TW202244034A - 2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯的固化 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種使2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯(INCI二乙胺基羥基苯甲醯基苯甲酸己酯，DHHB)固化之方法，其中該方法包含以下步驟：(a)對液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯施加800 s
-1或更大之剪切速率及(b)添加2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯之晶種。
Description
本發明係關於一種使2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯(INCI二乙胺基羥基苯甲醯基苯甲酸己酯，DHHB)固化的方法，其中該方法包含以下步驟：(a)對液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯施加800 s
-1或更大之剪切速率及(b)添加2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯之晶種。
2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯(INCI二乙胺基羥基苯甲醯基苯甲酸己酯)，亦稱作DHHB，為屬於二苯甲酮衍生物之組之UV-A濾波器。其由BASF以商標名稱Uvinul A Plus銷售。其具有約54℃之熔點。
此項技術中已知，無溶劑DHHB熔體難以結晶。過冷熔體可以亞穩液體狀態保持幾週，直至其最終結晶。迄今為止，尚未知經濟固化方法，如利用此極緩慢結晶產品在冷卻帶上刨片或製成錠劑。目前，如將DHHB以盆或桶結晶及之後將其壓碎之方法係可適用。然而，此等方法具有差的時空產率且導致不均勻粒子形狀及尺寸，其可導致(例如)關於其結塊性質之缺點。
因此，本發明之目標為提供使DHHB固化的改良之方法。特定言之，本發明之目標為提供方法，其與先前技術方法相比具有經濟的優點。就此而言，特定言之，本發明之目標為提供方法，其提供提高之時空產率。此外，目標為提供以均勻粒子形狀及尺寸之經固化之DHHB，其較佳地展示良好流動性及/或良好儲存穩定性。
已出人意料地發現，上述目標中之至少一者可藉由本發明之方法達成。特定言之，已由本發明之發明者出人意料地發現，對DHHB熔體或過冷熔體施加高剪切速率與接晶種組合可激起DHHB之極其加速之結晶。
於第一態樣中，本發明係關於一種使2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯(INCI二乙胺基羥基苯甲醯基苯甲酸己酯，DHHB)固化的方法，其中該方法包含以下步驟：(a)對液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯施加800 s
-1或更大之剪切速率及(b)在施加該步驟(a)之剪切速率的同時添加2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯之晶種。
於下列中，進一步詳細描述第一態樣之方法之較佳實施例。應瞭解，各較佳實施例自身以及與其他較佳實施例組合相關。
於第一態樣之較佳實施例A1中，該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯係呈較佳地具有大於約54至約70℃，較佳地大於約54至約65℃之溫度之熔體，或呈較佳地具有約15至約54℃，較佳地約20至約52℃之溫度之過冷熔體提供。
於第一態樣之較佳實施例A2中，所施加之剪切速率為900 s
-1或更大，較佳地1000 s
-1或更大及/或其中該剪切速率藉由將該熔體或過冷熔體以50至600 rpm，較佳地90至500 rpm，較佳地100至250 rpm之攪拌速度攪拌獲得。
於第一態樣之較佳實施例A3中，步驟(b)中之該待固化之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯之溫度為約15至約54℃，較佳地約25至約52℃。
