TW202302034A - 帕金森氏症之治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用普拉西單抗(Prasinezumab)治療、預防或改善帕金森氏症(Parkinson’s disease)之方法。

Description

帕金森氏症之治療
帕金森氏症(Parkinson’s disease) (PD)為一種緩慢、慢性、進行性神經退化性疾病，估計影響全球700至1000萬人。在美國，估計725,000人受影響且每年報告超過50,000例新病例。雖然5%至10%的患者在50歲之前被診斷出，但PD一般被認為是靶向老年人之疾病，影響每100個60歲以上人中一個，且男性比女性更常見。
α-突觸核蛋白是通常與突觸相關且據信在神經可塑性、學習及記憶中發揮作用之蛋白質。在病理條件下，α-突觸核蛋白可聚集以形成不溶性原纖維，且為表徵幾種神經退化性病症(包括帕金森氏症)之病理之主要分量。α-突觸核蛋白之可溶性寡聚物可係神經毒性。在多種物種及動物模型諸如人類、小鼠及蠅類中具有類似形態學及神經學變動之α-突觸核蛋白之積聚表明此分子促成帕金森氏症之發展。針對於α-突觸核蛋白之抗體可能夠減少α-突觸核蛋白沉積及帕金森氏症之症狀。
針對於PD之目前治療主要透過使用多巴胺替換療法及多巴胺受體促效劑來管理該疾病之早期運動症狀。利用左旋多巴(levodopa)及其他多巴胺能藥劑之治療暫時解決運動症狀。然而，此並不逆轉、減慢、或停止與該疾病有關的病理過程。隨著疾病進展，此等藥物在控制症狀上變得不太有效。
採用此等藥療的患者經常會發展出副作用諸如運動併發症(例如響應振動、療效減退(wearing off)現象及藥物誘發之運動困難)、以及噁心、白天嗜睡、睡眠發作、起立性低血壓或衝動控制障礙。PD之非運動症狀之症狀性治療(例如睡眠紊亂、焦慮及抑鬱)亦可得。然而，至今為止，尚無已證實可保護神經元或改良疾病過程之經批準的治療。迫切需要靶向帕金森氏症之根本病因且不像症狀性療法，減慢其不間斷進展之新穎療法。
在一個態樣中，本發明係關於一種用於監測患有帕金森氏症(PD)或處於PD風險中之患者之運動功能之方法，該患者已投與普拉西單抗(Prasinezumab)。該方法可包括： (a)向患者提供行動裝置，該行動裝置經程式化，可以接收且傳送從內部及/或外部的感測器獲得的數據，其測量患者之被動及/或主動移動，或提供行動裝置應用程式，該行動裝置應用程式經程式化，可以接收且傳送從內部及/或外部的感測器獲得的數據，其測量患者之被動及/或主動移動； (b)收集自該行動裝置所傳送之數據；及 (c)將從患者獲得的數據與對照數據進行比較，以評估該個體之移動缺陷之存在或程度及/或監測從該患者獲得的數據持續一段足以識別該患者的主動或被動運動功能之變化的時間期。
在本發明之各種態樣中，感測器測量該患者的移動之以下特徵中之一者或多者： (a)被動監測的手勢之中值手勢力量： (b)U型反轉(U-turn)測試中之中值反轉速度及被動監測的步態， (c)平衡測試中之急衝(jerk)， (d)語音測試中之梅爾頻率倒頻譜(mel frequency cepstrum) 2， (e)持續發音中之聲音顫動， (f)符號數字模組測驗中之數字正確， (g)加速輕拍(speeded tapping)可變性， (h)手翻轉之最大速度， (i)在繪畫一形狀(draw-a-shape)任務中之螺旋速度(celerity)，及 (j)在靜止及姿勢性震顫任務中之中值平方能。 感測器可獨立地測量從患者之最不受影響側及最受影響側之移動。
在本發明之另一個態樣中，將從裝置收集的數據與患者的MDS-UPDRS分數，例如UPDRS部分III進行比較。
本發明之方法可包括投與普拉西單抗方案給患者。根據本發明之普拉西單抗方案可包括用1000至5000 mg普拉西單抗以3至5週的時間間隔治療患者，且該治療可進一步包括對該患者投與MAO-B抑制劑。
在本發明之另一個態樣中，足以識別患者的主動或被動運動功能之變化之時間期包括4至52週。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年3月8日申請之美國臨時申請案第63/158,239號之優先權，該案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
帕金森氏症症狀之波動性使得難以從不頻繁臨床訪問資料測量潛在治療效果。因此，本發明之數位健康技術工具(DHTT)使得能夠遠程且因此頻繁地評估患者的疾病、疾病進展及治療反應。
本發明係關於用於使用穿戴式或手持式裝置測量帕金森氏症進展及治療反應之方法及裝置，該穿戴式或手持式裝置可藉由使用該裝置上的對運動表現高度敏感之感測器測量患者的運動功能。裝置包括但不限於智慧型手機及智慧手錶，包括允許使用加速計(acceleromoter)、迴轉儀或類似移動偵測硬體及隨附軟體監測及追蹤患者移動之應用程式。本發明之裝置及方法允許評估之生態學效度，因為該裝置可測量患者生活、工作及社交所處的環境中患者移動以便在患者的正常例行期間提供連續收集及評估數據。
本發明之方法及裝置可與普拉西單抗及其他相似抗-α-突觸核蛋白人類化抗體結合用於治療、預防及/或改善(例如，減少疾病進展)帕金森氏症(包括早期帕金森氏症)。普拉西單抗用於改良、維持或減少患有帕金森氏症的個體中運動功能之衰減，此可利用本發明之方法及裝置來監測。在本發明之一個態樣中，運動功能之一種量度為運動障礙協會統一帕金森氏症評比量表(MDS-UPDRS)部分III (一種運動功能之臨床檢查)。在本發明之另一個態樣中，MDS-UPDRS部分III為位點評比之評估。在本發明之另一個態樣中，MDS-UPDRS部分III為中心評比之評估。與帕金森氏症相關的運動症狀包括移動緩慢(運動遲緩)、震顫、語音變化、臉部表情、僵硬，及步態，可利用本發明之方法及裝置進行測量及監測。在本發明之一個態樣中，該測量及監測可用於顯示藉由用普拉西單抗治療達至基於MDS-UPDRS部分III之運動進展之臨床上有意義的惡化之時間的延遲。
在解決本發明之其他態樣之前，以下定義數個術語。如本文所用，除非內文清楚地另作指明，否則單數形式「一(a)」、「一個(an)」及「該」包括複數個指示物。例如，術語「化合物」或「至少一種化合物」可包括複數種化合物，包括其混合物。
α-突觸核蛋白是一種高度保守蛋白質，其在神經元(尤其突觸前末端)中豐富，且據信錯誤摺疊及聚集以形成高度牽涉帕金森氏症病理的蛋白質結構。聚集的α-突觸核蛋白形成腦病灶是神經退化性突觸核蛋白病之標誌。此外，在一些神經退化性疾病中錯誤摺疊及聚集可經常伴有β-類澱粉沉積，且在幾種神經退化性病症(包括帕金森氏症)中α-突觸核蛋白及tau聚集體共存。
天然人類野生型α-突觸核蛋白為具有以下胺基酸序列之140個胺基酸的肽(GenBank登錄號：P37840)：
Figure 02_image001
該蛋白質具有三個已識別域：涵蓋胺基酸1至61之N端重複域；從約胺基酸60至95之NAC (非類澱粉組分)域；及從約胺基酸98至140之C端酸性域。除非於內文中另外顯然，否則提及α-突觸核蛋白或其片段時包括以上所示的天然人類野生型胺基酸序列及其人類對偶基因變異體，特別是彼等與帕金森氏症相關者。
除非於內文中另外顯然，否則術語「約」涵蓋無實質變化，諸如在規定值的標準測量誤差範圍(例如SEM)內的值。值範圍的指定包括範圍內或限定範圍之所有整數及藉由該範圍內的整數所限定的所有子範圍。如本文所用，統計顯著性意指p≤0.05。除非於內文中另外顯然，否則術語「約」涵蓋在規定值之平均值之標準偏差內或規定值的+/- 5%(以較大者為準)的值。
組合物或方法「包括(comprising)」或「包含(including)」一或多個所列舉要素可包括未具體列舉的其他要素。例如，「包括(comprises)」或「包含(includes)」多肽序列之組合物可單獨含有該序列或含有與其他序列或成分組合之該序列。
若個體具有至少一個已知風險因子(例如年齡、遺傳學、生化學、家族史及情境暴露)而使具有該風險因子的個體與沒有該風險因子的個體相比處於統計學顯著更大的發展出該疾病之風險中，則該個體處於增加的疾病風險。
