，其包含(i)含有核苷酸序列之反義股，該核苷酸序列具有至少15個與表2、表3或表10中之核苷酸序列中的任一者相差0、1、2或3個核苷酸的連續核苷酸，及(ii)與反義股至少部分互補之有義股。
實施例5.一種RNAi藥劑，其包含(i)反義股，其包含來自表2、表3或表10中之反義股核苷酸序列中的任一者之核苷酸序列、由該核苷酸序列組成或基本上由該核苷酸序列組成，及(ii)有義股，其包含來自表2、表4、表5、表6或表10中之有義股核苷酸序列中的任一者之核苷酸序列、由該核苷酸序列組成或基本上由該核苷酸序列組成。
實施例6. 一種RNAi藥劑，其包含經黏接以形成雙螺旋體之反義股及有義股，其中該雙螺旋體具有表7A、表7B、表8、表9或表10中所闡述之雙螺旋體中之任一者的結構。
實施例7. 一種能夠抑制晚期糖化終產物之受體基因表現之RNAi藥劑，其包含： (i)長度在18與49個核苷酸之間的反義股，其與晚期糖化終產物基因(SEQ ID NO:1)之受體至少部分互補； (ii)與該反義股至少部分互補之有義股；及 (iii)連接至該有義股之靶向配位體。
實施例8.一種用於抑制晚期糖化終產物之受體基因表現之RNAi藥劑，其包含： 反義股，其包含與表2或表3中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸之至少17個連續核苷酸；及 有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列。
實施例9.如實施例1至8中任一項之RNAi藥劑，其中該反義股包含表2或表3中所提供之序列中之任一者的核苷酸2-18。
實施例10.如實施例1-9中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含與表2或表4中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸之至少17個連續核苷酸的核苷酸序列，且其中該有義股在該17個連續核苷酸內具有與該反義股至少85%互補性的區域。
實施例11.如實施例1-10中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑之至少一個核苷酸為經修飾核苷酸或包括經修飾核苷間鍵。
實施例12.如實施例1-11中任一項之RNAi藥劑，其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸。
實施例13.如實施例11-12中任一項之RNAi藥劑，其中該經修飾核苷酸係選自由以下組成之群：2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸、2'-去氧核苷酸、2',3'-開環核苷酸模擬物、鎖定核苷酸、2'-F-阿拉伯糖基核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2'-O-甲基核苷酸、反向2'-去氧核苷酸、2'-胺基修飾核苷酸、2'-烷基修飾核苷酸、N-𠰌啉基核苷酸、含膦酸乙烯酯之核苷酸、含膦酸環丙酯之核苷酸及3'-O-甲基核苷酸。
實施例14.如實施例12之RNAi藥劑，其中全部或實質上全部核苷酸經2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸或其組合修飾。
實施例15.如實施例1-14中任一項之RNAi藥劑，其中該反義股包含表3中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。
實施例16.如實施例1-15中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含表4中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。
實施例17.如實施例1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表3中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列且該有義股包含表4中所提供之經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。
實施例18.如實施例1-17中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股之長度為18至30個核苷酸，且該反義股之長度為18至30個核苷酸。
實施例19.如實施例18之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為18至27個核苷酸。
實施例20.如實施例19之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為18至24個核苷酸。
實施例21.如實施例20之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為21個核苷酸。
實施例22.如實施例21之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑具有兩個鈍端。
實施例23.如實施例1-22中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含一或兩個端帽。
實施例24.如實施例1-23中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含一或兩個反向無鹼基殘基。
實施例25.如實施例8之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑由有義股及反義股構成，該有義股及該反義股形成具有表7A、表7B、表8、表9A、表9B或表10中之雙螺旋體中之任一者之結構的雙螺旋體。
實施例26.如實施例25之RNAi藥劑，其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸。
實施例27.如實施例1之RNAi藥劑，其包含反義股，該反義股由一核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸： UUGUGUUCAGUUUCCAUUC (SEQ ID NO:55)； UGAUGUUUUGAGCACCUAC (SEQ ID NO:65)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGC (SEQ ID NO:73)； UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO:7)； UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO:9)；或 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO:8)。
實施例28.如實施例27之RNAi藥劑，其中該有義股由一核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸： GAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO:298)； GUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO:308)； GCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO:316)； CGGAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO:19)； GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO:20)；或 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO:21)。
實施例29.如實施例27或28之RNAi藥劑，其中全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸。
實施例30.如實施例1之RNAi藥劑，其包含反義股，該反義股包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸之經修飾核苷酸序列： usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO:2)； cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO:3)； usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:5)； cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:6)； usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu (SEQ ID NO:4)； 其中a、c、g及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該有義股上之全部或實質上全部核苷酸為經修飾之核苷酸。
實施例31.如實施例1之RNAi藥劑，其中該有義股包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸之經修飾核苷酸序列： gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca (SEQ ID NO:14)； asggcaaugAfAfCfaggaauigaa (SEQ ID NO:15)； csggaauggAfAfAfcugaacacaa (SEQ ID NO:13)； 其中a、c、g、i及u分別表示2'-O-甲基腺苷、2'-O-甲基胞苷、2'-O-甲基鳥苷、2'-O-甲基肌苷及2'-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf及Uf分別表示2'-氟腺苷、2'-氟胞苷、2'-氟鳥苷及2'-氟尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該反義股上之全部或實質上全部核苷酸為經修飾核苷酸。
實施例32.如實施例27-31中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股在該核苷酸序列之3'端末端處、該核苷酸序列之5'端處或兩者處進一步包括反向無鹼基殘基。
實施例33.如實施例1-32中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑連接至靶向配位體。
實施例34.如實施例33之RNAi藥劑，其中該靶向配位體對表現於上皮細胞上之細胞受體具有親和力。
實施例35.如實施例34之RNAi藥劑，其中該靶向配位體包含整合素靶向配位體。
實施例36.如實施例35之RNAi藥劑，其中該整合素靶向配位體為αvβ6整合素靶向配位體。
實施例37.如實施例36之RNAi藥劑，其中該靶向配位體包含結構：
Figure 02_image077
或其醫藥學上可接受之鹽，或
Figure 02_image079
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中
Figure 02_image081
指示與該RNAi藥劑之連接點。
實施例38.如實施例33-36中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體具有選自由以下組成之群的結構：
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
，及
Figure 02_image099
，其中
Figure 02_image101
指示與該RNAi藥劑之連接點。
實施例39.如實施例38之RNAi藥劑，其中RNAi藥劑與具有以下結構之靶向配位體結合：
Figure 02_image103
實施例40.如實施例33-36中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體具有以下結構：
Figure 02_image105
實施例41.如實施例33-36中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體與該有義股結合。
實施例42.如實施例41之RNAi藥劑，其中該靶向配位體與該有義股之5'端末端結合。
實施例43.如前述實施例中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑與靶向配位體結合且具有AC000292、AC001266、AC001267或AC001268之雙螺旋結構。
實施例44.一種組合物，其包含如實施例1至43中任一項之RNAi藥劑，其中該組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例45.如實施例44之組合物，其進一步包含能夠抑制晚期糖化終產物之受體基因表現的表現的第二RNAi藥劑。
實施例46.如實施例44-45中任一項之組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑。
實施例47.如實施例44至46中任一項之組合物，其中該組合物經調配用於藉由吸入投與。
實施例48.如實施例47之組合物，其中該組合物係藉由定量給藥吸入器、噴射式噴霧器、振動式網孔噴霧器或軟霧吸入器遞送。
實施例49.如實施例44至48中任一項之組合物，其中該RNAi藥劑為鈉鹽。
實施例50.如實施例44至49中任一項之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為注射用水。
實施例51.如實施例44至49中任一項之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為緩衝鹽水溶液。
實施例52.一種用於抑制細胞中之晚期糖化終產物之受體基因表現的方法，該方法包含向細胞中引入有效量之如實施例1至43中任一項之RNAi藥劑或如實施例44至51中任一項之組合物。
實施例53.如實施例52之方法，其中該細胞在個體內。
實施例54.如實施例53之方法，其中該個體為人類個體。
實施例55.如實施例52至54中任一項之方法，其中在投與該RNAi藥劑後，晚期糖化終產物之受體基因表現被抑制至少約30%。
實施例56.一種治療一或多種與增強或升高之膜RAGE活性程度相關之症狀或疾病的方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之如實施例44至51中任一項之組合物。
實施例57.如實施例56之方法，其中該疾病為呼吸道疾病。
實施例58.如實施例57之方法，其中該呼吸道疾病為囊腫性纖維化、肺炎、慢性支氣管炎、非囊腫性纖維化支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染、原發性纖毛運動障礙或肺癌囊腫性纖維化。
實施例59.如實施例58之方法，其中該疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)。
實施例60.如實施例56之方法，其中該疾病為眼部疾病。
實施例61.如實施例60之方法，其中該眼部疾病為乾眼症候群。
實施例62.如實施例52至61中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以約0.01 mg/kg個體體重至約5.0 mg/kg個體體重之沈積劑量投與。
實施例63.如實施例52至61中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以約0.03 mg/kg個體體重至約2.0 mg/kg個體體重之沈積劑量投與。
實施例64.如實施例52-61中任一例之方法，其中該RNAi藥劑係以兩個或更多個劑量投與。
實施例65.一種如實施例1至43中任一項之RNAi藥劑的用途，其用於治療至少部分地由膜RAGE活性及/或AGER基因表現介導之疾病、病症或症狀。
實施例66.一種如實施例44至51中任一項之組合物的用途，其用於治療至少部分地由晚期糖化終產物之受體之受體活性及/或晚期糖化終產物之受體基因表現介導的疾病、病症或症狀。
實施例67.一種如實施例44至51中任一項之組合物的用途，其用於製造用以治療至少部分地由用於晚期糖化終產物受體之受體活性及/或用於晚期糖化終產物之受體基因表現介導之疾病、病症或症狀的藥劑。
實施例68.如實施例65至67中任一項之用途，其中該疾病為肺部發炎。
實施例69.一種製備如實施例1至43中任一項之RNAi藥劑的方法，其包含使有義股及反義股黏接以形成雙股核糖核酸分子。
實施例70.如實施例69之方法，其中該有義股包含靶向配位體。
實施例71.如實施例70之方法，其包含使靶向配位體與該有義股結合。
上文所提供的實施例及項目現藉由以下非限制性實例說明。 實例 實例 1 . 合成 RAGE RNAi 藥劑 .
