TW202241411A - 新穎螺環己烷衍生物、包含彼等之醫藥組合物及其作為抗細胞凋亡抑制劑之用途 - Google Patents

新穎螺環己烷衍生物、包含彼等之醫藥組合物及其作為抗細胞凋亡抑制劑之用途 Download PDF

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Abstract

本文揭示一種式(I)化合物：
Figure 111101052-A0101-11-0001-1
其中R 1、R 3、R 11、R 12、X、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及

Description

新穎螺環己烷衍生物、包含彼等之醫藥組合物及其作為抗細胞凋亡抑制劑之用途
本發明係關於新螺環己烷衍生物、其製備方法、包含彼等之醫藥組合物及其作為抗細胞凋亡抑制劑之用途。本發明之化合物抑制Mcl-1蛋白之活性，且可在癌症、免疫及自體免疫疾病之治療中受到關注。
細胞凋亡或計畫性細胞死亡為對於胚胎發育及維護組織恆定關鍵的生理過程。
凋亡型細胞死亡涉及形態變化，諸如核凝聚及DNA分裂以及諸如凋亡蛋白酶活化的生化現象，其對於細胞之關鍵結構組分造成損害，因此誘發其分解及死亡。細胞凋亡過程之調節為複雜的且涉及若干細胞內信號傳導路徑之活化或壓制(Singh等人， Nature Rev. Mol. Cell. Biol.2019, 20, 175-193)。
細胞凋亡失調與若干病變有關。細胞凋亡增加與神經退化性病症(諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及局部缺血)相關。相反，細胞凋亡執行中之缺陷在癌症及其化學抗性的出現、自體免疫疾病、發炎疾病及病毒感染中起顯著作用。因此，不存在細胞凋亡係癌症之標誌之一(Hanahan及Weinberg, Cell2011, 5, 646-674)。
Bcl-2家族之抗凋亡蛋白與許多病變相關。在許多類型之癌症，諸如結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性骨髓白血病、胰臟癌等中描述Bcl-2家族之蛋白質之參與。Bcl-2家族之細胞凋亡蛋白質之過度表現與腫瘤形成、對化學治療之抗性及受癌症影響之患者的臨床預後有關。值得注意地，編碼Mcl-1之基因(抗抗細胞凋亡Bcl-2家族成員)位於癌症中之一種最常見擴增染色體區域中(Beroukhim等人， Nature2010, 463, 899-905；Zack等人， Nature Genetics2013, 45, 1134-1140)。另外，愈來愈多的證據表明Mcl-1高度表現於多種癌症亞型中，包括血液惡性病(reviewed in Wei等人， Blood Rev.2020, 44, 100672)、黑色素瘤(Sale等人， Nat. Commun.2019, 10, 5167)、肝細胞癌(Sieghart等人， J. Hepatol.2006, 44, 151-157)、乳癌(Campbell等人， Cell Death Dis.2018, 9, 19)、胰臟癌(Castillo等人， Oncogene2019, 39, 1821-1829)、小細胞肺癌(Yasuda等人， Cell Death Dis.2020, 11, 177)、非小細胞肺癌(Wen等人， Diagn. Pathol.2019, 14, 108)、前列腺癌(Reiner等人， Oncoscience2015, 8, 703-715)、尿道上皮癌(Hong等人， Mol. Cancer Res.2019, 17, 1294-1304)、睪丸生殖細胞腫瘤(Sano等人， Histopathology2005, 46, 532-539)等。
另外，Mcl-1之上調已牽涉經病毒或細菌感染之細胞的不當存活且牽涉發炎病狀，表明干擾Mcl-1在許多其他疾病情況中，諸如在免疫系統及自體免疫疾病之疾病中具有治療益處(Michels等人， Int. J. Biochem. Cell. Biol.2005, 37, 267-271；Carrington等人， Immunol. Cell Biol.2017, 95, 870-877；Cottier等人， Rheumatology2014, 53, 1539-1546)。
上文所指示之此等結果促進了被稱為BH3模擬物之一類新藥物的發現及研發。此等分子能夠破壞Bcl-2家族中之促細胞凋亡成員與抗細胞凋亡成員之間的相互作用，且為細胞凋亡之強力誘導劑。詳言之，Mcl-1之選擇性抑制劑(諸如A-1210477、S63845、S64315、AMG-176或AZD-5991)已被發現(Leverson等人， Cell Death Dis.2015, 6, e1590；Kotschy等人， Nature2016, 538, 477-482；Maragno等人， AACR2019, Poster #4482；Kotschy等人，WO 2015/097123；Caenepeel等人， Cancer Discov.2018, 8, 1582-1597；Tron等人， Nat. Commun.2018, 9, 5341)，並且已在臨床前模型中顯示出在幾種類型之血液細胞惡性病方面的有前景的活體內活性，且其中三種抑制劑S64315、AMG176及AZD5991目前正處於臨床試驗研究中(Yang等人， Eur. J. Med. Chem.2019, 177, 63-75)。因此，BH3模擬物代表研發腫瘤學以及免疫及自體免疫疾病領域中之新穎療法之高度有吸引力的途徑。因此，對抑制Bcl-2家族之蛋白質之抗細胞凋亡活性的化合物存在高治療性需要，且詳言之，對抑制Mcl-1之抗細胞凋亡活性的化合物存在高治療性需要。
本發明提供如下文所定義之式(I)之強力選擇性Mcl-1抑制劑。吾等已展示式(I)化合物對Mcl-1受體具有強結合親和力且具有細胞毒性。此外，式(I)化合物可在活體內癌症模型中誘導細胞凋亡，從而觸發小鼠中之腫瘤消退。基於其能夠誘導細胞凋亡，本發明化合物可在治療涉及細胞凋亡失調之病變，諸如癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病方面受到關注。
在本發明之第一態樣中，本發明係關於式(I)化合物：
Figure 02_image008
其中： ♦ X表示-S-、-O-、-CH 2-或-N(R 2)-， ♦ Y 1表示-C(R 4)(R 5)-或-N(R 6)-， ♦ Y 2表示-N(R 7)-、-C(R 8)(R 9)-或-C(R 8)(R 9)-C(R 14)(R 15)-， ♦
Figure 02_image010
意謂單鍵或雙鍵， ♦ Y 3表示-C(R 10)-或-N-， ♦ Y 4表示-C(R 13)-或-N-， ♦ R 1表示芳基或雜芳基， ♦ R 2表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 1,R 2)對與其所連接之氮原子一起形成由5至12個環成員構成之非芳族或芳族單環或雙環，除氮以外，其可含有選自氧、硫及氮之第二雜原子，其中該環可經1至2個表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基之基團取代， ♦ R 3表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、-W 1-OR 3A、-W 1-O-C(O)-R 3A、-W 1-NR 3AR 3B、-W 1-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-C(O)-OR 3A、-W 1-O-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-P(O)(OR 3A) 2、-W 1-SO 2-OR 3A或-W 1-Cy 1，其中： -   W 1表示鍵或直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， -   R 3A及R 3B彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基或環烷基， 或(R 3A,R 3B)對與其所連接之氮原子一起形成由4至7個環成員構成之非芳族環，除氮以外，其可含有選自氧及氮之第二雜原子， -   Cy 1表示芳基或雜芳基， ♦ R 4表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、經2個直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基取代之直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)羥烷基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團，其中： -   W 2表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)伸烯基或直鏈或分支鏈(C 2-C 6)伸炔基， -   W 3表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)伸烯基、直鏈或分支鏈(C 2-C 8)伸炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團， -   W 4表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， -   L表示-O-、-S-或-SO 2-， -   R 4A及R 4B彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基、雜芳基或芳基烷基， -   R 4C及R 4D彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基， -   R 4E表示-Cy 4或-CH 2-O-Cy 4， -   Cy 2表示芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基， -   Cy 3表示芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基， -   Cy 4表示芳基、雜芳基、芳基烷基或雜環烷基烷基， ♦ R 5表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 4,R 5)對表示側氧基或亞環烷基(cycloalkylidene)， 或(R 4,R 5)對與其所連接之碳原子一起形成由3至6個環成員構成之非芳族環， ♦ R 6表示芳基、-SO 2-芳基或-W 5-O-Cy 5基團，其中： -   W 5表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， -   Cy 5表示芳基或雜芳基， ♦ R 7表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基烷基或甲醯基， ♦ R 8表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 4,R 8)對與其所連接之碳原子一起形成由3至7個環成員構成之非芳族環或芳族環， ♦ R 9表示氫原子， 或(R 8,R 9)對表示側氧基， ♦ R 10表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 7,R 10)對與其所連接之氮原子一起形成由4至7個環成員構成之非芳族環， ♦ R 11表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基， ♦ R 12表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈 (C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈羥基(C 1-C 6)烷基、乙醯基、甲醯基、-CH 2-O-四氫呋喃基、-Cy 6或-O-Cy 7，其中： -   Cy 6表示芳基、雜芳基、環烷基、芳基烷基或芳基烯基， -   Cy 7表示芳基、環烷基或環烷基烷基， 或(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成由5至8個環成員構成之非芳族環，其可含有1或2個氧原子，其中該環可經R 18及R 18'取代， ♦ R 13表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 14及R 15彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 16表示-O-R 3基團或-NR 17R 17'基團， ♦ R 17及R 17'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、-SO 2-CF 3基團或-SO 2-CH 3基團， ♦ R 18及R 18'彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 18,R 18')對與其所連接之碳原子一起形成由3至5個環成員構成之非芳族環， 如此經定義之芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基有可能經1至4個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)亞烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷氧基,羥基、直鏈或分支鏈羥基(C 1-C 6)烷基、氰基、側氧基、-NR'R''、-C(O)-OR'、環丙基、2,2-二甲基環丙基、苯基、吡啶基、苯甲基、(2,3,6-三氟苯基)甲基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、-O-吡啶基、-O-CH 2-環丙基、-O-CH 2-吡啶基、芳氧基烷基或雜芳氧基烷基，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 其對映異構體及非對映異構體、及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之式(I)化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 定義
在醫藥學上可接受之酸中，可在不暗示任何限制之情況下提及鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在醫藥學上可接受之鹼中，可在不暗示任何限制之情況下提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、三級丁胺等。
「芳基」意指由5至10個環成員構成之單環或稠合雙環基團，其具有至少一個芳族部分。在芳基中，可在不暗示任何限制之情況下提及苯基、二氫茚基、萘基等。在特定實施例中，芳基可經氘化，更特定言之，苯基可經四氘化。
「雜芳基」意指由5至12個環成員構成之單環、稠合雙環或橋連雙環基團，其具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子。在雜芳基中，可在不暗示任何限制之情況下提及呋喃基、噻吩基、噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、吡啶基(pyridinyl)(亦被稱作吡啶基(pyridyl))、嘧啶基、吡啶酮基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、四氫吲唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫喹唑啉基、吡咯并吡啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并吡啶基、環戊并吡啶基、環戊并嘧啶基、苯并噻唑基、六氫并環戊二烯并吡啶基、環庚并吡啶基、哌喃并吡啶基、四氫㖠啶基、四氫-5,8-乙橋喹啉基、吡咯基、異噻唑基、㗁唑基、咪唑基、吡𠯤基、嗒𠯤基、二氫異吲哚基、二氫環戊并噻吩基、苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、二氫苯并二氧雜環己烯基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹喏啉基、二氫喹喏啉基、二氫噻吩并二氧雜環己烯基、喹唑啉酮基、吡咯并嗒𠯤基、二氫吡
Figure 111101052-001
基、四氫吲哚𠯤基等。
「環烷基」意指由3至7個環成員構成的單環、稠合雙環或橋連雙環非芳族碳環基團。在環烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
「環烯基」意謂由3至7個環成員構成且具有一或多個雙鍵之單環、稠合雙環或連接雙環非芳族碳環基團。在環烯基中，可在不暗示任何限制之情況下提及環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基、環戊烯基等。
「雜環烷基」意謂由3至10個環成員構成的單環或稠合雙環非芳族基團，其含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，且可以具有一個雙鍵。在雜環烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及氮雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、吡咯啶基等。
「伸烷基」或「(C 1-C 6)伸烷基」意謂具有1至6個碳原子之二價直鏈或分支鏈飽和烴基。在伸烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-CH(CH 3)-、-CH 2-CH(CH 3)-、-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 2-CH 3)-CH 2-、-CH 2-CH[CH(CH 3) 2]-CH 2-、-CH 2-C(CH 3) 2-CH 2-、-CH 2-CH(CH 3)-CH(CH 3)-等。
「伸烯基」或「(C 2-C 6)伸烯基」意謂具有2至6個碳原子及一或多個雙鍵的二價直鏈或分支鏈烴基。更佳地，「伸烯基」係指具有2至6個碳原子及一個雙鍵之二價直鏈或分支鏈烴鏈。在伸烯基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH=CH-、-CH=CH-CH 2-、-CH 2-CH=CH-等。
「伸炔基」或「(C 2-C 8)伸烷基」意謂具有2至8個碳原子及一或多個參鍵之二價直鏈或分支鏈烴基。更佳地，「伸炔基」係指具有2至8個碳原子及一個參鍵之二價直鏈或分支鏈烴鏈。在伸炔基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-C≡C-、-C≡C-CH 2-、-CH 2-C≡C-、-CH 2-CH(C≡C-(CH 2) 2-CH 3)-CH 2-等。
「羥基伸烷基」或「(C 1-C 4)羥基伸烷基」意謂具有1至4個碳原子及一或多個羥基的二價直鏈或分支鏈飽和烴基。更佳地，「羥基伸烷基」指具有1至4個碳原子及一個羥基的二價直鏈或分支鏈烴鏈。在羥基伸烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH(OH)-、-CH 2-CH(OH)-、-CH(OH)-CH 2-、-CH 2-CH(CH 2-OH)-CH 2-等。
「鹵伸烷基」或「(C 1-C 4)鹵伸烷基」意謂具有1至4個碳原子及一或多個鹵素原子的二價直鏈或分支鏈飽和烴基。更佳地，「鹵伸烷基」係指具有1至4個碳原子及一或多個選自氟、氯或溴、更佳氟之鹵素原子的二價直鏈或分支鏈烴鏈。在鹵伸烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CHF-、-CF 2-、-CH 2-CHF-、-CHF-CH 2-、-CH 2-CF 2-CH 2-、-CH 2-CHF-CH 2-、-CH 2-CH(CH 2F)-CH 2-、-CH 2-CH(CHF 2)-CH 2-、-CH 2-CF(CH 3)-CH 2-等。
「伸烷氧基」或「(C 1-C 6)伸烷氧基」意謂具有1至6個碳原子及一或多個氧原子之二價直鏈或分支鏈飽和烴基。更佳地，「伸烷氧基」係指具有1至6個碳原子及一個氧原子的二價直鏈或分支鏈烴鏈。在伸烷氧基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH 2-O-、-CH 2OCH 2-、-O-(CH 2) 3-、-CH 2-CH(CH 2-O-CH 3)-CH 2-等。
本文中所用之術語「環烷基烷基」係指直鏈或分支鏈-(C 1-C 4)烷基-Z 1基團，其中「Z 1」為環烷基，較佳地環丙基，其可經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烷氧基，較佳地氟、氯、甲基或甲氧基。在環烷基烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH 2-環丙基、-(CH 2) 2-環丙基等。
本文中所用之術語「芳基烷基」係指直鏈或分支鏈-(C 1-C 4)烷基-Z 2基團，其中「Z 2」為芳基，較佳地苯基，其可經0、1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烷氧基，較佳地氟、氯、甲基或甲氧基。在芳基烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH 2-苯基(亦被稱作苯甲基)、-(CH 2) 2-苯基、-(CH 2) 3-苯基、-CH(CH 3)-苯基等。
本文中所用之術語「芳基烯基」係指直鏈或分支鏈-(C 2-C 4)烯基-Z 3基團，其中「Z 3」為芳基，較佳地苯基，其可經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烷氧基，較佳地氟、氯、甲基或甲氧基。在芳基烯基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH=CH-苯基、-CH=CH-CH 2-苯基等。
本文中所用之術語「雜芳基烷基」係指直鏈或分支鏈-(C 1-C 4)烷基-Z 4基團，其中「Z 4」為雜芳基，較佳地吡啶基，其可經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烷氧基，較佳地氟、氯、甲基或甲氧基。在雜芳基烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH 2-吡啶基、-(CH 2) 2-吡啶基、-(CH 2) 3-吡啶基等。
本文中所用之術語「雜環烷基烷基」係指直鏈或分支鏈-(C 1-C 4)烷基-Z 5基團，其中「Z 5」為雜環烷基，較佳地𠰌啉基，其可經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烷氧基，較佳地氟、氯、甲基或甲氧基。在雜環烷基烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH 2-𠰌啉基、-(CH 2) 2-𠰌啉基等。
本文中所用之術語「芳氧基烷基」係指直鏈或分支鏈-(C 1-C 4)烷基-O-Z 6，其中「Z 6」為芳基，較佳地苯基，其可經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烷氧基，較佳地氟、氯、甲基或甲氧基。在芳氧基烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH 2-O-苯基、-(CH 2) 2-O-苯基等。
本文中所用之術語「雜芳氧基烷基」係指直鏈或分支鏈-(C 1-C 4)烷基-O-Z 7，其中「Z 7」為雜芳基，較佳地吡啶基或噻吩并吡啶基，其各自可經0、1或2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(C 1-C 6)烷基或(C 1-C 6)烷氧基，較佳地氟、氯、甲基或甲氧基。在雜芳氧基烷基中，可在不暗示任何限制之情況下提及-CH 2-O-吡啶基、-(CH 2) 2-O-吡啶基、-CH 2-O-噻吩并吡啶基、-(CH 2) 2-O-噻吩并吡啶基等。
「螺環己烷化合物」或「螺環己烷衍生物」或「螺環己烷支架」意謂具有至少兩個僅具有一個共同原子之分子環的化合物( Moss, Pure Appl. Chem. 1999, 71, 531-558)。連接兩個環之共同原子稱為在本發明之情況下為四級碳之螺原子。對於根據本發明之化合物，1,1,4,4-四取代之螺環己烷允許形成兩種非對映異構體，其表示如下：
Figure 02_image012
， 或表示如下：
Figure 02_image014
， 其中-C(=O)-R 16基團位於苯型環之同一側(如正上方所示)，或其中-X-R 1基團位於苯型環之同一側(如右上方所示)。根據本發明之螺環己烷衍生物之較佳非對映異構體表示如下：
Figure 02_image016
或表示如下：
Figure 02_image018
其中-C(=O)-R 16基團位於苯型環之同一側。
分子流程上所繪製之接近兩個經取代之不對稱碳原子(對掌性中心)的符號「*」意謂相對立體化學。此等對掌性中心之真實組態可為所繪製之對掌性中心或其中所有具有「*」之立體中心的組態具有與所繪製之對掌性中心相反的對掌性中心。舉例而言， rac-(5 R,8 S)-4-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
Figure 02_image020
意謂
Figure 02_image022
及
Figure 02_image024
， 而(5 R*,8 S*)-4-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇對映異構體1
Figure 02_image026
意謂
Figure 02_image028
或
Figure 02_image030
。
在根據本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之醫藥組合物，尤其為錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊、藥包、膠囊、直腸給藥劑型(glossette)、口含錠、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。根據本發明之醫藥組合物包含一或多種選自以下之賦形劑或載劑：稀釋劑(諸如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘油…)、潤滑劑(諸如二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂及鈣鹽、聚乙二醇…)、黏合劑(諸如矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯啶酮…)、崩解劑(諸如瓊脂、褐藻酸及其鈉鹽、起泡混合物…)、穩定劑、防腐劑、吸附劑、著色劑、甜味劑、調味劑等。投與途徑較佳係經口途徑或靜脈內途徑，且相應醫藥組合物可允許活性成分瞬時或延緩釋放。
在式(I)化合物與根據本發明之抗癌劑之組合中，可更尤其提及適用於同時投與或依序投與之化合物。根據本發明之組合包含式(I)化合物與抗癌劑組合，該等抗癌劑選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑、蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑、免疫調節劑、E3接合酶抑制劑、嵌合抗原受體T細胞療法及抗體。組合之化合物可此外以各自含有一種活性成分的兩種單獨醫藥組合物形式投與，或以活性成分呈混合物形式之單一醫藥組合物形式投與。
如本文中所用，術語「治療(treating/treatment)」任何疾病或病症係指在一個實施例中改善疾病或病症(亦即，減緩或停滯或減少疾病或其至少一 種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指緩解或改善至少一種身體參數，包括患者可能辨別不出之身體參數。在又一實施例中，「治療(treat/treating/treatment)」係指身體上(例如使可辨別症狀穩定)、生理學上(例如使身體參數穩定)或以兩種方式調節疾病或病症。
在所設想之癌症治療中，可在不暗示任何限制的情況下提及血液惡性病及實體腫瘤之治療。血液惡性病包括：骨髓瘤，尤其多發性骨髓瘤；淋巴瘤，尤其非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；及白血病，尤其慢性淋巴球性白血病(CLL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)及急性骨髓性白血病(AML)。實體腫瘤包括膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、食道癌及肝癌、結腸直腸癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌及肺癌，尤其非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
在所設想的自體免疫疾病之治療中，可在不暗示任何限制的情況下提及類風濕性關節炎(RA)及全身性紅斑性狼瘡症(SLE)之治療。
本發明醫藥組合物中之活性成分之實際劑量水準可變化以使得活性成分之量有效達成針對特定患者、組合物及投與模式之所要治療反應而對患者無毒性。所選劑量水準將視多種因素而定，包括所用之特定本發明化合物的活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄或代謝速率、吸收速率及程度、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療之患者的年齡、性別、體重、條件、一般健康狀況及先前病史，以及醫學技術中熟知之類似因素。本發明化合物之合適日劑量將視上文所描述之因素而定，且可以一或多次投與之形式，在每天0.01 mg至2.5 g之範圍內。
有利地，X表示-O-或-N(R 2)-。較佳地，X表示-N(R 2)-。更佳地，X表示-NH-。
在一個較佳實施例中，
Figure 02_image032
表示單鍵。
在另一個較佳實施例中，當
Figure 02_image034
表示單鍵時，彼此獨立地，Y 1表示-C(R 4)(R 5)-或-N(R 6)-且Y 2表示-N(R 7)-、-C(R 8)(R 9)-或-C(R 8)(R 9)-C(R 14)(R 15)-。
較佳地，Y 1表示-C(R 4)(R 5)-。更佳地，Y 1表示-N(R 6)-。
在一個較佳實施例中，Y 2表示-N(R 7)-。
在另一較佳實施例中，Y 2表示-C(R 8)(R 9)-。
在一個較佳實施例中，Y 2表示-C(R 8)(R 9)-C(R 14)(R 15)-。
較佳地，Y 1表示-C(R 4)(R 5)-且Y 2表示-C(R 8)(R 9)-。
在一個實施例中，Y 1表示-C(R 4)(R 5)-且Y 2表示-N(R 7)-。
在一個實施例中，Y 1表示-N(R 6)-且Y 2表示-C(R 8)(R 9)-。
在另一實施例中，Y 1表示-C(R 4)(R 5)-且Y 2表示-C(R 8)(R 9)-C(R 14)(R 15)-。
較佳地，當
Figure 02_image036
表示雙鍵時，彼此獨立地，Y 1表示-C(R 4)-且Y 2表示-N=或-C(R 8)-。
在較佳實施例中，Y 1-Y 2表示-C(R 4)=N-。
在另一實施例中，Y 1-Y 2表示-C(R 4)=C(R 8)-。
在較佳實施例中，Y 3表示-C(R 10)-。
較佳地，Y 4表示-C(R 13)-。
有利地，Y 3表示-C(R 10)-且Y 4表示-C(R 13)-。
有利的可能由式(I-a)化合物組成：
Figure 02_image038
其中R 1、R 4、R 5、R 7、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。
另一種有利的可能性由式(I-a)化合物組成：
Figure 02_image040
其中： ♦ X表示-N(R 2)-， ♦ R 1表示芳基， ♦ R 2、R 3、R 11及R 13表示氫原子， ♦ R 16表示-O-R 3基團， ♦ R 4表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基或-W 2-Cy 2基團，其中： -   W 2表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基， -   Cy 2表示芳基， ♦ R 5表示氫原子， 或(R 4,R 5)對表示側氧基， ♦ R 7表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基烷基或甲醯基， ♦ R 10表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 7,R 10)對與其所連接之氮原子一起形成由4至7個環成員構成之非芳族環， ♦ R 12表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)炔基或-Cy 6，其中： -   Cy 6表示芳基、環烷基、芳基烷基或芳基烯基。
另一種有利的可能性由式(I-b)化合物組成：
Figure 02_image042
其中R 1、R 4、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。
另一種有利的可能性由式(I-b)化合物組成：
Figure 02_image044
其中： ♦ X表示-N(R 2)-， ♦ R 1表示芳基， ♦ R 2、R 3、R 10、R 11及R 13表示氫原子， ♦ R 16表示-O-R 3基團， ♦ R 4表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 12表示氫原子或鹵素原子。
另一種有利的可能性由式(I-c)化合物組成：
Figure 02_image046
其中R 1、R 6、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。
另一種有利的可能性由式(I-c)化合物組成：
Figure 02_image048
其中： ♦ X表示-N(R 2)-， ♦ R 1表示芳基， ♦ R 16表示-O-R 3基團， ♦ R 2、R 3、R 8、R 9、R 10及R 13表示氫原子， 或(R 8,R 9)對表示側氧基， ♦ R 6表示芳基、-SO 2-芳基或-W 5-O-Cy 5基團，其中： -   W 5表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， -   Cy 5表示芳基或雜芳基， ♦ R 11表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 12表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基， 或(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成由5至8個環成員構成之非芳族環，其可含有1或2個氧原子。
另一種有利的可能性由式(I-d)化合物組成：
Figure 02_image050
其中R 1、R 4、R 8、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。
另一種有利的可能性由式(I-d)化合物組成：
Figure 02_image052
其中： ♦ X表示-N(R 2)-， ♦ R 1表示芳基或雜芳基， ♦ R 2表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 16表示-O-R 3基團， ♦ R 3表示氫原子， ♦ R 4表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、經2個直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基取代之直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 2-C 6)烯基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團，其中： -   W 2表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)伸烯基或直鏈或分支鏈(C 2-C 6)伸炔基， -   W 3表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 8)伸炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團， -   W 4表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， -   L表示-O-， -   R 4A及R 4B彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基、雜芳基或芳基烷基， -   R 4C及R 4D彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基， -   R 4E表示-Cy 4或-CH 2-O-Cy 4， -   Cy 2表示芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基， -   Cy 3表示芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基， -   Cy 4表示雜芳基或芳基烷基， ♦ R 8表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 10表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 11表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基， ♦ R 12表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈羥基(C 1-C 6)烷基或乙醯基， ♦ R 13表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。
另一種有利的可能性由式(I-e)化合物組成：
Figure 02_image054
其中R 1、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。
另一種有利的可能性由式(I-e)化合物組成：
Figure 02_image056
其中： ♦ X表示-S-、-O-、-CH 2-或-N(R 2)-， ♦ R 1表示芳基或雜芳基， ♦ R 2表示氫原子， 或(R 1,R 2)對與其所連接之氮原子一起形成由5至12個環成員構成之非芳族或芳族單環或雙環，除氮以外，其可含有選自氧、硫及氮之第二雜原子，其中該環可經1至2個表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基的基團取代， ♦ R 3表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、-W 1-OR 3A、-W 1-O-C(O)-R 3A、-W 1-NR 3AR 3B、-W 1-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-C(O)-OR 3A、-W 1-O-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-P(O)(OR 3A) 2、-W 1-SO 2-OR 3A或-W 1-Cy 1，其中： -   W 1表示鍵或直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， -   R 3A及R 3B彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基或環烷基， 或(R 3A,R 3B)對與其所連接之氮原子一起形成由4至7個環成員構成之非芳族環，除氮以外，其可含有選自氧及氮之第二雜原子， -   Cy 1表示芳基或雜芳基， ♦ R 4表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團，其中： -   W 2表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基， -   W 3表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團， -   W 4表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， -   L表示-O-、-S-或-SO 2-， -   R 4A及R 4B彼此獨立地表示氫原子或雜芳基， -   R 4C及R 4D彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基， -   R 4E表示-Cy 4或-CH 2-O-Cy 4， -   Cy 2表示芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基， -   Cy 3表示芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基， -   Cy 4表示芳基、雜芳基、芳基烷基或雜環烷基烷基， ♦ R 5表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 4,R 5)對表示亞環烷基， 或(R 4,R 5)對與其所連接之碳原子一起形成由3至7個環成員構成之非芳族環， ♦ R 8表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 4,R 8)對與其所連接之碳原子一起形成由3至7個環成員構成之非芳族環或芳族環， ♦ R 9表示氫原子， ♦ R 10表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 11表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基， ♦ R 12表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈羥基(C 1-C 6)烷基、乙醯基、甲醯基、-CH 2-O-四氫呋喃基、-Cy 6或-O-Cy 7，其中： -   Cy 6表示芳基、雜芳基、環烷基或芳基烷基， -   Cy 7表示芳基、環烷基或環烷基烷基， 或(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成由5至8個環成員構成之非芳族環，其可含有1或2個氧原子，其中該環可經R 18及R 18'取代， ♦ R 13表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 16表示-O-R 3基團或-NR 17R 17'基團， ♦ R 17表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、-SO 2-CF 3基團或-SO 2-CH 3基團， ♦ R 17'表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 18及R 18'彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 18,R 18')對與其所連接之碳原子一起形成環丙基環或環丁基環。
較佳地，式(I-e)化合物為：
Figure 02_image058
其中R 1、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如先前所定義。
更佳地，式(I-e)化合物為：
Figure 02_image060
其中R 1、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如先前所定義。
另一種有利的可能性由式(I-f)化合物組成：
Figure 02_image062
其中R 1、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16及X係如關於式(I)所定義。
另一種有利的可能性由式(I-f)化合物組成： 0
Figure 02_image064
其中： ♦ X表示-N(R 2)-， ♦ R 1表示芳基， ♦ R 16表示-O-R 3基團， ♦ R 2、R 3、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14及R 15表示氫原子。
另一種有利的可能性由式(I-g)化合物組成：
Figure 02_image066
其中R 1、R 4、R 8、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。
另一種有利的可能性由式(I-g)化合物組成：
Figure 02_image068
其中： ♦ X表示-N(R 2)-， ♦ R 1表示芳基， ♦ R 16表示-O-R 3基團， ♦ R 2、R 3、R 4、R 8、R 11、R 12及R 13表示氫原子。
另一種有利的可能性由式(I-h)化合物組成：
Figure 02_image070
其中R 1、R 4、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 16及X係如關於式(I)所定義。
另一種有利的可能性由式(I-h)化合物組成：
Figure 02_image072
其中： ♦ X表示-N(R 2)-， ♦ R 1表示芳基， ♦ R 16表示-O-R 3基團， ♦ R 2、R 3、R 4、R 8、R 10、R 11及R 12表示氫原子。
在上述式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及(I-h)之化合物的特定實施例中，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基有可能經1至4個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)亞烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈 (C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈羥基(C 1-C 6)烷基、氰基、側氧基、-NR'R''、-C(O)-OR'、環丙基、2,2-二甲基環丙基、苯基、吡啶基、苯甲基、(2,3,6-三氟苯基)甲基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、-O-吡啶基、-O-CH 2-環丙基、-O-CH 2-吡啶基、芳氧基烷基或雜芳氧基烷基，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。
在本發明之較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中R 1表示芳基，更佳苯基。
較佳地，R 1表示芳基，更佳苯基，其經1至3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、氰基或羥基。
更佳地，R 1表示芳基，較佳苯基，其經1至3個選自以下之基團取代：氟、氯、溴、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基或羥基.。
較佳地，R 1表示3-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基或3-氯-2-甲基-苯基。
較佳地，R 1表示3-氯-苯基。
R 1較佳表示氘化芳基，較佳氘化苯基。
在較佳實施例中，R 1表示雜芳基，較佳吡啶基，更佳吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在另一較佳實施例中，R 1表示雜芳基，較佳吡啶基，其經1至2個選自鹵素或(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基之基團取代。
較佳地，R 1表示雜芳基，更佳吡啶基，其經1至2個選自溴、氯或甲氧基乙氧基之基團取代。
有利地，R 2表示氫原子或甲基，較佳氫原子。
較佳地，(R 1,R 2)對與其所連接之氮原子一起形成吲哚啉基。
更佳地，(R 1,R 2)對與其所連接之氮原子一起形成經鹵素原子、較佳氯原子取代之吲哚啉基。
有利地，R 16表示-O-R 3基團。在一個實施例中，R 16表示-NR 17R 17'基團。在一個較佳實施例中，R 16表示-NH 2基團、-NH-CH 3基團、-N(CH 3) 2基團、-NH-SO 2-CF 3基團或-NH-SO 2-CH 3基團。
R 3較佳表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、-W 1-OR 3A、-W 1-O-C(O)-R 3A、-W 1-NR 3AR 3B、-W 1-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-C(O)-OR 3A、-W 1-O-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-P(O)-(OR 3A) 2、-W 1-SO 2-OR 3A或-W 1-Cy 1，其中： -   W 1表示鍵、-CH 2-基團、-(CH 2) 2-基團、-(CH 2) 3-基團或-CH(CH 3)-基團， -   R 3A及R 3B彼此獨立地表示氫原子、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或環戊基， 或(R 3A,R 3B)對與其所連接之氮原子一起形成𠰌啉基， -   Cy 1表示二氫茚基或5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基。
更佳地，R 3表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、-(CH 2) 2-OR 3A、-CH(CH 3)-O-C(O)-R 3A、-CH 2-O-C(O)-R 3A、-(CH 2) 2-NR 3AR 3B、-CH 2-C(O)-NR 3AR 3B、-CH(CH 3)-O-C(O)-OR 3A、-CH 2-O-C(O)-OR 3A、-CH(CH 3)-O-C(O)-NR 3AR 3B、-CH 2-O-C(O)-NR 3AR 3B、-CH 2-O-P(O)-(OR 3A) 2、-(CH 2) 3-SO 2-OR 3A、-Cy 1或-CH 2-Cy 1。
甚至更佳地，R 3表示氫原子或選自以下之基團：甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基乙氧基乙基、甲氧基乙基、N,N-二甲基胺基乙基、N,N-二甲基醯胺基甲基、茚-5-基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-CH(CH 3)-O-C(O)-CH 3、-CH(CH 3)-O-C(O)-CH 2CH 3、-CH(CH 3)-O-C(O)-CH 2-O-CH 3、-CH 2-O-C(O)-C(CH 3) 3、-CH(CH 3)-O-C(O)-O-CH 3、-CH(CH 3)-O-C(O)-O-CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)-O-C(O)-O-環戊基、-CH(CH 3)-O-C(O)-NH-(CH 2) 2-O-CH 3、-CH 2-O-C(O)-O-CH 3、-CH(CH 3)-O-C(O)-N-𠰌啉基、-CH(CH 3)-O-C(O)-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2-O-C(O)-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2-O-P(O)(O-C(CH 3) 3) 2、-CH 2-O-P(O)(OH) 2或-(CH 2) 3-SO 2-OH。
較佳地，R 3表示氫原子。
有利地，R 4表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、經2個直鏈(C 1-C 6)烷氧基取代之分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團，其中 -   W 2表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸炔基， -   W 3表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 8)伸炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷氧基、分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團， -   L表示-O-、-S-或-SO 2-， -   Cy 2表示芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基， -   Cy 3表示芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基。
較佳地，R 4表示氫原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙基、丙-1-烯-1-基、(丙-2-烯-1-基)氧基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、3-乙氧基丙-1-烯-1基、2,2-二氟-3-甲氧基丙基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團。
在一個較佳實施例中，R 4表示-W 2-Cy 2基團。
較佳地，W 2表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈(C 2-C 4)伸炔基。
更佳地，W 2表示鍵、-CH 2-基團、-(CH 2) 2-基團、-(CH 2) 3-基團、-(CH 2) 4-基團、-CH 2-CH(CH 3)-基團、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團、-CH=CH-基團、-CH=CH-CH 2-基團或-C≡C-基團。
Cy 2較佳表示環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基、環戊烯基或環己基。
更佳地，Cy 2表示芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、羥基、側氧基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、-C(O)-OR'、苯基、苯甲基、(2,3,6-三氟苯基)甲基、吡啶基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、-O-CH 2-環丙基、-O-吡啶基、-O-CH 2-吡啶基、芳氧基烷基或雜芳氧基烷基，其中R'表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。
甚至更佳地，Cy 2表示環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基、環戊烯基或環己基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、羥基、側氧基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、-C(O)-OR'、苯基、苯甲基、(2,3,6-三氟苯基)甲基、吡啶基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、-O-CH 2-環丙基、-O-吡啶基、-O-CH 2-吡啶基、芳氧基烷基或雜芳氧基烷基，其中R'表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。
有利地，Cy 2表示環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基、環戊烯基或環己基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：氯、氟、甲基、-CF 3、-CH 2-CF 3、甲氧基、乙氧基、羥基、側氧基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、-CO-O-C(CH 3) 3、苯基、苯甲基、(2,3,6-三氟苯基)甲基、吡啶基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、O-CH 2-環丙基、-O-吡啶基、-O-CH 2-吡啶基、-CH 2-O-苯基、-CH 2-O-吡啶基或-CH 2-O-噻吩并吡啶基。
較佳地，R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示鍵且Cy 2表示環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基或環戊烯基。
更佳地，R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示鍵且Cy 2表示環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基或環戊烯基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、苯基、苯甲基、(2,3,6-三氟苯基)甲基、吡啶基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、-O-CH 2-環丙基、-O-吡啶基、-O-CH 2-吡啶基、芳氧基烷基或雜芳氧基烷基。
甚至更佳地，R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸炔基且Cy 2表示環戊基、苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、四氫喹啉基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或環己基。
有利地，R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈(C 2-C 4)伸炔基且Cy 2表示環戊基、苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、四氫喹啉基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或環己基。
更有利地，R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸炔基且Cy 2表示環戊基、苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、四氫喹啉基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或環己基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、側氧基、-C(O)-OR'或苯基，其中R'表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。
在一個較佳實施例中，R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈(C 2-C 4)伸炔基且Cy 2表示環戊基、苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、四氫喹啉基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或環己基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、側氧基、-C(O)-OR'或苯基，其中R'表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。
在另一較佳實施例中，R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈(C 2-C 4)伸炔基且Cy 2表示環戊基、苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、四氫喹啉基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或環己基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：氯、甲基、甲氧基、側氧基、-CO-O-C(CH 3) 3或苯基。
在另一較佳實施例中，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團。
W 3較佳表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 8)伸炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷氧基、分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團。
更佳地，W 3表示鍵、-CH 2-基團、-(CH 2) 2-基團、-(CH 2) 3-基團、-(CH 2) 4-基團、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團、-CH 2-CH(CH 2-CH 3)-CH 2-基團、-CH 2-CH[CH(CH 3) 2]-CH 2-基團、-CH 2-CH(CH 3)-CH(CH 3)-基團、-CH 2-C(CH 3) 2-CH 2-基團、-O-(CH 2) 3-基團、-CH 2-CH(CH 2-OH)-CH 2-基團、-CH 2-CH(CH 2-OCH 3)-CH 2-基團、-CH 2-CF 2-CH 2-基團、-CH 2-CHF-CH 2-基團、-CH 2-CH(CH 2F)-CH 2-基團、-CH 2-CH(CHF 2)-CH 2-基團、-CH 2-CF(CH 3)-CH 2-基團、-CH 2-CH(C≡C-CH 2-CH 2-CH 3)-CH 2-基團、-C≡C-CH 2-基團、-C≡C-CH 2-CH 2-基團或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團。
甚至更佳地，W 3表示-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團。
較佳地，L表示-O-。
在較佳實施例中，L表示-S-或-SO 2-。
Cy 3較佳表示苯基、噻吩并吡啶基、吡啶基、吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、四氫吲唑基、二氫茚基、噻吩并嘧啶基、嘧啶基、喹啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、四氫喹啉基、環戊并吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基、環戊并嘧啶基、四氫喹唑啉基、四氫哌喃基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并哌喃基、吡啶酮基、六氫并環戊二烯并吡啶基、環庚并吡啶基、哌喃并吡啶基、四氫㖠啶基、四氫-5,8-乙橋喹啉基、二氫喹啉基、苯甲基、-(CH 2) 2-苯基、-(CH 2) 3-苯基或-(CH 2) 3-吡啶基。
有利地，Cy 3表示芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)亞烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、-NR'R''、環丙基、2,2-二甲基環丙基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)羥基烷基、羥基、側氧基或二氟甲氧基，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。
更佳地，Cy 3表示苯基、噻吩并吡啶基、吡啶基、吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、四氫吲唑基、二氫茚基、噻吩并嘧啶基、嘧啶基、喹啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、四氫喹啉基、環戊并吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基、環戊并嘧啶基、四氫喹唑啉基、四氫哌喃基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并哌喃基、吡啶酮基、六氫并環戊二烯并吡啶基、環庚并吡啶基、哌喃并吡啶基、四氫㖠啶基、四氫-5,8-乙橋喹啉基、二氫喹啉基、苯甲基、-(CH 2) 2-苯基、-(CH 2) 3-苯基或-(CH 2) 3-吡啶基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)亞烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、-NR'R''、環丙基、2,2-二甲基環丙基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)羥基烷基、羥基、側氧基或二氟甲氧基，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。
甚至更佳地，Cy 3表示苯基、噻吩并吡啶基、吡啶基、吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、四氫吲唑基、二氫茚基、噻吩并嘧啶基、嘧啶基、喹啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、四氫喹啉基、環戊并吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基、環戊并嘧啶基、四氫喹唑啉基、四氫哌喃基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并哌喃基、吡啶酮基、六氫并環戊二烯并吡啶基、環庚并吡啶基、哌喃并吡啶基、四氫㖠啶基、四氫-5,8-乙橋喹啉基、二氫喹啉基、苯甲基、-(CH 2) 2-苯基、-(CH 2) 3-苯基或-(CH 2) 3-吡啶基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：氟、氯、甲基、乙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、=CHF、甲氧基、-NH 2、-NH(CH 3)、環丙基、2,2-二甲基環丙基、羥甲基、羥基、側氧基或二氟甲氧基。
較佳地，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示鍵，L表示-O-，且Cy 3表示芳基烷基或雜芳基烷基。
在較佳實施例中，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示鍵，L表示-O-，且Cy 3表示-(CH 2) 3-苯基或-(CH 2) 3-吡啶基。
在另一較佳實施例中，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、L表示-O-，且Cy 3表示芳基、雜芳基、雜環烷基或芳基烷基。
有利地，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基，L表示-O-，且Cy 3表示苯基、吡啶基、噻吩并吡啶基、吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、四氫吲唑基、二氫茚基、噻吩并嘧啶基、嘧啶基、喹啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、四氫喹啉基、環戊并吡啶基、吲唑基、環戊并嘧啶基、四氫喹唑啉基、四氫哌喃基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并哌喃基、吡啶酮基、六氫并環戊二烯并吡啶基、苯并噻唑基、環庚并吡啶基、哌喃并吡啶基、四氫㖠啶基、四氫-5,8-乙橋喹啉基、二氫喹啉基苯甲基或-(CH 2) 2-苯基。
在另一較佳實施例中，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團，L表示-O-且Cy 3表示四氫喹啉基。
較佳地，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團，L表示-O-，且Cy 3表示四氫喹啉基，其經1或2個選自以下之基團取代：鹵素(較佳氟原子)、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基(較佳甲基)或羥基。
有利地，R 4表示
Figure 02_image074
其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。
較佳地，R 4表示
Figure 02_image076
其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。
更有利地，R 4表示
Figure 02_image078
Figure 02_image080
其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。
較佳地，R 4表示
Figure 02_image082
其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。
甚至更有利地，R 4表示
Figure 02_image084
其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。
R 4較佳表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示直鏈或分支鏈(C 2-C 8)伸炔基，L表示-O-且Cy 3表示苯基或噻吩并吡啶基。
在另一較佳實施例中，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷氧基，L表示-O-且Cy 3表示吡啶基或環戊并吡啶基。
在另一較佳實施例中，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基，L表示-O-且Cy 3表示噻吩并吡啶基或環戊并吡啶基。
在另一較佳實施例中，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基，L表示-O-且Cy 3表示環戊并吡啶基、四氫喹啉基或噻吩并吡啶基。
在另一較佳實施例中，R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團，L表示-O-且Cy 3表示苯基、噻吩并吡啶基、環戊并吡啶基、吡啶基或四氫喹啉基。
較佳地，R 4E表示-Cy 4。
更佳地，R 4E表示-CH 2-O-Cy 4。
較佳地，Cy 4表示苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩并吡啶基、環戊并吡啶基或-(CH 2) 2-𠰌啉基。
有利地，R 4E表示-Cy 4，其中Cy 4表示苯基、苯甲基或吡啶基。
有利地，R 4E表示-CH 2-O-Cy 4，其中Cy 4表示噻吩并吡啶基、環戊并吡啶基或-(CH 2) 2-𠰌啉基。
較佳地，R 4表示-W 4-NR 4AR 4B基團。
較佳地，W 4表示-CH 2-基團、-(CH 2) 2-基團或-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團。
較佳地，R 4A及R 4B彼此獨立地表示氫原子、甲基、苯基、吡啶基、噻吩并吡啶基、四氫喹啉基或苯甲基。
較佳地，R 4A表示苯基、吡啶基、噻吩并吡啶基、四氫喹啉基或苯甲基。
較佳地，R 4B表示氫原子或甲基。
較佳地，R 4表示-CO-NR 4CR 4D基團。
較佳地，R 4C及R 4D彼此獨立地表示氫原子、甲基、苯甲基、-(CH 2) 2-苯基或-(CH 2) 2-吡啶基。
較佳地，R 4C表示苯甲基、-(CH 2) 2-苯基或-(CH 2) 2-吡啶基。
較佳地，R 4D表示氫原子或甲基。
較佳地，R 5表示氫原子或甲基，更佳氫原子。
較佳地，(R 4,R 5)對表示側氧基或亞環戊基。
更佳地，(R 4,R 5)對與其所連接之碳原子一起形成環戊基環。
較佳地，R 6表示苯基、-SO 2-苯基或-W 5-O-Cy 5基團。
較佳地，W 5表示-(CH 2) 3-基團或-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團，更佳-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團。
較佳地，Cy 5表示苯基、噻吩并吡啶基、吡啶基、吲哚基或四氫喹啉基，更佳四氫喹啉基，甚至更佳四氫喹啉基，其經1或2個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基，較佳甲基。
更佳地，R 6表示
Figure 02_image086
其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。
較佳地，R 7表示氫原子、甲基、乙基、苯甲基或甲醯基。
較佳地，R 8表示氫原子、甲基、乙基或異丙基。更佳地，R 8表示氫原子。
較佳地，(R 4,R 8)對與其所連接之碳原子一起形成環丙基環或苯環。
較佳地，R 9表示氫原子。
較佳地，R 10表示氫原子、氯原子、氟原子、溴原子或甲基。更佳地，R 10表示氫原子。
較佳地，(R 7,R 10)對與其所連接之氮原子一起形成由6個環成員構成之非芳族環。
較佳地，R 11表示氫原子、氯原子、氟原子、溴原子、甲基或甲氧基。
更佳地，R 11表示氫原子、氯原子、氟原子或甲基。甚至更佳地，R 11表示氫原子。
R 12較佳表示氫原子、氟原子、溴原子、碘原子、氯原子、甲基、乙基、丙-1-烯基、-C≡CH基團、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁基氧基、2-甲氧基丙烷-2-基、丙-2-烯-1-基氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、羥基、羥甲基、1-羥乙基、乙醯基、甲醯基、-CH 2-O-四氫呋喃基、-Cy 6或-O-Cy 7。
更佳地，R 12表示氫原子、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、2-甲氧基丙烷-2-基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基或1-羥乙基。
甚至更佳地，R 12表示-Cy 6，其係選自苯基、環丙基、噻吩基、吡咯基、-(CH 2) 2-苯基、-CH(CH 3)-苯基、-CH=CH-苯基或-CH=CH-CH 2-苯基。
有利地，R 12表示-Cy 6，其係選自苯基、環丙基、噻吩基、吡咯基、-(CH 2) 2-苯基、-CH(CH 3)-苯基、-CH=CH-苯基或-CH=CH-CH 2-苯基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基或羥基。
更有利地，R 12表示-Cy 6，其係選自苯基、環丙基、噻吩基、吡咯基、-(CH 2) 2-苯基、-CH(CH 3)-苯基、-CH=CH-苯基或-CH=CH-CH 2-苯基，其經1、2或3個選自甲基、甲氧基、甲氧基甲基或羥基之基團取代。
在較佳實施例中，R 12表示-O-Cy 7，其中Cy 7表示苯基、環戊基或-CH 2-環丙基。
較佳地，(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成由5至8個環成員構成之非芳族環，其可含有1或2個氧原子，其中該環可經R 18及R 18'取代。
更佳地，(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成如下非芳族環：
Figure 02_image088
Figure 02_image090
， 其中R 18及R 18'係如關於式(I)所定義。
甚至更佳地，(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成如下非芳族環：
Figure 02_image092
Figure 02_image094
Figure 02_image096
。
有利地，(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成如下非芳族環：
Figure 02_image098
Figure 02_image100
。
更有利地，(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成如下非芳族環：
Figure 02_image102
。
較佳地，R 13表示氫原子、氟原子、溴原子或甲基。更佳地，R 13表示氫原子。
較佳地，R 14及R 15表示氫原子。
較佳地，R 17及R 17'彼此獨立地表示氫原子、甲基、-SO 2-CF 3基團或-SO 2-CH 3基團。在一個實施例中，R 17表示氫原子、甲基、-SO 2-CF 3基團或-SO 2-CH 3基團。在一個實施例中，R 17'表示氫原子或甲基。
較佳地，R 18及R 18'彼此獨立地表示氫原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基。在較佳實施例中，R 18表示氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基，且R 18'表示氫原子。更佳地，R 18及R 18'兩者皆表示氫原子。在另一實施例中，R 18及R 18'兩者皆表示氟原子。在另一實施例中，R 18及R 18'兩者皆表示甲基。在另一實施例中，(R 18,R 18')對與其所連接之碳原子一起形成環丙基環或環丁基環。
根據本發明之較佳化合物為： -   (1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸； -   (1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸； -   (1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸； -   (1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-[(丙烷-2-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基乙氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2',2'-二甲基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(甲氧基甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； -   (1 r,3' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； -   (1 r,3' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,4' S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸； -   (1 r,4 S,4' R,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸。
本發明之另一態樣係關於式(IIIA)化合物：
Figure 02_image104
其中R 11、R 12、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及
Figure 02_image106
係如式(I)中所定義。
有利地，式(IIIA)化合物可用作用於製備式(I)化合物之合成中間物。較佳地，式(IIIA)化合物為6'-溴-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-酮。
本發明之另一態樣係關於式(VA)化合物：
Figure 02_image108
其中R 1、R 11、R 12、X、Y 2、Y 3、Y 4及
Figure 02_image110
係如E1中所定義，且Hal表示鹵素原子，且PG表示羧酸官能基之保護基。
有利地，式(VA)化合物可用作用於製備式(I)化合物之合成中間物。較佳地，式(VA)化合物為： -   (1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯； -   (1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯。
下文描述本發明之多個實施例，其中為方便起見，E1等同於上文本發明之第一態樣。本文描述本發明之其他所列舉實施例(E)。應認識到，在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供本發明之其他實施例。 E2.根據E1之化合物，其中X表示-O-或-N(R 2)-。 E3.根據E1之化合物，其中X表示-N(R 2)-。 E4.根據E1之化合物，其中X表示-NH-。 E5.根據E1之化合物，其中
Figure 02_image112
表示單鍵。 E6.根據E1之化合物，其中當
Figure 02_image114
表示單鍵時，彼此獨立地，Y 1表示-C(R 4)(R 5)-或-N(R 6)-且Y 2表示-N(R 7)-、-C(R 8)(R 9)-或-C(R 8)(R 9)-C(R 14)(R 15)-。 E7.根據E1之化合物，其中Y 1表示-C(R 4)(R 5)-。 E8.根據E1之化合物，其中Y 1表示-N(R 6)-。 E9.根據E1之化合物，其中Y 2表示-N(R 7)-。 E10.根據E1之化合物，其中Y 2表示-C(R 8)(R 9)-。 E11.根據E1之化合物，其中Y 2表示-C(R 8)(R 9)-C(R 14)(R 15)-。 E12.根據E1之化合物，其中Y 1表示-C(R 4)(R 5)-且Y 2表示-C(R 8)(R 9)-。 E13.根據E1之化合物，其中Y 1表示-C(R 4)(R 5)-且Y 2表示-N(R 7)-。 E14.根據E1之化合物，其中Y 1表示-N(R 6)-且Y 2表示-C(R 8)(R 9)-。 E15.根據E1之化合物，其中Y 1表示-C(R 4)(R 5)-且Y 2表示-C(R 8)(R 9)-C(R 14)(R 15)-。 E16.根據E1之化合物，其中當
Figure 02_image116
表示雙鍵時，彼此獨立地，Y 1表示-C(R 4)-且Y 2表示-N=或-C(R 8)-。 E17.根據E1之化合物，其中Y 1-Y 2表示-C(R 4)=N-。 E18.根據E1之化合物，其中Y 1-Y 2表示-C(R 4)=C(R 8)-。 E19.根據E1之化合物，其中Y 3表示-C(R 10)-。 E20.根據E1之化合物，其中Y 4表示-C(R 13)-。 E21.根據E1之化合物，其中Y 3表示-C(R 10)-且Y 4表示-C(R 13)-。 E22.根據E1之化合物，其中有利的可能性由式(I-a)化合物組成：
Figure 02_image118
其中R 1、R 4、R 5、R 7、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。 E23.根據E1之化合物，其中有利的可能性由式(I-b)化合物組成：
Figure 02_image120
其中R 1、R 4、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。 E24.根據E1之化合物，其中有利的可能性由式(I-c)化合物組成：
Figure 02_image122
其中R 1、R 6、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。 E25.根據E1之化合物，其中有利的可能性由式(I-d)化合物組成：
Figure 02_image124
其中R 1、R 4、R 8、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。 E26.根據E1之化合物，其中有利的可能性由式(I-e)化合物組成：
Figure 02_image126
其中R 1、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。 E27.根據E1之化合物，其中有利的可能性由式(I-f)化合物組成：
Figure 02_image128
其中R 1、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16及X係如關於式(I)所定義。 E28.根據E1之化合物，其中有利的可能性由式(I-g)化合物組成：
Figure 02_image130
其中R 1、R 4、R 8、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如關於式(I)所定義。 E29.根據E1之化合物，其中有利的可能性由式(I-h)化合物組成：
Figure 02_image132
其中R 1、R 4、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 16及X係如關於式(I)所定義。 E30.根據E1之化合物，其中R 1表示芳基，較佳苯基。 E31.根據E1之化合物，其中R 1表示芳基，較佳苯基，其經1至3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、氰基或羥基。 E32.根據E1之化合物，其中R 1表示芳基，較佳苯基，其經1至3個選自以下之基團取代：氟、氯、溴、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基或羥基。 E33.根據E1之化合物，其中R 1表示3-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基或3-氯-2-甲基-苯基。 E34.根據E1之化合物，其中R 1表示3-氯-苯基。 E35.根據E1之化合物，其中R 1表示氘化芳基，較佳氘化苯基。 E36.根據E1之化合物，其中R 1表示雜芳基，較佳吡啶基，更佳吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。 E37.根據E1之化合物，其中R 1表示雜芳基，較佳吡啶基，其經1至2個選自鹵素或(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基之基團取代。 E38.根據E1之化合物，其中R 1表示雜芳基，較佳吡啶基，其經1至2個選自溴、氯或甲氧基乙氧基之基團取代。 E39.根據E1之化合物，其中R 2表示氫原子或甲基，較佳氫原子。 E40.根據E1之化合物，其中(R 1,R 2)對與其所連接之氮原子一起形成吲哚啉基。 E41.根據E1之化合物，其中(R 1,R 2)對與其所連接之氮原子一起形成經鹵素原子、較佳氯原子取代之吲哚啉基。 E42.根據E1之化合物，其中R 3表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、-W 1-OR 3A、-W 1-O-C(O)-R 3A、-W 1-NR 3AR 3B、-W 1-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-C(O)-OR 3A、-W 1-O-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-P(O)-(OR 3A) 2、-W 1-SO 2-OR 3A或-W 1-Cy 1，其中： -  W 1表示鍵、-CH 2-基團、-(CH 2) 2-基團、-(CH 2) 3-基團或-CH(CH 3)-基團， -  R 3A及R 3B彼此獨立地表示氫原子、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或環戊基， 或(R 3A,R 3B)對與其所連接之氮原子一起形成𠰌啉基， -  Cy 1表示二氫茚基或5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基。 E43.根據E1之化合物，其中R 3表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、-(CH 2) 2-OR 3A、-CH(CH 3)-O-C(O)-R 3A、-CH 2-O-C(O)-R 3A、-(CH 2) 2-NR 3AR 3B、-CH 2-C(O)-NR 3AR 3B、-CH(CH 3)-O-C(O)-OR 3A、-CH 2-O-C(O)-OR 3A、-CH(CH 3)-O-C(O)-NR 3AR 3B、-CH 2-O-C(O)-NR 3AR 3B、-CH 2-O-P(O)-(OR 3A) 2、-(CH 2) 3-SO 2-OR 3A、-Cy 1或-CH 2-Cy 1。 E44.根據E1之化合物，其中R 3表示氫原子或選自以下之基團：甲基、乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基乙氧基乙基、甲氧基乙基、N,N-二甲基胺基乙基、N,N-二甲基醯胺基甲基、茚-5-基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基、-CH(CH 3)-O-C(O)-CH 3、-CH(CH 3)-O-C(O)-CH 2CH 3、-CH(CH 3)-O-C(O)-CH 2-O-CH 3、-CH 2-O-C(O)-C(CH 3) 3、-CH(CH 3)-O-C(O)-O-CH 3、-CH(CH 3)-O-C(O)-O-CH(CH 3) 2、-CH(CH 3)-O-C(O)-O-環戊基、-CH(CH 3)-O-C(O)-NH-(CH 2) 2-O-CH 3、-CH 2-O-C(O)-O-CH 3、-CH(CH 3)-O-C(O)-N-𠰌啉基、-CH(CH 3)-O-C(O)-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2-O-C(O)-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2-O-P(O)(O-C(CH 3) 3) 2、-CH 2-O-P(O)(OH) 2或-(CH 2) 3-SO 2-OH。 E45.根據E1之化合物，其中R 3表示氫原子。 E46.根據E1之化合物，其中R 4表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、經2個直鏈(C 1-C 6)烷氧基取代之分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團，其中 -  W 2表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸炔基， -  W 3表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 8)伸炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷氧基、分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團， -  L表示-O-、-S-或-SO 2-， -  Cy 2表示芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基， -  Cy 3表示芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基。 E47.根據E1之化合物，其中R 4表示氫原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙基、丙-1-烯-1-基、(丙-2-烯-1-基)氧基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、3-乙氧基丙-1-烯-1基、2,2-二氟-3-甲氧基丙基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團。 E48.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 2-Cy 2基團。 E49.根據E1之化合物，其中W 2表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈(C 2-C 4)伸炔基。 E50.根據E1之化合物，其中W 2表示鍵、-CH 2-基團、-(CH 2) 2-基團、-(CH 2) 3-基團、-(CH 2) 4-基團、-CH 2-CH(CH 3)-基團、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團、-CH=CH-基團、-CH=CH-CH 2-基團或-C≡C-基團。 E51.根據E1之化合物，其中Cy 2表示環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基、環戊烯基或環己基。 E52.根據E1之化合物，其中Cy 2表示芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、羥基、側氧基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、-C(O)-OR'、苯基、苯甲基、(2,3,6-三氟苯基)甲基、吡啶基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、-O-CH 2-環丙基、-O-吡啶基、-O-CH 2-吡啶基、芳氧基烷基或雜芳氧基烷基，其中R'表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。 E53.根據E1之化合物，其中Cy 2表示環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基、環戊烯基或環己基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、羥基、側氧基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、-C(O)-OR'、苯基、苯甲基、(2,3,6-三氟苯基)甲基、吡啶基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、-O-CH 2-環丙基、-O-吡啶基、-O-CH 2-吡啶基、芳氧基烷基或雜芳氧基烷基，其中R'表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。 E54.根據E1之化合物，其中Cy 2表示環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基、環戊烯基或環己基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：氯、氟、甲基、-CF 3、-CH 2-CF 3、甲氧基、乙氧基、羥基、側氧基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、-CO-O-C(CH 3) 3、苯基、苯甲基、 (2,3,6-三氟苯基)甲基、吡啶基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、-O-CH 2-環丙基、-O-吡啶基、-O-CH 2-吡啶基、-CH 2-O-苯基、-CH 2-O-吡啶基或-CH 2-O-噻吩并吡啶基。 E55.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示鍵且Cy 2表示環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基或環戊烯基。 E56.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示鍵且Cy 2表示環丙基、環丁基、環戊基、苯基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫苯并呋喃基、四氫吡啶基、氮雜環丁烷基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚烯基或環戊烯基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基乙氧基、苯基、苯甲基、(2,3,6-三氟苯基)甲基、吡啶基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、-O-CH 2-環丙基、-O-吡啶基、-O-CH 2-吡啶基、芳氧基烷基或雜芳氧基烷基。 E57.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸炔基，且Cy 2表示環戊基、苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、四氫喹啉基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或環己基。 E58.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈(C 2-C 4)伸炔基且Cy 2表示環戊基、苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、四氫喹啉基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或環己基。 E59.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸炔基，且Cy 2表示環戊基、苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、四氫喹啉基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或環己基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、側氧基、-C(O)-OR'或苯基，其中R'表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。 E60.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示直鏈或6支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈(C 2-C 4)伸炔基，且Cy 2表示環戊基、苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、四氫喹啉基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或環己基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、側氧基、-C(O)-OR'或苯基，其中R'表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。 E61.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 2-Cy 2基團，其中W 2表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈(C 2-C 4)伸炔基，且Cy 2表示環戊基、苯基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、四氫喹啉基、哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基或環己基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：氯、甲基、甲氧基、側氧基、-CO-O-C(CH 3) 3或苯基。 E62.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團。 E63.根據E1之化合物，其中W 3表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 8)伸炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷氧基、分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團。 E64.根據E1之化合物，其中W 3表示鍵、-CH 2-基團、-(CH 2) 2-基團、-(CH 2) 3-基團、-(CH 2) 4-基團、-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團、-CH 2-CH(CH 2-CH 3)-CH 2-基團、-CH 2-CH[CH(CH 3) 2]-CH 2-基團、-CH 2-CH(CH 3)-CH(CH 3)-基團、-CH 2-C(CH 3) 2-CH 2-基團、-O-(CH 2) 3-基團、-CH 2-CH(CH 2-OH)-CH 2-基團、-CH 2-CH(CH 2-OCH 3)-CH 2-基團、-CH 2-CF 2-CH 2-基團、-CH 2-CHF-CH 2-基團、-CH 2-CH(CH 2F)-CH 2-基團、-CH 2-CH(CHF 2)-CH 2-基團、-CH 2-CF(CH 3)-CH 2-基團、-CH 2-CH(C≡C-CH 2-CH 2-CH 3)-CH 2-基團、-C≡C-CH 2-基團、-C≡C-CH 2-CH 2-基團或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團。 E65.根據E1之化合物，其中W 3表示-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團。 E66.根據E1之化合物，其中L表示-O-。 E67.根據E1之化合物，其中L表示-S-或-SO 2-。 E68.根據E1之化合物，其中Cy 3表示苯基、噻吩并吡啶基、吡啶基、吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、四氫吲唑基、二氫茚基、噻吩并嘧啶基、嘧啶基、喹啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、四氫喹啉基、環戊并吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基、環戊并嘧啶基、四氫喹唑啉基、四氫哌喃基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并哌喃基、吡啶酮基、六氫并環戊二烯并吡啶基、環庚并吡啶基、哌喃并吡啶基、四氫㖠啶基、四氫-5,8-乙橋喹啉基、二氫喹啉基、苯甲基、-(CH 2) 2-苯基、-(CH 2) 3-苯基或-(CH 2) 3-吡啶基。 E69.根據E1之化合物，其中Cy 3表示芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)亞烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、-NR'R''、環丙基、2,2-二甲基環丙基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)羥基烷基、羥基、側氧基或二氟甲氧基，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。 E70.根據E1之化合物，其中Cy 3表示苯基、噻吩并吡啶基、吡啶基、吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、四氫吲唑基、二氫茚基、噻吩并嘧啶基、嘧啶基、喹啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、四氫喹啉基、環戊并吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基、環戊并嘧啶基、四氫喹唑啉基、四氫哌喃基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并哌喃基、吡啶酮基、六氫并環戊二烯并吡啶基、環庚并吡啶基、哌喃并吡啶基、四氫㖠啶基、四氫-5,8-乙橋喹啉基、二氫喹啉基、苯甲基、-(CH 2) 2-苯基、-(CH 2) 3-苯基或-(CH 2) 3-吡啶基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)亞烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、-NR'R''、環丙基、2,2-二甲基環丙基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)羥基烷基、羥基、側氧基或二氟甲氧基，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基。 E71.根據E1之化合物，其中Cy 3表示苯基、噻吩并吡啶基、吡啶基、吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、四氫吲唑基、二氫茚基、噻吩并嘧啶基、嘧啶基、喹啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、四氫喹啉基、環戊并吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基、環戊并嘧啶基、四氫喹唑啉基、四氫哌喃基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并哌喃基、吡啶酮基、六氫并環戊二烯并吡啶基、環庚并吡啶基、哌喃并吡啶基、四氫㖠啶基、四氫-5,8-乙橋喹啉基、二氫喹啉基、苯甲基、-(CH 2) 2-苯基、-(CH 2) 3-苯基或-(CH 2) 3-吡啶基，其經1、2或3個選自以下之基團取代：氟、氯、甲基、乙基、異丙基、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、=CHF、甲氧基、-NH 2、-NH(CH 3)、環丙基、2,2-二甲基環丙基、羥甲基、羥基、側氧基或二氟甲氧基。 E72.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示鍵，L表示-O-，且Cy 3表示芳基烷基或雜芳基烷基。 E73.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示鍵，L表示-O-，且Cy 3表示-(CH 2) 3-苯基或-(CH 2) 3-吡啶基。 E74.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、L表示-O-，且Cy 3表示芳基、雜芳基、雜環烷基或芳基烷基。 E75.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基，L表示-O-，且Cy 3表示苯基、吡啶基、噻吩并吡啶基、吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、四氫吲唑基、二氫茚基、噻吩并嘧啶基、嘧啶基、喹啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、四氫喹啉基、環戊并吡啶基、吲唑基、環戊并嘧啶基、四氫喹唑啉基、四氫哌喃基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并哌喃基、吡啶酮基、六氫并環戊二烯并吡啶基、苯并噻唑基、環庚并吡啶基、哌喃并吡啶基、四氫㖠啶基、四氫-5,8-乙橋喹啉基、二氫喹啉基、苯甲基或-(CH 2) 2-苯基。 E76.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團，L表示-O-，且Cy 3表示四氫喹啉基。 E77.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團，L表示-O-，且Cy 3表示四氫喹啉基，其經1或2個選自以下之基團取代：鹵素，較佳氟原子；直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基，較佳甲基；或羥基。 E78.根據E1之化合物，其中R 4表示
Figure 02_image134
其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。 E79.根據E1之化合物，其中R 4表示
Figure 02_image136
Figure 02_image138
其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。 E80.根據E1之化合物，其中R 4表示
Figure 02_image140
其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。 E81.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示直鏈或分支鏈(C 2-C 8)伸炔基，L表示-O-且Cy 3表示苯基或噻吩并吡啶基。 E82.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷氧基，L表示-O-且Cy 3表示吡啶基或環戊并吡啶基。 E83.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基，L表示-O-且Cy 3表示噻吩并吡啶基或環戊并吡啶基。 E84.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基、L表示-O-，且Cy 3表示環戊并吡啶基、四氫喹啉基或噻吩并吡啶基。 E85.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團，其中W 3表示-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團，L表示-O-，且Cy 3表示苯基、噻吩并吡啶基、環戊并吡啶基、吡啶基或四氫喹啉基。 E86.根據E1之化合物，其中R 4E表示-Cy 4。 E87.根據E1之化合物，其中R 4E表示-CH 2-O-Cy 4 。 E88.根據E1之化合物，其中Cy 4表示苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩并吡啶基、環戊并吡啶基或-(CH 2) 2-𠰌啉基。 E89.根據E1之化合物，其中R 4E表示-Cy 4，其中Cy 4表示苯基、苯甲基或吡啶基。 E90.根據E1之化合物，其中R 4E表示-CH 2-O-Cy 4，其中Cy 4表示噻吩并吡啶基、環戊并吡啶基或-(CH 2) 2-𠰌啉基。 E91.根據E1之化合物，其中R 4表示-W 4-NR 4AR 4B基團。 E92.根據E1之化合物，其中W 4表示-CH 2-基團、-(CH 2) 2-基團或-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團。 E93.根據E1之化合物，其中R 4A及R 4B彼此獨立地表示氫原子、甲基、苯基、吡啶基、噻吩并吡啶基、四氫喹啉基或苯甲基。 E94.根據E1之化合物，其中R 4A表示苯基、吡啶基、噻吩并吡啶基、四氫喹啉基或苯甲基。 E95.根據E1之化合物，其中R 4B表示氫原子或甲基。 E96.根據E1之化合物，其中R 4表示-CO-NR 4CR 4D基團。 E97.根據E1之化合物，其中R 4C及R 4D彼此獨立地表示氫原子、甲基、苯甲基、-(CH 2) 2-苯基或-(CH 2) 2-吡啶基。 E98.根據E1之化合物，其中R 4C表示苯甲基、-(CH 2) 2-苯基或-(CH 2) 2-吡啶基。 E99.根據E1之化合物，其中R 4D表示氫原子或甲基。 E100.根據E1之化合物，其中R 5表示氫原子或甲基，較佳氫原子。 E101.根據E1之化合物，其中(R 4,R 5)對表示側氧基或亞環戊基。 E102.根據E1之化合物，其中(R 4,R 5)對與其所連接之碳原子一起形成環戊基環。 E103.根據E1之化合物，其中R 6表示苯基、-SO 2-苯基或-W 5-O-Cy 5基團。 E104.根據E1之化合物，其中W 5表示-(CH 2) 3-基團或-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團，更佳-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-基團。 E105.根據E1之化合物，其中Cy 5表示苯基、噻吩并吡啶基、吡啶基、吲哚基或四氫喹啉基，更佳四氫喹啉基，甚至更佳四氫喹啉基，其經1或2個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基，較佳甲基。 E106.根據E1之化合物，其中R 6表示
