CN117222355A - 帕金森病的治疗 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用普尼珠单抗(Prasinezumab)治疗、预防或改善帕金森病(Parkinson’s disease)的方法；其中向患者提供移动设备，该移动设备经编程以接收并且传送获得的数据以测量患者的被动和/或主动运动(b)收集从该移动设备传送的数据；及(c)将从该患者获得的数据与对照数据进行比较，以评估个体中运动缺陷的存在或程度，和/或监测从患者获得的数据持续一段足以识别患者的主动或被动运动功能变化的时间期。

Description

帕金森病的治疗

对相关申请的交叉引用

本申请主张2021年3月8日申请之美国临时申请号63/158,239之优先权，其公开内容以全文引用之方式并入本文中。

序列表

序列表的计算机可读形式通过电子提交与本申请一起提交，并且通过引用整体并入本申请中。序列表包含在2022年3月3日创建、文件名为“20-1293-WO2_Sequence-Listing_ST25.txt”的ASCII文本文件中，且大小为15kb。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s disease)(PD)为一种缓慢、慢性、进行性神经退行性疾病，估计影响全球700至1000万人。在美国，估计725,000人受影响且每年报告超过50,000例新病例。虽然5％至10％的患者在50岁之前被诊断出，但PD一般被认为是靶向老年人之疾病，影响每100个60岁以上人中一个，且男性比女性更常见。

α-突触核蛋白是通常与突触相关且据信在神经可塑性、学习及记忆中发挥作用之蛋白质。在病理条件下，α-突触核蛋白可聚集以形成不溶性原纤维，且为表征几种神经退行性病症(包括帕金森病)之病理之主要分量。α-突触核蛋白之可溶性寡聚物可为神经毒性。在多种物种及动物模型诸如人类、小鼠及蝇类中具有类似形态学及神经学变动之α-突触核蛋白之积聚表明此分子促成帕金森病之发展。针对于α-突触核蛋白之抗体可能够减少α-突触核蛋白沉积及帕金森病之症状。

针对于PD之目前治疗主要透过使用多巴胺替换疗法及多巴胺受体激动剂来管理该疾病之早期运动症状。利用左旋多巴(levodopa)及其他多巴胺能药剂之治疗暂时解决运动症状。然而，此并不逆转、减慢、或停止与该疾病有关的病理过程。随着疾病进展，此等药物在控制症状上变得不太有效。

采用此等药疗的患者经常会发展出副作用诸如运动并发症(例如响应振动、疗效减退(wearing off)现象及药物诱发之运动困难)、以及恶心、白天嗜睡、睡眠发作、起立性低血压或冲动控制障碍。PD之非运动症状之症状性治疗(例如睡眠紊乱、焦虑及抑郁)亦可得。然而，至今为止，尚无已证实可保护神经元或改善疾病过程之经批准的治疗。迫切需要靶向帕金森病之根本病因且不像症状性疗法，减慢其不间断进展之新颖疗法。

发明内容

在一个方面中，本发明涉及一种用于监测患有帕金森病(PD)或处于PD风险中之患者之运动功能之方法，该患者已施用普尼珠单抗(Prasinezumab)。该方法可包括：

(a)向患者提供移动设备或移动设备应用，该移动设备经编程以接收并且传送从测量患者之被动和/或主动运动的移动设备内部和/或外部的传感器获得的数据，该移动设备应用经编程以接收并且传送从测量患者之被动和/或主动运动的移动设备内部和/或外部的传感器获得的数据；

(b)收集从该移动设备传送的数据；及

(c)将从患者获得的数据与对照数据进行比较，以评估个体中运动缺陷之存在或程度和/或监测从该患者获得的数据持续一段足以识别该患者的主动或被动运动功能之变化的时间期。

在本发明之各种方面中，传感器测量该患者的运动之以下特征中之一者或多者：

(a)被动监测的姿态之中值姿态力量：

(b)U转向(U-turn)测试中之中值转向速度及被动监测的步态，

(c)平衡测试中之急冲(jerk)，

(d)语音测试中之梅尔频率倒频谱(mel frequency cepstrum)2，

(e)持续发音中之声音颤动，

(f)符号数字模块测验中之数字正确，

(g)加速轻拍(speeded tapping)可变性，

(h)手翻转之最大速度，

(i)在绘画形状(draw-a-shape)任务中之螺旋速度(celerity)，及

(j)在静止及姿势性震颤任务中之中值平方能(squared energy)。

传感器可独立地测量从患者之最不受影响侧及最受影响侧之运动。

在本发明之另一个方面中，将从设备收集的数据与患者的MDS-UPDRS评分，例如UPDRS部分III进行比较。

本发明之方法可包括向患者施用普尼珠单抗方案。根据本发明之普尼珠单抗方案可包括用1000至5000mg普尼珠单抗以3至5周的时间间隔治疗患者，且该治疗可进一步包括向该患者施用MAO-B抑制剂。

在本发明之另一个方面中，足以识别患者的主动或被动运动功能之变化之时间期包括4至52周。

附图说明

图1显示从基线至第52周之总MDS-UPDRS评分(部分I、II及III)之变化。开始症状性PD治疗的患者贡献直至症状性PD治疗开始之前的最后一次访问。结果显示，与安慰剂组相比，各治疗组中在第52周时MDS-UPDRS总评分(部分I、II及III)之从基线之变化未满足(集合剂量水平：–14.0％，–1.30，80％ CI＝(–3.18，0.58)；低剂量水平：–21.5％，–2.02，80％ CI＝(–4.21，0.18)；及高剂量水平：–6.6％，–0.62，80％ CI＝(–2.82，1.58))。条形表示80％ CI。MDS-UPDRS，运动障碍协会统一帕金森病评比量表(Movement DisorderSociety Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)。

图2A显示位点评比之从基线至第52周之总MDS-UPDRS部分III之变化，证实运动功能衰减减小(集合剂量水平：–25.0％，–1.44，80％ CI＝(–2.83，–0.06)；低剂量水平：–33.8％，–1.88，80％ CI＝(–3.49，–0.27)；及高剂量水平：–18.2％，–1.02，80％ CI＝(–2.64，0.61))。*开始症状性PD治疗的患者贡献直至症状性PD治疗开始之前的最后一次访问。条形表示80％ CI。

图2B显示中心评比之从基线至第52周之总MDS-UPDRS部分III之变化，证实运动功能衰减减小(集合剂量水平：–35.0％，–1.88，80％ CI＝(–3.31，–0.45)；低剂量水平：–45.4％，–2.44，80％ CI＝(–4.09，–0.78)；及高剂量水平：–24.7％，–1.33，80％ CI＝(–2.99，0.34))。基于MDS-UPDRS部分III之中心评比评估，在治疗一年后，与安慰剂相比，普尼珠单抗将运动功能衰减减少35％。*开始症状性PD治疗的患者贡献直至症状性PD治疗开始之前的最后一次访问。条形表示80％ CI。