根據以下合成本文所揭示之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體：
A. 合成.根據寡核苷酸合成中使用之固相胺基亞磷酸酯技術合成RAGE RNAi藥劑之有義股及反義股。視規模而定，使用MerMade96E® (Bioautomation)、MerMade12® (Bioautomation)或OP Pilot 100 (GE Healthcare)。在由受控微孔玻璃(CPG，500 Å或600 Å，獲自Prime Synthesis, Aston, PA, USA)製成之固體載體上進行合成。將位於對應股之3'端處的單體連接至固體載體作為合成起點。所有RNA及2'修飾之RNA胺基磷酸酯係購自Thermo Fisher Scientific (Milwaukee, WI, USA)。特定言之，所使用之2'-O-甲基胺基磷酸酯包括以下：(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N 6-(苯甲醯基)-2'-O-甲基-腺苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯、5'-O-二甲氧基-三苯甲基-N 4-(乙醯基)-2'-O-甲基-胞苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基-胺基)胺基磷酸酯、(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N 2-(異丁醯基)-2'-O-甲基-鳥苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯及5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基-鳥苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯。2'-去氧-2'-氟-胺基亞磷酸酯帶有與2'-O-甲基RNA胺基酸酯相同之保護基。5'-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基-肌苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基磷酸酯係購自Glen Research (Virginia)。反向無鹼基(3'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-去氧核糖-5'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基磷酸酯係購自ChemGenes (Wilmington, MA, USA)。使用以下UNA胺基亞磷酸酯：5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N6-(苯甲醯基)-2',3'-開環-腺苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基亞磷酸酯、5'­(4,4'­二甲氧基三苯甲基)-N-乙醯基-2',3'-開環-胞嘧啶、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異-丙基))]-胺基亞磷酸酯、5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-N-異丁醯基-2',3'-開環-鳥苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基亞磷酸酯及5'-(4,4'-二甲氧基-三苯甲基)-2',3'-開環-尿苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異-丙基)]-胺基亞磷酸酯。TFA胺基連接臂(aminolink)胺基磷酸酯亦係商購的(ThermoFisher)。連接子L6以炔丙基-PEG5-NHS形式購自BroadPharm (目錄號BP-20907)且使用標準耦接條件耦接至來自胺基連接臂胺基亞磷酸酯之NH 2-C 6基團以形成-L6-C6-。連接子Alk-cyHex作為含炔丙基化合物胺基亞磷酸酯化合物類似地在商業上購自Lumiprobe (炔烴胺基亞磷酸酯，5'端)，以形成連接子-Alk-cyHex-。在各情況下，如使用本文所闡述之條件所指定引入硫代磷酸酯鍵。根據國際專利申請公開案第WO 2017/214112號合成膦酸環丙酯胺基磷酸酯。
將含有三炔烴之胺基磷酸酯溶解於無水二氯甲烷或無水乙腈(50 mM)中，同時將所有其他胺基酸酯溶解於無水乙腈(50 mM)中且添加分子篩(3Å)。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(BTT，250 mM乙腈溶液)或5-乙硫基-1H-四唑(ETT，250 mM乙腈溶液)作為活化劑溶液。偶合時間為10分鐘(RNA)、90秒(2' O-Me)及60秒(2' F)。為了引入硫代磷酸酯鍵聯，使用100 mM 3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，獲自PolyOrg, Inc., Leominster, MA, USA)於無水乙腈中之溶液。
替代地，在合成後引入三炔烴部分(參見以下部分E)。對於此途徑，有義股經含有一級胺之5'及/或3'端核苷酸官能化。將TFA胺基連接臂胺基磷酸酯溶解於無水乙腈(50 mM)中且添加分子篩(3Å)。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(BTT，250 mM乙腈溶液)或5-乙硫基-1H-四唑(ETT，250 mM乙腈溶液)作為活化劑溶液。偶合時間為10分鐘(RNA)、90秒(2' O-Me)及60秒(2' F)。為了引入硫代磷酸酯鍵聯，使用100 mM 3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，獲自PolyOrg, Inc., Leominster, MA, USA)於無水乙腈中之溶液。
B. 載體結合之寡聚物之裂解及脫除保護基 .完成固相合成之後，經乾燥的固體載體在30℃用40 wt%甲胺水溶液與28%至31%氫氧化銨溶液(Aldrich)之1:1體積溶液處理1.5小時。將溶液蒸發且固體殘餘物於水中復原(參見下文)。
C. 純化 .使用TSKgel SuperQ-5PW 13µm管柱及Shimadzu LC-8系統，藉由陰離子交換HPLC純化粗寡聚物。緩衝液A為20 mM Tris、5 mM EDTA pH 9.0且含有20%乙腈，且緩衝液B在添加1.5 M氯化鈉的情況下與緩衝液A相同。在260 nm下記錄UV痕量。收集適當溶離份，隨後用100 mM碳酸氫銨，pH 6.7及20%乙腈或過濾水之操作緩衝液，使用裝填有Sephadex G­25細粒之GE Healthcare XK 16/40管柱藉由尺寸排阻HPLC來操作。替代地，將合併之溶離份去鹽且經由切向流過濾將其交換至適當緩衝液或溶劑系統中。
D. 黏接 .藉由將等莫耳RNA溶液(有義股及反義股)合併於1×PBS (磷酸鹽緩衝鹽水，1×, Corning, Cellgro)中來使互補股混合以形成RNAi藥劑。將一些RNAi藥劑凍乾且儲存於-15℃至-25℃下。藉由UV-Vis光譜儀量測1× PBS中之溶液吸光度來確定雙螺旋體濃度。接著將260 nm下之溶液吸光度乘以換算因數(0.050 mg/(mL∙cm))及稀釋因數以測定雙螺旋體濃度。
E. 三 - 炔烴連接子之結合 .在一些實施例中，將三-炔烴連接子與樹脂上之RNAi藥劑的有義股結合作為胺基亞磷酸酯(參見針對合成實例三-炔烴連接子胺基亞磷酸酯之實例1 G 及針對胺基亞磷酸酯結合 之實例1 A)。在其他實施例中，三-炔烴連接子可在自樹脂中裂解之後與有義股結合，描述為如下：在黏接之前或之後，在一些實施例中，經5'或3'胺官能化之有義股與三-炔烴連接子結合。可用於形成本文所揭示之構築體的實例三炔烴連接子結構如下：
Figure 02_image107
。為了使三-炔烴連接子結合至經黏接雙螺旋體，將胺官能化之雙螺旋體溶解於約50-70 mg/mL之90% DMSO/10% H 2O中。添加40當量三乙胺，接著添加3當量三炔烴-PNP。一旦完成，則將結合物在1×磷酸鹽緩衝鹽水/乙腈(1:14比率)之溶劑系統中沈澱兩次，且乾燥。
F. 合成靶向配位體 SM6.1 (( S )- 3 -( 4 -( 4 -(( 14 - 疊氮基 - 3 , 6 , 9 , 12 - 四氧雜十四烷基 ) 氧基 ) 萘 - 1 - 基 ) 苯基 )- 3 -( 2 -( 4 -(( 4 - 甲基吡啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 丁醯胺基 ) 乙醯胺基 ) 丙酸 )
Figure 02_image109
將化合物5 (三級丁基(4-甲基吡啶-2-基)胺基甲酸酯) (0.501 g，2.406 mmol，1當量)溶解於DMF (17 mL)中。向混合物中添加NaH (0.116 mg，3.01 mmol，1.25當量，60%於油中之分散液)。攪拌混合物10 min，之後添加化合物20 (4-溴丁酸乙酯(0.745 g，3.82 mmol，0.547 mL)) (Sigma 167118)。在3小時之後，將反應物用乙醇(18 mL)淬滅且濃縮。將濃縮物溶解於DCM (50 mL)中且用飽和NaCl水溶液(1×50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物經二氧化矽管柱用梯度0-5%於DCM中之甲醇來純化。
Figure 02_image111
將化合物21 (0.80 g，2.378 mmol)溶解於100 mL丙酮: 0.1 M NaOH [1:1]中。藉由TLC (5%乙酸乙酯/己烷)監測反應。濃縮有機物，且用0.3 M檸檬酸(40 mL)將殘餘物酸化至pH 3-4。用DCM (3 × 75 mL)萃取產物。將有機物合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。產物不經進一步純化即使用。
Figure 02_image113
在0℃下向化合物22 (1.1 g，3.95 mmol，1當量)、化合物45 (595 mg，4.74 mmol，1.2當量)及TBTU (1.52 g，4.74 mmol，1.2當量)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(2.06 mL，11.85 mmol，3當量)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。藉由飽和NaHCO 3溶液(10 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水相，且將有機相合併，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。產物藉由CombiFlash®使用矽膠作為固定相來分離。LC-MS：計算值[M+H]+ 366.20，實驗值367。
Figure 02_image115
在0℃下向化合物61 (2 g，8.96 mmol，1當量)及化合物62 (2.13 mL，17.93 mmol，2當量)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2.48 g，17.93 mmol，2當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由水(10 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取水相，且將有機相合併，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。產物藉由CombiFlash®使用矽膠作為固定相來分離。
Figure 02_image117
在0℃下向化合物60 (1.77 g，4.84 mmol，1當量)於THF (5 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中逐份添加單水合氫氧化鋰(0.61 g，14.53 mmol，3當量)。將反應混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物藉由HCl (6 N)酸化至pH 3.0。將水相用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取，且將有機層合併，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。LC-MS：計算值[M+H]+ 352.18，實驗值352。
Figure 02_image119
在-78℃下向化合物63 (1.88 g，6.0 mmol，1.0當量)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加於己烷中之n-BuLi (3.6 mL，9.0 mmol，1.5當量)。將反應物在-78℃下保持另外1小時。接著在-78℃下將硼酸三異丙酯(2.08 mL，9.0 mmol，1.5當量)添加至混合物中。隨後使反應升溫至室溫且再攪拌1小時。藉由飽和NH 4Cl溶液(20 mL)淬滅反應物且將pH調節至3。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相，且將有機相合併，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。
Figure 02_image121
將化合物12 (300 mg，0.837 mmol，1.0當量)、化合物65 (349 mg，1.256 mmol，1.5當量)、XPhos Pd G2 (13 mg，0.0167 mmol，0.02當量)及K 3PO 4(355 mg，1.675 mmol，2.0當量)混合於圓底燒瓶中。燒瓶用螺帽隔片密封，且接著抽真空且用氮氣回填(重複此過程總共3次)。隨後經由注射器添加THF (8 mL)及水(2 mL)。將混合物用氮氣鼓泡20 min且將反應在室溫下保持隔夜。用水(10 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水相。有機相經Na 2SO 4乾燥，濃縮且經由CombiFlash®使用矽膠作為固定相純化，且用15% EtOAc/己烷溶離。LC-MS：計算值[M+H]+ 512.24，實驗值512.56。
Figure 02_image123
化合物66 (858 mg，1.677 mmol，1.0當量)藉由冰浴冷卻。將於二㗁烷中之HCl (8.4 mL，33.54 mmol，20當量)添加至燒瓶中。將反應升溫至室溫且再攪拌1小時。藉由旋轉蒸發器移除溶劑且產物不經進一步純化即直接使用。LC-MS：計算值[M+H]+ 412.18，實驗值412.46。
Figure 02_image125
在0℃下，向化合物64 (500 mg，1.423 mmol，1當量)、化合物67 (669 mg，1.494 mmol，1.05當量)及TBTU (548 mg，0.492 mmol，1.2當量)於無水DMF (15 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.744 mL，4.268 mmol，3當量)。將反應混合物升溫至室溫且再攪拌1小時。藉由飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取產物。將有機相合併，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。產物藉由CombiFlash®使用矽膠作為固定相純化且用3-4%於DCM中之甲醇溶離。產率為96.23%。LC-MS：計算值[M+H]+ 745.35，實驗值746.08。
Figure 02_image127
在室溫下向化合物68 (1.02 g，1.369 mmol，1當量)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.15 g，50% H 2O)。使反應混合物升溫至室溫且藉由LC-MS監測反應。將反應物在室溫下保持隔夜。經由Celite®濾出固體且藉由旋轉式蒸發器移除溶劑。產物不經進一步純化即直接使用。LC-MS：[M+H]+ 655.31，實驗值655.87。
Figure 02_image129
在0℃下，向化合物69 (100 mg，0.152 mmol，1當量)及疊氮基-PEG 5-OTs (128 mg，0.305 mmol，2當量)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(42 mg，0.305 mmol，2當量)。在80℃下攪拌反應混合物6小時。藉由飽和NaHCO 3溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水層。將有機相合併，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。LC-MS：計算值[M+H]+ 900.40，實驗值901.46。