Figure 02_image142
其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。 E107.根據E1之化合物，其中R 7表示氫原子、甲基、乙基、苯甲基或甲醯基。 E108.根據E1之化合物，其中R 8表示氫原子、甲基、乙基或異丙基，較佳氫原子。 E109.根據E1之化合物，其中(R 4,R 8)對與其所連接之碳原子一起形成環丙基環或苯環。 E110.根據E1之化合物，其中R 9表示氫原子。 E111.根據E1之化合物，其中R 10表示氫原子、氯原子、氟原子、溴原子或甲基，較佳氫原子。 E112.根據E1之化合物，其中(R 7,R 10)對與其所連接之氮原子一起形成由6個環成員構成之非芳族環。 E113.根據E1之化合物，其中R 11表示氫原子、氯原子、氟原子、溴原子、甲基或甲氧基。 E114.根據E1之化合物，其中R 11表示氫原子、氯原子、氟原子或甲基，較佳氫原子。 E115.根據E1之化合物，其中R 12表示氫原子、氟原子、溴原子、碘原子、氯原子、甲基、乙基、丙-1-烯基、-C≡CH基團、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁基氧基、2-甲氧基丙烷-2-基、丙-2-烯-1-基氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、羥基、羥甲基、1-羥乙基、乙醯基、甲醯基、-CH 2-O-四氫呋喃基、-Cy 6或-O-Cy 7。 E116.根據E1之化合物，其中R 12表示氫原子、甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、2-甲氧基丙烷-2-基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基或1-羥乙基。 E117.根據E1之化合物，其中R 12表示-Cy 6，其係選自苯基、環丙基、噻吩基、吡咯基、-(CH 2) 2-苯基、-CH(CH 3)-苯基、-CH=CH-苯基或-CH=CH-CH 2-苯基。 E118.根據E1之化合物，其中R 12表示-Cy 6，其選自苯基、環丙基、噻吩基、吡咯基、-(CH 2) 2-苯基、-CH(CH 3)-苯基、-CH=CH-苯基或-CH=CH-CH 2-苯基，該等基團經1、2或3個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基或羥基。 E119.根據E1之化合物，其中R 12表示-Cy 6，其選自苯基、環丙基、噻吩基、吡咯基、-(CH 2) 2-苯基、-CH(CH 3)-苯基、-CH=CH-苯基或-CH=CH-CH 2-苯基，該等基團經1、2或3個選自以下之基團取代：甲基、甲氧基、甲氧基甲基或羥基。 E120.根據E1之化合物，其中R 12表示-O-Cy 7，其中Cy 7表示苯基、環戊基或-CH 2-環丙基。 E121.根據E1之化合物，其中(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成由5至8個環成員構成之非芳族環，其可含有1或2個氧原子，其中該環可經R 18及R 18'取代。 E122.根據E1之化合物，其中(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成如下非芳族環：
Figure 02_image144
Figure 02_image146
， 其中R 18及R 18'係如關於式(I)所定義。 E123.根據E1之化合物，其中(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成如下非芳族環：
Figure 02_image148
Figure 02_image150
Figure 02_image152
。 E124.根據E1之化合物，其中(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成如下非芳族環：
Figure 02_image154
Figure 02_image156
。 E125.根據E1之化合物，其中(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成如下非芳族環：
Figure 02_image158
。 E126.根據E1之化合物，其中R 13表示氫原子、氟原子、溴原子或甲基，較佳氫原子。 E127.根據E1之化合物，其中R 14及R 15表示氫原子。 E128.根據E1之化合物，其中R 16表示-O-R 3基團。 E129.根據E1之化合物，其中R 16表示-NR 17R 17'基團。 E130.根據E1之化合物，其中R 16表示-NH 2基團、-NH-CH 3基團、-N(CH 3) 2基團、-NH-SO 2-CF 3基團或-NH-SO 2-CH 3基團。 E131.根據E1之化合物，其中R 17及R 17'彼此獨立地表示氫原子、甲基、-SO 2-CF 3基團或-SO 2-CH 3基團。 E132.根據E1之化合物，其中R 17表示氫原子、甲基、-SO 2-CF 3基團或-SO 2-CH 3基團。 E133.根據E1之化合物，其中R 17'表示氫原子或甲基。 E134.根據E1之化合物，其中R 18及R 18'彼此獨立地表示氫原子、氟原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基。 E135.根據E1之化合物，其中R 18表示甲基、乙基、正丙基或異丙基，且R 18'表示氫原子。 E136.根據E1之化合物，其中R 18及R 18'兩者皆表示甲基。 E137.根據E1之化合物，其中R 18及R 18'兩者皆表示氟原子。 E138.根據E1之化合物，其中(R 18,R 18')對與其所連接之碳原子一起形成環丙基環或環丁基環。 E139.根據E24.之化合物，其中： ♦ X表示-N(R 2)-， ♦ R 1表示芳基， ♦ R 2、R 8、R 9、R 10及R 13表示氫原子， 或(R 8,R 9)對表示側氧基， ♦ R 6表示芳基、-SO 2-芳基或-W 5-O-Cy 5基團，其中： -  W 5表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， -  Cy 5表示芳基或雜芳基， ♦ R 11表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 12表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基， 或(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成由5至8個環成員構成之非芳族環，其可含有1或2個氧原子 ♦ R 16表示-O-R 3基團，其中R 3表示氫原子。 E140.根據E26.之化合物，其中： ♦ X表示-S-、-O-、-CH 2-或-N(R 2)-， ♦ R 1表示芳基或雜芳基， ♦ R 2表示氫原子， 或(R 1,R 2)對與其所連接之氮原子一起形成由5至12個環成員構成之非芳族或芳族單環或雙環，除氮以外，其可含有選自氧、硫及氮之第二雜原子，其中該環可經1至2個表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基之基團取代， ♦ R 16表示-O-R 3基團， ♦ R 3表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、-W 1-OR 3A、-W 1-O-C(O)-R 3A、-W 1-NR 3AR 3B、-W 1-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-C(O)-OR 3A、-W 1-O-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-P(O)(OR 3A) 2、-W 1-SO 2-OR 3A、-W 1-Cy 1，其中： -  W 1表示鍵或直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， -  R 3A及R 3B彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基或環烷基， 或(R 3A,R 3B)對與其所連接之氮原子一起形成由4至7個環成員構成之非芳族環，除氮以外，其可含有選自氧及氮之第二雜原子， -  Cy 1表示芳基或雜芳基， ♦ R 4表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團，其中： -  W 2表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基， -  W 3表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團， -  W 4表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， -  L表示-O-、-S-或-SO 2-， -  R 4A及R 4B彼此獨立地表示氫原子或雜芳基， -  R 4C及R 4D彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基， -  R 4E表示-Cy 4或-CH 2-O-Cy 4， -  Cy 2表示芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基， -  Cy 3表示芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基， -  Cy 4表示芳基、雜芳基、芳基烷基或雜環烷基烷基， ♦ R 5表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 4,R 5)對表示亞環烷基， 或(R 4,R 5)對與其所連接之碳原子一起形成由3至7個環成員構成之非芳族環， ♦ R 8表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 4,R 8)對與其所連接之碳原子一起形成由3至7個環成員構成之非芳族環或芳族環， ♦ R 9表示氫原子， ♦ R 10表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， ♦ R 11表示氫原子、鹵素原子，或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基，或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基， ♦ R 12表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈羥基(C 1-C 6)烷基、乙醯基、甲醯基、-CH 2-O-四氫呋喃基、-Cy 6或-O-Cy 7，其中： -  Cy 6表示芳基、雜芳基、環烷基或芳基烷基， -  Cy 7表示芳基、環烷基或環烷基烷基， 或(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成由5至8個環成員構成之非芳族環，其可含有1或2個氧原子，其中該環可經R 18及R 18'取代， ♦ R 13表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基； ♦ R 18及R 18'彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 18,R 18')對與其所連接之碳原子一起形成環丙基環或環丁基環。 E141.根據E26.或E140.之化合物，其中式(I-e)化合物為：
Figure 02_image160
其中R 1、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如E26.或E140.中所定義。 E142.根據E141.之化合物，其中式(I-e)化合物為：
Figure 02_image162
其中R 1、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如E141.中所定義。 E143.根據E1之化合物，其為： -  (1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸； -  (1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸； -  (1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸； -  (1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-[(丙烷-2-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基乙氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2',2'-二甲基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(甲氧基甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； -  (1 r,3' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； -  (1 r,3' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,4' S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸； -  (1 r,4 S,4' R,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸。 E144.一種式(IIIA)化合物，
Figure 02_image164
其中R 11、R 12、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及
Figure 02_image166
係如E1中所定義， 作為用於根據E1製備式(I)化合物的合成中間物。 E145.根據E144.之式(IIIA)化合物，其為 6'-溴-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-酮。 E146.根據E144.或E145.之式(IIIA)化合物，其用作根據E1製備式(I)化合物之合成中間物。 E147.一種式(VA)化合物：
Figure 02_image168
其中R 1、R 11、R 12、X、Y 2、Y 3、Y 4及
Figure 02_image170
係如E1中所定義，且Hal表示鹵素原子，且PG表示羧酸官能基之保護基， 作為用於根據E1製備式(I)化合物的合成中間物。 E148.根據E147.之式(VA)化合物，其為： -  (1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯； -  (1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯。 E149.一種醫藥組合物，其包含根據實施例E1至E143.中任一者之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 E150.根據E149.之醫藥組合物，其用作抗細胞凋亡抑制劑。 E151.根據E149.之醫藥組合物，其用於治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病。 E152.根據E151.之醫藥組合物，其中該癌症為血液惡性病或實體腫瘤。 E153.根據E151.或E152.之醫藥組合物，其中該癌症為耐化療或耐放射性的。 E154.根據E152.之醫藥組合物，其中該血液惡性病為骨髓瘤，尤其多發性骨髓瘤；淋巴瘤，尤其非霍奇金淋巴瘤(NHL)及瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；及白血病，尤其慢性淋巴球性白血病(CLL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)及急性骨髓性白血病(AML)。 E155.根據E152.之醫藥組合物，其中該實體腫瘤係選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、食道癌及肝癌、結腸直腸癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌及肺癌，尤其非小細胞肺癌及小細胞肺癌。 E156.根據E151.之醫藥組合物，其中自體免疫及免疫系統疾病為類風濕性關節炎(RA)及全身性紅斑性狼瘡症(SLE)。 E157.如實施例E1至E143.中任一者之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用作抗細胞凋亡抑制劑。 E158.如實施例E1至E143.中任一 者之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病。 E159.根據實施例E1至E143.中任一者之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其係根據E158.使用，其中癌症為血液惡性病或實體腫瘤。 E160.根據實施例E1至E143.中任一者之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其係根據E158.使用，其中癌症係耐化療或耐放射性的。 E161.根據實施例E1至E143.中任一者之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其係根據E159.使用，其中血液惡性病為骨髓瘤，尤其多發性骨髓瘤；淋巴瘤，尤其非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；及白血病，尤其慢性淋巴球性白血病(CLL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)及急性骨髓性白血病(AML)。 E162.根據實施例E1至E143.中任一者之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其係根據E159.使用，其中該實體腫瘤係選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、食道癌及肝癌、結腸直腸癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌及肺癌，尤其非小細胞肺癌及小細胞肺癌。 E163.根據實施例E1至E143.中任一者之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其係根據E158.使用，其中自體免疫及免疫系統疾病為類風濕性關節炎(RA)及全身性紅斑性狼瘡症(SLE)。 E164.如實施例E1至E143.中任一者之式(I)化合物與抗癌劑之組合，該等抗癌劑選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑、蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑、免疫調節劑、E3接合酶抑制劑、嵌合抗原受體T細胞療法及抗體。 E165.一種醫藥組合物，其包含根據E164.之組合以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 E166.根據E165.之組合，其用於治療癌症。 E167.根據E166.之組合，其中癌症為耐化療或耐放射性的。 E168.根據E166.或E167. 之組合，其中癌症係選自骨髓瘤，尤其多發性骨髓瘤；淋巴瘤，尤其非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；白血病，尤其慢性淋巴球性白血病(CLL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)及急性骨髓性白血病(AML)；膀胱癌；腦癌；乳癌；子宮癌；食道癌及肝癌；結腸直腸癌；腎癌；黑色素瘤；卵巢癌；前列腺癌；胰臟癌及肺癌，尤其非小細胞肺癌及小細胞肺癌。 E169.根據實施例E1至E143.中任一者之式(I)化合物，其係用於治療需要放射線療法之癌症。
本發明化合物之藥理學研究已顯示其具有促細胞凋亡特性。使癌細胞中之細胞凋亡過程再活化的能力在癌症及免疫以及自體免疫疾病治療中具有重要治療意義。
本發明亦關於醫藥組合物，其包含至少一種式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。特定言之，此等醫藥組合物引起關注，其適用作抗細胞凋亡抑制劑，尤其用於治療癌症(血液惡性病及實體腫瘤)及自體免疫及免疫系統疾病。特定言之，此等醫藥組合物引起關注，其適用作抗細胞凋亡抑制劑，用於治療耐化療或耐放射性之癌症。較佳地，此等醫藥組合物可用於治療癌症(血液惡性病及實體腫瘤)與自體免疫及免疫系統疾病，其選自骨髓瘤，尤其多發性骨髓瘤；淋巴瘤，尤其非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；白血病，尤其慢性淋巴球性白血病(CLL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)及急性骨髓性白血病(AML)；膀胱癌；腦癌；乳癌；子宮癌；食道癌及肝癌；結腸直腸癌；腎癌；黑色素瘤；卵巢癌；前列腺癌；胰臟癌；肺癌，尤其非小細胞肺癌及小細胞肺癌；類風濕性關節炎(RA)或全身性紅斑性狼瘡症(SLE)。
此外，本發明亦係關於式(I)化合物與抗癌劑之組合，該等抗癌劑係選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑、蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑、免疫調節劑、E3接合酶抑制劑、嵌合抗原受體T細胞療法及抗體，並且本發明亦係關於包含該類型之組合之醫藥組合物及其在製造用於治療癌症之藥劑中的用途，該癌症尤其是血液惡性病及選自以下之實體腫瘤：骨髓瘤，尤其多發性骨髓瘤；淋巴瘤，尤其非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；白血病，尤其慢性淋巴球性白血病(CLL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)及急性骨髓性白血病(AML)；膀胱癌；腦癌；乳癌；子宮癌；食道癌及肝癌；結腸直腸癌；腎癌；黑色素瘤；卵巢癌；前列腺癌；胰臟癌及肺癌，尤其非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
或者，本發明化合物可與單株抗體連接。抗體藥物結合物(ADC)表示藉由經由連接子將細胞毒性藥物與單株抗體化學連接而形成的一類治療劑。ADC之單株抗體選擇性地與細胞(例如癌細胞)之目標抗原結合，且將藥物釋放至細胞或細胞環境中。ADC由於組合了抗體之特異性與藥物之細胞毒性潛能而具有治療潛能。然而，由於諸如不利的毒性概況、低功效及不佳的藥理學參數等各種因素，迄今為止，研發ADC作為治療劑所取得的成功有限。因此，仍需要克服此等難題且可選擇性地將Mcl-1抑制劑遞送至目標癌細胞的新穎ADC。
在另一態樣中，本發明化合物可與單株抗體或其片段連接，或與可與單株抗體相關或不相關的支架蛋白連接。抗體片段必須理解為Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或雙功能抗體之片段，其一般具有與其起源之抗體相同的結合特異性。根據本發明，可藉由諸如藉由酶(諸如胃蛋白酶或番木瓜蛋白酶)消化及/或藉由化學還原裂解二硫橋鍵之方法以抗體為起始物質獲得本發明之抗體片段。以另一方式，可藉由熟習此項技術者同樣熟知之基因重組技術或另外藉助於例如自動肽合成器(諸如由Applied Biosystems公司供應之自動肽合成器)之肽合成等獲得本發明中包含之抗體片段。
可與單株抗體相關或不相關之支架蛋白應理解為意謂含有或不含免疫球蛋白摺疊且產生類似於單株抗體之結合能力的蛋白。熟習此項技術者知曉如何選擇蛋白質支架。更特定言之，已知此類待選擇之支架應呈現如下若干特徵( Skerra, J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187)：系統發生良好保守、具有熟知三維分子組織之堅固架構(諸如結晶學或NMR)、小尺寸、無轉譯後修飾或僅具有低程度轉譯後修飾、容易製造、表現及純化。此類蛋白質支架可為(但不限於)選自由以下組成之群之結構：纖維結合蛋白且較佳為第十纖維結合蛋白III型域(FNfn10)、脂質運載蛋白、抗運載蛋白(Skerra, J. Biotechnol. 2001, 74, 257-75)、來自葡萄球菌蛋白A之域B的蛋白Z衍生物、硫氧還蛋白A或具有重複域之任何蛋白，該重複域諸如「錨蛋白重複」(Kohl等人 PNAS2003, 100, 1700-1705)、「犰狳重複(armadillo repeat)」、「富含白胺酸之重複」或「三十四肽重複」。亦可提及來自毒素(諸如蠍、昆蟲、植物或軟體動物毒素)或神經元氧化氮合成酶之蛋白抑制劑(PIN)的支架衍生物。 實例
本發明之化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。藉助於實例，本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。應理解，在下文所描述之方法期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(鹵素、羥基、胺基……)可經保護，隨後脫除保護基且官能化。較佳方法包括(但不限於)下文所描述之方法。本發明化合物可藉由遵循通用流程1、2、3、4、5、6、7及8中所概述之步驟來合成，該等流程包含製備中間 IIA、 IIB、 IIC、 IIIA、 IIIC、 IVA、 IVD、 VA、 VA'、 VB、 VIA、 VIA'、 VIB、 VIB'、 VIB''、 VIIA及 VIIA'之不同順序。起始物質 IA、 IB、 IC及 ID為市售的或藉由所報導文獻中之已知程序或如所說明製得。
通用流程 1
Figure 02_image172
其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、R 11、R 12及
Figure 02_image174
係如式(I)中所定義。
藉由使用中間物 IIA及 IIB製備含有螺環己烷支架之關鍵中間物酮 IIIA之通用方式概述於通用流程1中。使用強鹼(諸如NaH或LIHDMS)使起始物質 IA與(1,3-二氧雜環戊烷-2,2-二基)二(乙烷-2,1-二基)甲烷磺酸酯或2,2-雙(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環戊烷在低溫下進行螺環化且在酸性條件下進行縮酮裂解，得到中間物酮 IIIA。
或者，關鍵中間物酮 IIIA之製備可藉由如下進行：在高溫下在酸性條件下(例如使用PTSA)使起始物質 IB與甲基乙烯酮(亦被稱作丁-3-烯-2-酮)進行螺環化，得到中間物 IIB。最後，使用催化量之Pd/C及二氫(或用於氫化反應之其他已知試劑)來使 IIB氫化，得到 IIIA。
通用流程 2
Figure 02_image176
其中Y 2、Y 3、Y 4、R 6、R 11及R 12係如式(I)中所定義。
即使其中Y 1表示-N(R 6)-之螺環己烷衍生物亦可經由如以上通用流程1中所概述之合成途徑製備，製備此等特異性化合物之替代方式仍概述於通用流程2中。在高溫下使用Pd鹽(諸如Pd(OAc) 2)使起始物質 IC環化，得到中間物 IIC。最後，在甲酸銨存在下使用催化量之Pd/C來使 IIC氫化，接著在酸性條件下進行縮酮裂解，得到中間物酮 IIIC。
通用流程 3
Figure 02_image178
其中X、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、R 1、R 11、R 12及
Figure 02_image174
係如式(I)中所定義。
藉由使用中間物酮 IIA製備含有螺環己烷支架之 IVA之通用方式概述於通用流程3中。在一個實施例中，經由Bargellini反應，在NaOH及CHCl 3存在下在低溫下使用適當反應物R 1-X-H進行酮類官能化，得到 IVA。
在用於製備 IVA(其中X表示-N(R 2)-)之特定實施例中，在氰化物鹽存在下使用適當反應物R 1-NH 2使酮 IIIA發生史特萊克反應(Strecker reaction)，得到氰基中間物，將該氰基中間物轉化成相應醯胺衍生物且最終水解醯胺衍生物以產生 IVA。
在用於製備 IVA(其中X表示-N(R 2)-)之特定實施例中，在高溫下使用碳酸銨及氰化鉀使酮 IIIA發生布赫勒反應(Bucherer-Bergs reaction)，產生乙內醯脲中間物，其隨後經水解，得到胺基酸中間物且該胺基酸中間物最終在銅及R 1-Z (其中Z為鹵素原子)存在下發生烏爾曼反應，得到 IVA。
通用流程 4
Figure 02_image181
其中X、Y 2、Y 3、Y 4、R 1、R 6、R 11、R 12及R 16係如式(I)中所定義。
即使其中Y 1表示-N(R 6)-之螺環己烷衍生物亦可經由如以上通用流程3中所概述之合成途徑製備，製備此等特異性化合物之替代方式仍概述於通用流程4中。在酸性條件下使起始物質 ID螺環化，得到 IVD。
通用流程 5
Figure 02_image183
其中X、Y 2、Y 3、Y 4、R 1、R 4、R 11、R 12及
Figure 02_image185
係如式(I)中所定義，且Hal表示鹵素原子，且PG表示羧酸官能基之保護基。
在一個較佳實施例中，用於製備 VIIA之合成途徑概述於通用流程5中。使起始物質 IVA(其中Y 1表示-C(Hal)=或-C(Hal)(R 5)-且Hal表示鹵素原子)酯化，得到關鍵中間物 VA，其中PG表示羧酸官能基之保護基，諸如甲酯、乙酯等。隨後，根據經典化學反應，使用相應反應物引入R 4基團(例如使用R 4-ZnBr反應物的經金屬催化之交叉偶合，諸如根岸反應)，得到 VIA。在一個實施例中，當
Figure 02_image187
表示雙鍵時，可進行茚 VIA之中間物氫化步驟，得到相應茚烷。最後，在移除羧酸保護基之後(例如藉由酯水解)獲得 VIIA。
通用流程 6
Figure 02_image189
其中Cy 3、L、W 3、X、Y 2、Y 3、Y 4、R 1、R 11、R 12及
Figure 02_image191
係如式(I)中所定義，且PG表示羧酸官能基之保護基。
在一個較佳實施例中，用於製備 VIIA'之合成途徑概述於通用流程6中。使起始物質 IVA(其中Y 1表示-C(Br)=或-C(Br)(R 5)-)酯化，得到 VA'，其中PG表示羧酸官能基之保護基，諸如甲酯、乙酯等。在W 3-OH反應物存在下進行經金屬催化之交叉偶合反應，得到 VIA'。在一個實施例中，當
Figure 02_image193
表示雙鍵時，茚 VIA'之中間物氫化步驟有可能得到相應茚烷。最後，在中間物 VIA'上耦合Cy 3-L-H (例如經由光延反應)且移除羧酸保護基(例如藉由酯水解)之後獲得 VIIA'。
通用流程 7
Figure 02_image195
其中X、Y 2、Y 3、Y 4、R 1、R 11及
Figure 02_image193
係如式(I)中所定義，且Hal表示鹵素原子，且PG表示羧酸官能基之保護基。
在另一實施例中，用於製備 VIB、 VIB'及 VIB''之合成途徑概述於通用流程7中。使起始物質 IVA(其中Y 1表示-C(Hal)=或-C(Hal)(R 5)-，R 12表示氫原子且Hal表示鹵素原子)酯化，得到 VB，其中PG表示羧酸官能基之保護基，諸如甲酯、乙酯等。自中間物 VB來看，在現有化學反應中，可提及得到 VIB之弗瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)二氏醯化、得到 VIB'之甲醯化反應或得到 VIB''之鹵化反應。在一個實施例中，中間物 VIB可經由拜耳-維立格重排反應(Baeyer-Villiger rearrangement)轉化，其可在水解之後進一步得到羥化類似物、醚類似物或芳基衍生物。最後，根據通用流程5或6引入基團R 4。在另一實施例中，中間物 VIB'可經由還原反應轉化，得到羥甲基類似物。最後，根據通用流程5或6引入基團R 4。在另一實施例中，中間物 VIB''可經由苯環上之烷基化反應轉化。最後，根據通用流程5或6引入基團R 4。
應理解， IVA、 IVD、 VA、 VA'、 VB、 VIA、 VIB、 VIB'、 VIB''、 VIIA及 VIIA'可表示特定式(I)化合物或可表示用於製備式(I)化合物之中間物。舉例而言，如通用流程8中所示，可進行VIIA之羧酸轉化以用於製備 VIIIA或用於製備 IXA。
通用流程 8
Figure 02_image198
其中X、Y 2、Y 3、Y 4、R 1、R 4、R 11、R 12、R 17、R 17'及
Figure 02_image200
係如式(I)中所定義，且R 3'表示直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、-W 1-OR 3A、-W 1-O-C(O)-R 3A、-W 1-NR 3AR 3B、-W 1-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-C(O)-OR 3A、-W 1-O-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-P(O)(OR 3A) 2、-W 1-SO 2-OR 3A或-W 1-Cy 1。
由上述過程產生之對映異構體、非對映異構體之混合物可視分離性質而定藉由對掌性鹽技術、使用正相、逆相或對掌性管柱之層析分離成其單一組分。
縮寫 縮寫 名稱2-Me-THF             2-甲基-四氫呋喃 Ac                        乙醯基 AcCl                     乙醯氯 AcOH                   乙酸 AtaPhos                雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) aq.                        水溶液 B 2pin 2雙(頻哪醇基)二硼 BBr 3三溴化硼 BF 3×Et 2O              三氟化硼合二乙醚 BH 3×SMe 2硼烷二甲硫複合物 BH 3×THF              硼烷四氫呋喃複合物 Boc 2O                   二碳酸二-三級丁酯 Bn                        苯甲基 BnBr                     溴甲苯 BnOH                   苯甲醇 cataCXium ®A        二(1-金剛烷基)-正丁基膦 cc.                        濃縮 CHCl 3氯仿 CuI                       碘化銅(I) Cu(OAc) 2乙酸銅(II) Cu(OTf) 2三氟甲烷磺酸銅(II) DAST                   三氟化二乙基胺基硫 DBU                     1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM                     二氯甲烷 DDQ                     4,5-二氯-3,6-二側氧基-環己-1,4-二烯-1,2-二甲腈 DEA                     二乙胺 DIAD                    偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAL-H              氫化二異丁基鋁 DIPA                    二異丙胺 DIPE                     二異丙醚 DIPEA                  二異丙基乙胺 DMA N, N-二甲基乙醯胺 DMAP                   4-二甲基胺基吡啶 DME                     1,2-二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMP                     戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) DMSO                   二甲亞碸 dppp                     1,3-雙(二苯膦基)丙烷 DTBAD                 偶氮二甲酸二-三級丁酯 eq.                        當量 EDC×HCl N-(3-二甲胺基丙基)- N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 Et                         乙基 Et 2O                     二乙醚 EtI                        碘乙烷 EtMgCl                 氯化乙基鎂 EtOAc                   乙酸乙酯 EtOH                    乙醇 EtSH                     乙硫醇 h                          小時 HBTU                   六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨 Herrmann's catalyst   反-雙(乙酸基)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II) HOBt                    羥基苯并三唑 iPrMgCl                氯化異丙基鎂 iPrOH/IPA             異丙醇 Josiphos SL-J009 (R)-1-[(SP)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦 KOAc                   乙酸鉀 KO tBu                  三級丁醇鉀 LAH                     氫化鋰鋁 LDA                     二異丙基胺基鋰 LiHMDS                [雙(三甲基矽烷基)胺基]鋰 mCPBA                 3-氯過氧苯甲酸 Me                        甲基 MeCN                   乙腈 MeI                       碘甲烷 MeLi                     甲基鋰 MeMgCl                氯化甲基鎂 MeMgBr                溴化甲基鎂 MeOH                   甲醇 MeReO 3甲基三氧化錸(VII) MgSO 4硫酸鎂 min                       分鐘 MnO 2氧化錳(IV) MOM-Cl                氯甲基甲醚 MsCl                     甲烷磺醯氯 MVK                     甲基乙烯基酮 NaBH 4硼氫化鈉 NaCN                    氰化鈉 NaH                      氫化鈉 NaHCO 3碳酸氫鈉 NaOMe                  甲醇鈉 Na 2SO 4硫酸鈉 NBS N-溴代丁二醯亞胺 nBuLi                   正丁基鋰 nPrOH                  丙醇 NCS N-氯代丁二醯亞胺 NFSI N-氟雙(苯磺醯基)胺 NIS N-碘代丁二醯亞胺 NH 3氨 NH 4Cl                   氯化銨 NH 4HCO 3碳酸氫銨 NH 4HCO 2甲酸銨 NiCl 2×glyme          氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物 Ni(dppp)Cl 2[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯鎳(II) Pd/C                     鈀/活性炭 Pd(dppf)Cl 2[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) Pd(dppf)Cl 2×DCM  [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物 Pd 2(dba) 3參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) Pd(OAc) 2乙酸鈀(II) Pd(PPh 3) 2Cl 2雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) PE                        石油醚 PhNTf 2雙(三氟甲烷磺醯基)苯胺 Ph 2O                     二苯醚 PPh 3三苯膦 PMB                     4-甲氧基苯甲基 PMB-Br                 4-甲氧基溴甲苯 PMB-Cl                 4-甲氧基氯甲苯 POCl 3氧氯化磷(V) PPA                      聚磷酸 PPTS                    對甲苯磺酸吡啶鎓 Pt/C                      鉑/活性炭 PTFE                    聚四氟乙烯 PtO 2氧化鉑(IV) PTSA                    對甲苯磺酸單水合物 Rh 2(OAc) 4乙酸銠(II)二聚體 rt                          室溫 RuPhos                 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯 RuPhos Pd G2         氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) sat.                       飽和 SOCl 2亞硫醯氯 STAB                    三乙醯氧基硼氫化鈉 TBAB                   溴化四丁基銨 TBACl                  氯化四丁基銨 TBAF                    氟化四丁基銨 TBAI                    碘化四丁基銨 tBu                       三級丁基 tBuBr                    溴化三級丁烷 tBuOH                  三級丁醇 tBuXPhos              2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 TBDMS-Cl             三級丁基二甲基氯矽烷 TBDMS-OTf          三氟甲磺酸三級丁基二甲基矽烷酯 TBDPS-Cl             三級丁基二苯基氯矽烷 TBTU                    四氟硼酸 O-(苯并三唑-1-基)- N, N, N', N'-四甲基
Figure 111101052-002
TEA                      三乙胺 TFA                      三氟乙酸 TFAA                    三氟乙酸酐 Tf 2O                     三氟甲烷磺酸酐 THF                      四氫呋喃 TMSCHNN            重氮基甲基(三甲基)矽烷 TMS-Cl                 三甲基氯矽烷 TMS-CN                氰化三甲基矽烷 TsCl                      對甲苯磺醯氯 Urotropin              1,3,5,7-四氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷 通用合成註解
所有獲自商業來源之試劑均不經進一步純化即使用。無水溶劑獲自商業來源且未經進一步乾燥即使用。
使用LCMS及GCMS儀器及/或TLC監測反應。
使用塗佈有Merck Type 60 F 254矽膠之5 × 10 cm板進行薄層層析。
分析型LC-MS：本發明化合物係藉由高效能液體層析-質譜(HPLC-MS)，使用以下儀器表徵： ● 具有Agilent MSD 6140單四極桿之Agilent HP1200 LC，其以正或負離子電噴霧電離模式操作。分子量掃描範圍為100至1350 m/z。在210 nm及254 nm處進行並行UV偵測。在5 µL迴路注射下以於MeCN或THF/水(1:1)中之1 mM溶液形式供應樣本。在2個儀器上進行LCMS分析，其中之一用鹼性溶離劑操作，且另一者用酸性溶離劑操作。 鹼性LCMS：Gemini-NX，3 μm，C18，50 mm×3.00 mm i.d.管柱，在23℃下，在1 mL min -1流速下，使用5 mM NH 4HCO 3水溶液(溶劑A)及MeCN (溶劑B)，梯度自100%溶劑A開始且以100%溶劑B結束，經各種持續時間。 酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18，1.8 μm，50 mm×4.6 mm i.d.管柱，在40℃下，在1 mL min -1流速下，使用0.02% V/V HCOOH水溶液(溶劑A)及0.02% V/V HCOOH於MeCN 中之溶液(溶劑B)，梯度自100%溶劑A開始且以100%溶劑B結束，經各種持續時間。 ● 連接至具有ESI-APCI多模式來源之Agilent MSD 6140單四極桿的Agilent 1200 SL系列儀器，或使用連接至具有ESI-射流源之Agilent TOF 6230的Agilent 1290 Infinity II系列儀器：管柱：Thermo Accucore 2.6 µm，C18，50 mm × 2.1 mm，55℃，或Agilent Zorbax Eclipse plus 3.5 µm，C18，30 mm × 2.1 mm，35℃，溶離劑：溶劑A：10 mM NH 4OAc水溶液+ 0.08% (v/v) HCOOH；溶劑B：MeCN + 5% (v/v)，溶劑A + 0.08% (v/v) HCCOH，梯度自95%溶劑A開始且以95%溶劑B結束，或自60%溶劑A開始且以98%溶劑B結束，經各種持續時間。電離以正模式、負模式或正負切換模式記錄。
在Agilent 6850氣相層析儀及Agilent 5975C質譜儀上，使用具有0.25 µm HP-5MS塗層之15 m×0.25 mm管柱及作為載氣之氦氣進行組合氣相層析及低解析度質譜(LRMS)。離子源：EI +, 70 eV，230℃，四極桿：150℃，界面：300℃。
在Anton Parr MonoWave或CEM Discover®儀器中進行微波加熱。
在具有預裝填矽膠料筒(RediSep ®Rf正相矽膠急驟管柱(35-70µm，60 Å)、RediSep Rf Gold ®正相矽膠高效管柱(20-40µm，60 Å)、RediSep ®Rf逆相C18管柱(40-63 µm，60 Å)或RediSep Rf Gold ®逆相C18高效管柱(20-40 µm，100 Å)之ISCO CombiFlash Rf 200、Rf 200i及Rf+ Lumen TM上進行急驟層析。
製備型HPLC純化係在以下儀器上進行： 1. Armen Spot液相層析系統，其具有Gemini-NX ®10 µM C18，250 mm × 50 mm i.d.管柱，在118 mL min -1之流速下運行，使用UV二極體陣列偵測(210-400 nm)，除非另外規定，否則使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑。 2. CombiFlash EZ Prep (Teledyne ISCO)系統，其具有Gemini-NX ®10 µM C18，250 mm × 50 mm i.d.管柱，在118 mL min -1之流速下運行，使用UV偵測(210-400 nm)，除非另外規定，否則使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑。 3. Waters FractionLynx MS自動純化系統，其具有Gemini ®5 µm C18(2)，來自Phenomenex之100 mm × 20 mm i.d.管柱，在20 mL min -1之流速下運行，使用UV二極體陣列偵測(210-400 nm)及質量定向收集。質譜儀為Waters Micromass ZQ2000光譜儀，在正離子或負離子電噴霧電離模式下操作，分子量掃描範圍為150至1000。pH4溶離劑：溶劑A：10 mM NH 4OAc水溶液 + 0.08% (v/v) HCOOH；溶劑B：MeCN + 5% (v/v) 溶劑A + 0.08% (v/v) HCCOH。pH9溶離劑：溶劑A：10 mM NH 4OAc水溶液 + 0.08% (v/v)濃NH 3水溶液；溶劑B：MeCN + 5% (v/v)溶劑A + 0.08% (v/v)濃NH 3水溶液。 4. AccQPrep HP125 (Teledyne ISCO)系統，其具有Gemini® NX 5 µm C18(2)，來自Phenomenex之150 mm × 21.2 mm i.d.管柱，在20 mL min -1之流速下運行，或Gemini® NX 5 µm C18(2)，來自Phenomenex之250 mm × 30 mm i.d.管柱，在40 mL min -1流速下運行，使用UV (214及254 nm)及ELS偵測。pH4溶離劑：溶劑A：水+ 0.08% (v/v) HCOOH；溶劑B：MeCN + 0.08% (v/v) HCOOH。pH9溶離劑：溶劑A：水+ 0.08% (v/v)濃NH 3水溶液；溶劑B：MeCN + 0.08% (v/v) 濃NH 3水溶液。中性溶離劑：溶劑A：水；溶劑B：MeCN。
在Bruker Avance III 500 MHz光譜儀、Bruker Avance III 400 MHz光譜儀、Bruker DPX 400 MHz光譜儀及Bruker Avance NEO 400 MHz光譜儀上使用DMSO-d 6或CDCl 3作為溶劑進行 1H-NMR量測。 1H NMR資料呈δ值形式，以百萬分率(ppm)給出，使用溶劑之殘餘峰(對於DMSO-d 6，2.50 ppm；及對於CDCl 3，7.26 ppm)作為內標。分裂模式表示為：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quint (五重峰)、sept (七重峰)、m (多重峰)、br (寬峰)、br s (寬單峰)、br d (寬雙重峰)、br t (寬三重峰)、br m (寬多重峰)、dd (雙二重峰)、td (三二重峰)、dt (雙三重峰)、tt (三三重峰)、tm (三多重峰)、qd (四二重峰)、ddd (二雙二重峰)、dm (雙多重峰)。
在Shimadzu IT-TOF上測定HRMS，離子源溫度200℃，ESI +/-，電離電壓：(+-)4.5 kV。質量解析最小值10000。
使用ACD/Labs 2019.1.2. (文件版本：C05H41, Build: 111302, 2019年8月27日)。 通用程序
通用程序 1：對酯進行LAH還原 在N 2氛圍下分批添加LAH (3 eq.)至無水THF (2 mL/mmol酯)中。在40℃至50℃攪拌混合物15 min。隨後逐滴添加含適當酯(1 eq.)之無水THF (1 mL/mmol酯)，同時保持溫度在55℃與60℃之間。在回流溫度下攪拌混合物3 h，隨後使其冷卻至室溫且攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃。逐滴添加水(2 mL/g LAH)，然後在0至10℃逐滴添加15% NaOH水溶液(2 mL/g LAH)。攪拌混合物15 min，隨後添加水(6 mL/g LAH)且在室溫攪拌混合物1 h。濾出沈澱物。減壓濃縮濾液，隨後添加DCM及水。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。粗中間物不經進一步純化即使用。
通用程序 2 ：對二醇進行單保護 將適當的二醇(1 eq.)溶解於MeCN (3 mL/mmol二醇)中，隨後添加KI (1 eq.)及K 2CO 3(1.1 eq.)，然後添加2-二苯基硼烷基氧基乙胺(0.08 eq.)。攪拌混合物5 min，隨後添加MB-Cl (1.5 eq.)且在60℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水洗滌。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 3 ：對醇進行溴化 將PPh 3(1.1 eq.)溶解於DCM (0.25 mL/mmol醇)中且冷卻至0℃。逐滴添加溶解於DCM (0.25 mL/mmol醇)中之Br 2(1.2 eq.)。在室溫攪拌混合物1 h，隨後使其冷卻至0℃。在0℃逐滴添加適當醇(1 eq.)及TEA (1.25 eq.)於DCM (1.5 mL/mmol醇)中之混合物。在0℃攪拌30 min之後，使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後將其用Na 2S 2O 3飽和水溶液及水淬滅，分離各層，用DCM萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。添加庚烷，且攪拌並超聲處理混合物。過濾沈澱物且用庚烷洗滌。減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑來純化。
通用程序 4 ：Zn試劑形成 向烘乾燒瓶中添加鋅(1.4 eq.)且將該容器在160℃在真空下加熱1 h，隨後使其冷卻至室溫且置於N 2氛圍下。添加DMA (0.7 mL/mmol溴化合物)，然後添加I 2(0.05 eq.)。在室溫攪拌混合物5 min，隨後添加含適當溴化合物(1 eq.)之DMA (0.6 mL/mmol溴化合物)且在75℃攪拌混合物18 h，接著使其冷卻至室溫。將套管穿過濾紙(棉絮/矽藻土/棉絮)插入乾燥的施蘭克套管中，得到呈溶液形式之所需產物(濃度藉由用0.5M I 2溶液滴定所測定)，其不經進一步表徵即使用。
通用程序 5 ：溴化茚-1-酮 將適當茚-1-酮(1 eq.)溶解於DCM (1.5 mL/mmol茚-1-酮)中，隨後在室溫添加NBS (1.1 eq.)及PTSA (0.1 eq.)。在回流溫度下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。將其用水及鹽水淬滅且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 6 ：對溴-茚-1-酮進行氧代還原 將適當溴-茚-1-酮(1 eq.)溶解於DCM或MeOH (3.5 mL/mmol溴-茚-1-酮)中，冷卻至0℃，隨後分批添加NaBH 4(1-2 eq.)。在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。用水及鹽水淬滅混合物。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。粗中間物不經進一步純化即使用。
通用程序 7 ：茚烷除水 在配備Dean Stark設備的燒瓶中將適當茚烷(1 eq.)溶解於甲苯(50 mL/mmol茚烷)中。添加PTSA (0.64 eq.)且在回流溫度下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。添加飽和NaHCO 3水溶液且分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及DCM或庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 8a ：用含NaH之DMF進行螺環化 將適當的茚(1 eq.)及 製劑 1b(或 製劑 1a，在有說明的情況下，1.1 eq.)溶解於無水DMF (4 mL/mmol茚)中且在N 2氛圍下冷卻至0℃。添加NaH (2.2 eq.，60%於礦物油中之分散液)。在0℃攪拌1 h之後，使混合物升溫至室溫且攪拌，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且攪拌30 min。添加NaHCO 3飽和水溶液且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc或DCM及MeOH作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 8b ：用含LiHMDS之THF中進行螺環化 將適當的茚或異吲哚啉-1-酮(1 eq.)溶解於無水THF (10 mL/mmol茚或異吲哚啉-1-酮)中且在N 2氛圍下冷卻至-78℃。添加LiHMDS (1 M於THF中之溶液，2.2 eq.)，且在N 2氛圍下在-78℃攪拌混合物30 min。將 製劑 1b(1.2 eq.)溶解於無水THF (1 mL/mmol茚或異吲哚啉-1-酮)中且在-78℃逐滴添加。隨後使其升溫至室溫且攪拌，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 9 ：縮酮裂解 將適當縮酮(或縮醛，1 eq.)溶解於丙酮(6.2 mL/mmol縮酮)中，隨後添加2 M HCl水溶液(4.4 mL/mmol縮酮)。在45℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後使其冷卻至室溫。用NaHCO 3飽和溶水溶液將pH調節至7，並在減壓下移除丙酮。隨後將其用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑或使用DCM及MeOH (1.2% NH 3)作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 10 ：使用酮之Bargellini反應 將適當酮(1 eq.)溶解於THF (5 mL/mmol酮)中，隨後將其冷卻至0℃。添加適當苯胺或苯酚或硫醇(1-3 eq.)及固體NaOH (3-5 eq.)，然後逐滴添加CHCl 3(3-5 eq.)。在0℃攪拌混合物30 min，隨後使其升溫至室溫且在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用水淬滅，並用2 M HCl水溶液將pH調節至3-4。隨後將其用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑，或經由製備型RP-HPLC使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑來純化粗中間物。
通用程序 11 ：使用酮進行史特萊克反應 將適當酮(1 eq.)及適當苯胺或吡啶-胺(1.2 eq.)溶解於AcOH (10 mL/mmol酮)中，隨後逐滴添加TMS-CN (1.2 eq.)。在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。用25% NH 3水溶液將pH調節至10。隨後將其用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序 12a ：用乙醛肟/InCl 3水解腈 將適當腈(1 eq.)溶解於無水甲苯(4 mL/mmol腈)中，隨後添加乙醛肟(4.5 eq.)及InCl 3(0.07 eq.)。在75℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。在減壓下移除甲苯。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc或EtOAc及MeOH或DCM及MeOH作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 12b ：用H 2O 2水解腈 將適當腈(1 eq.)溶解於MeOH (70 mL/mmol腈)中，隨後添加1 M NaOH水溶液(5 mL/mmol腈)。在10℃分批添加H 2O 2溶液(30%，10 mL/mmol腈)。在室溫下攪拌30 min之後，將混合物加熱至35℃至50℃並攪拌，直至未觀測到進一步轉化。在冷卻下添加Na 2S 2O 3飽和水溶液，接著在減壓下移除MeOH。添加水且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 13 ：醯胺水解 將適當醯胺(1 eq.)溶解於2-甲氧基-乙醇(8 mL/mmol醯胺)中，隨後添加NaOH (15 eq.)及水(0.8 mL/mmol醯胺)。在120℃至200℃在微波照射下或無微波照射下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。用2 M HCl水溶液將pH設定為2至3。用EtOAc萃取混合物，且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc或DCM及MeOH作為溶離劑，或經由製備型RP-HPLC使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑來純化粗中間物。
通用程序 14 ：使用酮進行布赫勒反應 向燒瓶中裝入適當酮(1 eq.)、(NH 4) 2CO 3(4 eq.)、KCN (或NaCN，在有說明的情況下，2 eq.)、EtOH (5 mL/mmol酮)及水(6 mL/mmol酮)。在60℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。添加水與冰之混合物且將其攪拌15 min。過濾沈澱物，用水洗滌且減壓乾燥。
通用程序 15 ：乙內醯脲水解 向鐵氟龍燒瓶中裝入適當的乙內醯脲(1 eq.)，隨後添加LiOH×H 2O (10 eq.)及水(3 mL/mmol乙內醯脲)。在加熱至140℃之油浴中攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後使其冷卻至室溫。用濃HCl水溶液將pH設定為7。過濾所形成之沈澱物，用水洗滌且減壓乾燥。
通用程序 16 ：烏爾曼偶合 在N 2氛圍下向燒瓶中裝入適當胺基酸(1 eq.)、適當碘苯或溴苯(1.2 eq.)、CuI (0.1 eq.)、乙基-2-側氧基環己烷甲酸酯(0.4 eq.)、Cs 2CO 3(2 eq.)及DMF (10 mL/mmol胺基酸)。在105℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後使其冷卻至室溫。在減壓下移除DMF。添加水及鹽水且用DCM或EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑，或經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑來純化粗中間物。
通用程序 17a ：用TMS-CHNN酯化酸 將適當胺基酸(1 eq.)溶解於DCM (5 mL/mmol胺基酸)及MeOH (5 mL/mmol胺基酸)中，隨後添加TMS-CHNN (2至4 eq.)。在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。減壓移除溶劑，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc或DCM及MeOH作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 17b ：用MeI酯化酸 將適當胺基酸(1 eq.)溶解於DMF (8 mL/mmol胺基酸)中，隨後冷卻至0℃，添加Cs 2CO 3(1 eq.)及MeI (1.3 eq.)。在0℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。在減壓下移除DMF，接著添加水及鹽水且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 18：與2-溴-茚進行鈴木偶合 向微波小瓶中裝入適當的2-溴-茚衍生物(1 eq.)、適當的硼酸或硼酸酯(1.5至3 eq.)、Cs 2CO 3(3 eq.)及1,4-二㗁烷(10 mL/mmol茚)及水(3 mL/mmol茚)。用N 2吹掃小瓶，然後添加Pd(PPh 3) 4(0.1 eq.)。在微波照射下在120℃加熱混合物30 min。隨後將其用水稀釋，用2 M HCl水溶液將pH設定為3。將其用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑，或經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑來純化粗產物。
通用程序 19 ：氫化茚 將適當的茚(1 eq.)溶解於EtOAc (15 mL/mmol茚)中。添加10% Pt/C (0.1 g催化劑/g茚)，且抽空燒瓶並回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2。隨後在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其過濾，用EtOAc洗滌，且減壓濃縮濾液。當在低轉化率下停止還原時，使用新鮮催化劑重複氫化程序。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑，或經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑來純化粗產物。
通用程序 20 ：與NaAuCl 4偶合 將 製劑 7b(1 eq.)、適當的醇(5 eq.)及NaAuCl 4×2H 2O (0.05 eq.)放入小瓶中進行量測，密封且在70℃攪拌，直至未觀測到進一步轉化。隨後用DCM及MeOH稀釋混合物，過濾，且濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑，並接著經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑來純化粗產物。
通用程序 21 ：由甲酸酯形成醯胺 將適當羧酸(1 eq.)溶解於吡啶(12 mL/mmol羧酸)中。添加適當胺(1.1 eq.)及EDC×HCl (3 eq.)且在N 2氛圍下在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後，將其減壓濃縮，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化。
通用程序 22 ：TFA醯胺形成 將適當的茚(1 eq.)溶解於2-Me-THF (2.25 mL/mmol茚)中，隨後添加TEA (5 eq.)及DMAP (0.1 eq.)，接著冷卻至0℃。在0℃逐滴添加TFAA (20 eq.) (保持混合物溫度低於10℃)，隨後將其在50℃攪拌，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其冷卻至0℃且攪拌2 h。過濾沈澱物，溶解於DIPE中且進行音波處理。過濾沈澱物，用DIPE洗滌且乾燥。
通用程序 23 ：對茚進行弗瑞德克來福特二氏醯化 在N 2氛圍下在0℃向AlCl 3(3 eq.)於DCM (6 mL/mmol茚)中之懸浮液中添加AcCl (2 eq.)於DCM (2 mL/mmol茚)中之溶液且在0℃攪拌混合物30 min。隨後逐滴添加適當的茚(1 eq.)於DCM (2 mL/mmol茚)中之溶液且在0℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其倒在冰水上且攪拌15 min。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序 24 ：對乙醯基-茚進行拜耳-維立格氧化 將適當的茚(1 eq.)溶解於DCM (10 mL/mmol)中，隨後添加Na 2HPO 4(10 eq.)及 mCPBA (2.05 eq.)。在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用水稀釋且攪拌20 min。過濾沈澱物，且用DCM萃取濾液。將合併之有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序 25 ：對乙醯氧基-茚進行乙醯基裂解 將適當的茚(1 eq.)溶解於MeOH (6 mL/mmol茚)中，接著在N 2氛圍下添加NaOMe (1.65 eq.)。在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後，將其用水稀釋，用2 M HCl水溶液將pH設定為6，並用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序 26 ：對茚進行甲醯化 將適當的茚(1 eq.)溶解於TFA (5 mL/mmol茚)中，接著添加烏洛托品(urotropine) (3 eq.)。在回流溫度下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。減壓濃縮反應混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑來純化。
通用程序 27a ：與AtaPhos之根岸偶合 向配備有PTFE塗佈之磁性攪拌棒之烘乾圓底燒瓶中裝入適當的2-溴-茚衍生物(1 eq.)及AtaPhos (0.02 eq.)，接著在N 2氛圍下添加無水THF (6 mL/mmol茚)。添加1-甲基咪唑(1.7 eq.)及適當的Zn試劑(2 eq.)，且在50℃或在120℃在微波照射下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫，隨後用NH 4Cl飽和水溶液及水稀釋，接著用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑，或經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑來純化粗中間物。
通用程序 27b ：與Pd(I)-I-二聚體之根岸偶合 向配備有PTFE塗佈之磁性攪拌棒之烘乾圓底燒瓶中裝入適當的2-溴-茚衍生物(1 eq.)，接著在N 2氛圍下添加無水甲苯(10 mL/mmol茚)。在N 2流下添加二-µ-碘代雙(三-三級丁基膦基)二鈀(I) (0.02 eq.)。在50℃添加適當的Zn試劑(1.25 eq.)且在50℃至105℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。用NH 4Cl飽和水溶液及水稀釋混合物，接著經由矽藻土濾片過濾。用EtOAc萃取濾液，且將合併之有機層用鹽水洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 28a ：使用DDQ進行PMB裂解 將適當PMB衍生物(1 eq.)溶解於DCM (5 mL/mmol PMB衍生物)及水(0.5 mL/mmol PMB衍生物)中，接著冷卻至0℃。添加DDQ (1.2 eq.)且在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後，將其用水及鹽水稀釋，接著用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 28b ：用TfOH進行PMB裂解 將適當PMB衍生物(1 eq.)溶解於DCM (10 mL/mmol PMB衍生物)中，隨後添加1,3-二甲氧基苯(3 eq.)及TfOH (1.2 eq.)。在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用NaHCO 3飽和水溶液及水稀釋，接著用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc或DCM及MeOH (1.2% NH 3)作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 29 ：矽烷基保護基裂解 將適當矽烷基衍生物(1 eq.)溶解於THF (10 mL/mmol矽烷基衍生物)中，接著添加TBAF (1.1 eq.)。在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用NaHCO 3飽和水溶液及水稀釋，接著用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 30a ：與DTABD之光延偶合 將適當茚或茚烷或異吲哚啉(1 eq.)、PPh 3(2至3 eq.)及適當醇(2至3 eq.)溶解於THF或甲苯(10 mL/mmol茚烷)中。添加DTBAD (2至3 eq.)，且在50℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。減壓移除溶劑，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑或使用EtOAc及MeOH作為溶離劑，或經由製備型RP-HPLC使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑來純化粗中間物。
通用程序 30b ：與DIAD之光延偶合 在0℃或室溫下，向溶解於THF (5至10 mL/mmol醇)中之適當醇(1.5 eq.)及PPh 3(2至3 eq.)之溶液中逐滴添加DIAD (1.5 eq.)且攪拌所得溶液5 min。添加含適當的茚或茚烷或異吲哚啉(1 eq.)之THF (10 mL/mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用DCM稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc或MeOH及DCM作為溶離劑來純化粗中間物。
通用程序 31a ：使芳基氯與Josiphos偶合 將適當醇(1 eq.)溶解於甲苯(5至10 mL/mmol醇)中，隨後添加Josiphos SL-J009 (0.1 eq.)、適當芳基氯(1.2 eq.)、Cs 2CO 3(3 eq.)及氯化烯丙基鈀(II)二聚體(0.05 eq.)。用N 2對混合物進行鼓泡且在90℃攪拌，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。將混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc或MeOH及DCM作為溶離劑來純化粗中間物。
通用程序 31b ：對芳基氯進行烷基化 將適當醇(1 eq.)溶解於DMF (10 mL/mmol醇)中，接著分批添加NaH (60%分散液；3 eq.)且在0℃或室溫下攪拌混合物5 min。添加含適當芳基氯(1.5至2 eq.)之DMF (10 mL/mmol醇)。在90℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化，隨後使其冷卻至室溫。將其用水淬滅，隨後用DCM萃取。將合併之有機萃取物用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc或MeOH及DCM作為溶離劑或經由製備型RP-HPLC使用MeCN及水作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 31c ：對芳基氯進行烷基化 向溶解於DMSO (6 mL/mmol醇)中之適當醇(1 eq.)之溶液中添加KOtBu (3至4 eq.)且在室溫下攪拌混合物5 min，隨後添加含適當芳基氯(1.3至2.3 eq.)之DMSO (2至5 mL/mmol芳基氯)。在室溫或在50℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其分配於DCM與水之間，且將有機相用0.1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc或MeOH及DCM作為溶離劑或經由製備型RP-HPLC使用MeCN及水作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 32 ：光延偶合，然後水解 步驟A-光延偶合 將適當的茚或茚烷或異吲哚啉(1 eq.)、PPh 3(2至3 eq.)及適當的醇或胺(2至3 eq.)溶解於THF或甲苯(10 mL/mmol茚烷)中。添加DTBAD (2至3 eq.)，且在50℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。減壓移除溶劑，且經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑或經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗中間物。
步驟B-水解 將所獲得中間物(1 eq.)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL/mmol酯)中，隨後添加水(10 mL/mmol酯)及LiOH×H 2O (10至20 eq.)且在60℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。用2 M HCl水溶液將pH設定為6至8，且接著用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑，或經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑來純化粗產物。
通用程序 33a ：水解 將適當酯(1 eq.)溶解於1,4-二㗁烷或MeOH (對於酯為10 mL/mmol)中，接著添加水(10 mL/mmol酯)及LiOH×H 2O (10至20 eq.)且在60℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。用2 M HCl水溶液將pH設定為6至8，且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑，或經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑來純化粗產物。
通用程序 33b ：在微波反應器中水解 向溶解於MeOH (對於酯為10 mL/mmol)中之適當酯(1 eq.)中添加LiOH×H 2O (5至10 eq.)且在微波照射下在110至130℃加熱混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。隨後，將其用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，並接著用DCM萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc或MeOH及DCM作為溶離劑或經由製備型RP-HPLC使用MeCN及水作為溶離劑純化粗產物。
通用程序 34 ：與三氟甲磺酸酯之鈴木偶合 將 製劑 16a(1 eq.)、適當硼酸酯或硼酸(1.2至2 eq.)、Cs 2CO 3(2 eq.)及Pd(dppf)Cl 2(0.1 eq.)放入小瓶中進行量測，用N 2吹掃小瓶。添加THF (5 mL/mmol三氟甲磺酸酯)及水(1.5 mL/mmol三氟甲磺酸酯)。密封小瓶且在85℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後使混合物冷卻至室溫，且將其直接注入製備型RP-HPLC迴路中且使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化。
通用程序 36 ：用NaBH 4進行羰基還原 將適當乙醯基或甲醯基衍生物(1 eq.)溶解於MeOH (20 mL/mmol乙醯基化合物)中且冷卻至0℃。分批添加NaBH 4(2 eq.)，且在0℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用DCM萃取。其經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 37 ：對異吲哚啉-1-酮進行烷基化 將適當異吲哚啉-1-酮(1 eq.)溶解於無水DMF (2.5 mL/mmol異吲哚啉-1-酮)中且在N 2氛圍下冷卻至0℃。添加NaH (60%於礦物油中之分散液，1.2 eq.)，接著升溫至室溫且在室溫攪拌20 min。逐滴添加適當的溴烷(1.5 eq.)且在室溫攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物。
通用程序 38 ：還原異吲哚啉-1-酮 將適當異吲哚啉-1-酮(1 eq.)溶解於無水THF (3 mL/mmol異吲哚啉-1-酮)中且在N 2氛圍下冷卻至0℃。在0℃逐滴添加含LAH之THF (1 M，1.5至2.0 eq.)且在0至50℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後逐滴添加水(1 mL/g LAH)，然後在0至10℃逐滴添加15% NaOH水溶液(1 mL/g LAH)。攪拌混合物15 min，隨後再次添加水(3 mL/g LAH)且在室溫攪拌混合物1 h。接著，其經由矽藻土濾片過濾，用EtOAc洗滌。將濾液用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序 39 ：異吲哚啉-1-酮之Pd催化合成 使適當苯甲醯胺(1 eq.)溶解於MeCN (10 mL/mmol苯甲醯胺)中。添加PPh 3(0.5 eq.)、K 2CO 3(3 eq.)、TBACl (1.5 eq.)及Pd(OAc) 2(0.15 eq.)且在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序 40 ：用甲磺酸酯進行烷基化 向適當甲磺酸酯(1 eq)於MeCN (10至20 mL/mmol)中之溶液中添加K 2CO 3或Cs 2CO 3(2至3 eq)及適當醇或胺(1.2 eq)。在70℃加熱混合物，直至未觀測到進一步轉化，且隨後冷卻至室溫。將混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc或MeOH及DCM作為溶離劑純化粗產物。
通用程序 41a ：對醇、NaH鹼進行矽烷基保護 在N 2下向冷卻至0℃之適當醇(1 eq.)於THF (5至10 mL/mmol)中之溶液中分批添加NaH (60%呈礦物油中之分散液，1至1.2 eq.)且攪拌混合物15 min。逐滴添加含適當氯化矽烷(1至1.2 eq.)之THF (1至5 mL/mmol)，冷卻移除，且在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。藉由添加NH 4Cl飽和水溶液淬滅混合物且將其分配於EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且真空濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗物質。
通用程序 41b ：對醇、咪唑鹼進行矽烷基保護 向適當醇(1 eq.)及咪唑(2 eq.)於DMF (5至10 mL/mmol)中之溶液中逐滴添加適當氯化矽烷(1.1至1.4 eq.)且在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。藉由添加NH 4Cl飽和水溶液淬滅混合物且將其分配於EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且真空濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗物質。
通用程序 42 ：對二醇進行甲苯磺醯基保護 向適當醇(1 eq.)於DCM (1-2 mL/mmol)中之溶液中添加DMAP (0.1 eq)、TEA (2.5-3.5 eq)及TsCl (2.5-3.5 eq)。在25℃至40℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用2 M HCl水溶液淬滅且分離各層。將有機層用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序 43 ：用雙甲苯磺酸酯進行雙重烷基化 向適當兒茶酚衍生物(1 eq)於DMF (15 mL/mmol)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2-3 eq)及適當雙甲苯磺酸酯(1-1.5 eq)。在N 2下在80℃加熱混合物，直至未觀測到進一步轉化，且隨後冷卻至室溫。過濾混合物，且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN及/或IPA作為溶離劑來純化濾液。 製劑
製劑 1a二甲烷磺酸(1,3-二氧雜環戊烷-2,2-二基)二(乙烷-2,1-二基酯)
Figure 02_image202
向2-[2-(2-羥乙基)-1,3-二氧戊環-2-基]乙-1-醇(13.5 g，83.2 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中添加TEA (35.4 mL，25.6 g，254 mmol)且冷卻至-40℃。逐滴添加MsCl (16.1 mL，23.8 g，208.1 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液且在-40℃持續攪拌30 min。使反應物升溫至0℃且藉由添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅。分離有機物且用另一部分DCM萃取水相。將合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈白色結晶固體之 製劑 1a(25.5 g，80.1 mmol，96%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 4.36 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 4.00 (s, 4H), 3.05 (s, 6H), 2.17 (t, J= 6.8 Hz, 4H)。
製劑 1b2,2-雙(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環戊烷
Figure 02_image204
使用 通用程序 3且使用2-[2-(2-羥乙基)-1,3-二氧戊環-2-基]乙醇作為適當的醇，獲得 製劑 1b。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 3.9 (s, 4H), 3.44 (m, 4H), 2.19 (m, 4H)。LRMS C 7H 12Br 2O 2: 計算值285.92；實驗值207.0 (M-HBr)。
製劑 2a1及 製劑 2a2 製劑 2aA5-[( E)-2-(2-溴-5-甲基-苯胺基)乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮
Figure 02_image206
在室溫下向2-溴-5-甲基-苯胺(24.4 g，131 mmol)於EtOH (610 mL)中之溶液中添加5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(26.9 g，144.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物45 min。隨後將其減壓濃縮。用DIPE消化殘留物。過濾沈澱物且用DIPE洗滌。在40℃減壓乾燥沈澱物，得到 製劑 2aA。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.51 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。
製劑 2aB8-溴-5-甲基-喹啉-4-醇
Figure 02_image208
在配備有N 2入口、頂置式攪拌器及空氣冷卻式回流冷凝器之2 L三頸燒瓶中，將 製劑 2aA(78.5 g，231.0 mmol)於Ph 2O (393 mL)中之溶液置於預加熱浴中且在270℃攪拌40 min。在反應期間，施加緩慢N 2流。使反應混合物冷卻至100℃，且將其倒入1.6 L經充分攪拌之庚烷中。濾出沈澱物且溶解於DIPE (320 mL)與庚烷(160 mL)之混合物中。使其回流15 min，隨後使其冷卻至室溫。過濾混合物且用DIPE洗滌沈澱物。重複此回流結晶過程。減壓乾燥固體，得到 製劑 2aB。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.77 (br s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 2.75 (s, 3H)。
製劑 2a1(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image210
及 製劑 2a2(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image212
將 製劑 2aB(120 g，504 mmol)溶解於AcOH (1100 mL)及MeOH (500 mL)中。向混合物中添加CH 3COONa×3H 2O (103 g，756 mmol)及10% Pd/C (12.0 g，0.1 g/g 喹啉-4-醇)。抽空高壓釜且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在10巴H 2下在50℃攪拌反應混合物1.5 h。抽空燒瓶且回填N 2，並添加含PtO 2(12.0 g，0.1 g/g喹啉-4-醇)之TFA (116 mL)。抽空燒瓶且填充H 2。在10巴H 2下在50℃攪拌反應混合物4 h。反應混合物經由矽膠濾片過濾且用MeOH洗滌。減壓濃縮濾液。添加MeOH且減壓濃縮以移除痕量AcOH及TFA。添加6 M NH 3於MeOH (90 mL)中之溶液且減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM-MeOH混合物(4:1)中且蒸發於矽膠上。經由急驟層析使用NH 3/MeOH及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。將所得中間物溶解於MeOH (240 mL)及 iPrOH (640 mL)中且在60℃攪拌20 min，隨後添加庚烷(250 mL)。過濾沈澱物且用 iPrOH (50 mL)洗滌。使濾液冷卻至室溫且過濾沈澱物。減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於DIPE (250 mL)中，在45℃攪拌20 min，隨後添加庚烷(250 mL)，且過濾沈澱物並乾燥，得到外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AS-V，100×500 mm，20 µm，溶離劑：3:15:82 MeOH/iPrOH/庚烷+0.05% DEA。收集較早溶離之對映異構體作為 製劑 2a2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.05 (br s, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 10H 13NO: 計算值163.0997；實驗值164.1071 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體，且經由急驟層析使用MeOH及EtOAc作為溶離劑純化，得到 製劑 2a1。HRMS C 10H 13NO: 計算值163.0997；實驗值163.09939 (M+)。
製劑 3a 製劑 3aA2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,3-二㗁烷
Figure 02_image214
將1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基-苯(10.0 g，55.0 mmol)溶解於無水DCM (330 mL)中。添加2-甲基丙烷-1,3-二醇(4.07 mL，46.2 mmol)及PPTS (1.38 g，5.5 mmol)且在室溫下攪拌混合物3 h。隨後添加NaHCO 3(924 mg，11.0 mmol)且將其在室溫下攪拌30 min。隨後將其減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 3aA。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.35-7.31 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 5.43/5.37 (s, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.80/3.46 (dm/t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.09-1.99/1.68-1.62 (m, 1H), 1.23/0.70 (d, 3H)。
製劑 3aB(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-丙烷-1-醇
Figure 02_image216
及 製劑 3aC(2 S)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-丙烷-1-醇
Figure 02_image218
將 製劑 3aA(78.0 g，374 mmol)溶解於DCM (750 mL)中且冷卻至0℃。在0℃逐滴添加1 M DIBAL-H 於DCM (800 mL)中之溶液，接著使其升溫至室溫且攪拌1 h。隨後使其冷卻至0℃，在0℃逐滴添加MeOH (200 mL)，接著添加水(200 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後將其用水(600 mL)稀釋。分離各層。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。粗產物經由蒸餾(bp：190℃，0.45 mbar)純化，得到外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AS-V，10×500 mm，20 µm，溶離劑：10:90 EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 製劑 3aB。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.4 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.35/3.2 (dd+dd, 2H), 3.34/3.26 (t+t, 2H), 1.78 (m, 1H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 12H 18O 3: 計算值210.1256；實驗值210.12478 (M+)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 製劑 3aC。HRMS C 12H 18O 3: 計算值210.1256；實驗值210.12489 (M+)。
製劑 3aD三級丁基-[(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-丙氧基]-二苯基-矽烷
Figure 02_image220
將 製劑 3aC(420 mg，2.0 mmol)溶解於無水THF (6 mL)中。向混合物中添加咪唑(143 mg，2.1 mmol)及TBPS-Cl (537 µL，2.1 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 3aD。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.62-7.36 (m, 10H), 7.19 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.35/4.34 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59/3.56 (dd+dd, 2H), 3.41/3.31 (dd+dd, 2H), 1.92 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 28H 36O 3Si: 計算值448.2434；實驗值471.23248 (M+Na)。
製劑 3aE(2 R)-3-[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2-甲基-丙烷-1-醇
Figure 02_image222
使用 通用程序 28a且使用 製劑 3aD作為適當PMB衍生物，獲得 製劑 3aE。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (m, 4H), 7.45 (dd, 2H), 7.43 (m, 4H), 4.42 (t, 1H), 3.62/3.5 (dd+dd, 2H), 3.41/3.31 (dd+dd, 2H), 1.77 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.87 (d, 3H)。HRMS C 20H 28O 2Si: 計算值328.1859；實驗值329.1927 (M+H)。
製劑 3a[(2 S)-3-溴-2-甲基-丙氧基]-三級丁基-二苯基-矽烷
Figure 02_image224
使用 通用程序 3且使用 製劑 3aE作為適當醇，獲得 製劑 3a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.62 (m, 4H), 7.47 (dd, 2H), 7.45 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1 (s, 9H), 0.95 (d, 3H)。HRMS C 20H 27BrOSi: 計算值390.1015；實驗值333.03048 (M- tBu)。
製劑 3b溴-[(2 S)-3-[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基-2-甲基-丙基]鋅
Figure 02_image226
使用 通用程序 4且使用 製劑 3a作為適當溴化合物，獲得 製劑 3b。
製劑 3c1-[[(2 S)-3-溴-2-甲基-丙氧基]甲基]-4-甲氧基-苯
Figure 02_image228
使用 通用程序 3且使用 製劑 3aB作為適當醇，獲得 製劑 3c。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.25 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.31 (d, 2H), 2.05 (m, 1H), 0.94 (d, 3H)。HRMS C 12H 17BrO 2: 計算值272.0412；實驗值272.04064 (M+)。
製劑 3d溴-[(2 S)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-丙基]鋅
Figure 02_image230
使用 通用程序 4且使用 製劑 3c作為適當溴化合物，獲得 製劑 3d。
製劑 3e 製劑 3eA2-[(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-丙基]異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image232
將 製劑 3c(54.6 g，200 mmol)溶解於DMF (220 mL)中。向混合物中添加鄰苯二甲醯亞胺鉀(42.6 g，230 mmol)且在50℃攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。向混合物中添加EtOAc且在室溫下攪拌10 min，隨後用水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 3eA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.88-7.78 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.31/4.28 (d+d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.61/3.44 (dd+dd, 2H), 3.31/3.29 (dd+dd, 2H), 2.18 (m, 1H), 0.86 (d, 3H)。
製劑 3e(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-丙烷-1-胺
Figure 02_image234
將 製劑 3eA(688 mg，2.03 mmol)溶解於EtOH (8 mL)中。向混合物中添加水合肼(105 µL，2.13 mmol)且在N 2氛圍下在75℃攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫且用NH 4Cl飽和水溶液洗滌。有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 3e。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23 (dm, 2H), 6.90 (dm, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.32/3.20 (dd+dd, 2H), 2.52/2.37 (dd+dd, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 0.83 (d, 3H)。HRMS C 12H 19NO 2: 計算值209.1416；實驗值210.1492 (M+H)。
製劑 4a 製劑 4aA2''-溴二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image236
使用 通用程序 8a且使用2-溴-1 H-茚作為適當茚，獲得 製劑 4aA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.68 (dm, 1H), 7.36 (dm, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 2.11/1.17 (m+m, 4H), 2.11/1.87 (m+m, 4H)。HRMS C16 H17 Br O2: 計算值320.0412；實驗值321.0484 (M+H)。
製劑 4a2'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image238
使用 通用程序 9且使用 製劑 4aA作為適當縮酮，獲得 製劑 4a。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.91 (dm, 1H), 7.40 (dm, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.93/2.49 (m+m, 4H), 2.22/1.58 (m+m, 4H)。LRMS C 14H 13BrO: 計算值276.02；實驗值276.1 (M+)。
製劑 5a 製劑 5aA(1' s,1'' s)-2''-溴二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image240
使用 通用程序 14且使用 製劑 4a作為適當酮，獲得非對映異構體之4:1混合物。添加DME (7.5 mL/mmol)且在82℃攪拌混合物2 h，隨後緩慢冷卻至20℃並攪拌2 h。隨後將其過濾且減壓濃縮濾液。添加庚烷(1.4 mL/mmol)且將其在室溫下攪拌1 h。過濾沈澱物，用庚烷洗滌，獲得呈單一非對映異構體形式之 製劑 5aA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.80 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.72 (dm, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 2.38/1.76 (m+m, 4H), 2.12/1.17 (m+m, 4H)。HRMS C 16H 15BrN 2O 2: 計算值346.0317；實驗值347.0392 (M+H)。
製劑 5a(1 s,4 s)-4-胺基-2'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image242
使用 通用程序 15且使用 製劑 5aA作為適當乙內醯脲，獲得呈單一非對映異構體形式之 製劑 5a。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.05 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.81 (br s, 2H), 7.37 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 2.65 (td, J= 14.7, 5.0 Hz, 2H), 2.06 (td, J= 14.1, 4.4 Hz, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.11-1.02 (m, 2H)。HRMS C 15H 16NO 2Br: 計算值321.0364；實驗值322.0435 (M+H)。
製劑 5b 製劑 5bA6-溴-6,7-二氫-2 H,5 H-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-酮
Figure 02_image244
使用 通用程序 5且使用5,6-二氫環戊并[ f][1,3]苯并間二氧雜環戊烯-7-酮作為適當茚-1-酮，獲得 製劑 5bA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.21/6.20 (d+d, 2H), 4.97 (dd, 1H), 3.76/3.19 (dd+dd, 2H)。HRMS C 10H 7BrO 3: 計算值253.9579；實驗值254.9645 (M+H)。
製劑 5bB6-溴-6,7-二氫-2 H,5 H-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-醇
Figure 02_image246
將 製劑 5bA(69.0 g，271 mmol)溶解於MeOH (740 mL)中且用冰浴(0至5℃)冷卻。向混合物中分批添加NaBH 4(10.2 g，271 mmol)，隨後在0℃攪拌混合物30 min。用水(800 mL)稀釋反應混合物。過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到 製劑 5bB。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.82 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.98 (d, 2H), 4.82 (dd, 1H), 4.79 (d, 1H), 3.28/3.08 (dd+dd, 2H)。HRMS C 10H 9BrO 3: 計算值255.9735；實驗值255.97248 (M+)。
製劑 5bC6-溴-2 H,5 H-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯
Figure 02_image248
使用 通用程序 7且使用 製劑 5bB作為適當茚烷及無水CHCl 3代替甲苯，獲得 製劑 5bC。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.03 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.58 (d, 2H)。HRMS C 10H 7BrO 2: 計算值237.9629；實驗值237.95976 (M+)。
製劑 5bD6''-溴-2'' H-二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',5''-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]
Figure 02_image250
使用 通用程序 8a且使用 製劑 5bC作為適當茚，獲得 製劑 5bD。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 4H), 2.06/1.18 (m+m, 4H), 2.04/1.86 (m+m, 4H)。HRMS C 17H 17BrO 4: 計算值364.031；實驗值365.0383 (M+H)。
製劑 5bE6'-溴-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-酮
Figure 02_image252
使用 通用程序 9且使用 製劑 5bD作為適當縮酮，獲得 製劑 5bE。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.63 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.90/2.47 (m+m, 4H), 2.15/1.59 (m+m, 4H)。HRMS C 15H 13BrO 3: 計算值320.0048；實驗值320.0024 (M+)。
