TW202302637A - 抗cd30l抗體及其用途 - Google Patents

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馬克 倫蕭
喬漢 法蘭森
奧立維爾 勞倫特
伯頓 巴奈特
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Abstract

本文描述用於治療自體免疫疾病及病症，諸如發炎性腸病(IBD)，包括克隆氏病(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)之抗CD30L抗體及醫藥組合物。

Description

抗CD30L抗體及其用途
自體免疫疾病在免疫系統由於對於自體反應性免疫細胞之免疫耐受破壞而攻擊自體分子時發生。許多自體免疫病症已強烈與基因、感染性及/或環境易感染因素相關，從而產生多種在器官特異性功能異常至全身性功能異常範圍內之病症及症狀。發炎性腸病(Inflammatory bowel disease；IBD)係指引起胃腸道中之發炎病狀的腸病症之集合。IBD之主要類型為潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis；UC)及克隆氏病(Crohn's Disease；CD)。此等疾病很普遍，全球約186萬人經診斷患有UC，且全球約130萬人經診斷患有CD。IBD之重度形式可導致腸道纖維化或其特徵在於腸道纖維化，該腸道纖維化係愈傷組織在腸壁中之積聚。IBD之發病機制被認為涉及可由遺傳易感宿主中之某些環境因素觸發之不可控免疫反應。疾病發病機制及臨床病程，以及對治療之不同反應及其相關副作用之不均一性表明，針對治療此等疾病之靶向治療性方法為所需治療策略。然而存在極少靶向療法可用於IBD患者，尤其可能對現有IBD療法不起反應或失去反應的彼等患者。
本文提供結合CD30配體(亦稱為CD30L、CD153、TNFSF8)且適用於治療諸如IBD之自體免疫病症的抗體。一般而言，在一態樣中，本文所描述之抗體有效地抑制CD30L與CD30之間的相互作用，以便有效地降低、抑制或預防免疫活化(例如發炎反應)。此外，本文所描述之抗CD30L抗體亦包含適用於治療應用之特性，包括例如降低的及/或低免疫原性。本文所描述之抗體亦抑制在發炎性及自體免疫疾病，諸如發炎性腸病、克隆氏病及潰瘍性結腸炎中起重要作用之某些發炎性細胞介素(例如介白素-6及介白素-8)的表現/分泌。
因此，在一個態樣中，本文提供一種結合CD30L之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(e)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-109、628、635及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-149、642、649及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-189、656、663及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-309、670、677及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-349、684、691及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-389、698、705及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 105-109、628、635及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 145-149、642、649及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 185-189、656、663及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 305-309、670、677及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 345-349、684、691及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 385-389、698、705及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一個態樣中，本文提供一種結合CD30L之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含選自由以下組成之群之CD30L中之一或多個胺基酸的抗原決定基結合：K16、S21、R30、K48、R63及Y64，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L的胺基酸序列編號。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與抗原決定基結合，該抗原決定基包含：(i)選自由K16、S21、R30、K48、R63及Y64組成之群之CD30L中的任一個胺基酸；(ii)選自由K16、S21、R30、K48、R63及Y64組成之群之CD30L中的任何兩個胺基酸；(iii)選自由K16、S21、R30、K48、R63及Y64組成之群之CD30L中的任三個胺基酸；(iv)選自由K16、S21、R30、K48、R63及Y64組成之群之CD30L中的任何四個胺基酸；(v)選自由K16、S21、R30、K48、R63及Y64組成之群之CD30L中的任何五個胺基酸；或(vi) CD30L中之K16、S21、R30、K48、R63及Y64；其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L的胺基酸序列編號。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與包含CD30L中之K16之抗原決定基結合，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L的胺基酸序列編號。在一些實施例中，該抗原決定基進一步包含CD30L中之S21，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L的胺基酸序列編號。在一些實施例中，該抗原決定基進一步包含CD30L中之R30，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L的胺基酸序列編號。在一些實施例中，該抗原決定基進一步包含CD30L中之K48，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L的胺基酸序列編號。在一些實施例中，該抗原決定基進一步包含CD30L中之R63，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L的胺基酸序列編號。在一些實施例中，該抗原決定基進一步包含CD30L中之Y64，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L的胺基酸序列編號。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 110-119、629、636及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 150-159、643、650及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 190-199、657、664及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 310-319、671、678及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 350-359、685、692及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 390-399、699、706及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 115-119、629、636及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 155-159、643、650及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 195-199、657、664及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 315-319、671、678及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 355-359、685、692及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 395-399、699、706及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 120-129及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 160-169及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 200-209及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 320-329及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 360-369及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 400-409及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 125-129及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 165-169及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 205-209及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 325-329及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 365-369及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 405-409及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-139及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-179及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 210-219及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-339及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-379及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-419及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-134中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-174中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 210-214中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-334中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-374中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-414中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 135-139及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 175-179及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 215-219及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 335-339及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 375-379及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 415-419及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 220-224及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 235-239及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 250-254及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 420-424及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 435-439及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 450-454及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈(VH)包含與SEQ ID NO: 17具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈(VL)包含與SEQ ID NO: 18具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225-229及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 240-244及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 255-259及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 425-429及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 440-444及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 455-459及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a) VH包含與SEQ ID NO: 19具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL包含與SEQ ID NO: 20具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 230-234及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 245-249及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 260-264及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 430-434及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 445-449及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 460-464及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a) VH包含與SEQ ID NO: 21具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL包含與SEQ ID NO: 22具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 465-469、631、638及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 490-494、645、652及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 528-532、659、666及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 553-557、673、680及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 578-582、687、694及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 603-607、701、708及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 470-474、632、639及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 495-499、646、653及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 533-537、660、667及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 558-562、674、681及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 583-587、688、695及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 608-612、702、709及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 475-479、633、640及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 513-517、647、654及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 538-542、661、668及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 563-567、675、682及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 588-592、689、696及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 613-617、703、710及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 480-484、630、637及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 518-522、644、651及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 543-547、658、665及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 568-572、672、679及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 593-597、686、693及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 618-622、700、707及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 485-489、634、641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 523-527、648、655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 548-552、662、669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 573-577、676、683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 598-602、690、697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 623-627、704、711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712、714、716、718、720及722中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724、726、728、730、732及734中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736、738、740及742中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744、746、748及750中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752、754、756及758中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760、762及764中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 713、715、717、719、721及723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 725、727、729、731、733及735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737、739、741及743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745、747、749及751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753、755、757及759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761、763及765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 730中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(v) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 713中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 731中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 713中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 725中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 714中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 726中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 715中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 727中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 716中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 728中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 717中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 729中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 718中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 730中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 738中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 746中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 754中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 762中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 719中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 731中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 739中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 747中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 755中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 763中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 720中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 732中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 740中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 748中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 756中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 721中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 733中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 741中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 749中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 757中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 722中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 734中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 742中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 750中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 758中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 764中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 723中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 735中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 743中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 751中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 759中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 765中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 635中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 649中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 663中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 677中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 691中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 705中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 107中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 147中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 187中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 307中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 347中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 387中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 105中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 145中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 185中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 305中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 345中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 385中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 106中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 146中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 186中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 306中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 346中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 386中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 108中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 148中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 188中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 308中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 348中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 388中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 109中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 149中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 189中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 309中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 349中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 389中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 628中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 642中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 656中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 670中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 684中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 698中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 636中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 650中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 664中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 678中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 692中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 706中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 117中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 157中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 197中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 317中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 357中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 397中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 115中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 155中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 195中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 315中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 355中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 395中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 116中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 156中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 196中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 316中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 356中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 396中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 118中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 158中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 198中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 318中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 358中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 398中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 119中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 159中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 199中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 319中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 359中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 399中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 629中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 643中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 657中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 671中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 685中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 699中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 637中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 651中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 665中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 679中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 693中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 707中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 482中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 520中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 545中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 570中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 595中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 620中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 480中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 518中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 543中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 568中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 593中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 618中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 481中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 519中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 544中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 569中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 594中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 619中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 483中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 521中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 546中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 571中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 596中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 621中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 484中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 522中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 547中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 572中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 597中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 622中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 630中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 644中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 658中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 672中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 686中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 700中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 638中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 652中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 666中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 680中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 694中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 708中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 467中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 492中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 530中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 555中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 580中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 605中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 465中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 490中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 528中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 553中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 578中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 603中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 466中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 491中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 529中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 554中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 579中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 604中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 468中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 493中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 531中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 556中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 581中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 606中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 469中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 494中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 532中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 557中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 582中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 607中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 631中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 645中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 659中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 673中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 687中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 701中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 639中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 653中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 667中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 681中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 695中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 709中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 472中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 497中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 535中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 560中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 585中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 610中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 470中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 495中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 533中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 558中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 583中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 608中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 471中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 496中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 534中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 559中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 584中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 609中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 473中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 498中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 536中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 561中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 586中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 611中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 474中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 499中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 537中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 562中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 587中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 612中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 632中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 646中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 660中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 674中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 688中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 702中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 640中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 654中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 668中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 682中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 696中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 710中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 477中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 515中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 540中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 565中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 590中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 615中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 475中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 513中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 538中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 563中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 588中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 613中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 476中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 514中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 539中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 564中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 589中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 614中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 478中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 516中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 541中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 566中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 591中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 616中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 479中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 517中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 542中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 567中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 592中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 617中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 633中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 647中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 661中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 675中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 689中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 703中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 641中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 655中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 669中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 683中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 697中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 711中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 487中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 525中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 550中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 575中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 600中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 625中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 485中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 523中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 548中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 573中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 598中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 623中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 486中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 524中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 549中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 574中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 599中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 624中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 488中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 526中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 551中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 576中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 601中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 626中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 489中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 527中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 552中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 577中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 602中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 627中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 634中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 648中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 662中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 676中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 690中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 704中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白可變區重鏈(VH)，其包含與SEQ ID NO: 1、2、5、6、9、10、13、14、17、19、21、23、25、27、29及31中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈(VL)，其包含與SEQ ID NO: 3、4、7、8、11、12、15、16、18、20、22、24、26、28及30中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 1具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 2具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 5具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 7具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 6具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 8具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 9具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 11具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 10具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 12具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 13具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 15具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 14具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 16具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 23具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 24具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 25具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 26具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 27具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 28具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 29具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 30具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 31具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 32具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 1、2、5、6、9、10、13、14、17、19、21、23、25、27、29及31中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 3、4、7、8、11、12、15、16、18、20、22、24、26、28及30中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 1中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 3中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 2中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 4中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 5中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 7中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 6中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 8中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 9中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 11中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 10中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 12中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 13中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 15中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 14中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 16中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 23中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 24中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 25中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 26中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 27中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 28中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 29中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 30中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 31中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 32中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段進一步包含IgG恆定區。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段進一步包含IgG恆定區，該IgG恆定區具有相較於人類IgG降低的抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity；ADCC)功能及/或相較於人類IgG降低的補體依賴性細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity；CDC)。在一些實施例中，該恆定區包含與由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列具有80、85、90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，該恆定區包含由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段進一步包含具有對應於以下之胺基酸序列變體之恆定區：(a) 297A、297Q、297G或297D；(b) 279F、279K或279L；(c) 228P；(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S；(e) 237A、237E、237K、237N或237R；(f) 234A、234V或234F；(g) 233P；(h) 328A；(i) 327Q或327T；(j) 329A、329G、329Y或329R (k) 331S；(l) 236F或236R；(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y；(n) 248A；(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V；(p) 255N；(q) 256H、256K、256R或256V；(r) 264S；(s) 265H、265K、265S、265Y或265A；(t) 267G、267H、267I或267K；(u) 268K；(v) 269N或269Q；(w) 270A、270G、270M或270N；(x) 271T；(y) 272N；(z) 292E、292F、292G或292I；(aa) 293S；(bb) 301W；(cc) 304E；(dd) 311E、311G或311S；(ee) 316F；(ff) 328V；(gg) 330R；(hh) 339E或339L；(ii) 343I或343V；(jj) 373A、373G或373S；(kk) 376E、376W或376Y；(ll) 380D；(mm) 382D或382P；(nn) 385P；(oo) 424H、424M或424V；(pp) 434I；(qq) 438G；(rr) 439E、439H或439Q；(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V；(tt) E233P；(uu) L235E；(vv) L234A及L235A；(ww) L234A、L235A及G237A；(xx) L234A、L235A及P329G；(yy) L234F、L235E及P331S；(zz) L234A、L235E及G237A；(aaa)、L234A、L235E、G237A及P331S (bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S；(ccc) L234A、L235A及P329A；(ddd) G236R及L328R；(eee) G237A；(fff) F241A；(ggg) V264A；(hhh) D265A；(iii) D265A及N297A；(jjj) D265A及N297G；(kkk) D270A；(lll) A330L；(mmm) P331A或P331S；或(nnn) (a) - (mmm)之任何組合，根據EU編號。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段為IgG抗體。在一些實施例中，該IgG抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段為人類、嵌合或人源化的。
在一些實施例中，其抗原結合片段為Fab、F(ab') 2、單域抗體或單鏈可變片段(scFv)。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段結合CD30L之與CD30相互作用之一或多個胺基酸殘基。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段抑制CD30L與CD30之間的結合相互作用。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段阻斷CD30L與CD30之間的結合相互作用。在一些實施例中，抑制或阻斷係在ELISA分析、利用CD30L表現細胞之細胞結合分析或表面電漿子共振(surface plasmon resonance；SPR)分析中測定。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與CD30L特異性結合。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段(i)在基於細胞之分析中抑制介白素-8分泌，(ii)在基於細胞之分析中抑制介白素-6分泌，或(iii) (i)及(ii)兩者。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段(i)在基於細胞之分析中阻斷介白素-8分泌，(ii)在基於細胞之分析中阻斷介白素-6分泌，或(iii) (i)及(ii)兩者。在一些實施例中，該基於細胞之分析為利用表現CD30之細胞及表現CD30L之細胞的雙細胞分析。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與(i)人類CD30L、(ii)石蟹獼猴CD30L或(iii)人類CD30L及石蟹獼猴CD30L兩者結合。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段以不超過60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 pM之解離平衡常數(K D)與CD30L結合。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段以至少0.1×10 6、0.2×10 6、0.3×10 6、0.4×10 6、0.5×10 6、0.6×10 6、0.7×10 6、0.8×10 6、0.9×10 6、1.0×10 6、1.1×10 6、1.2×10 6、1.3×10 6、1.4×10 6、1.5×10 6或1.55×10 6M -1S -1之結合速率常數(k on)與CD30L結合。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段以不超過1.4×10 -4、1.41×10 -4、1.5×10 -4、1.6×10 -4、1.7×10 -4、1.8×10 -4、1.9×10 -4、2.0×10 -4、2.1×10 -4、2.2×10 -4、2.3×10 -4、2.4×10 -4、2.5×10 -4、2.6×10 -4、2.7×10 -4、2.8×10 -4、2.9×10 -4、3.0×10 -4、3.1×10 -4、3.2×10 -4、3.3×10 -4、3.4×10 -4或3.5×10 -4S -1之解離速率常數(k off)與CD30L結合。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段為重組抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段為經分離之抗體或其抗原結合片段。
在一個態樣中，本文提供結合CD30L之重組抗體及/或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 100-139或220-234中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 140-179或235-249中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-219或250-264中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 300-339或420-434中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 340-379或435-449中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 380-419或450-464中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 100-109中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 140-149中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-189中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 300-309中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 340-349中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 380-389中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 100-104中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 140-144中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-184中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 300-304中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 340-344中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 380-384中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 105-109中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 145-149中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 185-189中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 305-309中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 345-349中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 385-389中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 110-119中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 150-159中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 190-199中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 310-319中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 350-359中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(e)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 390-399中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 110-114中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 150-154中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 190-194中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 310-314中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 350-354中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(e)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 390-394中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 115-119中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 155-159中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 195-199中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 315-319中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 355-359中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 395-399中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 120-129中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 160-169中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 200-209中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 320-329中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 360-369中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 400-409中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 120-124中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 160-164中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 200-204中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 320-324中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 360-364中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 400-404中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 125-129中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 165-169中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 205-209中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 325-329中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 365-369中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 405-409中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 130-139中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 170-179中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 210-219中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 330-339中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 370-379中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 410-419中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 130-134中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 170-174中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 210-214中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 330-334中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 370-374中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 410-414中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 135-139中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 175-179中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 215-219中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 335-339中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 375-379中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 415-419中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 220-224中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 235-239中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 250-254中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 420-424中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 435-439中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 450-454中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 17具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及18中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 225-229中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 240-244中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 255-259中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 425-429中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 440-444中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 455-459中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 19具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及20中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 230-234中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 245-249中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 260-264中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 430-434中之任一者中所述之胺基酸序列；(e)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 445-449中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 460-464中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 21具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及22中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含恆定區(例如片段可結晶(fragment crystallizable；Fc)區域)，該恆定區具有相較於人類IgG1降低的抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)功能及/或相較於人類IgG1降低的補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該恆定區包含與由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列具有80、85、90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該恆定區包含由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含具有對應於以下之胺基酸序列變體之恆定區：(a) 297A、297Q、297G或297D；(b) 279F、279K或279L；(c) 228P；(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S；(e) 237A、237E、237K、237N或237R；(f) 234A、234V或234F；(g) 233P；(h) 328A；(i) 327Q或327T；(j) 329A、329G、329Y或329R (k) 331S；(l) 236F或236R；(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y；(n) 248A；(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V；(p) 255N；(q) 256H、256K、256R或256V；(r) 264S；(s) 265H、265K、265S、265Y或265A；(t) 267G、267H、267I或267K；(u) 268K；(v) 269N或269Q；(w) 270A、270G、270M或270N；(x) 271T；(y) 272N；(z) 292E、292F、292G或292I；(aa) 293S；(bb) 301W；(cc) 304E；(dd) 311E、311G或311S；(ee) 316F；(ff) 328V；(gg) 330R；(hh) 339E或339L；(ii) 343I或343V；(jj) 373A、373G或373S；(kk) 376E、376W或376Y；(ll) 380D；(mm) 382D或382P；(nn) 385P；(oo) 424H、424M或424V；(pp) 434I；(qq) 438G；(rr) 439E、439H或439Q；(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V；(tt) E233P；(uu) L235E；(vv) L234A及L235A；(ww) L234A、L235A及G237A；(xx) L234A、L235A及P329G；(yy) L234F、L235E及P331S；(zz) L234A、L235E及G237A；(aaa)、L234A、L235E、G237A及P331S (bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S；(ccc) L234A、L235A及P329A；(ddd) G236R及L328R；(eee) G237A；(fff) F241A；(ggg) V264A；(hhh) D265A；(iii) D265A及N297A；(jjj) D265A及N297G；(kkk) D270A；(lll) A330L；(mmm) P331A或P331S；或(nnn) (a) - (mmm)之任何組合，根據EU編號。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該重組抗體或其抗原結合片段為IgG抗體。在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該IgG抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該重組抗體或其抗原結合片段為人類、嵌合或人源化的。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該重組抗體或其抗原結合片段為Fab、F(ab)' 2、單域抗體或單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該重組抗體或其抗原結合片段為雙特異性或多特異性抗體。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該重組抗體或其抗原結合片段抑制CD30L與CD30之間的結合相互作用。