術語「個體」或「患者」包括接受預防性或治療性治療的人類及其他哺乳動物個體(包括未治療(treatment naïve)個體)。如本文所用，術語「個體」或「患者」係指需要治療的任何單一個體，包括其他哺乳動物個體，諸如人類、牛、狗、天竺鼠、兔等等。亦意欲作為個體包括在內的是參與臨床研究試驗而不顯示疾病之任何臨床徵兆的任何個體、或參與流行病學研究的個體、或用作對照的個體。在本發明之一些態樣中，患者為男性患者，且在本發明之一些態樣中，患者為女性患者。
術語「疾病」係指損及生理功能的任何異常病狀。該術語廣泛地用於涵蓋其中損及生理功能的任何病症、疾病、異常、病理、疾病(sickness)、病狀或症候群，無論病因學的性質。
術語「症狀」係指疾病之主觀證據，諸如改變之步態，由個體感知到。「徵兆」或「信號」係指疾病之客觀證據，由臨床醫生或醫生觀測到。
如本文所用，術語「治療(treat)」及「治療(treatment)」係指緩解或改善與疾病相關的一或多種症狀、徵兆、信號或效應，預防、抑制或延遲疾病之一或多種症狀或效應之發作，減輕疾病之一或多種症狀或效應之嚴重度或頻率，及/或增加或傾向於如本文所述的所需結果。治療療程係指表徵本發明抗體之投與之參數之組合，包括劑量、投與頻率、投與途徑及投與之總持續時間中之任何者或全部。
術語「預防(prevention)」、「預防(prevent)」或「預防(preventing)」如本文所用係指使本發明組合物與個體在疾病發作之前接觸(例如投與本發明組合物)，該個體具有或沒有已經存在的α-突觸核蛋白病理(主要及次要預防)，由此與個體不與肽或免疫療法組合物接觸時相比，延遲臨床症狀之發作及/或在疾病之發作後緩解疾病之症狀，且不指完全抑制疾病之發作。在一些情況下，預防可在投與本發明之肽或免疫療法組合物之後限時地發生。在其他情況下，預防可在治療療程(包括投與本發明之肽或免疫療法組合物)持續時間內發生。
術語「減少(reduction)」、「減少(reduce)」或「減少(reducing)」如本文所用係指減少或抑制測量或評估與帕金森氏症相關的症狀、徵兆、信號或效應中之增加。在其他實施例中，術語「減少(reduction)」、「減少(reduce)」或「減少(reducing)」如本文所用係指減少或抑制存在於個體或個體組織中之α-突觸核蛋白之量之增加，其涵蓋減少或抑制存在、積聚、聚集或沉積於個體或個體組織中之α-突觸核蛋白之量之增加(例如減小增加速率)。在某些實施例中，減少或抑制存在、積聚、聚集或沉積於個體中之α-突觸核蛋白之量之增加(例如減小增加速率)係指存在、積聚、聚集或沉積於個體之中樞神經系統(CNS)中之α-突觸核蛋白之量。在某些實施例中，減少或抑制存在、積聚、聚集或沉積於個體中之α-突觸核蛋白之量之增加(例如減小增加速率)係指存在、積聚、聚集或沉積於個體之周邊(例如周邊循環系統)中之α-突觸核蛋白之量。在某些實施例中，減少或抑制存在、積聚、聚集或沉積於個體中之α-突觸核蛋白之量之增加(例如減小增加速率)係指存在、積聚、聚集或沉積於個體之腦中之α-突觸核蛋白之量。在一些實施例中，減少的α-突觸核蛋白為病理形式α-突觸核蛋白(例如，腓α-突觸核蛋白包涵體、寡聚或纖維性α-突觸核蛋白聚集體及α-突觸核蛋白寡聚物之原纖維體中間體)。又在其他實施例中，神經退化性疾病及/或突觸核蛋白病之病理指標減少。
普拉西單抗(PRX002/RG7935)為衍生自鼠類親本抗體9E4之免疫球蛋白類別G1 (IgG1)人類化單株抗體(mAb)且係針對於人類α突觸核蛋白的C端中之抗原決定基(胺基酸118至126)。在生化實驗及生物物理實驗中普拉西單抗結合至人類α-突觸核蛋白之可溶性及不溶性形式，且以較大相對親和力/親和性聚集於α-突觸核蛋白之單體形式之上。在細胞培養中，普拉西單抗有效阻斷α突觸核蛋白之細胞間傳輸(cell-to-cell transmission)。普拉西單抗包含SEQ ID NO: 1所示的重鏈可變區及SEQ ID NO: 4所示的輕鏈可變區。小鼠9E4抗體之其他示例性人類化形式包括三個所列舉人類化輕鏈成熟可變區(SEQ ID NO: 2、3)及四個所列舉人類化重鏈成熟可變區(SEQ ID NO: 5、6、7)。示例性輕鏈及重鏈成熟可變區可以任何組合配對。參見WO2019/064053，其以全文引用之方式併入本文中。如本文所證實，普拉西單抗是首個潛在疾病改良抗-α-突觸核蛋白抗體以證實患有早期帕金森氏症的患者中對於多個臨床終點之功效之信號。
MDS-UPDRS部分III為運動功能之臨床檢查，該臨床檢查評估與帕金森氏症相關的運動症狀。在一個態樣中，普拉西單抗可用於減少患有帕金森氏症或處於風險中的患者中運動功能之衰減，此可利用本發明之裝置及方法來測量且監測。
該測量及監測可開始於用普拉西單抗治療之前或期間且用於顯示運動功能衰減了(藉由MDS-UPDRS部分III測得) 1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%；101%、102%、103%、104%、105%、106%、107%、108%、109%、110%、111%、112%、113%、114%、115%、116%、117%、118%、119%、120%、121%、122%、123%、124%、125%、126%、127%、128%、129%、130%、131%、132%、133%、134%、135%、136%、137%、138%、139%或140%、或至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少100%、至少101%、至少102%、至少103%、至少104%、至少105%、至少106%、至少107%、至少108%、至少109%、至少110%、至少111%、至少112%、至少113%、至少114%、至少115%、至少116%、至少117%、至少118%、至少119%、至少120%、至少121%、至少122%、至少123%、至少124%、至少125%、至少126%、至少127%、至少128%、至少129%、至少130%、至少131%、至少132%、至少133%、至少134%、至少135%、至少136%、至少137%、至少138%、至少139%或至少140%。
在另一個態樣中，本發明之方法及裝置可用於測量及監測與安慰劑相比普拉西單抗是否在一年治療後將運動功能之衰減減少35%，基於MDS-UPDRS部分III之中心評比評估，且與安慰劑相比是否在一年治療後減少25%，基於MDS-UPDRS部分III之位點評比評估。此外，該等裝置及方法可用於顯示普拉西單抗可改良運動遲緩(帕金森氏症之主要症狀之一)，其經評估作為MDS-UPDRS部分III臨床運動檢查之分量。
在一個態樣中，本發明之方法及裝置可用於確定普拉西單抗或其他療法是否維持患有帕金森氏症或處於帕金森氏症(Parkinson’s)風險中的個體之運動功能或延遲其達至臨床上有意義惡化之運動進展之時間。該等裝置及方法可測量或幫助測量帕金森氏症進展的減少，例如延遲達至臨床上有意義惡化之運動進展之時間。疾病進展之減少可例如藉由延長在MDS-UPDRS部分III中達到至少5分進展的時間所證實。
在本發明之各種態樣中，普拉西單抗方案包括以3至5週時間間隔之1000至5000 mg普拉西單抗。
在本發明之另一個態樣中，該等裝置及方法可顯示及改良患者的MDS-UPDRS部分III運動檢查分數及/或改良語音、臉部表情、僵硬、手指輕拍、手部移動、手部之內轉-外轉移動、腳趾輕拍、腿敏捷性、從椅子起身、步態、步態凍結、姿勢穩定度(postural stability)、姿勢、身體運動遲緩、手部震顫、靜止震顫幅度、靜止震顫之恆存度(constancy)、或侯葉氏分級表(Hoehn and Yahr Stage)中之一者或多者。更進一步地，本發明之裝置及方法可顯示在治療一年後，與安慰劑相比，運動遲緩改良了例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%。運動功能之測量亦可藉由例如對於運動功能之陽性信號來確定，該等陽性信號藉由數位運動分數測定，該數位運動分數包括由80%運動遲緩特徵及20%靜止震顫特徵或其類似組合構建之綜合分數。