图3显示存在至运动功能之恶化之时间缩短，其中进展至临床上有意义的衰减延迟。在52周内，与安慰剂相比，在经普尼珠单抗治疗之患者中，普尼珠单抗延迟至运动进展之临床上有意义的恶化之时间，如藉由MDS-UPDRS部分III中至至少5分进展之时间之位点评比所证实(集合剂量水平：HR＝0.82，80％ CI＝0.64至0.99；低剂量水平：HR＝0.77，80％CI＝0.63至0.96；及高剂量水平：HR＝0.87，CI＝0.70至1.07)。*Wald CI/测试。集合剂量分析为事后分析。CI，信赖区间；MDS-UPDRS，运动障碍协会统一帕金森病评比量表。

图4显示从基线至第52周之运动迟缓之进展减少，这证实运动迟缓进展存在临床衰减。在第52周时，藉由位点评比，与安慰剂相比，在经普尼珠单抗治疗之患者中基于运动迟缓之从基线之变化观测到功效之信号(集合剂量水平：–27.0％，–0.75，80％ CI＝(–1.62，0.11)；低剂量水平：–38.3％，–1.07，80％ CI＝(–2.07，–0.07)；及高剂量水平：–15.7％，–0.44，80％ CI＝(–1.45，0.56))。集合剂量分析为事后分析。CI，信赖区间；MDS-UPDRS，运动障碍协会统一帕金森病评比量表。

图5显示使用智能型手机app于两周时间内收集持续52周之具有少于或等于2之FDR之特征之患者运动数据。图显示在最不受影响侧上加速轻拍可变性之监测结果。

图6显示使用智能型手机app于两周时间内收集持续52周之具有少于或等于2之FDR之特征之患者运动数据。图显示被动监测的姿态力量之结果。

图7A至7C显示在具有较快进展的个体中减慢利用普尼珠单抗之临床衰减更明显，如藉由数字运动量度评估。

发明详述

帕金森病症状之波动性使得难以从不频繁临床访问数据测量潜在治疗效果。因此，本发明之数字健康技术工具(DHTT)使得能够远程且因此频繁地评估患者的疾病、疾病进展及治疗反应。

本发明涉及用于使用穿戴式或手持式设备测量帕金森病进展及治疗反应之方法及设备，该穿戴式或手持式设备可藉由使用该设备上的对运动表现高度敏感之传感器测量患者的运动功能。设备包括但不限于智能型手机及智能手表，包括允许使用加速计(acceleromoter)、回转仪或类似运动侦测硬件及随附软件监测及追踪患者运动之应用。本发明之设备及方法允许评估之生态学效度，因为该设备可测量患者生活、工作及社交所处的环境中患者运动以便在患者的正常例行期间提供数据的连续收集及评估。

本发明之方法及设备可与普尼珠单抗及其他相似抗-α-突触核蛋白人源化抗体结合用于治疗、预防和/或改善(例如，减少疾病进展)帕金森病(包括早期帕金森病)。普尼珠单抗用于改善、维持或减少患有帕金森病的个体中运动功能之衰减，此可利用本发明之方法及设备来监测。在本发明之一个方面中，运动功能之一种量度为运动障碍协会统一帕金森病评比量表(MDS-UPDRS)部分III(一种运动功能之临床检查)。在本发明之另一个方面中，MDS-UPDRS部分III为位点评比之评估。在本发明之另一个方面中，MDS-UPDRS部分III为中心评比之评估。与帕金森病相关的运动症状包括运动缓慢(运动迟缓)、震颤、语音变化、脸部表情、强直，及步态，可利用本发明之方法及设备进行测量及监测。在本发明之一个方面中，该测量及监测可用于显示藉由用普尼珠单抗治疗达至基于MDS-UPDRS部分III之运动进展之临床上有意义的恶化之时间的延迟。

在解决本发明之其他方面之前，以下定义数个术语。如本文所用，除非上下文清楚地另作指明，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”及“该”包括复数个指示物。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可包括复数种化合物，包括其混合物。

α-突触核蛋白是一种高度保守蛋白质，其在神经元(尤其突触前末端)中丰富，且据信错误折叠及聚集以形成高度牵涉帕金森病病理的蛋白质结构。聚集的α-突触核蛋白形成脑病变是神经退行性突触核蛋白病之标志。此外，在一些神经退行性疾病中错误折叠及聚集可经常伴有β-类淀粉沉积，且在几种神经退行性病症(包括帕金森病)中α-突触核蛋白及tau聚集体共存。

天然人类野生型α-突触核蛋白为具有以下氨基酸序列之140个氨基酸的肽(GenBank登录号：P37840)：

该蛋白质具有三个已识别域：涵盖氨基酸1至61之N端重复域；从约氨基酸60至95之NAC(非类淀粉组分)域；及从约氨基酸98至140之C端酸性域。除非于上下文中另外显然，否则提及α-突触核蛋白或其片段时包括以上所示的天然人类野生型氨基酸序列及其人类等位基因变异体，特别是那些与帕金森病相关者。

除非于上下文中另外显然，否则术语“约”涵盖无实质变化，诸如在规定值的标准测量误差范围(例如SEM)内的值。值范围的指定包括范围内或限定范围之所有整数及藉由该范围内的整数所限定的所有子范围。如本文所用，统计显著性意指p≤0.05。除非于上下文中另外显然，否则术语“约”涵盖在规定值之平均值之标准偏差内或规定值的+/-5％(以较大者为准)的值。

组合物或方法“包括(comprising)”或“包含(including)”一个或多个所列举要素可包括未具体列举的其他要素。例如，“包括(comprises)”或“包含(includes)”多肽序列之组合物可单独含有该序列或含有与其他序列或成分组合之该序列。

若个体具有至少一个已知风险因子(例如年龄、遗传学、生化学、家族史及情境暴露)而使具有该风险因子的个体与没有该风险因子的个体相比处于统计学显著更大的发展出该疾病之风险中，则该个体处于增加的疾病风险。

术语“个体”或“患者”包括接受预防性或治疗性治疗的人类及其他哺乳动物个体(包括未治疗(treatment)个体)。如本文所用，术语“个体”或“患者”是指需要治疗的任何单一个体，包括其他哺乳动物个体，诸如人类、牛、狗、天竺鼠、兔等等。亦意欲作为个体包括在内的是参与临床研究试验而不显示疾病之任何临床体征的任何个体、或参与流行病学研究的个体、或用作对照的个体。在本发明之一些方面中，患者为男性患者，且在本发明之一些方面中，患者为女性患者。