在一態樣中，進一步提供核酸，其編碼前述實施例中任一者之重組抗體或其抗原結合片段。亦提供細胞，其包含前述實施例中任一者之重組抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，該細胞為真核細胞。在一些實施例中，該細胞為原核細胞。
在一態樣中，提供任一前述實施例之重組抗體或其抗原結合片段，其用於抑制CD30L與CD30之結合的方法中。進一步提供任一前述實施例之重組抗體或其抗原結合片段，其用於抑制細胞中CD30傳訊之活化的方法中。亦提供任一前述實施例之重組抗體或其抗原結合片段，其用於抑制促炎性細胞介素蛋白質之活化、表現及/或分泌之方法中。
在一態樣中，提供任一前述實施例之重組抗體或其抗原結合片段，其用於治療有需要個體之自體免疫疾病。在一些實施例中，自體免疫疾病為腸激躁疾病。在一些實施例中，腸激躁疾病包含潰瘍性結腸炎(UC)或克隆氏病(CD)。
在一態樣中，提供治療或改善有需要個體之自體免疫疾病之方法，該方法包含向該個體投與前述實施例中任一者之重組抗體或其抗原結合片段，從而治療或改善該自體免疫疾病。亦提供用於抑制及/或降低患有發炎性或自體免疫病症之個體中CD30L與CD30之結合的方法，該方法包含向罹患該發炎性或自體免疫病症之個體投與前述實施例之重組抗體或其抗原結合片段，從而抑制及/或降低CD30L與CD30之結合。進一步提供降低及/或抑制個體中之發炎之方法，該方法包含向該個體投與前述實施例中任一者之重組抗體或其抗原結合片段，從而降低及/或抑制發炎。
在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該個體患有自體免疫疾病。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該自體免疫疾病為腸激躁疾病。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該腸激躁疾病包含潰瘍性結腸炎(UC)或克隆氏病(CD)。
在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中降低及/或抑制發炎包含降低該個體或該個體之組織中之促炎性細胞介素表現或分泌的量。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該促炎性細胞介素包含介白素8及/或介白素6。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該個體患有自體免疫疾病。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該自體免疫疾病為腸激躁疾病。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該腸激躁疾病包含潰瘍性結腸炎(UC)或克隆氏病(CD)。
交叉參考
本申請案主張2021年2月17提交之美國臨時專利申請案第63/150,373號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。
可用於自體免疫病症(諸如IBD)之療法數有限，且研發用於治療自體免疫疾病、病症及與其相關症狀之新療法存在挑戰。顯著數目之抗炎劑療法並不會引起有效治療反應以提供持續反應或無法提供持續反應。此外，對於患者用無效抗炎劑療法治療之時間而言，疾病惡化。對於此類無反應患者而言，唯一治療為手術，一般呈狹窄成形術(strictureplasty) (腸修整)或切除(腸移除)形式。用於IBD之手術治療為創傷性的，對估計三分之一之進行手術的患者造成手術後風險，諸如吻合口瘺(anastomotic leak)、感染及出血。因此，疾病發病機制及臨床病程之不均一性以及對於治療的不同及/或不一致反應表明，治療自體免疫病症(諸如IBD)之靶向治療方法為一種所期望的治療策略。然而極少靶向療法已在IBD患者中鑑別且有效，尤其可能對於現有IBD抗炎劑療法無反應之彼等患者。因此，需要特異性地靶向IBD發病機制之用於治療自體免疫疾病(諸如IBD)之新穎療法。
本文描述靶向且結合CD30配體(CD30L)，且在某些情況下提供用於治療自體免疫病症(諸如IBD)之有效靶向療法方法的抗體。一般而言，在一態樣中，本文所描述之抗體有效地抑制CD30L與CD30之間的相互作用，以便有效地降低、抑制或預防免疫活化(例如發炎反應)。CD30配體(亦稱為CD30L、CD153或TNFSF8)為腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor；TNF)家族之成員。CD30L為在免疫細胞，包括活化的T及B細胞上表現之跨膜蛋白。一般而言，在與其受體CD30相互作用之後，CD30L可經由調節TNF受體相關因子1 (TRAF1)、TRAF2、TRAF3及TRAF5誘導訊息傳導。CD30-CD30L之間的相互作用引起免疫細胞(例如T細胞)活化(例如刺激免疫細胞增殖、釋放細胞介素等)及發炎反應活化觸發。因此，靶向CD30L之本文所描述之抗體適用於預防、抑制或降低個體中CD30-CD30L介導之免疫細胞活化及/或發炎反應之活化。在某些情況下，預防、抑制或降低個體中CD30-CD30L介導之免疫細胞活化及/或發炎反應之活化適用於治療自體免疫病症(諸如IBD)。 4.1 抗 CD30L 抗體
本文描述結合CD30配體(CD30L)之重組抗體或其抗原結合片段。如本文所用，CD30配體或CD30L或人類CD30L (亦已知且稱為腫瘤壞死因子配體超家族成員8 (CD153)；CD30L；CD30LG；TNLG3A)係指包含人類(智人) CD30L基因之表現及加工形式的任何蛋白，在某些實施例中，該基因稱為UniProtKB/Swiss-Prot P32971 (NCBI參考序列：NM_001244.4 → NP_001235.1或NM_001252290.1 → NP_001239219.1)。如本文所用，術語「CD30L」包括野生型蛋白質及其所有天然存在之變體及/或同功異型物，以及所有轉錄變體、轉譯後修飾之變體(例如，如描述為UniProtKB/Swiss-Prot P32971中記錄的一部分)。該等抗體進一步阻斷CD30L與CD30之間的相互作用，且抑制促炎性細胞介素釋放。
如在具有成員清單之片語中所用，術語「及/或」意欲包括單獨地所有成員及全部或部分清單之成員的所有組合。舉例而言，本文中諸如「A及/或B」之片語意欲包括A及B兩者；A或B；A (單獨)；及B(單獨)。同樣，如在諸如「A、B及/或C」之片語中所用的術語「及/或」意欲涵蓋以下實施例中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
本發明規定，若未明確提供此類類似實施例，則在本文中每當實施例與術語「包含」一起提供時，亦提供關於「由...組成」及/或「基本上由...組成」所描述的類似實施例。本發明進一步規定，每當本文中實施例與「基本上由...組成」之片語一起描述時，亦提供關於「由...組成」描述的類似實施例。本發明亦規定，每當本文中實施例與「由...組成」之片語一起描述時，亦提供關於「基本上由...組成」描述的類似實施例。
本文中引述的所有申請案、公開案、專利及其他參考文獻、基因庫引用及ATCC引用均以全文引用之方式併入。倘若有衝突，本說明書(包括定義)將占主導。
如本文所用，通篇本文中的數值通常以範圍格式呈現。範圍格式的使用僅為了方便及簡潔起見且不應理解為對本發明之範疇的不靈活限制，除非上下文另外明確指出。因此，範圍的使用明確地包括所有可能子範圍、該範圍內的所有個別數值，及此類範圍內的所有數值或數值範圍(包括整數)，及範圍內的分數值或整數，除非上下文另外明確指出。不論範圍之廣度，此構造均適用且適用於通篇此專利文獻中的所有上下文中。因此，舉例而言，提及範圍90-100%包括91-99%、92-98%、93-95%、91-98%、91-97%、91-96%、91-95%、91-94%、91-93%等。提及範圍90-100%亦包括91%、92%、93%、94%、95%、95%、97%等，以及91.1%、91.2%、91.3%、91.4%、91.5%等，92.1%、92.2%、92.3%、92.4%、92.5%等，諸如此類。
此外，提及範圍1-3、3-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、100-110、110-120、120-130、130-140、140-150、150-160、160-170、170-180、180-190、190-200、200-225、225-250包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20等。在另一實例中，提及範圍25-250、250-500、500-1,000、1,000-2,500、2,500-5,000、5,000-25,000、25,000-50,000包括此類值內的任何數值或範圍或涵蓋此類值的任何數值或範圍，例如25、26、27、28、29…250、251、252、253、254…500、501、502、503、504…等。
亦如本文所用，通篇本文中揭示一系列範圍。一系列範圍的使用包括上限與下限範圍的組合以提供另一範圍。不論範圍之廣度，此構造均適用且適用於通篇此專利文獻中的所有上下文中。因此，舉例而言，提及一系列範圍(諸如5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-75、75-100、100-150)包括諸如5-20、5-30、5-40、5-50、5-75、5-100、5-150及10-30、10-40、10-50、10-75、10-100、10-150及20-40、20-50、20-75、20-100、20-150之範圍等。
在一些實施例中，術語「約」意謂在既定值、量或範圍之10%內、9%內、8%內、7%內、6%內、5%內、4%內、3%內、2%內、1%內或更小。舉例而言，與參考可變區包含約90%一致性之抗體可變區可與參考可變區包含82%至98%一致性。
術語「與...特異性結合」、「特異性結合」及類似術語當用於一種分子與另一種結合之上下文中時，意謂一種分子與另一種分子以比與任何交叉反應性抗原或脫靶抗原(統稱為非目標抗原)顯著更高的親和力結合，如使用諸如以下之實驗技術測定：表面電漿子共振(Surface Plasmon Resonance；SPR)、螢光活化細胞分選(fluorescence activated cell sorting；FACS)分析、動力排除分析(KinExA)、等溫滴定量熱法(isothermal titration calorimetry；ITC)、放射免疫分析(RIA)及酶聯免疫吸附分析(enzyme linked immunosorbent assay；ELISA)。通常，特異性或選擇反應將為至少兩倍非目標訊號或非目標結合之雜訊，且可超過10倍非目標結合。關於抗體特異性的論述，參見例如 Fundamental Immunology332-36 (Paul編, 第2版, 1989)。結合所關注目標(例如目標CD30L)之抗體或抗原結合片段為以足夠親和力結合目標以使得抗體或抗原結合片段在靶向表現目標之細胞或組織中適用作治療劑，且不與其他蛋白質顯著交叉反應的抗體或抗原結合片段。在此類實施例中，抗體或抗原結合片段與「非目標」蛋白質之結合之程度將小於約10%之抗體或抗原結合片段與其特定目標蛋白之結合，例如如藉由FACS分析、SPR、KinExA、ITC、ELISA或RIA所測定。特異性結合可例如藉由與對照分子之結合相比測定分子之結合來量測，對照分子一般為具有不具結合活性之類似結構的分子。舉例而言，可藉由與目標(例如過量的未標記之目標)類似之對照分子之競爭來測定特異性結合。在此情況下，若經標記之目標與探針之結合受過量的未標記目標競爭性抑制，則指示特異性結合。因此，如本文所用，術語「特異性結合特定目標」、「與特定目標特異性結合」、「特異性抑制特定目標」、「特異性阻斷特定目標」或「對特定目標具有特異性」係指在分子與特定目標結合、阻斷或抑制特定目標而不實質上與非目標結合或抑制非目標之情況下的結合、阻斷或抑制。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段與CD30L特異性結合。在一些實施例中，與CD30L特異性結合之抗CD30L抗體或抗原結合片段指示，相比於替代物質，包括不相關蛋白質，抗體更頻繁、更快速、以更大持續時間、以更大親和力或以上之某一組合與CD30L反應或結合。
如本文所用，術語「抑制(inhibit/inhibiting/inhibition)」當提及CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能使用時，意欲意謂減少、減弱、降低、減小或完全消除CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能(諸如CD30表現細胞中CD30L介導之IL-8釋放)。舉例而言，CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能之此類抑制可為CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。在其他實例中，CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能之此類抑制可為完全消除CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能。在一個實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段抑制CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%。在另一實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段抑制CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約99%。在又另一實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段完全消除CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能。
如本文所用，術語「阻斷(block/blocking)」當提及CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能使用時，意欲意謂減少、減弱、降低、減小或完全消除CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能(諸如CD30表現細胞中CD30L介導之IL-8釋放)至使得剩餘CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能不再生物學顯著的程度。舉例而言，CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能之此類阻斷可為CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能降低60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%。在其他實例中，CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能之此類阻斷可為完全消除CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能。在一個實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段阻斷CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能減少至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%之CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能，以使得剩餘CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能不再生物學顯著。在另一實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段阻斷CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約99%之CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能，以使得剩餘CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能不再生物學顯著。在又另一實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段完全阻斷，例如完全破壞CD30-CD30L結合或相互作用、CD30L介導之CD30傳訊或其他CD30L生物化學或生物功能。
「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指一種細胞毒性形式，其中結合至存在於某些細胞毒性細胞(例如自然殺手(NK)細胞、嗜中性球及巨噬細胞)上之Fc受體(FcR)上的分泌性免疫球蛋白使得此等細胞毒性效應細胞能夠與攜帶抗原之目標細胞特異性結合且隨後用細胞毒素殺死目標細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞且對於此類殺傷為絕對需要的。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。已知在造血細胞上表現FcR (參見例如Ravetch及Kinet, 1991, Annu. Rev. Immunol. 9:457-92)。為了評定所關注分子之ADCC活性，可進行活體外ADCC分析(參見例如美國專利第5,500,362號及第5,821,337號)。適用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cell；PBMC)及自然殺手(NK)細胞。可替代地或另外，所關注分子之ADCC活性可例如在動物模型中活體內評定(參見例如Clynes等人, 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:652-56)。可選用具有極小或不具有ADCC活性之抗體。
「抗體依賴性細胞吞噬作用」或「ADCP」係指當結合至存在於某些吞噬細胞(例如嗜中性球、單核球及巨噬細胞)上之Fc受體(FcR)上的免疫球蛋白使得此等吞噬細胞能夠與攜帶抗原的目標細胞特異性結合且隨後殺死目標細胞時，經由單核球或巨噬細胞介導的吞噬作用破壞目標細胞。為了評定所關注分子之ADCP活性，可進行活體外ADCP分析(參見例如Bracher等人, 2007, J. Immunol. Methods 323:160-71)。適用於此類分析之吞噬細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)、自PBMC純化之單核球，或分化成單核類型之U937細胞。可替代地或另外，可以例如在動物模型中活體內評定所關注分子之ADCP活性(參見例如Wallace等人, 2001, J. Immunol. Methods 248:167-82)。可選用具有極小或不具有ADCP活性之抗體。
「補體依賴性細胞毒性」或「CDC」係指目標細胞在補體存在下溶解。經典補體路徑之活化係藉由補體系統(C1q)之第一組分與(適當子類別之)抗體結合起始，該等抗體與其同源抗原結合。為了評定補體活化，可以執行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人, 1996, J. Immunol. Methods 202:163)。已描述具有改變之Fc區胺基酸序列(具有變異Fc區之多肽)及增加或降低之C1q結合能力的多肽變體(參見例如美國專利第6,194,551號；WO 1999/51642；Idusogie等人, 2000, J. Immunol. 164: 4178-84)。可選用具有極小或不具有CDC活性之抗體。
如本文所提供，術語「抗體」係在最廣泛的意義上使用且包括多株及單株抗體，包括完整抗體及其功能性(抗原結合)抗體片段，包括抗原結合片段(Fab)片段、F(ab') 2片段、Fab'片段、Fv片段、重組IgG (rIgG)片段、單鏈抗體片段，包括單鏈可變片段(sFv或scFv)，及單域抗體(例如sdAb、sdFv、奈米抗體)片段。該術語涵蓋免疫球蛋白之經基因工程改造及/或以其他方式修飾之形式，諸如胞內抗體、肽體、嵌合抗體、完全人類抗體、人源化抗體，及異結合抗體、多特異性(例如雙特異性)抗體、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體、串聯二scFv、串聯三scFv。除非另外陳述，否則術語「抗體」應理解為涵蓋其功能性抗體片段。該術語亦涵蓋完整或全長抗體，包括任何類別或子類的抗體，包括IgG及其子類、IgM、IgE、IgA及IgD。抗體可包含人類IgG1恆定區。抗體可包含人類IgG4恆定區。
所提供之抗體適用作單株抗體、適用於多株抗體組合物、適用作多特異性抗體(例如雙特異性抗體及多反應性抗體)及適用作抗體片段(例如scFv形式)。本文所提供之抗體亦包括抗體結合物及包含抗體之分子，諸如嵌合分子。因此，抗體包括但不限於全長及原生抗體，以及保留其結合特異性之其片段及部分，諸如其任何特異性結合部分，包括具有任何數目之免疫球蛋白類別及/或同型(例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE及IgM)的彼等；及其生物學相關(抗原結合)片段或特異性結合部分，包括但不限於Fab、F(ab')2、Fv及scFv (單鏈或相關實體)。單株抗體一般為實質上均質抗體之組合物內之一種抗體；因此，除可少量存在之可能天然存在之突變以外，單株抗體組合物內所包含之任何個別抗體為相同的。多株抗體為包括通常針對兩種或更多種不同決定子(抗原決定基)之不同序列之不同抗體的製劑。單株抗體可包含人類IgG1恆定區。單株抗體可包含人類IgG4恆定區。
與「高變區」或「HVR」同義之術語「互補決定區」及「CDR」為此項技術中已知的，且係指抗體可變區內之非相鄰胺基酸序列，其賦予抗原特異性及/或結合親和力。一般而言，各重鏈可變區中存在三個CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，且各輕鏈可變區中存在三個CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。「構架區」及「FR」為此項技術中已知的，且係指重鏈及輕鏈之可變區的非CDR部分。一般而言，各全長重鏈可變區中存在四個FR (FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4)，且各全長輕鏈可變區中存在四個FR (FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4)。既定CDR或FR之精確胺基酸序列邊界可使用多個熟知方案中的任一者容易地測定，該等方案包括由Kabat等人(1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」,第5版.公共衛生處(Public Health Service),國立衛生研究院(National Institutes of Health), Bethesda, MD (「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人, (1997) JMB 273,927-948 (「Chothia」編號方案)所描述之方案；MacCallum等人，J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), 「Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography」, J. Mol. Biol. 262, 732-745. (「Contact」編號方案)；Lefranc MP等人，「IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains」, Dev Comp Immunol, 2003年1月；27(1):55-77 (「IMGT」編號方案)；Honegger A及Plückthun A, 「Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool」, J Mol Biol, 2001年6月8日;309(3):657-70, (「Aho」編號方案)；及Whitelegg NR及Rees AR, 「WAM: an improved algorithm for modelling antibodies on the WEB」,Protein Eng. 2000年12月;13(12):819-24 (「AbM」編號方案)。本文所描述之抗體之CDR可由Kabat、IMGT、Chothia、AbM、Aho、contact編號方案或其任何組合定義。
既定CDR或FR之邊界可視用於鑑別之方案而變化。舉例而言，Kabat方案係基於結構比對，而Chothia方案係基於結構資訊。Kabat與Chothia方案兩者之編號均基於最共同抗體區序列長度，其中在一些抗體中出現由插入字母(例如「30a」)表示之插入及缺失。兩種方案使得某些插入及缺失(「插入或缺失(indel)」)位於不同位置，產生不同編號。Contact方案係基於複雜晶體結構之分析且在多個方面與Chothia編號方案類似。各編號方案及根據各種編號之CDR邊界概述於下表26中。 表 26 ： 根據各種編號方案之 CDR 邊界
IMGT Kabat AbM Chothia Contact Aho
CDR-H1 (VH CDR1) 27-38 31-35 26-35 26-32 30-35 25-40
CDR-H2 (VH CDR2) 56-65 50-65 50-58 52-56 47-58 58-77
CDR-H3 (VH CDR3) 105-117 95-102 95-102 96-101 93-101 109-137
CDR-L1 (VL CDR1) 27-38 24-34 24-34 26-32 30-36 25-40
CDR-L2 (VL CDR2) 56-65 50-56 50-56 50-52 46-55 58-77
CDR-L3 (VL CDR3) 105-117 89-97 89-97 91-96 89-96 109-137
因此，術語「如Kabat中之可變區殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指上文Kabat等人中用於編譯抗體之重鏈可變區或輕鏈可變區的編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有對應於可變域之FR或CDR之縮短或向其中之插入的較少或額外胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可包括位於殘基52後的單一胺基酸插入(殘基52a，根據Kabat)及位於殘基82後的三個插入殘基(例如殘基82a、82b及82c等，根據Kabat)。對於既定抗體，可藉由將抗體序列之同源區與「標準」Kabat編號序列比對來測定殘基之Kabat編號。Kabat編號系統一般在提及可變域中之殘基(大致輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113)時使用(例如Kabat等人, 見上文)。「EU編號系統」或「EU索引」一般在提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時使用(例如Kabat等人, 見上文中報導之EU指索引)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。已例如藉由AbM、Chothia、Contact、IMGT及AHo描述其他編號系統。
術語「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈中參與抗體與抗原之結合的域。原生抗體之重鏈及輕鏈之可變域(分別為VH及VL)通常具有類似結構，其中各域包含四個保守構架區(FR)及三個CDR (參見例如Kindt等人, Kuby Immunology,第6版,W.H. Freeman and Co., 第91頁(2007))。單一VH或VL域可足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可使用來自結合該抗原之抗體之VH或VL域分別篩選互補VL或VH域之庫而分離(參見例如Portolano等人, J. Immunol., 150:880-887 (1993)；Clarkson等人, Nature, 352:624-628 (1991))。
當提及抗體使用時，術語「重鏈」係指約50-70 kDa之多肽鏈，其中胺基端部分包括具有約120至130個或更多個胺基酸之可變區，且羧基端部分包括恆定區。基於重鏈恆定區之胺基酸序列，恆定區可為五種不同類型中之一種(例如同型)，稱為α (alpha)、δ (delta)、ε (epsilon)、γ (gamma)及µ (mu)。不同重鏈之大小不同：α、δ及γ含有大致450個胺基酸，而µ及ε含有大致550個胺基酸。當與輕鏈組合時，此等不同類型之重鏈產生抗體之五種熟知類別(例如同型)，分別為IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，包括IgG之四個子類，即IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。重鏈可為人類重鏈。
當提及抗體使用時，術語「輕鏈」係指約25 kDa之多肽鏈，其中胺基端部分包括約100至約110個或更多個胺基酸之可變區，且羧基端部分包括恆定區。輕鏈之大致長度為211至217個胺基酸。基於恆定域之胺基酸序列，存在兩種不同類型，稱為κ (kappa)或λ (lambda)。輕鏈胺基酸序列為此項技術中所熟知的。輕鏈可為人類輕鏈。
抗體片段為所提供之抗體之一。「抗體片段」、「抗原結合片段」、「抗原結合域」、「抗原結合區」、「抗原結合片段」、「抗原結合域」、「抗原結合區」及類似術語係指除完整抗體外，包含完整抗體之一部分的分子，該部分結合完整抗體所結合之抗原。抗體片段之實例包括但不限於Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab') 2；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv或sFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。在特定實施例中，抗體為包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區的單鏈抗體片段，諸如scFv。一般而言，抗體片段或抗原結合片段將包含一或多個來自親本抗體之足以賦予結合特異性的CDR。
如本文所用，提及抗體與特異性目標結合(binding/bound to)，術語「接觸(contact/contacts)」係指可變區或CDR之所敍述接觸殘基之5、4、3或更少埃內的胺基酸殘基。接觸包括抗體之可變區或CDR之胺基酸殘基與所敍述殘基之間的氫鍵、凡得瓦爾(Van der Waal)相互作用及鹽橋形式。
抗體片段可藉由各種技術製得，包括但不限於完整抗體之蛋白分解消化以及由重組宿主細胞產生。在一些實施例中，抗體為以重組方式產生之片段，諸如包含非天然存在之排列的片段，諸如其中兩個或更多個抗體區或鏈由合成連接子(例如多肽連接子) 接合的片段，及/或天然存在之完整抗體之酶消化不能產生的片段。在一些態樣中，抗體片段為scFv。
一般而言，人源化抗體為其中所有或實質上所有CDR胺基酸殘基均來源於非人類CDR且所有或實質上所有FR胺基酸殘基均來源於人類FR的抗體。人源化抗體視情況可包括來源於人類抗體之抗體恆定區的至少一部分。非人類抗體之「人源化形式」係指已經歷人源化(通常用以降低對人類之免疫原性)，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力之非人類抗體的變體。在一些實施例中，人源化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如用於獲得CDR殘基之抗體)之對應殘基取代，從而例如恢復或改良抗體特異性或親和力。在一些實施例中，人源化抗體係指具有含有極少非人類(例如鼠類)序列之特異性免疫球蛋白鏈、嵌合免疫球蛋白或其片段之非人類(例如鼠類)或不完全人源化抗體之形式。在非限制性實例中，人源化抗體在可變區中包含少於約40%非人類序列。在一些實施例中，人源化抗體在全長抗體序列中包含少於約20%非人類序列。在另一非限制性實例中，人源化抗體在重鏈及輕鏈可變區中之每一者之構架區中包含少於約20%非人類序列。舉例而言，人源化抗體在重鏈及輕鏈可變區中之每一者之構架區中包含少於約20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%非人類序列。作為另一實例，人源化抗體在重鏈及輕鏈可變區中之每一者之構架區中包含約或少於約15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個非人類序列。在一些實施例中，人源化抗體為人類免疫球蛋白，其中來自互補決定區(CDR)之殘基經來自具有所需特異性、親和力及能力的非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔、倉鼠)之CDR之殘基置換。此等人源化抗體可含有一或多個非人類物種突變，例如重鏈在構架區中包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個非人類物種突變，且輕鏈在構架區中包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個非人類物種突變。人源化重鏈可變域可包含IGHV3-9、IGHV4-59或IGHV3-33構架，其不具有或具有少於約10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個胺基酸突變。在一些實施例中，重鏈可變域包含IGHV3-9構架。在一些實施例中，重鏈可變域包含IGHV4-59構架。在一些實施例中，重鏈可變域包含IGHV3-33構架。人源化輕鏈可變域可包含IGKV1-16、IGKV1-6或IGKV2-28構架，其不具有或具有少於約10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個胺基酸突變。
人類抗體為所提供之抗體之一。「人類抗體」為具有對應於由人類或人類細胞所產生之抗體之胺基酸序列的胺基酸序列或具有利用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列(包括人類抗體庫)之非人類來源的抗體。該術語不包括包含非人類抗原結合區之非人類抗體的人源化形式，諸如其中所有或實質上所有CDR為非人類CDR的彼等物。
人類抗體可藉由將免疫原投與已經修飾以回應於抗原攻擊而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的基因轉殖動物來製備。此類動物通常含有人類免疫球蛋白基因座的全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類基因轉殖動物中，內源性免疫球蛋白基因座一般已不活化。人類抗體亦可來源於或選自人類抗體庫，包括噬菌體呈現庫及無細胞庫，其含有來源於人類譜系的抗體編碼序列。在某些實施例中，藉由利用諸如噬菌體呈現之方法進行連續幾輪選擇，人類抗體可移除序列傾向或增加其親和力。
術語「多肽」與「蛋白質」可互換使用且係指胺基酸殘基之聚合物，且不限於最小長度。多肽(包括所提供之抗體及抗體鏈及其他肽，例如連接子及結合肽)可包括胺基酸殘基，包括天然及/或非天然胺基酸殘基。該等術語亦包括多肽之表現後修飾，例如醣基化、唾液酸化、乙醯化、磷酸化及其類似修飾。在一些態樣中，多肽可含有相對於原生或天然序列的修飾，只要蛋白質維持所要活性即可。此等修飾可為有意的，如經由定點誘變進行；或可為偶然的，諸如經由產生蛋白質之宿主的突變或由於PCR擴增所引起的錯誤引起。
相對於參考多肽序列之序列一致性百分比(%)為在比對參考多肽序列與候選序列且必要時引入間隙以達成最大序列一致性百分比之後，且在不將任何保守取代視為序列一致性之一部分的情況下，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分比。出於判定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以各種已知方式達成；例如，使用公開可獲得的電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。能夠測定用於比對序列之適當參數，包括在所比較序列之全長上獲得最大比對所需之演算法。然而，出於本文之目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生胺基酸序列一致性%值。ALIGN-2序列比較電腦程式係由Genentech, Inc.設計，且原始程式碼已在美國版權局(U.S. Copyright Office), Washington D.C., 20559申請用戶文件，其中其以美國版權登記第TXU510087號登記。ALIGN-2程式可公開獲自Genentech, Inc., South San Francisco, Calif或可自原始程式碼編譯。ALIGN-2程式經編譯可用於UNIX作業系統，包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數均由ALIGN-2程序設定且不會變化。
在採用ALIGN-2用於胺基酸序列比較之情況下，既定胺基酸序列A關於(to)、與(with)或相對於(against)既定胺基酸序列B (其可替代地表述為具有或包含關於、與或相對於既定胺基酸序列B之特定胺基酸序列一致性%之既定胺基酸序列A)之胺基酸序列一致性%計算如下：100乘以分數X/Y，其中X為在彼程式之A及B比對中之序列比對程式ALIGN-2之相同匹配評分的胺基酸殘基數目，且其中Y為B中之胺基酸殘基總數目。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下，A相對於B之胺基酸序列一致性%與B相對於A之胺基酸序列一致性%不相等。除非另外特定陳述，否則本文所用之所有胺基酸序列一致性%值係如剛剛前一段落中所描述，使用ALIGN-2電腦程式獲得。
在一些實施例中，涵蓋本文所提供之抗體之胺基酸序列變體。變體通常不同於本文特定揭示之多肽，其不同之處在於一或多個取代、缺失、添加及/或插入。此類變體可天然存在或可以合成方式產生，例如藉由修飾本發明之以上多肽序列中之一或多者且評估如本文所描述之多肽之一或多個生物活性，及/或使用多種已知技術中之任一者。舉例而言，可能需要改良抗體之抗體胺基酸序列變體之結合親和力及/或其他生物特性，其可藉由將適當修飾引入編碼該抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此類修飾包括例如抗體之胺基酸序列內的殘基缺失及/或插入及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為最終構築體具有所需特徵，例如抗原結合。
在一些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變體。所關注之取代型誘變位點包括CDR及FR。可將胺基酸取代引入所關注之抗體中，且針對所要活性，例如保持/改良的抗原結合、降低的免疫原性(諸如降低的ADCC或CDC)篩選產物。在一些實施例中，取代、插入或缺失可發生在一或多個CDR內，其中取代、插入或缺失實質上不降低抗體與抗原之結合。舉例而言，實質上不降低結合親和力之保守取代可在CDR中進行。此類改變可在CDR「熱點」之外。在變體VH及VL序列之一些實施例中，各CDR為未改變的。
可在CDR中進行改變(例如取代)例如以改良抗體親和力。此類改變可在體細胞成熟期間具有高突變率之CDR編碼密碼子中進行(參見例如Chowdhury, Methods Mol. Biol.,207:179-196 (2008))，且測試所得變體之結合親和力。可使用親和力成熟(例如使用易錯PCR、鏈改組、CDR之隨機化或寡核苷酸定向誘變)來改良抗體親和力(參見例如Hoogenboom等人, Methods in Molecular Biology 178:1-37 (2001))。涉及抗原結合之CDR殘基可例如使用丙胺酸掃描誘變或模型化來特異性地鑑別(參見例如Cunningham及Wells Science, 244:1081-1085 (1989))。特定言之，常常靶向CDR-H3及CDR-L3。可替代地或另外，抗原-抗原複合物之晶體結構用以鑑別抗體與抗原之間的接觸點。此類接觸殘基及鄰近殘基可作為取代候選物之目標或排除在取代候選物之外。可篩選變體以判定其是否含有所需特性。
胺基酸序列插入及缺失包括長度在一個殘基至含有一百或更多個殘基之多肽範圍內之胺基端及/或羧基端融合物，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入及缺失。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入變體包括抗體之N端或C端與酶(例如，對於ADEPT而言)或增加抗體之血清半衰期之多肽的融合物。抗體分子之序列內插入變體之實例包括輕鏈中插入3個胺基酸。末端缺失之實例包括在輕鏈末端缺失7個或更少個胺基酸之抗體。
在一些實施例中，改變抗體以增加或降低其醣基化(例如藉由改變胺基酸序列以使得產生或移除一或多個醣基化位點)。可改變與抗體之Fc區連接的碳水化合物。來自哺乳動物細胞之原生抗體通常包含藉由N鍵連接至Fc區之CH2域之Asn297之分支雙觸角寡糖(參見例如Wright等人TIBTECH 15:26-32 (1997))。寡糖可為各種碳水化合物，例如連接至在雙觸角寡糖結構之主幹中之GlcNAc之甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖、唾液酸或岩藻糖。可進行抗體中之寡糖之修飾，例如以產生具有某些改良特性之抗體變體。抗體醣基化變體可改變ADCC及/或CDC功能。細胞株(例如基因剔除細胞株)及其使用方法可用於產生去岩藻糖基化抗體，例如缺乏蛋白質岩藻醣基化之Lec13 CHO細胞及α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因(FUT8)基因剔除CHO細胞(參見例如Ripka等人Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人, Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006))。亦包括其他抗體醣基化變體(參見例如美國專利第6,602,684號)。
在一些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入本文提供之抗體之Fc區中，從而產生Fc區變體。本文中之Fc區為含有恆定區之至少一部分的免疫球蛋白重鏈之C端區。Fc區包括原生序列Fc區及變體Fc區。Fc區變體可包含在一或多個胺基酸位置處含有胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如，人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在一些實施例中，本發明之抗體為具有一些但並非所有效應功能之變體，此使得該等抗體成為合乎應用需要之候選物，其中在該等應用中，活體內抗體半衰期至關重要，而某些效應功能(諸如補體及ADCC)為不必要或有害的。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/消耗。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺乏FcγR結合(因此可能缺乏ADCC活性)。評定所關注分子之ADCC活性之活體外分析的非限制性實例描述於以下中：美國專利第5,500,362號及第5,821,337號。替代地，可採用非放射性分析方法(例如ACTI™及CytoTox 96®非放射性細胞毒性分析)。用於此類分析之適用效應細胞包括周圍血液單核細胞(PBMC)、單核球、巨噬細胞及自然殺手(NK)細胞。
抗體可具有增加之半衰期及改良之與新生Fc受體(FcRn)之結合(參見例如US 2005/0014934)。此類抗體可包含其中具有提高Fc區與FcRn之結合之一或多個取代基的Fc區，且包括在根據EU編號系統(參見例如美國專利第7,371,826號)之以下一或多個Fc區殘基處具有取代基之彼等者：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434。亦涵蓋Fc區變體之其他實例(參見例如Duncan及Winter, Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號及第5,624,821號；及WO94/29351)。
反應性基團可位於用於結合諸如藥物部分或連接子藥物部分之其他部分的位點處，以產生免疫結合物。在某些實施例中，本文提供之重組抗CD30L抗體可進一步經修飾以含有已知且可用的額外非蛋白質部分。適用於抗體之衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧雜環戊烷、聚-1,3,6-三㗁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及聚葡萄糖或聚(n-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其在水中之穩定性而可能在製造中具有優勢。聚合物可具有任何分子量，且可為分支鏈或非分支鏈的。與抗體連接之聚合物的數目可變化，且若連接兩個或更多個聚合物，則聚合物可為相同或不同分子。
本文所描述之抗體可由核酸編碼。核酸為包含兩個或更多個核苷酸鹼基之多核苷酸類型。在某些實施例中，核酸為載體之組分，其可用於將編碼多肽之多核苷酸轉移至細胞中。如本文所用，術語「載體」係指能夠運輸已與其連接之另一種核酸之核酸分子。一種載體類型為基因體整合載體或「整合載體」，其可整合於宿主細胞之染色體DNA中。另一載體類型為「游離型」載體，例如能夠染色體外複製之核酸。能夠導引與其可操作地連接之基因的表現之載體在本文中稱為「表現載體」。合適的載體包含質體、細菌人工染色體、酵母人工染色體、病毒載體及其類似者。在表現載體中，用於控制轉錄之調節元件(諸如啟動子、增強子、聚腺苷酸化訊號)可來源於哺乳動物、微生物、病毒或昆蟲基因。可另外併入通常由複製起點賦予之在宿主中複製之能力及促進識別轉化體之選擇基因。可採用來源於病毒(諸如慢病毒、反轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒及其類似物)之載體。質體載體可經線性化以整合至染色體位置中。載體可包含導引位點特異性整合至基因體中之所定義位置或限制位點集合中的序列(例如AttP-AttB重組)。另外，載體可包含來源於轉位元件之序列。
如本文所用，術語「同源」、「同源性」或「百分比同源性」當在本文中用於相對於參考序列描述胺基酸序列或核酸序列時，可使用Karlin及Altschul (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268, 1990, 如在Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877, 1993中所修改)所描述的式來測定。將此類式併入Altschul等人(J.Mol.Biol.215:403-410,1990)之鹼基局部比對檢索工具(basic local alignment search tool；BLAST)程式中。截至本申請案之申請日，序列之百分比同源性可以使用BLAST之最近版本來測定。
編碼本文所描述之抗體之核酸可用於感染、轉染、轉型或以其他方式產生適合核酸基因轉殖之細胞，因此使得能夠產生用於商業或治療用途之抗體。用於藉由大規模細胞培養產生抗體之標準細胞株及方法為此項技術中已知的。參見例如Li等人, 「Cell culture processes for monoclonal antibody production.」 Mabs. 2010年9月-10月; 2(5): 466-477。在某些實施例中，細胞為真核細胞。在某些實施例中，真核細胞為哺乳動物細胞。在某些實施例中，哺乳動物細胞為中國倉鼠卵巢細胞(CHO)、NS0鼠類骨髓瘤細胞、人類胚胎腎293 (HEK293)細胞或PER.C6®細胞。在某些實施例中，將編碼抗體之核酸整合至適用於產生抗體之細胞之基因體基因座中。在某些實施例中，本文描述一種製備抗體之方法，其包含在足以允許產生及分泌該抗體之活體外條件下培養包含編碼抗體之核酸之細胞。
在某些實施例中，本文描述一種主細胞庫，其包含：(a)哺乳動物細胞株，其包含整合在基因體位置處之編碼本文所描述之抗體的一或多個核酸；及(b)冷凍保護劑。在某些實施例中，冷凍保護劑包含甘油、DMSO或其組合。在某些實施例中，主細胞庫包含：(a) CHO細胞株，其包含整合在基因體位置處之編碼抗體之核酸，該抗體具有(i)與由SEQ ID NO: 1、2、5、6、9、10、13、14、17、19、21、23、25、27、29或31所述之胺基酸序列至少90%一致的重鏈可變區；及(ii)與由SEQ ID NO: 3、4、7、8、11、12、15、16、18、20、22、4、26、28、30或32所述之胺基酸序列至少90%一致的輕鏈胺基酸序列；及(b)冷凍保護劑。在某些實施例中，冷凍保護劑包含甘油、DMSO或其組合。在某些實施例中，主細胞庫包含於能夠耐受液氮冷凍之適合小瓶或容器中。
本文亦描述製備本文所描述之抗體之方法。此類方法包含在足以允許抗體表現及分泌之條件下在細胞培養基中培育包含編碼抗體之核酸之細胞或細胞株，且進一步自細胞培養基收集抗體。收集可進一步包含一或多個純化步驟以移除活細胞、細胞碎片、非抗體蛋白質或多肽、非所需鹽、緩衝液及培養基組分。在某些實施例中，額外純化步驟包括離心、超速離心、透析、脫鹽、蛋白A、蛋白G、蛋白A/G或蛋白L純化及/或離子交換層析。
本文揭示之重組抗體或其抗體片段特異性結合CD30L，且藉由針對CD30L之高親和力標記。因此，本文揭示之抗體適用於靶向(亦即結合) CD30L。在一些實施例中，所提供之抗CD30L抗體包含：重鏈，其包含四個重鏈構架區(HCFR)及三個重鏈互補決定區(HCDR)：HCFR1、HCDR1、HCFR2、HCDR2、HCFR3、HCDR3及HCFR4；及輕鏈，其包含四個輕鏈構架區(LCFR)及三個輕鏈互補決定區(LCDR)：LCFR1、LCDR1、LCFR2、LCDR2、LCFR3、LCDR3及LCFR4。
在一個態樣中，本文提供一種結合CD30L之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白重鏈CDR1 (CDR-H1)，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b)免疫球蛋白重鏈CDR2 (CDR-H2)，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR1 (CDR-L1)，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(d)免疫球蛋白輕鏈CDR2 (CDR-L2)，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(e)免疫球蛋白輕鏈CDR3 (CDR-L3)，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
與以上態樣一致，在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含以下中之任一者或由以下中之任一者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含以下中之任何兩者或由以下中之任何兩者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列，以任何組合或排列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含以下中之任何三者或由以下中之任何三者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列，以任何組合或排列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含以下中之任何四者或由以下中之任何四者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列，以任何組合或排列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含以下中之任何五者或由以下中之任何五者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列，以任何組合或排列。在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含以下中之所有六者或由以下中之所有六者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-109、628、635及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-149、642、649及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-189、656、663及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-309、670、677及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-349、684、691及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-389、698、705及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-109、628、635及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-149、642、649及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-189、656、663及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-309、670、677及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-349、684、691及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-389、698、705及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 105-109、628、635及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 145-149、642、649及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 185-189、656、663及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 305-309、670、677及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 345-349、684、691及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 385-389、698、705及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一個態樣中，本文提供一種結合CD30L之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含選自由以下組成之群之CD30L中之一或多個胺基酸的抗原決定基結合：K16、S21、R30、K48、R63及Y64，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L的胺基酸序列編號。
本文提供之抗CD30L抗體可與如本文所描述之CD30L上之胺基酸之各種組合的抗原決定基結合。因此，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段與包含選自由以下組成之群之CD30L中之任一個胺基酸的抗原決定基結合：K16、S21、R30、K48、R63及Y64。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段與包含選自由以下組成之群之CD30L中之任何兩個胺基酸的抗原決定基結合：K16、S21、R30、K48、R63及Y64。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段與包含選自由以下組成之群之CD30L中之任何三個胺基酸的抗原決定基結合：K16、S21、R30、K48、R63及Y64。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段與包含選自由以下組成之群之CD30L中之任何四個胺基酸的抗原決定基結合：K16、S21、R30、K48、R63及Y64。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段與包含選自由以下組成之群之CD30L中之任何五個胺基酸的抗原決定基結合：K16、S21、R30、K48、R63及Y64。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段與包含以下之抗原決定基結合：K16、S21、R30、K48、R63及Y64。本段落中胺基酸之位置係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L之胺基酸序列編號。
此外，本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體可與如本文所描述之CD30L上之胺基酸之特定組合的某些特定抗原決定基結合，且此類抗原決定基進一步提供於本段落中。因此，在一個實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基以下或由以下組成：K16。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：R30。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K48。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：R63。在另一實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：Y64。在一個實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16及S21。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16及R30。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16及K48。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16及R63。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16及Y64。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21及R30。在一個實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21及K48。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21及R63。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21及Y64。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：R30及K48。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：R30及R63。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：R30及Y64。在一個實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K48及R63。在另一實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K48及Y64。在另一實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：R63及Y64。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21及R30。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21及K48。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21及R63。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、R30及K48。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、R30及R63。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、R30及Y64。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、K48及R63。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、K48及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、R63及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、R30及K48。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、R30及R63。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、R30及Y64。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、K48及R63。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、K48及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、R63及Y64。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：R30、K48及R63。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：R30、K48及Y64。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：R30、R63及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K48、R63及Y64。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、R30及K48。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、R30及R63。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、R30及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、K48及R63。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、K48及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、R63及Y64。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、R30、K48及R63。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、R30、K48及Y64。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、R30、R63及Y64。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、K48、R63及Y64。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、R30、K48及R63。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、R30、K48及Y64。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、R30、R63及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、K48、R63及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：R30、K48、R63及Y64。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、R30、K48及R63。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、R30、K48及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、R30、R63及Y64。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、K48、R63及Y64。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、R30、K48、R63及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：S21、R30、K48、R63及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下或由以下組成：K16、S21、R30、K48、R63及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下中之任一者或由以下中之任一者組成：K16、S21、R30、K48、R63及Y64。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下中之任何兩者或由以下中之任何兩者組成：K16、S21、R30、K48、R63及Y64，以任何組合或排列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下中之任何三者或由以下中之任何三者組成：K16、S21、R30、K48、R63及Y64，以任何組合或排列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下中之任何四者或由以下中之任何四者組成：K16、S21、R30、K48、R63及Y64，以任何組合或排列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下中之任何五者或由以下中之任何五者組成：K16、S21、R30、K48、R63及Y64，以任何組合或排列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L之抗原決定基包含以下中之所有六者或由以下中之所有六者組成：K16、S21、R30、K48、R63及Y64。本段落中胺基酸之位置係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L之胺基酸序列編號。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 110-119、629、636及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 150-159、643、650及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 190-199、657、664及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 310-319、671、678及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 350-359、685、692及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 390-399、699、706及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 110-114、629、636及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 150-154、643、650及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 190-194、657、664及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 310-314、671、678及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 350-354、685、692及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 390-394、699、706及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 115-119、629、636及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 155-159、643、650及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 195-199、657、664及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 315-319、671、678及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 355-359、685、692及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 395-399、699、706及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 120-129及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 160-169及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 200-209及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 320-329及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 360-369及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 400-409及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 120-124及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 160-164及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 200-204及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 320-324及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 360-364及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 400-404及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 125-129及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 165-169及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 205-209及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 325-329及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 365-369及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 405-409及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-139及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-179及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 210-219及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-339及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-379及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-419及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-134及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-174及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 210-214及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-334及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-374及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-414及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 135-139及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 175-179及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 215-219及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 335-339及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 375-379及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 415-419及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 220-224及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 235-239及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 250-254及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 420-424及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 435-439及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 450-454及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225-229及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 240-244及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 255-259及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 425-429及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 440-444及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 455-459及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 230-234及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 245-249及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 260-264及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 430-434及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 445-449及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 460-464及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 465-469、631、638及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 490-494、645、652及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 528-532、659、666及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 553-557、673、680及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 578-582、687、694及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 603-607、701、708及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 470-474、632、639及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 495-499、646、653及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 533-537、660、667及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 558-562、674、681及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 583-587、688、695及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 608-612、702、709及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 475-479、633、640及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 513-517、647、654及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 538-542、661、668及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 563-567、675、682及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 588-592、689、696及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 613-617、703、710及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 480-484、630、637及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 518-522、644、651及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 543-547、658、665及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 568-572、672、679及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 593-597、686、693及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 618-622、700、707及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 485-489、634、641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 523-527、648、655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 548-552、662、669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 573-577、676、683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 598-602、690、697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 623-627、704、711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
本發明進一步提供賦予抗CD30L抗體結合親和力、特異性及功能上阻斷CD30-CD30L相互作用及CD30L介導之CD30傳訊以及IL-8釋放兩者之能力之抗體所共有之CDR序列中的序列及結構特徵。因此，本文亦提供具有賦予抗CD30L抗體結合親和力、特異性及功能上阻斷CD30-CD30L相互作用及CD30L介導之CD30傳訊以及IL-8釋放兩者之能力之共有CDR序列的抗CD30L抗體。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712、714、716、718、720及722中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724、726、728、730、732及734中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736、738、740及742中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744、746、748及750中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752、754、756及758中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760、762及764中之任一者中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 713、715、717、719、721及723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 725、727、729、731、733及735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737、739、741及743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745、747、749及751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753、755、757及759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761、763及765中之任一者中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 730中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 713中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 731中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 713中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 725中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 714中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 726中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 715中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 727中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 716中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 728中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 717中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 729中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 718中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 730中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 738中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 746中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 754中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 762中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 719中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 731中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 739中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 747中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 755中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 763中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 720中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 732中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 740中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 748中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 756中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 721中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 733中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 741中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 749中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 757中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 722中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 734中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 742中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 750中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 758中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 764中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 723中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 735中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 743中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 751中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 759中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 765中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H1包含以下任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 105-109、628、635、115-119、629、636、480-484、630、637、465-469、631、638、470-474、632、639、475-479、633、640、485-489、634及641。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H2包含以下任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 145-149、642、649、155-159、643、650、518-522、644、651、490-494、645、652、495-499、646、653、513-517、647、654、523-527、648及655。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H3包含以下任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 185-189、656、663、195-199、657、664、543-547、658、665、528-532、659、666、533-537、660、667、538-542、661、668、548-552、662及669。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L1包含以下任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 305-309、670、677、315-319、671、678、568-572、672、679、553-557、673、680、558-562、674、681、563-567、675、682、573-577、676及683。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L2包含以下任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 345-349、684、691、355-359、685、692、593-597、686、693、578-582、687、694、583-587、688、695、588-592、689、696、598-602、690及697。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L3包含以下任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 385-389、698、705、395-399、699、706、618-622、700、707、603-607、701、708、608-612、702、709、613-617、703、710、623-627、704及711。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H1包含以下任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 105-109、628、635、115-119、629、636、480-484、630及637。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H2包含以下任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 145-149、642、649、155-159、643、650、518-522、644及651。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H3包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 185-189、656、663、195-199、657、664、543-547、658及665。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L1包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 305-309、670、677、315-319、671、678、568-572、672及679。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L2包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 345-349、684、691、355-359、685、692、593-597、686及693。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L3包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 385-389、698、705、395-399、699、706、618-622、700及707。
