TW202246320A

TW202246320A - 使用識別ｔａｕ之抗體之方法

Info

Publication number: TW202246320A
Application number: TW111105169A
Authority: TW
Inventors: 菲利普朵蘭三世
Original assignee: 愛爾蘭商普羅帝納生物科學公司
Priority date: 2021-02-14
Filing date: 2022-02-11
Publication date: 2022-12-01
Also published as: US20220267426A1; JP2024506391A; BR112023016271A2; CN117136073A; IL305161A; EP4291234A1; WO2022174026A1; CL2023002414A1; AU2022219986A1; US20240018226A1; CA3208191A1; KR20230146056A

Abstract

本發明提供用結合人類tau之抗體治療諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之tau蛋白病變的方法。該等抗體抑制或延遲與tau相關聯之病理及相關聯之症狀惡化。

Description

使用識別ｔａｕ之抗體之方法

本申請案關於使用識別tau之抗體之方法的相關技術。

Tau為能夠以磷酸化形式存在之眾所周知之人類蛋白(參見例如Goedert, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:4051-4055(1988)；Goedert, EMBO J. 8:393-399(1989)；Lee, Neuron 2:1615-1624(1989)；Goedert, Neuron 3:519-526(1989)；Andreadis, Biochemistry 31:10626-10633(1992)。據報導，Tau在穩定微管方面發揮作用，特定言之在中樞神經系統中。總tau (t-tau，亦即磷酸化及非磷酸化形式)及磷酸化tau (p-tau，亦即磷酸化tau)由腦部回應於神經元損傷及神經退化而釋放，且據報導，相對於普通群體，在阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)患者之CSF中以增加之水準存在(Jack等人, Lancet Neurol 9: 119-28 (2010))。

Tau為神經原纖維纏結之主要成分，其與斑塊一起為阿茲海默氏病之標誌性特徵。纏結構成直徑量測為10 nm之異常原纖維，其成對出現，以螺旋方式纏繞，具有80 nm之規則週期性。神經原纖維纏結內之tau經異常磷酸化(過度磷酸化)，其中磷酸酯基團附接於分子上之特定位點。在阿茲海默氏病中，在內嗅皮質之II層神經元、海馬迴之CA1及鉤回下區、扁桃體及新皮質之深層(III層、V層及表層VI)中觀察到神經原纖維纏結之嚴重受累。此外已有報導，過度磷酸化之tau干擾微管組裝，其可能促進神經元網路之破壞。

Tau內含物為若干神經退化性疾病之定義神經病理學之一部分，該等神經退化性疾病包括阿茲海默氏病、額顳葉退化、進行性核上神經麻痺症及匹克氏病(Pick's disease)。

在一個態樣中，本發明提供降低個體中細胞對tau之內化之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低細胞對tau之內化之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。

在另一態樣中，本發明提供降低個體中tau誘導之毒性之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低tau誘導之毒性之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。

在另一態樣中，本發明提供降低或延遲個體中行為缺陷發作之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低或延遲行為缺陷發作之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。

在另一態樣中，本發明提供降低個體中tau病理標誌物水準之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低tau病理標誌物之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。

在另一態樣中，本發明提供降低個體中tau病理發展之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低tau病理之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。

在一些方法中，個體具有阿茲海默氏病之病理特徵。在一些方法中，個體患有阿茲海默氏病。

在一些方法中，抗體或抗原結合片段之CDR-L2包含SEQ ID NO:13。在一些方法中，抗體或抗原結合片段之CDR-L2包含SEQ ID NO:168。

在一些方法中，抗體或抗原結合片段之重鏈可變區包含SEQ ID NO:18之成熟重鏈可變區，且抗體或抗原結合片段之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:122之成熟輕鏈可變區。在一些方法中，抗體或抗原結合片段為小鼠抗體之人源化型式，其特徵在於SEQ ID NO: 7之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO:11之成熟輕鏈可變區。

在一些方法中，抗體包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含與輕鏈恆定區融合之成熟輕鏈可變區，且該重鏈包含與重鏈恆定區融合之成熟重鏈可變區。

在一些方法中，抗體之重鏈恆定區包含具有或不具有C末端離胺酸之SEQ ID NO:176之胺基酸序列。在一些方法中，與重鏈恆定區融合之成熟重鏈可變區包含具有或不具有C末端離胺酸之SEQ ID NO:178之胺基酸序列。

在一些方法中，抗體進一步包含與成熟重鏈及/或輕鏈可變區融合之訊息肽。在一些方法中，重鏈包含具有或不具有C末端離胺酸之SEQ ID NO:180之胺基酸序列。

在一些方法中，抗體之輕鏈恆定區包含SEQ ID NO:177之胺基酸序列。在一些方法中，與輕鏈恆定區融合之成熟輕鏈可變區包含SEQ ID NO:179之胺基酸序列。在一些方法中，輕鏈包含SEQ ID NO:181之胺基酸序列。

在一些方法中，重鏈包含具有或不具有C末端離胺酸之SEQ ID NO:178之胺基酸序列，且輕鏈包含SEQ ID NO:179之胺基酸序列。在一些方法中，重鏈包含具有或不具有C末端離胺酸之SEQ ID NO:180之胺基酸序列，且輕鏈包含SEQ ID NO:181之胺基酸序列。

在一些方法中，抗體在恆定區中包含至少一個突變。在一些方法中，抗體在恆定區中包含至少一個突變，其中相對於天然人類重鏈恆定區，該突變減少恆定區之補體固定或活化或者減少與Fcγ受體之結合。在一些方法中，抗體包含在根據EU編號之位置241、264、265、270、296、297、318、320、322、329及331中之一或多者處之突變或在位置318、320及322處之丙胺酸。

相關申請案之交互參照

本申請案與2020年3月3日申請之美國申請案第16/808,209號有關，其主張2019年3月3日申請之美國臨時申請案第62/813,126號、2019年3月3日申請之美國臨時申請案第62/813,137號及2019年4月24日申請之美國臨時申請案第62/838,159號之優先權，該等臨時申請案各自出於所有目的以全文引用之方式併入。對序列表之引用

該申請案包括檔案名為776-PRVSEQLST.TXT之電子序列表，該電子序列表創建於2021年2月14日且含有168,651個位元組，其據此出於所有目的以全文引用之方式併入。序列簡單說明

SEQ ID NO:1示出人類tau之同功型之胺基酸序列(Swiss-Prot P10636-8)。

SEQ ID NO:2示出人類tau之同功型之胺基酸序列(Swiss-Prot P10636-7)。

SEQ ID NO:3示出人類tau之同功型之胺基酸序列(Swiss-Prot P10636-6) (4R0N人類tau)。

SEQ ID NO:4示出人類tau之同功型之胺基酸序列(Swiss-Prot P10636-5)

SEQ ID NO:5示出人類tau之同功型之胺基酸序列(Swiss-Prot P10636-4)。

SEQ ID NO:6示出人類tau之同功型之胺基酸序列(Swiss-Prot P10636-2)。

SEQ ID NO:7示出小鼠3D6抗體之重鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:8示出小鼠3D6抗體之Kabat/ Chothia複合物CDR-H1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:9示出小鼠3D6抗體之Kabat CDR-H2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:10示出小鼠3D6抗體之Kabat CDR-H3之胺基酸序列。

SEQ ID NO:11示出小鼠3D6抗體及小鼠6A10抗體之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:12示出小鼠3D6抗體及小鼠6A10抗體之Kabat CDR-L1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:13示出小鼠3D6抗體及小鼠6A10抗體之Kabat CDR-L2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:14示出小鼠3D6抗體及小鼠6A10抗體之Kabat CDR-L3之胺基酸序列。

SEQ ID NO:15示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:16示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:17示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv1b之胺基酸序列。

SEQ ID NO:18示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv1bA11之胺基酸序列。

SEQ ID NO:19示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv5之胺基酸序列。

SEQ ID NO:20示出人源化3D6抗體之輕鏈可變區hu3D6VLv1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:21示出人源化3D6抗體之輕鏈可變區hu3D6VLv2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:22示出人源化3D6抗體之輕鏈可變區hu3D6VLv3之胺基酸序列。

SEQ ID NO:23示出人源化3D6抗體之輕鏈可變區hu3D6VLv4之胺基酸序列。

SEQ ID NO:24示出重鏈可變受體Acc.# BAC01986.1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:25示出重鏈可變受體Acc.# IMGT# IGHV1-69-2*01之胺基酸序列。

SEQ ID NO:26示出重鏈可變受體Acc.# IMGT#IGKJ1*01之胺基酸序列。

SEQ ID NO:27示出輕鏈可變受體Acc. # IMGT#IGKV2-30*02之胺基酸序列。

SEQ ID NO:28示出輕鏈可變受體Acc. # IMGT#IGKJ2*01之胺基酸序列。

SEQ ID NO:29示出輕鏈可變受體Acc. # AAZ09048.1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:30示出編碼小鼠3D6抗體之重鏈可變區之核酸序列。

SEQ ID NO:31示出編碼小鼠3D6抗體之輕鏈可變區之核酸序列。

SEQ ID NO:32示出小鼠3D6抗體之Kabat CDR-H1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:33示出小鼠3D6抗體之Chothia CDR-H1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:34示出小鼠3D6抗體之Chothia CDR-H2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:35示出小鼠3D6抗體之AbM CDR-H2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:36示出小鼠3D6抗體之Contact CDR-L1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:37示出小鼠3D6抗體之Contact CDR-L2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:38示出小鼠3D6抗體之Contact CDR-L3之胺基酸序列。

SEQ ID NO:39示出小鼠3D6抗體之Contact CDR-H1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:40示出小鼠3D6抗體之Contact CDR-H2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:41示出小鼠3D6抗體之Contact CDR-H3之胺基酸序列。

SEQ ID NO:42示出人源化3D6抗體之替代Kabat-Chothia複合物CDR-H1 (如在hu3D6VHv5、hu3D6VHv1bA11B6G2、hu3D6VHv1bA11B6H3、hu3D6VHv1e及hu3D6VHv1f中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:43示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHv5及hu3D6VHv1bA11B6H3中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:44示出小鼠3D6及所選擇之人源化3D6抗體之重鏈可變區(VHv1、VHv2、VHv1b、VHv1bA11及VHv5)中之共有胺基酸序列(在PCT/IB2017/ 052544之圖2中標記為「Majority」。

SEQ ID NO:45示出小鼠3D6及所選擇之人源化3D6抗體之輕鏈可變區之間的共有胺基酸序列(在PCT/IB2017/052544之圖3中標記為「Majority」)。

SEQ ID NO:46示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv1bA11B6G2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:47示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv1bA11B6H3之胺基酸序列。

SEQ ID NO:48示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv1c之胺基酸序列。

SEQ ID NO:49示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv1d之胺基酸序列。

SEQ ID NO:50示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv1e之胺基酸序列。

SEQ ID NO:51示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv1f之胺基酸序列。

SEQ ID NO:52示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv3之胺基酸序列。

SEQ ID NO:53示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv3b之胺基酸序列。

SEQ ID NO:54示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv3c之胺基酸序列。

SEQ ID NO:55示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv4之胺基酸序列。

SEQ ID NO:56示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv4b之胺基酸序列。

SEQ ID NO:57示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHv4c之胺基酸序列。

SEQ ID NO:58示出人源化3D6抗體之替代Kabat-Chothia複合物CDR-H1 (如在hu3D6VH1c中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:59示出人源化3D6抗體之替代Kabat-Chothia複合物CDR-H1 (如在hu3D6VHv1d、hu3D6VHv3c及hu3D6VHv4c中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:60示出人源化3D6抗體之替代Kabat-Chothia複合物CDR-H1 (如在hu3D6VHv3b及hu3D6VHv4b中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:61示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHv1bA11B6G2中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:62示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHv1c、hu3D6VHv3b及hu3D6VHv4b中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:63示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHv1d、hu3D6VHv1f、hu3D6VHv3c及hu3D6VHv4c中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:64示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHv1e中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:65示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H3 (如在hu3D6VHv1f中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:66示出小鼠6A10抗體之重鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:67示出小鼠6A10抗體之Kabat/Chothia複合物CDR-H1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:68示出小鼠6A10抗體之Kabat CDR-H2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:69示出小鼠6A10抗體之Kabat CDR-H3之胺基酸序列。

SEQ ID NO:70示出用作重鏈人源化之結構模板之小鼠抗體之VH區(pdb代碼1CR9)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:71示出所選擇之人源化3D6抗體之重鏈可變區(VHv1、VHv1b、VHv1bA11、VHv1bA11B6G2、VHv1bA11B6H3、VHv1c、VHv1d、VHv1e、VHv1f、VHv2、VHv3、VHv3b、VHv3c、VHv4、VHv4b、VHv4c及VHv5)中之共有胺基酸序列(在PCT/IB2017/052544之圖4A及圖4B中標記為「Majority」)。

SEQ ID NO:72示出嵌合3D6抗體之重鏈之胺基酸序列。

SEQ ID NO:73示出嵌合3D6抗體之輕鏈之胺基酸序列。

SEQ ID NO:74示出重鏈可變結構模型Acc.# 5MYX-VH_mSt之胺基酸序列。

SEQ ID NO:75示出重鏈可變受體Acc.# 2RCS-VH_huFrwk之胺基酸序列。

SEQ ID NO:76示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHvb1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:77示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHvb2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:78示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHvb3之胺基酸序列。

SEQ ID NO:79示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHvb4之胺基酸序列。

SEQ ID NO:80示出人源化3D6抗體之重鏈可變區hu3D6VHvb5之胺基酸序列。

SEQ ID NO:81示出輕鏈可變結構模型Acc.# 5MYX-VL_mSt之胺基酸序列。

SEQ ID NO:82示出輕鏈可變受體Acc.# ARX71335-VL_huFrwk之胺基酸序列。

SEQ ID NO:83示出人源化3D6抗體之輕鏈可變區hu3D6VLvb1之胺基酸序列。

SEQ ID NO:84示出人源化3D6抗體之輕鏈可變區hu3D6VLvb2之胺基酸序列。

SEQ ID NO:85示出人源化3D6抗體之輕鏈可變區hu3D6VLvb3之胺基酸序列。

SEQ ID NO:86示出人源化3D6抗體之替代Kabat-Chothia複合物CDR-H1 (如在hu3D6VHvb4及hu3D6VHvb5中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:87示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHvb3及hu3D6VHvb4中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:88示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHvb5中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:89示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L1 (如在hu3D6VLvb3中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:90示出人源化3D6抗體hu3D6VHvb6之重鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:91示出人源化3D6抗體hu3D6VHvb7之重鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:92示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHvb6及hu3D6VHvb7中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:93示出hu3D6VLv2變異體L54D之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:94示出hu3D6VLv2變異體L54G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:95示出hu3D6VLv2變異體L45N之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:96示出hu3D6VLv2變異體L54E之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:97示出hu3D6VLv2變異體L50E之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:98示出hu3D6VLv2變異體L54Q之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:99示出hu3D6VLv2變異體L50D之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:100示出hu3D6VLv2變異體L54K之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:101示出hu3D6VLv2變異體L54R之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:102示出hu3D6VLv2變異體L54T之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:103示出hu3D6VLv2變異體L50G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:104示出hu3D6VLv2變異體I48G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:105示出hu3D6VLv2變異體I48D之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:106示出hu3D6VLv2變異體L47G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:107示出hu3D6VLv2變異體Y49E之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:108示出hu3D6VLv2變異體L54V之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:109示出hu3D6VLv2變異體L54S之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:110示出hu3D6VLv2變異體S52G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:111示出hu3D6VLv2變異體L47N之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:112示出hu3D6VLv2變異體L47D之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:113示出hu3D6VLv2變異體L47E之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:114示出hu3D6VLv2變異體L47P之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:115示出hu3D6VLv2變異體L47T之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:116示出hu3D6VLv2變異體L47S之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:117示出hu3D6VLv2變異體L47A之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:118示出hu3D6VLv2變異體L50V之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:119示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L50G_L54R之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:120示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L50G_L54G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:121示出hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:122示出hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:123示出hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54T之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:124示出hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54D之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:125示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L54R之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:126示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L54G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:127示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L54D之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:128示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L50G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:129示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L50D之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:130示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L54T之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:131示出hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:132示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L50D_L54G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:133示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L50D_L54R之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:134示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L50E_L54G之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:135示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L50E_L54R之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:136示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L50G_L54R_G100Q之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:137示出hu3D6VLv2變異體L37Q_L50G_L54G_G100Q之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:138示出hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R_G100Q之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:139示出hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54D_G100Q之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:140示出Hu3D6VLv2變異體L37Q_L50D_L54G_G100Q之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:141示出Hu3D6VLv2變異體L37Q_L50D_L54R_G100Q之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:142示出Hu3D6VLv2變異體L37Q_L50V_L54D_G100Q之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:143示出Hu3D6VLv2變異體L37Q之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:144示出Hu3D6VLv2變異體G100Q之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:145示出Hu3D6VLv2變異體L37Q_L54E之輕鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:146示出hu3D6VHv1bA11變異體D60E (亦稱為h3D6VHvb8)之重鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:147示出hu3D6VHv1bA11變異體L82cV之重鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:148示出hu3D6VHv1bA11變異體D60E_L80M_Q81E_L82cV_T83R (亦稱為h3D6VHvb9)之重鏈可變區之胺基酸序列。

SEQ ID NO:149示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在h3D6VHvb8及h3D6VHvb9中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:150示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54D及hu3D6VLv2 L37Q_L54D中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:151示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54G及hu3D6VLv2 L37Q_L54G中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:152示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54N中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:153示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54E及hu3D6VLv2 L37Q_L54E中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:154示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L50E中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:155示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54Q中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:156示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L50D及hu3D6VLv2 L37Q_L50D中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:157示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54K中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:158示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54R及hu3D6VLv2 L37Q_L54R中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:159示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54T及hu3D6VLv2 L37Q_L54T中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:160示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L50G及hu3D6VLv2 L37Q_L50G中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:161示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54V中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:162示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54S中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:163示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 S52G及hu3D6VLv2 L37Q_S52G中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:164示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L50V中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:165示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R及hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R_G100Q中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:166示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G及hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G_G100Q中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:167示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54G中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:168示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R及hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R_G100Q中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:169示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54T中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:170示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D及hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D_G100Q中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:171示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G及hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G_G100Q中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:172示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R及hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R_G100Q中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:173示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54G中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:174示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54R中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:175示出人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50V_L54D_G100Q中)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:176示出重鏈恆定區(IgG1：同種異型G1m17,1)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:177示出輕鏈恆定區(κ)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:178示出3D6人源化變異體(hu3D6VHv1bA11 IgG1 G1m17同種異型)之成熟重鏈之胺基酸序列。

SEQ ID NO:179示出3D6人源化變異體(hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R，L2-DIM4 κ)之成熟輕鏈之胺基酸序列。

SEQ ID NO:180示出在N末端處具有牛α-乳白蛋白訊息肽之3D6人源化變異體(hu3D6VHv1bA11 IgG1 G1m17同種異型)之重鏈的胺基酸序列。

SEQ ID NO:181示出在N末端處具有牛α-乳白蛋白訊息肽之3D6人源化變異體(hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R，L2-DIM4 κ)之輕鏈的胺基酸序列。

SEQ ID NO:182示出編碼在N末端處具有牛α-乳白蛋白訊息肽之3D6人源化變異體(hu3D6VHv1bA11 IgG1 G1m17同種異型)之重鏈的核苷酸序列。

SEQ ID NO:183示出編碼在N末端處具有牛α-乳白蛋白訊息肽之3D6人源化變異體(hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R，L2-DIM4 κ)之輕鏈的核苷酸序列。

SEQ ID NO:184示出tau微管結合重複序列1之區域(SEQ ID NO:1之胺基酸殘基255-271)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:185示出tau微管結合重複序列2之區域(SEQ ID NO:1之胺基酸殘基286-302)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:186示出tau微管結合重複序列3之區域(SEQ ID NO:1之胺基酸殘基317-333)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:187示出tau微管結合重複序列4之區域(SEQ ID NO:1之胺基酸殘基349-365)之胺基酸序列。

SEQ ID NO:188示出由3D6結合之MBTR 1中tau之核心模體的胺基酸序列。

SEQ ID NO:189示出由3D6結合之MBTR 1中tau之tau序列N末端至核心模體的胺基酸序列。

SEQ ID NO:190示出由3D6結合之MBTR 1中tau之tau序列C末端至核心模體的胺基酸序列。

SEQ ID NO:191示出3D6抗原決定基之胺基酸序列。

SEQ ID NO:192示出由3D6結合之MBTR 2中tau之核心模體的胺基酸序列。

SEQ ID NO:193示出由3D6結合之MBTR 3中tau之核心模體的胺基酸序列。

SEQ ID NO:194示出由3D6結合之MBTR 4中tau之核心模體的胺基酸序列。定義

單株抗體或其他生物學實體通常以經分離形式提供。此意謂抗體或其他生物學實體通常至少50% w/w不含由其生產或純化產生之干擾性蛋白質及其他污染物，但不排除單株抗體與過量之醫藥學上可接受之載劑或旨在便於其使用之其他媒劑組合之可能性。有時單株抗體至少60%、70%、80%、90%、95%或99% w/w不含由生產或純化產生之干擾性蛋白質及污染物。通常，經分離之單株抗體或其他生物學實體為其純化後剩餘之主要大分子物質。

抗體與其靶抗原之特異性結合意謂至少10 ⁶、10 ⁷、10 ⁸、10 ⁹、10 ¹⁰、10 ¹¹或10 ¹²M ^-1之親和力及/或親合力。特異性結合之量級可偵測地較高，且可區別於對至少一種不相關標靶發生之非特異性結合。特異性結合可為特定官能基之間形成鍵或特定空間配合(例如，鎖-鑰型)之結果，而非特異性結合通常為凡得瓦力之結果。然而，特異性結合不一定意謂抗體結合一個且僅結合一個標靶。

基本抗體結構單元為次單元之四聚物。各四聚物包括兩對相同的多肽鏈，每對具有一條「輕」鏈(約25 kDa)及一條「重」鏈(約50-70 kDa)。每條鏈之胺基末端部分包括主要負責抗原識別之約100至110或更多個胺基酸之可變區。此可變區最初表現為連接至可切割之訊息肽。無訊息肽之可變區有時稱為成熟可變區。因此，例如，輕鏈成熟可變區意謂無輕鏈訊息肽之輕鏈可變區。每條鏈之羧基末端部分限定主要負責效應子功能之恆定區。

輕鏈分類為κ或λ。重鏈分類為γ、μ、α、δ或ε，且將抗體之同型分別定義為IgG、IgM、IgA、IgD及IgE。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區藉由約12或更多個胺基酸之「J」區接合，其中重鏈亦包括約10或更多個胺基酸之「D」區。一般參見 Fundamental Immunology，Paul, W.編輯，第2版，Raven Press, N.Y., 1989，第7章(出於所有目的以全文引用之方式併入)。

免疫球蛋白輕鏈或重鏈可變區(在本文中亦分別稱為「輕鏈可變結構域」(「VL結構域」)或「重鏈可變結構域」(「VH結構域」))由經三個「互補決定區」或「CDR」間隔開之「構架」區組成。構架區用於比對用於特異性結合抗原之抗原決定基的CDR。CDR包括主要負責抗原結合之抗體之胺基酸殘基。自胺基末端至羧基末端，VL及VH結構域均包含以下構架(FR)及CDR區：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。VL結構域之CDR 1、2及3在本文亦分別稱為CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；VH結構域之CDR 1、2及3在本文亦分別稱為CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。當本申請案揭示具有R作為C末端殘基之VL序列時，R可替代地視為輕鏈恆定區之N末端殘基。因此，本申請案亦應理解為揭示不具有C末端R之VL序列。

各VL及VH結構域之胺基酸之分配係根據CDR之任何習知定義。習知定義包括Kabat定義(Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1987及1991)、Chothia定義(Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917, 1987；Chothia等人, Nature342:878-883, 1989)；Chothia Kabat CDR之複合物，其中CDR-H1為Chothia及Kabat CDR之複合物；Oxford Molecular之抗體建模軟體使用之AbM定義；以及Martin等人之contact定義(bioinfo.org.uk/abs) (參見表1)。Kabat提供廣泛使用之編號慣例(Kabat編號)，其中不同重鏈之間或不同輕鏈之間的對應殘基經指定相同的編號。當藉由CDR之某一定義(例如，Kabat)稱抗體包含CDR時，該定義指明抗體中存在之CDR殘基(亦即Kabat CDR)之最小數目。其不排除亦存在屬於另一習知CDR定義但不屬於該指定定義之其他殘基。舉例而言，除其他可能性之外，包含由Kabat定義之CDR之抗體包括其中CDR含有Kabat CDR殘基且不含有其他CDR殘基之抗體，以及其中CDR H1為複合物Chothia-Kabat CDR H1且其他CDR含有Kabat CDR殘基且不含有基於其他定義之另外之CDR殘基的抗體。

*根據Chothia之CDR-H1可結束於H32、H33或H34處(視環之長度而定)。此係因為Kabat編號方案於35A及35B處佈置額外殘基之插入，而Chothia編號將其佈置於31A及31B處。若H35A或H35B (Kabat編號)皆不存在，則Chothia CDR-H1環結束於H32處。若僅存在H35A，則其結束於H33處。若H35A及H35B均存在，則其結束於H34處。

術語「抗體」包括完整抗體及其結合片段。通常，片段與其來源之完整抗體競爭與標靶之特異性結合，該標靶包括單獨之重鏈、輕鏈Fab、Fab'、F(ab') ₂、F(ab)c、Dab、奈米抗體及Fv。片段可藉由重組DNA技術產生，或藉由完整免疫球蛋白之酶促或化學分離產生。術語「抗體」亦包括雙特異性抗體及/或人源化抗體。雙特異性或雙功能性抗體為具有兩個不同的重鏈/輕鏈對及兩個不同的結合位點之人工雜交抗體(參見例如Songsivilai及Lachmann， Clin. Exp. Immunol.,79:315-321 (1990)；Kostelny等人, J. Immunol., 148:1547-53 (1992))。在一些雙特異性抗體中，兩個不同的重鏈/輕鏈對包括人源化3D6重鏈/輕鏈對及對於tau上不同於3D6所結合之抗原決定基具有特異性之重鏈/輕鏈對。

在一些雙特異性抗體中，一個重鏈/輕鏈對為如下文進一步揭示之人源化3D6抗體，且另一重鏈/輕鏈對來自與血腦障壁上表現之受體結合的抗體，該受體諸如胰島素受體、類胰島素生長因子(IGF)受體、瘦素受體或脂蛋白受體，或運鐵蛋白受體(Friden等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA88:4771-4775, 1991；Friden等人, Science259:373-377, 1993)。此種雙特異性抗體可藉由受體介導之胞吞轉送來轉移跨過血腦障壁。可藉由工程改造雙特異性抗體以減小其與血腦障壁受體之親和力來進一步增強雙特異性抗體之腦部攝取。對受體之親和力降低導致在腦部中更廣泛之分佈(參見例如Atwal等人, Sci. Trans. Med.3, 84ra43, 2011；Yu等人, Sci. Trans. Med.3, 84ra44, 2011)。

示範性雙特異性抗體亦可為：(1)雙重可變結構域抗體(DVD-Ig)，其中各輕鏈及重鏈含有經短肽鍵串聯之兩個可變結構域(Wu等人, Generation and Characterization of a Dual Variable Domain Immunoglobulin (DVD-Ig™) Molecule, Antibody Engineering, Springer Berlin Heidelberg (2010))；(2) Tandab，其為兩個單鏈雙功能抗體之融合體，得到具有針對靶抗原中每一者之兩個結合位點的四價雙特異性抗體；(3)柔性體(flexibody)，其為scFv與雙功能抗體之組合，得到多價分子；(4)所謂的「對接及鎖定(dock and lock)」分子，其基於蛋白激酶A中之「二聚合及對接結構域」，當應用於Fab時，可得到由連接於不同Fab片段之兩個相同的Fab片段組成的三價雙特異性結合蛋白；或(5)所謂的Scorpion分子，其包含例如與人類Fc區之兩個末端融合之兩個scFv。可用於製備雙特異性抗體之平臺之實例包括BiTE (Micromet)、DART (MacroGenics)、Fcab及Mab2 (F-star)、Fc工程改造IgGl (Xencor)或DuoBody (基於Fab臂交換，Genmab)。

術語「抗原決定基」係指抗原上與抗體結合之位點。抗原決定基可由連續胺基酸或藉由一或多個蛋白質之三級折疊而並置之非連續胺基酸形成。由連續胺基酸形成之抗原決定基(亦稱為線性抗原決定基)通常在暴露於變性溶劑時保留，而藉由三級折疊形成之抗原決定基(亦稱為構形抗原決定基)通常在用變性溶劑處理時喪失。抗原決定基通常包括處於獨特空間構形之至少3個、且更通常至少5或8-10個胺基酸。確定抗原決定基之空間構形之方法包括例如x射線結晶學及2維核磁共振。參見例如Epitope Mapping Protocols, Methods in Molecular Biology, 第66卷, Glenn E. Morris編輯(1996)。

識別相同或重疊抗原決定基之抗體可於顯示一種抗體與另一抗體競爭結合靶抗原之能力之簡單的免疫分析中鑑別。抗體之抗原決定基亦可藉由與其抗原結合以鑑別接觸殘基之抗體之X射線結晶學來定義。或者，若抗原中減少或消除一種抗體之結合的所有胺基酸突變減少或消除另一抗體之結合，則兩種抗體具有相同的抗原決定基。若減少或消除一種抗體之結合的一些胺基酸突變減少或消除另一抗體之結合，則兩種抗體具有重疊的抗原決定基。

抗體之間的競爭藉由其中受測抗體抑制參考抗體與共同抗原之特異性結合之分析來確定(參見例如Junghans等人, Cancer Res. 50:1495, 1990)。若過量之測試抗體(例如，至少2x、5x、10x、20x或100x)抑制參考抗體之結合達至少50% (如在競爭性結合分析中所量測)，則測試抗體與參考抗體競爭。一些測試抗體抑制參考抗體之結合達至少75%、90%或99%。藉由競爭分析鑑別之抗體(競爭性抗體)包括與參考抗體結合相同抗原決定基之抗體及結合至與參考抗體結合之抗原決定基充分接近以產生位阻之相鄰抗原決定基之抗體。

術語「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑、賦形劑或輔助劑與調配物之其他成分相容且對其接受者實質上無害。

術語「患者」包括接受預防性或治療性治療之人類及其他哺乳動物個體。

若個體具有至少一種已知的風險因素(例如，遺傳、生物化學、家族史及情境暴露)，從而將具有該風險因素之個體與不具有該風險因素之個體相比置於統計學上顯著更大之發展該疾病之風險中，則個體患病風險增加。