术语“疾病”是指损及生理功能的任何异常病状。该术语广泛地用于涵盖其中损及生理功能的任何病症、疾病、异常、病理、疾患(sickness)、病状或综合征，无论病因学的性质。

术语“症状”是指疾病之主观证据，诸如改变之步态，由个体感知到。“体征”或“信号”是指疾病之客观证据，由临床医生或医生观测到。

如本文所用，术语“治疗(treat)”及“治疗(treatment)”是指缓解或改善与疾病相关的一种或多种症状、体征、信号或效应，预防、抑制或延迟疾病之一种或多种症状或效应之发作，减轻疾病之一种或多种症状或效应之严重度或频率，和/或增加或倾向于如本文所述的所需结果。治疗疗程是指表征本发明抗体之施用之参数之组合，包括剂量、施用频率、施用途径及施用之总持续时间中之任何者或全部。

术语“预防(prevention)”、“预防(prevent)”或“预防(preventing)”如本文所用是指使本发明组合物与个体在疾病发作之前接触(例如施用本发明组合物)，该个体具有或没有已经存在的α-突触核蛋白病理(主要及次要预防)，由此与个体不与肽或免疫疗法组合物接触时相比，延迟临床症状之发作和/或在疾病之发作后缓解疾病之症状，且不指完全抑制疾病之发作。在一些情况下，预防可在施用本发明之肽或免疫疗法组合物之后限时地发生。在其他情况下，预防可在治疗疗程(包括施用本发明之肽或免疫疗法组合物)持续时间内发生。

术语“减少(reduction)”、“减少(reduce)”或“减少(reducing)”如本文所用是指减少或抑制测量或评估与帕金森病相关的症状、体征、信号或效应中之增加。在其他实施例中，术语“减少(reduction)”、“减少(reduce)”或“减少(reducing)”如本文所用是指减少或抑制存在于个体或个体组织中之α-突触核蛋白之量之增加，其涵盖减少或抑制存在、积聚、聚集或沉积于个体或个体组织中之α-突触核蛋白之量之增加(例如减小增加速率)。在某些实施例中，减少或抑制存在、积聚、聚集或沉积于个体中之α-突触核蛋白之量之增加(例如减小增加速率)是指存在、积聚、聚集或沉积于个体之中枢神经系统(CNS)中之α-突触核蛋白之量。在某些实施例中，减少或抑制存在、积聚、聚集或沉积于个体中之α-突触核蛋白之量之增加(例如减小增加速率)是指存在、积聚、聚集或沉积于个体之外周(例如外周循环系统)中之α-突触核蛋白之量。在某些实施例中，减少或抑制存在、积聚、聚集或沉积于个体中之α-突触核蛋白之量之增加(例如减小增加速率)是指存在、积聚、聚集或沉积于个体之脑中之α-突触核蛋白之量。在一些实施例中，减少的α-突触核蛋白为病理形式α-突触核蛋白(例如，腓α-突触核蛋白包涵体、寡聚或纤维性α-突触核蛋白聚集体及α-突触核蛋白寡聚物之原纤维体中间体)。又在其他实施例中，神经退行性疾病和/或突触核蛋白病之病理指标减少。

普尼珠单抗(PRX002/RG7935)为衍生自鼠类亲本抗体9E4之免疫球蛋白类别G1(IgG1)人源化单克隆抗体(mAb)且是针对于人类α突触核蛋白的C端中之抗原决定基(氨基酸118至126)。在生化实验及生物物理实验中普尼珠单抗结合至人类α-突触核蛋白之可溶性及不溶性形式，且以较大相对亲和力/亲合力聚集于α-突触核蛋白之单体形式之上。在细胞培养中，普尼珠单抗有效阻断α突触核蛋白之细胞间传输(cell-to-celltransmission)。普尼珠单抗包含SEQ ID NO:1所示的重链可变区及SEQ ID NO:4所示的轻链可变区。小鼠9E4抗体之其他示例性人源化形式包括三个所列举人源化轻链成熟可变区(SEQ ID NO:2、3)及四个所列举人源化重链成熟可变区(SEQ ID NO:5、6、7)。示例性轻链及重链成熟可变区可以任何组合配对。参见WO2019/064053，其以全文引用之方式并入本文中。如本文所证实，普尼珠单抗是首个潜在疾病改善抗-α-突触核蛋白抗体以证实患有早期帕金森病的患者中对于多个临床终点之功效之信号。

MDS-UPDRS部分III为运动功能之临床检查，该临床检查评估与帕金森病相关的运动症状。在一个方面中，普尼珠单抗可用于减少患有帕金森病或处于风险中的患者中运动功能之衰减，此可利用本发明之设备及方法来测量且监测。

该测量及监测可开始于用普尼珠单抗治疗之前或期间且用于显示运动功能衰减了(藉由MDS-UPDRS部分III测得)1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％；101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％、108％、109％、110％、111％、112％、113％、114％、115％、116％、117％、118％、119％、120％、121％、122％、123％、124％、125％、126％、127％、128％、129％、130％、131％、132％、133％、134％、135％、136％、137％、138％、139％或140％、或至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％、至少119％、至少120％、至少121％、至少122％、至少123％、至少124％、至少125％、至少126％、至少127％、至少128％、至少129％、至少130％、至少131％、至少132％、至少133％、至少134％、至少135％、至少136％、至少137％、至少138％、至少139％或至少140％。

在另一个方面中，本发明之方法及设备可用于测量及监测与安慰剂相比普尼珠单抗是否在一年治疗后将运动功能之衰减减少35％，基于MDS-UPDRS部分III之中心评比评估，且与安慰剂相比是否在一年治疗后减少25％，基于MDS-UPDRS部分III之位点评比评估。此外，这些设备及方法可用于显示普尼珠单抗可改善运动迟缓(帕金森病之主要症状之一)，其经评估作为MDS-UPDRS部分III临床运动检查之分量。

在一个方面中，本发明之方法及设备可用于确定普尼珠单抗或其他疗法是否维持患有帕金森病或处于帕金森病(Parkinson’s)风险中的个体之运动功能或延迟其达至临床上有意义恶化之运动进展之时间。这些设备及方法可测量或帮助测量帕金森病进展的减少，例如延迟达至临床上有意义恶化之运动进展之时间。疾病进展之减少可例如藉由延长在MDS-UPDRS部分III中达到至少5分进展的时间所证实。

