TW202302591A - 表伴護蛋白體(epichaperome)抑制劑之sn標記及放射性標記 - Google Patents

Abstract

本文在一些實施例中提供製備放射性標記之Hsp90抑制劑及其前驅物(包括錫(Sn)-標記之前驅物)之方法。

Description

表伴護蛋白體(EPICHAPEROME)抑制劑之SN標記及放射性標記

在哺乳動物細胞中Hsp90蛋白質家族具有四個已識別成員：Hsp90-α (alpha，α)及–β (beta，β)、GRP94及TRAP-1。Hsp90-α及-β與許多其他蛋白質聯合存在於胞質液及核中。Hsp90家族總代表最豐富之細胞伴護蛋白，且已提出其以幾種有益方式起作用，該等方式包括例如作為抵抗應力諸如暴露於熱或其他環境應力之細胞防禦之一部分。然而，亦已假設其促進經突變蛋白質諸如例如突變之p53之穩定性及功能。於極端或長期應力下，亦已發現Hsp90與其他伴護蛋白及調節蛋白質形成稱為表伴護蛋白體的緊密複合體。許多患病細胞依賴於表伴護蛋白體功能，因此表伴護蛋白體已經識別為治療劑之推定標靶。

本發明之態樣提供用於製備Hsp90、Hsp90同功異型物及Hsp90同源物之放射性標記之抑制劑的新穎且改良之方法。此等放射性標記之抑制劑在本文中稱為放射性標記之Hsp90抑制劑或放射性標記之表伴護蛋白體抑制劑。其在Hsp90 (包括Hsp90同功異型物及同源物)以表伴護蛋白體複合時能夠選擇性結合至此等蛋白質。放射性標記之Hsp90抑制劑具有許多臨床應用，包括原位可視化中靶及脫靶抑制劑定位及Hsp90抑制劑代謝及藥物動力學。除了告知患者之個人化治療方案之外，此類應用可用於診斷疾病。

更具體而言，本發明部分地以過乙酸及特定比率之氯胺-T與Hsp90抑制劑受質可用於以高純度及產率製備放射性標記之Hsp90抑制劑的意外發現為前提。本發明亦部分地以使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)作為觸媒以製備錫(Sn)標記之前驅物導致更可靠製備方法之意外發現為前提。在一些情況下，使用此種特定化合物作為觸媒減少反應失速及/或改良觸媒轉換。

用於製備放射性標記之Hsp90抑制劑及其前驅物(包括Sn標記之前驅物)之現有方法通常導致反應失速且需要另外加料試劑。本發明之態樣相反地提供製備放射性標記之Hsp90抑制劑及其前驅物(包括Sn標記之Hsp90抑制劑)之改良方法，其具有降低之失速傾向。因此，與先前技術方法相比，此等所主張方法更可靠且更有效。降低的失速傾向可本身表現為減少對於觸媒加料的需求或根本沒有對觸媒加料需求。

本發明之態樣提供製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法：

(式II)， 該方法包括使：式I化合物：

(式I)或其醫藥上可接受之鹽 與放射性碘鹽在過乙酸存在下在pH介於2至5之間的溶液中反應，由此形成反應混合物， 其中： W為放射性碘； X為—CH ₂—、—O—或—S—； Y ¹及Y ²獨立地為=CR ^3a—或=N—，視原子價允許； Z ¹、Z ²及Z ³獨立地為—CH=或—N=，視原子價允許； R ¹為氫或鹵素； L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—C(O)N(O)—、—N(R)SO ₂—、—SO ₂N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO ₂—置換，或其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不為L中之-Boc保護基； 各-Cy-獨立地為視需要經取代之3至8員二價、飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環，或視需要經取代之8至10員二價飽和、部分不飽和芳基二環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基二環； R ²為氫或選自由以下組成之群之視需要經取代之基團：C _1-6脂族，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和單環碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，7-至10員飽和或部分不飽和二環碳環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員二環雜芳基，或8-至10員二環芳基； 各R ³獨立地為鹵素、—NO ₂、—CN、—OR、—SR、—N(R) ₂、—C(O)R、—CO ₂R、—C(O)C(O)R、—C(O)CH ₂C(O)R、—S(O)R、—S(O) ₂R、—C(O)N(R) ₂、—SO ₂N(R) ₂、—OC(O)R、—N(R)C(O)R、—N(R)N(R) ₂或視需要經取代之C _1-6脂族基或吡咯基；或 兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為視需要經取代之3-至7員部分不飽和碳環基，視需要經取代之苯基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員部分不飽和單環雜環基；或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員雜芳基，或6員芳基； R ^3a為R ³或氫； R ⁴為C _1-4烷基； 各R獨立地為氫或選自以下之視需要經取代之基團：C _1-6脂族，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，或： 相同氮上的兩個R基連同其間插原子一起形成選自以下之視需要經取代之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基， 由此製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，式II化合物或其醫藥上可接受之鹽為式III化合物或其醫藥上可接受之鹽或式IV化合物或其醫藥上可接受之鹽：

(式III)或其醫藥上可接受之鹽；或

(式IV)或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為化合物1或其醫藥上可接受之鹽或化合物2或其醫藥上可接受之鹽：

(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽；或

(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物以游離鹼形式提供。在一些實施例中，式I化合物以碘化氫鹽(HI)形式提供。

在一些實施例中，使該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與放射性碘鈉鹽反應。在一些實施例中，放射性碘或其鹽選自I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹或其鹽。

在一些實施例中，式II化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為藥品優良製造規範(GMP)級化合物。

在一些實施例中，該溶液包含約0.1至約1M (例如0.1至1M)磷酸(H ₃PO ₄)或硫酸及水且反應在約15至約30℃(例如15至30℃)之間進行約0.5至約1.5分鐘(例如0.5至1.5分鐘)。在一些實施例中，該溶液包含約0.8M磷酸(H ₃PO ₄)及水。在一些實施例中，反應在約20℃至約30℃之間進行約0.5至約1.5分鐘，包括約1分鐘。

在一些實施例中，該方法進一步包括於該反應之後將含在飽和碳酸氫鈉(NaHCO ₃)中之偏亞硫酸氫鈉添加至反應混合物。

在一些實施例中，該過乙酸為約3%至約10%過乙酸。在一些實施例中，該過乙酸為約6%至約7%過乙酸，包括約6.3%、約6.4%及約6.5%過乙酸。

在一些實施例中，該方法進一步包括從反應混合物純化式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，式II化合物或其醫藥上可接受之鹽以約80%、約85%、約90%或約95%產率回收。

在一些實施例中，式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之比活性為至少10 mCi/mg、至少20 mCi/mg、至少30 mCi/mg或至少40 mCi/mg。

本發明之其他態樣提供製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法：

(式II)， 該方法包括使下列反應： (a)     式I化合物：

(式I)或其醫藥上可接受之鹽； (b)    氯胺-T；及 (c)     放射性碘鹽， 其中該反應中氯胺-T之質量與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之質量之比為約3至約5，由此形成反應混合物， 其中： W為放射性碘； X為—CH ₂—、—O—或—S—； Y1及Y2獨立地為=CR3a—或=N—，視原子價允許； Z1、Z2及Z3獨立地為—CH=或—N=，視原子價允許；R ¹為氫或鹵素； L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—C(O)N(O)—、—N(R)SO ₂—、—SO ₂N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO ₂—置換，或其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不為L中之-Boc保護基； 各-Cy-獨立地為視需要經取代之3至8員二價、飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環，或視需要經取代之8至10員二價飽和、部分不飽和芳基二環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基二環； R ²為氫或選自由以下組成之群之視需要經取代之基團：C _1-6脂族，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和單環碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，7-至10員飽和或部分不飽和二環碳環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員二環雜芳基，或8-至10員二環芳基； 各R ³獨立地為鹵素、—NO ₂、—CN、—OR、—SR、—N(R) ₂、—C(O)R、—CO ₂R、—C(O)C(O)R、—C(O)CH ₂C(O)R、—S(O)R、—S(O) ₂R、—C(O)N(R) ₂、—SO ₂N(R) ₂、—OC(O)R、—N(R)C(O)R、—N(R)N(R) ₂或視需要經取代之C _1-6脂族基或吡咯基；或 兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為視需要經取代之3-至7員部分不飽和碳環基，視需要經取代之苯基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員部分不飽和單環雜環基；或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員雜芳基，或6員芳基； R ^3a為R ³或氫； R ⁴為C _1-4烷基； 各R獨立地為氫或選自以下之視需要經取代之基團：C _1-6脂族，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，或： 相同氮上的兩個R基連同其間插原子一起形成選自以下之視需要經取代之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基， 由此製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，式II化合物或其醫藥上可接受之鹽為

(式III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽；或

(式IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包含：

(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽；或

(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物以游離鹼形式提供。

在一些實施例中，使該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與放射性碘鈉鹽反應。

在一些實施例中，反應進一步包含在約pH 7下之磷酸鹽緩衝液。

在一些實施例中，放射性碘或其鹽為I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹或其鹽。

在一些實施例中，式II化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為藥品優良製造規範(GMP)級化合物。

在一些實施例中，式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之產率為至少80%。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係在乙醇中提供的。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及氯胺-T係以含在乙酸中之經預混合溶液提供。

在一些實施例中，該方法進一步包括使反應混合物通過Sep-Pak且用少於3 mL之純乙醇溶離式II化合物。

在一些實施例中，放射性碘鹽係在約0.01M NaOH中提供的。

在一些實施例中，放射性碘鹽之量在約3與約3.5 mCi之間。

本發明之其他態樣提供製備式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法：

(式I)， 該方法包括在反應混合物中使下列在溶液中反應：式V化合物：

(式V)或其醫藥上可接受之鹽 與六甲基二錫(Sn ₂Me ₆)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)，由此製備式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，反應在約60℃至約80℃之間發生。

在一些實施例中，該方法進一步包括純化式I化合物。

在一些實施例中，純化式I化合物包括將式I化合物與二氯甲烷(DCM)混合且攪拌該混合物以形成實質上澄清溶液。

在一些實施例中，該方法進一步包括將純水添加至實質上澄清溶液，攪拌該溶液至少5分鐘，且允許該溶液分為有機層及水層。

在一些實施例中，該方法進一步包括添加純水，將該等層混合至少15分鐘，且允許該等層分離。在一些實施例中，該方法進一步包括進一步添加純水，將該等層混合至少15分鐘，且允許該等層分離。

在一些實施例中，該方法進一步包括過濾有機層，用DCM洗滌反應容器，且濃縮濾液然後進行洗滌。

在一些實施例中，濃縮在不高於50℃下進行以蒸餾式I化合物。

在一些實施例中，式I化合物在不高於70℃於真空下進一步乾燥。

在一些實施例中，式V化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為藥品優良製造規範(GMP)級化合物。

在一些實施例中，該方法進一步包括將乙醇(EtOH)-庚烷添加至式I化合物。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包含：

(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽；或

(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，式V化合物或其醫藥上可接受之鹽包含： 化合物6：

或其醫藥上可接受之鹽；或 化合物7：

或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之其他態樣提供包括以下之套組： (i)        式I化合物：

(化合物I)或其醫藥上可接受之鹽； (ii)       磷酸(H ₃PO ₄)；及 (iii)      過乙酸， 其中： X為—CH ₂—、—O—或—S—； Y ¹及Y ²獨立地為=CR ^3a—或=N—，視原子價允許； Z ¹、Z ²及Z ³獨立地為—CH=或—N=，視原子價允許； R ¹為氫或鹵素； L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—C(O)N(O)—、—N(R)SO ₂—、—SO ₂N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO ₂—置換，或其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不為L中之-Boc保護基； 各-Cy-獨立地為視需要經取代之3至8員二價、飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環，或視需要經取代之8至10員二價飽和、部分不飽和芳基二環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基二環； R ²為氫或選自由以下組成之群之視需要經取代之基團：C _1-6脂族，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和單環碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，7-至10員飽和或部分不飽和二環碳環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員二環雜芳基，或8-至10員二環芳基； 各R ³獨立地為鹵素、—NO ₂、—CN、—OR、—SR、—N(R) ₂、—C(O)R、—CO ₂R、—C(O)C(O)R、—C(O)CH ₂C(O)R、—S(O)R、—S(O) ₂R、—C(O)N(R) ₂、—SO ₂N(R) ₂、—OC(O)R、—N(R)C(O)R、—N(R)N(R) ₂或視需要經取代之C _1-6脂族基或吡咯基；或 兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為視需要經取代之3-至7員部分不飽和碳環基，視需要經取代之苯基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員部分不飽和單環雜環基；或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員雜芳基，或6員芳基； R ^3a為R ³或氫； R ⁴為C _1-4烷基； 各R獨立地為氫或選自以下之視需要經取代之基團：C _1-6脂族，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，或： 相同氮上的兩個R基連同其間插原子一起形成選自以下之視需要經取代之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基。

在一些實施例中，(i)中之化合物包含：

(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽；或

(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該套組進一步包括放射性碘鹽。

在一些實施例中，放射性碘鹽為放射性碘鈉。

在一些實施例中，該套組進一步包括(iv)約0.1至約1M之磷酸(H ₃PO ₄)。

在一些實施例中，該套組進一步包括(iv)約0.8M磷酸(H ₃PO ₄)。

在一些實施例中，該套組進一步包括含在飽和碳酸氫鈉(NaHCO ₃)中之偏亞硫酸氫鈉。

在一些實施例中，該過乙酸為約3%至約10%之過乙酸。

在一些實施例中，該過乙酸為約6%至約7%之過乙酸，包括約6.3%、約6.4%及約6.5%過乙酸。

在一些實施例中，該套組進一步包括注射器、Sep-Pak及/或乙醇。

在一些實施例中，放射性碘鹽為I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹之鹽。

本發明之其他態樣提供包括以下之套組： (i)        式I化合物：

(式I)或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii)    氯胺-T， 其中該反應中氯胺-T之質量與式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之質量之比為約3至約5，且其中： X為—CH ₂—、—O—或—S—； Y ¹及Y ²獨立地為=CR ^3a—或=N—，視原子價允許； Z ¹、Z ²及Z ³獨立地為—CH=或—N=，視原子價允許； R ¹為氫或鹵素； L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—C(O)N(O)—、—N(R)SO ₂—、—SO ₂N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO ₂—置換，或其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不為L中之-Boc保護基； 各-Cy-獨立地為視需要經取代之3至8員二價、飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環，或視需要經取代之8至10員二價飽和、部分不飽和芳基二環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基二環； R ²為氫或選自由以下組成之群之視需要經取代之基團：C _1-6脂族，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和單環碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，7-至10員飽和或部分不飽和二環碳環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員二環雜芳基，或8-至10員二環芳基； 各R ³獨立地為鹵素、—NO ₂、—CN、—OR、—SR、—N(R) ₂、—C(O)R、—CO ₂R、—C(O)C(O)R、—C(O)CH ₂C(O)R、—S(O)R、—S(O) ₂R、—C(O)N(R) ₂、—SO ₂N(R) ₂、—OC(O)R、—N(R)C(O)R、—N(R)N(R) ₂或視需要經取代之C _1-6脂族基或吡咯基；或 兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為視需要經取代之3-至7員部分不飽和碳環基，視需要經取代之苯基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員部分不飽和單環雜環基；或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員雜芳基，或6員芳基； R ^3a為R ³或氫； R ⁴為C _1-4烷基； 各R獨立地為氫或選自以下之視需要經取代之基團：C _1-6脂族，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，或： 相同氮上的兩個R基連同其間插原子一起形成選自以下之視需要經取代之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基。

在一些實施例中，該套組進一步包括於約pH 7下之磷酸鹽緩衝液。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及氯胺-T係在單一容器中提供的。

在一些實施例中，該包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及氯胺-T之容器進一步包含乙酸。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及氯胺-T係在個別容器中提供的。

在一些實施例中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係在乙醇中提供的。

在一些實施例中，該套組進一步包括： i)      乙醇； ii)     水； iii)    反應容器； iv)    廢液容器； v)     產物容器； vi)    Sep-Pak； vii)   一或多個注射器；及/或 viii)  一或多個活栓。

在一些實施例中，該套組進一步包括放射性碘鹽。

在一些實施例中，放射性碘鹽為放射性碘鈉。

在一些實施例中，放射性碘鹽為I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹之鹽。

相關申請案

本申請案根據35 U.S.C. § 119主張2021年2月24日申請之美國臨時申請案序號63/153,123之權利，該案之全部內容以引用之方式併入本文中。

本發明提供用於錫(Sn)標記及放射性標記化合物之新穎且驚人改良之方法，該等化合物諸如某些試劑在其於表伴護蛋白體中複合時選擇性結合至Hsp90 (亦即Hsp90及/或Hsp90同功異型物及/或Hsp90同源物，諸如但不限於GRP94及TRAP1)，且因此能夠干擾表伴護蛋白體之結構及最終功能。Sn標記某些Hsp90抑制劑之現有方法(包括彼等使用Pd(PPh ₃) ₄作為觸媒者)已導致反應失速且需要觸媒之另外加料，使得此類方法低效且繁瑣。本文所述的方法藉由提高反應之效率及減少反應失速來消除Sn標記此等化合物之現有方法之某些限制。本發明之態樣提供提高某些放射性標記之Hsp90抑制劑之產率之方法。放射性標記之Hsp90抑制劑可用於許多臨床應用，包括癌症之治療、評估抑制劑之生物利用度、疾病診斷、及監測治療方案之功效。在一些實施例中，本文所揭示的放射性標記之Hsp90抑制劑可用於測定非放射性標記之Hsp90抑制劑之治療有效量。

為了簡明起見，術語Hsp90在本文中將用於統指Hsp90、其同功異型物及其同源物，諸如但不限於GRP94及TRAP1。因此，本發明之Hsp90抑制劑係指抑制Hsp90及/或Hsp90同功異型物及/或Hsp90同源物(包括但不限於GRP94及TRAP1)之一類抑制劑。在一些實施例中，Hsp90抑制劑干擾表伴護蛋白體之結構及最終功能。

如本文所用，除非另作指明，否則術語「Hsp90抑制劑」包括具有式I、式II或式V之母化合物之碘化Hsp90抑制劑、放射性標記之Hsp90抑制劑及Sn標記之Hsp90抑制劑。

本文所製備的Hsp90抑制劑可干擾表伴護蛋白體之形成或穩定性，由此使得靶細胞(諸如癌細胞)更易細胞死亡。靶向表伴護蛋白體之能力亦可導致所治療個體中之一般毒性降低。因此，本發明之抑制劑亦可稱為表伴護蛋白體抑制劑。