Figure 02_image131
在室溫下向化合物72 (59 mg，0.0656 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(5 mg，0.197 mmol，3.0當量)。將混合物在室溫下再攪拌1小時。藉由HCl (6N)將pH調節至3.0，且用EtOAc (3×10 mL)萃取水相。將有機相合併，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。將TFA (0.5 mL)及DCM (0.5 mL)添加至殘餘物中且在室溫下再攪拌混合物3小時。藉由旋轉蒸發器移除溶劑。LC-MS：計算值[M+H]+ 786.37，實驗值786.95。
G . 合成 TriAlk 14
可使用以下展示之合成途徑合成如上表11中所展示之TriAlk14及(TriAlk14)s。可使用標準寡核苷酸合成技術將化合物14作為胺基磷酸酯添加至有義股中，或可在醯胺偶合反應中將化合物22結合至包含胺之有義股。
Figure 02_image133
向3-L夾套反應器中添加500 mL DCM及 4(75.0 g，0.16 mol)。將反應物之內部溫度冷卻至0℃且添加TBTU (170.0 g，0.53 mol)。隨後用胺 5(75.5 g，0.53 mol)逐滴處理懸浮液，保持內部溫度低於5℃。隨後用DIPEA (72.3 g，0.56 mol)緩慢處理反應物，保持內部溫度低於5℃。在添加完成之後，使反應物在1小時內升溫至23℃，且使其攪拌3小時。添加所有三種試劑之10%拋擲器進料(kicker charge)且再攪拌3小時。當剩餘＜1%之 4時，認為反應完成。將反應混合物用飽和氯化銨溶液(2 × 500 mL)洗滌且用飽和碳酸氫鈉溶液(500 mL)洗滌一次。有機層接著經硫酸鈉乾燥且濃縮為油。粗油之質量為188 g，根據QNMR，其含有72% 6。將粗油送至下一步驟。C 46H 60N 4O 11之質量計算值= 845.0 m/z。實驗值[M+H] = 846.0。
Figure 02_image135
將121.2 g含有72重量%化合物 6(86.0 g，0.10 mol)之粗油溶解於DMF (344 mL)中且用TEA (86 mL，20 v/v%)處理，保持內部溫度低於23℃。經由HPLC方法1監測二苯并富烯(DBF)之形成相對於Fmoc-胺 6之消耗(圖2)且反應在10小時內完成。向溶液中添加戊二酸酐(12.8 g，0.11 mol)且將中間物胺 7在2小時內轉化為化合物 8。完成後，在30℃下在減壓下移除DMF及TEA，產生100 g粗油。由於化合物 7於水中之高溶解度，不可使用水處理，且層析為移除DBF、TMU及戊二酸酐之唯一方式。粗油(75 g)在Teledyne ISCO Combi-flash®純化系統上分三份純化。將粗油(25 g)負載至330 g二氧化矽管柱上且用0-20%甲醇/DCM經30分鐘溶離，產生42 g化合物 8(54%產率，經3步)。C 36H 55N 4O 12之質量計算值= 736.4 m/z。實驗值[M+H] = 737.0。
Figure 02_image137
將化合物 8(42.0 g，0.057 mol)在使用之前用10體積之乙腈共汽提以自層析溶劑移除任何殘餘甲醇。將油再溶解於DMF (210 mL)中且冷卻至0℃。溶液用4-硝基苯酚(8.7 g，0.063 mol)，隨後用EDC-鹽酸鹽(12.0 g，0.063 mol)處理，且發現在10小時內達到完成。將溶液冷卻至0℃且添加10體積乙酸乙酯，接著添加10體積飽和氯化銨溶液，保持內部溫度低於15℃。使各層分離且用鹽水洗滌乙酸乙酯層。將合併之水層用5體積乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮為油。粗油(55 g)在Teledyne ISCO Combi-Flash®純化系統上分三份純化。將粗油(25 g)負載至330 g二氧化矽管柱上且由0-10%甲醇/DCM在30分鐘內溶離，產生22 g之純 9 ( 化合物 22 )(50%產率)。C 42H 59N 5O 14之質量計算值= 857.4 m/z。實驗值[M+H] = 858.0。
Figure 02_image139
將酯 9(49.0 g，57.1 mmol)及6-胺基-1-己醇(7.36 g，6.28 mmol)於二氯甲烷(3體積)中之溶液用三乙胺(11.56 g，111.4 mmol)逐滴處理。藉由觀測HPLC方法1中化合物9之消失來監測反應，且發現在10分鐘內完成。將粗反應混合物用5體積二氯甲烷稀釋且用飽和氯化銨(5體積)及鹽水(5體積)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮為油。在Teledyne ISCO Combi-flash®純化系統上使用330 g二氧化矽管柱來純化粗油。4-硝基苯酚用100%乙酸乙酯溶離且使用20%甲醇/DCM將 10自管柱沖洗，產生無色油狀物(39 g，81%產率)。C 42H 69N 5O 12之質量計算值= 836.0 m/z。實驗值[M+H] = 837.0。
Figure 02_image141
將醇 10用10體積之乙腈共汽提兩次以自層析溶劑移除任何殘餘甲醇，且再次用無水二氯甲烷(KF ＜ 60 ppm)共汽提以移除痕量水。將醇 10(2.30 g，2.8 mmol)溶解於5體積無水二氯甲烷(KF ＜ 50 ppm)中且用二異丙胺四氮唑(188 mg，1.1 mmol)處理。將溶液冷卻至0℃且用2-氰基乙基N,N,N',N'-四異丙基胺基磷酸酯(1.00 g，3.3 mmol)逐滴處理。將溶液自冰浴移除且在20℃下攪拌。發現反應在3-6小時內完成。將反應混合物冷卻至0℃且用10體積之飽和碳酸氫銨/鹽水之1:1溶液處理，且隨後經1分鐘升溫至環境溫度且再在20℃下攪拌3分鐘。將兩相混合物轉移至分液漏斗且添加10體積之二氯甲烷。分離有機層，且用10體積之飽和碳酸氫鈉溶液洗滌以水解未反應的雙磷試劑。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮為油，得到3.08 g之94 wt%化合物14。C 51H 86N 7O 13P之質量計算值= 1035.6 m/z。實驗值[M+H] = 1036。
H. 靶向配位體之結合.在黏接之前或在黏接之後，5'或3'三牙炔烴官能化之有義股結合至靶向配位體。以下實例描述靶向配位體與經黏接雙螺旋體之結合：在去離子水中製備0.5 M參(3-羥丙基三唑基甲基)胺(THPTA)、0.5 M五水合硫酸Cu(II) (Cu(II)SO 4· 5H 2O)及2 M抗壞血酸鈉溶液之儲備溶液。製備靶向配位體於DMSO中之75 mg/mL溶液。在含有三炔烴官能化雙螺旋體(3 mg，75 µL，40 mg/mL於去離子水中，約15,000 g/mol)之1.5 mL離心管中，添加25 µL的1 M Hepes pH 8.5緩衝液。渦旋後，添加35 µL DMSO，且將溶液渦旋。將靶向配位體添加至反應物(6當量/雙螺旋體，2當量/炔烴，約15 µL)中，且將溶液渦旋。使用pH紙檢測pH，且確認pH為約8。在另一1.5 mL離心管中，將50 µL之0.5 M THPTA與10 µL之0.5 M Cu(II)SO 4· 5H 2O混合，渦旋，且在室溫下培育5 min。在5分鐘之後，將THPTA/Cu溶液(7.2 µL，6當量5:1 THPTA:Cu)添加至反應小瓶中，且渦旋。緊接著，將2 M抗壞血酸酯(5 µL，每雙螺旋體50當量，每炔烴16.7)添加至反應小瓶且渦旋。一旦反應完成(通常在0.5至1小時內完成)，即刻藉由非變性陰離子交換層析純化反應物。 實例 2 . 在大鼠中活體內氣管內投與 RAGE RNAi 藥劑 .
在研究第1天，雄性史泊格多利大鼠經由適用於氣管內(IT)投與等張生理鹽水或1.0 mg/kg以下RAGE RNAi藥劑中之一者的微型噴霧器裝置投與200微升(Penn Century, Philadelphia, PA)：
表 12.實例2之RAGE RNAi藥劑及給藥
組ID AC 雙螺旋體編號
第1 組(等張生理食鹽水) N/A
第2 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD06949) AC000614
第3 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07256) AC000186
第4 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07474) AC000286
第5 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000292
第6 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07476) AC000818
第7 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07477) AC000819
如表12所提及，RAGE RNAi藥劑中之每一者在有義股之5'端末端處與三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理鹽水中。
RAGE RNAi藥劑AD07474、AD07475、AD07476及AD07477之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示對應反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之對應有義股)中。
AD06949及AD07256為不與人類AGER基因具有同源性且如下經化學修飾之大鼠及小鼠特異性序列： Tri-SM6.1-αvβ6-AD06949 經修飾有義股 ( 5 '→ 3 ') ：Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cscacaugaUfCfCfaugcuiaguas(invAb) (SEQ ID NO: 888) 經修飾反義股 ( 5 ' → 3 ') ：usAfscsUfcAfgCfaUfgGfaUfcAfuGfuGfsg (SEQ ID NO: 889) Tri-SM6.1-αvβ6-AD07256 經修飾有義股 ( 5 '→ 3 ') ：Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)cscacaugaUfCfCfaugcuiaguas(invAb) (SEQ ID NO: 890) 經修飾反義股 ( 5 ' → 3 ') ：cPrpusAfscsUfcAfgCfaUfgGfaUfcAfuGfuGfsg (SEQ ID NO: 891)
每組對五(5)隻大鼠進行給藥。在研究第8天處死大鼠，且在採集及均質化之後自兩個肺分離全部RNA。大鼠AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，標準化為大鼠GAPDH表現，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。
表 13 .實例2中處死時(第8天)之平均相對大鼠RAGE mRNA表現
組ID 平均相對rAGER mRNA 表現 (n=5) 低 ( 誤差 ) 高 ( 誤差 )
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.060 0.065
第2 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD06949) 0.306 0.019 0.017
第3 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07256) 0.142 0.019 0.010
第4 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07474) 0.195 0.031 0.067
第5 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 0.125 0.037 0.038
第6 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07476) 0.294 0.039 0.057
第7 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07477) 0.230 0.037 0.038
如上表13中之資料中所示，RAGE RNAi藥劑中之每一者展現出顯著AGER基因抑制，其中經靶向以在位置177 (第4組(80.5%抑制)及第5組(87.5%抑制))處抑制表現之RAGE RNAi藥劑提供與靶向AGER基因之位置178處(第6組(70.6%抑制)及第7組(77%抑制))的RAGE RNAi藥劑相比略微較佳抑制。 實例 3 . 在小鼠中活體內氣管內投與 RAGE RNAi 藥劑 .
在研究第1天，雄性c57bl/6小鼠經由適用於氣管內(IT)投與等張生理鹽水或3.0 mg/kg以下RAGE RNAi藥劑中之一者的微型噴霧器裝置投與50微升(Penn Century, Philadelphia, PA)：
表 14 .實例3之RAGE RNAi藥劑及給藥
組ID AC 雙螺旋體編號
第1 組(等張生理食鹽水) N/A
第2 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD06949) AC000614
第3 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07256) AC000186
第4 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07478) AC000820
第5 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07479) AC000821
第6 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07480) AC000822
第7 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07481) AC000822
如表14所提及，RAGE RNAi藥劑中之每一者在有義股之5'端末端處與三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理鹽水中。
RAGE RNAi藥劑AD07478、AD07479、AD07480及AD07481之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示對應反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之對應有義股)中。
RAGE RNAi藥劑AD06949及AD07256之經化學修飾序列展示於以上實例2中。
每組對五(5)隻小鼠進行給藥。在研究第8天處死小鼠，且在採集及均質化之後自兩個肺分離全部RNA。鼠類AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，標準化為大鼠GAPDH表現，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。
表 15 .實例3中處死時(第8天)之平均相對鼠類RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對mAGER mRNA 表現 (n=5) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.225 0.290
第2 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD06949) 0.403 0.116 0.164
第3 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07256) 0.358 0.153 0.268
第4 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07478) 1.016 0.205 0.257
第5 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07479) 1.063 0.132 0.150
第6 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07480) 0.718 0.115 0.137
第7 組(1.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07481) 0.681 0.077 0.086
如上表15中之資料中所示，第4組及第5組之RAGE RNAi藥劑(靶向位置384)未展現出抑制且活體內完全無活性 。第6組及第7組之RAGE RNAi藥劑(靶向位置391)展現出相對有限活體內抑制且呈現不充分活動性，被視為用於治療人類之可行治療性候選物。 實例 4 . 在 大鼠中活體內氣管內投與 RAGE RNAi 藥劑 .