於第一態樣之較佳實施例A4中，於步驟(b)中，每1 g該待固化之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯熔體添加0.0001至0.1 g，較佳地0.0005至0.05 g，更佳地0.001至0.03 g晶種及/或該等晶種具有根據篩分分析測定之小於100000 µm，較佳地1至10000 µm，更佳地5至5000 µm之粒度。
於第一態樣之較佳實施例A5中，步驟(a)係於裝置中進行，該裝置較佳地選自由擠出機、刮板式表面熱交換器、冷卻盤結晶器或攪拌容器(較佳地具有刮削攪拌器之攪拌容器)組成之群，該裝置經冷卻至小於約54℃，較佳地約40℃或更低之溫度。
於第一態樣之較佳實施例A6中，步驟(a)係於刮板式表面熱交換器中進行且該方法進一步包含以下步驟：
(i-1)將2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯加熱直至獲得液體熔體及
(i-2)將於步驟(i-1)中獲得之該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯饋送至刮板式表面熱交換器中，
接著步驟(a)，其中該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯藉由該刮板攪拌。
於第一態樣之較佳實施例A7中，於步驟(i-1)中，施加大於約54℃之溫度及/或
該步驟(i-2)係在加熱該進料至大於約54℃之溫度下進行及/或
該刮板式表面熱交換器中之溫度係小於約54℃。
於第一態樣之較佳實施例A8中，步驟(b)得到呈經固化之股形式之該2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯。
於第一態樣之較佳實施例A9中，步驟(b)得到呈熔體懸浮液形式之該2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯，其藉由以下另外步驟固化：
(c)將該熔體懸浮液在成熟帶，較佳地冷卻帶上或在鼓式刨片機上在小於約54℃，較佳地小於約40℃之溫度下冷卻，以獲得經固化之熔體及
(d)視情況將該經固化之熔體破碎成薄片或粒子。
於第一態樣之較佳實施例A10中，步驟(b)得到呈熔體懸浮液形式之該2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯，其藉由以下另外步驟固化：
(c-i)形成該熔體懸浮液之滴及將其在成熟帶，較佳地冷卻帶上在小於約54℃，較佳地小於約40℃之溫度下冷卻，以獲得經固化之錠劑。
於第一態樣之較佳實施例A11中，施加冷卻帶及該冷卻帶包含至少一個冷卻區，較佳地，其中該至少一個冷卻區係於約0至約40℃，更佳地約10至約38℃，及特定言之約20至約35℃之溫度範圍內。
於第一態樣之較佳實施例A12中，該冷卻帶包含至少兩個冷卻區，較佳地，其中該第一冷卻區之溫度高於該第二冷卻區之溫度，更佳地，其中該第一冷卻區係於約15至約40℃之溫度範圍內及該第二冷卻區係於約5至約30℃之溫度範圍內。
於第一態樣之較佳實施例A13中，該方法係以連續方法進行，其中將該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯連續饋送至該刮面熱交換器中及自該刮面熱交換器連續收集呈經固化之股形式或呈熔體懸浮液形式之該2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯。
於第二態樣中，本發明係關於呈以下形式之經固化之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯
具有小於30 mm，較佳地大於5至30 mm之粒度之可澆注或可流動粒子，
具有小於30 mm，較佳地大於5至30 mm之粒度之錠劑，或
具有小於150 mm，較佳地1至100 mm之粒度之薄片。
在詳細描述本發明之示例性實施例之前，提供對理解本發明重要之定義。