本發明亦提供製備某些包含放射性標記之Hsp90抑制劑或製備前驅體化合物(例如Sn標記之Hsp90抑制劑化合物)以用於製備放射性標記之Hsp90抑制劑之方法。

本文所述的任何化合物(包括彼等為受質者及彼等為產物者)可為藥品優良製造規範(GMP)級化合物。 定義

本發明之化合物包括彼等在上文一般描述者且藉由本文所揭示的類別、子類別及種類進一步說明。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，根據元素週期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版識別化學元素。此外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith, M. B.及March, J.，John Wiley & Sons，New York：2001中，其全部內容以引用之方式併入本文中。

本文所用的縮寫具有其在化學及生物學技術內的習知含義。本文陳述的化學結構及式根據化學技術中已知的化學價之標準規則建構。

術語「約X」 (其中X為數字或百分比)係指在X的99.5%至100.5%之間、在X的99%至101%之間、在X的98%至102%之間、在X的97%至103%之間、在X的96%至104%之間、在X的95%至105%之間、在X的92%至108%之間、或在X的90%至110%之間(含X)之數字或百分比。

術語「脂族」或「脂族基」如本文所用意指為完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或為完全飽和或含有一或多個不飽和單元但其不是芳族之單環烴或二環烴(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有對分子之其餘部分的單一連接點。除非另作指明，否則脂族基含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至5個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至4個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1至3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基含有1至2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」 (或「碳環」或「環烷基」)係指為完全飽和或含有一或多個飽和單元但其不是芳族之單環C ₃-C ₆烴，其具有對分子之其餘部分的單一連接點。適宜脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。

術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；雜環之任何鹼性氮或可取代之氮之四級化形式，例如N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR (如在N取代之吡咯啶基中))中之一者或多者。

術語「不飽和」如本文所用意指部分具有一或多個不飽和單元。

術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即—(CH ₂) _n—，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。經取代之伸烷基鏈為聚亞甲基，其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換。適宜取代基包括彼等在下文中針對經取代之脂族基所描述之取代基。

術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。

術語「芳基」係指單環或多環(例如二環或三環) 4n+2芳族環體系(例如具有環狀陣列中共用的6、10或14個π電子)之基團，其具有提供於芳族環體系中之6至14個環碳原子及零個雜原子(「C _6-14芳基」)。在一些實施例中，芳基具有6個環碳原子(「C ₆芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有10個環碳原子(「C ₁₀芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有14個環碳原子(「C ₁₄芳基」；例如蒽基)。除非另作指明，否則各情況之芳基獨立地為未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C _6-14芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C _6-14芳基。

術語「雜芳基」係指5至14員單環或多環(例如二環、三環) 4n+2芳族環體系(例如具有環狀陣列中共用的6、10或14個π電子)之基團，其具有提供於芳族環體系中之環碳原子及1至4個環雜原子，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(「5至14員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，連接點可為碳或氮原子，視原子價允許。雜芳基多環體系可包含在一個或兩個環中的一或多個雜原子。「雜芳基」包括環體系，其中該雜芳基環如上文所定義經與一或多個碳環基或雜環基稠合，其中該連接點係在雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數繼續指定雜芳基環體系中之環成員數。「雜芳基」亦包括環體系，其中該雜芳基環如上文所定義經與一或多個芳基稠合，其中該連接點係在芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員數指定稠合多環(芳基/雜芳基)環體系中之環成員數。多環雜芳基中一個環不含有雜原子(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及類似者)，連接點可在環例如具有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)上。在某些實施例中，雜芳基為經取代或未經取代之5-或6員單環雜芳基，其中該雜芳基環體系中之1、2、3或4個原子獨立地為氧、氮或硫。在某些實施例中，雜芳基為經取代或未經取代之9-或10員二環雜芳基，其中該雜芳基環體系中之1、2、3或4個原子獨立地為氧、氮或硫。

在一些實施例中，雜芳基為具有環碳原子及提供於芳族環體系中之1至4個環雜原子之5至10員芳族環體系，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(「5至10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有環碳原子及提供於芳族環體系中之1至4個環雜原子之5至8員芳族環體系，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(「5至8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為具有環碳原子及提供於芳族環體系中之1至4個環雜原子之5至6員芳族環體系，其中各雜原子係獨立地選自氮、氧及硫(「5至6員雜芳基」)。在一些實施例中，該5至6員雜芳基具有1至3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5至6員雜芳基具有1至2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5至6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。除非另作指明，否則各情況之雜芳基獨立地為未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。在某些實施例中，該雜芳基為未經取代之5至14員雜芳基。在某些實施例中，該雜芳基為經取代之5至14員雜芳基。

含有1個雜原子之示例性5員雜芳基包括吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有2個雜原子之示例性5員雜芳基包括咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有3個雜原子之示例性5員雜芳基包括三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有4個雜原子之示例性5員雜芳基包括四唑基。含有1個雜原子之示例性6員雜芳基包括吡啶基。含有2個雜原子之示例性6員雜芳基包括噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有3個或4個雜原子之示例性6員雜芳基分別包括三嗪基及四嗪基。含有1個雜原子之示例性7員雜芳基包括氮呯基、噁呯基及噁呯基。示例性5,6-二環雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基及嘌呤基。示例性6,6-二環雜芳基包括萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹噁啉基、酞嗪基及喹唑啉基。示例性三環雜芳基包括菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及啡嗪基。

如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指為飽和或部分不飽和且除了碳原子之外具有一或多個，較佳一至四個如上文所定義的雜原子之穩定5-至7員單環或7至10員二環雜環部分。當提及雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一個實例，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或 ⁺NR (如在N取代之吡咯啶基中)。

雜環可在會導致穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接至其側基及任何環原子可係視需要經取代的。此類飽和或部分不飽和雜環基之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基(oxazepinyl)、硫雜氮呯基、嗎啉基及

啶基(quinuclidinyl)。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環(heterocyclyl ring)」、「雜環(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用且亦包括其中雜環經稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色滿基、菲啶基或四氫喹啉基，其中該基團或連接點係在雜環上。雜環基可係單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中該烷基及雜環基部分係獨立地視需要經取代的。

如本文所用，術語「部分不飽和」係指包含至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不欲包括如本文所定義的芳基或雜芳基部分。

如本文所述，本發明之化合物可在指定時含有「視需要經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」不論是否前面有術語「視需要」均意指指定部分之一或多個氫經適宜取代基置換。除非另外指明，否則「視需要經取代之」基團可具有在基團之各可取代之位置處之適宜取代基，且當任何給定結構中之多於一個位置可經多於一個選自指定基團之取代基取代時，該取代基可在每一位置相同或不同。本發明所展望的取代基之組合較佳為彼等導致穩定或化學上可行之化合物之形成者。術語「穩定」如本文所用係指在經受允許針對本文所揭示的目的中之一者或多者之其產生、刪除且在某些實施例中其回收、純化及使用之條件時實質上不改變之化合物。

「視需要經取代之」基團之可取代之碳原子上的適宜單價取代基獨立地為鹵素；—(CH ₂) _0-4R ^∘；—(CH ₂) _0-4OR ^∘；—O(CH ₂) _0-4R ^∘、—O—(CH ₂) _0-4C(O)OR ^∘；—(CH ₂) _0-4CH(OR ^∘) ₂；—(CH ₂) _0-4SR ^∘；—(CH ₂) _0-4Ph，其可經R ^∘取代；—(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1Ph，其可經R ^∘取代；—CH═CHPh，其可經R ^∘取代；—(CH ₂) _0-4O(CH ₂) _0-1-吡啶基，其可經R ^∘取代；—NO ₂；—CN；—N ₃；—(CH ₂) _0-4N(R ^∘) ₂；—(CH ₂) _0-4N(R ^∘)C(O) R ^∘；—N(R ^∘)C(S)R ^∘；—(CH ₂) _0-4N(R ^∘)C(O)NR ^∘ ₂；—N(R ^∘)C(S)NR ^∘ ₂；—(CH ₂) _0-4N(R ^∘)C(O)OR ^∘；—N(R ^∘)N(R ^∘)C(O)R ^∘；—N(R ^∘)N(R ^∘)C(O)NR ^∘ ₂；—N(R ^∘)N(R ^∘)C(O)OR ^∘；—(CH ₂) _0-4C(O)R ^∘；—C(S)R ^∘；—(CH ₂) _0-4C(O)OR ^∘；—(CH ₂) _0-4C(O)SR ^∘；—(CH ₂) _0-4C(O)OSiR ^∘ ₃；—(CH ₂) _0-4OC(O)R ^∘；—OC(O)(CH ₂) _0-4SR ^∘—、SC(S)SR ^∘；—(CH ₂) _0-4SC(O)R ^∘；—(CH ₂) _0-4C(O)NR ^∘ ₂；—C(S)NR ^∘ ₂；—C(S)SR ^∘；—SC(S)SR ^∘O、—(CH ₂) _0-4OC(O)NR ^∘ ₂；—C(O)N(OR ^∘)R ^∘；—C(O)C(O)R ^∘；C(O)CH ₂C(O)R ^∘；—C(NOR ^∘)R ^∘；—(CH ₂) _0-4SSR ^∘；—(CH ₂) _0-4S(O) ₂R ^∘；—(CH ₂) _0-4S(O) ₂OR ^∘；—(CH ₂) _0-4OS(O) ₂R ^∘；—S(O) ₂NR ^∘ ₂；—(CH ₂) _0-4S(O)R ^∘；—N(R ^∘)S(O) ₂NR ^∘ ₂；—N(R ^∘)S(O) ₂R ^∘；—N(OR ^∘)R ^∘；—C(NH)NR ^∘ ₂；—P(O) ₂R ^∘；—P(O)R ^∘ ₂；—OP(O)R ^∘ ₂；—OP(O)(OR ^∘) ₂；SiR ^∘ ₃；—(C _1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O—N(R ^∘) ₂；或—(C _1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O—N(R ^∘) ₂，其中各R ^∘可如下文所定義進行取代且獨立地為氫、C _1-6脂族基、—CH ₂Ph、—O(CH ₂) _0-1Ph、—CH ₂-(5至6員雜芳基環)、或5至6員飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環，或儘管有上述定義，R ^∘的兩次獨立出現連同其間插原子一起形成3至12員飽和、部分不飽和芳基單環或二環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基單環或二環，其可如下文所定義進行取代。

R ^∘(或藉由將R ^∘的兩次獨立出現連同其間插原子一起形成的環)上的適宜單價取代基獨立地為鹵素、—(CH ₂) _0-2R ^●、-(鹵R ^●)、—(CH ₂) _0-2OH、—(CH ₂) _0-2OR、—(CH ₂) _0-2CH(OR ^●) ₂；—O(鹵R ^●)、—CN、—N ₃、—(CH ₂) _0-2C(O)R、—(CH ₂) _0-2C(O)OH、—(CH ₂) _0-2C(O)OR ^●、—(CH ₂) _0-2SR ^●、—(CH ₂) _0-2SH、—(CH ₂) _0-2NH ₂、—(CH ₂) _0-2NHR ^●、—(CH ₂) _0-2NR ^● ₂、—NO ₂、—SiR ^● ₃、—OSiR ^● ₃、—C(O)SR ^●、—(C _1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR ^●或—SSR ^●，其中各R ^●為未經取代或前面有「鹵素」之處僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C _1-4脂族基、—CH ₂Ph、—O(CH ₂) _0-1Ph或5至6員飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環。R ^∘之飽和碳原子上的適宜二價取代基包括═O及═S。

「視需要經取代之」基團之飽和碳原子上的適宜二價取代基包括下列：═O、═S、═NNR* ₂、═NNHC(O)R*、═NNHC(O)OR*、═NNHS(O) ₂R*、═NR*、═NOR*、—O(C(R* ₂)) _2-3O—或—S(C(R* ₂)) _2-3S—，其中R*的每次獨立出現選自氫、可如下文所定義進行取代之C _1-6脂族基、或未經取代之5至6員飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環。結合至「視需要經取代之」基團之鄰近可取代之碳之適宜二價取代基包括：—O(CR* ₂) _2-3O—，其中R*的每次獨立出現選自氫、可如下文所定義進行取代之C _1-6脂族基、或未經取代之5至6員飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環。

R*之脂族基上的適宜取代基包括鹵素、—R ^●、-(鹵R ^●)、—OH、—OR ^●、—O(鹵R ^●)、—CN、—C(O)OH、—C(O)OR ^●、—NH ₂、—NHR ^●、—NR ^● ₂或—NO ₂，其中各R ^●為未經取代或前面有「鹵」之處係僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C _1-4脂族基、—CH ₂Ph、—O(CH ₂) _0-1Ph、或5至6員飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環。

「視需要經取代之」基團之可取代之氮上的適宜取代基包括—R ^†、—NR ^† ₂、—C(O)R ^†、—C(O)OR ^†、—C(O)C(O)R ^†、—C(O)CH ₂C(O)R ^†、—S(O) ₂R ^†、—S(O) ₂NR ^† ₂、—C(S)NR ^† ₂、—C(NH)NR ^† ₂或—N(R ^†)S(O) ₂R ^†；其中各R ^†獨立地為氫、可如下文所定義進行取代之C _1-6脂族基、未經取代之—OPh、或未經取代之5至6員飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環、或儘管有上文定義，R ^†的兩次獨立出現連同其間插原子一起形成未經取代之3至12員飽和、部分不飽和芳基單環或二環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基單環或二環。

R ^†之脂族基上的適宜取代基獨立地為鹵素、—R ^●、-(鹵R ^●)、—OH、—OR ^●、—O(鹵R ^●)、—CN、—C(O)OH、—C(O)OR ^●、—NH ₂、—NHR ^●、—NR ^● ₂或—NO ₂，其中各R ^●為未經取代或前面有「鹵」之處係僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C _1-4脂族基、—CH ₂Ph、—O(CH ₂) _0-1Ph，或5至6員飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環。

術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留本文所提供的「游離」化合物之生物效應及性質之彼等鹽。本文所揭示的任何Hsp90抑制劑或前驅體化合物可以醫藥上可接受之鹽提供。醫藥上可接受之鹽可藉由本文所提供的活性化合物之游離鹼與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者、或有機酸例如磺酸、羧酸、有機磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、苯甲酸、水楊酸、乳酸、酒石酸(例如(+)-酒石酸或(-)-酒石酸或其混合物)及類似者之反應獲得。適宜酸之另外非限制性實例包括乙酸、乙醯水楊酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、二硫酸(bisulfic acid)、硼酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、dodecylsulfic acid、甲酸、甘油酸、甘油磷酸、甘胺酸、葡庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸、庚酸、己酸、馬尿酸、氫碘酸、羥基乙磺酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、黏酸、萘磺酸(naphthylanesulfonic acid)、萘酸(naphthylic acid)、菸鹼酸、亞硝酸、草酸、壬酸、丙酸、醣精、山梨酸、硫氰酸、硫乙醇酸、硫基硫酸、甲苯磺酸(tosylic acid)、十一烯酸、及天然及合成衍生之胺基酸。

本文所提供的某些活性化合物具有酸性取代基且可以與醫藥上可接受之鹼之醫藥上可接受之鹽存在。本發明包括此類鹽。此類鹽之實例包括金屬抗衡離子鹽，諸如鈉、鉀、鋰、鎂、鈣、鐵、銅、鋅、銀或鋁鹽、及有機胺鹽，諸如甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、2-丙胺或二甲基異丙胺鹽及類似者。

術語「醫藥上可接受之鹽」包括單鹽及其中存在複數種鹽之化合物，例如二鹽及/或三鹽。可藉由熟習此項技術者已知的方法來製備醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母化合物來再生該等化合物之中性形式。在一些實施例中，該化合物之母形式在某些物理性質諸如在極性溶劑中之溶解度上不同於各種鹽形式。

除非另有說明，否則本文所描繪的結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何(或構型))形式；例如，各不稱中心之R及S構型、Z及E雙鍵異構體、及Z及E構型異構體。因此，本化合物之單一立體化學異構體以及對映異構體、非對映異構體及幾何(或構型)混合物在本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明之化合物之所有互變異構形式在本發明之範疇內。此外，除非另有說明，否則本文所描繪的結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原子之存在上不同的化合物。例如，具有本發明結構之化合物(包括氫經氘或氚置換、或碳經 ¹³C-或 ¹⁴C富集碳置換)在本發明之範疇內。此類化合物可用作例如分析工具、生物檢定中之探針或根據本發明之治療劑。