在研究第1天，雄性史泊格多利大鼠經由適用於氣管內(IT)投與等張生理鹽水或0.5 mg/kg以下RAGE RNAi藥劑中之一者的微型噴霧器裝置投與200微升(Penn Century, Philadelphia, PA)：
表 16 .實例4之RAGE RNAi藥劑及給藥
組ID AC 雙螺旋體編號
第1 組(等張生理食鹽水) N/A
第2 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07474) AC000286
第3 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000292
第4 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07700) AC000790
第5 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07701) AC000791
第6 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07702) AC000792
第7 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07703) AC000793
第8 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07704) AC000438
第9 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07705) AC000794
第10 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07706) AC000795
第11 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07707) AC000796
第12 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07708) AC000439
如表16所提及，RAGE RNAi藥劑中之每一者在有義股之5'端末端處與三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理鹽水中。
RAGE RNAi藥劑AD07474、AD07475、AD07700、AD07701、AD07702、AD07703、AD07704、AD07705、AD07706、AD07707及AD07708之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示對應反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之對應有義股)中。
每組對五(5)隻大鼠進行給藥。在研究第8天處死大鼠，且在採集及均質化之後自兩個肺分離全部RNA。大鼠AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，標準化為大鼠GAPDH表現，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。
表 17 .實例4中處死時(第8天)之平均相對大鼠RAGE mRNA表現
組ID 平均相對rAGER mRNA 表現 (n=5) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.075 0.081
第2 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07474) 0.355 0.147 0.250
第3 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 0.193 0.110 0.254
第4 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07700) 0.233 0.060 0.080
第5 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07701) 0.344 0.135 0.221
第6 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07702) 0.194 0.036 0.044
第7 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07703) 0.265 0.024 0.026
第8 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07704) 0.174 0.030 0.036
第9 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07705) 0.188 0.052 0.071
第10 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07706) 0.215 0.077 0.119
第11 組(0.5 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07707) 0.182 0.059 0.087
如上表17中之資料中所示，RAGE RNAi藥劑中之每一者以僅0.5 mg/kg之劑量展現出顯著AGER基因抑制。所測試之RAGE RNAi藥劑中之每一者包括不同化學修飾，但皆包括靶向AGER基因之位置177的基礎核苷酸序列。 實例 5 . 在 大鼠中活體內吸入型氣霧化投與 RAGE RNAi 藥劑 .
在研究第1天，雄性史泊格多利大鼠投與單一肺部沈積劑量(PDD)之0.5 mg/kg RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475。使用噴氣式霧化器(Misty Max 10)，將氣溶膠遞送至嚙齒動物單層流過僅鼻吸入暴露室(CH Technologies)。出口中之一者配備有過濾器外罩以使得可評定RNAi藥劑氣溶膠濃度。使用異速縮放至嚙齒動物體重之假定呼吸道分鐘體積，以及由過濾收集及RNAi藥劑定量確定之氣溶膠濃度，調節暴露時間以靶向0.5 mg/kg之經報導PDD。如所提及，RAGE RNAi藥劑在有義股之5'端末端處與三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理鹽水中。RAGE RNAi藥劑AD07475之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示對應反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之對應有義股)中。
每組對五(5)隻大鼠進行給藥。在投與之後各種研究日時根據以下時程處死大鼠：
表 18 .實例5之RAGE RNAi藥劑及給藥
組ID 在投與之後處死之日期
第1 組(等張生理食鹽水) 第8天
第2 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 第2天
第3 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 第3天
第4 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 第4天
第5 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 第5天
第6 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 第8天
第7 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 第15天
第8 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 第22天
第9 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 第29天
第10 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 第43天
第11 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 第57天
在對應日期處死之後，在收集及均質化後自兩個肺中分離全部RNA。大鼠AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，標準化為大鼠GAPDH表現，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。
表 19.實例5中處死時平均相對大鼠RAGE mRNA表現
組ID 平均相對rAGER mRNA 表現 (n=5) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理鹽水；第8天處死) 1.000 0.261 0.352
第2 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475；第2天處死) 0.428 0.074 0.090
第3 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475；第3天處死) 0.179 0.025 0.028
第4 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475；第4天處死) 0.077 0.014 0.017
第5 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475；第5天處死) 0.061 0.005 0.005
第6 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475；第8天處死) 0.042 0.005 0.006
第7 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475；第15天處死) 0.042 0.007 0.009
第8 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475；第22天處死) 0.049 0.010 0.012
第9 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475；第29天處死) 0.097 0.014 0.016
第10 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475；第43天處死) 0.137 0.015 0.017
第11 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475；第57天處死) 0.123 0.013 0.015
如以上表19中之資料中所示，RAGE RNAi藥劑AD07475在僅0.5 mg/kg之劑量下展現出顯著AGER基因抑制，且直至在緩慢開始恢復至基線含量之前至少第22天維持阻斷基因表現之持續時間，表明每月給藥(例如，每28天投與)可為可行的。 實例 6 . 在大鼠中活體內吸入型氣霧化投與 RAGE RNAi 藥劑及 靶向配位體作用 .
在研究第1天，雄性史泊格多利大鼠以不同濃度之RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475或RAGE RNAi藥劑AD7475投與單次劑量，而無連接之αvβ6上皮細胞靶向配位體。使用噴氣式霧化器(Misty Max 10)，將氣溶膠遞送至嚙齒動物單層流過僅鼻吸入暴露室(CH Technologies)。出口中之一者配備有過濾器外罩以使得可評定RNAi藥劑氣溶膠濃度。使用異速縮放至嚙齒動物體重之假定呼吸道分鐘體積，以及由過濾收集及RNAi藥劑定量確定之氣溶膠濃度，調節暴露時間以靶向表20中所列出之經報導PDD。對於包括靶向配位體之組，RAGE RNAi藥劑在有義股之5'端末端處與三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理鹽水中。RAGE RNAi藥劑AD07475之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示對應反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之對應有義股)中。給藥組如下：
表 20.實例6之RAGE RNAi藥劑及給藥
組ID AC 雙螺旋體編號
第1 組(等張生理食鹽水) N/A
第2 組(0.24 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000292
第3 組(0.12 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000292
第4 組(0.06 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000292
第5 組(0.03 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000292
第6 組(0.015 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000292
第7 組(0.24 mg/kg沈積劑量AD07475) N/A
第8 組(0.12 mg/kg沈積劑量AD07475) N/A
第9 組(0.06 mg/kg沈積劑量AD07475) N/A
第10 組(0.03 mg/kg沈積劑量AD07475) N/A
第11 組(0.015 mg/kg沈積劑量AD07475) N/A
每組對五(5)隻大鼠進行給藥。在研究第8天處死大鼠，且在採集及均質化之後自兩個肺分離全部RNA。大鼠AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，標準化為大鼠GAPDH表現，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。
表 21 .實例6中處死時平均相對大鼠RAGE mRNA表現
組ID 平均相對rAGER mRNA 表現 (n=5) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1組(等張生理食鹽水) 1.000 0.143 0.168
第2 組(0.24 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 0.081 0.010 0.011
第3 組(0.12 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 0.081 0.019 0.025
第4 組(0.06 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 0.130 0.033 0.043
第5 組(0.03 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 0.342 0.112 0.165
第6 組(0.015 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 0.436 0.088 0.110
第7 組(0.24 mg/kg沈積劑量AD07475) 0.107 0.032 0.046
第8 組(0.12 mg/kg沈積劑量AD07475) 0.157 0.041 0.055
第9 組(0.06 mg/kg沈積劑量AD07475) 0.309 0.067 0.086
第10 組(0.03 mg/kg沈積劑量AD07475) 0.436 0.120 0.165
第11 組(0.015 mg/kg沈積劑量AD07475) 0.537 0.052 0.058
如上表21中之資料中所示，在所量測之時間點中之每一者，RAGE RNAi藥劑AD07475與存在及不存在靶向配位體之對照相比展現出實質性抑制。實際上，甚至在0.015 mg/kg沈積劑量之最低測試劑量下，抑制水準接近50% ( 參加第6組(具有靶向配位體Tri-SM6.1-αvβ6；56.4%基因抑制)及第11組(無靶向配位體；46.3%基因抑制))。此外，在所量測之對應劑量水準中之每一者下，與靶向配位體結合之RNAi藥劑在數值上勝過不具有靶向配位體之RNAi藥劑(差異通常在更低劑量水準下變得更明顯)，表明存在可提供增加之活體內抑制活性的配位體作用。 實例 7 . 在大鼠中活體內氣管內投與 RAGE RNAi 藥劑 .
在研究第1天，雄性史泊格多利大鼠經由適用於氣管內(IT)投與等張生理鹽水或0.25 mg/kg以下RAGE RNAi藥劑中之一者的微型噴霧器裝置投與200微升(Penn Century, Philadelphia, PA)：
表 22 .實例7之RAGE RNAi藥劑及給藥
組ID AC 雙螺旋體編號
第1 組(等張生理食鹽水) AC000286
第2 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07474) AC000292
第3 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000293
第4 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07972) AC000294
第5 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07973) AC000290
第6 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07974) AC000291
第7 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07975) AC000312
第8 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07976) AC000286
如表22所提及，RAGE RNAi藥劑中之每一者在有義股之5'端末端處與三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理鹽水中。
RAGE RNAi藥劑AD07474、AD07475、AD07972、AD07973、AD07974、AD07975及AD07976之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示對應反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之對應有義股)中。
每組對五(5)隻大鼠進行給藥。在研究第8天處死大鼠，且在採集及均質化之後自兩個肺分離全部RNA。大鼠AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，標準化為大鼠GAPDH表現，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。
表 23 .實例7中處死時(第8天)之平均相對大鼠RAGE mRNA表現
組ID 平均相對rAGER mRNA 表現 (n=5) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.132 0.152
第2 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07474) 0.210 0.038 0.047
第3 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 0.150 0.038 0.052
第4 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07972) 0.118 0.020 0.024
第5 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07973) 0.145 0.038 0.052
第6 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07974) 0.338 0.041 0.046
第7 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07975) 0.194 0.051 0.070
第8 組(0.25 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07976) 0.244 0.046 0.057
如上表23中之資料中所示，RAGE RNAi藥劑中之每一者以僅0.25 mg/kg之劑量展現出顯著AGER基因抑制。所測試之RAGE RNAi藥劑中之每一者包括不同化學修飾，但皆包括靶向AGER基因之位置177的基礎核苷酸序列。
實例 8 . 在 大鼠中活體內氣管內投與 RAGE RNAi 藥劑 .