進一步關於本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L抗體(諸如前一段落之彼等抗體)，在一個實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在另一實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一個實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列。在一個實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一個實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在另一實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在另一實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在又其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在其他實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下或由以下組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下中之任一者或由以下以下中之任一者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下中之任何兩者或由以下以下中之任何兩者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列，以任何組合或排列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下中之任何三者或由以下以下中之任何三者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列，以任何組合或排列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下中之任何四者或由以下以下中之任何四者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列，以任何組合或排列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下中之任何五者或由以下以下中之任何五者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列，以任何組合或排列。在一些實施例中，本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段包含以下中之所有六者或由以下以下中之所有六者組成：CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H1包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 105-109、628、635、115-119、629、636、480-484、630、637、465-469、631、638、470-474、632、639、475-479、633、640、485-489、634及641。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H2包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 145-149、642、649、155-159、643、650、518-522、644、651、490-494、645、652、495-499、646、653、513-517、647、654、523-527、648及655。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H3包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 185-189、656、663、195-199、657、664、543-547、658、665、528-532、659、666、533-537、660、667、538-542、661、668、548-552、662及669。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L1包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 305-309、670、677、315-319、671、678、568-572、672、679、553-557、673、680、558-562、674、681、563-567、675、682、573-577、676及683。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L2包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 345-349、684、691、355-359、685、692、593-597、686、693、578-582、687、694、583-587、688、695、588-592、689、696、598-602、690及697。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之一些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L3包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 385-389、698、705、395-399、699、706、618-622、700、707、603-607、701、708、608-612、702、709、613-617、703、710、623-627、704及711。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H1包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 105-109、628、635、115-119、629、636、480-484、630及637。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H2包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 145-149、642、649、155-159、643、650、518-522、644及651。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-H3包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 185-189、656、663、195-199、657、664、543-547、658及665。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L1包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 305-309、670、677、315-319、671、678、568-572、672及679。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L2包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 345-349、684、691、355-359、685、692、593-597、686及693。在本文(包括章節2及此章節4.1中)提供之抗CD30L之某些實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，CDR-L3包含以下中之任一者中所述之胺基酸序列：SEQ ID NO: 385-389、698、705、395-399、699、706、618-622、700及707。
此外，本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體可包含如表10-16中列舉之各抗CD30L純系之CDR的特定組合。因此，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 635中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 649中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 663中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 677中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 691中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 705中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 107中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 147中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 187中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 307中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 347中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 387中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 105中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 145中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 185中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 305中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 345中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 385中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 106中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 146中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 186中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 306中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 346中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 386中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 108中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 148中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 188中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 308中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 348中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 388中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 109中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 149中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 189中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 309中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 349中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 389中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 628中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 642中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 656中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 670中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 684中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 698中所述之胺基酸序列。
類似地，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 636中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 650中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 664中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 678中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 692中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 706中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 117中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 157中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 197中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 317中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 357中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 397中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 115中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 155中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 195中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 315中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 355中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 395中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 116中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 156中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 196中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 316中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 356中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 396中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 118中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 158中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 198中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 318中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 358中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 398中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 119中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 159中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 199中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 319中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 359中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 399中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 629中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 643中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 657中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 671中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 685中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 699中所述之胺基酸序列。
同樣，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 637中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 651中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 665中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 679中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 693中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 707中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 482中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 520中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 545中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 570中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 595中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 620中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 480中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 518中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 543中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 568中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 593中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 618中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 481中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 519中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 544中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 569中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 594中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 619中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 483中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 521中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 546中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 571中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 596中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 621中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 484中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 522中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 547中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 572中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 597中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 622中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 630中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 644中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 658中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 672中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 686中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 700中所述之胺基酸序列。
此外，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(i) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 638中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 652中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 666中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 680中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 694中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 708中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 467中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 492中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 530中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 555中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 580中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 605中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 465中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 490中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 528中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 553中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 578中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 603中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 466中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 491中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 529中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 554中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 579中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 604中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 468中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 493中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 531中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 556中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 581中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 606中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 469中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 494中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 532中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 557中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 582中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 607中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 631中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 645中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 659中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 673中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 687中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 701中所述之胺基酸序列。
類似地，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 639中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 653中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 667中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 681中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 695中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 709中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 472中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 497中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 535中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 560中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 585中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 610中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 470中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 495中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 533中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 558中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 583中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 608中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 471中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 496中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 534中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 559中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 584中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 609中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 473中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 498中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 536中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 561中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 586中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 611中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 474中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 499中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 537中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 562中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 587中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 612中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 632中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 646中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 660中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 674中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 688中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 702中所述之胺基酸序列。
同樣，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 640中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 654中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 668中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 682中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 696中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 710中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 477中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 515中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 540中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 565中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 590中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 615中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 475中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 513中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 538中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 563中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 588中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 613中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 476中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 514中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 539中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 564中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 589中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 614中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 478中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 516中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 541中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 566中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 591中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 616中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 479中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 517中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 542中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 567中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 592中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 617中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 633中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 647中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 661中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 675中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 689中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 703中所述之胺基酸序列。
此外，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 641中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 655中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 669中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 683中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 697中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 711中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 487中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 525中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 550中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 575中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 600中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 625中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 485中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 523中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 548中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 573中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 598中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 623中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 486中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 524中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 549中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 574中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 599中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 624中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 488中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 526中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 551中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 576中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 601中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 626中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 489中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 527中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 552中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 577中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 602中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 627中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 634中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 648中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 662中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 676中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 690中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 704中所述之胺基酸序列。
抗CD30L抗體可具有如 表 10-16中列舉之各種CDR序列。因此，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含表10中列舉之任何CDR-H1序列；(b) CDR-H2，其包含表10中列舉之任何CDR-H2序列；(c) CDR-H3，其包含表10中列舉之任何CDR-H3序列；(d) CDR-L1，其包含表10中列舉之任何CDR-L1序列；(e) CDR-L2，其包含表10中列舉之任何CDR-L2序列；及/或(f) CDR-L3，其包含表10中列舉之任何CDR-L3序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含表11中列舉之任何CDR-H1序列；(b) CDR-H2，其包含表11中列舉之任何CDR-H2序列；(c) CDR-H3，其包含表11中列舉之任何CDR-H3序列；(d) CDR-L1，其包含表11中列舉之任何CDR-L1序列；(e) CDR-L2，其包含表11中列舉之任何CDR-L2序列；及/或(f) CDR-L3，其包含表11中列舉之任何CDR-L3序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含表12中列舉之任何CDR-H1序列；(b) CDR-H2，其包含表12中列舉之任何CDR-H2序列；(c) CDR-H3，其包含表12中列舉之任何CDR-H3序列；(d) CDR-L1，其包含表12中列舉之任何CDR-L1序列；(e) CDR-L2，其包含表12中列舉之任何CDR-L2序列；及/或(f) CDR-L3，其包含表12中列舉之任何CDR-L3序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含表13中列舉之任何CDR-H1序列；(b) CDR-H2，其包含表13中列舉之任何CDR-H2序列；(c) CDR-H3，其包含表13中列舉之任何CDR-H3序列；(d) CDR-L1，其包含表13中列舉之任何CDR-L1序列；(e) CDR-L2，其包含表13中列舉之任何CDR-L2序列；及/或(f) CDR-L3，其包含表13中列舉之任何CDR-L3序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含表14中列舉之任何CDR-H1序列；(b) CDR-H2，其包含表14中列舉之任何CDR-H2序列；(c) CDR-H3，其包含表14中列舉之任何CDR-H3序列；(d) CDR-L1，其包含表14中列舉之任何CDR-L1序列；(e) CDR-L2，其包含表14中列舉之任何CDR-L2序列；及/或(f) CDR-L3，其包含表14中列舉之任何CDR-L3序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含表15中列舉之任何CDR-H1序列；(b) CDR-H2，其包含表15中列舉之任何CDR-H2序列；(c) CDR-H3，其包含表15中列舉之任何CDR-H3序列；(d) CDR-L1，其包含表15中列舉之任何CDR-L1序列；(e) CDR-L2，其包含表15中列舉之任何CDR-L2序列；及/或(f) CDR-L3，其包含表15中列舉之任何CDR-L3序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之其他實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含表16中列舉之任何CDR-H1序列；(b) CDR-H2，其包含表16中列舉之任何CDR-H2序列；(c) CDR-H3，其包含表16中列舉之任何CDR-H3序列；(d) CDR-L1，其包含表16中列舉之任何CDR-L1序列；(e) CDR-L2，其包含表16中列舉之任何CDR-L2序列；及/或(f) CDR-L3，其包含表16中列舉之任何CDR-L3序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之又另一實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含表10-16中列舉之任何CDR-H1序列；(b) CDR-H2，其包含表10-16中列舉之任何CDR-H2序列；(c) CDR-H3，其包含表10-16中列舉之任何CDR-H3序列；(d) CDR-L1，其包含表10-16中列舉之任何CDR-L1序列；(e) CDR-L2，其包含表10-16中列舉之任何CDR-L2序列；及/或(f) CDR-L3，其包含表10-16中列舉之任何CDR-L3序列。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表10-16及25中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表10中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表11中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表12中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表13中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表14中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表15中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表16中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表25中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表10-16及25中之相同純系號之任何抗CD30L之對應VH及VL的VH及VL。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表10中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應VH及VL的VH及VL。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表11中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應VH及VL的VH及VL。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表12中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應VH及VL的VH及VL。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表13中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應VH及VL的VH及VL。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表14中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應VH及VL的VH及VL。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表15中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應VH及VL的VH及VL。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表16中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應VH及VL的VH及VL。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含表25中列舉之相同純系號之任何抗CD30L之對應VH及VL的VH及VL。
本發明亦提供，本文所提供之抗CD30L抗體可包含免疫球蛋白重鏈可變區(VH)及免疫球蛋白輕鏈可變區(VL)之各種組合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白可變區重鏈(VH)，其包含與SEQ ID NO: 1、2、5、6、9、10、13、14、17、19、21、23、25、27、29及31中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈(VL)，其包含與SEQ ID NO: 3、4、7、8、11、12、15、16、18、20、22、24、26、28及30中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 1具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 2具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 5具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 7具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 6具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 8具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 9具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 11具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 10具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 12具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 13具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 15具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 14具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 16具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 23具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 24具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 25具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 26具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 27具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 28具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 29具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 30具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 31具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 32具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
此外，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a)免疫球蛋白可變區重鏈(VH)，其包含與SEQ ID NO: 1、2、5、6、9、10、13、14、17、19、21、23、25、27、29及31中之任一者具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈(VL)，其包含與SEQ ID NO: 3、4、7、8、11、12、15、16、18、20、22、24、26、28及30中之任一者具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 1具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 3具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 2具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 4具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 5具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 7具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 6具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 8具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 9具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 11具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 10具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 12具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 13具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 15具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 14具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 16具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 23具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 24具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 25具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 26具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 27具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 28具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 29具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 30具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含與SEQ ID NO: 31具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 32具有至少約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。
此外，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 1、2、5、6、9、10、13、14、17、19、21、23、25、27、29及31中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 3、4、7、8、11、12、15、16、18、20、22、24、26、28及30中之任一者中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 1中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 3中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 2中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 4中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 5中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 7中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 6中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 8中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 9中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 11中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 10中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 12中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 13中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 15中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 14中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 16中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 23中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 24中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 25中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 26中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 27中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 28中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 29中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 30中所述之胺基酸序列。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) VH，其包含SEQ ID NO: 31中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 32中所述之胺基酸序列。
本文提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之CDR亦藉由如本文針對所提供之VH及VL序列所描述之CDR定義(Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT及Aho)提供。因此，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 1中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 3中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 2中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 4中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 5中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 7中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 6中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 8中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 9中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 11中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 10中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 12中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 13中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 15中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 14中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 16中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 23中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 24中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 25中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 26中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 27中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 28中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 29中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 30中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) SEQ ID NO: 31中所述之VH序列之對應CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3；及/或(b) SEQ ID NO: 32中所述之VL序列之對應CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3，其中CDR係藉由Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT或Aho編號方案測定。
正如自上下文之描述顯而易見，本文所提供之抗CD30L抗體可進一步包含恆定區。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段進一步包含免疫球蛋白重鏈恆定區。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段進一步包含免疫球蛋白輕鏈恆定區。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段進一步包含免疫球蛋白重鏈恆定區及免疫球蛋白輕鏈恆定區。在一個實施例中，重鏈恆定區為IgG重鏈恆定區。在一個實施例中，輕鏈恆定區為IgG輕鏈恆定區。在一個實施例中，輕鏈恆定區為κ (kappa)鏈恆定區。在一個實施例中，輕鏈恆定區為λ (lambda)鏈恆定區。在一個實施例中，重鏈恆定區為IgG1重鏈恆定區。在一個實施例中，重鏈恆定區為IgG2重鏈恆定區。在一個實施例中，重鏈恆定區為IgG3重鏈恆定區。在一個實施例中，重鏈恆定區為IgG4重鏈恆定區。在一個實施例中，恆定區包含與由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列具有約80、85、90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含與由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列具有約80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%序列一致性的胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 500所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 501所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 502所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 503所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 504所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 505所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 506所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 507所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 508所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 509所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 510所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 511所述之胺基酸序列。在一個實施例中，恆定區包含由SEQ ID NO: 512所述之胺基酸序列。
本文提供之抗體或其抗原結合片段可具有如本文(例如章節5 (實例)中)所描述之各種功能特性。因此，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段阻斷CD30L與CD30之間的結合相互作用。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段抑制CD30L與CD30之間的結合相互作用。在一個實施例中，在ELISA分析、用CD30L表現細胞之細胞結合分析、KinExA分析或表面電漿子共振(SPR)分析中，測定CD30L與CD30之間的相互作用以用於評定阻斷或抑制。在一個實施例中，在ELISA分析中測定CD30L與CD30之間的相互作用以用於評定阻斷或抑制。在一個實施例中，在用CD30L表現細胞之細胞結合分析中測定CD30L與CD30之間的相互作用以用於評定阻斷或抑制。在一個實施例中，在KinExA分析中測定CD30L與CD30之間的相互作用以用於評定阻斷或抑制。在一個實施例中，在SPR分析中測定CD30L與CD30之間的相互作用以用於評定阻斷或抑制。
如實例8中所示，在6,232種所測試目標中，本文提供之抗CD30L或抗原結合片段針對CD30L具有高結合特異性，對於CD30L具有特異性結合。因此，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，該抗體或其抗原結合片段與CD30L特異性結合。在一些實施例中，ELISA、SPR、KinExA及/或用CD30L表現細胞之細胞結合分析如章節5 (實例) (例如 圖 5A 、圖 5F 及圖 5G)中所描述及論證。
如本文(例如章節5 (實例)中)進一步論證，在基於細胞之分析中，本文提供之抗CD30L抗體可阻斷或抑制CD30L介導之CD30傳訊。此類細胞分析包括細胞介素(例如IL-8)釋放雙細胞分析。簡言之且使用IL-8釋放作為細胞介素釋放之實例，當與CD30L表現細胞(例如表現人類CD30L之B16細胞或表現石蟹獼猴CD30L之HEK293)共培養時，K299 CD30+細胞在與共培養的CD30L表現細胞接合且經其刺激後釋放IL-8 ( 圖 5J)。CD30L-CD30相互作用之阻斷可按比例降低IL-8之釋放，且因此所釋放之IL-8之量可用作抗體介導之共培養的細胞之間的CD30L-CD30相互作用之阻斷的效用的讀數。
因此，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，在基於細胞之分析中，該抗體或其抗原結合片段抑制介白素-8分泌。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，在基於細胞之分析中，該抗體或其抗原結合片段抑制介白素-6分泌。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，在基於細胞之分析中，該抗體或其抗原結合片段抑制介白素-8及介白素-6分泌兩者。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，在基於細胞之分析中，該抗體或其抗原結合片段阻斷介白素-8分泌。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，在基於細胞之分析中，該抗體或其抗原結合片段阻斷介白素-6分泌。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例中，在基於細胞之分析中，該抗體或其抗原結合片段阻斷介白素-8及介白素-6分泌兩者。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，基於細胞之分析為利用表現CD30之細胞及表現CD30L之細胞的雙細胞分析。
本發明在章節5 (實例)中證實，抗CD30L抗體或抗原結合片段以強結合親和力與CD30L結合且以高效用阻斷CD30L。因此，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以如下之解離平衡常數(K D)與CD30L結合：不超過60、不超過65、不超過70、不超過75、不超過80、不超過85、不超過90、不超過95、不超過100、不超過105、不超過110、不超過115、不超過120、不超過125、不超過130、不超過135、不超過140、不超過145、不超過150、不超過155、不超過160、不超過165、不超過170、不超過175、不超過180、不超過185、不超過190、不超過195、不超過200、不超過250、不超過300、不超過350、不超過400、不超過450、不超過500、不超過550、不超過600、不超過650、不超過700、不超過750、不超過800、不超過850、不超過900、不超過950或不超過1000 pM。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以如下之解離平衡常數(K D)與CD30L結合：約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約155、約160、約165、約170、約175、約180、約185、約190、約195、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000 pM。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以不超過90.5 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以不超過125 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以不超過65.4 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以不超過122 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以不超過51.3 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以不超過244 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以約90.5 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以約125 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以約64.5 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以約122 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以約51.3 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以約244 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以約65至約125 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以如下之解離平衡常數(K D)與CD30L結合：約50至約140 pM、約55至約135 pM、約60至約130 pM、約65至約125 pM、約70至約120 pM、約75至約115 pM、約80至約110 pM、約85至約105 pM、約90至約100 pM或約95至約100 pM。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以約51至約244 pM之K D與CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以如下之解離平衡常數(K D)與CD30L結合：約50至約250 pM、約51至約244 pM、約55至約240 pM、約60至約235 pM、約65至約230 pM、約70至約225 pM、約75至約220 pM、約80至約215 pM、約80至約210 pM、約85至約205 pM、約90至約200 pM、約95至約195 pM、約100至約190 pM、約105至約185 pM、約110至約180 pM、約115至約175 pM、約120至約170 pM、約125至約165 pM、約130至約160 pM、約135至約155 pM或約140至約150 pM。
此外，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以如下之結合速率常數(k on)與CD30L結合：至少0.1×10 6、至少0.2×10 6、至少0.3×10 6、至少0.4×10 6、至少0.5×10 6、至少0.6×10 6、至少0.7×10 6、至少0.8×10 6、至少0.9×10 6、至少1.0×10 6、至少1.1×10 6、至少1.2×10 6、至少1.3×10 6、至少1.4×10 6、至少1.5×10 6、至少1.55×10 6、至少1.56×10 6、至少1.57×10 6、至少1.58×10 6、至少1.59×10 6、至少1.60×10 6、至少1.61×10 6、至少1.62×10 6、至少1.63×10 6、至少1.64×10 6、至少1.65×10 6、至少1.66×10 6、至少1.67×10 6、至少1.68×10 6、至少1.69×10 6、至少1.7×10 6、至少1.8×10 6、至少1.9×10 6、至少2.0×10 6、至少2.1×10 6、至少2.2×10 6、至少2.3×10 6、至少2.4×10 6、至少2.5×10 6、至少2.6×10 6、至少2.7×10 6、至少2.8×10 6、至少2.9×10 6、至少3.0×10 6或至少3.1×10 6M -1S -1。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以如下之結合速率常數(k on)與CD30L結合：約0.1×10 6、約0.2×10 6、約0.3×10 6、約0.4×10 6、約0.5×10 6、約0.6×10 6、約0.7×10 6、約0.8×10 6、約0.9×10 6、約1.0×10 6、約1.1×10 6、約1.2×10 6、約1.3×10 6、約1.4×10 6、約1.5×10 6、約1.55×10 6、約1.56×10 6、約1.57×10 6、約1.58×10 6、約1.59×10 6、約1.60×10 6、約1.61×10 6M -1S -1、約1.62×10 6、約1.63×10 6、約1.64×10 6、約1.65×10 6、約1.66×10 6、約1.67×10 6、約1.68×10 6、約1.69×10 6、約1.7×10 6、約1.8×10 6、約1.9×10 6、約2.0×10 6、約2.1×10 6、約2.2×10 6、約2.3×10 6、約2.4×10 6、約2.5×10 6、約2.6×10 6、約2.7×10 6、約2.8×10 6、約2.9×10 6、約3.0×10 6或約3.1×10 6M -1S -1。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以如下之結合速率常數(k on)與CD30L結合：約1.54×10 6至約1.55×10 6、約1.53×10 6至約1.56×10 6、約1.52×10 6至約1.57×10 6、約1.53×10 6至約1.58×10 6、約1.52×10 6至約1.59×10 6、約1.51×10 6至約1.60×10 6或約1.5×10 6至約1.61×10 6M -1S -1。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以如下之結合速率常數(k on)與CD30L結合：約2.5×10 6至約3.8×10 6、約2.4×10 6至約3.9×10 6、約2.45×10 6至約3.89×10 6、約2.6×10 6至約3.7×10 6、約2.7×10 6至約3.6×10 6、約2.8×10 6至約3.5×10 6、約2.9×10 6至約3.4×10 6、約3.0×10 6至約3.3×10 6或約3.1×10 6至約3.2×10 6、M -1S -1。
此外，在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以如下之解離速率常數(k off)與CD30L結合：不超過1.4×10 -4、不超過1.41×10 -4、不超過1.5×10 -4、不超過1.6×10 -4、不超過1.7×10 -4、不超過1.8×10 -4、不超過1.9×10 -4、不超過2.0×10 -4、不超過2.1×10 -4、不超過2.2×10 -4、不超過2.3×10 -4、不超過2.4×10 -4、不超過2.5×10 -4、不超過2.6×10 -4、不超過2.7×10 -4、不超過2.8×10 -4、不超過2.9×10 -4、不超過3.0×10 -4、不超過3.1×10 -4、不超過3.2×10 -4、不超過3.3×10 -4、不超過3.4×10 -4、不超過3.5×10 -4、不超過3.6×10 -4、不超過3.7×10 -4、不超過3.78×10 -4或不超過3.8×10 -4S -1。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一個實施例(諸如本段落之彼等實施例)中，該抗體或其抗原結合片段以如下之解離速率常數(k off)與CD30L結合：約1.4×10 -4、約1.41×10 -4、約1.5×10 -4、約1.6×10 -4、約1.7×10 -4、約1.8×10 -4、約1.9×10 -4、約2.0×10 -4、約2.1×10 -4、約2.2×10 -4、約2.3×10 -4、約2.4×10 -4、約2.5×10 -4、約2.6×10 -4、約2.7×10 -4、約2.8×10 -4、約2.9×10 -4、約3.0×10 -4、約3.1×10 -4、約3.2×10 -4、約3.3×10 -4、約3.4×10 -4、約3.5×10 -4S -1、約3.6×10 -4、約3.7×10 -4、約3.78×10 -4或約3.8×10 -4S -1。
本發明證實，本文提供之抗CD30L抗體與人類CD30L、石蟹獼猴CD30L，或人類及石蟹獼猴CD30L兩者結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與人類CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與石蟹獼猴CD30L結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與人類及石蟹獼猴CD30L兩者結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與人類CD30L特異性結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與石蟹獼猴CD30L特異性結合。在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段與人類及石蟹獼猴CD30L兩者特異性結合。
在一些實施例中，結合CD30L之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-219中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-109中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-149中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-189中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-309中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-349中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-389中之任一者中所述之胺基酸序列。
在某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-104中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-144中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-184中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-304中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-344中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-384中之任一者中所述之胺基酸序列。
在某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 105-109中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 145-149中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 185-189中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 305-309中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 345-349中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 385-389中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列。
在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有至少約90%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有至多約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約100%序列一致性，或與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約99%序列一致性至與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約100%序列一致性。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約90%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有約99%序列一致性，或與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有100%序列一致性。
在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有至少約90%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有至多約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約100%序列一致性，或與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約99%序列一致性至與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約100%序列一致性。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約90%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有約99%序列一致性，或與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有100%序列一致性。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 110-119中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 150-159中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 190-199中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 310-319中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 350-359中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 390-399中之任一者中所述之胺基酸序列。
在某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 110-114中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 150-154中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 190-194中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 310-314中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 350-354中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 390-394中之任一者中所述之胺基酸序列。
在某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 115-119中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 155-159中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 195-199中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 315-319中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 355-359中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 395-399中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有至少約90%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有至多約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約100%序列一致性，或與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約99%序列一致性至與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約100%序列一致性。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約90%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有約99%序列一致性，或與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有100%序列一致性。
在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有至少約90%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有至多約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約100%序列一致性，或與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約99%序列一致性至與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約100%序列一致性。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約90%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有約99%序列一致性，或與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有100%序列一致性。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 120-129中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 160-169中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 200-209中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 320-329中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 360-369中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 400-409中之任一者中所述之胺基酸序列。
在某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 120-124中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 160-164中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 200-204中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 320-324中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 360-364中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 400-404中之任一者中所述之胺基酸序列。
在某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 125-129中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 165-169中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 205-209中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 325-329中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 365-369中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 405-409中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有至少約90%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有至多約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約100%序列一致性，或與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約99%序列一致性至與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約100%序列一致性。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約90%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有約99%序列一致性，或與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有100%序列一致性。