製劑 5bF6''-溴-2'' H-二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',5''-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-2,5-二酮
Figure 02_image254
使用 通用程序 14且使用 製劑 5bE作為適當酮，獲得呈非對映異構體之4:1混合物形式之 製劑 5bF。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.81 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 2.3/1.75 (td+d, 4H), 2.07/1.16 (td+d, 4H)。HRMS C 17H 15BrN 2O 4: 計算值390.0215；實驗值391.0286及391.0258 (M+H)。
製劑 5b4-胺基-6'-溴-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image256
使用 通用程序 15且使用 製劑 5bF作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之4:1混合物形式之 製劑 5b。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70/7.69 (s/s, 1H), 6.96/6.92 (s/s, 1H), 6.89/6.85 (s/s, 1H), 6.01/6.00 (s/s, 2H), 2.63-0.97 (m, 8H)。HRMS C 16H 16BrNO 4: 計算值365.0263；實驗值366.0644及366.0337 (M+H)。
製劑 6a及 製劑 6b及 製劑 6c 製劑 6aA(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image258
及 製劑 6bA(1 r,4 r)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image260
使用 通用程序 11且使用 製劑 4a作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 製劑 6aA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.82-7.17 (m, 4H), 7.24 (t, 1H), 7.12/7.06 (s, 1H), 6.96/6.94 (t, 1H), 6.92/6.90 (dm, 1H), 6.79 (dm, 1H), 6.59/6.57 (s, 1H), 2.64-1.19 (m, 8H)。HRMS C 21H 18BrClN 2: 計算值412.0342；實驗值413.0415 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 製劑 6bA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.82-7.17 (m, 4H), 7.24 (t, 1H), 7.12/7.06 (s, 1H), 6.96/6.94 (t, 1H), 6.92/6.90 (dm, 1H), 6.79 (dm, 1H), 6.59/6.57 (s, 1H), 2.64-1.19 (m, 8H)。HRMS C 21H 18BrClN 2: 計算值412.0342；實驗值413.0401 (M+H)。
製劑 6aB(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image262
使用 通用程序 12b且使用 製劑 6aA作為適當的腈，獲得 製劑 6aB。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.33/7.25 (br+br, 2H), 7.29 (td, 1H), 7.23 (td, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.62 (dm, 1H), 6.60 (dm, 1H), 2.46/2.10 (td+d, 4H), 2.13/0.94 (t+d, 4H)。HRMS C 21H 20BrClN 2O: 計算值430.0447；實驗值431.0517 (M+H)。
製劑 6a(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image264
使用 通用程序 13且使用 製劑 6aB作為適當的醯胺，獲得 製劑 6a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.21 (td, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 2.40/2.17 (t+d, 4H), 2.16/0.92 (t+d, 4H)。HRMS C 21H 19BrClNO 2: 計算值431.0288；實驗值432.0358 (M+H)。
製劑 6bB(1 r,4 r)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image266
使用 通用程序 12b且使用 製劑 6bA作為適當的腈，獲得 製劑 6bB。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (d, 1H), 7.49/7.16 (br+br, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (td, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.65 (dm, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.56/2.02 (m+m, 4H), 2.08/1.36 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 20BrClN 2O: 計算值430.0447；實驗值431.0526 (M+H)。
製劑 6b(1 r,4 r)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image268
使用 通用程序 13且使用 製劑 6bB作為適當的醯胺，獲得 製劑 6b。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.27 (td, 1H), 7.21 (td, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.39 (br, 1H), 2.62/2.06 (m+m, 4H), 2.04/1.32 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 19BrClNO 2: 計算值431.0288；實驗值432.0363 (M+H)。
製劑 6c(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image270
使用 通用程序 17a且使用 製劑 6a作為適當胺基酸，獲得 製劑 6c。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.71 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.23 (td, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40/2.27 (td+br d, 4H), 2.21/0.99 (td+br d, 4H)。HRMS C 22H 21BrClNO 2: 計算值445.0444；實驗值446.0506 (M+H)。
製劑 7a(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-4-(甲氧基羰基)螺[環己烷-1,1'-茚]-2'-羧酸
Figure 02_image272
將 製劑 6c(230 mg，0.55 mmol)溶解於DMF (6 mL)及水(2 mL)中。添加Pd(OAc) 2(11.2 mg，0.05 mmol)、dppp (24.8 mg，0.06 mmol)及TEA (210 µL，1.5 mmol)。將混合物置放於高壓釜中。抽空高壓釜且填充10巴CO。在80℃攪拌混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 7a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.42 (br s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.32 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.79/0.94 (td+d, 4H), 2.37/2.23 (td+d, 4H)。HRMS C 23H 22ClNO 4: 計算值411.1237；實驗值412.1312 (M+H)。
製劑 7b(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(羥甲基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image274
將 製劑 7a(6.80 g，16.5 mmol)溶解於THF (100 mL)中。向混合物中添加BH 3×SMe 2(3.90 mL，41.3 mmol)且在室溫下攪拌80 min。藉由添加MeOH、水及AcOH來淬滅反應物。減壓濃縮混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 7b。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.63 (dm, 1H), 7.32 (dm, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.27 (dd, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.39/2.18 (m+m, 4H), 2.11/1.00 (m+m, 4H)。HRMS C 23H 24ClNO 3: 計算值397.1445；實驗值398.1532 (M+H)。
製劑 8a 製劑 8aA(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[( E)-2-乙氧基乙烯基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image276
向製劑 6c(1.47 g，3.29 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(25 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加2-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(0.91 mL，4.28 mmol，1.3 eq)及K 3PO 4(2.79 g，13.16 mmol，4 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)，接著添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (134 mg，0.16 mmol，0.05 eq)且在80℃加熱混合物2 h。隨後使反應物分配於EtOAc與鹽水之間。分離有機相且用另一部分之EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈淡黃色粉末之 製劑 8aA(1.25 g，2.86 mmol，87%)。LRMS C 26H 28ClNO 3: 計算值437；實驗值438 (M+H)。
製劑 8a(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-羥乙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image278
向 製劑 8aA(470 mg，1.07 mmol，1 eq)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(3 mL，6 mmol，5.6當量)且在45℃加熱混合物45 min。冷卻後，使混合物分配於DCM與2 M NaOH水溶液之間。分離有機相且用另外部分之DCM萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。將殘餘物溶解於THF (10 mL)中，接著添加NaBH 4(56 mg，1.49 mmol，1.4 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。在用水淬滅之後，使混合物分配於EtOAc與水之間。分離有機相且用另外部分之EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf, 12 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到 製劑 8a。LRMS C 24H 26ClNO 3: 計算值411；實驗值412 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J= 7.8, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.51-6.45 (m, 3H), 4.71 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 5H), 2.46-2.35 (m, 4H), 2.27-2.06 (m, 4H), 0.93-0.86 (m, 2H)。
製劑 8b 製劑 8bA(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-羥乙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image280
使用 通用程序 19及 製劑 8a(150 mg，0.36 mmol，1 eq)作為適當的茚及EtOH代替EtOAc，獲得呈外消旋物形式之 製劑 8bA，其經分離為無色膠狀物(148 mg，0.36 mmol，98%)。LRMS C 24H 28ClNO 3: 計算值413；實驗值414 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43-7.35 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.49 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.95 (dd, J= 15.7, 7.3 Hz, 1H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.15-1.86 (m, 5H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.37-1.22 (m, 2H)。
製劑 8b(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(甲磺醯基)氧基]乙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image282
向 製劑 8bA(83 mg，0.2 mmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加 TEA (34 µL，0.24 mmol，1.2 eq)，然後逐滴添加MsCl (31 µL，0.4 mmol，2 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。隨後使其分配於DCM與水之間，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮，得到 製劑 8b。LRMS C 25H 30ClNO 5S: 計算值491；實驗值492 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46-7.39 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 6.49-6.43 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.00 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J= 15.7, 8.6 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.15-1.89 (m, 6H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 1H)。
製劑 9a 製劑 9aA溴化(3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)鋅
Figure 02_image284
使用 通用程序 4及(3-溴丙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷作為適當的溴化合物，獲得 製劑 9aA。
製劑 9aB(1 r,4 r)-2'-(3-{[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image286
使用 通用程序 27a且使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚及 製劑 9aA作為適當的鋅試劑，分離出呈無色膠狀物之 製劑 9aB(152 mg，0.28 mmol，63%)。LRMS C 31H 42ClNO 3Si: 計算值539；實驗值540 (M+H)。
製劑 9a(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image288
使用 通用程序 29且使用 製劑 9aB作為適當的矽烷基衍生物，分離出呈白色泡沫之 製劑 9a(79 mg，0.19 mmol，63%)。LRMS C 25H 28ClNO 3: 計算值425；實驗值426 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.51-6.43 (m, 3H), 4.50 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 6H), 1.83-1.74 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 2H)。
製劑 9b(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image290
在N 2氛圍下向 製劑 9a(675 mg，1.58 mmol，1 eq)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加5% Pt/C (300 mg，0.08 mmol，0.05 eq)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪7.5 h。反應物經由矽藻土過濾，用EtOH洗滌。減壓濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 12g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用15至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到外消旋物，即呈白色泡沫之 製劑 9b(421 mg，0.98 mmol，62%)。LRMS C 25H 30ClNO 3: 計算值427；實驗值428 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40-7.33 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.40 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.97 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 4H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.64-1.31 (m, 5H), 1.22-1.07 (m, 1H)。
製劑 9b1(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image292
及 製劑 9b2(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image294
藉由對掌性層析分離 製劑 9b之對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm，溶離劑：10:90 EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 製劑 9b1。HRMS C 25H 30ClNO 3: 計算值427.1914；實驗值428.1990 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 製劑 9b2。HRMS C 25H 30ClNO 3: 計算值427.1914；實驗值428.1988 (M+H)。
製劑 9c(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(甲磺醯基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image296
向 製劑 9b(390 mg，0.91 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (253 µL，1.82 mmol，2 eq)。將混合物冷卻至0℃，隨後逐滴添加MsCl (92 µL，1.18 mmol，1.3 eq)且接著在室溫下攪拌1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 12 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到外消旋物 製劑 9c。LRMS C 26H 32ClNO 5S: 計算值505.17；實驗值506.18 (M+H)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.23 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.99 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.55 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.06-1.53 (m, 8H), 1.51-1.33 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 1H)。
製劑 10a 製劑 10aA(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image298
使用 通用程序 27a且使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 製劑 10aA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70-7.03 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.40/4.37 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.33/3.30 (m, 2H), 2.47-0.78 (m, 8H), 2.35/1.99 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 0.94 (d, 3H)。HRMS C 34H 38ClNO 4: 計算值559.249；實驗值560.2557 (M+H)。
製劑 10a(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image300
使用 通用程序 28b且使用 製劑 10aA作為適當PMB衍生物，獲得 製劑 10a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69-7.07 (m, 4H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.54 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.35/3.30 (m+m, 2H), 2.48-0.81 (m, 8H), 2.36/1.91 (dd+dd, 2H), 1.97 (m, 1H), 0.90 (t, 3H)。HRMS C 26H 30ClNO 3: 計算值439.1914；實驗值440.1983 (M+H)。
製劑 10b(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image302
使用 通用程序19且使用 製劑 10a作為適當的茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 製劑 10b。HRMS C 26H 32ClNO 3: 計算值441.2071；實驗值442.2147及442.2133 (M+H)。
製劑 10b1(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image304
及 製劑 10b2(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image306
藉由對掌性層析分離 製劑 10b之非對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 製劑 10b2。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.37 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.42/3.20 (dd+dd, 2H), 2.96/2.53 (dd+dd, 2H), 2.43/1.99/1.88/1.45 (td+dt/td+dt, 4H), 2.08/1.90/1.71/1.34 (t+d/t+t, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.45/1.02 (t+t, 2H), 0.91 (d, 3H)。HRMS C 26H 32ClNO 3: 計算值441.2071；實驗值442.2143 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 製劑 10b1。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.93/2.51 (dd+dd, 2H), 2.44/1.97/1.88/1.44 (td+dt/td+dt, 4H), 2.12/1.89/1.71/1.36 (t+d/t+d, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.35/1.07 (t+t, 2H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 26H 32ClNO 3: 計算值441.2071；實驗值442.2139 (M+H)。
製劑 11a 製劑 11aA5-(溴甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷
Figure 02_image308
向(2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-5-基)甲醇(3.07 g，21 mmol，1 eq)於DCM (4 mL)及吡啶(2 mL)中之經攪拌溶液中添加CBr 4(3.24 mL，31.9 mmol，1.52 eq)，然後經1.5 h添加含PPh 3(5.51 g，21 mmol，1 eq)之DCM (5 mL)。在室溫下攪拌混合物18 h，隨後過濾且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf, 80 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% DCM/庚烷之梯度溶離純化，得到呈乳白色油狀物之 製劑 11aA(1.96 g，9.36 mmol，45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 3.99-3.90 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.58 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.36-1.30 (m, 6H)。
製劑 11aB溴化[(2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-5-基)甲基]鋅
Figure 02_image310
使用 通用程序 4且使用 製劑 11aA作為適當溴化合物，獲得 製劑 11aB。
製劑 11a(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image312
向烘乾燒瓶中添加含 製劑 6c(112 mg，0.25 mmol，1 eq)及AtaPhos (4 mg，5 µmol，0.02 eq)之THF (3 mL)。添加1-甲基咪唑(40 µL，0.5 mmol，2 eq)，然後添加 製劑 11aB(1 mL，0.5 M，0.5 mmol，2當量)，且隨後在室溫下攪拌18 h。經由矽藻土過濾混合物，用DCM洗滌，且將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。將殘餘物溶於MeOH (10 mL)中且添加PTSA (4 µL，0.04 mmol，0.2 eq)且在室溫下攪拌混合物1 h，隨後用K 2CO 3中和。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf, 12 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 製劑 11a(63 mg，0.14 mmol，55%)。LRMS C 26H 30ClNO 4: 計算值455；實驗值456 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.68-7.62 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.65-6.57 (m, 2H), 6.52-6.51 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.44 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 4H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 6H), 2.02-1.91 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 2H)。
製劑 11b(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image314
使用 通用程序 19且使用 製劑 11a作為適當茚，獲得 製劑 11B。LRMS C 26H 32ClNO 4: 計算值457；實驗值458 (M+H)。
製劑 12a(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-羥苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image316
使用 通用程序 18且使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚及(4-羥苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 製劑 12a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.62 (s, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.38 (dm, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.71 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.50/1.01 (m+m, 4H), 2.44/2.30 (m+m, 4H)。HRMS C 28H 26ClNO 3: 計算值459.1601；實驗值460.1667 (M+H)。
製劑 12b(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image318
使用 通用程序 18且使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚及(3-羥苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 製劑 12b。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.41 (s, 1H), 7.80-7.16 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.75 (dm, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (dm, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.50/1.04 (m+m, 4H), 2.44/2.28 (m+m, 4H)。HRMS C 28H 26ClNO 3: 計算值459.1601；實驗值460.1675 (M+H)。
製劑 12c(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體1
Figure 02_image320
使用 通用程序 19且使用 製劑 12b作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：IA，100×500 mm，20 µm，溶離劑：庚烷/THF/ iPrOH。收集較早溶離之對映異構體作為 製劑 12c。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 7.31-7.17 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.39 (dm, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.36/2.92 (dd, 2H), 3.32 (dd, 1H), 2.44-1.33 (m, 8H)。HRMS C 28H 28ClNO 3: 計算值461.1758；實驗值462.1833 (M+H)。
製劑 13a 製劑 13aAA(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image322
將 製劑 6c(112 g，251 mmol)溶解於2-Me-THF (564 mL)中。向混合物中添加TEA (175 mL，1254 mmol)及DMAP (3.06 g，25.1 mmol)且冷卻至0℃。在0℃逐滴添加TFAA (697 mL，5013 mmol) (保持反應混合物之溫度低於10℃)，隨後將其在50℃攪拌18 h。隨後將其冷卻至0℃且在0℃攪拌2 h。過濾沈澱物，溶解於DIPE (200 mL)中且進行音波處理。過濾沈澱物，用DIPE洗滌且乾燥，獲得 製劑 13aAA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.81 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.32 (dm, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.55-0.93 (m, 8H)。HRMS C 24H 20BrClF 3NO 3: 計算值541.0267；實驗值542.0328 (M+H)。
製劑 13aA(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-甲醯基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image324
使用 通用程序 26且使用 製劑 13aAA作為適當的茚，獲得 製劑 13aA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.00 (d, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73-7.6 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.58-1.40 (m, 8H)。HRMS C 25H 20BrClF 3NO 4: 計算值569.0216；實驗值587.0559 (M+NH 4)。
製劑 13aB(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-甲醯基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image326
使用 通用程序 27b且使用 製劑 13aA作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 製劑 13aB。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93-7.48 (m, 4H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.25/7.24 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.58/6.57 (s, 1H), 4.47-4.33 (d+d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.42-3.25 (m, 2H), 2.66-1.02 (m, 11H), 0.95/0.93 (d, 3H)。HRMS C 37H 37ClF 3NO 6: 計算值683.2261；實驗值706.21591 (M+Na)。
製劑 13aC(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲醯基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image328
使用 通用程序 33a且使用 製劑 13aB作為適當的酯，獲得 製劑 13aC。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.83 (br s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.22 (dm, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.85 (dm, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H), 4.40/4.37 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.34/3.30 (dd+dd, 2H), 2.46-2.01 (m, 8H), 2.42/2.06 (dd+dd, 2H), 2.20 (m, 1H), 0.94 (d, 3H)。HRMS C 34H 36ClNO 5: 計算值573.2282；實驗值574.2344 (M+H)。
製劑 13aD(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲醯基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image330
使用 通用程序 17a且使用 製劑 13aC作為適當胺基酸，獲得 製劑 13aD。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.98 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.40/4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.33/3.29 (dd+dd, 2H), 2.46-0.87 (m, 8H), 2.42/2.05 (dd+dd, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.94 (d, 3H)。HRMS C 35H 38ClNO 5: 計算值587.2438；實驗值588.2521 (M+H)。
製劑 13aE(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲醯基-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image332
使用 通用程序 28a且使用 製劑 13aD作為適當PMB衍生物，獲得 製劑 13aE。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.98 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.47-0.87 (m, 8H), 2.43/1.97 (m+m, 2H), 1.99 (m, 1H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 27H 30ClNO 4: 計算值467.1863；實驗值468.1924 (M+H)。
製劑 13aF(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1,3-二㗁烷-2-基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image334
將 製劑 13aE(1.39 g，2.97 mmol)溶解於甲苯(44.5 mL)中。添加丙烷-1,3-二醇(2.15 mL，29.7 mmol)及PPTS (60 mg，0.24 mmol)且使用迪恩-斯塔克裝備在回流溫度下攪拌混合物1 h。隨後將其減壓濃縮且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得 製劑 13aF。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.73 (br s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.15/3.96 (dm+tm, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.34/3.29 (m+m, 2H), 2.44-0.80 (m, 8H), 2.35/1.90 (m+m, 2H), 2.00/1.45 (m+dm, 2H), 1.96 (m, 1H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 30H 36ClNO 5: 計算值525.2282；實驗值526.23491 (M+H)。
製劑 13aG(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1,3-二㗁烷-2-基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image336
及 製劑 13aH(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1,3-二㗁烷-2-基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image338
使用 通用程序 19且使用 製劑 13aF作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 製劑 13aG。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.35 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.13/3.93 (dd+dd, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.42/3.19 (m+m, 2H), 2.95/2.53 (dd+dd, 2H), 2.41-1.36 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 1.99/1.44 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.41/0.94 (m+m, 2H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 30H 38ClNO 5: 計算值527.2438；實驗值528.2505 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 製劑 13aH。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.43 (t, 1H), 4.14/3.93 (dd+dd, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.94/2.49 (dd+dd, 2H), 2.42-1.37 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.99/1.44 (m+m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.25/1.03 (m+m, 2H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 30H 38ClNO 5: 計算值527.2438；實驗值528.2507 (M+H)。
製劑 13aI(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1,3-二㗁烷-2-基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image340
使用 通用程序 30a且使用 製劑 13aH作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當芳基醇，獲得 製劑 13aI。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.17-3.88 (m, 4H), 3.89/3.83 (dd+dd, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.01/2.53 (dd+dd, 2H), 2.76/2.64 (m+m, 2H), 2.50-1.36 (m, 14H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.42/1.31 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.333；實驗值673.3389 (M+H)。
製劑 13a(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲醯基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image342
將 製劑 13aI(430 mg，0.64 mmol)溶解於丙酮(4.8 mL)中，隨後添加2 M HCl水溶液(3.2 mL)。在45℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。用NaHCO 3飽和溶水溶液將pH調節至7，並在減壓下移除丙酮。用EtOAc萃取混合物，且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 13a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.98 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.11/2.63 (dd+dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.75/2.63 (m+m, 2H), 2.46-1.46 (m, 8H), 2.24 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.77/1.70 (m+m, 2H), 1.65/1.58 (m+m, 2H), 1.46/1.34 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。HRMS C 37H 43ClN 2O 4: 計算值614.2911；實驗值615.29814 (M+H)。
製劑 13b 製劑 13bA(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-甲醯基-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image344
使用 通用程序 28a且使用 製劑 13aB作為適當PMB衍生物，獲得呈白色固體之 製劑 13bA。LRMS C 29H 29ClF 3NO 5: 計算值563；實驗值：564 (M+H)。
製劑 13bB(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(1,3-二㗁烷-2-基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image346
向 製劑 13bA(26.58 g，47.13 mmol，1 eq)於甲苯(650 mL)中之溶液中添加丙烷-1,3-二醇(34.2 mL，471 mmol，10 eq)及PPTS (0.95 g，3.77 mmol，0.08 eq)。使用迪恩-斯塔克裝備(預填充甲苯)在回流下加熱混合物1 h且接著使其冷卻至室溫。使混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 330g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色泡沫之 製劑 13bB(26.4 g，42.4 mmol，90%)。LRMS C 32H 35ClF 3NO 6: 計算值621；實驗值：622 (M+H)。
製劑 13b C(1 r,2' R,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(1,3-二㗁烷-2-基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image348
及 製劑 13bD(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(1,3-二㗁烷-2-基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image350
使用 通用程序 19且使用 製劑 13bB作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。其藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，330g RediSep™矽膠濾筒)，用0至45% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化且分離。收集較早溶離之非對映異構體作為 製劑 13bC，分離為白色固體。LRMS C 32H 37ClF 3NO 6: 計算值623；實驗值：624 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70-7.50 (m, 4H), 7.17-7.05 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.79/3.78 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.15-2.92 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.30-1.93 (m, 5H), 1.73-1.40 (m, 7H), 1.16-1.04 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 3H), 0.68-0.57 (m, 1H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 製劑 13bD，分離為白色固體。LRMS C 32H 37ClF 3NO 6: 計算值623；實驗值：624 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76-7.44 (m, 4H), 7.16-7.00 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.79/3.79 (s, 3H), 3.17-2.90 (m, 3H), 2.54-1.36 (m, 13H), 1.02-0.52 (m, 5H)。
製劑 13bE(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(1,3-二㗁烷-2-基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image352
使用 通用程序 30a且使用 製劑 13bD作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得呈白色固體之 製劑 13bE。LRMS C 42H 48ClF 3N 2O 6: 計算值768；實驗值：769 (M+H)。
製劑 13b(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-甲醯基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image354
在90℃加熱 製劑 13bE(6.04 g，7.85 mmol，1 eq)於AcOH (24.3 mL，424 mmol，54 eq)與水(25 mL)之混合物中之溶液1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與水之間。分離各相，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色泡沫之 製劑 13b(4.8 g，6.76 mmol，86%)。LRMS C 39H 42ClF 3N 2O 5: 計算值710；實驗值：711 (M+H)。
製劑 13c(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(羥甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image356
使用 通用程序36且使用 製劑13a作為適當甲醯基衍生物，獲得 製劑 13c。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.97/2.50 (dd+dd, 2H), 2.76/2.67 (m+m, 2H), 2.50-1.36 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.84-1.66 (m, 2H), 1.66/1.60 (m+m, 2H), 1.45/1.33 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 37H 45ClN 2O 4: 計算值616.3068；實驗值：617.3141 (M+H)。
製劑 13d 製劑 13dA(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1,3-二㗁烷-2-基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image358
使用 通用程序 30a且使用 製劑 13aG作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 製劑 13dA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.41 (dm, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.17-3.88 (m, 4H), 4.00/3.87 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.00/2.58 (dd+dd, 2H), 2.73/2.59 (m+m, 2H), 2.45-1.28 (m, 14H), 2.13 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.66/1.18 (m+m, 2H), 1.08 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3330；實驗值：673.3408 (M+H)。
製劑 13dB(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲醯基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image360
使用 通用程序 9且使用 製劑 13dA作為適當縮醛，獲得 製劑 13dB。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.97 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.01/3.88 (dd+dd, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.12/2.70 (dd+dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.72/2.60 (m+m, 2H), 2.44-1.40 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.76/1.64 (m+m, 2H), 1.70/1.23 (m+m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 37H 43ClN 2O 4: 計算值614.2911；實驗值：615.2981 (M+H)。
製劑 13d(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(羥甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image362
使用 通用程序 36且使用 製劑 13dB作為適當甲醯基衍生物，獲得 製劑 13d。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (br d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.42 (dm, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.00/3.87 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.97/2.56 (dd+dd, 2H), 2.73/2.60 (m+m, 2H), 2.48-1.32 (m, 8H), 2.10 (br, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.68/1.21 (m+m, 2H), 1.52/1.47 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 37H 45ClN 2O 4: 計算值616.3068；實驗值：617.3140 (M+H)。
製劑 14a及 製劑 14b 製劑 14aA(1 s,4 s)-6'-乙醯基-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image364
使用 通用程序 23且使用 製劑 13aAA作為適當的茚，獲得 製劑 14aA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.10 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.65-1.28 (m, 8H), 2.60 (s, 3H)。HRMS C 26H 22BrClF 3NO 4: 計算值583.0373；實驗值584.0438 (M+H)。
製劑 14aB(1 s,4 s)-6'-(乙醯基氧基)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image366
使用 通用程序 24且使用 製劑 14aA作為適當茚，獲得 製劑 14aB。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.81-7.59 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.45-1.44 (m, 8H), 2.30 (s, 3H)。HRMS C 26H 22BrClF 3NO 5: 計算值599.0322；實驗值617.0654 (M+NH 4)。
製劑 14aC(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-羥基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image368
使用 通用程序 25且使用 製劑 14aB作為適當茚，獲得 製劑 14aC。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.53 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.40-1.50 (m, 8H)。HRMS C 24H 20BrClF 3NO 4: 計算值557.0216；實驗值575.0545 (M+NH 4)。
製劑 14aD(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(甲氧基甲氧基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image370
將 製劑 14aC(111 g，199 mmol)溶解於DCM (993 mL)中且在N 2氛圍下冷卻至0℃。在0℃添加DIPEA (138 mL，795 mmol)及MOM-Cl (60 mL，795 mmol)，隨後使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後將其用水及NaHCO 3飽和水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 14aD。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.83-7.58 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.55-1.30 (m, 8H)。HRMS C 26H 24BrClF 3NO 5: 計算值601.0479；實驗值619.0823 (M+NH 4)。
製劑 14aE(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image372
使用 通用程序 27b且使用 製劑 14aD作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 製劑 14aE。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.85/7.78 (s/s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.55/7.50 (t/t, 1H), 7.25/7.23 (d/d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.13/7.12 (d/d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.34/6.33 (s/s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.43/4.41/4.38/4.35 (d+d/d+d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.33/3.28 (dd+dd, 2H), 2.60-1.00 (m, 8H), 2.27/2.17/1.89/1.80 (dd+dd/dd+dd, 2H), 2.10 (m, 1H), 0.93/0.91 (d/d, 3H)。HRMS C 38H 41ClF 3NO 7: 計算值715.2524；實驗值733.2882 (M+NH 4)。
製劑 14aF(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image374
及 製劑 14bF(1 r,2' R,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image376
使用 通用程序 19且使用 製劑 14aE作為適當的茚並使用甲苯代替EtOAc，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 製劑 14bF。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67-7.41 (m, 4H), 7.22 (dm, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (dm, 2H), 6.77 (dm, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.41/4.36 (d+d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.32/3.10/3.07 (m+dd/dd, 2H), 2.89/2.46 (dd+dd, 2H), 2.29-1.35 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.12/0.83 (m+m, 2H), 0.87/0.85 (d/d, 3H)。HRMS C 38H 43ClF 3NO 7: 計算值717.268；實驗值735.2976 (M+NH 4)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 製劑 14aF。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74-7.40 (m, 4H), 7.16/7.14 (dm/dm, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.86/6.85 (dm/dm, 2H), 6.77 (dm, 1H), 6.67/6.66 (d/d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.31/4.28 (s/s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.17-2.99 (m, 2H), 2.90/2.87/2.40 (dd/dd+d, 2H), 2.44-1.18 (m, 8H), 2.20/2.15 (m/m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.03/0.94/0.75/0.65 (m/m+m/m, 2H), 0.77/0.74 (d/d, 3H)。HRMS C 38H 43ClF 3NO 7: 計算值717.268；實驗值735.2977 (M+NH 4)。
製劑 14aG(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image378
及 製劑 14bG(1 r,2' R,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image380
使用 通用程序 28a且使用 製劑 14aF作為適當PMB衍生物，獲得 製劑 14aG。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74-7.42 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.77/6.76 (dd, 1H), 6.67/6.66 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.37/4.34 (br t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.19-2.96 (m, 2H), 2.88/2.40 (dd+dd, 2H), 2.47-1.17 (m, 8H), 2.21/2.16 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.04/0.95/0.70/0.59 (m+m, 2H), 0.73/0.70 (d, 3H)。HRMS C 30H 35ClF 3NO 6: 計算值597.2105；實驗值615.2434 (M+NH 4)。
使用 通用程序 28a且使用 製劑 14bF作為適當PMB衍生物，獲得 製劑 14bG。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70-7.48 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.38/4.36 (t/t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38/3.07 (m+m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.90/2.43 (dm+d, 2H), 2.22-1.40 (m, 8H), 2.21 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.12/0.69 (m+m, 2H), 0.82 (d, 3H)。HRMS C 30H 35ClF 3NO 6: 計算值597.2105；實驗值615.2440 (M+NH 4)。
製劑 14aH(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image382
及 製劑 14bH(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image384
使用 通用程序 30a且使用 製劑 14aG作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 製劑 14aH。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12/8.10 (d/d, 1H), 7.79-7.42 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 6.78/6.77 (dd/dd, 1H), 6.71/6.68 (d/d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.94/2.44 (m+m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.74/2.63 (m+m, 2H), 2.51-1.20 (m, 8H), 2.30/2.25 (m/m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.77/1.73 (m+m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.23-0.81 (m, 2H), 0.91/0.86 (d/d, 3H), 0.91/0.90 (d/d, 3H)。
使用 通用程序 30a且使用 製劑 14aG作為適當茚烷及 製劑 2a2作為適當醇，獲得 製劑 14bH。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.11/8.09 (d/d, 1H), 7.81-7.45 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.78/6.77 (dd/dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.65/6.63 (d/d, 1H), 5.11/5.10 (s/s, 2H), 3.81/3.78/3.68/3.64 (dd+dd/dd+dd, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.35/3.34 (s/s, 3H), 2.95/2.48 (m+m, 2H), 2.83/2.77 (m/m, 1H), 2.73/2.62 (m+m, 2H), 2.58-1.18 (m, 8H), 2.34/2.27 (m/m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78/1.72 (m+m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.02/0.97 (d/d, 3H), 1.00/0.94 (m+m, 2H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 40H 46N 2O 6F 3Cl: 計算值742.2996；實驗值：743.3049 (M+H)。
製劑 14a(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-羥基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image386
將 製劑 14aH(3.30 g，4.44 mmol)溶解於DCM (44 mL)中。添加1.25 M HCl於EtOH (10.6 mL，13.3 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後將其用水、NaHCO 3飽和水溶液稀釋，且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用MeOH及DCM作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 14a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.04/9.03 (s/s, 1H), 8.12/8.10 (d/d, 1H), 7.80-7.40 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.71/6.68 (d/d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.45/6.43 (d/d, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.88/2.37 (m+d, 2H), 2.74/2.63 (m+m, 2H), 2.50-1.35 (m, 8H), 2.25/2.20 (m/m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.77/1.73 (m+m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.24-0.80 (m, 2H), 0.91/0.87 (d/d, 3H), 0.91/0.89 (d/d, 3H)。HRMS C 38H 42ClF 3N 2O 5: 計算值698.2734；實驗值699.2800 (M+H)。
製劑 14b(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-羥基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image388
將 製劑 14bH(2.294 g，33.09 mmol)溶解於DCM (330 mL)中。添加1.25 M HCl於EtOH (15.4 mL，19.3 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌混合物1 h。隨後將其用水、NaHCO 3飽和水溶液稀釋，且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用MeOH及DCM作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 14b。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.05/9.04 (s/s, 1H), 8.11/8.09 (d/d, 1H), 7.82-7.42 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.66/6.63 (d/d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.44/6.42 (d/d, 1H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.90/2.42 (m+dd, 2H), 2.85/2.79 (m/m, 1H), 2.56-0.86 (m, 14H), 2.29/2.22 (br/br, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.78/1.72 (m+m, 2H), 1.02/0.98 (d/d, 3H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 38H 42N 2O 5F 3Cl: 計算值698.2734；實驗值：699.2799 (M+H)。
製劑 14c(1 r,2' R,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-羥基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image390
使用 通用程序 30a且使用 製劑 14bG(4 g，6.69 mmol，1 eq)作為適當的茚烷及 製劑 2a1(1.64 g，10 mmol，1.5 eq)作為適當醇，獲得中間物，該中間物藉由裝載至DCM-濕式SCX濾筒(70 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌且用10% NH 3/MeOH/DCM溶離來純化，接著藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 40g RediSep™)，用0%至20%MeOH/EtOAc之梯度溶離進一步純化，獲得呈白色固體之 製劑 14c(2.48 g，3.55 mmol，53%)。LRMS C 38H 42ClF 3N 2O 5: 計算值698；實驗值：699 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.09 (s, 1H), 8.26/8.21 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.62-6.83 (m, 6H), 6.53-6.47 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 4H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.94-2.73 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.36-1.36 (m, 15H), 1.14-1.08 (m, 3H), 1.06-0.83 (m, 4H)。
製劑 15a 製劑 15aA(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image392
將 製劑 14aG(5.0 g，8.36 mmol)溶解於MeCN (100 mL)中。添加1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(873 mg，4.43 mmol)且在室溫下在暗處攪拌混合物2天。隨後將其用NaHCO 3飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 15aA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75-7.43 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 6.90/6.88 (s, 1H), 5.26-5.19 (d+d, 2H), 4.38/4.35 (t, 1H), 3.79/3.78 (s, 3H), 3.42/3.41 (s, 3H), 3.19-2.96 (m, 2H), 2.90/2.41 (dd+dd, 2H), 2.49-0.53 (m, 10H), 2.24/2.18 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 0.73/0.70 (d, 3H)。HRMS C 30H 34Cl 2F 3NO 6: 計算值631.1715；實驗值649.2039 (M+NH 4)。
製劑 15aB(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image394
使用 通用程序 30a且使用 製劑 15aA作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 製劑 15aB。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12/8.10 (d/d, 1H), 7.81-7.42 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.89/6.88 (s/s, 1H), 6.70/6.68 (d/d, 1H), 5.22 (m, 2H), 3.82-3.64 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.96/2.45 (m+d, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.74/2.64 (dm+m, 2H), 2.54-0.78 (m, 14H), 2.33/2.27 (m/m, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.86/0.81 (d/d, 3H)。HRMS C 40H 45Cl 2F 3N 2O 6: 計算值776.2607；實驗值777.2665 (M+H)。
製劑 15a(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-羥基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image396
將 製劑 15aB(2.12 g，2.73 mmol)溶解於DCM (27 mL)中。添加1.25 M HCl於EtOH (6.5 mL，8.18 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後將其用水及NaHCO 3飽和水溶液稀釋。將其用DCM萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 15a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.80 (br s, 1H), 8.12/8.10 (d/d, 1H), 7.84-7.41 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.71/6.68 (d/d, 1H), 6.66/6.64 (s/s, 1H), 3.83-3.60 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.89/2.39 (m+d, 2H), 2.74/2.64 (dm+m, 2H), 2.50-0.76 (m, 14H), 2.28/2.22 (m/m, 1H), 1.86 (m, 1H), 0.90/0.88 (d/d, 3H), 0.87/0.82 (d/d, 3H)。HRMS C 38H 41Cl 2F 3N 2O 5: 計算值732.2344；實驗值733.2423 (M+H)。
製劑 16a(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-[(三氟甲磺醯基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image398
將 製劑 14a(1.15 g，1.64 mmol)溶解於DCM (16 mL)中。添加吡啶(265 µL，3.28 mmol)且將混合物冷卻至0℃。在0℃添加1 M Tf 2O於DCM (1.97 mL，1.97 mmol)中之溶液，接著使其升溫至室溫且攪拌30 min。隨後將其冷卻至0℃，用0.1 M HCl水溶液將pH設定為7，且分離各層。用DCM萃取水層。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 16a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.34/8.33 (d/d, 1H), 7.82-7.44 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.10/7.09 (d/d, 1H), 7.03/7.01 (d/d, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.80/3.79 (s/s, 3H), 3.08/2.58 (m+d, 2H), 2.82/2.73 (m+m, 2H), 2.55-1.19 (m, 8H), 2.41/2.35 (br/br, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.21-0.82 (m, 2H), 0.92/0.91 (d/d, 3H), 0.85/0.79 (d/d, 3H)。HRMS C 39H 41ClF 6N 2O 7S: 計算值830.2227；實驗值831.2292 (M+H)。
製劑 16b(1 r,2' R,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-[(三氟甲磺醯基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image400
向 製劑 14c(1.21 g，1.73 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之冷卻至0℃的溶液中添加吡啶(279 µL，3.46 mmol，2 eq)，然後添加Tf 2O (341 µL，2.08 mmol，1.2 eq)，且在室溫下攪拌混合物2 h。使混合物分配於DCM與0.1 M HCl水溶液之間，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至4% MeOH/EtOAc之梯度溶離純化，得到呈灰白色固體之 製劑 16b(731 mg，0.88 mmol，51%)。LRMS C 39H 41ClF 6N 2O 7S: 計算值830；實驗值：831 (M+H)。
製劑 17a及 製劑 17b 製劑 17aA(1 s,4 s)-6'-乙醯基-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image402
使用 通用程序 33a且使用 製劑 14aA作為適當酯，獲得中間物，如 通用程序 17a中所描述對該中間物進行處理，獲得 製劑 17aA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (br s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (dm, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.44/2.31 (td+br d, 4H), 2.22/1.03 (td+br d, 4H)。HRMS C 24H 23BrClNO 3: 計算值487.055；實驗值488.0618 (M+H)。
製劑 17aB(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image404
使用 通用程序 27b且使用 製劑 17aA作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 製劑 17aB。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.24 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.43/2.24 (m+m, 4H), 2.41/2.03 (m+m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.12/0.88 (m+m, 4H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 36H 40ClNO 5: 計算值601.2595；實驗值602.26625 (M+H)。
製劑 17aC(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image406
使用 通用程序 28a且使用 製劑 17aB作為適當PMB衍生物，獲得 製劑 17aC。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.26 (br s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.61 (dm, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.59 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.50-0.84 (m, 8H), 2.43/1.97 (m+m, 2H), 2.00 (m, 1H), 0.91 (d, 3H)。HRMS C 28H 32ClNO 4: 計算值481.202；實驗值482.2088 (M+H)。
製劑 17a(1 r,2' S,4 S)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image408
及 製劑 17b(1 r,2' R,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image410
使用 通用程序 19且使用 製劑 17aC作為適當的茚並使用甲苯代替EtOAc，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm。溶離劑：50:50 iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 製劑 17b。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.91 (br s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.41/3.21 (m+m, 2H), 3.05/2.61 (dd+dd, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52-1.30 (m, 8H), 2.16 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.47/1.00 (m+td, 2H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 28H 34ClNO 4: 計算值483.2176；實驗值484.2245 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 製劑 17a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.90 (br s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24/3.20 (m+m, 2H), 3.02/2.57 (dd+dd, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52-1.36 (m, 8H), 2.16 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.32/1.07 (m+m, 2H), 0.86 (d, 3H)。HRMS C 28H 34ClNO 4: 計算值483.2176；實驗值484.2250 (M+H)。
製劑 18a 製劑 18aA6-甲氧基-1 H-茚
Figure 02_image412
將5-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(50.7 g，313 mmol)溶解於MeOH (500 mL)中且冷卻至0℃。分批添加NaBH 4(24.8 g，655 mmol)，接著使混合物升溫至室溫且攪拌1 h。隨後將其減壓濃縮。用水稀釋殘餘物且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF (300 mL)中。添加PTSA (3.0 g，15.6 mmol)且在75℃攪拌混合物隔夜。隨後將其用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 18aA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.84 (dt, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.44 (dt, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.36 (t, 2H)。HRMS C 10H 10O: 計算值146.0732；實驗值146.07341 (M+)。
製劑 18aB2-溴-6-甲氧基-1 H-茚
Figure 02_image414
將 製劑 18aA(12.0 g，82.4 mmol)溶解於DMSO (100 mL)中且冷卻至0℃。分批添加水(2.8 mL)，並接著添加NBS (15.0 g，84.4 mmol)。隨後使其升溫至室溫且攪拌30 min。隨後將其倒於冰上且過濾沈澱物。將沈澱物溶解於EtOAc中，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲苯(800 mL)中。添加PTSA (1.7 g，8.9 mmol)且在80℃攪拌混合物隔夜。隨後將其冷卻至室溫，用NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌。用甲苯萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 18aB。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.25 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.82 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.64 (s, 2H)。HRMS C 10H 9BrO: 計算值223.9837；實驗值223.98418 (M+)。
製劑 18aC2''-溴-6''-甲氧基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image416
及 製劑 18aD2''-溴-5''-甲氧基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image418
使用 通用程序 8a且使用 製劑 18aB作為適當茚，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離區位異構體。收集較早溶離之區位異構體作為 製劑 18aD。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.15-1.07 (m, 8H)。HRMS C 17H 19BrO 3: 計算值350.0518；實驗值351.0593 (M+H)。
收集較晚溶離之區位異構體作為 製劑 18aC。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.15-1.07 (m, 8H)。HRMS C 17H 19BrO 3: 計算值350.0518；實驗值351.0596 (M+H)。
製劑 18aE2'-溴-6'-甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image420
使用 通用程序 9且使用 製劑 18aC作為適當縮酮，獲得 製劑 18aE。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.91/2.52 (m, 4H), 2.17/1.66 (m, 4H)。LRMS C 15H 15BrO 2: 計算值306.0；實驗值306.0 (M+)。
製劑 18aF(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image422
使用 通用程序 11且使用 製劑 18aE作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 製劑 18aF。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.79 (dm, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.55/2.47 (m+m, 4H), 2.06/1.35 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 20BrClN 2O: 計算值442.0447；實驗值443.0526 (M+H)。
製劑 18aG(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image424
使用 通用程序 12b且使用 製劑 18aF作為適當的腈，獲得 製劑 18aG。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.37 (d, 1H), 7.34/7.24 (d+d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.62 (dm, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.47/2.09 (m+m, 4H), 2.09/0.95 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 22BrClN 2O 2: 計算值460.0553；實驗值461.0639 (M+H)。
製劑 18aH(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image426
使用 通用程序 13且使用 製劑 18aG作為適當的醯胺，獲得 製劑 18aH。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.26 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.40/2.17 (m+m, 4H), 2.14/0.95 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 21BrClNO 3: 計算值461.0393；實驗值462.0465 (M+H)。
製劑 18aI(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image428
使用 通用程序 17a且使用 製劑 18aH作為適當胺基酸，獲得 製劑 18aI。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.46 (dm, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.40/2.24 (m+m, 4H), 2.18/1.00 (m+m, 4H)。HRMS C 23H 23BrClNO 3: 計算值475.055；實驗值476.0620 (M+H)。
製劑 18aJ(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-(3-苯氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image430
使用 通用程序 18且使用 製劑 18aI作為適當的2-溴-茚及(3-苯氧基苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 製劑 18aJ。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (dm, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.51/1.07 (m+m, 4H), 2.43/2.28 (m+m, 4H)。HRMS C 35H 32ClNO 4: 計算值565.202；實驗值566.2099 (M+H)。
製劑 18aK(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-(3-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體1 及 製劑 18aL(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-(3-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體2
Figure 02_image432
使用 通用程序 19且使用 製劑 18aJ作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm。溶離劑：50:50 iPrOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 製劑 18aK。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.24 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (dm, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.81 (dm, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.37 (dm, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.25/2.92 (dd+dd, 2H), 2.43-1.25 (m, 8H)。HRMS C 35H 34ClNO 4: 計算值567.2177；實驗值568.2242 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 製劑 18aL。LRMS C 35H 34ClNO 4: 計算值567.2；實驗值568.3 (M+H)。
製劑 18a(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-羥基-2'-(3-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體1
Figure 02_image434
將 製劑 18aK(97 mg，0.17 mmol)溶解於DCM (2 mL)中。添加1 M BBr 3於DCM (340 µL，0.34 mmol)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物30 min。隨後將其用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中。添加2 M TMS-CHNN於Et 2O (170 µL，0.34 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌混合物30 min。隨後將其減壓濃縮且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得 製劑 18a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.17 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.87 (dm, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.80 (dm, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.37 (dm, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 3.20/2.87 (dd+dd, 2H), 2.39-1.25 (m, 8H)。HRMS C 34H 32ClNO 4: 計算值553.202；實驗值554.2091 (M+H)。
製劑 19a及 製劑 19b 製劑 19aA5-(苯甲氧基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image436
將5-羥基茚-1-酮(444 mg，3.0 mmol)溶解於MeCN (6 mL)中。添加K 2CO 3(912 mg，6.6 mmol)及溴甲基苯(392 µL，3.3 mmol)且在室溫下攪拌混合物5.5 h。隨後將其用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 19aA。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56 (d, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.58 (m, 2H)。HRMS C 16H 14O 2: 計算值238.0994；實驗值239.1071 (M+H)。
製劑 19aB5-(苯甲氧基)-2-溴-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image438
將 製劑 19aA(119 mg，0.5 mmol)溶解於CHCl 3(2 mL)及EtOAc (2 mL)中。分批添加CuBr 2(223 mg，1.0 mmol)且在60℃攪拌混合物8 h。隨後，其經由矽藻土濾片過濾，用EtOAc洗滌，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 19aB。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.97 (dd, 1H), 3.84/3.27 (dd+dd, 2H)。HRMS C 16H 13BrO 2: 計算值316.0099；實驗值317.0182 (M+H)。
製劑 19aC5-(苯甲氧基)-2-溴-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image440
使用 通用程序 6且使用 製劑 19aB作為適當的溴-茚-1-酮及MeOH作為溶劑，獲得 製劑 19C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.10/5.07 (d+d, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.36/3.15 (dd+dd, 2H)。HRMS C 16H 15BrO 2: 計算值318.0255；實驗值318.02499 (M+)。
製劑 19aD6-(苯甲氧基)-2-溴-1 H-茚
Figure 02_image442
使用 通用程序7且使用 製劑 19aC作為適當的茚烷，獲得 製劑 19aD。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.65 (dd, 2H)。HRMS C 16H 13BrO: 計算值300.0150；實驗值300.01360 (M+).