術語「生物樣本」係指生物來源(例如人類或哺乳動物個體)內或可自其獲得之生物材料之樣本。此類樣本可為器官、胞器、組織、組織切片、體液、周邊血液、血漿、血清、細胞、分子諸如蛋白質及肽，及自其衍生之任何部分或組合。術語生物樣本亦可涵蓋藉由處理樣本衍生之任何材料。衍生材料可包括細胞或其子代。生物樣本之處理可涉及過濾、蒸餾、提取、濃縮、固定、干擾組分之去活化及其類似操作中之一或多者。

術語「對照樣本」係指未已知或疑似包括tau相關疾病影響區域之生物樣本，或至少未已知或疑似包括給定類型之患病區域之生物樣本。對照樣本可自未患有tau相關疾病之個體獲得。或者，對照樣本可自患有tau相關疾病之患者獲得。此類樣本可與認為包含tau相關疾病之生物樣本同時獲得或在不同時刻獲得。生物樣本及對照樣本均可自相同組織獲得。較佳地，對照樣本基本上或完全由正常之健康區域組成，且可用於與認為包含tau相關疾病影響區域之生物樣本的比較。較佳地，對照樣本中之組織與生物樣本中之組織為相同類型。較佳地，被認為在生物樣本中之tau相關疾病影響細胞來自與對照樣本中之細胞類型相同的細胞類型(例如，神經元或神經膠質)。

術語「疾病」係指損害生理功能之任何異常疾患。該術語廣泛用於涵蓋生理功能受損之任何病症、病痛、異常、病理、不適、疾患或症候群，而不論病因之性質如何。

術語「症狀」係指個體所感知之疾病之主觀證據，諸如步態改變。「徵象」係指醫師觀測到之疾病之客觀證據。

術語「對治療之積極反應」係指相對於未接受治療之對照群體中之平均反應，個體患者中更有利之反應或患者群體中之平均反應。

出於將胺基酸取代分類為保守或非保守取代之目的，將胺基酸分組如下：第I組(疏水性側鏈)：met、ala、val、leu、ile；第II組(中性親水性側鏈)：cys、ser、thr；第III組(酸性側鏈)：asp、glu；第IV組(鹼性側鏈)：asn、gln、his、lys、arg；第V組(影響鏈取向之殘基)：gly、pro；以及第VI組(芳族側鏈)：trp、tyr、phe。保守取代涉及相同類別之胺基酸之間的取代。非保守取代包括將此等類別中之一者之成員交換為另一類別之成員。

用根據Kabat編號慣例最大限度地比對之抗體序列確定序列一致性百分比。比對後，若將個體抗體區域(例如，重鏈或輕鏈之整個成熟可變區)與參考抗體之相同區域進行比較，則個體抗體區域與參考抗體區域之間的序列一致性百分比為在個體抗體區域及參考抗體區域兩者中相同胺基酸所佔據之位置數目除以兩個區域之比對位置之總數目(不計入空位)乘以100以轉換為百分比。

「包含」或「包括」一或多種所列舉要素之組合物或方法可包括未具體列舉之其他要素。例如，「包含」或「包括」抗體之組合物可含有單獨或與其他成分組合之抗體。當本揭示案係指包括指定要素之特徵時，本揭示案應替代性地理解為係指基本上由指定要素組成或由指定要素組成之特徵。

值之範圍之指定包括該範圍內或限定該範圍之所有整數，以及由該範圍內之整數限定之所有子範圍。

除非自上下文另外顯而易見，否則術語「約」涵蓋非實質性變型，諸如在指定值之量測之標準誤差限度(例如，SEM)內的值。

統計顯著性意謂p≤0.05。

除非上下文另外明確規定，否則冠詞「一個」、「一種」及「該」之單數形式包括複數個指代物。例如，術語「化合物」或「至少一種化合物」可包括複數種化合物，包括其混合物。 I. 概要

本發明提供用結合人類tau之抗體治療諸如阿茲海默氏病之tau蛋白病變的方法。 II. 靶分子

除非自上下文另外顯而易見，否則對tau之提及意謂tau之天然人類形式，包括所有同功型，而不管是否存在轉譯後修飾(例如，磷酸化、醣化或乙醯化)。在人類腦部中存在六種主要之tau同功型(剪接變異體)。此等變異體中最長者具有441個胺基酸，其中起始met殘基經切割。根據441同功型對殘基編號。因此，例如，對位置404處之磷酸化之提及意謂441同功型之位置404，或當與441同功型最大限度地比對時任何其他同功型之對應位置。同功型之胺基酸序列及Swiss-Prot編號如下文所指示。

對tau之提及包括已知之自然變型，其中約30種列於Swiss-Prot資料庫及其排列中，以及與tau病理相關聯之突變，該等病理諸如失智症、匹克氏病、核上神經麻痺症等(參見例如Swiss-Prot資料庫及Poorkaj等人, Ann Neurol. 43:815-825 (1998))。藉由441同功型編號之tau突變之一些實例為：胺基酸殘基257處之離胺酸至蘇胺酸突變(K257T)，胺基酸位置260處之異白胺酸至纈胺酸突變(I260V)；胺基酸位置272處之甘胺酸至纈胺酸突變(G272V)；胺基酸位置279處之天冬醯胺至離胺酸突變(N279K)；胺基酸位置296處之天冬醯胺至組胺酸突變(N296H)；胺基酸位置301處之脯胺酸至絲胺酸突變(P301S)；胺基酸301處之脯胺酸至白胺酸突變(P301L)；胺基酸位置303處之甘胺酸至纈胺酸突變(G303V)；位置305處之絲胺酸至天冬醯胺突變(S305N)；胺基酸位置335處之甘胺酸至絲胺酸突變(G335S)；位置337處之纈胺酸至甲硫胺酸突變(V337M)；位置342處之麩胺酸至纈胺酸突變(E342V)；胺基酸位置369處之離胺酸至異白胺酸突變(K3691)；胺基酸位置389處之甘胺酸至精胺酸突變(G389R)；以及胺基酸位置406處之精胺酸至色胺酸突變(R406W)。

Tau可在一或多個胺基酸殘基處經磷酸化，該等胺基酸殘基包括：胺基酸位置18、29、97、310及394處之酪胺酸，胺基酸位置184、185、198、199、202、208、214、235、237、238、262、293、324、356、396、400、404、409、412、413及422處之絲胺酸；以及胺基酸位置175、181、205、212、217、231及403處之蘇胺酸。除非自上下文另外顯而易見，否則對tau或其片段之提及包括天然人類胺基酸序列，包括其同功型、突變體及對偶基因變異體。 III. 抗體 A. 結合特異性及功能特性

本發明提供與tau結合之抗體。一些抗體與KXXSXXNX(K/H)H (SEQ ID NO:191)內之抗原決定基特異性結合。一些抗體與包含含有441個胺基酸之tau蛋白(SEQ ID NO:1)之胺基酸殘基259-268、基本上由該等胺基酸殘基組成或由該等胺基酸殘基組成之肽結合。一些抗體與包含含有441個胺基酸之tau蛋白(SEQ ID NO:1)之胺基酸殘基290-299、基本上由該等胺基酸殘基組成或由該等胺基酸殘基組成之肽結合。一些抗體與包含含有441個胺基酸之tau蛋白(SEQ ID NO:1)之胺基酸殘基321-330、基本上由該等胺基酸殘基組成或由該等胺基酸殘基組成之肽結合。一些抗體與包含含有441個胺基酸之tau蛋白(SEQ ID NO:1)之胺基酸殘基353-362、基本上由該等胺基酸殘基組成或由該等胺基酸殘基組成之肽結合。一些抗體與此等肽中之兩種、三種或全部四種結合。一些抗體與含有383個胺基酸之4R0N人類tau蛋白(SEQ ID NO:3)之殘基199-213 (對應於SEQ ID NO:1之殘基257-271)內之抗原決定基特異性結合。一些抗體與含有383個胺基酸之4RON人類tau蛋白(SEQ ID NO:3)之殘基262-276 (對應於SEQ ID NO:1之殘基320-334)內之抗原決定基特異性結合。本發明之一些抗體與由含有441個胺基酸之tau蛋白(SEQ ID NO:1)之殘基257-271組成之肽特異性結合。本發明之一些抗體與由含有441個胺基酸之tau蛋白(SEQ ID NO:1)之殘基320-334組成之肽特異性結合。本發明之一些抗體與由含有441個胺基酸之tau蛋白SEQ ID NO:1之殘基259-268 (亦即KIGSTENLKH (SEQ ID NO:188))組成之肽特異性結合。本發明之一些抗體與由含有441個胺基酸之tau蛋白SEQ ID NO:1之殘基290-299 (亦即KCGSKDNIKH (SEQ ID NO:192))組成之肽特異性結合。本發明之一些抗體與由含有441個胺基酸之tau蛋白SEQ ID NO:1之殘基321-330 (亦即KCGSLGNIHH (SEQ ID NO:193))組成之肽特異性結合。本發明之一些抗體與由含有441個胺基酸之tau蛋白SEQ ID NO:1之殘基353-362 (亦即KIGSLDNITH (SEQ ID NO:194))組成之肽特異性結合。本發明之一些抗體與由共有模體KXXSXXNX(K/H)H (SEQ ID NO:191)組成之肽特異性結合。一些抗體與包含含有441個胺基酸之tau蛋白SEQ ID NO:1之殘基259、262、265、267、268，殘基290、293、296、298、299，殘基321、324、327、329、330或殘基353、356、359、362之抗原決定基結合。一些抗體與tau結合，而不管是否為磷酸化狀態。一些抗體與不包括經受磷酸化之殘基之抗原決定基結合。此等抗體可藉由用自天然來源純化或重組表現之tau多肽免疫來獲得。可篩選結合處於非磷酸化形式以及其中易於磷酸化之一或多個殘基經磷酸化之形式之tau的抗體。與非磷酸化之tau相比，此類抗體較佳以不可區分之親和力或至少在1.5倍、2倍或3倍之倍數內結合磷酸化tau (亦即，具「泛特異性」)。3D6為泛特異性單株抗體之實例。本發明亦提供與任何前述抗體結合相同抗原決定基例如3D6之抗原決定基之抗體。亦包括與任何前述抗體競爭結合tau之抗體，例如與3D6競爭。

上文提及之抗體可藉由以下方式從頭產生：用包括SEQ ID NO:3之殘基199-213或262-276 (分別對應於SEQ ID NO:1之殘基257-271或320-334)、基本上由該等殘基組成或由該等殘基組成之肽進行免疫；或用包括SEQ ID NO:1之殘基259-268、290-299、321-330或353-362，基本上由該等殘基組成或由該等殘基組成之肽進行免疫；或用包含此類殘基之全長tau多肽或其片段進行免疫，且針對與包括此類殘基之肽之特異性結合進行篩選。此類肽較佳附接至有助於引發對該肽之抗體反應之異源結合物分子。附接可為直接的，或者經由間隔肽或胺基酸進行。使用半胱胺酸作為間隔胺基酸，因為其游離SH基團有利於載劑分子之附接。亦可使用在甘胺酸與肽之間具有或不具有半胱胺酸殘基之聚甘胺酸連接子(例如，2至6個甘胺酸)。該載劑分子用於提供T細胞抗原決定基，其有助於引發針對該肽之抗體反應。通常使用若干載劑，特定言之匙孔血藍蛋白(KLH)、卵白蛋白及牛血清白蛋白(BSA)。肽間隔物可作為固相肽合成之一部分添加至肽免疫原中。載劑通常藉由化學交聯添加。可使用之化學交聯劑之一些實例包括交聯-N-馬來醯亞胺基-6-胺基己醯基酯或間馬來醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯(MBS) (參見例如Harlow, E.等人, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.1988；Sinigaglia等人, Nature, 336:778-780 (1988)；Chicz等人, J. Exp.Med., 178:27-47 (1993)；Hammer等人, Cell 74:197-203 (1993)；Falk K.等人, Immunogenetics, 39:230-242 (1994)；WO 98/23635；以及Southwood等人, J. Immunology, 160:3363-3373 (1998))。若存在，則載劑及間隔物可附接至免疫原之任一端。

具有視情況選用之間隔物及載劑之肽可用於使實驗室動物或B細胞免疫，如下文更詳細描述。可針對融合瘤上清液與一或多種肽及/或tau之磷酸化形式及非磷酸化形式(諸如具有處於磷酸化形式之位置404之tau之全長同功型)結合之能力進行測試，該等肽包括SEQ ID NO:3之殘基199-213或262-276 (分別對應於SEQ ID NO:1之殘基257-271或320-334)、基本上由該等殘基組成或由該等殘基組成，或者包括SEQ ID NO:1之殘基259-268、290-299、321-330或353-362，基本上由該等殘基組成或由該等殘基組成。可將該肽附接至載劑或其他標籤以有利於篩選分析。在此情況下，載劑或標籤優先不同於用於免疫之間隔物及載劑分子之組合，以消除對間隔物或載劑而非tau肽具有特異性之抗體。可使用任何tau同功型。

本發明提供與tau內之抗原決定基結合之單株抗體。指定為3D6之抗體為一種此類示範性小鼠抗體。除非自上下文另外顯而易見，否則對3D6之提及應理解為係指該抗體之小鼠、嵌合、鑲飾及人源化形式中之任一者。抗體已經以[寄存號]經寄存。該抗體與KXXSXXNX(K/H)H (SEQ ID NO:191)之抗原決定基特異性結合。該抗體在含有383個胺基酸之4R0N人類tau蛋白(SEQ ID NO:3)之胺基酸殘基199-213及/或262-276 (分別對應於SEQ ID NO:1之胺基酸殘基257-271及/或320-334)內特異性結合。該抗體在SEQ ID NO:1之胺基酸殘基259-268或290-299或321-330或353-362及其任何2者、3者或全部4者之組合內特異性結合。該抗體之特徵進一步在於其結合磷酸化及非磷酸化tau、tau之非病理及病理形式及構形以及tau之錯誤折疊/聚集形式的能力。人源化抗體hu3D6VHv1bA11/L2-DIM4等效地結合磷酸化及非磷酸化tau，結合tau之所有剪接同功型，且結合來自所測試的六種阿茲海默氏病供體樣本之組織切片中之神經原纖維纏結及營養不良神經突。指定為6A10之抗體為一種此類示範性小鼠抗體。除非自上下文另外顯而易見，否則對6A10之提及應理解為係指該抗體之小鼠、嵌合、鑲飾及人源化形式中之任一者。6A10之重鏈之Kabat/Chothia複合物CDR分別指定為SEQ ID NO:67、68及69，且6A10之輕鏈之Kabat CDR分別指定為SEQ ID NO:12、13及14。小鼠6A10分別與小鼠3D6之VH鏈及VL鏈有82.1%之VH序列一致性及100%之VL序列一致性。

本發明之一些抗體與指定為3D6之抗體結合相同或重疊之抗原決定基。該抗體之重鏈成熟可變區及輕鏈成熟可變區之序列分別指定為SEQ ID NO:7及SEQ ID NO:11。具有這種結合特異性之其他抗體可藉由以下方式產生：用tau或其部分對小鼠進行免疫，該tau或其部分包括期望抗原決定基(例如，SEQ ID NO:3之199-213及/或262-276，分別對應於SEQ ID NO:1之殘基257-271及/或320-334；或例如SEQ ID NO:1之259-268或290-299或321-330或353-362，其2者、3者或全部4者之組合)、基本上由該期望抗原決定基組成或由該期望抗原決定基組成，且針對視情況與具有小鼠3D6 (IgG1 κ)之可變區之抗體競爭結合tau來對所得抗體進行篩選。包括期望抗原決定基之tau片段可與有助於引發對該片段之抗體反應之載劑連接及/或與有助於引發此類反應之佐劑組合。可針對與指定殘基之突變體相比與tau或其片段之差異結合來篩選此類抗體。針對此類突變體之篩選更精確地限定結合特異性，以允許鑑別其結合受特定殘基誘變之抑制且可能共用其他所例示抗體之功能特性之抗體。突變可為在整個標靶中或在標靶之已知其中存在抗原決定基之整個區段中用丙胺酸(或絲胺酸，若丙胺酸已經存在)進行系統性替換取代，一次一個殘基，或間隔開更寬之間距。若同一組突變顯著降低兩種抗體之結合，則該兩種抗體結合相同的抗原決定基。

具有所選擇鼠類抗體(例如，3D6)之結合特異性之抗體亦可使用噬菌體呈現方法之變型來產生。參見Winter，WO 92/20791。該方法特別適用於產生人類抗體。在該方法中，使用所選擇鼠類抗體之重鏈可變區或輕鏈可變區作為起始材料。若例如選擇輕鏈可變區作為起始材料，則構築噬菌體庫，其中成員顯示相同的輕鏈可變區(亦即，鼠類起始材料)及不同的重鏈可變區。重鏈可變區可例如由重排之人類重鏈可變區之庫獲得。選擇對tau或其片段顯示強特異性結合(例如，至少10 ⁸且較佳至少10 ⁹M ^-1)之噬菌體。隨後，來自該噬菌體之重鏈可變區用作構築另一噬菌體庫之起始材料。在該庫中，各噬菌體呈現相同的重鏈可變區(亦即，自第一呈現庫鑑別之區域)及不同的輕鏈可變區。輕鏈可變區可例如自重排之人類可變輕鏈區之庫獲得。此外，選擇對於tau或其片段顯示強特異性結合之噬菌體。所得抗體通常具有與鼠類起始材料相同或相似之抗原決定基特異性。

3D6之重鏈之Kabat/Chothia複合物CDR分別指定為SEQ ID NO: 8、9及10，且3D6之輕鏈之Kabat CDR分別指定為SEQ ID NO:12、13及14。

表2指示如由Kabat、Chothia、Chothia及Kabat之複合物(在本文亦稱為「Kabat/Chothia複合物」)、AbM及Contact所定義之3D6 CDR。

其他抗體可藉由編碼示範性抗體(諸如3D6)之重鏈及輕鏈之cDNA之誘變獲得。在成熟重鏈可變區及/或成熟輕鏈可變區之胺基酸序列中與3D6具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性且維持其功能特性，及/或與相應抗體之差別在於少量功能上不重要之胺基酸取代(例如，保守取代)、缺失或插入之單株抗體亦包括於本發明中。亦包括具有至少一個或全部六個CDR之單株抗體，該等CDR如由任何習知定義、但較佳Kabat所定義，其與3D6之對應CDR具有90%、95%、99%或100%之一致性。

本發明亦提供具有完全或實質上來自3D6之一些或全部(例如，3、4、5及6個) CDR之抗體。此類抗體可包括重鏈可變區，其具有完全或實質上來自3D6之重鏈可變區之至少兩個且通常全部三個CDR；及/或輕鏈可變區，其具有完全或實質上來自3D6之輕鏈可變區之至少兩個且通常全部三個CDR。抗體可包括重鏈及輕鏈兩者。當CDR含有不超過4、3、2或1個取代、插入或缺失時，該CDR實質上來自對應之3D6 CDR，不同之處在於CDR-H2 (當由Kabat定義時)可具有不超過6、5、4、3、2或1個取代、插入或缺失。此類抗體可在成熟重鏈及/或輕鏈可變區之胺基酸序列中與3D6具有至少70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%之一致性且維持其功能特性，及/或與3D6之差別在於少量功能上不重要之胺基酸取代(例如，保守取代)、缺失或插入。

藉由此類分析鑑別之一些抗體可結合tau之單體、錯誤折疊、聚集、磷酸化或非磷酸化形式或其他形式。同樣，一些抗體對tau之非病理及病理形式及構形具有免疫反應性。 B. 非人類抗體

針對tau或其片段(例如，SEQ ID NO:3之胺基酸殘基199-213或262-276，分別對應於SEQ ID NO:1之胺基酸殘基257-271或320-334；或者SEQ ID NO:1之胺基酸殘基259-268或290-299或321-330或353-362)之其他非人類抗體(例如，鼠類、天竺鼠、靈長類動物、兔或大鼠)之產生可藉由例如用tau或其片段使動物免疫來實現。參見Harlow及Lane, Antibodies, A Laboratory Manual(CSHP NY, 1988) (出於所有目的以引用之方式併入)。此種免疫原可自天然來源、藉由肽合成或藉由重組表現獲得。視情況，免疫原可與載劑蛋白融合或以其他方式複合投與。視情況，免疫原可與佐劑一起投與。可如下所述使用若干類型之佐劑。對於實驗室動物之免疫，較佳為完全弗氏佐劑，繼之以不完全佐劑。兔或天竺鼠通常用於製備多株抗體。小鼠通常用於製備單株抗體。針對與tau或tau內抗原決定基(例如，包含SEQ ID NO:3之胺基酸殘基199-213或262-276中之一或多者之抗原決定基，該等殘基分別對應於SEQ ID NO:1之胺基酸殘基257-271或320-334；或包含SEQ ID NO:1之胺基酸殘基259-268或290-299或321-330或353-362中之一或多者之抗原決定基)之特異性結合對抗體進行篩選。此篩選可藉由以下方式實現：確定抗體與tau變異體之集合之結合，該等tau變異體諸如含有SEQ ID NO:3之胺基酸殘基199-213或262-276 (分別對應於SEQ ID NO:1之胺基酸殘基257-271或320-334)之tau變異體，或者含有SEQ ID NO:1之胺基酸殘基259-268或290-299或321-330或353-362，或該等殘基內之突變之tau變異體；且確定哪些tau變異體與抗體結合。可例如藉由西方墨點法(Western blot)、FACS或ELISA來評估結合。 C. 人源化抗體

人源化抗體為將來自非人類「供體」抗體之CDR移植至人類「受體」抗體序列中之基因工程改造抗體(參見例如Queen, US 5,530,101及5,585,089；Winter, US 5,225,539；Carter, US 6,407,213；Adair, US 5,859,205；及Foote, US 6,881,557)。受體抗體序列可為例如成熟人類抗體序列、此類序列之複合物、人類抗體序列之共有序列，或生殖系區序列。因此，人源化抗體為具有完全或實質上來自供體抗體之至少三個、四個、五個或全部CDR，以及完全或實質上來自人類抗體序列之可變區構架序列及恆定區(若存在)之抗體。類似地，人源化重鏈具有完全或實質上來自供體抗體重鏈之至少一個、兩個且通常全部三個CDR，以及實質上來自人類重鏈可變區構架及恆定區序列之重鏈可變區構架序列及重鏈恆定區(若存在)。類似地，人源化輕鏈具有完全或實質上來自供體抗體輕鏈之至少一個、兩個且通常全部三個CDR，以及實質上來自人類輕鏈可變區構架及恆定區序列之輕鏈可變區構架序列及輕鏈恆定區(若存在)。除奈米抗體及dAb之外，人源化抗體包括人源化重鏈及人源化輕鏈。當相應CDR之間至少85%、90%、95%或100%之對應殘基(如由任何習知定義所定義，但較佳由Kabat定義)相同時，人源化抗體中之CDR實質上來自非人類抗體中之對應CDR。當至少85%、90%、95%或100%之由Kabat定義之對應殘基相同時，抗體鏈之可變區構架序列或抗體鏈之恆定區分別實質上來自人類可變區構架序列或人類恆定區。為了根據2014年世界衛生組織(WHO)國際非專有名稱(INN)對人源化抗體之定義歸類為人源化，抗體必須與人類生殖系抗體序列(亦即，在體細胞超突變(somatic hypermutation)之前)具有至少85%之一致性。混合抗體為一條抗體鏈(例如，重鏈)滿足臨限值但另一條鏈(例如，輕鏈)不滿足臨限值之抗體。若任一條鏈均不滿足臨限值，則將抗體歸類為嵌合體，即使兩條鏈之可變構架區實質上為人類的，具有一些鼠類回復突變。參見Jones等人(2016) The INNs and outs of antibody nonproprietary names, mAbs 8:1, 1-9, DOI: 10.1080/19420862.2015.1114320。亦參見「WHO-INN: International nonproprietary names (INN) for biological and biotechnological substances (a review)」 (Internet) 2014。可獲自：http://www. who.int/medicines/services/inn/BioRev2014.pdf)，其以引用之方式併入本文。為避免疑義，如本文所用之術語「人源化」不旨在限制人源化抗體之2014 WHO INN定義。本文所提供之一些人源化抗體與人類生殖系序列具有至少85%之序列一致性，且本文所提供之一些人源化抗體與人類生殖系序列具有小於85%之序列一致性。本文所提供之人源化抗體之一些重鏈與人類生殖系序列具有約60%至100%之序列一致性，例如，在約60%至69%、70%至79%、80%至84%、85%至89%之範圍內。一些重鏈不滿足2014 WHO INN定義，且與人類生殖系序列具有例如約64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、或82%、83%或84%之序列一致性，而其他重鏈滿足2014 WHO INN定義且與人類生殖系序列具有約85%、86%、87%、88%、89%或更高之序列一致性。本文所提供之人源化抗體之一些輕鏈與人類生殖系序列具有約60%至100%之序列一致性，例如，在約80%至84%或85%至89%之範圍內。一些輕鏈不滿足2014 WHO INN定義，且與人類生殖系序列具有例如約81%、82%、83%或84%之序列一致性，而其他輕鏈滿足2014 WHO INN定義且與人類生殖系序列具有約85%、86%、87%、88%、89%或更高之序列一致性。根據2014 WHO INN定義為「嵌合」之本文所提供之一些人源化抗體具有與人類生殖系序列具有小於85%一致性之重鏈，該等重鏈與同人類生殖系序列具有小於85%一致性之輕鏈配對。根據2014 WHO INN定義為「混合」之本文所提供之一些人源化抗體，例如具有與人類生殖系序列具有至少85%序列一致性之重鏈，該重鏈與同人類生殖系序列具有小於85%序列一致性之輕鏈配對，或反之亦然。本文所提供之一些人源化抗體滿足「人源化」之2014 WHO INN定義且具有與人類生殖系序列具有至少85%序列一致性之重鏈，該重鏈與同人類生殖系序列具有至少85%序列一致性之輕鏈配對。本發明之另外之人源化抗體滿足2014 WHO INN對「混合」之定義。

儘管人源化抗體通常併入來自小鼠抗體之全部六個CDR (由任何習知定義所定義，但較佳由Kabat定義)，但其亦可用少於來自小鼠抗體之全部CDR (例如，至少3個、4個或5個CDR)製備(例如，Pascalis等人, J. Immunol. 169:3076, 2002；Vajdos等人, J. of Mol. Biol., 320: 415-428, 2002；Iwahashi等人, Mol. Immunol. 36:1079-1091, 1999；Tamura等人, J. Immunol., 164:1432-1441, 2000)。

在一些抗體中，僅需要部分CDR，亦即結合所需之CDR殘基之子集，稱為SDR，保持結合在人源化抗體中。可基於先前之研究(例如，通常不需要CDR H2中之殘基H60-H65)自位於Chothia高變環外之Kabat CDR區(Chothia, J. Mol. Biol. 196:901, 1987)中，藉由分子建模及/或經驗性地，或如Gonzales等人, Mol. Immunol. 41: 863, 2004中所述鑑別不接觸抗原且不在SDR中之CDR殘基。在此類人源化抗體中，在一或多個供體CDR殘基不存在或省略整個供體CDR之位置處，佔據該位置之胺基酸可為佔據受體抗體序列中之對應位置(藉由Kabat編號)之胺基酸。CDR中將包括之受體對供體胺基酸之此類取代的數量反映競爭考慮之平衡。此類取代可能有利於減少人源化抗體中小鼠胺基酸之數量，且因此降低潛在之免疫原性及/或滿足「人源化」之WHO INN定義。然而，取代亦可引起親和力之改變，且較佳避免親和力之顯著降低。CDR內用於取代之位置及用於取代之胺基酸亦可經驗性地選擇。

人類受體抗體序列可視情況選自許多已知之人類抗體序列，以在人類受體序列可變區構架與供體抗體鏈之對應可變區構架之間提供高度之序列一致性(例如，65%至85%之一致性)。

一些人源化抗體及嵌合抗體具有相同(在實驗誤差範圍內)或改進之功能特性，例如對人類tau之結合親和力、抑制tau內化至神經元中，其可如美國公開案2020/0369755 A1之實例中所述進行分析，作為其所源自之鼠類抗體。舉例而言，一些人源化抗體及嵌合抗體具有在其所源自之鼠類抗體之3倍、2倍或1倍內之結合親和力，或者在實驗誤差內無法區分之親和力。一些人源化抗體及嵌合抗體抑制tau內化至神經元中，其可如美國公開案2020/0369755 A1之實例中所述進行分析，其抑制程度在其所源自之鼠類抗體之3倍、2倍或1倍內，或者在實驗誤差範圍內以與其所源自之小鼠抗體相同的程度抑制。與先前描述之3D6抗體之人源化形式(參見WO 2017/191560及美國公開案2020/0369755 A1)相比，一些人源化抗體表現出降低之免疫原性、增加之親和力、增加之熱穩定性及/或改進之表現。hu3D6VHv1bA11/L2-DIM4展示出相比於親本hu3D6VHv1bA11/hu3D6VLv2改進之親和力，如藉由結合率(on-rate)、解離率(off-rate)及Kd數所證實。hu3D6VHv1bA11/L2-DIM4展示出比親本hu3D6VHv1bA11/ hu3D6VLv2高之熱穩定性及效價(參見美國公開案2020/0369755 A1)。如藉由表面電漿子共振所量測，本發明之一些抗體以高親和力結合tau之特定同功型。舉例而言，hu3D6VHv1bA11/L2-DIM4結合3R2N-tau (Swiss-prot ID: P10636-5)及4R2N-tau (Swiss-prot ID: P10636-8)，其中K _D分別為154 pM及206 pM。

重鏈受體序列之一個實例為人源化48G7 Fab之人類成熟重鏈可變區，PDB登錄碼為2RCS-VH_huFrwk (SEQ ID NO:75)。3D6及48G7 Fab之可變結構域亦在CDR-H1、H2環上共用相同的長度。重鏈受體序列之一個實例為人類成熟重鏈可變區IMGT# IGHV1-69-2*01 (SEQ ID NO:25)。IMGT# IGHV1-69-2*01 (SEQ ID NO:25)共用小鼠3D6重鏈CDR-H1及H2之正則形式。IMGT# IGHV1-69-2*01 (SEQ ID NO:25)屬於人類重鏈亞組1。輕鏈之受體序列之一個實例為具有人類抗體PDB登錄碼ARX71335 VL (SEQ ID NO:82)之人類成熟輕鏈可變區。3D6及ARX71335抗體之可變輕結構域亦在CDR-L1、L2及L3環上共用相同的長度。輕鏈受體序列之一個實例為具有IMGT#IGKV2-30*02 (SEQ ID NO:27)之人類成熟輕鏈可變區。IMGT#IGKV2-30*02 (SEQ ID NO:27)具有與小鼠3D6相同的CDR-L1、CDR-L2及L3之正則類別。IMGT#IGKV2-30*02 (SEQ ID NO:27)屬於人類κ亞組2。