在研究第1天，雄性史泊格多利大鼠經由適用於氣管內(IT)投與等張生理鹽水或0.25 mg/kg以下RAGE RNAi藥劑中之一者的微型噴霧器裝置投與200微升(Penn Century, Philadelphia, PA)：
表 24.實例8之RAGE RNAi藥劑及給藥
組ID AC 雙螺旋體編號
第1 組(等張生理食鹽水) N/A
第2 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) AC000292
第3 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07704) AC000438
第4 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07708) AC000439
第5 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08030) AC000440
第6 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08031) AC000441
第7 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08032) AC000442
第8 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08033) AC000414
第9 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08034) AC000415
第10 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08035) AC000416
第11 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08036) AC000417
第12 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08037) AC000418
第13 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08038) AC000419
第14 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08039) AC000420
如表24中所提及，RAGE RNAi藥劑中之每一者在有義股之5'端末端處與三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理鹽水中。
實例8中之RAGE RNAi藥劑的經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示對應反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之對應有義股)中。
每組對五(5)隻大鼠進行給藥。在研究第8天處死大鼠，且在採集及均質化之後自兩個肺分離全部RNA。大鼠AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，標準化為大鼠GAPDH表現，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。
表 25 .實例8中處死時(第8天)之平均相對大鼠RAGE mRNA表現
組ID 平均相對rAGER mRNA 表現 (n=5) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.118 0.134
第2 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) 0.232 0.030 0.034
第3 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07704) 0.372 0.049 0.057
第4 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07708) 0.382 0.102 0.139
第5 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08030) 0.268 0.054 0.067
第6 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08031) 0.215 0.065 0.093
第7 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08032) 0.314 0.034 0.038
第8 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08033) 0.244 0.075 0.108
第9 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08034) 0.723 0.078 0.088
第10 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08035) 0.281 0.076 0.104
第11 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08036) 0.288 0.029 0.033
第12 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08037) 0.253 0.056 0.071
第13 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08038) 0.359 0.105 0.149
第14 組(0.1 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD08039) 0.317 0.125 0.206
如上表25中之資料中所示，RAGE RNAi藥劑中之每一者以僅0.1 mg/kg之劑量展現出顯著AGER基因抑制。所測試之RAGE RNAi藥劑中之每一者包括不同化學修飾，但皆包括靶向AGER基因之位置177的基礎核苷酸序列。 實例 9 . 在食蟹獼猴中活體內吸入型氣霧化投與 RAGE RNAi 藥劑 .
在研究第1天，雌性食蟹獼猴以1 mg/kg PDD之RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150、Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151或Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152單次劑量投與。使用振動網霧化器(Aeroneb® Solo)，將氣溶膠遞送至裝配有靈長類動物吸入頭盔之受限麻醉猴。頭盔中之一者配備有過濾器外罩以使得可評定RNAi藥劑氣溶膠濃度。使用異速縮放至嚙齒動物體重之假定呼吸道分鐘體積，以及由過濾收集及RNAi藥劑定量確定之氣溶膠濃度，調節暴露時間以靶向表26中所列出之經報導PDD。RAGE RNAi藥劑在有義股之5'端末端處與三牙小分子αvβ6整合素受體靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理鹽水中。RAGE RNAi藥劑之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示對應反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三牙小分子αvβ6整合素受體靶向配位體(Tri-SM6.1)之對應有義股)中。給藥組如下：
表 26.實例9之RAGE RNAi藥劑及給藥(用25%儲藏部分計算)
組ID AC 雙螺旋體編號
第1 組(等張生理食鹽水) N/A
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) AC001266
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) AC001267
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) AC001268
每組對三(3)隻猴進行給藥。在研究第15天處死猴，且在採集及均質化之後自肺樣品分離全部RNA。下表27中之資料展示自遠端左尾葉取樣之mRNA表現。下表28中之資料展示自遠端右尾葉取樣之mRNA表現。食蟹獼猴AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，標準化為食蟹獼猴β-肌動蛋白表現，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。
表 27.在實例9中處死時遠端左尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n =3 ) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.342 0.520
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.113 0.069 0.178
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.081 0.040 0.079
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.708 0.437 1.142
表 28.在實例9中處死時遠端右尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.330 0.492
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.069 0.032 0.059
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.069 0.028 0.049
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.630 0.406 1.141
如上表28中之資料中所示，RNAi藥劑AD09150及AD09151與對照相比展現出實質性抑制(93%)，表明能夠在非人類靈長類動物中穩固地靜默AGER表現。
在另一qPCR分析中，定量食蟹獼猴AGER mRNA表現。以下表29至42中之資料展示自獼猴肺樣品中取樣之mRNA表現。食蟹獼猴AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，標準化為食蟹獼猴β-肌動蛋白表現，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。當可用時，用不同組織樣品，例如遠端左尾葉及遠端右尾葉，重複一些肺組織。
表 29.在實例9中處死時遠端左尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.272 0.373
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.138 0.097 0.330
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.065 0.031 0.059
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.850 0.435 0.890
表 30.在實例9中處死時內側左尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.433 0.762
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.122 0.086 0.298
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.133 0.039 0.054
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.877 0.528 1.329
表 31.在實例9中處死時近端左尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.297 0.422
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.152 0.094 0.246
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.084 0.032 0.053
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.781 0.446 1.038
表 32.在實例9中處死時遠端左顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.231 0.300
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.126 0.072 0.166
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.104 0.056 0.119
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.549 0.370 1.134
表 33.在實例9中處死時遠端左顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.306 0.440
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.076 0.045 0.113
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.048 0.019 0.031
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.548 0.355 1.008
表 34.在實例9中處死時內側左顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.383 0.620
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.157 0.116 0.447
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.054 0.028 0.059
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.826 0.485 1.175
表 35.在實例9中處死時近端左顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.174 0.211
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.106 0.074 0.242
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.106 0.053 0.104
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.404 0.275 0.864
表 36.在實例9中處死時遠端右尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.070 0.075
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.116 0.081 0.267
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.050 0.027 0.059
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.690 0.222 0.328
表 37.在實例9中處死時內側右尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.493 0.972
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.243 0.145 0.359
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.124 0.057 0.105
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.549 0.184 0.277
表 38.在實例9中處死時近端右尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.451 0.821
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.160 0.088 0.198
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.122 0.078 0.216
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.262 0.175 0.522
表 39.在實例9中處死時遠端右顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.161 0.192
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.268 0.142 0.300
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.097 0.039 0.066
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.395 0.243 0.634
表 40.在實例9中處死時遠端右顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.362 0.568
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.172 0.112 0.320
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.156 0.034 0.044
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.923 0.613 1.820
表 41.在實例9中處死時內側右顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.496 0.984
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.301 0.154 0.315
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.098 0.050 0.100
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.303 0.233 1.007
表 42.在實例9中處死時近端右顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.098 0.108
第2 組(0.98 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09150) 0.156 0.075 0.146
第3 組(1.05 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.080 0.047 0.114
第4 組(1.04 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09152) 0.445 0.198 0.358
如上表29至42中之資料中所示，RNAi藥劑AD09150及AD09151與對照相比展現出實質性抑制(至多92%)，表明能夠在非人類靈長類動物中穩固地靜默AGER表現。 實例 10 . 在 大鼠氣管發炎模型 中 RAGE 阻斷之活體內抗發炎作用 ， 經氣溶膠遞送 .
在研究第1天且再次在研究第15天，雄性史泊格多利大鼠根據下表43投與0.5 mg/kg沈積劑量之RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475或不含RNAi藥劑之媒劑對照。使用噴氣式霧化器(Misty Max 10)，將氣溶膠遞送至嚙齒動物單層流過僅鼻吸入暴露室(CH Technologies)。出口中之一者配備有過濾器外罩以使得可評定RNAi藥劑氣溶膠濃度。使用異速縮放至嚙齒動物體重之假定呼吸道分鐘體積，以及由過濾收集及RNAi藥劑定量確定之氣溶膠濃度。
在第40天，第4組及第5組中之大鼠用在生理鹽水中製備之單一氣管內劑量之400ug/大鼠互隔交鏈孢黴(Alt)且第2組及第3組中之大鼠，其中投與400ug/大鼠劑量之生理鹽水對照。第N-1組中之大鼠為未經處理且不投與治療。
表 43 .實例10之RAGE RNAi藥劑及給藥.
組ID AC 雙螺旋體編號 每組動物
第1 組(未經處理：無治療) N/A 3
第2 組(生理鹽水氣溶膠第1天及第15天) / (生理鹽水IT第40天) N/A 5
第3 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475第1天及第15天) / (生理鹽水IT第40天) AC000292 5
第4 組(生理鹽水氣溶膠第1天及第15天) / (鏈格孢屬IT第40天) N/A 7
第5 組(0.5 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475) / (鏈格孢屬IT第40天) AC000292 7
在投與鏈格孢屬(亦即第42天)後48小時之後，大鼠用異氟醚/O 2麻醉，抽血且藉由放血安樂死。對氣管插管且在用2x10mL冰冷PBS洗滌之後收集支氣管肺泡灌洗術(BAL)。短暫離心BAL樣品，細胞用1mL冰冷PBS再懸浮，且將等分試樣與Turk溶液混合(比率1:1)，且經由血細胞計數板計算總細胞。製備細胞離心塗片器，進行染色及分化細胞計數。使用上清液進行可溶性RAGE (sRAGE)及細胞介素量測。使用一隻葉確定AGER mRNA表現，且分析組織樣品以評估RAGE蛋白質之濃度。
粒細胞，嗜酸性白血球及嗜中性白血球為細胞發炎之熟知標記物。對於BAL樣品，對總細胞及差異性細胞進行計數且得到發炎細胞數目。第5組(其中投與RAGE RNAi藥劑且藉由鏈格孢屬刺激組織)與第4組(其中不投與RNAi藥劑)相比展現出發炎細胞降低。
另外，已知VEGF會引起血管重塑且藉由發炎誘發。用RAGE RNAi藥劑投與之組(第3組及第5組)展現出所檢測之BAL樣品中VEGF含量降低。 實例 11 . 在 大鼠氣管發炎模型 中 RAGE 阻斷之活體內抗發炎作用 ， 經由氣管內微型噴霧器遞送 .
在研究第1天、第8天及第29天，雄性棕色挪威大鼠投與3 mg/kg (1.5 mL/kg)劑量之RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475或媒劑。將以1.5 mL/kg計算的體積裝載至連接至微噴霧器裝置(Penn Century, Philadelphia, PA)的注射器中。
在第43天，第3組及第4組中之大鼠用在生理鹽水中製備之單一氣管內劑量之400ug/大鼠互隔交鏈孢黴且第1組及第2組中之大鼠投與400ug/大鼠劑量之生理鹽水對照。第N-1組中之大鼠為未經處理且不投與治療。
表 44 .實例11之RAGE RNAi藥劑及給藥.
組ID AC 雙螺旋體編號 每組動物
第N-1 組(未經處理：無治療) N/A 4
第1 組(生理鹽水IT第1、8及29天) / (生理鹽水IT第43天) N/A 6
第2 組( IT劑量3.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475在第1、8及29天) / (鏈格孢屬IT第43天) AC000292 4
第3 組(生理鹽水IT第1天及第15天) / (生理鹽水第43天) N/A 8
第4 組(IT劑量3.0 mg/kg Tri-SM6.1-αvβ6-AD07475在第1、8及29天) / (鏈格孢屬IT第43天) AC000292 8
在投與鏈格孢屬(亦即第45天)後48小時之後，大鼠用異氟醚/O 2麻醉，抽血且藉由放血安樂死。對氣管插管且在用2 x 10mL冰冷PBS洗滌之後收集支氣管肺泡灌洗術(BAL)。短暫離心BAL樣品，細胞用1mL冰冷PBS再懸浮，且將等分試樣與Turk溶液混合(比率1:1)，且經由血細胞計數板計算總細胞。製備細胞離心塗片器，進行染色及分化細胞計數。使用上清液進行可溶性RAGE (sRAGE)及細胞介素量測。使用一隻葉確定AGER mRNA表現，且分析一部分組織以確定RAGE蛋白質之組織濃度。
藉由ELISA量測血清及支氣管肺泡灌洗液(BALF)樣品中之可溶性RAGE (sRAGE)。藉由投與RAGE RNAi藥劑幾乎完全降低sRAGE (參見第2組及第4組)。
此外，如先前實例所提及，粒細胞(嗜酸性白血球及嗜中性白血球)為細胞發炎之熟知標記物。對於BAL樣品，對總細胞及差異性細胞進行計數且得到發炎細胞數目。評定本文所揭示之RAGE RNAi藥劑對藉由鏈格孢屬提取物誘發之嗜伊紅球性發炎之RAGE抑制的影響。第4組(經RAGE RNAi藥劑處理)展現出與第3組(未投與RAGE RNAi藥劑)相比總粒細胞降低。
其他生物標記物，諸如MIP1a、IL-13、IP-10及VEGF亦指示細胞發炎。對於鏈格孢屬刺激組，投與RAGE RNAi藥劑(第4組)引起與未投與RAGE RNAi藥劑之組(第3組)相比此等促發炎生物標記物中之每一者降低。 實例 12 . 在 食蟹獼猴中活體內吸入型氣霧化投與 RAGE RNAi 藥劑之 劑量反應 .