製劑 19aE6''-(苯甲氧基)-2''-溴二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image444
使用 通用程序 8b且使用 製劑 19aD作為適當茚烷，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離區位異構體。收集較早溶離之區位異構體作為 製劑 19aE。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (t, 4H), 2.08/1.19 (t+d, 4H), 2.03/1.85 (t+d, 4H)。HRMS C 23H 23BrO 3: 計算值426.0831；實驗值427.0900 (M+H)。
製劑 19aF6'-(苯甲氧基)-2'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image446
使用 通用程序 9且使用 製劑 19aE作為適當縮酮，獲得 製劑 19aF。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.91/2.47 (dd+dt, 4H), 2.18/1.62 (td+dt, 4H)。HRMS C 21H 19BrO 2: 計算值382.0569；實驗值382.05629 (M+)。
製劑 19aG(1 s,4 s)-6'-(苯甲氧基)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image448
使用 通用程序 11且使用 製劑 19aF作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 製劑 19aG。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50 (dm, 2H), 7.41 (tm, 2H), 7.35 (tm, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.88 (dm, 1H), 6.79 (dm, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.51/2.41 (d+tm, 4H), 2.06/1.27 (td+d, 4H)。HRMS C 28H 24BrClN 2O: 計算值518.076；實驗值519.0821 (M+H)。
製劑 19aH(1 s,4 s)-6'-(苯甲氧基)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image450
使用 通用程序 12a且使用 製劑 19aG作為適當的腈，獲得 製劑 19aH。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53-7.30 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 7.34/7.25 (br+br, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.62 (dm, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.45/2.07 (td+d, 4H), 2.10/0.94 (br t+d, 4H)。HRMS C 28H 26BrClN 2O 2: 計算值536.0866；實驗值537.0938 (M+H)。
製劑 19aI(1 s,4 s)-6'-(苯甲氧基)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image452
使用 通用程序 13且使用 製劑 19aH作為適當的醯胺，獲得 製劑 19aI。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.83 (br s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.35/2.20 (t+d, 4H), 2.16/0.96 (t+d, 4H)。HRMS C 28H 25BrClNO 3: 計算值537.0706；實驗值538.0786 (M+H)。
製劑 19aJ(1 s,4 s)-6'-(苯甲氧基)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image454
使用 通用程序 17a且使用 製劑 19aI作為適當胺基酸，獲得 製劑 19aJ。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50-7.32 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.46 (dm, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.35/2.23 (m+m, 4H), 2.17/0.98 (m+m, 4H)。HRMS C 29H 27BrClNO 3: 計算值551.0863；實驗值552.0935 (M+H)。
製劑 19aK(1 r,4 R)-6'-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image456
使用 通用程序 27a且使用 製劑 19aJ作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 製劑 19aK。LRMS C 41H 44ClNO 5: 計算值665；實驗值666 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50-7.45 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 3H), 2.22-2.01 (m, 5H), 1.99-1.89 (m, 1H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.90-0.82 (m, 2H)。
製劑 19aL(1 r,4 R)-6'-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image458
使用 通用程序 28b且使用 製劑 19aK作為適當PMB衍生物，獲得 製劑 19aL。LRMS C 33H 36ClNO 4: 計算值545；實驗值546 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.51-7.45 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.65-6.57 (m, 2H), 6.50-6.45 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.53 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 3H), 2.24-2.02 (m, 4H), 2.01-1.81 (m, 2H), 0.95-0.81 (m, 5H)。
製劑 19aM(1 r,2' S,4 S)-6'-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image460
及 製劑 19bM(1 r,2' R,4 R)-6'-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image462
使用 通用程序 19且使用 製劑 19aL作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm。溶離劑：30:70 iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 製劑 19bM。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.47-6.44 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.39 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.89/2.36 (m+m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.46-1.40 (m, 8H), 1.59 (m, 1H), 1.27/1.00 (m+m, 2H), 0.91 (d, 3H)。LRMS C 33H 38ClNO 4: 計算值547.25；實驗值548.4 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 製劑 19aM。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.45 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.44 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 2.86/2.41 (m+m, 2H), 2.40-1.32 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.33/1.04 (m+m, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 33H 38ClNO 4: 計算值547.249；實驗值548.25578 (M+H)。
製劑 19aN(1 r,2' S,4 S)-6'-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image464
將 製劑 19aM(955 mg，1.74 mmol)、噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇(527 mg，3.48 mmol)及PPh 3(914 mg，3.48 mmol)溶解於無水THF (17 mL)中且冷卻至0℃。添加40% DEAD於甲苯(1.52 mL，3.48 mmol)中之溶液且在0℃攪拌混合物2 h。隨後將其用水及NaHCO 3飽和水溶液稀釋。將其用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 19aN。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.50 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.48-6.42 (m, 12H), 6.99 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.16/4.10 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92/2.47 (dd+dd, 2H), 2.48-1.28 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.46/1.35 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 40H 41ClN 2O 4S: 計算值680.2476；實驗值681.25477 (M+H)。
製劑 19a(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-羥基-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image466
將 製劑 19aN(845 mg，1.24 mmol)溶解於DCM (25 mL)及EtSH (25 mL)中。添加BF 3×Et 2O (3.8 mL，30.5 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後將其用NaHCO 3飽和水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 19a。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.09 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.16/4.10 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.46-1.28 (m, 8H), 2.10 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.47/1.34 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 33H 35ClN 2O 4S: 計算值590.2006；實驗值591.2070 (M+H)。
製劑 19bN(1 r,2' R,4 R)-6'-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image468
將 製劑 19bM(990 mg，1.81 mmol)、噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇(546 mg，3.61 mmol)及PPh 3(947 mg，3.61 mmol)溶解於無水THF (18 mL)中且冷卻至0℃。添加40% DEAD於甲苯(1.57 mL，3.61 mmol)中之溶液且在0℃攪拌混合物1 h。隨後將其用水及NaHCO 3飽和水溶液稀釋。將其用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 19bN。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.50 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.23/4.12 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.97/2.52 (dd+dd, 2H), 2.42-1.27 (m, 8H), 2.17 (dd, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.67/1.28 (dd+dd, 2H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 40H 41ClN 2O 4S: 計算值680.2476；實驗值681.2549 (M+H)。
製劑 19b(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-羥基-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image470
將 製劑 19bN(864 mg，1.27 mmol)溶解於DCM (25 mL)及EtSH (25 mL)中。添加BF 3×Et 2O (3.8 mL，30.5 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後將其用NaHCO 3飽和水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 製劑 19b。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.09 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.42 (dm, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.23/4.12 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91/2.47 (dd+dd, 2H), 2.42-1.24 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.67/1.28 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 33H 35ClN 2O 4S: 計算值590.2006；實驗值591.2072 (M+H)。
製劑 20a(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二羥基-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image472
將 實例 839E(5.00 g，10.3 mmol，1 eq)溶解於DCM (103 mL)中且冷卻至0℃。一次性添加BBr 3(2.97 mL，30.9 mmol，3 eq)，且在0℃攪拌混合物30 min。接著添加MeOH且減壓濃縮混合物。再次添加MeOH且減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF中且用鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，獲得兒茶酚衍生物 製劑 20a(4.84 g，10.2 mmol，99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.54 (s, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.74/2.31 (dd+dd, 2H), 2.43-1.15 (m, 8H), 1.98 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.33/1.02 (m+m, 2H), 0.83 (d, 3H)。HRMS C 26H 32ClNO 5: 計算值473.1969；實驗值：474.2031 (M+H)。
製劑 20b(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二羥基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image474
將 實例 839(3.77 g，5.97 mmol，1 eq)溶解於DCM (60 mL)中且冷卻至0℃。一次性添加BBr 3(1.72 mL，17.9 mmol，3 eq)，且在0℃攪拌混合物30 min。亦觀測到甲酸酯之部分水解。添加MeOH且減壓濃縮混合物。再次添加MeOH且減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於THF中且用鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。如 通用程序 17a中所描述處理殘餘物，接著替代急驟層析，經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得兒茶酚衍生物 製劑 20b(3.25 g，5.25 mmol，88%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.93/3.86 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.80/2.34 (dd+dd, 2H), 2.77/2.67 (dm+m, 2H), 2.41-1.20 (m, 14H), 2.02 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.07 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 36H 43ClN 2O 5: 計算值618.2861；實驗值：619.2909 (M+H)。
實例 實例 1(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image476
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(46 µL，0.42 mmol，1 eq)處理在冰浴中冷卻的1'H-螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮(137 mg，0.64 mmol，1.5 eq)於THF (6 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物48 h。將混合物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，並接著用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(10 g)上且依次用DCM、MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且隨後真空濃縮。將殘餘物懸浮於DCM中且藉由過濾收集沈澱物，用DCM洗滌且真空乾燥，得到單一非對映異構體，呈白色粉末之 實例 1(10.7 mg，0.03 mmol，6%)。LRMS C 20H 19N 2O 3Br: 計算值414；實驗值：415 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.25 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.17 (td, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.97 (td, J= 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J= 7.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.28 (br s, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 2H)。
實例 2 實例 2A1'-乙基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image478
向'H-螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮(150 mg，0.7 mmol，1 eq)於MeCN (4 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(454 mg，1.39 mmol，2 eq)及EtI (62 µL，0.77 mmol，1.1 eq)且在N 2氛圍下在室溫下攪拌混合物18 h。將反應物用水稀釋，用EtOAc萃取。且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮，得到呈黃色固體之 實例 2A(97.4 mg，0.4 mmol，57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53 (dd, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (td, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7, 1H), 7.06 (td, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 3.74 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.88 (ddd, J= 15.6, 10.2, 5.9 Hz, 2H), 2.43 (dt, J= 14.9, 5.7 Hz, 2H), 2.16 (ddd, J= 14.9, 10.1, 5.2 Hz, 2H), 1.98 (dt, J= 12.6, 5.9 Hz, 2H), 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 2(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-1'-乙基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image480
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(44 µL，0.4 mmol，1 eq)處理 實例 2A(97.4 mg，0.4 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物18 h。將混合物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，並接著用EtOAc萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(10 g)上且依次用DCM、MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且隨後真空濃縮。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離純化，然後用DCM濕磨，得到單一非對映異構體，呈白色粉末之 實例 2(9.5 mg，0.02 mmol，5%)。LRMS C 22H 23N 2O 3Br: 計算值442；實驗值：443 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.85 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.29 (br s, 1H), 3.69 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.14 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 3 實例 3A1''H-二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image482
向1'H-螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮(250 mg，1.16 mmol，1 eq)及4Å分子篩於無水甲苯(10 mL)中之懸浮液中添加PTSA (11 mg，0.06 mmol，0.05 eq)及乙二醇(0.13 mL，2.32 mmol，2 eq)且使反應物回流18 h。將混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈玉色固體之 實例 3A(263 mg，1.01 mmol，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.35 (s, 1H), 7.31 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.18 (td, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (td, J= 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 4H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 6H)。
實例 3B1'',2''-二氫二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]
Figure 02_image484
藉由逐滴添加含LAH之THF (1 M，1.85 mL，1.85 mmol，3 eq)處理在N 2氛圍下在冰浴中冷卻之 實例 3A(160 mg，0.62 mmol，1 eq)於無水THF (5 mL)中之溶液。在攪拌30 min之後，使反應物升溫至室溫且接著回流2 h。使混合物冷卻至室溫，用最少的水小心淬滅且接著用EtOAc稀釋。混合物經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈灰白色固體之 實例 3B(135.6 mg，0.55 mmol，89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.95-6.87 (m, 2H), 6.53 (td, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.48 (app s, 1H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.32 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 6H)。
實例 3C1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-酮
Figure 02_image486
用2 M HCl水溶液(1.38 mL，2.75 mmol，5 eq)處理 實例 3B(135 mg，0.55 mmol，1 eq)於丙酮(5 mL)中之溶液，且接著在45℃攪拌2 h。藉由過濾收集所得固體且用丙酮洗滌，得到呈白色粉末之 實例 3C(62.8 mg，0.31 mmol，56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.78 (br s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.17 (td, J= 13.4, 4.6 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H)。
實例 34-(3-溴苯胺基)-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image488
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(34 µL，0.31 mmol，1 eq)處理 實例 3C(62 mg，0.31 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌18 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用EtOAc萃取。將有機相濃縮，溶解於最少DCM中且裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌且接著用5% HCOOH/DCM溶離並真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至2% MeOH/DCM之階梯式梯度溶離進一步純化，得到單一非對映異構體，呈白色粉末之 實例 3(3.3 mg，0.01 mmol，2%)。LRMS C 20H 21N 2O 2Br: 計算值400；實驗值：401 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.75 (br s, 1H), 7.00 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.82 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.55 (td, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.81-1.57 (m, 6H)。
實例 4 實例 4A1''-甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image490
向 實例 3A(217 mg，0.84 mmol，1 eq)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(545 mg，1.67 mmol，2 eq)，隨後添加MeI (57 µL，0.92 mmol，1.1 eq)，且在室溫下攪拌反應物18 h。添加另一份MeI (25 µL，0.40 mmol，0.48 eq)且在室溫下繼續攪拌混合物3 h。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之 實例 4A(228 mg，0.83 mmol，99%)。LRMS C 16H 19NO 3: 計算值273；實驗值：274 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (td, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 6H)。
實例 4B1''-甲基-2''H-二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]
Figure 02_image492
藉由逐滴添加含LAH之THF (1 M，2.5 mL，2.5 mmol，3 eq)處理在N 2氛圍下在冰浴中冷卻之 實例 4A(228 mg，0.83 mmol，1 eq)於無水THF (10 mL)中之溶液。在攪拌30 min之後，使反應物升溫至室溫，回流2 h且接著在室溫下攪拌18 h。用最少的水小心淬滅反應物，並接著用EtOAc稀釋。混合物經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 4B(78 mg，0.3 mmol，36%)。LRMS C 16H 21NO 2: 計算值259；實驗值：260 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.01 (td, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.61 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 6H)。
實例 4C：1'-甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-酮
Figure 02_image494
如 通用程序 9中所描述處理 實例 4B(78 mg，0.3 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在45℃攪拌3 h。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈米色固體之 實例 4C(43 mg，0.2 mmol，66%)。LRMS C 14H 17NO: 計算值215；實驗值：216 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.10-7.02 (m, 2H), 6.63 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.03 (td, J= 13.1, 4.5 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H)。
實例 44-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image496
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(22 µL，0.2 mmol，1 eq)處理 實例 4C(43 mg，0.2 mmol，1 eq)於無水THF (4 mL)中之溶液，並接著在室溫下攪拌18 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且萃取至EtOAc中。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上且依次用DCM、MeOH洗滌，並接著用5% HCOOH/DCM溶離。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離進一步純化，然後用 iPrOH濕磨且接著進行急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至1% MeOH/DCM之梯度溶離。將該物質溶解於DCM中，裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上且依次用DCM、MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且隨後真空濃縮，得到單一非對映異構體，呈乳白色粉末之 實例 4(6.9 mg，0.02 mmol，8%)。LRMS C 21H 23N 2O 2Br: 計算值414；實驗值：415 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06-6.95 (m, 3H), 6.82 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.50 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 6H)。
實例 5 實例 5A5''-碘-1''H-二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image498
向 實例 3A(69 mg，0.27 mmol，1 eq)於冰AcOH (0.27 mL)中之溶液中添加NIS (72 mg，0.32 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。再添加一部分NIS (30 mg，0.13 mmol，0.5 eq)且在室溫下攪拌反應物2 h。用水(2 mL)稀釋反應物，且藉由過濾收集沈澱物並用水洗滌。將固體溶解於DCM中，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離純化，然後用Et 2O濕磨，得到呈灰白色粉末之 實例 5A(47 mg，0.12 mmol，45%)。LRMS C 15H 16NO 3I: 計算值385；實驗值：386 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.49 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 6H)。
實例 5B5''-碘-1''-甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image500
向 實例 5A(47 mg，0.12 mmol，1 eq)及Cs 2CO 3(80 mg，0.24 mmol，2 eq)於MeCN (2 mL)中之懸浮液中添加MeI (23 mg，0.16 mmol，1.3 eq)且在室溫下攪拌混合物5 h。用水稀釋反應物，且藉由過濾收集沈澱物，溶解於DCM中，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈米色粉末之 實例 5B(44.5 mg，0.11 mmol，91%)。LRMS C 16H 18NO 3I: 計算值399；實驗值：400 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.65 (dd, J= 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.79 (app t, J= 6.2 Hz, 4H), 1.74-1.66 (m, 2H)。
實例 5C5'-碘-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image502
如 通用程序 9中所描述處理 實例 5B(44.5 mg，0.11 mmol，1 eq)於丙酮(2 mL)中之溶液且在50℃攪拌1 h。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈無色油狀物之 實例 5C(39 mg，0.11 mmol，98%)，其在靜置時固化。LRMS C 14H 14NO 2I: 計算值355；實驗值：356 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.85 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.89 (ddd, J= 16.0, 10.9, 5.9 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.22 (ddd, J= 15.8, 11.0, 5.1 Hz, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H)。
實例 5(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-5'-碘-1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image504
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(12 µL，0.11 mmol，1 eq)處理 實例 5C(39 mg，0.11 mmol，1 eq)於無水THF (3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物18 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機相濃縮，溶解於最少DCM中且裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌且接著用5% HCOOH/DCM溶離並真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至5% MeOH/DCM之階梯式梯度溶離進一步純化，然後在pH 4下進行製備型HPLC，得到單一非對映異構體，呈白色粉末之 實例 5(4 mg，0.01 mmol，6%)。LRMS C 21H 20N 2O 3BrI: 計算值554；實驗值：555 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 7.63 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 8.4 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 2H)。
實例 6 實例 6A5''-溴-1''H-二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image506
向在冰浴中冷卻之 實例 3A(597 mg，2.3 mmol，1 eq)於MeCN (10 mL)中之溶液中分批添加NBS (533 mg，2.99 mmol，1.3 eq)，且隨後保持冷卻3 h。用水稀釋反應物且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)，真空濃縮且用Et 2O濕磨。藉由過濾收集沈澱物且用Et 2O洗滌，得到呈乳白色粉末之 實例 6A(288 mg，0.85 mmol，36%)。LRMS C 15H 16NO 3Br: 計算值337；實驗值：338 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.51 (s, 1H), 7.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m, 4H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.87-1.65 (m, 6H)。
實例 6B5''-溴-1''-甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image508
向 實例 6A(288 mg，0.85 mmol，1 eq)及Cs 2CO 3(555 mg，1.7 mmol，2 eq)於MeCN (5 mL)中之懸浮液中添加MeI (69 µL，1.11 mmol，1.3 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。將反應物用水稀釋，用DCM萃取，且有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20 g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色粉末之 實例 6B(212 mg，0.6 mmol，70%)。LRMS C 16H 18NO 3Br: 計算值351；實驗值：352 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.52-7.47 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 7.9, 0.7 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.80 (app t, J= 6.2 Hz, 4H), 1.76-1.67 (m, 2H)。
實例 6C5'-溴-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image510
如 通用程序 9中所描述處理 實例 6B(50 mg，0.14 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在45℃攪拌混合物3 h。使反應物冷卻至室溫且接著分配於DCM與水之間。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈無色油狀物之 實例 6C(36 mg，0.12 mmol，82%)，其在靜置時固化。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.90 (ddd, J= 16.0, 10.8, 5.9 Hz, 2H), 2.39 (dt, J= 15.2, 5.3 Hz, 2H), 2.23 (ddd, J= 13.7, 10.9, 5.1 Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H)。
實例 6(1 r,4 r)-5'-溴-4-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image512
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(13 µL，0.12 mmol，1 eq)處理 實例 6C(36 mg，0.12 mmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液且在室溫下攪拌18 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用EtOAc萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並接著用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由在pH 9下進行製備型HPLC進一步純化，得到單一非對映異構體，呈灰白色粉末之 實例 6(8.1 mg，0.02 mmol，13%)。LRMS C 21H 20N 2O 3Br 2: 計算值506；實驗值：507 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.49-7.46 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.88 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 2H)。在DMSO下為2H。
實例 7 實例 7A1'',5''-二甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image514
向微波小瓶中添加 實例 6B(70 mg，0.2 mmol，1 eq)、甲基硼酸(24 mg，0.4 mmol，2 eq)及K 2CO 3(82 mg，0.6 mmol，3 eq)，然後添加THF (2 mL)及水(0.2 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2(15 mg，0.02 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於EtOAc與水之間，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀物之 實例 7A(32 mg，0.11 mmol，56%)。LRMS C 17H 21NO 3: 計算值287；實驗值：288 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.19 (app s, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.90 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 6H)。
實例 7B1',5'-二甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image516
如 通用程序 9中所描述處理 實例 7A(32 mg，0.11 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在50℃加熱混合物1 h。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋且隨後萃取至EtOAc中，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈無色固體之 實例 7B(24 mg，0.1 mmol，88%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 15H 17NO 2: 計算值243；實驗值：244 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.37 (app s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (ddd, J= 15.5, 9.9, 5.9 Hz, 2H), 2.45 (dt, J= 15.2, 5.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H)。
實例 7(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-1',5'-二甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image518
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(11 µL，0.1 mmol，1 eq)處理 實例7B (24 mg，0.1 mmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液並接著在室溫下攪拌18 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並接著用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。用DCM濕磨，得到單一非對映異構體，呈白色粉末之 實例 7(3.2 mg，0.01 mmol，7%)。藉由在pH 9下進行製備型HPLC進一步純化洗滌液，得到額外物質，即呈乳白色固體之 實例 7(7.6 mg，0.02 mmol，17%)。LRMS C 22H 23N 2O 3Br: 計算值442；實驗值：443 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s,1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 9.5, 1.6 Hz, 1H), 6.28 (br s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 2H)。
實例 8 實例 8A5''-乙基-1''-甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image520
向微波小瓶中添加 實例 6B(93 mg，0.26 mmol，1 eq)、乙基硼酸(39 mg，0.52 mmol，2 eq)及K 2CO 3(110 mg，0.8 mmol，3 eq)，然後添加THF (2 mL)及水(0.2 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2(19 mg，0.03 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀物之 實例 8A(31 mg，0.1 mmol，39%)。LRMS C 18H 23NO 3: 計算值301；實驗值：302 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.19 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.60 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 6H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實例 8B5'-乙基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image522
如 通用程序 9中所描述處理 實例 8A(31 mg，0.1 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在45℃攪拌2 h。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈無色固體之 實例 8B(21 mg，0.08 mmol，79%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 16H 19NO 2: 計算值257；實驗值：258 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.88 (ddd, J= 15.6, 10.2, 5.7 Hz, 2H), 2.60 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.44 (dt, J= 15.1, 5.7 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實例 8(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-5'-乙基-1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image524
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(9 µL，0.08 mmol，1 eq)處理 實例 8B(21 mg，0.08 mmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液並接著在室溫下攪拌18 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用EtOAc萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並接著用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由在pH 9下進行製備型HPLC進一步純化，得到單一非對映異構體，即呈白色粉末之 實例 8(4.4 mg，0.01 mmol，11%)。LRMS C 23H 25N 2O 3Br: 計算值456；實驗值：457 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實例 9 實例 9A1''-甲基-5''-[(E)-2-苯基乙烯基]二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image526
將 實例 6B(100 mg，0.28 mmol，1 eq)、順-B-苯乙烯硼酸(84 mg，0.57 mmol，2當量)及K 2CO 3(118 mg，0.85 mmol，3 eq)懸浮於THF (3 mL)及水(0.3 mL)中且用N 2對混合物充氣。添加Pd(dppf)Cl 2(21 mg，0.03 mmol，0.1 eq)且在N 2氛圍下使反應物回流5 h。使混合物分配於DCM與水之間，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈白色粉末之 實例 9A(106 mg，0.28 mmol，99%)。LRMS C 24H 25NO 3: 計算值375；實驗值：376 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64-7.58 (m, 3H), 7.54 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 6H)。
實例 9B1'-甲基-5'-[(E)-2-苯基乙烯基]螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image528
如 通用程序 9中所描述處理 實例 9A(106 mg，0.28 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在45℃攪拌3 h。將反應物用水稀釋，用DCM萃取，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮，得到呈無色膠狀物之 實例 9B(64.4 mg，0.19 mmol，68%)。LRMS C 22H 21NO 2: 計算值331；實驗值：332 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.90 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.53 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.89 (ddd, J= 15.3, 9.8, 5.8 Hz, 2H), 2.21 (ddd, J= 14.6, 9.9, 5.2 Hz, 2H), 2.05 (dt, J= 13.0, 6.1 Hz, 2H)。在DMSO下為2H。
實例 9(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-2'-側氧基-5'-[( E)-2-苯基乙烯基]-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image530
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(21 µL，0.19 mmol，1 eq)處理 實例 9B(64.4 mg，0.19 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液，並接著在室溫下攪拌18 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並接著用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。用Et 2O且接著用DCM濕磨，得到單一非對映異構體，即呈白色粉末之 實例 9(6.9 mg，0.01 mmol，6%)。LRMS C 29H 27N 2O 3Br: 計算值530；實驗值：531 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.55 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.89 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.32 (br s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 4H), 1.66-1.56 (m, 2H)。
實例 10 實例 10A1''-甲基-5''-苯基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image532
向微波小瓶中添加 實例 6B(80 mg，0.23 mmol，1 eq)、苯基硼酸(55 mg，0.45 mmol，2 eq)及K 2CO 3(94 mg，0.68 mmol，3 eq)，然後添加THF (2 mL)及水(0.2 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2(17 mg，0.02 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離純化，得到呈乳白色粉末之 實例 10A(59 mg，0.17 mmol，74%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 22H 23NO 3: 計算值349；實驗值：350 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69-7.63 (m, 2H), 7.60 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 6H)。
實例 10B1'-甲基-5'-苯基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image534
如 通用程序 9中所描述處理 實例 10A(59 mg，0.17 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在40℃加熱混合物18 h。使反應物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈乳白色油狀物之 實例 10B(49 mg，0.16 mmol，95%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 20H 19NO 2: 計算值305；實驗值：306 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.63 (dd, J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H)。
實例 10(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-2'-側氧基-5'-苯基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image536
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(17 µL，0.16 mmol，1 eq)處理 實例 10B(49 mg，0.16 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液，並接著在室溫下攪拌18 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並接著用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離純化，然後在pH 9下進行製備型HPLC，得到單一非對映異構體，即呈黃色粉末之 實例 10(4.5 mg，0.01 mmol，5%)。LRMS C 27H 25N 2O 3Br: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64-7.58 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 6.15 (br s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。
實例 11 實例 11A1''-甲基-5''-(2-苯基乙基)二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image538
在N 2氛圍下，向 實例 9A(39 mg，0.1 mmol，1 eq)於EtOH (3 mL)及MeOH (3 mL)中之部分溶液中添加10% Pd/C (催化性)。將混合物抽空且回填N 2，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪2 h。反應物經由矽藻土過濾，用MeOH溶離且減壓蒸發，得到呈灰色固體之 實例 11A(39 mg，0.1 mmol，99%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 24H 27NO 3: 計算值377；實驗值：378 (M+H)。
實例 11B1'-甲基-5'-(2-苯基乙基)螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image540
如 通用程序 9中所描述處理 實例 11A(39 mg，0.1 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在45℃攪拌2 h。將反應物用水稀釋，用DCM萃取，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮，得到呈無色油狀物之 實例 11B(31 mg，0.09 mmol，89%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 22H 23NO 2: 計算值333；實驗值：334 (M+H)。
實例 11(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-2'-側氧基-5'-(2-苯基乙基)-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image542
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(10 µL，0.09 mmol，1 eq)處理 實例 11B(31 mg，0.09 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液，並接著在室溫下攪拌18 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並接著用5% HCOOH/DCM溶離，且隨後藉由pH 9下進行製備型HPLC進一步純化。使該物質分配於DCM與稀HCl水溶液之間，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到單一非對映異構體，即呈白色粉末之 實例 11(5.6 mg，0.01 mmol，11%)。LRMS C 29H 29N 2O 3Br: 計算值532；實驗值：533 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.92-2.81 (m, 4H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H), 1.55 (app d, J= 13.7 Hz, 2H)。
實例 12 實例 12A1''-甲基-5''-[(1E)-丙-1-烯-1-基]二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image544
將 實例 6B(100 mg，0.28 mmol，1 eq)、反-1-丙烯-1-基硼酸(49 mg，0.57 mmol，2 eq)及K 2CO 3(118 mg，0.85 mmol，3 eq)懸浮於THF (3 mL)及水(0.3 mL)中且用N 2對混合物充氣。添加Pd(dppf)Cl 2(21 mg，0.03 mmol，0.1 eq)且在N 2氛圍下使反應物回流3 h。再添加反-1-丙烯-1-基硼酸(49 mg，0.57 mmol，2 eq)、K 2CO 3(118 mg，0.85 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl 2(21 mg，0.03 mmol，0.1 eq)且在N 2氛圍下使混合物回流18 h。使混合物分配於DCM與水之間，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀物之 實例 12A(68.8 mg，0.22 mmol，77%)。LRMS C 19H 23NO 3: 計算值313；實驗值：314 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.42 (dq, J= 15.8, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (dq, J= 15.8, 6.5 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 9H)。
實例 12B1'-甲基-5'-[(1E)-丙-1-烯-1-基]螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image546
如 通用程序 9中所描述處理 實例 12A(68.8 mg，0.22 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在45℃攪拌2 h。將反應物用水稀釋，用DCM萃取，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮，得到呈乳白色固體之 實例 12B(55 mg，0.2 mmol，93%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 17H 19NO 2: 計算值269；實驗值：270 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.38 (dq, J= 15.8, 1.7 Hz, 1H), 6.25 (dq, J= 15.8, 6.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.82 (dd, J= 6.5, 1.5 Hz, 3H)。
實例 12(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-2'-側氧基-5'-[(1 E)-丙-1-烯-1-基]-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image548
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(22 µL，0.2 mmol，1 eq)處理 實例 12B(55 mg，0.2 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液，並接著在室溫下攪拌18 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並接著用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離純化，然後在pH 9下進行製備型HPLC。將該物質溶解於DCM中且用稀HCl水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到單一非對映異構體，即呈白色粉末之 實例 12(4.1 mg，0.01 mmol，4%)。LRMS C 24H 25N 2O 3Br: 計算值468；實驗值：469 (M+H)。 1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.42 (dq, J= 15.9, 1.6 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 6.18 (dq, J= 15.9, 6.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.83 (dd, J= 6.7, 1.6 Hz, 3H), 1.63-1.53 (m, 2H)。
實例 13(1 r,4 r)-1'-苯甲基-4-(3-溴苯胺基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image550
在N 2氛圍下向在冰浴中冷卻之 實例 1(100 mg，0.24 mmol，1 eq)於DMF中之溶液中添加NaH (60%分散液；21 mg，0.53 mmol，2.2 eq)且攪拌混合物10 min。添加BnBr (72 µL，0.6 mmol，2.5 eq)且在室溫下攪拌反應物18 h。再添加一份BnBr (72 µL，0.6 mmol，2.5 eq)且在室溫下攪拌混合物48 h。將反應物用另一部分NaH (60%分散液；21 mg，0.53 mmol，2.2 eq)處理且在室溫下攪拌2 h。用水稀釋混合物且用2 M HCl水溶液酸化。藉由過濾收集沈澱物且用水洗滌。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來進一步純化，得到呈白色粉末之 實例 13(30 mg，0.06 mmol，24%)。LRMS C 27H 25N 2O 3Br: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 7.17 (td, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (app t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 2H)。
實例 14 實例 14A10''-溴二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',2''-[4]氮雜三環[6.3.1.0^{4,12}]十二烷]-1''(11''),8''(12''),9''-三烯-3''-酮
Figure 02_image552
如根據 通用程序 8a所描述處理6-溴-1-氮雜三環[6.3.1.0^{4,12}]十二-4(12),5,7-三烯-2-酮(50 mg，0.2 mmol，1 eq)及 製劑 1b(57 mg，0.2 mmol，1 eq)。將反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅，用NaHCO 3飽和水溶液稀釋且接著用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈乳白色粉末之 實例 14A(35.3 mg，0.09 mmol，47%)。LRMS C 18H 20NO 3Br: 計算值377；實驗值：378 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34-7.30 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 2H), 2.74 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 4H)。
實例 14B10'-溴-4'-氮雜螺[環己烷-1,2'-三環[6.3.1.0^{4,12}]十二烷]-1'(11'),8'(12'),9'-三烯-3',4-二酮
Figure 02_image554
如根據 通用程序 9所描述處理 實例 14A(35 mg，0.09 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在45℃攪拌2 h。將混合物用水稀釋，用DCM萃取，且合併之有機萃取物經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮，得到呈乳白色粉末之 實例 14B(28.5 mg，0.09 mmol，92%)。LRMS C 16H 16NO 2Br: 計算值333；實驗值：334 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H)。
實例 148'-溴-4-(3-溴苯胺基)-2'-側氧基-5',6'-二氫-2' H,4' H-螺[環己烷-1,1'-吡咯并[3,2,1- ij]喹啉]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image556
如根據 通用程序 10所描述使用3-溴苯胺(9 µL，0.09 mmol，1 eq)處理 實例 14B(28.5 mg，0.09 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物48 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機萃取物裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至2% MeOH/DCM之階梯式梯度溶離來純化，然後在pH 9下進行製備型HPLC。將所得物質溶解於DCM中，用稀HCl水溶液洗滌，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮，得到單一非對映異構體，即呈白色粉末之 實例 14(4.7 mg，0.01 mmol，10%)。LRMS C 23H 22N 2O 3Br 2: 計算值532；實驗值：533 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.75 (br s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.61-3.53 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 6H), 1.73-1.62 (m, 2H)。在DMSO下為2H。
實例 15 實例 15A5''-環丙基-1''-甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image558
向微波小瓶中添加 實例 6B(87 mg，0.25 mmol，1 eq)、環丙基硼酸(32 mg，0.37 mmol，1.5 eq)及K 2CO 3(102 mg，0.74 mmol，3 eq)，然後添加THF (2 mL)及水(0.2 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2(18 mg，0.02 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在120℃加熱1 h。再添加環丙基硼酸(32 mg，0.37 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(102 mg，0.74 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl 2(18 mg，0.02 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在120℃加熱混合物1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 15A(37 mg，0.12 mmol，47%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 19H 23NO 3: 計算值313；實驗值：314 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 6H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H)。
實例 15B5'-環丙基-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image560
如 通用程序 9中所描述處理 實例 15A(37 mg，0.12 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在45℃加熱混合物1 h。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之 實例 15B(30 mg，0.11 mmol，94%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 17H 19NO 2: 計算值269；實驗值：270 (M+H)。
實例 15(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-5'-環丙基-1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image562
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(12 µL，0.11 mmol，1 eq)處理 實例 15B(30 mg，0.11 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液，並接著在室溫下攪拌48 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並接著用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷並接著用10%MeOH/DCM之階梯式梯度溶離來純化，然後在pH 9下進行製備型HPLC。將該物質溶解於DCM中，用稀HCl水溶液洗滌，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮，得到單一非對映異構體，即呈白色粉末之 實例 15(3.5 mg，0.01 mmol，6%)。LRMS C 24H 25N 2O 3Br: 計算值468；實驗值：469 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s,1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.96 (dd, J= 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 5H), 1.62-1.51 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 2H), 0.63-0.57 (m, 2H)。
實例 17 實例 17A(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-甲腈
Figure 02_image564
如 通用程序 11中所描述使用含3-溴苯胺(94 µL，0.86 mmol，1當量)之AcOH (2 mL)處理1'H-螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮(185 mg，0.86 mmol，1 eq)之經攪拌溶液。添加TMS-CN (112.9 µL，0.9 mmol，1.05 eq)且在室溫下攪拌反應物18 h。將混合物添加至冰冷7 M NH 3水溶液(25 mL)中且用EtOAc萃取。將有機相用水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到單一非對映異構體，即呈固體之 實例 17A(347 mg，0.88 mmol，定量)。LRMS C 20H 18N 3OBr: 計算值395；實驗值：396 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.44 (s, 1H), 7.26 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.22 (td, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.02 (td, J= 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 4H)。
實例 17B(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-甲醯胺
Figure 02_image566
如 通用程序 12b中所描述使用1 M NaOH水溶液(4.38 mL，4.38 mmol，5 eq)處理冷卻至0℃的 實例 17A(347 mg，0.88 mmol，1 eq)於MeOH (25 mL)中之溶液，然後逐滴添加H 2O 2(30 wt%水溶液，2.58 mL，10.2 M，0.03 mol，30 eq)，且在35℃加熱混合物18 h，並接著在室溫下加熱48 h。在冰水浴中冷卻混合物且藉由緩慢添加2 M HCl水溶液酸化。真空移除MeOH且使殘餘物分配於EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至95% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 17B(171.4 mg，0.41 mmol，47%)。LRMS C 20H 20N 3O 2Br: 計算值413；實驗值：414 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.38 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.99 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.73 (ddd, J= 7.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (ddd, J= 8.2, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.12-1.93 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 2H)。
實例 17C(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image568
如 通用程序 13中所描述使用6 M NaOH溶液(1.5 mL，8.98 mmol，24.8 eq)處理 實例 17B(150 mg，0.36 mmol，1 eq)於2-甲氧基乙醇(2 mL)中之溶液且在微波照射下在200℃加熱混合物30 min。用水稀釋反應物，藉由添加2 M HCl水溶液酸化且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。將殘餘物溶解於極少MeOH中，添加幾滴DIPEA，裝載至MeOH-濕式PE-AX濾筒(10 g)上且依次用MeOH、DCM洗滌，並用10% HCOOH/DCM溶離，且隨後真空濃縮，得到呈米色固體之 實例 17C(94 mg，0.23 mmol，62%)。LRMS C 20H 19N 2O 3Br: 計算值414；實驗值：415 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.78 (br s, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.22 (td, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 7.7, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 2.31-2.16 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H)。
實例 17D(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image570
向 實例 17C(80 mg，0.19 mmol，1 eq)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(188 mg，0.58 mmol，3 eq)及MeI (0.04 mL，0.58 mmol，3 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。使反應物分配於DCM與水之間，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮，得到呈白色固體之 實例 17D(81 mg，0.18 mmol，94%)。LRMS C 22H 23N 2O 3Br: 計算值442；實驗值：443 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.45 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.12-7.00 (m, 3H), 6.78 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.35-2.19 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H)。
實例 17(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image572
向 實例 17D(81 mg，0.18 mmol，1 eq)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(0.91 mL，0.91 mmol，5 eq)且在微波照射下在120℃加熱混合物30 min。將反應物真空濃縮，溶解於極少水中且藉由添加2 M HCl水溶液酸化至pH 3。用DCM萃取水相，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)並真空濃縮，得到呈固體之 實例 17(76 mg，0.18 mmol，96%)。LRMS C 21H 21N 2O 3Br: 計算值428；實驗值：429 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.88 (br s, 1H), 7.45 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.80 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J= 7.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.61 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 4H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H)。
實例 18 實例 18A(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-5'-碘-1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image574
在N 2氛圍下向在冰浴中冷卻之 實例 5(269 mg，0.48 mmol，1 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；21 mg，0.53 mmol，1.1 eq)且攪拌混合物5 min。添加MeI (45 µL，0.73 mmol，1.5 eq)且使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌5 h。將混合物用水稀釋，攪拌5 min，且藉由過濾收集所得沈澱物。將固體溶解於DCM中，用水洗滌，且接著乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈乳白色粉末之 實例 18A(79 mg，0.14 mmol，28%)。LRMS C 22H 22N 2O 3BrI: 計算值568；實驗值：569 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.63 (dd, J= 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 2H)。
實例 18B(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-5'-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]乙炔基}-1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image576
向微波小瓶中添加 實例 18A(40 mg，0.07 mmol，1 eq)、2-((三級丁基二甲基矽烷基)乙炔基)硼酸頻哪醇酯(28 mg，0.11 mmol，1.5 eq)及K 2CO 3(29 mg，0.21 mmol，3 eq)，然後添加THF (2 mL)及水(0.2 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2(5 mg，0.01 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀物之 實例 18B(19.6 mg，0.03 mmol，47%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 30H 37N 2O 3SiBr: 計算值580；實驗值：581 (M+H)。
實例 18(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-5'-乙炔基-1'-甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image578
向 實例 18B(19.6 mg，0.03 mmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加2 M NaOH水溶液(0.5 mL)且在50℃攪拌反應物3 h。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用2 M HCl水溶液酸化。用DCM萃取混合物，且將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上且依次用DCM、MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至2% MeOH/DCM之階梯式梯度溶離進一步純化，然後在pH 9下且隨後在pH 4下進行製備型HPLC，得到呈白色粉末之 實例 18(2.5 mg，0.01 mmol，16%)。LRMS C 23H 21N 2O 3Br: 計算值452；實驗值：453 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44-7.40 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.87 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 6.17 (br s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.69-1.56 (m, 2H)。在DMSO下為2H。
實例 19 實例 19A(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-2'-側氧基-5'-[(1 E)-3-苯基丙-1-烯-1-基]-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image580
向微波小瓶中添加 實例 18A(33 mg，0.06 mmol，1 eq)、反-3-苯基丙烯-1-基-硼酸(14 mg，0.09 mmol，1.5 eq.)及K 2CO 3(24 mg，0.17 mmol，3 eq)，然後添加THF (1 mL)及水(0.1 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2(4 mg，0.01 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，然後用庚烷濕磨，得到呈乳白色粉末之 實例 19A(32 mg，0.06 mmol，98%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 31H 31N 2O 3Br: 計算值558；實驗值：559 (M+H)。
實例 19(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-2'-側氧基-5'-[(1 E)-3-苯基丙-1-烯-1-基]-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image582
向 實例 19A(51 mg，0.09 mmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加2 M NaOH水溶液(0.5 mL)，並接著在40℃加熱3 h。將反應物部分真空濃縮，且隨後用水稀釋，並用2 M HCl水溶液酸化。藉由過濾收集沈澱物，溶解於DCM中，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至5% MeOH/DCM之階梯式梯度溶離來純化，然後在pH 9下進行製備型HPLC，得到呈白色粉末之 實例 19(2.7 mg，4.95 µmol，5%)。LRMS C 30H 29N 2O 3Br: 計算值544；實驗值：545 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36-7.29 (m, 4H), 7.29-7.19 (m, 3H), 6.99 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 6.50 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 6.31 (dt, J= 15.8, 6.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 4H), 1.64-1.53 (m, 2H)。
實例 20 實例 20A5-溴-1,7-二甲基-3H-吲哚-2-酮
Figure 02_image584
向5-溴-7-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(250 mg，1.11 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之部分懸浮液中添加MeOH (67 µL，1.66 mmol，1.5 eq)及PPh 3(435 mg，1.66 mmol，1.5 eq)，且接著在冰浴中冷卻混合物。逐滴添加DIAD (327 µL，1.66 mmol，1.5 eq)且使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌18 h。使混合物分配於EtOAc與水之間，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離，然後在DCM中進行急驟層析(10 g矽膠濾筒)來純化，得到呈玉色粉末之 實例 20A(49.5 mg，0.21 mmol，19%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28-7.24 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
實例 20B5''-溴-1'',7''-二甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image586
如 通用程序 8a中所描述處理含 實例 20A(49.5 mg，0.21 mmol，1 eq)及 製劑 1b(59 mg，0.21 mmol，1 eq)之DMF (2 mL)且在室溫下攪拌18 h。將反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅，用NaHCO 3飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈棕色固體之 實例 20B(20 mg，0.05 mmol，26%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 17H 20NO 3Br: 計算值365；實驗值：366 (M+H)。
實例 20C5'-溴-1',7'-二甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2',4-二酮
Figure 02_image588
如 通用程序 9中所描述處理 實例 20B(20 mg，0.05 mmol，1 eq)於丙酮(2 mL)中之溶液且在45℃攪拌2 h。使反應物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈棕色膠狀物之 實例 20C(20 mg，0.06 mmol，定量)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟。LRMS C 15H 16NO 2Br: 計算值321；實驗值：322 (M+H)。
實例 20(1 r,4 r)-5'-溴-4-(3-溴苯胺基)-1',7'-二甲基-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image590
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(7 µL，0.06 mmol，1 eq)處理 實例 20C(20 mg，0.06 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液，並接著在室溫下攪拌48 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由在pH 4下進行製備型HPLC來純化，得到單一非對映異構體，即呈白色粉末之 實例 20(2.9 mg，0.01 mmol，9%)。LRMS C 22H 22N 2O 3Br 2: 計算值520；實驗值：521 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.19 (br s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 2H)。
實例 22 實例 22A1''H-二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-2''-酮
Figure 02_image592
向1'',2''-二氫螺[環己烷-1,3''-吲哚]-2'',4-二酮(1 g，4.65 mmol，1 eq)於甲苯(10 mL)中之懸浮液中添加PTSA (44 mg，0.23 mmol，0.05 eq)及乙二醇(0.39 mL，6.97 mmol，1.5 eq)且在90℃攪拌反應物3 h。使反應物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，並接著用Et 2O濕磨。藉由過濾收集沈澱物，得到呈乳白色粉末之 實例 22A(904 mg，3.49 mmol，75%)。LRMS C 15H 17NO 3: 計算值259；實驗值：260 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.36 (s, 1H), 7.31 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.18 (td, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (td, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 1.7 Hz, 4H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.88-1.67 (m, 6H)。
實例 22B2''-側氧基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-1''-甲酸三級丁酯
Figure 02_image594
向 實例 22A(904 mg，3.49 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (0.97 mL，6.97 mmol，2 eq)及DMAP (21 mg，0.17 mmol，0.05 eq)，然後添加Boc 2O (0.91 g，4.18 mmol，1.2 eq)，且在室溫下攪拌反應物18 h。將反應物用水稀釋，用DCM萃取，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈乳白色固體之 實例 22B(1.15 g，3.21 mmol，92%)。LRMS C 20H 25NO 5: 計算值359；實驗值260 (M+H-Boc)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75 (dd, J= 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.19 (td, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 4H), 2.11 (dt, J= 13.8, 7.2 Hz, 2H), 1.87 (dd, J= 8.0, 4.5 Hz, 4H), 1.73 (dt, J= 13.3, 5.0 Hz, 2H), 1.58 (s, 9H)。
實例 22C2''-羥基-2''-甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-1''-甲酸三級丁酯
Figure 02_image596
將冷卻至-78℃之 實例 22B(500 mg，1.39 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液用溴(甲基)鎂(3 M，0.7 mL，2.09 mmol，1.5 eq)處理，且隨後緩慢升溫至室溫並攪拌1 h。將反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且分配於EtOAc與水之間。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之階躍梯度溶離來純化，得到外消旋混合物，即呈白色固體之 實例 22C(320 mg，0.85 mmol，61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (td, 1H), 6.95 (td, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.90 (dd, J= 4.2, 2.1 Hz, 4H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 5H), 1.55 (s, 9H), 1.52 (s, 3H)。
實例 22D2''-甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]
Figure 02_image598
用TFA (0.5 mL)處理 實例 22C(320 mg，0.85 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液且接著在室溫下攪拌30 min。將反應物用水稀釋，用2 M NaOH水溶液鹼化且用DCM萃取。有機萃取物經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈無色油狀物之 實例 22D(233 mg，0.91 mmol，定量)。LRMS C 16H 19NO 2: 計算值257；實驗值：258 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66 (dt, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (td, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 1.3 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (ddd, J= 9.7, 5.4, 2.3 Hz, 4H), 1.83 (dd, J= 10.2, 2.9 Hz, 2H), 1.18 (dd, J= 9.2, 2.5 Hz, 2H)。
實例 22E2'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-酮
Figure 02_image600
如 通用程序 9中所描述處理 實例 22D(127 mg，0.49 mmol，1 eq)於丙酮(5 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌18 h且接著在45℃再攪拌4 h。使反應物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之 實例 22E(59 mg，0.28 mmol，56%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 14H 15NO: 計算值213；實驗值214 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93 (d, 1H), 7.52 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.38 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.52-1.44 (m, 2H)。
實例 22(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image602
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(30 µL，0.28 mmol，1 eq)處理 實例 22E(59 mg，0.28 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液，並接著在室溫下攪拌48 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM及MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。用DCM濕磨，得到單一非對映異構體，即呈乳白色粉末之 實例 22(5.1 mg，0.01 mmol，4%)。藉由在pH 9下進行製備型HPLC來純化濾液，得到呈乳白色粉末之另一 實例 22(6 mg，0.01 mmol，5%)。LRMS C 21H 21N 2O 2Br: 計算值412；實驗值：413 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 4H), 1.35-1.26 (m, 2H)。
實例 23及 實例 24 實例 23A2''-甲基-1'',2''-二氫二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]
Figure 02_image604
將NaBH 4(137 mg，3.62 mmol，4 eq)添加至 實例 22D(233 mg，0.91 mmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液且接著在室溫下攪拌30 min。真空濃縮反應物且使殘餘物分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到外消旋混合物，即呈無色油狀物之 實例 23A(210 mg，0.81 mmol，89%)，其在靜置時固化。LRMS C 16H 21NO 2: 計算值259；實驗值：260 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.01 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.53 (td, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.60 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.87-1.64 (m, 6H), 1.61-1.36 (m, 2H), 1.00 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實例 23B1'',2''-二甲基-2''H-二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]
Figure 02_image606
在N 2氛圍下向於冰浴中冷卻之外消旋混合物 實例 23A(210 mg，0.81 mmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；49 mg，1.21 mmol，1.5 eq)且攪拌混合物5 min。添加MeI (101 µL，1.62 mmol，2 eq)，且使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌1.5 h。再添加MeI (50 µL，0.81 mmol，1 eq)且繼續攪拌1 h。用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到外消旋混合物，即呈無色油狀物之 實例 23B(113 mg，0.41 mmol，51%)。LRMS C 17H 23NO 2: 計算值273；實驗值：274 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.11 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (td, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.60 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.24 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 5H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.02 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
實例 23C1',2'-二甲基-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-酮
Figure 02_image608
如 通用程序 9中所描述處理 實例 23B(113 mg，0.41 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且接著在50℃攪拌1 h。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到外消旋混合物，即呈無色油狀物之 實例 23C(96.4 mg，0.42 mmol，定量)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 15H 19NO: 計算值229；實驗值230 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.63 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 7.8, 0.9 Hz, 1H), 3.32 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64-2.47 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實例 23(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-1',2'-二甲基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image610
及 實例 24(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-1',2'-二甲基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image612
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(7 µL，0.06 mmol，1 eq)處理 實例 23C(14 mg，0.06 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物18 h，得到外消旋非對映異構體之1:1混合物。將混合物用水稀釋，且用2 M HCl水溶液酸化，並用DCM萃取。將有機萃取物裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，且依次用DCM、MeOH洗滌，並用10% HCOOH/DCM溶離，且隨後藉由在pH 4下進行製備型HPLC來分離非對映異構體。收集較早溶離之外消旋非對映異構體作為呈乳白色粉末之 實例 23(3.3 mg，0.01 mmol，13%)。LRMS C 22H 25N 2O 2Br: 計算值428；實驗值：429 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.25 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 6.58-6.54 (m, 1H), 6.51 (app d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 2.92 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.32-1.23 (m, 1H), 1.10 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
收集較晚溶離之外消旋非對映異構體作為呈白色粉末之 實例 24(3 mg，0.01 mmol，11%)。LRMS C 22H 25N 2O 2Br: 計算值428；實驗值：429 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06-6.95 (m, 3H), 6.81 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.66-6.55 (m, 3H), 6.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.71-1.50 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實例 25 實例 25A2''-羥基-2''-(2-苯基乙基)二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-1''-甲酸三級丁酯
Figure 02_image614
在N 2氛圍下向冷卻至-78℃之 實例 22B(484 mg，1.35 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加溴化苯乙基鎂(0.5 M，4.04 mL，2.02 mmol，1.5 eq)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2 h。將反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅，用水稀釋且用EtOAc萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20 g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之外消旋混合物 實例 25A(189 mg，0.41 mmol，30%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。
實例 25B2''-(2-苯基乙基)二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]
Figure 02_image616
向 實例 25A(241 mg，0.52 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)且在室溫下攪拌混合物1 h。將反應物用水稀釋，用2 M NaOH水溶液鹼化且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至5% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 25B(126 mg，0.36 mmol，70%)。LRMS C 23H 25NO 2: 計算值347；實驗值：348 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.65 (dd, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J= 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.09 (dd, J= 8.5, 7.0 Hz, 2H), 2.80 (dd, J= 8.6, 7.0 Hz, 2H), 2.09-2.02 (m, 4H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.13-1.08 (m, 2H)。
實例 25C2''-(2-苯基乙基)-1'',2''-二氫二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]
Figure 02_image618
將NaBH 4(93 mg，2.44 mmol，5 eq)添加至 實例 25B(170 mg，0.49 mmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液中，並接著在室溫下攪拌5 h。真空濃縮反應物，且將殘餘物溶解於DCM中並用水洗滌。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至5% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到外消旋混合物，即呈無色油狀物之 實例 25C(115 mg，0.33 mmol，67%)。LRMS C 23H 27NO 2: 計算值349；實驗值：350 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32-7.22 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.93 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.91-3.83 (m, 4H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.81-1.42 (m, 10H)。
實例 25D1''-甲基-2''-(2-苯基乙基)-2''H-二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]
Figure 02_image620
在N 2氛圍下向在冰浴中冷卻之 實例 25C(115 mg，0.33 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；12 mg，0.49 mmol，1.5 eq)且攪拌混合物30 min。添加MeI (23 µL，0.36 mmol，1.1 eq)且在室溫下攪拌反應物3 h。再添加NaH (12 mg，0.49 mmol，1.5 eq)，然後添加MeI (23 µL，0.36 mmol，1.1 eq)且繼續攪拌18 h。用水稀釋反應物且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到外消旋混合物，即呈無色油狀物之 實例 25D(54 mg，0.15 mmol，45%)。LRMS C 24H 29NO 2: 計算值363；實驗值：364 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.11 (dd, J= 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (td, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.24 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.60-2.46 (m, 2H), 1.97-1.47 (m, 10H)。
實例 25E1'-甲基-2'-(2-苯基乙基)-2'H-螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-酮
Figure 02_image622
如 通用程序 9中所描述處理 實例 25D(54 mg，0.15 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且接著在45℃攪拌4 h。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到外消旋混合物，即呈無色油狀物之 實例 25E(47 mg，0.15 mmol，99%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 22H 25NO: 計算值319；實驗值：320 (M+H)。
實例 254-(3-溴苯胺基)-1'-甲基-2'-(2-苯基乙基)-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image624
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(16 µL，0.15 mmol，1 eq)處理 實例 25E(47 mg，0.15 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液，且使混合物升溫至室溫並攪拌18 h。獲得非對映異構體之混合物。將混合物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，並用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上且依次用DCM及MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，然後在pH 9及隨後pH 4下進行製備型HPLC以分離非對映異構體。將較早溶離之非對映異構體溶解於DCM中且用稀HCl水溶液洗滌。有機相經乾燥(MgSO 4)，濃縮且真空乾燥，得到單對對映異構體，即呈乳白色粉末之 實例 25(4.9 mg，0.01 mmol，6%)。LRMS C 29H 31N 2O 2Br: 計算值518；實驗值：519 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.31-7.21 (m, 5H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.81 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.64 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.16-1.76 (m, 7H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H)。
實例 26(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-1'-甲醯基-2'-甲基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image626
用NaBH 4(11 mg，0.28 mmol，5 eq)處理 實例 22(23 mg，0.06 mmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液，並接著在室溫下攪拌1 h。將反應物用水淬滅且接著用DCM萃取。用EtOAc萃取水相，且有機萃取物經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並用10% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由在pH 4下進行製備型HPLC來進一步純化，得到對映異構體對，即呈白色粉末之 實例 26(3.7 mg，0.01 mmol，15%)。LRMS C 22H 23N 2O 3Br: 計算值442；實驗值：443 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm (醯胺旋轉異構體之4: 6混合物): 12.75 (br s, 1H), 8.98 (s, 0.6H), 8.57 (s, 0.4H), 7.84 (d, J= 7.7 Hz, 0.4H), 7.41 (d, J= 7.8 Hz, 0.6H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.80 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 1H), 1.19 (d, 6.6 Hz, 1.2H), 1.11 (d, J= 6.6 Hz, 1.8H)。
實例 27 實例 27A5''-溴-2''-側氧基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-1''-甲酸三級丁酯
Figure 02_image628
向 實例 6A(112 mg，0.33 mmol，1 eq)、DMAP (2 mg，0.02 mmol，0.05 eq)及TEA (92 µL，0.66 mmol，2 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加Boc 2O (108 mg，0.5 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌反應物6 h。使混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用1% MeOH/DCM之階梯式梯度溶離來純化，然後在Et 2O中濕磨，得到呈乳白色粉末之 實例 27A(63 mg，0.14 mmol，43%)。LRMS C 20H 24NO 5Br: 計算值437；實驗值：338 (M+H-Boc)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.73-7.68 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.57 (s, 9H)。
實例 27B5''-溴-2''-羥基-2''-甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]-1''-甲酸三級丁酯
Figure 02_image630
將含 實例 27A(82 mg，0.19 mmol，1 eq)之THF (3 mL)冷卻至-78℃，用溴(甲基)鎂(3 M，94 µL，0.28 mmol，1.5 eq)處理，且隨後緩慢升溫至室溫並攪拌1 h。將反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且分配於EtOAc與水之間。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到外消旋混合物，即呈無色固體之 實例 27B(63 mg，0.14 mmol，74%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.93-3.86 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 4H), 1.58-1.48 (m, 13H)。
實例 27C5''-溴-2''-甲基二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',3''-吲哚]
Figure 02_image632
用TFA (0.3 mL)處理 實例 27B(63 mg，0.14 mmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液且隨後在室溫下攪拌2 h。將反應物用水稀釋，用2 M NaOH水溶液鹼化且用DCM萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈無色膠狀物之 實例 27C(45 mg，0.13 mmol，97%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 16H 18NO 2Br: 計算值335；實驗值：336 (M+H)。
實例 27D5'-溴-2'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-酮
Figure 02_image634
如 通用程序 9中所描述處理 實例 27C(45 mg，0.13 mmol，1 eq)於丙酮(3 mL)中之溶液且在50℃攪拌3 h。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取。將有機相乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈乳白色固體之 實例 27D(29.4 mg，0.1 mmol，75%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟。LRMS C 14H 14NOBr: 計算值291；實驗值：292 (M+H)。
實例 27(1 r,4 r)-5'-溴-4-(3-溴苯胺基)-2'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image636
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(11 µL，0.1 mmol，1 eq)處理 實例 27D(29.4 mg，0.1 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌48 h。將反應物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取。將有機相裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由在pH 4下進行製備型HPLC來純化，得到單一非對映異構體，即呈白色粉末之 實例 27(2.8 mg，0.01 mmol，6%)。LRMS C 21H 20N 2O 2Br 2: 計算值490；實驗值：491 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.87 (app s, 1H), 6.75-6.65 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08-1.89 (m, 4H), 1.39-1.29 (m, 2H)。
實例 28及 實例 29 實例 28A N-[(2-溴苯基)甲基]-4-甲基-苯磺醯胺
Figure 02_image638
使2-溴苯甲胺鹽酸鹽(4.33 g，19.5 mmol)溶解於DCM (110 mL)中。向混合物中添加TEA (6.0 mL，42.8 mmol)及對甲苯磺醯氯(4.1 g，21.4 mmol)且在0℃攪拌30 min。將反應混合物用1 M HCl水溶液、0.1 M NaOH水溶液洗滌，並接著用鹽水洗滌。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到 實例 28A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.18 (t, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.56 (dm, 1H), 7.43 (dm, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), 2.38 (s, 3H)。HRMS C 14H 14BrNO 2S: 計算值338.9929；實驗值361.9824 (M+Na)。
實例 28B8-(3-氯苯胺基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸
Figure 02_image640
使用 通用程序 10且使用1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得 實例 28B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.58-6.47 (m, 3H), 6.18 (br s, 1H), 3.88-3.82 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 4H), 1.71/1.55 (m+m, 4H)。HRMS C 15H 18ClNO 4: 計算值311.0924；實驗值312.1002 (M+H)。
實例 28C1-(3-氯苯胺基)-4-側氧基-環己烷羧酸
Figure 02_image642
使用 通用程序 9且使用 實例 28B作為適當的酮，獲得 實例 28C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.88 (br s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.65-6.51 (m, 3H), 6.45 (br s, 1H), 2.48/2.20 (m+m, 4H), 2.28/2.22 (m+m, 4H)。HRMS C 13H 14ClNO 3: 計算值267.0662；實驗值268.0731 (M+H)。
實例 28D1-(3-氯苯胺基)-4-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image644
將 實例 28C(5.3 g，20 mmol)溶解於DMF (100 mL)中。添加CsF (6.1 g，40 mmol)及EtI (3.2 mL，40 mmol)且在35℃攪拌混合物隔夜。將混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 28D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.10 (t, 1H), 6.64-6.46 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.12 (q, 2H), 2.49/2.21 (m+m, 4H), 2.30/2.23 (m+m, 4H), 1.09 (t, 3H)。HRMS C 15H 18ClNO 3: 計算值295.0975；實驗值296.1052 (M+H)。
實例 28E1-(3-氯苯胺基)-4-[(三氟甲磺醯基)氧基]環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 02_image646
將 實例 28D(825 mg，2.8 mmol)溶解於無水THF (10 mL)中且在N 2下冷卻至-78℃。在-78℃將含LiHMDS之THF (1 M，8.3 mL，8.3 mmol)逐滴添加至混合物中。在-40℃攪拌混合物2 h。將混合物冷卻至-78℃且逐滴添加1,1,1-三氟- N-苯基- N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺(1.99 g，5.6 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液。使所得溶液升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。將其用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 28E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.08 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.11 (qm, 2H), 2.86/2.52 (br d+br d, 2H), 2.47/2.32 (m+m, 2H), 2.28/2.12 (m+m, 2H), 1.09 (t, 3H)。HRMS C 16H 17ClF 3NO 5S: 計算值427.0468；實驗值428.0543 (M+H)。
實例 28F1-(3-氯苯胺基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 02_image648
將 實例 28E(1.1 g. 2.5 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷(635 mg，2.5 mmol)、KOAc (736 mg，7.5 mmol)及Pd(dppf)Cl 2×DCM (408 mg，0.5 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中且在N 2下在40℃攪拌2 h。經由矽藻土濾片過濾混合物且用EtOAc洗滌。將濾液用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到呈外消旋物形式之 實例 28F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.04 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.42 (dm, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 2.36/2.27 (m+m, 2H), 2.13-1.95 (m, 2H), 2.08/1.81 (m+m, 2H), 1.19 (s, 12H), 1.06 (t, 3H)。HRMS C 21H 29BClNO 4: 計算值405.1878；實驗值406.1956 (M+H)。
實例 28G4-(3-氯苯胺基)-2'-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)胺基]甲基}-2,3,4,5-四氫[1,1'-聯苯]-4-甲酸乙酯
Figure 02_image650
將 實例 28A(567 mg，1.7 mmol)、 實例 28F(676 mg，1.7 mmol)、AtaPhos (118 mg，0.17 mmol)及Cs 2CO 3(1.36 g，4.2 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(17 mL)及水(9 mL)中且在N 2下在90℃攪拌1 h。將混合物用水、鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 28G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.87 (br, 1H), 7.68 (dm, 2H), 7.37 (dm, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.37 (br, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.89 (br, 2H), 2.70/2.32 (br d+br d, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22/2.05 (m+br d, 2H), 2.14/1.97 (m+m, 2H), 1.09 (t, 3H)。HRMS C 29H 31ClN 2O 4S: 計算值538.1693；實驗值539.177 (M+H)。
實例 28H4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲基苯-1-磺醯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸乙酯
Figure 02_image652
將 實例 28G(320 mg，0.6 mmol)溶解於DCM (20 mL)中。將濃H 2SO 4(8滴)添加至混合物中且在40℃攪拌1天。將混合物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體之混合物形式之 實例 28H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.78/7.73 (d/d, 2H), 7.78/7.73 (d/d, 2H), 7.60-7.27 (m, 4H), 7.11/7.08 (t/t, 1H), 6.67/6.60 (dd/m, 1H), 6.63-6.47 (m, 2H), 6.39/6.36 (s/s, 1H), 4.63/4.56 (s/s, 2H), 4.21/4.16 (q/q, 2H), 2.93/2.71/1.73/1.53 (td+dm/td+br d, 4H), 2.56/2.28/2.21/2.00 (dm+td/td+br d, 4H), 2.37/2.35 (s/s, 3H), 1.23/1.14 (t/t, 3H)。HRMS C 29H 31ClN 2O 4S: 計算值538.1693；實驗值539.1773及539.1807 (M+H)。
實例 284-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲基苯-1-磺醯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 294-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲基苯-1-磺醯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image654
使用 通用程序 33且使用 實例 28H作為適當酯，獲得非對映異構體之混合物。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 28。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.78 (m, 2H), 7.67-7.27 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.05 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.86/1.48 (m+m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.27/2.11 (m+m, 4H)。HRMS C 27H 27N 2O 4SCl: 計算值510.1380；實驗值：511.1473 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 29。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.79 (br s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.58-7.26 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.63 (dm, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.75/1.70 (m+m, 4H), 2.55/1.94 (m+m, 4H), 2.37 (s, 3H)。HRMS C 27H 27N 2O 4SCl: 計算值510.1380；實驗值：511.1471 (M+H)。