在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有至少約90%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有至多約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約100%序列一致性，或與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約99%序列一致性至與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約100%序列一致性。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約90%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有約99%序列一致性，或與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有100%序列一致性。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-139中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-179中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 210-219中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-339中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-379中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-419中之任一者中所述之胺基酸序列。
在某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-134中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-174中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 210-214中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-334中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-374中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-414中之任一者中所述之胺基酸序列。
在某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 135-139中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 175-179中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 215-219中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 335-339中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 375-379中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 415-419中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有至少約90%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有至多約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約100%序列一致性，或與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約99%序列一致性至與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約100%序列一致性。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區重鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約90%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有約99%序列一致性，或與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有100%序列一致性。
在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有至少約90%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有至多約100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約90%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約95%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約97%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約100%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約99%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約98%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約100%序列一致性，或與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約99%序列一致性至與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約100%序列一致性。在某些實施例中，免疫球蛋白可變區輕鏈包含如下的胺基酸序列：與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約90%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約95%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約97%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約98%序列一致性，與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有約99%序列一致性，或與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有100%序列一致性。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之一些實施例中，該抗體或其抗原結合片段為重組抗體或其抗原結合片段。
在本文(包括章節2及此章節(章節4.1)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段之某些實施例中，該抗體或其抗原結合片段為經分離之抗體或其抗原結合片段。
在一個額外態樣中，本文提供一種抗體或其抗原結合片段，其與藉由本文(包括章節2及此章節(章節4.1，諸如前述段落)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段識別之人類CD30L的抗原決定基結合。
在另一態樣中，本文提供一種抗體或其抗原結合片段，其與本文(包括章節2及此章節(章節4.1，諸如前述段落)中)提供之抗CD30L抗體或抗原結合片段競爭與人類CD30L結合。 4.2 生殖系恢復
在一些情況下，生殖系恢復(例如抗體序列突變回生殖系序列)適用於改良抗CD30L抗體之安全性、藥力學及/或藥物動力學特性。舉例而言，在某些情況下，生殖系恢復突變降低抗CD30L抗體之免疫原性，同時保持以高親和力及特異性結合CD30L之能力。
一般而言，生殖系抗體基因或生殖系抗體基因片段係指編碼存在於生物體基因體中之免疫球蛋白之序列，其中基因體未經受或未曾經受突變過程，諸如體細胞超突變(例如未曾經歷引起基因重排之成熟過程及表現特定免疫球蛋白之突變)。因此，在一些情況下，重鏈生殖系基因係指編碼免疫球蛋白重鏈之生殖系抗體基因或基因片段，其包括V基因(可變)、D基因(多樣性)及J基因(接合)及在某些情況下C基因(恆定)。類似地，在一些情況下，輕鏈生殖系基因係指編碼免疫球蛋白輕鏈之生殖系抗體基因或基因片段，其包括V基因(可變)、J基因(接合)及在一些情況下C基因(恆定)。在一些情況下，由生殖系抗體基因或生殖系抗體基因片段編碼之胺基酸序列亦稱為生殖系序列。在某些情況下，胺基酸序列突變回生殖系胺基酸序列係指或出突變成生殖系胺基酸之胺基酸(例如生殖系抗體序列中)的胺基酸突變(例如成熟的抗體胺基酸序列中)。在某些情況下，鑑別生殖系抗體基因或生殖系抗體基因片段及其對應生殖系序列可自專業資料庫(例如IMGT、UNSWIg、NCBI或VBASE2)獲取或查詢。
因此，在一些實施例中，抗CD30L包含一或多個突變回生殖系胺基酸序列之胺基酸序列突變。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含含有約1個突變回生殖系序列之突變至約20個突變回生殖系序列之突變的重鏈可變區及/或輕鏈可變區。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含含有至少約1個突變回生殖系序列之突變的重鏈可變區及/或輕鏈可變區。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含含有至多約20個突變回生殖系序列之突變的重鏈可變區及/或輕鏈可變區。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區，該重鏈可變區及/或輕鏈可變區包含約1個突變回生殖系序列之突變至約2個突變回生殖系序列之突變、約1個突變回生殖系序列之突變至約3個突變回生殖系序列之突變、約1個突變回生殖系序列之突變至約4個突變回生殖系序列之突變、約1個突變回生殖系序列之突變至約5個突變回生殖系序列之突變、約1個突變回生殖系序列之突變至約10個突變回生殖系序列之突變、約1個突變回生殖系序列之突變至約15個突變回生殖系序列之突變、約1個突變回生殖系序列之突變至約20個突變回生殖系序列之突變、約2個突變回生殖系序列之突變至約3個突變回生殖系序列之突變、約2個突變回生殖系序列之突變至約4個突變回生殖系序列之突變、約2個突變回生殖系序列之突變至約5個突變回生殖系序列之突變、約2個突變回生殖系序列之突變至約10個突變回生殖系序列之突變、約2個突變回生殖系序列之突變至約15個突變回生殖系序列之突變、約2個突變回生殖系序列之突變至約20個突變回生殖系序列之突變、約3個突變回生殖系序列之突變至約4個突變回生殖系序列之突變、約3個突變回生殖系序列之突變至約5個突變回生殖系序列之突變、約3個突變回生殖系序列之突變至約10個突變回生殖系序列之突變、約3個突變回生殖系序列之突變至約15個突變回生殖系序列之突變、約3個突變回生殖系序列之突變至約20個突變回生殖系序列之突變、約4個突變回生殖系序列之突變至約5個突變回生殖系序列之突變、約4個突變回生殖系序列之突變至約10個突變回生殖系序列之突變、約4個突變回生殖系序列之突變至約15個突變回生殖系序列之突變、約4個突變回生殖系序列之突變至約20個突變回生殖系序列之突變、約5個突變回生殖系序列之突變至約10個突變回生殖系序列之突變、約5個突變回生殖系序列之突變至約15個突變回生殖系序列之突變、約5個突變回生殖系序列之突變至約20個突變回生殖系序列之突變、約10個突變回生殖系序列之突變至約15個突變回生殖系序列之突變、約10個突變回生殖系序列之突變至約20個突變回生殖系序列之突變，或約15個突變回生殖系序列之突變至約20個突變回生殖系序列之突變。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區，該重鏈可變區及/或輕鏈可變區包含約1個突變回生殖系序列之突變、約2個突變回生殖系序列之突變、約3個突變回生殖系序列之突變、約4個突變回生殖系序列之突變、約5個突變回生殖系序列之突變、約10個突變回生殖系序列之突變、約15個突變回生殖系序列之突變，或約20個突變回生殖系序列之突變。
在一些實施例中，包含如SEQ ID NO: 1及3中所述之免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈之重組抗體或其抗原結合片段包含一或多個突變回生殖系胺基酸序列的胺基酸序列突變，從而產生生殖系恢復或生殖系化抗CD30L抗體。在某些實施例中，生殖系恢復的或生殖系化抗CD30L抗體包含如SEQ ID NO: 2及4中所述之胺基酸序列，或與如SEQ ID NO: 2及4中所述之胺基酸序列至少90、95、95、96、97、98或99%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，包含如SEQ ID NO: 5及7中所述之免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈之重組抗體或其抗原結合片段包含一或多個突變回生殖系胺基酸序列之胺基酸序列突變，從而產生生殖系恢復的或生殖系化抗CD30L抗體。在某些實施例中，生殖系恢復的或生殖系化抗CD30L抗體包含如SEQ ID NO: 6及8中所述之胺基酸序列，或與如SEQ ID NO: 6及8中所述之胺基酸序列至少90、95、95、96、97、98或99%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，包含如SEQ ID NO: 9及11中所述之免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈之重組抗體或其抗原結合片段包含一或多個突變回生殖系胺基酸序列之胺基酸序列突變，從而產生生殖系恢復的或生殖系化抗CD30L抗體。在某些實施例中，生殖系恢復的或生殖系化抗CD30L抗體包含如SEQ ID NO: 10及12中所述之胺基酸序列，或與如SEQ ID NO: 10及12中所述之胺基酸序列至少90、95、95、96、97、98或99%一致的胺基酸序列。
在一些實施例中，包含如SEQ ID NO: 13及15中所述之免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈之重組抗體或其抗原結合片段包含一或多個突變回生殖系胺基酸序列之胺基酸序列突變，從而產生生殖系恢復的或生殖系化抗CD30L抗體。在某些實施例中，生殖系恢復的或生殖系化抗CD30L抗體包含如SEQ ID NO: 14及16中所述之胺基酸序列，或與如SEQ ID NO: 14及16中所述之胺基酸序列至少90、95、95、96、97、98或99%一致的胺基酸序列。 4.3 半胱胺酸工程改造
在一些情況下，暴露的(例如溶劑暴露的)硫醇部分(例如半胱胺酸胺基酸殘基之硫醇部分)有助於蛋白質聚集。舉例而言，由於硫醇氧化，可在一或多個蛋白質之間形成二硫鍵。在某些情況下，溶劑暴露的半胱胺酸殘基之突變(例如一或多個溶劑暴露的半胱胺酸殘基之突變)有利於降低蛋白質聚集，從而增加蛋白質溶解性。
一般而言，溶解性參考蛋白質保持分散於水溶液內之能力(例如溶液中之單體蛋白質物種之量)。在某些情況下，蛋白質在水性調配物中之溶解性視胺基酸殘基之適當分佈而定，且因此溶解性在某些情況下可能與正確摺疊蛋白質之產生或蛋白質保留之產生相關。特定功能(例如抗體結合抗原)。偵測蛋白質(例如抗體)之溶解性增加或降低之方法為此項技術中已知的(例如使用常規HPLC技術、動態光散射技術等)。
因此，在一些實施例中，將抗CD30L抗體之一或多個半胱胺酸胺基酸殘基突變為非半胱胺酸胺基酸殘基(例如絲胺酸)。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區，該重鏈可變區及/或輕鏈可變區包含1個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至5個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區，該重鏈可變區及/或輕鏈可變區包含至少1個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區，該重鏈可變區及/或輕鏈可變區包含至多5個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區，該重鏈可變區及/或輕鏈可變區包含1個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至2個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、1個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至3個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、1個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至4個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、1個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至5個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、2個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至3個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、2個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至4個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、2個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至5個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、3個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至4個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、3個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至5個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基，或4個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基至5個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區及/或輕鏈可變區，該重鏈可變區及/或輕鏈可變區包含1個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、2個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、3個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基、4個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基或5個突變為非半胱胺酸殘基的半胱胺酸殘基。在一些實施例中，如SEQ ID NO: 1-16中所述之抗CD30L抗體之一或多個半胱胺酸胺基酸殘基突變為非半胱胺酸胺基酸殘基。 4.4    Fc 恆定區
一般而言，抗體(例如抗CD30L抗體)之片段可結晶(Fc)區域或域經由其與免疫細胞(例如固有免疫細胞)上之Fc受體相互作用或與補體系統之識別分子補體蛋白C1q相互作用，介導下游效應功能。此外，與Fc受體之相互作用可導致經由多種免疫效應機制(包括抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)及抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP))殺死靶向細胞，且抗體介導之補體活化可引起補體依賴性細胞毒性(CDC)。另外，Fc受體相互作用及補體活化兩者可發揮廣泛範圍之免疫調節功能。
因此，在某些情況下，抗CD30L抗體之降低、抑制、削減及/或消除Fc介導之功能(例如ADCC、ADCP、CDC等)之Fc區內的突變有利於降低由抗CD30L抗體與CD30L之結合引起的免疫活化。在一些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入抗CD30L抗體之Fc區中，從而產生Fc區變體。Fc區可包含免疫球蛋白重鏈之C端區，該C端區包含鉸鏈區、CH2域、CH3域或其任何組合。如本文所用，Fc區包括原生序列Fc區及變體Fc區。Fc區變體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如，取代、添加或缺失)的人類Fc區序列(例如，人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在一些實施例中，本發明之抗CD30L抗體為具有一些但並非所有效應功能之變體，此使得該等抗體成為合乎應用需要之候選物，其中在該等應用中，活體內抗體半衰期至關重要，而某些效應功能(諸如補體及ADCC)為不必要或有害的。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/消耗。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺乏FcγR結合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。在一些實施例中，藉由基於ELISA之分析、流式細胞測量術、SPR或已知查詢蛋白質-蛋白質相互作用及親和力之其他方法，測試抗體與Fcγ受體及補體C1q的結合。在一些實施例中，可例如藉由評定抗體誘導活化標記之表現、細胞介素/趨化激素分泌、增殖或細胞殺傷(例如使用經標記之目標細胞)之能力，測試抗體其能夠活體外活化適當細胞株或初級人類免疫細胞之降低的效應功能。
在一些實施例中，本發明之抗CD30L抗體與人類IgG相比具有降低的效應功能。一般而言，效應功能係指由抗體Fc區與Fc受體或配體之相互作用引起的生物事件。在某些情況下，非限制性效應功能包括：C1q結合、補體依賴性細胞毒性(CDC)、Fc受體結合、抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)、細胞介素分泌、免疫複合體介導之抗原呈現細胞之抗原吸收、細胞表面受體(例如，B細胞受體)之下調及B細胞活化。在一些實施例中，抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)係指細胞介導之反應，其中表現Fc受體之非特異性細胞毒性細胞(例如，自然殺手細胞、嗜中性球、巨噬細胞)識別目標細胞上之結合的抗體，隨後引起該目標細胞溶解。在一些實施例中，補體依賴性細胞毒性(CDC)係指目標細胞在補體存在下之溶解，其中補體作用路徑係由C1q與結合於目標之抗體之結合起始。
一些Fc區天然地不具有效應功能，且一些Fc區可包含降低效應功能之突變。舉例而言，IgG4具有較低的ADCC及CDC活性，且IgG2具有較低的ADCC活性。
在一些實施例中，抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區之特徵在於，相較於包含非變體Fc區之抗體，諸如具有相同序列一致性但具有降低ADCC之取代的抗體，ADCC降低了至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或更多。本發明提供包含Fc區之抗體，其特徵在於，相較於包含非變體Fc區之抗體，亦即具有相同序列一致性但具有降低CDC之取代的抗體，呈現降低了至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或更多的CDC。在某些實施例中，本發明之抗體與人類IgG1相比具有降低的效應功能。
IgG1中之可降低ADCC及/或CDC之Fc突變之非限制性實例包括在以下位置中之一或多者處之取代：IgG1中之231、232、234、235、236、237、238、239、264、265、267、269、270、297、299、318、320、322、325、327、328、329、330及331，其中恆定區之編號系統為如Kabat所述之EU索引的編號系統。在某些實施例中，本發明之抗體與人類IgG1相比具有降低的效應功能。
在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有N297A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有N297Q取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有N297D取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有D265A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有S228P取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L235A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L237A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有E233P取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234V取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有缺失之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P238A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有A327Q取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P329A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P329G取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L235E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P331S取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234F取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有235G取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有235Q取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有235R取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有235S取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有236F取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有236R取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有237E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有237K取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有237N取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有237R取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有238A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有238E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有238G取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有238H取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有238I取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有238V取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有238W取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有238Y取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有248A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有254D取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有254E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有254G取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有254H取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有254I取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有254N取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有254P取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有254Q取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有254T取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有254V取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有255N取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有256H取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有256K取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有256R取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有256V取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有264S取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有265H取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有265K取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有265S取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有265Y取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有267G取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有267H取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有267I取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有267K取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有268K取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有269N取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有269Q取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有270A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有270G取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有270M取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有270N取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有271T取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有272N取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有279F取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有279K取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有279L取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有292E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有292F取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有292G取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有292I取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有293S取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有301W取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有304E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有311E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有311G取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有311S取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有316F取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有327T取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有328V取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有329Y取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有330R取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有339E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有339L取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有343I取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有343V取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有373A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有373G取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有373S取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有376E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有376W取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有376Y取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有380D取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有382D取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有382P取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有385P取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有424H取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有424M取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有424V取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有434I取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有438G取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有439E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有439H取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有439Q取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有440A取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有440D取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有440E取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有440F取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有440M取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有440T Fc區取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有440V取代之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。
在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含選自 表 1中揭示之代表性序列的Fc區。
表 1 .消除效應功能之突變
突變 效果
E233P 減少與FcγRI、II、III之結合
IgG4中之S228P、L235E SPLE 減少與FcγRI之結合
L235E 減少與FcγR之結合
L234A、L235A 減少與FcγRI、II、III之結合
L234A、L235A、G237A 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
L234A、L235A、P329G 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
L234F、L235E、P331S 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
L234A、L235E、G237A 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
L234A、L235E、G237A、P331S 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S、P331S (IgG1σ) 減少與FcγRI、IIa、IIb、IIIa之結合
L234A、L235A、P329A 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
G236R、L328R 減少與FcγRI、II、III之結合
G237A 減少與FcγRII之結合
F241A 減少與C1q之結合
V264A 減少與C1q之結合
D265A 減少與FcγRI、II、III之結合
D265A、N297A 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
D265A、N297G 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
D270A 減少與C1q之結合
N297A、N297G、N297D、N297Q 消除N-連接之醣基化 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
P329A、P329G、P329R 減少與C1q之結合
A330L 減少與C1q之結合
P331A、P331S 減弱C1q結合
IgG2 減少與FcγR之結合
IgG4 減少與FcγR之結合； 不活化補體系統
S228P 防止IgG4 Fab臂交換
S228P、F234A、L235A (IgG4) 減少與FcγRI、IIa、IIIa之結合
IgG2-IgG4交叉子類別(IgG2/G4) 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
IgG2-IgG3交叉子類別 減少與FcγR之結合； 減少與C1q之結合
H268Q、V309L、A330S、P331S (IgG2m4) 減少與FcγRI、II、III、C1q之結合
V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S、P331S (IgG2σ) 減少與FcγRI、IIa、IIb、IIIa、C1q之結合
高甘露糖醣基化 減少與C1q之結合
在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有E233P之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有S228P及L235E之IgG4 Fc區。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L235E之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234A及L235A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234A、L235A及G237A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234A、L235A、P329G之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234F、L235E及P331S之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234A、L235E及G237A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234A、L235E、G237A及P331S之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S (IgG1)之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有L234A、L235A及P329A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有G236R及L328R之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有G237A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有F241A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有V264A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有D265A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有D265A及N297A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有D265A及N297G之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有D270A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有N297A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有N297G之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有N297D之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有N297Q之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P329A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P329G之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P329R之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有A330L之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P331A之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P331S之IgG1 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含IgG2 Fc區。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含IgG4 Fc區。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有S228P之IgG4 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有S228P、F234A及L235A之IgG4 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含IgG2-IgG4交叉子類別(IgG2/G4) Fc區。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含IgG2-IgG3交叉子類別Fc區。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有H268Q、V309L、A330S及P331S之IgG2 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有V234A、G237A、P238S、H268A、V309L、A330S及P331S之IgG2 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有高甘露糖醣基化之Fc區。
在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有S228P取代之IgG4 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有A330S取代之IgG4 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P331S取代之IgG4 Fc區，根據EU編號系統。
在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有A330S取代之IgG2 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有P331S取代之IgG2 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有234A取代之IgG2 Fc區，根據EU編號系統。在某些實施例中，重組抗CD30L抗體包含含有237A取代之IgG2 Fc區，根據EU編號系統。
在一些實施例中，評定抗CD30L抗體之ADCC活性包含將抗體添加至目標細胞與免疫效應細胞之組合中，該等免疫效應細胞可由引起目標細胞之細胞溶解的抗原抗體複合物活化。可藉由標記(例如，放射性受質、螢光染料或天然細胞內蛋白質)自溶解細胞之釋放來偵測細胞溶解。適用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。活體外ADCC分析之特定實例描述於以下文獻中：Wisecarver等人, 1985 79:277-282；Bruggemann等人, 1987, J Exp Med 166:1351-1361；Wilkinson等人, 2001, J Immunol Methods 258:183-191；Patel等人, 1995 J Immunol Methods 184:29-38。可替代地或另外，可在活體內，例如在諸如Clynes等人, 1998, PNAS USA 95:652-656中所揭示之動物模型中評定所關注抗體之ADCC活性。
在一些實施例中，包含本文中之Fc區的抗體與未經修飾之抗體(例如，具有人類IgG1之抗體)相比呈現降低的ADCC活性。在一些實施例中，本文中之抗體所呈現之ADCC活性比未經修飾之抗體之ADCC活性低至少2倍、或至少3倍、或至少5倍、或至少10倍、或至少50倍、或至少100倍。在一些實施例中，本文中之抗體所呈現之ADCC活性相對於未經修飾之抗體之ADCC活性降低了至少10%、或至少20%、或至少30%、或至少40%、或至少50%、或至少60%、或至少70%、或至少80%、或至少90%、或至少100%、或至少200%、或至少300%、或至少400%、或至少500%。在某些實施例中，本文中之抗體不具有可偵測的ADCC活性。在某些實施例中，ADCC活性之降低及/或削減可歸因於本發明之抗體針對Fc配體及/或受體所呈現之親和力的降低。
在一些實施例中，補體活化之評定(CDC分析)可如Gazzano-Santoro等人, 1996, J. Immunol. Methods, 202:163中所描述進行。在一些實施例中，本文所描述之包含Fc區之抗體相對於未經修飾之抗體(例如，人類IgG1)呈現降低的針對C1q之親和力。在一些實施例中，本文中之抗體所呈現之針對C1q受體之親和力比未經修飾之抗體低至少2倍、或至少3倍、或至少5倍、或至少7倍、或至少10倍、或至少20倍、或至少30倍、或至少40倍、或至少50倍、或至少60倍、或至少70倍、或至少80倍、或至少90倍、或至少100倍、或至少200倍。在一些實施例中，本文中之抗體所呈現之針對C1q受體之親和力比未經修飾之抗體低至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、至少50%、至少40%、至少30%、至少20%、至少10%或至少5%。
在一些實施例中，本文所描述之包含Fc區之抗體與未經修飾之抗體(例如，人類IgG1)相比呈現降低的CDC活性。在一些實施例中，本文中之抗體所呈現之CDC活性比未經修飾之抗體之CDC活性低至少2倍、或至少3倍、或至少5倍、或至少10倍、或至少50倍、或至少100倍。在一些實施例中，本文中之抗體所呈現之CDC活性相對於未經修飾之抗體之CDC活性降低了至少10%、或至少20%、或至少30%、或至少40%、或至少50%、或至少60%、或至少70%、或至少80%、或至少90%、或至少100%、或至少200%、或至少300%、或至少400%、或至少500%。在某些實施例中，本文中之抗體呈現不可偵測的CDC活性。在一些實施例中，CDC活性之降低及/或削減可歸因於本發明之抗體針對Fc配體及/或受體所呈現之親和力的降低。
因此，本文進一步提供及描述抗CD30L抗體，其包含降低由抗CD30L抗體引發之細胞毒性反應(例如ADCC或CDC)之變體Fc區(例如含有突變)。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 500或與SEQ ID NO: 500至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 501或與SEQ ID NO: 501至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 502或與SEQ ID NO: 502至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 503或與SEQ ID NO: 503至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 504或與SEQ ID NO: 504至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 505或與SEQ ID NO: 505至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 506或與SEQ ID NO: 506至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 507或與SEQ ID NO: 507至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 508或與SEQ ID NO: 508至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 509或與SEQ ID NO: 509至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 510或與SEQ ID NO: 510至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 511或與SEQ ID NO: 511至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。在一些實施例中，本文所描述之抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 512或與SEQ ID NO: 512至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致之序列。
在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含降低由抗CD30L抗體引發之細胞毒性反應(例如ADCC或CDC)之變體Fc區(例如含有突變)，且其中抗CD30L抗體包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-109中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-149中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-189中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-309中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-349中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-389中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含降低由抗CD30L抗體引發之細胞毒性反應(例如ADCC或CDC)之變體Fc區(例如含有突變)，且其中抗CD30L抗體包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含如SEQ ID NO: 500-512中之任一者中所述之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 500-512至少約90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%一致之序列。在某些實施例中，抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含如 表 1中所述之突變中之一或多者。
在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含降低由抗CD30L抗體引發之細胞毒性反應(例如ADCC或CDC)之變體Fc區(例如含有突變)，且其中抗CD30L抗體包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 110-119中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 150-159中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 190-199中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 310-319中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 350-359中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 390-399中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含降低由抗CD30L抗體引發之細胞毒性反應(例如ADCC或CDC)之變體Fc區(例如含有突變)，且其中抗CD30L抗體包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含如SEQ ID NO: 500-512中之任一者中所述之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 500-512至少約90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%一致之序列。在某些實施例中，抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含如 表 1中所述之突變中之一或多者。
在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含降低由抗CD30L抗體引發之細胞毒性反應(例如ADCC或CDC)之變體Fc區(例如含有突變)，且其中抗CD30L抗體包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 120-129中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 160-169中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 200-209中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 320-329中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 360-369中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 400-409中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含降低由抗CD30L抗體引發之細胞毒性反應(例如ADCC或CDC)之變體Fc區(例如含有突變)，且其中抗CD30L抗體包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含如SEQ ID NO: 500-512中之任一者中所述之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 500-512至少約90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%一致之序列。在某些實施例中，抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含如 表 1中所述之突變中之一或多者。
在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含降低由抗CD30L抗體引發之細胞毒性反應(例如ADCC或CDC)之變體Fc區(例如含有突變)，且其中抗CD30L抗體包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-139中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-179中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 210-219中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-339中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-379中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-419中之任一者中所述之胺基酸序列。在某些實施例中，重組抗體或其抗原結合片段包含降低由抗CD30L抗體引發之細胞毒性反應(例如ADCC或CDC)之變體Fc區(例如含有突變)，且其中抗CD30L抗體包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含如SEQ ID NO: 500-512中之任一者中所述之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 500-512至少約90、91、92、93、94、95、96、97、98或99%一致之序列。在某些實施例中，抗CD30L抗體包含Fc區，該Fc區包含如 表 1中所述之突變中之一或多者。 4.5 醫藥組合物
包含本發明之抗CD30L重組抗體或其抗原結合片段之組合物包括於包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑及稀釋劑的醫藥組合物中。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如熟習此項技術者將已知的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、色素及其類似者及其組合(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療或醫藥組合物中。在某些實施例中，將本發明之抗體懸浮於無菌溶液中來投與。在某些實施例中，溶液包含約0.9% NaCl。在某些實施例中，溶液包含約5.0%右旋糖。在某些實施例中，溶液進一步包含以下中之一或多者：緩衝劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸、丁二酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽及羥基甲胺基甲烷(Tris)；界面活性劑，例如聚山梨醇酯80 (Tween 80)、聚山梨醇酯20 (Tween 20)及泊洛沙姆188 (poloxamer 188)；多元醇/雙醣/多醣，例如葡萄糖、右旋糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及聚葡萄糖40；胺基酸，例如甘胺酸或精胺酸；抗氧化劑，例如抗壞血酸、甲硫胺酸；或螯合劑，例如EDTA或EGTA。
在某些實施例中，本發明之抗CD30L抗體凍乾運送/儲存且在投與之前復原。在某些實施例中，凍乾抗體調配物包含增積劑，諸如甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、聚葡萄糖40或其組合。凍乾調配物可含於由玻璃或其他合適的非反應性材料構成之小瓶中。抗體在調配時，不論復原與否，均可在某一pH下，一般在小於8.0下緩衝。在某些實施例中，pH可在4.5至7.5、4.5至6.0、4.5至5.5、7.5至5.0或5.0至8.0之間。
本文亦描述套組，其包含在適合容器中之本文所描述之抗CD30L抗體中之一或多者及一或多種選自以下之額外組分：使用說明書、稀釋劑、賦形劑、載劑及投與裝置。 4.6 治療方法
本文所描述之重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段適用於用於治療或改善個體之自體免疫病症的各種實施例。舉例而言，在一些實施例中，重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段適用於治療個體之自體免疫病症之方法中，其中該方法包含向個體投與重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段。因此，提供治療個體之自體免疫病症之方法，其中該方法包含向個體投與重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段，從而治療或改善免疫病症。在某些實施例中，自體免疫病症為發炎性腸病(inflammatory bowel disease；IBD)。在某些實施例中，發炎性腸病(IBD)為克隆氏病(CD)、潰瘍性結腸炎(UC)及/或纖維化。在某些情況下，發炎性腸病(IBD)係指其特徵在於胃腸道發炎之慢性病症。IBD涵蓋及/或包括：潰瘍性結腸炎，其影響大腸及/或直腸；及克隆氏病，其可影響整個胃腸系統或位於小腸(回腸)及大腸區域。
術語「患者(patient)」、「個體(individual)」或「個體(subject)」可互換使用且係指任何動物，包括但不限於人類、非人類靈長類動物、嚙齒動物及家養及比賽動物，其將為特定治療劑之接受體。靈長類動物包括黑猩猩、石蟹獼猴、蜘蛛猴及短尾猿，例如恆河猴。嚙齒動物包括小鼠、大鼠、土撥鼠、雪貂、兔及倉鼠。家養動物及比賽動物包括牛、馬、豬、鹿、野牛、水牛、貓物種(例如家貓)、犬物種(例如狗、狐狸、狼)、鳥物種(例如雞、鴯鶓、鴕鳥)，及魚(例如鱒魚、鯰魚及鮭魚)。在各種實施例中，個體可為先前已診斷為或鑑定為罹患或患有需要治療之病狀的個體。在某些實施例中，個體為人類。在各種其他實施例中，先前診斷為或鑑定為罹患或患有病狀之個體可能已經歷或可能未經歷病狀之治療。在又其他實施例中，個體亦可為先前尚未診斷為患有病狀之個體(亦即，呈現病狀之一或多種風險因素的個體)。「需要」特定病狀之治療之「個體」可為患有該病狀、診斷為患有該病狀或處於發展該病狀之風險下的個體。在一些實施例中，個體為已診斷患有本文所描述之疾病或病狀的「患者」。
在某些實施例中，投與重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段包含投與治療有效量之重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段。在某些情況下，術語「治療有效量」係指抗體、多肽、多核苷酸、有機小分子或其他藥物有效「治療」個體或哺乳動物之疾病或病症的量。在某些情況下，治療有效量之藥物降低疾病或病症之症狀的嚴重程度。在一些實施例中，疾病或病症包含發炎性腸病(IBD)、克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。在某些實施例中，IBD、CD及/或UC為IBD、CD及/或UC之嚴重或醫學上難治性形式。IBD、CD及/或UC之症狀之非限制性實例包括但不限於腹瀉、發熱、疲乏、腹痛、腹部痙攣、發炎、潰爛、噁心、嘔吐、出血、便血、食慾減弱及體重減輕。
在某些情況下，如本文所用之術語「治療(treat/treating)」係指治療性治療與防治性或預防性措施(例如，疾病進展)兩者，其中目標為預防或減緩(減輕)所靶向的病理性病狀。在本文提供之一些實施例中，需要治療之個體包括已患有疾病或病狀之彼等個體以及易患上該疾病或病狀之彼等個體。在額外實施例中，疾病或病狀包含發炎疾病或自體免疫病狀。
本文所描述之重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段進一步適用於用於抑制、降低及/或預防個體中之發炎免疫反應或免疫活化之各種實施例，其中該方法包含投與重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段。在某些情況下，發炎免疫反應或免疫活化包含細胞介素分子及傳訊路徑之表現、釋放及/或活化。在某些情況下，細胞介素為一種細胞群體釋放之蛋白質的通用術語，該等蛋白質作為細胞間介質作用於另一細胞。此類細胞介素之實例為淋巴介質、單核球激素及傳統多肽激素。在細胞介素中包括：轉形生長因子(transforming growth factor；TGF)，諸如TGF-α及TGF-β；似胰島素生長因子-I及-II；紅血球生成素(EPO)；骨誘導因子(osteoinductive factors)；干擾素，諸如干擾素-α、-β及-γ；群落刺激因子(colony stimulating factor；CSF)，諸如巨噬細胞-CSF (M-CSF)、顆粒球-巨噬細胞-CSF (GM-CSF)及顆粒球-CSF (G-CSF)；介白素(IL)，諸如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-17、IL-21、IL-22、IL-26；腫瘤壞死因子，諸如TNF-α或TNF-β；及其他多肽因子，包括LIF及kit配體(kit ligand；KL)。抗CD30L抗體適用於降低促炎性細胞介素之表現/分泌，該等細胞介素諸如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、干擾素-α、干擾素-β及干擾素-γ、以及GM-CSF。在不受理論束縛之情況下，促炎性細胞介素由發炎性T細胞子集(諸如T h1或T h17細胞)釋放，其在許多免疫介導之病變(包括發炎性腸病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病)中起作用。因此，此等促炎性細胞介素或介白素之有效降低或阻斷解決許多自體免疫及發炎性病症之關鍵病因。在另一情況下，發炎免疫反應或免疫活化包含受自體免疫病症影響之細胞的細胞凋亡。在另一情況下，發炎免疫反應或免疫活化包含在受自體免疫病症影響之組織中存在或活化免疫細胞(例如巨噬細胞、T細胞、T輔助細胞、自然殺手細胞等)。在某些實施例中，免疫細胞涵蓋在免疫反應中起作用、衍生於造血幹細胞之任何細胞。免疫細胞包括(但不限於)：淋巴球，諸如T細胞及B細胞；抗原呈現細胞(antigen-presenting cell；APC)；樹突狀細胞；單核球；巨噬細胞；自然殺手(NK)細胞；肥大細胞；嗜鹼性球；嗜酸性球；或嗜中性球；以及此類細胞之任何前驅細胞。在某些實施例中，免疫細胞為T細胞。在某些實施例中，T細胞包括T細胞譜系內之所有細胞，包括胸腺細胞、不成熟T細胞、成熟T細胞及其類似者。因此，T細胞包括CD4 +T細胞、CD8 +T細胞、輔助T (T h)細胞(例如T h1、T h2及T h17細胞)及調節T (T reg)細胞。
因此，本文提供抑制、降低及/或預防個體中之發炎免疫反應或免疫活化之方法。在一些實施例中，發炎免疫反應或免疫活化之特徵在於細胞介素傳訊分子之存在或活化、細胞凋亡之存在或活化及/或免疫細胞之存在或活化。在某些實施例中，細胞介素傳訊分子之存在或活化、細胞凋亡之存在或活化及/或免疫細胞之存在或活化為自體免疫病症之結果。在某些實施例中，細胞介素傳訊分子之存在或活化、細胞凋亡之存在或活化及/或免疫細胞之存在或活化位於受自體免疫病症影響之特定組織。在某些實施例中，自體免疫疾病或病症包含發炎性腸病(IBD)、克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。在某些實施例中，IBD、CD及/或UC為IBD、CD及/或UC之嚴重或醫學上難治性形式。
此外，本文所描述之重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段適用於抑制及/或降低CD30L分子與CD30分子之結合。在一些實施例中，本文所描述之重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段適用於預防、抑制及/或降低個體中CD30L分子與CD30分子之結合相互作用。在一些實施例中，抑制及/或降低CD30L分子與CD30分子之結合預防、降低或抑制免疫細胞之發炎免疫反應及/或活化，如本文所描述。因此，提供抑制及/或降低CD30L分子與CD30分子之結合之方法，其中該方法包含向個體投與本文所描述之重組抗CD30L抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，個體患有自體免疫病症。在某些實施例中，自體免疫病症包含發炎性腸病(IBD)、克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。在某些實施例中，IBD、CD及/或UC為IBD、CD及/或UC之嚴重或醫學上難治性形式。 4.7 例示性實施例
如本文所描述，提供結合CD30L之重組抗體及/或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139或220-234中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179或235-249中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-219或250-264中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339或420-434中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379或435-449中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419或450-464中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-109中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-149中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-189中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-309中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-349中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-389中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-104中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-144中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 180-184中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-304中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-344中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-384中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 105-109中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 145-149中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 185-189中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 305-309中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 345-349中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 385-389中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 110-119中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 150-159中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 190-199中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 310-319中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 350-359中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(e) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 390-399中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 110-114中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 150-154中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 190-194中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 310-314中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 350-354中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(e) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 390-394中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 115-119中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 155-159中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 195-199中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 315-319中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 355-359中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 395-399中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 120-129中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 160-169中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 200-209中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 320-329中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 360-369中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 400-409中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 120-124中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 160-164中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 200-204中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 320-324中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 360-364中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 400-404中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 125-129中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 165-169中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 205-209中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 325-329中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 365-369中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 405-409中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-139中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-179中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 210-219中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-339中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-379中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-419中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-134中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-174中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 210-214中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-334中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-374中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-414中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 135-139中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 175-179中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 215-219中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 335-339中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 375-379中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 415-419中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 220-224中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 235-239中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 250-254中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 420-424中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 435-439中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 450-454中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 17具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及18中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225-229中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 240-244中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 255-259中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 425-429中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 440-444中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 455-459中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 19具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及20中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 230-234中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 245-249中之任一者中所述之胺基酸序列；(c)免疫球蛋白重鏈CDR3 (CDR-H3)，其包含SEQ ID NO: 260-264中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 430-434中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 445-449中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 460-464中之任一者中所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中：(a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 21具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及22中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含恆定區(例如片段可結晶(Fc)區域)，該恆定區具有相較於人類IgG1降低的抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)功能及/或相較於人類IgG1降低的補體依賴性細胞毒性(CDC)。在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該恆定區包含與由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列具有80、85、90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該恆定區包含由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其包含具有對應於以下之胺基酸序列變體之恆定區：(a) 297A、297Q、297G或297D；(b) 279F、279K或279L；(c) 228P；(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S；(e) 237A、237E、237K、237N或237R；(f) 234A、234V或234F；(g) 233P；(h) 328A；(i) 327Q或327T；(j) 329A、329G、329Y或329R (k) 331S；(l) 236F或236R；(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y；(n) 248A；(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V；(p) 255N；(q) 256H、256K、256R或256V；(r) 264S；(s) 265H、265K、265S、265Y或265A；(t) 267G、267H、267I或267K；(u) 268K；(v) 269N或269Q；(w) 270A、270G、270M或270N；(x) 271T；(y) 272N；(z) 292E、292F、292G或292I；(aa) 293S；(bb) 301W；(cc) 304E；(dd) 311E、311G或311S；(ee) 316F；(ff) 328V；(gg) 330R；(hh) 339E或339L；(ii) 343I或343V；(jj) 373A、373G或373S；(kk) 376E、376W或376Y；(ll) 380D；(mm) 382D或382P；(nn) 385P；(oo) 424H、424M或424V；(pp) 434I；(qq) 438G；(rr) 439E、439H或439Q；(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V；(tt) E233P；(uu) L235E；(vv) L234A及L235A；(ww) L234A、L235A及G237A；(xx) L234A、L235A及P329G；(yy) L234F、L235E及P331S；(zz) L234A、L235E及G237A；(aaa)、L234A、L235E、G237A及P331S (bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S；(ccc) L234A、L235A及P329A；(ddd) G236R及L328R；(eee) G237A；(fff) F241A；(ggg) V264A；(hhh) D265A；(iii) D265A及N297A；(jjj) D265A及N297G；(kkk) D270A；(lll) A330L；(mmm) P331A或P331S；或(nnn) (a) - (mmm)之任何組合，根據EU編號。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該重組抗體或其抗原結合片段為IgG抗體。在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該IgG抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該重組抗體或其抗原結合片段為人類、嵌合或人源化的。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該重組抗體或其抗原結合片段為Fab、F(ab)' 2、單域抗體或單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該重組抗體或其抗原結合片段為雙特異性或多特異性抗體。
在一些實施例中，提供一種前述實施例中任一者之抗體或其抗原結合片段，其中該重組抗體或其抗原結合片段抑制CD30L與CD30之間的結合相互作用。
在一態樣中，進一步提供核酸，其編碼前述實施例中任一者之重組抗體或其抗原結合片段。亦提供細胞，其包含前述實施例中任一者之重組抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，該細胞為真核細胞。在一些實施例中，該細胞為原核細胞。
在一態樣中，提供任一前述實施例之重組抗體或其抗原結合片段，其用於抑制CD30L與CD30之結合的方法中。進一步提供任一前述實施例之重組抗體或其抗原結合片段，其用於抑制細胞中CD30傳訊之活化的方法中。亦提供任一前述實施例之重組抗體或其抗原結合片段，其用於抑制促炎性細胞介素蛋白質之活化、表現及/或分泌之方法中。
在一態樣中，提供任一前述實施例之重組抗體或其抗原結合片段，其用於治療有需要個體之自體免疫疾病。在一些實施例中，自體免疫疾病為腸激躁疾病。在一些實施例中，腸激躁疾病包含潰瘍性結腸炎(UC)或克隆氏病(CD)。
在一態樣中，提供治療或改善有需要個體之自體免疫疾病之方法，該方法包含向該個體投與前述實施例中任一者之重組抗體或其抗原結合片段，從而治療或改善該自體免疫疾病。亦提供用於抑制及/或降低患有發炎性或自體免疫病症之個體中CD30L與CD30之結合的方法，該方法包含向罹患該發炎性或自體免疫病症之個體投與前述實施例之重組抗體或其抗原結合片段，從而抑制及/或降低CD30L與CD30之結合。進一步提供降低及/或抑制個體中之發炎之方法，該方法包含向該個體投與前述實施例中任一者之重組抗體或其抗原結合片段，從而降低及/或抑制發炎。
在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該個體患有自體免疫疾病。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該自體免疫疾病為腸激躁疾病。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該腸激躁疾病包含潰瘍性結腸炎(UC)或克隆氏病(CD)。
在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中降低及/或抑制發炎包含降低該個體或該個體之組織中之促炎性細胞介素表現或分泌的量。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該促炎性細胞介素包含介白素8及/或介白素6。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該個體患有自體免疫疾病。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該自體免疫疾病為腸激躁疾病。在一些實施例中，提供前述實施例中任一者之方法，其中該腸激躁疾病包含潰瘍性結腸炎(UC)或克隆氏病(CD)。 5. 實例
以下實例說明本文所描述之實施例且不應解釋為限制本發明之範疇。就提及之特定材料而言，僅出於說明的目的且不意欲為限制性的。熟習此項技術者可在不實施本發明之能力且在不脫離本發明之範疇的情況下開發等效方式或反應物。 實例1：抗CD30L抗體之產生及鑑別
使用具有人源化免疫球蛋白基因座之小鼠來產生抗體。對小鼠接種人類CD30L表現細胞(經轉染以表現人類CD30L之B16細胞株)、編碼人類CD30L之DNA及重組人類CD30L蛋白。在開始免疫接種後之某些時間點，針對對於人類CD30L及石蟹獼猴CD30L之反應性篩選小鼠血清，且將具有高效價之小鼠漿細胞融合以產生融合瘤。
接著，將融合瘤擴增，篩選，且基於其與表現人類及石蟹獼猴CD30L之細胞結合之流式細胞測量術、當CD30L在細胞上表現時藉由流式細胞測量術測定之CD30:CD30L阻斷活性、與重組人類CD30L蛋白結合之ELISA、與重組石蟹獼猴CD30L蛋白結合之ELISA、及ELISA結合分析中之CD30:CD30L阻斷能力進行選擇。 表 2 、表 3及 表 4顯示來自融合瘤篩選分析之資料。 表 2及 表 3中顯示之抗CD30L抗體有效地結合重組CD30L、表現CD30L之細胞，且抑制CD30L與CD30之結合。純系1包含如SEQ ID NO: 100-104、140-144、180-184、300-304、340-344及380-384中所述之CDR；純系2包含如SEQ ID NO: 110-114、150-154、190-194、310-314、350-354及390-394中所述之CDR；純系3包含如SEQ ID NO: 120-124、160-164、200-204、320-324、360-364及400-404中所述之CDR；純系4包含如SEQ ID NO: 130-134、170-174、210-214、330-334、370-374及410-414中所述之CDR；純系59包含如SEQ ID NO: 220-224、235-239、250-254、420-424、435-439及450-454中所述之CDR；純系60包含如SEQ ID NO: 225-229、240-244、255-259、425-429、440-444及455-459中所述之CDR；及純系61包含如SEQ ID NO: 230-234、245-249、260-264、430-434、445-449及460-464中所述之CDR。
表2 ：針對CD30L之細胞結合及ELISA篩選
純系ID 細胞結合(MFI) Elisa 結合(OD)
huCD30L (1/50 稀釋) cyCD30L (1/50 稀釋) huCD30L (1/50 稀釋) huCD30L (1/500 稀釋) huCD30L (1/5000 稀釋)
1 208 77.3 3.586 3.025 1.283
2 280 57.6 2.147 1.712 0.565
3 153 72.4 3.495 2.54 0.662
4 151 67.8 3.075 2.652 0.68
5 205 79.6 3.166 2.849 1.111
6 200 61.9 2.374 1.377 0.503
7 234 77.6 2.17 1.404 0.395
8 186 69.9 2.255 1.074 0.255
9 234 62.8 1.829 1.202 0.358
10 192 74.6 2.14 1.233 0.313
11 176 68.4 2.294 1.274 0.324
12 186 76.7 3.067 2.679 0.822
13 168 69.6 3.244 2.797 0.825
14 168 70.3 2.045 1.129 0.27
15 176 67.1 2.951 2.6 0.754
16 176 76 2.014 1.133 0.284
17 166 68.3 3.184 2.448 0.719