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」亦包含相應複數。於本發明之上下文中，術語「約」表示為熟習此項技術者應瞭解仍確保所討論特徵之技術效果之精確度區間。該術語通常指示自指定數值±15 %，較佳地±10 %，更佳地±5 %，及特定言之±3 %之偏差。應瞭解，術語「包括」係非限制性。出於本發明之目的，認為術語「由…組成」為術語「包含」之較佳實施例。若下文中將組定義為包含至少一定數目之實施例，則此意指亦包含較佳地僅由此等實施例組成之組。應瞭解，本發明不限於本文中所述之特定方法學、協定、試劑等，因為此等可變化。亦應瞭解，本文中所用之術語係僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲限制本發明之範圍，其僅藉由隨附申請專利範圍限制。除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般技術者通常所理解相同之含義。
如本文中所用，術語「可澆注或可流動粒子」係指能澆注或造粒及安全且容易地由加工機處理之任何固體形式(例如，當與粉末相比時，具有降低之靜電性質)。
如本文中所用，術語「錠劑」為可澆注或可流動粒子之亞型，其較佳地為半球形結構。錠劑較佳地經由仍液體熔體或熔體懸浮液獲得，可將該仍液體熔體或熔體懸浮液分成小滴及放在平面上使得形成該等錠劑。於熔體或熔體懸浮液結晶出來後，可移除錠劑及裝瓶。
如本文中所用，術語「薄片」係指可藉由將仍液體熔體或熔體懸浮液澆注至平面上獲得之特定固體形式，較佳地其中所獲得之層具有0.1至10 mm，更佳地0.2至8 mm或0.2至5 mm或0.2至2 mm之厚度。於熔體或熔體懸浮液結晶出來後，按照慣例自平面移除固體層及裝瓶，通常藉由破碎將薄層粉碎至所需薄片尺寸。
可澆注或可流動粒子、錠劑及薄片之生產方法可間斷(分批方法)或連續發生，其中，於連續方法中，出於本發明之目的，可使用例如連續循環鋼帶作為模具。
下文中描述關於根據本發明之方法之較佳實施例。應瞭解，本發明之較佳實施例為單獨或彼此組合較佳。
如上所指示，於一個實施例中，本發明係關於一種使2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯(INCI二乙胺基羥基苯甲醯基苯甲酸己酯，DHHB)固化的方法，其中該方法包含以下步驟：
(a)對液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯施加800 s
-1或更大之剪切速率及
(b)在施加該步驟(a)之剪切速率的同時添加2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯之晶種。
於較佳實施例中，該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯係呈熔體或過冷熔體提供。
2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯具有約54℃之熔點。熔點可取決於潛在雜質變化。因此，應瞭解，當提及根據本發明之方法之溫度值時，其係指該溫度值± 2℃，較佳地± 1℃。例如，若提及約54℃之DHHB之熔點之溫度值，則其係指54℃ ± 2℃，較佳地± 1℃之溫度範圍。
於較佳實施例中，該熔體具有大於約54至約70℃，較佳地大於約54至約65℃之溫度。
於較佳實施例中，該過冷熔體具有約15至約54℃，較佳地約20至約52℃之溫度。
於較佳實施例中，所施加之剪切速率為900 s
-1或更大，較佳地1000 s
-1或更大，更佳地1500 s
-1或更大，仍更佳地2000 s
-1或更大，及特定言之5000 s
-1或更大。較佳剪切速率係於800至100000 s
-1，較佳地900至50000 s
-1，更佳地1000至30000 s
-1之範圍內。於又一較佳實施例中，所施加之剪切速率係於800至50000 s
-1，較佳地900至30000 s
-1，及特定言之900至20000 s
-1之範圍內。
此高剪切速率進一步減少直至成核開始之時間期，從而增加該固化方法之效率。
如本文中所用，術語「剪切速率」係指施加於液體DHHB之進行性剪切變形之速率。一般而言，可基於下列方程式測定在兩個平行板(一者以恆定速度移動且另一者靜止)之間流動之流體之剪切速率：
γ = v/h
其中「γ」為以倒數秒量測之剪切速率，「v」為以米/秒量測之移動板之速度，且「h」為以米量測之兩個平行板之間之距離。基於此原理，用於施加剪切速率之裝置之旋轉速度及尺寸預先確定剪切速率。