如本文所用，術語「側氧基」意指雙鍵鍵結至碳原子，由此形成羰基之氧。

一般技術者當瞭解，如本文所述的合成方法利用各種保護基。術語「保護基」如本文所用意指特定官能部分例如O、S或N經遮蔽或阻斷，若需要則允許在多官能化合物中之另一反應性位點處選擇性進行反應。適宜保護基係此項技術中熟知的且包括彼等詳細描述於 Protecting Groups in Organic Synthesis，T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons，1999中之保護基，該案之全文以引用之方式併入本文中。在某些實施例中，保護基以良好產率選擇性反應以得到對計劃反應(projected reactions)穩定之經保護的受質；該保護基較佳可藉由容易取得之不攻擊其他官能基的較佳非毒性試劑選擇性移除；該保護基形成可分離之衍生物(更佳不產生新穎立體生成中心)；及該保護基將較佳具有最小另外官能度以避免更多反應位點。如本文所詳述，可利用氧、硫、氮及碳保護基。胺基保護基包括胺基甲酸甲酯、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸9-(2,7-二溴)茀基甲酯、胺基甲酸4-甲氧基苯甲醯甲酯(Phenoc)、胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺基甲酸2-三甲基矽基乙酯(Teoc)、胺基甲酸1-甲基-1-(4-聯苯基)乙酯(Bpoc)、胺基甲酸2-(2′-及4′-吡啶基)乙酯(Pyoc)、胺基甲酸2-(N,N-二環己基甲醯胺基)乙酯、胺基甲酸第三丁酯(BOC)、胺基甲酸烯丙酯(Alloc)、胺基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、胺基甲酸N-羥基哌啶酯、胺基甲酸烷基二硫酯、胺基甲酸苄酯(Cbz)、胺基甲酸對-硝基苄酯、胺基甲酸對-氯苄酯、胺基甲酸二苯基甲酯、胺基甲酸2-甲基磺醯基乙酯、胺基甲酸2-(對-甲苯磺醯基)乙酯、胺基甲酸2,4-二甲基噻吩酯(Bmpc)、胺基甲酸2-三苯基膦醯基異丙酯(Ppoc)、胺基甲酸鹼-氯-對-醯氧基苄酯、胺基甲酸p-(二羥基氧硼基)苄酯、胺基甲酸間-硝基苯酯、胺基甲酸3,5-二甲氧基苄酯、胺基甲酸鄰-硝基苄酯、胺基甲酸苯基(鄰-硝基苯基)甲酯、N′-對-甲苯磺醯基胺基羰基衍生物、N′-苯基胺基硫羰基衍生物、胺基甲酸第三-戊酯、胺基甲酸對-氰基苄酯、胺基甲酸環己酯、胺基甲酸環戊酯、胺基甲酸對-癸基氧基苄酯、胺基甲酸2,2-二甲氧基羰基乙烯酯、胺基甲酸2-呋喃基甲酯、胺基甲酸異冰片酯、胺基甲酸異丁酯、胺基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、胺基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、胺基甲酸苯酯、甲醯胺、乙醯胺、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物、苯甲醯胺、對-苯基苯甲醯胺、鄰-硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰-硝基肉桂醯胺、N-乙醯基甲硫胺酸衍生物、鄰-硝基苯甲醯胺、鄰-(苯甲醯基氧基甲基)苯甲醯胺、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲醯亞胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-甲基胺、N-烯丙基胺、N-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-苄基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-2-吡啶甲基胺基N′-氧化物、N-1,1-二甲基硫基甲烯胺、N-苯亞甲基胺、N-對-甲氧基苯亞甲基胺、N—(N′,N′-二甲基胺基亞甲基)胺、N,N′-亞異丙基二胺、N-對-硝基苯亞基胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基甲烯胺、N-亞環己基胺、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基二羥基硼酸衍生物、N-硝基胺、N-亞硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦醯胺(Dpp)、二甲基硫基膦醯胺(Mpt)、胺基磷酸二烷酯、胺基磷酸二苄酯、胺基磷酸二苯酯、苯亞磺醯胺、鄰-硝基苯亞磺醯胺(Nps)、2,4-二硝基苯亞磺醯胺、五氯苯亞磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺、三苯基甲基亞磺醯胺、對-甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、甲烷磺醯胺(Ms)、β-三甲基矽基乙烷磺醯胺(SES)、苄基磺醯胺、三氟甲基磺醯胺及苯甲醯甲基磺醯胺。示例性保護基詳述於本文中，然而，應瞭解，本發明並不欲受限於此等保護基；相反地，各種另外等效保護基可使用上述標準輕易地識別且用於本發明之方法中。另外，Greene及Wuts ( Protecting Groups in Organic Synthesis，T. W. Greene及P. G. M. Wuts，第3版，John Wiley & Sons，1999)描述各種保護基。在一些實施例中，本文所述的化合物不含保護基。在一些實施例中，本文所述的化合物不含Boc保護基。

術語「放射性標記」如本文所用係指包含至少一個元素之放射性同位素之部分。示例性適宜放射性標記包括但不限於彼等本文所述者。在一些實施例中，放射性標記為用於正電子發射斷層攝影術(PET)中之放射性標記。在一些實施例中，放射性標記為用於單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)中之放射性標記。在一些實施例中，放射性標記為放射性碘。在一些實施例中，放射性碘選自I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹。

符號「

」除非用作描繪未知或混合立體化學之鍵，否則表示化學部分對分子或化學式之剩餘部分的連接點。

術語「藥品優良製造規範(GMP)級化合物」係指根據符合控制製造用於所欲用途之化合物之授權及授證的機構所建議的指南之實務製備之化合物。作為一個非限制性實例，藥品優良製造規範(GMP)級化合物適合基於美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)指南使用。 製備Sn標記之Hsp90抑制劑

本發明之態樣提供製備Sn標記之Hsp90抑制劑之方法。在一些實施例中，該方法包括描繪於圖2A至圖2C中之一或多個步驟。在一些實施例中，該方法包括描繪於圖2A至圖2C中之所有步驟。作為一個非限制性實例，顯示於圖2A中之步驟1允許Sn標記之Hsp90抑制劑之一步式合成。顯示於圖2B中之步驟2允許純化經合成的Sn標記之Hsp90抑制劑。Sn標記之Hsp90抑制劑之純化可包括矽膠層析及/或使用溶劑來將靶化合物與雜質(例如二氯甲烷及/或甲苯)分離。Sn標記之Hsp90抑制劑之純化可進一步包括結晶(例如用二氯甲烷及甲基第三丁基醚(MTBE))。顯示於圖2B中之步驟3允許進一步純化經合成的Sn標記之Hsp90抑制劑。例如，經合成的Sn標記之Hsp90抑制劑經由結晶(例如用乙醇及/或庚烷)純化。如一般技術者將瞭解，顯示於圖2A至圖2C中之一或多個純化步驟可省略。

在某些實施例中，本發明提供一種製備式I化合物之方法：

該方法包括在反應混合物中使：式V化合物：

(式V) 與六甲基二錫(Sn ₂Me ₆)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)在溶液中反應， 其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、L、X、Y ¹、Y ²、Z ¹、Z ²及Z ³中之各者係如上文所定義且在本文類別或子類別中進行描述。

任何受質及/或產物可為藥品優良製造規範(GMP)級化合物。

在一些實施例中，X為—CH ₂—。在一些實施例中，X為—S—。在其他實施例中，X為—O—。

在某些實施例中，Y ¹為—CR ^3a—。在某些實施例中，Y ¹為—N—。

在某些實施例中，Y ²為—CR ^3a—。在某些實施例中，Y ²為—N—。

在一些實施例中，R ^3a為氫。

在某些實施例中，Z ¹為—CH—。在某些實施例中，Z ¹為—N—。

在某些實施例中，Z ²為—CH—。在某些實施例中，Z ²為—N—。

在某些實施例中，Z ³為—CH—。在某些實施例中，Z ³為—N—。

在一些實施例中，R ¹為氫。在一些實施例中，R ¹為鹵素。在一些實施例中，R ¹為氟。

在一些實施例中，-L-R ²包含經—NH—置換以形成二級胺之亞甲基。

在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不是L中之-Boc保護基。在一些實施例中，-L-R ²不含經Boc保護的二級胺。在一些實施例中，-L-R ²不含經酸不穩定性保護基保護的二級胺。在一些實施例中，-L-R ²不含經保護的二級胺。

在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈、視需要經取代之C _2-14脂族基，其中一個、兩個或三個碳視需要且獨立地經-Cy-、—NR—、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—C(O)N(O)—、—N(R)SO ₂—、—SO ₂N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO ₂—置換。

在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中該脂族基之亞甲基係經—NH—置換以形成二級胺。在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _2-12脂族基，其中該脂族基之亞甲基係經—NH—置換以形成二級胺。在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _2-10脂族基，其中該脂族基之亞甲基係經—NH—置換以形成二級胺。在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _2-8脂族基，其中該脂族基之亞甲基係經—NH—置換以形成二級胺。在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _2-6脂族基，其中該脂族基之亞甲基係經—NH—置換以形成二級胺。在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _2-4脂族基，其中該脂族基之亞甲基係經—NH—置換以形成二級胺。在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _6-14脂族基，其中該脂族基之亞甲基係經—NH—置換以形成二級胺。在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _6-12脂族基，其中該脂族基之亞甲基係經—NH—置換以形成二級胺。

在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-或—C(O)—置換。在一些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _2-8脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-或—C(O)—置換。在某些實施例中，L為直鏈或分支鏈C _2-8脂族基，其中L之一個碳係經-Cy-置換且其中-Cy-為具有一個選自氮之雜原子之6員飽和環。

在一些實施例中，-Cy-為視需要經取代之3至8員二價、飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環。在一些實施例中，-Cy-為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之3至8員二價飽和環。在一些實施例中，-Cy-為具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視需要經取代之5至6員二價飽和環。在一些實施例中，-Cy-為二價哌啶基。

在一些實施例中，R ²為氫。在其他實施例中，R ²為視需要經取代之C _1-6脂族。在其他實施例中，R ²為視需要經取代之C _1-4脂族。在一些實施例中，R ²為C _1-4烷基。

在一些實施例中，R ²為具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ²為具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R ²為哌啶基。在一些實施例中，R ²為氮雜環丙基。

在一些實施例中，R ²為3-至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R ²為環丙基。

在一些實施例中，-L-R ²形成一級胺基-烷基。在一些實施例中，-L-R ²形成二級烷基-胺基-烷基。

在一些實施例中，-L-R ²選自下列：

。

在一些實施例中，-L-R ²選自下列：

。

在一些實施例中，各R ³獨立地為鹵素、—CN、—OR、—SR、—N(R) ₂或視需要經取代之C _1-6脂族。在一些實施例中，各R ³為—OR。在一些實施例中，Y ¹及Y ²中之一者或二者為=CR ^3a—，視原子價允許且R ³出現兩次。在一些實施例中，Y ¹及Y ²中之一者或二者為=CR ^3a—，視原子價允許且R ³出現一次。在一些實施例中，Y ¹及Y ²均為=N—，視原子價允許且R ³出現兩次。在一些實施例中，Y ¹及Y ²均為=N—，視原子價允許且R ³出現一次。

在一些實施例中，式V化合物包括化合物6：

。

在一些實施例中，式V化合物包括化合物7：

。

在一些實施例中，帶有三烷基錫基之環上存在至少一個取代基，且此類取代基中之一者位於5′位置處，其中環編號如下所描繪：

。

在一些實施例中，帶有三烷基錫基之環上存在兩個取代基，其位於4′及5′位置處。在一些實施例中，此兩個取代基連同其間插原子一起形成環A。

在其中R ³為—OR之某些實施例中，R為C _1-6脂族。在其中R ³為—OR之某些實施例中，R為甲基。

在一些實施例中，兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員部分不飽和單環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員雜芳基，或6員芳基。在某些實施例中，環A為具有2個選自氧之雜原子之5員部分不飽和單環雜環基。在某些實施例中，環A為具有1個選自氧之雜原子之5員部分不飽和單環雜環基。在某些實施例中，環A為具有2個選自氧之雜原子之6員部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，環A為苯基。

在一些實施例中，兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為視需要經取代之3-至7員部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環A為視需要經取代之5-至6員部分不飽和碳環基。

在一些實施例中，R ⁴為甲基。在一些實施例中，R ⁴為乙基。在一些實施例中，R ⁴為丁基。

在某些實施例中，本發明之化合物不是下列：

。

在某些實施例中，本文所提供的化合物具有式I-a-1：

其中環A、R ¹、R ²、R ⁴、L、Y ¹、Y ²、Z ¹、Z ²、Z ³及X中之各者係如上文所定義且在本文類別或子類別中單獨或組合地進行描述。

在一些實施例中，本文所提供的化合物具有式I-a：

其中R ¹、R ²、L及X中之各者係如上文所定義且在本文類別或子類別中單獨或組合地進行描述。在某些實施例中，化合物為式I-a化合物且： X為—CH ₂—或—S—； R ¹為氫或鹵素；且 L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不是L中之-Boc保護基。

在一些實施例中，本文所提供的化合物為式I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h或I-j之化合物：

其中R ¹、R ²、R ⁴、L、X、Y ¹、Y ²、Z ¹、Z ²、Z ³及R中之各者係如上文所定義且在本文類別或子類別中單獨或組合地進行描述。

在一些實施例中，本文所提供的化合物為式I-i化合物：

其中R ¹、R ²、R ⁴、L及X中之各者係如上文所定義且在本文類別或子類別中單獨或組合地進行描述。

在某些實施例中，式I化合物選自彼等描繪於表1中者。 表1.非限制性示例性式I化合物

化合物	識別符
	化合物1
	化合物2
	化合物3
	化合物4
	化合物5

在一些實施例中，該方法包括使式V化合物：

(式V) 與六甲基二錫(Sn ₂Me ₆)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)在介於約60℃至約80℃之間(例如介於約60℃至約65℃之間、介於約65℃至約70℃之間、介於約70℃至約75℃之間、或介於約75℃至約80℃之間、介於約65℃至約75℃之間、介於約60℃至約70℃之間、或介於約70℃至約80℃之間)之溶液中反應。在一些實施例中，溫度為約65℃及約75℃、或約70℃。

在一些實施例中，使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)作為觸媒與對照相比將反應失速降低至少1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在一些實施例中，使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)作為觸媒與對照相比將反應失速降低至多1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。在一些實施例中，使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)作為觸媒與對照相比將反應失速降低約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在一些實施例中，使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)作為觸媒與對照相比將反應失速降低約1%至約10%、約1%至約50%、約50%至約100%、約10%至約20%、約20%至約30%、30%至約40%、40%至約50%、50%至約60%、70%至約80%、80%至約90%、90%至約100%。在一些實施例中，對照係使用相同反應但改用不同觸媒例如Pd(PPh ₃) ₄代替Pd ₂(dba) ₃來進行。在一些實施例中，反應失速藉由產生某一量(質量)之產物(亦即產物產率)所花費的時間來測量，及反應失速之減少可藉由與使用另一觸媒(包括例如Pd(PPh ₃) ₄)時的反應時間比較來測量。在一些實施例中，反應失速時間從最初組合受質時來測量。在一些實施例中，測量反應之受質之量及產物之量，且當受質至產物之轉化不變持續一段特定時間(例如約1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、6分鐘、7分鐘、8分鐘、9分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、50分鐘或一小時)時，反應失速發生。在一些實施例中，在反應之失速之後，將另外觸媒添加至反應。

在一些實施例中，當產物(例如Hsp90抑制劑之Sn標記形式)代表大於70%之存在於反應混合物中之產物及受質(例如，Hsp90抑制劑之Sn標記形式及碘標記形式)之組合量(例如介於70%至80%之間、介於80%至90%之間、或介於90%至100%之間(例如約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%))時，反應停止。

在一些實施例中，使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)作為觸媒提高產物產率。與當使用另一觸媒(例如Pd(PPh ₃) ₄)時相比，當Pd ₂(dba) ₃用作觸媒時，可藉由所產生產物之量(質量)之增加測量產物產率之提高。與使用另一觸媒之對照相比，當使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)時，可使產率提高至少1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%或1000%。與使用另一觸媒之對照相比，當使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)時，可使產率提高至多1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%或1000%。與使用另一觸媒之對照相比，當使用參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)時，可使產率提高1%至50%、50至100%、100%至200%、200%至300%、300%至400%、400%至500%、500%至600%、600%至700%、700%至800%、800%至900%、900%至1000%。

在一些實施例中，對照使用Pd(PPh ₃) ₄作為觸媒。

在一些實施例中，該方法進一步包括藉由將Sn標記之Hsp90抑制劑與二氯甲烷(DCM)混合且攪拌該混合物以形成實質上澄清溶液來純化Sn標記之Hsp90抑制劑。實質上澄清溶液可由眼睛確定。在一些實施例中，該方法包括將水添加至實質上澄清溶液，攪拌該溶液至少5分鐘(例如至少6分鐘、至少7分鐘、至少8分鐘、至少10分鐘、至少15分鐘、至少20分鐘、至少25分鐘、至少30分鐘、至少35分鐘、至少40分鐘、至少45分鐘、至少50分鐘或至少60分鐘，但通常不長於90分鐘(例如約5至約90分鐘、約6至約90分鐘、約7至約90分鐘、約8至約90分鐘、約9至約90分鐘、約10至約90分鐘、約15至約90分鐘、約20至約90分鐘、約25至約90分鐘、約30至約90分鐘、約35至約90分鐘、約40至約90分鐘、約45至約90分鐘、約50至約90 分鐘、約55至約90分鐘、約60至約90分鐘)，且允許或引起該溶液分離成有機層及水層。在一些實施例中，該水為純水。在一些實施例中，該方法包括進行此等步驟一次或多次。例如，包括將水添加至該溶液，攪拌該溶液至少5分鐘，且允許或引起該溶液分離成有機層及水層之步驟之循環可進行至少1次、至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次、或至少10次，但通常不多於12次。在一些實施例中，該水為純水。在一些實施例中，在所進行的所有循環中，將該溶液攪拌相同時間長度。在一些實施例中，當重複循環時，將該溶液攪拌不同時間長度。

在一些實施例中，一種方法包括過濾有機層，用DCM洗滌反應容器，且濃縮濾液及洗液。在一些實施例中，濃縮在不高於50℃(例如不高於45℃、40℃、35℃、30℃、25℃、20℃、15℃、或10℃)下進行以蒸餾產物。在一些實施例中，濃縮在不低於25℃ (例如不低於45℃、40℃、35℃、30℃或25℃))下進行以蒸餾產物。在一些實施例中，在真空下在不高於70℃ (例如不高於65℃、60℃、55℃、50℃、45℃、40℃、35℃、30℃、25℃、20℃、15℃或10℃)下乾燥該產物。在一些實施例中，在真空下在不低於10℃ (例如不低於65℃、60℃、55℃、50℃、45℃、40℃、35℃、30℃、25℃、20℃或15℃)下乾燥該產物。

在一些實施例中，一種方法包括將乙醇(EtOH)-庚烷添加至該產物，其可用於沉澱該產物。

在一些實施例中，該產物包含式I化合物。 製備放射性標記之Hsp90抑制劑

本發明之其他態樣提供製備放射性標記之Hsp90抑制劑之方法。本文所揭示的製備放射性標記之Hsp90抑制劑之方法包括製備式II化合物：

(式II)， 使作為受質之放射性碘及式I化合物反應：

(式I)， 其中： W為放射性碘； X為—CH ₂—、—O—或—S—； Y ¹及Y ²獨立地為=CR ^3a—或=N—，視原子價允許； Z ¹、Z ²及Z ³獨立地為—CH=或—N=，視原子價允許； R ¹為氫或鹵素； L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—C(O)N(O)—、—N(R)SO ₂—、—SO ₂N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO ₂—置換，或其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不為-Boc保護基； 各-Cy-獨立地為視需要經取代之3至8員二價、飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環，或視需要經取代之8至10員二價飽和、部分不飽和芳基二環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基二環； R ²為氫或選自由以下組成之群之視需要經取代之基團：C _1-6脂族基，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和單環碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，7-至10員飽和或部分不飽和二環碳環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員二環雜芳基，或8-至10員二環芳基； 各R ³獨立地為鹵素、—NO ₂、—CN、—OR、—SR、—N(R) ₂、—C(O)R、—CO ₂R、—C(O)C(O)R、—C(O)CH ₂C(O)R、—S(O)R、—S(O) ₂R、—C(O)N(R) ₂、—SO ₂N(R) ₂、—OC(O)R、—N(R)C(O)R、—N(R)N(R) ₂或視需要經取代之C _1-6脂族基或吡咯基；或 兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為視需要經取代之3-至7員部分不飽和碳環基，視需要經取代之苯基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員部分不飽和單環雜環基；或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員雜芳基，或6員芳基； R ^3a為R ³或氫； R ⁴為C _1-4烷基； 各R獨立地為氫或選自以下之視需要經取代之基團：C _1-6脂族基，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，或： 相同氮上的兩個R基連同其間插原子一起形成選自以下之視需要經取代之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基。