若選擇多於一種人類受體抗體序列，則可使用彼等受體之複合物或雜交體，且在人源化輕鏈及重鏈可變區中之不同位置使用之胺基酸可取自所用之任何人類受體抗體序列。舉例而言，使用IMGT# IGHV1-69-2*01 (SEQ ID NO:25)及PDB登錄碼# 2RCS-VH_huFrwk (SEQ ID NO:75)之人類成熟重鏈可變區作為用於3D6成熟重鏈可變區之人源化之受體序列。此兩個受體不同的位置之實例為位置H17 (T或S)。3D6重鏈可變區之人源化型式可在該位置處包括任一種胺基酸。舉例而言，使用人類成熟輕鏈可變區IMGT# IGKV2-30*02 (SEQ ID NO:27)及PDB碼# ARX71335-VL_huFrwk (SEQ ID NO:82)作為用於3D6成熟輕鏈可變區之人源化之受體序列。此兩個受體不同的位置之實例為位置L100 (Q或A)。3D6輕鏈可變區之人源化型式可在該位置處包括任一種胺基酸。

可基於其對CDR構形及/或與抗原之結合之可能影響來選擇來自人類可變區構架殘基之某些胺基酸用於取代。對此類可能影響之研究藉由建模、檢查特定位置處之胺基酸之特徵，或經驗觀測特定胺基酸之取代或誘變之作用來實現。

舉例而言，當鼠類可變區構架殘基與選定之人類可變區構架殘基之間的胺基酸不同時，當合理地預期胺基酸有以下特徵時人類構架胺基酸可由來自小鼠抗體之等效構架胺基酸取代： (1) 直接非共價結合抗原； (2) 與CDR區相鄰或在由Chothia而非Kabat所限定之CDR內； (3) 以其他方式與CDR區相互作用(例如，在CDR區之約6 Å內)，(例如，藉由對同源之已知免疫球蛋白鏈之解析結構上之輕鏈或重鏈進行建模來鑑別)；或 (4) 為參與VL-VH界面之殘基。

在一個實施例中，使用兩階段PCR方案生成人源化序列，其允許使用QuikChange定點誘變引入多個突變、缺失及插入[Wang, W.及Malcolm, B.A.(1999) BioTechniques 26:680-682)]。

來自由Queen, US 5,530,101定義之類別(1)至(3)之構架殘基有時可替代地稱為正則殘基及微調殘基(vernier residue)。有助於限定CDR環之構形之構架殘基有時稱為正則殘基(Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)；Thornton及Martin, J. Mol. Biol. 263:800-815 (1996))。支持抗原結合環構形且在精細調節抗體與抗原之配合中發揮作用之構架殘基有時稱為微調殘基(Foote及Winter, J. Mol. Biol224:487-499 (1992))。

作為取代候選物之其他構架殘基為產生潛在糖基化位點之殘基。其他取代候選物為受體人類構架胺基酸，其在該位置對於人類免疫球蛋白不常見。此等胺基酸可經來自小鼠供體抗體之等效位置或來自更典型之人類免疫球蛋白之等效位置之胺基酸取代。

作為取代候選物之其他構架殘基為N末端麩醯胺酸殘基(Q)，其可替換為麩胺酸(E)以最小化焦麩胺酸轉化之可能性[Y. Diana Liu等人, 2011, J. Biol. Chem., 286: 11211–11217]。麩胺酸(E)至焦麩胺酸(pE)之轉化比自麩醯胺酸(Q)更慢地發生。由於在麩醯胺酸至pE轉化中失去一級胺，因此抗體變得具有更大酸性。不完全轉化產生抗體之異質性，其使用基於電荷之分析方法可觀測為多個峰。異質性差異可能表明缺乏過程控制。

示範性人源化抗體為小鼠3D6之人源化形式，指定為Hu3D6。

小鼠抗體3D6包含成熟重鏈可變區及成熟輕鏈可變區，其分別具有包含SEQ ID NO:7及SEQ ID NO:11之胺基酸序列。本發明提供鼠類3D6抗體之人源化形式，其包括10個所例示之人源化重鏈成熟可變區(hu3D6VHvb1 (SEQ ID NO:76)、hu3D6VHvb2 (SEQ ID NO:77)、hu3D6VHvb3 (SEQ ID NO:78)、hu3D6VHvb4 (SEQ ID NO:79)、hu3D6VHvb5 (SEQ ID NO:80)、hu3D6VHvb6 (SEQ ID NO:90)、hu3D6VHvb7 (SEQ ID NO:91)、hu3D6VHv1bA11 D60E (h3D6VHvb8，SEQ ID NO:146)、hu3D6VHv1bA11 L82cV (SEQ ID NO:147)及hu3D6VHv1bA11 D60E_L80M_Q81E_L82cV_T83R (h3D6VHvb9，SEQ ID NO:148))，以及56個所例示之人源化輕鏈成熟可變區(hu3D6VLvb1 (SEQ ID NO:83)、hu3D6VLvb2 (SEQ ID NO:84)、hu3D6VLvb3 (SEQ ID NO:85)、hu3D6VLv2 L54D (SEQ ID NO:93)、hu3D6VLv2 L54G (SEQ ID NO:94)、hu3D6VLv2 L54N (SEQ ID NO:95)、hu3D6VLv2 L54E (SEQ ID NO:96)、hu3D6VLv2 L50E (SEQ ID NO:97)、hu3D6VLv2 L54Q (SEQ ID NO:98)、hu3D6VLv2 L50D (SEQ ID NO:99)、hu3D6VLv2 L54K (SEQ ID NO:100)、hu3D6VLv2 L54R (SEQ ID NO:101)、hu3D6VLv2 L54T (SEQ ID NO:102)、hu3D6VLv2 L50G (SEQ ID NO:103)、hu3D6VLv2 I48G (SEQ ID NO:104)、hu3D6VLv2 I48D (SEQ ID NO:105)、hu3D6VLv2 L47G (SEQ ID NO:106)、hu3D6VLv2 Y49E (SEQ ID NO:107)、hu3D6VLv2 L54V (SEQ ID NO:108)、hu3D6VLv2 L54S (SEQ ID NO:109)、hu3D6VLv2 S52G (SEQ ID NO:110)、hu3D6VLv2 L47N (SEQ ID NO:111)、hu3D6VLv2 L47D (SEQ ID NO:112)、hu3D6VLv2 L47E (SEQ ID NO:113)、hu3D6VLv2 L47P (SEQ ID NO:114)、hu3D6VLv2 L47T (SEQ ID NO:115)、hu3D6VLv2 L47S (SEQ ID NO:116)、hu3D6VLv2 L47A (SEQ ID NO:117)、hu3D6VLv2 L50V (SEQ ID NO:118)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R (SEQ ID NO:119)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G (SEQ ID NO:120)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54G (SEQ ID NO:121)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R (SEQ ID NO:122)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54T (SEQ ID NO:123)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D (SEQ ID NO:124)、hu3D6VLv2 L37Q_L54R (SEQ ID NO:125)、hu3D6VLv2 L37Q_L54G (SEQ ID NO:126)、hu3D6VLv2 L37Q_L54D (SEQ ID NO:127)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G (SEQ ID NO:128)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D (SEQ ID NO:129)、hu3D6VLv2 L37Q_L54T (SEQ ID NO:130)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G (SEQ ID NO:131)、hu3D6VLv2 L37Q_L54E (SEQ ID NO:145)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G (SEQ ID NO:132)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R (SEQ ID NO:133)、hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54G (SEQ ID NO:134)、hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54R (SEQ ID NO:135)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R_G100Q (SEQ ID NO:136)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G_G100Q (SEQ ID NO:137)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R_G100Q (SEQ ID NO:138)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D_G100Q (SEQ ID NO:139)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G_G100Q (SEQ ID NO:140)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R_G100Q (SEQ ID NO:141)、hu3D6VLv2 L37Q_L50V_L54D_G100Q (SEQ ID NO:142)、hu3D6VLv2 L37Q (SEQ ID NO:143)及hu3D6VLv2 G100Q (SEQ ID NO:144))。

美國公開案2020/0369755 A1之圖2及圖3分別示出鼠類3D6及各種人源化抗體之重鏈可變區及輕鏈可變區的比對。美國公開案2020/0369755 A1之圖9A及圖9B示出鼠類3D6之重鏈可變區與各種人源化抗體之重鏈可變區的比對。美國公開案2020/0369755 A1之圖10A、圖10B、圖10C及圖10D示出hu3D6VLv2之輕鏈可變區與各種人源化抗體之輕鏈可變區的比對。

出於諸如可能影響CDR構形及/或與抗原之結合、介導重鏈與輕鏈之間的相互作用、與恆定區之相互作用、為期望或不期望之轉譯後修飾之位點、為其在人類可變區序列中之位置之不常見殘基且因此潛在地具有免疫原性、獲得聚集潛力及其他原因之原因，以下35個可變區構架位置考慮為用於56個所例示之人類成熟輕鏈可變區及10個所例示之人類成熟重鏈可變區中之取代之候選位置，如美國公開案2020/0369755 A1之實例中進一步指定：L7 (T7S)、L10 (T10S)、L15 (I15L)、L17 (Q17E)、L37 (L37Q)、L45 (K45R)、L47 (L47G、L47N、L47D、L47E、L47P、L47T、L47S或L47A)、L48 (I48G或I48D)、L49 (Y49E)、L83 (L83V)、L86 (H86Y)、L100 (A100Q)、L106 (L106I)、H1 (Q1E)、H5 (Q5V)、H11 (L11V)、H17 (S17T)、H20 (L20I)、H23 (T23K)、H38 (K38R)、H42 (E42G)、H43 (Q43K)、H66 (K66R)、H67 (A67V)、H75 (S75T)、H76 (N76D)、H80 (L80M)、H81 (Q81E)、H82c (L82cV)、H83 (T83R)、H91 (Y91F)、H93 (A93S)、H94 (S94T)、H108 (T108L)及H109 (L109V)。以下9個可變區CDR位置考慮為用於56個所例示之人類成熟輕鏈可變區及10個所例示之人類成熟重鏈可變區中之取代之候選位置，如美國公開案2020/0369755 A1之實例中進一步指定：L24 (K24R)、L50 (L50E、L50D、L50G或L50V)、L52 (S52G)、L54 (L54D、L54G、L54N、L54E、L54Q、L54K、L54R、L54T、L54V或L54S)、H28 (N28T)、H54 (N54D)、H56 (D56E)、H58 (V58I)及H60 (D60E)。在一些人源化3D6抗體中，Kabat CDR-H2具有包含SEQ ID NO:87之胺基酸序列。在一些人源化3D6抗體中，Kabat CDR-H2具有包含SEQ ID NO:149之胺基酸序列。在一些人源化3D6抗體中，Kabat-Chothia複合物CDR-H1具有包含SEQ ID NO:86之胺基酸序列，且Kabat CDR-H2具有包含SEQ ID NO:87之胺基酸序列。在一些人源化3D6抗體中，Kabat-Chothia複合物CDR-H1具有包含SEQ ID NO:86之胺基酸序列，且Kabat CDR-H2具有包含SEQ ID NO:88之胺基酸序列。在一些人源化3D6抗體中，Kabat-Chothia複合物CDR-H1具有包含SEQ ID NO:86之胺基酸序列，且Kabat CDR-H2具有包含SEQ ID NO:92之胺基酸序列。在一些人源化3D6抗體中，Kabat CDR-L1具有包含SEQ ID NO:89之胺基酸序列。在一些人源化3D6抗體中，Kabat CDR-L2包含選自由SEQ ID NO:150至SEQ ID NO:175組成之群之胺基酸序列。

此處，與其他地方一樣，首先提及之殘基為藉由將Kabat CDR或複合物Chothia-Kabat CDR (在CDR-H1之情況下)移植至人類受體構架中而形成之人源化抗體之殘基，且第二提及之殘基為考慮替換此殘基之殘基。因此，在可變區構架內，首先提及之殘基為人類，且在CDR內，首先提及之殘基為小鼠。

所例示之抗體包括所例示之成熟重鏈可變區及成熟輕鏈可變區之任何排列或組合：VHvb1/VLvb1、VHvb1/VLvb2、VHvb1/VLvb3、VHvb2/VLvb1、VHvb2/VLvb2、VHvb2/VLvb3、VHvb3/VLvb1、VHvb3/VLvb2、VHvb3/VLvb3、VHvb4/VLvb1、VHvb4/VLvb2、VHvb4/VLvb3、VHvb5/VLvb1、VHvb5/VLvb2、VHvb5/VLvb3、VHvb6/VLvb1、VHvb6/VLvb2、VHvb6/VLvb3、VHvb7/VLvb1、VHvb7/VLvb2、VHvb7/VLvb3。所例示之抗體包括所例示之成熟重鏈可變區hu3D6VHvb1 (SEQ ID NO:76)、hu3D6VHvb2 (SEQ ID NO:77)、hu3D6VHvb3 (SEQ ID NO:78)、hu3D6VHvb4 (SEQ ID NO:79)、hu3D6Hvb5 (SEQ ID NO:80)、hu3D6VHvb6 (SEQ ID NO:90)、hu3D6VHvb7 (SEQ ID NO:91)、hu3D6VHvb7 (SEQ ID NO:91)、hu3D6VHv1bA11 D60E (h3D6VHvb8，SEQ ID NO:146)、hu3D6VHv1bA11 L82cV (SEQ ID NO:147)及hu3D6VHv1bA11 D60E_L80M_Q81E_L82cV_T83R (h3D6VHvb9，SEQ ID NO:148)與人源化3D6VL輕鏈可變區hu3D6VLvb1 (SEQ ID NO:83)、hu3D6VLvb2 (SEQ ID NO:84)、hu3D6VLvb3 (SEQ ID NO:85)、hu3D6VLv2 L54D (SEQ ID NO:93)、hu3D6VLv2 L54G (SEQ ID NO:94)、hu3D6VLv2 L54N (SEQ ID NO:95)、hu3D6VLv2 L54E (SEQ ID NO:96)、hu3D6VLv2 L50E (SEQ ID NO:97)、hu3D6VLv2 L54Q (SEQ ID NO:98)、hu3D6VLv2 L50D (SEQ ID NO:99)、hu3D6VLv2 L54K (SEQ ID NO:100)、hu3D6VLv2 L54R (SEQ ID NO:101)、hu3D6VLv2 L54T (SEQ ID NO:102)、hu3D6VLv2 L50G (SEQ ID NO:103)、hu3D6VLv2 I48G (SEQ ID NO:104)、hu3D6VLv2 I48D (SEQ ID NO:105)、hu3D6VLv2 L47G (SEQ ID NO:106)、hu3D6VLv2 Y49E (SEQ ID NO:107)、hu3D6VLv2 L54V (SEQ ID NO:108)、hu3D6VLv2 L54S (SEQ ID NO:109)、hu3D6VLv2 S52G (SEQ ID NO:110)、hu3D6VLv2 L47N (SEQ ID NO:111)、hu3D6VLv2 L47D (SEQ ID NO:112)、hu3D6VLv2 L47E (SEQ ID NO:113)、hu3D6VLv2 L47P (SEQ ID NO:114)、hu3D6VLv2 L47T (SEQ ID NO:115)、hu3D6VLv2 L47S (SEQ ID NO:116)、hu3D6VLv2 L47A (SEQ ID NO:117)、hu3D6VLv2 L50V (SEQ ID NO:118)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R (SEQ ID NO:119)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G (SEQ ID NO:120)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54G (SEQ ID NO:121)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R (SEQ ID NO:122)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54T (SEQ ID NO:123)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D (SEQ ID NO:124)、hu3D6VLv2 L37Q_L54R (SEQ ID NO:125)、hu3D6VLv2 L37Q_L54G (SEQ ID NO:126)、hu3D6VLv2 L37Q_L54D (SEQ ID NO:127)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G (SEQ ID NO:128)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D (SEQ ID NO:129)、hu3D6VLv2 L37Q_L54T (SEQ ID NO:130)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G (SEQ ID NO:131)、hu3D6VLv2 L37Q_L54E (SEQ ID NO:145)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G (SEQ ID NO:132)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R (SEQ ID NO:133)、hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54G (SEQ ID NO:134)、hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54R (SEQ ID NO:135)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R_G100Q (SEQ ID NO:136)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G_G100Q (SEQ ID NO:137)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R_G100Q (SEQ ID NO:138)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D_G100Q (SEQ ID NO:139)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G_G100Q (SEQ ID NO:140)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R_G100Q (SEQ ID NO:141)、hu3D6VLv2 L37Q_L50V_L54D_G100Q (SEQ ID NO:142)、hu3D6VLv2 L37Q (SEQ ID NO:143)及hu3D6VLv2 G100Q (SEQ ID NO:144)中之任一者之任何排列或組合。

所例示之抗體包括所例示之成熟重鏈可變區hu3D6VHvb1 (SEQ ID NO:76)、hu3D6VHvb2 (SEQ ID NO:77)、hu3D6VHvb3 (SEQ ID NO:78)、hu3D6VHvb4 (SEQ ID NO:79)、hu3D6Hvb5 (SEQ ID NO:80)、hu3D6VHvb6 (SEQ ID NO:90)、hu3D6VHvb7 (SEQ ID NO:91)、hu3D6VHvb7 (SEQ ID NO:91)、hu3D6VHv1bA11 D60E (h3D6VHvb8，SEQ ID NO:146)、hu3D6VHv1bA11 L82cV (SEQ ID NO:147)及hu3D6VHv1bA11 D60E_L80M_Q81E_L82cV_T83R (h3D6VHvb9，SEQ ID NO:148)與人源化3D6VL輕鏈可變區hu3D6VLv1 (SEQ ID NO:20)、hu3D6VLv2 (SEQ ID NO:21)、hu3D6VLv3 (SEQ ID NO:22)及hu3D6VLv4 (SEQ ID NO:22)中之任一者之任何排列或組合。所例示之抗體包括所例示之成熟輕鏈可變區hu3D6VLvb1 (SEQ ID NO:83)、hu3D6VLvb2 (SEQ ID NO:84)、hu3D6VLvb3 (SEQ ID NO:85)、hu3D6VLv2 L54D (SEQ ID NO:93)、hu3D6VLv2 L54G (SEQ ID NO:94)、hu3D6VLv2 L54N (SEQ ID NO:95)、hu3D6VLv2 L54E (SEQ ID NO:96)、hu3D6VLv2 L50E (SEQ ID NO:97)、hu3D6VLv2 L54Q (SEQ ID NO:98)、hu3D6VLv2 L50D (SEQ ID NO:99)、hu3D6VLv2 L54K (SEQ ID NO:100)、hu3D6VLv2 L54R (SEQ ID NO:101)、hu3D6VLv2 L54T (SEQ ID NO:102)、hu3D6VLv2 L50G (SEQ ID NO:103)、hu3D6VLv2 I48G (SEQ ID NO:104)、hu3D6VLv2 I48D (SEQ ID NO:105)、hu3D6VLv2 L47G (SEQ ID NO:106)、hu3D6VLv2 Y49E (SEQ ID NO:107)、hu3D6VLv2 L54V (SEQ ID NO:108)、hu3D6VLv2 L54S (SEQ ID NO:109)、hu3D6VLv2 S52G (SEQ ID NO:110)、hu3D6VLv2 L47N (SEQ ID NO:111)、hu3D6VLv2 L47D (SEQ ID NO:112)、hu3D6VLv2 L47E (SEQ ID NO:113)、hu3D6VLv2 L47P (SEQ ID NO:114)、hu3D6VLv2 L47T (SEQ ID NO:115)、hu3D6VLv2 L47S (SEQ ID NO:116)、hu3D6VLv2 L47A (SEQ ID NO:117)、hu3D6VLv2 L50V (SEQ ID NO:118)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R (SEQ ID NO:119)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G (SEQ ID NO:120)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54G (SEQ ID NO:121)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R (SEQ ID NO:122)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54T (SEQ ID NO:123)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D (SEQ ID NO:124)、hu3D6VLv2 L37Q_L54R (SEQ ID NO:125)、hu3D6VLv2 L37Q_L54G (SEQ ID NO:126)、hu3D6VLv2 L37Q_L54D (SEQ ID NO:127)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G (SEQ ID NO:128)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D (SEQ ID NO:129)、hu3D6VLv2 L37Q_L54T (SEQ ID NO:130)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G (SEQ ID NO:131)、hu3D6VLv2 L37Q_L54E (SEQ ID NO:145)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G (SEQ ID NO:132)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R (SEQ ID NO:133)、hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54G (SEQ ID NO:134)、hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54R (SEQ ID NO:135)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R_G100Q (SEQ ID NO:136)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G_G100Q (SEQ ID NO:137)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R_G100Q (SEQ ID NO:138)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D_G100Q (SEQ ID NO:139)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G_G100Q (SEQ ID NO:140)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R_G100Q (SEQ ID NO:141)、hu3D6VLv2 L37Q_L50V_L54D_G100Q (SEQ ID NO:142)、hu3D6VLv2 L37Q (SEQ ID NO:143)及hu3D6VLv2 G100Q (SEQ ID NO:144)與下列人源化3D6重鏈可變區中之任一者之任何排列或組合：hu3D6VHv1 (SEQ ID NO:15)、hu3D6VHv2 (SEQ ID NO:16)、hu3D6VHv1b (SEQ ID NO:17)、hu3D6VHv1bA11 (SEQ ID NO:18)、hu3D6VHv5 (SEQ ID NO:19)、hu3D6VHv1bA11B6G2 (SEQ ID NO:46)、hu3D6VHv1bA11B6H3 (SEQ ID NO:47)、 hu3D6VHv1c (SEQ ID NO:48)、hu3D6VHv1d (SEQ ID NO:49)、hu3D6VHv1e (SEQ ID NO:50)、hu3D6VHv1f (SEQ ID NO:51)、hu3D6VHv3 (SEQ ID NO:52)、hu3D6VHv3b (SEQ ID NO:53)、hu3D6VHv3c (SEQ ID NO:54)、hu3D6VHv4 (SEQ ID NO:55)、hu3D6VHv4b (SEQ ID NO:56)及hu3D6VHv4c (SEQ ID NO:57)。

本發明提供人源化重鏈可變區hu3D6VHv1bA11 (亦稱為h3D6Hu5) (SEQ ID NO:18)與人源化輕鏈可變區hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R (L2-DIM4，SEQ ID NO:122)組合的抗體。本發明提供人源化重鏈可變區hu3D6VHv1bA11 (亦稱為h3D6Hu5) (SEQ ID NO:18)與人源化輕鏈可變區hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54T (L2-DIM5，SEQ ID NO:123)組合的抗體。本發明提供人源化重鏈可變區h3D6VHvb8 (SEQ ID NO:146)與人源化輕鏈可變區hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R (L2-DIM4，SEQ ID NO:122)組合的抗體。本發明提供人源化重鏈可變區hu3D6VHv1bA11 (亦稱為h3D6Hu5) (SEQ ID NO:18)與人源化輕鏈可變區hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54G (L2-DIM3，SEQ ID NO:121)組合的抗體。本發明提供人源化重鏈可變區hu3D6VHv1bA11 (亦稱為h3D6Hu5) (SEQ ID NO:18)與人源化輕鏈可變區hu3D6VLv2 S52G (L2-DIM9，SEQ ID NO:110)組合的抗體。本發明提供人源化重鏈可變區h3D6VHvb8 (SEQ ID NO:146)與人源化輕鏈可變區hu3D6VLv2 L54G (L2-DIM7，SEQ ID NO:94)組合的抗體。本發明提供人源化重鏈可變區hu3D6VHv1bA11 (亦稱為h3D6Hu5) (SEQ ID NO:18)與人源化輕鏈可變區hu3D6VLv2 L50G (L2-DIM22，SEQ ID NO:103)組合的抗體。

本發明提供所例示之人源化重鏈可變區中之任一者與人類重鏈恆定區組合的抗體。示範性人類重鏈恆定區作為SEQ ID NO:176 (IgG1：同種異型G1m17,1)提供。舉例而言，SEQ ID NO:178示出3D6人源化變異體之成熟重鏈(hu3D6VHv1bA11 IgG1 G1m17同種異型)之胺基酸序列。舉例而言，SEQ ID NO:180示出在N末端處具有牛α-乳白蛋白訊息肽之3D6人源化變異體之重鏈(hu3D6VHv1bA11 IgG1 G1m17同種異型)的胺基酸序列。本發明提供所例示之人源化輕鏈可變區中之任一者與輕鏈恆定區組合的抗體。示範性輕鏈恆定區作為SEQ ID NO:177 (κ)提供。舉例而言，SEQ ID NO:179示出3D6人源化變異體之成熟輕鏈(hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R，L2-DIM4 κ)之胺基酸序列。舉例而言，SEQ ID NO:181示出在N末端處具有牛α-乳白蛋白訊息肽之3D6人源化變異體之輕鏈(hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R，L2-DIM4 κ)的胺基酸序列。

本發明提供3D6人源化抗體之變異體，其中人源化成熟重鏈可變區顯示與hu3D6VHvb1 (SEQ ID NO:76)、hu3D6VHvb2 (SEQ ID NO:77)、hu3D6VHvb3 (SEQ ID NO:78)、hu3D6VHvb4 (SEQ ID NO:79)、hu3D6Hvb5 (SEQ ID NO:80)、hu3D6VHvb6 (SEQ ID NO:90)、hu3D6VHvb7 (SEQ ID NO:91)、hu3D6VHvb7 (SEQ ID NO:91)、hu3D6VHv1bA11 D60E (h3D6VHvb8，SEQ ID NO:146)、hu3D6VHv1bA11 L82cV (SEQ ID NO:147)或hu3D6VHv1bA11 D60E_L80M_Q81E_L82cV_T83R (h3D6VHvb9，SEQ ID NO:148)具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性，且人源化成熟輕鏈可變區顯示與hu3D6VLvb1 (SEQ ID NO:83)、hu3D6VLvb2 (SEQ ID NO:84)、hu3D6VLvb3 (SEQ ID NO:85)、hu3D6VLv2 L54D (SEQ ID NO:93)、hu3D6VLv2 L54G (SEQ ID NO:94)、hu3D6VLv2 L54N (SEQ ID NO:95)、hu3D6VLv2 L54E (SEQ ID NO:96)、hu3D6VLv2 L50E (SEQ ID NO:97)、hu3D6VLv2 L54Q (SEQ ID NO:98)、hu3D6VLv2 L50D (SEQ ID NO:99)、hu3D6VLv2 L54K (SEQ ID NO:100)、hu3D6VLv2 L54R (SEQ ID NO:101)、hu3D6VLv2 L54T (SEQ ID NO:102)、hu3D6VLv2 L50G (SEQ ID NO:103)、hu3D6VLv2 I48G (SEQ ID NO:104)、hu3D6VLv2 I48D (SEQ ID NO:105)、hu3D6VLv2 L47G (SEQ ID NO:106)、hu3D6VLv2 Y49E (SEQ ID NO:107)、hu3D6VLv2 L54V (SEQ ID NO:108)、hu3D6VLv2 L54S (SEQ ID NO:109)、hu3D6VLv2 S52G (SEQ ID NO:110)、hu3D6VLv2 L47N (SEQ ID NO:111)、hu3D6VLv2 L47D (SEQ ID NO:112)、hu3D6VLv2 L47E (SEQ ID NO:113)、hu3D6VLv2 L47P (SEQ ID NO:114)、hu3D6VLv2 L47T (SEQ ID NO:115)、hu3D6VLv2 L47S (SEQ ID NO:116)、hu3D6VLv2 L47A (SEQ ID NO:117)、hu3D6VLv2 L50V (SEQ ID NO:118)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R (SEQ ID NO:119)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G (SEQ ID NO:120)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54G (SEQ ID NO:121)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R (SEQ ID NO:122)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54T (SEQ ID NO:123)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D (SEQ ID NO:124)、hu3D6VLv2 L37Q_L54R (SEQ ID NO:125)、hu3D6VLv2 L37Q_L54G (SEQ ID NO:126)、hu3D6VLv2 L37Q_L54D (SEQ ID NO:127)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G (SEQ ID NO:128)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D (SEQ ID NO:129)、hu3D6VLv2 L37Q_L54T (SEQ ID NO:130)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G (SEQ ID NO:131)、hu3D6VLv2 L37Q_L54E (SEQ ID NO:145)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G (SEQ ID NO:132)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R (SEQ ID NO:133)、hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54G (SEQ ID NO:134)、hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54R (SEQ ID NO:135)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R_G100Q (SEQ ID NO:136)、hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G_G100Q (SEQ ID NO:137)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R_G100Q (SEQ ID NO:138)、hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D_G100Q (SEQ ID NO:139)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G_G100Q (SEQ ID NO:140)、hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R_G100Q (SEQ ID NO:141)、hu3D6VLv2 L37Q_L50V_L54D_G100Q (SEQ ID NO:142)、hu3D6VLv2 L37Q (SEQ ID NO:143)或hu3D6VLv2 G100Q (SEQ ID NO:144)具有至少90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。在一些此類抗體中，SEQ ID NO:76-80、SEQ ID NO:90-91、SEQ ID NO:146-148、SEQ ID NO:83-85及SEQ ID NO:93-145中之至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個或全部44個回復突變或其他突變得以保留。

在一些人源化3D6抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由所指定之胺基酸佔據：H93由S佔據，且H94由T佔據。在一些人源化3D6抗體中，位置H93及H94分別由S及T佔據。

在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H91由F佔據。

在一些人源化3D6抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由所指定之胺基酸佔據：H1由E佔據，H5由V佔據，H11由V佔據，H20由I佔據，H23由K佔據，H38由R佔據，H42由G佔據，H43由K佔據，H66由R佔據，H75由T佔據，H76由D佔據，H81由E佔據，H108由L佔據，H109由V佔據。在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H1、H5、H11、H20、H23、H38、H42、H43、H66、H75、H76、H81、H108及H109分別由E、V、V、I、K、R、G、K、R、T、D、E、L及V佔據。

在一些人源化3D6抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由所指定之胺基酸佔據：H17由T佔據，H80由M佔據，H83由R佔據。在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H17、H80及H83分別由T、M及R佔據。

在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H58由I佔據。

在一些人源化3D6抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由所指定之胺基酸佔據：H28由T佔據，H67由V佔據。在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H28及H67分別由T及V佔據。

在一些人源化3D6抗體中，VH區中之以下位置中之至少一者由所指定之胺基酸佔據：H54由D佔據，H56由E佔據。在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H54及H56分別由D及E佔據。

在一些人源化3D6抗體中，VH區中之以下位置中之至少一個位置由所指定之胺基酸佔據：H1由Q或E佔據，H5由Q或V佔據，H11由L或V佔據，H17由S或T佔據，H20由L或I佔據，H23由T或K佔據，H28由N或T佔據，H38由K或R佔據，H42由E或G佔據，H43由Q或K佔據，H54由N或D佔據，H56由D或E佔據，H58由V或I佔據，H66由K或R佔據，H67由A或V佔據，H75由S或T佔據，H76由N或D佔據，H80由L或M佔據，H81由Q或E佔據，H83由T或R佔據，H91由F或Y佔據，H93由S佔據，H94由T佔據，H108由T或L佔據，H109由L或V佔據。