在本发明之各种方面中，普尼珠单抗方案包括以3至5周时间间隔之1000至5000mg普尼珠单抗。

在本发明之另一个方面中，这些设备及方法可显示及改善患者的MDS-UPDRS部分III运动检查评分和/或改善语音、脸部表情、强直、手指轻拍、手部运动、手部之内转-外转运动、脚趾轻拍、腿敏捷性、从椅子起身、步态、步态冻结、姿势稳定度(posturalstability)、姿势、身体运动迟缓、手部震颤、静止震颤幅度、静止震颤之恒存度(constancy)、或侯叶氏分级表(Hoehn and Yahr Stage)中之一者或多者。更进一步地，本发明之设备及方法可显示在治疗一年后，与安慰剂相比，运动迟缓改善了例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％或至少40％。运动功能之测量亦可藉由例如对于运动功能之阳性信号来确定，这些阳性信号藉由数字运动评分测定，该数字运动评分包括由80％运动迟缓特征及20％静止震颤特征或其类似组合构建之综合评分。

帕金森病患者中运动功能之远程监测

利用普尼珠单抗疗法之治疗可伴有监测接受治疗的个体之运动变化。该监测可包括在开始治疗之前及之后评估运动功能之至少一种特征。该监测可指示响应于治疗之运动缺陷减少，此可相对于开始治疗前，或至少指示衰减速率相对于个体中先前衰减速率或不接受任何免疫疗法的对照患者中衰减速率减小。亦可分开监测个体之在其他体征或症状中尤其自主神经功能失调(autonomic dysfunction)、胃肠道功能障碍、视幻觉或一种或多种精神症状之变化。

可监测个体之症状，例如运动症状，诸如震颤、强直及运动缓慢。穿戴式系统或身体上传感器(on-body sensor)可用于评估及定量个体之运动症状。“身体上传感器”可用于实验室设置或自由生活条件中，参见S.Del Din等人，J.of NeuroEngineering andRehabilitation，2016 13:46。

可使用基于移动设备之监测来监测个体。移动设备可为智能型手机、智能手表、穿戴式传感器、可携式多媒体设备或平板计算机。内置移动设备传感器可用于记录个体之日常活动。个体可携带移动设备以记录其日常活动。基于移动设备之评估及传感器可用于远程被动监测接受例如针对于帕金森病治疗的个体之步态及行动。(参见例如Lipsmeier,F.等人，Mov Disord.2017；32(增刊2)；W.Y.Cheng等人，2017IEEE/ACM InternationalConference on Connected Health:Applications,Systems and EngineeringTechnologies(CHASE)，Philadelphia,PA，2017，第249页-第250页)。传感器数据可藉由基于机器学习之活动剖析(profiling)来分析。可将步态及行动与诊所中使用的MDS-UPDRS相比或相关以评估帕金森病严重度。

基于移动设备之监测可包括(a)向患者提供移动设备，该移动设备经编程以接收及传送从设备内部和/或外部的传感器获得的与患有或疑似患有帕金森病的个体之运动缺陷有关的数据。随着个体经历一系列运动以揭示运动缺陷(若存在)，设备之内部或外部传感器可获得与运动有关的数据。

内部或外部传感器之实例可包括例如回转仪、加速计、重力计、相机、被动红外传感器和/或其他硬件及随附软件。在一些实例中，对于特定传感器，相关硬件可连同随附软件一起位于移动设备上或中。在其他实例中，相关硬件可定位成离移动设备远程，但可与移动设备有线或无线通信以促进传感器与移动设备之间的数据之交换。

获得的数据可从移动设备收集及传送，此允许将从个体获得的数据与对照数据相比较以评估个体中运动缺陷之存在或程度。在一些基于移动设备之监测中，移动设备经编程以接收及传送来自附接至个体之上肢及下肢的至少两个外部传感器之数据。在一些基于移动设备之监测中，移动设备获得来自个体之上肢及下肢上的传感器之数据。在一些基于移动设备之监测中，移动设备由个体携载且获得来自内部传感器之数据。在一些基于移动设备之监测中，该系列运动包括轻拍设备、坐及站立。

移动设备可传送来自患者之主动或被动运动。相应地，本发明之各种方面包括用于监测帕金森病(PD)患者回应于普尼珠单抗疗法之运动功能之方法。该方法包括(a)利用普尼珠单抗疗法治疗患者；(b)向患者提供移动设备，该移动设备经编程以接收及传送从设备内部和/或外部的传感器获得的测量患者之被动和/或主动运动的数据；(c)收集从移动设备传送之数据；及(d)将从患者获得的数据与对照数据相比较以评估个体中运动缺陷之存在或程度和/或监测从患者获得的数据持续一段足以识别患者的主动或被动运动功能之变化之时间。

来自患者之被动或主动运动数据可包括患者的运动之以下特征中之一者或多者，此可独立地从患者的最不受影响侧及最受影响侧或两侧收集：

(a)被动监测的姿态之中值姿态力量：

(b)U转向测试中之中值转向速度及被动监测的步态，

(c)平衡测试中之急冲，

(d)语音测试中之梅尔频率倒频谱2，

(e)持续发音中之声音颤动，

(f)符号数字模块测验中之数字正确，

(g)加速轻拍可变性，

(h)手翻转之最大速度，

(i)在绘画形状任务中之螺旋速度，及

(j)在静止及姿势性震颤任务中之中值平方能。

可将从设备收集的运动数据与患者的MDS-UPDRS评分，特别是MDS-UPDRS部分I、MDS-UPDRS部分II或UPDRS部分III中之一者或多者相比较或相关联。

利用该设备设备，可在几天、几周、几个月或几年时间内监测患者的主动或被动运动以便确定普尼珠单抗疗法对于患者的运动功能之效应。例如，足以识别患者的主动或被动运动功能之变化的时间期可包括4至52周，诸如4周、8周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、42周、46周或52周、或更长时间之时间期。

帕金森病之诊断标准

本方法一般于由合格健康从业人员对经诊断患有帕金森病或处于与一般群体相比增加之帕金森病风险中之个体进行，藉由疾病之遗传或生化标志物、家族史或前驱症状证明。此类个体包括已接受用于治疗或预防帕金森氏病之先前处方的任何个体。帕金森病突触核蛋白病之诊断可基于可能或很可能帕金森病之本领域公认标准，诸如DSM-V或DSMIV-TR、路易体痴呆关联(association)、帕金森病协会及类似者的那些。然而，诊断亦可基于帕金森病之任何体征或症状之存在，该体征或症状导引治疗医生得出个体很可能患有帕金森病之结论。用于诊断可能或很可能PD的示例性标准如下所示。