於較佳實施例中，該熔體或過冷熔體係以大於50 rpm，更佳地大於80 rpm，及特定言之大於100 rpm之攪拌速度攪拌。亦較佳的是該熔體或過冷熔體係以50至600 rpm，較佳地80至500 rpm，更佳地100至250 rpm之攪拌速度攪拌。
較佳地，高剪切速率藉由將熔體或過冷熔體以50至600 rpm，較佳地80至500 rpm，較佳地100至250 rpm之攪拌速度攪拌獲得。
於較佳實施例中，該等晶種係在約30至約60℃，更佳地約35至約55℃，及仍更佳地約40至小於約54℃之溫度下添加。
於較佳實施例中，於添加晶種後，將待固化之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯之溫度保持於約15至小於約54℃，較佳地約25至約52℃之範圍內。
於較佳實施例中，於步驟(b)中，每1 g該待固化之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯添加0.0001至0.1 g，較佳地0.0005至0.05 g，更佳地0.001至0.03 g晶種。
於較佳實施例中，該等晶種具有根據篩分分析測定之小於100000 µm，較佳地1至10000 µm，更佳地5至5000 µm之粒度。
就此而言，粒度之測定較佳地使用兩個篩進行，其中第一個篩具有較第二者更寬的寬度。較佳地，施加1.5 mm之振幅及將兩個篩定位於Retsch篩裝置中，其中具有更寬寬度之網格之篩位於上方位置。於位於上方篩上施加樣品後，進行篩分。於1至20分鐘內之間隔後稱出殘留物以驗證三個獲得之級分之殘留物是否變化。一般而言，三個級分之分佈於5至10分鐘後不再變化。
較佳地，粒度之測定係使用兩個篩進行，其中第一個篩具有5 mm之網格寬度及第二個篩具有0.1 mm之網格寬度。較佳地，施加1.5 mm之振幅及將兩個篩定位於Retsch篩裝置中，其中具有5 mm之網格寬度之篩位於上方位置。於位於上方篩上施加樣品後，進行篩分。於1至20分鐘內之間隔後稱出殘留物以驗證三個獲得之級分之殘留物是否變化。一般而言，三個級分之分佈於5至10分鐘後不再變化。第一級分包含具有小於0.1 mm之粒度之粒子，第二級分包含具有0.1至5 mm之粒度之粒子，及第三級分包含具有大於5 mm之粒度之粒子。
於較佳實施例中，步驟(a)係於裝置中進行，該裝置較佳地選自由擠出機、刮板式表面熱交換器、冷卻盤結晶器或攪拌容器(較佳地具有刮削攪拌器之攪拌容器)組成之群，該裝置經冷卻至小於約54℃，較佳地約40℃或更低之溫度。
就此而言，應瞭解，可使用可冷卻且使能攪拌之每種裝置。
於較佳實施例中，該方法為連續方法。
較佳地，連續操作方法包括使用刮板式表面熱交換器及儲存容器，其中該DHHB熔體可在其熔化溫度以上儲存。可饋送來自儲存容器之DHHB熔體之刮板式表面熱交換器係用於產生熔體懸浮液。於刮板式表面熱交換器中，將液體DHHB藉助經冷卻內表面(亦稱作刮面)冷卻下來及藉由刮板攪拌。根據本發明，添加晶種。於開始結晶後，在冰冷內表面上產生晶體及藉助包含於刮板式表面熱交換器中之刮板刮除。在啟動階段期間，將所產生之熔體懸浮液饋送回至儲存容器中直至達到所產生之熔體懸浮液之所需固含量。一旦結晶明顯開始，就可觀察到DHHB熔體懸浮液之濁度增加(例如，經由濁度探針之信號)。此外，當結晶明顯開始時，可觀察到顏色自褐色至亮黃色之變化。
一旦達到所需固含量，就可將熔體懸浮液連續施加至成熟帶，較佳地冷卻帶(更佳地，具有多個溫度區)。
於較佳實施例中，步驟(a)係於刮板式表面熱交換器中進行且該方法進一步包含以下步驟：
(i-1)將2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯加熱直至獲得液體熔體及
(i-2)將於步驟(i-1)中獲得之該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯饋送至刮板式表面熱交換器中，
接著步驟(a)，其中該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯藉由該刮板攪拌。
較佳地，於步驟(i-1)中，施加大於約54℃之溫度。亦較佳的是於步驟(i-1)中，施加大於約54至約70℃，更佳地大於約54至約65℃之溫度。