使十五隻(15)雌性獼猴動物隨機分配至五個(5)處理組。根據下表45中所概述向動物給藥。使動物在需要麻醉之研究日之前的晚上禁食，但隨意給予水。動物用氯胺酮鹽酸鹽(5-10 mg/kg，IM)麻醉，接著異氟醚吸入。最初使用面罩經由異氟醚(4-5%)對動物進行麻醉，直至插入適當大小之圍管的氣管內導管，恰好接近龍骨狀突起(carina)，以允許插入兒童光纖氣管鏡，以執行支氣管肺泡灌洗術(BAL)且允許經由氣管內導管暴露。將麻醉動物移動至暴露系統且連接至呼吸器。使麻醉及通氣動物接受經由等張生理鹽水或RAGE RNAi藥劑Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151 (AC001267)之單次吸入暴露。動物在暴露持續時間期間使用Harvard泵設定成10至15 mL/kg潮氣量、30次呼吸/分鐘及35:65吸氣體積進行通氣。在完成暴露之後，移去麻醉且隨後在恢復站用毯子或Bair Hugger蓋住動物且連接至監測裝置以連續捕獲心跳速率及O 2飽和度。RAGE RNAi藥劑在有義股之5'端末端處與三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1，參見圖1)結合，調配於等張生理鹽水中。RAGE RNAi藥劑之經化學修飾序列展示於表7B (展示雙螺旋體)、表3 (展示對應反義股)及表5 (展示具有連接子但不具有三牙小分子αvβ6上皮細胞靶向配位體(Tri-SM6.1)之對應有義股)中。
表 45 .實例12之RAGE RNAi藥劑及給藥.
組ID AC 雙螺旋體編號 每組動物 靶向沈積劑量 / 動物 經計算之沈積劑量
第1 組(等張生理食鹽水) N/A 3 (與第2組至第5組相同之暴露時間) N/A
第2 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) AC001267 3 0.0625 mg/kg 0.13 mg/kg
第3 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) AC001267 3 0.125 mg/kg 0.20 mg/kg
第4 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) AC001267 3 0.25 mg/kg 0.31 mg/kg
第5 組(Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) AC001267 3 0.5 mg/kg 0.47 mg/kg
在暴露之前-7天且在吸入暴露2-4週之後(第-7、15、29天)收集支氣管肺泡灌洗術(BAL)及血液(血清)。恰好在第29天樣品收集之前處死所有動物以收集肺組織。
收集各動物之左肺以用於組織學。得到右肺，分離葉，個別地稱重且快速冷凍。在垂直於呼吸道之縱向平面處將分離的葉片切成三(3)個大約相等的片段。亦即，在垂直於呼吸道之縱向平面(亦即近端、內側及遠端)處將單獨的葉切成三(3)大約相等的片。對於顱腦及中葉，自近端片收集兩個至三個等分之樣品，且自其他兩個片收集三個。在存在及不存在可見氣管下獲得大致相等尺寸組織立方體。
以下表47至71中之資料展示自獼猴肺樣品中取樣之mRNA表現。食蟹獼猴AGER mRNA表現藉由基於探針之定量PCR進行定量，標準化為食蟹獼猴GAPDH表現，且表示為媒劑對照組之分數(幾何平均值，+/- 95%信賴區間)。
表 47.在實例12中處死時右遠端顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.111 0.125
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.406 0.113 0.156
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.589 0.165 0.229
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.353 0.076 0.096
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.358 0.139 0.227
表 48.在實例12中處死時右遠端中葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.156 0.185
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.373 0.106 0.149
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.468 0.126 0.172
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.226 0.047 0.061
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.208 0.068 0.101
表 49.在實例12中處死時右遠端尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.070 0.075
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.327 0.053 0.063
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.432 0.041 0.045
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.338 0.146 0.278
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.155 0.032 0.041
表 50.在實例12中處死時右近端尾門葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.200 0.250
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.436 0.113 0.153
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.449 0.073 0.087
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.371 0.055 0.064
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.337 0.099 0.140
表 51.在實例12中處死時右遠端中門葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.090 0.098
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.491 0.128 0.172
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.597 0.090 0.106
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.450 0.034 0.033
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.345 0.038 0.043
表 52.在實例12中處死時右近端尾門葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.083 0.090
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.419 0.074 0.090
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.569 0.093 0.111
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.273 0.056 0.078
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.308 0.080 0.108
表 53.在實例12中處死時右遠端顱門葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.074 0.080
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.265 0.072 0.099
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.555 0.055 0.061
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.286 0.017 0.018
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.296 0.057 0.070
表 54.在實例12中處死時右遠端中葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.053 0.056
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.395 0.129 0.191
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.569 0.109 0.135
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.169 0.030 0.042
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.333 0.132 0.220
表 55.在實例12中處死時右遠端尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.395 0.652
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.567 0.070 0.080
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.713 0.096 0.111
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.442 0.133 0.204
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.285 0.084 0.120
表 56.在實例12中處死時右近端顱門葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.269 0.368
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.451 0.127 0.176
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.513 0.134 0.181
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.355 0.053 0.062
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.307 0.106 0.161
表 57.在實例12中處死時右內側顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.082 0.090
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.397 0.103 0.139
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.549 0.049 0.053
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.278 0.071 0.095
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.280 0.091 0.135
表 58.在實例12中處死時右內側中葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.058 0.061
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.396 0.072 0.088
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.577 0.124 0.157
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.375 0.074 0.093
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.307 0.039 0.045
表 59.在實例12中處死時右內側尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.082 0.089
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.408 0.122 0.174
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.507 0.052 0.058
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.280 0.036 0.046
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.283 0.048 0.058
表 60.在實例12中處死時右遠端顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.088 0.096
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.351 0.066 0.082
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.509 0.077 0.090
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.316 0.064 0.081
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.311 0.085 0.117
表 61.在實例12中處死時右遠端中葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.227 0.294
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.195 0.086 0.154
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.429 0.119 0.165
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.289 0.028 0.040
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.242 0.069 0.096
表 62.在實例12中處死時右遠端尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.077 0.083
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.434 0.114 0.155
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.554 0.131 0.171
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.540 0.240 0.405
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.314 0.087 0.121
表 63.在實例12中處死時右內側顱葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.131 0.151
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.499 0.169 0.256
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.545 0.116 0.147
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.332 0.020 0.021
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.360 0.100 0.138
表 64.在實例12中處死時右內側中葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.071 0.076
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.571 0.130 0.169
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.708 0.131 0.161
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.306 0.035 0.039
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.258 0.074 0.103
表 65.在實例12中處死時右內側尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.180 0.219
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.381 0.080 0.101
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.580 0.109 0.135
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.304 0.041 0.052
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.235 0.039 0.046
表 66.在實例12中處死時右近端顱門葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.153 0.180
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.492 0.152 0.220
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.486 0.115 0.151
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.265 0.026 0.029
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.272 0.053 0.065
表 67.在實例12中處死時右遠端中門葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.124 0.141
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.537 0.121 0.157
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.509 0.156 0.226
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.247 0.064 0.077
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.322 0.090 0.125
表 68.在實例12中處死時右近端尾門葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.088 0.097
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.310 0.067 0.086
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.502 0.105 0.133
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.248 0.043 0.054
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.219 0.050 0.065
表 69.在實例12中處死時右內側尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.112 0.126
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.422 0.097 0.127
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.492 0.049 0.054
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.222 0.018 0.019
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.221 0.088 0.147
表 70.在實例12中處死時右內側中葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.086 0.094
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.434 0.144 0.216
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.693 0.134 0.167
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.291 0.057 0.065
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.277 0.064 0.084
表 71.在實例12中處死時右內側尾葉之平均相對食蟹獼猴RAGE mRNA表現.
組ID 平均相對cAGER mRNA 表現 (n=3) 低 ( 誤差) 高 ( 誤差)
第1 組(等張生理食鹽水) 1.000 0.159 0.189
第2 組(0.13 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.338 0.080 0.106
第3 組(0.20 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.438 0.058 0.067
第4 組(0.31 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.297 0.090 0.113
第5 組(0.47 mg/kg沈積劑量Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151) 0.215 0.072 0.108
如上表47至71中之資料中所示，RNAi藥劑AD09151展現出與對照相比實質性抑制(用在0.31 mg/kg及0.47 mg/kg下單次吸入劑量觀測到＞70%抑制)，展現出在非人類靈長類動物中能夠穩固地靜默AGER表現。
經由西方墨點法分析組織RAGE蛋白質。基於包括尾部遠端肺組織及中間葉組織之組織的可用性，經粉碎肺組織等分試樣使用Qiagen基於珠粒之均質器在放射免疫沈澱分析緩衝液(RIPA)中均質化。經由二喹啉甲酸分析(BCA分析)確定蛋白質濃度。在Laemelli緩衝液中製備樣品且沸騰。凝膠負載有10 µg總蛋白質，且半乾燥轉移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜中。經由Pierce Fast-western套組(30 min。初級抗體(ab216329) 1:1000於專用填充緩衝液中，15 min。HRP，3x 5 min。洗滌，5 min。偵測受質West Pico)分析墨點。所得墨點在iBright上針對RAGE及總蛋白質染色成像，其中膜用總蛋白質正規化試劑處理。相關兩個條帶及總蛋白質減去背景訊號之密度測定法使用iBright軟體定量。
在投與RAGE RNAi藥劑之後食蟹獼猴之劑量反應在更高RAGE RNAi藥劑劑量濃度中展現出逐漸更高的RAGE蛋白質抑制。此可見於中間及尾部葉中，其中在0.47 mg/kg下具有至多約80-88% RAGE蛋白質抑制。
收集在給藥RAGE RNAi藥劑後第15天及第29天來自食蟹獼猴之血清樣品，且經由Gyros蛋白質技術分析定量血清sRAGE含量。下表72展示在第15天相對於基線校正之血清sRAGE含量以及標準差。下表73展示第29天相對於基線校正之血清sRAGE含量以及標準差。
表 72.在暴露於RAGE RNAi藥劑第15天之後食蟹獼猴之血清sRAGE含量.
組ID 劑量 血清sRAGE (%BSL) 標準差
第1 組(等張生理食鹽水) N/A 92.710 0.014
第2 組Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151 0.13 mg/kg 63.293 16.806
第3 組Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151 0.20 mg/kg 57.873 7.367
第4 組Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151 0.31 mg/kg 47.710 15.971
第5 組Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151 0.47 mg/kg 43.377 4.487
表 73.在暴露於RAGE RNAi藥劑第29天之後食蟹獼猴之血清sRAGE含量.