18 171 70.1 3.183 2.571 0.774
19 137 57.5 1.87 0.93 0.221
20 197 79.8 2.085 1.345 0.3
21 160 66.2 2.302 1.239 0.295
22 156 74.6 3.128 2.673 0.82
23 170 64.2 3.482 2.494 0.701
24 170 68.7 3.176 2.618 0.697
25 155 64.2 3.104 2.411 0.621
26 167 66 2.919 2.48 0.658
27 149 68.8 3.206 2.395 0.605
28 144 68 3.046 2.342 0.569
29 139 65.9 3.158 2.306 0.588
30 154 62.9 3.137 2.389 0.645
31 141 68.2 3.043 2.316 0.589
32 149 68.2 3.012 2.397 0.608
33 132 68.5 3.059 2.224 0.536
34 115 57 1.923 0.784 0.177
35 148 57.4 3.18 2.429 0.572
36 146 57.7 3.288 2.308 0.582
37 127 57.2 1.826 0.834 0.193
38 146 63.1 2.864 2.31 0.628
39 135 52.4 2.004 0.846 0.178
40 123 50.4 1.198 0.791 0.191
41 120 51.9 0.502 0.349 0.081
42 104 53.1 3.109 1.928 0.408
43 104 51.7 1.772 0.643 0.142
44 76.2 46.4 1.545 0.52 0.114
45 0.54 0.54 0.314 0.085 0.047
46 0.74 0.77 0.454 0.111 0.054
47 0.59 0.76 0.61 0.138 0.053
48 0.86 0.63 0.418 0.108 0.043
49 2.83 2.86 0.143 0.054 0.043
50 0.23 0.16 0.047 0.046 0.047
51 0.23 0.16 0.052 0.048 0.042
52 0.61 0.77 0.499 0.137 0.053
53 18.8 11.4 0.887 0.18 0.059
54 0.58 0.75 0.471 0.128 0.05
55 0.47 0.57 0.331 0.086 0.047
56 0.25 0.17 0.043 0.042 0.043
57 0.26 0.18 0.041 0.041 0.04
58 0.53 0.23 0.033 0.043 0.039
表3：針對CD30L之細胞結合及ELISA篩選
純系ID 細胞結合 HuCD30L 流式細胞測量術(MFI) ELISA 結合 HuCD30L ELISA (OD)
59 9785.31 0.06
60 1090.51 0.23
61 361.75 1.42
表4：針對CD30L之ELISA篩選及CD30:CD30L阻斷資料
純系ID Elisa 結合(OD) Elisa CD30 中和 ( 抑制%)
cyCD30L (1/50 稀釋) cyCD30L (1/500 稀釋) cyCD30L (1/5000 稀釋) huCD30L ( 未稀釋) huCD30L (1/10 稀釋) huCD30L (1/100 稀釋) huCD30L (1/1000 稀釋)
1 2.833 2.866 1.155 98% 98% 34% 0%
2 3.762 3.177 1.226 98% 98% 45% 1%
3 3.199 2.348 0.552 98% 95% 17% 3%
4 2.575 2.378 0.583 98% 96% 10% 0%
5 2.899 2.774 0.974 98% 98% 36% 7%
6 3.482 2.574 0.793 98% 98% 25% 0%
7 3.665 2.742 0.837 98% 98% 21% 0%
8 3.443 2.266 0.616 98% 98% 25% 0%
9 3.432 2.539 0.794 98% 98% 29% 0%
10 3.356 2.254 0.655 98% 98% 28% 0%
11 2.99 2.507 0.675 98% 97% 28% 0%
12 2.442 2.636 0.69 98% 97% 16% 0%
13 2.787 2.522 0.699 98% 97% 17% 3%
14 3.228 2.08 0.557 98% 97% 17% 0%
15 2.644 2.48 0.656 98% 97% 22% 7%
16 3.227 2.006 0.582 98% 97% 23% 6%
17 2.689 2.636 0.69 98% 97% 17% 0%
18 2.567 2.559 0.637 98% 96% 20% 4%
19 3.328 1.905 0.453 98% 96% 8% 0%
20 3.349 2.583 0.679 98% 98% 24% 6%
21 3.372 2.008 0.511 98% 96% 16% 1%
22 2.752 2.441 0.631 98% 96% 24% 10%
23 2.845 2.474 0.625 98% 96% 17% 3%
24 2.583 2.416 0.617 98% 96% 17% 6%
25 2.537 2.283 0.534 98% 95% 9% 0%
26 2.303 2.267 0.574 98% 95% 18% 5%
27 2.693 2.293 0.503 98% 94% 16% 4%
28 2.589 2.244 0.516 98% 96% 15% 2%
29 2.85 2.287 0.522 98% 92% 18% 8%
30 2.694 2.314 0.578 98% 96% 12% 0%
31 2.473 2.269 0.493 98% 88% 9% 1%
32 2.461 2.37 0.507 98% 89% 16% 1%
33 2.727 2.154 0.473 98% 91% 9% 4%
34 3.249 1.683 0.366 98% 93% 12% 2%
35 2.703 2.218 0.484 98% 92% 19% 5%
36 2.428 2.288 0.525 98% 94% 10% 0%
37 3.065 1.631 0.353 99% 86% 10% 4%
38 2.694 2.352 0.568 98% 92% 16% 5%
39 3.336 1.72 0.358 98% 93% 13% 1%
40 1.192 0.682 0.198 0% 0% 0% 0%
41 2.063 1.382 0.409 64% 52% 13% 18%
42 2.633 1.893 0.36 98% 76% 11% 6%
43 3.064 1.385 0.278 98% 76% 8% 0%
44 2.911 1.185 0.223 98% 66% 5% 0%
45 1.138 0.248 0.067 1% 0% 0% 0%
46 1.388 0.338 0.079 67% 57% 26% 5%
47 1.785 0.447 0.094 0% 0% 28% 0%
48 1.163 0.279 0.071 9% 5% 0% 0%
49 0.064 0.058 0.045 0% 0% 0% 2%
50 0.046 0.048 0.063 3% 4% 2% 0%
51 0.052 0.049 0.043 1% 0% 4% 1%
52 1.713 0.463 0.092 5% 0% 0% 0%
53 1.84 0.397 0.089 83% 7% 0% 3%
54 1.716 0.426 0.102 0% 22% 0% 0%
55 1.253 0.262 0.069 7% 3% 9% 14%
56 0.057 0.045 0.049 0% 0% 0% 0%
57 0.046 0.043 0.046 0% 0% 0% 1%
58 0.052 0.043 0.043 0% 0% 0% 0%
實例2：CD30L抗體之功能活性
當由在細胞表面處或以重組可溶性形式表現之CD30L接合時，CD30+ Karpas 299 (K299) (來自劍橋大學(University of Cambridge)之Abraham Karpas博士的細胞)細胞釋放IL-8於上清液中。介白素8為由巨噬細胞及其他細胞類型(諸如上皮細胞)產生之趨化激素，且在活化發炎及/或免疫反應方面起作用。因此，以中和CD30-CD30L相互作用之方式與CD30L結合之單株抗體可使用藉由偵測IL-8釋放之抑制的此功能分析來鑑別。研發利用表現人類CD30之K299細胞及B16-huCD30L或HEK-cyCD30L之雙細胞IL-8釋放分析。純系1-2有效地降低、抑制及/或預防IL-8釋放。在此分析中，抗CD30L抗體測試品顯示相對於對照測試品抗CD30L參考1抗體(Ref1，包含SEQ ID NO: 768之重鏈及SEQ ID NO: 769之輕鏈) (一種結合CD30L且阻斷其與CD30之相互作用的抗體)顯著改良(例如較低IC50)。 表 5顯示分析結果。
表5：IL-8釋放雙細胞分析
   在雙細胞分析 (B16-huCD30L 細胞 + K299 細胞 ) 中 ， IL-8 釋放之抑制 IC 50(nM) 在雙細胞分析(HEK293-cyCD30L 細胞+ K299 細胞) 中 ，IL-8 釋放之抑制 IC 50(nM)
純系 小鼠IgG 人類IgG1 小鼠IgG 人類IgG1
Ref1    1.74    0.68
1 1.99 1.1 0.55 0.22
2 1.20 0.6 0.46 0.24
實例3：與細胞表現之CD30L結合之抗CD30L抗體
藉由流式細胞測量術，使用經轉染以表現人類CD30L之B16細胞(相較於未經轉染之B16)，及使用經轉染以表現石蟹獼猴CD30L之HEK293細胞(相較於未經轉染之HEK293)，來測定抗CD30L抗體與CD30L目標的結合。簡言之，用非酶促性基於EDTA之試劑剝落細胞株，在冰上在流式細胞測量術緩衝液中與增加濃度之抗CD30L抗體(0.002 nM至33.5 nM)一起培育，且進行洗滌以移除未結合的分子。視抗體之Fc部分而定，使用經螢光標記之抗人類IgG或抗小鼠IgG偵測細胞表面結合的抗體。在與二級抗體一起培育之後，洗滌細胞，且固定於多聚甲醛溶液中，且藉由流式細胞測量術進行分析以偵測抗體結合。此分析之結果顯示於 表 6中。
表6：基於細胞之結合及阻斷分析之概述
   抗體與B16-huCD30L 細胞之結合 EC 50(nM) 抗體介導之huCD30 與B16-huCD30L 細胞結合之阻斷 IC 50(nM)
純系 小鼠IgG 人類IgG1 小鼠IgG 人類IgG1
Ref1    1.74    2.77
1 1.95 1.41 3.06 1.35
2 1.21 0.81 1.84 0.86
為了評定所揭示之抗CD30L抗體抑制CD30與CD30L之間的結合的效能，研發使用表現人類CD30L之細胞(B16-huCD30L)及表現石蟹獼猴CD30L之細胞(HEK-cyCD30L)的基於流式細胞測量術的分析。在此分析中，藉由流式細胞測量術偵測在細胞表面處之螢光標記之可溶性CD30-Fc與CD30的結合。此等細胞與增加濃度之阻斷性抗CD30L抗體之預培育以劑量依賴性方式抑制螢光CD30-Fc與細胞表面之結合。此分析之結果顯示於 表 6中。在兩個分析(結合及阻斷)中，抗CD30L抗體測試品顯示相對於對照測試品抗CD30L參考1抗體(Ref1，包含SEQ ID NO: 768之重鏈及SEQ ID NO: 769之輕鏈) (一種結合CD30L且阻斷其與CD30之相互作用的抗體)之改良(例如較低EC50及較低IC50值)。 實例4：與人類初級細胞結合之抗CD30L抗體
藉由習知密度梯度離心，自來自潰瘍性結腸炎(UC)及克隆氏病(CD)患者新鮮收集之全血分離出周邊血液單核細胞(PBMC)。為了誘導在初級淋巴球上表現CD30L，用佛波醇(Phorbol) 12-豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)及離子黴素刺激經分離之細胞隔夜。次日，收集經刺激之細胞以及保持作為對照之未刺激之細胞，洗滌且在冰上與增加濃度之經螢光標記之抗CD30L抗體或同型對照(0.001 nM至60 nM)一起培育。在洗滌以移除未結合的抗體之後，將細胞固定於多聚甲醛溶液中且藉由流式細胞測量術進行分析以定量細胞表面抗體結合。此分析之典型結果顯示於 表 7中。
表7：與用PMA/離子黴素刺激之來自UC及CD患者之初級淋巴球之結合。
抗體 純系 患者1 (CD ，#04-021) 結合EC 50(nM) 患者 2 (UC ， #03-041) 結合 EC 50(nM) 患者 3 (UC ， #02-180) 結合 EC 50(nM) 患者 4 (CD ， #01-051) 結合 EC 50(nM)
Ref1(具有SEQ ID NO: 768之HC及具有SEQ ID NO: 769之LC) 3.63 3.12 3.07 2.82
1 7.45 5.43 5.57 4.53
2 2.40 1.55 1.71 1.72
實例5：另外抗CD30L抗體之產生及鑑別
為了鑑別可特異性結合CD30L、阻斷CD30-CD30L相互作用及阻斷CD30L介導之CD30傳訊之另外抗體序列，包括另外CDR序列，獨立地進行多種另外抗體活動。使用三種不同且獨立構築並人源化的小鼠株系(#1、#2或#3)來產生抗體。小鼠株系中之兩種(#2或#3)設計成最大化抗體多樣性。對所有小鼠接種人類CD30L表現細胞(經轉染以表現人類CD30L之B16細胞株)、編碼人類CD30L之DNA及重組人類CD30L蛋白。在開始免疫接種後之某些時間點，針對對於人類CD30L、石蟹獼猴CD30L及小鼠CD30L之反應性篩選小鼠血清。將來自具有強效價之小鼠的B細胞導入BEACON儀以用於單一B細胞篩選。BEACON篩選旨在鑑別呈現人類及石蟹獼猴物種交叉反應性及細胞上目標結合之CD30L阻斷抗體。
將來自BEACON篩選之B細胞導出至多孔盤以用於VH及VL定序以及產生重組抗體。測試經純化之重組抗體與重組人類CD30L、石蟹獼猴CD30L及小鼠CD30L，以及與表現人類及石蟹獼猴CD30L之細胞的結合(表8)。另外，測試各抗體阻斷CD30L與CD30之結合的能力。簡言之，向個別抗人類生物感測器負載經純化之IgG (標準化為10 µg/mL)，且量測各生物感測器之基線。用生物素及多株huIgG充滿生物感測器，且量測基線。接著，使經負載之生物感測器結合CD30L，且量測結合之結合速率。將生物感測器移動至緩衝孔以量測解離速率。向生物感測器再負載CD30L且移動至具有CD30之孔。CD30之結合引起相對於背景之相對單位增加(0.15)，且指示非阻斷抗體純系。 表 8. 經 純化之重組抗體結合 CD30L 及與 CD30 競爭
純系ID 小鼠株系 rhCD30L (+) ELISA rcyCD30L (+) ELISA rmCD30L (+) ELISA hCD30L B16 (+) 流式細胞測量術 親本(-) 流式細胞測量術 rhCD30L:rhCD30 阻斷
62 #1 0.555 0.332 0.047 4826784 11596 0.0557
86 #1 1.435 0.748 0.045 4493586 11572 0.0631
87 #1 0.051 0.057 0.045 10958 10992 無結合
88 #1 0.283 0.109 0.045 1052602 10999 0.0547
89 #1 0.449 0.146 0.058 1984901 11095 0.0532
90 #1 1.641 0.798 0.046 5997151 11468 0.068
63 #1 1.871 0.724 0.046 6070933 11113 0.0592
91 #1 0.268 0.104 0.044 1051940 10786 0.0547
92 #1 0.251 0.057 0.045 47034 10869 0.0642
93 #1 0.144 0.066 0.045 234134 11002 無結合
94 #1 0.982 0.245 0.059 4535943 11254 0.0551
95 #1 0.866 0.262 0.045 1503954 11012 0.053
96 #1 0.048 0.057 0.046 12183 11785 無結合
97 #1 0.05 0.055 0.055 13077 11219 無結合
64 #1 2.041 0.951 0.049 5667300 11683 0.0633
98 #1 0.049 0.056 0.048 35192 11365 無結合
99 #1 0.048 0.055 0.049 11119 11472 無結合
65 #1 1.966 1.378 0.047 6913949 11367 0.0522
100 #1 0.049 0.055 0.048 10750 11549 無結合
66 #1 2.047 0.056 0.045 19034 11297 0.2575
101 #1 0.052 0.055 0.046 10757 11622 無結合
67 #1 2.352 0.089 0.046 197523 11267 0.2053
68 #2或#3 1.707 0.867 0.044 5578433 10925 0.055
102 #2或#3 0.412 0.231 0.045 2417049 11384 0.0697
69 #2或#3 0.353 0.138 0.047 4929180 11328 0.2273
103 #2或#3 0.05 0.058 0.049 11442 10952 無結合
70 #2或#3 1.514 0.709 0.046 6946359 12003 0.0687
104 #2或#3 0.238 0.065 0.047 774533 11524 0.0394
71 #2或#3 1.733 0.855 0.046 5382299 11676 0.0529
72 #2或#3 0.813 0.262 0.046 5242171 11521 0.0696
73 #2或#3 0.634 0.169 0.045 4377595 11469 0.0646
74 #2或#3 1.561 0.634 0.047 6843276 12458 0.0807
105 #2或#3 0.048 0.058 0.048 10970 11632 無結合
106 #2或#3 0.051 0.056 0.046 11924 11608 無結合
107 #2或#3 0.049 0.057 0.05 10499 11162 無結合
108 #2或#3 0.048 0.081 0.051 13882 15347 無結合
75 #2或#3 1.177 0.349 0.044 5907158 11251 0.0739
76 #1 1.665 0.494 0.045 5656499 11271 0.0684
77 #1 1.74 0.96 0.05 5186725 11680 0.0926
78 #1 1.545 0.972 0.049 6565681 11228 0.0959
79 #1 1.464 0.538 0.05 6388847 11415 0.0718
109 #1 1.762 0.703 0.055 6506456 10919 0.0749
80 #1 0.941 0.475 0.048 8301813 12058 0.0635
110 #1 1.952 0.999 0.051 6507107 11209 0.1115
81 #1 1.596 1.412 0.052 7156876 11429 0.2136
82 #1 1.408 0.982 0.048 8422953 11194 0.071
83 #1 1.855 1.214 0.049 6828103 11641 0.0855
84 #1 1.643 0.732 0.052 6810066 12542 0.0638
85 #1 1.03 0.283 0.067 5284859 12331 0.08
基於結合及阻斷資料，以及VH及VL序列考慮因素，選擇具有穩固CD30L結合及CD30阻斷活性之抗體純系(純系62-85)子集用於較大規模生產。使用Carterra儀測定對於人類CD30L之親和力( 表 9)。亦以ELISA形式，評估純系之重組阻斷活性，其中將CD30L添加至盤中，隨後添加CD30及抗體純系劑量反應。此類ELISA分析中測定之純系之IC50顯示於 表 9中。亦在功能分析中測試純系。簡言之，當由在細胞表面處或以重組可溶性形式表現之CD30L接合時，CD30+ Karpas 299 (K299)細胞釋放IL-8於上清液中。介白素8為由巨噬細胞及其他細胞類型(諸如上皮細胞)產生之趨化激素，且在活化發炎及/或免疫反應方面起作用。因此，以中和CD30-CD30L相互作用之方式與CD30L結合之單株抗體可使用藉由偵測IL-8釋放之抑制的此功能分析來鑑別。研發利用內源性表現人類CD30之K299細胞及B16-huCD30L之雙細胞IL-8釋放分析(「雙細胞分析」)。所測試各純系抑制或阻斷CD30L介導之CD30傳訊之能力顯示於 表 9中，其中「++」指示在雙細胞分析中完全阻斷IL-8釋放，「+」指示在雙細胞分析中抑制IL-8釋放，及「-」指示在雙細胞分析中無IL-8釋放抑制，而不管抑制或阻斷重組CD30-CD30L結合。 圖 1A 至圖 1E顯示根據 表 9，在雙細胞IL-8釋放分析、huCD30L B16流式細胞測量術分析及結合/阻斷ELISA中，CD30L抗體之劑量反應。 表 9. 所 選擇抗 CD30L 抗體之特徵
純系ID KD (Carterra) 重組阻斷ELISA (IC50 nM) 雙細胞分析
62 8.77E-09 5.936 -
63 1.85E-09 3.178 +
64 1.57E-09 3.174 +
65 1.52E-09 3.66 +
66 4.23E-10 12.25 -
67 1.15E-09 12.02 -
68 1.59E-08 3.658 -
69 4.83E-09 3.195 NA
70 2.83E-10 4.192 -
71 2.07E-08 3.576 -
72 4.72E-09 4.045 -
73 7.41E-09 4.791 -
74 3.58E-10 3.712 -
75 3.19E-09 3.394 -
76 5.57E-10 1.669 -
77 4.16E-10 2.716 -
78 3.13E-10 11.76 -
79 8.57E-10 2.023 NA
80 3.54E-09 2.739 ++
81 1.37E-07 2.763 NA
82 5.59E-10 3.508 +
83 1.94E-10 3.742 -
84 3.23E-10 4.604 -
85 1.22E-08 6.375 -
綜合上文實例(實例1-5)，已經免疫接種至少三個不同人源化小鼠株系，已在不同時間點進行多個非依賴性抗體活動，且已產生及測試至少110種抗體。在所測試之110種抗CD30L抗體純系中，110種純系之絕大部分與CD30L結合，且110種純系之絕大部分阻斷CD30-CD30L重組蛋白結合(參見 表 2-9)。在110種純系中，七種純系(純系1、2、63-65、80及82)阻斷或抑制CD30L介導之CD30傳訊，例如CD30L介導之IL-8釋放(參見 表 5 、 6 及 9)。 實例6：與CD30L結合及阻斷/抑制CD30L介導之CD30傳訊之結構決定因素
如上文所示，在具有至少三個不同小鼠株系之多種抗體活動中產生110種純系，其中絕大部分表明與重組CD30L及細胞表面CD30L穩固結合且阻斷/抑制重組CD30-CD30L結合。不管來自不同活動及背景之此類大量純系，在雙細胞分析中，7種抗CD30L (純系1、2、63-65、80及82)阻斷/抑制CD30-CD30L重組蛋白相互作用且功能上阻斷/抑制CD30L介導之CD30傳訊。因此，測定7種純系之賦予其結合及功能阻斷能力之結構(包括一級結構，例如胺基酸序列)特徵。將純系進行定序，且根據Kabat、Chothia、AbM、Contact、IMGT及Aho編號方案鑑別7種純系之CDR序列。將6個CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)中之每一者進行比對，以測定其所有者共有之序列及序列特徵，該等序列及序列特徵可為在雙細胞分析中，其阻斷/抑制CD30-CD30L重組蛋白相互作用及功能上阻斷/抑制CD30L介導之CD30傳訊之共同能力的決定因素。如 表 10-16中所示，儘管來自不同小鼠及不同抗體活動，7種純系之對應CDR序列在某些位置處與相同殘基及其他處之保守變體良好比對，表明在雙細胞分析中，此等保守序列特徵賦予其阻斷/抑制CD30-CD30L重組蛋白相互作用及功能上阻斷/抑制CD30L介導之CD30傳訊的共同能力。因此，基於如 表 10-16中所示之純系，確立6種CDR (CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3)中之每一者之共有序列以捕獲共有序列特徵，其可為在雙細胞分析中，其阻斷/抑制CD30-CD30L重組蛋白相互作用及功能上阻斷/抑制CD30L介導之CD30傳訊之共同能力的決定因素。在 表 10-16中之每一者中，共有_1序列顯示純系1、2及80之共有序列特徵，該等純系在雙細胞分析中完全阻斷CD30-CD30L重組蛋白相互作用及CD30L介導之CD30傳訊；共有_2序列顯示純系1、2、63-65、80及82之共有序列特徵，該等純系在雙細胞分析中阻斷/抑制CD30-CD30L重組蛋白相互作用及功能上阻斷/抑制CD30L介導之CD30傳訊。 表 10 基於 Kabat 編號， 純系 1 、 2 、 63-65 、 80 及 82 之比對及共有序列 ( 在適用情況下 ， 將間隙插入 CDR 序列 中以展現比對 ； 在表中 ， 「 ++ 」指示在雙細胞分析中完全阻斷 IL-8 釋放 ， 「 + 」指示在雙細胞分析中抑制 IL-8 釋放 ， 如圖 1 中所顯示 )
純系ID/ 共有 CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3 功能阻斷
1 (生殖系化) GYYWS (SEQ ID NO: 107) YI   FYSGYTKYNPSLKS (SEQ ID NO: 147) DR     W  D F DY (SEQ ID NO: 187) RASQGIRNNLG (SEQ ID NO: 307) AESSLQS (SEQ ID NO: 347) LQDFNYPYT (SEQ ID NO: 387) ++
2 (生殖系化) DYAMH (SEQ ID NO: 117) GI S WRSGNIGYADSVKG (SEQ ID NO: 157) DKGIGFNWNYEGF DY (SEQ ID NO: 197) RASQGISNHLA (SEQ ID NO: 317) AASSLQS (SEQ ID NO: 357) QQYVTYPLT (SEQ ID NO: 397) ++
80 SYDMH (SEQ ID NO: 482) SI G I GGDTYYPGSVKG (SEQ ID NO: 520)  GEWDLLWY   FMDV (SEQ ID NO: 545) RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 570) AASSLQS (SEQ ID NO: 595) QQANSFPLT (SEQ ID NO: 620) ++
63 SYSMN (SEQ ID NO: 467) YI S SSSSTIYDADSVKG (SEQ ID NO: 492)   EAYPGYYYN YMDV (SEQ ID NO: 530) RASQSISSRLA (SEQ ID NO: 555) KASNLES (SEQ ID NO: 580) QQYNSYSRT (SEQ ID NO: 605) +
64 NYAMT (SEQ ID NO: 472) AI S GFGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 497) D    HDYYA  F DY (SEQ ID NO: 535) RASQSISSYLN (SEQ ID NO: 560) AVSSLQS (SEQ ID NO: 585) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 610) +
65 NYAMT (SEQ ID NO: 477) AI S GYGGSTYYAASVKG (SEQ ID NO: 515) D    HDYYA  F DY (SEQ ID NO: 540) RASQSINSYLN (SEQ ID NO: 565) SASSLQS (SEQ ID NO: 590) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 615) +
82 NAWMS (SEQ ID NO: 487) RIKSKTYGGTTDYAAPVKG (SEQ ID NO: 525) DPWNYVNYNY  FMDV (SEQ ID NO: 550) RASQDIRNYLA (SEQ ID NO: 575) AASTLQS (SEQ ID NO: 600) QNYFSVPLT (SEQ ID NO: 625) +
共有_1，基於Kabat X1-Y-X2-X3-X4，其中X1為G、D或S；X2為Y、A或D；X3為W或M；及X4為S或H (SEQ ID NO: 712)   X1-I-X2-X3-X4-X5-G-X6-X7-X8-Y-X9-X10-S-X11-K-X12，其中X1為Y、G或S；X2為S、G或無；X3為F、W或I；X4為Y、R或無；X5為G或S；X6為Y、N或D；X7為T或I；X8為K、G或Y；X9為N、A或P；及X10為P、D或G；X11為L或V；及X12為S或G (SEQ ID NO: 724) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-W-X8-X9-X10-X11-F-X12-D-X13，其中X1為D或無；X2為R、K或G；X3為G、E或無；X4為I、W或無；X5為G、D或無；X6為F、L或無；X7為N、L或無；X8為N、Y或無；X9為Y或無；X10為D、E或無；X11為G或無；X12為M或無；及X13為Y或V (SEQ ID NO: 736) R-A-S-Q-G-I-X1-X2-X3-L-X4，其中X1為R或S；X2為N或S；X3為N、H或W；及X4為G或A (SEQ ID NO: 744) A-X1-S-S-L-Q-S，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 752) X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 760)   
共有_2，基於Kabat X1-X2-X3-X4-X5，其中X1為G、D、N或S；X2為Y或A；X3為Y、A、S、W或D；X4為W或M；及X5為N、T、S或H (SEQ ID NO: 713)     X1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-K-X15，其中X1為Y、G、S、A或R；X2為S、G或無；X3為F、W、I、S、G或T；X4為Y、R、S、F或無；X5為G或S；X6為G或S；X7為Y、N、D、T或S；X8為T或I；X9為K、G、Y或D；X10為Y或D；X11為N、A或P；及X12為P、D、G或A；X13為S或P；X14為L或V；及X15為S或G (SEQ ID NO: 725) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-D-X15，其中X1為D或無；X2為R、K、G、P或無；X3為G、E、W或無；X4為I、W、A、N或無；X5為G、D、Y或無；X6為F、L、P、H、V或無；X7為N、L、G、D或無；X8為W或Y；X9為N、Y或無；X10為Y、A或無；X11為D、E、N或無；X12為G或無；X13為F或Y；X14為M或無；及X15為Y或V (SEQ ID NO: 737) R-A-S-Q-X1-I-X2-X3-X4-L-X5，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；X4為N、H、W、R或Y；及X5為G、A或N (SEQ ID NO: 745) X1-X2-S-X3-L-X4-S，其中X1為A、K或S；X2為A、E或V；X3為S、N或T；及X4為Q或E (SEQ ID NO: 753) X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 761)   
表 11 基於 Chothia 編號， 純系 1 、 2 、 63-65 、 80 及 82 之比對及共有序列 ( 在適用情況下 ， 將間隙插入 CDR 序列 中以展現比對 ； 在表中 ， 「 ++ 」指示在雙細胞分析中完全阻斷 IL-8 釋放 ， 「 + 」指示在雙細胞分析中抑制 IL-8 釋放 ， 如圖 1 中所顯示 )
純系ID/ 共有 CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3 功能阻斷
1 (生殖系化) GGSISGY (SEQ ID NO: 105) FYSGY (SEQ ID NO: 145) DR     W  D F DY (SEQ ID NO: 185) RASQGIRNNLG (SEQ ID NO: 305) AESSLQS (SEQ ID NO: 345) LQDFNYPYT (SEQ ID NO: 385) ++
2 (生殖系化) GFNFDDY (SEQ ID NO: 115)  S WRSGN (SEQ ID NO: 155) DKGIGFNWNYEGF DY (SEQ ID NO: 195) RASQGISNHLA (SEQ ID NO: 315) AASSLQS (SEQ ID NO: 355) QQYVTYPLT (SEQ ID NO: 395) ++
80 GFTFSSY (SEQ ID NO: 480)  G I GGD (SEQ ID NO: 518)  GEWDLLWY   FMDV (SEQ ID NO: 543) RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 568) AASSLQS (SEQ ID NO: 593) QQANSFPLT (SEQ ID NO: 618) ++
63 GFMFSSY (SEQ ID NO: 465)  S SSSST (SEQ ID NO: 490)   EAYPGYYYN YMDV (SEQ ID NO: 528) RASQSISSRLA (SEQ ID NO: 553) KASNLES (SEQ ID NO: 578) QQYNSYSRT (SEQ ID NO: 603) +
64 GFTFSNY (SEQ ID NO: 470)  S GFGGS (SEQ ID NO: 495) D    HDYYA  F DY (SEQ ID NO: 533) RASQSISSYLN (SEQ ID NO: 558) AVSSLQS (SEQ ID NO: 583) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 608) +
65 GFTFSNY (SEQ ID NO: 475)  S GYGGS (SEQ ID NO: 513) D    HDYYA  F DY (SEQ ID NO: 538) RASQSINSYLN (SEQ ID NO: 563) SASSLQS (SEQ ID NO: 588) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 613) +
82 GITFSNA (SEQ ID NO: 485) KSKTYGGT (SEQ ID NO: 523) DPWNYVNYNY  FMDV (SEQ ID NO: 548) RASQDIRNYLA (SEQ ID NO: 573) AASTLQS (SEQ ID NO: 598) QNYFSVPLT (SEQ ID NO: 623) +
共有_1，基於Chothia G-X1-X2-X3-X4-X5-Y，其中X1為G或F；X2為S、N或T；X3為I或F；X4為S或D；及X5為G、D或S (SEQ ID NO: 714)  X1-X2-X3-X4-G-X5，其中X1為S、G或無；X2為F、W或I；X3為Y、R或無；X4為S或G；及X5為Y、N或D (SEQ ID NO: 726) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-W-X8-X9-X10-X11-F-X12-D-X13，其中X1為D或無；X2為R、K或G；X3為G、E或無；X4為I、W或無；X5為G、D或無；X6為F、L或無；X7為N、L或無；X8為N、Y或無；X9為Y或無；X10為D、E或無；X11為G或無；X12為M或無；及X13為Y或V (SEQ ID NO: 736) R-A-S-Q-G-I-X1-X2-X3-L-X4，其中X1為R或S；X2為N或S；X3為N、H或W；及X4為G或A (SEQ ID NO: 744) A-X1-S-S-L-Q-S，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 752) X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 760)   
共有_2，基於Chothia G-X1-X2-X3-X4-X5-X6，其中X1為G、F或I；X2為S、N、T或M；X3為I或F；X4為S或D；X5為G、D、S或N；及X6為Y或A (SEQ ID NO: 715) X1-X2-X3-X4-X5-X6，其中X1為S、G或無；X2為F、W、G、S、I或T；X3為Y、R、S、F或無；X4為S或G；X5為G或S；及X6為Y、N、D、T或S (SEQ ID NO: 727) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-D-X15，其中X1為D或無；X2為R、K、G、P或無；X3為G、E、W或無；X4為I、W、A、N或無；X5為G、D、Y或無；X6為F、L、P、H、V或無；X7為N、L、G、D或無；X8為W或Y；X9為N、Y或無；X10為Y、A或無；X11為D、E、N或無；X12為G或無；X13為F或Y；X14為M或無；及X15為Y或V (SEQ ID NO: 737) R-A-S-Q-X1-I-X2-X3-X4-L-X5，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；X4為N、H、W、R或Y；及X5為G、A或N (SEQ ID NO: 745) X1-X2-S-X3-L-X4-S，其中X1為A、K或S；X2為A、E或V；X3為S、N或T；及X4為Q或E (SEQ ID NO: 753) X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 761)   
表 12 基於 AbM 編號， 純系 1 、 2 、 63-65 、 80 及 82 之比對及共有序列 ( 在適用情況下 ， 將間隙插入 CDR 序列 中以展現比對 ； 在表中 ， 「 ++ 」指示在雙細胞分析中完全阻斷 IL-8 釋放 ， 「 + 」指示在雙細胞分析中抑制 IL-8 釋放 ， 如圖 1 中所顯示 )
純系ID/ 共有 CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3 功能阻斷
1 (生殖系化) GGSISGYYWS (SEQ ID NO: 106) YI   FYSGYTK (SEQ ID NO: 146) DR     W  D F DY (SEQ ID NO: 186) RASQGIRNNLG (SEQ ID NO: 306) AESSLQS (SEQ ID NO: 346) LQDFNYPYT (SEQ ID NO: 386) ++
2 (生殖系化) GFNFDDYAMH (SEQ ID NO: 116) GI S WRSGNIG (SEQ ID NO: 156) DKGIGFNWNYEGF DY (SEQ ID NO: 196) RASQGISNHLA (SEQ ID NO: 316) AASSLQS (SEQ ID NO: 356) QQYVTYPLT (SEQ ID NO: 396) ++
80 GFTFSSYDMH (SEQ ID NO: 481) SI G I GGDTY (SEQ ID NO: 519)  GEWDLLWY   FMDV (SEQ ID NO: 544) RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 569) AASSLQS (SEQ ID NO: 594) QQANSFPLT (SEQ ID NO: 619) ++
63 GFMFSSYSMN (SEQ ID NO: 466) YI S SSSSTIY (SEQ ID NO: 491)   EAYPGYYYN YMDV (SEQ ID NO: 529) RASQSISSRLA (SEQ ID NO: 554) KASNLES (SEQ ID NO: 579) QQYNSYSRT (SEQ ID NO: 604) +
64 GFTFSNYAMT (SEQ ID NO: 471) AI S GFGGSTY (SEQ ID NO: 496) D    HDYYA  F DY (SEQ ID NO: 534) RASQSISSYLN (SEQ ID NO: 559) AVSSLQS (SEQ ID NO: 584) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 609) +
65 GFTFSNYAMT (SEQ ID NO: 476) AI S GYGGSTY (SEQ ID NO: 514) D    HDYYA  F DY (SEQ ID NO: 539) RASQSINSYLN (SEQ ID NO: 564) SASSLQS (SEQ ID NO: 589) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 614) +
82 GITFSNAWMS (SEQ ID NO: 486) RIKSKTYGGTTD (SEQ ID NO: 524) DPWNYVNYNY  FMDV (SEQ ID NO: 549) RASQDIRNYLA (SEQ ID NO: 574) AASTLQS (SEQ ID NO: 599) QNYFSVPLT (SEQ ID NO: 624) +
共有_1，基於AbM G-X1-X2-X3-X4-X5-Y-X6-X7-X8，其中X1為G或F；X2為S、N或T；X3為I或F；X4為S或D；X5為G、D或S；X6為Y、A或D；X7為W或M；及X8為S或H (SEQ ID NO: 716)    X1-I-X2-X3-X4-X5-G-X6-X7-X8，其中X1為Y、G或S；X2為S、G或無；X3為F、W或I；X4為Y、R或無；X5為G或S；X6為Y、N或D；X7為T或I；X8為K、G或Y  (SEQ ID NO: 728) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-W-X8-X9-X10-X11-F-X12-D-X13，其中X1為D或無；X2為R、K或G；X3為G、E或無；X4為I、W或無；X5為G、D或無；X6為F、L或無；X7為N、L或無；X8為N、Y或無；X9為Y或無；X10為D、E或無；X11為G或無；X12為M或無；及X13為Y或V (SEQ ID NO: 736) R-A-S-Q-G-I-X1-X2-X3-L-X4，其中X1為R或S；X2為N或S；X3為N、H或W；及X4為G或A (SEQ ID NO: 744) A-X1-S-S-L-Q-S，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 752) X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 760)  
共有_2，基於AbM G-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9，其中X1為G、F或I；X2為S、N、T或M；X3為I或F；X4為S或D；X5為G、D、S或N；X6為Y或A；X7為Y、A、D、S或W；X8為W或M；及X9為S、H、N或T (SEQ ID NO: 717)    X1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9，其中X1為Y、G、S、A或R；X2為S、G或無；X3為F、W、I、S、G或T；X4為Y、R、S、F或無；X5為G或S；X6為G或S；X7為Y、N、D、T或S；X8為T或I；X9為K、G、Y或D (SEQ ID NO: 729) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-D-X15，其中X1為D或無；X2為R、K、G、P或無；X3為G、E、W或無；X4為I、W、A、N或無；X5為G、D、Y或無；X6為F、L、P、H、V或無；X7為N、L、G、D或無；X8為W或Y；X9為N、Y或無；X10為Y、A或無；X11為D、E、N或無；X12為G或無；X13為F或Y；X14為M或無；及X15為Y或V (SEQ ID NO: 737) R-A-S-Q-X1-I-X2-X3-X4-L-X5，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；X4為N、H、W、R或Y；及X5為G、A或N (SEQ ID NO: 745) X1-X2-S-X3-L-X4-S，其中X1為A、K或S；X2為A、E或V；X3為S、N或T；及X4為Q或E (SEQ ID NO: 753) X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 761)  
表 13 基於 Contact 編號， 純系 1 、 2 、 63-65 、 80 及 82 之比對及共有序列 ( 在適用情況下 ， 將間隙插入 CDR 序列 中以展現比對 ； 在表中 ， 「 ++ 」指示在雙細胞分析中完全阻斷 IL-8 釋放 ， 「 + 」指示在雙細胞分析中抑制 IL-8 釋放 ， 如圖 1 中所顯示 )
純系ID/ 共有 CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3 功能阻斷
1 (生殖系化) SGYYWS (SEQ ID NO: 108) WIGYI   FYSGYTK (SEQ ID NO: 148) ARDR     W  D F D (SEQ ID NO: 188) RNNLGWY (SEQ ID NO: 308) LLIYAESSLQ (SEQ ID NO: 348) LQDFNYPY (SEQ ID NO: 388) ++
2 (生殖系化) DDYAMH (SEQ ID NO: 118) WVSGI S WRSGNIG (SEQ ID NO: 158) AKDKGIGFNWNYEGF D (SEQ ID NO: 198) SNHLAWF (SEQ ID NO: 318) SLIYAASSLQ (SEQ ID NO: 358) QQYVTYPL (SEQ ID NO: 398) ++
80 SSYDMH (SEQ ID NO: 483) WVSSI G I GGDTY (SEQ ID NO: 521) AR GEWDLLWY   FMD (SEQ ID NO: 546) SSWLAWY (SEQ ID NO: 571) LLIYAASSLQ (SEQ ID NO: 596) QQANSFPL (SEQ ID NO: 621) ++
63 SSYSMN (SEQ ID NO: 468) WVSYI S SSSSTIY (SEQ ID NO: 493) TR  EAYPGYYYN YMD (SEQ ID NO: 531) SSRLAWY (SEQ ID NO: 556) LLIYKASNLE (SEQ ID NO: 581) QQYNSYSR (SEQ ID NO: 606) +
64 SNYAMT (SEQ ID NO: 473) WVSAI S GFGGSTY (SEQ ID NO: 498) AKD    HDYYA  F D (SEQ ID NO: 536) SSYLNWY (SEQ ID NO: 561) LLIYAVSSLQ (SEQ ID NO: 586) QQSYSTPY (SEQ ID NO: 611) +
65 SNYAMT (SEQ ID NO: 478) WVSAI S GYGGSTY (SEQ ID NO: 516) AKD    HDYYA  F D (SEQ ID NO: 541) NSYLNWY (SEQ ID NO: 566) LLIYSASSLQ (SEQ ID NO: 591) QQSYSTPY (SEQ ID NO: 616) +
82 SNAWMS (SEQ ID NO: 488) WVGRIKSKTYGGTTD (SEQ ID NO: 526) TTDPWNYVNYNY  FMD (SEQ ID NO: 551) RNYLAWY (SEQ ID NO: 576) LLVYAASTLQ (SEQ ID NO: 601) QNYFSVPL (SEQ ID NO: 626) +
共有_1，基於Contact X1-X2-Y-X3-X4-X5，其中X1為S或D；X2為G、D或S；X3為Y、A或D；X4為W或M；及X5為S或H (SEQ ID NO: 718)    W-X1-X2-X3-I-X4-X5-X6-X7-G-X8-X9-X10，其中X1為I或V；X2為G或S；X3為Y、G或S；X4為S、G或無；X5為F、W或I；X6為Y、R或無；X7為G或S；X8為Y、N或D；X9為T或I；X 10為K、G或Y (SEQ ID NO: 730) A-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-W-X9-X10-X11-X12-F-X13-D，其中X1為K或R；X2為D或無；X3為R、K或G；X4為G、E或無；X5為I、W或無；X6為G、D或無；X7為F、L或無；X8為N、L或無；X9為N、Y或無；X10為Y或無；X11為D、E或無；X12為G或無；及X13為M或無(SEQ ID NO: 738) X1-X2-X3-L-X4-W-X5，其中X1為R或S；X2為N或S；X3為N、H或W；X4為G或A；及X5為Y或F (SEQ ID NO: 746) X1-L-I-Y-A-X2-S-S-L-Q，其中X1為L或S；及X2為A或E (SEQ ID NO: 754) X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 762)   
共有_2，基於Contact X1-X2-X3-X4-X5-X6，其中X1為S或D；X2為G、D、N或S；X3為Y或A；X4為Y、A、S、W或D；X5為W或M；及X6為N、T、S或H (SEQ ID NO: 719)   W-X1-X2-X3-I-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11，其中X1為I或V；X2為G或S；X3為Y、G、S、A或R；X4為S、G或無；X5為F、W、I、S、G或T；X6為Y、R、S、F或無；X7為G或S；X8為G或S；X9為Y、N、D、T或S；X10為T或I；X 10為K、G、Y或D (SEQ ID NO: 731) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-D，其中X1為A或T；X2為K、R或T；X3為D或無；X4為R、K、G、P或無；X5為G、E、W或無；X6為I、W、A、N或無；X7為G、D、Y或無；X8為F、L、P、H、V或無；X9為N、L、G、D或無；X10為W或Y；X11為N、Y或無；X12為Y、A或無；X13為D、E、N或無；X14為G或無；X15為F或Y；及X16為M或無(SEQ ID NO: 739) X1-X2-X3-L-X4-W-X5，其中X1為R、S或N；X2為N或S；X3為N、H、W、R或Y；X4為G、A或N；及X5 Y或F (SEQ ID NO: 747) X1-L-X2-Y-X3-X4-S-X5-L-X6，其中X1為L或S；X2為I或V；X3為A、K或S；X4為A、E或V；X5為S、N或T；及X6為Q或E (SEQ ID NO: 755) X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 763)   
表 14 基於 IMGT 編號， 純系 1 、 2 、 63-65 、 80 及 82 之比對及共有序列 ( 在適用情況下 ， 將間隙插入 CDR 序列 中以展現比對 ； 在表中 ， 「 ++ 」指示在雙細胞分析中完全阻斷 IL-8 釋放 ， 「 + 」指示在雙細胞分析中抑制 IL-8 釋放 ， 如圖 1 中所顯示 )
純系ID/ 共有 CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3 功能阻斷
1 (生殖系化) GGSISGYY (SEQ ID NO: 109) I   FYSGYT (SEQ ID NO: 149) ARDR     W  D F DY (SEQ ID NO: 189) QGIRNN (SEQ ID NO: 309) AE (SEQ ID NO: 349) LQDFNYPYT (SEQ ID NO: 389) ++
2 (生殖系化) GFNFDDYA (SEQ ID NO: 119) I S WRSGNI (SEQ ID NO: 159) AKDKGIGFNWNYEGF DY (SEQ ID NO: 199) QGISNH (SEQ ID NO: 319) AA (SEQ ID NO: 359) QQYVTYPLT (SEQ ID NO: 399) ++
80 GFTFSSYD (SEQ ID NO: 484) I G I GGDT (SEQ ID NO: 522) AR GEWDLLWY   FMDV (SEQ ID NO: 547) QGISSW (SEQ ID NO: 572) AA (SEQ ID NO: 597) QQANSFPLT (SEQ ID NO: 622) ++
63 GFMFSSYS (SEQ ID NO: 469) I S SSSSTI (SEQ ID NO: 494) TR  EAYPGYYYN YMDV (SEQ ID NO: 532) QSISSR (SEQ ID NO: 557) KA (SEQ ID NO: 582) QQYNSYSRT (SEQ ID NO: 607) +
64 GFTFSNYA (SEQ ID NO: 474) I S GFGGST (SEQ ID NO: 499) AKD    HDYYA  F DY (SEQ ID NO: 537) QSISSY (SEQ ID NO: 562) AV (SEQ ID NO: 587) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 612) +
65 GFTFSNYA (SEQ ID NO: 479) I S GYGGST (SEQ ID NO: 517) AKD    HDYYA  F DY (SEQ ID NO: 542) QSINSY (SEQ ID NO: 567) SA (SEQ ID NO: 592) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 617) +
82 GITFSNAW (SEQ ID NO: 489) IKSKTYGGTT (SEQ ID NO: 527) TTDPWNYVNYNY  FMDV (SEQ ID NO: 552) QDIRNY (SEQ ID NO: 577) AA (SEQ ID NO: 602) QNYFSVPLT (SEQ ID NO: 627) +
共有_1，基於IMGT G-X1-X2-X3-X4-X5-Y-X6，其中X1為G或F；X2為S、N或T；X3為I或F；X4為S或D；X5為G、D或S；及X6為Y、A或D (SEQ ID NO: 720) I-X1-X2-X3-X4-G-X5-X6，其中X1為S、G或無；X2為F、W或I；X3為Y、R或無；X4為G或S；X5為Y、N或D；及X6為T或I  (SEQ ID NO: 732) A-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-W-X9-X10-X11-X12-F-X13-D-X14，其中X1為K或R；X2為D或無；X3為R、K或G；X4為G、E或無；X5為I、W或無；X6為G、D或無；X7為F、L或無；X8為N、L或無；X9為N、Y或無；X10為Y或無；X11為D、E或無；X12為G或無；X13為M或無；及X14為Y或V (SEQ ID NO: 740) Q-G-I-X1-X2-X3，其中X1為R或S；X2為N或S；及X3為N、H或W (SEQ ID NO: 748) A-X1，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 756) X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 760)   
共有_2，基於IMGT G-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7，其中X1為G、F或I；X2為S、N、T或M；X3為I或F；X4為S或D；X5為G、D、S或N；X6為Y或A；及X7為Y、A、D、S或W (SEQ ID NO: 721) I-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7，其中X1為S、G或無；X2為F、W、I、S、G或T；X3為Y、R、S、F或無；X4為G或S；X5為G或S；X6為Y、N、D、T或S；及X7為T或I (SEQ ID NO: 733) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-D-X17，其中X1為A或T；X2為K、R或T；X3為D或無；X4為R、K、G、P或無；X5為G、E、W或無；X6為I、W、A、N或無；X7為G、D、Y或無；X8為F、L、P、H、V或無；X9為N、L、G、D或無；X10為W或Y；X11為N、Y或無；X12為Y、A或無；X13為D、E、N或無；X14為G或無；X15為F或Y；X16為M或無；及X17為Y或V (SEQ ID NO: 741) Q-X1-I-X2-X3-X4，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；及X4為N、H、W、R或Y (SEQ ID NO: 749) X1-X2，其中X1為A、K或S；及X2為A、E或V (SEQ ID NO: 757) X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 761)   
表 15 基於 Aho 編號， 純系 1 、 2 、 63-65 、 80 及 82 之比對及共有序列 ( 在適用情況下 ， 將間隙插入 CDR 序列 中以展現比對 ； 在表中 ， 「 ++ 」指示在雙細胞分析中完全阻斷 IL-8 釋放 ， 「 + 」指示在雙細胞分析中抑制 IL-8 釋放 ， 如圖 1 中所顯示 )
純系ID/ 共有 CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3 功能阻斷
1 (生殖系化) VSGGSISGYY (SEQ ID NO: 628) I   FYSGYTKYNPSLKSR (SEQ ID NO: 642) DR     W  D F D (SEQ ID NO: 656) ASQGIRNN (SEQ ID NO: 670) AESSLQSGVPSR (SEQ ID NO: 684) DFNYPY (SEQ ID NO: 698) ++
2 (生殖系化) ASGFNFDDYA (SEQ ID NO: 629) I S WRSGNI GYADSVKGR (SEQ ID NO: 643) DKGIGFNWNYEGF D (SEQ ID NO: 657) ASQGISNH (SEQ ID NO: 671) AASSLQSGVPSR (SEQ ID NO: 685) YVTYPL (SEQ ID NO: 699) ++
80 VSGFTFSSYD (SEQ ID NO: 630) I G I GGDTYYPGSVKGR (SEQ ID NO: 644)  GEWDLLWY   FMD (SEQ ID NO: 658) ASQGISSW (SEQ ID NO: 672) AASSLQSGVPSR (SEQ ID NO: 686) ANSFPL (SEQ ID NO: 700) ++
63 ASGFMFSSYS (SEQ ID NO: 631) I S SSSSTIYDADSVKGR (SEQ ID NO: 645)   EAYPGYYYN YMD (SEQ ID NO: 659) ASQSISSR (SEQ ID NO: 673) KASNLESGVPSR (SEQ ID NO: 687) YNSYSR (SEQ ID NO: 701) +
64 ASGFTFSNYA (SEQ ID NO: 632) I S GFGGSTYYADSVKGR (SEQ ID NO: 646) D    HDYYA  F D (SEQ ID NO: 660) ASQSISSY (SEQ ID NO: 674) AVSSLQSGVPSR (SEQ ID NO: 688) SYSTPY (SEQ ID NO: 702) +
65 ASGFTFSNYA (SEQ ID NO: 633) I S GYGGSTYYAASVKGR (SEQ ID NO: 647) D    HDYYA  F D (SEQ ID NO: 661) ASQSINSY (SEQ ID NO: 675) SASSLQSGVPSR (SEQ ID NO: 689) SYSTPY (SEQ ID NO: 703) +
82 VSGITFSNAW (SEQ ID NO: 634) IKSKTYGGTTDYAAPVKGR (SEQ ID NO: 648) DPWNYVNYNY  FMD (SEQ ID NO: 662) ASQDIRNY (SEQ ID NO: 676) AASTLQSGVPSR (SEQ ID NO: 690) YFSVPL (SEQ ID NO: 704) +
共有_1，基於Aho X1-S-G-X2-X3-X4-X5-X6-Y-X7，其中X1為V或A；X2為G或F；X3為S、N或T；X4為I或F；X5為S或D；X6為G、D或S；及X7為Y、A或D (SEQ ID NO: 722) I-X1-X2-X3-X4-G-X5-X6-X7-Y-X8-X9-S-X10-K-X11-R，其中X1為S、G或無；X2為F、W或I；X3為Y、R或無；X4為G或S；X5為Y、N或D；X6為T或I；X7為K、G或Y；X8為N、A或P；X9為P、D或G；X10為L或V；及X11為G或S  (SEQ ID NO: 734) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-W-X8-X9-X10-X11-F-X12-D，其中X1為D或無；X2為R、K或G；X3為G、E或無；X4為I、W或無；X5為G、D或無；X6為F、L或無；X7為N、L或無；X8為N、Y或無；X9為Y或無；X10為D、E或無；X11為G或無；及X12為M或無(SEQ ID NO: 742) A-S-Q-G-I-X1-X2-X3，其中X1為R或S；X2為N或S；及X3為N、H或W (SEQ ID NO: 750) A-X1-S-S-L-Q-S-G-V-P-S-R，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 758) X1-X2-X3-X4-P-X5，其中X1為D、Y或A；X2為F、V或N；X3為N、T或S；X4為Y或F；X5為Y或L (SEQ ID NO: 764)   
共有_2，基於Aho X1-S-G-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8，其中X1為V或A；X2為G、F或I；X3為S、N、T或M；X4為I或F；X5為S或D；X6為G、D、S或N；X7為Y或A；及X8為Y、A、D、S或W (SEQ ID NO: 723) I-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-K-X14-R，其中X1為S、G或無；X2為F、W、I、S、G或T；X3為Y、R、S、F或無；X4為G或S；X5為G或S；X6為Y、N、D、T或S；X7為T或I；X8為K、G、Y或D；X9為Y或D；X10為N、A或P；X11為P、D、G或A；X12為S或P；X13為L或V；及X14為G或S (SEQ ID NO: 735) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-D，其中X1為D或無；X2為R、K、G、P或無；X3為G、E、W或無；X4為I、W、A、N或無；X5為G、D、Y或無；X6為F、L、P、H、V或無；X7為N、L、G、D或無；X8為W或Y；X9為N、Y或無；X10為Y、A或無；X11為D、E、N或無；X12為G或無；X13為F或Y；及X14為M或無(SEQ ID NO: 743) A-S-Q-X1-I-X2-X3-X4，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；及X4為N、H、W、R或Y (SEQ ID NO: 751) X1-X2-S-X3-L-X4-S-G-V-P-S-R，其中X1為A、K或S；X2為A、E或V；X3為S、N或T；及X4為Q或E (SEQ ID NO: 759) X1-X2-X3-X4-X5-X6，其中X1為D、Y、A或S；X2為F、V、N或Y；X3為N、T或S；X4為Y、F、T或V；X5為P或S；X6為Y、L或R (SEQ ID NO: 765)   
表 16 基於實例 7 中描述之交聯研究及 Kabat 及 Contact 編號方案 ， 純系 1 、 2 、 63-65 、 80 及 82 之比對及 共有 序列 ( 在適用情況下 ， 將間隙插入 CDR 序列 中以展現比對 ； 在表中 ， 「 ++ 」指示在雙細胞分析中完全阻斷 IL-8 釋放 ， 「 + 」指示在雙細胞分析中抑制 IL-8 釋放 ， 如圖 1 中所顯示 )
純系ID/ 共有 CDR-H1 CDR-H2 CDR-H3 CDR-L1 CDR-L2 CDR-L3 功能阻斷
1 (生殖系化) GYYWS (SEQ ID NO: 635) WIGYI   FYSGYTK (SEQ ID NO: 649) DR     W  D F DY (SEQ ID NO: 663) RASQGIRNNLG (SEQ ID NO: 677) AESSLQS (SEQ ID NO: 691) LQDFNYPYT (SEQ ID NO: 705) ++
2 (生殖系化) DYAM H (SEQ ID NO: 636) WV S GI S WR S GNIG (SEQ ID NO: 650) DKGIGFNWN Y EGF D Y (SEQ ID NO: 664) RASQGISNHLA (SEQ ID NO: 678) AA S SLQ S (SEQ ID NO: 692) QQYV T YPLT (SEQ ID NO: 706) ++
80 SYDMH (SEQ ID NO: 637) WVSSI G I GGDTY (SEQ ID NO: 651)  GEWDLLWY   FMDV (SEQ ID NO: 665) RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 679) AASSLQS (SEQ ID NO: 693) QQANSFPLT (SEQ ID NO: 707) ++
63 SYSMN (SEQ ID NO: 638) WVSYI S SSSSTIY (SEQ ID NO: 652)   EAYPGYYYN YMDV (SEQ ID NO: 666) RASQSISSRLA (SEQ ID NO: 680) KASNLES (SEQ ID NO: 694) QQYNSYSRT (SEQ ID NO: 708) +
64 NYAMT (SEQ ID NO: 639) WVSAI S GFGGSTY (SEQ ID NO: 653) D    HDYYA  F DY (SEQ ID NO: 667) RASQSISSYLN (SEQ ID NO: 681) AVSSLQS (SEQ ID NO: 695) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 709) +
65 NYAMT (SEQ ID NO: 640) WVSAI S GYGGSTY (SEQ ID NO: 654) D    HDYYA  F DY (SEQ ID NO: 668) RASQSINSYLN (SEQ ID NO: 682) SASSLQS (SEQ ID NO: 696) QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 710) +
82 NAWMS (SEQ ID NO: 641) WVGRIKSKTYGGTTD (SEQ ID NO: 655) DPWNYVNYNY  FMDV (SEQ ID NO: 669) RASQDIRNYLA (SEQ ID NO: 683) AASTLQS (SEQ ID NO: 697) QNYFSVPLT (SEQ ID NO: 711) +
共有_1，基於交聯 X1-Y-X2-X3-X4，其中X1為G、D或S；X2為Y、A或D；X3為W或M；及X4為S或H (SEQ ID NO: 712)  W-X1-X2-X3-I-X4-X5-X6-X7-G-X8-X9-X10，其中X1為I或V；X2為G或S；X3為Y、G或S；X4為S、G或無；X5為F、W或I；X6為Y、R或無；X7為G或S；X8為Y、N或D；X9為T或I；X 10為K、G或Y (SEQ ID NO: 730) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-W-X8-X9-X10-X11-F-X12-D-X13，其中X1為D或無；X2為R、K或G；X3為G、E或無；X4為I、W或無；X5為G、D或無；X6為F、L或無；X7為N、L或無；X8為N、Y或無；X9為Y或無；X10為D、E或無；X11為G或無；X12為M或無；及X13為Y或V (SEQ ID NO: 736) R-A-S-Q-G-I-X1-X2-X3-L-X4，其中X1為R或S；X2為N或S；X3為N、H或W；及X4為G或A (SEQ ID NO: 744) A-X1-S-S-L-Q-S，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 752) X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 760)   
共有_2，基於交聯 X1-X2-X3-X4-X5，其中X1為G、D、N或S；X2為Y或A；X3為Y、A、S、W或D；X4為W或M；及X5為N、T、S或H (SEQ ID NO: 713) W-X1-X2-X3-I-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11，其中X1為I或V；X2為G或S；X3為Y、G、S、A或R；X4為S、G或無；X5為F、W、I、S、G或T；X6為Y、R、S、F或無；X7為G或S；X8為G或S；X9為Y、N、D、T或S；X10為T或I；X 10為K、G、Y或D (SEQ ID NO: 731) X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-D-X15，其中X1為D或無；X2為R、K、G、P或無；X3為G、E、W或無；X4為I、W、A、N或無；X5為G、D、Y或無；X6為F、L、P、H、V或無；X7為N、L、G、D或無；X8為W或Y；X9為N、Y或無；X10為Y、A或無；X11為D、E、N或無；X12為G或無；X13為F或Y；X14為M或無；及X15為Y或V (SEQ ID NO: 737) R-A-S-Q-X1-I-X2-X3-X4-L-X5，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；X4為N、H、W、R或Y；及X5為G、A或N (SEQ ID NO: 745) X1-X2-S-X3-L-X4-S，其中X1為A、K或S；X2為A、E或V；X3為S、N或T；及X4為Q或E (SEQ ID NO: 753) X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 761)   
實例7：定位抗CD30L抗體之CD30L上之結合抗原決定基，及此類結合抗原決定基之序列及結構決定因素
為了定位純系之CD30L上之在雙細胞分析中阻斷/抑制CD30-CD30L重組蛋白相互作用及功能上阻斷/抑制CD30L介導之CD30傳訊的結合抗原決定基，對於抗體-CD30L複合體進行交聯、酶消化及肽質譜研究。因為7個純系表明序列類似性及共有一級結構(序列)特徵，包含SEQ ID NO: 6中所述之VH、SEQ ID NO: 8中所述之VL及SEQ ID NO: 504中所述之IgG1恆定區之代表性純系生殖系化純系2用於該研究。使用包含SEQ ID NO: 34之CD30L胞外域(「ECD」)。在開始抗原決定基定位之前，已進行高質量MALDI分析以驗證各樣本之完整性及聚集程度，包括生殖系化純系2及用於複合體形成之包含SEQ ID NO: 34的CD30L胞外域(資料未顯示)。
將生殖系化純系2抗CD30L抗體及ECD混合且培育以允許複合體形成，且接著交聯以將非共價相互作用轉換為共價鍵用於偵測。因此，交聯研究允許藉由高質量MALDI質譜直接分析非共價相互作用。藉由將含有非共價相互作用之蛋白質樣本與專門研發之交聯混合物(Bich, C等人Anal. Chem., 2010, 82 (1), 第172-179頁)混合，可以高敏感性特異性地偵測非共價複合體。所產生之共價結合允許相互作用物種經受住樣本製備過程及MALDI電離。具體高質量偵測系統允許表徵高質量範圍內之相互作用。
使用DSS MALDI MS分析套組，使製備用於對照(單獨抗體或單獨CD30L ECD)及用於抗體-CD30L複合體(生殖系化純系2及CD30L ECD複合體)之各混合物交聯。將蛋白質溶液(9 μl)與1 μl DSS穩定劑試劑(2 mg/ml)混合，且在室溫培育。在培育時間(180分鐘)之後，製備樣本用於所有樣本之MALDI分析。緊接地在用含芥子酸基質(10 mg/ml)之乙腈/水(1:1，v/v)、TFA 0.1% (DSS MALDI Kit)結晶之後，藉由高質量MALDI MS分析樣本。在對照樣本中，偵測對應於僅抗體或僅CD30L ECD之理論計算值之MALDI TOF峰(資料未顯示)。在交聯之後，偵測對應於抗體-CD30L複合體(生殖系化純系2及CD30L ECD複合體)之MALDI TOF峰，證實恰當形成抗體-CD30L複合體(資料未顯示)。
在抗原決定基定位研究之前，測定CD30L ECD之肽質量指紋。為了表徵CD30L ECD，使樣本經受胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、Asp-N、彈性蛋白酶及嗜熱菌蛋白酶蛋白分解，隨後進行nLC-Q-Exactive MS/MS分析。簡言之，製備兩管10 μL CD30L ECD (15.34 μM)。在室溫180分鐘培育時間之前，將兩管中之一者與1 μL DSS d0/d12 (2 mg/mL；DMF)混合。另一管不與交聯劑混合(對照)。將兩管保持在室溫180分鐘。在培育之後，藉由添加1 μL碳酸氫銨(20 mM最終濃度)終止交聯反應，之後在室溫另外培育60分鐘。接著，在8M尿素再懸浮(10 μL)之前，使用真空離心蒸發濃縮器(speedvac)乾燥兩管。在混合之後，將DTT (1 μl，500 mM)添加至兩管中。接著，在37℃培育混合物60分鐘。在培育之後，將碘乙醯胺(1 μl，1M)添加至各管中，之後在暗室在室溫另外培育60分鐘。在培育之後，將100 μl蛋白分解緩衝液添加至兩管中。胰蛋白酶緩衝液含有50 mM Ambic pH 8.5，5%乙腈；胰凝乳蛋白酶緩衝液含有Tris HCl 100 mM，CaCl 210mM pH 7.8；ASP-N緩衝液含有磷酸鹽緩衝液50 mM pH 7.8；彈性蛋白酶緩衝液含有Tris HCl 50 mM pH 8.0；且嗜熱菌蛋白酶緩衝液含有Tris HCl 50 mM，CaCl2 0.5 mM pH 9.0。對於胰蛋白酶蛋白分解，以1/100比率，將100 μl還原/烷化之CD30L ECD與1 μl胰蛋白酶(Promega)混合。在37℃培育蛋白分解混合物隔夜。對於胰凝乳蛋白酶蛋白分解，以1/200比率，將100 μl還原/烷化之CD30L ECD與0.5 μl胰凝乳蛋白酶(Promega)混合。在25℃培育蛋白分解混合物隔夜。對於ASP-N蛋白分解，以1/200比率，將100 μl還原/烷化之CD30L ECD與0.5 μl ASP-N (Promega)混合。在37℃培育蛋白分解混合物隔夜。對於彈性蛋白酶蛋白分解，以1/100比率，將100 μl還原/烷化之CD30L ECD與1 μl彈性蛋白酶(Promega)混合。在37℃培育蛋白分解混合物隔夜。對於嗜熱菌蛋白酶蛋白分解，以1/50比率，將100 μl還原/烷化之TNFSF8與2 μl嗜熱菌蛋白酶(Promega)混合。在70℃培育蛋白分解混合物隔夜。在消化之後，將甲酸(最終1%)添加至溶液中。
在蛋白分解之後，將1 μl藉由蛋白分解產生之肽溶液負載至奈米液相層析系統(Ultimate 3000-RSLC)上，且接著進行Q-Exactive MS分析。基於獲自此類MS分析之結果，重疊定位由胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、ASP-N、彈性蛋白酶及/或嗜熱菌蛋白酶蛋白分解產生之肽，如圖2中所測定及顯示。將胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、ASP-N、彈性蛋白酶及嗜熱菌蛋白酶蛋白分解之肽組合，覆蓋94.76%之CD30L ECD序列(SEQ ID NO: 34)。
為了測定CD30L上以高解析度進行抗CD30L結合之抗原決定基，將CD30L ECD (SEQ ID NO: 34)及抗CD30L (生殖系化純系2)之蛋白質複合體與氘化交叉連接子培育，且用如上文關於測定CD30L ECD之肽質量指紋所描述之酶及程序進行多酶促裂解。在交聯肽富集之後，藉由高解析度質譜(nLC-Q-Exactive MS)分析樣本，且使用XQuest 2.0及Stavrox 3.6軟體分析所產生之資料。
在胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、ASP-N、彈性蛋白酶及嗜熱菌蛋白酶蛋白分解CD30L ECD與具有氘化d0d12之抗CD30L之間的複合體之後，nLC-orbitrap MS/MS分析在CD30L ECD (SEQ ID NO: 34)與抗CD30L (生殖系化純系2)之間偵測到九個交聯肽。交聯之序列及位置呈現於 表 17中。 表 17 ： 在 CD30L ECD (SEQ ID NO: 34) 與抗 CD30L ( 生殖系化 純系 2) 之間偵測到之交聯肽
序列 酶 抗CD30L 上之 序列 CD30L ECD (SEQ ID NO: 34) 上之 序列 XL 類型 抗CD30L 上之 交聯位置 CD30L ECD (SEQ ID NO: 34) 上之 交聯位置 在StavroX 上鑑別
ATYYCQQYVTYP-QRTDSIPNSPDNVPLKGGNCSEDL-a10-b16 嗜熱菌蛋白酶 84-95 (SEQ ID NO: 8) 1-24 蛋白質間xl 93 (SEQ ID NO: 8) 16 是
GLEWVSGISWR-GGNCSEDLLCILK-a6-b5 胰蛋白酶 44-54 (SEQ ID NO: 6) 17-29 蛋白質間xl 49 (SEQ ID NO: 6) 21 是
SLIYAASSLQSGVPSR-GGNCSEDLLCILK-a7-b5 胰蛋白酶 46-61 (SEQ ID NO: 8) 17-29 蛋白質間xl 52 (SEQ ID NO: 8) 21 是
IGFNWNYEG-LKGGNCSEDLLC-a7-b7 嗜熱菌蛋白酶 102-110 (SEQ ID NO: 6) 15-26 蛋白質間xl 108 (SEQ ID NO: 6) 21 是
SLRLSCAASGFNFDDYAMHWVR-RAPFK-a19-b1 胰蛋白酶 17-38 (SEQ ID NO: 6) 30-34 蛋白質間xl 35 (SEQ ID NO: 6) 30 是
FDYWG-KHLNKTKLS-a3-b5 Elastase 111-115 (SEQ ID NO: 6) 44-52 蛋白質間xl 113 (SEQ ID NO: 6) 48 是
LQSGVPSR-AKHLNKTK-a3-b6 嗜熱菌蛋白酶 54-61 (SEQ ID NO: 8) 43-50 蛋白質間xl 56 (SEQ ID NO: 8) 48 是
ISWRSGNIGYADS-VRYQDGNLV-a5-b2 嗜熱菌蛋白酶 51-63 (SEQ ID NO: 6) 62-70 蛋白質間xl 55 (SEQ ID NO: 6) 63 是
ISWRSGNIG YADS-VRYQDGNLV-a5-b3 嗜熱菌蛋白酶 51-63 (SEQ ID NO: 6) 62-70 蛋白質間xl 55 (SEQ ID NO: 6) 64 是
因此，利用化學交聯、高質量MALDI質譜及nLC-Orbitrap質譜之研究表徵CD30L與代表性抗CD30L之間的分子界面，在雙細胞分析中，其阻斷/抑制CD30-CD30L重組蛋白相互作用及功能上阻斷/抑制CD30L介導之CD30傳訊。分析證實，用於此類代表性抗CD30L (生殖系化純系2)之CD30L上之抗原決定基包括SEQ ID NO: 34之胺基酸K16、S21、R30、K48、R63及/或Y64，如 上表 17及 下表 18中所示。 表 18 ： CD30L 上之 抗原決定基及代表性抗 CD30L 之 CDR 中之 對應接觸殘基
VH H35 (CDRH1) R30 (R92)
VH S49 (FR-CDRH2) S21 (S83)
VH S55 (CDRH2) R63, Y64 (R125, Y126)
VH Y108 (CDRH3) S21 (S83)
VH Y113 (CDRH3) K48 (K110)
VL S52 (CDRL2) S21 (S83)
VL S56 (CDRL2) K48 (K110)
VL T93 (CDRL3) K16 (K78)
已確立代表性抗CD30L (生殖系化純系2)之CD30L上之在雙細胞分析中阻斷/抑制CD30-CD30L重組蛋白相互作用及功能上阻斷/抑制CD30L介導之CD30傳訊的抗原決定基後，分析賦予此類代表性抗CD30L之功能特性的對應結構及序列特徵。如 表 17及 表 18中所示，來自生殖系化純系2之5/6 CDR之八個胺基酸殘基與CD30L上之抗原決定基顯著穩定接觸，如藉由CD30與抗CD30L之間的複合體中之緊密接近的殘基之交聯所證實。藉由鑑別表17中之交聯肽定位對應抗原決定基相互作用殘基及對應相互作用，且表18之每一行中列舉相互作用對。 圖 3進一步概述在CD30L ECD序列(SEQ ID NO: 34)之情況下的交聯抗原決定基。 圖 4A 至圖 4J提供如所鑑別之CD30L上之抗原決定基之3維結構。
基於偵測到之來自抗CD30L CDR序列之CD30L相互作用殘基，藉由將來自Kabat編號方案及Contact編號方案之CDR組合，進一步測定來自代表性抗CD30L (生殖系化純系2)之賦予CD30L結合及阻斷官能性的CDR，如表 16中所示(稱為基於交聯研究或基於交聯的)。此類基於交聯之CDR涵蓋交聯研究中偵測到之所有CD30L相互作用殘基。在與在來自多非依賴性抗體活動之7/110種純系中CDR證實穩固比對及顯著類似之事實組合時，基於交聯之CDR、所鑑別出之CD30L相互作用殘基及本文提供之共有CDR序列(例如 表 16)提供與抗原決定基結合的抗體及/或具有本文提供之CD30L結合及阻斷功能性的抗體的序列及結構特徵。 實例8：抗CD30L抗體之特異性。
在可評定抗CD30L抗體與除CD30L外之目標結合(脫靶結合)之前，確立及驗證分析系統以研究此類脫靶結合。簡言之，測試4種代表性抗體，包括抗CD30L抗體純系1、生殖系化純系1、純系2及生殖系化純系2，以上所有進一步包含IgG1恆定區(SEQ ID NO: 502)。當在2、5及20 μg/mL下測試時，所有4種抗體均顯示低至中等程度之背景與未經轉染之HEK293細胞結合，而當在2、5及20 μg/mL下測試時，生殖系化純系2顯示低程度之背景與未經轉染之HEK293細胞結合。在所有3個所測試濃度(2、5及20 μg/mL)，均觀測到相等強度之與過度表現之主要目標TNFSF8 (CD30L)的結合。基於此等資料，在5 μg/mL之濃度下評定進一步脫靶結合以使背景降至最低。
已確立及驗證分析後，針對與固定的人類HEK293細胞之結合，在5 μg/mL下篩選所有4種抗體(純系1、生殖系化純系1、純系2及生殖系化純系2)，該等細胞單獨地表現5,861種全長人類質膜蛋白及細胞表面栓系之人類分泌蛋白加另外371種人類異二聚體。對於脫靶篩選，在18個微陣列載片(『載片-組』)中，將編碼ZsGreen1及全長人類質膜蛋白或細胞表面栓系之人類分泌性蛋白之5,861種表現載體單獨地排列，重複兩次。另外，在另一微陣列載片中，將編碼另外371種人類異二聚體之載體共排列。具有除CD30L外之6,232 (5,861+371)種目標之庫的此研究顯示對於6,213種庫目標無特異性結合，且僅總共19個初步庫命中以用於進一步研究，其中之一為CD30L (19個命中之命中#3)。
為了確認初步發現，再表現各庫命中以及2種對照受體，且分別用5μg/mL各測試抗體或對照治療再測試。簡言之，排列編碼在庫篩選中鑑別出之19個命中中之每一者的載體加編碼CD20及EGFR的載體，且在新載片上在HEK293細胞中表現。對於固定及活細胞進行此構形研究。在細胞固定之後或在不存在細胞固定下，如對於初始篩選所描述，分別用5 μg/mL各測試抗體、1 μg/mL利妥昔單抗(Rituximab)生物類似物(陽性對照)或無測試分子(僅AF647抗hIgG Fc二級) (對於固定細胞篩選，每治療n=2載片；及對於活細胞篩選，每治療n=1載片)進行程序及分析，不同之處在於處理相同載片。藉由螢光成像，再次評定與表現目標之細胞及未經轉染之細胞的結合。
在確認篩選中，在HEK293細胞中過度表現所有19個庫命中(其中之一為CD30L)及2個對照受體(CD20及EGFR)。如所預期，利妥昔單抗生物類似物顯示與過度表現之CD20之中等/強烈強度的相互作用，從而驗證培育條件及偵測系統。
在庫篩選中，所測試抗CD30L抗體中之每一者與CDH13 19個命中之命中#16)之結合極微弱(極低置信度)。確認篩選缺乏再現性指示此並非真實相互作用。
19個庫命中中之十二個(19個命中之#4至#15，其分別為IGHG3、SLC22A23、CXCL12、IGF2、EDN2、IGF1、PAPPA、IGHG4、IGHG1、IGHG2、FCGR3A+FCER1G及FCGR3A+CD247)結合至少1種對照治療(利妥昔單抗生物類似物及/或無初級測試分子)。因此，此等分類為非特異性的，且包括：Fcγ受體(命中#14及#15，分別為FCGR3A+FCER1G及FCGR3A+CD247)，其可能為Fc域介導的；及IGHG3 (命中#4)，已知其直接由二級偵測抗體結合。命中#3為TNFSF8 (CD30L)，為所測試抗體之主要目標。
確認篩選中之19個庫命中之另外5各(命中#1、2、19、20及21，其為FCGR1A、SLC38A4、GPR87、EPHA7、CACNA2D4)之訊號強度分類為極微弱的(不同之處在於與活293細胞中之EPHA7結合的純系1及生殖系化純系1歸類為微弱)，且在1種情況下，僅在1/2重複載片上觀測到。對於此類命中，訊號如此接近背景程度，其為真實及/或特異性之置信度極小至沒有。因此，歸因於此類命中而無意義。
相比之下，此實例中測試之4種代表性抗CD30L抗體，包括抗CD30L抗體純系1、生殖系化純系1、純系2及生殖系化純系2，在固定及活細胞微陣列上全部均顯示與其主要目標TNFSF8 (CD30L)之特異性、強烈強度的相互作用。
此等資料證實此實例中測試之4種代表性抗CD30L抗體(包括抗CD30L抗體純系1、生殖系化純系1、純系2及生殖系化純系2)對於其主要目標TNFSF8 (CD30L)之高特異性。 實例9：額外結合研究及與參考抗CD30L抗體之比較。
亦表徵代表性抗CD30L純系抗體(純系1、生殖系化純系1、純系2及生殖系化純系2)之與石蟹獼猴及人類CD30L的結合親和力，及其中和CD30L與CD30之相互作用的能力。代表性抗CD30L純系與重組石蟹獼猴(cynomolgus/cyno)及人類CD30L之結合已藉由利用經純化之人類或石蟹獼猴CD30L之ELISA結合分析，及藉由在流式細胞測量術中與表現CD30L之B16或HEK293細胞(其中在HEK293或B16細胞上表現人類或石蟹獼猴CD30L)結合證實。在B16或HEK293細胞結合分析(如 圖 5A中所示之細胞結合分析)中，代表性抗CD30L純系全部均顯示以奈莫耳或次奈莫耳親和力與CD30L強烈結合( 表 19)。來自此類細胞結合分析之生殖系化純系2之代表性結合及阻斷曲線顯示於 圖 5B 至圖 5E中。在利用經純化之人類或石蟹獼猴CD30L之ELISA結合分析(ELISA組態顯示於 圖 5F 及圖 5G中)中，代表性抗CD30L純系全部均顯示以皮莫耳親和力(對於重組人類CD30L)及奈莫耳親和力(對於石蟹獼猴CD30L)與CD30L強烈結合( 表 20)。來自生殖系化純系2之ELISA之代表性結合及阻斷曲線顯示於 圖 5H及 圖 5I中。當與參考1(ref1)抗CD30L (包含SEQ ID NO: 768之HC及SEQ ID NO: 769之LC)直接比較時，全部4種代表性抗CD30L純系具有更佳的IC 50，針對人類CD30L具有多至2.74倍更佳的IC 50(生殖系化純系2)，及針對石蟹獼猴CD30L具有多至2.13倍更佳的IC 50(生殖系化純系2)，在該等IC 50下，代表性抗CD30L純系阻斷重組CD30-Fc與HEK293或B16細胞上所表現之人類或石蟹獼猴CD30L之結合( 表 19)。另外，針對涉及與HEK293-石蟹獼猴CD30L共培養之K299 CD30+細胞株的石蟹獼猴CD30L及針對涉及與B16-人類CD30L細胞共培養之K299 CD30+細胞株的人類CD30L，在IL-8釋放雙細胞分析中測試此等4種代表性抗CD30L純系。在此類IL-8釋放雙細胞分析中，K299 CD30+在與共培養之CD30L表現細胞接合且藉由其刺激後釋放IL-8 ( 圖 5J)。CD30L-CD30相互作用之阻斷可按比例降低IL-8之釋放，且因此所釋放之IL-8之量可用作抗體介導之共培養的細胞之間的CD30L-CD30相互作用之阻斷的效用的讀數( 圖 5J)。全部4種代表性抗CD30L純系強力且有效地中和由CD30及CD30L接合介導之細胞-細胞相互作用，且以次奈莫耳(純系2及生殖系化純系2)或奈莫耳(純系1及生殖系化純系1)範圍之IC 50阻斷IL-8釋放( 表 21)。來自生殖系化純系2之雙細胞分析之代表性IL-8釋放曲線顯示於 圖 5K及 圖 5L中。當與參考1 (ref1)抗CD30L (包含SEQ ID NO: 768之HC及SEQ ID NO: 769之LC)直接比較時，全部4種代表性抗CD30L純系具有更佳的IC 50，針對人類CD30L具有至多2.0倍更佳的IC 50(純系2)，及針對石蟹獼猴CD30L具有至多2.6倍更佳的IC 50(純系2)，在該等IC 50下，在雙細胞分析中代表性抗CD30L純系功能上阻斷IL-8釋放( 表 21)。 表 19.(1) 如所指示 ， 代表性抗 CD30L 純系與 HEK293 或 B16 細胞上所表現之人類或石蟹獼猴 CD30L 之結合 EC 50 ； 及 (2) 如所指示 ， 代表性抗 CD30L 純系阻斷重組 CD30-Fc 與 HEK293 或 B16 細胞上所表現之人類或石蟹獼猴 CD30L 之結合時的 IC 50 的概述。
人類CD30L 石蟹獼猴CD30L
純系 與B16-rhCD30L 之 結合EC 50(nM) Ab 介導之CD30-Fc 與B16-huCD30L 細胞之阻斷IC 50(nM) 與HEK293-cyCD30L 之 結合EC 50(nM) Ab 介導之CD30-Fc 與HEK293-cyCD30L 細胞之阻斷IC 50(nM)
Ref1 1.12 1.84 0.56 0.73
純系_1 1.11 1.06 0.67 0.51
純系_1_ 生殖系化 1.12 1.05 0.58 0.54
純系_2 0.74 0.79 0.30 0.34
純系_2_ 生殖系化 0.64 0.67 0.33 0.34
表 20.(1) 在 ELISA 分析中 ， 代表性抗 CD30L 純系與 經 純化之人類或石蟹獼猴 CD30L 之結合 EC 50 ； 及 (2) 在 ELISA 分析中 ， 代表性抗 CD30L 純系阻斷重組 CD30-Fc 與經 純化之人類或石蟹獼猴 CD30L 之結合時的 IC 50 的概述。
   人類CD30L 石蟹獼猴CD30L
純系 與rhCD30L 之 結合EC 50(nM) Ab 介導之CD30-Fc 與huCD30L 之阻斷IC 50(nM) 與rcyCD30L 之 結合EC 50(nM) Ab 介導之CD30-Fc 與rcyCD30L 之阻斷IC 50(nM)
純系_1 0.05 2.14 0.07 1.58
純系_1_ 生殖系化 0.05 1.85 0.07 1.71
純系_2 0.04 1.35 0.05 1.28
純系_2_ 生殖系化 0.03 1.92 0.05 1.53
表 21. 在雙細胞分析中代表性抗 CD30L 純系阻斷 IL-8 釋放時之 IC 50 之概述。
純系 在雙細胞分析(B16-huCD30L 細胞+ K299 細胞) 中IL-8 釋放之抑制IC 50(nM) 在雙細胞分析(HEK293-cyCD30L 細胞+ K299 細胞) 中IL-8 釋放之抑制IC 50(nM)
Ref1 1.61 0.79
純系_1 1.43 0.39
純系_1_ 生殖系化 1.29 0.43
純系_2 0.81 0.31
純系_2_ 生殖系化 0.89 0.41
為了更精確地定義及比較結合親和力(解離平衡常數，K D)、結合速率常數(結合速率，k on)及解離速率常數(解離速率，k off)，進行動力排除分析(KinExA)。KinExA量測溶液中未經修飾之結合分子之間的平衡結合親和力及動力學。對於親和力分析，以實驗方式測定平衡解離常數K D，且其反映結合相互作用之強度。亦以實驗方式測定結合速率k on，同時基於以下方程式計算解離速率k off：k off= K d× k on。
K D分析需要將一種相互作用搭配物固定至固相，其接著用作捕獲另一種相互作用搭配物(恆定結合搭配物，Fab)之探針。對於各實驗，在Fab背景中滴定CD30L抗原，且使其達到平衡。接著，將溶液短暫暴露於固相，且捕獲一部分游離Fab。接著，所捕獲之Fab用螢光二級分子標記。與固相之較短接觸時間小於在溶液中預先形成之複合物解離所需的時間，因此溶液與經固相滴定之結合搭配物之間的競爭為動力學排除的。
使用自所捕獲之Fab所產生之訊號(其與經平衡樣本中之游離Fab之濃度成正比)來測定K D值。KinExA Pro軟體對於所量測之資料進行最小平方分析以將K D及Fab之活性的最佳解擬合於表示1:1可逆至分子相互作用的曲線。
使用KinExA 3200儀，量測代表性抗CD30L生殖系化純系2之Fab針對人類CD30L之親和力及動力學。K D、k on及k off顯示於 表 22中。 表 22 ：生殖系化純系2之Fab與人類CD30L之結合。
K D 90.5 pM
95%置信區間 65.4至125 pM
結合速率(k on) (M -1s -1) 1.55×10 6
95%置信區間(M -1s -1) 1.50×10 6至1.61×10 6
解離速率(k off) (s -1) 1.41×10 -4
使用KinExA 3200儀，量測代表性抗CD30L生殖系化純系2之Fab針對石蟹獼猴CD30L之親和力及動力學。K D、k on及k off顯示於 表 23中。 表 23 ：生殖系化純系2之Fab與石蟹獼猴CD30L之結合。
K D 122 pM
95%置信區間 51.3至244 pM
結合速率(k on) (M -1s -1) 3.1×10 6
95%置信區間(M -1s -1) 2.45×10 6至3.89×10 6
解離速率(k off) (s -1) 3.78×10 -4
作為直接比較，使用KinExA 3200儀，量測參考1 (ref1)抗CD30L (包含SEQ ID NO: 766之VH及SEQ ID NO: 767之VL)之Fab針對人類CD30L的親和力及動力學。此參考1抗CD30L之K D、k on及k off顯示於 表 24中。 表 24 ：參考1抗CD30L之Fab與人類CD30L之結合。
K D 377 pM
95%置信區間 289至489 pM
結合速率(k on) (M -1s -1) 9.37×105
95%置信區間(M -1s -1) 7.56×10 5至1.09×10 6
解離速率(k off) (s -1) 3.53×10 -4
因此，本文提供之代表性抗CD30L生殖系化純系2針對人類及石蟹獼猴CD30L具有皮莫耳親和力，且在與參考1抗CD30L之面對面直接比較中其K D比參考1抗CD30L之K D高4.2倍。 實例10.抗CD30L在活體內石蟹獼猴T細胞依賴性抗體反應中之效果之研究
本發明提供對於抗CD30L在體液免疫之非人類靈長類動物模型中之T細胞依賴性抗體反應中之效果的研究。
簡言之，匙孔螺血氰蛋白(keyhole limpet hemocyanin；KLH)為一種在細胞及體液免疫之機制研究中常用之模型抗原。用於研究鼠類及非人類靈長類動物KLH特異性抗體反應之充分表徵的工具及試劑之穩固可用性使得其為臨床前藥物表徵、目標驗證及免疫作用機制研究中的關鍵模型。根據 表 27，將18隻在3-6歲之間及在3.5-6.0 kg體重之間的未治療雄性石蟹獼猴(長尾獼猴(Macaca fascicularis))分配至治療組。對猴肌肉內(I.M.)免疫接種1 mL含10 mg KLH之PBS，其中在第0天將一半體積注射至各四頭肌中。群組2測試CTLA4-Ig治療，一種相較於群組1中之媒劑(PBS)處理動物之用於預防T細胞依賴性抗體反應(TDAR)之公開陽性對照。群組3及4測試在初級抗KLH反應期間用0.3及3 mg/kg代表性抗CD30L生殖系化純系2 (包含SEQ ID NO: 6之VH、SEQ ID NO: 8之VL及SEQ ID NO: 504中所述之IgG1恆定區)之CD30L阻斷的效果。 表 27 ：抗CD30L在活體內石蟹獼猴T細胞依賴性抗體反應中之效果之研究設計
群組  KLH注射 測試品 N 途徑 濃度mg/ml 劑量 方案
mg/kg mL/kg
1 Y 媒劑 3 I.V.緩慢彈丸注射 N/A N/A 2 在初次免疫接種之前-2天，q.w.，在第7天開始，持續3週(4個總劑量，D-2、D7、D14、D21)
2 Y CTLA4-Ig 3 S.C. 5 10 2 在初次免疫接種之前-2天，每週2×，3週(8個總劑量，D-2、D1、D4、D7、D11、D14、D18、D21)
3 Y 生殖系化純系2 (抗CD30L) 3 I.V.緩慢彈丸注射 1.5 3 2 在初次免疫接種之前-2天，q.w.，在第7天開始，持續3週(4個總劑量，D-2、D7、D14、D21)
4 Y 生殖系化純系2 (抗CD30L) 3 I.V.緩慢彈丸注射 0.15 0.3 2 在初次免疫接種之前-2天，q.w.，在第7天開始，持續3週(4個總劑量，D-2、D7、D14、D21)
自血液分離血清樣本，該血液係在第-7、4、9、14及28天自頭部或股靜脈收集。將血液保持在室溫30分鐘，且離心以分離血清，之後儲存在-80℃直至使用。分析血清之KLH特異性IgM及IgG。
經媒劑處理之動物之血清中之KLH特異性IgM含量在第9天達到峰值，且接著直至免疫接種後第28天快速下降( 圖 6A)。CTLA4-Ig治療延遲抗KLH IgM之峰，但對於峰之量值具有可變效果，具有朝向降低總體抗KLH IgM含量之趨勢(藉由曲線下面積(AUC)來量測， 圖 6B)。藉由抗CD30L生殖系化純系2進行之CD30L阻斷並未改變抗KLH IgM峰含量之時序，但降低3/3 0.3 mg/kg處理動物中之峰的量值且在2/3 3 mg/kg處理動物中使其降至更大程度( 圖 6B)。當相較於CTLA-Ig處理之猴(如上文所描述，其為用於預防T細胞依賴性抗體反應(TDAR)之公開陽性對照)時，藉由AUC來量測之抗KLH IgM總體含量顯示在抗CD30L處理猴中朝向降低的相當趨勢( 圖 6B)。
經媒劑處理之動物之血清中之KLH特異性IgG含量在第14天達到峰值，且保持直至免疫接種後第28天( 圖 6C)。類似於其對於抗KLH IgM之效果，CTLA4-Ig治療延遲抗KLH IgG之峰，且降低峰之量值，從而導致藉由AUC來量測之總體抗KLH IgG含量降低( 圖 6D)。藉由抗CD30L生殖系化純系2進行之CD30L阻斷對於在0.3 mg/kg或3 mg/kg下之初級抗KLH IgG反應之時序具有一些效果，且似乎在2/3用3 mg/kg治療之動物中降低峰及總體(AUC)抗KLH IgG含量( 圖 6C 及圖 6D)。