較佳地，步驟(i-2)係在加熱進料至大於約54℃之溫度下進行。亦較佳的是步驟(i-2)在加熱進料至大於約54℃至約70℃，更佳地大於約54至約65℃之溫度下進行。
較佳地，該刮板式表面熱交換器中之溫度係小於約54℃，較佳地小於約52℃。
較佳地，該刮板式表面熱交換器之內表面具有小於約50℃，更佳地小於約40℃，仍更佳地小於約30℃，及特定言之小於約20℃之溫度。亦較佳的是該刮板式表面熱交換器之內表面具有約1至約50℃，更佳地約2至約40℃，仍更佳地約3至約30℃，及特定言之約5至約20℃之溫度。
就此而言，應瞭解，該刮板式表面熱交換器經由其內表面冷卻。因此，當提及刮板式表面熱交換器中之溫度時，其係指經由經冷卻內表面冷卻之熔體/熔體懸浮液之近似溫度。當提及內表面之溫度時，其係指刮板式表面熱交換器之內表面之溫度。
於較佳實施例中，於步驟(i-1)中，施加大於約54℃之溫度，步驟(i-2)係在加熱進料至大於約54℃之溫度下進行及刮板式表面熱交換器中之溫度係小於約54℃。
於較佳實施例中，步驟(a)係於攪拌容器中進行且該方法進一步包含以下步驟：
(ii-1)將2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯加熱直至獲得液體熔體，
(ii-2)將於步驟(ii-1)中獲得之該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯冷卻，較佳地同時攪拌，以獲得2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯之過冷熔體，
(ii-3)將該2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯之過冷熔體饋送至攪拌容器中，
接著步驟(a)。
較佳地，於步驟(ii-1)中，施加大於約54℃之溫度。亦較佳的是於步驟(ii-1)中，施加大於約54至約70℃，更佳地大於約54至約65℃之溫度。
較佳地，於步驟(ii-2)中，過冷熔體具有小於約54℃之溫度。亦較佳的是於步驟(ii-2)中，過冷熔體具有約15至約54℃，較佳地約20至約52℃之範圍內之溫度。
於較佳實施例中，於步驟(ii-1)中，施加大於約54℃之溫度及於步驟(ii-2)中，過冷熔體具有小於約54℃之溫度。
於較佳實施例中，步驟(b)得到熔體懸浮液。
應瞭解，根據本發明，術語「熔體懸浮液」表示包含固體之熔體。例如，DHHB之熔體懸浮液包含呈液體(即，熔融)形式及固體形式之DHHB。
可將藉由步驟(b)得到之熔體懸浮液澆注在任何適宜容器上以允許熔體懸浮液進一步冷卻及固化。
於較佳實施例中，步驟(b)得到呈經固化之股形式之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯。
於較佳實施例中，步驟(b)得到呈熔體懸浮液形式之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯，其藉由以下另外步驟固化：
(c)將熔體懸浮液在成熟帶，較佳地冷卻帶上或在鼓式刨片機上在小於約54℃，較佳地小於約40℃之溫度下冷卻，以獲得經固化之熔體及
(d)視情況將該經固化之熔體破碎成薄片或粒子。
於較佳實施例中，步驟(b)得到呈熔體懸浮液形式之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯，其藉由以下另外步驟固化：
(c-i)形成熔體懸浮液之滴及將其在成熟帶，較佳地冷卻帶上在小於約54℃，較佳地小於約40℃之溫度下冷卻，以獲得經固化之錠劑。
於較佳實施例中，施加冷卻帶及該冷卻帶包含至少一個冷卻區。較佳地，該至少一個冷卻區係於約0至約40℃，更佳地約10至約38℃，及特定言之約20至約35℃之溫度範圍內。
較佳地，該冷卻帶包含至少兩個冷卻區，更佳地其中該第一冷卻區之溫度高於該第二冷卻區之溫度。較佳地，該第一冷卻區之溫度高於該第二冷卻區之溫度約5℃，更佳地約10℃。較佳地，該第一冷卻區係於約15至約40℃，更佳地約22至約38℃之溫度範圍內，及該第二冷卻區係於約5至約30℃，更佳地約10至約20℃之溫度範圍內。
於較佳實施例中，該方法係以連續方法進行，其中將該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯連續饋送至刮板式表面熱交換器或擠出機中及自該刮板式表面熱交換器或擠出機連續收集呈經固化之股形式或呈熔體懸浮液形式之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯。