帕金森氏症患者中運動功能之遠程監測
利用普拉西單抗療法之治療可伴有監測接受治療的個體之移動變化。該監測可包括在開始治療之前及之後評估運動功能之至少一種特徵。該監測可指示回應於治療之移動缺陷減少，此可相對於開始治療前，或至少指示衰減速率相對於個體中先前衰減速率或不接受任何免疫療法的對照患者中衰減速率減小。亦可分開監測個體之在其他徵兆或症狀中尤其自主神經機能異常(autonomic dysfunction)、胃腸道功能障礙、視幻覺或一或多種精神症狀之變化。
可監測個體之症狀，例如運動症狀，諸如震顫、僵硬及移動緩慢。穿戴式系統或身體上感測器(on-body sensor)可用於評估及定量個體之運動症狀。「身體上感測器」可用於實驗室設置或自由生活條件中，參見S. Del Din等人，J. of NeuroEngineering and Rehabilitation，2016 13 :46。
可使用基於行動裝置之監測來監測個體。行動裝置可為智慧型手機、智慧手錶、穿戴式感測器、可攜式多媒體裝置或平板電腦。內置行動裝置感測器可用於記錄個體之日常活動。個體可攜帶行動裝置以記錄其日常活動。基於行動裝置之評估及感測器可用於遠程被動監測接受例如針對於帕金森氏症治療的個體之步態及行動。(參見例如Lipsmeier, F.等人，Mov Disord.2017；32 (增刊2)；W. Y. Cheng等人，2017 IEEE/ACM International Conference on Connected Health: Applications, Systems and Engineering Technologies (CHASE)，Philadelphia, PA，2017，第249頁-第250頁)。感測器數據可藉由基於機器學習之活動剖析(profiling)來分析。可將步態及行動與診所中使用的MDS-UPDRS相比或相關以評估帕金森氏症嚴重度。
基於行動裝置之監測可包括(a)向患者提供行動裝置，該行動裝置經程式化以接收及傳送從裝置內部及/或外部的感測器獲得的與患有或疑似患有帕金森氏症的個體之移動缺陷有關的數據。隨著個體經歷一系列移動以揭示移動缺陷(若存在)，裝置之內部或外部感測器可獲得與移動有關的數據。
內部或外部感測器之實例可包括例如迴轉儀、加速計、重力計、相機、被動紅外感測器及/或其他硬體及隨附軟體。在一些實例中，對於特定感測器，相關硬體可連同隨附軟體一起位於行動裝置上或中。在其他實例中，相關硬體可定位成離行動裝置遠程，但可與行動裝置有線或無線通訊以促進感測器與行動裝置之間的數據之交換。
獲得的數據可從行動裝置收集及傳送，此允許將從個體獲得的數據與對照數據相比較以評估個體中移動缺陷之存在或程度。在一些基於行動裝置之監測中，行動裝置經程式化以接收及傳送來自附接至個體之上肢及下肢的至少兩個外部感測器之數據。在一些基於行動裝置之監測中，行動裝置獲得來自個體之上肢及下肢上的感測器之數據。在一些基於行動裝置之監測中，行動裝置由個體攜載且獲得來自內部感測器之數據。在一些基於行動裝置之監測中，該系列移動包括輕拍裝置、坐及站立。
行動裝置可傳送來自患者之主動或被動移動。相應地，本發明之各種態樣包括用於監測帕金森氏症(PD)患者回應於普拉西單抗療法之運動功能之方法。該方法包括(a)利用普拉西單抗療法治療患者；(b)向患者提供行動裝置，該行動裝置經程式化以接收及傳送從裝置內部及/或外部的感測器獲得的測量患者之被動及/或主動移動的數據；(c)收集從行動裝置傳送之數據；及(d)將從患者獲得的數據與對照數據相比較以評估個體中移動缺陷之存在或程度及/或監測從患者獲得的數據持續一段足以識別患者的主動或被動運動功能之變化之時間。
來自患者之被動或主動移動數據可包括患者的移動之以下特徵中之一者或多者，此可獨立地從患者的最不受影響側及最受影響側或兩側收集： (a)被動監測的手勢之中值手勢力量： (b)U型反轉測試中之中值反轉速度及被動監測的步態， (c)平衡測試中之急衝， (d)語音測試中之梅爾頻率倒頻譜2， (e)持續發音中之聲音顫動， (f)符號數字模組測驗中之數字正確， (g)加速輕拍可變性， (h)手翻轉之最大速度， (i)在繪畫一形狀任務中之螺旋速度，及 (j)在靜止及姿勢性震顫任務中之中值平方能。
可將從裝置收集的移動數據與患者的MDS-UPDRS分數，特別是MDS-UPDRS部分I、MDS-UPDRS部分II或UPDRS部分III中之一者或多者相比較或相關聯。
利用該裝置，可在幾天、幾週、幾個月或幾年時間內監測患者的主動或被動移動以便確定普拉西單抗療法對於患者的運動功能之效應。例如，足以識別患者的主動或被動運動功能之變化的時間期可包括4至52週，諸如4週、8週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、42週、46週或52週、或更長時間之時間期。
帕金森氏症之診斷標準
本方法一般於由合格健康從業人員對經診斷患有帕金森氏症或處於與一般群體相比增加之帕金森氏症風險中之個體進行，藉由疾病之遺傳或生化標誌物、家族史或前驅症狀證明。此類個體包括已接受用於治療或預防帕金森氏病之先前處方的任何個體。帕金森氏症突觸核蛋白病之診斷可基於可能或大可能帕金森氏症之技術公認標準，諸如DSM-V或DSM IV-TR、路易體癡呆關聯(association)、帕金森氏症協會及類似者之彼等。然而，診斷亦可基於帕金森氏症之任何徵兆或症狀之存在，該徵兆或症狀導引治療醫生得出個體大可能患有帕金森氏症之結論。用於診斷可能或大可能PD的示例性標準如下所示。 組A：靜止震顫、運動遲緩、僵硬及不對稱發作 組B特徵：建議替代診斷 症狀發作後前3年內之顯眼的姿勢不穩定 前3年內之凍結現象 前3年內與藥物無關之幻覺 在運動症狀前或在第一年內癡呆 核上性凝視麻痺(除限制向上凝視外)或垂直眼動減緩 與藥療無關的嚴重自主神經失調症
已知產生帕金森氏病(parkinsonism)且似真地與個體的症狀有關的病狀(諸如位於適當位置的局灶性腦病灶或在過去6個月內之抗精神病藥使用)之記錄。
帕金森氏症之可能診斷標準包括下列：存在組A中4個特徵中之至少2者；此等中之至少1者為震顫或運動遲緩及組B中特徵中無一者存在或症狀已存在少於3年且迄今為止組B中特徵中無一者存在；及已記錄對左旋多巴或多巴胺促效劑之實質性及持續性反應，或個體尚未進行左旋多巴或多巴胺促效劑之充分試驗。
大可能診斷帕金森氏症之標準包括下列：組A中至少3個或4個特徵存在，及組B中特徵中無一者存在且已記錄對左旋多巴或多巴胺促效劑之實質性及持續性反應。
治療方案
在治療應用中，將抗體以某一方案(劑量、頻率及投與途徑)投與給經診斷患有PD的個體，該方案已知或疑似對改善或至少抑制疾病之至少一種徵兆或症狀之進一步惡化有效。在預防性應用中，將抗體以某一方案投與給處於增加之突觸核蛋白病風險中但尚未具有被診斷患有疾病之足夠症狀之個體，該方案已知或疑似對抑制或延遲疾病之至少一種徵兆或症狀發作有效。