在一些實施例中，該式II化合物包含：

(式III)；或

(式IV)，其中W為放射性碘。

在一些實施例中，該式I化合物包含：

(化合物1)或

(化合物2)。

在一些實施例中，該式I化合物以游離鹼形式提供。在一些實施例中，該式I化合物以碘化氫鹽(HI)形式提供。

在一些實施例中，使該式I化合物與放射性碘鈉鹽反應。在一些實施例中，式I中之該放射性碘選自I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹。在一些實施例中，該放射性碘鹽選自I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹鹽。在一些實施例中，放射性碘或其醫藥上可接受之鹽不為I ¹²⁷或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，放射性碘鹽之量為至少0.1 mCi (例如至少0.5 mCi、至少1 mCi、至少1.5 mCi、至少2 mCi、至少2.5 mCi、至少3 mCi、至少3.5 mCi、至少4 mCi、至少4.5 mCi、至少5 mCi、至少6 m mCi、至少7 mCi、至少8 mCi、至少9 mCi、至少10 mCi、至少11 mCi、至少12 mCi、至少13 mCi、至少14 mCi或至少15 mCi)。在一些實施例中，放射性碘鹽之量為至多15 mCi (例如至多0.5 mCi、至多1 mCi、至多1.5 mCi、至多2 mCi、至多2.5 mCi、至多3 mCi、至多3.5 mCi、至多4 mCi、至多4.5 mCi、至多5 mCi、至多6 m mCi、至多7 mCi、至多8 mCi、至多9 mCi、至多10 mCi、至多11 mCi、至多12 mCi、至多13 mCi、至多14 mCi或至多15 mCi)。在一些實施例中，放射性碘鹽之量介於1 mCi至5 mCi之間、介於5 mCi至10 mCi之間、或介於10 mCi至15 mCi之間。在一些實施例中，放射性碘鹽之量為約10 mCi、約11 mCi、約12 mCi、約13 mCi、約14 mCi或約15 mCi。在一些實施例中，放射性碘鹽之量介於3至3.5 mCi之間(例如約3 mCi、約3.1 mCi、約3.2 mCi、約3.3 mCi、約3.4 mCi、約3.5 mCi)。

本發明之態樣提供製備放射性標記之Hsp90抑制劑之方法，該方法包括使受質在過乙酸之存在下反應。在一些實施例中，該製備式II化合物之方法：

(式II)， 包括使式I化合物：

(式I) 與放射性碘鹽在過乙酸之存在下於pH介於2至5之間(例如於pH介於2至3之間、介於3至4之間、介於4至5之間、或介於3至5之間)之溶液中反應。在一些實施例中，該溶液之pH為約2、約3、約4或約5。

在一些實施例中，該過乙酸為約3%至約10% (例如4至10%、5至10%、6至10%、7至10%、8至10%、9至10%、3至4%、3至5%、3至6%、3至7%、3至8%、3至9%、4至5%、4至6%、4至7%、4至8%、4至9%、5至6%、5至7%、5至8%、5至9%、6至7%、6至8%、6至9%、7至8%、7至9%、或8至9%)過乙酸。在一些實施例中，該過乙酸為約6%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%或7%過乙酸。在一些實施例中，該過乙酸為6至6.5%過乙酸。在一些實施例中，該過乙酸為約6.4%過乙酸。

在一些實施例中，該溶液包含磷酸(H ₃PO ₄)或硫酸。在一些實施例中，該溶液包含約0.1至約1M (例如約0.1至約0.2M、約0.1至約0.3M、約0.1至約0.4M、約0.1至約0.5M、約0.1至約0.6M、約0.1至約0.7M、約0.1至約0.8M、約0.1至約0.9M、約0.2至約0.3M、約0.2至約0.4M、約0.2至約0.5M、約0.2至約0.6M、約0.2至約0.7M、約0.2至約0.8M、約0.2至約0.9M、約0.2至約1M、約0.3至約0.4M、約0.3至約0.5M、約0.3至約0.6M、約0.3至約0.7M、約0.3至約0.8M、約0.3至約0.9M、或約0.3至約1M、約0.4至約0.5M、約0.4至約0.6M、約0.4至約0.7M、約0.4至約0.8M、約0.4至約0.9M、約0.4至約1M、約0.5至約0.6M、約0.5至約0.7M、約0.5至約0.8M、約0.5至約0.9M、約0.5至約1M、約0.6至約0.7M、約0.6至約0.8M、約0.6至約0.9M、約0.6至約 1M、約0.7至約0.8M、約0.7至約0.9M、約0.7至約1M、約0.8至約0.9M、約0.8至約1M、或約0.9至約1M)磷酸(H ₃PO ₄)。在一些實施例中，該溶液包含0.1至1M (例如0.1至0.2M、0.1至0.3M、0.1至0.4M、0.1至0.5M、0.1至0.6M、0.1至0.7M、0.1至0.8M、0.1至0.9M、0.2至0.3M、0.2至0.4M、0.2至0.5M、0.2至0.6M、0.2至0.7M、0.2至0.8M、0.2至0.9M、0.2至1M、0.3至0.4M、0.3至0.5M、0.3至0.6M、0.3至0.7M、0.3至0.8M、0.3至0.9M、或0.3至1M、0.4至0.5M、0.4至0.6M、0.4至0.7M、0.4至0.8M、0.4至0.9M、0.4至1M、0.5至0.6M、0.5至0.7M、0.5至0.8M、0.5至0.9M、0.5至1M、0.6至0.7M、0.6至0.8M、0.6至0.9M、0.6至1M、0.7至0.8M、0.7至0.9M、0.7至1M、0.8至0.9M、0.8至1M、或0.9至1M)磷酸(H ₃PO ₄)。

在一些實施例中，該溶液包含0.8M H ₃PO ₄。在一些實施例中，該溶液包含約0.1至約1M (例如(例如約0.1至約0.2M、約0.1至約0.3M、約0.1至約0.4M、約0.1至約0.5M、約0.1至約0.6M、約0.1至約0.7M、約0.1至約0.8M、約0.1至約0.9M、約0.2至約0.3M、約0.2至約0.4M、約0.2至約0.5M、約0.2至約0.6M、約0.2至約0.7M、約0.2至約0.8M、約0.2至約0.9M、約0.2至約1M、約0.3至約0.4M、約0.3至約0.5M、約0.3至約0.6M、約0.3至約0.7M、約0.3至約0.8M、約0.3至約0.9M、或約0.3至約1M、約0.4至約0.5M、約0.4至約0.6M、約0.4至約0.7M、約0.4至約0.8M、約0.4至約0.9M、約0.4至約1M、約0.5至約0.6M、約0.5至約0.7M、約0.5至約0.8M、約0.5至約0.9M、約0.5至約1M、約0.6至約0.7M、約0.6至約0.8M、約0.6至約0.9M、約0.6至約 1M、約0.7至約0.8M、約0.7至約0.9M、約0.7至約1M、約0.8至約0.9M、約0.8至約1M、或約0.9至約1M))硫酸。在一些實施例中，該溶液包含0.8M H ₃PO ₄。在一些實施例中，該溶液包含0.1至1M (例如0.1至0.2M、0.1至0.3M、0.1至0.4M、0.1至0.5M、0.1至0.6M、0.1至0.7M、0.1至0.8M、0.1至0.9M、0.2至0.3M、0.2至0.4M、0.2至0.5M、0.2至0.6M、0.2至0.7M、0.2至0.8M、0.2至0.9M、0.2至1M、0.3至0.4M、0.3至0.5M、0.3至0.6M、0.3至0.7M、0.3至0.8M、0.3至0.9M、或0.3至1M、0.4至0.5M、0.4至0.6M、0.4至0.7M、0.4至0.8M、0.4至0.9M、0.4至1M、0.5至0.6M、0.5至0.7M、0.5至0.8M、0.5至0.9M、0.5至1M、0.6至0.7M、0.6至0.8M、0.6至0.9M、0.6至1M、0.7至0.8M、0.7至0.9M、0.7至1M、0.8至0.9M、0.8至1M、或0.9至1M)硫酸。

在一些實施例中，該溶液包含水。

在一些實施例中，在過乙酸之存在下之反應在介於約15至約30℃之間(例如介於約15至約20℃之間、介於約20℃至約30℃之間、介於約20℃至約25℃之間、介於約25℃至約30℃之間、介於約21℃至約30℃之間、介於約22℃至約30℃之間、介於約23℃至約30℃之間、介於約24℃至約30℃之間、介於約26℃至約30℃之間、介於約27℃至約30℃之間、介於約28℃至約30℃之間、或介於約29℃至約30℃之間)之溫度下發生。在一些實施例中，在過乙酸之存在下之反應在介於15℃至30℃之間(例如介於15℃至20℃之間、介於20℃至30℃之間、介於20℃至25℃之間、介於25℃至30℃之間、介於21℃至30℃之間、介於22℃至30℃之間、介於23℃至30℃之間、介於24℃至30℃之間、介於26℃至30℃之間、介於27℃至30℃之間、介於28℃至30℃之間、或介於29℃至30℃之間)之溫度下發生。

在一些實施例中，約該反應進行約0.5至約1.5分鐘(例如約0.6至約1.5分鐘、約0.7至約1.5分鐘、約0.8至約1.5分鐘、約0.9至約1.5分鐘、約1至約1.5 分鐘、約1.1至約1.5分鐘、約1.2至約1.5 分鐘、約1.3至約1.5分鐘、約1.4至約1.5分鐘、約0.5至約1分鐘、約0.5至約1.5分鐘、或約1至約1.5分鐘)。在一些實施例中，該反應進行0.5至1.5分鐘(例如0.6至1.5分鐘、0.7至1.5分鐘、0.8至1.5分鐘、0.9至1.5分鐘、1至1.5分鐘、1.1至1.5分鐘、1.2至1.5分鐘、1.3至1.5分鐘、1.4至1.5分鐘、0.5至1分鐘、或1至1.5分鐘)。

在一些實施例中，該方法進一步於該反應之後(例如於培養受質約0.5至約1.5分鐘(例如約0.6至約1.5分鐘、約0.7至約1.5分鐘、約0.8至約1.5分鐘、約0.9至約1.5分鐘、約1至約1.5分鐘、約1.1至約1.5分鐘、約1.2至約1.5分鐘、約1.3至約1.5分鐘、約1.4至約1.5分鐘、約0.5至約1分鐘、或約1至約1.5分鐘)後)將含在飽和碳酸氫鈉(NaHCO ₃)中之偏亞硫酸氫鈉添加至反應混合物。在一些實施例中，該方法進一步包括於反應之後(例如於培養受質0.5至1.5分鐘(例如0.6至1.5分鐘、0.7至1.5分鐘、0.8至1.5分鐘、0.9至1.5分鐘、1至1.5分鐘、1.1至1.5分鐘、1.2至1.5分鐘、1.3至1.5分鐘、1.4至1.5分鐘、0.5至1分鐘、或1至1.5分鐘)後)將含在飽和碳酸氫鈉(NaHCO ₃)中之偏亞硫酸氫鈉添加至反應混合物。

製備本文所揭示的放射性標記之Hsp90抑制劑之任何方法可進一步包括從反應混合物純化式II化合物。在一些實施例中，該式II化合物以約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%產率回收。在一些實施例中，該式II化合物以特定百分比(例如至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%產率)回收。在一些實施例中，百分比產率藉由測量產物(例如放射性標記之Hsp90抑制劑)之質量相對於起始材料(例如錫標記之Hsp90抑制劑)之質量來確定。

在一些實施例中，該式II化合物之比活性為至少10 mCi/mg (例如至少15 mCi/mg、至少20 mCi/mg、至少25 mCi/mg、至少30 mCi/mg、至少35 mCi/mg、或至少40 mCi/mg)。在一些實施例中，該式II化合物之比活性為至多50 mCi/mg (例如至多15 mCi/mg、至多20 mCi/mg、至多25 mCi/mg、至多30 mCi/mg、至多35 mCi/mg或至多40 mCi/mg)。

在一些實施例中，該製備下式化合物之方法：

(式II)， 包括使下列反應： (a)     式I化合物：

(式I)； (b)    氯胺-T；及 (c)     放射性碘鹽， 其中該反應中氯胺-T之質量與式I化合物之質量之比為約3至約5，由此形成反應混合物。例如，25 µg式I化合物可與15 µg氯胺-T一起使用。

在一些實施例中，該反應進一步包含視需要在約7之pH下之磷酸鹽緩衝液。

在一些實施例中，該式II化合物以約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%或95%產率回收。在一些實施例中，該式II化合物以至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、或至少95%產率回收。在一些實施例中，該式II化合物以至多5%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多40%、至多50%、至多60%、至多70%、至多75%、至多80%、至多85%、至多90%、或至多95%產率回收。在一些實施例中，該百分比產率藉由測量產物(例如放射性標記之Hsp90抑制劑)之質量相對於起始材料(例如錫標記之Hsp90抑制劑)之質量來確定。在一些實施例中，與對照相比，使用本文所述的方法之式II之產率增加至少5% (例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少600%、至少700%、至少800%、至少900%、或至少1,000%)。在一些實施例中，使用相同反應但反應中氯烷-T之質量與式I之質量之比不同(例如，比率不為3:5)，進行對照。

在一些實施例中，該式I化合物係在乙醇中提供的。

在一些實施例中，該式I化合物及氯胺-T係以經預混合之溶液提供。在一些實施例中，該經預混合之溶液進一步包含乙酸。在一些實施例中，該式I化合物及氯胺-T並不是以經預混合之溶液提供。

在一些實施例中，該方法進一步包括使反應混合物通過管柱(例如，Sep-Pak )，並用小於3 mL (例如，小於2.9 ml、小於2.8 ml、小於2.7 ml、小於2.6 ml、小於2.7 ml、小於2.6 ml、小於2.5 ml、小於2.4 ml、小於2.3 ml、小於2.2 ml、小於2.1 ml、小於2 ml、小於1.5 ml、小於1 ml或小於0.5 ml )的純乙醇溶離產物。在一些實施例中，該產物包含式II化合物。

在一些實施例中，該放射性碘鹽係在約0.01M NaOH中提供。在一些實施例中，該放射性碘鹽係在約0.005至約0.05M NaOH中提供。 另外方法

可用於Sn標記及/或放射性標記之Hsp90抑制劑之化合物之另外實例提供於美國公開申請案US 2009/0298857 A1、國際申請公開案號WO 2018/200534 A1及美國專利第7834181號，該等案與此類Hsp90抑制劑及其類別有關的之全部揭示內容以引用之方式併入本文中。

對於可用作Hsp90抑制劑且經考慮為本發明之一部分之另外化合物，亦可參考PCT公開案號WO2011/044394 (申請案號PCT/US2010/051872)及美國專利第9,994,573號。此類參考之教示以引用之方式併入本文中。

本文所述的任何方法可包括純化所關注的化合物。在一些實施例中，純化化合物包括蒸餾、層析、結晶、過濾或其任何組合。層析可包括於包含適宜吸附劑介質之濾筒之上之正相、逆相或離子交換溶離。在一些實施例中，層析包括高效液相層析(HPLC)。層析法可使用一或多種溶劑，例如一或多種已知溶劑或一或多種藉由例行實驗確定的溶劑。適合於與HPLC一起使用的溶劑之非限制性實例包括乙腈(MeCN)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)及三氟乙酸(TFA)。可製備含在溶液中之任何溶劑，例如含在去離子水、Milli-Q級水或HPLC級水中之TFA。在一些實施例中，HPLC包括兩個流動相(參見例如以下實例1)。

本文所述的任何方法均可導致至少1%、至少15%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或100%之產物純度。可使用已知方法(包括HPLC)來測定產物純度。產物純度可測定為所關注化合物之質量相對於所產生產物之整體質量。參見例如描述於下文實例1中之方法。 套組

本發明亦涵蓋套組(例如醫藥包)。所提供的套組可包括本文所述的醫藥組合物(亦即醫藥調配物)或化合物及容器(例如小瓶、安瓿、瓶、注射器及/或分配器包裝、或其他適宜容器)。在一些實施例中，所提供的套組可視需要進一步包括包含用於稀釋或懸浮本文所述的醫藥組合物或化合物之醫藥賦形劑之第二容器。在一些實施例中，將提供於該第一容器及第二容器中之本文所述的醫藥組合物或化合物組合以形成一個單位劑型。

在某些實施例中，該等套組可用於製備Sn標記之Hsp90抑制劑及/或放射性標記之Hsp90抑制劑。在一些實施例中，套組進一步包括用於使用本文所述的方法製備Sn標記之Hsp90抑制劑及/或放射性標記之Hsp90抑制劑之使用說明。在一些實施例中，套組進一步包括使用本文所揭示的化合物(例如本文所揭示的放射性標記之Hsp90抑制劑)之使用說明。