在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H91、H93及H94分別由F、S及T佔據，如在huVHvb1中。在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H1、H5、H11、H20、H23、H38、H42、H43、H66、H75、H76、H81、H91、H93、H94、H108及H109分別由E、V、V、I、K、R、G、K、R、T、D、E、F、S、T、L及V佔據，如在huVHvb2中。在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H1、H5、H11、H17、H20、H23、H38、H42、H43、H58、H66、H75、H76、H80、H81、H83、H93、H94、H108及H109分別由E、V、V、T、I、K、R、G、K、I、R、T、D、M、E、R、S、T、L及V佔據，如在huVHvb3中。在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H1、H5、H11、H17、H20、H23、H28、H38、H42、H43、H58、H66、H67、H75、H76、H80、H81、H83、H93、H94、H108及H109分別由E、V、V、T、I、K、T、R、G、K、I、R、V、T、D、M、E、R、S、T、L及V佔據，如在huVHvb4中。在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H1、H5、H11、H17、H20、H23、H28、H38、H42、H43、H54、H56、H58、H66、H67、H75、H76、H80、H81、H83、H93、H94、H108及H109分別由E、V、V、T、I、K、T、R、G、K、D、E、I、R、V、T、D、M、E、R、S、T、L及V佔據，如在huVHvb5中。在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H1、H5、H11、H17、H20、H23、H28、H38、H42、H43、H54、H56、H66、H67、H75、H76、H80、H81、H83、H91、H93、H94、H108及H109分別由E、V、V、T、I、K、T、R、G、K、D、E、R、V、T、D、M、E、R、F、S、T、L及V佔據，如在huVHvb6中。在一些人源化3D6抗體中，VH區中之位置H1、H5、H11、H17、H20、H23、H28、H38、H42、H43、H54、H56、H66、H67、H75、H76、H80、H81、H83、H93、H94、H108及H109分別由E、V、V、T、I、K、T、R、G、K、D、E、R、V、T、D、M、E、R、S、T、L及V佔據，如在huVHvb7中。

在一些人源化3D6抗體中，位置H60由E佔據，如在hu3D6VHv1bA11 D60E (h3D6VHvb8)中。在一些人源化3D6抗體中，位置H82C由V佔據，如在hu3D6VHv1bA11 L82cV中。在一些人源化3D6抗體中，位置H60、H80、H81、H82c及H83由E、M、E、V及R佔據，如在hu3D6VHv1bA11 D60E_L80M_Q81E_L82cV_T83R (h3D6VHvb9)中。

可對上文所提及之抗體中之任一者之重鏈可變區進行修飾，以進一步降低免疫原性。舉例而言，在一些人源化抗體中，位置H80由M佔據且/或者位置H82c由V佔據。

在一些人源化3D6抗體中，VL區中之以下位置中之至少一者由所指定之胺基酸佔據：L7由S佔據，L10由S佔據，L15由L佔據，L83由V佔據，L86由Y佔據，且L106由I佔據。在一些人源化3D6抗體中，位置L7、L10、L15、L83、L86及L106分別由S、S、L、V、Y及Y佔據。

在一些人源化3D6抗體中，VL區中之以下位置中之至少一個位置由所指定之胺基酸佔據：L7為T或S，L10為T或S，L15為I或L，L17為Q或E，L24為K或R，L37為L或Q，L45為K或R，L83為L或V，L86為H或Y，L100為A或Q，L106為L或I。

在一些人源化3D6抗體中，VL區中之位置L7、L10、L15、L83、L86及L106分別由S、S、L、V、Y及I佔據，如在huVLvb2中。在一些人源化3D6抗體中，VL區中之位置L7、L10、L15、L17、L24、L37、L45、L83、L86、L100及L106分別由S、S、L、E、R、Q、R、V、Y、Q及I佔據，如在huVLvb3中。

可對上文所提及之抗體中之任一者之輕鏈可變區進行修飾，以進一步降低免疫原性。舉例而言，在一些人源化抗體中，位置L47由G、N、D、E、P、T、S或A佔據；位置L48由G或D佔據；位置L49由E佔據；位置L50由E、D、G或V佔據；位置L52由G佔據；且/或者位置L54由D、G、N、E、Q、K、R、T、V或S佔據。可對上文所提及之抗體中之任一者之重鏈可變區進行修飾，以進一步降低免疫原性。舉例而言，在一些人源化抗體中，位置H80由M佔據且/或者位置H82c由V佔據。

在一些人源化3D6抗體中，位置L54由D佔據，如在hu3D6VLv2 L54D中。在一些人源化3D6抗體中，位置L54由G佔據，如在hu3D6VLv2 L54G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L54由N佔據，如在hu3D6VLv2 L54N中。在一些人源化3D6抗體中，位置L54由E佔據，如在hu3D6VLv2 L54E中。在一些人源化3D6抗體中，位置L50由E佔據，如在hu3D6VLv2 L50E中。在一些人源化3D6抗體中，位置L54由Q佔據，如在hu3D6VLv2 L54Q中。在一些人源化3D6抗體中，位置L50由D佔據，如在hu3D6VLv2 L50D中。在一些人源化3D6抗體中，位置L54由K佔據，如在hu3D6VLv2 L54K中。在一些人源化3D6抗體中，位置L54由R佔據，如在hu3D6VLv2 L54R中。在一些人源化3D6抗體中，位置L54由T佔據，如在hu3D6VLv2 L54T中。在一些人源化3D6抗體中，位置L50由G佔據，如在hu3D6VLv2 L50G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L48由G佔據，如在hu3D6VLv2 I48G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L48由D佔據，如在hu3D6VLv2 I48D中。在一些人源化3D6抗體中，位置L47由G佔據，如在hu3D6VLv2 L47G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L49由E佔據，如在hu3D6VLv2 Y49E中。在一些人源化3D6抗體中，位置L54由V佔據，如在hu3D6VLv2 L54V中。在一些人源化3D6抗體中，位置L54由S佔據，如在hu3D6VLv2 L54S中。在一些人源化3D6抗體中，位置L52由G佔據，如在hu3D6VLv2 S52G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L47由N佔據，如在hu3D6VLv2 L47N中。在一些人源化3D6抗體中，位置L47由D佔據，如在hu3D6VLv2 L47D中。在一些人源化3D6抗體中，位置L47由E佔據，如在hu3D6VLv2 L47E中。在一些人源化3D6抗體中，位置L47由P佔據，如在hu3D6VLv2 L47P中。在一些人源化3D6抗體中，位置L47由T佔據，如在hu3D6VLv2 L47T中。在一些人源化3D6抗體中，位置L47由S佔據，如在hu3D6VLv2 L47S中。在一些人源化3D6抗體中，位置L47由A佔據，如在hu3D6VLv2 L47A中。在一些人源化3D6抗體中，位置L50由V佔據，如在hu3D6VLv2 L50V中。

在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50及L54分別由Q、G及R佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50及L54分別由Q、G及G佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L52及L54分別由Q、G及G佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L52及L54分別由Q、G及R佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L52及L54分別由Q、G及T佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54T中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L52及L54分別由Q、G及D佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D中。

在一些人源化3D6抗體中，位置L37及L54分別由Q及R佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L54R中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37及L54分別由Q及G佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L54G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37及L54分別由Q及D佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L54D中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37及L50分別由Q及G佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37及L50分別由Q及D佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50D中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37及L54分別由Q及T佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L54T中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37及L52分別由Q及G佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37及L54分別由Q及E佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L54E中。

在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50及L54分別由Q、D及G佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50及L54分別由Q、D及R佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50及L54分別由Q、E及G佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54G中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50及L54分別由Q、E及R佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54R中。

在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50、L54及L100分別由Q、G、R及Q佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R_G100Q中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50、L54及L100分別由Q、G、G及Q佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G_G100Q中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L52、L54及L100分別由Q、G、R及Q佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R_G100Q中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L52、L54及L100分別由Q、G、D及Q佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D_G100Q中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50、L54及L100分別由Q、D、G及Q佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G_G100Q中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50、L54及L100分別由Q、D、R及Q佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R_G100Q中。在一些人源化3D6抗體中，位置L37、L50、L54及L100分別由Q、V、D及Q佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q_L50V_L54D_G100Q中。

在一些人源化3D6抗體中，位置L37由Q佔據，如在hu3D6VLv2 L37Q中。在一些人源化3D6抗體中，位置L100由Q佔據，如在hu3D6VLv2 G100Q中。

一些人源化3D6抗體包含成熟重鏈可變區及成熟輕鏈可變區，該成熟重鏈可變區包含分別包含SEQ ID NO:8、9及10之CDR H1、CDR H2及CDR H3，不同之處在於位置H28可由N或T佔據，H54可由N或D佔據，H56可由D或E佔據，位置H58可由V或I佔據，且位置H60可由D或E佔據，該成熟輕鏈可變區包含分別包含SEQ ID NO:12、13及14之CDR L1、CDR L2及CDR L3，不同之處在於位置L24可由K或R佔據，位置L50可由L、E、D、G或V佔據，位置L52可由S或G佔據，且位置L54可由L、D、G、N、E、Q、K、R、T、V或S佔據，其中以下位置中之至少一者由所指定之胺基酸佔據：H1由Q佔據，H5由Q佔據，H11由L佔據，H20由L佔據，H23由T佔據，H38由K佔據，H75由S佔據，H56由E佔據，H58由I佔據，H60由E佔據，H82c由V佔據，L10由T佔據，L17由E佔據，L24由R佔據，L37由Q佔據，L47由G、N、D、E、P、T、S或A佔據，L48由G或D佔據，L49由E佔據，L50由E、D、G或V佔據，L52由G佔據，L54由D、G、N、E、Q、K、R、T、V或S佔據，L83由L佔據，L86由H佔據，L100由Q佔據，L106由L佔據。

一些人源化3D6抗體包含單株抗體3D6之三個輕鏈CDR及三個重鏈CDR，其中3D6為小鼠抗體，其特徵在於具有包含SEQ ID NO:7之胺基酸序列之重鏈可變區及具有包含SEQ ID NO:11之胺基酸序列之輕鏈可變區，不同之處在於位置H27可由F或Y佔據，位置H28可由N或T佔據，位置H29可由I或F佔據，位置H30可由K或T佔據，位置H51可由I或V佔據，位置H54可由N或D佔據，位置H60可由D、A或E佔據，位置H61可由P或E佔據，位置H102可由F或Y佔據，位置L50可由L、E、D、G或V佔據，位置L52可由S或G佔據，且位置L54可由L、D、G、N、E、Q、K、R、T、V或S佔據，其中以下位置中之至少一者由所指定之胺基酸佔據：L37由Q佔據，L47由G、N、D、E、P、T、S或A佔據，L48由G或D佔據，L49由E佔據，L50由E、D、G或V佔據，L52由G佔據，L54由D、G、N、E、Q、K、R、T、V或S佔據，L100由Q佔據，H60由E佔據，H82c由V佔據。

在一些人源化3D6抗體中，可變重鏈與人類序列具有≥85%一致性。在一些人源化3D6抗體中，可變輕鏈與人類序列具有≥85%一致性。在一些人源化3D6抗體中，可變重鏈及可變輕鏈中之各者與人類生殖系序列具有≥ 85%一致性。在一些人源化3D6抗體中，三個重鏈CDR如由Kabat/Chothia複合物所定義(SEQ ID NO:8、9及10)，且三個輕鏈CDR如由Kabat/Chothia複合物所定義(SEQ ID NO:12、13及14)；前提條件為位置H28由N或T佔據，位置H54由N或D佔據，位置H56由D或E佔據，位置H58由V或I佔據，位置H60由D或E佔據，位置L24由K或R佔據，位置L50由L、E、D、G或V佔據，位置L52由S或G佔據，且位置L54由L、D、G、N、E、Q、K、R、T、V或S佔據。在一些人源化3D6抗體中，Kabat/Chothia複合物CDR-H1具有包含SEQ ID NO:86之胺基酸序列。在一些人源化3D6抗體中，Kabat CDR-H2具有包含SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:92或SEQ ID NO:149之胺基酸序列。在一些人源化3D6抗體中，Kabat CDR-L1具有包含SEQ ID NO:89之胺基酸序列。在一些人源化3D6抗體中，Kabat CDR-L2包含選自由SEQ ID NO:150至SEQ ID NO:175組成之群之胺基酸序列。

此類人源化抗體之CDR區可與3D6之CDR區相同或實質上相同，CDR區可由任何習知定義(例如，Chothia，或者Chothia及Kabat之複合物)來定義，但較佳如由Kabat定義。

除非另外指出，否則可變區構架位置符合Kabat編號。其他此類變異體通常與所例示之Hu3D6重鏈及輕鏈之序列相差少量(例如，通常不超過1、2、3、5、10，或15個)替換、缺失或插入。此類差異通常在構架中，但亦可存在於CDR中。

人源化3D6變異體之另外變異之可能性為可變區構架中之另外之回復突變。人源化mAb中不與CDR接觸之許多構架殘基可適應來自供體小鼠mAb或其他小鼠或人類抗體之對應位置之胺基酸的取代，且甚至許多潛在之CDR接觸殘基亦適合於取代。甚至CDR內之胺基酸亦可例如經用於提供可變區構架之人類受體序列之對應位置處所見之殘基改變。另外，可將替代人類受體序列用於例如重鏈及/或輕鏈。若使用不同的受體序列，則可不進行上文推薦之一或多種回復突變，因為在沒有回復突變之情況下對應之供體及受體殘基已經相同。

較佳地，人源化3D6變異體中之替換或回復突變(無論是否保守)對人源化mAb之結合親和力或效力(亦即其結合tau之能力)沒有實質影響。

人源化3D6抗體之特征進一步在於其結合磷酸化及未磷酸化tau兩者以及tau之錯誤折疊/聚集形式之能力。 D. 嵌合抗體及鑲飾抗體

本發明進一步提供非人類抗體，特定言之實例之3D6抗體之嵌合形式及鑲飾形式。

嵌合抗體為非人類抗體(例如，小鼠)之輕鏈及重鏈之成熟可變區與人類輕鏈恆定區及人類重鏈恆定區組合之抗體。此類抗體實質上或完全保留小鼠抗體之結合特異性，且為約三分之二人類序列。在一個實施例中，嵌合3D6抗體具有SEQ ID NO:72之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO:73之輕鏈胺基酸序列。

鑲飾抗體為一種類型之人源化抗體，其保留非人類抗體之一些且通常所有CDR及一些非人類可變區構架殘基，但將可有助於B細胞抗原決定基或T細胞抗原決定基之其他可變區構架殘基，例如暴露殘基(Padlan, Mol. Immunol.28:489, 1991)替換為來自人類抗體序列之對應位置之殘基。結果為其中CDR完全或實質上來自非人類抗體且該非人類抗體之可變區構架藉由取代而變得更像人類之抗體。3D6抗體之鑲飾形式包括於本發明中。 E. 人類抗體

針對tau或其片段(例如，SEQ ID NO:3之胺基酸殘基199-213及/或262-276，分別對應於SEQ ID NO:1之胺基酸殘基257-271及/或320-334，或者SEQ ID NO:1之胺基酸殘基259-268或290-299或321-330或353-362或者其中2者、3者或全部4者之任何組合)之人類抗體藉由下文所述之多種技術提供。藉由競爭性結合實驗，藉由Winter之噬菌體呈現方法(上文)或以其他方式選擇一些人類抗體，以具有與特定小鼠抗體(諸如實例中所述之小鼠單株抗體中之一種)相同的抗原決定基特異性。亦可藉由僅使用tau之片段，諸如僅含有SEQ ID NO:3之胺基酸殘基199-213或262-276 (分別對應於SEQ ID NO:1之胺基酸殘基257-271或320-334)或僅含有SEQ ID NO:1之胺基酸殘基259-268或290-299或321-330或353-362之tau片段作為靶抗原，及/或藉由針對tau變異體(諸如在SEQ ID NO:3之胺基酸殘基199-213或262-276 (分別對應於SEQ ID NO:1之胺基酸殘基257-271或320-334)內或在SEQ ID NO:1之胺基酸殘基259-268或290-299或321-330或353-362內含有各種突變之tau變異體)之集合篩選抗體，來針對特定抗原決定基特異性對人類抗體進行篩選。

用於產生人類抗體之方法包括：Oestberg等人, Hybridoma2:361-367 (1983)；Oestberg，美國專利第4,634,664號；以及Engleman等人, 美國專利第4,634,666號之三源融合瘤(trioma)法；使用包括人類免疫球蛋白基因之基因轉殖小鼠(參見例如Lonberg等人, WO93/12227 (1993)；US 5,877,397；US 5,874,299；US 5,814,318；US 5,789,650；US 5,770,429；US 5,661,016；US 5,633,425；US 5,625,126；US 5,569,825；US 5,545,806； Neuberger, Nat. Biotechnol.14:826 (1996)；以及Kucherlapati, WO 91/10741 (1991))；噬菌體呈現方法(參見例如Dower等人, WO 91/17271；McCafferty等人, WO 92/01047；US 5,877,218；US 5,871,907；US 5,858,657；US 5,837,242；US 5,733,743；及US 5,565,332)；以及WO 2008/081008中描述之方法(例如，將自人類分離之記憶B細胞永生化，例如用EBV，針對期望特性進行篩選，且選殖及表現重組形式)。 F. 恆定區之選擇

嵌合、鑲飾或人源化抗體之重鏈及輕鏈可變區可與人類恆定區之至少一部分連接。恆定區之選擇部分取決於是否需要抗體依賴性細胞介導之細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬及/或補體依賴性細胞毒性。舉例而言，人類同功型IgG1及IgG3具有補體依賴性細胞毒性，而人類同功型IgG2及IgG4則不具有補體依賴性細胞毒性。人類IgG1及IgG3亦相比於人類IgG2及IgG4誘導更強之細胞介導之效應子功能。輕鏈恆定區可為λ或κ。恆定區之編號慣例包括EU編號(Edelman, G.M.等人, Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969))、Kabat編號(Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest(National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991)、IMGT唯一編號(Lefranc M.-P.等人, IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor constant domains and Ig superfamily C-like domains, Dev. Comp. Immunol., 29, 185-203 (2005))及IMGT外顯子編號(Lefranc, 同上)。

輕鏈及/或重鏈之胺基或羧基末端之一個或幾個胺基酸，諸如重鏈之C末端離胺酸，可在一部分或全部分子中缺失或衍生。可在恆定區中進行取代以減少或增加效應子功能，諸如補體介導之細胞毒性或ADCC (參見例如Winter等人, 美國專利第5,624,821號；Tso等人, 美國專利第5,834,597號；及Lazar等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4005, 2006)，或延長在人體中之半衰期(參見例如Hinton等人, J. Biol. Chem. 279:6213, 2004)。示範性取代包括位置250處之Gln及/或位置428處之Leu (EU編號在該段中用於恆定區)以用於增加抗體之半衰期。位置234、235、236及/或237中之任一個或所有位置處之取代降低對Fcγ受體，特定言之FcγRI受體之親和力(參見例如US 6,624,821)。人類IgG1之位置234、235及237處之丙胺酸取代可用於減小效應子功能。一些抗體具有在人類IgG1之位置234、235及237處之丙胺酸取代，以用於減小效應子功能。視情況，人類IgG2中之位置234、236及/或237由丙胺酸取代，且位置235由麩醯胺酸取代(參見例如US 5,624,821)。在一些抗體中，使用人類IgG1之位置241、264、265、270、296、297、322、329及331 (EU編號)中之一或多個位置處之突變。在一些抗體中，使用人類IgG1之位置318、320及322 (EU編號)中之一或多個位置處之突變。在一些抗體中，位置234及/或235由丙胺酸取代及/或位置329由甘胺酸取代。在一些抗體中，位置234及235由丙胺酸取代。在一些抗體中，同功型為人類IgG2或IgG4。

抗體可表現為含有兩條輕鏈及兩條重鏈之四聚物，單獨之重鏈、輕鏈、Fab、Fab'、F(ab')2及Fv，或其中重鏈及輕鏈成熟可變結構域經由間隔物連接之單鏈抗體。

人類恆定區顯示出不同個體之間的同種異型變異及同族同種異型變異，亦即在不同個體中恆定區可在一或多個多型位置處有所不同。同族同種異型與同種異型之區別在於，識別同族同種異型之血清結合至一或多個其他同功型之非多型區。因此，例如，另一個重鏈恆定區屬於具有或不具有C末端離胺酸之IgG1 G1m3。對人類恆定區之提及包括具有任何天然同種異型或佔據天然同種異型中之位置之殘基之任何排列的恆定區。示範性重鏈恆定區為SEQ ID NO:176，其具有或不具有C末端離胺酸，且示範性輕鏈恆定區為SEQ ID NO:177。 G. 重組抗體之表現

已知許多方法用於使用抗體表現細胞株(例如，融合瘤)產生嵌合抗體及人源化抗體。舉例而言，可使用眾所周知之方法對抗體之免疫球蛋白可變區進行選殖及測序。在一種方法中，使用由融合瘤細胞製備之mRNA藉由RT-PCR選殖重鏈可變VH區。將共有引子作為5'引子及g2b恆定區特異性3'引子用於涵蓋轉譯起始密碼子之VH區前導肽。示範性引子描述於Schenk等人之美國專利公開案US 2005/0009150中(下文稱為「Schenk」)。可比較來自多個獨立衍生純系之序列，以確保在擴增期間不引入任何變化。亦可藉由對利用5' RACE RT-PCR方法及3' g2b特異性引子獲得之VH片段進行測序來確定或確認VH區之序列。

可以類似方式選殖輕鏈可變VL區。在一種方法中，使用由設計成與涵蓋轉譯起始密碼子之VL區雜交之5'引子及對於與V-J接合區下游之Ck區具有特異性之3'引子來設計用於VL區擴增之共有引子組。在第二種方法中，採用5'RACE RT-PCR方法選殖VL編碼cDNA。示範性引子描述於Schenk，同上中。隨後將選殖之序列與編碼人類(或其他非人類物種)恆定區之序列組合。

在一種方法中，重鏈可變區及輕鏈可變區經再工程改造以編碼相應VDJ或VJ接合處下游之剪接供體序列，且將其選殖至哺乳動物表現載體(諸如用於重鏈之pCMV-hγ1及用於輕鏈之pCMV-Mcl)中。此等載體將人類γ1及Ck恆定區編碼為插入之可變區匣下游之外顯子片段。在序列驗證後，可將重鏈及輕鏈表現載體共轉染至CHO細胞中以產生嵌合抗體。轉染後48小時收集條件培養基，且藉由西方墨點法分析評估抗體產量或藉由ELISA評估抗原結合。如上所述將嵌合抗體人源化。

嵌合、鑲飾、人源化及人類抗體通常藉由重組表現產生。重組多核苷酸構築體通常包括可操作地連接於抗體鏈之編碼序列之表現控制序列，包括天然相關聯之或異源之表現控制元件，諸如啟動子。表現控制序列可為能夠轉型或轉染真核或原核宿主細胞之載體中之啟動子系統。一旦已將載體併入至適當宿主中，即將宿主維持在適於核苷酸序列之高水準表現及交叉反應性抗體之收集及純化之條件下。

此等表現載體通常可作為游離基因體或作為宿主染色體DNA之整體部分在宿主生物體中複製。通常，表現載體含有選擇標誌物，例如，胺苄青黴素抗性或潮黴素抗性，以允許偵測用期望之DNA序列轉型之彼等細胞。

大腸桿菌( E. coli)為可用於表現抗體、特定言之抗體片段之一種原核宿主。諸如酵母之微生物亦可用於表現。酵母屬( Saccharomyces)為根據需要帶有具有表現控制序列、複製起點、終止序列及其類似物之合適載體的酵母宿主。典型之啟動子包括3-磷酸甘油酸激酶及其他醣解酶。誘導型酵母啟動子尤其包括來自醇去氫酶、異細胞色素C及負責麥芽糖及半乳糖利用之酶之啟動子。

哺乳動物細胞可用於表現編碼免疫球蛋白或其片段之核苷酸區段。參見Winnacker, From Genes to Clones, (VCH Publishers, NY, 1987)。已開發出許多能夠分泌完整異源蛋白質之合適的宿主細胞株，且包括CHO細胞株、各種COS細胞株、HeLa細胞、HEK293細胞、L細胞，以及非抗體產生性骨髓瘤，包括Sp2/0及NS0。細胞可為非人類的。此等細胞之表現載體可包括表現控制序列，諸如複製起點、啟動子、強化子(Queen等人, Immunol. Rev.89:49 (1986))及必要之加工資訊位點諸如核糖體結合位點、RNA剪接位點、多腺苷酸化位點及轉錄終止子序列。表現控制序列可包括來源於內源基因、巨細胞病毒、SV40、腺病毒、牛乳頭瘤病毒及其類似物之啟動子。參見Co等人, J. Immunol. 148:1149 (1992)。

或者，可將抗體編碼序列併入轉殖基因中以用於引入至基因轉殖動物之基因體中且隨後在基因轉殖動物之乳汁中表現(參見例如美國專利第5,741,957號；美國專利第5,304,489號；及美國專利第5,849,992號)。合適之轉殖基因包括與來自乳腺特異性基因(諸如酪蛋白或β乳球蛋白)之啟動子及強化子可操作地連接的輕鏈及/或重鏈之編碼序列。

含有感興趣之DNA區段之載體可藉由取決於細胞宿主類型之方法轉移至宿主細胞中。舉例而言，對於原核細胞，通常利用氯化鈣轉染，而對於其他細胞宿主，可使用磷酸鈣處理、電穿孔、脂質轉染、基因槍法或基於病毒之轉染。用於轉型哺乳動物細胞之其他方法包括使用聚凝胺、原生質體融合物、脂質體、電穿孔及顯微注射。為產生基因轉殖動物，可將轉殖基因顯微注射至受精卵母細胞中或可併入至胚胎幹細胞或誘導多能幹細胞(iPSC)之基因體中，且將此類細胞之細胞核轉移至去核卵母細胞中。

已將一或多種編碼抗體重鏈及輕鏈之載體引入至細胞培養物中，可在無血清培養基中針對生長生產率及產物品質對細胞池進行篩選。最佳產量之細胞池隨後可進行基於FACS之單細胞選殖以產生單株純系。可使用高於每個細胞每天50 pg或100 pg之比生產率，其對應於大於7.5 g/L培養物之產物效價。由單細胞純系產生之抗體亦可進行濁度、過濾特性、PAGE、IEF、UV掃描、HP-SEC、醣-寡醣圖譜定位、質譜及結合分析(諸如ELISA或Biacore)之測試。所選擇之純系可隨後保存入庫於多個小瓶中且冷凍儲存，以備後續使用。

一旦表現，抗體即可根據此項技術之標準程序進行純化，包括蛋白A捕獲、HPLC純化、管柱層析、凝膠電泳及其類似程序(通常參見Scopes, Protein Purification(Springer-Verlag, NY, 1982))。

可使用商業生產抗體之方法，包括密碼子最佳化、啟動子之選擇、轉錄元件之選擇、終止子之選擇、無血清單細胞選殖、細胞建庫、使用用於複本數擴增之選擇標誌物、CHO終止子，或改善蛋白質效價(參見例如US 5,786,464；US 6,114,148；US 6,063,598；US 7,569,339；W02004/050884；W02008/012142；W02008/012142；W02005/019442；W02008/107388；W02009/027471；及US 5,888,809)。 H. 抗體篩選分析

可如上所述針對預期結合特異性對抗體進行初始篩選。同樣可針對誘導具有此結合特異性之抗體之能力對主動免疫原進行篩選。在此情況下，使用主動免疫原對實驗室動物進行免疫，且針對適當之結合特異性對所得血清進行測試。

隨後可在細胞及動物模型中測試具有期望之結合特異性之抗體。用於此篩選之細胞優先為神經元細胞。已報導tau病理之細胞模型，其中用視情況具有與tau病理相關聯之突變之tau的四重複結構域轉染神經母細胞瘤細胞(例如，δ K280，參見Khlistunova, Current Alzheimer Research 4, 544-546 (2007))。在另一模型中，藉由添加強力黴素在神經母細胞瘤N2a細胞株中誘導tau。細胞模型使得能夠研究在可溶或聚集狀態中tau對細胞之毒性、開啟tau基因表現後tau聚集體之出現、再次關閉基因表現後tau聚集體之溶解及抗體在抑制tau聚集體之形成或使其解聚方面的功效。

亦可在與tau相關聯之疾病之基因轉殖動物模型中篩選抗體或主動免疫原。此類基因轉殖動物可包括tau轉殖基因(例如，人類同功型中之任一種)及視情況尤其人類APP轉殖基因，諸如使tau、ApoE、早老素或α突觸核蛋白磷酸化之激酶。此類基因轉殖動物經設置用於發展與tau相關聯之疾病之至少一種徵象或症狀。

示範性之基因轉殖動物為K3系小鼠(Itner等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105(41):15997-6002 (2008))。此等小鼠具有人類tau轉殖基因，該人類tau轉殖基因具有K 369 I突變(該突變與匹克氏病相關聯)及Thy 1.2啟動子。該模型顯示快速之神經退化性、運動缺陷以及傳入纖維及小腦顆粒細胞之退化的過程。另一種示範性動物為JNPL3系小鼠。此等小鼠具有人類tau轉殖基因，該人類tau轉殖基因具有P301L突變(該突變與額顳葉失智症相關聯)及Thy1.2啟動子(Taconic, Germantown, N.Y., Lewis等人, Nat Genet.25:402-405 (2000))。此等小鼠具有更漸進之神經退化過程。小鼠在若干腦區域及脊髓中發展神經原纖維纏結，其據此以全文引用之方式併入)。此為研究纏結髮展之後果以及可抑制此等聚集體產生之篩選療法的優異模型。此等動物之另一優點為病理之相對早發。在純合系中，至少早至3個月即可觀測到與tau病理相關聯之行為異常，但動物至少在8月齡之前都保持相對健康。換言之，在8個月時，動物走動、自己覓食，且可充分良好地執行行為任務以允許監測治療效果。使用- AI wI KLH-PHF-1對此等小鼠進行6-13個月之主動免疫產生約1,000之效價，且相對於未處理之對照小鼠顯示出較少之神經原纖維纏結、較少之pSer422及體重減輕減少。