抗體之一個示例性劑量範圍為3000至5000 mg之抗α-突觸核蛋白之抗體以3至5週之時間間隔(諸如每4週)經靜脈內投與。在一些個體中，劑量為每3至5週(諸如每4週) 3500至4500 mg。個體可接受彼此相同或不同劑量(例如取決於個體的體重)。在一些方法中，個體接受兩種固定劑量中的一種。例如，體重小於65 kg的個體可接受3500 mg及體重大於或等於65 kg的個體可接受4500 mg。在一些方法中，至少一些個體之劑量範圍位於45至75 mg/kg，例如50至70 mg/kg、45 mg/kg、60 mg/kg或65 mg/kg之範圍內。劑量通常以3至5週之時間間隔(諸如每28天或四週、或每曆月)投與多次。個體可以此種時間間隔接受至少6、9、12或18個劑量，或可在病狀之症狀持續時或在個體的剩餘生命進行給藥。在一些方案中，投與2000 mg之初始負載劑量接著在大於或等於2000 mg但小於預期目標劑量之範圍內給藥直至達到預期目標劑量。例如，個體可接受2000 mg之初始負載劑量，接著向上調升定劑量(up-titration)至3500 mg劑量或4500 mg劑量。向上調升定劑量可以單次後續劑量或以在幾個劑量內逐漸增加進行直至達到目標劑量或在目標範圍內之劑量。例如，個體可接受2000 mg之初始劑量接著是3500 mg之後續劑量。或者，個體可接受2000 mg之初始劑量接著是大於或等於2000 mg但小於3500 mg之一或多種後續劑量及3500 mg之後續劑量。同樣地，個體可接受2000 mg之初始劑量接著是4500 mg之後續劑量。或者，個體可接受2000 mg之初始劑量接著是大於或等於2000 mg但小於4500 mg之後續劑量及4500 mg之後續劑量。在一些方案中，個體每四週靜脈內接受劑量為3000至5000 mg之抗體至少52週。在接受劑量在指定範圍內(諸如3500至5000 mg)之多劑量方案的個體中，個體可在每次給藥時接受於指定範圍內之相同或不同劑量。在一些方案中，個體在每次給藥時接受指定範圍內的相同劑量。
在另一個示例性方案中，1300至1700 mg抗體之劑量以3至5週之時間間隔經靜脈內投與給個體。一種示例性劑量為1500 mg。個體可接受在此範圍內的單一固定劑量或兩種或更多種不同劑量，基於例如個體體重計。在此範圍內給藥的有些個體接受18至25 mg/kg抗體，例如20 mg/kg。如在其他方法中，時間間隔可為3至5週，諸如每4週或每曆月。個體可接受至少6個、至少9個、至少12個、或至少18個劑量，或可以此種時間間隔在症狀保留的同時或在個體的剩餘壽命進行給藥。
任何治療方案可伴有監測接受治療的個體之針對於移動及/或認知缺陷之變化。較佳地，此類監測包括開始治療之前及之後的至少一次評估。較佳地，該監測指示回應於治療，移動及/或認知缺陷減少，其相對於開始治療前，或至少指示衰減速率相對於個體中先前衰減速率或未接受任何免疫療法的對照患者中衰減速率而減小。亦可監測個體之在其他徵兆或症狀中尤其自主神經機能異常、胃腸道功能障礙、視幻覺或一或多種精神症狀之變化。
本方案可與有效治療或預防所治療疾病之另一藥劑合併投與。該另一藥劑可為本文所述的另一免疫治療性藥劑或用於治療帕金森氏症之其他藥劑，包括左旋多巴、苯札司利(benzaseride)、碳多巴、多巴胺促效劑、非麥角類多巴胺促效劑、兒茶酚-O-甲基(「COMT」)抑制劑，諸如例如恩他卡朋(entacopone)或托卡朋(tolcopone)、單胺氧化酶(「MAO」)抑制劑，諸如，例如雷沙吉蘭(rasagaline)、金剛胺或抗膽鹼能劑可與本方案組合使用。一些此類其他藥劑減少該疾病之一或多種症狀而不影響致病因素。 實例
實例 1. 普拉西單抗之 II 期臨床試驗
對於患有帕金森氏症的個體進行針對於α-突觸核蛋白抗體普拉西單抗之II期試驗(PASADENA，NCT03100149)。該試驗具有兩個治療組及一個對照組。將個體1:1:1隨機分組成隊組，其中N=316。該試驗之初始階段為52週雙盲治療。在試驗之初始階段期間，個體不接受其他治療帕金森氏症(包括症狀性治療)。一個治療隊組中的個體接受每四週經靜脈內之固定劑量1500 mg抗體(低劑量)。其他治療隊組中之個體接受每四週經靜脈內之3500 mg或4500 mg抗體(高劑量)，端視體重而定，低於65 kg的個體接受低劑量而處於或高於65 kg的個體接受高劑量。第二隊組中的個體接受2000 mg之負載劑量且視需要另外向上調升定劑量於2000 mg或更高直至達到3500 mg或4500 mg之目標劑量。給藥持續一年(52週)。然後該試驗具有擴展期，其中最初在安慰劑隊組中之個體接受初始階段兩種治療方案中之一者，及初始階段在治療隊組中之個體繼續接受與先前相同的治療。在該試驗之擴展階段期間，個體可已接受利用左旋多巴以及試驗之抗體對象之症狀性治療，但並未接受針對於帕金森氏症之其他治療。 表 1. II 期試驗中患者之基線特徵
安慰劑 (n=105)* 低劑量 (n=105)* 高劑量 (n=106)* 所有患者 (N=306)
年齡，歲平均值(SD) 59.9 (8.7) 60.3 (8.8) 59.4 (9.8) 59.9 (9.1)
性別男性N (%) 女性N (%)    71 (67.6) 34 (32.4)    71 (67.6) 34 (32.4)    71 (67.0) 35 (33.0) 213 (67.4)
體重 (kg)平均值(SD) 75.74 (14.48) 78.02 (13.66) 76.17 (13.03)   
疾病持續時間平均值(SD) 9.9 (6.8) 10.2 (6.3) 10.1 (6.5) 10.1 (6.5)
MAO-Bi   
是 否 38 (36.2) 38 (36.2) 39 (36.8) 115 (36.4)
67 (63.8) 67 (63.8) 67 (63.2) 201 (63.6)
亞 表現型瀰漫性惡性病 輕微運動佔優勢 中間體    15 (14.3) 39 (37.1) 51 (48.6)    21 (20.0) 28 (26.7) 56 (53.3)    23 (21.7) 39 (36.8) 44 (41.5)    59 (18.7) 106 (33.5) 151 (47.8)
總 MDS-UPDRS平均值(SD) 32.01 (12.98) 31.49 (13.32) 30.75 (12.10) 31.41 (12.78)
MDS-UPDRS 部分 III平均值(SD) 21.54 (9.11) 21.90 (9.14) 20.97 (8.81) 21.47 (9.00)
MDS-UPDRS 部分 II平均值(SD) 5.55 (4.09) 4.94 (3.99) 5.50 (4.07) 5.33 (4.04)
MDS-UPDRS 部分 I平均值(SD) 4.91 (3.71) 4.64 (4.16) 4.27 (3.57) 4.61 (3.83)
H&Y 階段類別   
I (%) II (%) 20 (19.0) 29 (27.6) 29 (27.4) 78 (24.7)
85 (81.0) 76 (72.4) 77 (72.6) 238 (75.3)
MoCA 總分數平均值(SD) 27.83 (2.01) 27.97 (1.94) 27.81 (2.15)   
SCOPA-AUT平均值(SD) 7.68 (5.36) 7.95 (5.83) 8.52 (5.93)   
PDSS-2平均值(SD) 9.41 (6.41) 8.57 (6.21) 8.49 (5.94)   
REM 睡眠行為陽性(≥5) 陰性(＜5)    24 (22.9%) 81 (77.1%)    34 (32.4%) 71 (67.6%)    27 (25.7%) 78 (74.3%)   
SE-ADL 類別獨立 非獨立    104 (99.0%) 1 (1.0%)    104 (100%) 0    106 (100%) 0   
CGI-S平均值(SD) 3.05 (0.63) 3.05 (0.63) 3.06 (0.64)   
PDQ-39平均值(SD) 10.08 (7.06) 9.59 (7.54) 9.36 (6.82)   
DaT-SPECT 成像平均值(SD) 1.06 (0.30) 1.04 (0.33) 1.08 (0.34)   
第 52 週時具有可評估數據的患者 † 76 (72.4) 75 (73.5) 73 (70.9) 224 (70.9)
*n表示貢獻於總結統計之參與者人數。百分比基於n計。 † 訪問是有時間窗口的。將不可評估數據視為開始症狀性PD治療的患者、MAO-Bi增加(若患者在基線時服用MAO-Bi)、或退出本研究。 H&Y，候葉(Hoehn and Yahr)；MAO-Bi，單胺氧化酶B抑制劑；MDS-UPDRS，運動障礙協會統一帕金森氏症評比量表；PD，帕金森氏症；SD，標準偏差。