在一些實施例中，套組包括式V化合物：

(式V) 及六甲基二錫(Sn ₂Me ₆)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)。

在一些實施例中，套組包括如本文所定義的式I化合物、磷酸(H ₃PO ₄)及過乙酸。在一些實施例中，該套組進一步包括放射性碘鹽。在一些實施例中，該套組不包括放射性碘鹽。在一些實施例中，該放射性碘鹽為放射性碘鈉。在一些實施例中，該套組包括約0.1至約1M (例如(例如約0.1至約0.2M、約0.1至約0.3M、約0.1至約0.4M、約0.1至約0.5M、約0.1至約0.6M、約0.1至約0.7M、約0.1至約0.8M、約0.1至約0.9M、約0.2至約0.3M、約0.2至約0.4M、約0.2至約0.5M、約0.2至約0.6M、約0.2至約0.7M、約0.2至約0.8M、約0.2至約0.9M、約0.2至約1M、約0.3至約0.4M、約0.3至約0.5M、約0.3至約0.6M、約0.3至約0.7M、約0.3至約0.8M、約0.3至約0.9M、或約0.3至約1M、約0.4至約0.5M、約0.4至約0.6M、約0.4至約0.7M、約0.4至約0.8M、約0.4至約0.9M、約0.4至約1M、約0.5至約0.6M、約0.5至約0.7M、約0.5至約0.8M、約0.5至約0.9M、約0.5至約1M、約0.6至約0.7M、約0.6至約0.8M、約0.6至約0.9M、約0.6至約 1M、約0.7至約0.8M、約0.7至約0.9M、約0.7至約1M、約0.8至約0.9M、約0.8至約1M、或約0.9至約1M))硫酸。在一些實施例中，該溶液包含0.8M H ₃PO ₄。在一些實施例中，該溶液包含0.1至1M (例如0.1至0.2M、0.1至0.3M、0.1至0.4M、0.1至0.5M、0.1至0.6M、0.1至0.7M、0.1至0.8M、0.1至0.9M、0.2至0.3M、0.2至0.4M、0.2至0.5M、0.2至0.6M、0.2至0.7M、0.2至0.8M、0.2至0.9M、0.2至1M、0.3至0.4M、0.3至0.5M、0.3至0.6M、0.3至0.7M、0.3至0.8M、0.3至0.9M、或0.3至1M、0.4至0.5M、0.4至0.6M、0.4至0.7M、0.4至0.8M、0.4至0.9M、0.4至1M、0.5至0.6M、0.5至0.7M、0.5至0.8M、0.5至0.9M、0.5至1M、0.6至0.7M、0.6至0.8M、0.6至0.9M、0.6至1M、0.7至0.8M、0.7至0.9M、0.7至1M、0.8至0.9M、0.8至1M、或0.9至1M)硫酸。在一些實施例中，該套組包括0.8M磷酸(H ₃PO ₄)。在一些實施例中，該套組進一步包括偏亞硫酸氫鈉。在一些實施例中，該偏亞硫酸氫鈉係含在飽和碳酸氫鈉(NaHCO ₃)中。

在一些實施例中，該過乙酸為約3%至約10% (例如4至10%、5至10%、6至10%、7至10%、8至10%、9至10%、3至4%、3至5%、3至6%、3至7%、3至8%、3至9%、4至5%、4至6%、4至7%、4至8%、4至9%、5至6%、5至7%、5至8%、5至9%、6至7%、6至8%、6至9%、7至8%、7至9%、或8至9%)過乙酸。在一些實施例中，該過乙酸為約6%、約6.1%、約6.2%、約6.3%、約6.4%、約6.5%、約6.6%、約6.7%、約6.8%、約6.9%或約7%過乙酸。在一些實施例中，該過乙酸為6至6.5%過乙酸。在一些實施例中，該過乙酸為約6.4%過乙酸。

在一些實施例中，該套組進一步包括注射器、Sep-Pak及/或乙醇。

在一些實施例中，該放射性碘鹽為I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹之鹽。

在一些實施例中，套組包括如本文所定義的式I化合物及氯胺-T，其中該反應中氯胺-T之質量與式I之質量之比為約3至約5。在一些實施例中，該套組進一步包括於約pH 7下之磷酸鹽緩衝液。該式I化合物及氯胺-T可係在相同容器或個別容器中提供的。在一些實施例中，該式I化合物及氯胺-T提供於亦包含乙酸的相同容器中。在一些實施例中，該式I化合物係在乙醇中提供於不同於包含氯胺-T之容器之容器中。在一些實施例中，該套組進一步包括：i)乙醇；ii)水；iii)反應容器；iv)廢液容器；v)產物容器；vi) Sep-Pak；vii)一或多個注射器；及/或viii)一或多個活栓。在一些實施例中，該套組進一步包括放射性碘鹽。在一些實施例中，該放射性碘鹽為放射性碘鈉。在一些實施例中，該放射性碘鹽為I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹之鹽。

因此，在一個態樣中，提供套組，該等套組包括包含本文所述的化合物或醫藥組合物之第一容器。在某些實施例中，該等套組可用於治療有需要個體之疾病(例如癌症、神經退化性病症、發炎或發炎性病狀、自體免疫疾病)。在某些實施例中，該等套組可用於預防有需要個體之疾病(例如癌症、神經退化性病症、發炎或發炎性病狀、自體免疫疾病)。在某些實施例中，該等套組可用於降低有需要個體中發展出疾病(例如癌症、神經退化性病症、發炎或發炎性病狀、自體免疫疾病)之風險。在某些實施例中，該等套組可用於抑制個體或細胞中Hsp90蛋白之活性(例如異常活性，諸如增加之活性)。

在某些實施例中，本文所述的套組進一步包括使用該套組之使用說明。本文所述的套組亦可包括監管機構諸如美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration；FDA)所要求的資訊。在某些實施例中，包括在該等套組中之該資訊為處方資訊。在某些實施例中，該等套組及使用說明提供治療有需要個體之疾病(例如癌症、神經退化性病症、發炎或發炎性病狀、自體免疫疾病)。在某些實施例中，該等套組及使用說明提供預防有需要個體之疾病(例如癌症、神經退化性病症、發炎或發炎性病狀、自體免疫疾病)。在某些實施例中，該等套組及使用說明提供降低有需要個體中發展出疾病(例如癌症、神經退化性病症、發炎或發炎性病狀、自體免疫疾病)之風險。在某些實施例中，該等套組及使用說明提供抑制個體或細胞中Hsp90蛋白之活性(例如異常活性，諸如增加之活性)。在一些情況下，該等套組及使用說明提供評估表伴護蛋白體含量及/或識別可對表伴護蛋白體抑制劑之治療敏感(且因此對治療反應)的個體。例如，該等套組及使用說明可提供測定表伴護蛋白體含量及識別將對表伴護蛋白體抑制劑(例如Hsp90抑制劑)之治療反應的患者且可用於藉由PET掃描追蹤且評估治療效應以評估表伴護蛋白體含量、或腫瘤大小、或神經退化性疾病之程度。本文所述的套組可包括本文所述的呈單獨組合物之一或多種另外藥劑。 個體及適應症

待投與藉由本文所提供的方法製備之放射性標記之Hsp90的個體包括哺乳動物(諸如人類)及動物(諸如非人類的靈長類動物、農業動物(例如牛、豬、綿羊、山羊、馬、兔等)、伴侶動物(例如狗、貓等)及嚙齒動物(例如大鼠、小鼠等))。較佳個體為人類個體。個體在本文中於一些情況下可稱為患者。

在一些實施例中，本文所提供的活性化合物及調配物意欲用於需要Hsp90抑制的個體中。此類個體可患有特徵係表伴護蛋白體存在或Hsp90之存在升高(與正常細胞相比)或可受益於Hsp90活性之抑制之病狀或可處於發展出該病狀之風險。此類病狀可藉由錯誤摺疊蛋白質之存在表徵。此類病狀包括但不限於癌症、神經退化性病症、發炎(或發炎性病狀)，諸如但不限於心血管疾病(例如動脈粥樣硬化)、自體免疫疾病及類似者。

本文所提供的化合物及調配物可經由任何標準投與途徑(包括但不限於靜脈內投與)投與。

作為一個非限制性實例，放射性標記之Hsp90抑制劑可用於治療癌症。在一些情況下，放射性標記之Hsp90抑制劑經局部投與以治療神經膠質母細胞瘤。在一些情況下，放射性標記之Hsp90抑制劑為 ¹³¹I。

治療有效量之本文所揭示的一或多種活性化合物可係在調配物中提供的。術語「治療有效量」係指完全或部分抑制所治療病狀之進展或至少部分地緩解該病狀之一或多種症狀之活性化合物或兩種或更多種化合物之量。例如，該等化合物可為Hsp90抑制劑及第二治療劑，且在一些實施例中，該治療有效量為此兩種類別之藥劑當一起使用時之量(包括例如每類藥劑之量)。治療有效量亦可為當例如給與給處於發展出病狀風險中之個體或已經成功治療但可處於復發風險中之個體時係預防有效之量。治療有效的量取決於患者的性別及尺寸、所治療的病狀、病狀的嚴重度及所尋求的結果。對於給定患者，可藉由熟習此項技術者已知的方法來確定治療有效量。

劑量強度如本文所用係指單一劑量調配物(例如單一膠囊、靜脈內劑量或單一錠劑等)中化合物之量。劑量可在約0.001至約1000 mg，包括約0.01 mg至約1000 mg，包括0.01 mg至約1000 mg，包括約1 mg至約1000 mg之Hsp90抑制劑之範圍內。示例性劑量強度包括至少0.001、至少0.005、至少0.01、至少0.05、至少0.1、至少0.5、至少1 mg、至少2 mg、至少3 mg、至少4 mg、至少5 mg、至少10 mg、至少15 mg、至少20 mg、至少25 mg、至少30 mg、至少35 mg、至少40 mg、至少45 mg、至少50 mg、至少55 mg、至少60 mg、至少65 mg、至少70 mg、至少75 mg、至少80 mg、至少85 mg、至少90 mg、至少95 mg、至少100 mg、至少125 mg、至少150 mg、至少175 mg、至少200 mg、至少300 mg、至少400 mg、至少500 mg或更多之Hsp90抑制劑。示例性劑量強度包括0.001 mg、0.005 mg、0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg或更多之Hsp90抑制劑，包括如本文所明確列述的其間的所有劑量。在一些情況下，當需要大劑量時，可投與若干較小劑型或可投與單個較大劑型。

該等調配物可每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每4週、每月、每2個月、每3個月、每4個月、每6個月或每年投與。

本文所提供的調配物可投與一段時間(稱為治療期)接著是其中不對個體投與調配物的一段時間(本文中稱為非治療期)。該治療期可為1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天及該非治療期可為1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天或更多天。或者，該治療期可為1週、2週、3週或4週及該非治療期可為1週、2週、3週、4週或更多週。該非治療期可長達治療期或為治療期的2、3、4、5、6、7、8、9或10倍長。該治療期及非治療期可重複1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次或更多次。在一些實施例中，該治療期為1週及該非治療期為3週，且重複此等1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次或更多次。

本文所提供的調配物可每天一次、每天兩次或每天三次地投與。本文所提供的調配物可每3小時、每4小時、每6小時、每12小時或每24小時地投與。 癌症

術語「癌症」或「腫瘤性病症」係指由於異常或不受控制之細胞生長引起之腫瘤。癌症之實例包括但不限於乳癌(例如ER+/HER2-乳癌、ER+/HER2+乳癌、ER-/HER2+乳癌、三陰性乳癌等)、結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、肺癌、胃癌、食道癌、神經膠質瘤及惡性血液病。在一些情況下，該癌症為神經膠質母細胞瘤。腫瘤性病症之實例包括但不限於造血病症，諸如骨髓增生性病症、原發性血小板增多症、血小板增多症、血管生成骨髓性化生、真性紅血球增多症、骨髓纖維化、伴有骨髓性化生之骨髓纖維化、慢性特發性骨髓纖維化、血球減少及前惡性脊髓發育不良症候群。在一些情況下，待治療的適應症為胰臟癌、乳癌、前列腺癌、皮膚癌(例如黑色素瘤、基底細胞癌)、B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)。在一些情況下，待治療的適應症為胰臟癌。在一些情況下，待治療的適應症為乳癌。待治療的癌症可為原發性癌症(沒有轉移適應症)或轉移期癌症。

術語「惡性血液病」係指骨髓及淋巴組織-身體的血液形成及免疫系統之癌症。血液性惡性疾病之實例包括但不限於骨髓發育不良、淋巴瘤、白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease) (亦稱為霍奇金氏淋巴瘤)、及骨髓瘤，諸如急性淋巴球性白血病(ALL)、成年T-細胞ALL、急性骨髓性白血病(AML)、伴有骨髓三系發育不良之AML、急性前骨髓細胞性白血病、急性未分化白血病、間變性大細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性嗜中性白血病、幼年型骨髓單核細胞性白血病、混合譜系白血病(mixed lineage leukemia)、骨髓增生性病症、脊髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤及前淋巴球性白血病。 神經退化性病症

術語「神經退化性病症」係指其中神經元之進行性損失發生在周邊神經系統或中樞神經系統中之病症。神經退化性病症之實例包括但不限於慢性神經退化性疾病，諸如糖尿病性周邊神經病變、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、瀰漫性路易體病(diffuse Lewy body disease)、進行性核上性麻痺(斯-理二氏症候群(Steel-Richardson syndrome))、多系統退化(希-德二氏症候群(Shy-Drager syndrome))、運動神經元疾病(包括肌萎縮性側索硬化症(「ALS」))、退化性萎縮症、皮質基底退化症、關島ALS-帕金森氏-癡呆複合症(ALS-Parkinson's-Dementia complex of Guam)、亞急性硬化性泛腦炎、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、多發性硬化症、共核蛋白病(synucleinopathies)、原發性進行性失語症、黑質退化、馬-約二氏症(Machado- Joseph disease)/脊髓小腦共濟失調3型(spinocerebellar ataxia type 3)及橄欖體橋腦小腦變性、妥瑞氏病(Gilles De La Tourette's disease)、延髓性與假延髓性麻痺(bulbar and pseudobulbar palsy)、脊髓及脊髓延髓性肌肉萎縮症(spinal and spinobulbar muscular atrophy) (甘迺迪氏症(Kennedy's disease))、原發性側索硬化症、家族性痙孿性截癱、與韋-柯二氏有關的癡呆(Wernicke-Korsakoff s related dementia) (酒精引起之癡呆)、沃德尼格-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease)、庫格爾貝格-韋蘭德病(Kugelberg-Welander disease)、泰-薩二氏症(Tay-Sach's disease)、桑多霍夫病(Sandhoff disease)、家族性痙孿症(familial spastic disease)、沃發特-古柏-偉蘭德症(Wohifart-Kugelberg-Welander disease)、痙攣性下身輕癱(spastic paraparesis)、進行性多發性腦白質病變、及普里昂疾病(prion diseases) (包括庫賈二氏(Creutzfeldt- Jakob)病、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、庫魯病(Kuru)及致死性家族失眠症(fatal familial insomnia))。

本發明之方法中亦包括其他病狀，包括與年齡有關的癡呆及其他癡呆、蛋白病變及伴有記憶喪失之病狀(包括血管型癡呆、擴散性白質病變(賓斯萬格氏病(Binswanger's disease))、內分泌或代謝起源之癡呆、頭部外傷之癡呆、慢性創傷性腦病變及擴散性腦損傷)、拳擊手型癡呆及額葉癡呆。此外，由於大腦局部缺血或梗塞引起之其他神經退化性病症包括栓塞性阻塞及血栓性阻塞以及任何類型之顱內出血(包括但不限於硬膜外、硬膜下、蛛網膜下及腦內)、及顱內及腦內病灶(包括但不限於挫傷、穿透、剪切、壓迫及撕裂)。

因此，術語「神經退化性病症」亦涵蓋急性神經退化性病症，諸如彼等涉及中風、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變、精神分裂症、周邊神經損傷、低血糖、脊髓損傷、癲癇症、缺氧症及低氧之病症。

在某些實施例中，該神經退化性病症選自阿茲海默氏症、帕金森氏症、亨丁頓氏症(Huntington disease)、肌萎縮性側索硬化症、完全雄激素不敏感症候群(CAIS)、脊髓及脊髓延髓性肌肉萎縮症(SBMA或甘迺迪氏症)、伴有帕金森氏症(parkinsonism)之偶發性額顳葉癡呆癡呆(FTDP)、家族性FTDP-17症候群、與年齡有關的記憶喪失、早衰老(senility)及與年齡有關的癡呆。在另一個實施例中，該神經退化性病症為阿茲海默氏症，其亦表徵為類澱粉變性。因此，本發明之其他實施例係關於治療或預防其他類澱粉變性病症，其共有包括但不限於以下之特徵：遺傳性腦血管病、正常神經病性遺傳性類澱粉、唐氏症候群(Down's syndrome)、巨球蛋白血症、繼發性家族性地中海熱、穆魏二氏症候群(Muckle - Wells syndrome)、多發性骨髓瘤、與胰臟-及心臟有關的類澱粉變性、慢性血液透析關節病變、芬蘭類澱粉變性(Finnish amyloidosis)及艾華類澱粉變性(Iowa amyloidosis)。 發炎(或發炎性病狀)

本發明之Hsp90抑制劑可用於治療發炎(或發炎性病狀)。發炎性病狀之實例包括心血管疾病及自體免疫疾病。

非自體免疫發炎性病症為非自體免疫病症之發炎性病症。實例包括動脈粥樣硬化、心肌炎、心肌梗塞、缺血性中風、膿腫、哮喘、一些發炎性腸病、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性鼻炎、非自體免疫血管炎(例如結節性多動脈炎)、與年齡有關的黃斑變性、酒精性肝病、過敏、過敏性哮喘、厭食、動脈瘤、主動脈瘤、異位性皮膚炎、惡病質、焦磷酸鈣二水合物沉積病、心血管效應、慢性疲勞症候群、充血性心臟衰竭角膜潰瘍、腸病性關節病變、菲爾蒂氏症候群(Felty's syndrome)、發熱、肌纖維痛症候群、纖維疾病、齒齦炎、糖皮質激素戒斷症候群、痛風、出血、病毒(例如流行性感冒)感染、慢性病毒(例如伊士坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、巨大細胞病毒、單純疱疹病毒)感染、氧過多性肺泡損傷、傳染性關節炎、間歇性關節積水、萊姆病(Lyme disease)、腦膜炎、分枝桿菌感染、新血管青光眼、骨關節炎、骨盤發炎性疾病、牙周炎、多發性肌炎/皮膚肌炎、缺血後再灌注損傷、放射後無力、肺氣腫、壞疽性膿皮病、復發性多軟骨炎、賴特氏症候群(Reiter's syndrome)、敗血症症候群、史迪爾氏症(Still's disease)、休克、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、皮膚發炎性疾病、中風、非自體免疫潰瘍性結腸炎、滑液囊炎、葡萄膜炎、骨質疏鬆症、阿茲海默氏症、共濟失調毛細血管擴張、非自體免疫血管炎、非自體免疫關節炎、與骨吸收增加相關之骨病、迴腸炎、巴瑞特氏症候群(Barrett's syndrome)、發炎性肺部病症、成人呼吸窘迫症候群、及慢性阻塞性呼吸道疾病、眼睛之發炎性病症(包括角膜營養不良、砂眼、蟠尾絲蟲病、交感神經眼炎及眼內炎)、齒齦之慢性發炎性病症(諸如齒齦炎)、結核病、麻瘋、腎臟之發炎性疾病(包括尿毒併發症(uremic complications)、腎絲球腎炎及腎病)、皮膚之發炎性病症(包括硬化性皮炎(sclerodermatitis)及濕疹)、中樞神經系統之發炎性疾病(包括神經系統之慢性髓鞘脫失病、與AIDS有關的神經退化及阿茲海默氏症)、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌萎縮性側索硬化症及病毒或自體免疫腦炎、免疫複合物血管炎、狼瘡症、及心臟之發炎性疾病，諸如心肌病、缺血性心臟病、高膽固醇血症、以及伴有顯著發炎組分之各種其他疾病，包括子癇前症、慢性肝衰竭、敗血性休克、血液動力學休克、敗血症症候群、瘧疾、涉及血管生成之疾病、皮膚發炎性疾病、輻射損壞、高氧肺泡損傷、牙周病、非胰島素相依糖尿病及腦及脊髓創傷。 心血管疾病