實例 30 實例 30A2-(3-甲氧基苯基)異吲哚啉-1-酮
Figure 02_image656
將異吲哚啉-1-酮(133 mg，1.0 mmol)、1-溴-3-甲氧基-苯(152 µL，1.2 mmol)、Pd 2(dba) 3(46 mg，0.05 mmol)、XantPhos (87 mg，0.15 mmol)及Cs 2CO 3(488 mg，1.5 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中且在N 2下在100℃攪拌3 h。將混合物用水、鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 30A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.78 (d, 1H), 7.69 (td, 1H), 7.66 (dm, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.55 (td, 1H), 7.45 (dm, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.77 (dm, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。HRMS C 15H 13NO 2: 計算值239.0946；實驗值240.1021 (M+H)。
實例 30B2''-(3-甲氧基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image658
使用 通用程序 8b且使用 實例 30A作為適當異吲哚啉-1-酮，獲得 實例 30B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.88 (dm, 1H), 7.79 (dm, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.07 (dm, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 3.88/3.80 (m+m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.16-1.65 (m, 8H)。HRMS C 22H 23NO 4: 計算值365.1627；實驗值366.1717 (M+H)。
實例 30C2'-(3-甲氧基苯基)螺[環己烷-4,3'-異吲哚啉]-1,1'-二酮
Figure 02_image660
使用 通用程序 9且使用 實例 30B作為適當縮酮，獲得 實例 30C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (dm, 1H), 7.82 (dm, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.06 (dm, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.85/2.29 (m+m, 4H), 2.31/2.10 (m+m, 4H)。HRMS C 20H 19NO 3: 計算值321.1365；實驗值322.1431 (M+H)。
實例 30D(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲腈
Figure 02_image662
使用 通用程序 11且使用 實例 30C作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 30D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.94 (dm, 1H), 7.78 (dm, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.06 (dm, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.87 (dm, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.44/2.16 (m+m, 4H), 2.24/1.83 (m+m, 4H)。HRMS C 27H 24BrN 3O 2: 計算值501.1052；實驗值502.1103 (M+H)。
實例 30E(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲醯胺
Figure 02_image664
使用 通用程序 12b且使用 實例 30D作為適當腈，獲得 實例 30E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.94 (dm, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.06 (dm, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.79 (dm, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.71 (dm, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.34 (dm, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.47/2.04 (t+d, 4H), 2.10/1.48 (t+d, 4H)。HRMS C 27H 26BrN 3O 3: 計算值519.1157；實驗值520.1232 (M+H)。
實例 30(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image666
使用 通用程序 13且使用 實例 30E作為適當醯胺，獲得 實例 30。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.05 (dm, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.81 (dm, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.05 (br, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.41/2.18 (t+d, 4H), 2.17/1.53 (t+d, 4H)。HRMS C 27H 25N 2O 4Br: 計算值520.0998；實驗值：521.1080 (M+H)。
實例 31 實例 31A2''-(3-甲氧基苯基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]
Figure 02_image668
使用 通用程序 38且使用 實例 30B作為適當異吲哚啉-1-酮，獲得 實例 31A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.03+3.97 (m+m. 4H), 3.78 (s, 3H), 3.05 (td, 2H), 2.13 (td, 2H), 1.82 (dd, 2H), 1.47 (dd, 2H)。
實例 31B2'-(3-甲氧基苯基)螺[環己烷-4,1'-異吲哚啉]-1-酮
Figure 02_image670
使用 通用程序 9且使用 實例 31A作為適當縮酮，獲得 實例 31B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.45-7.30 (m, 4H), 7.17 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.00/1.83 (m+m, 4H), 2.64 (m, 4H)。HRMS C 20H 21NO 2: 計算值307.1572；實驗值308.1651 (M+H)。
實例 31(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image672
使用 通用程序 10且使用 實例 31B作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得 實例 31。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.72 (dm, 1H), 7.41 (dm, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.73 (dm, 1H), 6.72 (dm, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.36 (dm, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.84/1.59 (m+m, 4H), 2.55/2.15 (m+m, 4H)。HRMS C 27H 27BrN 2O 3: 計算值506.1205；實驗值507.1277 (M+H)。
實例 32 實例 32A4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲腈
Figure 02_image674
使用 通用程序 11且使用 實例 31B作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 32A。LRMS C 27H 26BrN 3O: 計算值487.1259；實驗值488.2 (M+H)。
實例 32B(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲醯胺
Figure 02_image676
使用 通用程序 12b且使用 實例 32A作為適當的腈，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 32B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75-7.33 (m, 4H), 7.26/7.18 (s+s, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.78 (dm, 1H), 6.73 (dm, 1H), 6.67 (dm, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.29 (dm, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.03-1.20 (m, 8H)。HRMS C 27H 28BrN 3O 2: 計算值505.1365；實驗值506.1447 (M+H)。
實例 32(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image678
使用 通用程序 13且使用 實例 32B作為適當醯胺，獲得 實例 32。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.79 (br s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.76 (dm, 1H), 6.75 (dm, 1H), 6.67 (dm, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.27 (dm, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.98/1.32 (m+m, 4H), 2.37/2.31 (m+m, 4H)。HRMS C 27H 27BrN 2O 3: 計算值506.1205；實驗值507.1279 (M+H)。
實例 33 實例 33A2-(4-甲氧基苯基)異吲哚啉-1-酮
Figure 02_image680
將異吲哚啉-1-酮(999 mg，7.5 mmol)、1-溴-4-甲氧基-苯(1.13 mL，9.0 mmol)、Pd 2(dba) 3(343 mg，0.38 mmol)、XantPhos (651 mg，1.13 mmol)及Cs 2CO 3(3.67 g，11.25 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(37 mL)中且在N 2下在100℃攪拌17 h。將混合物用水、鹽水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 33A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.8 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。HRMS C 15H 13NO 2: 計算值239.0946；實驗值240.1030 (M+H)。
實例 33B2''-(4-甲氧基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image682
使用 通用程序 8b且使用 實例 33A作為適當異吲哚啉-1-酮，獲得 實例 33B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (td, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.17 (dm, 2H), 7.05 (dm, 2H), 3.87+3.80 (m+m, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.16-1.61 (m, 8H)。LRMS C 22H 23NO 4: 計算值365.1627；實驗值366.2 (M+H)。
實例 33C2'-(4-甲氧基苯基)螺[環己烷-4,3'-異吲哚啉]-1,1'-二酮
Figure 02_image684
使用 通用程序 9且使用 實例 33B作為適當縮酮，獲得 實例 33C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.85/2.28 (m, 4H), 2.25/2.06 (m, 4H)。HRMS C 20H 19NO 3: 計算值321.1365；實驗值322.1443 (M+H)。
實例 33D(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(4-甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲腈
Figure 02_image686
使用 通用程序 11且使用 實例 33C作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 33D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93 (dm, 1H), 7.77 (dm, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.88 (dm, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.72 (dm, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.43/2.15 (m+m, 4H), 2.20/1.81 (m+m, 4H)。HRMS C 27H 24BrN 3O 2: 計算值501.1052；實驗值502.1128 (M+H)。
實例 33E(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(4-甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲醯胺
Figure 02_image688
使用 通用程序 12b且使用 實例 33D作為適當腈，獲得 實例 33E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93 (dm, 1H), 7.78 (dm, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.27/7.25 (d+d, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.71 (dm, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.35 (dm, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.46/2.04 (m+m, 4H), 2.06/1.45 (m+m, 4H)。HRMS C 27H 26BrN 3O 3: 計算值519.1157；實驗值520.1246 (M+H)。
實例 33(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(4-甲氧基苯基)-3'-側氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image690
使用 通用程序 13且使用 實例 33E作為適當醯胺，獲得 實例 33。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.14 (dm, 2H), 7.03 (dm, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.02 (br, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.41/2.18 (t+d, 4H), 2.13/1.51 (t+d, 4H)。HRMS C 27H 25BrN 2O 4: 計算值520.0998；實驗值521.1062 (M+H)。
實例 34 實例 34A2-(3-苯氧基丙基)異吲哚啉-1-酮
Figure 02_image692
使用 通用程序 37且使用異吲哚啉-1-酮作為適當的異吲哚啉-1-酮及3-溴丙氧基苯作為適當的溴烷，獲得 實例 34A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70-7.43 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 6.91 (tm, 1H), 6.89 (dm, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.07 (quint, 2H)。HRMS C 17H 17NO 2: 計算值267.1259；實驗值268.1340 (M+H)。
實例 34B2''-(3-苯氧基丙基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image694
使用 通用程序 8b且使用 實例 34A作為適當異吲哚啉-1-酮，獲得 實例 34B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.84 (dm, 1H), 7.71 (dm, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.01-3.93 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 2.28/1.38 (m+m, 4H), 2.11 (m, 2H), 2.11/1.83 (m+m, 4H)。HRMS C 24H 27NO 4: 計算值393.194；實驗值394.2020 (M+H)。
實例 34C2'-(3-苯氧基丙基)螺[環己烷-4,3'-異吲哚啉]-1,1'-二酮
Figure 02_image696
使用 通用程序 9且使用 實例 34B作為適當縮酮，獲得 實例 34C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (td, 1H), 7.55 (td, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.93/2.43 (m, 4H), 2.56/1.71 (m, 4H), 2.10 (quint, 2H)。HRMS C 22H 23NO 3: 計算值349.1678；實驗值350.1745 (M+H)。
實例 34D(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-3'-側氧基-2'-(3-苯氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲腈
Figure 02_image698
使用 通用程序 11且使用 實例 34C作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 34D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.04 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (td, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (dm, 1H), 6.90 (tm, 1H), 6.84 (dm, 1H), 6.80 (dm, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.56/2.49 (d+td, 4H), 2.33/1.35 (td+d, 4H), 2.11 (m, 2H)。HRMS C 29H 28ClN 3O 2: 計算值485.187；實驗值486.1948 (M+H)。
實例 34E(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-3'-側氧基-2'-(3-苯氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲醯胺
Figure 02_image700
使用 通用程序 12b且使用 實例 34D作為適當腈，獲得 實例 34E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.86-7.50 (m, 4H), 7.50/7.27 (s+s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.79 (t, 1H), 6.66 (dm, 1H), 6.64 (dm, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.42/2.32 (m+m, 4H), 2.11/1.18 (m+m, 4H), 2.11 (m, 2H)。HRMS C 29H 30ClN 3O 3: 計算值503.1976；實驗值504.2059 (M+H)。
實例 34(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-3'-側氧基-2'-(3-苯氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image702
使用 通用程序 13且使用 實例 34E作為適當醯胺，獲得 實例 34。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.92-7.46 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.71 (t, 1H), 6.62 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.29 (br s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.35/2.17 (m+m, 4H), 2.35/1.13 (m+m, 4H), 2.11 (m, 2H)。HRMS C 29H 29ClN 2O 4: 計算值504.1816；實驗值505.1879 (M+H)。
實例 35 實例 35A2''-(3-苯氧基丙基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]
Figure 02_image704
使用 通用程序 38且使用 實例 34B作為適當縮酮，獲得 實例 35A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.51-7.16 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.91/1.45 (m+m, 4H), 1.91/1.71 (m+m, 4H), 1.90 (m, 2H)。HRMS C 24H 29NO 3: 計算值379.2148；實驗值380.2229 (M+H)。
實例 35B2'-(3-苯氧基丙基)螺[環己烷-4,1'-異吲哚啉]-1-酮
Figure 02_image706
使用 通用程序 9且使用 實例 35A作為適當縮酮，獲得 實例 35B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.61/2.38 (m, 4H), 2.13/1.76 (m, 4H), 1.93 (quint, 2H)。HRMS C 22H 25NO 2: 計算值335.1885；實驗值336.1970 (M+H)。
實例 35C4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲腈
Figure 02_image708
使用 通用程序 11且使用 實例 35B作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 35C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.58-6.74 (m, 13H), 6.48/6.45 (s, 1H), 4.06/4.01 (t, 2H), 3.96/3.93 (s, 2H), 2.87/2.76 (t, 2H), 2.46-1.37 (m, 10H)。HRMS C 29H 30ClN 3O: 計算值471.2077；實驗值472.2150及472.2145 (M+H)。
實例 35D(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲醯胺
Figure 02_image710
使用 通用程序 12a且使用 實例 35C作為適當的腈，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 35D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (m, 1H), 7.33/7.15 (br+br, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.87 (tm, 1H), 6.85 (dm, 2H), 6.72 (t, 1H), 6.62 (dm, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.25/1.97 (td+d, 4H), 1.95/1.24 (t+d, 4H), 1.91 (m, 2H)。HRMS C 29H 32ClN 3O 2: 計算值489.2183；實驗值490.2269 (M+H)。
實例 35(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image712
使用 通用程序 13且使用 實例 35D作為適當醯胺，獲得 實例 35。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.71 (br s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.87 (tm, 1H), 6.85 (dm, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.29 (br, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.19/2.11 (td+d, 4H), 2.00/1.28 (td+d, 4H), 1.9 (m, 2H)。HRMS C 29H 31ClN 2O 3: 計算值490.2023；實驗值491.2102 (M+H)。
實例 36 實例 36A2-[3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙基]異吲哚啉-1-酮
Figure 02_image714
使用 通用程序 37且使用異吲哚啉-1-酮作為適當的異吲哚啉-1-酮及3-溴丙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷作為適當的溴烷，獲得 實例 36A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 1.79 (quint, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)。HRMS C 17H 27NO 2Si: 計算值305.1811；實驗值306.1883 (M+H)。
實例 36B2''-(3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image716
使用 通用程序 8b且使用 實例 36A作為適當異吲哚啉-1-酮，獲得 實例 36B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.94 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.28/1.37 (t+d, 4H), 2.11/1.84 (t+d, 4H), 1.84 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。HRMS C 24H 37NO 4Si: 計算值431.2492；實驗值432.2569 (M+H)。
實例 36C2''-(3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]
Figure 02_image718
使用 通用程序 38且使用 實例 36B作為適當縮酮，獲得 實例 36C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.94/1.45 (t+d, 4H), 1.90/1.72 (t+d, 4H), 1.63 (quint, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。HRMS C 24H 39NO 3Si: 計算值417.2699；實驗值418.2778 (M+H)。
實例 36D2'-(3-羥丙基)螺[環己烷-4,1'-異吲哚啉]-1-酮
Figure 02_image720
使用 通用程序 9且使用 實例 36C作為適當縮酮，獲得 實例 36D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56 (dm, 1H), 7.29 (dm, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 4.43 (br, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.49 (br t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.64/2.39 (m+dm, 4H), 2.14/1.79 (m+dm, 4H), 1.63 (m, 2H)。HRMS C 16H 21NO 2: 計算值259.1572；實驗值260.1635 (M+H)。
實例 36E(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲腈
Figure 02_image722
使用 通用程序 11且使用 實例 36D作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 36E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.87 (dm, 1H), 6.77 (dm, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.42 (br, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.48 (br, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.39-2.26 (m, 4H), 2.00/1.47 (m+dm, 4H), 1.61 (m, 2H)。HRMS C 23H 26ClN 3O: 計算值395.1765；實驗值396.1828 (M+H)。
實例 36F(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲醯胺
Figure 02_image724
使用 通用程序 12a且使用 實例 36E作為適當腈，獲得 實例 36F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53 (m, 1H), 7.34/7.15 (br s+br s, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.25/1.98 (m+m, 4H), 1.94/1.27 (m+m, 4H), 1.63 (m, 2H)。HRMS C 23H 28ClN 3O 2: 計算值413.187；實驗值414.1947 (M+H)。
實例 36G(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image726
使用 通用程序 13且使用 實例 36F作為適當醯胺，獲得 實例 36G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53 (m, 1H), 7.31-7.17 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.24 (br, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.21/2.11 (td+d, 4H), 1.98/1.30 (td+d, 4H), 1.63 (quint, 2H)。HRMS C 23H 27ClN 2O 3: 計算值414.171；實驗值415.1788 (M+H)。
實例 36H(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image728
使用 通用程序 17a且使用 實例 36G作為適當胺基酸，獲得 實例 36H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.51 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.23/2.15 (m+m, 4H), 2.00/1.32 (m+m, 4H), 1.63 (m, 2H)。HRMS C 24H 29ClN 2O 3: 計算值428.1867；實驗值429.1932 (M+H)。
實例 36(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image730
使用 通用程序 32且使用 實例 36H作為適當異吲哚啉及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 36。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.46 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.13 (br, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.18/2.02 (td+m, 4H), 2.02 (quint, 2H), 2.02/1.24 (m+d, 4H)。HRMS C 30H 30ClN 3O 3S: 計算值547.1696；實驗值548.1786 (M+H)。
實例 37(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image732
使用 通用程序 32且使用 實例 36H作為適當異吲哚啉及3-甲基吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 37。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.78 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.19/2.08 (m+m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.97/1.27 (m+m, 4H), 1.95 (m, 2H)。HRMS C 29H 32ClN 3O 3: 計算值505.2132；實驗值506.2200 (M+H)。
實例 38 實例 38A2-[(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基-丙基]異吲哚啉-1-酮
Figure 02_image734
使用 通用程序 37且使用異吲哚啉-1-酮作為適當的異吲哚啉-1-酮及 製劑 3c作為適當的溴烷，獲得 實例 38A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.68-7.46 (m, 4H), 7.22/6.87 (m+m, 4H), 4.43 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 0.86 (d, 3H)。HRMS C 20H 23NO 3: 計算值325.1678；實驗值326.1743 (M+H)。
實例 38B2-[(2 R)-3-羥基-2-甲基-丙基]異吲哚啉-1-酮
Figure 02_image736
使用 通用程序 28a且使用 實例 38A作為適當的PMB衍生物，獲得 實例 38B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 4.56 (t, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 0.83 (d, 3H)。HRMS C 12H 15NO 2: 計算值205.1103；實驗值206.1183 (M+H)。
實例 38C2-[(2 R)-3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-甲基-丙基]異吲哚啉-1-酮
Figure 02_image738
將 實例 38B(3.4 g，18.7 mmol)溶解於無水DCM (100 mL)中。向混合物中添加DBU (4.2 mL，28.1 mmol)及TBDMS-Cl (4.2 g，18.7 mmol)且在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水稀釋且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 38C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.05 (q, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.84 (d, 3H), 0.01 (d, 6H)。HRMS C 18H 29NO 2Si: 計算值319.1967；實驗值320.2034 (M+H)。
實例 38D2''-[(2 R)-3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-甲基丙基]二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image740
使用 通用程序 8b且使用 實例 38C作為適當異吲哚啉-1-酮，獲得 實例 38D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.84 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (td, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.99-3.89 (m, 4H), 3.50/3.47 (dd+dd, 2H), 3.30/3.20 (dd+dd, 2H), 2.40/1.25 (m, 8H), 2.36 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.86 (d, 3H), 0.03 (s, 6H)。HRMS C 25H 39NO 4Si: 計算值445.2648；實驗值446.2731 (M+H)。
實例 38E2''-[(2 R)-3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-甲基丙基]-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]
Figure 02_image742
使用 通用程序 38且使用 實例 38D作為適當縮酮，獲得 實例 38E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.48 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.20 (td, 1H), 3.93-3.85 (m, 4H), 3.87/3.85 (d+d, 2H), 3.53/3.51 (dd+dd, 2H), 2.62/2.31 (dd+dd, 2H), 1.94-1.42 (m, 8H), 1.77 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)。HRMS C 25H 41NO 3Si: 計算值431.2856；實驗值432.2926 (M+H)。
實例 38F2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基-丙基]螺[環己烷-4,1'-異吲哚啉]-1-酮
Figure 02_image744
使用 通用程序 9且使用 實例 38E作為適當縮酮，獲得 實例 38F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.57 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24/7.22 (t+t, 2H), 4.52 (t, 1H), 3.93/3.88 (d+d, 2H), 3.41/3.30 (m+m, 2H), 2.68/2.43 (m+m, 2H), 2.65/2.38 (m+m, 4H), 2.12/1.79 (m+m, 4H), 1.79 (m, 1H), 0.87 (d, 3H)。HRMS C 17H 23NO 2: 計算值273.1729；實驗值274.1796 (M+H)。
實例 38G4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲腈
Figure 02_image746
使用 通用程序 11且使用 實例 38F作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 38G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.58-7.18 (m, 4H), 7.21 (t, 1H), 6.92/6.90 (t, 1H), 6.87/6.86 (dm, 1H), 6.78/6.77 (dm, 1H), 6.50/6.45 (s, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.93/3.91/3.89/3.87 (d+d, 2H), 3.74-3.27 (m, 2H), 2.68/2.56/2.44/2.34 (dd+dd, 2H), 2.52-1.41 (m, 8H), 1.81/1.77 (m, 1H), 0.89/0.86 (d, 3H)。HRMS C 24H 28ClN 3O: 計算值409.1921；實驗值410.1988 (M+H)。
實例 38H(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲醯胺
Figure 02_image748
使用 通用程序 12a且使用 實例 38G作為適當的腈，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用DCM及MeOH作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 38H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (m, 1H), 7.35/7.16 (s+s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.92/3.83 (d+d, 2H), 3.45/3.28 (dd+dd, 2H), 2.67/2.44 (dd+dd, 2H), 2.28/2.23/1.98 (m+m, 4H), 1.96/1.89/1.30/1.25 (m+m, 4H), 1.79 (m, 1H), 0.86 (d, 3H)。HRMS C 24H 30ClN 3O 2: 計算值427.2027；實驗值428.2099 (M+H)。
實例 38I(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image750
使用 通用程序 13且使用 實例 38H作為適當醯胺，獲得 實例 38I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.60-7.26 (m, 4H), 7.08 (t, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.59 (dm, 2H), 4.35-3.95 (br, 2H), 3.44/3.38 (dd+dd, 2H), 2.90/2.67 (br s+br s, 2H), 2.36-1.42 (br m, 8H), 1.93 (m, 1H), 0.94 (d, 3H)。HRMS C 24H 29ClN 2O 3: 計算值428.1867；實驗值429.1935 (M+H)。
實例 38J(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image752
使用 通用程序 17a且使用 實例 38I作為適當胺基酸，獲得 實例 38J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.52/7.28/7.23 (m+m+m, 4H), 7.08 (t, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.59 (br, 1H), 3.91/3.86 (d+d, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.43/3.27 (m+m, 2H), 2.62/2.41 (m+m, 2H), 2.28-2.10 (m, 4H), 1.97/1.32 (m+m, 4H), 1.79 (m, 1H), 0.86 (d, 3H)。HRMS C 25H 31ClN 2O 3: 計算值442.2023；實驗值443.2093 (M+H)。
實例 38(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image754
使用 通用程序 32且使用 實例 38J作為適當異吲哚啉及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 38。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.19 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58-7.17 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.04 (br s, 1H), 4.28/4.16 (dd+dd, 2H), 4/3.88 (d+d, 2H), 2.82/2.59 (dd+dd, 2H), 2.30-1.13 (m, 8H), 2.22 (m, 1H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 31H 32ClN 3O 3S: 計算值561.1853；實驗值562.1905 (M+H)。
實例 39(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(1 H-吲哚-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image756
使用 通用程序 32且使用 實例 38J作為適當異吲哚啉及1 H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 39。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.82 (br s, 1H), 11.00 (s, 1H), 7.53-7.22 (m, 4H), 7.09 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.11/3.90 (dd+dd, 2H), 3.97/3.92 (m+m, 2H), 2.80/2.63 (dd+dd, 2H), 2.30-1.20 (m, 8H), 2.19 (m, 1H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 32H 34ClN 3O 3: 計算值543.2289；實驗值544.2354 (M+H)。
實例 40 實例 40A(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲醯胺
Figure 02_image758
使用 通用程序 30a且使用 實例 38H作為適當異吲哚啉及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 40A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.11 (d, 1H), 7.56-7.18 (m, 4H), 7.32/7.14 (s+s, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.6 (dm, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.02/3.94 (dd+dd, 2H), 3.95/3.88 (d+d, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.79/2.59 (dd+dd, 2H), 2.74/2.63 (m+m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.06-1.14 (m, 12H), 1.13 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 34H 41ClN 4O 2: 計算值572.2918；實驗值573.3002 (M+H)。
實例 40(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image760
使用 通用程序 13且使用 實例 40A作為適當醯胺，獲得 實例 40。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.79 (br, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.52-7.22 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.53 (br d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.2 (br, 1H), 4/3.95 (m+m, 2H), 3.95/3.89 (d+d, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.77/2.57 (m+m, 2H), 2.72/2.62 (m+m, 2H), 2.25-1.21 (m, 8H), 2.16 (m, 1H), 1.76/1.65 (m+m, 2H), 1.53/1.46 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 34H 40N 3O 3Cl: 計算值573.2758；實驗值：574.2826 (M+H)。
實例 41 實例 41A6-氟-2,3-二氫-1 H-異吲哚-1-酮
Figure 02_image762
向7 M NH 3於MeOH (250 mL)中之溶液中添加2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(10.0 g，40.5 mmol)且在室溫下攪拌混合物18 h。真空濃縮混合物且用水濕磨殘餘物，藉由過濾收集固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈固體之 實例 41A(5.44 g，36 mmol，89%)。LRMS C 8H 6FNO: 計算值151；實驗值：152 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.74 (br s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 4.36 (app s, 2H)。
實例 41B2-[(2 R)-3-{[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-甲基丙基]-6-氟-2,3-二氫-1 H-異吲哚-1-酮
Figure 02_image764
向 實例 41A(11.3 g，75 mmol，1 eq)於MeCN (400 mL)中之溶液中添加 製劑 3a(35.2 g，90 mmol，1.2 eq)、18-冠-6醚(1.69 mL，7.5 mmol，0.1 eq)及Cs 2CO 3(61.1 g，188 mmol，2.5 eq)。用N 2對混合物充氣(5 min)且在回流下加熱18 h。真空濃縮混合物且使殘餘物分配於EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 330g RediSep™矽膠濾筒)，用0至8% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈米色固體之 實例 41B(18.3 g，39.6 mmol，53%)。LRMS C 28H 32FNO 2Si: 計算值461；實驗值462 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64-7.57 (m, 5H), 7.48-7.35 (m, 8H), 4.41 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 3.63-3.48 (m, 3H), 3.42 (dd, J= 13.6, 7.4 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.92 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 41C2''-[(2 R)-3-{[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-甲基丙基]-5''-氟二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image766
用N 2對 實例 41B(40.9 g，88.5 mmol，1 eq)於THF (950 mL)中之溶液充氣(10 min)且冷卻至-78℃。添加LiHMDS (195 mL，1 M，195 mmol，2.2 eq) ，攪拌混合物30 min，隨後逐滴添加含 製劑 1b(30.6 g，106 mmol，1.2 eq)之THF (250 mL)且在室溫下攪拌混合物15 h。真空濃縮混合物且使殘餘物分配於EtOAc與NH 4Cl飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 330g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 41C(37.5 g，63.9 mmol，72%)。LRMS C 35H 42FNO 4Si: 計算值587；實驗值：588 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.90 (dd, J= 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 4H), 7.49-7.33 (m, 8H), 4.00-3.88 (m, 4H), 3.58 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.39 (dd, J= 13.9, 6.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J= 13.9, 8.0 Hz, 1H), 2.41-2.19 (m, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.89 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 41D2''-[(2 R)-3-{[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-甲基丙基]-5''-氟-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]
Figure 02_image768
向冷卻至0℃之 實例 41C(37.5 g，63.9 mmol，1 eq)於THF (600 mL)中之溶液中添加LAH (95.8 mL，1 M，95.8 mmol，1.5 eq)且在0℃攪拌混合物1 h，接著升溫至室溫持續2 h。將混合物冷卻至0℃，添加水(3.65 mL)，然後添加15% NaOH水溶液(3.65 mL)，接著添加水(11 mL)，且攪拌混合物30 min。將EtOAc及MgSO 4添加至混合物中，攪拌10 min，經由矽藻土過濾且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 330g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 41D(17.4 g，30.3 mmol，47%)。LRMS C 35H 44FNO 3Si: 計算值573；實驗值：574 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.65-7.58 (m, 4H), 7.52-7.36 (m, 7H), 7.09 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.00 (td, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.61 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J= 11.8, 7.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, J= 12.0, 6.8 Hz, 1H), 1.97-1.78 (m, 5H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.95 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 41E5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-酮
Figure 02_image770
向 實例 41D(17.4 g，30.3 mmol，1 eq)於丙酮(105 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(106 mL，2 M，212 mmol，7 eq)且在65℃加熱混合物16 h。使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 220g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 41E(7.11 g，24.4 mmol，81%)。LRMS C 17H 22FNO 2: 計算值291；實驗值：292 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (dd, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J= 9.5, 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 3H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H), 0.86 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 41F(1' S,1'' s)-5''-氟-2''-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-2,5-二酮
Figure 02_image772
向 實例 41E(7.11 g，24.4 mmol，1 eq)於EtOH (98 mL)與水(98 mL)之混合物中之溶液中添加NaCN (2.39 g，48.8 mmol，2 eq)及(NH 4) 2CO 3(9.38 g，97.6 mmol，4 eq)，且隨後在60℃加熱16 h。獲得非對映異構體之混合物。將混合物冷卻至室溫，隨後冷卻至0℃且形成沈澱物。藉由過濾收集固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體之單一非對映異構體 實例 41F(4.33 g，12 mmol，49%)。LRMS C 19H 24FN 3O 3: 計算值361；實驗值：362 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.75 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.50 (dd, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 4.58 (dd, J= 5.8, 4.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 0.88 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 41G(1 s,4 S)-4-胺基-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image774
向 實例 41F(4.33 g，12 mmol，1 eq)於水(46 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (5.03 g，120 mmol，10 eq)且在彈式熱卡計中在155℃加熱混合物18 h。將混合物冷卻至0℃，用2 M HCl水溶液(60 mL)中和，並且藉由過濾收集固體且用水洗滌並真空乾燥，得到呈白色粉末之 實例 41G(3.32 g，9.87 mmol，82%)。LRMS C 18H 25FN 2O 3: 計算值336；實驗值：337 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76 (dd, J= 8.5, 5.1 Hz, 1H), 7.71 (br s, 3H), 7.13 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.94 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.77 (dd, J= 12.1, 7.4 Hz, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 3H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H), 0.87 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 41H(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image776
向 實例 41G(3.32 g，9.87 mmol，1 eq)於DMF (90 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(6.43 g，19.7 mmol，2 eq)，然後添加1-氯-3-碘苯(1.34 mL，10.9 mmol，1.1 eq)及2-環己酮甲酸乙酯(632 µL，3.95 mmol，0.4 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)，隨後添加CuI (188 mg，0.99 mmol，0.1 eq)且在密封燒瓶中在140℃加熱混合物1 h。將混合物冷卻至室溫，過濾，用DCM洗滌固體且真空濃縮濾液。使殘餘物溶解於DCM中，接著裝載於MeOH-濕式PE-AX濾筒(5×20g)上，依次用DCM及MeOH洗滌，用15% HCOOH/DCM溶離且真空濃縮，得到呈棕色膠狀物之 實例 41H(4.47 g，10 mmol，定量)。LRMS C 24H 28ClFN 2O 3: 計算值446；實驗值：447 (M+H)。
實例 41I(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image778
向冷卻至0℃之 實例 41H(4.47 g，10 mmol，1 eq)於DCM (75 mL)及MeOH (75 mL)中之溶液中逐滴添加TMS-CHNN (33.3 mL，0.6 M，20 mmol，2 eq)。攪拌混合物1 h，接著再添加TMS-CHNN (33.3 mL，0.6 M，20 mmol，2 eq)，且在0℃攪拌1 h並在室溫下攪拌1.5 h。混合物藉由緩慢添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅，分配於DCM與水之間，用DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至54% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色泡沫之 實例 41I(2.08 g，4.51 mmol，45%)。LRMS C 25H 30ClFN 2O 3: 計算值460；實驗值：461 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.52 (dd, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.62-6.57 (m, 2H), 6.47-6.42 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.58 (dd, J= 5.8, 4.4 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 11.9, 7.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J= 11.9, 7.2 Hz, 1H), 2.25-2.11 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 2H), 0.86 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 41J(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image780
向 實例 41I(2.08 g，4.51 mmol，1 eq)於THF (50 mL)中之溶液中添加 製劑 2a1(1.1 g，6.77 mmol，1.5 eq)及PPh 3(2.37 g，9.02 mmol，2 eq)，然後添加DTBAD (2.08 g，9.02 mmol，2 eq)，且在50℃攪拌混合物15 h。使混合物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至9% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到固體。將固體溶解於MeOH中，接著裝載於MeOH-濕式SCX濾筒(70 g)上，依次用DCM及MeOH洗滌，用含7 M NH 3之MeOH/DCM (1: 5)溶離，且真空濃縮，得到呈灰白色泡沫之 實例 41J(1.33 g，2.19 mmol，49%)。LRMS C 35H 41ClFN 3O 3: 計算值605；實驗值：606 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.74 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 2H), 6.44-6.40 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.03-3.86 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.29-2.01 (m, 6H), 1.89 (td, J= 13.5, 4.5 Hz, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.28-1.19 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 41(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image782
向 實例 41J(1.33 g，2.19 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(25 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (368 mg，8.78 mmol，4 eq)且在110℃加熱混合物16 h。使反應物冷卻至室溫且藉由在pH 4下進行逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf, C18 150g Gold RediSep管柱)，用10至82% MeCN/水之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 41(1.1 g，1.86 mmol，85%)。HRMS C 34H 39N 3O 3FCl: 計算值591.2664；實驗值：592.2720 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.74 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.03-3.87 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.27-1.99 (m, 6H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 42 實例 42A(1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image784
向 實例 41G(1 g，2.98 mmol，1 eq)於DMF (18 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.94 g，5.96 mmol，2 eq)，然後添加3-氯-4-氟碘苯(416 µL，3.28 mmol，1.1 eq)及2-環己酮甲酸乙酯(191 µL，1.19 mmol，0.4 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)，隨後添加CuI (57 mg，0.3 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在140℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，且真空濃縮濾液。使殘餘物溶解於DCM中，接著裝載於DCM-濕式PE-AX濾筒(20 g)上，依次用DCM及MeOH洗滌，用15% HCOOH/DCM溶離且真空濃縮，得到呈棕色膠狀物之 實例 42A(456 mg，0.98 mmol，33%)。LRMS C 24H 27ClF 2N 2O 3: 計算值464；實驗值：465 (M+H)。
實例 42B甲基 (1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸酯
Figure 02_image786
向冷卻至0℃之 實例 42A(456 mg，0.98 mmol，1 eq)於DCM (7.5 mL)及MeOH (7.5 mL)中之溶液中逐滴添加TMS-CHNN (4.9 mL，0.6 M，2.94 mmol，3 eq)。攪拌混合物1 h，接著再添加TMS-CHNN (1.5 mL，0.6 M)且在0℃攪拌1.5 h。混合物藉由緩慢添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅，分配於DCM與水之間，用DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 12g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至70% MEtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀物之 實例 42B(224 mg，0.47 mmol，48%)。LRMS C 25H 29ClF 2N 2O 3: 計算值478；實驗值：479 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.52 (dd, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.18-7.02 (m, 3H), 6.68 (dd, J= 6.3, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (ddd, J= 9.0, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.55 (dd, J= 5.7, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 11.9, 7.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J= 11.9, 7.2 Hz, 1H), 2.25-2.09 (m, 4H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 2H), 0.86 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 42C(1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image788
向 實例 42B(224 mg，0.47 mmol，1 eq)於THF (6 mL)中之溶液中添加 製劑 2a1(153 mg，0.94 mmol，2 eq)及PPh 3(245 mg，0.94 mmol，2 eq)，然後添加DTBAD (215 mg，0.94 mmol，2 eq)，且在50℃攪拌混合物2.5 h。使混合物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 42C(172 mg，0.28 mmol，59%)。LRMS C 35H 40ClF 2N 3O 3: 計算值623；實驗值：624 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.74 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 6.3, 2.8 Hz, 1H), 6.43 (dt, J= 9.0, 3.5 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.02-3.93 (m, 3H), 3.89 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.29-1.99 (m, 6H), 1.93-1.71 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 42(1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image790
向 實例 42C(172 mg，0.28 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (58 mg，1.38 mmol，5 eq)且在110℃加熱混合物3 h。使反應物冷卻至室溫且藉由在pH 4下進行逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf, C18 50g Gold RediSep管柱)，用10至52% MeCN/水之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 42(123 mg，0.2 mmol，73%)。HRMS C 34H 38N 3O 3F 2Cl: 計算值609.2570；實驗值：610.2660 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.17-7.02 (m, 3H), 6.74 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 6.2, 2.6 Hz, 1H), 6.54-6.48 (m, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.02-3.92 (m, 3H), 3.88 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.28-1.97 (m, 6H), 1.91-1.69 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 1H), 1.10 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 43 實例 43A4-溴-2-氟-5-甲基苯酚
Figure 02_image792
在室溫下向2-氟-5-甲基苯酚(50 g，396.4 mmol，1 eq)於AcOH (125 mL)中之溶液中逐滴添加Br 2(20.31 mL，396.4 mmol，1 eq)。在室溫下攪拌混合物90 min且真空濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與水之間。將有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈淺黃色油狀物之 實例 43A(96 g，374.6 mmol，95%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.27 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.34 (s, 3H)。
實例 43B1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯
Figure 02_image794
向 實例 43A(97 g，378.5 mmol，1 eq)及Cs 2CO 3(123.3 g，378.5 mmol，1 eq)於丙酮(750 mL)中之懸浮液中添加MeI (35.34 mL，567.7 mmol，1.5 eq)。在50℃加熱混合物4 h且使所得懸浮液冷卻至室溫。添加水且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由真空蒸餾純化，得到呈無色油狀物之 實例 43B(76.6 g，349.7 mmol，92%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.89 (s, 3H) 2.34 (s, 3H)。
實例 43C5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸
Figure 02_image796
在N 2氛圍下在-78℃向 實例 43B(70 g，320 mmol，1 eq) 於THF (600 mL)中之溶液中逐滴添加含2.5 nBuLi之己烷(200 mL，480 mmol，1.5 eq)。使所得黃色溶液緩慢升溫至-25℃，得到棕色溶液，隨後再次冷卻至-78℃。添加固體CO 2，且在-78℃攪拌懸浮液1 h並使其升溫至室溫，隨後真空濃縮。添加水，且用Et 2O洗滌溶液兩次，並丟棄Et 2O萃取物。用AcOH酸化水溶液，得到黃色懸浮液。藉由過濾移除固體，用水洗滌，在60℃真空乾燥，得到呈黃色固體之 實例 43C(27.1 g，147.2 mmol，46%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.84 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.97 (s, 3H) 2.66 (s, 3H)。
實例 43D5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image798
在0℃向 實例 43C(27.1 g，132.4 mmol，1 eq)於MeOH (400 mL)中之懸浮液中逐滴添加濃H 2SO 4(12 mL，220.7 mmol，1.5 eq)。在75℃加熱混合物18 h且隨後冷卻至室溫。添加10% K 2CO 3水溶液(800 mL)且用Et 2O萃取混合物兩次。將合併之有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈深黃色油狀物之 實例 43D(23.4 g，118 mmol，89%)，其在靜置時固化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.72 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.95 (s, 3H) 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
實例 43E6-氟-5-甲氧基-2,3-二氫-1 H-異吲哚-1-酮
Figure 02_image800
向 實例 43D(23.4 g，118 mmol，1 eq)及NBS (21.0 g，118 mmol，1 eq)於CCl 4(300 mL)中之懸浮液中添加偶氮雙丁腈(194 mg，1.18 mmol，0.01 eq)。在95℃加熱混合物7 h且隨後冷卻至室溫。藉由過濾移除固體，用CCl 4洗滌，且真空濃縮經合併之濾液。隨後添加7 M NH 3於MeOH (400 mL，2.79 mol，25 eq)中之溶液且在0℃攪拌懸浮液15 min，隨後在室溫下攪拌5h。真空濃縮混合物且添加水。藉由過濾移除固體且在EtOAc中濕磨。藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到呈灰白色固體之 實例 43E(12.2 g，67.34 mmol，60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52 (s, br, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.32 (q, 2H), 3.91 (s, 3H)。
實例 43F6-氟-5-甲氧基-2-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2,3-二氫-1 H-異吲哚-1-酮
Figure 02_image802
向 實例 43E(7.5 g，41.4 mmol，1 eq)及Cs 2CO 3(13.49 g，41.4 mmol，1 eq)於MeCN(250 mL)中之懸浮液中添加 製劑 3c(16.96 g，62.1 mmol，1.5 eq)。添加18-冠-6 醚(547 mg，2.07 mmol，0.05 eq)且在95℃加熱懸浮液36 h。使混合物冷卻至室溫且添加EtOAc。藉由過濾移除固體且用EtOAc洗滌。將合併之濾液用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(100g矽膠濾筒)，用40% EtOAc/庚烷溶離來純化，得到呈棕色膠狀物之 實例 43F(5.80 g，15.53 mmol，38%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.53 (d, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.25 (dtd, 1H), 0.99 (d, 3H)。
實例 43G5''-氟-6''-甲氧基-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image804
使用 通用程序 8b且使用 實例 43F作為適當的異吲哚啉-1-酮，獲得呈橙色膠狀物之 實例 43G。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.55 (d, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H), 6.87 (d, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.07-4.01 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.30 (dd, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.40 (dtd, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.94 (tt, 2H), 1.50 (dp, 2H), 1.02 (d, 3H)。
實例 43H5''-氟-6''-甲氧基-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]
Figure 02_image806
使用 通用程序 38且使用 實例 43G作為適當的異吲哚啉-1-酮，獲得呈橙色膠狀物之 實例 43H。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.31-7.26 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.06-1.94 (m, 5H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.00 (d, 3H)。
實例 43I5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-酮
Figure 02_image808
將 實例 43H(4.60 g，9.47 mmol，1 eq)於THF (100 mL)中之溶液添加至PTSA (5.41 g，28.42 mmol，3 eq)於水(100 mL)中之溶液中。在85℃加熱混合物24 h且隨後冷卻至室溫。藉由添加NaHCO 3飽和水溶液中和混合物且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到經固化的呈淺棕色膠狀物之 實例 43I(2.80 g，7.84 mmol，83%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.41 (bs, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H), 2.87-2.67 (m, 4H), 2.63-2.47 (m, 2H), 2.36 (ddd, 1H), 2.26-2.15 (m, 3H), 1.85 (dtd, 1H), 0.86 (d, 3H)。
實例 43J(1' S,1'' s)-5''-氟-2''-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6''-甲氧基-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-2,5-二酮
Figure 02_image810
使用 通用程序 14且使用 實例 43I作為適當酮，獲得單一非對映異構體，即呈白色固體之 實例 43J(2.2 g，5.62 mmol，65%)。LRMS C 20H 26FN 3O 4: 計算值391；實驗值392 (M+H)。
實例 43K(1 s,4 S)-4-胺基-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image812
向 實例 43J(2.20 g，5.62 mmol，1 eq)於水(25 mL)中之懸浮液中添加LiOH×H 2O (2.12 g，50.6 mmol，9 eq)。在PressureSyn反應器中在175℃加熱混合物18 h且隨後冷卻至室溫。添加水且使用AcOH將混合物酸化至pH 6。真空濃縮溶液且添加EtOH (50 mL)。藉由過濾移除固體且真空濃縮濾液。添加EtOH (25 mL)，藉由過濾移除固體且真空濃縮濾液。在EtOAc中濕磨殘餘物，藉由過濾收集固體且在60℃真空乾燥，得到呈淺棕色固體之 實例 43K(1.14 g，3.1 mmol，55%)。LRMS C 19H 27FN 2O 4: 計算值366；實驗值367 (M+H)。
實例 43L(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image814
向 實例 43K(2.2 g，5.62 mmol，1 eq)及Cs 2CO 3(2 g，6.14 mmol，2 eq)於DMF (10 mL)中之懸浮液中添加2-(2-甲基丙醯基)環己-1-酮(0.1 mL，0.61 mmol，0.2 eq)、3-氯碘苯(0.46 mL，3.68 mmol，1.2 eq)，並最後添加CuI (29 mg，0.15 mmol，0.05 eq)。在110℃加熱混合物18 h且隨後冷卻至室溫。添加水，且用AcOH將混合物酸化至pH 5，並用EtOAc萃取兩次。將合併之有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析，用10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈深棕色膠狀物之 實例 43L(510 mg，1.07 mmol，35%)。LRMS C 25H 30ClFN 2O 4: 計算值476；實驗值477 (M+H)。
實例 43M(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image816
在0℃向 實例 43L(510 mg，1.07 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)及MeOH (15 mL)中之溶液中逐滴添加TMS-CHNN (5 mL，0.6 M、3 mmol，2.81 eq)，且在0℃再攪拌混合物0.5 h，並在室溫下攪拌1 h。真空濃縮混合物且藉由急驟層析，用40% EtOAc/庚烷溶離純化，得到呈淺橙色固體之 實例 43M(150 mg，0.31 mmol，29%)。LRMS C 26H 32ClFN 2O 4: 計算值490；實驗值491 (M+H)。
實例 43N(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image818
向 實例 43M(145 mg，0.3 mmol，1 eq)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加 製劑 2a1(96 mg，0.59 mmol，2 eq)、PPh 3(155 mg，0.59 mmol，2 eq)，且最後添加DTBAD (136 mg，0.59 mmol，2 eq)。在室溫下攪拌混合物3 h且隨後真空濃縮。藉由急驟層析，用50% EtOAc/庚烷溶離來純化混合物。在用MeOH預潤濕之SCX濾筒上進行進一步純化，依次用DCM、MeOH洗滌，且用含TEA (2.5%)之10% MeOH/DCM溶離並真空濃縮。最後，在庚烷中濕磨所獲得之固體，藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到呈棕色固體之 實例 43N(75 mg，0.12 mmol，40%)。LRMS C 36H 43ClFN 3O 4: 計算值635；實驗值636 (M+H)。
實例 43(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image820
向 實例 43N(70 mg，0.11 mmol，1 eq)於MeOH (0.5 mL)與水(1.5 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH×H 2O (18 mg，0.44 mmol，4 eq)且在95℃攪拌混合物12 h。使混合物冷卻至室溫且使用AcOH酸化至pH 5。藉由過濾收集固體，用水洗滌且真空乾燥。藉由急驟層析，用10% MeOH/DCM溶離純化，得到呈淺棕色粉末之 實例 43(62 mg，0.1 mmol，91%)。LRMS C 35H 41ClFN 3O 4: 計算值621；實驗值622 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.60 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56-6.47 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 4.04-3.85 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.82 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.39-2.17 (m, 2H), 2.17-1.92 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H), 1.12 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 44及 實例 45 實例 44A6-溴- N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)- N-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醯胺
Figure 02_image822
在配備迪恩-斯達克裝備之燒瓶中，將 製劑 3e(1 eq.)溶解於無水甲苯(10 mL/mmol胺)中。向混合物中添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(1 eq.)且在回流溫度下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。減壓濃縮混合物且將殘餘物溶解於無水DCM (5 mL/mmol胺)中。向混合物中逐滴添加TEA (1.9 eq.)及6-溴-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-碳醯氯(1.1 eq.)於無水DCM (1 mL/mmol胺)中之溶液且在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物用水、NH 4Cl飽和水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 44A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.24 (dm, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.90 (dm, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.40 (t, 1H), 4.41/4.35 (d+d, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.31 (br , 2H), 3.39/3.26 (dd+dd, 2H), 2.20/1.97/1.51 (br+br+br, 6H), 1.98 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 28H 32BrNO 7: 計算值573.1362；實驗值574.1432 (M+H)。
實例 44B6''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2'' H-二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己[2]烯-4',5''-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-7''(6'' H)-酮
Figure 02_image824
使用 通用程序 39且使用 實例 44A作為適當的苯甲醯胺，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 44B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23/7.22 (dm/dm, 2H), 7.11/7.10 (s/s, 1H), 6.88/6.86 (dm/dm, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.13 (m, 2H), 5.96/5.94 (d/d, 1H), 5.36/5.30 (d/d, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 4.04-3.85 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.38-3.08 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.27/1.80 (m+m, 2H), 2.14/1.97 (tm+dm, 2H), 0.88/0.84 (d/d, 3H)。HRMS C 28H 31NO 7: 計算值493.2101；實驗值494.2168 (M+H)。
實例 44C6''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2'' H-二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',5''-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-7''(6'' H)-酮
Figure 02_image826
將 實例 44B(1 eq.)溶解於EtOH (10至20 mL/mmol)中。添加10% Pd/C (0.5 g催化劑/g異吲哚啉-1-酮)及HCOONH 4(20 eq.)且在N 2氛圍下在40至80℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後，其經由矽藻土濾片過濾，用EtOAc洗滌，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 44C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.31 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 4.36/4.34 (d+d, 2H), 4.01-3.87 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.31/3.29 (dd+dd, 2H), 3.28/3.13 (dd+dd, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.32-1.25 (m, 8H), 0.88 (d, 3H)。HRMS C 28H 33NO 7: 計算值495.2257；實驗值496.232 (M+H)。
實例 44D6''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-6'',7''-二氫-2'' H-二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',5''-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]
Figure 02_image828
使用 通用程序 38且使用 實例 44C作為適當縮酮，獲得 實例 44D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.24 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.37/4.34 (d+d, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.76/3.72 (d+d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.37/3.3 (dd+dd, 2H), 2.56/2.29 (dd+dd, 2H), 1.86-1.38 (m, 8H), 1.86 (m, 1H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 28H 35NO 6: 計算值481.2464；實驗值482.2525 (M+H)。
實例 44E(2 R)-3-(2'' H-二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',5''-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-6''(7'' H)-基)-2-甲基丙烷-1-醇
Figure 02_image830
使用 通用程序 28b且使用 實例 44D作為適當的PMB衍生物，獲得 實例 44E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.98 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.79/3.74 (d+d, 2H), 3.40/3.28 (m+m, 2H), 2.54/2.32 (dd+dd, 2H), 1.91-1.40 (m, 8H), 1.73 (m, 1H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 20H 27NO 5: 計算值361.1889；實驗值362.1954 (M+H)。
實例 44F6''-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'',7''-二氫-2'' H-二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',5''-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]
Figure 02_image832
使用 通用程序 30a且使用 實例 44E作為適當異吲哚啉及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 44F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.94-3.83 (m, 4H), 3.87/3.73 (d+d, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.77/2.67 (m+m, 2H), 2.75/2.45 (dd+dd, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.94-1.25 (m, 12H), 1.18 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 30H 38N 2O 5: 計算值506.2781；實驗值507.2833 (M+H)。
實例 44G6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-酮
Figure 02_image834
使用 通用程序 9且使用 實例 44F作為適當縮酮，獲得 實例 44G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 4/3.97 (dd+dd, 2H), 3.9/3.78 (d+d, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.81/2.54 (dd+dd, 2H), 2.77/2.66 (m+m, 2H), 2.63-1.62 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.83/1.75 (m+m, 2H), 1.69/1.64 (m+m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 28H 34N 2O 4: 計算值462.2519；實驗值463.2576 (M+H)。
實例 44H6-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6,7-二氫-2 H-二螺[[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚-5,1'-環己烷-4',4''-咪唑啶]-2'',5''-二酮
Figure 02_image836
使用 通用程序 14且使用 實例 44G作為適當酮，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用DCM及MeOH (1.2% NH 3)作為溶離劑純化粗中間物，得到呈非對映異構體之混合物形式之 實例 44H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.72/10.55 (s/s, 1H), 8.86/8,18 (s/s, 1H), 8.12/8,11 (d/d, 1H), 7,10/6.96 (s/s, 1H), 6.86/6,81 (s, 1H), 6,68/6.73 (d/d, 1H), 6.02-5.93 (m, 2H), 4.07-3.70 (m, 4H), 3.31/ 3.22 (m, 1H), 3.,32-2.54 (m, 4H), 2.21-1.25 (m, 13H), 1.18/1.15 (d/d, 3H), 1.09/1.08 (d/d, 3H)。
實例 44I4-胺基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image838
使用 通用程序 15且使用 實例 44H作為適當的乙內醯脲，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用DCM及MeOH (1.2% NH 3)作為溶離劑純化粗中間物，得到呈非對映異構體之混合物形式之 實例 44I。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.19/8.18 (d/d, 1H), 7.32/7.23 (s/s, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.98/5.97 (s/s, 2H), 4.04/4.02/3.92 (m+m/br, 2H), 3.95-3.69 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3-2.41 (m, 2H), 2.81/2.7 (dm+m, 2H), 2.51-1.23 (m, 12H), 2.14 (m, 1H), 1.17/1.15 (d/d, 3H), 1.08/1.07 (d/d, 3H)。HRMS C 29H 37N 3O 5: 計算值507.2733；實驗值508.2795及508.2798 (M+H)。
實例 44(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image840
及 實例 45(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image842
使用通用程序 16且使用 實例 44I作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗中間物。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 44。HRMS C 35H 40ClN 3O 5: 計算值617.2656；實驗值618.2708 (M+H)。 收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例45。HRMS C 35H 40ClN 3O 5: 計算值617.2656；實驗值618.2713 (M+H)。
實例 46 實例 46A5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸
Figure 02_image844
向烘乾燒瓶中添加含1-溴-5-氯-4-甲氧基-2-甲苯(30 g，127 mmol，1 eq)之THF (300 mL)中。將溶液冷卻至-78℃且逐滴添加 nBuLi (83.1 mL，2.5 M，191 mmol，1.5 eq)。在-78℃攪拌溶液1 h，隨後添加固體CO 2。在-78℃攪拌混合物1 h，隨後升溫至室溫。真空濃縮混合物且將殘餘物溶解於水中，用2 M HCl水溶液酸化至pH 1，且藉由過濾收集所得固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體之 實例 46A(21 g，105 mmol，82%)。LRMS C 9H 9ClO 3: 計算值200；實驗值：199 (M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
實例 46B5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image846
向冷卻至0℃之 實例 46A(26.8 g，133.6 mmol，1 eq)於MeOH (400 mL)中之溶液中添加濃H 2SO 4(40 mL)及在回流下加熱混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，倒至冰/水上且攪拌30 min。藉由過濾收集所得沈澱物且真空乾燥，得到呈米色固體之 實例 46B(26.6 g，123.9 mmol，93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.86 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
實例 46C2-(溴甲基)-5-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure 02_image848
向 實例 46B(8.25 g，38.4 mmol，1 eq)於CCl 4(76 mL)中之溶液中添加NBS (7.18 g，40.4 mmol，1.05 eq)，然後添加過氧化苯甲醯(0.4 mL，1.92 mmol，0.05 eq)，且在80℃加熱混合物24 h。使混合物冷卻至室溫，分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 220g RediSep™矽膠濾筒)，用0至25% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之 實例 46C(8.51 g，29 mmol，75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。
實例 46D6-氯-5-甲氧基-2-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2,3-二氫-1 H-異吲哚-1-酮
Figure 02_image850
向 製劑 3e(6.9 g，33 mmol，1.5 eq)於MeCN (80 mL)中之溶液中添加DIPEA (7.66 mL，44 mmol，2 eq)且在80℃加熱混合物30 min。逐滴添加 實例 46C(6.45 g，22 mmol，1 eq)於MeCN (70 mL)中之溶液且在80℃加熱混合物12 h。使混合物冷卻至室溫，真空濃縮，且使殘餘物分配於EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至75% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 46D(8.36 g，20.2 mmol，92%)。LRMS C 21H 24ClNO 4: 計算值389；實驗值：390 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.82 (s, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 4.44-4.37 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (dd, J= 13.9, 7.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 1H), 0.98 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 46E5''-氯-6''-甲氧基-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image852
用N 2對 實例 46D(9.73 g，25 mmol，1 eq)於THF (125 mL)中之溶液充氣(10 min)且冷卻至-78℃。添加LiHMDS (56.2 mL，1 M，56.2 mmol，2.25 eq)，攪拌混合物1 h，隨後逐滴添加含 製劑 1b(8.98 g，31.2 mmol，1.25 eq)之THF (75 mL)。在-78℃攪拌混合物1 h，隨後在室溫下攪拌72 h。使混合物分配於EtOAc與NH 4Cl飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% MEtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀物之 實例 46E(10.9 g，18.9 mmol，76%)。LRMS C 28H 34ClNO 6: 計算值515；實驗值：516 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.86 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (dd, J= 14.1, 7.6 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.29 (dd, J= 14.1, 7.6 Hz, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.02 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 46F5''-氯-6''-甲氧基-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]
Figure 02_image854
向冷卻至0℃之 實例 46E(9.76 g，18.9 mmol，1 eq)於THF (200 mL)中之溶液中添加LAH (28.4 mL，1 M於THF中，28.4 mmol，1.5 eq)且在0℃攪拌混合物2 h，接著升溫至室溫持續18 h。將混合物冷卻至0℃，添加水(1 mL)，然後添加2 M NaOH水溶液(2 mL)，接著添加水(5 mL)，且攪拌混合物30 min。將EtOAc添加至混合物中，攪拌10 min，經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色膠狀物之 實例 46F(7.91 g，15.8 mmol，83%)。LRMS C 28H 36ClNO 5: 計算值501；實驗值：502 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.31-7.26 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.02 (app s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (dd, J= 9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J= 9.0, 6.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J= 12.0, 7.3 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 12.0, 7.0 Hz, 1H), 2.07-1.83 (m, 7H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 46G5'-氯-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-酮
Figure 02_image856
向 實例 46F(6.4 g，12.8 mmol，1 eq)於THF (150 mL)及水(150 mL)中之溶液中添加PTSA (3.83 mL，38.2 mmol，3 eq)且在85℃加熱混合物18 h。再添加PTSA (3.83 mL，38.2 mmol，3 eq)且在85℃加熱24 h。使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf, C18 150g RediSep管柱)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀物之 實例 46G(2.60 g，7.71 mmol，60%)。LRMS C 18H 24ClNO 3: 計算值337；實驗值：338 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.30 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 4.39 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.57 (dd, J= 10.8, 9.6 Hz, 1H), 2.87-2.67 (m, 4H), 2.64-2.46 (m, 2H), 2.36 (ddd, J= 14.3, 10.0, 6.9 Hz, 1H), 2.29-2.15 (m, 3H), 1.86 (dtd, J= 13.4, 5.6, 1.8 Hz, 1H), 0.86 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 46H(1' S,1'' s)-5''-氯-2''-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6''-甲氧基-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-2,5-二酮
Figure 02_image858
向 實例 46G(2.58 g，7.64 mmol，1 eq)於EtOH (60 mL)與水(60 mL)之混合物中之溶液中添加NaCN (749 mg，15.3 mmol，2 eq)及(NH 4) 2CO 3(2.94 g，30.6 mmol，4 eq)。在60℃加熱混合物18 h。獲得非對映異構體之混合物。使混合物冷卻至室溫且形成沈澱物。藉由過濾收集固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體之單一非對映異構體 實例 46H(776 mg，1.9 mmol，25%)。LRMS C 20H 26ClN 3O 4: 計算值407；實驗值：408 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.74 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.57 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.77 (dd, J= 12.3, 7.4 Hz, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.23 (qd, J= 14.4, 4.3 Hz, 2H), 1.89 (tt, J= 14.0, 5.1 Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 0.87 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 46I(1' S,1'' s)-2''-{(2 R)-3-[(三級丁氧基羰基)氧基]-2-甲基丙基}-5''-氯-6''-甲氧基-2,5-二側氧基-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-1-甲酸三級丁酯或 (1' S,1'' s)-2''-{(2 R)-3-[(三級丁氧基羰基)氧基]-2-甲基丙基}-5''-氯-6''-甲氧基-2,5-二側氧基-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3-甲酸三級丁酯(1/1)
Figure 02_image860
向 實例 46H(206 mg，0.51 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加DMAP (2.5 mg，0.02 mmol，0.04 eq)及TEA (0.08 mL，0.56 mmol，1.1 eq)。在室溫下攪拌混合物5 min，隨後添加含Boc 2O (0.54 mL，2.53 mmol，5 eq)之THF (2 mL)且在室溫下攪拌混合物16 h。使混合物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf, 24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到一種單一區位異構體，即呈無色油狀物之 實例 46I(311 mg，0.51 mmol，39%)。LRMS C 30H 42ClN 3O 8: 計算值607；實驗值：608 (M+H)。
實例 46J(1 s,4 S)-4-胺基-5'-氯-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image862
向 實例 46I(610 mg，1.00 mmol，1 eq)與水(20 mL)之混合物中添加LiOH×H 2O (0.42 g，10 mmol，10 eq)且在密封管中在140℃加熱混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，過濾，且用2 M HCl水溶液中和濾液。用EtOAc萃取有機物，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 50g RediSep管柱)，用10%至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 46J(158 mg，0.41 mmol，41%)。LRMS C 19H 27ClN 2O 4: 計算值382；實驗值：383 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (s, 1H), 7.72 (br s, 3H), 7.32 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J= 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.75 (dd, J= 12.2, 7.4 Hz, 1H), 2.65-2.49 (m, 3H), 1.89-1.65 (m, 5H), 1.41-1.32 (m, 2H), 0.86 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 46K(1 s,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image864
向 實例 46J(200 mg，0.52 mmol，1 eq)於DMF (6 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(340 mg，1.04 mmol，2 eq)，然後添加含3-氯碘苯(0.08 mL，0.63 mmol，1.2 eq)及2-異丁醯基環己酮(18 mg，0.1 mmol，0.2 eq)之DMF (2 mL)中。用N 2對混合物充氣(10 min)，隨後添加CuI (5 mg，0.03 mmol，0.05 eq)且在110℃加熱混合物18 h。使混合物冷卻至室溫，分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈米色固體之 實例 46K(142 mg，0.29 mmol，55%)。LRMS C 25H 30Cl 2N 2O 4: 計算值492；實驗值：493 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.41 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 6.53 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.01-3.80 (br m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (dd, J= 10.3, 5.9 Hz, 1H), 2.93-2.58 (br m, 1H), 2.43-2.21 (br m, 2H), 2.17 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 2.10-1.92 (br m, 2H), 1.90-1.73 (br m, 1H), 1.59-1.31 (br m, 2H), 0.89 (br d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實例 46L(1 s,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image866
向冷卻至0℃之 實例 46K(714 mg，1.45 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)及MeOH (20 mL)中之溶液中逐滴添加TMS-CHNN (2.65 mL，0.6 M，1.59 mmol，1.1 eq)。在0℃攪拌混合物30 min，隨後在室溫下攪拌1 h。再添加TMS-CHNN (2.65 mL，0.6 M，1.59 mmol，1.1 eq)且在室溫下攪拌24 h。真空濃縮混合物。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈米色泡沫之 實例 46L(659 mg，1.3 mmol，90%)。LRMS C 26H 32Cl 2N 2O 4: 計算值506；實驗值：507 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 6.44 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.56 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.60 (dd, J= 11.9, 7.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J= 11.9, 7.1 Hz, 1H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 2H), 0.86 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 46M(1 s,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image868
向 實例 46L(625 mg，1.23 mmol，1 eq)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加 製劑 2a1(402 mg，2.46 mmol，2 eq)及PPh 3(646 mg，2.46 mmol，2 eq)，然後添加DTBAD (567 mg，2.46 mmol，2 eq)，且在室溫下攪拌混合物18 h。使混合物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到固體。將固體溶解於DCM中，接著裝載於DCM-濕式SCX濾筒(20 g)上，依次用DCM及MeOH洗滌，用10%含1.4 M NH 3/MeOH之DCM溶離，且真空濃縮，得到呈米色泡沫之 實例 46M(401 mg，0.61 mmol，50%)。LRMS C 36H 43Cl 2N 3O 4: 計算值651；實驗值：652 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 6.41 (dd, J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.94-2.66 (m, 3H), 2.53 (dd, J= 12.1, 5.9 Hz, 1H), 2.49-2.27 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.04-1.69 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 46(1 s,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image870
向 實例 46M(200 mg，0.31 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(4.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (64 mg，1.53 mmol，5 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物1 h。使反應物冷卻至室溫，分配於EtOAc與水之間，且用1 M HCl水溶液將水相酸化至pH 5。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由在pH 4下進行逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 30g Gold RediSep管柱)，用10至100% MeOH/水之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 46(156 mg，0.24 mmol，80%)。LRMS C 35H 41Cl 2N 3O 4: 計算值637；實驗值：638 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.76 (br s, 1H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.53-6.48 (m, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.91 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.38-1.98 (m, 6H), 1.92-1.71 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 47(1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image872
及 實例 48(1 r,4 R)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image874
使用通用程序 16且使用 實例 44I作為適當胺基酸及2-氯-1-氟-4-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用DCM及MeOH (1.2% NH 3)作為溶離劑純化粗中間物，得到非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 47。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.1 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.49 (ddd, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.98/3.94 (dd+dd, 2H), 3.85/3.77 (d+d, 2H), 3 (m, 1H), 2.74/2.52 (dd+dd, 2H), 2.72/2.6 (m+m, 2H), 2.24-1.14 (m, 8H), 2.11 (m, 1H), 1.76/1.64 (m+m, 2H), 1.5/1.44 (m+m, 2H), 1.1 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 35H 39ClFN 3O 5: 計算值635.2562；實驗值636.2616 (M+H)。 收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 48。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.11 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.56 (dt, 1H), 6.11 (br, 1H), 5.96 (m, 2H), 4/3.96 (dd+dd, 2H), 3.89/3.71 (d+d, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.77/2.66 (dm+m, 2H), 2.72/2.42 (dd+dd, 2H), 2.36-1.3 (m, 12H), 2.1 (br, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 35H 39ClFN 3O 5: 計算值635.2562；實驗值636.2640 (M+H)。
實例 49(1 s,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image876
及 實例 50(1 r,4 R)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image878
使用 通用程序 16且使用 實例 44I作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-2-甲基-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用DCM及MeOH (1.2% NH 3)作為溶離劑純化粗中間物，得到非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 49。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.09 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.3 (d, 1H), 5.98 (m, 2H), 4.96 (br, 1H), 4.02/3.89 (dd+dd, 2H), 3.89/3.72 (d+d, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.77/2.49 (dd+dd, 2H), 2.71/2.59 (dm+m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-1.09 (m, 12H), 2.12 (br, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 36H 42ClN 3O 5: 計算值631.2813；實驗值632.2878 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 50。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.12 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.51 (br d, 1H), 5.96 (m, 2H), 4.98 (br, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.88/3.73 (d+d, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.77/2.66 (dm+m, 2H), 2.73/2.44 (dd+dd, 2H), 2.39-1.34 (m, 12H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 36H 42ClN 3O 5: 計算值631.2813；實驗值632.2877 (M+H)。
實例 51 實例 51A2-溴-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image880
向2-溴-5-氟-4-甲基苯甲酸 (12.5 g，53.6 mmol，1 eq)於MeOH (250 mL)中之溶液中添加濃H 2SO 4(20 mL)且在回流下加熱混合物18 h。真空濃縮混合物，使殘餘物冷卻至0℃，在攪拌下用EtOAc及2 M NaOH水溶液(200 mL)稀釋。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈澄清油狀物之 實例 51A(13 g，52.7 mmol，98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76-7.73 (m, 1H), 7.60 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.28 (dd, J= 2.1, 0.8 Hz, 3H)。
實例 51B2-溴-4-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯
Figure 02_image882
向 實例 51A(13 g，52.7 mmol，1 eq)於CCl 4(190 mL)中之溶液中添加NBS (9.39 g，52.7 mmol，1 eq)，然後添加過氧化苯甲醯(0.55 mL，2.64 mmol，0.05 eq)，且在80℃加熱混合物5 h。使混合物冷卻至室溫，分配於DCM與2 N NaOH水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，330g RediSep™矽膠濾筒)，用0至5% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈澄清油狀物之 實例 51B(16.6 g，50.8 mmol，96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.01 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
實例 51C2-溴-5-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯
Figure 02_image884
將Na (1.63 g，71.1 mmol，1.4 eq)溶解於MeOH (40 mL)中，接著添加含 實例 51B(16.6 g，50.8 mmol，1 eq)之MeOH (80 mL)且在50℃加熱混合物1 h。使混合物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，330g RediSep™矽膠濾筒)，用0至5% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色晶體之 實例 51C(3.1 g，11.2 mmol，22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.80-7.77 (m, 1H), 7.67 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 1.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)。
實例 51D2-溴-5-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲酸
Figure 02_image886
向 實例 51C(3.1 g，11.2 mmol，1 eq)於THF (35 mL)中之溶液中添加2 M NaOH水溶液(16.8 mL，33.6 mmol，3 eq)且在50℃加熱混合物18 h。真空濃縮混合物，用2 N HCl水溶液(20 mL)酸化，且藉由過濾採集所得固體，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 實例 51D(2.78 g，10.6 mmol，95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.70 (s, 1H), 7.74 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 0.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H)。
實例 51E2-溴-5-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲醯氯
Figure 02_image888
向冷卻至0℃之 實例 51D(2.78 g，10.6 mmol，1 eq)於DCM (50 mL)及DMF (20 µL)中之溶液中添加乙二醯氯(26.4 mL，2 M於DCM中，52.8 mmol，5 eq)且攪拌混合物1 h。真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之 實例 51E(3.03 g，10.8 mmol，定量)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)。
實例 51F2-溴- N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5-氟-4-(甲氧基甲基)- N-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}苯甲醯胺
Figure 02_image890
向 製劑 3e(2.05 g，9.78 mmol，1 eq)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(1.53 g，9.78 mmol，1 eq)且在迪恩-斯塔克回流下在125℃加熱混合物2.5 h。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM (50 mL)中，添加TEA (2.59 mL，18.6 mmol，1.9 eq)，然後添加含 實例 51E(3.03 g，10.8 mmol，1.1 eq)之DCM (18 mL)。將混合物室溫下攪拌30 min，隨後分配於DCM與NH 4Cl飽和水溶液之間，並且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用0至48% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 51F(3.77 g，6.36 mmol，65%)。LRMS C 29H 35BrFNO 6: 計算值591；實驗值：592 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.94-6.89 (m, 2H), 5.44-5.40 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.43 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.82-3.71 (m, 7H), 3.62-3.36 (m, 3H), 3.33-3.25 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 0.95 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 51G5''-氟-6''-(甲氧基甲基)-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己[2]烯-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image892