發現普拉西單抗一般係安全且耐受性良好，其中大多數不良事件報告為輕度或中度且跨安慰劑及兩個治療隊組相似。大多數報告的不良事件(AE) (92%)為輕度(1至2級)。報告單一4級AE且認為與研究藥物無關。沒有5級AE (參見表2)。 表 2. 安全性數據之綜述
安慰劑 (n=105) 低劑量 (n=105) 高劑量 (n=106) 所有患者 (n=316)
AE 總數 * 411 428 549 1388
具有致命結果之 AE 總數 (5 級 )* 0 0 0 0
具有至少一例之患者總數 (%) ： †
AE 87 (82.9) 98 (93.3) 97 (91.5) 282 (89.2)
SAE 5 (4.8) 7 (6.7) 8 (7.5) 20 (6.3)
3至4級AE 8 (7.6) 4 (3.8) 8 (7.5) 20 (6.3)
導致退出治療或給藥中斷之AE 1 (0.9) 2 (1.9) 5 (4.7) 8 (2.5)
所有等級的IRR 17 (16.2) 20 (19.0) 36 (33.9) 73 (23.1)
1至2級IRR 17 (16.2) 20 (19.0) 35 (33) 72 (22.8)
3級IRR 0 0 1 (0.9) 1 (0.3)
*大多數AE為1至2級。僅報告一個4級AE (自殺企圖)且認為與研究治療無關(高劑量組)。最頻繁報告的(＞1.0%) 3至4級AE為：橈骨骨折 - 安慰劑組中兩名患者(1.9%) (但普拉西單抗治療組沒有患者)及焦慮 - 高劑量組中兩名患者(1.9%) (低劑量或安慰劑組中沒有患者)。 † 百分比基於欄標題中的N計。在研究藥療調整病例報告形式問題被回答為「藥物退出」之情況下僅展現治療突發AE。 對於按較佳項之頻率計數，一名個體中相同AE之多次發生僅計數一次。 對於「事件總數」行之頻率計數，一名個體中相同AE之多次發生進行單獨計數。 AE，不良事件；IRR，輸注有關反應；SAE，重度AE。
目標：
主要目標係評估未治療或經MAO-B抑制劑治療的患有早期PD (H&Y階段I II)的參與者中自基線以來在第52周時普拉西單抗相對於安慰劑之功效，藉由基於MDS UPDRS總分數(部分I、II及III之總和)之自基線之變化測得。
次要目標係評估未治療或經MAO-B抑制劑治療的患有早期PD (H&Y階段I II)的參與者中自基線以來在第52周時普拉西單抗相對於安慰劑之效應，基於下列： • MDS-UPDRS； • 同側(至臨床上顯性側)殼中利用單光子發射電腦斷層掃描攝影術(DaT-SPECT)之多巴胺轉運蛋白成像； • 蒙特利爾(Montreal)認知評估(MoCA)總分數； • 臨床醫生整體印象改善(CGI-I)； • 患者變化之整體印象 (PGI-C)； • 斯瓦布及英國日常生活活動(Schwab and England Activity of Daily Living/SE-ADL)分數； • 達至運動或非運動症狀惡化之時間；及/或 • 達至開始多巴胺能PD治療(左旋多巴或多巴胺促效劑)之時間。
實例 2 經普拉西單抗治療的患有帕金森氏症的患者顯示運動功能之改良
實例1中的研究未滿足MDS-UPDRS總分數之主要變化終點(圖1；–21.5%低劑量：–2.02 80% CI –4.21，–0.18；–6.6%高劑量：–0.62 80% CI –2.82，–1.58)。然而，在52週時，與安慰劑相比，在經普拉西單抗治療之患者中觀測到基於MDS-UPDRS部分III中自基線之變化的驚人功效信號。在患有早期帕金森氏症的患者中，在一年時，與安慰劑相比，經普拉西單抗治療之患者證實，減小之運動功能之衰減及延遲之達至臨床上有意義惡化之運動進展之時間。
使用MDS-UPDRS部分III位點評比，患者證實減小之運動功能衰減(圖2A；集合劑量水準：–25.0%，–1.44，80% CI=(–2.83，–0.06)；低劑量水準：–33.8%，–1.88，80% CI=(–3.49，–0.27)；及高劑量水準：–18.2%，–1.02，80% CI=(–2.64，0.61))。
基於MDS-UPDRS部分III (一種運動功能之臨床檢查)之中心評比評估，與安慰劑相比，在治療一年後，普拉西單抗亦將運動功能之衰減減小35%(圖2B；集合劑量水準：–35.0%，–1.88，80% CI= (–3.31，–0.45)；低劑量水準：–45.4%，–2.44，80% CI=(–4.09，–0.78)；及高劑量水準：–24.7%，–1.33，80% CI=(–2.99，0.34))。
此外，普拉西單抗治療導致經普拉西單抗治療之患者中疾病進展減少，如藉由在1年內與安慰劑相比，在MDS-UPDRS部分III達到至少5分進展之時間之位點評比評估，延遲達到臨床上有意義惡化之運動進展之時間所證實，其中風險比為0.82 (圖3)。
在第52週時，藉由位點評比，與安慰劑相比，經普拉西單抗治療之患者中關於運動遲緩，從基線之變化觀測到功效之信號(集合劑量水準：–27.0%、–0.75，80% CI=(–1.62，0.11)；低劑量水準：–38.3%，–1.07，80% CI=(–2.07，–0.07)；及高劑量水準：–15.7%，–0.44，80% CI=(–1.45，0.56)) (圖4)。運動遲緩為帕金森氏症之主要症狀之一且經評估為MDS-UPDRS部分III臨床運動檢查之分量。
實例 3. 利用智慧型手機感測器之 I 期 α- 突觸核蛋白抗體臨床試驗中早期帕金森氏症患者 行動 之被動監測
使用基於智慧型手機之被動監測，測量早期帕金森氏症(PD)患者中之步態及行動。在具有命名為SEQ ID NO: 10的重鏈可變區及命名為SEQ ID NO: 9的輕鏈可變區之α-突觸核蛋白抗體之多重遞增劑量臨床試驗中，44名PD患者及35名年齡及性別相匹配的健康個體進行基於智慧型手機之評估，分別持續至多24週及至多6週。(Lipsmeier, F.等人 Mov Disord. 2017；32 (增刊2)；W. Y. Cheng等人，2017 IEEE/ACM International Conference on Connected Health: Applications, Systems and Engineering Technologies (CHASE)，Philadelphia, PA，2017，第249頁至第250頁)。
對於「被動監測」，個體隨身攜載智慧型手機作為其每日例行的一部分，而智慧型手機中之感測器連續記錄移動數據。總共收集超過30,000小時之被動監測數據。為了將感測器信號分類為活動概況，使用基於先前公開的數據訓練的深度神經網路(DNN)，建立人類活動識別(HAR)模型。藉由HAR模型確定的參與者之活動概況顯示PD患者與健康對照之間在步行時間百分比及個體改變位置(坐及站立)之頻率上之顯著差異。
分析僅聚焦於探索HC群組與PD群組之間的差異，且並未考察與抗體有關的效應。對於PD群組，總共記錄24,104小時之被動監測數據，及對於HC群組，8,614小時。根據Rai, A.等人(MobiCom' 12，2012年8月22至26日)之方法，過濾出去加速計數據，其中歐幾里德範數(Euclidean norm)小於0.03 m/s2之標準偏差超過30分鐘，因為在此等跨度期間，智慧型手機可能未由個體攜載。此步驟移除14%的被動監測數據。
使用9層神經網路模型結構。相似結構先前已針對HAR使用且已顯示可超越傳統機器學習方法(F. J. Ordonez及D. Roggen，Sensors 2016，16，115)。HAR模型基於兩個公共數據集進行訓練(G. M. Weiss及J. W. Lockhart，Proceedings of the AAAI-12 Workshop on Activity Context Representation: Techniques and Languages，Toronto, CA. 2012；A. Stisen等人，13th ACM Conference on Embedded Networked Sensor Systems，Seoul, Korea，2015)以對六種活動分類：步行、爬樓梯(stairs)、慢跑、坐、站立及躺下。將連續加速計數據下採樣至20Hz且以與相鄰者75%重疊分段成4秒窗。