本發明之Hsp90抑制劑可用於治療心血管疾病。心血管疾病(或病狀)之實例包括動脈粥樣硬化、血壓升高、心臟衰竭或心血管事件(諸如急性冠狀動脈症候群)、心肌梗塞、心肌缺血、慢性穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、血管成形術、中風、短暫性腦缺血發作、跛行或血管阻塞。 自體免疫疾病

本發明之Hsp90抑制劑可用於治療自體免疫疾病。自體免疫疾病之實例包括但不限於多發性硬化症、發炎性腸病(包括克羅恩氏病(Crohn’s Disease)及潰瘍性結腸炎)、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、葡萄膜炎、乳糜瀉、惡性貧血、休格倫氏症候群(Srojen’s syndrome)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves’ disease)、全身性紅斑狼瘡、急性瀰漫性腦脊髓炎、阿狄森氏病(Addison’s disease)、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、格林蘭-巴爾症候群(Guillain-Barre syndrome)、特發性血小板減少性紫斑症癜、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、重症肌無力症、天疱瘡、巨細胞動脈炎、再生障礙性貧血、自體免疫肝炎、川崎病(Kawasaki’s disease)、混合型結締組織疾病、奧德氏甲狀腺炎(Ord throiditis)、多關節炎、原發性膽硬化症、賴特氏症候群、高安氏動脈炎(Takaysu’s arteritis)、白斑病、溫血自體免疫性溶血性貧血(warm autoimmune hemolytic anemia)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、查加斯氏症(Chagas’ disease)、慢性阻塞性肺病及類肉瘤病。 次要治療劑

本發明之Hsp90抑制劑可與一或多種其他治療劑(在本文中稱為次要治療劑)組合使用。該等Hsp90抑制劑及次要治療劑可於標靶適應症上具有累加效應或協同(以及大於累加)效應。

次要治療劑之實例包括血管生成抑制劑、促細胞凋亡劑、細胞週期停滯劑、激酶抑制劑、AKT抑制劑、BTK抑制劑、Bcl2抑制劑、SYK抑制劑、CD40抑制劑、CD28路徑抑制劑、MHC II類抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、JAK抑制劑、IKK抑制劑、Raf抑制劑、SRC抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、ERK-MAPK路徑抑制劑及類似者。

AKT抑制劑之實例包括PF-04691502、磷酸曲西立濱(Triciribine phosphate) (NSC-280594)、A-674563、CCT128930、AT7867、PHT-427、GSK690693、MK-2206二鹽酸鹽。

BTK抑制劑之實例包括PCI-32765。

Bcl2抑制劑之實例包括ABT-737、奧巴拉西(Obatoclax) (GX15-070)、ABT-263。SYK抑制劑之TW-37實例包括R-406、R406、R935788 (福他替尼二鈉(Fostamatinib disodium))。

CD40抑制劑之實例包括SGN-40 (抗-huCD40 mAb)。

CD28路徑之抑制劑之實例包括阿巴西普(abatacept)、貝拉西普(belatacept)、布林木單抗(blinatumomab)、莫羅莫那-CD3 (muromonab-CD3)、維西珠單抗(visilizumab)。

主要組織相容性複合體(II類)之抑制劑之實例包括阿泊珠單抗(apolizumab)。

PI3K抑制劑之實例包括2-(lH-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺醯基哌嗪-l-基甲基)-4-嗎啉-4-基噻吩并(3,2-d)嘧啶、BKM120、NVP-BEZ235、PX-866、SF 1126、XL147。

mTOR抑制劑之實例包括地弗莫司(deforolimus)、依維莫司(everolimus)、NVP-BEZ235、OSI-027、他克莫司(tacrolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、Ku-0063794、WYE-354、PP242、OSI-027、GSK2126458、WAY-600、WYE-125132。

JAK抑制劑之實例包括檸檬酸托法替尼(Tofacitinib citrate) (CP-690550)、AT9283、AG-490、INCBO 18424 (魯索替尼(Ruxolitinib))、AZD1480、LY2784544、NVP-BSK805、TGI 01209、TG-101348。

IkK抑制劑之實例包括SC-514、PF 184。

Raf之抑制劑之實例包括索拉非尼(sorafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、GDC-0879、PLX-4720、PLX4032 (Vemura/enib)、NVP-BHG712、SB590885、AZ628、ZM 336372。

SRC之抑制劑之實例包括AZM-475271、達沙替尼(dasatinib)、塞卡替尼(saracatinib)。

磷酸二酯酶之抑制劑之實例包括胺茶鹼(aminophylline)、安那瑞得(anagrelide)、阿羅茶鹼(arofylline)、咖啡因(caffeine)、西洛司特(cilomilast)、雙嘧達莫(dipyridamole)、二羥丙茶鹼(dyphylline)、L 869298、L-826,141、米力農(milrinone)、硝基甘油、己酮可可鹼(pentoxifylline)、羅氟司特(roflumilast)、咯利普蘭(rolipram)、替托司特(tetomilast)、茶鹼(theophylline)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、中氨力農(amrinone)、安那瑞得(anagrelide)、阿羅茶鹼(arofylline)、咖啡因、西洛司特(cilomilast)、L 869298、L-826,141、米力農、己酮可可鹼(pentoxifylline)、羅氟司特(roflumilast)、咯利普蘭(rolipram)、替托司特(tetomilast)。

可與本發明之Hsp90抑制劑組合使用的其他次要治療劑包括AQ4N、貝特卡瑞(becatecarin)、BN 80927、CPI-0004Na、道諾黴素(daunorubicin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多柔比星(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、依託泊苷(etoposide)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、萘啶酮酸(nalidixic acid)、奈莫柔比星(nemorubicin)、诺氟沙星(norfloxacin)、新生黴素(novobiocin)、匹杉瓊(pixantrone)、他氟普沙(tafluposide)、TAS-103、替拉扎明(tirapazamine)、伐蘆比星(valrubicin)、XK469、BI2536。

還有其他次要治療劑為核苷類似物。實例包括(1)去氧腺苷類似物，諸如地達諾新(didanosine) (ddI)及阿糖腺苷(vidarabine)；(2)腺苷類似物，諸如BCX4430；(3)去氧胞苷類似物，諸如阿糖胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、恩曲他濱(emtricitabine) (FTC)、拉米夫定(lamivudine) (3TC)及紮西他賓(zalcitabine) (ddC)；(4)鳥苷及去氧鳥苷嘌呤類似物，諸如阿巴卡韋(abacavir)、阿昔洛韋(acyclovir)及恩替卡韋(entecavir)；(5)胸苷及去氧胸苷類似物，諸如司他夫定(stavudine) (d4T)、替比夫定(telbivudine)、齊多夫定(zidovudine) (疊氮胸苷(azidothymidine)，或AZT)；及(6)去氧尿苷類似物，諸如碘苷及曲氟尿苷(trifluridine)。

其他次要治療劑包括紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、地西他賽(dicetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)。其他次要治療劑包括其他熱休克蛋白諸如Hsp70、Hsp60及Hsp26之抑制劑。

可與本發明之Hsp90抑制劑組合使用的其他次要治療劑揭示於已公開的PCT申請案第WO2012/149493號中，該案之與此類次要治療劑及其類別有關的全部揭示內容以引用之方式併入本文中。

該等Hsp90抑制劑及次要治療劑可共同投與。共同投與包括實質上同時地、相伴地、依次地或輔助地投與。該等Hsp90抑制劑及次要治療劑可在不同時間投與。例如，該等Hsp90抑制劑可在次要治療劑之前或之後(包括在次要治療劑之前一或多個小時、一或多天、或一或多週)投與。可使用一或多種次要治療劑。該等治療劑中之各者可以其預定最佳頻率及劑量投與。在一些情況下，該等Hsp90抑制劑及次要治療劑以治療有效量組合投與。 實例  實例1.

本實例描述使用Pd ₂(dba) ₃作為觸媒來製備化合物2 (Sn標記之Hsp90抑制劑之一個非限制性實例)。合成之示意圖顯示於圖1中。化合物2自化合物7以三個步驟(包括一個合成步驟及兩個純化步驟)製得。化合物7經由使用Pd ₂(dba) ₃作為觸媒之斯蒂爾反應(Stille reaction)與六甲基二錫偶聯以得到化合物2，然後經由矽膠層析純化該化合物2。經由矽膠層析用二氯甲烷及甲苯進一步純化化合物2接著用二氯甲烷及MTBE結晶。然後，經純化之化合物2經由用乙醇及庚烷結晶以得到化合物2。然後，使用HPLC評估產物。 材料及方法

步驟 1. 9-[2-(2,2- 二甲基 - 丙基胺基 )- 乙基 ]-8-(6- 三甲基錫烷基 (stannanyl)- 苯并 [1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基硫烷基 )-9H- 嘌呤 -6- 基胺 ( 化合物 2) 之合成。

步驟1之示意圖顯示於圖2A中。12 L玻璃反應器經組裝有磁性攪拌器、冷凝器、熱電偶、加料漏斗及氮氣入口且用氮氣淨化該設備。將化合物7 (121 g)、Pd ₂(dba) ₃(20.9 g)及甲苯(2.4 L)依次加料至反應器。將反應混合物攪拌約7分鐘直至形成懸浮液。將氮氣鼓泡通過該反應混合物約23分鐘。然後將六甲基二錫(302 g)加料至該反應器。將該反應混合物加熱至約66℃且當藉由HPLC之PCT失敗時在約78℃下攪拌約41.5小時。將另外Pd ₂(dba) ₃(20.9 g)加料至該反應器且將該反應混合物在約76℃下又攪拌19小時直至藉由HPLC之PCT通過。然後將該反應混合物冷卻至約44℃且濾過矽藻土(596 g)。用甲苯(0.6 L)洗滌濾餅且收集濾液。然後將濾液轉移至旋轉蒸發器且在60℃於真空下蒸餾直至蒸餾停止，且將殘餘物稱重(382 g)。然後組裝具有氮氣入口之清潔、乾燥管柱。將二氯甲烷(6.0 L)及矽膠(1922 g)加料至管柱上且徹底混合。將該管柱溶離至矽膠之上表面且將溶離液收集於清潔容器中。將海砂(996 g)裝載至管柱的頂部上。將粗製化合物2 (382 g)及二氯甲烷(0.6 L)徹底混合於清潔容器中直至形成溶液。將該溶液小心地裝載至該管柱上，用二氯甲烷(0.3 L)沖洗容器且將沖洗液(rinse)加料至該管柱。用所收集的溶離液(1.8 L)及另外二氯甲烷(3.6 L)溶離該管柱。然後用分別從二氯甲烷(18 L)、甲醇(0.60 L)及三乙基胺(0.030 L)製備的300:10:0.05 (v/v/v) DCM: MeOH: Et3N溶離該管柱。藉由TLC檢查溶離份。收集所需溶離份，轉移至旋轉蒸發器，且在真空下於44℃下蒸餾直至蒸餾停止以得到化合物2 (86 g)。

在步驟1中製備的化合物2之概述呈現於下 表 2中。 表2. 化合物2之合成

	起始材料	產物
化合物 7	化合物 2
總計	121 g	86 g (67% 產率 )

步驟 2. 9-[2-(2,2- 二甲基 - 丙基胺基 )- 乙基 ]-8-(6- 三甲基錫烷基 - 苯并 [1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基硫烷基 )-9H- 嘌呤 -6- 基胺 ( 經純化之化合物 2) 之純化。

步驟2之示意圖顯示於圖2B中。12 L玻璃反應器經組裝有磁性攪拌器、冷凝器、熱電偶、加料漏斗及氮氣入口且用氮氣淨化該設備。將Sn-PU-AD (83 g)、二氯甲烷(0.12 L)及甲苯(1.2 L)加料至反應器。將反應混合物加熱至約91℃且收集餾份(105 mL)。然後在約107℃下攪拌該反應混合物約5小時。將批料冷卻至約45℃，轉移至旋轉蒸發器，且在56℃於真空下蒸餾直至蒸餾停止，且將殘餘物稱重(86 g)。然後組裝具有氮氣入口之清潔、乾燥管柱。將二氯甲烷(7.0 L)及矽膠(1744 g)加料至管柱上且徹底混合。將該管柱溶離至矽膠之上表面。將海砂(999 g)裝載至管柱的頂部上。溶離溶劑300:10:0.5 (v/v/v) DCM:MeOH:Et3N單獨地從二氯甲烷(17 L)、甲醇(0.55 L)及三乙胺(0.028 L)製備。將粗製化合物2 (86 g)及溶離溶劑(0.5 L)徹底混合於清潔容器中直至形成溶液。將該溶液小心地裝載至該管柱上，用溶離溶劑(0.3 L)沖洗容器且將沖洗液加料至該管柱。然後用剩餘部分之溶離溶劑(16.5 L)溶離該管柱，藉由TLC檢查溶離份。收集所需溶離份，轉移至旋轉蒸發器，且在38℃於真空下蒸餾直至蒸餾停止，且將殘餘物稱重(70 g)。12 L玻璃反應器經組裝有磁性攪拌器、冷凝器、熱電偶、加料漏斗及氮氣入口且用氮氣淨化設備。將蒸餾殘留物(70 g)及二氯甲烷(0.25 L)加料至該反應器，使用二氯甲烷以幫助該轉移。將該批料加熱至約36℃且在約37℃下攪拌約30分鐘。過濾該批料，用二氯甲烷(0.12 L)洗滌濾餅且收集濾液。然後將該批料轉移至旋轉蒸發器且在34 ℃下於真空下蒸餾直至蒸餾停止，且將殘餘物稱重(69 g)。12 L玻璃反應器經組裝有磁性攪拌器、冷凝器、熱電偶、加料漏斗及氮氣入口且用氮氣淨化設備。將二氯甲烷(0.8 L)濾過直列式過濾器至清潔容器中。蒸餾殘餘物(69 g)及一部分的經過濾之二氯甲烷(0.08 L)加料至反應器，使用二氯甲烷以幫助該轉移。然後將該批料加熱至約39℃。將MTBE (0.83 L)濾過直列式過濾器至清潔容器中。然後將一部分的經過濾之MTBE (0.21 L)加料至反應器同時維持約39℃之溫度。將該批料在約38℃下攪拌約1小時。將該批料冷卻至約6℃且在約6℃下攪拌約1小時。然後過濾該批料，用經研磨過濾之MTBE (0.12 L)洗滌濾餅然後收集濾液。於過濾器上藉由拉動氮氣約1小時乾燥濾餅。然後將產物轉移至乾燥托盤且於真空在約40℃下進一步乾燥約6.5天，以得到經純化之化合物2 (54.76 g)。

步驟3之示意圖顯示於圖2C中。在步驟2中製備的經純化之化合物2之概述呈現於下 表 3中。 表3. 化合物2之純化

	起始材料	產物
化合物 2	經純化之化合物 2
總計	83 g	54.76 g (66% 產率 )

步驟 3. 經純化之 9-[2-(2,2- 二甲基 - 丙基胺基 )- 乙基 ]-8-(6- 三甲基錫烷基 - 苯并 [1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基硫烷基 )-9H- 嘌呤 -6- 基胺 ( 化合物 2) 之純化。

12 L玻璃反應器經組裝有磁性攪拌器、冷凝器、熱電偶、加料漏斗及氮氣入口且用氮氣淨化設備。將乙醇(1.1 L)濾過直列式過濾器至清潔容器中。將經純化之化合物2 (53.23 g)及一部分之經過濾之乙醇(0.85 L)加料至該反應器。將該批料加熱至約61℃且在約62℃下攪拌直至獲得澄清溶液。然後將庚烷(5.3 L)濾過直列式過濾器至清潔容器中。在約58℃下歷時約1小時將一部分之經過濾之庚烷(1.6 L)以小份加料至該反應器直至形成懸浮液。然後在約41℃下攪拌該批料約1小時。然後將該批料轉移至旋轉蒸發器且在真空於49℃下蒸餾直至剩餘體積為約1.2 L。歷時約18分鐘將一部分之經過濾之庚烷(1.6 L)以小份加料至旋轉蒸發器燒瓶同時維持49℃之溫度。然後在真空於45℃下蒸餾該批料直至剩餘體積為約1.2 L。12 L玻璃反應器經組裝有磁性攪拌器、冷凝器、熱電偶、加料漏斗及氮氣入口且用氮氣淨化設備。將蒸餾殘餘物(1.2 L)及一部分之經過濾之庚烷(0.53 L)加料至該反應器，使用庚烷以幫助該轉移。將該批料冷卻至約3℃且在約4℃下攪拌約1小時。然後過濾該批料，用經研磨過濾之庚烷(0.5 L)洗滌濾餅且收集濾液。於過濾器上藉由拉動氮氣約1小時乾燥濾餅。然後將該產物轉移至乾燥托盤且在約70℃於真空下進一步乾燥約22小時，以得到化合物2 (52.40 g)。

在步驟3中製備的化合物2之概述呈現於下表4中。 表4. 經純化之化合物2之純化

	起始材料	產物
經純化之化合物 2	化合物 2
總計	53.23 g	52.40 g (98% 產率 )

分析方法包括使用以下溶液製劑之HPLC分析： 1.      流動相A (0.1% TFA含在DI水中)：實例製法：將1.0 mL TFA添加至1000 mL經脫氣之DI水中。充分混合。 2.      流動相B (0.1%含在MeCN中)：實例製法：將1.0 mL TFA添加至1000 mL經脫氣之MeCN中。充分混合。 3. 稀釋劑：純甲醇(MeOH)。