向烘乾密封燒瓶中添加含 實例 51F(4.03 g，6.8 mmol，1 eq)之MeCN (70 mL)，然後添加PPh 3(892 mg，3.4 mmol，0.5 eq)、TBACl (1.49 mL，10.2 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(2.82 g，20.4 mmol，3 eq)及Pd(OAc) 2(229 mg，1.02 mmol，0.15 eq)。在密封燒瓶中在120℃加熱混合物24 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之1:1混合物，即呈黃色油狀物之 實例 51G(2.87 g，5.61 mmol，83%)。LRMS C 29H 34FNO 6: 計算值511；實驗值：512 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.52-7.44 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.01/5.98 (d, 1H), 5.43/5.38 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44-4.29 (m, 2H), 4.07-3.87 (m, 4H), 3.74/3.73 (s, 3H), 3.44-3.13 (m, 7H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 0.90/0.86 (d, 3H)。
實例 51H5''-氟-6''-(甲氧基甲基)-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image894
向 實例 51G(2.87 g，5.61 mmol，1 eq)於EtOH (75 mL)中之溶液中添加HCO 2NH 4(1.77 g，28.1 mmol，5 eq)且用N 2對混合物充氣(10 min)。添加Pd/C (597 mg，0.56 mmol，0.1 eq)，用N 2對混合物充氣(10 min)且在回流下加熱2 h。將混合物用EtOAc稀釋，經由矽藻土過濾，且將濾液分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 51H(2.27 g，4.42 mmol，79%)。LRMS C 29H 36FNO 6: 計算值513；實驗值：514 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.87 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37-3.29 (m, 3H), 3.20 (dd, J= 14.1, 7.7 Hz, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H), 0.90 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 51I5''-氟-6''-(甲氧基甲基)-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]
Figure 02_image896
向冷卻至0℃之 實例 51H(2.27 g，4.42 mmol，1 eq)於THF (45 mL)中之溶液中添加LAH (6.63 mL，1 M，6.63 mmol，1.5 eq)且在0℃攪拌混合物1 h，接著升溫至室溫持續2 h。將混合物冷卻至0℃，添加水(252 µL)，然後添加15% NaOH水溶液(252 µL)，接著添加水(746 µL)，且攪拌混合物30 min。將EtOAc及MgSO 4添加至混合物中，攪拌10 min，經由矽藻土過濾且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈澄清油狀物之 實例 51I(2.02 g，4.04 mmol，92%)。LRMS C 29H 38FNO 5: 計算值499；實驗值：500 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (dd, J= 9.0, 4.9 Hz, 1H), 3.33-3.28 (m, 4H), 2.60 (dd, J= 11.9, 7.3 Hz, 1H), 2.34 (dd, J= 12.2, 6.9 Hz, 1H), 1.97-1.81 (m, 5H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 51J5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-酮
Figure 02_image898
向 實例 51I(2.02 g，4.04 mmol，1 eq)於THF (45 mL)中之溶液中添加含PTSA (1.21 mL，12.1 mmol，3 eq)之水(45 mL)，且在85℃加熱混合物72 h。使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至90% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈玉色膠狀物 之實例 51J(915 mg，2.73 mmol，68%)。LRMS C 19H 26FNO 3: 計算值335；實驗值：336 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.60 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 5.7, 4.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.41 (dt, J= 10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.46-2.35 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H), 0.87 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 51K(1' S,1'' s)-5''-氟-2''-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6''-(甲氧基甲基)-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-2,5-二酮
Figure 02_image900
向 實例 51J(915 mg，2.73 mmol，1 eq)於EtOH (11 mL)與水(11 mL)之混合物中之溶液中添加NaCN (267 mg，5.46 mmol，2 eq)及(NH 4) 2CO 3(1.05 g，10.9 mmol，4 eq)。在60℃加熱混合物24 h。獲得非對映異構體之混合物。將混合物冷卻至室溫，隨後冷卻至0℃且形成沈澱物。藉由過濾收集固體，用水洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體之單一非對映異構體 實例 51K(535 mg，1.32 mmol，48%)。LRMS C 21H 28FN 3O 4: 計算值405；實驗值：406 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.71 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.54 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 5.9, 4.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.94 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.45 (dt, J= 10.2, 5.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (dt, J= 10.2, 6.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J= 12.4, 7.4 Hz, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 0.88 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 51L(1 s,4 S)-4-胺基-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image902
向 實例 51K(535 mg，1.32 mmol，1 eq)於水(5.2 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (554 mg，13.2 mmol，10 eq)且在密封管中在140℃加熱混合物16 h。使混合物冷卻至0℃，用水稀釋，用2 M HCl水溶液(6.5 mL)中和且分配於 iPrOH/DCM (1:4)與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈灰白色固體之 實例 51L(352 mg，0.93 mmol，70%)。LRMS C 20H 29FN 2O 4: 計算值380；實驗值：381 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.78 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.69 (br s, 2H), 7.13 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.94 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J= 10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.77 (dd, J= 12.2, 7.4 Hz, 1H), 2.51-2.38 (m, 3H), 1.86-1.62 (m, 5H), 1.43-1.33 (m, 2H), 0.87 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 51M(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image904
向 實例 51L(352 mg，0.93 mmol，1 eq)於DMF (7 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(603 mg，1.85 mmol，2 eq)，然後添加3-氯碘苯(126 µL，1.02 mmol，1.1 eq)及2-環己酮甲酸乙酯(59 µL，0.37 mmol，0.4 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)，隨後添加CuI (18 mg，0.09 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在140℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用DCM洗滌固體，且真空濃縮濾液。使殘餘物溶解於DCM中，接著裝載於DCM-濕式PE-AX濾筒(10g)上，依次用DCM及MeOH洗滌，用15% HCOOH/DCM溶離且真空濃縮，得到呈棕色膠狀物之 實例 51M(179 mg，0.36 mmol，39%)。LRMS C 26H 32ClFN 2O 4: 計算值490；實驗值：491 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 6.27 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.43 (dd, J= 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (dd, J= 10.3, 6.0 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 12.2, 7.5 Hz, 1H), 2.41 (dd, J= 11.8, 7.1 Hz, 1H), 2.23-2.07 (m, 4H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 2H), 0.86 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 51N(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image906
向冷卻至0℃之 實例 51M(179 mg，0.36 mmol，1 eq)於DCM (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中逐滴添加TMS-CHNN (1.82 mL，0.6 M，1.09 mmol，3 eq)。攪拌混合物1 h，接著再添加TMS-CHNN (33.3 mL，0.6 M，20 mmol，2 eq)，且在0℃攪拌1 h並在室溫下攪拌1.5 h。混合物藉由緩慢添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅，分配於DCM與水之間，用DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈澄清膠狀物 之實例 51N(67 mg，0.13 mmol，36%)。LRMS C 27H 34ClFN 2O 4: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.45 (dd, J= 7.9, 2.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.55 (dd, J= 5.8, 4.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.61 (dd, J= 11.9, 7.2 Hz, 1H), 2.40 (dd, J= 12.0, 7.2 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.86 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 51O(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-6'-(甲氧基甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image908
向 實例 51N(67 mg，0.13 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加 製劑 2a1(43 mg，0.27 mmol，2 eq)及PPh 3(70 mg，0.27 mmol，2 eq)，然後添加DTBAD (61 mg，0.27 mmol，2 eq)，且在50℃攪拌混合物6 h。使混合物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至90% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到固體。將固體溶解於MeOH中，接著裝載於MeOH-濕式SCX濾筒(5 g)上，依次用DCM及MeOH洗滌，用含7 M NH 3之MeOH/MeOH (1:4)溶離，且真空濃縮，得到呈白色固體之 實例 51O(44 mg，0.07 mmol，51%)。LRMS C 37H 45ClFN 3O 4: 計算值649；實驗值：650 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.74 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 6.46-6.39 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.31-1.99 (m, 6H), 1.95-1.60 (m, 3H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H), 1.12 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 51(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-6'-(甲氧基甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image910
向 實例 51O(66 mg 、0.1 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (43 mg，1.02 mmol，10 eq)且在回流下加熱混合物3 h。使反應物冷卻至室溫且藉由在pH 4下進行逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 51(62.1 mg，0.1 mmol，96%)。HRMS C 36H 43N 3O 4FCl: 計算值635.2926；實驗值：636.2989 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.28-1.97 (m, 6H), 1.94-1.62 (m, 3H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H), 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 52 實例 52A(1 s,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image912
向 實例 41G(175 mg，0.52 mmol，1 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(339 mg，1.04 mmol，2 eq)、2-(2-甲基丙醯基)環己-1-酮(0.02 mL，0.1 mmol，0.2 eq)及1-氯-3-碘-2-甲苯(0.09 mL，0.62 mmol，1.2 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)，隨後添加CuI (5 mg，0.03 mmol，0.05 eq)且在115℃加熱混合物18 h。使混合物至室溫，添加水(75 mL)且用AcOH中和混合物，接著分配於EtOAc與水之間，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈深棕色膠狀物之 實例 52A(200 mg，0.43 mmol，83%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 25H 30N 2O 3FCl: 計算值460；實驗值：461 (M+H)。
實例 52B(1 s,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image914
向冷卻至0℃之 實例 52A(200 mg，0.43 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中逐滴添加TMS-CHNN (1.45 mL，0.6 M，0.87 mmol，2 eq)且在0℃攪拌混合物30 min，隨後升溫至室溫持續1.5 h。真空濃縮混合物。藉由急驟層析(isolute flash silica，20g)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈深黃色膠狀物之 實例 52B(55 mg，0.12 mmol，27%)。LRMS C 26H 32ClFN 2O 3: 計算值474；實驗值：475 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.51 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.85 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.74 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.55 (td, J= 14.2, 5.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.13 (m, 4H), 2.00 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.36-1.25 (m, 2H), 0.89 (d, 3H), 0.87-0.78 (m, 3H)。
實例 52C(1 s,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image916
向 實例 52B(50 mg，0.11 mmol，1 eq)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加 製劑 2a1(34 mg，0.21 mmol，2 eq)及PPh 3(55 mg，0.21 mmol，2 eq)，然後添加DIAD (49 mg，0.21 mmol，2 eq)。在室溫下攪拌混合物2 h。真空濃縮混合物。藉由急驟層析(isolute flash silica，20g)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈淺棕色膠狀物之 實例 52C(40 mg，0.06 mmol，61%)。LRMS C 36H 43ClFN 3O 3: 計算值619；實驗值：620 (M+H)。
實例 52(1 s,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image918
向 實例 52C(40 mg，0.06 mmol，1 eq)於MeOH (0.75 mL)及水(0.75 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (8 mg，0.19 mmol，3 eq)且在85℃攪拌混合物18 h。使混合物冷卻至室溫，接著用AcOH酸化至pH 5，且真空濃縮所得懸浮液。藉由急驟層析(isolute flash silica，5g)，用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 52(9.8 mg，0.02 mmol，25%)。LRMS C 35H 41ClFN 3O 3: 計算值605；實驗值：606 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.97 (br s, 1H), 8.10 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 2H), 6.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.90 (dd, J= 9.4, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.87-2.66 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.31-1.95 (m, 6H), 1.88-1.54 (m, 3H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 1H), 1.17-1.05 (m, 7H)。
實例 53 實例 53A2-溴-5-甲基苯甲醯氯
Figure 02_image920
向冷卻至0℃之2-溴-5-甲基苯甲酸(45.0 g，209 mmol，1 eq)於DCM (900 mL)及DMF (2 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(125 mL，2 M於DCM中，250 mmol，1.2 eq)。在室溫下攪拌混合物48 h。真空濃縮混合物且向殘餘物中添加無水DCM (100 mL)且亦真空移除(重複兩次)，得到呈黃色固體之 實例 53A(48.9 g，209 mmol，100%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。
實例 53B2-溴- N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)- N-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5-甲基苯甲醯胺
Figure 02_image922
將1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(8.94 g，57.2 mmol，1.09 eq)及 製劑 3e(11 g，52.6 mmol，1.0 eq)於CHCl 3(250 mL)中之溶液與4Ǻ分子篩(10 g)一起攪拌4 h。藉由過濾收集固體，用DCM洗滌，且真空濃縮濾液。向殘餘物於DCM (250 mL)中之溶液中添加TEA (14.9 mL，107 mmol，2.04 eq)，冷卻至0℃，然後逐滴添加含 實例 53A(14.1 g，60.5 mmol，1.15 eq)之DCM (50 mL)。完全添加後，在室溫下攪拌混合物18 h。使混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，220g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至35% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色油狀物之 實例 53B(17.5 g，32.2 mmol，61%)。LRMS C 28H 34BrNO 5: 計算值543；實驗值：544 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46-7.42 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 5.38-5.33 (m, 1H), 4.43 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.64-3.34 (m, 3H), 3.28 (dd, J= 9.5, 6.4 Hz, 1H), 2.29-2.15 (br m, 5H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.97-1.79 (br m, 2H), 1.53-1.41 (br m, 2H), 0.95 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 53C2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己[2]烯-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image924
向 實例 53B(15.8 g，29.1 mmol，1 eq)於MeCN (250 mL)中之溶液中添加PPh 3(3.82 g，14.6 mmol，0.5 eq)、TBACl (12.1 g，43.6 mmol，1.5 eq)及K 2CO 3(12.1 g，87.3 mmol，3 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)，接著添加Pd(OAc) 2(980 mg，4.36 mmol，0.15 eq)且在密封燒瓶中在120℃加熱混合物24 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土(10 g管柱)過濾且將濾液分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，220g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之混合物，即呈呈黃色膠狀物之 實例 53C(10.1 g，21.9 mmol，75%)。LRMS C 28H 33NO 5: 計算值463；實驗值：464 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 2H), 5.99-5.92 (m, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.07-3.87 (m, 4H), 3.74/3.73 (s, 3H), 3.44-3.10 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 0.90/0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 53D2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image926
向 實例 53C(14.9 g，32.2 mmol，1 eq)及HCOONH 4(40.6 g，645 mmol，20 eq)於EtOH (700 mL)中之溶液中添加催化量之Pd/C (1.03 g，9.67 mmol，0.3 eq)。在室溫下攪拌混合物22 h。反應物經由矽藻土過濾，用MeOH溶離且減壓蒸發。使殘餘物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈無色膠狀物之 實例 53D(12.1 g，26 mmol，81%)。LRMS C 28H 35NO 5: 計算值465；實驗值：466 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.37-3.27 (m, 3H), 3.18 (dd, J= 14.0, 7.7 Hz, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.17 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.39-1.25 (m, 2H), 0.90 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 53E2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5''-甲基-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]
Figure 02_image928
向冷卻至0℃之 實例 53D(12.1 g，26 mmol，1 eq)於THF (200 mL)中之溶液中添加LAH (39 mL，1 M，39 mmol，1.5 eq)且在0℃攪拌混合物15 min，隨後在室溫下攪拌2 h。將混合物冷卻至0℃，添加水(1.46 mL)，然後添加15% NaOH水溶液(1.46 mL)，接著添加水(4.4 mL)，且攪拌混合物30 min。混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈粉紅色膠狀物之 實例 53E(10 g，22.2 mmol，86%)。LRMS C 28H 37NO 4: 計算值451；實驗值：452 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.37 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.01 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 4H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (dd, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.31 (dd, J= 9.0, 5.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 11.9, 7.3 Hz, 1H), 2.33 (dd, J= 11.9, 7.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.97-1.79 (m, 5H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 53F2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-酮
Figure 02_image930
向 實例 53E(9.5 g，21.0 mmol，1.0 eq)於THF/水(1:1，150 mL)中之溶液中添加PTSA (20.8 g，109 mmol，5.2 eq)且在85℃加熱混合物18 h。使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，330g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈油狀物之 實例 53F(4.9 g，17.1 mmol，81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 4.53 (dd, J= 5.8, 4.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 3H), 2.46-2.32 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H), 0.86 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 53G(1' S,1'' s)-2''-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5''-甲基-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-2,5-二酮
Figure 02_image932
向 實例 53F(4.8 g，16.7 mmol，1.0 eq)於EtOH (110 mL)及水(110 mL)中之溶液中添加NaCN (1.64 g，33.4 mmol，2.0 eq)及(NH 4) 2CO 3(6.42 g，66.8 mmol，4.0 eq)。在60℃加熱混合物18 h。獲得非對映異構體之混合物。使混合物冷卻至室溫，且藉由過濾收集沈澱物，用冰冷的水洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之單一非對映異構體 實例 53G(3.8 g，10.6 mmol，64%)。LRMS C 20H 27N 3O 3: 計算值357；實驗值：358 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.71 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 4.61 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J= 9.4, 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.81 (dd, J= 12.3, 7.6 Hz, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.10 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 3H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H), 0.87 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 53H(1 s,4 S)-4-胺基-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image934
向 實例 53G(3.80 g，10.6 mmol，1.0 eq)於水(50 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (4.46 g，106 mmol，10.0 eq)且在密封燒瓶中在150℃加熱混合物18 h。使反應物冷卻至0℃，用2 M HCl水溶液調節至pH 7，且藉由過濾收集溶液，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 實例 53H(4.29 g，超重)。LRMS C 19H 28N 2O 3: 計算值332；實驗值：333 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70 (br s, 2H), 7.63 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.92 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 10.3, 5.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J= 10.3, 6.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 12.2, 7.6 Hz, 1H), 2.56-2.40 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.87-1.71 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H), 0.86 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 53I(1 s,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image936
向實例 53H(1.23 g，3.06 mmol，0.83 eq)於DMF (25 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.4 g，7.37 mmol，2 eq)、2-環己酮甲酸乙酯(0.24 mL，1.47 mmol，0.4 eq)及1-氯-3-碘-2-甲苯(0.57 mL，4.05 mmol，1.1 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)，隨後添加CuI (70 mg，0.37 mmol，0.1 eq)且在密封燒瓶中在150℃加熱混合物2.5 h。使混合物冷卻至室溫，添加MeOH且藉由過濾收集固體。真空濃縮濾液，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈棕色膠狀物之 實例 53I(801 mg，1.75 mmol，57%)。LRMS C 26H 33ClN 2O 3: 計算值456；實驗值：457 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.94 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.36 (dd, J= 8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.87 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 10.3, 5.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J= 10.3, 5.7 Hz, 1H), 2.62 (dd, J= 11.9, 7.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 11.9, 7.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.29-1.17 (m, 2H), 0.84 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 53J(1 s,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image938
向冷卻至0℃之 實例 53I(853 mg，1.87 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中逐滴添加TMS-CHNN (9.33 mL，0.6 M，5.6 mmol，3 eq)且攪拌混合物1.5 h。逐滴添加AcOH (0.5 mL)且真空濃縮混合物。使殘餘物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至54% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色泡沫之 實例 53J(573 mg，1.22 mmol，65%)。LRMS C 27H 35ClN 2O 3: 計算值470；實驗值：471 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.97 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.18 (dd, J= 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.58 (dd, J= 5.9, 4.2 Hz, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (ddd, J= 10.0, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 3.26 (dt, J= 10.2, 5.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J= 11.9, 7.2 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 11.9, 7.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 4H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 2H), 0.84 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 53K(1 s,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-5'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image940
向 實例 53J(573 mg，1.22 mmol，1 eq)於THF (15 mL)中之溶液中添加 製劑 2a1(397 mg，2.43 mmol，2 eq)及PPh 3(638 mg，2.43 mmol，2 eq)，然後添加DIAD (560 mg，2.43 mmol，2 eq)。在50℃攪拌混合物2 h。使混合物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。使殘餘物溶解於MeOH中，接著裝載於MeOH-濕式SCX濾筒(10 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，且用7 M NH 3於MeOH/MeOH (1:5)中之溶液溶離並真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色泡沫之 實例 53K(432 mg，0.7 mmol，58%)。LRMS C 37H 46ClN 3O 3: 計算值615；實驗值：616 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.09 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.98 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.16 (dd, J= 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.03 (dd, J= 9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 4H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 1H), 1.09 (app d, J= 6.8 Hz, 6H)。
實例 53(1 s,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-5'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image942
向 實例 53K(432 mg，0.7 mmol，1 eq)於1,4二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (147 mg，3.51 mmol，5 eq)且在80℃攪拌混合物6 h。真空濃縮混合物。在MeOH中濕磨殘餘物，且藉由過濾收集固體，用MeOH洗滌且乾燥。藉由在pH 4下進行逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 30g Gold RediSep矽膠濾筒)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到固體。在Et 2O中濕磨固體，藉由過濾收集固體且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 實例 53(292 mg，0.48 mmol，69%)。LRMS C 36H 44ClN 3O 3: 計算值 601；實驗值：602 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.09 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.98 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 6.30 (dd, J= 8.2, 1.0 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.03 (dd, J= 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 9.1, 3.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27-1.98 (m, 6H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 1H), 1.09 (app d, J= 6.9 Hz, 6H)。
實例 54 實例 54A(1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image944
向 實例 53H(1.2 g，2.98 mmol，1.0 eq)於DMF (24 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.94 g，5.95 mmol，2.0 eq)、2-環己酮甲酸乙酯(0.20 g，0.19 mL，1.19 mmol，0.4 eq)、3-氯-4-氟碘苯(0.84 g，3.28 mmol，1.1 eq)，且用N 2對混合物充氣(10 min)。添加CuI (60 mg，0.30 mmol，0.1 eq)，接著將燒瓶密封且在150℃加熱2.5 h。使混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋且藉由過濾收集固體。真空濃縮濾液，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈橙色固體之 實例 54A(667 mg，1.45 mmol，49%)。LRMS C 25H 30ClFN 2O 3: 計算值460；實驗值461 (M+H)。
實例 54B(1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image946
在0℃向 實例 54A(667 mg，1.45 mmol，1.0 eq)於DCM (9 mL)及MeOH (9 mL)中之溶液中逐滴添加TMS-CHNN (7.25 mL，0.6 M，4.35 mmol，3 eq)，且在0℃再攪拌混合物1 h。逐滴添加AcOH (0.5 mL)且在攪拌30 min之後，真空濃縮混合物。使殘餘物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色泡沫之 實例 54B(492 mg，1.04 mmol，72%)。LRMS C 25H 30ClFN 2O 3: 計算值474；實驗值475 (M+H)。
實例 54(1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-5'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image948
使用 通用程序 32且使用 實例 54B作為適當的異吲哚啉(492 mg，1.04 mmol，1 eq)及 製劑 2a1(339 mg，2.08 mmol，2 eq)作為適當的醇，獲得呈白色固體之 實例 54(315 mg，0.52 mmol，77%)。HRMS C 35H 41N 3O 3FCl: 計算值605.2820；實驗值：606.2895 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 7.03 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 6.3, 2.8 Hz, 1H), 6.51 (ddd, J= 9.0, 3.8, 2.8 Hz, 1H), 6.12 (bs, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 3.84 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28-1.97 (m, 6H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 55 實例 55A(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image950
向 實例 53H(1.0 g，2.98 mmol，1.0 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.62 g，4.96 mmol，2.0 eq)、2-環己酮甲酸乙酯(0.16 mL，0.99 mmol，0.4 eq)、3-氯碘苯(0.34 mL，2.73 mmol，1.1 eq)，且用N 2對混合物充氣(10 min)。添加CuI (50 mg，0.25 mmol，0.1 eq)，且接著將燒瓶密封且在150℃加熱2.5 h。使混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋且藉由過濾收集固體。真空濃縮濾液，且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈橙色固體之 實例 55A(580 mg，1.31 mmol，53%)。LRMS C 25H 31ClN 2O 3: 計算值442；實驗值443 (M+H)。
實例 55B(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image952
在0℃向 實例 55A(580 mg，1.31 mmol，1.0 eq)於DCM (8 mL)及MeOH (8 mL)中之溶液中逐滴添加TMS-CHNN (6.55 mL，0.6 M，3.93 mmol，3 eq)，且在0℃再攪拌混合物1 h。逐滴添加AcOH (0.4 mL)且在攪拌30 min之後，真空濃縮混合物。使殘餘物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色泡沫之 實例 55B(402 mg，0.88 mmol，67%)。LRMS 26H 33ClN 2O 3: 計算值456；實驗值457 (M+H)。
實例 55(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image954
使用 通用程序 32且使用 實例 55B作為適當異吲哚啉(200 mg，0.44 mmol，1 eq)及 製劑 2a1(144 mg，0.88 mmol，2 eq)作為適當的醇，獲得呈白色固體之 實例 55(66 mg，0.11 mmol，38%)。HRMS C 35H 42N 3O 3Cl: 計算值587.2914；實驗值：588.2994 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.56 (br s, 1H), 8.13 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.76 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J= 7.8, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.02 (dd, J= 9.4, 3.9 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.86 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.29-1.97 (m, 6H), 1.93-1.71 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 1H), 1.12 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 56 實例 56A2-溴-5-氯苯甲醯氯
Figure 02_image956
向2-溴-5-氯苯甲酸(42 g，178.37 mmol，1 eq)於DCM (750 mL)中之溶液中逐滴添加含2.0M乙二醯氯之DCM (178.37 mL，356.75 mmol，2 eq)中且冷卻至0℃。逐滴添加DMF (1 m)且在添加之後，在0℃再攪拌10 min且在室溫下攪拌2 h。真空濃縮混合物且向殘餘物中添加無水DCM (100 mL)且亦真空移除(重複兩次)，得到呈棕色固體之 實例 56A(45.9 g，178.37 mmol，100%)，其不經進一步純化即使用。
實例 56B2-溴-5-氯- N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)- N-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}苯甲醯胺
Figure 02_image958
將1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(17.07 g，109.32 mmol，1 eq)及 製劑 3e(28.6 g，109.32 mmol，1.0 eq)於CHCl 3(100 mL)中之溶液與4Ǻ分子篩(6 g)一起攪拌18 h。藉由過濾收集固體，用DCM洗滌，且真空濃縮濾液。向殘餘物於DCM (100 mL)中之溶液中添加TEA (34.82 mL，250.27 mmol，2.3 eq)，冷卻至0℃，隨後逐滴添加含 實例 56A(33.49 g，0.13 mol，1.2 eq)之DCM(150 mL)。完全添加後，在室溫下攪拌混合物18 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，330g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至25% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色油狀物之 實例 56B(38.53 g，68.21 mmol，62%)。LRMS C 27H 31BrClNO 5: 計算值563；實驗值564 (M+H)。
實例 56C5''-氯-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己[2]烯-4',1''-異吲哚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image960
使用 通用程序 39且使用 實例 56B作為適當的苯甲醯胺，獲得非對映異構體之混合物，即呈棕色油狀物之 實例 56C。LRMS C 27H 30ClNO 5: 計算值483；實驗值484 (M+H)。
實例 56D5''-氯-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己[2]烯-4',1''-異吲哚]
Figure 02_image962
使用 通用程序 38且使用 實例 56C作為適當異吲哚啉-1-酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之實 例 56D。LRMS C 27H 32ClNO 4: 計算值469；實驗值470 (M+H)。
實例 56E5'-氯-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己-2-烯-1,1'-異吲哚]-4-酮
Figure 02_image964
向 實例 56D(20.82 g，44.30 mmol，1.0 eq)於THF (160 mL)及水(160 mL)中之溶液中添加PTSA (25.28 g，142.69 mmol，3.22 eq)且在85℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，330g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至25% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之混合物，即呈無色油狀物之 實例 56E(7.06 g，16.57 mmol，37%)。LRMS C 25H 28ClNO 3: 計算值425；實驗值426 (M+H)。
實例 56F5'-氯-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-4-[(三乙基矽烷基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己-3-烯-1,1'-異吲哚]
Figure 02_image966
向 實例 56E(7.06 g，16.57 mmol，1 eq)於三乙基矽烷(24 mL，150.26 mmol，9.07 eq)中之溶液中添加威爾金森催化劑(Wilkinson's catalyst) (383 mg，0.41 mmol，0.03 eq)，且在60℃加熱混合物2 h。添加威爾金森催化劑(80 mg，0.065 mmol)，且在60℃再加熱混合物15 min。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，220g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化殘餘物。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至25% EtOAc/庚烷之梯度溶離來進一步純化，得到非對映異構體之混合物，即呈無色油狀物之 實例 56F(6.4 g，11.8 mmol，71%)。LRMS C 31H 44ClNO 3Si: 計算值541；實驗值542 (M+H)。
實例 56G5'-氯-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-酮
Figure 02_image968
在0℃向 實例 56F(6.38 g，11.77 mmol，1 eq)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (14.12 mL，1 M於THF中，14.12 mmol，1.2 eq)。在0℃再攪拌混合物1 h且接著分配於EtOAc與NaHCO 3飽和溶液之間，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化殘餘物。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，Gold 40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來進一步純化，得到呈無色油狀物之之 實例 56G(2.84 g，6.64 mmol，56%)。LRMS C 25H 30ClNO 3: 計算值427；實驗值428 (M+H)。
實例 56H5'-氯-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-酮
Figure 02_image970
在0℃向 實例 56G(2.84 g，6.64 mmol，1 eq)於DCM (60 mL)中之溶液中添加1,3-二甲氧基苯(2.61 mL，19.91 mmol，3 eq)，然後添加三氟甲磺酸(0.58 mL，6.64 mmol，1 eq)。在0℃再攪拌混合物1 h且添加三氟甲磺酸(0.58 mL，6.64 mmol，1 eq)，並繼續攪拌。添加NaHCO 3溶液且用DCM萃取混合物。將有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至52% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈油狀物之 實例 56H(960 mg，3.12 mmol，47%)。LRMS C 17H 22ClNO 2: 計算值307；實驗值308 (M+H)。
實例 56I(1' S,1'' s)-5''-氯-2''-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-異吲哚]-2,5-二酮
Figure 02_image972
向 實例 56H(960 mg，3.12 mmol，1 eq)於EtOH (13 mL)中之懸浮液中添加(NH 4) 2CO 3(1.2 g，12.48 mmol，4 eq)及NaCN (306 mg，6.24 mmol，2 eq)且在60℃加熱混合物18 h。使混合物冷卻至室溫且添加冷水及冰，且將其攪拌15 min。藉由過濾分離固體且溶解於DCM中。真空移除溶劑，且使其與甲苯共沸兩次。用Et 2O濕磨所得沈澱物，藉由過濾分離固體，用另外部分的冷Et 2O洗滌且真空乾燥，得到單一非對映異構體，即呈白色固體之 實例 56I(650 mg 1.72 mmol，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.72 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (br t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.79 (dd, J= 12.4, 7.4 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.14 (qd, J= 14.2, 4.0 Hz, 2H), 1.88 (tt, J= 14.1, 4.3 Hz, 2H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 0.88 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 56J(1 s,4 S)-4-胺基-5'-氯-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image974
向 實例 56I(680 mg，1.80 mmol，1 eq)於水(9 mL)中之懸浮液中添加LiOH×H 2O (755 mg，18 mmol，10 eq)。在密封管中在150℃加熱混合物18 h且接著冷卻至室溫。添加水且藉由添加1.2 M HCl水溶液將pH調節至7。藉由過濾移除固體，用水充分洗滌且與甲苯共沸兩次，得到呈米色固體之 實例 56J(390 mg，1.11 mmol，61%)。LRMS C 18H 25ClN 2O 3: 計算值352；實驗值353 (M+H)。
實例 56K(1 s,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image976
向 實例 56J(390 mg，1.11 mmol，1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加1-氯-3-碘苯(0.14 mL，1.11 mmol，1 eq)及2-環己酮甲酸乙酯(0.07 mL，0.44 mmol，0.4 eq)。使混合物脫氣，隨後添加Cs 2CO 3(720 mg，2.21 mmol，2 eq)及CuI (21 mg，0.11 mmol，0.1 eq)。再次使混合物脫氣且接著在密封管中在150℃加熱2.5 h。使反應物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體之 實例 56K(55 mg，0.12 mmol，11%)。LRMS C 24H 28Cl 2N 2O 3: 計算值462；實驗值463 (M+H)。
實例 56L(1 s,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image978
使用 通用程序 17a且使用 實例 56K作為適當胺基酸(55 mg，0.12 mmol，1 eq)，獲得呈米色泡沫之 實例 56L(30 mg，0.06 mmol，53%)。LRMS C 25H 30Cl 2N 2O 3: 計算值476；實驗值477 (M+H)。
實例 56M(1 s,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image980
使用 通用程序 30a且使用 實例 56L作為適當異吲哚啉(28 mg，0.06 mmol，1 eq)及 製劑 2a1(19 mg，0.12 mmol，2 eq)作為適當醇，獲得呈棕色油狀物之 實例 56M(18 mg，0.03 mmol，49%)。LRMS C 35H 41Cl 2N 3O 3: 計算值621；實驗值622 (M+H)。
實例 56(1 s,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸
Figure 02_image982
向 實例 56M(70 mg，0.11 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(0.8 mL)與水(0.2 mL)之混合物中之溶液中添加LiOH×H 2O (6 mg，0.14 mmol，5 eq)且在90℃攪拌混合物10 h。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。添加水且使用1.2 M HCl水溶液酸化至pH 5。用 iPrOH:DCM (1:3)萃取混合物三次，且將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由製備型HPLC自動急驟層析(ISCO ACCQ，製備型HPLC管柱：Gemini pH4尺寸：21.2 mm×150 mm×5 μM樣本)，用A/B (95/5)至A/B (5/95)、(A: 水/0.1% HCOOH；B: MeCN/ 0.1% HCOOH)溶離來純化，得到呈灰白色固體之 實例 56(8.8 mg，0.01 mmol，50%)。LRMS C 34H 39Cl 2N 3O 3: 計算值607；實驗值608 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: δ 8.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.03-3.87 (m, 4H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.26-1.98 (m, 6H), 1.94-1.61 (m, 3H), 1.57-1.43 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 574-(3-溴苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image984
使用 通用程序 10且使用2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮(100 mg，0.5 mmol，1.5 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(36 µL，0.33 mmol，1 eq)作為適當苯胺，形成非對映異構體之混合物。在處理單一非對映異構體之後，獲得呈白色粉末之 實例 57(6.5 mg，0.02 mmol，5%)。LRMS C 21H 22NO 2Br: 計算值399；實驗值：400 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23-7.07 (m, 4H), 7.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J= 7.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.63 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 2.85 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 1.98 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.84-1.51 (m, 6H)。
實例 58 實例 58A二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image986
將NaH (60%分散液；362 mg，9.04 mmol，2.1 eq)添加至冷卻至0℃之茚(500 mg，4.3 mmol，1 eq)及 製劑 1a(1.37 g，4.3 mmol，1 eq)於DMF (16 mL)中之溶液中，且接著緩慢升溫至室溫且攪拌16 h。將反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅，攪拌30 min且接著真空濃縮。將殘餘物用NaHCO 3飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(25g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色固體之 實例 58A(591 mg，2.44 mmol，57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.35-7.31 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 4H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.26-1.16 (m, 2H)。
實例 58B螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image988
使用 通用程序 9且使用 實例 58A(100 mg，0.41 mmol，1 eq)作為THF (3 mL)中之適當縮酮，獲得呈黃色固體之 實例 58B(80.9 mg，0.41 mmol，99%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.49-7.45 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 6.89 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.43-2.29 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 2H)。
實例 584-(3-溴苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image990
使用 通用程序 10且使用 實例 58B(81 mg，0.41 mmol，1 eq)作為適當的酮及3-溴苯胺(44 µL，0.41 mmol，1 eq)作為適當的苯胺，獲得呈乳白色泡沫之單一非對映異構體 實例 58(44.3 mg，0.11 mmol，27%)。LRMS C 21H 20NO 2Br: 計算值397；實驗值：398 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.37-7.32 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H)。
實例 59 實例 59A7''-溴二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image992
及 實例 59B4''-溴二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image994
在N 2下向冷卻至0℃之 製劑 1a(1.27 g，4.00 mmol，1.07 eq)及4-溴茚(0.73 g，0.5 mL，3.75 mmol. 1 eq)於DMF (16 mL)中之溶液中一次性添加NaH (60%分散液；316 mg，7.90 mmol，2.1 eq)，且使混合物升溫至室溫並攪拌16 h。獲得區位異構體之混合物。用NH 4Cl飽和水溶液淬滅反應物且攪拌30 min。使混合物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，真空濃縮且藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化。收集較早溶離之化合物作為 實例 59A(150 mg，0.47 mmol，13%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36-7.31 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.75 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 4H), 2.97 (td, J= 13.1, 5.3 Hz, 2H), 1.91-1.75 (m, 4H), 1.07-0.99 (m, 2H)。 收集較晚溶離之化合物作為 實例 59B(100 mg，0.31 mmol，8%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm: 7.38-7.31 (m, 2H), 7.10 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.08-3.98 (m, 4H), 2.21 (td, J= 12.6, 5.6 Hz, 2H), 1.98-1.84 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 2H)。
實例 59C7'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image996
使用 通用程序 9且使用 實例 59A(150 mg，0.47 mmol，1 eq)作為THF (3 mL)中之適當縮酮，分離出呈黃色固體之 實例 59C(130 mg，0.47 mmol，100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.20 (dd, J= 8.0, 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.04 (td, J= 13.6, 4.5 Hz, 2H), 2.81 (td, J= 14.6, 6.2 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H)。
實例 597'-溴-4-(3-溴苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image998
使用 通用程序 10且使用 實例 59C(130 mg，0.47 mmol 2 eq)作為適當的酮及3-溴苯胺(40 mg，26 uL，0.24 mmol，1 eq)作為適當的苯胺，分離出單一非對映異構體，即呈白色固體之 實例 59(7 mg，0.01 mmol，6%)。LRMS C 21H 19Br 2NO 2: 計算值475；實驗值：476 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.93 (br s, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.74-6.67 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.12-1.02 (m, 2H)。
實例 60 實例 60A4'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1000
使用 通用程序 9且使用 實例 59B(100 mg，0.31 mmol，1 eq)作為THF (4 mL)中之適當縮酮，分離出呈黃色固體之 實例 60A(86 mg，0.31 mmol，100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.52 (dt, J= 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.15 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.44-2.30 (m, 4H), 1.57-1.47 (m, 2H)。
實例 60(1 r,4 r)-4'-溴-4-(3-溴苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1002
使用 通用程序 10且使用 實例 60A(90 mg，0.32 mmol，1 eq)作為適當的酮及3-溴苯胺(55 mg，35 μL，0.32 mmol，1 eq)作為適當的苯胺，分離出單一非對映異構體，即呈白色固體之 實例 60(20 mg，0.04 mmol，13%)。LRMS C 21H 19Br 2NO 2: 計算值475；實驗值：476 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.88 (br s, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.28 (br s, 1H), 1.97-1.76 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 2H)。
實例 61及 實例 62 實例 61A6-甲氧基-1-(甲氧基亞甲基)-2,3-二氫-1 H-茚
Figure 02_image1004
在N 2下向KO tBu (1.59 mg，14.2 mmol，2.3 eq)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之經攪拌懸浮液中添加氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(10.1 g，29.4 mmol，2.3 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。添加6-甲氧基-1-茚酮(2.08 g，12.8 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物18h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到E/Z異構體之混合物，即呈無色液體之 實例 61A(1.4 g，7.35 mmol，57%)。LRMS C 12H 14O 2: 計算值190；實驗值：191 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.22/6.94 (d, 1H), 7.10/7.06 (d, 1H), 6.92/6.29 (t, 1H), 6.68/6.62 (dd, 1H), 3.72/3.71 (s, 3H), 3.69/3.68 (s, 3H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H)。
實例 61B6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己-2-烯-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1006
向 實例 61A(1.4 g，7.35 mmol，1 eq)於甲苯(13 mL)中之溶液中添加MVK (0.71 mL，8.08 mmol，1.1 eq)及PTSA (140 mg，0.73 mmol，0.1 eq)，且在N 2下在85℃攪拌混合物18 h。使混合物冷卻至室溫且倒入NaHCO 3飽和水溶液中。分離有機層，且用EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之外消旋物 實例 61B(1 g，4.37 mmol，59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.99 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 2H),2.15-2.01 (m, 3H)。
實例 61C6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1008
向 實例 61B(1 g，4.37 mmol，1 eq)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (100 mg)。抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在H 2氛圍下在室溫下震盪反應混合物18 h。過濾反應混合物，在真空下濃縮，且將殘餘物溶解於AcOH (50 mL)中。添加10% Pt/C (100 mg)，且抽空燒瓶並回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2。在H 2氛圍下在室溫下震盪反應混合物4 h，其後不再觀測到轉化。過濾反應混合物，濃縮且真空乾燥，得到呈白色固體之 實例 61C(1.01 g，4.37 mmol，100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.13-7.09 (m, 1H), 6.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.85 (t, J= 7.3 Hz 2H), 2.61 (td, J= 14.3, 6.0 Hz, 2H), 2.26-2.18 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H)。
實例 61(1 r,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1010
及 實例 62(1 s,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1012
使用 通用程序 10且使用 實例 61C(98 mg，0.38 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(42 µL，0.38 mmol，1 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之混合物。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至65% EtOAc/庚烷之梯度溶離來分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 61(白色固體，45 mg，0.1 mmol，27%)。LRMS C 22H 24BrNO 3: 計算值429；實驗值：430 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.10 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.74-6.66 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 1.98 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H)。 收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 62(白色固體，5.5 mg，0.01 mmol，3.3%)。LRMS C 22H 24BrNO 3: 計算值429；實驗值：430 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.63 (br s, 1H), 7.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.74-6.65 (m, 3H), 6.62-6.57 (m, 1H), 6.18 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 6H), 1.37-1.28 (m, 2H)。
實例 63(1 r,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-6'-羥基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1014
向冷卻至-78℃之 實例 61於DCM (2 mL)中之溶液中添加BBr 3(1 M於DCM中，312 µL，0.31 mmol，4 eq)。在室溫下攪拌混合物18 h且接著冷卻至-78℃，用MeOH淬滅且隨後在室溫下攪拌。真空移除溶劑，且使殘餘物溶解於MeOH (含有幾滴TEA)中，裝載至MeOH-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，並且將管柱依次用MeOH、DCM洗滌並用10% HCOOH/DCM溶離，得到呈白色固體之 實例 63(12.3 mg，0.03 mmol，38%)。LRMS C 21H 22BrNO 3: 計算值415；實驗值：416 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.98-6.92 (m, 2H), 6.87 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 2H), 6.54-6.50 (m, 2H), 2.71 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.94 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H)。
實例 64及 實例 65 實例 64A二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1016
使用 通用程序 8a且使用1 H-茚作為適當茚，獲得 實例 64A。LRMS C 16H 18O 2: 計算值242.1；實驗值243.0 (M+H)。
實例 64B螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1018
使用 通用程序 9且使用 實例 64A作為適當縮酮，獲得 實例 64B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.17 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.74/2.36 (td+m, 4H), 2.34/1.48 (td+m, 4H)。HRMS C 14H 14O: 計算值198.1045；實驗值199.1124 (M+H)。
實例 64(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1020
及 實例 65(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1022
使用 通用程序 10且使用 實例 64B作為適當酮，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 64。HRMS C 21H 20NO 2Cl: 計算值353.1183；實驗值：354.1260 (M+H)。 收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 65。HRMS C 21H 20NO 2Cl: 計算值353.1183；實驗值：354.1250 (M+H)。
實例 67 實例 67A2-(1 r,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-6'-(2-甲氧基乙氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲氧基乙酯
Figure 02_image1024
在快速攪拌下，向 實例 63(107 mg，0.26 mmol，1 eq)於丙酮(5 mL)與THF (4 mL)之混合物中之溶液中添加NaH (60%分散液；26 mg，0.64 mmol，2.5 eq)。添加2-溴乙基甲基醚(61 µL，0.64 mmol，2.5 eq)及KI (68 mg，0.41 mmol，1.6 eq)且在70℃加熱反應物18 h。冷卻後，使混合物分配於DCM與鹽水之間。分離有機相，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之 實例 67A(30 mg，0.06 mmol，22%)。LRMS C 27H 34BrNO 5: 計算值531；實驗值：532 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 3H), 6.61-6.56 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.77 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.98 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.82-1.64 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 2H)。
實例 67(1 r,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-6'-(2-甲氧基乙氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1026
向 實例 67A(30 mg，0.6 mmol，1 eq)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(0.28 mL，0.28 mmol，5.0 eq)且在微波照射下在120℃加熱混合物1.5 h。真空濃縮混合物且將殘餘物懸浮於極少水中。藉由小心添加2 M HCl水溶液將pH調節至6且用DCM萃取。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。將殘餘物溶解於含有幾滴TEA之MeOH中且接著裝載於MeOH-濕式PE-AX濾筒(10 g)上。將管柱依次用MeOH、DCM洗滌且用10% HCOOH/DCM溶離，得到呈白色固體之 實例 67(23 mg，0.05 mmol，86%)。LRMS C 24H 28BrNO 4: 計算值473；實驗值：474 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.75-6.66 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.77 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.36 (m, 2H), 1.98 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H)。
實例 68 實例 68A(1 r,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-6'-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸丙-2-烯-1-基酯
Figure 02_image1028
向冷卻至0℃之 實例 63(190 mg，0.46 mmol，1 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；26 mg，1 mmol，2.2 eq)且在0℃繼續攪拌30 min。添加溴丙烯(87 µL，1 mmol，2.2 eq)且在室溫下攪拌反應物18 h。使混合物分配於DCM與水之間且用DCM萃取水相。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，得到呈固體之 實例 68A(125 mg，0.25 mmol，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.94-5.83 (m, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.34-5.24 (m, 2H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.67 (dt, J= 5.5, 1.4 Hz, 2H), 4.52 (dt, J= 5.2, 1.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.98 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.78-1.66 (m, 4H), 1.61-1.49 (m, 2H)。
實例 68(1 r,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-6'-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1030
向 實例 68A(125 mg，0.25 mmol，1 eq)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(2.52 mL，2.52 mmol，10 eq)且在室溫下攪拌混合物64 h。添加水(1 mL)且在50℃加熱反應物72 h。冷卻至室溫後，真空濃縮混合物且將殘餘物懸浮於極少水中。藉由小心添加2 M HCl水溶液將pH調節至6且用DCM萃取。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈白色固體之 實例 68(114 mg，0.25 mmol，99%)。LRMS C 24H 26BrNO 3: 計算值455；實驗值：456 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.73 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 3H), 6.08-5.99 (m, 1H), 5.39 (dq, J= 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (dq, J= 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.52 (dt, J= 5.2, 1.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.97 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H)。
實例 69(1 r,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1032
將 實例 75(86 mg，0.2 mmol，1 eq)溶解於EtOH (20 mL)中且在5巴下使用H-Cu Pro及在30℃使用5% Pt/C濾筒氫化。在循環完成後，真空濃縮溶劑。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈固體之 實例 69(19.8 mg，0.06 mmol，28%)。LRMS C 21H 22ClNO 2: 計算值355；實驗值：356 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23-7.03 (m, 5H), 6.68 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 2.85 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.98 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H)。
實例 70 實例 70A6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-7-醇
Figure 02_image1034
在10℃向5,6-二氫-7 H-環戊并[ b]吡啶-7-酮(1.05 g，7.9 mmol) 於MeOH (25 mL)中之經攪拌溶液中分批添加NaBH 4(0.30 g，7.9 mmol)且隨後在室溫下繼續攪拌1 h。真空移除溶劑且藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至5% MeOH/DCM梯度溶離純化，得到呈粉紅色油狀物之外消旋物 實例 70A(910 mg，6.73 mmol，85%)，其在進一步真空乾燥時固化。LRMS C 8H 9NO: 計算值135；實驗值：136 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.42-8.36 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.20 (dd, J= 7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H)。
實例 70B5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image1036
將 實例 70A(900 mg，6.66 mmol)添加至濃H 2SO 4(10 mL)與水(10 mL)之混合物中，且隨後在140℃加熱18 h並接著在室溫下再加熱96 h。小心地添加混合物至快速攪拌之冰/水，並接著藉由小心添加4 M NaOH水溶液調節至pH 10。用EtOAc萃取水相且將合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈揮發性油狀物之 實例 70B(780 mg，6.66 mmol，100%)，其不經任何進一步純化或乾燥即立即使用。LRMS C 8H 7N: 計算值117；實驗值：118 (M+H)。
實例 70C二螺[環戊并[ b]吡啶-5,1'-環己烷-4',2''-[1,3]二氧雜環戊烷]
Figure 02_image1038
及 實例 70D二螺[環戊并[ b]吡啶-7,1'-環己烷-4',2''-[1,3]二氧雜環戊烷]
Figure 02_image1040
使用 通用程序 8a且使用 實例 70B(0.78 g，6.66 mmol)作為適當的茚，獲得區位異構體之混合物，其藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40gRediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離分離。收集較晚溶離之區位異構體作為呈粉紅色固體之 實例 70C(254 mg，0.25 mmol，13%)。LRMS C 15H 17NO 2: 計算值243；實驗值：244 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.35 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 2H)。
收集較晚溶離之區位異構體作為呈粉紅色固體之 實例70D (680 mg，0.58 mmol，31 %)。LRMS C 15H 17NO 2: 計算值243；實驗值：244 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.29 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.03-3.87 (m, 4H), 2.12-1.94 (m, 4H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H)。
實例 70E螺[環己烷-1,5'-環戊并[ b]吡啶]-4-酮
Figure 02_image1042
使用 通用程序 9且使用 實例 70C(50 mg，0.21 mmol)作為適當縮酮，獲得呈粉紅色固體之 實例 70E(150 mg，0.75 mmol，72%)。LRMS C 13H 13NO: 計算值199；實驗值：200 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.39 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J= 7.5, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 2H)。
實例 70(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,5'-環戊并[ b]吡啶]-4-羧
Figure 02_image1044
使用 通用程序 10且使用 實例 70E(140 mg，0.70 mmol)作為適當的酮及3-氯苯胺(73 μL，0.70 mmol，1 eq)作為適當的苯胺，獲得呈固體之非對映異構體混合物(30 mg，84.55 mmol，12%)。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：30:70 iPrOH/庚烷 + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 70(7.3 mg，0.02 mmol，24%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.39 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 2.42/1.94 (m, 4H), 1.70/1.63 (m, 4H)。HRMS C 20H 19N 2O 2Cl: 計算值354.1135；實驗值：355.1211 (M+H)。
實例 71 實例 71A螺[環己烷-1,7'-環戊并[ b]吡啶]-4-酮
Figure 02_image1046
使用 通用程序 9且使用 實例 70D(680 mg，2.79 mmol)作為適當縮酮，獲得呈靛藍色固體之 實例 71A(474 mg，2.38 mmol，85%)。LRMS C 13H 13NO: 計算值199；實驗值：200 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.32 (dd, J= 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 7.6, 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H)。
實例 71B4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,7'-環戊并[ b]吡啶]-4-甲腈
Figure 02_image1048
使用 通用程序 11且使用 實例 71A(300 mg，1.51 mmol，1 eq)作為適當的酮及3-氯苯胺(158 µL，1.51 mmol，1 eq)作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之2:1混合物，即呈白色固體之 實例 71B(350 mg，1.04 mmol，69%)。LRMS C 20H 18N 3Cl: 計算值335；實驗值：336 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.38-8.27 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.06-6.85 (m, 4H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.62/6.52 (s, 1H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.41-1.37 (m, 6H)。
實例 71C4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,7'-環戊并[ b]吡啶]-4-甲醯胺，非對映異構體1 及 實例 71D4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,7'-環戊并[ b]吡啶]-4-甲醯胺，非對映異構體2
Figure 02_image1050
使用 通用程序 12b且使用 實例 71B(210 mg，0.31 mmol，1 eq)作為適當的腈，獲得非對映異構體之混合物，其藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/DCM之梯度溶離分離。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 71C(80 mg，0.23 mmol，36%)。LRMS C 20H 20N 3OCl: 計算值353；實驗值：354 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.29 (dd, J= 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.66-6.57 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 2.78-2.66 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 71D(145 mg，0.41 mmol，66%)。LRMS C 20H 20N 3OCl: 計算值353；實驗值：354 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.30 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.22-2.04 (m, 4H), 1.08-0.99 (m, 2H)。
實例 714-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,7'-環戊并[ b]吡啶]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 724-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,7'-環戊并[ b]吡啶]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image1052
使用 通用程序 33b及 實例 71C(100 mg，0.29 mmol)，獲得呈白色固體之單一非對映異構體 實例 71(17 mg，0.05 mmol，17%)。LRMS C 20H 19N 2O 2Cl: 計算值354；實驗值：355 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.30 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.70 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.65-6.54 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 4H)。
使用 通用程序 33b及 實例 71D(125 mg，0.35 mmol)，獲得呈白色固體之單一非對映異構體 實例 72(60 mg，0.16 mmol，48%)。LRMS C 20H 19N 2O 2Cl: 計算值354；實驗值：355 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.29 (dd, J= 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 7.5, 5.0 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.88 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 2.38-2.24 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 2H)。
實例 73 實例 73A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1054
使用 通用程序 17a且使用 實例 64作為適當胺基酸，獲得 實例 73A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.4 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.56/1.97 (d+t, 4H), 1.81/1.53 (t+d, 4H)。HRMS C 22H 22ClNO 2: 計算值367.1339；實驗值368.1416 (M+H)。
實例 73B(1 r,4 r)-4-[(3-氯苯基)(甲基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1056
向烘乾燒瓶中添加DCM (0.5 mL)且在N 2下冷卻至0℃。添加含Et 2Zn之DCM (1 M，0.8 mL，0.8 mmol)，且隨後將含TFA (62 µL，0.8 mmol)之DCM (0.5 mL)添加至混合物中且在0℃攪拌20 min。將含CH 2I 2(65 µL，0.8 mmol)之DCM (0.5 mL)添加至混合物中且在0℃攪拌20 min。將 實例 73A(147 mg，0.4 mmol)溶解於DCM (1 mL)中，添加至混合物中且在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。用水淬滅反應物且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 73B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (td, 1H), 7.14 (td, 1H), 7.13 (dm, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (dm, 1H), 7 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.32/1.89 (d+t, 4H), 1.77/1.27 (t+d, 4H)。HRMS C 23H 24ClNO 2: 計算值381.1496；實驗值382.1567 (M+H)。
實例 73(1 r,4 r)-4-[(3-氯苯基)(甲基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1058
使用 通用程序 33a且使用 實例 73B作為適當的酯，獲得 實例 73。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.88 (br s, 1H), 7.35-7 (m, 8H), 6.95 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.32/1.85 (m, 4H), 1.85/1.3 (m, 4H)。HRMS C 22H 22NO 2Cl: 計算值367.1339；實驗值：368.1414 (M+H)。
實例 74(1 r,4 r)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1060
經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化 製劑 6b，獲得 實例 74。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.7 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 2.62/2.07 (m+m, 4H), 2.03/1.33 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 19BrClNO 2: 計算值431.0288；實驗值432.0360 (M+H)。
實例 75(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1062
經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化 製劑 6a，獲得 實例 75。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.21 (td, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 2.4/2.17 (t+d, 4H), 2.16/0.92 (t+d, 4H)。HRMS C 21H 19BrClNO 2: 計算值431.0288；實驗值432.0358 (M+H)。
實例 76 實例 76A2''-碘二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1064
將 製劑 4aA(1.61 g，5.0 mmol)溶解於無水THF (20 mL)中且在N 2下冷卻至-78℃。向混合物中逐滴添加 nBuLi/己烷(2.5 M，2.2 mL，5.5 mmol)且在-78℃攪拌15 min。向混合物中添加I 2(1.52 g，6.0 mmol)，在-78℃攪拌20 min，接著升溫至室溫且在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。向混合物中添加NH 4Cl飽和水溶液及Na 2S 2O 3飽和水溶液，且用THF萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物，獲得 實例 76A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.71 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.27 (td, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (td, 1H), 3.96 (m, 4H), 2.14/1.86 (td+d, 4H), 2.05/1.05 (td+d, 4H)。HRMS C 16H 17IO 2: 計算值368.0273；實驗值369.0342 (M+H)。
實例 76B2'-碘螺[環己烷-4,1'-茚]-1-酮
Figure 02_image1066
使用 通用程序 9且使用 實例 76A作為適當縮酮，獲得 實例 76B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.96 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 2.98/2.47 (m, 4H), 2.14/1.44 (m, 4H)。HRMS C 14H 13IO: 計算值324.0011；實驗值342.0344 (M+NH 4)。
實例 76C(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-碘螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image1068
使用 通用程序 11且使用 實例 76B作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 76C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.86 (dm, 1H), 7.34 (dm, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.9 (dm, 1H), 6.8 (dm, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.6/2.51 (m+m, 4H), 2.06/1.06 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 18ClIN 2: 計算值460.0203；實驗值461.0272 (M+H)。
實例 76D(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-碘螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image1070
使用 通用程序 12b且使用 實例 76C作為適當腈，獲得 實例 76D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.8 (dm, 1H), 7.34 (dm, 1H), 7.29/7.25 (br s+br s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.7 (t, 1H), 6.63 (dm, 1H), 6.61 (dm, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.5/2.11 (m+m, 4H), 2.04/0.85 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 20ClIN 2O: 計算值478.0309；實驗值479.0381 (M+H)。
實例 76(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-碘螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1072
使用 通用程序 13且使用 實例 76D作為適當醯胺，獲得 實例 76。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.8 (dm, 1H), 7.33 (dm, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.21 (br s, 1H), 2.42/2.19 (m+m, 4H), 2.07/0.81 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 19ClINO 2: 計算值479.0149；實驗值480.0245 (M+H)。
實例 77 實例 77A(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-碘螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image1074
使用 通用程序 11且使用 實例 76B作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 77A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.85 (dm, 1H), 7.34 (dm, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.93 (dm, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.59/2.5 (m+m, 4H), 2.06/1.05 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 18BrIN 2: 計算值503.9698；實驗值504.9762 (M+H)。
實例 77B(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-碘螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image1076
使用 通用程序 12b且使用 實例 77A作為適當腈，獲得 實例 77B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.79 (dm, 1H), 7.34 (dm, 1H), 7.3/7.26 (br s+br s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.76 (dm, 1H), 6.64 (dm, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.5/2.1 (m+m, 4H), 2.04/0.84 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 20BrIN 2O: 計算值521.9803；實驗值522.9887 (M+H)。
實例 77(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-碘螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1078
使用 通用程序 13且使用 實例 77B作為適當醯胺，獲得 實例 77。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.79 (dm, 1H), 7.33 (dm, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.62 (dm, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 2.42/2.18 (m+m, 4H), 2.07/0.82 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 19BrINO 2: 計算值522.9644；實驗值523.9726 (M+H)。
實例 78 實例 78A(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-溴苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image1080
使用 通用程序 11且使用 實例 4a作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 78A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (dm, 1H), 7.36 (dm, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.92 (dm, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.57/2.49 (m+m, 4H), 2.1/1.26 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 18Br 2N 2: 計算值455.9837；實驗值456.9921 (M+H)。
實例 78B(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-溴苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image1082
使用 通用程序 12b且使用 實例 78A作為適當腈，獲得 實例 78B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76 (dm, 1H), 7.36 (dm, 1H), 7.34/7.25 (d+d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.75 (dm, 1H), 6.63 (dm, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.46/2.1 (m+m, 4H), 2.13/0.94 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 20Br 2N 2O: 計算值473.9942；實驗值475.0015 (M+H)。
實例 78(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-溴苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1084
使用 通用程序 13且使用 實例 78B作為適當醯胺，獲得 實例 78。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.72 (dm, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.29 (td, 1H), 7.23 (td, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.69 (dm, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.39 (br, 1H), 2.39/2.24 (tm+d, 4H), 2.19/0.97 (tm+d, 4H)。HRMS C 21H 19NO 2Br 2: 計算值474.9782；實驗值：475.9851 (M+H)。
實例 79 實例 79A(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(5-溴吡啶-3-基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image1086
使用 通用程序 11且使用 製劑 4a作為適當的酮及5-溴吡啶-3-胺作為適當的吡啶-胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 79A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.25 (td, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.57/2.53 (tm+d, 4H), 2.09/1.32 (tm+d, 4H)。HRMS C 20H 17Br 2N 3: 計算值456.9789；實驗值457.9864 (M+H)。
實例 79B(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(5-溴吡啶-3-基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image1088
使用 通用程序 12a且使用 實例 79A作為適當腈，獲得 實例 79B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.05 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78-7.19 (m, 4H), 7.53/7.31 (s+s, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.5/2.08 (m+m, 4H), 2.14/0.97 (m+m, 4H)。HRMS C 20H 19Br 2N 3O: 計算值474.9895；實驗值475.9964 (M+H)。
實例 79(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(5-溴吡啶-3-基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1090
使用 通用程序 13且使用 實例 79B作為適當醯胺，獲得 實例 79。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.15 (br, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.3 (td, 1H), 7.24 (td, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.69 (br s, 1H), 2.44/2.23 (td+d, 4H), 2.17/1 (td+d, 4H)。HRMS C 20H 18N 2O 2Br 2: 計算值475.9735；實驗值：476.9841 (M+H)。
實例 80 實例 80A(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(6-溴吡啶-2-基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image1092
使用 通用程序 11且使用 製劑 4a作為適當的酮及6-溴吡啶-2-胺作為適當的吡啶-胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 80A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (dm, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.36 (dm, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 2.8/2.49 (m+m, 4H), 2.08/1.27 (m+m, 4H)。HRMS C 20H 17Br 2N 3: 計算值456.9789；實驗值457.9851 (M+H)。
實例 80B(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(6-溴吡啶-2-基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image1094
使用 通用程序 12a且使用 實例 80A作為適當腈，獲得 實例 80B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.83-7.19 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09/7 (s+s, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 2.5-0.9 (m, 8H)。HRMS C 20H 19Br 2N 3O: 計算值474.9895；實驗值475.9972 (M+H)。
實例 80(1 s,4 s)-2'-溴-4-{[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]胺基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1096
使用 通用程序 13且使用 實例 80B作為適當醯胺，獲得 實例 80。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.83 (br s, 1H), 7.73 (dm, 1H), 7.37 (dm, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.5-2.3 (m, 4H), 2.21-0.97 (m+m, 4H)。HRMS C 23H 25N 2O 4Br: 計算值472.0998；實驗值：473.1068 (M+H)。
實施例 81 實例 81A(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(2-溴吡啶-4-基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image1098
使用 通用程序 11且使用 製劑 4a作為適當的酮及2-溴吡啶-4-胺作為適當的吡啶-胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 81A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.02 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.3 (td, 1H), 7.25 (td, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 2.58/2.52 (dm+td, 4H), 2.05/1.35 (td+d, 4H)。HRMS C 20H 17Br 2N 3: 計算值456.9789；實驗值457.9855 (M+H)。
實例 81B(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(2-溴吡啶-4-基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image1100
使用 通用程序 12a且使用 實例 81A作為適當腈，獲得 實例 81B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.86 (d, 1H), 7.72 (dm, 1H), 7.48/7.31 (s+s, 2H), 7.36 (dm, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.59 (br d, 1H), 2.54-0.93 (m, 8H)。HRMS C 20H 19Br 2N 3O: 計算值474.9895；實驗值475.9971 (M+H)。
實例 81(1 s,4 s)-2'-溴-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基]胺基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1102
使用 通用程序 13且使用 實例 81B作為適當醯胺，獲得 實例 81。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.29 (td, 1H), 7.23 (td, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.35 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.39/2.25 (td+d, 4H), 2.17/1 (td+d, 4H)。HRMS C 23H 25N 2O 4Br: 計算值472.0998；實驗值：473.1070 (M+H)。
實例 82(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氰基苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1104
如 通用程序 16中所描述使用3-碘苯甲腈(102 mg，0.45 mmol，1.2 eq)及2-(2-甲基丙醯基)環己-1-酮(12 µL，0.07 mmol，0.2 eq)處理 製劑 5a(120 mg，0.37 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液且在微波照射下在120℃加熱反應物1 h。用DCM稀釋反應物，且將有機相用0.1 M HCl水溶液與鹽水之1:1混合物洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，12g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至80% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色玻璃狀物之 實例 82(65.3 mg，0.15 mmol，41%)。LRMS C 22H 19N 2O 2Br: 計算值422；實驗值：423 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 7.73 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.87 (dd, J= 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.43 (td, J= 14.0, 3.8 Hz, 2H), 2.32-2.15 (m, 4H), 1.05-1.97 (m, 2H)。
實例 83(1 s,4 s)-2'-溴-4-[3-(二氟甲基)苯胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1106
如 通用程序 16中所描述使用1-(二氟甲基)-3-碘苯(114 mg，0.45 mmol，1.2 eq)及2-(2-甲基丙醯基)環己-1-酮(12 µL，0.07 mmol，0.2 eq)處理 製劑 5a(120 mg，0.37 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液且在微波照射下在120℃加熱反應物1 h。用DCM稀釋反應物，且將有機相用0.1 M HCl水溶液與鹽水之1:1混合物洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，12 g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至70% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，然後用Et 2O濕磨。藉由過濾收集固體且在45℃下真空乾燥，得到呈白色粉末之 實例 83(64.4 mg，0.14 mmol，39%)。LRMS C 22H 20NO 2F 2Br: 計算值447；實驗值：448 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.79 (br s, 1H), 7.73 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (td, J= 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (t, J= 56.3 Hz, 1H), 6.82 (app s, 1H), 6.77-6.72 (m, 2H), 6.42 (br s, 1H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.33-2.17 (m, 4H), 1.03-0.95 (m, 2H)。
實例 84(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-羥基苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1108
如 通用程序 16中所描述使用3-碘苯酚(98 mg，0.45 mmol，1.2 eq)及2-(2-甲基丙醯基)環己-1-酮(12 µL，0.07 mmol，0.2 eq)處理 製劑 5a(120 mg，0.37 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液且在微波照射下在120℃加熱反應物1 h。用DCM稀釋反應物，且將有機相用0.1 M HCl水溶液與鹽水之1:1混合物洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，12g，RediSep TM矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，然後在pH 4下，以10%至100% MeCN/水之梯度進行製備型HPLC，得到呈白色粉末之 實例 84(41 mg，0.1 mmol，27%)。LRMS C 21H 20NO 3Br: 計算值413；實驗值：414 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.94 (br s, 1H), 7.73 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J= 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.12-6.06 (m, 2H), 5.99 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 2.42-2.16 (m, 6H), 0.99-0.90 (m, 2H)。
實例 85(1 s,4 s)-2'-溴-4-[3-(三氟甲基)苯胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1110
如 通用程序 16中所描述使用1-碘-3-(三氟甲基)苯(122 mg，0.45 mmol，1.2 eq)及2-(2-甲基丙醯基)環己-1-酮(12 µL，0.07 mmol，0.2 eq)處理 製劑 5a(120 mg，0.37 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液且在微波照射下在120℃加熱反應物1 h。用DCM稀釋反應物，且將有機相用0.1 M HCl水溶液與鹽水之1:1混合物洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep TM管柱)，用25至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色粉末之 實例 85(51.9 mg，0.11 mmol，30%)。LRMS C 22H 19NO 2F 3Br: 計算值465；實驗值：466 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.92 (br s, 1H), 7.73 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.25 (td, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (app s, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 6.61 (br s, 1H), 2.44 (td, J= 15.1, 14.5, 4.0 Hz, 2H), 2.32-2.17 (m, 4H), 1.05-0.95 (m, 2H)。
實例 86(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-甲氧基苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1112
如 通用程序 16中所描述使用3-碘苯甲醚(53 µL，0.45 mmol，1.2 eq)及2-(2-甲基丙醯基)環己烷-1-酮(12 µL，0.07 mmol，0.2 eq)處理 製劑 5a(120 mg，0.37 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液且在微波照射下在120℃加熱反應物1 h。用DCM稀釋反應物，且將有機相用0.1 M HCl水溶液與鹽水之1:1混合物洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(Combiflash Rf，C18 13g，RediSep TM管柱)，用25至100% MeCN/水之梯度溶離純化，然後進行自動急驟層析(Combiflash Rf，4g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至75% EtOAc/庚烷之梯度溶離。用庚烷濕磨所得固體，藉由過濾收集且真空乾燥，得到呈米色粉末之 實例 86(17.7 mg，0.04 mmol，11%)。LRMS C 22H 22NO 3Br: 計算值427；實驗值：428 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.72 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.24 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.20-6.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.43-2.17 (m, 6H), 1.00-0.92 (m, 2H)。
實例 87(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(吡啶-3-基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1114
如 通用程序 16中所描述使用3-碘吡啶(92 mg，0.45 mmol，1.2 eq)及2-(2-甲基丙醯基)環己-1-酮(12 µL，0.07 mmol，0.2 eq)處理 製劑 5a(120 mg，0.37 mmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液且在微波照射下在120℃加熱反應物1 h。用DCM稀釋反應物，且將有機相用0.1 M HCl水溶液與鹽水之1:1混合物洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep TM管柱)，用20至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈黃色粉末之 實例 87(31.8 mg，0.08 mmol，21%)。LRMS C 20H 19N 2O 2Br: 計算值398；實驗值：399 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.88 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.74 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (td, J= 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 4H), 1.03-0.95 (m, 2H)。