组A：静止震颤、运动迟缓、强直及不对称发作

组B特征：建议替代诊断

症状发作后前3年内之显眼的姿势不稳定

前3年内之冻结现象

前3年内与药物无关之幻觉

在运动症状前或在第一年内痴呆

核上性凝视麻痹(除限制向上凝视外)或垂直眼动减缓

与药疗无关的严重症状性自主神经失调症

已知产生帕金森氏病(parkinsonism)且似真地与个体的症状有关的病状(诸如位于适当位置的局灶性脑病变或在过去6个月内之抗精神病药使用)之记录。

帕金森病之可能诊断标准包括下列：存在组A中4个特征中之至少2者；此等中之至少1者为震颤或运动迟缓及组B中特征中无一者存在或症状已存在少于3年且迄今为止组B中特征中无一者存在；及已记录对左旋多巴或多巴胺激动剂之实质性及持续性反应，或个体尚未进行左旋多巴或多巴胺激动剂之充分试验。

很可能诊断帕金森病之标准包括下列：组A中至少3个或4个特征存在，及组B中特征中无一者存在且已记录对左旋多巴或多巴胺激动剂之实质性及持续性反应。

治疗方案

在治疗应用中，将抗体以某一方案(剂量、频率及施用途径)施用给经诊断患有PD的个体，该方案已知或疑似对改善或至少抑制疾病之至少一种体征或症状之进一步恶化有效。在预防性应用中，将抗体以某一方案施用给处于增加之突触核蛋白病风险中但尚未具有被诊断患有疾病之足够症状之个体，该方案已知或疑似对抑制或延迟疾病之至少一种体征或症状发作有效。

抗体之一个示例性剂量范围为3000至5000mg之抗α-突触核蛋白之抗体以3至5周之时间间隔(诸如每4周)经静脉内施用。在一些个体中，剂量为每3至5周(诸如每4周)3500至4500mg。个体可接受彼此相同或不同剂量(例如取决于个体的体重)。在一些方法中，个体接受两种固定剂量中的一种。例如，体重小于65kg的个体可接受3500mg及体重大于或等于65kg的个体可接受4500mg。在一些方法中，至少一些个体之剂量范围位于45至75mg/kg，例如50至70mg/kg、45mg/kg、60mg/kg或65mg/kg之范围内。剂量通常以3至5周之时间间隔(诸如每28天或四周、或每历月)施用多次。个体可以此种时间间隔接受至少6、9、12或18个剂量，或可在病状之症状持续时或在个体的剩余生命进行给药。在一些方案中，施用2000mg之初始负载剂量接着在大于或等于2000mg但小于预期目标剂量之范围内给药直至达到预期目标剂量。例如，个体可接受2000mg之初始负载剂量，接着上调滴定(up-titration)至3500mg剂量或4500mg剂量。上调滴定可以单次后续剂量或以在几个剂量内逐渐增加进行直至达到目标剂量或在目标范围内之剂量。例如，个体可接受2000mg之初始剂量接着是3500mg之后续剂量。或者，个体可接受2000mg之初始剂量接着是大于或等于2000mg但小于3500mg之一种或多种后续剂量及3500mg之后续剂量。同样地，个体可接受2000mg之初始剂量接着是4500mg之后续剂量。或者，个体可接受2000mg之初始剂量接着是大于或等于2000mg但小于4500mg之后续剂量及4500mg之后续剂量。在一些方案中，个体每四周静脉内接受剂量为3000至5000mg之抗体至少52周。在接受剂量在指定范围内(诸如3500至5000mg)之多剂量方案的个体中，个体可在每次给药时接受于指定范围内之相同或不同剂量。在一些方案中，个体在每次给药时接受指定范围内的相同剂量。

在另一个示例性方案中，1300至1700mg抗体之剂量以3至5周之时间间隔经静脉内施用给个体。一种示例性剂量为1500mg。个体可接受在此范围内的单一固定剂量或两种或更多种不同剂量，基于例如个体体重计。在此范围内给药的有些个体接受18至25mg/kg抗体，例如20mg/kg。如在其他方法中，时间间隔可为3至5周，诸如每4周或每历月。个体可接受至少6个、至少9个、至少12个、或至少18个剂量，或可以此种时间间隔在症状保留的同时或在个体的剩余寿命进行给药。

任何治疗方案可伴有监测接受治疗的个体之针对于运动和/或认知缺陷之变化。优选地，此类监测包括开始治疗之前及之后的至少一次评估。优选地，该监测指示响应于治疗，运动和/或认知缺陷减少，其相对于开始治疗前，或至少指示衰减速率相对于个体中先前衰减速率或未接受任何免疫疗法的对照患者中衰减速率而减小。亦可监测个体之在其他体征或症状中尤其自主神经功能失调、胃肠道功能障碍、视幻觉或一种或多种精神症状之变化。

本方案可与有效治疗或预防所治疗疾病之另一药剂合并施用。该另一药剂可为本文所述的另一免疫治疗性药剂或用于治疗帕金森病之其他药剂，包括左旋多巴、苯札司利(benzaseride)、卡比多巴、多巴胺激动剂、非麦角类多巴胺激动剂、儿茶酚-O-甲基(“COMT”)抑制剂，诸如例如恩他卡朋(entacopone)或托卡朋(tolcopone)、单胺氧化酶(“MAO”)抑制剂，诸如，例如雷沙吉兰(rasagaline)、金刚胺或抗胆碱能剂可与本方案组合使用。一些此类其他药剂减少该疾病之一种或多种症状而不影响致病因素。

实例

实例1.普尼珠单抗之II期临床试验

对于患有帕金森病的个体进行针对于α-突触核蛋白抗体普尼珠单抗之II期试验(PASADENA，NCT03100149)。该试验具有两个治疗组及一个对照组。将个体1:1:1随机分组成队组，其中N＝316。该试验之初始阶段为52周双盲治疗。在试验之初始阶段期间，个体不接受其他治疗帕金森病(包括症状性治疗)。一个治疗队组中的个体接受每四周经静脉内之固定剂量1500mg抗体(低剂量)。其他治疗队组中之个体接受每四周经静脉内之3500mg或4500mg抗体(高剂量)，端视体重而定，低于65kg的个体接受低剂量而处于或高于65kg的个体接受高剂量。第二队组中的个体接受2000mg之负载剂量且任选地另外上调滴定于2000mg或更高直至达到3500mg或4500mg之目标剂量。给药持续一年(52周)。然后该试验具有扩展期，其中最初在安慰剂队组中之个体接受初始阶段两种治疗方案中之一者，及初始阶段在治疗队组中之个体继续接受与先前相同的治疗。在该试验之扩展阶段期间，个体可已接受利用左旋多巴以及试验之抗体对象之症状性治疗，但并未接受针对于帕金森病之其他治疗。

表1.II期试验中患者之基线特征

/>

/>

发现普尼珠单抗一般是安全且耐受性良好的，其中大多数不良事件报告为轻度或中度且跨安慰剂及两个治疗队组相似。大多数报告的不良事件(AE)(92％)为轻度(1至2级)。报告单一4级AE且认为与研究药物无关。没有5级AE(参见表2)。