雖然本文已顯示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將明白，此等實施例僅藉助於實例提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到大量變化形式、變化及替代。應理解，本文所描述之本發明實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。希望以下申請專利範圍限定本發明之範疇，且從而涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。 6. 序列表 表 25 ： 序列表
SEQ ID 序列 描述1 描述2 描述3
1 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPVKGLEWIGYIFYSGYTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRWDFDYWGQGALVTVSS 純系_1_VH_親本      
2 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIFYSGYTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRWDFDYWGQGTLVTVSS 純系_1_VH_ 生殖系化      
3 AIQMTQSPSYLSASVGDRVTIACRASQGIRNNLGWYQQKPGKAPKLLIYAESSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDFNYPYTFGQGTKLEIK 純系_1_VL_親本      
4 AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNNLGWYQQKPGKAPKLLIYAESSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQDFNYPYTFGQGTKLEIK 純系_1_VL_生殖系化      
5 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFNFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWRSGNIGYAGSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRPEDSALYYCAKDKGIGFNWNYEGFDYWGQGTLVTVSS 純系_2_VH_親本      
6 EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFNFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWRSGNIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDKGIGFNWNYEGFDYWGQGTLVTVSS 純系_2_VH_ 生殖系化      
7 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNHLAWFQQKPGKAPKSLIYAASSLQSGVPSKFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYVTYPLTFGGGTKVEIK 純系_2_VL_ 親本      
8 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNHLAWFQQKPGKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYVTYPLTFGGGTKVEIK 純系_2_VL_生殖系化      
9 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPVKGLEWIGYIFYSGYTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRWDFDYWGQGALVTVSS 純系_3_VH_親本      
10 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIFYSGYTKYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRWDFDYWGQGTLVTVSS 純系_3_VH_ 生殖系化      
11 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASFSCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAADVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK 純系_3_VL_ 親本      
12 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK 純系_3_VL_生殖系化      
13 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFPFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVTFIWFDGNNKDYADSVKGRFSVSRDNSKNTLYLQMNSLRADDTAVYYCARNGVYYGSGAYVDYWGQGTLVTVSS 純系_4_VH_親本      
14 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFPFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVTFIWFDGNNKDYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNGVYYGSGAYVDYWGQGTLVTVSS 純系_4_VH_生殖系化      
15 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASFSCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAADVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK 純系_4_VL_ 親本      
16 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK 純系_4_VL_生殖系化      
17 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSIYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYVDSVKGRFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGNLFDYWGQGTLVTVSS 純系_59_VH      
18 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLKPDDFATYYCQQYKSYYTFGQGTKLEIK 純系_59_VL      
19 QVHLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFAFNIYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKVYADSVKGRFSISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKSGGITMVRGVFDYWGQGTLVTVSS 純系_60_VH      
20 DIQMTQSPSSLPASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIHAASSLHSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNRYPITFGQGTRLEIK 純系_60_VL      
21 QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTSGVGVGWIRQPPGKALEWLALIYWNDDKRYSPSLKSRLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAHRRTTTVTIYYYYMDVWGKGTTVTVSS 純系_61_VH      
22 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPFTFGPGTKVDIK 純系_61_VL      
23 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFMFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSTIYDADSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCTREAYPGYYYNYMDVWGKGTTVTVSS 純系_63_VH      
24 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSRLAWYQQKPGKAPNLLIYKASNLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSRTFGQGTKVEIK 純系_63_VL      
25 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMTWVRQAPGKGLEWVSAISGFGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDHDYYAFDYWGQGTLVTVSS 純系_64_VH      
26 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAVSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK 純系_64_VL      
27 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYAMTWVRQAPGKGLEWVSAISGYGGSTYYAASVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCAKDHDYYAFDYWGQGTLVPVSS 純系_65_VH      
28 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSINSYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK 純系_65_VL      
29 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCEVSGFTFSSYDMHWVRQVTGTGLEWVSSIGIGGDTYYPGSVKGRFTISRENAKNSLYLQMNSLRGGDTGVYYCARGEWDLLWYFMDVWGKGTTVTVSS 純系_80_VH      
30 DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK 純系_80_VL      
31 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGITFSNAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSKTYGGTTDYAAPVKGRFIISRDDSKDTLYLQMNSLKTEDTAIYYCTTDPWNYVNYNYFMDVWGKGTTVTVSS 純系_82_VH      
32 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLAWYQQKPGKITHLLVYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLQPEDVATYYCQNYFSVPLTFGGGTKVEIK 純系_82_VL      
33 MDPGLQQALNGMAPPGDTAMHVPAGSVASHLGTTSRSYFYLTTATLALCLVFTVATIMVLVVQRTDSIPNSPDNVPLKGGNCSEDLLCILKRAPFKKSWAYLQVAKHLNKTKLSWNKDGILHGVRYQDGNLVIQFPGLYFIICQLQFLVQCPNNSVDLKLELLINKHIKKQALVTVCESGMQTKHVYQNLSQFLLDYLQVNTTISVNVDTFQYIDTSTFPLENVLSIFLYSNSD CD30L全長序列      
34 QRTDSIPNSPDNVPLKGGNCSEDLLCILKRAPFKKSWAYLQVAKHLNKTKLSWNKDGILHGVRYQDGNLVIQFPGLYFIICQLQFLVQCPNNSVDLKLELLINKHIKKQALVTVCESGMQTKHVYQNLSQFLLDYLQVNTTISVNVDTFQYIDTSTFPLENVLSIFLYSNSD CD30L胞外域序列      
766 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYIWSWIRQPAGKGLEWIGRIYASGNTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSMTAADTAVYYCARDYRVAGTYYYYYGLDVWGQGTTVTVSS 參考-1(Ref1)_VH      
767 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGVYDYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQTEDEADYYCSSYTSRSTWVFGGGTKLTVL 參考-1(Ref1)_VL      
768 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYIWSWIRQPAGKGLEWIGRIYASGNTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSMTAADTAVYYCARDYRVAGTYYYYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 參考-1(Ref1)_重鏈(HC)      
769 QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGVYDYVSWYQQHPGKAPKLMIYEVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQTEDEADYYCSSYTSRSTWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHKSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS 參考-1(Ref1)_輕鏈(LC)      
100 GGSISGY 純系_1 Chothia CDR-H1
101 GGSISGYYWS    AbM   
102 GYYWS    Kabat   
103 SGYYWS    Contact   
104 GGSISGYY    IMGT   
105 GGSISGY 純系_1_生殖系化 Chothia CDR-H1
106 GGSISGYYWS    AbM   
107 GYYWS    Kabat   
108 SGYYWS    Contact   
109 GGSISGYY    IMGT   
110 GFNFDDY 純系_2 Chothia CDR-H1
111 GFNFDDYAMH    AbM   
112 DYAMH    Kabat   
113 DDYAMH    Contact   
114 GFNFDDYA    IMGT   
115 GFNFDDY 純系_2_生殖系化 Chothia CDR-H1
116 GFNFDDYAMH    AbM   
117 DYAMH    Kabat   
118 DDYAMH    Contact   
119 GFNFDDYA    IMGT   
120 GGSISGY 純系_3 Chothia CDR-H1
121 GGSISGYYWS    AbM   
122 GYYWS    Kabat   
123 SGYYWS    Contact   
124 GGSISGYY    IMGT   
125 GGSISGY 純系_3_生殖系化 Chothia CDR-H1
126 GGSISGYYWS    AbM   
127 GYYWS    Kabat   
128 SGYYWS    Contact   
129 GGSISGYY    IMGT   
130 GFPFSSY 純系_4 Chothia CDR-H1
131 GFPFSSYGMH    AbM   
132 SYGMH    Kabat   
133 SSYGMH    Contact   
134 GFPFSSYG    IMGT   
135 GFPFSSY 純系_4_生殖系化 Chothia CDR-H1
136 GFPFSSYGMH    AbM   
137 SYGMH    Kabat   
138 SSYGMH    Contact   
139 GFPFSSYG    IMGT   
140 FYSGY 純系_1 Chothia CDR-H2
141 YIFYSGYTK    AbM   
142 YIFYSGYTKYNPSLKS    Kabat   
143 WIGYIFYSGYTK    Contact   
144 IFYSGYT    IMGT   
145 FYSGY 純系_1_生殖系化 Chothia CDR-H2
146 YIFYSGYTK    AbM   
147 YIFYSGYTKYNPSLKS    Kabat   
148 WIGYIFYSGYTK    Contact   
149 IFYSGYT    IMGT   
150 SWRSGN 純系_2 Chothia CDR-H2
151 GISWRSGNIG    AbM   
152 GISWRSGNIGYAGSVKG    Kabat   
153 WVSGISWRSGNIG    Contact   
154 ISWRSGNI    IMGT   
155 SWRSGN 純系_2_生殖系化 Chothia CDR-H2
156 GISWRSGNIG    AbM   
157 GISWRSGNIGYADSVKG    Kabat   
158 WVSGISWRSGNIG    Contact   
159 ISWRSGNI    IMGT   
160 FYSGY 純系_3 Chothia CDR-H2
161 YIFYSGYTK    AbM   
162 YIFYSGYTKYNPSLKS    Kabat   
163 WIGYIFYSGYTK    Contact   
164 IFYSGYT    IMGT   
165 FYSGY 純系_3_生殖系化 Chothia CDR-H2
166 YIFYSGYTK    AbM   
167 YIFYSGYTKYNPSLKS    Kabat   
168 WIGYIFYSGYTK    Contact   
169 IFYSGYT    IMGT   
170 WFDGNN 純系_4 Chothia CDR-H2
171 FIWFDGNNKD    AbM   
172 FIWFDGNNKDYADSVKG    Kabat   
173 WVTFIWFDGNNKD    Contact   
174 IWFDGNNK    IMGT   
175 WFDGNN 純系_4_生殖系化 Chothia CDR-H2
176 FIWFDGNNKD    AbM   
177 FIWFDGNNKDYADSVKG    Kabat   
178 WVTFIWFDGNNKD    Contact   
179 IWFDGNNK    IMGT   
180 DRWDFDY 純系_1 Chothia CDR-H3
181 DRWDFDY    AbM   
182 DRWDFDY    Kabat   
183 ARDRWDFD    Contact   
184 ARDRWDFDY    IMGT   
185 DRWDFDY 純系_1_生殖系化 Chothia CDR-H3
186 DRWDFDY    AbM   
187 DRWDFDY    Kabat   
188 ARDRWDFD    Contact   
189 ARDRWDFDY    IMGT   
190 DKGIGFNWNYEGFDY 純系_2 Chothia CDR-H3
191 DKGIGFNWNYEGFDY    AbM   
192 DKGIGFNWNYEGFDY    Kabat   
193 AKDKGIGFNWNYEGFD    Contact   
194 AKDKGIGFNWNYEGFDY    IMGT   
195 DKGIGFNWNYEGFDY 純系_2_生殖系化 Chothia CDR-H3
196 DKGIGFNWNYEGFDY    AbM   
197 DKGIGFNWNYEGFDY    Kabat   
198 AKDKGIGFNWNYEGFD    Contact   
199 AKDKGIGFNWNYEGFDY    IMGT   
200 DRWDFDY 純系_3 Chothia CDR-H3
201 DRWDFDY    AbM   
202 DRWDFDY    Kabat   
203 ARDRWDFD    Contact   
204 ARDRWDFDY    IMGT   
205 DRWDFDY 純系_3_生殖系化 Chothia CDR-H3
206 DRWDFDY    AbM   
207 DRWDFDY    Kabat   
208 ARDRWDFD    Contact   
209 ARDRWDFDY    IMGT   
210 NGVYYGSGAYVDY 純系_4 Chothia CDR-H3
211 NGVYYGSGAYVDY    AbM   
212 NGVYYGSGAYVDY    Kabat   
213 ARNGVYYGSGAYVD    Contact   
214 ARNGVYYGSGAYVDY    IMGT   
215 NGVYYGSGAYVDY 純系_4_生殖系化 Chothia CDR-H3
216 NGVYYGSGAYVDY    AbM   
217 NGVYYGSGAYVDY    Kabat   
218 ARNGVYYGSGAYVD    Contact   
219 ARNGVYYGSGAYVDY    IMGT   
220 GFTFSIY 純系_59 Chothia CDR-H1
221 GFTFSIYGMH    AbM   
222 IYGMH    Kabat   
223 SIYGMH    Contact   
224 GFTFSIYG    IMGT   
225 GFAFNIY 純系_60 Chothia CDR-H1
226 GFAFNIYGMH    AbM   
227 IYGMH    Kabat   
228 NIYGMH    Contact   
229 GFAFNIYG    IMGT   
230 GFSLSTSGV 純系_61 Chothia CDR-H1
231 GFSLSTSGVGVG    AbM   
232 TSGVGVG    Kabat   
233 STSGVGVG    Contact   
234 GFSLSTSGVG    IMGT   
235 WYDGSN 純系_59 Chothia CDR-H2
236 VIWYDGSNKY    AbM   
237 VIWYDGSNKYYVDSVKG    Kabat   
238 WVAVIWYDGSNKY    Contact   
239 IWYDGSNK    IMGT   
240 SYDGSN 純系_60 Chothia CDR-H2
241 VISYDGSNKV    AbM   
242 VISYDGSNKVYADSVKG    Kabat   
243 WVAVISYDGSNKV    Contact   
244 ISYDGSNK    IMGT   
245 YWNDD 純系_61 Chothia CDR-H2
246 LIYWNDDKR    AbM   
247 LIYWNDDKRYSPSLKS    Kabat   
248 WLALIYWNDDKR    Contact   
249 IYWNDDK    IMGT   
250 EGNLFDY 純系_59 Chothia CDR-H3
251 EGNLFDY    AbM   
252 EGNLFDY    Kabat   
253 AREGNLFD    Contact   
254 AREGNLFDY    IMGT   
255 SGGITMVRGVFDY 純系_60 Chothia CDR-H3
256 SGGITMVRGVFDY    AbM   
257 SGGITMVRGVFDY    Kabat   
258 AKSGGITMVRGVFD    Contact   
259 AKSGGITMVRGVFDY    IMGT   
260 RRTTTVTIYYYYMDV 純系_61 Chothia CDR-H3
261 RRTTTVTIYYYYMDV    AbM   
262 RRTTTVTIYYYYMDV    Kabat   
263 AHRRTTTVTIYYYYMD    Contact   
264 AHRRTTTVTIYYYYMDV    IMGT   
300 RASQGIRNNLG 純系_1 Chothia CDR-L1
301 RASQGIRNNLG    AbM   
302 RASQGIRNNLG    Kabat   
303 RNNLGWY    Contact   
304 QGIRNN    IMGT   
305 RASQGIRNNLG 純系_1_生殖系化 Chothia CDR-L1
306 RASQGIRNNLG    AbM   
307 RASQGIRNNLG    Kabat   
308 RNNLGWY    Contact   
309 QGIRNN    IMGT   
310 RASQGISNHLA 純系_2 Chothia CDR-L1
311 RASQGISNHLA    AbM   
312 RASQGISNHLA    Kabat   
313 SNHLAWF    Contact   
314 QGISNH    IMGT   
315 RASQGISNHLA 純系_2_生殖系化 Chothia CDR-L1
316 RASQGISNHLA    AbM   
317 RASQGISNHLA    Kabat   
318 SNHLAWF    Contact   
319 QGISNH    IMGT   
320 RSSQSLLHSNGYNYLD 純系_3 Chothia CDR-L1
321 RSSQSLLHSNGYNYLD    AbM   
322 RSSQSLLHSNGYNYLD    Kabat   
323 LHSNGYNYLDWY    Contact   
324 QSLLHSNGYNY    IMGT   
325 RSSQSLLHSNGYNYLD 純系_3_生殖系化 Chothia CDR-L1
326 RSSQSLLHSNGYNYLD    AbM   
327 RSSQSLLHSNGYNYLD    Kabat   
328 LHSNGYNYLDWY    Contact   
329 QSLLHSNGYNY    IMGT   
330 RSSQSLLHSNGYNYLD 純系_4 Chothia CDR-L1
331 RSSQSLLHSNGYNYLD    AbM   
332 RSSQSLLHSNGYNYLD    Kabat   
333 LHSNGYNYLDWY    Contact   
334 QSLLHSNGYNY    IMGT   
335 RSSQSLLHSNGYNYLD 純系_4_生殖系化 Chothia CDR-L1
336 RSSQSLLHSNGYNYLD    AbM   
337 RSSQSLLHSNGYNYLD    Kabat   
338 LHSNGYNYLDWY    Contact   
339 QSLLHSNGYNY    IMGT   
340 AESSLQS 純系_1 Chothia CDR-L2
341 AESSLQS    AbM   
342 AESSLQS    Kabat   
343 LLIYAESSLQ    Contact   
344 AE    IMGT   
345 AESSLQS 純系_1_生殖系化 Chothia CDR-L2
346 AESSLQS    AbM   
347 AESSLQS    Kabat   
348 LLIYAESSLQ    Contact   
349 AE    IMGT   
350 AASSLQS 純系_2 Chothia CDR-L2
351 AASSLQS    AbM   
352 AASSLQS    Kabat   
353 SLIYAASSLQ    Contact   
354 AA    IMGT   
355 AASSLQS 純系_2_生殖系化 Chothia CDR-L2
356 AASSLQS    AbM   
357 AASSLQS    Kabat   
358 SLIYAASSLQ    Contact   
359 AA    IMGT   
360 LGSNRAS 純系_3 Chothia CDR-L2
361 LGSNRAS    AbM   
362 LGSNRAS    Kabat   
363 LLIYLGSNRA    Contact   
364 LG    IMGT   
365 LGSNRAS 純系_3_生殖系化 Chothia CDR-L2
366 LGSNRAS    AbM   
367 LGSNRAS    Kabat   
368 LLIYLGSNRA    Contact   
369 LG    IMGT   
370 LGSNRAS 純系_4 Chothia CDR-L2
371 LGSNRAS    AbM   
372 LGSNRAS    Kabat   
373 LLIYLGSNRA    Contact   
374 LG    IMGT   
375 LGSNRAS 純系_4_生殖系化 Chothia CDR-L2
376 LGSNRAS    AbM   
377 LGSNRAS    Kabat   
378 LLIYLGSNRA    Contact   
379 LG    IMGT   
380 LQDFNYPYT 純系_1 Chothia CDR-L3
381 LQDFNYPYT    AbM   
382 LQDFNYPYT    Kabat   
383 LQDFNYPY    Contact   
384 LQDFNYPYT    IMGT   
385 LQDFNYPYT 純系_1_生殖系化 Chothia CDR-L3
386 LQDFNYPYT    AbM   
387 LQDFNYPYT    Kabat   
388 LQDFNYPY    Contact   
389 LQDFNYPYT    IMGT   
390 QQYVTYPLT 純系_2 Chothia CDR-L3
391 QQYVTYPLT    AbM   
392 QQYVTYPLT    Kabat   
393 QQYVTYPL    Contact   
394 QQYVTYPLT    IMGT   
395 QQYVTYPLT 純系_2_生殖系化 Chothia CDR-L3
396 QQYVTYPLT    AbM   
397 QQYVTYPLT    Kabat   
398 QQYVTYPL    Contact   
399 QQYVTYPLT    IMGT   
400 MQALQTPRT 純系_3 Chothia CDR-L3
401 MQALQTPRT    AbM   
402 MQALQTPRT    Kabat   
403 MQALQTPR    Contact   
404 MQALQTPRT    IMGT   
405 MQALQTPRT 純系_3_生殖系化 Chothia CDR-L3
406 MQALQTPRT    AbM   
407 MQALQTPRT    Kabat   
408 MQALQTPR    Contact   
409 MQALQTPRT    IMGT   
410 MQALQTPRT 純系_4 Chothia CDR-L3
411 MQALQTPRT    AbM   
412 MQALQTPRT    Kabat   
413 MQALQTPR    Contact   
414 MQALQTPRT    IMGT   
415 MQALQTPRT 純系_4_生殖系化 Chothia CDR-L3
416 MQALQTPRT    AbM   
417 MQALQTPRT    Kabat   
418 MQALQTPR    Contact   
419 MQALQTPRT    IMGT   
420 RASQSISSWLA 純系_59 Chothia CDR-L1
421 RASQSISSWLA    AbM   
422 RASQSISSWLA    Kabat   
423 SSWLAWY    Contact   
424 QSISSW    IMGT   
425 RASQGIRNDLG 純系_60 Chothia CDR-L1
426 RASQGIRNDLG    AbM   
427 RASQGIRNDLG    Kabat   
428 RNDLGWY    Contact   
429 QGIRND    IMGT   
430 RASQSVSSNLA 純系_61 Chothia CDR-L1
431 RASQSVSSNLA    AbM   
432 RASQSVSSNLA    Kabat   
433 SSNLAWY    Contact   
434 QSVSSN    IMGT   
435 KASSLES 純系_59 Chothia CDR-L2
436 KASSLES    AbM   
437 KASSLES    Kabat   
438 LLIYKASSLE    Contact   
439 KA    IMGT   
440 AASSLHS 純系_60 Chothia CDR-L2
441 AASSLHS    AbM   
442 AASSLHS    Kabat   
443 RLIHAASSLH    Contact   
444 AA    IMGT   
445 GASTRAT 純系_61 Chothia CDR-L2
446 GASTRAT    AbM   
447 GASTRAT    Kabat   
448 LLIYGASTRA    Contact   
449 GA    IMGT   
450 QQYKSYYT 純系_59 Chothia CDR-L3
451 QQYKSYYT    AbM   
452 QQYKSYYT    Kabat   
453 QQYKSYY    Contact   
454 QQYKSYYT    IMGT   
455 LQHNRYPIT 純系_60 Chothia CDR-L3
456 LQHNRYPIT    AbM   
457 LQHNRYPIT    Kabat   
458 LQHNRYPI    Contact   
459 LQHNRYPIT    IMGT   
460 QQYNNWPFT 純系_61 Chothia CDR-L3
461 QQYNNWPFT    AbM   
462 QQYNNWPFT    Kabat   
463 QQYNNWPF    Contact   
464 QQYNNWPFT    IMGT   
465 GFMFSSY 純系_63 Chothia CDR-H1
466 GFMFSSYSMN    AbM   
467 SYSMN    Kabat   
468 SSYSMN    Contact   
469 GFMFSSYS    IMGT   
470 GFTFSNY 純系_64 Chothia CDR-H1
471 GFTFSNYAMT    AbM   
472 NYAMT    Kabat   
473 SNYAMT    Contact   
474 GFTFSNYA    IMGT   
475 GFTFSNY 純系_65 Chothia CDR-H1
476 GFTFSNYAMT    AbM   
477 NYAMT    Kabat   
478 SNYAMT    Contact   
479 GFTFSNYA    IMGT   
480 GFTFSSY 純系_80 Chothia CDR-H1
481 GFTFSSYDMH    AbM   
482 SYDMH    Kabat   
483 SSYDMH    Contact   
484 GFTFSSYD    IMGT   
485 GITFSNA 純系_82 Chothia CDR-H1
486 GITFSNAWMS    AbM   
487 NAWMS    Kabat   
488 SNAWMS    Contact   
489 GITFSNAW    IMGT   
490 SSSSST 純系_63 Chothia CDR-H2
491 YISSSSSTIY    AbM   
492 YISSSSSTIYDADSVKG    Kabat   
493 WVSYISSSSSTIY    Contact   
494 ISSSSSTI    IMGT   
495 SGFGGS 純系_64 Chothia CDR-H2
496 AISGFGGSTY    AbM   
497 AISGFGGSTYYADSVKG    Kabat   
498 WVSAISGFGGSTY    Contact   
499 ISGFGGST    IMGT   
513 SGYGGS 純系_65 Chothia CDR-H2
514 AISGYGGSTY    AbM   
515 AISGYGGSTYYAASVKG    Kabat   
516 WVSAISGYGGSTY    Contact   
517 ISGYGGST    IMGT   
518 GIGGD 純系_80 Chothia CDR-H2
519 SIGIGGDTY    AbM   
520 SIGIGGDTYYPGSVKG    Kabat   
521 WVSSIGIGGDTY    Contact   
522 IGIGGDT    IMGT   
523 KSKTYGGT 純系_82 Chothia CDR-H2
524 RIKSKTYGGTTD    AbM   
525 RIKSKTYGGTTDYAAPVKG    Kabat   
526 WVGRIKSKTYGGTTD    Contact   
527 IKSKTYGGTT    IMGT   
528 EAYPGYYYNYMDV 純系_63 Chothia CDR-H3
529 EAYPGYYYNYMDV    AbM   
530 EAYPGYYYNYMDV    Kabat   
531 TREAYPGYYYNYMD    Contact   
532 TREAYPGYYYNYMDV    IMGT   
533 DHDYYAFDY 純系_64 Chothia CDR-H3
534 DHDYYAFDY    AbM   
535 DHDYYAFDY    Kabat   
536 AKDHDYYAFD    Contact   
537 AKDHDYYAFDY    IMGT   
538 DHDYYAFDY 純系_65 Chothia CDR-H3
539 DHDYYAFDY    AbM   
540 DHDYYAFDY    Kabat   
541 AKDHDYYAFD    Contact   
542 AKDHDYYAFDY    IMGT   
543 GEWDLLWYFMDV 純系_80 Chothia CDR-H3
544 GEWDLLWYFMDV    AbM   
545 GEWDLLWYFMDV    Kabat   
546 ARGEWDLLWYFMD    Contact   
547 ARGEWDLLWYFMDV    IMGT   
548 DPWNYVNYNYFMDV 純系_82 Chothia CDR-H3
549 DPWNYVNYNYFMDV    AbM   
550 DPWNYVNYNYFMDV    Kabat   
551 TTDPWNYVNYNYFMD    Contact   
552 TTDPWNYVNYNYFMDV    IMGT   
553 RASQSISSRLA 純系_63 Chothia CDR-L1
554 RASQSISSRLA    AbM   
555 RASQSISSRLA    Kabat   
556 SSRLAWY    Contact   
557 QSISSR    IMGT   
558 RASQSISSYLN 純系_64 Chothia CDR-L1
559 RASQSISSYLN    AbM   
560 RASQSISSYLN    Kabat   
561 SSYLNWY    Contact   
562 QSISSY    IMGT   
563 RASQSINSYLN 純系_65 Chothia CDR-L1
564 RASQSINSYLN    AbM   
565 RASQSINSYLN    Kabat   
566 NSYLNWY    Contact   
567 QSINSY    IMGT   
568 RASQGISSWLA 純系_80 Chothia CDR-L1
569 RASQGISSWLA    AbM   
570 RASQGISSWLA    Kabat   
571 SSWLAWY    Contact   
572 QGISSW    IMGT   
573 RASQDIRNYLA 純系_82 Chothia CDR-L1
574 RASQDIRNYLA    AbM   
575 RASQDIRNYLA    Kabat   
576 RNYLAWY    Contact   
577 QDIRNY    IMGT   
578 KASNLES 純系_63 Chothia CDR-L2
579 KASNLES    AbM   
580 KASNLES    Kabat   
581 LLIYKASNLE    Contact   
582 KA    IMGT   
583 AVSSLQS 純系_64 Chothia CDR-L2
584 AVSSLQS    AbM   
585 AVSSLQS    Kabat   
586 LLIYAVSSLQ    Contact   
587 AV    IMGT   
588 SASSLQS 純系_65 Chothia CDR-L2
589 SASSLQS    AbM   
590 SASSLQS    Kabat   
591 LLIYSASSLQ    Contact   
592 SA    IMGT   
593 AASSLQS 純系_80 Chothia CDR-L2
594 AASSLQS    AbM   
595 AASSLQS    Kabat   
596 LLIYAASSLQ    Contact   
597 AA    IMGT   
598 AASTLQS 純系_82 Chothia CDR-L2
599 AASTLQS    AbM   
600 AASTLQS    Kabat   
601 LLVYAASTLQ    Contact   
602 AA    IMGT   
603 QQYNSYSRT 純系_63 Chothia CDR-L3
604 QQYNSYSRT    AbM   
605 QQYNSYSRT    Kabat   
606 QQYNSYSR    Contact   
607 QQYNSYSRT    IMGT   
608 QQSYSTPYT 純系_64 Chothia CDR-L3
609 QQSYSTPYT    AbM   
610 QQSYSTPYT    Kabat   
611 QQSYSTPY    Contact   
612 QQSYSTPYT    IMGT   
613 QQSYSTPYT 純系_65 Chothia CDR-L3
614 QQSYSTPYT    AbM   
615 QQSYSTPYT    Kabat   
616 QQSYSTPY    Contact   
617 QQSYSTPYT    IMGT   
618 QQANSFPLT 純系_80 Chothia CDR-L3
619 QQANSFPLT    AbM   
620 QQANSFPLT    Kabat   
621 QQANSFPL    Contact   
622 QQANSFPLT    IMGT   
623 QNYFSVPLT 純系_82 Chothia CDR-L3
624 QNYFSVPLT    AbM   
625 QNYFSVPLT    Kabat   
626 QNYFSVPL    Contact   
627 QNYFSVPLT    IMGT   
628 VSGGSISGYY 純系_1_生殖系化 Aho CDR-H1
629 ASGFNFDDYA 純系_2_生殖系化 Aho CDR-H1
630 VSGFTFSSYD 純系_80 Aho CDR-H1
631 ASGFMFSSYS 純系_63 Aho CDR-H1
632 ASGFTFSNYA 純系_64 Aho CDR-H1
633 ASGFTFSNYA 純系_65 Aho CDR-H1
634 VSGITFSNAW 純系_82 Aho CDR-H1
635 GYYWS (SEQ ID NO: 107) 純系_1_生殖系化 交聯 CDR-H1
636 DYAMH (SEQ ID NO: 117) 純系_2_生殖系化 交聯 CDR-H1
637 SYDMH (SEQ ID NO: 482) 純系_80 交聯 CDR-H1
638 SYSMN (SEQ ID NO: 467) 純系_63 交聯 CDR-H1
639 NYAMT (SEQ ID NO: 472) 純系_64 交聯 CDR-H1
640 NYAMT (SEQ ID NO: 477) 純系_65 交聯 CDR-H1
641 NAWMS (SEQ ID NO: 487) 純系_82 交聯 CDR-H1
642 IFYSGYTKYNPSLKSR 純系_1_生殖系化 Aho CDR-H2
643 ISWRSGNIGYADSVKGR 純系_2_生殖系化 Aho CDR-H2
644 IGIGGDTYYPGSVKGR 純系_80 Aho CDR-H2
645 ISSSSSTIYDADSVKGR 純系_63 Aho CDR-H2
646 ISGFGGSTYYADSVKGR 純系_64 Aho CDR-H2
647 ISGYGGSTYYAASVKGR 純系_65 Aho CDR-H2
648 IKSKTYGGTTDYAAPVKGR 純系_82 Aho CDR-H2
649 WIGYIFYSGYTK (SEQ ID NO: 148) 純系_1_生殖系化 交聯 CDR-H2
650 WVSGISWRSGNIG (SEQ ID NO: 158) 純系_2_生殖系化 交聯 CDR-H2
651 WVSSIGIGGDTY (SEQ ID NO: 521) 純系_80 交聯 CDR-H2
652 WVSYISSSSSTIY (SEQ ID NO: 493) 純系_63 交聯 CDR-H2
653 WVSAISGFGGSTY (SEQ ID NO: 498) 純系_64 交聯 CDR-H2
654 WVSAISGYGGSTY (SEQ ID NO: 516) 純系_65 交聯 CDR-H2
655 WVGRIKSKTYGGTTD (SEQ ID NO: 526) 純系_82 交聯 CDR-H2
656 DRWDFD 純系_1_生殖系化 Aho CDR-H3
657 DKGIGFNWNYEGFD 純系_2_生殖系化 Aho CDR-H3
658 GEWDLLWYFMD 純系_80 Aho CDR-H3
659 EAYPGYYYNYMD 純系_63 Aho CDR-H3
660 DHDYYAFD 純系_64 Aho CDR-H3
661 DHDYYAFD 純系_65 Aho CDR-H3
662 DPWNYVNYNYFMD 純系_82 Aho CDR-H3
663 DRWDFDY (SEQ ID NO: 187) 純系_1_生殖系化 交聯 CDR-H3
664 DKGIGFNWNYEGFDY (SEQ ID NO: 197) 純系_2_生殖系化 交聯 CDR-H3
665 GEWDLLWYFMDV (SEQ ID NO: 545) 純系_80 交聯 CDR-H3
666 EAYPGYYYNYMDV (SEQ ID NO: 530) 純系_63 交聯 CDR-H3
667 DHDYYAFDY (SEQ ID NO: 535) 純系_64 交聯 CDR-H3
668 DHDYYAFDY (SEQ ID NO: 540) 純系_65 交聯 CDR-H3
669 DPWNYVNYNYFMDV (SEQ ID NO: 550) 純系_82 交聯 CDR-H3
670 ASQGIRNN 純系_1_生殖系化 Aho CDR-L1
671 ASQGISNH 純系_2_生殖系化 Aho CDR-L1
672 ASQGISSW 純系_80 Aho CDR-L1
673 ASQSISSR 純系_63 Aho CDR-L1
674 ASQSISSY 純系_64 Aho CDR-L1
675 ASQSINSY 純系_65 Aho CDR-L1
676 ASQDIRNY 純系_82 Aho CDR-L1
677 RASQGIRNNLG (SEQ ID NO: 307) 純系_1_生殖系化 交聯 CDR-L1
678 RASQGISNHLA (SEQ ID NO: 317) 純系_2_生殖系化 交聯 CDR-L1
679 RASQGISSWLA (SEQ ID NO: 570) 純系_80 交聯 CDR-L1
680 RASQSISSRLA (SEQ ID NO: 555) 純系_63 交聯 CDR-L1
681 RASQSISSYLN (SEQ ID NO: 560) 純系_64 交聯 CDR-L1
682 RASQSINSYLN (SEQ ID NO: 565) 純系_65 交聯 CDR-L1
683 RASQDIRNYLA (SEQ ID NO: 575) 純系_82 交聯 CDR-L1
684 AESSLQSGVPSR 純系_1_生殖系化 Aho CDR-L2
685 AASSLQSGVPSR 純系_2_生殖系化 Aho CDR-L2
686 AASSLQSGVPSR 純系_80 Aho CDR-L2
687 KASNLESGVPSR 純系_63 Aho CDR-L2
688 AVSSLQSGVPSR 純系_64 Aho CDR-L2
689 SASSLQSGVPSR 純系_65 Aho CDR-L2
690 AASTLQSGVPSR 純系_82 Aho CDR-L2
691 AESSLQS (SEQ ID NO: 347) 純系_1_生殖系化 交聯 CDR-L2
692 AASSLQS (SEQ ID NO: 357) 純系_2_生殖系化 交聯 CDR-L2
693 AASSLQS (SEQ ID NO: 595) 純系_80 交聯 CDR-L2
694 KASNLES (SEQ ID NO: 580) 純系_63 交聯 CDR-L2
695 AVSSLQS (SEQ ID NO: 585) 純系_64 交聯 CDR-L2
696 SASSLQS (SEQ ID NO: 590) 純系_65 交聯 CDR-L2
697 AASTLQS (SEQ ID NO: 600) 純系_82 交聯 CDR-L2
698 DFNYPY 純系_1_生殖系化 Aho CDR-L3
699 YVTYPL 純系_2_生殖系化 Aho CDR-L3
700 ANSFPL 純系_80 Aho CDR-L3
701 YNSYSR 純系_63 Aho CDR-L3
702 SYSTPY 純系_64 Aho CDR-L3
703 SYSTPY 純系_65 Aho CDR-L3
704 YFSVPL 純系_82 Aho CDR-L3
705 LQDFNYPYT (SEQ ID NO: 387) 純系_1_生殖系化 交聯 CDR-L3
706 QQYVTYPLT (SEQ ID NO: 397) 純系_2_生殖系化 交聯 CDR-L3
707 QQANSFPLT (SEQ ID NO: 620) 純系_80 交聯 CDR-L3
708 QQYNSYSRT (SEQ ID NO: 605) 純系_63 交聯 CDR-L3
709 QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 610) 純系_64 交聯 CDR-L3
710 QQSYSTPYT (SEQ ID NO: 615) 純系_65 交聯 CDR-L3
711 QNYFSVPLT (SEQ ID NO: 625) 純系_82 交聯 CDR-L3
712 X1-Y-X2-X3-X4，其中X1為G、D或S；X2為Y、A或D；X3為W或M；及X4為S或H (SEQ ID NO: 712) 共有_1 基於Kabat CDR-H1
713 X1-X2-X3-X4-X5，其中X1為G、D、N或S；X2為Y或A；X3為Y、A、S、W或D；X4為W或M；及X5為N、T、S或H (SEQ ID NO: 713) 共有_2 基於Kabat CDR-H1
714 G-X1-X2-X3-X4-X5-Y，其中X1為G或F；X2為S、N或T；X3為I或F；X4為S或D；及X5為G、D或S (SEQ ID NO: 714) 共有_1 基於Chothia CDR-H1
715 G-X1-X2-X3-X4-X5-X6，其中X1為G、F或I；X2為S、N、T或M；X3為I或F；X4為S或D；X5為G、D、S或N；及X6為Y或A (SEQ ID NO: 715) 共有_2 基於Chothia CDR-H1
716 G-X1-X2-X3-X4-X5-Y-X6-X7-X8，其中X1為G或F；X2為S、N或T；X3為I或F；X4為S或D；X5為G、D或S；X6為Y、A或D；X7為W或M；及X8為S或H (SEQ ID NO: 716) 共有_1 基於AbM CDR-H1
717 G-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9，其中X1為G、F或I；X2為S、N、T或M；X3為I或F；X4為S或D；X5為G、D、S或N；X6為Y或A；X7為Y、A、D、S或W；X8為W或M；及X9為S、H、N或T (SEQ ID NO: 717) 共有_2 基於AbM CDR-H1
718 X1-X2-Y-X3-X4-X5，其中X1為S或D；X2為G、D或S；X3為Y、A或D；X4為W或M；及X5為S或H (SEQ ID NO: 718) 共有_1 基於Contact CDR-H1
719 X1-X2-X3-X4-X5-X6，其中X1為S或D；X2為G、D、N或S；X3為Y或A；X4為Y、A、S、W或D；X5為W或M；及X6為N、T、S或H (SEQ ID NO: 719) 共有_2 基於Contact CDR-H1
720 G-X1-X2-X3-X4-X5-Y-X6，其中X1為G或F；X2為S、N或T；X3為I或F；X4為S或D；X5為G、D或S；及X6為Y、A或D (SEQ ID NO: 720) 共有_1 基於IMGT CDR-H1
721 G-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7，其中X1為G、F或I；X2為S、N、T或M；X3為I或F；X4為S或D；X5為G、D、S或N；X6為Y或A；及X7為Y、A、D、S或W (SEQ ID NO: 721) 共有_2 基於IMGT CDR-H1
722 X1-S-G-X2-X3-X4-X5-X6-Y-X7，其中X1為V或A；X2為G或F；X3為S、N或T；X4為I或F；X5為S或D；X6為G、D或S；及X7為Y、A或D (SEQ ID NO: 722) 共有_1 基於Aho CDR-H1
723 X1-S-G-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8，其中X1為V或A；X2為G、F或I；X3為S、N、T或M；X4為I或F；X5為S或D；X6為G、D、S或N；X7為Y或A；及X8為Y、A、D、S或W (SEQ ID NO: 723) 共有_2 基於Aho CDR-H1
712 X1-Y-X2-X3-X4，其中X1為G、D或S；X2為Y、A或D；X3為W或M；及X4為S或H (SEQ ID NO: 712) 共有_1 基於交聯 CDR-H1
713 X1-X2-X3-X4-X5，其中X1為G、D、N或S；X2為Y或A；X3為Y、A、S、W或D；X4為W或M；及X5為N、T、S或H (SEQ ID NO: 713) 共有_2 基於交聯 CDR-H1
724   X1-I-X2-X3-X4-X5-G-X6-X7-X8-Y-X9-X10-S-X11-K-X12，其中X1為Y、G或S；X2為S、G或無；X3為F、W或I；X4為Y、R或無；X5為G或S；X6為Y、N或D；X7為T或I；X8為K、G或Y；X9為N、A或P；及X10為P、D或G；X11為L或V；及X12為S或G  (SEQ ID NO: 724) 共有_1 基於Kabat CDR-H2
725     X1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-K-X15，其中X1為Y、G、S、A或R；X2為S、G或無；X3為F、W、I、S、G或T；X4為Y、R、S、F或無；X5為G或S；X6為G或S；X7為Y、N、D、T或S；X8為T或I；X9為K、G、Y或D；X10為Y或D；X11為N、A或P；及X12為P、D、G或A；X13為S或P；X14為L或V；及X15為S或G (SEQ ID NO: 725) 共有_2 基於Kabat CDR-H2
726  X1-X2-X3-X4-G-X5，其中X1為S、G或無；X2為F、W或I；X3為Y、R或無；X4為S或G；及X5為Y、N或D (SEQ ID NO: 726) 共有_1 基於Chothia CDR-H2
727 X1-X2-X3-X4-X5-X6，其中X1為S、G或無；X2為F、W、G、S、I或T；X3為Y、R、S、F或無；X4為S或G；X5為G或S；及X6為Y、N、D、T或S (SEQ ID NO: 727) 共有_2 基於Chothia CDR-H2
728    X1-I-X2-X3-X4-X5-G-X6-X7-X8，其中X1為Y、G或S；X2為S、G或無；X3為F、W或I；X4為Y、R或無；X5為G或S；X6為Y、N或D；X7為T或I；X8為K、G或Y  (SEQ ID NO: 728) 共有_1 基於AbM CDR-H2
729    X1-I-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9，其中X1為Y、G、S、A或R；X2為S、G或無；X3為F、W、I、S、G或T；X4為Y、R、S、F或無；X5為G或S；X6為G或S；X7為Y、N、D、T或S；X8為T或I；X9為K、G、Y或D (SEQ ID NO: 729) 共有_2 基於AbM CDR-H2
730 W-X1-X2-X3-I-X4-X5-X6-X7-G-X8-X9-X10，其中X1為I或V；X2為G或S；X3為Y、G或S；X4為S、G或無；X5為F、W或I；X6為Y、R或無；X7為G或S；X8為Y、N或D；X9為T或I；X 10為K、G或Y (SEQ ID NO: 730) 共有_1 基於Contact CDR-H2
731 W-X1-X2-X3-I-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11，其中X1為I或V；X2為G或S；X3為Y、G、S、A或R；X4為S、G或無；X5為F、W、I、S、G或T；X6為Y、R、S、F或無；X7為G或S；X8為G或S；X9為Y、N、D、T或S；X10為T或I；X 10為K、G、Y或D (SEQ ID NO: 731) 共有_2 基於Contact CDR-H2
732 I-X1-X2-X3-X4-G-X5-X6，其中X1為S、G或無；X2為F、W或I；X3為Y、R或無；X4為G或S；X5為Y、N或D；及X6為T或I  (SEQ ID NO: 732) 共有_1 基於IMGT CDR-H2
733 I-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7，其中X1為S、G或無；X2為F、W、I、S、G或T；X3為Y、R、S、F或無；X4為G或S；X5為G或S；X6為Y、N、D、T或S；及X7為T或I (SEQ ID NO: 733) 共有_2 基於IMGT CDR-H2
734 I-X1-X2-X3-X4-G-X5-X6-X7-Y-X8-X9-S-X10-K-X11-R，其中X1為S、G或無；X2為F、W或I；X3為Y、R或無；X4為G或S；X5為Y、N或D；X6為T或I；X7為K、G或Y；X8為N、A或P；X9為P、D或G；X10為L或V；及X11為G或S  (SEQ ID NO: 734) 共有_1 基於Aho CDR-H2
735 I-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-K-X14-R，其中X1為S、G或無；X2為F、W、I、S、G或T；X3為Y、R、S、F或無；X4為G或S；X5為G或S；X6為Y、N、D、T或S；X7為T或I；X8為K、G、Y或D；X9為Y或D；X10為N、A或P；X11為P、D、G或A；X12為S或P；X13為L或V；及X14為G或S (SEQ ID NO: 735) 共有_2 基於Aho CDR-H2
730 W-X1-X2-X3-I-X4-X5-X6-X7-G-X8-X9-X10，其中X1為I或V；X2為G或S；X3為Y、G或S；X4為S、G或無；X5為F、W或I；X6為Y、R或無；X7為G或S；X8為Y、N或D；X9為T或I；X 10為K、G或Y (SEQ ID NO: 730) 共有_1 基於交聯 CDR-H2
731 W-X1-X2-X3-I-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11，其中X1為I或V；X2為G或S；X3為Y、G、S、A或R；X4為S、G或無；X5為F、W、I、S、G或T；X6為Y、R、S、F或無；X7為G或S；X8為G或S；X9為Y、N、D、T或S；X10為T或I；X 10為K、G、Y或D (SEQ ID NO: 731) 共有_2 基於交聯 CDR-H2
736 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-W-X8-X9-X10-X11-F-X12-D-X13，其中X1為D或無；X2為R、K或G；X3為G、E或無；X4為I、W或無；X5為G、D或無；X6為F、L或無；X7為N、L或無；X8為N、Y或無；X9為Y或無；X10為D、E或無；X11為G或無；X12為M或無；及X13為Y或V (SEQ ID NO: 736) 共有_1 基於Kabat CDR-H3
737 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-D-X15，其中X1為D或無；X2為R、K、G、P或無；X3為G、E、W或無；X4為I、W、A、N或無；X5為G、D、Y或無；X6為F、L、P、H、V或無；X7為N、L、G、D或無；X8為W或Y；X9為N、Y或無；X10為Y、A或無；X11為D、E、N或無；X12為G或無；X13為F或Y；X14為M或無；及X15為Y或V (SEQ ID NO: 737) 共有_2 基於Kabat CDR-H3
736 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-W-X8-X9-X10-X11-F-X12-D-X13，其中X1為D或無；X2為R、K或G；X3為G、E或無；X4為I、W或無；X5為G、D或無；X6為F、L或無；X7為N、L或無；X8為N、Y或無；X9為Y或無；X10為D、E或無；X11為G或無；X12為M或無；及X13為Y或V (SEQ ID NO: 736) 共有_1 基於Chothia CDR-H3
737 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-D-X15，其中X1為D或無；X2為R、K、G、P或無；X3為G、E、W或無；X4為I、W、A、N或無；X5為G、D、Y或無；X6為F、L、P、H、V或無；X7為N、L、G、D或無；X8為W或Y；X9為N、Y或無；X10為Y、A或無；X11為D、E、N或無；X12為G或無；X13為F或Y；X14為M或無；及X15為Y或V (SEQ ID NO: 737) 共有_2 基於Chothia CDR-H3
736 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-W-X8-X9-X10-X11-F-X12-D-X13，其中X1為D或無；X2為R、K或G；X3為G、E或無；X4為I、W或無；X5為G、D或無；X6為F、L或無；X7為N、L或無；X8為N、Y或無；X9為Y或無；X10為D、E或無；X11為G或無；X12為M或無；及X13為Y或V (SEQ ID NO: 736) 共有_1 基於AbM CDR-H3
737 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-D-X15，其中X1為D或無；X2為R、K、G、P或無；X3為G、E、W或無；X4為I、W、A、N或無；X5為G、D、Y或無；X6為F、L、P、H、V或無；X7為N、L、G、D或無；X8為W或Y；X9為N、Y或無；X10為Y、A或無；X11為D、E、N或無；X12為G或無；X13為F或Y；X14為M或無；及X15為Y或V (SEQ ID NO: 737) 共有_2 基於AbM CDR-H3
738 A-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-W-X9-X10-X11-X12-F-X13-D，其中X1為K或R；X2為D或無；X3為R、K或G；X4為G、E或無；X5為I、W或無；X6為G、D或無；X7為F、L或無；X8為N、L或無；X9為N、Y或無；X10為Y或無；X11為D、E或無；X12為G或無；及X13為M或無(SEQ ID NO: 738) 共有_1 基於Contact CDR-H3
739 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-D，其中X1為A或T；X2為K、R或T；X3為D或無；X4為R、K、G、P或無；X5為G、E、W或無；X6為I、W、A、N或無；X7為G、D、Y或無；X8為F、L、P、H、V或無；X9為N、L、G、D或無；X10為W或Y；X11為N、Y或無；X12為Y、A或無；X13為D、E、N或無；X14為G或無；X15為F或Y；及X16為M或無(SEQ ID NO: 739) 共有_2 基於Contact CDR-H3
740 A-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-W-X9-X10-X11-X12-F-X13-D-X14，其中X1為K或R；X2為D或無；X3為R、K或G；X4為G、E或無；X5為I、W或無；X6為G、D或無；X7為F、L或無；X8為N、L或無；X9為N、Y或無；X10為Y或無；X11為D、E或無；X12為G或無；X13為M或無；及X14為Y或V (SEQ ID NO: 740) 共有_1 基於IMGT CDR-H3
741 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-D-X17，其中X1為A或T；X2為K、R或T；X3為D或無；X4為R、K、G、P或無；X5為G、E、W或無；X6為I、W、A、N或無；X7為G、D、Y或無；X8為F、L、P、H、V或無；X9為N、L、G、D或無；X10為W或Y；X11為N、Y或無；X12為Y、A或無；X13為D、E、N或無；X14為G或無；X15為F或Y；X16為M或無；及X17為Y或V (SEQ ID NO: 741) 共有_2 基於IMGT CDR-H3
742 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-W-X8-X9-X10-X11-F-X12-D，其中X1為D或無；X2為R、K或G；X3為G、E或無；X4為I、W或無；X5為G、D或無；X6為F、L或無；X7為N、L或無；X8為N、Y或無；X9為Y或無；X10為D、E或無；X11為G或無；及X12為M或無(SEQ ID NO: 742) 共有_1 基於Aho CDR-H3
743 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-D，其中X1為D或無；X2為R、K、G、P或無；X3為G、E、W或無；X4為I、W、A、N或無；X5為G、D、Y或無；X6為F、L、P、H、V或無；X7為N、L、G、D或無；X8為W或Y；X9為N、Y或無；X10為Y、A或無；X11為D、E、N或無；X12為G或無；X13為F或Y；及X14為M或無(SEQ ID NO: 743) 共有_2 基於Aho CDR-H3
736 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-W-X8-X9-X10-X11-F-X12-D-X13，其中X1為D或無；X2為R、K或G；X3為G、E或無；X4為I、W或無；X5為G、D或無；X6為F、L或無；X7為N、L或無；X8為N、Y或無；X9為Y或無；X10為D、E或無；X11為G或無；X12為M或無；及X13為Y或V (SEQ ID NO: 736) 共有_1 基於交聯 CDR-H3
737 X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-D-X15，其中X1為D或無；X2為R、K、G、P或無；X3為G、E、W或無；X4為I、W、A、N或無；X5為G、D、Y或無；X6為F、L、P、H、V或無；X7為N、L、G、D或無；X8為W或Y；X9為N、Y或無；X10為Y、A或無；X11為D、E、N或無；X12為G或無；X13為F或Y；X14為M或無；及X15為Y或V (SEQ ID NO: 737) 共有_2 基於交聯 CDR-H3
744 R-A-S-Q-G-I-X1-X2-X3-L-X4，其中X1為R或S；X2為N或S；X3為N、H或W；及X4為G或A (SEQ ID NO: 744) 共有_1 基於Kabat CDR-L1
745 R-A-S-Q-X1-I-X2-X3-X4-L-X5，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；X4為N、H、W、R或Y；及X5為G、A或N (SEQ ID NO: 745) 共有_2 基於Kabat CDR-L1
744 R-A-S-Q-G-I-X1-X2-X3-L-X4，其中X1為R或S；X2為N或S；X3為N、H或W；及X4為G或A (SEQ ID NO: 744) 共有_1 基於Chothia CDR-L1
745 R-A-S-Q-X1-I-X2-X3-X4-L-X5，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；X4為N、H、W、R或Y；及X5為G、A或N (SEQ ID NO: 745) 共有_2 基於Chothia CDR-L1
744 R-A-S-Q-G-I-X1-X2-X3-L-X4，其中X1為R或S；X2為N或S；X3為N、H或W；及X4為G或A (SEQ ID NO: 744) 共有_1 基於AbM CDR-L1
745 R-A-S-Q-X1-I-X2-X3-X4-L-X5，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；X4為N、H、W、R或Y；及X5為G、A或N (SEQ ID NO: 745) 共有_2 基於AbM CDR-L1
746 X1-X2-X3-L-X4-W-X5，其中X1為R或S；X2為N或S；X3為N、H或W；X4為G或A；及X5為Y或F (SEQ ID NO: 746) 共有_1 基於Contact CDR-L1
747 X1-X2-X3-L-X4-W-X5，其中X1為R、S或N；X2為N或S；X3為N、H、W、R或Y；X4為G、A或N；及X5 Y或F (SEQ ID NO: 747) 共有_2 基於Contact CDR-L1
748 Q-G-I-X1-X2-X3，其中X1為R或S；X2為N或S；及X3為N、H或W (SEQ ID NO: 748) 共有_1 基於IMGT CDR-L1
749 Q-X1-I-X2-X3-X4，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；及X4為N、H、W、R或Y (SEQ ID NO: 749) 共有_2 基於IMGT CDR-L1
750 A-S-Q-G-I-X1-X2-X3，其中X1為R或S；X2為N或S；及X3為N、H或W (SEQ ID NO: 750) 共有_1 基於Aho CDR-L1
751 A-S-Q-X1-I-X2-X3-X4，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；及X4為N、H、W、R或Y (SEQ ID NO: 751) 共有_2 基於Aho CDR-L1
744 R-A-S-Q-G-I-X1-X2-X3-L-X4，其中X1為R或S；X2為N或S；X3為N、H或W；及X4為G或A (SEQ ID NO: 744) 共有_1 基於交聯 CDR-L1
745 R-A-S-Q-X1-I-X2-X3-X4-L-X5，其中X1為G、S或D；X2為R、S或N；X3為N或S；X4為N、H、W、R或Y；及X5為G、A或N (SEQ ID NO: 745) 共有_2 基於交聯 CDR-L1
752 A-X1-S-S-L-Q-S，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 752) 共有_1 基於Kabat CDR-L2
753 X1-X2-S-X3-L-X4-S，其中X1為A、K或S；X2為A、E或V；X3為S、N或T；及X4為Q或E (SEQ ID NO: 753) 共有_2 基於Kabat CDR-L2
752 A-X1-S-S-L-Q-S，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 752) 共有_1 基於Chothia CDR-L2
753 X1-X2-S-X3-L-X4-S，其中X1為A、K或S；X2為A、E或V；X3為S、N或T；及X4為Q或E (SEQ ID NO: 753) 共有_2 基於Chothia CDR-L2
752 A-X1-S-S-L-Q-S，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 752) 共有_1 基於AbM CDR-L2
753 X1-X2-S-X3-L-X4-S，其中X1為A、K或S；X2為A、E或V；X3為S、N或T；及X4為Q或E (SEQ ID NO: 753) 共有_2 基於AbM CDR-L2
754 X1-L-I-Y-A-X2-S-S-L-Q，其中X1為L或S；及X2為A或E (SEQ ID NO: 754) 共有_1 基於Contact CDR-L2
755 X1-L-X2-Y-X3-X4-S-X5-L-X6，其中X1為L或S；X2為I或V；X3為A、K或S；X4為A、E或V；X5為S、N或T；及X6為Q或E (SEQ ID NO: 755) 共有_2 基於Contact CDR-L2
756 A-X1，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 756) 共有_1 基於IMGT CDR-L2
757 X1-X2，其中X1為A、K或S；及X2為A、E或V (SEQ ID NO: 757) 共有_2 基於IMGT CDR-L2
758 A-X1-S-S-L-Q-S-G-V-P-S-R，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 758) 共有_1 基於Aho CDR-L2
759 X1-X2-S-X3-L-X4-S-G-V-P-S-R，其中X1為A、K或S；X2為A、E或V；X3為S、N或T；及X4為Q或E (SEQ ID NO: 759) 共有_2 基於Aho CDR-L2
752 A-X1-S-S-L-Q-S，其中X1為A或E (SEQ ID NO: 752) 共有_1 基於交聯 CDR-L2
753 X1-X2-S-X3-L-X4-S，其中X1為A、K或S；X2為A、E或V；X3為S、N或T；及X4為Q或E (SEQ ID NO: 753) 共有_2 基於交聯 CDR-L2
760 X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 760) 共有_1 基於Kabat CDR-L3
761 X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 761) 共有_2 基於Kabat CDR-L3
760 X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 760) 共有_1 基於Chothia CDR-L3
761 X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 761) 共有_2 基於Chothia CDR-L3
760 X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 760) 共有_1 基於AbM CDR-L3
761 X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 761) 共有_2 基於AbM CDR-L3
762 X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 762) 共有_1 基於Contact CDR-L3
763 X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 763) 共有_2 基於Contact CDR-L3
760 X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 760) 共有_1 基於IMGT CDR-L3
761 X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 761) 共有_2 基於IMGT CDR-L3
764 X1-X2-X3-X4-P-X5，其中X1為D、Y或A；X2為F、V或N；X3為N、T或S；X4為Y或F；X5為Y或L (SEQ ID NO: 764) 共有_1 基於Aho CDR-L3
765 X1-X2-X3-X4-X5-X6，其中X1為D、Y、A或S；X2為F、V、N或Y；X3為N、T或S；X4為Y、F、T或V；X5為P或S；X6為Y、L或R (SEQ ID NO: 765) 共有_2 基於Aho CDR-L3
760 X1-Q-X2-X3-X4-X5-P-X6-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y或A；X3為F、V或N；X4為N、T或S；X5為Y或F；X6為Y或L (SEQ ID NO: 760) 共有_1 基於交聯 CDR-L3
761 X1-Q-X2-X3-X4-X5-X6-X7-T，其中X1為L或Q；X2為D、Y、A或S；X3為F、V、N或Y；X4為N、T或S；X5為Y、F、T或V；X6為P或S；X7為Y、L或R (SEQ ID NO: 761) 共有_2 基於交聯 CDR-L3
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505 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 恆定_L234A_L235A_P329G      
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507 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEEFGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 恆定_L234E_L235F_P331S      
508 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 恆定_D265A_N297G      
509 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 恆定_N297G      
510 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 恆定_S228P      
511 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 恆定_S228P_L235E      
512 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 恆定_S228P_F234A_L235A      
圖 1A 至圖 1E描繪B16-huCD30L細胞結合分析中之各種抗CD30L抗體的劑量依賴性曲線(左側第1行)、雙細胞分析(B16-huCD30L細胞及K299細胞)中之IL-8釋放的抑制/阻斷(自左側之第2行)、與rhCD30L之結合的ELISA分析(自左側之第3行)及抗體介導之CD30-Fc與huCD30L之結合之阻斷的ELISA分析(自左側第4行)。ELISA之單位為OD 450nm；及細胞結合分析之單位為平均螢光強度(mean fluorescence intensity；MFI)。 圖 1A：純系2_生殖系化、62、63、64及65之結果； 圖 1B：純系66、67、68、69、70及71之結果； 圖 1C：純系72、73、74、75、76及77之結果； 圖 1D：純系78、79 80及8之結果； 圖 1E：純系82、83、84及85之結果。
圖 2描繪由胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、ASP-N、彈性蛋白酶及/或嗜熱菌蛋白酶蛋白分解產生之肽的重疊圖譜，表明肽標誌覆蓋94.76%之CD30L ECD序列。
圖 3描繪自在一部分CD30L ECD序列(SEQ ID NO: 34)之情況下之交聯及質譜研究測定的抗原決定基。
圖 4A 至圖 4J描繪如所鑑別之CD30L上之抗原決定基的3維結構。CD30L PDB結構在抗原決定基位點上呈藍色。呈深灰色之CD30L胺基酸對應於SEQ ID NO: 34之16-30 (KGGNCSEDLLCILKR)及48-64 (KTKLSWNKDGILHGVRY)。 圖 4A 至圖 4E：正視圖( 4A)、後視圖( 4B)、側視圖1 ( 4C)、側視圖2 ( 4D)及俯視圖( 4E)之帶狀/表面表示。圖 4F至圖 4J：正視圖( 4F)、後視圖( 4G)、側視圖1 ( 4H)、側視圖2 ( 4I)及俯視圖( 4J)之帶狀表示。
圖 5A描繪用於測定抗CD30L與CD30L表現細胞結合及用於測定抗CD30L對於CD30與CD30L表現細胞結合之阻斷/抑制的細胞結合分析。 圖 5B 及圖 5C描繪來自 圖 5A中所示之細胞結合分析之生殖系化純系2的代表性結合曲線，其中 5B顯示與人類CD30L表現B16細胞的結合，且 5C顯示與石蟹獼猴CD30L表現HEK293細胞的結合。 圖 5D 及圖 5E描繪來自 圖 5A中所示之細胞結合分析之生殖系化純系2的代表性阻斷曲線，其中 5D顯示針對人類CD30L表現B16細胞的阻斷曲線，且 5E顯示針對石蟹獼猴CD30L表現HEK293細胞的阻斷曲線。 圖 5F描繪用於測定抗CD30L與經純化之CD30L結合的ELISA組態，且 圖 5G描繪用於測定抗CD30L對於CD30L與CD30結合之阻斷/抑制的ELISA組態。 圖 5H描繪用 圖 5F中所示之ELISA分析之生殖系化純系2的代表性結合曲線，且 圖 5I描繪用 圖 5G中所示之ELISA分析之生殖系化純系2的代表性阻斷曲線。 圖 5J描繪雙細胞IL-8釋放分析，其中CD30表現細胞在藉由經由CD30-CD30L相互作用與CD30L表現細胞接合而傳訊後釋放IL-8。 圖 5K 及圖 5L描繪來自 圖 5J中所示之雙細胞分析之生殖系化純系2的代表性IL-8釋放曲線，其中 5K顯示用人類CD30L表現B16細胞的IL-8釋放曲線，且 5L顯示用石蟹獼猴CD30L表現HEK293細胞的IL-8釋放曲線。
圖 6A 至圖 6D描繪抗CD30l在活體內石蟹獼猴T細胞依賴性抗體反應中之效果。 圖 6A描繪如所指示之各種經處理動物之血清中之KLH特異性IgM含量的時程。 圖 6B描繪基於 圖 6A之曲線，在各種治療後的總抗KLH IgM含量(曲線下面積)。 圖 6C描繪如所指示之各種經處理動物之血清中之KLH特異性IgG含量的時程。 圖 6D描繪基於 圖 6C之曲線，在各種治療後的總抗KLH IgG含量(曲線下面積)。 

          <![CDATA[<110> 美商普羅米修斯生物科學股份有限公司(PROMETHEUS BIOSCIENCES、INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 抗CD30L抗體及其用途]]>
          <![CDATA[<130> 56884-786.601]]>
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          <![CDATA[<141> 2022-02-16]]>
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          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Arg Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Arg Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Glu Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 4]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Glu Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Phe Asn Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Arg Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Gly Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Lys Gly Ile Gly Phe Asn Trp Asn Tyr Glu Gly Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 124]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Asp Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Trp Arg Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp Lys Gly Ile Gly Phe Asn Trp Asn Tyr Glu Gly Phe Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn His 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Thr Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn His 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Thr Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212>]]> PRT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Val Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Arg Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Arg Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Phe Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Ala Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Thr Phe Ile Trp Phe Asp Gly Asn Asn Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ser Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Gly Val Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Val Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Thr Phe Ile Trp Phe Asp Gly Asn Asn Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Gly Val Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Val Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Phe Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Ala Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 116]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Asn Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Lys Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Tyr Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 122]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Gln Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asn Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Val Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Ser Gly Gly Ile Thr Met Val Arg Gly Val Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Pro Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          His Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Arg Tyr Pro Ile 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala His Arg Arg Thr Thr Thr Val Thr Ile Tyr Tyr Tyr Tyr Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211]]>> 122]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成]]&gt;
          <br/><![CDATA[      多肽
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Met Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Asp Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Glu Ala Tyr Pro Gly Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Met Asp Val Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210> 24]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Arg 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Phe Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 26]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 26]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Val Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Lys Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Pro Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210> 28]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
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          Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Thr Gly Thr Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Gly Ile Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Gly Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 125]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ala 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Val Lys Gly Arg Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asp Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Thr Thr Asp Pro Trp Asn Tyr Val Asn Tyr Asn Tyr Phe Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ile Thr His Leu Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Tyr Phe Ser Val Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 234]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述： ]]>
                CD30L全長序列
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Met Asp Pro Gly Leu Gln Gln Ala Leu Asn Gly Met Ala Pro Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Ala Met His Val Pro Ala Gly Ser Val Ala Ser His Leu Gly 
                      20                  25                  30          
          Thr Thr Ser Arg Ser Tyr Phe Tyr Leu Thr Thr Ala Thr Leu Ala Leu 
                  35                  40                  45              
          Cys Leu Val Phe Thr Val Ala Thr Ile Met Val Leu Val Val Gln Arg 
              50                  55                  60                  
          Thr Asp Ser Ile Pro Asn Ser Pro Asp Asn Val Pro Leu Lys Gly Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Cys Ser Glu Asp Leu Leu Cys Ile Leu Lys Arg Ala Pro Phe Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Ser Trp Ala Tyr Leu Gln Val Ala Lys His Leu Asn Lys Thr Lys 
                      100                 105                 110         
          Leu Ser Trp Asn Lys Asp Gly Ile Leu His Gly Val Arg Tyr Gln Asp 
                  115                 120                 125             
          Gly Asn Leu Val Ile Gln Phe Pro Gly Leu Tyr Phe Ile Ile Cys Gln 
              130                 135                 140                 
          Leu Gln Phe Leu Val Gln Cys Pro Asn Asn Ser Val Asp Leu Lys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Leu Leu Ile Asn Lys His Ile Lys Lys Gln Ala Leu Val Thr Val 
                          165                 170                 175     
          Cys Glu Ser Gly Met Gln Thr Lys His Val Tyr Gln Asn Leu Ser Gln 
                      180                 185                 190         
          Phe Leu Leu Asp Tyr Leu Gln Val Asn Thr Thr Ile Ser Val Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Asp Thr Ser Thr Phe Pro Leu Glu Asn Val 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Ile Phe Leu Tyr Ser Asn Ser Asp 