抗體或活性劑之活性可藉由各種準則來評估，包括總tau或磷酸化tau之量減少、其他病理特徵(諸如Aβ之澱粉樣蛋白沈積物)減少，以及抑制或延遲行為缺陷。亦可針對血清中抗體之誘導對主動免疫原進行測試。可針對抗體穿過血腦障壁進入基因轉殖動物之腦部中對被動免疫原及主動免疫原兩者進行測試。亦可在天然地或藉由誘導發展以tau為特徵之疾病之症狀的非人類靈長類動物中測試抗體或誘導抗體之片段。對抗體或活性劑之測試通常與對照結合執行，在對照中進行平行實驗，不同之處在於不存在抗體或活性劑(例如，由媒劑替換)。隨後可相對於對照評估可歸因於待測之抗體或活性劑之疾病徵象或症狀之減少、延遲或抑制。 I. 使用本發明抗體之方法

本文所述之抗體或其抗原結合片段可抑制或降低細胞對tau之內化，抑制或降低tau誘導之毒性，降低或延遲行為缺陷之發作，抑制或降低tau病理標誌物之水準或抑制或降低tau病理發展。

本文亦提供降低個體中細胞對tau之內化之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低細胞對tau之內化之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。

在一些實施例中，投與本文所述之抗體或其抗原結合片段將細胞對tau之內化降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99% (例如，與投與前個體中之tau內化水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之tau內化水準相比)。在一些實施例中，投與本文所述之抗體或其抗原結合片段將細胞對tau之內化降低約10%至約99%、約20%至約90%、約30%至約80%、約40%至80%、或約50%至75% (例如，與投與前個體中之tau內化水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之tau內化水準相比)。在一些實施例中，投與導致約10%至約99%降低(例如，約10%至約95%、約10%至約90%、約10%至約85%、約10%至約80%、約10%至約75%、約10%至約70%、約10%至約65%、約10%至約60%、約10%至約55%、約10%至約50%、約10%至約45%、約10%至約40%、約10%至約35%、約10%至約30%、約10%至約25%、約10%至約20%、約10%至約15%、約15%至約99%、約15%至約95%、約15%至約90%、約15%至約85%、約15%至約80%、約15%至約75%、約15%至約70%、約15%至約65%、約15%至約60%、約15%至約55%、約15%至約50%、約15%至約45%、約15%至約40%、約15%至約35%、約15%至約30%、約15%至約25%、約15%至約20%、約20%至約99%、約20%至約95%、約20%至約90%、約20%至約85%、約20%至約80%、約20%至約75%、約20%至約70%、約20%至約65%、約20%至約60%、約20%至約55%、約20%至約50%、約20%至約45%、約20%至約40%、約20%至約35%、約20%至約30%、約20%至約25%、約25%至約99%、約25%至約95%、約25%至約90%、約25%至約85%、約25%至約80%、約25%至約75%、約25%至約70%、約25%至約65%、約25%至約60%、約25%至約55%、約25%至約50%、約25%至約45%、約25%至約40%、約25%至約35%、約25%至約30%、約30%至約99%、約30%至約95%、約30%至約90%、約30%至約85%、約30%至約80%、約30%至約75%、約30%至約70%、約30%至約65%、約30%至約60%、約30%至約55%、約30%至約50%、約30%至約45%、約30%至約40%、約30%至約35%、約35%至約99%、約35%至約95%、約35%至約90%、約35%至約85%、約35%至約80%、約35%至約75%、約35%至約70%、約35%至約65%、約35%至約60%、約35%至約55%、約35%至約50%、約35%至約45%、約35%至約40%、約40%至約99%、約40%至約95%、約40%至約90%、約40%至約85%、約40%至約80%、約40%至約75%、約40%至約70%、約40%至約65%、約40%至約60%、約40%至約55%、約40%至約50%、約40%至約45%、約45%至約99%、約45%至約95%、約45%至約90%、約45%至約85%、約45%至約80%、約45%至約75%、約45%至約70%、約45%至約65%、約45%至約60%、約45%至約55%、約45%至約50%、約50%至約99%、約50%至約95%、約50%至約90%、約50%至約85%、約50%至約80%、約50%至約75%、約50%至約70%、約50%至約65%、約50%至約60%、約50%至約55%、約55%至約99%、約55%至約95%、約55%至約90%、約55%至約85%、約55%至約80%、約55%至約75%、約55%至約70%、約55%至約65%、約55%至約60%、約60%至約99%、約60%至約95%、約60%至約90%、約60%至約85%、約60%至約80%、約60%至約75%、約60%至約70%、約60%至約65%、約65%至約99%、約65%至約95%、約65%至約90%、約65%至約85%、約65%至約80%、約65%至約75%、約65%至約70%、約70%至約99%、約70%至約95%、約70%至約90%、約70%至約85%、約70%至約80%、約70%至約75%、約75%至約99%、約75%至約95%、約75%至約90%、約75%至約85%、約75%至約80%、約80%至約99%、約80%至約95%、約80%至約90%、約80%至約85%、約85%至約99%、約85%至約95%、約85%至約90%、約90%至約99%、約90%至約95%、或約95%至約99%減少) (例如，與投與前個體中之tau內化水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之tau內化水準相比)。

本文亦提供降低個體中tau誘導之毒性之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低tau誘導之毒性之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。

在一些實施例中，投與本文所述之抗體或其抗原結合片段使tau誘導之毒性降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99% (例如，與投與前個體中tau誘導之毒性水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中tau誘導之毒性水準相比)。在一些實施例中，投與本文所述之抗體或其抗原結合片段使tau誘導之毒性降低約10%至約99%、約20%至約90%、約30%至約80%、約40%至80%、或約50%至75% (例如，與投與前個體中tau誘導之毒性水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中tau誘導之毒性水準相比)。在一些實施例中，投與導致約10%至約99%降低(例如，約10%至約95%、約10%至約90%、約10%至約85%、約10%至約80%、約10%至約75%、約10%至約70%、約10%至約65%、約10%至約60%、約10%至約55%、約10%至約50%、約10%至約45%、約10%至約40%、約10%至約35%、約10%至約30%、約10%至約25%、約10%至約20%、約10%至約15%、約15%至約99%、約15%至約95%、約15%至約90%、約15%至約85%、約15%至約80%、約15%至約75%、約15%至約70%、約15%至約65%、約15%至約60%、約15%至約55%、約15%至約50%、約15%至約45%、約15%至約40%、約15%至約35%、約15%至約30%、約15%至約25%、約15%至約20%、約20%至約99%、約20%至約95%、約20%至約90%、約20%至約85%、約20%至約80%、約20%至約75%、約20%至約70%、約20%至約65%、約20%至約60%、約20%至約55%、約20%至約50%、約20%至約45%、約20%至約40%、約20%至約35%、約20%至約30%、約20%至約25%、約25%至約99%、約25%至約95%、約25%至約90%、約25%至約85%、約25%至約80%、約25%至約75%、約25%至約70%、約25%至約65%、約25%至約60%、約25%至約55%、約25%至約50%、約25%至約45%、約25%至約40%、約25%至約35%、約25%至約30%、約30%至約99%、約30%至約95%、約30%至約90%、約30%至約85%、約30%至約80%、約30%至約75%、約30%至約70%、約30%至約65%、約30%至約60%、約30%至約55%、約30%至約50%、約30%至約45%、約30%至約40%、約30%至約35%、約35%至約99%、約35%至約95%、約35%至約90%、約35%至約85%、約35%至約80%、約35%至約75%、約35%至約70%、約35%至約65%、約35%至約60%、約35%至約55%、約35%至約50%、約35%至約45%、約35%至約40%、約40%至約99%、約40%至約95%、約40%至約90%、約40%至約85%、約40%至約80%、約40%至約75%、約40%至約70%、約40%至約65%、約40%至約60%、約40%至約55%、約40%至約50%、約40%至約45%、約45%至約99%、約45%至約95%、約45%至約90%、約45%至約85%、約45%至約80%、約45%至約75%、約45%至約70%、約45%至約65%、約45%至約60%、約45%至約55%、約45%至約50%、約50%至約99%、約50%至約95%、約50%至約90%、約50%至約85%、約50%至約80%、約50%至約75%、約50%至約70%、約50%至約65%、約50%至約60%、約50%至約55%、約55%至約99%、約55%至約95%、約55%至約90%、約55%至約85%、約55%至約80%、約55%至約75%、約55%至約70%、約55%至約65%、約55%至約60%、約60%至約99%、約60%至約95%、約60%至約90%、約60%至約85%、約60%至約80%、約60%至約75%、約60%至約70%、約60%至約65%、約65%至約99%、約65%至約95%、約65%至約90%、約65%至約85%、約65%至約80%、約65%至約75%、約65%至約70%、約70%至約99%、約70%至約95%、約70%至約90%、約70%至約85%、約70%至約80%、約70%至約75%、約75%至約99%、約75%至約95%、約75%至約90%、約75%至約85%、約75%至約80%、約80%至約99%、約80%至約95%、約80%至約90%、約80%至約85%、約85%至約99%、約85%至約95%、約85%至約90%、約90%至約99%、約90%至約95%、或約95%至約99%減少) (例如，與投與前個體中tau誘導之毒性水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中tau誘導之毒性水準相比)。

本文亦提供降低或延遲個體行為缺陷發作之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低或延遲行為缺陷發作之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。

在一些實施例中，投與本文所述之抗體或其抗原結合片段使行為缺陷發作降低或延遲約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99% (例如，與投與前個體中之行為缺陷水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之行為缺陷水準相比)。在一些實施例中，投與本文所述之抗體或其抗原結合片段使行為缺陷發作降低或延遲約10%至約99%、約20%至約90%、約30%至約80%、約40%至80%、或約50%至75% (例如，與投與前個體中之行為缺陷水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之行為缺陷水準相比)。在一些實施例中，投與導致約10%至約99%降低(例如，約10%至約95%、約10%至約90%、約10%至約85%、約10%至約80%、約10%至約75%、約10%至約70%、約10%至約65%、約10%至約60%、約10%至約55%、約10%至約50%、約10%至約45%、約10%至約40%、約10%至約35%、約10%至約30%、約10%至約25%、約10%至約20%、約10%至約15%、約15%至約99%、約15%至約95%、約15%至約90%、約15%至約85%、約15%至約80%、約15%至約75%、約15%至約70%、約15%至約65%、約15%至約60%、約15%至約55%、約15%至約50%、約15%至約45%、約15%至約40%、約15%至約35%、約15%至約30%、約15%至約25%、約15%至約20%、約20%至約99%、約20%至約95%、約20%至約90%、約20%至約85%、約20%至約80%、約20%至約75%、約20%至約70%、約20%至約65%、約20%至約60%、約20%至約55%、約20%至約50%、約20%至約45%、約20%至約40%、約20%至約35%、約20%至約30%、約20%至約25%、約25%至約99%、約25%至約95%、約25%至約90%、約25%至約85%、約25%至約80%、約25%至約75%、約25%至約70%、約25%至約65%、約25%至約60%、約25%至約55%、約25%至約50%、約25%至約45%、約25%至約40%、約25%至約35%、約25%至約30%、約30%至約99%、約30%至約95%、約30%至約90%、約30%至約85%、約30%至約80%、約30%至約75%、約30%至約70%、約30%至約65%、約30%至約60%、約30%至約55%、約30%至約50%、約30%至約45%、約30%至約40%、約30%至約35%、約35%至約99%、約35%至約95%、約35%至約90%、約35%至約85%、約35%至約80%、約35%至約75%、約35%至約70%、約35%至約65%、約35%至約60%、約35%至約55%、約35%至約50%、約35%至約45%、約35%至約40%、約40%至約99%、約40%至約95%、約40%至約90%、約40%至約85%、約40%至約80%、約40%至約75%、約40%至約70%、約40%至約65%、約40%至約60%、約40%至約55%、約40%至約50%、約40%至約45%、約45%至約99%、約45%至約95%、約45%至約90%、約45%至約85%、約45%至約80%、約45%至約75%、約45%至約70%、約45%至約65%、約45%至約60%、約45%至約55%、約45%至約50%、約50%至約99%、約50%至約95%、約50%至約90%、約50%至約85%、約50%至約80%、約50%至約75%、約50%至約70%、約50%至約65%、約50%至約60%、約50%至約55%、約55%至約99%、約55%至約95%、約55%至約90%、約55%至約85%、約55%至約80%、約55%至約75%、約55%至約70%、約55%至約65%、約55%至約60%、約60%至約99%、約60%至約95%、約60%至約90%、約60%至約85%、約60%至約80%、約60%至約75%、約60%至約70%、約60%至約65%、約65%至約99%、約65%至約95%、約65%至約90%、約65%至約85%、約65%至約80%、約65%至約75%、約65%至約70%、約70%至約99%、約70%至約95%、約70%至約90%、約70%至約85%、約70%至約80%、約70%至約75%、約75%至約99%、約75%至約95%、約75%至約90%、約75%至約85%、約75%至約80%、約80%至約99%、約80%至約95%、約80%至約90%、約80%至約85%、約85%至約99%、約85%至約95%、約85%至約90%、約90%至約99%、約90%至約95%、或約95%至約99%減少) (例如，與投與前個體中之行為缺陷水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之行為缺陷水準相比)。

本文亦提供降低個體中tau病理標誌物水準之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低tau病理標誌物水準之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。

在一些實施例中，投與本文所述之抗體或其抗原結合片段使tau病理標誌物水準降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99% (例如，與投與前個體中之tau病理標誌物水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之tau病理標誌物水準相比)。在一些實施例中，投與本文所述之抗體或其抗原結合片段使tau病理標誌物水準降低約10%至約99%、約20%至約90%、約30%至約80%、約40%至80%、或約50%至75% (例如，與投與前個體中之tau病理標誌物水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之tau病理標誌物水準相比)。在一些實施例中，投與導致約10%至約99%降低(例如，約10%至約95%、約10%至約90%、約10%至約85%、約10%至約80%、約10%至約75%、約10%至約70%、約10%至約65%、約10%至約60%、約10%至約55%、約10%至約50%、約10%至約45%、約10%至約40%、約10%至約35%、約10%至約30%、約10%至約25%、約10%至約20%、約10%至約15%、約15%至約99%、約15%至約95%、約15%至約90%、約15%至約85%、約15%至約80%、約15%至約75%、約15%至約70%、約15%至約65%、約15%至約60%、約15%至約55%、約15%至約50%、約15%至約45%、約15%至約40%、約15%至約35%、約15%至約30%、約15%至約25%、約15%至約20%、約20%至約99%、約20%至約95%、約20%至約90%、約20%至約85%、約20%至約80%、約20%至約75%、約20%至約70%、約20%至約65%、約20%至約60%、約20%至約55%、約20%至約50%、約20%至約45%、約20%至約40%、約20%至約35%、約20%至約30%、約20%至約25%、約25%至約99%、約25%至約95%、約25%至約90%、約25%至約85%、約25%至約80%、約25%至約75%、約25%至約70%、約25%至約65%、約25%至約60%、約25%至約55%、約25%至約50%、約25%至約45%、約25%至約40%、約25%至約35%、約25%至約30%、約30%至約99%、約30%至約95%、約30%至約90%、約30%至約85%、約30%至約80%、約30%至約75%、約30%至約70%、約30%至約65%、約30%至約60%、約30%至約55%、約30%至約50%、約30%至約45%、約30%至約40%、約30%至約35%、約35%至約99%、約35%至約95%、約35%至約90%、約35%至約85%、約35%至約80%、約35%至約75%、約35%至約70%、約35%至約65%、約35%至約60%、約35%至約55%、約35%至約50%、約35%至約45%、約35%至約40%、約40%至約99%、約40%至約95%、約40%至約90%、約40%至約85%、約40%至約80%、約40%至約75%、約40%至約70%、約40%至約65%、約40%至約60%、約40%至約55%、約40%至約50%、約40%至約45%、約45%至約99%、約45%至約95%、約45%至約90%、約45%至約85%、約45%至約80%、約45%至約75%、約45%至約70%、約45%至約65%、約45%至約60%、約45%至約55%、約45%至約50%、約50%至約99%、約50%至約95%、約50%至約90%、約50%至約85%、約50%至約80%、約50%至約75%、約50%至約70%、約50%至約65%、約50%至約60%、約50%至約55%、約55%至約99%、約55%至約95%、約55%至約90%、約55%至約85%、約55%至約80%、約55%至約75%、約55%至約70%、約55%至約65%、約55%至約60%、約60%至約99%、約60%至約95%、約60%至約90%、約60%至約85%、約60%至約80%、約60%至約75%、約60%至約70%、約60%至約65%、約65%至約99%、約65%至約95%、約65%至約90%、約65%至約85%、約65%至約80%、約65%至約75%、約65%至約70%、約70%至約99%、約70%至約95%、約70%至約90%、約70%至約85%、約70%至約80%、約70%至約75%、約75%至約99%、約75%至約95%、約75%至約90%、約75%至約85%、約75%至約80%、約80%至約99%、約80%至約95%、約80%至約90%、約80%至約85%、約85%至約99%、約85%至約95%、約85%至約90%、約90%至約99%、約90%至約95%、或約95%至約99%減少) (例如，與投與前個體中之tau病理標誌物水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之tau病理標誌物水準相比)。

本文亦提供降低個體中tau病理發展之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低tau病理發展之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。

在一些實施例中，投與本文所述之抗體或其抗原結合片段使tau病理發展降低約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99% (例如，與投與前個體中之tau病理發展水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之tau病理發展水準相比)。在一些實施例中，投與本文所述之抗體或其抗原結合片段使tau病理發展降低約10%至約99%、約20%至約90%、約30%至約80%、約40%至80%、或約50%至75% (例如，與投與前個體中之tau病理發展水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之tau病理發展水準相比)。在一些實施例中，投與導致約10%至約99%降低(例如，約10%至約95%、約10%至約90%、約10%至約85%、約10%至約80%、約10%至約75%、約10%至約70%、約10%至約65%、約10%至約60%、約10%至約55%、約10%至約50%、約10%至約45%、約10%至約40%、約10%至約35%、約10%至約30%、約10%至約25%、約10%至約20%、約10%至約15%、約15%至約99%、約15%至約95%、約15%至約90%、約15%至約85%、約15%至約80%、約15%至約75%、約15%至約70%、約15%至約65%、約15%至約60%、約15%至約55%、約15%至約50%、約15%至約45%、約15%至約40%、約15%至約35%、約15%至約30%、約15%至約25%、約15%至約20%、約20%至約99%、約20%至約95%、約20%至約90%、約20%至約85%、約20%至約80%、約20%至約75%、約20%至約70%、約20%至約65%、約20%至約60%、約20%至約55%、約20%至約50%、約20%至約45%、約20%至約40%、約20%至約35%、約20%至約30%、約20%至約25%、約25%至約99%、約25%至約95%、約25%至約90%、約25%至約85%、約25%至約80%、約25%至約75%、約25%至約70%、約25%至約65%、約25%至約60%、約25%至約55%、約25%至約50%、約25%至約45%、約25%至約40%、約25%至約35%、約25%至約30%、約30%至約99%、約30%至約95%、約30%至約90%、約30%至約85%、約30%至約80%、約30%至約75%、約30%至約70%、約30%至約65%、約30%至約60%、約30%至約55%、約30%至約50%、約30%至約45%、約30%至約40%、約30%至約35%、約35%至約99%、約35%至約95%、約35%至約90%、約35%至約85%、約35%至約80%、約35%至約75%、約35%至約70%、約35%至約65%、約35%至約60%、約35%至約55%、約35%至約50%、約35%至約45%、約35%至約40%、約40%至約99%、約40%至約95%、約40%至約90%、約40%至約85%、約40%至約80%、約40%至約75%、約40%至約70%、約40%至約65%、約40%至約60%、約40%至約55%、約40%至約50%、約40%至約45%、約45%至約99%、約45%至約95%、約45%至約90%、約45%至約85%、約45%至約80%、約45%至約75%、約45%至約70%、約45%至約65%、約45%至約60%、約45%至約55%、約45%至約50%、約50%至約99%、約50%至約95%、約50%至約90%、約50%至約85%、約50%至約80%、約50%至約75%、約50%至約70%、約50%至約65%、約50%至約60%、約50%至約55%、約55%至約99%、約55%至約95%、約55%至約90%、約55%至約85%、約55%至約80%、約55%至約75%、約55%至約70%、約55%至約65%、約55%至約60%、約60%至約99%、約60%至約95%、約60%至約90%、約60%至約85%、約60%至約80%、約60%至約75%、約60%至約70%、約60%至約65%、約65%至約99%、約65%至約95%、約65%至約90%、約65%至約85%、約65%至約80%、約65%至約75%、約65%至約70%、約70%至約99%、約70%至約95%、約70%至約90%、約70%至約85%、約70%至約80%、約70%至約75%、約75%至約99%、約75%至約95%、約75%至約90%、約75%至約85%、約75%至約80%、約80%至約99%、約80%至約95%、約80%至約90%、約80%至約85%、約85%至約99%、約85%至約95%、約85%至約90%、約90%至約99%、約90%至約95%、或約95%至約99%減少) (例如，與投與前個體中之tau病理發展水準相比，或與未投與抗體或其抗原結合片段之個體中之tau病理發展水準相比)。 IV. 適合治療之患者

已在若干疾病中發現神經原纖維纏結之存在，該等疾病包括阿茲海默氏病、唐氏症候群、輕度認知障礙、原發性年齡相關性tau蛋白病變、腦炎後帕金森病、創傷後失智症或拳擊手失智症、匹克氏病、C型尼曼-匹克病、核上神經麻痺症、額顳葉失智症、額顳葉退化、嗜銀顆粒病、球狀神經膠質tau蛋白病變、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/帕金森病失智複合症、皮質基底核退化症(CBD)、路易氏體失智症、阿茲海默氏病之路易氏體變異型(LBVAD)、慢性創傷性腦病(CTE)、球狀神經膠質tau蛋白病變(GGT)及進行性核上神經麻痺症(PSP)。本發明方案亦可用於治療或預防此等疾病中之任一者。由於神經疾病及疾患與tau之間的廣泛關聯，本發明方案可用於治療或預防與未患神經疾病之個體中之平均值相比顯示出tau或磷酸化tau (例如，在CSF中)之水準升高的任何個體。本發明方案亦可用於治療或預防具有與神經疾病相關聯之tau突變之個體中的神經疾病。本發明方法特別適用於治療或預防阿茲海默氏病，尤其在患者中。

適合治療之患者包括有患病風險但未顯示出症狀之個體，以及目前顯示出症狀之患者。有患病風險之患者包括具有已知之疾病遺傳風險之彼等。此類個體包括具有經歷過該疾病之親屬之彼等個體，以及藉由遺傳或生化標誌物分析確定其風險之彼等個體。遺傳風險標誌物包括tau中之突變，諸如上面討論之彼等，以及與神經疾病相關聯之其他基因中之突變。舉例而言，雜合及甚至尤其純合形式中之ApoE4對偶基因與阿茲海默氏病之風險相關聯。阿茲海默氏病風險之其他標誌物包括APP基因中之突變，特定言之位置717以及位置670及671處之突變(分別稱為Hardy及Swedish突變)、早老素基因PS1及PS2中之突變、AD家族史、高膽固醇血症或動脈粥樣硬化。目前患有阿茲海默氏病之個體可藉由PET成像、由特徵性失智症以及如上所述之風險因素之存在來識別。此外，許多診斷測試可用於鑑別患有AD之個體。此等包括CSF tau或磷酸化tau及Aβ42水準之量測。升高之tau或磷酸化tau及降低之Aβ42水準意謂存在AD。一些突變與帕金森病相關聯。Ala30Pro或Ala53或與帕金森病相關聯之其他基因諸如富含白胺酸重複片段之激酶PARK8中之突變。根據DSM IV TR之準則，個體亦可經診斷患有上文提及之任何神經疾病。

在無症狀患者中，治療可在任何年齡開始(例如，10歲、20歲、30歲)。然而，通常，在患者達到40、50、60或70歲之前不必開始治療。治療通常在一段時間內需要多個劑量。可藉由分析隨時間推移之抗體水準對治療進行監測。若反應下降，則表明需要加強劑量。在潛在之唐氏症候群患者之情況下，可藉由向母親投與治療劑在出生前開始治療或在出生後不久開始治療。 V. 核酸

本發明進一步提供編碼上述任何重鏈及輕鏈之核酸(例如，SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:76-80、SEQ ID NO:90-91、SEQ ID NO:146-148、SEQ ID NO:83-85、SEQ ID NO:93-145及SEQ ID NO:178-181)。編碼本發明之重鏈之示範性核酸為SEQ ID NO:182，且編碼本發明之輕鏈之示範性核酸為SEQ ID NO:183。視情況，此類核酸進一步編碼訊息肽，且可表現為具有連接至可變區之訊息肽。核酸之編碼序列可與調控序列可操作地連接以確保編碼序列之表現，諸如啟動子、強化子、核糖體結合位點、轉錄終止訊號及其類似物。調節序列可包括啟動子，例如，原核啟動子或真核啟動子。編碼重鏈或輕鏈之核酸可經密碼子最佳化以便在宿主細胞中表現。編碼重鏈及輕鏈之核酸可編碼可選擇基因。編碼重鏈及輕鏈之核酸可以分離形式存在或可選殖至一或多種載體中。核酸可藉由例如固態合成或重疊寡核苷酸之PCR合成。編碼重鏈及輕鏈之核酸可作為一個連續核酸接合在例如表現載體內，或可為分開的，例如，各自選殖至其自身之表現載體中。 VI. 結合抗體

與抗原諸如tau特異性結合之結合抗體，可用於偵測tau之存在；監測及評價治療劑用於治療經診斷患有以下疾病之患者之功效：阿茲海默氏病、唐氏症候群、輕度認知障礙、原發性年齡相關性tau蛋白病變、腦炎後帕金森病、創傷後失智症或拳擊手失智症、匹克氏病、C型尼曼-匹克病、核上神經麻痺症、額顳葉失智症、額顳葉退化、嗜銀顆粒病、球狀神經膠質tau蛋白病變、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/帕金森病失智複合症、皮質基底核退化症(CBD)、路易氏體失智症、阿茲海默氏病之路易氏體變異型(LBVAD)、慢性創傷性腦病(CTE)、球狀神經膠質tau蛋白病變(GGT)或進行性核上神經麻痺症(PSP)；抑制或減少tau之聚集；抑制或減少tau原纖維形成；減少或清除tau沈積物；穩定tau之無毒構形；或在患者中治療以下疾病或實現以下疾病之預防：阿茲海默氏病、唐氏症候群、輕度認知障礙、原發性年齡相關性tau蛋白病變、腦炎後帕金森病、創傷後失智症或拳擊手失智症、匹克氏病、C型尼曼-匹克病、核上神經麻痺症、額顳葉失智症、額顳葉退化、嗜銀顆粒病、球狀神經膠質tau蛋白病變、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/帕金森病失智複合症、皮質基底核退化症(CBD)、路易氏體失智症、阿茲海默氏病之路易氏體變異型(LBVAD)、慢性創傷性腦病(CTE)、球狀神經膠質tau蛋白病變(GGT)或進行性核上神經麻痺症(PSP)。舉例而言，此類抗體可與其他治療性部分、其他蛋白質、其他抗體及/或可偵測標記結合。參見WO 03/057838；US 8,455,622。此類治療性部分可為可用於在患者中治療、抗擊、緩解、預防或改善不想要之疾患或疾病之任何藥劑，該等疾患或疾病諸如阿茲海默氏病、唐氏症候群、輕度認知障礙、原發性年齡相關性tau蛋白病變、腦炎後帕金森病、創傷後失智症或拳擊手失智症、匹克氏病、C型尼曼-匹克病、核上神經麻痺症、額顳葉失智症、額顳葉退化、嗜銀顆粒病、球狀神經膠質tau蛋白病變、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/帕金森病失智複合症、皮質基底核退化症(CBD)、路易氏體失智症、阿茲海默氏病之路易氏體變異型(LBVAD)、慢性創傷性腦病(CTE)、球狀神經膠質tau蛋白病變(GGT)或進行性核上神經麻痺症(PSP)。

結合之治療性部分可包括細胞毒性劑、細胞生長抑制劑、神經營養劑、神經保護劑、放射治療劑、免疫調節劑，或促進或增強抗體活性之任何生物活性劑。細胞毒性劑可為對細胞有毒性之任何劑。細胞生長抑制劑可為抑制細胞增殖之任何劑。神經營養劑可為促進神經元維持、生長或分化之任何劑，包括化學劑或蛋白質劑。神經保護劑可為保護神經元免於急性侵害或退化過程之劑，包括化學劑或蛋白質劑。免疫調節劑可為刺激或抑制免疫反應之發展或維持之任何劑。放射治療劑可為發射輻射之任何分子或化合物。若此類治療性部分與tau特異性抗體，諸如本文所述之抗體偶合，則偶合之治療性部分將相對於正常細胞對tau相關疾病影響細胞具有特異性親和力。因此，結合抗體之投與直接靶向癌細胞，而對周圍之正常健康組織具有最小之傷害。這對於毒性過大而不能單獨投與之治療性部分可為特別有用的。此外，可使用較少量之治療性部分。

一些此類抗體可經修飾以充當免疫毒素。參見例如美國專利第5,194,594號。舉例而言，藉由使用用於抗體之雙功能試劑S-乙醯基巰基琥珀酸酐及用於蓖麻毒素之3-(2-吡啶基二硫代)丙酸琥珀醯亞胺酯，可將來源於植物之細胞毒素蓖麻毒素與抗體偶合。參見Pietersz等人, Cancer Res.48(16):4469-4476 (1998)。偶合導致蓖麻毒素之B鏈結合活性喪失，同時既不損害蓖麻毒素之A鏈之毒性潛力，亦不損害抗體之活性。類似地，核糖體組裝之抑制劑皂草素可經由化學插入之硫氫基(sulfhydryl)基團之間的二硫鍵與抗體偶合。參見Polito等人, Leukemia18:1215-1222 (2004)。

一些此類抗體可連接於放射性同位素。放射性同位素之實例包括例如釔 ⁹⁰(90Y)、銦 ¹¹¹(111In)、 ¹³¹I、 ⁹⁹mTc、放射性銀-111、放射性銀-199及鉍 ²¹³。放射性同位素與抗體之連接可用習知之雙功能螯合物進行。對於放射性銀-111及放射性銀-199連接，可使用硫基連接子。參見Hazra等人, Cell Biophys.24-25:1-7 (1994)。銀放射性同位素之連接可涉及用抗壞血酸還原免疫球蛋白。對於諸如111In及90Y之放射性同位素，可使用替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)且將使其與此類同位素反應以分別形成111In-替伊莫單抗及90Y-替伊莫單抗。參見Witzig, Cancer Chemother.Pharmacol., 48增刊1:S91-S95 (2001)。