表2.安全性数据之综述

/>

目标：

主要目标是评估未治疗或经MAO-B抑制剂治疗的患有早期PD(H&Y阶段I II)的参与者中自基线以来在第52周时普尼珠单抗相对于安慰剂之功效，藉由基于MDS UPDRS总评分(部分I、II及III之总和)之自基线之变化测得。

次要目标是评估未治疗或经MAO-B抑制剂治疗的患有早期PD(H&Y阶段I II)的参与者中自基线以来在第52周时普尼珠单抗相对于安慰剂之效应，基于下列：

·MDS-UPDRS；

·同侧(至临床上显性侧)壳中利用单光子发射计算机断层扫描摄影术(DaT-SPECT)之多巴胺转运蛋白成像；

·蒙特利尔(Montreal)认知评估(MoCA)总评分；

·临床医生整体印象改善(CGI-I)；

·患者变化之整体印象(PGI-C)；

·斯瓦布及英国日常生活活动(Schwab and England Activity of DailyLiving/SE-ADL)评分；

·达至运动或非运动症状恶化之时间；和/或

·达至开始多巴胺能PD治疗(左旋多巴或多巴胺激动剂)之时间。

实例2经普尼珠单抗治疗的患有帕金森病的患者显示运动功能之改善

实例1中的研究未满足MDS-UPDRS总评分之主要变化终点(图1；–21.5％低剂量：–2.02 80％ CI–4.21，–0.18；–6.6％高剂量：–0.62 80％ CI–2.82，–1.58)。然而，在52周时，与安慰剂相比，在经普尼珠单抗治疗之患者中观测到基于MDS-UPDRS部分III中自基线之变化的惊人功效信号。在患有早期帕金森病的患者中，在一年时，与安慰剂相比，经普尼珠单抗治疗之患者证实，减小之运动功能之衰减及延迟之达至临床上有意义恶化之运动进展之时间。

使用MDS-UPDRS部分III位点评比，患者证实减小之运动功能衰减(图2A；集合剂量水平：–25.0％，–1.44，80％ CI＝(–2.83，–0.06)；低剂量水平：–33.8％，–1.88，80％ CI＝(–3.49，–0.27)；及高剂量水平：–18.2％，–1.02，80％CI＝(–2.64，0.61))。

基于MDS-UPDRS部分III(一种运动功能之临床检查)之中心评比评估，与安慰剂相比，在治疗一年后，普尼珠单抗亦将运动功能之衰减减小35％(图2B；集合剂量水平：–35.0％，–1.88，80％ CI＝(–3.31，–0.45)；低剂量水平：–45.4％，–2.44，80％ CI＝(–4.09，–0.78)；及高剂量水平：–24.7％，–1.33，80％CI＝(–2.99，0.34))。

此外，普尼珠单抗治疗导致经普尼珠单抗治疗之患者中疾病进展减少，如藉由在1年内与安慰剂相比，在MDS-UPDRS部分III达到至少5分进展之时间之位点评比评估，延迟达到临床上有意义恶化之运动进展之时间所证实，其中风险比为0.82(图3)。

在第52周时，藉由位点评比，与安慰剂相比，经普尼珠单抗治疗之患者中关于运动迟缓，从基线之变化观测到功效之信号(集合剂量水平：–27.0％、–0.75，80％ CI＝(–1.62，0.11)；低剂量水平：–38.3％，–1.07，80％ CI＝(–2.07，

–0.07)；及高剂量水平：–15.7％，–0.44，80％ CI＝(–1.45，0.56))(图4)。运动迟缓为帕金森病之主要症状之一且经评估为MDS-UPDRS部分III临床运动检查之分量。

实例3.利用智能型手机传感器之I期α-突触核蛋白抗体临床试验中早期帕金森病患者行动之被动监测

使用基于智能型手机之被动监测，测量早期帕金森病(PD)患者中之步态及行动。在具有命名为SEQ ID NO:10的重链可变区及命名为SEQ ID NO:9的轻链可变区之α-突触核蛋白抗体之多重递增剂量临床试验中，44名PD患者及35名年龄及性别相匹配的健康个体进行基于智能型手机之评估，分别持续至多24周及至多6周。(Lipsmeier,F.等人MovDisord.2017；32(增刊2)；W.Y.Cheng等人，2017IEEE/ACM International Conference onConnected Health:Applications,Systems and Engineering Technologies(CHASE)，Philadelphia,PA，2017，第249页至第250页)。

对于“被动监测”，个体随身携载智能型手机作为其每日例行的一部分，而智能型手机中之传感器连续记录运动数据。总共收集超过30,000小时之被动监测数据。为了将传感器信号分类为活动概况，使用基于先前公开的数据训练的深度神经网络(DNN)，建立人类活动识别(HAR)模型。藉由HAR模型确定的参与者之活动概况显示PD患者与健康对照之间在步行时间百分比及个体改变位置(坐及站立)之频率上之显著差异。

分析仅聚焦于探索HC群组与PD群组之间的差异，且并未考察与抗体有关的效应。对于PD群组，总共记录24,104小时之被动监测数据，及对于HC群组，8,614小时。根据Rai,A.等人(MobiCom'12，2012年8月22至26日)之方法，过滤出去加速计数据，其中欧几里德范数(Euclidean norm)小于0.03m/s2之标准偏差超过30分钟，因为在此等跨度期间，智能型手机可能未由个体携载。此步骤移除14％的被动监测数据。

使用9层神经网络模型结构。相似结构先前已针对HAR使用且已显示可超越传统机器学习方法(F.J.Ordonez及D.Roggen，Sensors 2016，16，115)。HAR模型基于两个公共数据集进行训练(G.M.Weiss及J.W.Lockhart，Proceedings of the AAAI-12Workshop onActivity Context Representation:Techniques and Languages，Toronto,CA.2012；A.Stisen等人，13th ACM Conference on Embedded Networked Sensor Systems，Seoul,Korea，2015)以对六种活动分类：步行、爬楼梯(stairs)、慢跑、坐、站立及躺下。将连续加速计数据下采样至20Hz且以与相邻者75％重叠分段成4秒窗。

A.人类活动识别性能验证：

为确保HAR模型可精确地将传感器数据转译为活动概况，首先在留存(held-out)验证集中分析模型之性能。HAR模型能够以超过98％的精确度正确地区分步态活动(步行、爬楼梯、慢跑)与静止活动(坐、站立、躺下)。基于来自试验数据之标记步态及平衡数据之另外验证亦显示，HAR模型能够成功以96.9％的精确度剖析步态分段及以99.5％精确度剖析平衡分段。