組ID 劑量 血清sRAGE (%BSL) 標準差
第1 組(等張生理食鹽水) N/A 100.470 28.206
第2 組Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151 0.13 mg/kg 79.750 17.336
第3 組Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151 0.20 mg/kg 66.523 5.243
第4 組Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151 0.31 mg/kg 46.873 25.249
第5 組Tri-SM6.1-αvβ6-AD09151 0.47 mg/kg 39.833 13.811
在用RAGE RNAi藥劑給藥後，食蟹獼猴展現出與基線含量相比顯著降低之血清sRAGE含量。如表72及73中所示，劑量反應在更高RAGE RNAi藥劑給藥濃度下展現出逐漸降低的sRAGE含量(更高sRAGE抑制)，從而在暴露於RAGE RNAi藥劑之後第15及29天展現出至多約39-43%血清sRAGE含量(約57-61%抑制)。 其他實施例
應理解，雖然本發明已結合其具體實施方式來進行描述，但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇由所附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優點及潤飾屬於以下申請專利範圍之範疇內。
圖 1 .本文中稱為Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)之三牙αvβ6上皮細胞靶向配位體之化學結構表示。
圖 2 .本文中稱為αvβ6-pep1之肽αvβ6上皮細胞靶向配位體之化學結構表示。
圖 3A 至圖 3E .RAGE RNAi藥劑結合物AC000292之化學結構表示展示為游離酸。
圖 4A 至圖 4E .RAGE RNAi藥劑結合物AC000292之化學結構表示展示為鈉鹽。
圖 5A 至圖 5E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001266之化學結構表示展示為游離酸。
圖 6A 至圖 6E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001266之化學結構表示展示為鈉鹽。
圖 7A 至圖 7E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001267之化學結構表示展示為游離酸。
圖 8A 至圖 8E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001267之化學結構表示展示為鈉鹽。
圖 9A 至圖 9E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001268之化學結構表示展示為游離酸。
圖 10A 至圖 10E.RAGE RNAi藥劑結合物AC001268之化學結構表示展示為鈉鹽。
圖 11 A.具有AC000286結構之RAGE RNAi藥劑結合物之經修飾有義股及反義股的示意圖(參見例如表8及10)，該結構具有連接在有義股之5'端處之三牙αvβ6上皮細胞靶向配位體。 以下縮寫用於圖11A至11J中：a、c、g、i及u為經2'-O-甲基修飾之核苷酸；Af、Cf、Gf及Uf為經2'-氟修飾之核苷酸；o為磷酸二酯鍵；s為硫代磷酸酯鍵；invAb為反向無鹼基殘基(參見例如表11)；cPrpu為經5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷修飾之核苷酸(參見例如表11)；Tri-SM6.1-αvβ6-(TA14)為具有圖1中所示之結構的三牙αvβ6上皮細胞靶向配位體；且(TriAlk14)為如表11中所示之鍵聯基團，其適用於後續耦合至靶向配位體( 亦參見本文之實例1)。
圖 11B .具有AC000292結構之RAGE RNAi藥劑結合物之經修飾有義股及反義股的示意圖(參見例如表8及10)，該結構具有連接在有義股之5'端處之三牙αvβ6上皮細胞靶向配位體。
圖 11C .具有AC001266結構之RAGE RNAi藥劑結合物之經修飾有義股及反義股的示意圖(參見例如表8及10)，該結構具有連接在有義股之5'端處之三牙αvβ6上皮細胞靶向配位體。
圖 11D .具有AC001267結構之RAGE RNAi藥劑結合物之經修飾有義股及反義股的示意圖(參見例如表8及10)，該結構具有連接在有義股之5'端處之三牙αvβ6上皮細胞靶向配位體。
圖 11E .具有AC001268結構之RAGE RNAi藥劑結合物之經修飾有義股及反義股的示意圖(參見例如表8及10)，該結構具有連接在有義股之5'端處之三牙αvβ6上皮細胞靶向配位體。
圖 11F .具有AD07474結構之RAGE RNAi藥劑雙螺旋體之經修飾有義股及反義股的示意圖(參見例如表8及10)，該結構具有在有義股之5'端處之(TriAlk14)連接子。
圖 11G .具有AC000286結構之RAGE RNAi藥劑結合物之經修飾有義股及反義股的示意圖(參見例如表8及10)，該結構具有在有義股之5'端處之(TriAlk14)連接子。
圖 11H .具有AC000286結構之RAGE RNAi藥劑結合物之經修飾有義股及反義股的示意圖(參見例如表8及10)，該結構具有在有義股之5'端處之(TriAlk14)連接子。
圖 11I .具有AC000286結構之RAGE RNAi藥劑結合物之經修飾有義股及反義股的示意圖(參見例如表8及10)，該結構具有在有義股之5'端處之(TriAlk14)連接子。
圖 11J .具有AC000286結構之RAGE RNAi藥劑結合物之經修飾有義股及反義股的示意圖(參見例如表8及10)，該結構具有在有義股之5'端處之(TriAlk14)連接子。 
                         
          <![CDATA[<110>  美商愛]]>羅海德製藥公司(ARROWHEAD PHARMACEUTICALS, INC.)
          <![CDATA[<120>  用於抑制晚期糖化終產物之受體表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法]]>
          <![CDATA[<130>  30691]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/172,301]]>
          <![CDATA[<151>  2021-04-08]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/322,603]]>
          <![CDATA[<151>  2022-03-22]]>
          <![CDATA[<160>  891]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  1420]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  智人晚期糖化終產物特異性受體(AGER)，轉錄物變異體1，GenBank NM_001136.5]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          agacagagcc aggaccctgg aaggaagcag gatggctgcc ggaacagcag ttggagcctg 60
          ggtgctggtc ctcagtctgt ggggggcagt agtaggtgct caaaacatca cagcccggat 120
          tggcgagcca ctggtgctga agtgtaaggg ggcccccaag aaaccacccc agcggctgga 180
          atggaaactg aacacaggcc ggacagaagc ttggaaggtc ctgtctcccc agggaggagg 240
          cccctgggac agtgtggctc gtgtccttcc caacggctcc ctcttccttc cggctgtcgg 300
          gatccaggat gaggggattt tccggtgcca ggcaatgaac aggaatggaa aggagaccaa 360
          gtccaactac cgagtccgtg tctaccagat tcctgggaag ccagaaattg tagattctgc 420
          ctctgaactc acggctggtg ttcccaataa ggtggggaca tgtgtgtcag agggaagcta 480
          ccctgcaggg actcttagct ggcacttgga tgggaagccc ctggtgccta atgagaaggg 540
          agtatctgtg aaggaacaga ccaggagaca ccctgagaca gggctcttca cactgcagtc 600
          ggagctaatg gtgaccccag cccggggagg agatccccgt cccaccttct cctgtagctt 660
          cagcccaggc cttccccgac accgggcctt gcgcacagcc cccatccagc cccgtgtctg 720
          ggagcctgtg cctctggagg aggtccaatt ggtggtggag ccagaaggtg gagcagtagc 780
          tcctggtgga accgtaaccc tgacctgtga agtccctgcc cagccctctc ctcaaatcca 840
          ctggatgaag gatggtgtgc ccttgcccct tccccccagc cctgtgctga tcctccctga 900
          gatagggcct caggaccagg gaacctacag ctgtgtggcc acccattcca gccacgggcc 960
          ccaggaaagc cgtgctgtca gcatcagcat catcgaacca ggcgaggagg ggccaactgc 1020
          aggctctgtg ggaggatcag ggctgggaac tctagccctg gccctgggga tcctgggagg 1080
          cctggggaca gccgccctgc tcattggggt catcttgtgg caaaggcggc aacgccgagg 1140
          agaggagagg aaggccccag aaaaccagga ggaagaggag gagcgtgcag aactgaatca 1200
          gtcggaggaa cctgaggcag gcgagagtag tactggaggg ccttgagggg cccacagaca 1260
          gatcccatcc atcagctccc ttttcttttt cccttgaact gttctggcct cagaccaact 1320
          ctctcctgta taatctctct cctgtataac cccaccttgc caagctttct tctacaacca 1380
          gagcccccca caatgatgat taaacacctg acacatcttg                       1420
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  4]]>
          uuccauuccu guucauugcc u                                           21
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          ugauguuuug agcaccuacu c                                           21
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<400>  6]]>
          ugauguuuug agcaccuacu c                                           21
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          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<400>  7]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
          <![CDATA[<210>  8]]>
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          uuccauuccu guucauugcc u                                           21
          <![CDATA[<210>  9]]>
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          <![CDATA[<400>  9]]>
          ugauguuuug agcaccuacu c                                           21
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  10]]>
          cggaauggaa acugaacaca a                                           21
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  11]]>
          gaguaggugc ucaaaacauc a                                           21
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑有義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  mo]]>dified_base
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          <![CDATA[<400>  12]]>
          aggcaaugaa caggaaunga a                                           21
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<400>  13]]>
          cggaauggaa acugaacaca a                                           21
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          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          gaguaggugc ucaaaacauc a                                           21
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          <![CDATA[<400>  15]]>
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          cggaauggaa acugaacaca a                                           21
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          <![CDATA[<210>  20]]>
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          gaguaggugc ucaaaacauc a                                           21
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          <![CDATA[<400>  21]]>
          aggcaaugaa caggaaunga a                                           21
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  AGER(RAGE) 19聚體基因轉錄物(mRNA)目標序列]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          gaauggaaac ugaacacag                                              19
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  AGER(RAGE) 19聚體基因轉錄物(mRNA)目標序列]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          guaggugcuc aaaacauca                                              19
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  AGER(RAGE) 19聚體基因轉錄物(mRNA)目標序列]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          gcaaugaaca ggaauggaa                                              19
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  AGER(RAGE) 19聚體基因轉錄物(mRNA)目標序列]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          aauggaaacu gaacacagg                                              19
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  AGER(RAGE) 19聚體基因轉錄物(mRNA)目標序列]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          cagauuccug ggaagccag                                              19
          <![CDATA[<210>  27]]>
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          uuggcuuccc aggaaucugg u                                           21
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          agauacuccc uucucauuag g                                           21
          <![CDATA[<210>  578]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  578]]>
          ucacagauac ucccuucuca c                                           21
          <![CDATA[<210>  579]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  R]]>NAi藥劑反義股修飾序列
          <![CDATA[<400>  579]]>
          uguucgauga ugcugaugcu g                                           21
          <![CDATA[<210>  580]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  580]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
          <![CDATA[<210>  581]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  581]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
          <![CDATA[<210>  582]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  582]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
          <![CDATA[<210>  583]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  583]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
          <![CDATA[<210>  584]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  584]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
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          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212> ]]> RNA
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  585]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
          <![CDATA[<210>  586]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  586]]>
          uuguguucag uuuccauucc c                                           21
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          <![CDATA[<400>  587]]>
          uuguguucag uuuccauucc a                                           21
          <![CDATA[<210>  588]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  588]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
          <![CDATA[<210>  589]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
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          uuguguucag uuuccauucc c                                           21
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          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  591]]>
          uuguguucag uuuccauucc c                                           21
          <![CDATA[<210>  592]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  592]]>
          uuguguucag uuuccauucc c                                           21