使用以下計算： 對於面積%純度： 總雜質(TI) = 所有大於或等於報告臨限值(0.05%)平均百分比雜質之總和。 報告各個別雜質之平均值 ＞.0.05%至最接近的0.01%。將總雜質(TI)報告至最接近的0.01%。 化合物2純度 = 100.0 – TI 將化合物2純度報告至最接近的0.1%

對於化合物2之檢定(w/w%)：

其中： A _s= 樣品注射中化合物2峰之面積 A _st= 括弧標準注射中化合物2峰之平均面積 C _s= 樣品濃度(mg/mL；基於經針對水分及殘餘溶劑校正之樣品計) C _st, = 標準濃度(mg/mL) P = 標準純度 結果

在先前研究中，當Pd(PPh ₃) ₄用作化合物6之觸媒以在錫烷基化(Stannylation)反應中製備化合物1，反應失速且需要另外加料Pd(PPh ₃) ₄以緩解失速之影響(資料未顯示)。

相反地，如下表5至6中所顯示，使用Pd ₂(dba) ₃作為觸媒之反應導致以高化學純度製備化合物2。例如，各批料中產物之化學純度大於98%。因此，本實例顯示，Pd ₂(dba) ₃可用作用於製備Sn標記之Hsp90抑制劑之有效觸媒。此種效率可藉由減少之失速及/或減少之對另外加料觸媒之依賴性來表現。    表5. 使用本實例中所述之方法製備的化合物2批料之分析結果。

測試	結果/參考文獻
外觀	白色粉末(WPT/2030-206)
身份： a. FTIR光譜 b. HPLC滯留時間	符合標準(WPT/2080-52) 符合標準(WPT/2051-227)
化學純度 檢定(重量%) HPLC面積%	(WPT/2051-230) 98.3% 99.0%
有關的物質 1. 指定雜質 a. 去碘- 化合物 72.未指定的雜質 a3. 總計	(WPT/2051-230)    0.40% RRT 0.75 0.44% RRT 1.03 0.41% 0.98%
氯化物濃度(重量%)	11.8% (RML/NB164-37)
殘餘溶劑 1. 二氯甲烷 2. 乙醇 3. 正庚烷 4. MTBE 5. 甲醇 6. 甲苯	(WPT/2061-65) ND aND 163 ppm ND ND ND
水含量(KF)	0.24% (WPT/2080-54)
重金屬(ICP)	Cr 1 ppm，Cu 2 ppm，Zn 55 ppm, Pd 3 ppm，Pb 5 ppm 所有其他個別重金屬≤ 1 ppm (RML/NB166, 25)
熱分析(DSC)	T 起始163.9℃， T 峰165.6℃ (WPT/2080-55)
熱分析(TGA)	重量損失0.09%，多至150℃ (WPT/2080-55)
結晶度(XRPD)	結晶(WPT/2080-53)
灼燒殘餘物(ROI)	21.9 (WPT/2080-48)

a：ND = 低於偵測限值(LOD)。對於HPLC，LOD為約0.02%；對於GC，LOD為100 ppm。    表6. 使用本實例中所述之方法製備的另一化合物2批料之分析結果。

測試	結果/參考文獻
外觀	白色粉末(WPT/2080-134)
身份： a. FTIR光譜 b. HPLC滯留時間	符合標準(WPT/2080-133) 符合標準(WPT/2075-182)
化學純度 檢定(重量%) HPLC面積%	(WPT/2075-192) 98.3% 99.6%
有關的物質 1. 指定雜質 a. 去碘- 化合物 72.未指定的雜質 a3. 總計	(WPT/2075-192)    0.21% RRT 1.03 0.17% 0.38%
殘餘溶劑 1. 二氯甲烷 2. 乙醇 3. 正庚烷 4. MTBE 5. 甲醇 6. 甲苯	(WPT/2061-116,117) ND aND ND ND ND ND
水含量(KF)	0.05% (WPT/2080-134)
重金屬(ICP)	Cr 1 ppm, Zn 1 ppm, 所有其他個別重金屬≤ 1 ppm (RML/NB178, 141)
熱分析(DSC)	T 起始165.7℃， T 峰166.8℃ (WPT/2080-131)
熱分析(TGA)	重量損失1.03%，多至150℃ (WPT/2080-131)
結晶度(XRPD)	結晶(WPT/2080-132)
灼燒殘餘物(ROI)	21.4 (WPT/2080-130)

a：ND = 低於偵測限值(LOO)。對於HPLC，LOD為約0.02%；對於GC，LOD為100 ppm。 實例2.

本實例描述式III化合物之製備：

(式III)，其中W為I ¹³¹，該製備使用過乙酸及化合物2：

(化合物2)作為受質。用以游離鹼形式或以碘化氫鹽(HI)形式之化合物2進行實驗且評估產物之放射性。 材料及方法

在1 mCi反應中使用以下程序： 1.   將微量離心管(Eppendorf)加料25 µL以游離鹼或化合物2ŸHI形式之化合物2 2.   添加10 µL NaI-131 3.   添加100 µL注射用水 4.   添加25 µL 0.8M H ₃PO ₄5.   添加10 µL 6.4%過乙酸 6.   在室溫(room T)下培養1分鐘 7.   添加50 µL含於飽和NaHCO ₃中之偏亞硫酸氫鈉 8.   倒置含有8 mL水之10-mL注射器。將反應溶液注射至液體頂部上。 9.   通過Sep-Pak至廢液 10. 用3 mL乙醇溶離至產物 結果

使用描述於本實例中之方法來獲得下文所述的結果。當使用以游離鹼形式之化合物2時，偵測到595 µCi產物及30 µCi廢液。7 µCi保留在Sep-Pak中，而62 µCi保留在反應小瓶及注射器中。該方法得到86%回收產率，其中比活度為24 mCi/mg。

當使用以碘化氫鹽形式之化合物2時，偵測到573 µCi產物及34 µCi廢液。3 µCi保留在Sep-Pak中，及63 µCi保留在反應小瓶及注射器中。該方法得到85%回收產率，其中比活度為23 mCi/mg。 實例3.

本實例描述式III化合物之製備：

(式III) 其中W為I ¹³¹，使用：1) 氯胺-T，其中該反應中氯胺-T之質量與式III化合物之質量之比為為3:5，及2)化合物2：

(化合物2) 作為受質。用以游離鹼形式之化合物2進行實驗且評估產物之放射性。

實驗 1 材料及方法在實驗1中使用以下方法及材料： 1.  將25 µL 1 mg/mL化合物2游離鹼(含在乙醇中)、10 µL含在0.01M NaOH中之NaI-131 (約3至3.5 mCi)、10 µL 1.5 mg/mL氯胺-T及10 µL 1M磷酸鹽緩衝液pH 7組合； 2.  在環境溫度下培養5分鐘； 3.  用10 mL DI水推進經培養之反應通過Sep-Pak至廢液；及 4.  用3 mL乙醇溶離產物。

結果表7顯示當在單一3 mL溶離份中溶離產物時之結果。除注射器及小瓶中之活性(該活性沒有轉移至Sep-Pak)外，轉化至產物之轉化率為3270/3321 = 98.5%。 表7. 實驗1之結果

項	活性， µCi
注射器及小瓶	72
Sep-Pak	25
廢液	26
產物	3270

實驗 2 材料及方法對於實驗2，使用如在實驗1中之相同方法及材料，除了在步驟(4)中，移除三個1-mL乙醇溶離份，而不是單個3-mL溶離份。 結果

表8顯示當用三個1-mL乙醇溶離份溶離時之結果。總產物轉化率為3118/3173 = 98.3%。產物當中，89.5%在第一mL溶離份中，9.4%在第二溶離份中，及1.1%在第三溶離份中。結果表明，溶離體積可減少至2 mL或甚至1.5 ml。在不受特定理論約束下，產物中較少的乙醇可係期望的，因為當調配為可注射產物時產物可能必須用較少緩衝液稀釋。可注射產物中之最大可允許之乙醇通常為10%。 表8. 實驗2之結果

項	活性， µCi
注射器及小瓶	126
Sep-Pak	6
廢液	49
產物1	2790
產物2	293
產物3	35

實驗 3 材料及方法對於實驗3，測試化合物2游離鹼及氯胺-T在乙酸中之經預混合之溶液。製備1 mg/mL Sn-PUAD及0.6 mg/mL氯胺-T在乙酸中之溶液，使得25 µL溶液將含有適宜量之兩種試劑。將25 µL經混合之溶液、10 µL NaI-131及10 µL PO4緩衝液組合。培養約7.5分鐘。使用全3 mL乙醇以溶離產物。 結果

表9顯示含在乙酸中之經預混合之化合物2游離鹼及氯胺-T之結果。回收率與使用未混合的化合物2游離鹼及氯胺-T之實驗相當。本實驗中回收率為3290/3380 = 97.3%。 表9. 實驗3之結果

項	活性， µCi
注射器及小瓶	34
Sep-Pak	67
廢液	23
產物	3290

實驗 4 材料及方法對於實驗4，測試包含化合物2、氯胺-T及乙酸之冷藏經預混合之溶液。將實驗3之溶液培養過夜且在第二天使用(約17小時後)。在溶液中之乙酸在冷藏期間冷凍且在使用之前解凍。使用描述於實驗3中之方法。 結果

如表10中所顯示，包含化合物2、氯胺-T及乙酸之經預混合之溶液之過夜冷藏並未顯著影響回收產率，表明包含化合物2之經預混合之溶液在冷藏過夜時穩定。回收率為3050/3104 = 98.3%。 表10. 實驗4之結果

項	活性， µCi
注射器及小瓶	78
Sep-Pak	25
廢液	29
產物	3050

實例4.

本實例描述式III化合物之製備：

(式III) 其中W為I ¹³¹，該製備使用1) 氯胺-T，其中該反應中氯胺-T之質量與式III化合物之質量之比為為3:5，及2)化合物2：

(化合物2)游離鹼作為受質，使用顯示於圖3中之裝置。評估產物之放射性。

材料及方法 實驗 1使用圖3中之裝置且在實驗1中使用以下協定： 1.  在圖3中，R為源小瓶。注射經預混合之Sn-PU-AD、氯胺-T及緩衝液(未顯示)。如以上實例3實驗4中所指示來製備經預混合之溶液。使用2-mL小瓶且注射25 µl化合物2、氯胺-T、及乙酸、10 µL NaI-131、及100 µL 0.1M PO ₄緩衝液之混合物。(使用更大體積之經稀釋PO ₄緩衝液以確保所有混合物均藉由0.3-mL注射器轉移。) 2.  用10 mL H ₂O、10 mL空氣填充S1，從R通過SP (SC1，以正確取向)沖洗反應混合物；SC3取向以遞送至W。 3.  倒轉SC1及SC3取向，取向SC2以從S3通過SP及0.2 µm過濾器遞送3 mL EtOH至P。 4.  倒轉SC2取向以將補足水(make-up water) (亦即使溶液達到特定體積及/或濃度之水)或緩衝液從S2通過SP及過濾器遞送至P。 a.    在本實驗中，S2中之空氣用於推進所有產物通過而無需使用過濾器 結果

表11顯示本實驗之結果。應注意，產物轉化率為2850/2891 = 98.6%。即使包括系統中之損失，總回收率為2850/2974 = 95.8%。因此，使用圖3中之裝置及描述於本實例中之方法以高產率製備化合物2。 表11. 使用圖3中之裝置之結果

項	活性， µCi
反應小瓶	10
管路之其餘部分，針	73
Sep-Pak	4
廢液	37
產物	2850

實驗 2 材料及方法圖3中之裝置係與經冷藏6天之包含化合物2、氯胺-T及乙酸之再解凍溶液一起使用。該等材料及方法其他方面與本實例之實驗1中所指示相同。 結果

表12顯示使用經冷藏六天之再解凍溶液獲得的結果。除留在小瓶及裝置中之量外，轉化率為33.1%，其中62.2%在廢液中及4.7%在Sep-Pak中。

與冷藏一天的結果相比(本實例之實驗1)，化合物2之分解確實在歷經六天時間之冷凍乙酸中發生。然而，儘管分解，仍達成33%回收率。 表12. 使用圖3中之裝置以及經冷藏之經預混合之試劑之結果。

項	µCi
小瓶	34
冷藏(rig)之其餘部分	170
Sep-Pak	69
廢液	920
產物	490

實驗 3 材料及方法圖3中之裝置係與下列試劑一起使用：25 µL 1 mg/mL化合物2、10 µL NaI-131、10 µL 1.5 mg/mL氯胺-T、10 µL 1M PO ₄緩衝液、3 mL EtOH溶離劑)。將化合物2儲存在乙醇中且冷藏6天。 結果

表13顯示使用儲存在乙醇中之化合物2之結果。轉化率為98.6%。因此，本實驗證實化合物2在2至8℃下在乙醇中穩定最少約一週。 表13. 使用圖3中之裝置以及儲存在乙醇中之化合物2之結果。

項	µCi
小瓶 + 注射器	47
Sep-Pak	7
廢液	21
產物	1991

實驗 4 材料及方法該等材料及方法與本實例之實驗3中相同，但使用3 mL 50%乙醇(含在水中)以進行溶離。 結果

如表14中所顯示，在50%乙醇中溶離導致80.3%之回收率。此等結果表明，在純乙醇中溶離可導致比在經稀釋乙醇中更高的回收率。 表14. 使用圖3中之裝置以及在50%乙醇中之溶離之結果。

項	µCi
小瓶 + 注射器	34
Sep-Pak	355
廢液	32
產物	1579

實例5.

本實例描述式III化合物之製備：

(式III) 其中W為I ¹²⁴，使用：1) 氯胺-T，其中該反應中氯胺-T之質量與式III化合物之質量之比為為3:5，及2)化合物2：

(化合物2)游離鹼作為受質，使用顯示於圖3中之裝置。用以游離鹼形式之化合物2且使用顯示於圖3中之裝置進行實驗。評估產物之放射性。

材料及方法圖3之裝置係與所有經遮蔽小瓶(及Sep-Pak)一起使用。反應小瓶®為源I-124小瓶。使用以下協定： 1. 注射經預混合之Sn-PU-AD、氯胺-T及緩衝液(未顯示)。 2. 以S1，將反應混合物從RV推進至SP (SC1，以正確取向) 3. 取出S1，填充10 mL H2O、10 mL空氣，重新附接。 4. 用S1之內容物(首先是H2O，然後是空氣)沖洗RV及SP；SC3取向以遞送至W。 5. 倒轉SC1及SC3取向，取向SC2以從S3 (通過SP及0.2u過濾器至P)遞送3 mL EtOH、5 mL空氣。 6. 倒轉SC2取向以將補足水或緩衝液通過SP及過濾器遞送至P。 評估放射性。 其他實施例及等效物

雖然已在本文中描述及說明幾個發明性實施例，但一般技術者將容易想到用於進行該功能及/或獲得結果及/或本文所述的優點中之一者或多者之各種其他構件及/或結構，且此類變化及/或修改中之各者被視為在本文所述的發明性實施例之範疇內。更一般而言，熟習此項技術者將輕易瞭解，本文所述的所有參數、尺寸、材料及組態意欲係例示性及該等實際參數、尺寸、材料及/或組態將取決於特定應用或使用發明性教示之應用。熟習此項技術者將明白或能夠使用不超過例行實驗確定本文所述的特定發明性實施例之許多等效物。因此，應理解，前述實施例僅以實例方式呈現及在隨附申請專利範圍及其等效物之範疇內，除如所特定描述及所主張外，可另外實施發明性實施例。本發明之發明性實施例係關於本文所述的各個別特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法。此外，兩種或更多種此類特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法之任何組合，若此類特徵、系統、製品、材料、套組及/或方法不是相互不一致的，則包括在本發明之發明性範疇內。

如本文所定義及所使用的所有定義應理解為以字典定義、以引用方式併入的文件中之定義及/或所定義術語之尋常含義為準。

本文所揭示的所有參考文獻、專利及專利申請案均以引用方式相對於每項所引用的標的併入，該標的在一些實施例中可涵蓋整份文件。

除非另有相反指示，否則不定冠詞「一(a)」及「一個(an)」如本文中在本說明書及申請專利範圍中所用應理解為意指「至少一個」。

片語「及/或」如本文中在本說明書及申請專利範圍中所用應理解為意指如此相結合的要素中之「任一者或二者」，亦即在一些情況下結合存在且在其他情況下分開存在之要素。以「及/或」列出的多個要素應以相同方式解釋，亦即如此相結合的要素中之「一者或更多者」。除了藉由「及/或」子句特定地識別的要素之外，可視需要存在其他要素，不論是與彼等特定地識別的要素相關還是不相關。因此，作為一個非限制性實例，提及「A及/或B」當與開放式語言諸如「包括」結合使用時可在一個實施例中僅指A (視需要包括除B以外的要素)；在另一個實施例中，僅指B (視需要包括除A以外的要素)；在又另一實施例中，係指A及B (視需要包括其他要素)；等等。

如本文中在本說明書及申請專利範圍中所用，「或」應理解為具有與如上文所定義的「及/或」相同的含義。例如，當分開清單中之項時，「或」或「及/或」應解釋為係包容性，亦即包括許多要素或要素清單中之一者(但亦包括超過一者)，且視需要包括另外未列舉項。僅術語清楚地有相反指示，諸如「…中之僅一者」或「…中之正好一者」或當在申請專利範圍中使用時「由…組成」將指包括許多要素或要素清單中之正好一個要素。一般而言，術語「或」如本文所用應僅解釋為指示排他性術語諸如「…中之任一者」、「…中之一者」、「…中之僅一者」或「…中之正好一者」後面的排他性替代例(亦即「一者或另一者但非二者」)。「基本上由…組成」當用於申請專利範圍中時應具有其如專利法領域中所使用的尋常含義。

如本文中在本說明書及申請專利範圍中所用，參考一或多個要素清單，片語「至少一者」應理解為意指至少一個選自要素清單中之要素中之任何一者或多者之要素，但不必包括至少一個特別列於要素清單且不排除要素清單中之要素之任何組合之每一個要素。除了特定地識別於片語「至少一者」所指的要素清單中之要素之外，此定義亦允許可視需要存在要素，無論是與彼等特定地識別的要素相關還是不相關。因此，作為一個非限制性實例，「A及B中之至少一者」(或等效地，「A或B中之至少一者」，或等效地，「A及/或B中之至少一者」)可在一個實施例中指至少一個(視需要包括超過一個) A，其中不存在B (且視需要包括除了B以外的要素)；在另一個實施例中，指至少一個(視需要包括超過一個)B，其中不存在A (且視需要包括除了A以外的要素)；在又另一個實施例中，指至少一個(視需要包括超過一個)A及至少一個(視需要包括超過一個)B (且視需要包括其他要素)；等等。