A. 人類活動識別性能驗證：
為確保HAR模型可精確地將感測器數據轉譯為活動概況，首先在留存(held-out)驗證集中分析模型之性能。HAR模型能夠以超過98%的精確度正確地區分步態活動(步行、爬樓梯、慢跑)與靜止活動(坐、站立、躺下)。基於來自試驗數據之標記步態及平衡數據之另外驗證亦顯示，HAR模型能夠成功以96.9%的精確度剖析步態分段及以99.5%精確度剖析平衡分段。
B. 活動概況比較
各個體之行動藉由計算在患者之總被動監測覆蓋時間內個體參與步態活動(步行、爬樓梯、慢跑)時之時間之比例來定量。對於PD群組及HC群組計算在總覆蓋內不同步態活動之總比例。在PD群組中，偵測到於所有覆蓋跨度內步態跨度之9.7%的中值，相比之下，HC群組為15.1%。HC群組具有與PD群組相比顯著更高的每個個體步態活動水平，其中曼惠特尼檢驗(Mann - Whitney test) P值為2.43E-8。
坐-至-站立及站立-至-坐次數比較
已觀測到，PD之功能影響之一種表現為坐-至-站立及站立-至-坐(STS)事件中(A. Zijlstra等人， J. NeuroEngineering and Rehabilitation2012，9:75)。從活動概況看出，針對各個體計算覆蓋標準化STS事件。觀測到PD患者之每小時STS中值數為1.44，其顯著低於HC個體的1.74。兩組之間的曼惠特尼檢驗P值為1.60E-8。
本研究的結果反映出，使用基於智慧型手機之被動監測來測量早期PD患者中之步態及行動是可行的。在被動監測期間收集的感測器數據提供先前無法存取之對患者的每日行為及功能的生態學上有效的洞察。在PD患者與健康對照(HC)之間觀測到顯著差異。
實例 4 ： 52 週研究監測 PD 患者中運動徵兆進展之斜率之 突發
實例1中之研究包括監測PD患者中被動及主動運動徵兆進展之斜率之突發。
使用智慧型手機，在表1中識別的患者群體中歷時52週每兩週測量總共十七個預先指定的感測器特徵。感測器特徵聚集(中值)於研究的整個52週內各兩週窗口內的所有數據點內。若每兩週時間收集少於三個特徵之數據，則患者數據經識別為缺失。
從主動及被動監測每一個任務/側監測特徵一者。感測器特徵包括下列：(a)被動監測的手勢之中值手勢力量：(b) U型反轉測試中之中值反轉速度及被動監測的步態，(c)平衡測試中之急衝，(d)語音測試中之梅爾頻率倒頻譜2，(e)持續發音中之聲音顫動，(f)符號數字模組測驗中之數字正確。對於最不受影響側及最受影響側，分開地，監測以下特徵：(g)加速輕拍可變性，(h)手翻轉之最大速度，(i)在繪畫一形狀任務中之螺旋速度，及(j)在靜止及姿勢性震顫任務中之中值平方能。
在症狀性PD治療開始時檢刪數據且將普拉西單抗治療組組合(「集合」)。確定自基線之變化之線性混合效應(LME)模型與隨機斜率(每兩週)。共變數包括基線MAO-Bi療法是/否；年齡；性別；及同側殼中之基線DaT-SPECT特異性結合比率。α = 0.2，β = 0.8；多重比較校正 = 15%錯誤發現率 (FDR)。非正態分佈殘差，報告具有重複的量度之混合模型(Mixed Models with Repeated Measures/MMRM)。
表3反應普拉西單抗治療與上肢運動遲緩之進展減少相關。 表3
類別 源 特徵 結果
運動遲緩 加速輕拍測試 可變性，L* 效應有利於普拉西單抗
可變性，M 效應有利於普拉西單抗
手翻轉測試 最大速度，L 無效應
最大速度，M 效應有利於普拉西單抗
被動姿勢 力量* 效應有利於普拉西單抗
繪畫一形狀 螺旋速度，L 效應有利於安慰劑
螺旋速度，M 無效應
步態，平衡 U型反轉測試 中值反轉速度 效應有利於普拉西單抗
被動轉動 中值反轉速度 無效應
平衡測試 急衝 無效應
震顫 姿勢性震顫測試 中值平方能，L 無效應
中值平方能，M 無效應
靜止震顫測試 中值平方能，L 無效應
中值平方能，M 無效應
語音 自由語音測試 梅爾頻率倒頻譜2 無效應
持續發音測試 聲音顫動 無效應
認知 SDMT 數字正確 無效應
L = 最不受影響側 M = 最受影響側 敏捷 = 精確度/速度 * = 錯誤發現率(FDR)小於或等於2
此等結果顯示，早期PD中經由行動應用程式之每日定量可證實運動遲緩進展中之斜率散度。圖5及圖6顯示，經普拉西單抗治療之患者具有小於彼等經安慰劑治療者之運動遲緩進展。圖5顯示最不受影響側上的加速輕拍可變性之監測結果(FDR小於或等於2)。圖6顯示被動監測手勢力量之結果(FDR小於或等於2)。此等結果與評估運動功能之其他量度(例如MDS-UPDRS部分III)一致，該其他量度顯示經普拉西單抗治療的患者減慢PD進展(例如維持或減慢運動功能之衰減)。結果，此等監測運動功能之方法可用於監測經普拉西單抗治療之患者。
此等結果顯示，遠程地、持續地且客觀地DHTT測量PD之核心徵兆可使能對運動徵兆進展之斜率建模。
實例 5 ： PASADENA 數位運動分數之產生及分析
從實例1中之研究，將來自於患者在智慧型手機上完成每日運動測試，利用輸入表面(例如螢幕)及內部感測器以評估運動遲緩之量度(震顫/運動遲緩、僅震顫、僵硬及姿勢性不穩定、及認知)的結果組合以產生「數位PASADENA運動分數」。頻繁測試使能對運動進展之斜率建模，其主要反映運動遲緩量度。此混合模型證實運動進展減少，如藉由在兩個高及低劑量組(與安慰劑相比)中之數位PASADENA運動分數所測得。
在集合總群體中，觀測到與安慰劑相比在一年治療期內PASADENA數位運動分數衰減減小25.0%。低劑量效應顯示更穩健，衰減減小30.3%；然而，較高劑量證實在一年時衰減減小21.5%(參見圖8A；集合劑量水準：-25.0%，–0.030，80% CI=(–0.050，–0.010)；低劑量水準：-30.3%，–0.040，80% CI=(–0.063，–0.017)；高劑量水準：–21.5%，–0.029，80% CI=(–0.052，-0.006))。
在經MAO-B抑制劑治療之亞組中，觀測到與安慰劑相比在一年治療期內PASADENA數位運動分數衰減減小26.0%。低劑量效應顯示更穩健，衰減減小31.0%；然而，較高劑量證實在一年時衰減減小20.9%(參見圖8B；集合劑量水準：–26.0%、–0.032，80% CI=(–0.062，–0.003)；低劑量水準：–31.0%，–0.039，80% CI=(–0.072，–0.049)；高劑量水準：-20.9%，–0.026，80% CI=(–0.060，0.008))。
在瀰漫性惡性病亞組中，觀測到與安慰劑相比在一年治療期內PASADENA數位運動分數衰減減小35.7%。低劑量效應顯示較不穩健，衰減減小25.2%；然而，高劑量證實在一年時衰減減小46.2%(參見圖8C；集合劑量水準：-35.7%，–0.055，80% CI=(–0.105，–0.005)；低劑量水準：-25.2%，–0.039，80% CI=(–0.094，0.017)；高劑量水準：–46.2%，–0.071，80% CI=(–0.126，-0.017))。
如圖7A至7C中所顯示，開始症狀性PD治療的患者貢獻直至症狀性PD治療開始之前的最後一次訪問。條形表示80% CI。估算基於具有以下共變數之MMRM：基線時的MAO-B抑制劑(是/否)、治療、週、年齡＜60相對≥60、性別、DaT-SPECT殼結合比率(與臨床上最受影響側對比)、基線MDS-UPDRS相應終點。集合劑量分析為一種預先指定的探索性分析。對於≥65 kg，4500 mg；對於＜65 kg，3500 mg。 序列
SEQ ID NO: 1為Hu9E4VLv3可變區。
Figure 02_image003
SEQ ID NO: 2為Hu9E4VLv1可變區。
Figure 02_image005
SEQ ID NO: 3為Hu9E4VLv2 (無回復突變)可變區。
Figure 02_image007
SEQ ID NO: 4為Hu9E4VHv3可變區。