B.活动概况比较

各个体之行动藉由计算在患者之总被动监测覆盖时间内个体参与步态活动(步行、爬楼梯、慢跑)时之时间之比例来定量。对于PD群组及HC群组计算在总覆盖内不同步态活动之总比例。在PD群组中，侦测到于所有覆盖跨度内步态跨度之9.7％的中值，相比之下，HC群组为15.1％。HC群组具有与PD群组相比显著更高的每个个体步态活动水平，其中曼惠特尼检验(Mann-Whitney test)P值为2.43E-8。

坐-至-站立及站立-至-坐次数比较

已观测到，PD之功能影响之一种表现为坐-至-站立及站立-至-坐(STS)事件中(A.Zijlstra等人，J.NeuroEngineering and Rehabilitation 2012，9:75)。从活动概况看出，针对各个体计算覆盖标准化STS事件。观测到PD患者之每小时STS中值数为1.44，其显著低于HC个体的1.74。两组之间的曼惠特尼检验P值为1.60E-8。

本研究的结果反映出，使用基于智能型手机之被动监测来测量早期PD患者中之步态及行动是可行的。在被动监测期间收集的传感器数据提供先前无法存取之对患者的每日行为及功能的生态学上有效的洞察。在PD患者与健康对照(HC)之间观测到显著差异。

实例4：52周研究监测PD患者中运动体征进展之斜率之突发

实例1中之研究包括监测PD患者中被动及主动运动体征进展之斜率之突发。

使用智能型手机，在表1中识别的患者群体中历时52周每两周测量总共十七个预先指定的传感器特征。传感器特征聚集(中值)于研究的整个52周内各两周窗口内的所有数据点内。若每两周时间收集少于三个特征之数据，则患者数据经识别为缺失。

从主动及被动监测每一个任务/侧监测特征一者。传感器特征包括下列：(a)被动监测的姿态之中值姿态力量：(b)U转向测试中之中值转向速度及被动监测的步态，(c)平衡测试中之急冲，(d)语音测试中之梅尔频率倒频谱2，(e)持续发音中之声音颤动，(f)符号数字模块测验中之数字正确。对于最不受影响侧及最受影响侧，分开地，监测以下特征：(g)加速轻拍可变性，(h)手翻转之最大速度，(i)在绘画形状任务中之螺旋速度，及(j)在静止及姿势性震颤任务中之中值平方能。

在症状性PD治疗开始时检删数据且将普尼珠单抗治疗组组合(“集合”)。确定自基线之变化之线性混合效应(LME)模型与随机斜率(每两周)。共变量包括基线MAO-Bi疗法是/否；年龄；性别；及同侧壳中之基线DaT-SPECT特异性结合比率。α＝0.2，β＝0.8；多重比较校正＝15％错误发现率(FDR)。非正态分布残差，报告具有重复的量度之混合模型(MixedModels with Repeated Measures/MMRM)。

表3反应普尼珠单抗治疗与上肢运动迟缓之进展减少相关。

表3

L＝最不受影响侧

M＝最受影响侧

敏捷＝精确度/速度

*＝错误发现率(FDR)小于或等于2

此等结果显示，早期PD中经由行动应用之每日定量可证实运动迟缓进展中之斜率散度。图5及图6显示，经普尼珠单抗治疗之患者具有小于那些经安慰剂治疗者之运动迟缓进展。图5显示最不受影响侧上的加速轻拍可变性之监测结果(FDR小于或等于2)。图6显示被动监测姿态力量之结果(FDR小于或等于2)。此等结果与评估运动功能之其他量度(例如MDS-UPDRS部分III)一致，该其他量度显示经普尼珠单抗治疗的患者具有减慢PD进展(例如维持或具有减慢运动功能之衰减)。结果，此等监测运动功能之方法可用于监测经普尼珠单抗治疗之患者。

此等结果显示，远程地、持续地且客观地DHTT测量PD之核心体征可使能对运动体征进展之斜率建模。

实例5：PASADENA数字运动评分之产生及分析

从实例1中之研究，将来自于患者在智能型手机上完成每日运动测试，利用输入表面(例如屏幕)及内部传感器以评估运动迟缓之量度(震颤/运动迟缓、仅震颤、强直及姿势性不稳定、及认知)的结果组合以产生“数字PASADENA运动评分”。频繁测试使能对运动进展之斜率建模，其主要反映运动迟缓量度。此混合模型证实运动进展减少，如藉由在两个高及低剂量组(与安慰剂相比)中之数字PASADENA运动评分所测得。

在集合总群体中，观测到与安慰剂相比在一年治疗期内PASADENA数字运动评分衰减减小25.0％。低剂量效应显示更稳健，衰减减小30.3％；然而，较高剂量证实在一年时衰减减小21.5％(参见图8A；集合剂量水平：-25.0％，–0.030，80％ CI＝(–0.050，–0.010)；低剂量水平：-30.3％，–0.040，80％ CI＝(–0.063，–0.017)；高剂量水平：–21.5％，–0.029，80％ CI＝(–0.052，-0.006))。

在经MAO-B抑制剂治疗之亚组中，观测到与安慰剂相比在一年治疗期内PASADENA数字运动评分衰减减小26.0％。低剂量效应显示更稳健，衰减减小31.0％；然而，较高剂量证实在一年时衰减减小20.9％(参见图8B；集合剂量水平：–26.0％、–0.032，80％ CI＝(–0.062，–0.003)；低剂量水平：–31.0％，–0.039，80％ CI＝(–0.072，–0.049)；高剂量水平：-20.9％，–0.026，80％ CI＝(–0.060，0.008))。

在弥漫性恶性病亚组中，观测到与安慰剂相比在一年治疗期内PASADENA数字运动评分衰减减小35.7％。低剂量效应显示较不稳健，衰减减小25.2％；然而，高剂量证实在一年时衰减减小46.2％(参见图8C；集合剂量水平：-35.7％，–0.055，80％ CI＝(–0.105，–0.005)；低剂量水平：-25.2％，–0.039，80％ CI＝(–0.094，0.017)；高剂量水平：–46.2％，–0.071，80％ CI＝(–0.126，-0.017))。

如图7A至7C中所显示，开始症状性PD治疗的患者贡献直至症状性PD治疗开始之前的最后一次访问。条形表示80％ CI。估算基于具有以下共变量之MMRM：基线时的MAO-B抑制剂(是/否)、治疗、周、年龄<60相对≥60、性别、DaT-SPECT壳结合比率(与临床上最受影响侧对比)、基线MDS-UPDRS相应终点。集合剂量分析为一种预先指定的探索性分析。对于≥65kg，4500mg；对于<65kg，3500mg。