實例 88(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-甲基苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1116
如 通用程序 16中所描述使用3-碘甲苯(57 µL，0.45 mmol，1.2 eq)及2-(2-甲基丙醯基)環己-1-酮(12 µL，0.07 mmol，0.2 eq)處理 製劑 5a(120 mg，0.37 mmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液且在微波照射下在120℃加熱反應物1 h。用DCM稀釋反應物，且將有機相用0.1 M HCl水溶液與鹽水之1:1混合物洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，12 g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至72% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，然後用極少Et 2O濕磨。藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到呈白色粉末之 實例 88(31.1 mg，0.08 mmol，20%)。LRMS C 22H 22NO 2Br: 計算值411；實驗值：412 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.72 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.46 (app s, 1H), 6.44-6.38 (m, 2H), 2.38 (td, J= 14.0, 3.6 Hz, 2H), 2.33-2.17 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.00-0.92 (m, 2H)。
實例 89 實例 89A6'-甲氧基螺[環戊烷-1,2'-茚]-1'(3' H)-酮
Figure 02_image1118
向 6-甲氧基-1-茚酮(2.08 g，12.8 mmol，1 eq)及1,4-二碘丁烷(2.11 mL，16 mmol，1.25 eq)於DMF (35 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；1.28 g，32.1 mmol，2.5 eq)。使混合物在室溫下攪拌30 min且隨後升溫至50℃持續18 h。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取，且將合併之有機萃取物依次用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之 實例 89A(1.76 g，8.14 mmol，64%)。LRMS C 14H 16O 2: 計算值216；實驗值：217 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 1.89-1.68 (m, 6H), 1.66-1.54 (m, 2H)。
實例 89B6'-甲氧基-1'-(甲氧基亞甲基)-1',3'-二氫螺[環戊烷-1,2'-茚]
Figure 02_image1120
將氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(6.42 g，18.7 mmol，2.3 eq)添加至KO tBu (2.1 g，18.7 mmol，2.3 eq)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之懸浮液中，且隨後在室溫下攪拌2 h。添加 實例 89A(1.76 g，8.14 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(25 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物18 h。將混合物用水(50 mL)淬滅並用EtOAc萃取，且將合併之有機萃取物依次用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf, 40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至70% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到1.3:1異構體混合物，即呈無色油狀物之 實例 89B(1.71 g，7 mmol，86%)。LRMS C 16H 20O 2: 計算值244；實驗值：245 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.24/6.89 (d, 1H), 7.06/6.99 (d, 1H), 6.88/6.28 (s, 1H), 6.69/6.62 (dd, 1H), 3.72/3.72 (s, 3H), 3.71/3.67 (s, 3H), 2.71/2.68 (s, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.81-1.53 (m, 6H), 1.50-1.42 (m, 1H)。
實例 89C6'-甲氧基-3' H-二螺[環己-2-烯-1,1'-茚-2',1''-環戊]-4-酮
Figure 02_image1122
向 實例 89B(1.71 g，7 mmol，1 eq)於甲苯(35 mL)中之溶液中添加3-丁烯-2-酮(0.64 mL，7.7 mmol，1.1 eq)及PTSA (0.07 mL，0.7 mmol，0.1 eq)。在室溫下攪拌混合物30 min，隨後在85℃加熱3 h。使反應物冷卻至室溫，隨後分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠濾筒)，用30至100% DCM/庚烷之梯度溶離純化，得到呈外消旋白色固體之 實例 89C(1.06 g，3.75 mmol，54%)。LRMS C 19H 22O 2: 計算值282；實驗值：283 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.16 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.82 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 2.75 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 7H), 1.40-1.32 (m, 1H)。
實例 89D6'-甲氧基-3' H-二螺[環己烷-1,1'-茚-2',1''-環戊]-4-酮
Figure 02_image1124
在N 2氛圍下向 實例 89C(1.06 g，3.75 mmol，1 eq)於AcOH (200 mL)中之溶液中添加催化性Pd/C。將混合物抽空且回填N 2，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪18 h。反應物經由矽藻土過濾，用DCM溶離且減壓蒸發，得到呈白色固體之 實例 89D(1.1 g，3.87 mmol，定量)。LRMS C 19H 24O 2: 計算值284；實驗值：285 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.68-1.50 (m, 6H), 1.36-1.27 (m, 2H)。
實例 89(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-3' H-二螺[環己烷-1,1'-茚-2',1''-環戊烷]-4-羧酸
Figure 02_image1126
如 通用程序 10中所描述使用3-氯苯胺(83 µL，0.79 mmol，1.1 eq)處理 實例 89D(204 mg，0.72 mmol，1 eq)於THF (14 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物18 h。獲得非對映異構體之混合物。使混合物分配於DCM與水之間，用1 M HCl水溶液將pH調節至4且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮，並且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化。收集較晚溶離之非對映異構體作為呈灰白色固體之 實例 89(7.7 mg，0.02 mmol，2%)。LRMS C 26H 30ClNO 3: 計算值439；實驗值：440 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.60-6.47 (m, 3H), 6.19 (br s, 1H), 3.76-3.66 (m, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.69-1.41 (m, 8H), 1.31-1.18 (m, 2H)。
實例 90(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-環丙基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1128
向微波小瓶中裝入 製劑 6c(0.152 g，0.34 mmol)、2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(0.170 g，1.01 mmol)、Cs 2CO 3(0.330 g，1.01 mmol)及1,4-二㗁烷(3 mL)及水(1 mL)。用N 2吹掃小瓶，然後添加Pd(PPh 3) 4(0.039 g，0.034 mmol)。在微波照射下在120℃加熱混合物30 min。向粗混合物中添加LiOH×H 2O (450 mg，10.7 mmol)及水(2 mL)，且在65℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。用2 M HCl水溶液將pH設定為3至4，且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 90。HRMS C 24H 24NO 2Cl: 計算值393.1496；實驗值：394.1580 (M+H)。
實例 91(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-環戊基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 92(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-環戊基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1130
及 實例 93(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-亞環戊基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1132
使用 通用程序 19及含 實例 277之AcOH，獲得3種化合物之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑將其純化且部分分離。藉由對掌性層析分離含有完全飽和對映異構體之溶離份。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷 + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 91。HRMS C 26H 30NO 2Cl: 計算值423.1965；實驗值：424.2042 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 92。HRMS C 26H 30NO 2Cl: 計算值423.1965；實驗值：424.2039 (M+H)。
來自製備型RP-HPLC之含有部分飽和化合物之溶離份係藉由對掌性層析(管柱: AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷+0.05% HCOOH)進一步純化，獲得 實例 93。HRMS C 26H 28NO 2Cl: 計算值421.1808；實驗值：422.1875 (M+H)。
實例 94(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-6'-甲氧基-3' H-二螺[環己烷-1,1'-茚-2',1''-環戊烷]-4-羧酸
Figure 02_image1134
及 實例 95(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-6'-甲氧基-3' H-二螺[環己烷-1,1'-茚-2',1''-環戊烷]-4-羧酸
Figure 02_image1136
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(364 µL，3.34 mmol，1.1 eq)處理 實例 89D(864 mg，3.04 mmol，1 eq)於THF (50 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物18 h。獲得非對映異構體之混合物。使混合物分配於DCM與水之間，用1 M HCl水溶液將pH調節至4且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，然後在pH 9下進行製備型HPLC。收集較早溶離之非對映異構體作為呈白色固體之 實例 94(2.8 mg，0.01 mmol)。LRMS C 26H 30BrNO 3: 計算值483；實驗值：484 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.81 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.72-6.59 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 4H), 1.69-1.45 (m, 8H), 1.32-1.22 (m, 2H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為呈白色固體之 實例 95(3.7 mg，0.01 mmol)。LRMS C 26H 30BrNO 3: 計算值483；實驗值：484 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.08 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.74 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.20 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.79 (dt, J= 13.7, 7.0 Hz, 2H), 1.69-1.40 (m, 8H), 1.28-1.18 (m, 2H)。
實例 96(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-環丁基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1138
向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 6a(260 mg，0.6 mmol，1 eq)及AtaPhos (9 mg，0.01 mmol，0.02 eq)之THF(2 mL)，然後添加1-甲基咪唑(96 µL，1.2 mmol，2 eq)及溴化環丁基鋅(2.86 mL，0.5 M於THF中，1.2 mmol，2 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)且在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用35至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色玻璃狀物之 實例 96(83 mg，0.2 mmol，34%)。LRMS C 25H 26ClNO 2: 計算值407；實驗值：408 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.77 (br s, 1H), 7.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 3H), 6.35 (br s, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.29-1.92 (m, 9H), 1.85-1.76 (m, 1H), 0.93-0.80 (m, 2H)。
實例 97(1 r,4 r)-2'-[3-(苯甲氧基)環丁基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1140
向烘乾的施蘭克燒瓶中添加鋅(1.02 g，15.6 mmol，1.5 eq)及LiCl (659 mg，15.6 mmol，1.5 eq)且在160℃下在真空下加熱容器20 min，接著使其冷卻至室溫且置於N 2氛圍下。添加1,2-二溴乙烷(36 µL，0.41 mmol，0.04 eq)且在60℃加熱混合物15 min。不再加熱燒瓶且添加TMS-Cl (11 µL，0.08 mmol，0.01 eq)，然後添加含0.5 M I 2之THF (0.08 mL)。在60℃加熱混合物10 min，隨後使其冷卻至室溫，之後添加含({[(1 r,3 r)-3-溴環丁基]氧基}甲基)苯(2.5 g，10.4 mmol，1 eq)之THF (4 mL)。在50℃加熱混合物18 h。使所得混合物冷卻至室溫，且將套管穿過濾紙(棉絮/矽藻土/棉絮)插入乾燥的施蘭克套管中，得到呈0.2 M溶液形式之[(1 r,3 r)-3-(苯甲氧基)環丁基]溴化)鋅(如藉由用0.5 M碘溶液滴定所測定)。隨後向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 6a(100 mg，0.23 mmol，1 eq)及AtaPhos (8 mg，11.6 µmol，0.05 eq)之THF (1 mL)，然後添加1-甲基咪唑(37 µL，0.46 mmol，2 eq)及先前獲得之[(1 r,3 r)-3-(苯甲氧基)環丁基](溴化)鋅溶液(2.31 mL，0.2 M，0.46 mmol，2 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)且在微波照射下在130℃加熱2 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep管柱)，用40至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到反式/順式異構體之6:1混合物，即呈白色粉末之 實例 97(10 mg，0.02 mmol，8%)。LRMS C 32H 32ClNO 3: 計算值513；實驗值：514 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.86 (br s, 1H), 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 6H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.68-6.54 (m, 4H), 6.34 (br s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 4H), 2.29-2.02 (m, 6H), 0.92-0.83 (m, 2H)。
實例 98 實例 98A[1-(三級丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基](碘化)鋅
Figure 02_image1142
向烘乾之施蘭克燒瓶中添加鋅(1.4 g，21.4 mmol，1.25當量)且隨後在真空下用空氣加熱槍加熱容器5 min，使其冷卻至室溫且用N 2吹掃。添加DMA (10 mL)且輕輕地攪拌懸浮液，然後添加TMS-Cl與二溴乙烷(0.43 mL)之7:5 (v/v)混合物，其使得放熱氣體逸出。在室溫下攪拌混合物10 min且隨後逐滴添加3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.85 g，17.1 mmol，1 eq)於DMA (7 mL)中之溶液，保持內部溫度低於45℃。在室溫下攪拌混合物45 min且隨後使其靜置18 h。經由穿過濾紙(棉絮/矽藻土/棉絮)進行套管插管，將所得混合物轉移至乾燥的施蘭克套管中，得到呈0.34 M溶液形式之 實例 98A(如藉由用0.5 M碘溶液滴定所測定)，其不經進一步表徵即使用。
實例 98B3-[(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-4-(甲氧基羰基)螺[環己烷-1,1'-茚]-2'-基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image1144
向烘乾的密封管中添加含 製劑 6c(500 mg，1.12 mmol，1 eq)及AtaPhos (16 mg，0.02 mmol，0.02 eq)之THF (5 mL)，然後添加1-甲基咪唑(178 µL，2.24 mmol，2 eq)及 實例 98A(6.58 mL，0.34 M，2.24 mmol，2 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)且在75℃加熱18 h。使反應物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色玻璃狀物之 實例 98B(300 mg，0.57 mmol，51%)。LRMS C 30H 35ClN 2O 4: 計算值522；實驗值：523 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.82 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.38 (td, J= 13.9, 3.8 Hz, 2H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.97-0.88 (m, 2H)。
實例 98C(1 r,4 r)-2'-(氮雜環丁烷-3-基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1146
向 實例 98B(300 mg，0.57 mmol，1 eq)於DCM (7 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)且在室溫下攪拌混合物5 h。使反應物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈黃色玻璃狀物之 實例 98C(209 mg，0.49 mmol，86%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 25H 27ClN 2O 2: 計算值422；實驗值：423 (M+H)。
實例 98D(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{1-[(吡啶-4-基)甲基]氮雜環丁烷-3-基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1148
向含4Ǻ分子篩之 實例 98C(70 mg，0.17 mmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加4-甲醯基吡啶(0.02 mL，0.2 mmol，1.2 eq)，然後添加NaBH(OAc) 3(70 mg，0.33 mmol，2 eq)且在室溫下攪拌混合物5 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈無色玻璃狀物之 實例 98D(42 mg，0.08 mmol，49%)。LRMS C 31H 32ClN 3O 2: 計算值513；實驗值：514 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.53-8.48 (m, 2H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J= 7.7, 1.9 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.05 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 2H)。
實例 98(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{1-[(吡啶-4-基)甲基]氮雜環丁烷-3-基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1150
向 實例 98D(42 mg，0.08 mmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (24 mg，0.57 mmol，7 eq)且在微波照射下在120℃加熱混合物40 min。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep管柱)，用10至70% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色粉末之 實例 98(22.2 mg，0.04 mmol，54%)。LRMS C 30H 30ClN 3O 2: 計算值499；實驗值：500 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52-8.47 (m, 2H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.21 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.07 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 2H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 4H), 0.81-0.72 (m, 2H)。
實例 99 實例 99A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{1-[(2,3,6-三氟苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1152
向含4Ǻ分子篩之 實例 98C(70 mg，0.17 mmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加2,3,6-三氟苯甲醛(0.02 mL，0.2 mmol，1.2 eq)，然後添加NaBH(OAc) 3(70 mg，0.33 mmol，2 eq)且在室溫下攪拌混合物5 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至7% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈無色玻璃狀物之 實例 99A(49 mg，0.09 mmol，52%)。LRMS C 32H 30ClF 3N 2O 2: 計算值566；實驗值：567 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.63 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.34 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.20-7.06 (m, 3H), 6.64-6.57 (m, 3H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H)。
實例 99(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{1-[(2,3,6-三氟苯基)甲基]氮雜環丁烷-3-基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1154
向 實例 99A(49 mg，0.09 mmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (25.4 mg，0.6 mmol，7 eq)且在微波照射下在120℃加熱混合物40 min。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep管柱)，用10至70% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色粉末之 實例 99(21.7 mg，0.04 mmol，45%)。LRMS C 31H 28ClF 3N 2O 2: 計算值552；實驗值：553 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.30 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.08 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.38 (dd, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 5.84 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.05-1.86 (m, 4H), 0.80-0.70 (m, 2H)。
實例 100(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-環丁基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1156
及 實例 101(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-環丁基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1158
在N 2氛圍下向 實例 96(75 mg，0.18 mmol，1 eq)於EtOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加催化性Pt/C (35 mg，0.01 mmol，0.05 eq)。將混合物抽空且回填N 2，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪18 h。反應物經由矽藻土過濾，用EtOH溶離且減壓蒸發。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep管柱)，用35至100% MeCN/水之梯度溶離來純化，得到外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：15:85 EtOH/庚烷 + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 100。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.63 (br s, 1H), 7.35 (dm, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.2 (br s, 1H), 2.85/2.49 (dd+dd, 2H), 2.39-1.34 (m, 14H), 2.36 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)。HRMS C 25H 28ClNO 2: 計算值409.1808；實驗值：410.1879 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 101。HRMS C 25H 28ClNO 2: 計算值409.1808；實驗值：410.1876 (M+H)。
實例 102 實例 102A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1160
向 實例 98C(75 mg，0.18 mmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (74 µL，0.53 mmol，3 eq)，然後添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(36 µL，0.27 mmol，1.5 eq)。在室溫下攪拌混合物18 h。使反應物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至80% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色玻璃狀物之 實例 102A(36 mg，0.07 mmol，40%)。LRMS C 27H 28ClF 3N 2O 2: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.25 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 2H)。
實例 102(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1162
向 實例 102A(36 mg，0.07 mmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (18 mg，0.43 mmol，6 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物30 min。使反應物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間，且將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep管柱)，用25至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色粉末之 實例 102(14.6 mg，0.03 mmol，42%)。LRMS C 26H 26ClF 3N 2O 2: 計算值490；實驗值：491 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.32 (br s, 1H), 3.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 0.92-0.82 (m, 2H)。
實例 103及 實例 104以及 實例 105及 實例 106 實例 103A三級丁基(二甲基){[ rac-(1 R,2 R)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)環丙基]甲氧基}矽烷
Figure 02_image1164
使1 M 3-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-烯-2-酮於庚烷(6.7 mL，6.7 mmol)中之溶液溶解於無水DCM (6.7 mL)中且冷卻至0℃。將含TFA (513 µL，6.7 mmol)之DCM (3.35 mL)添加至混合物中且在0℃攪拌30 min。逐滴添加含CH 2I 2(1.8 g，6.7 mmol)之DCM (3.35 mL)且在0℃攪拌30 min。向混合物中添加含三級丁基-二甲基-[( E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)烯丙氧基]矽烷(1.0 g，3.35 mmol)之DCM (6.7 mL)且在室溫下攪拌2 h。用水淬滅反應物且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈外消旋單一非對映異構體形式之 實例 103A。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 3.61 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.23 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.73-0.68 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 1H), 0.06 (s, 6H)。
實例 103B rac-(1 r,4 r)-2'-[(1 R*,2 R*)-2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)環丙基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1166
將 製劑 6c(5.0 g，11.2 mmol)溶解於THF (80 mL)及水(20 mL)中，隨後添加 實例 103A(7.0 g，22.4 mmol)、Pd(PPh 3) 4(646 mg，0.56 mmol)及Na 2CO 3(3.56 g，33.6 mmol)，且在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物隔夜。隨後，將其減壓濃縮且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得呈外消旋單一非對映異構體形式之 實例 103B。LRMS C 32H 42ClNO 3Si: 計算值551.26；實驗值552.3 (M+H)。
實例 103C rac-(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-(羥甲基)環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 103D rac-(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-(羥甲基)環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image1168
將 實例 103B(6.04 g，11.0 mmol)溶解於EtOH (100 mL)及AcOH (10 mL)中。將10% Pt/C (200 mg，0.03 g/g茚)添加至混合物中。抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2(1巴)，並在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後將其過濾，用EtOH洗滌，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。收集較早溶離之外消旋非對映異構體作為 實例 103C。LRMS C 26H 30ClNO 3: 計算值439.19；實驗值440.2 (M+H)。
收集較晚溶離之外消旋非對映異構體作為 實例 103D。LRMS C 26H 30ClNO 3: 計算值439.19；實驗值440.3 (M+H)。
實例 103(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 104(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 105(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體2 及 實例 106(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image1170
使用 通用程序 32且使用 實例 103C作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得外消旋非對映異構體。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 103。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.93 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.29/4.03 (m+m, 2H), 3.07/2.69 (dd+dd, 2H), 2.65-1.35 (m, 8H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 0.74 (m, 1H), 0.54/0.49 (m+m, 2H)。HRMS C 32H 31N 2O 3SCl: 計算值558.1744；實驗值：559.1813 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化，獲得 實例 105。HRMS C 32H 31N 2O 3SCl: 計算值558.1744；實驗值：559.1817 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 103D作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得外消旋非對映異構體。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 104。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.47 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 4.39/3.82 (dd+dd, 2H), 3.06/2.75 (dd+dd, 2H), 2.36-1.39 (m, 8H), 1.68 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.78/0.72 (m+m, 2H), 0.72 (m, 1H)。HRMS C 32H 31N 2O 3SCl: 計算值558.1744；實驗值：559.1812 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 106。HRMS C 32H 31N 2O 3SCl: 計算值558.1744；實驗值：559.1816 (M+H)。
實例 107及 實例 108 實例 107A二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1172
使用 通用程序 8a且使用1 H-茚作為適當茚，獲得 實例 107A。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 86 (35), 99 (38), 128 (100), 141 (44), 180 (46), 242 (15, [M +])。
實例 107B rac-(1a R,6a S)-1a,6a-二氫-1 H-二螺[環丙並[ a]茚-6,1'-環己烷-4',2''-[1,3]二氧雜環戊烷]
Figure 02_image1174
在N 2氛圍下向乾燥燒瓶中裝入DCM (8 mL)及Et 2Zn (1 M於庚烷中，8.26 mL，8.26 mmol)且冷卻至0℃。逐滴添加TFA (0.63 mL，8.26 mmol)之DCM (3 mL)溶液。在攪拌20 min之後，添加CH 2I 2(0.67 mL，8.26 mmol)之DCM (2 mL)溶液。在0℃攪拌20 min之後，添加 實例 107A(1 g，4.13 mmol)且使混合物升溫至室溫。在攪拌隔夜之後，觀測到幾乎60%轉化率。用NaHCO 3飽和水溶液及水淬滅反應物。濾出沈澱物，且用DCM萃取濾液。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到 實例 107B，其不經純化即用於下一步驟。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 99 (81), 115 (34), 128 (30), 141 (100), 155 (29), 179 (22), 194 (25), 228 (23), 256 (19, [M +])。
實例 107C rac-(1'a R,6'a S)-1'a,6'a-二氫-1' H-螺[環己烷-1,6'-環丙並[ a]茚]-4-酮
Figure 02_image1176
使用 通用程序 9且使用 實例 107B作為適當縮酮，隨後經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。獲得 實例 107C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 2.88 (td, 1H), 2.70 (td, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.23-2.00 (m, 3H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.11 (m, 1H)。
實例 107(1 r,1'a R*,4 r,6'a S*)-4-(3-氯苯胺基)-1'a,6'a-二氫-1' H-螺[環己烷-1,6'-環丙並[ a]茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 108(1 r,1'a R*,4 r,6'a S*)-4-(3-氯苯胺基)-1'a,6'a-二氫-1' H-螺[環己烷-1,6'-環丙並[ a]茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1178
使用 通用程序 10且使用 實例 107C作為適當酮，獲得非對映異構體之外消旋混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。藉由對掌性層析分離首先溶離之非對映異構體的對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 107。HRMS C 22H 22NO 2Cl: 計算值367.1339；實驗值：368.1412 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 108。HRMS C 22H 22NO 2Cl: 計算值367.1339；實驗值：368.1416 (M+H)。
實例 109(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-(苯氧基甲基)環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 110(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-(苯氧基甲基)環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 111(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-(苯氧基甲基)環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體2 及 實例 112(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-(苯氧基甲基)環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image1180
使用 通用程序 32且使用 實例 103C作為適當茚烷及苯酚作為適當的醇，獲得外消旋非對映異構體。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：庚烷/EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 109。HRMS C 31H 32NO 3Cl: 計算值501.2071；實驗值：502.2167 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 111。HRMS C 31H 32NO 3Cl: 計算值501.2071；實驗值：502.2172 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 103D作為適當茚烷及苯酚作為適當的醇，獲得外消旋非對映異構體。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：庚烷/EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 110。HRMS C 31H 32NO 3Cl: 計算值501.2071；實驗值：502.2144 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 112。HRMS C 31H 32NO 3Cl: 計算值501.2071；實驗值：502.2165 (M+H)。
實例 113(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體2 及 實例 114(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸非對映異構體2，對映異構體2 及 實例 115(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 116(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R*,2 S*)-2-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}環丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體1
Figure 02_image1182
使用 通用程序 32且使用 實例 103C作為適當茚烷及吡啶-3-醇作為適當的醇，獲得外消旋非對映異構體。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：庚烷/EtOH + 0.05% HCOOH。收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 113。HRMS C 30H 31N 2O 3Cl: 計算值502.2023；實驗值：503.2087 (M+H)。
收集較早溶離之對映異構體作為 實例 115。HRMS C 30H 31N 2O 3Cl: 計算值502.2023；實驗值：503.2088 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 103D作為適當茚烷及吡啶-3-醇作為適當的醇，獲得外消旋非對映異構體。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：庚烷/EtOH + 0.05% HCOOH。收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 114。HRMS C 30H 31N 2O 3Cl: 計算值502.2023；實驗值：503.2087 (M+H)。
收集較早溶離之對映異構體作為 實例 116。HRMS C 30H 31N 2O 3Cl: 計算值502.2023；實驗值：503.2093 (M+H)。
實例 117 實例 117A二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',9''-茀]
Figure 02_image1184
使用 通用程序 8a且使用9 H-茀作為適當茚，獲得 實例 117A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.89-7.86 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.39 (td, J= 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.33 (td, J= 7.4, 1.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 2.06-1.99 (m, 4H), 1.87-1.78 (m, 4H)。
實例 117B螺[環己烷-1,9'-茀]-4-酮
Figure 02_image1186
使用 通用程序 9且使用 實例 117A作為適當縮酮，獲得 實例 117B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.92-7.89 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.42 (td, J= 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.34 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 6.9 Hz, 4H), 2.11 (t, J= 7.0 Hz, 4H)。
實例 1174-[(3-溴苯基)胺基]螺[環己烷-1,9'-茀]-4-羧酸
Figure 02_image1188
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(21 µL，0.19 mmol，1 eq)作為適當的苯胺處理 實例 117B(47 mg，0.19 mmol，1 eq)於THF (1 mL)中之溶液，得到呈乳白色固體之 實例 117(40.8 mg，0.08 mmol，44%)。LRMS C 25H 22NO 2Br: 計算值447；實驗值：448 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 7.89 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.72 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J= 7.8, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.47 (br s, 1H), 2.53-2.41 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 4H), 1.46-1.37 (m, 2H)。
實例 1184-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,9'-茀]-4-羧酸
Figure 02_image1190
使用 通用程序 10且使用 實例 117B作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得 實例 118。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.87 (dm, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.66 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.28 (br s, 1H), 2.47/2.13 (m+m, 4H), 2.10/1.43 (m+m, 4H)。HRMS C 25H 22NO 2Cl: 計算值403.1339；實驗值：404.1422 (M+H)。
實例 119 實例 119A1-(甲氧基亞甲基)-1,2,3,4-四氫萘
Figure 02_image1192
在N 2下向K t OBu (1.77 g，15.76 mmol，2.3 eq)於1,4-二㗁烷(25 mL)中之經攪拌懸浮液中添加氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(5.40 g，15.76 mmol，2.3 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。添加1,2,3,4-四氫萘-1-酮(1.0 g，6.84 mmol，1eq)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物18 h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(50g矽膠濾筒)，用0至5% Et 2O/庚烷之梯度溶離來純化，得到E/Z異構體之混合物，即 實例 119A(1.19 g，6.84 mmol，100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.05-8.01/7.47-7.43 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 3H), 6.87/6.24 (t, 1H), 3.70/3.69 (s, 3H), 2.77/2.66 (t, 2H), 2.43-2.38/ 2.28-2.23 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 2H)。
實例 119B3',4'-二氫-2' H-螺[環己-2-烯-1,1'-萘]-4-酮
Figure 02_image1194
在室溫下向 實例 119A(1.3 g，7.46 mmol，1 eq)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加MVK (684 µL，8.2 mmol，1.1 eq)及PTSA (142 mg，0.75 mmol，0.1 eq)。在N 2下在85℃攪拌混合物18 h且使其冷卻至室溫，並接著倒入NaHCO 3飽和水溶液中。分離有機層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟管柱層析(20 g矽膠濾筒)，用0至25% Et 2O/庚烷之梯度溶離純化，得到呈外消旋黃色固體之 實例 119B(640 mg，3.01 mmol，40%)。LRMS C 15H 16O: 計算值212；實驗值213 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.19-7.06 (m, 4H), 6.79 (dd, J= 10.1, 1.7 Hz, 1H), 5.99 (dd, J= 10.1, 0.7 Hz, 1H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H)。
實例 119C3',4'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,1'-萘]-4-酮
Figure 02_image1196
向 實例 119B(565 mg，2.66 mmol，1 eq)於AcOH (25 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (57 mg)。抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在室溫下震盪反應混合物18 h。添加10% Pt/C (283 mg)，且抽空燒瓶並回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2。在室溫下震盪反應混合物16 h，之後不再觀測到轉化。過濾反應混合物且倒在冷10% NH 3水溶液(100 mL)上，並繼續攪拌10 min。用EtOAc萃取混合物，且分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈白色固體之 實例 119C(477 mg，2.23 mmol，84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44 (dd, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 3H), 2.76 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 4H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H)。
實例 119(1 r,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-3',4'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,1'-萘]-4-羧酸
Figure 02_image1198
根據 通用程序 10使用3-溴苯胺(51 µL，0.47 mmol，1 eq)處理 實例 119C(100 mg，0.47 mmol，1 eq)，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟管柱層析(5 g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離來純化粗產物，得到主要非對映異構體，即呈黃色泡沫之 實例 119(26.8 mg，0.06 mmol，14%)。LRMS C 22H 24BrNO 2: 計算值413；實驗值：414 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.25-7.20 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.82 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H)。
實例 120(1r,4s)-4-[(3,5-二氯苯基)胺基]-3',4'-二氫-2'H-螺[環己烷-1,1'-萘]-4-羧酸
Figure 02_image1200
如 通用程序 10中所描述使用3,5-二氯苯胺(76 mg，0.47 mmol)處理 實例 119C(100 mg，0.47 mmol)，獲得非對映異構體之混合物。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離來純化，然後在pH 9下且接著在pH 4下進行製備型HPLC，得到主要非對映異構體，即呈白色固體之 實例 120(4.4 mg，0.01 mmol，2%)。LRMS C 22H 23NO 2Cl 2: 計算值403；實驗值：404 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.98 (br s, 1H), 7.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (td, J= 7.9, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.64 (s, 3H), 6.52 (br s, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 2H)。
實例 121 實例 121A二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1202
在N 2氛圍下向冷卻至0℃之茚(1.5 g，12.91 mmol，1 eq)及 製劑 1a(4.11 g，12.91 mmol，1 eq)於無水DMF (48 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；1.08 g，27.12 mmol，2.1 eq)。使混合物升溫至室溫且攪拌16 h。將反應物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅，攪拌15 min且接著真空濃縮。用NaHCO 3飽和水溶液稀釋粗物質且用DCM萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(50g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之階梯式梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之 實例 121A(2.15 g, 8.86 mmol，69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.35-7.31 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.01 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 4H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 2H)。
實例 121B rac-(1''a R,6''a S)-1''a,6''a-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',6''-茚并[1,2- b]環氧乙烯]
Figure 02_image1204
向冷卻至0℃之 實例 121A(366 mg，1.51 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之懸浮液中添加 mCPBA (0.79 mL，1.96 mmol，1.3 eq)。使反應物升溫至室溫且攪拌18 h。將混合物用DCM稀釋，用Na 2S 2O 3飽和水溶液洗滌，且有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlashRf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至35% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到外消旋非對映異構體，即呈白色固體之 實例 121B(177 mg，0.69 mmol，45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53-7.49 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.35 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 4H), 2.03-1.75 (m, 5H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 1H)。
實例 121C2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-醇
Figure 02_image1206
向 實例 121B(177 mg，0.69 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg)及NH 4HCO 3(691 mg，10.96 mmol，16 eq)且在80℃攪拌混合物2 h。使反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用DCM洗滌且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，25 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到外消旋混合物，即呈白色固體之 實例 121C(122 mg，0.47 mmol，68%)。LRMS C 16H 20O 3: 計算值260；實驗值：261 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.20-7.09 (m, 4H), 4.83 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.16 (ddd, J= 16.3, 5.5, 1.1 Hz, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.84-1.42 (m, 7H)。
實例 121D2''-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1208
向冷卻至0℃之 實例 121C(81 mg，0.31 mmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；19 mg，0.47 mmol，1.5 eq)且在0℃攪拌混合物20 min。添加溴丙烯(40 µL，0.47 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。藉由小心添加鹽水淬滅反應物，且隨後用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到外消旋混合物，即呈無色油狀物之 實例 121D(62 mg，0.21 mmol，66%)。LRMS C 19H 24O 3: 計算值300；實驗值：301 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.22-7.11 (m, 4H), 5.95-5.85 (m, 1H), 5.24 (dq, J= 17.3, 1.8 Hz, 1H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 5H), 3.10 (dd, J= 16.6, 5.2 Hz, 1H), 2.90 (dd, J= 16.6, 2.4 Hz, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.87-1.45 (m, 7H)。
實例 121E2'-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1210
用2 M HCl水溶液(1 mL，2 mmol，10 eq)處理實 例 121D(62 mg，0.21 mmol，1 eq))於丙酮(4 mL)中之溶液，且隨後在室溫下攪拌3 h。將反應物用NaHCO 3飽和水溶液中和且分配於EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到外消旋混合物，即呈固體之 實例 121E(49 mg，0.19 mmol，93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28-7.14 (m, 4H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.24 (dq, J= 17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.36 (dd, J= 5.4, 3.2 Hz, 1H), 4.17 (ddt, J= 13.0, 5.2, 1.5 Hz, 1H), 4.02 (ddt, J= 13.0, 5.4, 1.6 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 16.4, 5.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J= 16.4, 3.2 Hz, 1H), 2.74-2.55 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 2H)。
實例 121(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1212
如 通用程序 10中所描述使用3-溴苯胺(21 µL，0.19 mmol，1 eq)處理 實例 121E(49 mg，0.19 mmol，1 eq)。形成非對映異構體之混合物。將混合物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，並用DCM萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，並藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化。收集較早溶離之外消旋非對映異構體作為呈米色固體之 實例 121(18.7 mg，0.04 mmol，21%)。LRMS C 24H 26NO 3Br: 計算值455；實驗值：456 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 7.23-7.13 (m, 4H), 7.00 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 5.97-5.86 (m, 1H), 5.26 (dq, J= 17.3, 1.9 Hz, 1H), 5.12 (dq, J= 10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.09 (dd, J= 16.4, 5.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 16.5, 3.2 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 3H)。
實例 122(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1214
如 通用程序 10中所描述使用3-氯苯胺(478 µL，4.56 mmol，1 eq)處理 實例 121E(1.17 g，4.56 mmol，1 eq)。形成非對映異構體之混合物。將混合物用水稀釋，用2 M HCl水溶液酸化，並用DCM萃取。將有機相乾燥(MgSO 4)，真空濃縮且藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化。收集較早溶離之外消旋非對映異構體作為呈米色固體之 實例 122(480 mg，1.17 mmol，26%)。LRMS C 24H 26NO 3Cl: 計算值411；實驗值：412 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23-7.13 (m, 4H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.53 (m, 2H), 5.97-5.86 (m, 1H), 5.26 (dq, J= 17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.12 (dq, J= 10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.13 (ddt, J= 13.3, 5.0, 1.6 Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.10 (dd, J= 16.3, 5.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 16.7, 3.2 Hz, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 3H)。
實例 123 實例 123A2'',4'',7''-三甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1216
使用 通用程序 8a，同時使用 製劑 1a及2,4,7-三甲基-1 H-茚作為適當的茚，獲得呈淡棕色固體之 實例 123A(304 mg，1.07 mmol，67%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.08-3.99 (m, 4H), 2.79 (td, J= 14.3, 5.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.13 (td, J= 14.0, 5.1 Hz, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H)。
實例 123B2'',4'',7''-三甲基-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1218
使用 通用程序 19且使用 實例 123A作為適當的茚，得到外消旋物，即呈無色油狀物 之實例 123B(150 mg，0.52 mmol，99%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.87 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.06-3.93 (m, 4H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.78-1.61 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 1H), 0.93 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 123C2',4',7'-三甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1220
使用 通用程序 9且使用 實例 123B作為適當的縮酮，得到外消旋物，即呈白色固體之 實例 123C(120 mg，0.50 mmol，94%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J= 15.9, 6.9 Hz, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.54-2.37 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 4H), 2.03 (td, J= 13.6, 5.0 Hz, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 1234-(3-溴苯胺基)-2',4',7'-三甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1222
使用 通用程序 10且使用 實例 123C作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色固體之 實例 123(8 mg，0.02 mmol，11%)。LRMS C 24H 28BrNO 2: 計算值441；實驗值：442 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 6.99 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.15 (br s, 1H), 2.97 (dd, J= 16.0, 7.0 Hz, 1H), 2.62-2.43 (m, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.78-1.59 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 1H), 0.86 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 124 實例 124A6-氯-2-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image1224
在0℃向6-氯-2-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(1.2 g，6.67 mmol，1 eq)於MeOH (20 mL)之經攪拌溶液中分批添加NaBH 4(254 mg，6.7 mmol，1 eq)。添加之後，在室溫下攪拌反應混合物1 h，且隨後藉由添加水(5 mL)來淬滅。真空移除MeOH，且將殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈非對映異構體之外消旋混合物形式之 實例 124A(0.90 g，4.94 mmol，74%)，其經分離為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.40-7.33 (m, 1H), 7.24-7.08 (m, 2H), 5.03-4.97/4.74-4.66 (m, 1H), 3.11-3.01/2.96-2.88 (m, 1H), 2.68-2.20 (m, 2H), 1.81-1.73/1.55-1.48 (m, 1H), 1.26/1.12 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 124B5-氯-2-甲基-1 H-茚
Figure 02_image1226
使用 通用程序 7且使用 實例 124A作為適當茚烷，獲得呈白色固體之 實例 124B(0.70 g，4.27 mmol，86%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.25 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)。
實例 124C5''-氯-2''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1228
使用 通用程序 8a，同時使用 製劑 1a及 實例 124B作為適當茚，獲得區位異構體之混合物。將其藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離。收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 124C(250 mg，0.86 mmol，20%)，其經分離為棕色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.04 (s, 4H), 2.20 (td, J= 13.5, 4.0 Hz, 2H), 2.08 (td, J= 13.4, 3.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 2H)。
實例 124D5'-氯-2'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1230
使用 通用程序 9且使用 實例 124C作為適當縮酮，獲得呈棕色固體之 實例 124D(80 mg，0.33 mmol，94%)。LRMS C 15H 15ClO: 計算值246；實驗值：247 (M+H)。
實例 1244-(3-溴苯胺基)-5'-氯-2'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1232
使用 通用程序 10且使用 實例 124D作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色固體之 實例 124(8 mg，0.018 mmol，9%)。LRMS C 22H 21BrClNO 2: 計算值445；實驗值：446 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.62 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 2.0Hz, 1H), 6.75-6.63 (m, 2H), 6.46-6.41 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.12-1.82 (m, 7H), 1.34-1.23 (m, 2H)。
實例 125 實例 125A2,4-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image1234
在0℃向2,4-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(3.30 g，20.6 mmol，1 eq)於MeOH (200 mL)中之經攪拌溶液中分批添加NaBH 4(0.94 g，24.8 mmol，1.2 eq)。添加之後，在室溫下攪拌反應混合物1 h且隨後藉由添加NH 4Cl飽和水溶液(5 mL)淬滅。用EtOAc萃取混合物，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈非對映異構體之外消旋混合物形式之 實例 125A(3.24 g，20 mmol，97%)，其經分離為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.28-7.05 (m, 3H), 5.03-4.97/4.76-4.69 (m, 1H), 3.14-3.04/2.96-2.86 (m, 1H), 2.63-2.18 (m, 5H), 1.80/1.48 (br d, 1H), 1.27/1.17 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 125B2,7-二甲基-1 H-茚
Figure 02_image1236
使用 通用程序 7且使用 實例 125A作為適當茚烷，獲得呈無色油狀物之 實例 125B(2.37 g，16.4 mmol，90%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.18-7.08 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
實例 125C2'',7''-二甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1238
使用 通用程序 8a，同時使用 製劑 1a及 實例 125B作為適當茚，獲得區位異構體之混合物。其藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離，獲得呈黃色油狀物之 實例 125C(238 mg，0.88 mmol，13%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.11-7.04 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 4H), 2.79 (td, J= 14.4, 5.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.29 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 2.12 (td, J= 14.0, 5.1 Hz, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H)。
實例 125D2',7'-二甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1240
使用 通用程序 9且使用 實例 125C作為適當縮酮，獲得呈黃色固體之 實例 125D(120 mg，0.53 mmol，81%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.15-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.38-6.32 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H)。
實例 125E4-(3-溴苯胺基)-2',7'-二甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image1242
使用 通用程序 11且使用 實例 125D作為適當酮及3-溴苯胺作為適當苯胺，得到中間物，其根據 通用程序 12b處理，獲得非對映異構體之混合物，即呈黃色固體之 實例 125E(45 mg，0.11 mmol，20%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.12-7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.77 (m, 3H), 6.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.29 (s, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H)。
實例 1254-(3-溴苯胺基)-2',7'-二甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1244
使用 通用程序 13且使用 實例 125E作為適當醯胺，獲得呈黃色固體之 實例 125(6 mg，0.014 mmol，41%)，其為非對映異構體之混合物。LRMS C 23H 24BrNO 2: 計算值425；實驗值：426 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.75 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 6.46 (br s, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.33-2.16 (m, 7H), 1.21-1.12 (m, 2H)。
實例 126及 實例 127 實例 126A(2 E)-2-苯甲基id烯-6-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image1246
向6-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(1 g，6.17 mmol，1 eq)及苯甲醛(823 µL，6.47 mmol，1.05 eq)於EtOH (6 mL)中之溶液中逐滴添加6 M NaOH水溶液(1.54 mL，9.25 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。所得固體藉由過濾收集且在真空下乾燥，得到呈單一非對映異構體形式之 實例 126A(1.48 g，5.9 mmol，96%)，其經分離為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.84-7.77 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 4H), 7.32 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。
實例 126B2-苯甲基-6-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image1248
在N 2氛圍下 向實例 126A(1.48 g，5.92 mmol，1 eq)於EtOAc (100 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (催化性)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪5天。反應物經由矽藻土過濾，用EtOAc溶離，且減壓濃縮濾液。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至8% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到外消旋物，即呈無色油狀物之 實例 126B(1.21 g，4.78 mmol，81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 7.43 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 5H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.13 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.79-2.64 (m, 2H)。
實例 126C(1 E)-2-苯甲基-6-甲氧基-1-(甲氧基亞甲基)-2,3-二氫-1 H-茚及(1 Z)-2-苯甲基-6-甲氧基-1-(甲氧基亞甲基)-2,3-二氫-1 H-茚
Figure 02_image1250
向KO tBu (1.23 g，10.9 mmol，2.3 eq)於1,4-二㗁烷(25 mL)中之懸浮液中添加氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(3.75 g，10.9 mmol，2.3 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。添加含 實例 126B(1.2 g，4.76 mmol，1 eq)之1,4-二㗁烷(25 mL)且在室溫下攪拌混合物18 h，隨後減壓蒸發揮發物。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即 實例 126C(575 mg，2.05 mmol，43%=。LRMS C 19H 20O 2: 計算值280；實驗值：281 (M+H)。
實例 126D2'-苯甲基-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己-2-烯-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1252
向 實例 126C(575 mg，2.05 mmol，1 eq)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加3-丁烯-2-酮(188 µL，2.26 mmol，1.1 eq)及PTSA (39 mg，0.21 mmol，0.1 eq)，且在85℃加熱混合物18 h。使反應物冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即呈無色油狀物之 實例 126D(267 mg，0.84 mmol，41%)。LRMS C 22H 22O 2: 計算值318；實驗值：319 (M+H)。
實例 126E2'-苯甲基-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1254
在N 2氛圍下向 實例 126D(267 mg，0.84 mmol，1 eq)於AcOH (50 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (催化性)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪18 h。反應物經由矽藻土過濾，用DCM溶離，隨後減壓濃縮濾液，得到外消旋物，即呈無色油狀物之 實例 126E。LRMS C 22H 24O 2: 計算值320；實驗值：321 (M+H)。
實例 126(1 s,4 s)-2'-苯甲基-4-(3-溴苯胺基)-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1256
及 實例 127(1 r,4 r)-2'-苯甲基-4-(3-溴苯胺基)-6'-甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1258
使用 通用程序 10且使用 實例 126E作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。其藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化且分離。收集較早溶離之外消旋非對映異構體作為 實例 126(60.7 mg，0.12 mmol，14%)，其經分離為白色固體。LRMS C 29H 30BrNO 3: 計算值519；實驗值：520 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.26 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.24-1.95 (m, 6H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H)。 收集較晚溶離之外消旋非對映異構體作為 實例 127(8.5 mg，0.02 mmol，2%)，其經分離為白色固體。LRMS C 29H 30BrNO 3: 計算值519；實驗值：520 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34-7.28 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 6.63-6.58 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.36-2.16 (m, 3H), 2.06-1.81 (m, 4H), 1.59-1.48 (m, 2H)。
實例 128 實例 128A6-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image1260
向6-甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(0.81 g，5 mmol，1 eq)於THF (25 mL)中之溶液中分批添加NaH (60%分散液；0.44 g，11 mmol，2.2 eq)且攪拌混合物45 min，隨後逐滴添加MeI (0.68 mL，11 mmol，2.2 eq)。在室溫下攪拌混合物18 h，隨後用NH 4Cl飽和水溶液淬滅。使混合物分配於EtOAc與稀HCl水溶液之間，隨後將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至11% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 128A(0.84 g，4.4 mmol，88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46 (dq, J= 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.92 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H)。
實例 128B6-甲氧基-1-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚
Figure 02_image1262
向冷卻至-5℃至0℃之氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(3.6 g，28.8 mmol，2.4 eq)於MeOH (30 mL)中之懸浮液中添加KO tBu (0.98 g，8.7 mmol，2 eq)且攪拌混合物2 h。在-5℃至0℃逐滴添加含 實例 128A(0.83 g，4.37 mmol，1 wq)之MeOH (5 mL)且隨後再攪拌30 min，隨後升溫至室溫且攪拌72 h。使混合物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。添加EtOAc/己烷(1:1)且過濾所形成之沈澱物(PPh 3O)，用EtOAc/己烷(1:1)洗滌。真空濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到E及Z異構體之3:1混合物，即呈油狀物之 實例 128B(0.42 g，1.93 mmol，44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23/6.88 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.09-6.98 (m, 1H), 6.86/6.24 (s, 1H), 6.69/6.62 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71/3.67 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.27/1.17 (s, 6H)。
實例 128C6'-甲氧基-2',2'-二甲基-2',3'-二氫螺[環己-2-烯-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1264
向 實例 128B(422 mg，1.93 mmol)於甲苯(8 mL)中之溶液中添加MVK (298 mg，354 μL，4.24 mmol)及PTSA (33 mg，0.19 mmol，0.1 eq)。在100℃加熱混合物36 h。使混合物冷卻至室溫且倒入NaHCO 3飽和水溶液中。使反應物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到外消旋物，即呈黃色油狀物之 實例 128C(163 mg，0.64 mmol，33%)。LRMS C 17H 20O 2: 計算值256；實驗值：257 (M+H)。
實例 128D6'-甲氧基-2',2'-二甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1266
在N 2氛圍下向 實例 128C(150 mg，0.59 mmol，1 eq)於AcOH (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (25mg )。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪3 h。反應物經由矽藻土過濾，用DCM溶離，且減壓蒸發揮發物，得到呈黃色油狀物之 實例 128D(140 mg，0.54 mmol，93%)。LRMS C 17H 22O 2: 計算值258；實驗值：259 (M+H)。
實例 128(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-6'-甲氧基-2',2'-二甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1268
使用 通用程序 10且使用 實例 128D作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到主要單一非對映異構體，即呈白色固體之 實例 128(12 mg，0.03 mmol，5%)。LRMS C 24H 28BrNO 3: 計算值457；實驗值：458 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 7.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.74-6.67 (m, 2H), 6.61 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.86 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 1.72 (t, J= 12.7 Hz, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 0.96 (s, 6H)。
實例 129(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1270
經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化 製劑 18aH，得到 實例 129。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.26 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.40/2.17 (m+m, 4H), 2.14/0.95 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 21NO 3ClBr: 計算值461.0393；實驗值：464.0451 (M+H)。
實例 130 實例 130A2'-溴-5'-甲氧基-螺[環己烷-4,1'-茚]-1-酮
Figure 02_image1272
使用 通用程序 9且使用 製劑 18aD作為適當縮酮，獲得 實例 130A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.82 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.92/2.46 (dd+dd, 4H), 2.20/1.52 (td+m, 4H)。HRMS C 15H 15BrO 2: 計算值306.0255；實驗值306.0239 (M+H)。
實例 130B(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5'-甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image1274
使用 通用程序 11且使用 實例 130A作為適當的酮及3-氯苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 130B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.79 (dm, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56/2.45 (d+td, 4H), 2.09/1.20 (td+d, 4H)。HRMS C 22H 20BrClN 2O: 計算值442.0447；實驗值443.0524 (M+H)。
實例 130C(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5'-甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image1276
使用 通用程序 12a且使用 實例 130B作為適當腈，獲得 實例 130C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64 (d, 1H), 7.33/7.24 (s+s, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.43/2.09 (t+d, 4H), 2.10/0.90 (t+d, 4H)。HRMS C 22H 22BrClN 2O 2: 計算值460.0553；實驗值461.0623 (M+H)。
實例 130(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5'-甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1278
使用 通用程序 13且使用 實例 130C作為適當醯胺，獲得 實例 130。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.65 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.15 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.36/2.14 (td+d, 4H), 2.12/0.88 (t+d, 4H)。HRMS C 22H 21NO 3ClBr: 計算值461.0393；實驗值：462.0465 (M+H)。
實例 132(1 s,4 s)-6'-乙醯基-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1280
使用 通用程序 33a且使用 製劑 17aA作為適當酯，獲得 實例 132。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.43/2.26 (m, 4H), 2.2/1.00 (m, 4H)。HRMS C 23H 21NO 3ClBr: 計算值473.0393；實驗值：474.0468 (M+H)。
實例 133(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1282
使用 通用程序 36且使用 製劑 17aA作為適當乙醯基衍生物，接著根據 通用程序 33a水解所獲得之酯，得到呈外消旋物形式之 實例 133。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.72 (q, 1H), 2.43-0.96 (m, 8H), 1.35 (d, 3H)。HRMS C 23H 23NO 3ClBr: 計算值475.0550；實驗值：476.0619 (M+H)。
實例 134 實例 134A2-溴-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image1284
使用 通用程序 5且使用5-氯茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 134A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 5.03 (dd, 1H), 3.88+3.33 (dd+dd, 2H)。
實例 134B rac-(1 R,2 S)-2-溴-5-氯-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image1286
使用 通用程序 6且使用 實例 134A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得 實例 134B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.22 (m, 3H), 5.90 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.44+3.19 (dd+dd, 2H)。
實例 134C2-溴-6-氯-1 H-茚
Figure 02_image1288
使用 通用程序 7且使用 實例 134B作為適當茚烷，獲得 實例 134C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.48 (br s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.74 (s, 2H)。
實例 134D2'-溴-6'-氯螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1290
及 實例 134E2'-溴-5'-氯螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1292
使用 通用程序 8a且使用 實例 134C作為適當茚，獲得區位異構體之混合物。隨後根據 通用程序 9水解縮酮。經由急驟層析使用己烷及丙酮作為溶離劑分離區位異構體。收集較早溶離之區位異構體作為 實例 134D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.00 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.89 (ddd, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.18 (td, 2H), 1.67 (dm, 2H)。 收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 134E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.88 (ddd, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.21 (td, 2H), 1.59 (m, 2H)。
實例 134F2''-溴-6''-氯二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1294
使用 通用程序 14且使用 實例 134D作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 134F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.71/8.56 (br, 1H), 7.98/7.69 (s/s, 1H), 7.39/7.32 (s/s, 2H), 7.07/7.06 (s/s, 1H), 2.43/2.29 (br/td, 2H), 2.10/1.96 (td/br, 2H), 1.82/1.76 (m/d, 2H), 1.76/1.21 (m/d, 2H)。
實例 134G4-胺基-2'-溴-6'-氯螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1296
使用 通用程序 15且使用 實例 134F作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 134G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.08/8.05 (s/s, 1H), 8.00-6.80 (br, 2H), 7.36/7.33 (s/s, 1H), 7.04/7.01 (s/s, 1H), 2.55/2.40 (t/t, 2H), 2.29/1.80 (br d/d, 2H), 2.09/1.92 (t/t, 2H), 1.16/1.10 (d/d, 2H)。
實例 134(1 s,4 s)-2'-溴-6'-氯-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1298
使用 通用程序 16且使用 實例 134G作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑： iPrOH/庚烷+ HCOOH。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 134。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 2.32/2.26 (td+d, 4H), 2.19/1.02 (td+d, 4H)。HRMS C 21H 18NO 2Cl 2Br: 計算值464.9898；實驗值：465.9970 (M+H)。
實例 135 實例 135A2''-溴-5''-氯二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1300
使用 通用程序 14且使用 實例 134E作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 135A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.78/10.62 (br s/br s, 1H), 8.93/8.40 (s/s, 1H), 7.87/7.67 (d/d, 1H), 7.45/7.40 (d/d, 1H), 7.33/7.26 (dd/dd, 1H), 7.05/7.04 (s/s, 1H), 2.31 (td, 2H), 2.11 (td, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.18 (d, 2H)。
實例 135B4-胺基-2'-溴-5'-氯螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1302
使用 通用程序 15且使用 實例 135A作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 135B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.05/8.01 (d, 1H), 7.43/7.40 (d, 1H), 7.25/7.20 (dd, 1H), 7.03/6.99 (s, 1H), 2.67-0.99 (m, 8H)。HRMS C 15H 15BrClNO 2: 計算值354.9975；實驗值356.0041及356.0039 (M+H)。
實例 135(1 s,4 s)-2'-溴-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1304
使用通 用程序 16且使用 實例 135B作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 iPrOH/庚烷 + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之非對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化，得到 實例 135。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 2.37-0.95 (m+m, 8H)。HRMS C 21H 18BrCl 2NO 2: 計算值464.9898；實驗值465.9968 (M+H)。
實例 136 實例 136A2-溴-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image1306
使用 通用程序 5且使用5,6-二甲氧基茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 136A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.95 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H)。
實例 136B rac-(1 R,2 S)-2-溴-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image1308
使用 通用程序 6且使用 實例 136A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得呈外消旋單一非對映異構體形式之 實例 136B。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 6.96 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.94-4.83 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.35+3.28 (dd+dd, 2H)。
實例 136C2-溴-5,6-二甲氧基-1 H-茚
Figure 02_image1310
使用 通用程序 7且使用 實例 136B作為適當茚烷，獲得 實例 136C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.15-6.86 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (s, 2H)。
實例 136D2''-溴-5'',6''-二甲氧基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1312
使用 通用程序 8a且使用 實例 136C作為適當茚，獲得 實例 136D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.17 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.15-1.13 (m, 8H)。
實例 136E2'-溴-5',6'-二甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1314
使用 通用程序 9且使用 實例 136D作為適當縮酮，獲得 實例 136E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.94 (ddd, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.16 (td, 2H), 1.64 (m, 2H)。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 115 (21), 144 (18), 201 (19), 215 (100), 257 (53), 336 (82, [M +]), 338 (80, [M +])。
實例 136F(1' s,1'' s)-2''-溴-5'',6''-二甲氧基二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1316
使用 通用程序 14且使用 實例 136E作為適當酮，獲得非對映異構體之混合物。使非對映異構體混合物自CHCl 3再結晶，得到 實例 136F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.76 (br, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.43 (td, 2H), 2.10 (td, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.15 (d, 2H)。
實例 136G(1 s,4 s)-4-胺基-2'-溴-5',6'-二甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1318
使用 通用程序 15且使用 實例 136F作為適當乙內醯脲，獲得 實例 136G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93 (s, 1H), 7.77 (br, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.73 (td, 2H), 2.03 (td, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.02 (d, 2H)。
實例 136(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1320
使用 通用程序 16且使用 實例 136G作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得 實例 136。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.55 (dt, 1H), 6.54 (dt, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.77 (d, 6H), 2.46/2.21 (m, 4H), 2.14/0.95 (m, 4H)。HRMS C 23H 23NO 4ClBr: 計算值491.0499；實驗值：492.0571 (M+H)。
實例 137 實例 137A2-溴-4-氯-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image1322
使用 通用程序 5且使用4-氯茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 137A。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 75 (48), 102 (56), 137 (33), 165 (100), 167 (33), 244 (25, [M +]), 246 (31, [M +]), 248 (7, [M +])。
實例 137B rac-(1 R,2 S)-2-溴-4-氯-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image1324
使用 通用程序 6且使用 實例 137A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得呈外消旋單一非對映異構體形式之 實例 137B。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 77 (38), 103 (72), 115 (49), 131 (45), 132 (45), 167 (100), 169 (32), 246 (21, [M +]), 248 (32, [M +]), 250 (8, [M +])。
實例 137C2-溴-7-氯-1 H-茚
Figure 02_image1326
使用 通用程序 7且使用 實例 137B作為適當茚烷，獲得 實例 137C。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 74 (21), 114 (26), 149 (100), 150 (31), 228 (17, [M +]), 230 (29, [M +]), 232 (5, [M +])。
實例 137D2''-溴-4''-氯二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]及2''-溴-7''-氯二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1328
使用 通用程序 8a且使用 實例 137C作為適當茚，獲得區位異構體之混合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69-7.15 (m, 3H), 7.08/7.04 (s/s, 1H), 3.99-3.89 (m, 4H), 3.06/2.53 (td/td, 2H), 2.12/2.07 (td/td, 2H), 1.88/1.71 (dm/dm, 2H), 1.40/1.22 (dm/dm, 2H)。
實例 137E2'-溴-4'-氯螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1330
使用 通用程序 9且使用 實例 137D作為適當縮酮，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析使用己烷及丙酮作為溶離劑分離區位異構體。收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 137E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.90 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.89 (ddd, 2H), 2.51 (dm, 2H), 2.22 (td, 2H), 1.64 (dm, 2H)。
實例 137F2''-溴-4''-氯二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1332
使用 通用程序 14且使用 實例 137E作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 137F。LRMS C 16H 14BrClN 2O 2: 計算值380.0；實驗值381.0 (M+H)。
實例 137G4-胺基-2'-溴-4'-氯螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1334
使用 通用程序 15且使用 實例 137F作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 137G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.01/7.97 (d, 1H), 7.36/7.33 (d, 1H), 7.26/7.21 (t, 1H), 7.08/7.05 (s, 1H), 2.60/2.47 (td, 2H), 2.07/1.95 (td, 2H), 1.80/2.22 (d, 2H), 1.13 (d, 2H)。
實例 137(1 s,4 s)-2'-溴-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1336
使用 通用程序 16且使用 實例 137G作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。經由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：OJ，100×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷 + HCOOH。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 137。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.89 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.42 (br s, 1H), 2.35/2.26 (m+m, 4H), 2.21/1.04 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 18BrCl 2NO 2: 計算值464.9898；實驗值465.9969 (M+H)。
實例 138 實例 138A2-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image1338
使用 通用程序 5且使用5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 138A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.83 (dd, 1H), 7.45 (dm, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.89/3.33 (m+m, 2H)。HRMS C 9H 6BrFO: 計算值227.9586；實驗值227.95806 (M+)。
實例 138B rac-(1 R,2 S)-2-溴-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image1340
使用 通用程序 6且使用 實例 138A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得 實例 138B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.86 (br s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.43/3.19 (dd+dd, 2H)。HRMS C 9H 8BrFO: 計算值229.9743；實驗值229.97360 (M+)。
實例 138C2-溴-6-氟-1 H-茚
Figure 02_image1342
使用 通用程序 7且使用 實例 138B作為適當茚烷，獲得 實例 138C。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.37 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.10 (td, 1H), 3.73 (s, 2H)。HRMS C 9H 6BrF: 計算值211.9637；實驗值211.96294 (M+)。
實例 138D2''-溴-5''-氟二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]及2''-溴-6''-氟二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1344
使用 通用程序 8a且使用 實例 138C作為適當茚，獲得呈區位異構體之混合物形式之 實例 138D。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.14 (td, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.09/1.88 (m, 4H), 2.09/1.2 (m, 4H)及7.38 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.09/1.88 (m, 4H), 2.09/1.2 (m, 4H)。HRMS C 16H 16BrFO 2: 計算值338.0318；實驗值339.0388及339.0392 (M+H)。
實例 138E2'-溴-6'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1346
及 實例 138F2'-溴-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1348
使用 通用程序 9且使用 實例 138D作為適當縮酮，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析使用己烷及丙酮作為溶離劑分離區位異構體。收集較早溶離之區位異構體作為 實例 138E。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.88 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.17 (td, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.94/2.49 (m, 4H), 2.20/1.64 (m, 4H)。HRMS C 14H 12BrFO: 計算值294.0056；實驗值294.00432 (M+)。 收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 138F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.95 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (ddd, 1H), 2.90/2.48 (ddd+dm, 4H), 2.21/1.57 (td+dm, 4H)。HRMS C 14H 12BrFO: 計算值294.0056；實驗值294.00363 (M+)。
實例 138G2''-溴-5''-氟二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1350
使用 通用程序 14且使用 實例 138F作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 138G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.78/10.63 (br s/br s, 1H), 8.94/8.40 (s/s, 1H), 7.87/7.68 (dd/dd, 1H), 7.22/7.17 (dd/dd, 1H), 7.10/7.03 (td/td, 1H), 7.06/7.05 (s/s, 1H), 2.33 (td, 2H), 2.11 (td, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.17 (d, 2H)。
實例 138H4-胺基-2'-溴-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1352
使用 通用程序 15且使用 實例 138G作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 138H。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.05/8.02 (dd, 1H), 7.84 (br s, 2H), 7.22/7.18 (dd, 1H), 7.06/6.98 (td, 1H), 7.05/7.01 (s, 1H), 2.60/2.46/2.21/1.79 (m+m, 4H), 2.06/1.95/1.17/1.06 (m+m, 4H)。HRMS C 15H 15BrFNO 2: 計算值339.0270；實驗值340.0345及340.0344 (M+H)。
實例 138(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1354
使用通 用程序 16且使用 實例 138H作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：30:70 iPrOH/庚烷+ 0.05% HCOOH。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化較早溶離之非對映異構體，得到 實例 138。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.41 (br s, 1H), 2.35/2.25 (m+m, 4H), 2.19/0.97 (m+m, 4H)。HRMS C 21H 18BrClFNO 2: 計算值449.0193；實驗值450.0268 (M+H)。
實例 139 實例 139A2''-溴-6''-氟二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1356
使用 通用程序 14且使用 實例 138E作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 139A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.80/10.63 (br/br, 1H), 8.94/8.45 (s/s, 1H), 7.79/7.45 (dd/dd, 1H), 7.40/7.33 (dd/dd, 1H), 7.18/7.10 (td/td, 1H), 7.06/7.04 (s/s, 1H), 2.42-1.12 (m, 8H)。
實例 139B4-胺基-2'-溴-6'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1358
使用 通用程序 15且使用 實例 139A作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 139B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.02/7.90 (m/m, 1H), 7.37/7.33 (dd/dd, 1H), 7.14/7.10 (t/t, 1H), 7.02/6.98 (s/s, 1H), 2.68-1.00 (m, 8H)。
實例 139(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1360
使用通 用程序 16且使用 實例 139B作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。經由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm，溶離劑： iPrOH + HCOOH。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 139。HRMS C 21H 18BrClFNO 2: 計算值449.0193；實驗值450.0264 (M+H)。
實例 140 實例 140A2-溴-5,6-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image1362
使用 通用程序 5且使用5,6-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 140A。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 91 (20), 115 (23), 131 (26), 159 (100), 238 (26, [M +]), 240 (25, [M +])。
實例 140B rac-(1 R,2 S)-2-溴-5,6-二甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image1364
使用 通用程序 6且使用 實例 140A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得 實例 140B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.08 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.88-4.80 (m, 2H), 3.35-3.29 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
實例 140C2-溴-5,6-二甲基-1 H-茚
Figure 02_image1366
使用 通用程序 7且使用 實例 140B作為適當茚烷，獲得 實例 140C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 115 (23), 128 (77), 143 (100), 222 (18, [M +]), 224 (17, [M +])。
實例 140D2''-溴-5'',6''-二甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1368
使用 通用程序 8a且使用 實例 140C作為適當茚，獲得 實例 140D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09/1.14 (m+m, 4H), 2.09/1.84 (m+m, 4H)。HRMS C 18H 21BrO 2: 計算值348.0725；實驗值349.0789 (M+H)。
實例 140E2'-溴-5',6'-二甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1370
使用 通用程序 9且使用 實例 140D作為適當縮酮，獲得 實例 140E。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 153 (27), 169 (38), 183 (100), 225 (50), 304 (40, [M +]), 306 (41, [M +])。
實例 140F(1' s,1'' s)-2''-溴-5'',6''-二甲基二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1372
使用 通用程序 14且使用 實例 140E作為適當酮，獲得非對映異構體之混合物。經由自CHCl 3結晶而分離單一非對映異構體實例 140F。LRMS C 18H 19BrN 2O 2: 計算值374.1；實驗值375.1 (M+H)。
實例 140G(1 s,4 s)-4-胺基-2'-溴-5',6'-二甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1374
使用 通用程序 15且使用 實例 140F作為適當乙內醯脲，獲得 實例 140G。LRMS C 17H 20BrNO 2: 計算值349.1；實驗值350.1 (M+H)。
實例 140(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1376
使用 通用程序 16且使用 實例 140G作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得 實例 140。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.48 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.38 (m, 1H), 2.39/2.22 (td+br d, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16/0.94 (td+br d, 4H)。HRMS C 23H 23BrClNO 2: 計算值459.0601；實驗值460.0675 (M+H)。
實例 141 實例 141A2-溴-7-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image1378
向7-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(1 g，6.84 mmol，1 eq)於DCM (12 mL)中之溶液中添加NBS (1.34 g，7.52 mmol，1.1 eq)及PTSA (130 mg，0.68 mmol，0.1 eq)且在55℃加熱混合物2 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到外消旋物，即分離為黃色油狀物之 實例 141A，其不經進一步純化即直接用於後續步驟。LRMS C 10H 9BrO: 計算值224；實驗值：225 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.51 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.62 (dd, J= 7.6, 3.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 18.0, 7.6 Hz, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)。
實例 141B2-溴-7-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image1380
向冷卻至0℃之 實例 141A(1.54 g，6.84 mmol，1 eq)於MeOH (15 mL)中之溶液中分批添加NaBH 4(272 mg，7.18 mmol，1.05 eq)。在0℃攪拌混合物1 h且隨後在室溫下攪拌1 h。將混合物冷卻至0℃，藉由逐滴添加水來淬滅且接著分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到單一非對映異構體，即分離為乳白色固體之 實例 141B(1.57 g)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.16 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.93 (dd, J= 7.2, 5.0 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 3.33-3.16 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。
實例 141C2-溴-4-甲基-1 H-茚
Figure 02_image1382
向 實例 141B(1.57 g，6.91 mmol，1 eq)於甲苯(100 mL)中之溶液中分批添加PTSA (723 mg，3.8 mmol，0.55 eq)且使混合物回流3 h。使混合物冷卻至室溫，用NaHCO 3飽和水溶液淬滅且接著分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈棕色固體之實 例 141C(1.34 g，6.41 mmol，93%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.23-7.18 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)。