若2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯於冷卻帶之停留時間後仍未完全固化，則可繼冷卻帶之後使用催熟帶。
於第二態樣中，本發明係關於呈以下形式之經固化之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯
具有小於30 mm，較佳地大於5至30 mm之粒度之可澆注或可流動粒子，
具有小於30 mm，較佳地大於5至30 mm之粒度之錠劑，或
具有小於150 mm，較佳地1至100 mm之粒度之薄片。
於較佳實施例中，該可澆注或可流動粒子具有根據篩分分析測定之0.01至30 mm，更佳地0.1至30 mm，仍更佳地大於5至30 mm，及特定言之10至25 mm之粒度。
可應用用於測定可澆注或可流動粒子之粒度之任何適宜方法。
可澆注或可流動粒子之粒度可經由篩分分析測定。較佳地，粒度之測定係使用兩個篩進行，其中第一個篩及第二個篩具有適用於測定(例如) 1至30 mm之網格寬度。較佳地，施加1.5 mm之振幅及將兩個篩定位於Retsch篩裝置中，其中具有更寬網格寬度之篩位於上方位置。於位於上方篩上施加樣品後，進行篩分1至20分鐘直至未檢測到三個級分之分佈之變化。
可澆注或可流動粒子之粒度亦可根據測徑器測定。就此而言，應瞭解，費雷特(Feret's)直徑之Feret
max.對粒度具決定意義。
篩分較佳地針對具有小於20 mm，更佳地小於10，及特定言之5 mm及更小之粒度之可澆注或可流動粒子使用。
圖像分析或測徑器較佳地針對具有大於5 mm，更佳地大於10 mm之粒度之可澆注或可流動粒子使用。
較佳地，該等可澆注或可流動粒子具有0.35 g/mL或更大，更佳地0.35至0.5 g/mL之容積密度。
於較佳實施例中，該等錠劑具有1至30 mm，更佳地2至30 mm，仍更佳地大於5至30 mm，及特定言之6至20 mm之粒度。
可應用用於測定錠劑之粒度之任何適宜方法。
錠劑之粒度可根據圖像分析測定。因此，自最終產品隨機選擇100個錠劑。測定粒度及由此導出平均粒子直徑。
錠劑之粒度亦可根據測徑器測定。就此而言，應瞭解，費雷特直徑之Feret
max.對粒度具決定意義。使用測徑器方法針對具有大於5 mm之粒度之錠劑較佳。
較佳地，該等錠劑具有0.35 g/mL或更大，更佳地0.35至0.5 g/mL之容積密度。
於較佳實施例中，該等薄片具有1至100 mm，更佳地5至90 mm，甚至更佳地大於5至85 mm，仍更佳地7至80 mm，及特定言之10至80 mm之粒度。
可應用用於測定薄片之粒度之任何適宜方法。
薄片之粒度可根據圖像分析測定。因此，自最終產品隨機選擇100個薄片。測定粒度及由此導出平均粒子直徑。
薄片之粒度亦可根據測徑器測定。就此而言，應瞭解，費雷特直徑之Feret
max.對粒度具決定意義。使用測徑器方法針對具有5 mm及更大之粒度之薄片較佳。
較佳地，該等薄片具有0.35 g/mL或更大，更佳地0.35至0.5 g/mL之容積密度。
藉由下列實例進一步說明本發明。
實例
比較例1：利用低剪切速率而不接晶種之冷卻板實驗
為評價DHHB熔體之薄層(1至3 mm)之固化行為，在20℃之固定冷卻板溫度下進行冷卻板實驗。於該實驗中，將DHHB熔體之薄層放在恆溫冷卻板表面(材料：不鏽鋼)上。為施加約50 s
-1之低剪切速率，使用刮勺輕輕攪拌液體DHHB熔體若干分鐘。於2小時內未觀察到結晶。
比較例2：高剪切速率而不接晶種
下列實例係根據EP 2155660 B1之實例6：將5 kg DHHB倒入5 L鋁容器中。將熔體藉由PTFE螺旋槳攪拌器(60 mm直徑)攪拌，該攪拌器藉由電動馬達攪拌。將熔體在25℃下利用250 rpm (約1000 s
-1)之攪拌速度攪拌。於攪拌11小時後，熔體黏度顯著增加使得攪拌不再可能。於攪拌5小時後第一次觀察到晶體。於24小時後達成完全固化。
比較例3：無剪切速率且在接晶種下
下列實例係根據EP 2155660 B1之實例10：將DHHB晶種粒子添加至5 kg DHHB熔體中。添加晶種粒子(＜ 100 µm)時之熔體溫度為約40℃。之後，允許將DHHB熔體冷卻降至室溫。於10天後第一次觀察到晶體。於2個月後達成完全固化。在該實驗期間不攪拌熔體。