          225                 230                 
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 172]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 未知]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 未知之描述： ]]>
                CD30L胞外域序列
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Gln Arg Thr Asp Ser Ile Pro Asn Ser Pro Asp Asn Val Pro Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Asn Cys Ser Glu Asp Leu Leu Cys Ile Leu Lys Arg Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Lys Ser Trp Ala Tyr Leu Gln Val Ala Lys His Leu Asn Lys 
                  35                  40                  45              
          Thr Lys Leu Ser Trp Asn Lys Asp Gly Ile Leu His Gly Val Arg Tyr 
              50                  55                  60                  
          Gln Asp Gly Asn Leu Val Ile Gln Phe Pro Gly Leu Tyr Phe Ile Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Gln Leu Gln Phe Leu Val Gln Cys Pro Asn Asn Ser Val Asp Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Leu Glu Leu Leu Ile Asn Lys His Ile Lys Lys Gln Ala Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Cys Glu Ser Gly Met Gln Thr Lys His Val Tyr Gln Asn Leu 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Phe Leu Leu Asp Tyr Leu Gln Val Asn Thr Thr Ile Ser Val 
              130                 135                 140                 
          Asn Val Asp Thr Phe Gln Tyr Ile Asp Thr Ser Thr Phe Pro Leu Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Val Leu Ser Ile Phe Leu Tyr Ser Asn Ser Asp 
                          165                 170         
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          000
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          000
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          000
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          000
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<400> 39]]>
          000
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          000
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<400> 41]]>
          000
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          000
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          000
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          000
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<400> 45]]>
          000
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<400> 46]]>
          000
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<400> 47]]>
          000
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<400> 48]]>
          000
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<400> 49]]>
          000
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          000
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          000
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          000
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          000
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          000
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<400> 55]]>
          000
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          000
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          000
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          000
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          000
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          000
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          000
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          000
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          000
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          000
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          000
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          000
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          000
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          000
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          000
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<400> 70]]>
          000
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<400> 71]]>
          000
          <![CDATA[<210> 72]]>
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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          Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser 
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                肽
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                肽
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                肽
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          Gly Phe Asn Phe Asp Asp Tyr Ala Met His 
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                肽
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          Asp Tyr Ala Met His 
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                肽
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          Asp Asp Tyr Ala Met His 
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                肽
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                肽
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          Asp Asp Tyr Ala Met His 
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                肽
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                肽
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                肽
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          Phe Tyr Ser Gly Tyr 
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                肽
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                肽
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                肽
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          Ile Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr 
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                肽
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          Phe Tyr Ser Gly Tyr 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 146]]>
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                肽
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          Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Lys 
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                肽
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          Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
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                肽
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                肽
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          Ile Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr 
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                肽
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          Ser Trp Arg Ser Gly Asn 
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Gly Ile Ser Trp Arg Ser Gly Asn Ile Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
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                肽
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          Gly Ile Ser Trp Arg Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Gly Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Arg Ser Gly Asn Ile Gly 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Ile Ser Trp Arg Ser Gly Asn Ile 
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          <![CDATA[<211> 6]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Ser Trp Arg Ser Gly Asn 
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          Gly Ile Ser Trp Arg Ser Gly Asn Ile Gly 
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          Gly Ile Ser Trp Arg Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
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          Gly 
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                肽
          <![CDATA[<400> 158]]>
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          1               5                   10              
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          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 159]]>
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                肽
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                肽
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          Tyr Ile Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Lys 
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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          Phe Tyr Ser Gly Tyr 
          1               5   
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                肽
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                肽
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                肽
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 169]]>
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Ala Arg Asn Gly Val Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Val Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 219]]>
          Ala Arg Asn Gly Val Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Val Asp Tyr 
          1               5                   10                  15  
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                肽
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Gly Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Ile Tyr Gly Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 223]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 223]]>
          Ser Ile Tyr Gly Met His 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Gly Phe Ala Phe Asn Ile Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Gly Phe Ala Phe Asn Ile Tyr Gly Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Ile Tyr Gly Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 228]]>
          Asn Ile Tyr Gly Met His 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 229]]>
          Gly Phe Ala Phe Asn Ile Tyr Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Thr Ser Gly Val Gly Val Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Ser Thr Ser Gly Val Gly Val Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> P]]>RT
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Trp Tyr Asp Gly Ser Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210]]>> 239]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt; 8]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成]]&gt;
          <br/><![CDATA[      肽
          <![CDATA[<400> 239]]>
          Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 
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          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Ser Tyr Asp Gly Ser Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 243]]>
          Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Val 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 245]]>
          Tyr Trp Asn Asp Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 249]]>
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                肽
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          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 301]]>
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                肽
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                肽
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          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asn Leu Gly 
          1               5                   10      
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          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asn Leu Gly 
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                肽
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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          Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 330]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp 
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                肽
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                肽
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          Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr 
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 
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                肽
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                肽
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 426]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 427]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 428]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 428]]>
          Arg Asn Asp Leu Gly Trp Tyr 
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          <![CDATA[<211> 6]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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                肽
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          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 431]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala 
          1               5                   10      
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                肽
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                肽
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                肽
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          Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ala Trp 
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                肽
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          Ser Ser Ser Ser Ser Thr 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 492]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 492]]>
          Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Asp Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 493]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 493]]>
          Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 494]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 494]]>
          Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 495]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 495]]>
          Ser Gly Phe Gly Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 496]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 496]]>
          Ala Ile Ser Gly Phe Gly Gly Ser Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 497]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 497]]>
          Ala Ile Ser Gly Phe Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 498]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 498]]>
          Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Phe Gly Gly Ser Thr Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 499]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 499]]>
          Ile Ser Gly Phe Gly Gly Ser Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 500]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 500]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 501]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 501]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 502]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 502]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 503]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 503]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 504]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 504]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 505]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 505]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 506]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 506]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 507]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 507]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Glu Phe Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 508]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 508]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 509]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 509]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 510]]>
          <![CDATA[<211> 327]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 510]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
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          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210> 511]]>
          <![CDATA[<211> 327]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 511]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
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          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
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          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210> 512]]>
          <![CDATA[<211> 327]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 512]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
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          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
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          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210> 513]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 513]]>
          Ser Gly Tyr Gly Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 514]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 514]]>
          Ala Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 515]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 515]]>
          Ala Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 516]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 516]]>
          Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 517]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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                肽
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          Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Ser Thr 
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                肽
          <![CDATA[<400> 518]]>
          Gly Ile Gly Gly Asp 
          1               5   
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                肽
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          Ser Ile Gly Ile Gly Gly Asp Thr Tyr 
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                肽
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                肽
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          Trp Val Ser Ser Ile Gly Ile Gly Gly Asp Thr Tyr 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 522]]>
          Ile Gly Ile Gly Gly Asp Thr 
          1               5           
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 523]]>
          Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 524]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 524]]>
          Arg Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Thr Asp 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 525]]>
          Arg Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Gly 
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          <![CDATA[<211> 15]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Trp Val Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Thr Asp 
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                肽
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          Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Thr 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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          Glu Ala Tyr Pro Gly Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Met Asp Val 
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          <![CDATA[<210> 529]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 529]]>
          Glu Ala Tyr Pro Gly Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Met Asp Val 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 530]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 530]]>
          Glu Ala Tyr Pro Gly Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Met Asp Val 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 531]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 531]]>
          Thr Arg Glu Ala Tyr Pro Gly Tyr Tyr Tyr Asn Tyr Met Asp 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 532]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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                肽
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                肽
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          Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr 
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                肽
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          Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr 
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                肽
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                肽
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                肽
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          Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr 
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                肽
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          Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr 
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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          Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr 
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          <![CDATA[<211> 10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Ala Lys Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 542]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 542]]>
          Ala Lys Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 543]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 543]]>
          Gly Glu Trp Asp Leu Leu Trp Tyr Phe Met Asp Val 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 544]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Gly Glu Trp Asp Leu Leu Trp Tyr Phe Met Asp Val 
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                肽
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          Gly Glu Trp Asp Leu Leu Trp Tyr Phe Met Asp Val 
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                肽
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          Ala Arg Gly Glu Trp Asp Leu Leu Trp Tyr Phe Met Asp 
          1               5                   10              
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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          Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala 
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                肽
          <![CDATA[<400> 634]]>
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          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 635]]>
          Gly Tyr Tyr Trp Ser 
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          <![CDATA[<210> 636]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 636]]>
          Asp Tyr Ala Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 637]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 637]]>
          Ser Tyr Asp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 638]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 638]]>
          Ser Tyr Ser Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 639]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 639]]>
          Asn Tyr Ala Met Thr 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 640]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 640]]>
          Asn Tyr Ala Met Thr 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 641]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 641]]>
          Asn Ala Trp Met Ser 
          1               5   
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 642]]>
          Ile Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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          Ile Ser Trp Arg Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
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          Arg 
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                肽
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          Ile Gly Ile Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
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                肽
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          Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Asp Ala Asp Ser Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
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                肽
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          Ile Ser Gly Phe Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
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                肽
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          Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
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                肽
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          Ile Lys Ser Lys Thr Tyr Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val 
          1               5                   10                  15      
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                肽
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                肽
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                肽
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          Trp Val Ser Ser Ile Gly Ile Gly Gly Asp Thr Tyr 
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 660]]>
          Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp 
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          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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                肽
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          1               5                   10          
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                肽
          <![CDATA[<400> 666]]>
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 667]]>
          Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr 
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          <![CDATA[<210> 668]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 668]]>
          Asp His Asp Tyr Tyr Ala Phe Asp Tyr 
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 669]]>
          Asp Pro Trp Asn Tyr Val Asn Tyr Asn Tyr Phe Met Asp Val 
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                肽
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          Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asn 
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                肽
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          Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn His 
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                肽
          <![CDATA[<400> 672]]>
          Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 
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          Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Arg 
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                肽
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          Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
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                肽
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          Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr 
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                肽
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          Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 
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                肽
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          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asn Leu Gly 
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                肽
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          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn His Leu Ala 
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                肽
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          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                肽
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          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Arg Leu Ala 
          1               5                   10      
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                肽
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          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 
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                肽
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                肽
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          Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Ala 
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                肽
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          Ala Glu Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg 
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          <![CDATA[<210> 686]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 686]]>
          Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述]]>：合成
                肽
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          Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg 
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          <![CDATA[<210> 688]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 689]]>
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          1               5                   10          
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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                肽
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          Ala Glu Ser Ser Leu Gln Ser 
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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                肽
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                肽
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                肽
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          Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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          Ala Val Ser Ser Leu Gln Ser 
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          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 696]]>
          Ser Ala Ser Ser Leu Gln Ser 
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          <![CDATA[<210> 697]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 697]]>
          Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 698]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 698]]>
          Asp Phe Asn Tyr Pro Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 699]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 699]]>
          Tyr Val Thr Tyr Pro Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 700]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 700]]>
          Ala Asn Ser Phe Pro Leu 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 701]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<400> 701]]>
          Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 702]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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          Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr 
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                肽
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          Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr 
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                肽
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          Tyr Phe Ser Val Pro Leu 
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          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<400> 706]]>
          Gln Gln Tyr Val Thr Tyr Pro Leu Thr 
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          <![CDATA[<211> 9]]>
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                肽
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          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 720]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
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          Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 721]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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                肽
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          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          1               5                   10  
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          <![CDATA[<211]]>> 10]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt; PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt; 人工序列]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; 人工序列之描述：合成]]&gt;
          <br/><![CDATA[      肽
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          Xaa Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 724]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<220>]]>
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          Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Ser Xaa Lys 
          1               5                   10                  15      
          Xaa 
          <![CDATA[<210> 725]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> Y、G、S、A或 R]]>
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          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
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          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; Y 或 D]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (12)..(12)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; N、A或 P]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (13)..(13)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; P、D、G或 A]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (14)..(14)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; S 或 P]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (15)..(15)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; L 或 V]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (17)..(17)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; S 或 G]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt; 725]]&gt;
          <br/><![CDATA[Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys 
          1               5                   10                  15      
          Xaa 
          <![CDATA[<210> 726]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
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          Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa 
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                肽
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          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
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          Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa 
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          <![CDATA[<210> 729]]>
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                肽
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          Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
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                肽
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          Trp Xaa Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa 
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          <![CDATA[<210> 731]]>
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          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
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          Trp Xaa Xaa Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
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                肽
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          <![CDATA[<22]]>2> (3)..(3)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; F、W或 I]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (4)..(4)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; Y、R或不存在]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (5)..(5)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; G 或 S]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (7)..(7)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; Y、N或 D]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; T 或 I]]&gt;
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          <![CDATA[<211> 8]]>
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                肽
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> F、L、P、H、V或不存在]]>
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          <![CDATA[<223> N、L、G、D或不存在]]>
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          <![CDATA[<223> W 或 Y]]>
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          <![CDATA[<400> 743]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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                肽
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> G 或 A]]>
          <![CDATA[<400> 744]]>
          Arg Ala Ser Gln Gly Ile Xaa Xaa Xaa Leu Xaa 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 745]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
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                肽
          <![CDATA[<220>]]>
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          Arg Ala Ser Gln Xaa Ile Xaa Xaa Xaa Leu Xaa 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 746]]>
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                肽
          <![CDATA[<220>]]>
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          Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Trp Xaa 
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          <![CDATA[<210> 747]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<22]]>0>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (1)..(1)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; R、S或 N]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (2)..(2)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; N 或 S]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;222&gt; (3)..(3)]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; N、H、W、R或 Y]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;220&gt;]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
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          <![CDATA[<223> Y 或 F]]>
          <![CDATA[<400> 747]]>
          Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Trp Xaa 
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          <![CDATA[<210> 748]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<400> 748]]>
          Gln Gly Ile Xaa Xaa Xaa 
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          <![CDATA[<211> 6]]>
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                肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> G、S或 D]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<223> R、S或 N]]>
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          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<400> 749]]>
          Gln Xaa Ile Xaa Xaa Xaa 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 750]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> N 或 S]]>
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          <![CDATA[<223> N、H或 W]]>
          <![CDATA[<400> 750]]>
          Ala Ser Gln Gly Ile Xaa Xaa Xaa 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 751]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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                肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223> N、H、W、R或 Y]]>
          <![CDATA[<400> 751]]>
          Ala Ser Gln Xaa Ile Xaa Xaa Xaa 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 752]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> A 或 E]]>
          <![CDATA[<400> 752]]>
          Ala Xaa Ser Ser Leu Gln Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 753]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> Q 或 E]]>
          <![CDATA[<400> 753]]>
          Xaa Xaa Ser Xaa Leu Xaa Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 754]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                肽
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<223> L 或 S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223> A 或 E]]>
          <![CDATA[<400> 754]]>
          Xaa Leu Ile Tyr Ala Xaa Ser Ser Leu Gln 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 755]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Xaa Leu Xaa Tyr Xaa Xaa Ser Xaa Leu Xaa 
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                肽
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          <![CDATA[<223> A 或 E]]>
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          Ala Xaa 
          1       
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          Ala Xaa Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg 
          1               5                   10          
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                肽
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          Xaa Xaa Ser Xaa Leu Xaa Ser Gly Val Pro Ser Arg 
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                肽
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; F、V或 N]]&gt;
          <br/>
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt; N、T或 S]]&gt;
          <br/>
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;221&gt; MOD_RES]]&gt;
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                肽
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                肽
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                多肽
          <![CDATA[<400> 766]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Ala Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Met Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Tyr Arg Val Ala Gly Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210> 767]]>
          <![CDATA[<211> 110]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 767]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Val Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210> 768]]>
          <![CDATA[<211> 454]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 768]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Ala Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Met Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asp Tyr Arg Val Ala Gly Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 
          <![CDATA[<210> 769]]>
          <![CDATA[<211> 216]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成]]>
                多肽
          <![CDATA[<400> 769]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Val Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Lys Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
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Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
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Figure 12_A0101_SEQ_0082
Figure 12_A0101_SEQ_0083
Figure 12_A0101_SEQ_0084
Figure 12_A0101_SEQ_0085
Figure 12_A0101_SEQ_0086
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Claims (92)

  1. 一種結合CD30L之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-139、220-234、465-489、628-641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-179、235-249、490-499、513-527、642-655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-219、250-264、528-552、656-669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-339、420-434、553-577、670-683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-379、435-449、578-602、684-697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (e) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-419、450-464、603-627、698-711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  2. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-109、628、635及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-149、642、649及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-189、656、663及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-309、670、677及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-349、684、691及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-389、698、705及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  3. 如請求項1或2之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 100-104中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 140-144中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 180-184中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 300-304中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 340-344中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 380-384中之任一者中所述之胺基酸序列。