一些此類抗體可連接於其他治療性部分。此類治療性部分可具有例如細胞毒性、細胞生長抑制性、神經營養性或神經保護性。舉例而言，抗體可與毒性化學治療藥物諸如美登素(maytansine)、格爾德黴素(geldanamycin)、微管蛋白抑制劑諸如微管蛋白結合劑(例如，奧瑞斯他汀(auristatin))或小溝結合劑諸如卡裡奇黴素(calicheamicin)結合。其他代表性之治療性部分包括已知可用於治療、管理或改善以下疾病之藥劑：阿茲海默氏病、唐氏症候群、輕度認知障礙、原發性年齡相關性tau蛋白病變、腦炎後帕金森病、創傷後失智症或拳擊手失智症、匹克氏病、C型尼曼-匹克病、核上神經麻痺症、額顳葉失智症、額顳葉退化、嗜銀顆粒病、球狀神經膠質tau蛋白病變、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/帕金森病失智複合症、皮質基底核退化症(CBD)、路易氏體失智症、阿茲海默氏病之路易氏體變異型(LBVAD)、慢性創傷性腦病(CTE)、球狀神經膠質tau蛋白病變(GGT)或進行性核上神經麻痺症(PSP)。

抗體亦可與其他蛋白質偶合。舉例而言，抗體可與Fynomer偶合。Fynomer為衍生自人類Fyn SH3結構域之小結合蛋白(例如，7 kDa)。其可為穩定且可溶的，且其可缺乏半胱胺酸殘基及二硫鍵。可將Fynomer工程改造以與抗體相同的親和力及特異性結合至靶分子。其適用於基於抗體產生多特異性融合蛋白。舉例而言，Fynomer可與抗體之N末端及/或C末端融合，以產生具有不同架構之雙特異性及三特異性FynomAb。可使用Fynomer庫，經由篩選技術，使用FACS、Biacore以及允許有效選擇具有最佳特性之Fynomer的基於細胞之分析來選擇Fynomer。Fynomer之實例揭示於Grabulovski等人, J. Biol. Chem.282:3196-3204 (2007)；Bertschinger等人, Protein Eng. Des. Sel.20:57-68 (2007)；Schlatter等人, MAbs.4:497-508 (2011)；Banner等人, Acta. Crystallogr. D. Biol. Crystallogr.69(Pt6):1124-1137 (2013)；及Brack等人, Mol. Cancer Ther.13:2030-2039 (2014)。

本文揭示之抗體亦可與一或多種其他抗體偶合或結合(例如，以形成抗體異源結合物)。此類其他抗體可結合tau內之不同抗原決定基或可結合不同的靶抗原。

抗體亦可與可偵測之標記偶合。此類抗體可用於例如診斷阿茲海默氏病、唐氏症候群、輕度認知障礙、原發性年齡相關性tau蛋白病變、腦炎後帕金森病、創傷後失智症或拳擊手失智症、匹克氏病、C型尼曼-匹克病、核上神經麻痺症、額顳葉失智症、額顳葉退化、嗜銀顆粒病、球狀神經膠質tau蛋白病變、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/帕金森病失智複合症、皮質基底核退化症(CBD)、路易氏體失智症、阿茲海默氏病之路易氏體變異型(LBVAD)、慢性創傷性腦病(CTE)、球狀神經膠質tau蛋白病變(GGT)或進行性核上神經麻痺症(PSP)，及/或用於評估治療之功效。此類抗體特別可用於在患有或易患上以下疾病之個體中或在獲自此類個體之適當生物樣本中進行此類測定：阿茲海默氏病、唐氏症候群、輕度認知障礙、原發性年齡相關性tau蛋白病變、腦炎後帕金森病、創傷後失智症或拳擊手失智症、匹克氏病、C型尼曼-匹克病、核上神經麻痺症、額顳葉失智症、額顳葉退化、嗜銀顆粒病、球狀神經膠質tau蛋白病變、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/帕金森病失智複合症、皮質基底核退化症(CBD)、路易氏體失智症、阿茲海默氏病之路易氏體變異型(LBVAD)、慢性創傷性腦病(CTE)、球狀神經膠質tau蛋白病變(GGT)或進行性核上神經麻痺症(PSP)。可與抗體偶合或連接之代表性可偵測標記包括各種酶，諸如辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶，或乙醯膽鹼酯酶；輔基，諸如抗生物素蛋白鏈菌素/生物素及抗生物素蛋白/生物素；螢光材料，諸如繖形酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、玫瑰紅、二氯三嗪胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素；發光材料，諸如流明諾；生物發光材料，諸如螢光素酶、蟲螢光素及水母發光蛋白；放射性材料，諸如放射性銀-111、放射性銀-199、鉍 ²¹³、碘( ¹³¹I、 ¹²⁵I、 ¹²³I、 ¹²¹I)、碳( ¹⁴C)、硫( ⁵S)、氚( ³H)、銦( ¹¹⁵In、 ¹¹³In、 ¹¹²In、 ¹¹¹In)、鍀( ⁹⁹Tc)、鉈( ²⁰¹Ti)、鎵( ⁶⁸Ga、 ⁶⁷Ga)、鈀( ¹⁰³Pd)、鉬( ⁹⁹Mo)、氙( ¹³³Xe)、氟( ¹⁸F)、 ¹⁵³Sm、 ¹⁷⁷Lu、 ¹⁵⁹Gd、 ¹⁴⁹Pm、 ¹⁴⁰La、 ¹⁷⁵Yb、 ¹⁶⁶Ho、 ⁹⁰Y、 ⁴⁷Sc、 ¹⁸⁶Re、 ¹⁸⁸Re、 ¹⁴²Pr、 ¹⁰⁵Rh、 ⁹⁷Ru、 ⁶⁸Ge、 ⁵⁷Co、 ⁶⁵Zn、 ⁸⁵Sr、 ³²P、 ¹⁵³Gd、 ¹⁶⁹Yb、 ⁵¹Cr、 ⁵⁴Mn、 ⁷⁵Se、 ¹¹³Sn及 ¹¹⁷Tin；正電子發射金屬，使用各種正電子發射斷層攝影術；非放射性順磁性金屬離子；以及經放射性標記或結合於特定放射性同位素之分子。

放射性同位素與抗體之連接可用習知雙功能螯合物進行。對於放射性銀-111及放射性銀-199連接，可使用基於硫之連接子。參見Hazra等人, Cell Biophys.24-25:1-7 (1994)。銀放射性同位素之連接可涉及用抗壞血酸還原免疫球蛋白。對於諸如111In及90Y之放射性同位素，可使用替伊莫單抗且將使其與此類同位素反應以分別形成111In-替伊莫單抗及90Y-替伊莫單抗。參見Witzig, Cancer Chemother.Pharmacol., 48 增刊1:S91-S95 (2001)。

治療性部分、其他蛋白質、其他抗體及/或可偵測標記可直接地或經由中間體(例如，連接子)間接地與本發明之抗體偶合或結合。參見例如Arnon等人, 「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy」，Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld等人(編輯), 第243-56頁(Alan R. Liss Inc. 1985)；Hellstrom等人, 「Antibodies For Drug Delivery」，Controlled Drug Delivery (第2版), Robinson等人(編輯), 第623-53頁(Marcel Dekker Inc. 1987)；Thorpe，「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review」，Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera等人(編輯), 第475-506頁(1985)；「Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy」，Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin等人(編輯), 第303-16頁(Academic Press 1985)；以及Thorpe等人, Immunol. Rev., 62:119-58 (1982)。合適的連接子包括例如可切割及不可切割之連接子。可採用在酸性或還原條件下，在暴露於特定蛋白酶時，或在其他限定條件下釋放所偶合之治療性部分、蛋白質、抗體及/或可偵測標記之不同連接子。 VII. 醫藥組合物及使用方法

在預防性應用中，抗體或用於誘導抗體之劑或其醫藥組合物以有效地降低疾病(例如，阿茲海默氏病)之風險、減輕疾病之嚴重性，或者延遲疾病之至少一個徵象或症狀之發作之方案(劑量、頻率及投與途徑)投與至易患該疾病或以其他方式處於該疾病之風險下之患者。特定言之，該方案較佳有效抑制或延遲腦中之tau或磷酸化tau及由其形成之成對絲，及/或抑制或延遲其毒性作用及/或抑制/或延遲行為缺陷之發展。在治療性應用中，抗體或誘導抗體之劑以有效地改善或至少抑制疾病(例如，阿茲海默氏病)之至少一個徵象或症狀之進一步惡化的方案(劑量、頻率及投與途徑)投與至疑似患有或已患有該疾病之患者。特定言之，該方案較佳有效減少或至少抑制與毒性及/或行為缺陷相關聯之tau、磷酸化tau或由其形成之成對絲之水準的進一步增加。行為缺陷可根據認知量表諸如ADAS Cog或小型精神狀態檢查進行評估。治療可藉由在此等量表上視情況改善至正常範圍內、減少下降或在量表上保持恆定值來證明。預防可藉由在此等量表上降低或延遲或沒有下降來證明。治療及預防亦可藉由一或多種標誌物水準之變化來證明，包括實例中揭示之彼等。

若個體治療之患者達到之結果比不藉由本發明方法治療之對比患者之對照群體中之平均結果更有利，或若經治療患者之結果相對於對照臨床試驗(例如，II期、II/III期或III期試驗)中之對照患者經證明更有利，在p＜ 0.05或0.01或甚至0.001之水準，則認為方案為治療或預防有效的。

有效劑量根據許多不同因素而變化，該等因素諸如投與方式、靶位點、患者之生理狀態、患者是否為ApoE攜帶者、患者為人類抑或動物、投與之其他藥物及治療為預防性抑或治療性。

抗體之示範性劑量範圍為約0.01至60 mg/kg，或約0.1至3 mg/kg或0.15-2 mg/kg或0.15-1.5 mg/kg患者體重。抗體可每日、隔日、每週、每兩週、每月、每季度或根據藉由實證分析決定之任何其他時間表投與此類劑量。示範性治療需要歷經長時期(例如至少六個月)投與多個劑量。另外之示範性治療方案需要每兩週投與一次或一月投與一次或每3至6個月投與一次。

對於人類投與，用於主動投與之劑之量在每個患者0.1-500 µg且更通常地在每次注射1-100 µg或1-10 µg之範圍內變化。注射之時間安排可顯著變化，自一天一次，至一年一次，至十年一次。典型方案由免疫繼之以諸如6週間隔或兩個月之時間間隔進行加強注射組成。另一方案由免疫繼之以1個月、2個月及12個月後進行加強注射組成。另一方案需要每兩月一次注射持續終生。或者，加強注射可不規律地進行，如藉由監測免疫反應所指示。

抗體或用於誘導抗體之劑較佳經由周邊途徑(亦即，投與或誘導之抗體穿過血腦障壁到達腦中之預期部位的途徑)投與。投與途徑包括局部、靜脈內、經口、皮下、動脈內、顱內、鞘內、腹膜內、鼻內、眼內或肌內。抗體投與之較佳途徑為靜脈內及皮下。主動免疫之較佳途徑為皮下及肌內。此類型之注射最通常在手臂或腿部肌肉中進行。在一些方法中，將劑直接注射至積聚沈積物之特定組織中，例如顱內注射。

用於非經腸投與之醫藥組合物較佳為無菌且實質上等滲並在GMP條件下製造。醫藥組合物可以單位劑型(亦即，用於單次投與之劑量)提供。可使用一或多種生理上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或助劑調配醫藥組合物。調配物取決於所選擇之投與途徑。對於注射，抗體可在水溶液，較佳在生理上相容之緩衝液諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理鹽水或乙酸鹽緩衝液中(以減少注射部位之不適)中調配。溶液可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，抗體可為凍乾形式，以在使用前用合適的媒劑(例如，無菌無熱原水)復原。

本發明方案可與有效治療或預防正在治療之疾病之另一劑組合投與。舉例而言，在阿茲海默氏病之情況下，本發明方案可與針對Aβ之免疫療法(WO/2000/072880)、膽鹼酯酶抑制劑或美金剛(memantine)組合，或者在帕金森病之情況下，本發明方案可與針對α突觸核蛋白之免疫療法WO/2008/103472、左旋多巴、多巴胺促效劑、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑、金剛烷胺或抗膽鹼能劑組合。

抗體以有效方案投與，該有效方案意謂延遲發作、降低嚴重性、抑制進一步惡化及/或改善正在治療之病症之至少一種徵象或症狀的劑量、投與途徑及投與頻率。若患者已經患有病症，則該方案可稱為治療有效方案。若患者相對於普通群體患有該病症之風險高但尚未顯現症狀，則該方案可稱為預防有效方案。在一些情況下，相對於歷史對照或同一患者之過去經歷，可在個體患者中觀測到治療或預防功效。在其他情況下，相對於未治療患者之對照群體，可在經治療患者之群體之臨床前或臨床試驗中證明治療或預防功效。

抗體之示範性劑量為0.1-60 mg/kg (例如，0.5、3、10、30或60 mg/kg)，或0.5-5 mg/kg體重(例如，0.5、1、2、3、4或5 mg/kg)或作為固定劑量之10-4000 mg或10-1500 mg。劑量取決於患者之狀況及對先前治療之反應(若存在)、治療為預防性抑或治療性及該病症為急性抑或慢性以及其他因素。

投與可為非經腸、靜脈內、經口、皮下、動脈內、顱內、鞘內、腹膜內、局部、鼻內或肌內。可藉由靜脈內或皮下投與將一些抗體投與至體循環中。靜脈內投與可例如藉由經諸如30-90 min之時段輸注。

投與頻率取決於循環中抗體之半衰期、患者之狀況及投與途徑以及其他因素。頻率可回應於患者狀況之改變或正在治療之病症之進展為每天、每週、每月、每季度或不定期地。靜脈內投與之示範性頻率為在連續治療過程內之每週與每季度之間，但亦可更頻繁或更不頻繁地給藥。對於皮下投與，示範性給藥頻率為每天至每月，但亦可更頻繁或更不頻繁地給藥。

投與之劑量數取決於該病症為急性抑或慢性以及該病症對治療之反應。對於急性病症或慢性病症之急性加重，1與10劑量之間通常為足夠的。有時單次推注劑量，視情況以分開的形式，足以用於急性病症或慢性病症之急性加重。治療可重複用於急性病症或急性加重之復發。對於慢性病症，可以規律間隔，例如，每週、每兩週、每月、每季度、每六個月投與抗體持續至少1年、5年或10年，或患者終生。 A. 診斷及監測方法 活體內成像、診斷方法及最佳化免疫療法

本發明提供在患者中對tau蛋白沈積物(例如，神經原纖維纏結及tau內含物)活體內成像之方法。該等方法藉由向患者投與試劑諸如結合tau之抗體(例如，小鼠、人源化、嵌合或鑲飾3D6抗體)，隨後在該試劑結合之後對其進行偵測來進行。結合至SEQ ID NO:3之胺基酸殘基199-213或262-276 (分別對應於SEQ ID NO:1之胺基酸殘基257-271或320-334)內或SEQ ID NO:1之胺基酸殘基259-268或290-299或321-330或353-362內之tau抗原決定基的抗體為較佳的。在一些方法中，抗體結合至SEQ ID NO:3之胺基酸殘基199-213 (對應於SEQ ID NO:1之胺基酸殘基257-271)內或SEQ ID NO:3之胺基酸262-276 (對應於SEQ ID NO:1之胺基酸殘基320-334)內之抗原決定基。在一些方法中，抗體結合至SEQ ID NO:1之胺基酸殘基259-268內、SEQ ID NO:1之胺基酸290-299內、SEQ ID NO:1之胺基酸321-330內或SEQ ID NO:1之胺基酸353-362內之抗原決定基。藉由使用缺乏全長恆定區之抗體片段，諸如Fab，可避免或減少對所投與抗體之清除反應。在一些方法中，相同抗體可用作治療及診斷試劑兩者。

診斷試劑可藉由靜脈內注射投與至患者體內，或藉由顱內注射或藉由在顱骨上鑽孔直接投與至腦部中。試劑之劑量應在與用於治療方法相同的範圍內。通常，對試劑進行標記，但在一些方法中，對tau具有親和力之一級試劑未經標記且二級標記劑用於結合該一級試劑。標記之選擇取決於偵測手段。舉例而言，螢光標記適用於光學偵測。順磁標記之使用適用於無需外科手術干預之斷層攝影偵測。亦可使用正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)偵測放射性標記。

tau蛋白沈積物之活體內成像方法可用於診斷tau蛋白病變(諸如阿茲海默氏病、額顳葉退化、進行性核上神經麻痺症及匹克氏病)或確認其診斷或對此種疾病之易感性。舉例而言，該等方法可用於表現出失智症狀之患者。若患者具有異常之神經原纖維纏結，則患者可能患有阿茲海默氏病。或者，若患者具有異常之tau內含物，則取決於內含物之位置，患者可能患有額顳葉退化。該等方法亦可用於無症狀患者。異常tau蛋白沈積物之存在表明對未來症狀性疾病之易感性。該等方法亦可用於在先前已診斷患有tau相關疾病之患者中監測疾病進展及/或對治療之反應。

可藉由將標記基因座之數量、大小及/或強度與對應之基線值相比較來進行診斷。基線值可代表未患病個體之群體之平均水準。基線值亦可代表在同一患者中確定之先前水準。舉例而言，可在開始tau免疫療法治療之前在患者中確定基線值，隨後將量測值與基線值進行比較。相對於基線之值減小傳達對治療之積極反應之訊息。

在一些患者中，可藉由進行PET掃描來輔助tau蛋白病變之診斷。可使用例如習知PET成像器及輔助設備進行PET掃描。掃描通常包括通常已知與tau蛋白沈積物相關聯之一或多個腦部區域以及其中通常存在很少(若存在)沈積物以用作對照之一或多個區域。

在PET掃描中偵測到之訊號可表示為多維影像。多維影像可為表示穿過腦部之橫截面之二維、表示三維腦部之三維，或表示三維腦部隨時間之變化之四維。可使用具有不同顏色之色標，從而指示不同的標記量且推測性地指示所偵測到tau蛋白沈積物。掃描結果亦可利用與偵測到之標記量以及因此tau蛋白沈積物之量相關聯之數字以數位方式呈現。存在於已知與特定tau蛋白病變(例如，阿茲海默氏病)之沈積物相關聯之腦部區域中的標記可與存在於已知與沈積物無關之區域中的標記進行比較，以提供指示前一區域內之沈積物程度之比率。對於相同的放射性標記之配體，此類比率提供不同患者之間的tau蛋白沈積物及其變化之可比較的量度。

在一些方法中，PET掃描與MRI或CAT掃描同時或在同一次患者訪視時進行。MRI或CAT掃描提供比PET掃描更多之腦部解剖細節。然而，來自PET掃描之影像可疊加在MRI或CAT掃描影像上，從而更精確地指示相對於腦部之解剖結構PET配體之位置並由此推出tau沈積物之位置。一些機器可執行PET掃描及MRI或CAT掃描，而無需患者在掃描之間改變位置，從而有利於影像之疊加。

合適之PET配體包括本發明之放射性標記之抗體(例如，小鼠、人源化、嵌合或鑲飾3D6抗體)。所使用之放射性同位素可為例如C ¹¹、N ¹³、O ¹⁵、F ¹⁸或I ¹²³。投與PET配體與進行掃描之間的間隔可取決於PET配體，且特定言之其在腦部之攝取及清除速率，以及其放射性標記之半衰期。

PET掃描亦可作為預防措施在無症狀患者中或在有輕度認知障礙症狀但尚未經診斷患有tau蛋白病變但發展tau蛋白病變之風險高的患者中進行。對於無症狀患者，掃描特別適用於由於家族史、遺傳或生化風險因素或中老年而被認為患tau蛋白病變之風險高之個體。例如在45與75歲之間的患者年齡即可開始預防性掃描。在一些患者中，在50歲時進行第一次掃描。

預防性掃描可以例如介於六個月與十年之間，較佳介於1-5年之間的間隔進行。在一些患者中，一年一次進行預防性掃描。若作為預防措施進行之PET掃描指示異常高的tau蛋白沈積物水準，則可開始免疫療法且隨後進行PET掃描，如同在經診斷患有tau蛋白病變之患者中那樣。若作為預防措施進行之PET掃描指示tau蛋白沈積物之水準在正常水準內，則可如之前一樣以介於六個月與10年之間、且較佳1-5年的間隔，或回應於tau蛋白病變或輕度認知障礙之徵象或症狀的出現而進行另外的PET掃描。若且當偵測到高於正常水準之tau蛋白沈積物時，藉由將預防性掃描與tau定向免疫療法之投與組合，可將tau蛋白沈積物之水準降低至或接近正常水準，或至少抑制進一步增加，且與未接受預防性掃描及tau定向免疫療法相比，患者可保持更長時間不患tau蛋白病變(例如，至少5年、10年、15年或20年，或患者餘生)。

tau蛋白沈積物之正常水準可藉由未經診斷患有特定tau蛋白病變(例如，阿茲海默氏病)且不被認為處於發展此種疾病之高風險之普通群體中之個體的代表性樣本(例如，50歲以下無疾病個體之代表性樣本)之腦部神經原纖維纏結或tau內含物之量來確定。或者，若已知其中產生tau蛋白沈積物之腦部區域中之根據本方法之PET訊號不同於(在量測之準確度內)來自其中已知通常不產生此類沈積物之腦部區域中之訊號，則可在個體患者中識別正常水準。藉由與正常水準(例如，外部平均值及標準差之方差)進行比較，或者簡單地由與已知與沈積物無關之區域相比與tau蛋白沈積物相關聯之腦部區域中超出實驗誤差之升高的訊號，可識別個體中之升高水準。為比較個體及群體中tau蛋白沈積物之水準，tau蛋白沈積物應較佳在腦部之一或多個相同區域中確定，此等區域包括已知形成與特定tau蛋白病變(例如，阿爾茲海默病)相關聯之tau蛋白沈積物之至少一個區域。具有升高水準之tau蛋白沈積物之患者為開始免疫療法之候選者。

在開始免疫療法後，可首先將tau蛋白沈積物水準之降低視為治療具有期望效果之指示。觀測到之降低可為例如在基線值之1-100%、1-50%或1-25%的範圍內。此類效果可在腦部中已知形成沈積物之一或多個區域中量測，或可由此類區域之平均值量測。總治療效果可藉由將相對於基線之減少百分比與平均未治療患者中將可能存在的tau蛋白沈積物之增加相加來近似計算。

tau蛋白沈積物在大約恆定水準下之維持或甚至tau蛋白沈積物之少量增加亦可指示對治療之反應，但為次最佳反應。可將此類反應與未接受治療之具有特定tau蛋白病變(例如，阿茲海默氏病)之患者中之tau蛋白沈積物水準的時間過程進行比較，以確定免疫療法是否具有抑制tau蛋白沈積物進一步增加的作用。

tau蛋白沈積物之變化的監測允許回應於治療來調整免疫療法或其他治療方案。PET監測提供對治療之反應之性質及程度的指示。隨後，可確定是否調整治療，且若需要，可回應於PET監測來調整治療。因此，PET監測允許在其他生物標誌物、MRI或認知量度已經可偵測地反應之前調整tau定向免疫療法或其他治療方案。顯著變化意謂治療後之參數值相對於基線的比較提供了治療已經或尚未產生有益效果的一些證據。在一些情況下，患者自身中參數值之變化提供了治療已經或尚未產生有益效果的證據。在其他情況下，將患者中的值變化(若存在)與未進行免疫療法之患者之代表性對照群體中的值變化(若存在)進行比較。特定患者之反應與對照患者之正常反應之差異(例如，平均值加標準差之方差)亦可提供免疫療法方案在患者中達成或未達成有益效果的證據。

在一些患者中，監測指示tau蛋白沈積物之可偵測下降，但tau蛋白沈積物之水準仍保持高於正常水準。在此類患者中，若不存在不可接受之副作用，則治療方案可按原樣繼續，或甚至增加投與頻率及/或劑量(若尚未達到最大推薦劑量)。

若監測指示患者中tau蛋白沈積物之水準已降低至tau蛋白沈積物之正常或接近正常水準，則免疫治療方案可自誘導方案(亦即，降低tau蛋白沈積物之水準)調整為維持方案(亦即，將tau蛋白沈積物維持在大致恆定水準)。此方案可藉由減少投與免疫療法之劑量及或頻率實現。

在其他患者中，監測可指示免疫療法具有一些有益效果但為次最佳效果。最佳效果可定義為在開始療法後在給定時間點進行免疫療法之tau蛋白病變患者之代表性樣本所經歷的tau蛋白沈積物之變化的上半部分或四分點內的tau蛋白沈積物水準的減少百分比(在整個腦部或已知形成tau蛋白沈積物之其一或多個代表性區域中量測或計算)。經歷較小降低之患者，或其tau蛋白沈積物保持恆定或甚至增加但程度小於在不存在免疫療法之情況下所預期之程度(例如，如自不投與免疫療法之患者之對照組所推斷的那樣)的患者可歸類為經歷積極但次最佳之反應。此類患者可視情況進行方案調整，其中增加劑之劑量及或投與頻率。

在一些患者中，tau蛋白沈積物可與未接受免疫療法之患者中之tau沈積物類似或更大之方式增加。若此類增加持續一段時間，諸如18個月或2年，甚至在劑之頻率或劑量之任何增加之後，則可根據需要停止免疫療法，以有利於其他治療。

診斷、監測及調整tau蛋白病變治療的上述描述主要集中於使用PET掃描。然而，可使用用於觀測及/或量測適於使用本發明tau抗體(例如，小鼠、人源化、嵌合或鑲飾3D6抗體)之tau蛋白沈積物的任何其他技術代替PET掃描來執行此類方法。

亦提供在患有或易患與tau相關聯之疾病之患者中偵測針對tau之免疫反應之方法。該等方法可用於監測使用本文提供之劑進行治療性及預防性治療的過程。被動免疫後之抗體譜通常顯示抗體濃度之即刻峰值，繼之以指數衰減。在無再次給藥之情況下，衰減取決於所投與抗體之半衰期在數天至數月之時間段內接近治療前水準。舉例而言，一些人類抗體之半衰期為約20天。

在一些方法中，在投與之前進行個體中針對tau之抗體之基線量測，之後不久進行第二次量測以確定峰值抗體水準，且間隔地進行一或多次進一步量測以監測抗體水準之衰減。當抗體水準已下降至基線或低於基線之峰值(peak less baseline)之預定百分比(例如，50%，25%或10%)時，投與另一劑量抗體之投與。在一些方法中，將低於背景之峰值或後續量測水準與先前確定之參考水準進行比較以在其他個體中構築有益的預防性或治療性治療方案。若所量測之抗體水準顯著小於參考水準(例如，小於受益於治療之個體群體中之參考值之平均值減一個或較佳兩個標準差)，指示投與額外劑量之抗體。

亦提供偵測個體中之tau之方法，例如，藉由量測來自個體之樣本中之tau或藉由個體中之tau之活體內成像。此類方法可用於診斷或確認與tau相關聯之疾病之診斷或其易感性。該等方法亦可用於無症狀個體。tau之存在指示對未來症狀性疾病之易感性。該等方法亦可用於監測先前已診斷為患有以下疾病之個體中的疾病進展及/或對治療的反應：阿茲海默氏病、唐氏症候群、輕度認知障礙、原發性年齡相關性tau蛋白病變、腦炎後帕金森病、創傷後失智症或拳擊手失智症、匹克氏病、C型尼曼-匹克病、核上神經麻痺症、額顳葉失智症、額顳葉退化、嗜銀顆粒病、球狀神經膠質tau蛋白病變、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/帕金森病失智複合症、皮質基底核退化症(CBD)、路易氏體失智症、阿茲海默氏病之路易氏體變異型(LBVAD)、慢性創傷性腦病(CTE)、球狀神經膠質tau蛋白病變(GGT)或進行性核上神經麻痺症(PSP)。

可使獲自患有以下疾病、疑似患有以下疾病或有患上以下疾病之風險之個體的生物樣本與本文所揭示之抗體接觸以評估tau之存在：阿茲海默氏病、唐氏症候群、輕度認知障礙、原發性年齡相關性tau蛋白病變、腦炎後帕金森病、創傷後失智症或拳擊手失智症、匹克氏病、C型尼曼-匹克病、核上神經麻痺症、額顳葉失智症、額顳葉退化、嗜銀顆粒病、球狀神經膠質tau蛋白病變、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/帕金森病失智複合症、皮質基底核退化症(CBD)、路易氏體失智症、阿茲海默氏病之路易氏體變異型(LBVAD)、慢性創傷性腦病(CTE)、球狀神經膠質tau蛋白病變(GGT)或進行性核上神經麻痺症(PSP)。舉例而言，可將此類個體中之tau水準與健康個體中存在之彼等水準進行比較。或者，可將接受以下疾病治療之此類個體中的tau水準與未針對以下疾病進行治療之個體的彼等tau水準進行比較：阿茲海默氏病、唐氏症候群、輕度認知障礙、原發性年齡相關性tau蛋白病變、腦炎後帕金森病、創傷後失智症或拳擊手失智症、匹克氏病、C型尼曼-匹克病、核上神經麻痺症、額顳葉失智症、額顳葉退化、嗜銀顆粒病、球狀神經膠質tau蛋白病變、關島肌肉萎縮性脊髓側索硬化症/帕金森病失智複合症、皮質基底核退化症(CBD)、路易氏體失智症、阿茲海默氏病之路易氏體變異型(LBVAD)、慢性創傷性腦病(CTE)、球狀神經膠質tau蛋白病變(GGT)或進行性核上神經麻痺症(PSP)。一些此類測試涉及獲自此類個體之組織的生檢。ELISA分析亦可為有用的方法，例如，用於評估流體樣本中之tau。 VIII. 套組

本發明進一步提供包括本文揭示之抗體及相關材料諸如使用說明書(例如，包裝插頁)之套組(例如，容器)。使用說明書可含有例如投與抗體及視情況一或多種額外劑的說明書。抗體之容器可為單位劑量、散裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。

包裝插頁係指習慣上包括於治療產品之商業包裝中的說明書，其含有關於使用此類治療產品之適應症、用法、劑量、投與、禁忌症及/或警告的資訊。

套組亦可包括第二容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其亦可包括自商業及用戶角度所需之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。

上文或下文引用之所有專利文件、網站、其他出版物、登錄號及其類似物均出於所有目的以全文引用之方式併入，其程度如同各單獨項由特定且單獨地指明以引用之方式如此併入一般。若一個序列之不同版本在不同時間與一個登錄號相關聯，則意謂在該申請案之有效申請日期下與登錄號相關聯之版本。有效申請日期意謂實際申請日期或指代登錄號之優先權申請案之申請日期中之較早者(若適用)。同樣，除非另外指明，否則若出版物、網站或其類似物之不同版本在不同時間公開，則意謂在申請案之有效申請日期下最近公開之版本。除非另外具體指明，否則本發明之任何特徵、步驟、要素、實施例或態樣可與任何其他組合使用。雖然出於清楚及理解之目的，已藉由說明及舉例之方式對本發明進行相當詳細之描述，但很顯然，可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些變化及修改。實例實例 1：小鼠3D6及人源化變異體hu3D6VHv1bA11/L2-DIM4阻斷Tau之內化