本發明實例1：高剪切速率(800 s
-1或更大)且在接晶種下
覆蓋約90 L之熔體體積之刮板式表面熱交換器係用於該實驗。將DHHB之熔體自儲存罐饋送至刮板式表面熱交換器，其中將其冷卻降至低於其熔化溫度(即，低於約54℃)。整個實驗中將刮板之攪拌速度維持在120 rpm。一旦DHHB熔體溫度低於54℃，就將DHHB晶種粒子添加至熔體中。將約＜ 200 µm之DHHB粉末用作晶種粒子。於約2至3小時後，觀察到結晶明顯開始。為監測結晶過程，自刮板式表面熱交換器取DHHB熔體之樣品(每30分鐘)。結晶開始可藉由肉眼視覺上(濁度增加)及刮板扭矩之增加而觀察到。同樣，可觀察到產物顏色自褐色至黃色之變化。於達到DHHB熔體懸浮液之所需(高)固含量後，將熔體懸浮液倒入冷卻帶。取決於用於在冷卻帶上施加熔體懸浮液之工具，在冷卻帶上產生DHHB錠劑或DHHB層。該冷卻帶包含兩個不同冷卻區。將冷卻帶長度之第一區段維持在30℃，然而將第二區段維持在15℃。此溫度分布經識別為導致高固化進程直至將DHHB錠劑或DHHB層在冷卻帶末端處刮除。當在冷卻帶上施加DHHB層時，產生DHHB薄片(本發明實例1.1)。DHHB錠劑(本發明實例1.2)及DHHB薄片(本發明實例1.1)之完全固化於將其自冷卻帶刮除後於室溫下催熟約2至3小時後達成。應注意，催熟亦可在室溫下在另外催熟帶上進行。其他實驗參數概述於表1中。
所獲得之錠劑(本發明實例1.2)具有3.5至4.5 mm之平均高度及7至9.5 mm之平均直徑。因此，如根據本發明所理解，其粒度為7至9.5 mm (即，Feret
max.)。
表1：用於產生DHHB薄片及錠劑之製程參數。
| 製程 參數 | 參數 範圍 |
| 刮板式表面熱交換器之容積 | 約90 L |
| 刮板式表面熱交換器中之熔體之量 | 約95 kg |
| 剪切速率 | 約1000 s -1 |
| 刮板式表面熱交換器內部之UVA+熔體之結晶溫度 | ＜ 54℃ |
| 刮板式表面熱交換器之冷卻表面溫度 | 13℃ |
| 添加之晶種質量* | 約0.001 g 晶種/g 熔體 |
| 晶種粒度 | ＜ 200 µm |
| 接晶種溫度 | ＜ 54℃ |
| 儲存容器中之熔體溫度 | ＞ 54℃ |
| 冷卻帶溫度 | 30℃ (第一)，15℃ (第二) |
| 在接晶種下直至結晶開始之時間 | 約3小時 |
當施加晶種與高剪切速率組合時，可出入意料地更快獲得DHHB熔體懸浮液之完全固化。
Claims (15)
- 一種使2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯(INCI二乙胺基羥基苯甲醯基苯甲酸己酯，DHHB)固化的方法，其中該方法包含以下步驟： (a)對液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯施加800 s -1或更大之剪切速率及 (b)在施加該步驟(a)之剪切速率的同時，添加2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯之晶種。
- 如請求項1之方法，其中該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯係呈熔體或呈過冷熔體提供，該熔體較佳地具有大於約54至約70℃，較佳地大於約54至約65℃之溫度，該過冷熔體較佳地具有約15至約54℃，較佳地約20至約52℃之溫度。
- 如請求項1或2之方法，其中該施加之剪切速率為900 s -1或更大，較佳地1000 s -1或更大及/或其中該剪切速率藉由將該熔體或過冷熔體以50至600 rpm，較佳地90至500 rpm，較佳地100至250 rpm之攪拌速度攪拌獲得。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中該待於步驟(b)中固化之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯之溫度為約15至約54℃，較佳地約25至約52℃。