亦應理解，除非清楚地另有相反指示，否則在包括超過一個步驟或動作的本文所主張的任何方法中，該方法之步驟或動作之順序不一定受限於引述該方法之步驟或動作之順序。

在申請專利範圍以及上述說明書中，所有過渡片語諸如「包含(comprising)」、「包括(including)」、「攜載(carrying)」、「具有(having)」、「含有(containing)」、「涉及(involving)」、「保持(holding)」、「由…組成(composed of)」及類似者應理解為開放式，亦即意指包括但不限於。僅過渡片語「由…組成」及「基本上由…組成」應分別為閉端式或半閉端式過渡片語，如美國專利局專利審查程序手冊(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)，章節2111.03中所陳述。

S1:注射器 S2:注射器 S3:注射器 SC1:活栓 SC2:活栓 SC3:活栓 SP:Sep-Pak R:反應容器(例如小瓶) W:廢液容器(例如小瓶) P:產物容器(例如小瓶)

本發明之非限制性實施例將參照附圖以實例方式描述，該等附圖係示意性的而不意在按比例繪製。

亦應理解，本發明之各種圖式及示例係指「式…之化合物」、化合物1至7或特定化學結構。然而，本發明意欲此僅為達說明目的且且其不應以任何方式限制。可如本文所提供使用本文所揭示的化合物或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、互變異構體、立體異構體、溶劑合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物或前藥中之任何者。

圖1為顯示使用Pd ₂(dba) ₃製備化合物2之一個非限制性實例之示意圖。此圖式中使用以下縮寫：DCM：二氯甲烷，MTBE：甲基第三丁基醚，NLT：不小於，NMT：不大於，PCT：製程控制測試，MeOH：甲烷，及Et3N：三乙胺

圖2A至圖2C為顯示使用Pd ₂(dba) ₃合成化合物2之一個非限制性實例之示意圖。圖2A至圖2C分別顯示步驟1至3。

圖3顯示經結構設計成用於合成放射性標記之Hsp90抑制劑之化合物(例如式II化合物，諸如式III化合物或式IV化合物或其醫藥上可接受之鹽，如本文所定義)之裝置之一個非限制性實例。該裝置包括以下組件：R：反應容器(例如小瓶)；W：廢液容器(例如小瓶)；P：產物容器(例如小瓶)；SP：Sep-Pak、S1、S2及S3：注射器；及SC1、SC2、SC3：活栓。

Claims (65)

1. 一種製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，

   

   (式II)， 該方法包括使：式I化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   

   (式I) 與放射性碘鹽在過乙酸之存在下於pH介於2至5之間的溶液中反應，由此形成反應混合物， 其中： W為放射性碘； X為—CH ₂—、—O—或—S—； Y ¹及Y ²獨立地為=CR ^3a—或=N—，視原子價允許； Z ¹、Z ²及Z ³獨立地為—CH=或—N=，視原子價允許； R ¹為氫或鹵素； L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—C(O)N(O)—、—N(R)SO ₂—、—SO ₂N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO ₂—置換，或其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不為L中之-Boc保護基； 各-Cy-獨立地為視需要經取代之3至8員二價、飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環，或視需要經取代之8至10員二價飽和、部分不飽和芳基二環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基二環； R ²為氫或選自由以下組成之群之視需要經取代之基團：C _1-6脂族基，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和單環碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，7-至10員飽和或部分不飽和二環碳環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員二環雜芳基，或8-至10員二環芳基； 各R ³獨立地為鹵素、—NO ₂、—CN、—OR、—SR、—N(R) ₂、—C(O)R、—CO ₂R、—C(O)C(O)R、—C(O)CH ₂C(O)R、—S(O)R、—S(O) ₂R、—C(O)N(R) ₂、—SO ₂N(R) ₂、—OC(O)R、—N(R)C(O)R、—N(R)N(R) ₂或視需要經取代之C _1-6脂族基或吡咯基；或 兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為視需要經取代之3-至7員部分不飽和碳環基，視需要經取代之苯基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員部分不飽和單環雜環基；或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員雜芳基，或6員芳基； R ^3a為R ³或氫； R ⁴為C _1-4烷基； 各R獨立地為氫或選自以下之視需要經取代之基團：C _1-6脂族基，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，或： 相同氮上的兩個R基連同其間插原子一起形成選自以下之視需要經取代之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基， 由此製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。
2. 如請求項1之方法，其中該式II化合物或其醫藥上可接受之鹽為式III化合物或其醫藥上可接受之鹽或式IV化合物或其醫藥上可接受之鹽：

   

   (式III)或其醫藥上可接受之鹽；或

   

   (式IV)或其醫藥上可接受之鹽。
3. 如請求項1至2中任一項之方法，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽或化合物2或其醫藥上可接受之鹽：

   

   (化合物2)或其醫藥上可接受之鹽；或

   

   (化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。
4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該式I之化合物係以游離鹼或以碘化氫鹽(HI)形式提供。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中使該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與放射性碘鈉鹽反應。
6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該式I化合物係以游離鹼形式提供。
7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該放射性碘或其鹽係選自I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹或其鹽。
8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該式II化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為藥品優良製造規範(GMP)級化合物。
9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該溶液包含約0.1至約1M磷酸(H ₃PO ₄)或硫酸及水且該反應在約15至約30℃之間進行約0.5至約1.5分鐘，視需要約1分鐘。
10. 如請求項9之方法，其中該溶液包含約0.8M磷酸(H ₃PO ₄)及水。
11. 如請求項10之方法，其中該反應在約20℃至約30℃之間進行約0.5至約1.5分鐘，視需要約1分鐘。
12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該方法進一步包括於該反應之後將含在飽和碳酸氫鈉(NaHCO ₃)中之偏亞硫酸氫鈉添加至該反應混合物。
13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該過乙酸為約3%至約10%過乙酸。
14. 如請求項13之方法，其中該過乙酸為約6%至約7%過乙酸，視需要約6.3%、約6.4%或約6.5%過乙酸。
15. 如請求項1至14中任一項之方法，該方法進一步包括從該反應混合物純化該式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。
16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該式II化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約80%、約85%、約90%或約95%產率回收。
17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之比活性為至少10 mCi/mg、至少20 mCi/mg、至少30 mCi/mg或至少40 mCi/mg。
18. 一種製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，

    

    (式II)， 該方法包括使下列組分反應： (a)     式I化合物或其醫藥上可接受之鹽：

    

    (式I)； (b)    氯胺-T；及 (c)     放射性碘鹽， 其中該反應中氯胺-T之質量與該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之質量之比為約3至約5，由此形成反應混合物， 其中： W為放射性碘； X為—CH ₂—、—O—或—S—； Y1及Y2獨立地為=CR3a—或=N—，視原子價允許； Z1、Z2及Z3獨立地為—CH=或—N=，視原子價允許；R ¹為氫或鹵素； L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—C(O)N(O)—、—N(R)SO ₂—、—SO ₂N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO ₂—置換，或其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不為L中之-Boc保護基； 各-Cy-獨立地為視需要經取代之3至8員二價、飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環，或視需要經取代之8至10員二價飽和、部分不飽和芳基二環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基二環； R ²為氫或選自由以下組成之群之視需要經取代之基團：C _1-6脂族基，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和單環碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，7-至10員飽和或部分不飽和二環碳環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員二環雜芳基，或8-至10員二環芳基； 各R ³獨立地為鹵素、—NO ₂、—CN、—OR、—SR、—N(R) ₂、—C(O)R、—CO ₂R、—C(O)C(O)R、—C(O)CH ₂C(O)R、—S(O)R、—S(O) ₂R、—C(O)N(R) ₂、—SO ₂N(R) ₂、—OC(O)R、—N(R)C(O)R、—N(R)N(R) ₂或視需要經取代之C _1-6脂族基或吡咯基；或 兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為視需要經取代之3-至7員部分不飽和碳環基，視需要經取代之苯基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員部分不飽和單環雜環基；或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員雜芳基，或6員芳基； R ^3a為R ³或氫； R ⁴為C _1-4烷基； 各R獨立地為氫或選自以下之視需要經取代之基團：C _1-6脂族基，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，或： 相同氮上的兩個R基連同其間插原子一起形成選自以下之視需要經取代之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基， 由此製備式II化合物或其醫藥上可接受之鹽。
19. 如請求項18之方法，其中該式II化合物或其醫藥上可接受之鹽為

    

    (式III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽；或

    

    (式IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
20. 如請求項18至19中任一項之方法，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包含：

    

    (化合物2)或其醫藥上可接受之鹽；或

    

    (化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。
21. 如請求項18至20中任一項之方法，其中該式I化合物係以游離鹼形式提供。
22. 如請求項18至21中任一項之方法，其中使該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與放射性碘鈉鹽反應。
23. 如請求項18至22中任一項之方法，其中該反應進一步包含在約pH 7下之磷酸鹽緩衝液。
24. 如請求項18至23中任一項之方法，該放射性碘或其鹽為I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹或其鹽。
25. 如請求項18至24中任一項之方法，其中該式II化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為藥品優良製造規範(GMP)級化合物。
26. 如請求項18至25中任一項之方法，其中該式II化合物或其醫藥上可接受之鹽之產率為至少80%。
27. 如請求項18至26中任一項之方法，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係在乙醇中提供。
28. 如請求項18至27中任一項之方法，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及氯胺-T係以含在乙酸中之經預混合之溶液提供。
29. 如請求項18至28中任一項之方法，該方法進一步包括使該反應混合物通過Sep-Pak且用少於3 mL之純乙醇溶離該式II化合物。
30. 如請求項18至29中任一項之方法，其中該放射性碘鹽係在約0.01M NaOH中提供。
31. 如請求項18至30中任一項之方法，其中該放射性碘鹽之量係在約3 mCi與約3.5 mCi之間。
32. 一種製備式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，

    

    (式I)， 該方法包括在反應混合物中使：式V化合物或其醫藥上可接受之鹽：

    

    (式V) 與六甲基二錫(Sn ₂Me ₆)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd ₂(dba) ₃)在溶液中反應，由此製備式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
33. 如請求項32之方法，該反應係在約60℃與約80℃之間進行。
34. 如請求項32至33中任一項之方法，該方法進一步包括純化該式I化合物。
35. 如請求項34之方法，其中純化該式I化合物包括將該式I化合物與二氯甲烷(DCM)混合且攪拌該混合物以形成實質上澄清溶液。
36. 如請求項35之方法，該方法進一步包括將純水添加至該實質上澄清溶液，攪拌該溶液至少5分鐘，且允許該溶液分離成有機層及水層。
37. 如請求項36之方法，該方法進一步包括添加純水，將該等層混合至少15分鐘，且允許該等層分離，視需要進一步添加純水，將該等層混合至少15分鐘，且允許該等層分離。
38. 如請求項36至37中任一項之方法，該方法進一步包括過濾該有機層、用DCM洗滌該反應容器以及濃縮該濾液及該洗液。
39. 如請求項38之方法，其中該濃縮係在不高於50℃下發生以蒸餾該式I化合物。
40. 如請求項39之方法，其中使該式I化合物於真空下在不高於70℃下進一步乾燥。
41. 如請求項32至40中任一項之方法，其中該式V化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽為藥品優良製造規範(GMP)級化合物。
42. 如請求項32至41中任一項之方法，其中該方法進一步包括將乙醇(EtOH)-庚烷添加至該式I化合物。
43. 如請求項32至42中任一項之方法，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽包含：

    

    (化合物2)或其醫藥上可接受之鹽；或

    

    (化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。
44. 如請求項32至43中任一項之方法，其中該式V化合物或其醫藥上可接受之鹽包含： 化合物6：

    

    或其醫藥上可接受之鹽；或 化合物7：

    

    或其醫藥上可接受之鹽。
45. 一種套組，其包括： (i)   式I化合物或其醫藥上可接受之鹽：

    

    (式I)； (ii)  磷酸(H ₃PO ₄)；及 (iii) 過乙酸， 其中： X為—CH ₂—、—O—或—S—； Y ¹及Y ²獨立地為=CR ^3a—或=N—，視原子價允許； Z ¹、Z ²及Z ³獨立地為—CH=或—N=，視原子價允許； R ¹為氫或鹵素； L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—C(O)N(O)—、—N(R)SO ₂—、—SO ₂N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO ₂—置換，或其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不為L中之-Boc保護基； 各-Cy-獨立地為視需要經取代之3至8員二價、飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環，或視需要經取代之8至10員二價飽和、部分不飽和芳基二環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基二環； R ²為氫或選自由以下組成之群之視需要經取代之基團：C _1-6脂族基，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和單環碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，7-至10員飽和或部分不飽和二環碳環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員二環雜芳基，或8-至10員二環芳基； 各R ³獨立地為鹵素、—NO ₂、—CN、—OR、—SR、—N(R) ₂、—C(O)R、—CO ₂R、—C(O)C(O)R、—C(O)CH ₂C(O)R、—S(O)R、—S(O) ₂R、—C(O)N(R) ₂、—SO ₂N(R) ₂、—OC(O)R、—N(R)C(O)R、—N(R)N(R) ₂或視需要經取代之C _1-6脂族基或吡咯基；或 兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為視需要經取代之3-至7員部分不飽和碳環基，視需要經取代之苯基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員部分不飽和單環雜環基；或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員雜芳基，或6員芳基； R ^3a為R ³或氫； R ⁴為C _1-4烷基； 各R獨立地為氫或選自以下之視需要經取代之基團：C _1-6脂族基，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，或： 相同氮上的兩個R基連同其間插原子一起形成選自以下之視需要經取代之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基。
46. 如請求項45之套組，其中(i)中之該化合物包含：

    

    (化合物2)或其醫藥上可接受之鹽；或

    

    (化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。
47. 如請求項45至46中任一項之套組，其進一步包括放射性碘鹽。
48. 如請求項47之套組，其中該放射性碘鹽為放射性碘鈉。
49. 如請求項45至48中任一項之套組，其中該套組進一步包括(iv)約0.1至約1M磷酸(H ₃PO ₄)。
50. 如請求項49之套組，其中該套組進一步包括(iv)約0.8M磷酸(H ₃PO ₄)。
51. 如請求項45至50中任一項之套組，其中該套組進一步包括含在飽和碳酸氫鈉(NaHCO ₃)中之偏亞硫酸氫鈉。
52. 如請求項45至51中任一項之套組，其中該過乙酸為約3%至約10%過乙酸。
53. 如請求項52之套組，其中該過乙酸為約6%至約7%過乙酸，視需要約6.3%、約6.4%或約6.5%過乙酸。
54. 如請求項45至53中任一項之套組，其進一步包括注射器、Sep-Pak及/或乙醇。
55. 如請求項47至54中任一項之套組，其中該放射性碘鹽為I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹之鹽。
56. 一種套組，其包括： (i)        式I化合物：

    

    (式I)或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii)    氯胺-T， 其中該反應中氯胺-T之質量與該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之質量之比為約3至約5且其中 X為—CH ₂—、—O—或—S—； Y ¹及Y ²獨立地為=CR ^3a—或=N—，視原子價允許； Z ¹、Z ²及Z ³獨立地為—CH=或—N=，視原子價允許； R ¹為氫或鹵素； L為直鏈或分支鏈C _2-14脂族基，其中一或多個碳視需要且獨立地經-Cy-、—N(R)C(O)—、—C(O)N(R)—、—C(O)N(O)—、—N(R)SO ₂—、—SO ₂N(R)—、—O—、—C(O)—、—OC(O)—、—C(O)O—、—S—、—SO—或—SO ₂—置換，或其中一或多個碳獨立地經—NR—置換，其中R不為L中之-Boc保護基； 各-Cy-獨立地為視需要經取代之3至8員二價、飽和、部分不飽和芳基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基環，或視需要經取代之8至10員二價飽和、部分不飽和芳基二環，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之雜芳基二環； R ²為氫或選自由以下組成之群之視需要經取代之基團：C _1-6脂族基，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和單環碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，7-至10員飽和或部分不飽和二環碳環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員飽和或部分不飽和二環雜環基，具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之7-至10員二環雜芳基，或8-至10員二環芳基； 各R ³獨立地為鹵素、—NO ₂、—CN、—OR、—SR、—N(R) ₂、—C(O)R、—CO ₂R、—C(O)C(O)R、—C(O)CH ₂C(O)R、—S(O)R、—S(O) ₂R、—C(O)N(R) ₂、—SO ₂N(R) ₂、—OC(O)R、—N(R)C(O)R、—N(R)N(R) ₂或視需要經取代之C _1-6脂族基或吡咯基；或 兩個R ³基連同其間插原子一起形成環A，其中環A為視需要經取代之3-至7員部分不飽和碳環基，視需要經取代之苯基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員部分不飽和單環雜環基；或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之視需要經取代之5-至6員雜芳基，或6員芳基； R ^3a為R ³或氫； R ⁴為C _1-4烷基； 各R獨立地為氫或選自以下之視需要經取代之基團：C _1-6脂族基，苯基，3-至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基，或： 相同氮上的兩個R基連同其間插原子一起形成選自以下之視需要經取代之環：具有1至2個選自氧、氮或硫之雜原子之3-至7員飽和或部分不飽和單環雜環基，或具有1至4個選自氧、氮或硫之雜原子之5-至6員雜芳基。
57. 如請求項56之套組，其進一步包括在約pH 7下之磷酸鹽緩衝液。
58. 如請求項56或57之套組，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及氯胺-T係在單個容器中提供。
59. 如請求項58之套組，其中該包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及氯胺-T之容器進一步包含乙酸。
60. 如請求項56或57之套組，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及氯胺-T係在個別容器中提供。
61. 如請求項60之套組，其中該式I化合物或其醫藥上可接受之鹽係在乙醇中提供。
62. 如請求項56至61中任一項之套組，其進一步包括： i)      乙醇； ii)     水； iii)    反應容器； iv)    廢液容器； v)      產物容器； vi)    Sep-Pak； vii)   一或多個注射器；及/或 viii)  一或多個活栓。
63. 如請求項56至62中任一項之套組，其中該套組進一步包括放射性碘鹽。
64. 如請求項63之套組，其中該放射性碘鹽為放射性碘鈉。
65. 如請求項63至64之套組，其中該放射性碘或其鹽為I ¹²³、I ¹²⁴或I ¹³¹或其鹽。

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