Figure 02_image009
SEQ ID NO: 5為Hu9E4VHv1可變區。
Figure 02_image011
SEQ ID NO: 6為Hu9E4VHv2可變區。
Figure 02_image013
SEQ ID NO: 7為Hu9E4VHv4 (無回復突變)可變區。
Figure 02_image015
SEQ ID NO: 8為天然人類野生型α-突觸核蛋白之胺基酸序列。
Figure 02_image017
SEQ ID NO: 9為普拉西單抗輕鏈之胺基酸序列
Figure 02_image019
SEQ ID NO: 10為普拉西單抗重鏈之胺基酸序列
Figure 02_image021
圖 1顯示從基線至第52週之總MDS-UPDRS分數(部分I、II及III)之變化。開始症狀性PD治療的患者貢獻直至症狀性PD治療開始之前的最後一次訪問。結果顯示，與安慰劑組相比，各治療組中在第52週時MDS-UPDRS總分數(部分I、II及III)之從基線之變化未滿足(集合劑量水準：–14.0%，–1.30，80% CI=(–3.18，0.58)；低劑量水準：–21.5%，–2.02，80% CI=(–4.21，0.18)；及高劑量水準：–6.6%，–0.62，80% CI=(–2.82，1.58))。條形表示80% CI。MDS-UPDRS，運動障礙協會統一帕金森氏症評比量表(Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)。
圖 2A顯示位點評比之從基線至第52週之總MDS-UPDRS部分III之變化，證實運動功能衰減減小(集合劑量水準：–25.0%，–1.44，80% CI=(–2.83，–0.06)；低劑量水準：–33.8%，–1.88，80% CI=(–3.49，–0.27)；及高劑量水準：–18.2%，–1.02，80% CI=(–2.64，0.61))。*開始症狀性PD治療的患者貢獻直至症狀性PD治療開始之前的最後一次訪問。條形表示80% CI。
圖 2B顯示中心評比之從基線至第52週之總MDS-UPDRS部分III之變化，證實運動功能衰減減小(集合劑量水準：–35.0%，–1.88，80% CI=(–3.31，–0.45)；低劑量水準：–45.4%，–2.44，80% CI=(–4.09，–0.78)；及高劑量水準：–24.7%，–1.33，80% CI=(–2.99，0.34))。基於MDS-UPDRS部分III之中心評比評估，在治療一年後，與安慰劑相比，普拉西單抗將運動功能衰減減少35%。*開始症狀性PD治療的患者貢獻直至症狀性PD治療開始之前的最後一次訪問。條形表示80% CI。
圖 3顯示存在至運動功能之惡化之時間縮短，其中進展至臨床上有意義的衰減延遲。在52週內，與安慰劑相比，在經普拉西單抗治療之患者中，普拉西單抗延遲至運動進展之臨床上有意義的惡化之時間，如藉由MDS-UPDRS部分III中至至少5分進展之時間之位點評比所證實(集合劑量水準：HR=0.82，80% CI=0.64至0.99；低劑量水準：HR=0.77，80% CI=0.63至0.96；及高劑量水準：HR=0.87，CI=0.70至1.07)。*Wald CI/測試。集合劑量分析為事後分析。CI，信賴區間；MDS-UPDRS，運動障礙協會統一帕金森氏症評比量表。
圖 4顯示從基線至第52週之運動遲緩之進展減少，這證實運動遲緩進展存在臨床衰減。在第52週時，藉由位點評比，與安慰劑相比，在經普拉西單抗治療之患者中基於運動遲緩之從基線之變化觀測到功效之信號(集合劑量水準：–27.0%，–0.75，80% CI=(–1.62，0.11)；低劑量水準：–38.3%，–1.07，80% CI=(–2.07，–0.07)；及高劑量水準：–15.7%，–0.44，80% CI=(–1.45，0.56))。集合劑量分析為事後分析。CI，信賴區間；MDS-UPDRS，運動障礙協會統一帕金森氏症評比量表。
圖 5顯示使用智慧型手機app於兩週時間內收集持續52週之具有少於或等於2之FDR之特徵之患者移動數據。圖式顯示在最不受影響側上加速輕拍可變性之監測結果。
圖 6顯示使用智慧型手機app於兩週時間內收集持續52週之具有少於或等於2之FDR之特徵之患者移動數據。圖式顯示被動監測的手勢力量之結果。
圖 7A 至 7C顯示在具有較快進展的個體中減慢利用普拉西單抗之臨床衰減更明顯，如藉由數位運動量度評估。 
<![CDATA[<110>  愛爾蘭商普羅佘納生物科技有限公司(PROTHENA BIOSCIENCES LIMITED)]]>
                 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司(F. HOFFMANN-LA ROCHE AG)
          <![CDATA[<120>  帕金森氏症之治療]]>
          <![CDATA[<130>  20-1293-US2]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/158,239]]>
          <![CDATA[<151>  2021-03-08]]>
          <![CDATA[<160>  10    ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  1]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ile Gln Thr Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Lys Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ile Gln Thr Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
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              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Hu9E4VLv2 (無回復突變)可變區]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ile Gln Thr Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Lys Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Hu9E4VHv3可變區]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Hu9E4VHv1可變區]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Gly Gly Ala Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Hu9E4VHv2可變區]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Gly Gly Ala Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Hu9E4VHv4 (無回復突變)可變區]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  140]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Met Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Ala Lys Glu Gly Val Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Ala Glu Lys Thr Lys Gln Gly Val Ala Glu Ala Ala Gly Lys 