          <![CDATA[<210>  593]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  593]]>
          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
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          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  594]]>
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          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  595]]>
          uuguguucag uuuccauucc c                                           21
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  596]]>
          uccuuuccau uccuguucau c                                           21
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          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  597]]>
          uuagacacgg acucgguagu c                                           21
          <![CDATA[<210>  598]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  598]]>
          auacucccuu cucauuaggc a                                           21
          <![CDATA[<210>  599]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  599]]>
          ugauguuuug agcaccuacu c                                           21
          <![CDATA[<210>  600]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<21]]>3>  人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  RNAi藥劑反義股修飾序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  600]]&gt;
          <br/><![CDATA[ugauguuuug agcaccuacu c                                           21
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          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  601]]>
          ugauguuuug agcaccuacu c                                           21
          <![CDATA[<210>  602]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  602]]>
          uuccauuccu guucauugcc u                                           21
          <![CDATA[<210>  603]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  603]]>
          uuccauuccu guucauugcc u                                           21
          <![CDATA[<210>  604]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  604]]>
          uuccauuccu guucauugcc u                                           21
          <![CDATA[<210>  605]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  605]]>
          uuccauuccu guucauugcc u                                           21
          <![CDATA[<210>  606]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  606]]>
          uuccauuccu guucauugcc u                                           21
          <![CDATA[<210>  607]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  607]]>
          uuccauuccu guucauugcc c                                           21
          <![CDATA[<210>  608]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  608]]>
          ugauguuuug agcaccuacu g                                           21
          <![CDATA[<210>  609]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  RNAi藥劑反義股修飾序列]]>
          <![CDATA[<400>  609]]>
          ugauguuuug agcaccuacu c                                           21
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          accagauucc ugggaancca a                                           21
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          uccugggaag ccagaaauug u                                           21
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          gaguaggugc ucaaaacauc a                                           21
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          uuguguucag uuuccauucc g                                           21
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          ucuguguuca guuuccauuc c                                           21
          <![CDATA[<210>  802]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  802]]>
          uuggcuuccc aggaaucugg u                                           21
          <![CDATA[<210>  803]]>
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          uuacacuuca gcaccagugg c                                           21
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          <![CDATA[<400>  805]]>
          uaccuuccaa gcuucugucc g                                           21
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          ucggaaaauc cccucauccu g                                           21
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          <![CDATA[<400>  891]]>
          uacucagcau ggaucaugug g                                           21
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Claims (64)

  1. 一種用於抑制晚期糖化終產物之受體基因表現之RNAi藥劑，其包含： 反義股，其包含與表2或表3中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸之至少17個連續核苷酸；及 有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列。
  2. 如請求項1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表2或表3中所提供之序列中之任一者的核苷酸2-18。
  3. 如請求項1或請求項2之RNAi藥劑，其中該有義股包含與表2或表4中所提供之序列中之任一者相差0或1個核苷酸之至少17個連續核苷酸的核苷酸序列，且其中該有義股在該17個連續核苷酸內具有與該反義股至少85%互補的區域。
  4. 如請求項1至3中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑之至少一個核苷酸為經修飾核苷酸或包括經修飾核苷間鍵。
  5. 如請求項1至4中任一項之RNAi藥劑，其中全部或實質上全部該等核苷酸為經修飾核苷酸。
  6. 如請求項4至5中任一項之RNAi藥劑，其中該經修飾核苷酸係選自由以下組成之群：2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸、2'-去氧核苷酸、2',3'-開環核苷酸模擬物、鎖定核苷酸、2'-F-阿拉伯糖基核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2'-O-甲基核苷酸、反向2'-去氧核苷酸、2'-胺基修飾核苷酸、2'-烷基修飾核苷酸、N-𠰌啉基核苷酸、含膦酸乙烯酯之核苷酸、含膦酸環丙酯之核苷酸及3'-O-甲基核苷酸。
  7. 如請求項5之RNAi藥劑，其中全部或實質上全部該等核苷酸經2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸或其組合修飾。
  8. 如請求項1至7中任一項之RNAi藥劑，其中該反義股包含表3中所提供之該等經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。
  9. 如請求項1至8中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含表4中所提供之該等經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。
  10. 如請求項1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表3中所提供之該等經修飾序列中之任一者的核苷酸序列，且該有義股包含表4中所提供之該等經修飾序列中之任一者的核苷酸序列。
  11. 如請求項1至10中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股之長度為18至30個核苷酸，且該反義股之長度為18至30個核苷酸。
  12. 如請求項11之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為18至27個核苷酸。
  13. 如請求項12之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為18至24個核苷酸。
  14. 如請求項13之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為21個核苷酸。
  15. 如請求項14之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑具有兩個鈍端。
  16. 如請求項1至15中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含一或兩個端帽。
  17. 如請求項1至16中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含一或兩個反向無鹼基殘基。
  18. 如請求項1之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑由有義股及反義股構成，該有義股及該反義股形成具有表7A、表7B、表8、表9A、表9B或表10中之雙螺旋體中之任一者之結構的雙螺旋體。
  19. 如請求項18之RNAi藥劑，其中全部或實質上全部該等核苷酸為經修飾核苷酸。
  20. 如請求項1之RNAi藥劑，其包含反義股，該反義股由一核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸： UUGUGUUCAGUUUCCAUUC (SEQ ID NO:55)； UGAUGUUUUGAGCACCUAC (SEQ ID NO:65)； UUCCAUUCCUGUUCAUUGC (SEQ ID NO:73)； UUGUGUUCAGUUUCCAUUCCG (SEQ ID NO:7)； UGAUGUUUUGAGCACCUACUC (SEQ ID NO:9)；或 UUCCAUUCCUGUUCAUUGCCU (SEQ ID NO:8)。
  21. 如請求項20之RNAi藥劑，其中該有義股由一核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列，該核苷酸序列與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸： GAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO:298)； GUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO:308)； GCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO:316)； CGGAAUGGAAACUGAACACAA (SEQ ID NO:19)； GAGUAGGUGCUCAAAACAUCA (SEQ ID NO:20)；或 AGGCAAUGAACAGGAAUIGAA (SEQ ID NO:21)。
  22. 如請求項20或21之RNAi藥劑，其中全部或實質上全部該等核苷酸為經修飾核苷酸。
  23. 如請求項1之RNAi藥劑，其包含反義股，該反義股包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸之經修飾核苷酸序列： usUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO:2)； cPrpusUfsgsUfgUfuCfaGfuUfuCfcAfuUfcCfsg (SEQ ID NO:3)； usGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:5)； cPrpusGfsasuguuuugaGfcAfcCfuacusc (SEQ ID NO:6)； usUfscsCfaUfuCfcUfgUfuCfaUfuGfcCfsu (SEQ ID NO:4)； 其中a表示2'-O-甲基腺苷，c表示2'-O-甲基胞苷，g表示2'-O-甲基鳥苷，u表示2'-O-甲基尿苷；Af表示2'-氟腺苷，Cf表示2'-氟胞苷，Gf表示2'-氟鳥苷，Uf表示2'-氟尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該有義股上之全部或實質上全部該等核苷酸為經修飾核苷酸。
  24. 如請求項1之RNAi藥劑，其中該有義股包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：與以下核苷酸序列(5' → 3')中之一者相差0或1個核苷酸之經修飾核苷酸序列： gsaguagGfuGfcUfcaaaacauca (SEQ ID NO:14)； asggcaaugAfAfCfaggaauigaa (SEQ ID NO:15)； csggaauggAfAfAfcugaacacaa (SEQ ID NO:13)； 其中a表示2'-O-甲基腺苷，c表示2'-O-甲基胞苷，g表示2'-O-甲基鳥苷，i表示2'-O-甲基肌苷，u表示2'-O-甲基尿苷；Af表示2'-氟腺苷，Cf表示2'-氟胞苷，Gf表示2'-氟鳥苷，Uf表示2'-氟尿苷；且s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該反義股上之全部或實質上全部該等核苷酸為經修飾核苷酸。
  25. 如請求項20至24中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股在該核苷酸序列之3'端末端處、該核苷酸序列之5'端處或兩者處進一步包括反向無鹼基殘基。
  26. 如請求項1至25中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑連接至靶向配位體。
  27. 如請求項26之RNAi藥劑，其中該靶向配位體對表現於上皮細胞上之細胞受體具有親和力。
  28. 如請求項27之RNAi藥劑，其中該靶向配位體包含整合素靶向配位體。
  29. 如請求項28之RNAi藥劑，其中該整合素靶向配位體為αvβ6整合素靶向配位體。
  30. 如請求項29之RNAi藥劑，其中該靶向配位體包含結構：
    Figure 03_image143
    或其醫藥學上可接受之鹽，或
    Figure 03_image145
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中
    Figure 03_image147
    指示與該RNAi藥劑之連接點。
  31. 如請求項26至29中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體具有選自由以下組成之群的結構：
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    ，其中
    Figure 03_image167
    指示與該RNAi藥劑之連接點。
  32. 如請求項31之RNAi藥劑，其中RNAi藥劑與具有以下結構之靶向配位體結合：
    Figure 03_image169
    。
  33. 如請求項26至29中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體具有以下結構：
    Figure 03_image171
    。
  34. 如請求項26至33中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體與該有義股結合。
  35. 如請求項34之RNAi藥劑，其中該靶向配位體與該有義股之該5'端末端結合。
  36. 如前述請求項中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑與靶向配位體結合且具有AC000292、AC001266、AC001267或AC001268之雙螺旋結構。
  37. 一種包含如請求項1至36中任一項之RNAi藥劑的組合物，其中該組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
  38. 如請求項37之組合物，其進一步包含能夠抑制晚期糖化終產物之受體基因表現的表現的第二RNAi藥劑。
  39. 如請求項36至38中任一項之組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑。
  40. 如請求項36至39中任一項之組合物，其中該組合物經調配用於藉由吸入投與。
  41. 如請求項40之組合物，其中該組合物係藉由定量給藥吸入器、噴射式噴霧器、振動式網孔噴霧器或軟霧吸入器遞送。
  42. 如請求項37至41中任一項之組合物，其中該RNAi藥劑為鈉鹽。
  43. 如請求項37至42中任一項之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為注射用水。
  44. 如請求項37至42中任一項之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為緩衝鹽水溶液。
  45. 一種用於抑制細胞中之晚期糖化終產物之受體基因表現的方法，該方法包含向細胞中引入有效量之如請求項1至33中任一項之RNAi藥劑或如請求項37至44中任一項之組合物。
  46. 如請求項45之方法，其中該細胞在個體內。
  47. 如請求項46之方法，其中該個體為人類個體。
  48. 如請求項45至47中任一項之方法，其中在投與該RNAi藥劑後，晚期糖化終產物之受體基因表現被抑制至少約30%。
  49. 一種治療一或多種與增強或升高之膜RAGE活性程度相關之症狀或疾病的方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量之如請求項37至44中任一項之組合物。
  50. 如請求項49之方法，其中該疾病為呼吸道疾病。
  51. 如請求項50之方法，其中該呼吸道疾病為囊腫性纖維化、肺炎、慢性支氣管炎、非囊腫性纖維化支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染、原發性纖毛運動障礙或肺癌囊腫性纖維化。
  52. 如請求項51之方法，其中該疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)。
  53. 如請求項49之方法，其中該疾病為眼部疾病。
  54. 如請求項53之方法，其中該眼部疾病為乾眼症候群。
  55. 如請求項45至54中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以約0.01 mg/kg個體體重至約5.0 mg/kg個體體重之沈積劑量投與。
  56. 如請求項44至54中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以約0.03 mg/kg個體體重至約2.0 mg/kg個體體重之沈積劑量投與。
  57. 如請求項46至56中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以兩個或更多個劑量投與。
  58. 一種如請求項1至36中任一項之RNAi藥劑的用途，其用於治療至少部分地由膜RAGE活性及/或AGER基因表現介導之疾病、病症或症狀。
  59. 一種如請求項37至44中任一項之組合物的用途，其用於治療至少部分地由晚期糖化終產物之受體之受體活性及/或晚期糖化終產物之受體基因表現介導的疾病、病症或症狀。
  60. 一種如請求項37至44中任一項之組合物的用途，其用於製造用以治療至少部分地由用於晚期糖化終產物受體之受體活性及/或用於晚期糖化終產物之受體基因表現介導之疾病、病症或症狀的藥劑。
  61. 如請求項58至60中任一項之用途，其中該疾病為肺部發炎。
  62. 一種製備如請求項1至36中任一項之RNAi藥劑的方法，其包含使有義股及反義股黏接以形成雙股核糖核酸分子。
  63. 如請求項62之方法，其中該有義股包含靶向配位體。
  64. 如請求項63之方法，其包含使靶向配位體與該有義股結合。
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