  4. 如請求項1或2之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 105-109、628、635及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 145-149、642、649及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 185-189、656、663及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 305-309、670、677及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 345-349、684、691及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 385-389、698、705及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  5. 如請求項1至4中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中： (a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 1及2中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或 (b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 3及4中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
  6. 一種結合CD30L之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含選自由以下組成之群之CD30L中之一或多個胺基酸的抗原決定基結合：K16、S21、R30、K48、R63及Y64，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L的胺基酸序列編號。
  7. 如請求項6之抗體或其抗原結合片段、其中該抗體或其抗原結合片段與包含以下之抗原決定基結合： (i)選自由以下組成之群之CD30L中之任一個胺基酸：K16、S21、R30、K48、R63及Y64； (ii)選自由以下組成之群之CD30L中之任何兩個胺基酸：K16、S21、R30、K48、R63及Y64； (iii)選自由以下組成之群之CD30L中之任何三個胺基酸：K16、S21、R30、K48、R63及Y64； (iv)選自由以下組成之群之CD30L中之任何四個胺基酸：K16、S21、R30、K48、R63及Y64； (ii)選自由以下組成之群之CD30L中之任何五個胺基酸：K16、S21、R30、K48、R63及Y64；或 (ii) CD30L中之K16、S21、R30、K48、R63及Y64； 其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L之胺基酸序列編號。
  8. 一種結合CD30L之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與包含CD30L中之K16之抗原決定基結合，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L之胺基酸序列編號。
  9. 如請求項8之抗體或其抗原結合片段，其中該抗原決定基進一步包含CD30L中之S21，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L之胺基酸序列編號。
  10. 如請求項8或9之抗體或其抗原結合片段，其中該抗原決定基進一步包含CD30L中之R30，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L之胺基酸序列編號。
  11. 如請求項8至10中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗原決定基進一步包含CD30L中之K48，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L之胺基酸序列編號。
  12. 如請求項8至11中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗原決定基進一步包含CD30L中之R63，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L之胺基酸序列編號。
  13. 如請求項8至12中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗原決定基進一步包含CD30L中之Y64，其中該等胺基酸係根據SEQ ID NO: 34中所述之CD30L之胺基酸序列編號。
  14. 如請求項1及6至13中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 110-119、629、636及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 150-159、643、650及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 190-199、657、664及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 310-319、671、678及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 350-359、685、692及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 390-399、699、706及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  15. 如請求項1及6至13中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 110-114中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 150-154中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 190-194中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 310-314中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 350-354中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 390-394中之任一者中所述之胺基酸序列。
  16. 如請求項1及6至13中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 115-119、629、636及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 155-159、643、650及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 195-199、657、664及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 315-319、671、678及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 355-359、685、692及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 395-399、699、706及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  17. 如請求項1、6至13及14至16中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中： (a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 5及6中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或 (b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 7及8中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
  18. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 120-129及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 160-169及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 200-209及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 320-329及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 360-369及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 400-409及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  19. 如請求項1或18之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 120-124中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 160-164中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 200-204中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 320-324中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 360-364中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 400-404中之任一者中所述之胺基酸序列。
  20. 如請求項1或18之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 125-129及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 165-169及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 205-209及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 325-329及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 365-369及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 405-409及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  21. 如請求項1及18至20中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中： (a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 9及10中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或 (b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 11及12中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
  22. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-139及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-179及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 210-219及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-339及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-379及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-419及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  23. 如請求項1或22之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 130-134中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 170-174中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 210-214中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 330-334中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 370-374中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 410-414中之任一者中所述之胺基酸序列。
  24. 如請求項1或22之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 135-139及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 175-179及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 215-219及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 335-339及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 375-379及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 415-419及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  25. 如請求項1及22至24中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中： (a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 13及14中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或 (b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 15及16中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
  26. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 220-224及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 235-239及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 250-254及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 420-424及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 435-439及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 450-454及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  27. 如請求項1或26之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中： (a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 17具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或 (b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 18具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
  28. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 225-229及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 240-244及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 255-259及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 425-429及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 440-444及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 455-459及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  29. 如請求項1或28之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中： (a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 19具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或 (b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 20具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
  30. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 230-234及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列； (b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 245-249及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列； (c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 260-264及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列； (d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 430-434及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列； (e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 445-449及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或 (f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 460-464及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  31. 如請求項1或30之抗體或其抗原結合片段，其包含免疫球蛋白可變區重鏈及免疫球蛋白可變區輕鏈，其中： (a)該免疫球蛋白可變區重鏈包含與SEQ ID NO: 21具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或 (b)該免疫球蛋白可變區輕鏈包含與SEQ ID NO: 22具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
  32. 如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 465-469、631、638及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 490-494、645、652及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 528-532、659、666及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 553-557、673、680及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 578-582、687、694及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 603-607、701、708及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列； (ii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 470-474、632、639及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 495-499、646、653及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 533-537、660、667及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 558-562、674、681及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 583-587、688、695及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 608-612、702、709及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列； (iii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 475-479、633、640及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 513-517、647、654及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 538-542、661、668及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 563-567、675、682及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 588-592、689、696及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 613-617、703、710及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列； (iv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 480-484、630、637及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 518-522、644、651及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 543-547、658、665及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 568-572、672、679及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 593-597、686、693及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 618-622、700、707及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列；或 (v) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 485-489、634、641及712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 523-527、648、655及724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 548-552、662、669及736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 573-577、676、683及744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 598-602、690、697及752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 623-627、704、711及760-765中之任一者中所述之胺基酸序列。
  33. 如請求項1及6至13中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712-723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724-735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736-743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744-751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752-759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760-765中之任一者中所述之胺基酸序列； (ii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712、714、716、718、720及722中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724、726、728、730、732及734中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736、738、740及742中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744、746、748及750中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752、754、756及758中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760、762及764中之任一者中所述之胺基酸序列； (iii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 713、715、717、719、721及723中之任一者中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 725、727、729、731、733及735中之任一者中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737、739、741及743中之任一者中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745、747、749及751中之任一者中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753、755、757及759中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761、763及765中之任一者中所述之胺基酸序列； (iv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 730中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列； (v) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 713中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 731中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列； (vi) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 712中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 724中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列； (vii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 713中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 725中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列； (viii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 714中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 726中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列； (ix) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 715中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 727中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列； (x) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 716中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 728中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 736中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 744中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 752中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列； (xi) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 717中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 729中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 737中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 745中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 753中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列； (xii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 718中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 730中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 738中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 746中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 754中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 762中所述之胺基酸序列； (xiii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 719中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 731中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 739中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 747中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 755中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 763中所述之胺基酸序列； (xiv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 720中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 732中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 740中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 748中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 756中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 760中所述之胺基酸序列； (xv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 721中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 733中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 741中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 749中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 757中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 761中所述之胺基酸序列； (xvi) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 722中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 734中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 742中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 750中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 758中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 764中所述之胺基酸序列；或 (xvii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 723中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 735中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 743中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 751中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 759中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 765中所述之胺基酸序列。
  34. 如請求項1至4及33中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 635中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 649中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 663中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 677中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 691中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 705中所述之胺基酸序列； (ii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 107中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 147中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 187中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 307中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 347中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 387中所述之胺基酸序列； (iii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 105中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 145中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 185中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 305中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 345中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 385中所述之胺基酸序列； (iv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 106中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 146中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 186中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 306中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 346中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 386中所述之胺基酸序列； (v) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 108中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 148中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 188中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 308中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 348中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 388中所述之胺基酸序列； (vi) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 109中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 149中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 189中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 309中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 349中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 389中所述之胺基酸序列；或 (vii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 628中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 642中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 656中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 670中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 684中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 698中所述之胺基酸序列。
  35. 如請求項1、6至16及33中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 636中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 650中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 664中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 678中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 692中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 706中所述之胺基酸序列； (ii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 117中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 157中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 197中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 317中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 357中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 397中所述之胺基酸序列； (iii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 115中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 155中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 195中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 315中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 355中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 395中所述之胺基酸序列； (iv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 116中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 156中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 196中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 316中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 356中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 396中所述之胺基酸序列； (v) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 118中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 158中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 198中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 318中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 358中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 398中所述之胺基酸序列； (vi) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 119中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 159中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 199中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 319中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 359中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 399中所述之胺基酸序列；或 (vii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 629中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 643中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 657中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 671中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 685中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 699中所述之胺基酸序列。
  36. 如請求項1或33之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 637中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 651中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 665中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 679中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 693中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 707中所述之胺基酸序列； (ii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 482中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 520中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 545中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 570中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 595中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 620中所述之胺基酸序列； (iii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 480中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 518中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 543中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 568中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 593中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 618中所述之胺基酸序列； (iv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 481中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 519中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 544中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 569中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 594中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 619中所述之胺基酸序列； (v) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 483中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 521中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 546中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 571中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 596中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 621中所述之胺基酸序列； (vi) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 484中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 522中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 547中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 572中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 597中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 622中所述之胺基酸序列；或 (vii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 630中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 644中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 658中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 672中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 686中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 700中所述之胺基酸序列。
  37. 如請求項1或33之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 638中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 652中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 666中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 680中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 694中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 708中所述之胺基酸序列； (ii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 467中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 492中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 530中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 555中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 580中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 605中所述之胺基酸序列； (iii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 465中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 490中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 528中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 553中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 578中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 603中所述之胺基酸序列； (iv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 466中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 491中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 529中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 554中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 579中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 604中所述之胺基酸序列； (v) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 468中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 493中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 531中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 556中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 581中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 606中所述之胺基酸序列； (vi) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 469中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 494中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 532中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 557中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 582中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 607中所述之胺基酸序列；或 (vii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 631中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 645中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 659中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 673中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 687中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 701中所述之胺基酸序列。
  38. 如請求項1或33之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 639中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 653中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 667中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 681中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 695中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 709中所述之胺基酸序列； (ii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 472中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 497中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 535中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 560中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 585中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 610中所述之胺基酸序列； (iii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 470中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 495中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 533中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 558中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 583中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 608中所述之胺基酸序列； (iv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 471中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 496中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 534中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 559中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 584中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 609中所述之胺基酸序列； (v) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 473中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 498中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 536中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 561中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 586中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 611中所述之胺基酸序列； (vi) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 474中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 499中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 537中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 562中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 587中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 612中所述之胺基酸序列；或 (vii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 632中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 646中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 660中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 674中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 688中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 702中所述之胺基酸序列。
  39. 如請求項1或33之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 640中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 654中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 668中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 682中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 696中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 710中所述之胺基酸序列； (ii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 477中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 515中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 540中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 565中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 590中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 615中所述之胺基酸序列； (iii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 475中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 513中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 538中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 563中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 588中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 613中所述之胺基酸序列； (iv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 476中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 514中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 539中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 564中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 589中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 614中所述之胺基酸序列； (v) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 478中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 516中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 541中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 566中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 591中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 616中所述之胺基酸序列； (vi) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 479中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 517中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 542中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 567中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 592中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 617中所述之胺基酸序列；或 (vii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 633中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 647中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 661中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 675中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 689中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 703中所述之胺基酸序列。
  40. 如請求項1或33之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 641中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 655中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 669中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 683中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 697中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 711中所述之胺基酸序列； (ii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 487中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 525中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 550中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 575中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 600中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 625中所述之胺基酸序列； (iii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 485中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 523中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 548中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 573中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 598中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 623中所述之胺基酸序列； (iv) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 486中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 524中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 549中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 574中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 599中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 624中所述之胺基酸序列； (v) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 488中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 526中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 551中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 576中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 601中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 626中所述之胺基酸序列； (vi) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 489中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 527中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 552中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 577中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 602中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 627中所述之胺基酸序列；或 (vii) (a) CDR-H1，其包含SEQ ID NO: 634中所述之胺基酸序列；(b) CDR-H2，其包含SEQ ID NO: 648中所述之胺基酸序列；(c) CDR-H3，其包含SEQ ID NO: 662中所述之胺基酸序列；(d) CDR-L1，其包含SEQ ID NO: 676中所述之胺基酸序列；(e) CDR-L2，其包含SEQ ID NO: 690中所述之胺基酸序列；及/或(f) CDR-L3，其包含SEQ ID NO: 704中所述之胺基酸序列。
  41. 如請求項1至40中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a)免疫球蛋白可變區重鏈(VH)，其包含與SEQ ID NO: 1、2、5、6、9、10、13、14、17、19、21、23、25、27、29及31中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b)免疫球蛋白可變區輕鏈(VL)，其包含與SEQ ID NO: 3、4、7、8、11、12、15、16、18、20、22、24、26、28及30中之任一者具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (ii) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 1具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 3具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (iii) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 2具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 4具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (iv) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 5具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 7具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (v) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 6具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 8具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (vi) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 9具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 11具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (vii) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 10具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 12具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (viii) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 13具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 15具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (ix) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 14具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 16具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (x) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 23具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 24具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (xi) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 25具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 26具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (xii) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 27具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 28具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列； (xiii) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 29具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 30具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；或 (xiv) (a) VH，其包含與SEQ ID NO: 31具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含與SEQ ID NO: 32具有至少約90、95、97、98、99或100%序列一致性之胺基酸序列。
  42. 如請求項1、33及41中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 1、2、5、6、9、10、13、14、17、19、21、23、25、27、29及31中之任一者中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 3、4、7、8、11、12、15、16、18、20、22、24、26、28及30中之任一者中所述之胺基酸序列； (ii) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 1中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 3中所述之胺基酸序列； (iii) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 2中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 4中所述之胺基酸序列； (iv) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 5中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 7中所述之胺基酸序列； (v) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 6中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 8中所述之胺基酸序列； (vi) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 9中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 11中所述之胺基酸序列； (vii) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 10中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 12中所述之胺基酸序列； (viii) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 13中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 15中所述之胺基酸序列； (ix) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 14中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 16中所述之胺基酸序列； (x) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 23中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 24中所述之胺基酸序列； (xi) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 25中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 26中所述之胺基酸序列； (xii) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 27中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 28中所述之胺基酸序列； (xiii) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 29中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 30中所述之胺基酸序列；或 (xiv) (a) VH，其包含SEQ ID NO: 31中所述之胺基酸序列；及/或(b) VL，其包含SEQ ID NO: 32中所述之胺基酸序列。
  43. 如請求項1至42中任一項之抗體或其抗原結合片段，其進一步包含IgG恆定區。
  44. 如請求項1至43中任一項之抗體或其抗原結合片段，其進一步包含IgG恆定區，該IgG恆定區具有相較於人類IgG降低的抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity；ADCC)功能及/或相較於人類IgG降低的補體依賴性細胞毒性(complement-dependent cytotoxicity；CDC)。
  45. 如請求項43或44之抗體或其抗原結合片段，其中該恆定區包含與由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列具有80、85、90、95、97、98、99或100%序列一致性的胺基酸序列。
  46. 如請求項43至45中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該恆定區包含由SEQ ID NO: 500-512中之任一者所述之胺基酸序列。
  47. 如請求項1至46中任一項之抗體或其抗原結合片段，其包含具有對應於以下之胺基酸序列變體之恆定區：(a) 297A、297Q、297G或297D；(b) 279F、279K或279L；(c) 228P；(d) 235A、235E、235G、235Q、235R或235S；(e) 237A、237E、237K、237N或237R；(f) 234A、234V或234F；(g) 233P；(h) 328A；(i) 327Q或327T；(j) 329A、329G、329Y或329R (k) 331S；(l) 236F或236R；(m) 238A、238E、238G、238H、238I、238V、238W或238Y；(n) 248A；(o) 254D、254E、254G、254H、254I、254N、254P、254Q、254T或254V；(p) 255N；(q) 256H、256K、256R或256V；(r) 264S；(s) 265H、265K、265S、265Y或265A；(t) 267G、267H、267I或267K；(u) 268K；(v) 269N或269Q；(w) 270A、270G、270M或270N；(x) 271T；(y) 272N；(z) 292E、292F、292G或292I；(aa) 293S；(bb) 301W；(cc) 304E；(dd) 311E、311G或311S；(ee) 316F；(ff) 328V；(gg) 330R；(hh) 339E或339L；(ii) 343I或343V；(jj) 373A、373G或373S；(kk) 376E、376W或376Y；(ll) 380D；(mm) 382D或382P；(nn) 385P；(oo) 424H、424M或424V；(pp) 434I；(qq) 438G；(rr) 439E、439H或439Q；(ss) 440A、440D、440E、440F、440M、440T或440V；(tt) E233P；(uu) L235E；(vv) L234A及L235A；(ww) L234A、L235A及G237A；(xx) L234A、L235A及P329G；(yy) L234F、L235E及P331S；(zz) L234A、L235E及G237A；(aaa)、L234A、L235E、G237A及P331S (bbb) L234A、L235A、G237A、P238S、H268A、A330S及P331S；(ccc) L234A、L235A及P329A；(ddd) G236R及L328R；(eee) G237A；(fff) F241A；(ggg) V264A；(hhh) D265A；(iii) D265A及N297A；(jjj) D265A及N297G；(kkk) D270A；(lll) A330L；(mmm) P331A或P331S；或(nnn) (a) - (mmm)之任何組合，根據EU編號。
  48. 如請求項1至47中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為IgG抗體。
  49. 如請求項48之抗體或其抗原結合片段，其中該IgG抗體為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
  50. 如請求項1至49中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為人類、嵌合或人源化的。
  51. 如請求項1至50中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為Fab、F(ab') 2、單域抗體，或單鏈可變片段(scFv)。
  52. 如請求項1至51中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為雙特異性或多特異性抗體。
  53. 如請求項1至52中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合CD30L之與CD30相互作用的一或多個胺基酸殘基。
  54. 如請求項1至53中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段抑制CD30L與CD30之間的結合相互作用。
  55. 如請求項1至53中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段阻斷CD30L與CD30之間的結合相互作用。
  56. 如請求項54或55之抗體或其抗原結合片段，其中該抑制或阻斷係在ELISA分析、利用CD30L表現細胞之細胞結合分析或表面電漿子共振(surface plasmon resonance；SPR)分析中測定。
  57. 如請求項1至56中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與CD30L特異性結合。
  58. 如請求項1至57中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段(i)在基於細胞之分析中抑制介白素-8分泌，(ii)在基於細胞之分析中抑制介白素-6分泌，或(iii) (i)及(ii)兩者。
  59. 如請求項1至57中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段(i)在基於細胞之分析中阻斷介白素-8分泌，(ii)在基於細胞之分析中阻斷介白素-6分泌，或(iii) (i)及(ii)兩者。
  60. 如請求項58或59之抗體或其抗原結合片段，其中該基於細胞之分析為利用表現CD30之細胞及表現CD30L之細胞的雙細胞分析。
  61. 如請求項1至60中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段與(i)人類CD30L、(ii)石蟹獼猴(cynomolgus) CD30L或(iii)人類CD30L及石蟹獼猴CD30L兩者結合。
  62. 如請求項1至61中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以不超過60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 pM之解離平衡常數(K D)與CD30L結合。
  63. 如請求項1至62中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以至少0.1×10 6、0.2×10 6、0.3×10 6、0.4×10 6、0.5×10 6、0.6×10 6、0.7×10 6、0.8×10 6、0.9×10 6、1.0×10 6、1.1×10 6、1.2×10 6、1.3×10 6、1.4×10 6、1.5×10 6或1.55×10 6M -1S -1之結合速率常數(k on)與CD30L結合。
  64. 如請求項1至63中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以不超過1.4×10 -4、1.41×10 -4、1.5×10 -4、1.6×10 -4、1.7×10 -4、1.8×10 -4、1.9×10 -4、2.0×10 -4、2.1×10 -4、2.2×10 -4、2.3×10 -4、2.4×10 -4、2.5×10 -4、2.6×10 -4、2.7×10 -4、2.8×10 -4、2.9×10 -4、3.0×10 -4、3.1×10 -4、3.2×10 -4、3.3×10 -4、3.4×10 -4或3.5×10 -4S -1之解離速率常數(k off)與CD30L結合。
  65. 如請求項1至64中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為重組抗體或其抗原結合片段。
  66. 如請求項1至65中任一項之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為經分離之抗體或其抗原結合片段。
  67. 一種核酸，其編碼如請求項1至66中任一項之抗體或其抗原結合片段。
  68. 一種細胞，其包含如請求項1至66中任一項之抗體或其抗原結合片段或如請求項67之核酸。
  69. 如請求項68之細胞，其中該細胞為真核細胞。
  70. 如請求項68之細胞，其中該細胞為原核細胞。
  71. 如請求項1至66中任一項之抗體或其抗原結合片段，其用於抑制CD30L與CD30之結合的方法中。
  72. 如請求項1至66中任一項之抗體或其抗原結合片段，其用於抑制細胞中CD30傳訊之活化的方法中。
  73. 如請求項1至66中任一項之抗體或其抗原結合片段，其用於抑制促炎性細胞介素蛋白質之活化、表現及/或分泌的方法中。
  74. 如請求項73之方法，其中該促炎性細胞介素蛋白質為介白素-8及/或介白素-6。
  75. 如請求項74之方法，其中該介白素-8係由T淋巴球表現或釋放。
  76. 如請求項1至66中任一項之抗體或其抗原結合片段，其用於治療有需要個體之自體免疫疾病。
  77. 如請求項76之抗體或其抗原結合片段，其中該自體免疫疾病為腸激躁疾病。
  78. 如請求項77之抗體或其抗原結合片段，其中該腸激躁疾病包含潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis；UC)或克隆氏病(Crohn's Disease；CD)。
  79. 一種治療或改善有需要個體之自體免疫疾病之方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至66中任一項之抗體或其抗原結合片段，從而治療或改善該自體免疫疾病。
  80. 如請求項79之方法，其中該自體免疫疾病為腸激躁疾病。
  81. 如請求項80之方法，其中該腸激躁疾病包含潰瘍性結腸炎(UC)或克隆氏病(CD)。
  82. 一種用於抑制及/或降低罹患發炎性或自體免疫病症之個體中CD30L與CD30之結合的方法，該方法包含向罹患該發炎性或自體免疫病症之個體投與如請求項1至66中任一項之抗體或其抗原結合片段，從而抑制及/或降低CD30L與CD30之結合。
  83. 如請求項82之方法，其中該個體罹患自體免疫疾病。
  84. 如請求項83之方法，其中該自體免疫疾病為腸激躁疾病。
  85. 如請求項84之方法，其中該腸激躁疾病包含潰瘍性結腸炎(UC)或克隆氏病(CD)。
  86. 一種降低及/或抑制個體中之發炎之方法，該方法包含向該個體投與如請求項1至66中任一項之抗體或其抗原結合片段，從而降低及/或抑制發炎。
  87. 如請求項86之方法，其中降低及/或抑制發炎包含降低該個體或該個體之組織中促炎性細胞介素表現或分泌的量。
  88. 如請求項86或87之方法，其中降低及/或抑制發炎包含降低該個體之T淋巴球表現或分泌促炎性細胞介素之量。
  89. 如請求項87或88之方法，其中該促炎性細胞介素包含介白素-8。
  90. 如請求項86至89中任一項之方法，其中該個體患有自體免疫疾病。
  91. 如請求項90之方法，其中該自體免疫疾病為腸激躁疾病。
  92. 如請求項91之方法，其中該腸激躁疾病包含潰瘍性結腸炎(UC)或克隆氏病(CD)。
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