執行採用螢光活化細胞分選(FACS)之內化分析來評價各種抗體阻斷tau之神經元內化之能力。阻斷內化之抗體可能會阻斷tau之傳遞。

藉由在37℃下將重組全長tau與等莫耳量之低分子量肝素一起溫育3天，產生可溶性tau聚集體。在溫育後，藉由以10,000x g離心15分鐘，將不溶性tau及可溶性tau分離。隨後藉由製備型尺寸排阻層析分離上清液，收集聚集體峰(大於100 kDa)且濃縮。為量測內化，用pHrodo Red琥珀醯亞胺酯標記可溶性聚集體部分，當其經內化至內溶酶體路徑中時發出螢光。

將pHrodo標記之4R0N人類tau P301L可溶性低聚物(最終濃度1.5 µg/ml)與抗tau抗體(劑量滴定：起始濃度80 µg/ml，接著進行4倍連續稀釋)在細胞培養基中在室溫預溫育30分鐘。隨後將tau/抗體混合物以500,000個細胞/ml之最終濃度添加至B103神經母細胞瘤細胞株中，且在組織培養溫育器(5% CO ₂)中在37℃溫育3-4小時。隨後用培養基將細胞洗滌3次，接著進行10分鐘培養基溫育，且用FACS緩衝液(1% FBS之PBS溶液)洗滌2次。將細胞再懸浮於100 µl FACS緩衝液中，且藉由FACS LSR II量測Texas Red平均螢光強度。來自pHrodo之Texas Red螢光經內化時與內溶酶體隔室相關聯之低pH活化。因為FACS偵測細胞且pHrodo僅在內化時發螢光，所以將僅偵測經細胞內化之tau。平均螢光強度愈低，內化tau之量愈低，表明所測試之抗體之阻斷活性愈高。

(m)PRX005 (小鼠3D6)及PRX005 (hu3D6VHv1bA11/ L2-DIM4)與同型對照(同型ctl)相比在等效濃度下在tau內化模型中顯示出高度的抑制活性(圖1)。所有值均為平均值± SD (n=3-5)。IC ₅₀=9 nM。[tau]=167 nM。實例 2小鼠3D6在具有阿茲海默氏病提取物之誘導型tau播種模型中減少病理性tau發展

在具有阿茲海默氏病提取物之誘導型tau播種模型中研究小鼠3D6減少病理性tau發展之能力。

在啟動子驅動之tau病理出現之前，在該研究中利用在小鼠PrP啟動子(神經元特異性表達)控制下表達人類Tau臨床突變體(P301S)之小鼠。hTauP301S小鼠至6月齡時顯示出絲狀神經炎性tau病變，其至9-12月齡時逐漸累積，產生神經元損失以及海馬迴及內嗅皮質萎縮。小鼠(平均3月齡)接受單次立體定向注射至海馬迴中。自海馬迴注射前7天開始，小鼠(n=30/組)每週接受小鼠3D6 (mPRX005)-IgG2a或IgG2a陰性對照抗體之IP (腹膜內)注射(50 mg/kg)持續2個月。在研究結束時，用AT8抗體評估病理進展程度。 AD 腦提取物製劑

將阿茲海默氏病組織均質化，且藉由首先使用20衝程之電動Dounce均質器將9體積當量人類灰質(相當於腦組織之原始質量)再懸浮於緩衝液A (10 mM TRIS 0.8 M NaCl、10%蔗糖、2 mM DTT、1 mM EGTA pH 7.4)中來富集Tau蛋白。隨後將該勻漿在4℃下以10,000 xg離心10分鐘。經Kimwipe過濾上清液且保持於冰上直至進一步使用。來自離心步驟之離心塊再次以9體積當量再懸浮，且在與先前相同的設置下離心。來自該離心之上清液再次經Kimwipe過濾且與其他級分合併。隨後將此等合併之上清液調整為1%月桂基肌胺酸(使用30%儲備液)且在室溫下以180 RPM攪拌180分鐘。隨後將該裂解物在4℃下以250,000 xg離心90分鐘。將上清液保留為肌胺酸可溶部分，且用6 mL PBS輕輕洗滌離心塊，使其不會自管中去除。移除洗滌液，且再將2 mL洗滌液施加至離心塊上。移除該洗滌液後，使用1 mL PBS去除離心塊，再懸浮，且轉移至乾淨且無菌之微量離心管。現將再懸浮之離心塊在4℃下以250,000 xg再次離心30分鐘。離心後，將離心塊與上清液分離，且將離心塊再懸浮於0.1 mL PBS/g起始重量中。經由移液器尖端將離心塊打碎且在室溫下顛倒旋轉16小時。溫育後，使用尖端探針超音儀對再懸浮液進行音波處理，持續15次0.5秒脈衝(設置為15%功率及100%工作週期)。隨後使經音波處理之材料穿過27G針頭且在室溫下翻轉30分鐘。對溶液進行音波處理，且將樣本在4℃下以100,000 xg離心30分鐘。將上清液保留為高g上清液部分，且使用50 uL/g原始材料將離心塊重懸浮於PBS中。將再懸浮之離心塊以20%功率進行音波處理，持續100次0.5秒脈衝，每20次脈衝在冰上靜置30秒。將該勻漿在4℃下以10,000 xg離心10分鐘。該最終上清液保留為富集之肌胺醯不溶性Tau蛋白部分，且丟棄離心塊。 劑量調配及投與物質之製備

將來自AD患者之所需量之富集肌胺醯基之腦部分解凍且音波處理3分鐘，在裝有冰水之超音儀水浴(QSonica)中以10%功率及10秒開啟5秒關閉脈衝模式進行音波處理。1 µl抗體小鼠3D6 (mPRX005)或6F10 (對照抗體)(均未稀釋為10 mg/ml)或PBS，藉由移液與1 µl富集肌胺醯基之AD腦混合，隨後在音波處理後立即立體定向注射。與IgG1相比，鼠類IgG2a在活體外促進吞噬細胞更快地清除tau，且用於本研究。IgG2a mPRX005 (小鼠3D6)在活體內顯示優於IgG1之功效。

在研究之前，將測試及對照製品在1x磷酸鹽緩衝鹽水(1xPBS)之無菌媒劑中調配至5 mg/mL之濃度，以允許以10 mL/kg之劑量體積投與。立體定向注射

使用異氟烷麻醉小鼠且將扁平顱骨置於立體定向裝置(Kopf儀器)中。對手術區域進行剃毛並使用70%酒精及碘酒消毒，且在皮膚上做一個切口。使用微型鑽頭及頭部直徑為0.9 mm之鑽頭在顱骨中相對於前窗之適當喙側及側向位置(座標描述於表3中)鑽一個孔。將保持在支架中之30號套管降低就位(座標描述於表3中)。以1 μl/min之速度(WPI、AL-1000、輸液泵)注射預溫育之AD腦提取物(1 μl AD腦提取物)。注射體積經由連接至置於輸注/抽取泵中之氣密10-μl Hamilton注射器(#1701)上之PE10管注入。輸注後，將針頭留在原位5分鐘，隨後緩慢拔出。用縫線縫合皮膚切口。皮下注射卡洛芬作為鎮痛劑。藉由使用加熱墊，在整個程序中保持小鼠之體溫，直至小鼠自麻醉中恢復。

樣本採集及處理

在5月齡(立體定向注射後2個月)時，使用CO ₂處死小鼠，且經由左心室用冰冷之1xPBS經心臟沖洗5分鐘(3 ml/min，經由蠕動泵)。右心房被切開作為流出途徑。大腦自頭蓋骨取出。整個大腦在10%中性緩衝福馬林(NBF)中固定24小時，且在4℃下儲存在1xPBS中，直至進一步處理。 組織學染色

用於免疫螢光染色之試劑如表4所述供應。

將大腦送至Neuroscience Associate (Knoxville, TN)，用20%甘油及2%二甲亞碸處理隔夜，以防止冷凍偽影。隨後使用MultiBrain®/MultiCord® Technology (NeuroScience Associates, Knoxville, TN)將試樣包埋於明膠基質中。在藉由浸入用碎乾冰冷卻之2-甲基丁烷中固化且固定在AO 860滑動切片機之冷凍臺上後，將塊快速冷凍。MultiBrain®/MultiCord®塊在35μ處進行冠狀切片，獲得含有海馬迴之切片(前窗-0.5及-4.0)。將所有切片切開整個試樣區段長度，且依次收集至一系列24個容器中。所有容器均含有抗原保存溶液(50% PBS pH7.0、50%乙二醇、1%聚乙烯吡咯啶酮)。對於免疫組織化學，自由浮動切片用AT8 (1:5000，Thermo Scientific)染色。自封閉血清開始之所有溫育溶液均使用Tris緩衝鹽水(TBS)，以Triton X-100作為媒劑；所有沖洗均使用TBS。在過氧化氫處理及封閉血清後，切片在室溫下用生物素化之AT8 (1:5000)免疫染色隔夜。媒劑溶液含有用於透化之Triton X-100。沖洗後，施用Vector Lab之ABC溶液(抗生物素蛋白-生物素-HRP複合物；VECTASTAIN® Elite ABC, Vector, Burlingame, CA)。再次沖洗切片，隨後用二胺基聯苯胺四鹽酸鹽(DAB)及過氧化氫處理以產生可見的反應產物。進一步沖洗後，將切片固定在塗有明膠之載玻片上，風乾。載玻片在酒精中脫水，在二甲苯中澄清且蓋上蓋玻片。每張載玻片經雷射蝕刻上塊號及染色劑。在連續訂購載玻片後，每個染色劑自頭端至尾端，載玻片在右上角用永久性墨水編號，且在Huron Digital Pathology Tissuescope LE 120上以10x進行數位掃描。 免疫組織化學分析

使用Image J中之粒子計數器功能對同側及對側海馬迴(海馬迴角、齒狀迴及海馬迴下腳)中之A8陽性神經元進行量化。以210 μm之間隔對總共15個切片進行量化。僅包括大於5 μm且具有可區分之細胞核及神經元突起之神經元。

具有半球(個體內部)及治療(個體之間)因素之雙向ANOVA用於計算統計顯著性。所有統計分析及數字均使用GraphPad Prism 9生成。結果

圖2A描繪用對照(上圖)和小鼠3D6 [(m)PRX005)；下圖]治療之小鼠之腦切片影像。對側(contra)位於每個影像之左側，同側(ipsi)位於每個影像之右側。

結果示於圖2B中。與同側海馬迴相比，對側(相對於注射)海馬迴之總體tau病理負擔較低；此為預期的，因為對側海馬迴之病理係由於tau經由來自注射部位海馬迴之傳出神經元傳播。與用IgG2a同型對照治療相比，如藉由免疫組織化學(圖2B)所量測，用小鼠3D6進行全身治療導致同側和對側海馬迴中之AT8染色顯著減少。此等結果證明全身投與之小鼠3D6在抑制由AD衍生之致病物質誘導之tau病理的攝取及傳播方面的功效。所有值均為平均值± SE (n=30)。 實施例 3：小鼠3D6治療減少基因轉殖Tau模型中之病理性Tau且改善行為缺陷

在基因轉殖tau老化模型中評估小鼠3D6 (mPRX005)功效。利用該模型提供一種測試功效之正交方法，因為tau病理發展係由於衰老及過表現而發生，且任何可用於抗體治療之tau物質均由神經元分泌。此消除在選擇誘導型疾病模型中使用之特定tau種子時固有的偏差。

在該研究中，在攜帶在鼠類朊病毒啟動子控制下之臨床額顳葉失智症相關P301S突變之人類tau基因轉殖小鼠品系(品系PS19)中評估年齡依賴性之病理變化、tau之轉譯後變化及行為變化。PS19小鼠在脊髓、腦幹、中腦、皮質、杏仁核及海馬迴中顯示出年齡依賴性tau過度磷酸化(如由AT8及AT100所偵測)，以及相關聯之運動缺陷。Tau病理發展至6個月時出現，且與伴隨的神經退化一起進展，直至在10-14月齡時死亡。

小鼠每週注射PBS、IgG1同型對照及小鼠3D6 (mPRX005) (50 mg/kg IP (腹膜內))進行處理，持續3個月(6-9.7月齡)，且量測tau病理及相關行為缺陷之各種終點。 行為評估

在3月齡、6月齡及9月齡以及在9.7月齡處死前進行倒格懸垂測試。倒格懸垂測試協調性及肌肉狀況。網格(40 × 20 cm/0.5 x 0.5 cm網目)位於平坦、柔軟之表面上方50 cm處，且量測動物下降之潛伏期。 自由浮動振動切片機切片

自每個右半球，共切下約32個含有相關感興趣區域之矢狀切片(40 µm)。根據立體定向小鼠腦圖譜(Paxinos及Franklin)，在前窗外側2.64與0.84之間以200 μm的間隔選擇感興趣之腦切片。處理每只小鼠5個切片之組及ROI，分別用AT8及AT100染色。針對特定染色選擇之所有動物之切片經隨機染色且盲式量化。切片編號為小鼠編號，每只小鼠之不同切片之延伸名為1-5。 免疫組織化學程序

在振動之HM650V切片機(Thermo Scientific, Waltham, MA, USA)上切割矢狀腦切片(40 μm)，且保存在1x PBS/疊氮化鈉0.1%中直至使用。

用PBS洗滌兩次5分鐘後，將腦切片在1xPBS:甲醇(1:1)之溶液中溫育10分鐘，接著用PBS-0.1% Triton-100 (PBST)洗滌3次，每次5分鐘。封閉(PBST中之5%牛乳)30分鐘後，將腦切片與特異性初級小鼠抗Tau抗體(AT8或AT100，規格參見下表5)在室溫下溫育2小時(或在4℃下隔夜)，在用PBST洗滌3次5分鐘後，在5%牛乳-PBST (1:500；Invitrogen；ThermoFisher)中與適當之Alexa結合之二級抗體在室溫下溫育1小時。在用PBST洗滌3次以及用PBS洗滌2次，每次洗滌5分鐘後，將腦切片固定在顯微鏡載玻片(Menzel, Superfrost+)上，乾燥，用Fluoromount (Sigma-Aldrich)包埋且蓋上蓋玻片。使用Image J確定ROI中之免疫反應區域。在GraphPad Prism v9.0中使用Kruskal-Wallis進行統計分析，接著在適用時進行Dunn事後分析(用於多重比較)。使用GraphPad Prism中之ROUT方法鑑別異常值，該方法基於錯誤發現率方法(FDR)，在適用時使用非常嚴格之Q=0.1% (最大期望FDR)。

自動量化

使用Leica DM400 B LED螢光顯微鏡獲取影像且使用ImageJ進行分析。所有獲取之影像均進行相同的電腦副程式，以最小化研究者之偏見。為量化AT8及AT100陽性區域，在整個分析過程中應用自動臨限方法。

選擇感興趣之區域(延髓腦橋中間)進行腦幹量化。對於AT100或AT8之每次染色，每只小鼠之五個腦切片分別包括於分析中，且計算平均值。當感興趣之區域包括機械、結構及/或染色偽影時，盡可能手動校正影像或排除影像。

圖3 (上圖)為基因轉殖tau模型實驗方案之示意圖。[Tx：i.p. q1w 50 mpk係指腹膜內注射，每週一次，50 mg/kg小鼠體重] 結果

用小鼠3D6進行全身被動免疫可促進腦幹中tau病理之降低(圖3，右下圖；* p＜0.05))，如藉由用針對tau過度磷酸化位點之抗體進行免疫染色所量測。此外，小鼠3D6治療減少tau病理相關聯之運動缺陷，如藉由網格懸垂分析所量測(圖3，左下圖；* p＜0.05)。使用mPRX005在病理發展開始時起始治療(治療模式)，可延遲腦幹tau病理及隨之而來之行為缺陷。藉由免疫組織化學及生化技術量測，小鼠3D6治療亦減少皮質及海馬迴中tau病理積累。在兩個時間點(第6劑之前及研究終止時)評價谷抗體水準表明平均小鼠3D6水準為280 µg/mL。總之，此等結果證明小鼠3D6治療在tau蛋白病變之老化基因轉殖模型中之功效，且提供小鼠3D6治療可有效對抗由非原纖維形式之tau誘導之tau進展的置信度。 實施例 4：小鼠3D6保護小鼠初級皮質神經元免受Tau誘導之毒性

來自胚胎第16-17天之皮質神經元由C57Bl6/J小鼠胎兒製備，如前所述(Pillot, T., Drouet, B., Queillé, S.等人, The nonfibrillar amyloid beta-peptide induces apoptotic neuronal cell death: involvement of its C-terminal fusogenic domain. J Neurochem. 73(4):1626-34 (1999)。簡言之，將分離之皮質細胞接種(50,000個細胞/孔)於預塗有1.5 µg/mL聚鳥胺酸(Sigma)之48孔盤中。細胞在化學成分確定之杜貝卡氏改良依格氏/F12培養基(Dulbecco's modified eagle's/F12 medium)中培養，該培養基不含血清且補充有激素、蛋白質及鹽。培養物保持在35℃下6% CO ₂之加濕氛圍中。 神經元處理

所有處理均在活體外(DIV)第6至7天於48孔盤中一式三份進行。神經元與媒劑或人類tau寡聚物(hTO)(基於單體之最終濃度為1 µM)在5種遞增濃度之測試項目存在下溫育24小時，且最終體積為每孔140 µL。

最終抗體與hTO之比率為：1:5、1:3、1:1、3:1及5:1，其中hTO濃度係基於單體莫耳當量，因為寡聚物之確切組成及抗原決定基呈遞係未知的。在添加至神經元之前，將抗體與hTO在室溫下溫育30分鐘。 神經元活力之量測

在添加測試條件後將小鼠皮質神經元溫育24小時，隨後使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5二苯基溴化四唑鎓(MTT)及乳酸去氫酶(LDH)釋放分析來監測神經元活力。

為量測MTT訊號，將細胞在35℃下與MTT (Sigma，目錄號M2128-10G，批號MKBH7489V)一起溫育1小時。為此目的，將MTT以5 mg/mL溶解於PBS中。每孔添加14 μL MTT溶液。溫育後，移除培養基，且用150 μL DMSO裂解細胞達10分鐘並避光。在甲臢產物完全溶解後，在FLUOSTAR-Omega盤讀取器(BMG-LABTECH)中測定570 nm處之吸光度。

為量測LDH釋放，將每個孔之培養基(110 µL)轉移至1.5 mL Eppendorf管中，且用新鮮培養基替換以用於MTT分析。將收集之培養基以800 g離心五分鐘，且將上清液(100 µL無細胞培養基)轉移至儲存於4℃且避光之48孔盤中以用於進一步分析。根據製造商之建議(細胞毒性偵測套組[LDH]，Roche, Ref 11 644 793 001)對培養基中之LDH進行定量。結果小鼠 3D6 (mPRX005) 對神經元活力之影響： LDH 分析

為測試小鼠3D6 (mPRX005)保護神經元免受tau誘導之神經毒性之能力，用不同濃度之小鼠3D6 (mPRX005)與tau寡聚物處理初級小鼠皮質神經元，且藉由MTT分析量測活力。使用抗體：hTO之莫耳當量，因為(a) tau物質之特定組成及分子量為異質且未知的，以及(b)由於實驗持續時間之限制及活體外與活體內環境之間的差異，在用於誘導可量測毒性之該特定模型中使用之tau的濃度大於預期存在於AD腦細胞外環境中之tau。用小鼠3D6 (mPRX005)治療以劑量依賴性方式降低tau誘導之毒性，且在較高濃度下將神經元活力恢復至接近基線水準(圖4，左圖；所有值均為平均值± SD (n=3-5))。小鼠 3D6 (mPRX005) 對神經元活力之影響： LDH 分析

作為評估神經元活力之正交方法，LDH釋放亦用於評估小鼠3D6 (mPRX005)對tau誘導之神經毒性之預防作用。乳酸去氫酶(LDH)釋放為細胞死亡之指標。降低之LDH表明細胞死亡減少，此係由於tau內化減少所致。與MTT分析所見之治療及結果類似地，小鼠3D6 (mPRX005)以劑量依賴性方式展現預防tau神經毒性之能力，表明用tau治療後神經元之膜完整性得以保留(圖4，右圖；所有值均為平均值± SD (n=3-5))。

總之，對跨越tau蛋白全長之抗體之活體外篩選表明，MTBR之R1/R2顯示優異之抗tau攝取及神經毒性活性。PRX005(小鼠3D6)之鼠類前驅物對MTBR tau抗原決定基具有高親和力，且與其他抗體相比具有優越概況。直接抑制tau-硫酸乙醯肝素蛋白聚糖相互作用可能有助於阻斷tau內化、毒性及細胞內tau病理發展。在基因轉殖tau小鼠及播種模型中使用mPRX005 (小鼠3D6)進行活體內治療可減少神經元內tau病理及下游行為缺陷。PRX005 (hu3D6VHv1bA11/L2-DIM4)在廣泛範圍之活體外及活體內系統中之一致、優越之概況支持推進PRX005 (hu3D6VHv1bA11/L2-DIM4)作為潛在治療諸如阿茲海默氏病之tau蛋白病變的臨床候選物。 實施例 5示範性CDR