                      20                  25                  30          
          Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr Val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Val His Gly Val Ala Thr Val Ala Glu Lys Thr Lys Glu Gln Val Thr 
              50                  55                  60                  
          Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala Val Ala Gln Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser Ile Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Gln Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gln Glu Gly Ile 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu Ala 
              130                 135                 140 
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  普拉西單抗輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ile Gln Thr Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Lys Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  446]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  普拉西單抗重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
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Figure 12_A0101_SEQ_0011

Claims (22)

  1. 一種用於監測患有帕金森氏症(Parkinson’s Disease/PD)或處於PD風險中之已投與普拉西單抗(Prasinezumab)的患者之運動功能之方法，該方法包括： (a)向患者提供行動裝置，該行動裝置經程式化，可以接收且傳送從內部及/或外部的感測器獲得的數據給行動裝置，其測量該患者之被動及/或主動移動，或提供行動裝置應用程式，該行動裝置應用程式經程式化，可以接收且傳送從內部及/或外部的感測器獲得的數據給行動裝置，其測量該患者之被動及/或主動移動； (b)收集自該行動裝置所傳送之數據；及 (c)將從該患者獲得的數據與對照數據進行比較，以評估該個體之移動缺陷之存在或程度，及/或監測從該患者獲得的該數據持續一段足以識別該患者的主動或被動運動功能變化的時間期。
  2. 如請求項1之方法，其中該等感測器傳送從該患者之主動移動獲得的數據。
  3. 如請求項1或2中任一項之方法，其中該行動裝置經程式化以接收及傳送來自附接至該患者的上肢及下肢之外部感測器之數據。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該行動裝置從該個體的上肢及下肢上的感測器獲得數據。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該行動裝置由該個體攜載且從內部感測器獲得數據。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該移動包括輕拍該裝置、坐立及站立。
  7. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該等感測器測量該患者的移動之以下特徵中之一者或多者： (a)被動監測的手勢之中值手勢力量： (b)U型反轉(U-turn)測試中之中值反轉速度及被動監測的步態， (c)平衡測試中之急衝(jerk)， (d)語音測試中之梅爾頻率倒頻譜(mel frequency cepstrum) 2， (e)持續發音中之聲音顫動， (f)符號數字模組測驗中之數字正確， (g)加速輕拍(speeded tapping)可變性， (h)手翻轉之最大速度， (i)在繪畫一形狀(draw-a-shape)任務中之螺旋速度(celerity)，及 (j)在靜止及姿勢性震顫任務中之中值平方能(squared energy)。
  8. 如請求項7之方法，其中獨立地測量從該患者之最不受影響側及最受影響側之移動。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中由從該裝置收集之該數據與該患者的MDS-UPDRS分數比較。
  10. 如請求項9之方法，其中該MDS-UPDRS分數包含MDS-UPDRS部分I、MDS-UPDRS部分II或UPDRS部分III中之一者。
  11. 如請求項10之方法，其中該MDS-UPDRS分數包含UPDRS部分III。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，該方法進一步包括對該患者投與方案普拉西單抗。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該普拉西單抗方案包括以3至5週時間間隔之1000至5000 mg之普拉西單抗。
  14. 如請求項13之方法，其中普拉西單抗經靜脈內投與。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，該方法進一步包括對該患者投與MAO-B抑制劑。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該患者為未曾接受治療、在過去兩年中經診斷為患有PD、或先前經MAO-B抑制劑治療。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該患者具有大於65 kg之體重且每4週一次投與4500 mg劑量之普拉西單抗。
  18. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該患者具有小於65 kg之體重且每4週一次投與3500 mg劑量之普拉西單抗。
  19. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該患者每4週投與1500 mg劑量之抗體。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該患者每4週一次投與普拉西單抗持續至少52週。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該足以識別該患者的主動或被動運動功能之變化之時間期包括4至52週。
  22. 如請求項21之方法，其中該時間期為4週、8週、16週、20週、24週、28週、32週、36週、42週、46週或52週。
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