序列

SEQ ID NO:1为Hu9E4VLv3可变区。

SEQ ID NO:2为Hu9E4VLv1可变区。

SEQ ID NO:3为Hu9E4VLv2(无回复突变)可变区。

SEQ ID NO:4为Hu9E4VHv3可变区。

SEQ ID NO:5为Hu9E4VHv1可变区。

SEQ ID NO:6为Hu9E4VHv2可变区。

SEQ ID NO:7为Hu9E4VHv4(无回复突变)可变区。

SEQ ID NO:8为天然人类野生型α-突触核蛋白之氨基酸序列。

SEQ ID NO:9为普尼珠单抗轻链之氨基酸序列

SEQ ID NO:10为普尼珠单抗重链之氨基酸序列

/>

序列表

<110> 普罗塞纳生物科学有限公司

霍夫曼-拉罗奇有限公司

<120> 帕金森病的治疗

<130> 20-1293-WO2

<150> US 63/158,239

<151> 2021-03-08

<160> 10

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Hu9E4VLv3可变区

<400> 1

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ile Gln Thr Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Lys Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 2

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Hu9E4VLv1可变区

<400> 2

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ile Gln Thr Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Lys Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 3

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Hu9E4VLv2 (无回复突变)可变区

<400> 3

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ile Gln Thr Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

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Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

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100 105 110

Lys

<210> 4

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Hu9E4VHv3可变区

<400> 4

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

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65 70 75 80

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115

<210> 5

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Hu9E4VHv1可变区

<400> 5

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1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Gly Gly Ala Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 6

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Hu9E4VHv2可变区

<400> 6

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Gly Gly Ala Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 7

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Hu9E4VHv4 (无回复突变)可变区

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 8

<211> 140

<212> PRT

<213> 智人

<400> 8

Met Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Ala Lys Glu Gly Val Val

1 5 10 15

Ala Ala Ala Glu Lys Thr Lys Gln Gly Val Ala Glu Ala Ala Gly Lys

20 25 30

Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr Val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly Val

35 40 45

Val His Gly Val Ala Thr Val Ala Glu Lys Thr Lys Glu Gln Val Thr

50 55 60

Asn Val Gly Gly Ala Val Val Thr Gly Val Thr Ala Val Ala Gln Lys

65 70 75 80

Thr Val Glu Gly Ala Gly Ser Ile Ala Ala Ala Thr Gly Phe Val Lys

85 90 95

Lys Asp Gln Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gln Glu Gly Ile

100 105 110

Leu Glu Asp Met Pro Val Asp Pro Asp Asn Glu Ala Tyr Glu Met Pro

115 120 125

Ser Glu Glu Gly Tyr Gln Asp Tyr Glu Pro Glu Ala

130 135 140

<210> 9

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 普尼珠单抗轻链

<400> 9

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ile Gln Thr Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Ile Arg Lys Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 10

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 普尼珠单抗重链

<400> 10

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

Claims (22)

1.一种用于监测已施用普尼珠单抗(Prasinezumab)的患有帕金森病(PD)或处于PD风险中的患者的运动功能的方法，所述方法包括：

(a)向所述患者提供移动设备或移动设备应用，所述移动设备经编程以接收并且传送从测量所述患者的被动和/或主动运动的所述移动设备内部和/或外部的传感器获得的数据，所述移动设备应用经编程以接收并且传送从测量所述患者的被动和/或主动运动的所述移动设备内部和/或外部的传感器获得的数据，所述传感器；

(b)收集从所述移动设备传送的数据；及

(c)将从所述患者获得的数据与对照数据进行比较，以评估个体中运动缺陷的存在或程度，和/或监测从所述患者获得的所述数据持续一段足以识别所述患者的主动或被动运动功能变化的时间期。

2.如权利要求1的方法，其中所述传感器传送从所述患者的主动运动获得的数据。

3.如权利要求1或2中任一项的方法，其中所述移动设备经编程以接收并且传送来自附接至所述患者的上肢及下肢的外部传感器的数据。

4.如权利要求1至3中任一项的方法，其中所述移动设备从所述个体的上肢及下肢上的传感器获得数据。

5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中所述移动设备由所述个体携载且从内部传感器获得数据。

6.如权利要求1至5中任一项的方法，其中所述运动包括轻拍所述设备、坐立及站立。

7.如权利要求1至5中任一项的方法，其中所述传感器测量所述患者的运动的以下特征中的一者或多者：

(a)被动监测的姿态的中值姿态力量：

(b)U转向(U-turn)测试中的中值转向速度及被动监测的步态，

(c)平衡测试中的急冲(jerk)，

(d)语音测试中的梅尔频率倒频谱(mel frequency cepstrum)2，

(e)持续发音中的声音颤动，

(f)符号数字模块测验中的数字正确，

(g)加速轻拍(speeded tapping)可变性，

(h)手翻转的最大速度，

(i)在绘画形状(draw-a-shape)任务中的螺旋速度(celerity)，及

(j)在静止及姿势性震颤任务中的中值平方能(squared energy)。

8.如权利要求7的方法，其中独立地测量从所述患者的最不受影响侧及最受影响侧的运动。

9.如权利要求1至8中任一项的方法，其中将从所述设备收集的所述数据与所述患者的MDS-UPDRS评分比较。

10.如权利要求9的方法，其中所述MDS-UPDRS评分包含MDS-UPDRS部分I、MDS-UPDRS部分II或UPDRS部分III中的一者。

11.如权利要求10的方法，其中所述MDS-UPDRS评分包含UPDRS部分III。

12.如权利要求1至11中任一项的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用方案普尼珠单抗。

13.如权利要求1至12中任一项的方法，其中所述普尼珠单抗方案包括以3至5周时间间隔的1000至5000mg的普尼珠单抗。

14.如权利要求13的方法，其中普尼珠单抗经静脉内施用。

15.如权利要求1至14中任一项的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用MAO-B抑制剂。

16.如权利要求1至15中任一项的方法，其中所述患者为未曾接受治疗、在过去两年中经诊断为患有PD、或先前经MAO-B抑制剂治疗。

17.如权利要求1至16中任一项的方法，其中所述患者具有大于65kg的体重且每4周一次施用4500mg剂量的普尼珠单抗。

18.如权利要求1至16中任一项的方法，其中所述患者具有小于65kg的体重且每4周一次施用3500mg剂量的普尼珠单抗。

19.如权利要求1至16中任一项的方法，其中所述患者每4周施用1500mg剂量的抗体。

20.如权利要求1至19中任一项的方法，其中所述患者每4周一次施用普尼珠单抗持续至少52周。

21.如权利要求1至20中任一项的方法，其中所述足以识别所述患者的主动或被动运动功能的变化的时间期包括4至52周。

22.如权利要求21的方法，其中所述时间期为4周、8周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、42周、46周或52周。