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中於步驟(b)中，每1 g該待固化之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯添加0.0001至0.1 g，較佳地0.0005至0.05 g，更佳地0.001至0.03 g晶種，及/或 其中該等晶種具有根據篩分分析測定之小於100000 µm，較佳地1至10000 µm，更佳地5至5000 µm之粒度。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中該步驟(a)係於裝置中進行，該裝置較佳地選自由擠出機、刮板式表面熱交換器、冷卻盤結晶器或攪拌容器(較佳地具有刮削攪拌器之攪拌容器)組成之群，該裝置經冷卻至小於約54℃，較佳地約40℃或更低之溫度。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中該步驟(a)係於刮板式表面熱交換器中進行且其中該方法進一步包含以下步驟： (i-1)將2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯加熱直至獲得液體熔體及 (i-2)將於步驟(i-1)中獲得之該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯饋送至刮板式表面熱交換器中， 接著步驟(a)，其中該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯藉由該刮板攪拌。
- 如請求項7之方法，其中於步驟(i-1)中，施加大於約54℃之溫度及/或 其中該步驟(i-2)係在加熱該進料至大於約54℃之溫度下進行及/或 其中該刮板式表面熱交換器中之溫度係小於約54℃。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中步驟(b)得到呈經固化之股之形式之該2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中步驟(b)得到呈熔體懸浮液之形式之該2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯，其藉由以下另外步驟固化： (c)將該熔體懸浮液在成熟帶，較佳地冷卻帶上或在鼓式刨片機上在小於約54℃，較佳地小於約40℃之溫度下冷卻，以獲得經固化之熔體及 (d)視情況將該經固化之熔體破碎成薄片或粒子。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中步驟(b)得到呈熔體懸浮液之形式之該2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯，其藉由以下另外步驟固化： (c-i)形成該熔體懸浮液之滴及將其在成熟帶，較佳地冷卻帶上在小於約54℃，較佳地小於約40℃之溫度下冷卻，以獲得經固化之錠劑。
- 如請求項10或11之方法，其中施加冷卻帶及該冷卻帶包含至少一個冷卻區，較佳地，其中該至少一個冷卻區係於約0至約40℃，更佳地約10至約38℃，及特定言之約20至約35℃之溫度範圍內。
- 如請求項10至12中任一項之方法，其中該冷卻帶包含至少兩個冷卻區，較佳地，其中該第一冷卻區之溫度高於該第二冷卻區之溫度，更佳地，其中該第一冷卻區係於約15至約40℃之溫度範圍內及該第二冷卻區係於約5至約30℃之溫度範圍內。
- 如請求項7至13中任一項之方法，其中該方法係以連續方法進行，其中將該液體2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯連續饋送至該刮板式冷卻器中及自該刮板式冷卻器連續收集呈經固化之股形式或呈熔體懸浮液形式之該2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯。
- 一種呈以下形式之經固化之2-[4-(二乙胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯， 具有小於30 mm，較佳地大於5至30 mm之粒度之可澆注或可流動粒子， 具有小於30 mm，較佳地大於5至30 mm之粒度之錠劑，或 具有小於150 mm，較佳地1至100 mm之粒度之薄片。
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