本發明抗體之示範性CDR於表6中。

序列說明P10636-8 (SEQ ID NO:1) MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL P10636-7 (SEQ ID NO:2) MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL P10636-6 (4RON人類tau) (SEQ ID NO:3) MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL P10636-5 (SEQ ID NO:4) MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL P10636-4 (SEQ ID NO:5) MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL P10636-2 (SEQ ID NO:6) MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL SEQ ID NO:7；鼠類3D6 VH胺基酸序列： EVQLQQSGADLVRPGALVKLSCKASGFNIKDYYLHWVRQRPEQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGKATITADTSSNTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTTLTVSS SEQ ID NO:8；Kabat/Chothia HCDR1： GFNIKDYYLH SEQ ID NO:9；Kabat HCDR2： WIDPENGDTVYDPKFQG SEQ ID NO:10；Kabat HCDR3： LDF SEQ ID NO:11；鼠類3D6 VL胺基酸序列： DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:12；鼠類Kabat LCDR1： KSSQSLLDSDGKTYLN SEQ ID NO:13；鼠類Kabat LCDR2： LVSKLDS SEQ ID NO:14；鼠類Kabat LCDR3： WQGTHFPYT SEQ ID NO:15；hu3D6VHv1： EVQLVQSGAEVVRPGALVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPEQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGKATITADTSTNTAYLQLSSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:16；hu3D6VHv2： EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGFNIKDYYLHWVRQAPEQGLEWMGWIDPENGDTVYDPKFQGRVTITADTSTNTAYMELSSLTSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:17；hu3D6VHv1b： EVQLVQSGAEVVRPGALVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPEQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGKATITADTSTNTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:18；hu3D6VHv1bA11： EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPGQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGRATITADTSTDTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:19；hu3D6VHv5： EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFTIKDYYLHWVRQRPGQGLEWIGWIDPEDGDTVYAPKFQGRATITADTSTDTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:20；hu3D6VLv1： DVVMTQSPLSLSVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:21；hu3D6VLv2： DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:22；hu3D6VLv3： DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPSRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:23；hu3D6VLv4： DIVMTQTPLSLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:24；重鏈可變受體Acc.# BAC01986.1 QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFGSYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGIATYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARGKGEFEGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO:25；重鏈可變受體Acc.# IMGT# IGHV1-69-2*01 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTDYYMHWVQQAPGKGLEWMGLVDPEDGETIYAEKFQGRVTITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCAT SEQ ID NO:26；重鏈可變受體Acc. # IMGT#IGKJ1*01 QHWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:27；輕鏈可變受體Acc. # IMGT#IGKV2-30*02 Acc. # IMGT#IGKV2-30*02 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSDGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWP SEQ ID NO:28；輕鏈可變受體Acc. # IMGT#IGKJ2*01 YTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:29；輕鏈可變受體Acc. # AAZ09048.1 DVVMTQSPLSLTVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSHWDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTYWPLTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:30；鼠類3D6 VH核酸序列： GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGACCTTGTGAGGCCAGGGGCCTTAGTCAAGTTGTCCTGCAAAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACTACTATTTGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGAGAATGGTGATACTGTATATGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATAACAGCAGACACATCCTCCAATACAGCCTACCTGCAGCTCGGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTTCTGTTCTACCCTTGACTTCTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO:31；鼠類3D6 VL核酸序列： GATGTTGTGATGACCCAGACTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAAAGACATATTTGAATTGGTTGTTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGT SEQ ID NO:32；鼠類CDR-H1 Kabat DYYLH SEQ ID NO:33；鼠類CDR-H1 Chothia GFNIKDY SEQ ID NO:34；鼠類CDR-H2 Chothia DPENGD SEQ ID NO:35；鼠類CDR-H2 AbM WIDPENGDTV SEQ ID NO:36；鼠類CDR-L1 Contact KTYLNWL SEQ ID NO:37；鼠類CDR-L2 Contact RLIYLVSKLD SEQ ID NO:38；鼠類CDR-L3 Contact WQGTHFPY SEQ ID NO:39；鼠類CDR-H1 Contact KDYYLH SEQ ID NO:40；鼠類CDR-H2 Contact WIGWIDPENGDTV SEQ ID NO:41；鼠類CDR-H3 Contact STLD SEQ ID NO:42；替代Kabat-Chothia CDR-H1 GFTIKDYYLH SEQ ID NO:43；替代Kabat CDR-H2 WIDPEDGDTVYAPKFQG SEQ ID NO:44；來自PCT/IB2017/052544之圖2之共有VH胺基酸序列 EVQLVQSGAEVVXPGALVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPEQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGXATITADTSTNTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:45；PCT/IB2017/052544之圖3之共有VL胺基酸序列 DVVMTQSPLSLSVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIKR SEQ ID NO:46；hu3D6VHv1bA11B6G2： EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFTIKDYYLHWVRQRPGKGLEWIGWVDPEDGDTVYAPKFQGRATITADTSTDTAYLELGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:47；hu3D6VHv1bA11B6H3： EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFTIKDYYLHWVRQRPGKGLEWIGWIDPEDGDTVYAPKFQGRATITADTSTDTAYLELGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:48；hu3D6VHv1c： EVQLVQSGAEVKRPGALVKISCKASGFNFKDYYLHWVRQRPEQGLEWMGWIDPENGDTVYDEKFQGRVTITADTSTNTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:49；hu3D6VHv1d： EVQLVQSGAEVKRPGALVKISCKASGYTFTDYYLHWVRQRPEQGLEWMGWVDPEDGDTVYAEKFQGRVTITADTSTNTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:50；hu3D6VHv1e： EVQLVQSGADVvkPGALVKISCKASGFTIKDYYLHWVRQRPEQGLEWIGWIDPENGDTVYAEKFQGRVTITADTSTNTAYLeLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTTLTVSS SEQ ID NO:51；hu3D6VHv1f： EVQLVQSGADVVKPGALVKISCKASGFTIKDYYLHWVRQRPGQGLEWIGWVDPEDGDTVYAEKFQGRVTITADTSTDTAYMELGSLTSEDTAVYFCSTLDYWGQGTTLTVSS SEQ ID NO:52；hu3D6VHv3： EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGFNIKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPENGDTVYDPKFQGRVTITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:53；hu3D6VHv3b： EVQLVQSGAEVKKPGALVKISCKVSGYNFKDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWIDPENGDTVYDEKFQGRVTITADTSTNTAYMELGSLRSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:54；hu3D6VHv3c： EVQLVQSGAEVKKPGALVKISCKVSGYTFTDYYLHWVRQAPGKGLEWMGWVDPEDGDTVYAEKFQGRVTITADTSTNTAYMELGSLRSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:55；hu3D6VHv4： EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKVSGFNIKDYYLHWVRQRPGKGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGKATITADTSTNTAYLELGSLTSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:56；hu3D6VHv4b： EVQLVQSGAEVVKPGALVKISCKVSGYNFKDYYLHWVRQRPGKGLEWMGWIDPENGDTVYDEKFQGRVTITADTSTDTAYLELGSLTSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:57；hu3D6VHv4c： EVQLVQSGAEVVKPGALVKISCKVSGYTFTDYYLHWVRQRPGKGLEWMGWVDPEDGDTVYAEKFQGRVTITADTSTDTAYLELGSLTSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:58；替代Kabat-Chothia CDR-H1 (如在hu3D6VH1c中)。 GFNFKDYYLH SEQ ID NO:59；替代Kabat-Chothia CDR-H1，(如在hu3D6VHv1d、hu3D6VHv3c及hu3D6VHv4c中)。 GYTFTDYYLH SEQ ID NO:60；替代Kabat-Chothia CDR-H1 (如在hu3D6VHv3b及hu3D6VHv4b中) GYNFKDYYLH SEQ ID NO:61；替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHv1bA11B6G2中)。 WVDPEDGDTVYAPKFQG SEQ ID NO:62，替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHv1c、hu3D6VHv3b及hu3D6VHv4b中。 WIDPENGDTVYDEKFQG SEQ ID NO:63；替代Kabat CDR-H2，如在hu3D6VHv1d、hu3D6VHv1f、hu3D6VHv3c及hu3D6VHv4c中)。 WVDPEDGDTVYAEKFQG SEQ ID NO:64；替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHv1e中)。 WIDPENGDTVYAEKFQG SEQ ID NO:65；替代Kabat CDR-H3 (如在hu3D6VHv1f中) LDY SEQ ID NO:66；小鼠6A10抗體之重鏈可變區。 EVQLQQSGAELVRSGASVKLSCTASGLNIKDYYIHWVKQRPEQGLEWIGWIDPENDDTEYAPKFQGRATLTTDTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCTPLDYWGQGTSVTVSS SEQ ID NO:67；小鼠6A10抗體之Kabat/Chothia複合物CDR-H1。 GLNIKDYYIH SEQ ID NO:68；小鼠6A10抗體之Kabat CDR-H2。 WIDPENDDTEYAPKFQG SEQ ID NO:69；小鼠6A10抗體之Kabat CDR-H3 LDY SEQ ID NO:70；Mus VH結構模板(PDB#1CR9_H) KVKLQQSGAELVRSGASVKLSCTASGFNIKDYYIQWVKQRPEQGLEWIGWIDPENGNSEYAPRFQGKATMTADTLSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCNADLHDYWGQGTTLTVSS SEQ ID NO:71；來自PCT/IB2017/052544之圖4A及圖4B之共有VH胺基酸序列 EVQLVQSGAEVVKPGALVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPGQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGRVTITADTSTNTAYLELGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:72；嵌合3D6抗體之重鏈 EVQLQQSGADLVRPGALVKLSCKASGFNIKDYYLHWVRQRPEQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGKATITADTSSNTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO:73；嵌合3D6抗體之輕鏈 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO:74；重鏈可變結構模型Acc.# 5MYX-VH_mSt之胺基酸序列 EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYIFNNYWINWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGYIVYWGQGTLVTVSA SEQ ID NO:75；重鏈可變受體Acc.# 2RCS-VH_huFrwk之胺基酸序列 QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDTYMHWVKQRPEQGLEWIGRIDPANGNTKYDPKFQGKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCASYYGIYWGQGTTLTVSS SEQ ID NO:76；人源化3D6抗體hu3D6VHvb1之重鏈可變區之胺基酸序列 QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYLHWVKQRPEQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGKATITADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTTLTVSS SEQ ID NO:77；人源化3D6抗體hu3D6VHvb2之重鏈可變區之胺基酸序列 EVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPGKGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGRATITADTSTDTAYLELSSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:78；人源化3D6抗體hu3D6VHvb3之重鏈可變區之胺基酸序列 EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPGKGLEWIGWIDPENGDTIYDPKFQGRATITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:79；人源化3D6抗體hu3D6VHvb4之重鏈可變區之胺基酸序列 EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFTIKDYYLHWVRQRPGKGLEWIGWIDPENGDTIYDPKFQGRVTITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:80；人源化3D6抗體hu3D6VHvb5之重鏈可變區之胺基酸序列 EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFTIKDYYLHWVRQRPGKGLEWIGWIDPEDGETIYDPKFQGRVTITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:81；輕鏈可變結構模型Acc.# 5MYX-VL_mSt之胺基酸序列 DVVLTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYVVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPFTFGSGTKLEIK SEQ ID NO:82；輕鏈可變受體Acc.# ARX71335-VL_huFrwk之胺基酸序列 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVHYCEQGTHFPLTFGAGTKLELK SEQ ID NO:83；人源化3D6抗體hu3D6VLvb1之輕鏈可變區之胺基酸序列 DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVHYCWQGTHFPYTFGAGTKLELK SEQ ID NO:84；人源化3D6抗體hu3D6VLvb2之輕鏈可變區之胺基酸序列 DVVMTQSPLSLSVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGAGTKLEIK SEQ ID NO:85；人源化3D6抗體hu3D6VLvb3之輕鏈可變區之胺基酸序列 DVVMTQSPLSLSVTLGEPASISCRSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:86；人源化3D6抗體之替代Kabat-Chothia複合物CDR-H1 (如在hu3D6VHvb4及hu3D6VHvb5中)之胺基酸序列 GFTIKDYYLH SEQ ID NO:87；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHvb3及hu3D6VHvb4中)之胺基酸序列 WIDPENGDTIYDPKFQG SEQ ID NO:88；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHvb5中)之胺基酸序列 WIDPEDGETIYDPKFQG SEQ ID NO:89；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L1 (如在hu3D6VLvb3中)之胺基酸序列 RSSQSLLDSDGKTYLN SEQ ID NO:90；人源化3D6抗體hu3D6VHvb6之重鏈可變區之胺基酸序列 EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFTIKDYYLHWVRQRPGKGLEWIGWIDPEDGETVYDPKFQGRVTITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:91；人源化3D6抗體hu3D6VHvb7之重鏈可變區之胺基酸序列 EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFTIKDYYLHWVRQRPGKGLEWIGWIDPEDGETVYDPKFQGRVTITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:92；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在hu3D6VHvb6及hu3D6VHvb7中)之胺基酸序列 WIDPEDGETVYDPKFQG SEQ ID NO:93；hu3D6VLv2變異體L54D (亦稱為L2-DIM21)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKDDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:94；hu3D6VLv2變異體L54G (亦稱為L2-DIM7)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKGDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:95；hu3D6VLv2變異體L45N之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKNDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:96；hu3D6VLv2變異體L54E之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKEDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:97；hu3D6VLv2變異體L50E之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYEVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:98；hu3D6VLv2變異體L54Q之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKQDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:99；hu3D6VLv2變異體L50D之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYDVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:100；hu3D6VLv2變異體L54K之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKKDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:101；hu3D6VLv2變異體L54R之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:102；hu3D6VLv2變異體L54T之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKTDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:103；hu3D6VLv2變異體L50G (亦稱為L2-DIM22)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYGVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:104；hu3D6VLv2變異體I48G之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLGYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:105；hu3D6VLv2變異體I48D之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLDYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:106；hu3D6VLv2變異體L47G之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRGIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:107；hu3D6VLv2變異體Y49E之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIELVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:108；hu3D6VLv2變異體L54V之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKVDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:109；hu3D6VLv2變異體L54S之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKSDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:110；hu3D6VLv2變異體S52G (亦稱為L2-DIM9)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVGKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:111；hu3D6VLv2變異體L47N之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRNIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:112；hu3D6VLv2變異體L47D之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRDIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:113；hu3D6VLv2變異體L47E之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRREIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:114；hu3D6VLv2變異體L47P之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRPIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:115；hu3D6VLv2變異體L47T之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRTIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:116；hu3D6VLv2變異體L47S之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRSIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:117；hu3D6VLv2變異體L47A之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRAIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:118，hu3D6VLv2變異體L50V之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYVVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:119；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50G_L54R (亦稱為L2-DIM1)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYGVSKGDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:120；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50G_L54G (亦稱為L2-DIM2)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYEVSKGDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:121；hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54G (亦稱為L2-DIM3)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVGKGDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:122；hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R (亦稱為L2-DIM4)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVGKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:123；hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54T (亦稱為L2-DIM5)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVGKTDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:124；hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54D (亦稱為L2-DIM6)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVGKDDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:125；hu3D6VLv2變異體L37Q_L54R之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVSKGDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:126；hu3D6VLv2變異體L37Q_L54G之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVSKGDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:127；hu3D6VLv2變異體L37Q_L54D (亦稱為L2-DIM12)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVSKDDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:128；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50G (亦稱為L2-DIM13)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYGVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:129；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50D (亦稱為L2-DIM14)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYDVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:130；hu3D6VLv2變異體L37Q_L54T之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYDVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:131；hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVGKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:132；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50D_L54G (亦稱為L2-DIM17)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYDVSKGDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:133；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50D_L54R (亦稱為L2-DIM18)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYDVSKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:134；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50E_L54G (亦稱為L2-DIM19)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYEVSKGDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:135；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50E_L54R (亦稱為L2-DIM20)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYEVSKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:136；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50G_L54R_G100Q之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYGVSKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:137；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50G_L54G_G100Q之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYGVSKGDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:138；hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R_G100Q之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVGKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:139；hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54D_G100Q之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVGKDDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:140；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50D_L54G_G100Q之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYDVSKGDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:141；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50D_L54R_G100Q之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYDVSKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:142；hu3D6VLv2變異體L37Q_L50V_L54D_G100Q之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYVVSKDDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:143；hu3D6VLv2變異體L37Q (亦稱為L2-DIM8)之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:144 hu3D6VLv2變異體G100Q之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQRPGQSPRRLIYLVSKLDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGQGTKLEIK SEQ ID NO:145 hu3D6VLv2變異體L37Q_L54E之輕鏈可變區 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVSKEDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIK SEQ ID NO:146；hu3D6VHv1bA11變異體D60E (亦稱為h3D6VHvb8)之重鏈可變區 EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPGQGLEWIGWIDPENGDTVYEPKFQGRATITADTSTDTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:147 hu3D6VHv1bA11變異體L82cV之重鏈可變區 EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPGQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGRATITADTSTDTAYLQLGSVTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:148；hu3D6VHv1bA11變異體D60E_L80M_Q81E_L82cV_T83R (亦稱為h3D6VHvb9)之重鏈可變區 EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPGQGLEWIGWIDPENGDTVYEPKFQGRATITADTSTDTAYMELGSVRSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:149；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-H2 (如在h3D6VHvb8及h3D6VHvb9中)之胺基酸序列 WIDPENGDTVYEPKFQG SEQ ID NO:150；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54D及hu3D6VLv2 L37Q_L54D中)之胺基酸序列： LVSKDDS SEQ ID NO:151；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54G及hu3D6VLv2 L37Q_L54G中)之胺基酸序列： LVSKGDS SEQ ID NO:152；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54N中)之胺基酸序列： LVSKNDS SEQ ID NO:153；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54E及hu3D6VLv2 L37Q_L54E中)之胺基酸序列： LVSKEDS SEQ ID NO:154；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L50E中)之胺基酸序列： EVSKLDS SEQ ID NO:155；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54Q中)之胺基酸序列： LVSKQDS SEQ ID NO:156；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L50D及hu3D6VLv2 L37Q_L50D中)之胺基酸序列： DVSKLDS SEQ ID NO:157；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54K中)之胺基酸序列： LVSKKDS SEQ ID NO:158；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54R及hu3D6VLv2 L37Q_L54R中)之胺基酸序列： LVSKRDS SEQ ID NO:159；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54T及hu3D6VLv2 L37Q_L54T中)之胺基酸序列： LVSKTDS SEQ ID NO:160；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L50G及hu3D6VLv2 L37Q_L50G中)之胺基酸序列： GVSKLDS SEQ ID NO:161；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54V中)之胺基酸序列： LVSKVDS SEQ ID NO:162；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L54S中)之胺基酸序列： LVSKSDS SEQ ID NO:163；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 S52G及hu3D6VLv2 L37Q_S52G中)之胺基酸序列： LVGKLDS SEQ ID NO:164；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L50V中)之胺基酸序列： VVSKLDS SEQ ID NO:165；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R及hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54R_G100Q中)之胺基酸序列： GVSKRDS SEQ ID NO:166；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G及hu3D6VLv2 L37Q_L50G_L54G_G100Q中)之胺基酸序列： GVSKGDS SEQ ID NO:167；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54G中)之胺基酸序列： LVGKGDS SEQ ID NO:168；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R及hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54R_G100Q中)之胺基酸序列： LVGKRDS SEQ ID NO:169；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54T中)之胺基酸序列： LVGKTDS SEQ ID NO:170；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D及hu3D6VLv2 L37Q_S52G_L54D_G100Q中)之胺基酸序列： LVGKDDS SEQ ID NO:171；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G及hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54G_G100Q中)之胺基酸序列： DVSKGDS SEQ ID NO:172；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R及hu3D6VLv2 L37Q_L50D_L54R_G100Q中)之胺基酸序列： DVSKRDS SEQ ID NO:173；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54G中)之胺基酸序列： EVSKGDS SEQ ID NO:174；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50E_L54R中)之胺基酸序列： EVSKRDS SEQ ID NO:175；人源化3D6抗體之替代Kabat CDR-L2 (如在hu3D6VLv2 L37Q_L50V_L54D_G100Q中)之胺基酸序列： VVSKDDS SEQ ID NO:176；重鏈恆定區(IgG1：同種異型G1m17,1)之胺基酸序列： ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO:177；輕鏈恆定區(κ)之胺基酸序列： RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO:178；3D6人源化變異體(hu3D6VHv1bA11 IgG1 G1m17同種異型)之成熟重鏈之胺基酸序列 EVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPGQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGRATITADTSTDTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO:179；3D6人源化變異體(hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R，L2-DIM4 κ)之成熟輕鏈之胺基酸序列 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVGKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO:180；在N末端處具有牛α-乳白蛋白訊息肽之3D6人源化變異體(hu3D6VHv1bA11 IgG1 G1m17同種異型)之重鏈之胺基酸序列 MMSFVSLLLVGILFHATQAEVQLVQSGAEVVKPGATVKISCKASGFNIKDYYLHWVRQRPGQGLEWIGWIDPENGDTVYDPKFQGRATITADTSTDTAYLQLGSLTSEDTAVYFCSTLDFWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO:181；在N末端處具有牛α-乳白蛋白訊息肽之3D6人源化變異體(hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R，L2-DIM4 κ)之輕鏈之胺基酸序列。 MMSFVSLLLVGILFHATQADVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLQQRPGQSPRRLIYLVGKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO:182；編碼在N末端處具有牛α-乳白蛋白訊息肽之3D6人源化變異體(hu3D6VHv1bA11 IgG1 G1m17同種異型)之重鏈之核苷酸序列 ATGATGTCCTTTGTCTCTCTGCTCCTGGTTGGCATCCTATTCCATGCCACCCAGGCCGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCAGAGGTTGTGAAGCCAGGGGCCACAGTCAAGATCTCCTGTAAGGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACTACTATCTGCACTGGGTGCGGCAGAGGCCTGGACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGAGAATGGTGATACTGTGTATGACCCGAAGTTCCAGGGCAGGGCCACTATAACAGCAGACACATCCACCGACACAGCCTACCTGCAGCTCGGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTTCTGTTCTACCCTGGACTTCTGGGGCCAAGGCACCCTTGTCACAGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCTAGCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCAAACTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCCGGGAAATGATGAGATCTCGAG SEQ ID NO:183；編碼在N末端處具有牛α-乳白蛋白訊息肽之3D6人源化變異體(hu3D6VLv2變異體L37Q_S52G_L54R，L2-DIM4 κ)之輕鏈之核苷酸序列 ATGATGTCCTTTGTCTCTCTGCTCCTGGTTGGCATCCTATTCCATGCCACCCAGGCCGATGTTGTGATGACCCAGTCTCCACTCTCTTTGCCCGTTACCCTTGGACAACCTGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAAAGACATATTTGAATTGGTTGCAACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCACGGCGCCTAATCTATCTGGTGGGCAAACGGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGCACACATTTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGCTTAAGTCCGGAACTGCTAGCGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAGTGAGATCTCGAG SEQ ID NO:184；tau微管結合重複序列1之區域(SEQ ID NO:1之胺基酸殘基255-271)之胺基酸序列 NVKSKIGSTENLKHQPG SEQ ID NO:185；tau微管結合重複序列2之區域(SEQ ID NO:1之胺基酸殘基286-302)之胺基酸序列 NVQSKCGSKDNIKHVPG SEQ ID NO:186；tau微管結合重複序列3之區域(SEQ ID NO:1之胺基酸殘基317-333)之胺基酸序列 KVTSKCGSLGNIHHKPG SEQ ID NO:187；tau微管結合重複序列4之區域(SEQ ID NO:1之胺基酸殘基349-365)的胺基酸序列 RVQSKIGSLDNITHVPG SEQ ID NO:188；由3D6結合之tau之核心模體的胺基酸序列 KIGSTENLKH SEQ ID NO:189；由3D6結合之tau之tau序列N末端至核心模體的胺基酸序列 NVKS SEQ ID NO:190；由3D6結合之tau之tau序列C末端至核心模體的胺基酸序列 QPG SEQ ID NO:191；3D6之抗原決定基之胺基酸序列 KXXSXXNX(K/H)H SEQ ID NO:192；由3D6結合之tau之核心模體的胺基酸序列 KCGSKDNIKH SEQ ID NO:193；由3D6結合之tau之核心模體的胺基酸序列 KCGSLGNIHH SEQ ID NO:194；由3D6結合之tau之核心模體的胺基酸序列 KIGSLDNITH

[圖1]示出小鼠3D6及hu3D6VHv1bA11/L2-DIM4之tau內化分析結果。 [圖2A及圖2B]示出在阿茲海默氏病之活體內疾病模型中小鼠3D6中斷tau播種。 [圖3]示出小鼠3D6治療在基因轉殖tau模型中減少病理性tau且改善行為缺陷。 [圖4]示出小鼠3D6保護小鼠初級皮質神經元免受tau誘導之毒性。


          <![CDATA[<110>  愛爾蘭商普羅帝納生物科學公司(PROTHENA BIOSCIENCES LIMITED)]]>
          <![CDATA[<120>  使用識別tau之抗體之方法]]>
          <![CDATA[<140>  TW 111105169]]>
          <![CDATA[<141>  2022-02-11]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/149,359]]>
          <![CDATA[<151>  2021-02-14]]>
          <![CDATA[<160>  194   ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn 3.5 版]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  441]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 
                  35                  40                  45              
          Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 
                          85                  90                  95      
          Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly 
                      180                 185                 190         
          Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys 
              210                 215                 220                 
          Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val 
                          245                 250                 255     
          Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln 
                  275                 280                 285             
          Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln 
                          325                 330                 335     
          Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn 
                  355                 360                 365             
          Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala 
              370                 375                 380                 
          Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser 
                          405                 410                 415     
          Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val 
                      420                 425                 430         
          Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 
                  435                 440     
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  412]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 
                  35                  40                  45              
          Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg 
                      180                 185                 190         
          Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser 
                          245                 250                 255     
          Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly 
                          325                 330                 335     
          Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn 
                      340                 345                 350         
          Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro 
                  355                 360                 365             
          Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser 
              370                 375                 380                 
          Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 
                          405                 410         
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  383]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val 
              50                  55                  60                  
          Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg 
                      100                 105                 110         
          Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys 
                          165                 170                 175     
          Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met 
                      180                 185                 190         
          Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu 
                  195                 200                 205             
          Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu 
              210                 215                 220                 
          Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys 
          225                 230                 235                 240 
          His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp 
                          245                 250                 255     
          Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His 
                      260                 265                 270         
          Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe 
                  275                 280                 285             
          Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His 
              290                 295                 300                 
          Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr 
                          325                 330                 335     
          Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn 
                      340                 345                 350         
          Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 
              370                 375                 380             
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  410]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 
                  35                  40                  45              
          Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 
                          85                  90                  95      
          Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val 
                  115                 120                 125             
          Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly 
                      180                 185                 190         
          Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys 
              210                 215                 220                 
          Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val 
                          245                 250                 255     
          Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr 
                  275                 280                 285             
          Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly 
              290                 295                 300                 
          Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly 
              370                 375                 380                 
          Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 
                          405                 410 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  381]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 
                  35                  40                  45              
          Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 
              50                  55                  60                  
          Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg 
                      180                 185                 190         
          Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser 
                          245                 250                 255     
          Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp 
                  275                 280                 285             
          Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser 
                          325                 330                 335     
          Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser 
                      340                 345                 350         
          Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 
              370                 375                 380     
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  352]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val 
              50                  55                  60                  
          Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg 
                      100                 105                 110         
          Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys 
                          165                 170                 175     
          Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met 
                      180                 185                 190         
          Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu 
                  195                 200                 205             
          Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val 
              210                 215                 220                 
          Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His 
          225                 230                 235                 240 
          His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp 
                          245                 250                 255     
          Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr 
                      260                 265                 270         
          His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr 
                  275                 280                 285             
          Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val 
              290                 295                 300                 
          Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu 
                          325                 330                 335     
          Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 
                      340                 345                 350         
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr Leu His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          000
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Val Tyr Ala Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Lys Gly Glu Phe Glu Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  98]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Val Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr 
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  100]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Trp Pro 
                      100 
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Thr Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Arg Val Ser His Trp Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr Tyr Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgac cttgtgaggc caggggcctt agtcaagttg       60
          tcctgcaaag cttctggctt caacattaaa gactactatt tgcactgggt gaggcagagg      120
          cctgaacagg gcctggagtg gattggatgg attgatcctg agaatggtga tactgtatat      180
          gacccgaagt tccagggcaa ggccactata acagcagaca catcctccaa tacagcctac      240
          ctgcagctcg gcagcctgac atctgaggac actgccgtct atttctgttc tacccttgac      300
          ttctggggcc aaggcaccac tctcacagtc tcctca                                336
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  339]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccattggaca accagcctcc       60
          atctcttgca agtcaagtca gagcctctta gatagtgatg gaaagacata tttgaattgg      120
          ttgttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc taaactggac      180
          tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggatcaggga cagatttcac actgaaaatc      240
          agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgct ggcaaggtac acattttccg      300
          tacacgttcg gaggggggac caagctggaa ataaaacgt                             339
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Asp Tyr Tyr Leu His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Asp Pro Glu Asn Gly Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Lys Asp Tyr Tyr Leu His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Trp Ile Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Ser Thr Leu Asp 
          1               
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr Tyr Leu His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  43]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  43]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Val Tyr Ala Pro Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  Arg或Lys]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (67)..(67)]]>
          <![CDATA[<223>  Lys或Arg]]>
          <![CDATA[<400>  44]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Xaa Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Xaa Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  45]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg 
          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Val Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Val Tyr Ala Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Val Tyr Ala Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Phe Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Val Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Val Tyr Ala Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  50]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Ala Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Asp Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Val Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Val Tyr Ala Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  53]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Gly Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  54]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Val Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Val Tyr Ala Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Gly Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Val Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Val Tyr Ala Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Gly Phe Asn Phe Lys Asp Tyr Tyr Leu His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Leu His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Gly Tyr Asn Phe Lys Asp Tyr Tyr Leu His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Trp Val Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Val Tyr Ala Pro Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Glu Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Trp Val Asp Pro Glu Asp Gly Asp Thr Val Tyr Ala Glu Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Ala Glu Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          000
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Leu Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Gly Leu Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr Ile His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asn Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          000
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Mus musculus]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Lys Val Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asn Ser Glu Tyr Ala Pro Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Met Thr Ala Asp Thr Leu Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Asn Ala Asp Leu His Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  442]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
              130                 135                 140                 
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
                      260                 265                 270         
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                  275                 280                 285             
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
              290                 295                 300                 
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
                      340                 345                 350         
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                  355                 360                 365             
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
                          405                 410                 415     
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
                      420                 425                 430         
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440         
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Tyr Ile Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ala 
                  115 
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Tyr Tyr Gly Ile Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Ser 
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Val Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val His Tyr Cys Glu Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val His Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr Tyr Leu His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Asp Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Gly Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Asn Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Glu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Glu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Gln Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Asp Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Lys Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Thr Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Gly Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Gly Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Asp Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  106]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Gly Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Glu Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Val Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Ser Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Gly Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Asn Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Asp Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Glu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Pro Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Thr Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Ser Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Ala Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Val Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Gly Val Ser Lys Gly Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Glu Val Ser Lys Gly Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Gly Lys Gly Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Gly Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Gly Lys Thr Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Gly Lys Asp Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Gly Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Gly Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Asp Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Gly Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Asp Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Asp Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Gly Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Asp Val Ser Lys Gly Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Glu Val Ser Lys Gly Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  136]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Gly Val Ser Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Gly Val Ser Lys Gly Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Gly Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  139]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Gly Lys Asp Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  140]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  140]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Asp Val Ser Lys Gly Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  141]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  141]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  142]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Val Val Ser Lys Asp Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  143]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  144]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Glu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  146]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Glu Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  147]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  147]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Glu Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Gly Ser Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  149]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  149]]>
          Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Glu Pro Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  150]]>
          Leu Val Ser Lys Asp Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          Leu Val Ser Lys Gly Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          Leu Val Ser Lys Asn Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          Leu Val Ser Lys Glu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          Glu Val Ser Lys Leu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Leu Val Ser Lys Gln Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  156]]>
          Asp Val Ser Lys Leu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          Leu Val Ser Lys Lys Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Leu Val Ser Lys Arg Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Leu Val Ser Lys Thr Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Gly Val Ser Lys Leu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  161]]>
          Leu Val Ser Lys Val Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  162]]>
          Leu Val Ser Lys Ser Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  163]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          Leu Val Gly Lys Leu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          Val Val Ser Lys Leu Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  165]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  165]]>
          Gly Val Ser Lys Arg Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  166]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Gly Val Ser Lys Gly Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Leu Val Gly Lys Gly Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  168]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  168]]>
          Leu Val Gly Lys Arg Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  169]]>
          Leu Val Gly Lys Thr Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  170]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  170]]>
          Leu Val Gly Lys Asp Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  171]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  171]]>
          Asp Val Ser Lys Gly Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  172]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  172]]>
          Asp Val Ser Lys Arg Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  173]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  173]]>
          Glu Val Ser Lys Gly Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  174]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  174]]>
          Glu Val Ser Lys Arg Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  175]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  175]]>
          Val Val Ser Lys Asp Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  176]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  176]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  177]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  442]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  178]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp Pro Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
              130                 135                 140                 
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
                      260                 265                 270         
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                  275                 280                 285             
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
              290                 295                 300                 
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
                      340                 345                 350         
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                  355                 360                 365             
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
              370                 375                 380                 
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
                          405                 410                 415     
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
                      420                 425                 430         
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440         
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  179]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Gly Lys Arg Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  180]]>
          <![CDATA[<211>  461]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  180]]>
          Met Met Ser Phe Val Ser Leu Leu Leu Val Gly Ile Leu Phe His Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gln Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys 
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Asp Tyr Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Trp Ile Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Val Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Lys Phe Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp 
                          85                  90                  95      
          Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Gly Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Cys Ser Thr Leu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                  115                 120                 125             
          Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 
                          165                 170                 175     
          Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 
                      180                 185                 190         
          Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly 
                  195                 200                 205             
          Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 
              210                 215                 220                 
          Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                          245                 250                 255     
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
                  275                 280                 285             
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
              290                 295                 300                 
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
                          325                 330                 335     
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                  355                 360                 365             
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
              370                 375                 380                 
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                          405                 410                 415     
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                      420                 425                 430         
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                  435                 440                 445             
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455                 460     
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  238]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  181]]>
          Met Met Ser Phe Val Ser Leu Leu Leu Val Gly Ile Leu Phe His Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gln Ala Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro 
              50                  55                  60                  
          Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Gly Lys Arg Asp Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 
                      100                 105                 110         
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 
                  115                 120                 125             
          Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn 
                          165                 170                 175     
          Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser 
                      180                 185                 190         
          Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala 
                  195                 200                 205             
          Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230                 235             
          <![CDATA[<210>  182]]>
          <![CDATA[<211>  1398]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  182]]>
          atgatgtcct ttgtctctct gctcctggtt ggcatcctat tccatgccac ccaggccgag       60
          gtgcagctgg tgcagtctgg ggcagaggtt gtgaagccag gggccacagt caagatctcc      120
          tgtaaggctt ctggcttcaa cattaaagac tactatctgc actgggtgcg gcagaggcct      180
          ggacagggcc tggagtggat tggatggatt gatcctgaga atggtgatac tgtgtatgac      240
          ccgaagttcc agggcagggc cactataaca gcagacacat ccaccgacac agcctacctg      300
          cagctcggca gcctgacatc tgaggacact gccgtctatt tctgttctac cctggacttc      360
          tggggccaag gcacccttgt cacagtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc      420
          cccctggcac cctctagcaa gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc      480
          aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc      540
          gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg      600
          accgtgccct ccagcagctt gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc      660
          agcaacacca aggtggacaa gaaggttgag cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc      720
          ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa      780
          cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg      840
          agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat      900
          gccaagacaa agccgagaga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc      960
          accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa     1020
          gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca     1080
          caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc     1140
          tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag     1200
          ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc     1260
          tattccaaac tcaccgtgga caagagcagg tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc     1320
          gtgatgcatg aggctctgca caaccactac acgcagaaga gcctctccct gtctcccggg     1380
          aaatgatgag atctcgag                                                   1398
          <![CDATA[<210>  183]]>
          <![CDATA[<211>  729]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  183]]>
          atgatgtcct ttgtctctct gctcctggtt ggcatcctat tccatgccac ccaggccgat       60
          gttgtgatga cccagtctcc actctctttg cccgttaccc ttggacaacc tgcctccatc      120
          tcttgcaagt caagtcagag cctcttagat agtgatggaa agacatattt gaattggttg      180
          caacagaggc caggccagtc tccacggcgc ctaatctatc tggtgggcaa acgggactct      240
          ggagtccctg acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact gaaaatcagc      300
          agagtggagg ctgaggatgt gggagtttat tattgctggc aaggcacaca ttttccgtac      360
          acgttcggag gggggaccaa gctggaaata aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc      420
          atcttcccgc catctgatga gcagcttaag tccggaactg ctagcgttgt gtgcctgctg      480
          aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg      540
          ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc      600
          agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc      660
          acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttagtga      720
          gatctcgag                                                              729
          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  184]]>
          Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  185]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  185]]>
          Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  186]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  187]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  188]]>
          Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  189]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  189]]>
          Asn Val Lys Ser 
          1               
          <![CDATA[<210>  190]]>
          <![CDATA[<400>  190]]>
          000
          <![CDATA[<210>  191]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa =任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa =任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa =任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa = Lys或His]]>
          <![CDATA[<400>  191]]>
          Lys Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Asn Xaa Xaa His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  192]]>
          Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  194]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  194]]>
          Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His 
          1               5                   10

Claims

一種降低個體中細胞對tau之內化之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低細胞對tau之內化之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。
一種降低個體中tau誘導之毒性之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低tau誘導之毒性之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。
一種降低或延遲個體中之行為缺陷發作之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低或延遲行為缺陷發作之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。
一種降低個體中之tau病理標誌物水準之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低tau病理標誌物之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。
一種降低個體中之tau病理發展之方法，包括向有需要之個體投與一定量的降低tau病理之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:8之CDR-H1、包含SEQ ID NO:9之CDR-H2及包含LDF之CDR-H3；及輕鏈可變結構域，其包括包含SEQ ID NO:12之CDR-L1、包含SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:168之CDR-L2及包含SEQ ID NO:14之CDR-L3。
如前述請求項中任一項之方法，其中該個體具有阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之病理特徵。
如前述請求項中任一項之方法，其中該個體患有阿茲海默氏病。
如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體或抗原結合片段之CDR-L2包含SEQ ID NO:13。
如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體或抗原結合片段之CDR-L2包含SEQ ID NO:168。
如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體或抗原結合片段之重鏈可變區包含SEQ ID NO:18之成熟重鏈可變區且該抗體或抗原結合片段之輕鏈可變區包含SEQ ID NO:122之成熟輕鏈可變區。
如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體或抗原結合片段為小鼠抗體之人源化型式，其特徵在於SEQ ID NO: 7之成熟重鏈可變區及SEQ ID NO:11之成熟輕鏈可變區。
如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體包含輕鏈及重鏈，該輕鏈包含與輕鏈恆定區融合之成熟輕鏈可變區，且該重鏈包含與重鏈恆定區融合之成熟重鏈可變區。
如請求項12之方法，其中該抗體之該重鏈恆定區包含具有或不具有C末端離胺酸之SEQ ID NO:176之胺基酸序列。
如請求項12之方法，其中與該重鏈恆定區融合之該成熟重鏈可變區包含具有或不具有C末端離胺酸之SEQ ID NO:178之胺基酸序列。
如請求項12之方法，其中該抗體進一步包含與該成熟重鏈及/或輕鏈可變區融合之訊息肽。
如請求項15之方法，其中該重鏈包含具有或不具有C末端離胺酸之SEQ ID NO:180之胺基酸序列。
如請求項12之方法，其中該抗體之該輕鏈恆定區包含SEQ ID NO:177之胺基酸序列。
如請求項12之方法，其中與輕鏈恆定區融合之該成熟輕鏈可變區包含SEQ ID NO:179之胺基酸序列。
如請求項18之方法，其中該輕鏈包含SEQ ID NO:181之胺基酸序列。
如請求項14之方法，其中該重鏈包含具有或不具有C末端離胺酸之SEQ ID NO:178之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:179之胺基酸序列。
如請求項16之方法，其中該重鏈包含具有或不具有C末端離胺酸之SEQ ID NO:180之胺基酸序列且該輕鏈包含SEQ ID NO:181之胺基酸序列。
如請求項12之方法，其中該抗體在該恆定區中包含至少一個突變。
如請求項22之方法，其中該抗體在該恆定區中包含至少一個突變，其中相對於天然人類重鏈恆定區，該突變減少該恆定區之補體固定或活化或者減少與Fcγ受體之結合。
如請求項23之方法，其中該抗體包含在根據EU編號之位置241、264、265、270、296、297、318、320、322、329及331中之一或多者處之突變或在位置318、320及322處之丙胺酸。