實例 141D2''-溴-4''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]及2''-溴-7''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1384
使用 通用程序 8a且使用 實例 141C(1.34 g，6.41 mmol，1 eq)作為適當的茚，分離出區位異構體之4:3混合物，即呈米色蠟狀物之 實例 141D(1.6 g，4.77 mmol，75%)。LRMS C 17H 19BrO 2: 計算值334；實驗值：335 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.55-6.74 (m, 4H), 4.08-4.00 (m, 4H), 2.87-2.63/2.29-2.16 (m, 4H), 2.56/2.37 (s, 3H), 2.02-1.91/1.78-1.70 (m, 2H), 1.61-1.53/1.40-1.28 (m, 2H)。
實例 141E2'-溴-4'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1386
及 實例 141F2'-溴-7'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1388
使用 通用程序 9且使用 實例 141D(1.6 g，4.77 mmol，1 eq)作為適當縮酮，獲得區位異構體之混合物。其藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至14% EtOAc/庚烷之梯度溶離來分離。收集較早溶離之區位異構體作為 實例 141E(622 mg，2.14 mmol，45%)，其經分離為白色粉末。LRMS C 15H 19BrO: 計算值290；實驗值：291 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76-7.68 (m, 1H), 7.24 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 2.92 (ddd, J= 15.7, 12.5, 6.1 Hz, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H)。 收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 141F(451 mg，1.55 mmol，32%)，其經分離為米色粉末。LRMS C 15H 19BrO: 計算值290；實驗值：291 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.18-7.12 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H)。
實例 141G2''-溴-4''-甲基二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1390
向 實例 141E(622 mg，2.14 mmol，1 eq)於EtOH (9 mL)及水(9 mL)中之溶液中添加NaCN (209 mg，4.27 mmol，2 eq)及(NH 4) 2CO 3(821 mg，8.54 mmol，4 eq)。在60℃加熱混合物48 h。形成非對映異構體之混合物。使混合物冷卻至室溫且藉由過濾收集沈澱物，用冰冷水(30 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到順式:反式異構體之82:18混合物，即分離為白色固體之 實例 141G(710 mg，1.97 mmol，92%)。LRMS C 17H 17BrN 2O 2: 計算值360；實驗值：361 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.00-10.55 (br m, 1H), 8.96/8.46 (s, 1H), 7.72-7.66/7.58-7.49 (m, 1H), 7.22-7.05 (m, 3H), 2.45-2.26 (m, 5H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.02-1.91/1.81-1.70 (m, 2H), 1.63-1.52/1.22-1.11 (m, 2H)。
實例 141H(1 s,4 s)-4-胺基-2'-溴-4'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1392
使用 通用程序 15且使用 實例 141G作為適當的乙內醯脲，分離出單一非對映異構體，即呈乳白色粉末之 實例 141H。LRMS C 16H 18BrNO 2: 計算值335；實驗值：336 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.89-7.82 (m, 1H), 7.48 (br s, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.09-0.99 (m, 2H)。
實例 141(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1394
使用 通用程序 16且使用 實例 141H作為適當的胺基酸及3-氯碘苯作為適當芳基碘化物及2-異丁醯基環己酮代替乙基-2-側氧基環己烷甲酸酯，得到呈米色粉末之 實例 141。LRMS C 22H 21BrClNO 2: 計算值445；實驗值：446 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.85 (br s, 1H), 7.53 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.64-6.53 (m, 3H), 6.42 (br s, 1H), 2.46-2.32 (m, 5H), 2.29-2.14 (m, 4H), 1.03-0.94 (m, 2H)。
實例 142 實例 142A2''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1396
使用 通用程序 8a且使用2-甲基-1 H-茚作為適當的茚並使用 製劑 1a，獲得呈棕色油狀物之 實例 142A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20 (td, J= 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J= 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 4H), 2.12 (td, J= 13.2, 4.0 Hz, 2H), 2.01 (td, J= 13.1, 3.8 Hz, 2H), 1.94 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H)。
實例 142B2'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1398
使用 通用程序 9且使用 實例 142A作為適當縮酮，分離呈米色固體之 實例 142B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.84 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.24 (td, J= 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J= 7.4, 1.5 Hz, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 2.95 (ddd, J= 15.6, 12.9, 6.1 Hz, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.21 (td, J= 13.3, 5.1 Hz, 2H), 1.97 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 1.47-1.39 (m, 2H)。
實例 142(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1400
使用 通用程序 10且使用 實例 142B作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50 mm×500 mm，20 μm，溶離劑： nPrOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 142，其經分離為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.68 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.65 (dm, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.26 (br s, 1H), 2.40/2.15 (td+d, 4H), 2.07/0.86 (td+d, 4H), 1.92 (d, 3H)。HRMS C 22H 22BrNO 2: 計算值411.0834；實驗值：412.0904 (M+H)。
實例 143 實例 143A2''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1402
使用 通用程序 8a且使用2-甲基-1 H-茚作為適當茚，獲得 實例 143A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 2.11/1.81 (td+dm, 4H), 2.00/1.08 (td+dm, 4H), 1.93 (d, 3H)。HRMS C 17H 20O 2: 計算值256.1463；實驗值256.14578 (M+)。
實例 143B2'-甲基螺[環己烷-4,1'-茚]-1-酮
Figure 02_image1404
使用 通用程序 9且使用 實例 143A作為適當縮酮，獲得 實例 143B。LRMS C 15H 16O: 計算值212.1；實驗值213.0 (M+H)。
實例 143C2''-甲基二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1406
使用 通用程序 14且使用 實例 143B作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 143C。LRMS C 17H 18N 2O 2: 計算值282.1；實驗值283.0 (M+H)。
實例 143D4-胺基-2'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1408
使用 通用程序 15且使用 實例 143C作為適當乙內醯脲，獲得 實例 143D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.95/7.90 (dm, 1H), 7.72 (br s, 3H), 7.27-6.99 (m, 3H), 6.40/6.39 (q, 1H), 2.71-0.81 (m, 8H), 1.96/1.94 (d, 3H)。HRMS C 16H 19NO 2: 計算值257.1416；實驗值258.1495及258.1493 (M+H)。
實例 143(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1410
使用 通用程序 16且使用 實例 143D作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。經由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：OJ，100×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷 + HCOOH。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 143。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.83 (br s, 1H), 7.66 (dm, 1H), 7.25 (dm, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.43 (q, 1H), 6.34 (br s, 1H), 2.40/2.19 (m+m, 4H), 2.09/0.88 (m+m, 4H), 1.92 (d, 3H)。HRMS C 22H 22ClNO 2: 計算值367.1339；實驗值368.1417 (M+H)。
實例 144及 實例 145 實例 144A2''-甲基-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1412
使用 通用程序 19且使用 實例 142A作為適當的茚，得到外消旋物，即分離為無色油狀物 之實例 144A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23-7.09 (m, 4H), 3.98-3.84 (m, 4H), 3.12 (dd, J= 15.5, 6.8 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.80-1.51 (m, 6H), 1.48-1.39 (m, 1H), 0.86 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 144B2'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1414
使用 通用程序 9且使用 實例 144A作為適當縮酮，分離出呈無色油狀物之外消旋物 實例 144B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33-7.26 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 3H), 3.18 (dd, J= 15.7, 6.9 Hz, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.51-2.27 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 0.97 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 144(1 r,2' R,4 R)-4-(3-溴苯胺基)-2'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1416
及 實例 145(1 r,2' S,4 S)-4-(3-溴苯胺基)-2'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1418
使用 通用程序 10且使用 實例 144B作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：Cellulose-1，250 mm×21 mm。溶離劑：20 mM NH 4HCO 2水溶液/含0.1% TFA之MeCN。收集首先溶離之非對映異構體作為 實例 144且以灰白色泡沫形式獲得。LRMS C 22H 24BrNO 2: 計算值413；實驗值：414 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32-7.25 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 3.04 (dd, J= 15.7, 7.0 Hz, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.95-1.66 (m, 4H), 1.59-1.39 (m, 2H), 0.92 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 收集第四個溶離之非對映異構體作為 實例 145且以灰白色泡沫形式獲得。LRMS C 22H 24BrNO 2: 計算值413；實驗值：414 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32-7.25 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 3.04 (dd, J= 15.7, 7.0 Hz, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.95-1.66 (m, 4H), 1.59-1.39 (m, 2H), 0.92 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 146 實例 146A2''-乙基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1420
使用 通用程序 8a及 製劑 1a且使用2-乙基-1 H-茚作為適當的茚，獲得呈棕色油狀物之 實例 146A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (dd, J= 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.48-6.43 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.23 (qd, J= 7.3, 1.9 Hz, 2H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.80 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.12-0.97 (m, 2H)。
實例 146B2'-乙基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1422
使用 通用程序 9且使用 實例 146A作為適當縮酮，分離出呈棕色固體之 實例 146B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.83 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dt, J= 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.53-6.42 (m, 1H), 2.95 (ddd, J= 15.6, 13.1, 6.1 Hz, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 4H), 1.48-1.34 (m, 2H), 1.23 (t, 3H)。
實例 146(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-乙基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1424
使用 通用程序 10且使用 實例 146B作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得呈乳白色固體之單一非對映異構體 實例 146。LRMS C 23H 24BrNO 2: 計算值425；實驗值：426 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.29-1.18 (m, 5H)。
實例 147 實例 147A2''-乙基-2'',3''-二氫二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1426
使用 通用程序 19且使用 實例 146A作為適當的茚，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 147A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.24-7.17 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.01 (dd, J= 15.9, 7.0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.9, 4.4 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.87-1.62 (m, 6H), 1.63-1.41 (m, 3H), 1.06-0.87 (m, 4H)。
實例 147B2'-乙基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1428
使用 通用程序 9且使用 實例 147A作為適當的縮酮，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 147B。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38-7.32 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.07 (dd, J= 15.8, 7.0 Hz, 1H), 2.68-2.51 (m, 3H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 1H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 1474-(3-溴苯胺基)-2'-乙基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1430
使用 通用程序 10且使用 實例 147B作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得呈非對映異構體之外消旋混合物形式之 實例 147，其經分離為橙色泡沫。LRMS C 23H 26BrNO 2: 計算值427；實驗值：428 (M+H)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm:12.67 (br s, 1H), 7.40-7.08 (m, 4H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.80/6.78 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.07-2.93 (m, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.46-1.31 (m, 10H), 1.20-0.87 (m, 4H)。
實例 148 實例 148A三氟甲烷磺酸1 H-茚-2-基酯
Figure 02_image1432
在-78℃向2,3-二氫-1 H-茚-2-酮(1.32 g，10.0 mmol，1 eq)於THF (30 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA (2.0 M，6.5 mL，13 mmol，1.3 eq)。在-78℃攪拌反應混合物2 h，且隨後添加PhNTf 2(5.36 g，15 mmol，1.5 eq)，且使反應物升溫至室溫並攪拌18 h。用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物且藉由過濾移除所形成之沈澱物。真空濃縮濾液。藉由急驟層析(40 g矽膠濾筒)，用PE溶離來純化，得到呈無色油狀物之 實例 148A(2.0 g，7.6 mmol，75%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.43-7.22 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 3.66 (s, 2H)。
實例 148B2-[(1 E)-丙-1-烯-1-基]-1 H-茚
Figure 02_image1434
向 實例 148A(950 mg，3.60 mmol，1.21 eq)於1,4-二㗁烷(20 mL)與水(5 mL)之混合物中之溶液中添加Na 2CO 3(954 mg，9.0 mmol，3.0 eq)、丙烯-1-基硼酸頻哪醇酯(500 mg，2.98 mmol，1 eq)及Pd(PPh 3) 4(170 mg，0.147 mmol，0.05 eq)。在95℃加熱反應物18 h且隨後使其冷卻至室溫，隨後用EtOAc (30 mL)稀釋。經由過濾分離固體且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(40g矽膠濾筒)，用PE溶離純化，得到呈白色固體之 實例 148B(275 mg，1.76 mmol，59%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.37 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 6.01-5.89 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 1.86 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 148C2''-[(1 E)-丙-1-烯-1-基]二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1436
使用 通用程序 8a及 製劑 1a且使用 實例 148B作為適當的茚，獲得呈橙色油狀物之 實例 148C。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.25-6.19 (m, 2H), 4.05 (s, 4H), 2.35-2.19 (m, 4H), 1.98-1.81 (m, 5H), 1.37-1.21 (m, 2H)。
實例 148D2''-丙基-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1438
使用 通用程序 19且使用 實例 148C作為適當茚烷，獲得呈白色固體之外消旋物 實例 148D。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.35-7.28 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 3.99 (s, 4H), 3.03 (dd, J= 15.9, 7.1 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 15.9, 5.1 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 2H), 1.33-1.06 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 3H)。
實例 148E2'-丙基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1440
使用 通用程序 9且使用 實例 148D作為適當的縮酮，得到分離為橙色油狀物之外消旋物 實例 148E。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.34-7.12 (m, 4H), 3.09 (dd, J= 15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.73-2.47 (m, 4H), 2.44-2.25 (m, 2H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 3H)。
實例 148(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-丙基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1442
使用 通用程序 10且使用 實例 148E作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，得到外消旋單一非對映異構體，即分離為白色固體之 實例 148(60 mg，0.14 mmol，8%)。LRMS C 24H 28BrNO 2: 計算值441；實驗值：442 (M+H)。
實例 149 實例 149A2-(3-苯基丙基)-1 H-茚
Figure 02_image1444
向冷卻至-78℃之2-溴-1 H-茚(200 mg，1.03 mmol，1 eq)及Ni(dppp)Cl 2(5.6 mg，0.01 mmol，0.01 eq)於Et 2O (3 mL)中之溶液中緩慢添加溴(3-苯基丙基)鎂(2.26 mL，0.5 M於THF中，1.13 mmol，1.1 eq)，且使混合物升溫至室溫且攪拌2 h。使混合物分配於Et 2O與0.1 M HCl水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之 實例 149A(240 mg，1.3 mmol，100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39-7.36 (m, 1H), 7.32-7.16 (m, 7H), 7.07 (td, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.51-2.46 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H)。
實例 149B2''-(3-苯基丙基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1446
使用 通用程序 8a且使用 實例 149A作為適當茚，獲得呈棕色膠狀物之 實例 149B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.16 (m, 7H), 7.08 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 4H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.23 (ddd, J= 8.3, 6.9, 1.8 Hz, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 4H), 1.79 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.06 (d, J= 12.8 Hz, 2H)。
實例 149C2'-(3-苯基丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1448
使用 通用程序 9且使用 實例 149B作為適當酮，分離出呈黃色油狀物之 實例 147B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.83 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 6H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.11 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.94 (ddd, J= 15.5, 13.2, 6.1 Hz, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.38 (d, J= 15.4 Hz, 2H), 2.33-2.14 (m, 4H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H)。
實例 149(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-苯基丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1450
使用 通用程序 10且使用 實例 149C作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得呈黃色固體之單一非對映異構體 實例 149。LRMS C 30H 30BrNO 2: 計算值515；實驗值：516 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.17 (m, 7H), 7.10 (td, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 2H)。
實例 150及 實例 151 實例 150A2''-(3-苯基丙基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1452
使用 通用程序 19且使用 實例 149B作為THF及EtOH與10% Pd/C之混合物中之適當的茚，獲得呈黃色膠狀物之外消旋物 實例 150A(126 mg，0.35 mmol，90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.31-7.08 (m, 9H), 3.89 (s, 4H), 3.01 (dd, J= 15.8, 7.0 Hz, 1H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.88-1.39 (m, 11H), 1.12-1.00 (m, 1H)。
實例 150B2'-(3-苯基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1454
向 實例 150A(126 mg，0.35 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.04 mL，2.09 mmol，6 eq)且在微波照射下在100℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。用另外的EtOAc萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之外消旋物 實例 150B(108 mg，0.34 mmol，98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36-7.12 (m, 9H), 3.07 (dd, J= 15.9, 7.0 Hz, 1H), 2.72-2.44 (m, 5H), 2.41-2.21 (m, 3H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.81-1.49 (m, 4H), 1.23-1.10 (m, 1H)。
實例 150(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-苯基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 151(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-苯基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1456
使用 通用程序 10且使用 實例 150B作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物。其經由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：20:80 EtOH/MeOH + 0.05% HCOOH。收集首先溶離之對映異構體作為 實例 150。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36 (d, 1H), 7.30-7.08 (m, 8H), 7.00 (t, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 2.97/2.52 (dd+dd, 2H), 2.64/2.57 (m+m, 2H), 2.45-1.10 (m, 12H), 2.00 (m, 1H)。HRMS C 30H 32NO 2Br: 計算值517.1616；實驗值：518.1697 (M+H)。
收集第二個溶離之對映異構體作為 實例 151。HRMS C 30H 32NO 2Br: 計算值517.1616；實驗值：518.1695 (M+H)。
實例 152(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 E)-3-環戊基丙-1-烯-1-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1458
向烘乾的微波小瓶添加含 實例 75(80 mg，0.18 mmol，1 eq)、反-3-(環戊基)-1-丙烯基硼酸頻哪醇酯(62 µL，0.24 mmol，1.3 eq)及K 3PO 4(157 mg，0.74 mmol，4 eq)之1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.4 mL)。用N 2對混合物充氣，隨後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (8 mg，0.01 mmol，0.05 eq)，接著在微波照射下在100℃加熱混合物40 min。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色粉末之 實例 152(60 mg，0.13 mmol，70%)。LRMS C 29H 32ClNO 2: 計算值461；實驗值：462 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 2H), 6.61-6.54 (m, 2H), 6.45 (br s, 1H), 6.28-6.19 (m, 2H), 2.45-2.16 (m, 8H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.62-1.40 (m, 4H), 1.19-1.08 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 2H)。
實例 153(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-環戊基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1460
使用 通用程序 19且使用 實例 152作為適當的茚，得到分離為白色泡沫之外消旋物 實例 153(11.8 mg，0.03 mmol，26%)。LRMS C 29H 36ClNO 2: 計算值465；實驗值：466 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.75 (br s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 2.96 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.01-1.00 (m, 22H)。
實例 154 實例 154A(1 r,4 r)-2'-[(1 E)-3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙-1-烯-1-基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1462
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 75(750 mg，1.73 mmol，1 eq)、( E)-3-(三級丁基二甲基矽烷基氧基)丙烯-1-基-硼酸頻哪醇酯(682 µL，2.08 mmol，1.2 eq)及K 3PO 4(1.47 g，6.93 mmol，4 eq)之1,4-二㗁烷(15 mL)及水(4 mL)。用N 2對混合物充氣，隨後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (71 mg，0.09 mmol，0.05 eq)，接著在微波照射下在110℃加熱40 min。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至35% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色粉末之 實例 154A(613 mg，1.17 mmol，68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.79 (br s, 1H), 7.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.27 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.48-6.38 (m, 2H), 6.32 (dt, J= 16.0, 4.4 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 2.45-2.20 (m, 6H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
實例 154(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 E)-3-乙氧基丙-1-烯-1-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1464
向 實例 154A(613 mg，1.17 mmol，1 eq)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加濃H 2SO 4(0.75 mL)且在回流下加熱混合物1.5 h。在冰浴中冷卻混合物，用2 M NaOH水溶液中和且真空濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與水之間，用EtOAc萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至80% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈乳白色粉末之 實例 154(234 mg，0.53 mmol，46%)。LRMS C 26H 28ClNO 3: 計算值437；實驗值：438 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 7.71 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (t , J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 6.52-6.38 (m, 2H), 6.30 (dt, J= 16.3, 5.5 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.48 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.45-2.21 (m, 6H), 1.15 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.99-0.90 (m, 2H)。
實例 155(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1466
使用 通用程序 27a且使用 實例 75作為適當的2-溴-茚衍生物及氯化3-(4-甲氧基苯基)丙基鋅作為適當的鋅試劑，獲得呈白色粉末之 實例 155。LRMS C 31H 32ClNO 3: 計算值501；實驗值：502 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 4H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.63 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 6H), 1.95-1.85 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 2H)。
實例 156(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-乙氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1468
使用 通用程序 19且使用 實例 154作為適當的茚，得到分離為灰白色粉末之外消旋物 實例 156。LRMS C 26H 32ClNO 3: 計算值465；實驗值：466 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.33 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 3.44-3.35 (m, 4H), 2.98 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 4H), 1.78-1.33 (m, 6H), 1.21-1.11 (m, 1H), 1.09 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 157(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(4-氯苯基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1470
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 75(150 mg，0.35 mmol，1 eq)及AtaPhos (10 mg，13.6 µmol，0.04 eq)之THF (2 mL)。添加1-甲基咪唑(55 µL，0.69 mmol，2 eq)，然後添加氯化3-(4-氯苯基)丙基鋅溶液(0.5 M於THF中，2.72 mL，1.36 mmol，4 eq)，並接著在微波照射下在120℃加熱2 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用15至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色粉末之 實例 157(54 mg，0.11 mmol，31%)。LRMS C 30H 29Cl 2NO 2: 計算值505；實驗值：506 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.79 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.53 (m, 2H), 6.51 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.33 (br s, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.93 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 0.88 (d, J= 13.4 Hz, 2H)。
實例 158(1 r,4 r)-2'-[( E)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙烯基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1472
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚衍生物及[( E)-2-([1,1'-聯苯]-4-基)乙烯基]硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 158。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (dm, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.73 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (dm, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.56 (dm, 1H), 2.47/1.00 (m+m, 4H), 2.45/2.27 (m+m, 4H)。HRMS C 35H 30NO 2Cl: 計算值531.1965；實驗值：532.2054 (M+H)。
實例 159(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 E)-丙-1-烯-1-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1474
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚衍生物及(1 E)-丙-1-烯-1-基硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 159。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 7.68 (dm, 1H), 7.32 (dm, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.31-6.16 (m, 2H), 2.38/2.22 (m+m, 4H), 2.28/0.92 (m+m, 4H), 1.87 (d, 3H)。HRMS C 24H 24NO 2Cl: 計算值393.1496；實驗值：394.1579 (M+H)。
實例 160(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-苯氧基丁基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1476
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 75(200 mg，0.46 mmol，1 eq)及Ataphos (7 mg，0.01 mmol，0.02 eq)之THF (3 mL)，然後添加1-甲基咪唑(74 µL，0.92 mmol，2 eq)及溴化4-苯氧基丁基鋅溶液(1.85 mL，0.5 M於MeOH中，0.92 mmol，2 eq)。用N 2對混合物充氣且在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用15至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈灰白色粉末之 實例 160(79 mg，0.16 mmol，34%)。LRMS C 31H 32ClNO 3: 計算值501；實驗值：502 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.78 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 4H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.98-6.85 (m, 3H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.03 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.29 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.24-2.08 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 4H), 0.90 (d, J= 13.5 Hz, 2H)。
實例 161(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1478
使用 通用程序 19且使用 實例 155作為適當的茚，得到分離為白色粉末之外消旋物 實例 161。LRMS C 31H 34ClNO 3: 計算值503；實驗值：504 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39-7.32 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 5H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.66 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.97 (dd, J= 15.7, 7.3 Hz, 1H), 2.66-2.49 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.18-1.74 (m, 5H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.60-1.36 (m, 4H), 1.21-1.09 (m, 1H)。
實例 162(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(4-氯苯基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1480
使用 通用程序 19且使用 實例 157作為適當的茚，得到分離為白色粉末之外消旋物 實例 162。LRMS C 30H 31Cl 2NO 2: 計算值507；實驗值：508 (M+H)。 1H NMR 400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39-7.34 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 2.98 (dd, J= 15.5, 7.2 Hz, 1H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.15-1.79 (m, 5H), 1.77-1.06 (m, 7H)。
實例 163 實例 163A[(1 H-茚-2-基)乙炔基](三甲基)矽烷
Figure 02_image1482
向烘乾燒瓶中添加含2-溴-1 H-茚 (1.02 g，5.23 mmol，1 eq)、DIPA (1.5 mL，10.7 mmol，2.04 eq)、CuI (20 mg，0.1 mmol，0.02 eq)、PPh 3(55 mg，0.21 mmol，0.04 eq)及Pd(dppf)Cl 2(73 mg，0.1 mmol，0.02 eq)之甲苯(10 mL)。用N 2對混合物充氣，添加乙炔基(三甲基)矽烷(0.87 mL，6.28 mmol，1.2 eq)且接著在80℃加熱18 h。使反應物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20 g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈乳白色固體之 實例 163A(1.11 g，5.23 mmol，100%)。 1H NMR 400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47-7.39 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 3H), 3.60-3.52 (m, 2H), 0.22 (s, 9H)。
實例 163B2''-乙炔基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1484
使用 通用程序 8a且使用 實例 163A作為適當的茚，獲得呈黃色固體之 實例 163B。LRMS C 18H 18O 2: 計算值266；實驗值：267 (M+H)。
實例 163C4-[(二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基)乙炔基]-1 H-吲哚
Figure 02_image1486
向烘乾燒瓶中添加含 實例 163B(200 mg，0.75 mmol，1 eq)、4-溴-1 H-吲哚(113 µL，0.9 mmol，1.2 eq)、DIPA (228 µL，1.62 mmol，2.16 eq)、CuI (3 mg，0.02 mmol，0.02 eq)、PPh 3(8 mg，0.03 mmol，0.04 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(11 mg，0.02 mmol，0.02 eq)之甲苯(6 mL)。用N 2對混合物充氣且在80℃加熱18 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色粉末之 實例 163C(127 mg，0.33 mmol，44%)。LRMS C 26H 23NO 2: 計算值381；實驗值：382 (M+H)。
實例 163D4-[2-(2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基)乙基]-1 H-吲哚
Figure 02_image1488
使用 通用程序 19且使用 實例 163C作為適當的茚，得到分離為無色固體之外消旋物 實例 163D。LRMS C 26H 29NO 2: 計算值387；實驗值：388 (M+H)。
實例 163E2'-[2-(1 H-吲哚-4-基)乙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1490
使用 通用程序 9且使用 實例 163D作為適當的縮酮，得到分離為粉紅色膠狀物之外消旋物 實例 163E。LRMS C 24H 25NO: 計算值343；實驗值：344 (M+H)。
實例 163(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-[2-(1 H-吲哚-4-基)乙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1492
使用 通用程序 10且使用 實例 163E作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，分離出呈灰白色粉末之外消旋單一非對映異構體 實例 163。LRMS C 31H 31BrN 2O 2: 計算值542；實驗值：543 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.58 (br s, 1H), 11.03 (s, 1H), 7.31-7.11 (m, 6H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.14 (dd, J= 16.0, 7.0 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.15-1.81 (m, 6H), 1.62-1.45 (m, 3H), 1.42-1.30 (m, 1H)。
實例 164 實例 164A3-(2-{二螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基}乙炔基)吡啶
Figure 02_image1494
向烘乾燒瓶中添加含 實例 163B(200 mg，0.75 mmol，1 eq)、3-溴吡啶(88 µL，0.9 mmol，1.2 eq)、DIPA (0.24 mL，1.71 mmol，2.27 eq)、CuI (3 mg，0.02 mmol，0.02 eq)、PPh 3(8 mg，0.03 mmol，0.04 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(11 mg，0.02 mmol，0.02 eq)之甲苯(6 mL)。用N 2對混合物充氣且在80℃加熱18 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色固體之 實例 164A(228 mg，0.66 mmol，88%)。LRMS C 23H 21NO 2: 計算值343；實驗值：344 (M+H)。
實例 164B3-[2-(2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基)乙基]吡啶
Figure 02_image1496
使用 通用程序 19且使用 實例 164A作為適當的茚，得到分離為黃色膠狀物之外消旋物 實例 164B。LRMS C 23H 27NO 2: 計算值349；實驗值：350 (M+H)。
實例 164C2'-[2-(吡啶-3-基)乙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1498
使用 通用程序 9且使用 實例 164B作為適當的縮酮，得到分離為黃色膠狀物之外消旋物 實例 164C。LRMS C 21H 23NO: 計算值305；實驗值：306 (M+H)。
實例 164(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-[2-(吡啶-3-基)乙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1500
使用 通用程序 10且使用 實例 164C作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，分離出呈白色粉末之外消旋單一非對映異構體 實例 164。LRMS C 28H 29BrN 2O 2: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.48 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dt, J= 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 6.96 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 3.03 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.11-1.64 (m, 7H), 1.56-1.29 (m, 3H)。
實例 165 實例 165A2-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)-1 H-茚
Figure 02_image1502
向烘乾燒瓶中添加含2-溴-1 H-茚(308 mg，1.58 mmol，1 eq)、DIPA (0.5 mL)、CuI (6 mg，0.03 mmol，0.02 eq)、PPh 3(17 mg，0.06 mmol，0.04 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(22 mg，0.03 mmol，0.02 eq)之甲苯(5 mL)。用N 2對混合物充氣，添加[(丙-2-炔-1-基)氧基]苯(0.24 mL，1.89 mmol，1.2 eq)且在80℃加熱混合物8 h。使反應物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(10g矽膠濾筒)，用0至5% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈橙色固體之 實例 165A(292 mg，1.19 mmol，75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.48-7.41 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.99 (tt, J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (d, J= 1.8 Hz, 2H)。
實例 165B2''-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1504
使用 通用程序 8a且使用實 例 165A作為適當的茚，獲得呈乳白色固體之 實例 165B。LRMS C 25H 24O 3: 計算值372；實驗值：373 (M+H)。
實例 165C2'-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1506
使用 通用程序 9且使用 實例 165B作為適當縮酮，分離出呈乳白色固體之 實例 165C。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (dd, J= 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.36-7.21 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.07-6.91 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 2.74-2.57 (m, 4H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H)。
實例 165(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1508
使用 通用程序 10且使用 實例 165C作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，獲得呈乳白色泡沫之單一非對映異構體 實例 165。LRMS C 30H 26BrNO 3: 計算值527；實驗值：528 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.87 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.74-6.66 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.14-1.92 (m, 4H), 1.59-1.49 (m, 2H)。
實例 166 實例 166A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[( E)-2-乙氧基乙烯基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1510
向實例 75(450 mg，1.04 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加2-[( E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(0.26 mL，1.25 mmol，1.2 eq)及K 3PO 4(0.88 g，4.16 mmol，4 eq)。用N 2對混合物充氣，添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (43 mg，0.05 mmol，0.05 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物1 h。使反應物分配於DCM與鹽水之間，用DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至55% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色粉末之 實例 166A(315 mg，0.74 mmol，72%)。LRMS C 25H 26ClNO 3: 計算值423；實驗值：424 (M+H)。
實例 166B(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-側氧基乙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1512
使用 通用程序 9及 實例 166A，分離出呈黃色玻璃狀物之 實例 166B。LRMS C 23H 22ClNO 3: 計算值395；實驗值：396 (M+H)。
實例 166(1 r,4 r)-2'-(2-苯胺基乙基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1514
向 實例 166B(100 mg，0.25 mmol，1 eq)於MeOH (1.5 mL)中之含4Å分子篩的溶液中添加苯胺(28 µL，0.3 mmol，1.2 eq)，然後添加STAB (80 mg，0.38 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。再添加苯胺(28 µL，0.3 mmol，1.2 eq)及STAB (80 mg，0.38 mmol，1.5 eq)且在室溫下再攪拌18 h。使混合物分配於DCM與水之間，將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3 g RediSep管柱)，用30至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色粉末之 實例 166(4 mg，0.01 mmol，3%)。LRMS C 29H 29ClN 2O 2: 計算值472；實驗值：473 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 4H), 6.67-6.49 (m, 7H), 6.36 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 2.52-2.36 (m, 4H), 2.25-2.08 (m, 4H), 0.97-0.89 (m, 2H)。
實例 167(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(4-側氧基吡啶-1(4 H)-基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1516
向 製劑 9c(116 mg，0.23 mmol，1 eq.)於MeCN (5 mL)中之經攪拌溶液中添加4-羥基吡啶(31 mg，0.32 mmol，1.4 eq)及K 2CO 3(79 mg，0.57 mmol，2.5 eq)。在75℃加熱混合物18 h且隨後冷卻至室溫。用DCM稀釋混合物且用水洗滌。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM梯度溶離純化，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得呈外消旋物形式之 實例 167(24 mg，0.05 mmol，21%)，其經分離為灰白色粉末。LRMS C 29H 31ClN 2O 3: 計算值490；實驗值：491 (M+H)。 1H NMR 400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.37 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.55 (td, J= 8.2, 2.0 Hz, 2H), 6.21 (br s, 1H), 6.09-6.03 (m, 2H), 3.86 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.99 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.52-1.32 (m, 4H), 1.19-1.07 (m, 1H)。
實例 168(1 r,4 r)-2'-苯甲基-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1518
使用 通用程序 27a 且使用 實例 75作為適當的2-溴-茚衍生物及溴化苯甲基鋅作為適當的鋅試劑，獲得呈灰白色粉末之 實例 168。LRMS C 28H 26ClNO 2: 計算值443；實驗值：444 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.83 (br s, 1H), 7.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.18 (m, 7H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.69 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 6.07-6.05 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 4H), 0.98-089 (m, 2H)。
實例 169(1 r,4 r)-2'-苯甲基-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1520
使用 通用程序 19且使用 實例 168作為適當的茚，得到分離為無色玻璃狀物之外消旋物 實例 169。LRMS C 28H 28ClNO 2: 計算值445；實驗值：446 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.76 (br s, 1H), 7.38 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 6H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.33-2.15 (m, 3H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 2H)。
實例 170(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(吡啶-2-基)乙炔基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1522
向烘乾燒瓶中添加含 實例 76(100 mg，0.21 mmol，1 eq)、DIPA (0.15 mL，1.04 mmol，5 eq)、CuI (2 mg，0.01 mmol，0.05 eq)、PPh 3(5 mg，0.02 mmol，0.1 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(7 mg，0.01 mmol，0.05 eq)之甲苯(3 mL)。用N 2對混合物充氣，添加2-乙炔基吡啶(0.02 mL，0.21 mmol，1 eq)且在80℃加熱混合物48 h。使反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用DCM洗滌且真空濃縮。使用預潤濕(DCM) PE-AX濾筒(5 g)，用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離來純化，然後進行急驟層析(4 g矽膠濾筒)，用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離，得到呈灰白色固體之 實例 170(14.4 mg，0.03 mmol，15%)。LRMS C 28H 23ClN 2O 2: 計算值454；實驗值455 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.86 (br s, 1H), 8.64 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.88 (td, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.44 (ddd, J= 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.72 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.66-6.53 (m, 2H), 6.46 (br s, 1H), 2.47-2.27 (m, 6H), 1.23 (d, J= 12.3 Hz, 2H)。
實例 171(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-苯氧基乙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1524
使用 通用程序 30b且使用苯酚作為適當醇及 製劑 8a作為適當茚，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以產生呈灰白色粉末之 實例 171。LRMS C 29H 28ClNO 3: 計算值473；實驗值：474 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.83 (br s, 1H), 7.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.38 (br s, 1H), 4.28 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.70 (td, J= 6.9, 1.6 Hz, 2H), 2.42 (td, J= 14.3, 4.1 Hz, 2H), 2.26-2.12 (m, 4H), 0.99-0.90 (m, 2H)。
實例 172(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基丙-1-炔-1-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1526
向烘乾燒瓶中添加含 實例 76(100 mg，0.21 mmol，1 eq)、DIPA (0.15 mL，1.04 mmol，5 eq)、CuI (2 mg，0.01 mmol，0.05 eq)、PPh 3(5 mg，0.02 mmol，0.1 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(7 mg，0.01 mmol，0.05 eq)之甲苯(3 mL)。用N 2對混合物充氣，添加[(丙-2-炔-1-基)氧基]苯(27 µL，0.21 mmol，1 eq)且在80℃加熱混合物48 h。使反應物冷卻至室溫，分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。使用預潤濕(DCM) PE-AX濾筒(5 g)，用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離來純化，然後進行急驟層析(4 g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離，得到呈灰白色固體之 實例 172(9.1 mg，0.02 mmol，9%)。LRMS C 30H 26ClNO 3: 計算值483；實驗值：484 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:12.90 (br s, 1H), 7.70-7.56 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.91 (td, J= 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60 (dt, J= 7.8, 2.7 Hz, 2H), 6.37 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.45-2.10 (m, 6H), 1.12 (d, 2H)。
實例 173(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(吡啶-4-基)乙炔基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1528
向烘乾燒瓶中添加含 實例 76(100 mg，0.21 mmol，1 eq)、DIPA (0.15 mL，1.04 mmol，5 eq)、CuI (2 mg，0.01 mmol，0.05 eq)、PPh 3(5 mg，0.02 mmol，0.1 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(7 mg，0.01 mmol，0.05 eq)之甲苯(3 mL)。用N 2對混合物充氣，添加4-乙炔基吡啶(22 mg，0.21 mmol，1 eq)且在80℃加熱混合物48 h。使反應物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用DCM洗滌且真空濃縮。使用預潤濕(DCM) PE-AX濾筒(5 g)，用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離來純化，然後進行急驟層析(4 g矽膠濾筒)，用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離，得到呈乳白色粉末之 實例 173(23.9 mg，0.05 mmol，25%)。LRMS C 28H 23ClN 2O 2: 計算值454；實驗值：455 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.88 (br s, 1H), 8.69-8.62 (m, 2H), 7.70 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.62-7.44 (m, 3H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.11 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.73 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.53 (br s, 1H), 2.46-2.19 (m, 6H), 1.21 (d, 2H)。
實例 174 實例 174A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(2-氟吡啶-4-基)氧基]乙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1530
使用 通用程序 40且使用 製劑 8b作為適當甲磺酸酯及2-氟吡啶-4-醇作為適當醇，得到分離為白色玻璃狀物之外消旋物 實例 174A。LRMS C 29H 30ClFN 2O 3: 計算值508；實驗值：509 (M+H)。
實例 174(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氧基]乙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1532
使用 通用程序 33b且使用 實例 174A作為適當酯，得到分離為白色泡沫之外消旋物 實例 174。LRMS C 29H 31ClN 2O 4: 計算值506；實驗值：507 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 7.96 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 2H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.36 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.3 Hz, 1H), 2.64 (dd, J= 15.8, 8.8 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.21-1.90 (m, 6H), 1.80-1.58 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 1H)。
實例 175及 實例 176 實例 175A2-[(二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基)乙炔基]吡啶
Figure 02_image1534
向烘乾燒瓶中添加含 實例 76A(400 mg，1.09 mmol，1 eq)、DIPA (0.37 mL，2.63 mmol，2.42 eq)、CuI (4 mg，0.02 mmol，0.02 eq)、PPh 3(11 mg，0.04 mmol，0.04 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(15 mg，0.02 mmol，0.02 eq)之甲苯(5 mL)。用N 2對混合物充氣，隨後添加2-乙炔基吡啶(0.13 mL，1.3 mmol，1.2 eq)，且接著在80℃加熱18 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之 實例 175A(169 mg，0.49 mmol，45%)。LRMS C 23H 21NO 2: 計算值343；實驗值：344 (M+H)。
實例 175B2-[2-(2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基)乙基]吡啶
Figure 02_image1536
在N 2下向 實例 175A(175 mg，0.51 mmol，1 eq)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (催化性)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪18 h。反應物經由矽藻土過濾，用MeOH溶離，且減壓濃縮濾液，得到呈黃油狀物之外消旋物 實例 175B(178 mg，0.51 mmol ，100%)。LRMS C 23H 27NO 2: 計算值349；實驗值：350 (M+H)。
實例 175C2'-[2-(吡啶-2-基)乙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1538
使用 通用程序 9且使用 實例 175B作為適當的縮酮，得到分離為黃色油之外消旋物 實例 175C。LRMS C 21H 23NO: 計算值305；實驗值：306 (M+H)。
實例 175(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-[2-(吡啶-2-基)乙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1540
及 實例 176(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-[2-(吡啶-2-基)乙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1542
使用 通用程序 10且使用 實例 175C作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，得到非對映異構體之混合物。其藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠濾筒)，使用0至10% MeOH/DCM之梯度分離。收集較早溶離之外消旋非對映異構體作為 實例 175。LRMS C 28H 29BrN 2O 2: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.47 (ddd, J= 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (td, J= 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 4H), 7.00 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.77 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.02 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.78-2.59 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 5H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.47-1.32 (m, 2H)。 收集較晚溶離之外消旋非對映異構體作為 實例 176。LRMS C 28H 29BrN 2O 2: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:62 (br s, 1H), 8.46 (ddd, J= 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (td, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (dt, J= 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 5H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.23 (br s,1H), 3.07 (dd, J= 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 6H), 1.62-1.45 (m, 3H), 1.36-1.23 (m, 1H)。
實例 177(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-苯氧基乙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1544
使用 通用程序 40且使用 製劑 8b作為適當的甲磺酸酯及苯酚作為適當的醇，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3 g RediSep管柱)，用35至100% MeCN/水之梯度溶離來純化粗產物，然後用預潤濕(MeOH) PE-AX濾筒(2 g)純化，用DCM、MeOH洗滌且用15% HCOOH/DCM溶離，得到呈白色粉末之外消旋物 實例 177。LRMS C 29H 30ClNO 3: 計算值475；實驗值：476 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.43 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.00-6.88 (m, 3H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.01 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J= 15.6, 8.5 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 5H), 1.76 (t, J= 12.3 Hz, 1H), 1.63 (tt, J= 12.3, 5.9 Hz, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.36 (d, J= 13.4 Hz, 1H)。
實例 178(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]乙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1546
使用 通用程序 30b且使用噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當醇及 製劑 8a作為適當茚，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，然後用預潤濕(DCM) PE-AX濾筒(5 g)純化，用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離，得到呈白色粉末之 實例 178。LRMS C 30H 27ClN 2O 3S: 計算值530；實驗值：531 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.54 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.70-6.66 (m, 2H), 6.61-6.54 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H), 4.60 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 4H), 1.00-0.92 (m, 2H)。
實例 179(1 s,4 s)-2'-[(苯甲氧基)甲基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1548
使用 通用程序 20且使用 BnOH 作為適當醇，獲得 實例 179。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70 (d, 1H), 7.39-7.20 (m, 5H), 7.37-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 2.40/2.14 (tm+dm, 4H), 2.18/0.99 (tm+dm, 4H)。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1831 (M+H)。
實例 180 實例 180A(1 s,4 s)-2'-(苯甲基胺甲醯基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1550
使用 通用程序 21且使用 製劑 7a作為適當羧酸及1-苯基甲胺作為適當胺，獲得 實例 180A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.75 (t, 1H), 7.78-7.19 (m, 9H), 7.47 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.88/0.98 (m+m, 4H), 2.37/2.27 (m+m, 4H)。HRMS C 30H 29ClN 2O 3: 計算值500.1867；實驗值：501.1951 (M+H)。
實例 180(1 s,4 s)-2'-(苯甲基胺甲醯基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1552
使用 通用程序 33a且使用 實例 180A作為適當的酯，獲得 實例 180。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.73 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (dm, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37-7.18 (m, 7H), 7.05 (t, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.13 (br, 1H), 4.41 (d, 2H), 2.85/0.96 (td+d, 4H), 2.37/2.17 (td+d, 4H)。HRMS C 29H 27N 2O 3Cl: 計算值486.1710；實驗值：487.1779 (M+H)。
實例 181 實例 181A(1 s,4 s)-2'-[苯甲基(甲基)胺甲醯基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1554
使用 通用程序 21且使用 製劑 7a作為適當的羧酸及 N-甲基-1-苯基-甲胺作為適當的胺，獲得 實例 181A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.72-7.16 (m, 9H), 7.10 (t, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.61 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.64 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.41/1.28 (m+m, 4H), 2.41/2.21 (m+m, 4H)。HRMS C 31H 31ClN 2O 3: 計算值514.2023；實驗值515.2101 (M+H)。
實例 181(1 s,4 s)-2'-[苯甲基(甲基)胺甲醯基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1556
使用 通用程序 33a且使用 實例 181A作為適當的酯，獲得 實例 181。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.79 (br s, 1H), 7.74-7.16 (m, 9H), 7.10 (t, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.40/1.27 (m+m, 4H), 2.40/2.18 (m+m, 4H)。HRMS C 30H 29ClN 2O 3: 計算值500.1867；實驗值501.1939 (M+H)。
實例 182(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(5-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1558
使用 通用程序 30且使用 製劑 9a作為適當的茚及5-甲基嘧啶-4-醇作為適當的醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得呈白色粉末之 實例 182。LRMS C 29H 30ClN 3O 3: 計算值503；實驗值：504 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 3H), 6.36 (br s, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.29-1.99 (m, 8H), 1.95 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 2H)。
實例 183(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(5-甲基-6-側氧基嘧啶-1(6 H)-基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1560
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c作為適當的甲磺酸酯及5-甲基嘧啶-4-醇作為適當的醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得分離為白色粉末之呈外消旋物形式之 實例 183。LRMS C 29H 32ClN 3O 3: 計算值505；實驗值：506 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 2.99 (dd, J= 15.7, 7.3 Hz, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.06-1.34 (m, 13H), 1.24-1.11 (m, 1H)。
實例 184 實例 184A(1 s,4 s)-2'-{[苯甲基(甲基)胺基]甲基}-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1562
將 實例 181A(50 mg，0.1 mmol)溶解於無水THF (1 mL)中且用N 2沖洗燒瓶。將含BH 3×THF之THF (1 M，300 µL，0.3 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌，隨後在70℃攪拌，但未觀測到轉化。將含BH 3×SMe 2之THF (2 M，33 µL，0.06 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌隔夜。藉由添加MeOH及水淬滅反應物。減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，得到 實例 184A。LRMS C 31H 33ClN 2O 2: 計算值500.2；實驗值499.2 (M-H)。
實例 184(1 s,4 s)-2'-{[苯甲基(甲基)胺基]甲基}-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1564
使用 通用程序 33a且使用 實例 184A作為適當的酯，獲得 實例 184。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.97 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.32 (br, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.40/2.18 (td+d, 4H), 2.29/0.93 (td+d, 4H), 2.11 (s, 3H)。HRMS C 30H 31ClN 2O 2: 計算值486.2074；實驗值487.2146 (M+H)。
實例 185(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(1 H-吲哚-4-基)氧基]乙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1566
使用 通用程序 40且使用 製劑 8b作為適當的甲磺酸酯及4-羥基吲哚作為適當的醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得分離為白色粉末之 實例 185。LRMS C 31H 31ClN 2O 3: 計算值514；實驗值：515 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.07 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.65 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.53-6.48 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 6.29 (br s, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.05 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.18-1.91 (m, 5H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H)。
實例 186(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]乙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1568
使用 通用程序 40且使用 製劑 8b作為適當甲磺酸酯及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得分離為白色粉末之 實例 186。LRMS C 30H 29ClN 2O 3S: 計算值532；實驗值：533 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.58 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 3.06 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.17-1.91 (m, 5H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 1H)。
實例 187(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(2-氟吡啶-4-基)氧基]乙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1570
使用 通用程序 33a且使用 實例 174A作為適當酯，得到分離為白色粉末之外消旋物 實例 187。LRMS C 28H 28ClFN 2O 3: 計算值494；實驗值：495 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.75 (br s, 1H), 8.04 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J= 5.8, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.29-4.15 (m, 2H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.19-1.88 (m, 6H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H)。
實例 188(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]乙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1572
使用 通用程序 40且使用 製劑 8b作為適當甲磺酸酯及3-氟-4-羥基吡啶作為適當醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33a水解以獲得分離為白色粉末之 實例 188。LRMS C 28H 28ClFN 2O 3: 計算值494；實驗值：495 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.42 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.30 (dd, J= 7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.48 (m, 2H), 6.17 (br s, 1H), 4.35-4.21 (m, 2H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.22-1.84 (m, 6H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H)。
實例 189(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]乙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1574
使用 通用程序 31a且使用 製劑 8a作為適當的醇及4-氯-3-甲基吡啶作為適當的芳基氯，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得分離為白色粉末之 實例 189。LRMS C 29H 29ClN 2O 3: 計算值488；實驗值：489 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.93 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.68-6.56 (m, 3H), 6.39-6.33 (m, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.37 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 7H), 0.87-0.77 (m, 2H)。
實例 190(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]乙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1576
使用 通用程序 31a且使用 製劑 8a作為適當的醇及4-氯-3-氟吡啶作為適當的芳基氯，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得分離為白色粉末之 實例 190。LRMS C 28H 26ClFN 2O 3: 計算值492；實驗值：493 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.85 (br s, 1H), 8.44 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.37 (dd, J= 7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.25 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.68-6.52 (m, 4H), 6.33 (br s, 1H), 4.48 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 4H), 0.98-0.88 (m, 2H)。
實例 191 實例 191A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(甲磺醯基)氧基]乙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1578
在0℃向 製劑 8a(1 eq)於DCM (10 mL/mmol)中之溶液中添加TEA (2 eq)，然後逐滴添加MsCl (2 eq)且在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後使其分配於DCM與水之間，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，獲得分離為黃色油狀物之 實例 191A。LRMS C 25H 28ClNO 5S: 計算值489；實驗值：490 (M+H)。
實例 191(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(2-氟吡啶-4-基)氧基]乙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1580
使用 通用程序 40且使用 實例 191A作為適當的甲磺酸酯及2-氟-4-羥基吡啶作為適當的醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得分離為白色粉末之 實例 191。LRMS C 28H 26ClFN 2O 3: 計算值492；實驗值：493 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.84 (br s, 1H), 8.05 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J= 5.9, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.68-6.62 (m, 2H), 6.65-6.54 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 4.43 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 4H), 0.94 (d, J= 13.3 Hz, 2H)。
實例 192(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-[(1 H-吲哚-4-基)氧基]乙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1582
使用 通用程序 40且使用 實例 191A作為適當的甲磺酸酯及4-羥基吲哚作為適當的醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得分離為白色粉末之 實例 192。LRMS C 31H 29ClN 2O 3: 計算值512.19；實驗值：513.20 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.84 (br s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 2H), 6.62-6.54 (m, 3H), 6.46-6.32 (m, 2H), 4.38 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 4H), 1.01-0.92 (m, 2H)。
實例 193 實例 193A3-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]丙烷-1-醇
Figure 02_image1584
向4-溴-3-甲基吡啶×HCl (519 mg，2.49 mmol，1 eq)及1,3-丙二醇(0.90 mL，12.4 mmol，5 eq)於DMSO (4 mL)中之懸浮液中添加粉末狀NaOH (438 mg，10.95 mmol，4.4 eq)且在100℃加熱混合物18 h。冷卻後，濃縮混合物，且用水稀釋殘餘物。用DCM萃取混合物，且合併之有機萃取物經乾燥(MgSO 4)並減壓濃縮。藉由自動逆相急驟層析(CombiFlash Rf，C18 43g RediSep管柱)，用10至80% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 193A(94 mg，0.56 mmol，23%)。LRMS C 9H 13NO 2: 計算值167；實驗值：168 (M+H)。
實例 193B(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-碘螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image1586
使用 通用程序 17a且使用 實例 77作為適當胺基酸，獲得 實例 193B。LRMS C 22H 21BrINO 2: 計算值537；實驗值538 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (td, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.55-6.48 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.44 (td, J= 14.2, 3.9 Hz, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.13 (td, J= 13.8, 3.9 Hz, 2H), 0.94-0.86 (m, 2H)。
實例 193(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-{3-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]丙氧基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1588
在N 2下向烘乾小瓶中添加 實例 193B(67 mg，0.12 mmol，1 eq)、 實例 193A(25 mg，0.15 mmol，1.2 eq)、Cs 2CO 3(122 mg，0.37 mmol，3 eq)、氯化烯丙基鈀(II)二聚體(2 mg，0.01 mmol，0.05 eq)及Josiphos SL-J009 (7 mg，0.01 mmol，0.1 eq)。添加無水甲苯(1 mL)，且用N 2對混合物充氣，並在N 2氛圍下在90℃加熱18 h。冷卻反應物，用DCM稀釋，過濾且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至80% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，獲得呈白色固體之 實例 193(7.7 mg，0.01 mmol，11%)。LRMS C 30H 31BrN 2O 4: 計算值562；實驗值：563 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.87 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.79 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.24 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.27-2.07 (m, 7H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 2H)。
實例 195 實例 195A7-[(丁-3-炔-1-基)氧基]噻吩并[3,2- b]吡啶
Figure 02_image1590
使用 通用程序 30b且使用噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇代替適當的茚及3-丁炔-1-醇作為適當的醇，獲得呈乳白色粉末之 實例 195A。LRMS C 11H 9NOS: 計算值203；實驗值：204 (M+H)。
實例 195(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{4-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丁-1-炔-1-基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1592
向烘乾燒瓶中添加含 實例 76(50 mg，0.1 mmol，1 eq)、DIPA (73 µL，0.52 mmol，5 eq)、CuI (1 mg，0.01 mmol，0.05 eq)、PPh 3(3 mg，0.01 mmol，0.1 eq)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(4 mg，0.01 mmol，0.05 eq)之甲苯(1 mL)。用N 2對混合物充氣且隨後添加 實例 195A(42.4 mg，0.21 mmol，2 eq)，且在80℃加熱反應物18 h。冷卻後，使混合物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。在DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上純化殘餘物，依次用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離，並真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離進一步純化，得到呈乳白色粉末之 實例 195(6.8 mg，0.01 mmol，12%)。LRMS C 32H 27ClN 2O 3S: 計算值554；實驗值：555 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.83 (br s, 1H), 8.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.51 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.33 (br s, 1H), 4.50 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.10 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.43-2.13 (m, 6H), 1.22-1.11 (m, 2H)。
實例 196(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(𠰌啉-4-基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1594
及 實例 197(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1596
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c作為適當的甲磺酸酯及𠰌啉作為適當的胺，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，獲得混合物。藉由在pH 4下進行製備型HPLC分離化合物。使用預潤濕(MeOH) PE-AX濾筒(5 g)進一步純化較早溶離之化合物，用MeOH、DCM洗滌且用10% HCOOH/DCM溶離，以獲得分離為白色固體之 實例 196。LRMS C 28H 35ClN 2O 3: 計算值482；實驗值：483 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.33 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 2.98 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.47-2.25 (m, 7H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.63-1.32 (m, 5H), 1.19-1.08 (m, 1H)。
使用預潤濕(MeOH) PE-AX濾筒(5 g)進一步純化較晚溶離之化合物，用MeOH、DCM洗滌且用10% HCOOH/DCM溶離，以獲得分離為白色固體之 實例 197。LRMS C 25H 30ClNO 3: 計算值427；實驗值428 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.33 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.98 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 2.03-1.82 (m, 4H), 1.77-1.33 (m, 6H), 1.21-1.10 (m, 1H)。
實例 198(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1598
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c作為適當的甲磺酸酯及1-甲基哌𠯤-2-酮×HCl作為適當的胺，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解。藉由在pH 4下進行製備型HPLC純化，得到呈固體之外消旋物 實例 198。LRMS C 29H 36ClN 3O 3: 計算值509；實驗值：510 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.34 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.55 (dd, J= 16.6, 7.7 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 4H), 1.78-1.61 (m, 2H), 1.59-1.33 (m, 4H), 1.23-1.09 (m, 1H)。
實例 199(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(吡啶-2-基)乙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1600
向烘乾的微波小瓶中添加 製劑 6c(110 mg，0.25 mmol，1 eq)、2-(2-溴乙基)吡啶×HCl (0.06 mL，0.37 mmol，1.5 eq)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kN)苯基-kC]六氟磷酸銥(III) (3 mg，2.46 µmol，0.01 eq)及Na 2CO 3(91 mg，0.86 mmol，3.5 eq)。用N 2對混合物充氣，然後添加DME (2 mL)及1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(0.08 mL，0.25 mmol，1 eq)。向單獨的烘乾微波小瓶中添加DME (1 mL)、NiCl 2(3 mg，0.01 mmol，0.05 eq)及4,4'-二-三級丁基-2,2'聯吡啶(3 mg，0.01 mmol，0.05 eq)。用N 2對混合物充氣，隨後添加DME (1 mL)且在室溫下攪拌混合物5 min。將鎳錯合物(0.1 mL)之溶液添加至反應混合物且接著用N 2充氣。用34W藍色LED燈(450 nm)照射混合物，用壓縮空氣冷卻18 h。使反應物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，獲得呈白色固體之 實例 199(3 mg，0.065 mmol，3%)。LRMS C 28H 27ClN 2O 2: 計算值458；實驗值：459 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52-8.48 (m, 1H), 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 6.48-6.45 (m, 1H), 6.38-6.32 (m, 1H), 5.81 (br s, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 4H), 0.83-0.73 (m, 2H)。
實例 200(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-苯基乙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1602
向烘乾的微波小瓶中添加 製劑 6c(118 mg，0.26 mmol，1 eq)、(2-溴乙基)苯(0.05 mL，0.4 mmol，1.5 eq)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kN)苯基-kC]六氟磷酸銥(III) (3 mg，2.64 µmol，0.01 eq)及Na 2CO 3(56 mg，0.53 mmol，2 eq)。用N 2對混合物充氣，然後添加DME (2 mL)及1,1,1,3,3,3-六甲基-2-(三甲基矽烷基)三矽烷(0.08 mL，0.26 mmol，1 eq)。向單獨的烘乾微波小瓶中添加DME (1 mL)、NiCl 2(3 mg，0.01 mmol，0.05 eq)及4,4'-二-三級丁基-2,2'聯吡啶(3.54 mg，0.01 mmol，0.05 eq)。用N 2對混合物充氣，隨後添加DME (1 mL)且在室溫下攪拌混合物5 min。將鎳錯合物(0.1 mL)之溶液添加至反應混合物且接著用N 2充氣。用34W藍色LED燈(450 nm)照射混合物，用壓縮空氣冷卻18 h。使反應物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，然後藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 26 g RediSep管柱)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離來純化，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，獲得呈白色固體之 實例 200(26.5 mg，0.06 mmol，22%)。LRMS C 29H 28ClNO 2: 計算值457；實驗值：458 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.92 (br s, 1H), 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 3H), 6.35 (br s, 1H), 2.94 (dd, J= 8.9, 7.0 Hz, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 4H), 0.94-0.85 (m, 2H)。
實例 201 實例 201A2-[( E)-2-苯基乙烯基]-1 H-茚
Figure 02_image1604
向 實例 148A(792 mg，3.00 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(15 mL)及水(5 mL)之混合物中的溶液中添加Na 2CO 3(954 mg，9.0 mmol，3 eq)、[( E)-2-苯基乙烯基]硼酸(577 mg，3.9 mmol，1.3 eq)及Pd(PPh 3) 4(173 mg，0.15 mmol，0.05 eq)。在95℃加熱反應物18 h且隨後使其冷卻至室溫，隨後用EtOAc (30 ml)稀釋。經由過濾分離固體且真空濃縮濾液。藉由急驟層析(40 g矽膠濾筒)，用PE溶離來純化，得到呈無色油狀物之 實例 201A(500 mg，2.39 mmol，76%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.51-7.40 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.28-7.14 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H)。
實例 201B2''-[( E)-2-苯基乙烯基]二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1606
使用 通用程序 8a及 製劑 1a且使用 實例 201A作為適當的茚，獲得呈淡黃色固體之 實例 201B。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 4.08 (s, 4H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 2H)。
實例 201C2''-(2-苯基乙基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1608
使用 通用程序 19且使用 實例 201B作為適當的茚，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 201C。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.37-7.09 (m, 9H), 3.98 (s, 4H), 3.11 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.86-2.67 (m, 2H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.68-1.40 (m, 3H)。
實例 2014-(3-溴苯胺基)-2'-(2-苯基乙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1610
使用 通用程序 9且使用 實例 201C作為適當縮酮，得到中間物，該中間物根據 通用程序 10，用3-溴苯胺作為適當苯胺進行處理，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為灰白色固體之 實例 201(115 mg，0.23 mmol，26%)。LRMS C 29H 30BrNO 2: 計算值503；實驗值：504 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42-7.10 (m, 9H), 7.00/6.99 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78/6.77 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.61-6.53 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.82-2.19 (m, 4H), 2.11-1.20 (m, 10H)。
實例 202及 實例 203 實例 202A2-甲基茚-1-酮
Figure 02_image1612
將茚-1-酮(13.2 g，100 mmol)溶解於無水THF (250 mL)中且在N 2下冷卻至-78℃。在-78℃將含LDA之THF/庚烷/乙苯(2 M，50 mL，100 mmol)逐滴添加至混合物中，且在-78℃攪拌30 min。隨後移除冷卻浴且攪拌混合物1 h。在N 2下使混合物重新冷卻至-78℃，逐滴添加MeI (9.34 mL，150 mmol)至混合物中，使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2 h。用NH 4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 202A。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 103 (27), 117 (34), 131 (100), 146 (60, [M +])。
實例 202B2,3-二甲基-1 H-茚
Figure 02_image1614
將 實例 202A(2.2 g，15 mmol) 溶解於Et 2O (50 mL)中且在N 2下冷卻至0℃。將含MeMgCl之THF (3 M，7.5 mL，22.5 mmol)逐滴添加至混合物中且在室溫下攪拌1 h。用NH 4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物且用Et 2O萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於無水THF (50 mL)中，向混合物中添加PTSA (40 mg，0.2 mmol)且在回流溫度下攪拌2 h。減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得 實例 202B。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 115 (13), 128 (51), 129 (100), 144 (50, [M +])。
實例 202C2'',3''-二甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1616
使用 通用程序 8a且使用 實例 202B作為適當的茚，獲得 實例 202C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.1 (td, 1H), 3.95 (s, 4H), 2.11/1.8 (td+d, 4H), 2.02/1.01 (td+d, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。HRMS C 18H 22O 2: 計算值270.1620；實驗值271.1695 (M+H)。
實例 202D2',3'-二甲基螺[環己烷-4,1'-茚]-1-酮
Figure 02_image1618
使用 通用程序 9且使用 實例 202C作為適當縮酮，獲得 實例 202D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.83 (dm, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.12 (m, 1H), 2.94 (m+m, 4H), 2.21/1.36 (m+m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)。HRMS C 16H 18O: 計算值226.1358；實驗值227.1433 (M+H)。
實例 202E2'',3''-二甲基二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1620
使用 通用程序 14且使用 實例 202D作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 202E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.76/10.58 (s, 1H), 8.98/8.21 (s, 1H), 7.65/7.80 (d, 1H), 7.32-7.06 (m, 3H), 2.37/2.11 (td, 2H), 2.06/2.23 (t, 2H), 1.67/2.00 (d, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.91/1.94 (s, 3H), 0.96/1.19 (d, 2H)。HRMS C 18H 20N 2O 2: 計算值296.1525；實驗值295.1474及295.1455 (M-H)。
實例 202F1-胺基-2',3'-二甲基-螺[環己烷-4,1'-茚]-1-羧酸
Figure 02_image1622
使用 通用程序 15且使用 實例 202E作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 202F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.96 (dm, 1H), 7.87 (br s, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (dm, 1H), 7.09 (m, 1H), 2.65/1.75 (m+m, 4H), 2/0.87 (m+m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.9 (s, 3H)。HRMS C 17H 21NO 2: 計算值271.1572；實驗值272.1648及272.1648 (M+H)。
實例 202(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2',3'-二甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1624
及 實例 203(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2',3'-二甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1626
使用 通用程序 16且使用 實例 202F作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷 + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 203。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 2.49/2.09 (d+t, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.95/1.16 (t+d, 4H), 1.85 (s, 3H)。HRMS C 23H 24BrNO 2: 計算值425.099；實驗值426.1051 (M+H)。 收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 202。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.81 (br s, 1H), 7.65 (dm, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.23 (dm, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.69 (dm, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.39/2.18 (m+m, 4H), 2.1/0.83 (m+m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (s, 3H)。HRMS C 23H 24BrNO 2: 計算值425.099；實驗值426.1061 (M+H)。
實例 204 實例 204A3-異丙基-2-甲基-1 H-茚
Figure 02_image1628
將 實例 202A(2.2 g，15 mmol) 溶解於Et 2O (50 mL)中且在N 2下冷卻至0℃。將含 iPrMgCl之THF (2 M，11.3 mL，22.5 mmol)逐滴添加至混合物中且在室溫下攪拌2 h。用NH 4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物且用Et 2O萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於無水THF (50 mL)中，向混合物中添加PTSA (40 mg，0.2 mmol)且在回流溫度下攪拌2 h。減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得 實例 204A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.4 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (td, 1H), 3.24 (br s, 2H), 3.11 (sept., 1H), 2.05 (s, 3H), 1.28 (d, 6H)。HRMS C 13H 16: 計算值172.1252；實驗值172.12626 (M+)。
實例 204B2''-甲基-3''-(丙烷-2-基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1630
使用 通用程序 8b且使用 實例 204A作為適當茚，獲得 實例 204B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.62 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.08 (sept., 1H), 2.11/1.78 (m, 4H), 2.01/0.98 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.27 (d, 6H)。HRMS C 20H 26O 2: 計算值298.1933；實驗值299.2013 (M+H)。
實例 204C3'-異丙基-2'-甲基-螺[環己烷-4,1'-茚]-1-酮
Figure 02_image1632
使用 通用程序 9且使用 實例 204B作為適當縮酮，獲得 實例 204C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.83 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.1 (sept., 1H), 2.93/2.38 (m, 4H), 2.21/1.34 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.28 (d, 6H)。HRMS C 18H 22O: 計算值254.1671；實驗值255.1748 (M+H)。
實例 204D2''-甲基-3''-(丙烷-2-基)二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1634
使用 通用程序 14且使用 實例 204C作為適當酮，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 204D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.74 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.68 (dm, 1H), 7.43 (dm, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 3.08 (sp, 1H), 2.37/1.66 (m+m, 4H), 2.04/0.94 (m+m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.27 (d, 6H)。HRMS C 20H 24N 2O 2: 計算值324.1838；實驗值325.1916 (M+H)。
實例 204E4-胺基-2'-甲基-3'-(丙烷-2-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1636
使用 通用程序 15且使用 實例 204D作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 204E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.21 (br s, 3H), 7.86 (dm, 1H), 7.42 (dm, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 3.09 (sp, 1H), 2.62/1.85 (m+m, 4H), 2/0.92 (m+m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.27 (d, 6H)。HRMS C 19H 25NO 2: 計算值299.1885；實驗值300.1962 (M+H)。
實例 204(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-甲基-3'-(丙烷-2-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1638
使用 通用程序 16且使用 實例 204E作為適當胺基酸及1-溴-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷 + 0.05% HCOOH。收集較晚溶離之非對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 204。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.65 (dm, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.28 (br, 1H), 3.07 (sp, 1H), 2.38/2.14 (td+d, 4H), 2.06/0.78 (td+d, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.26 (d, 6H)。HRMS C 25H 28NO 2Br: 計算值453.1303；實驗值：454.1375 (M+H)。
實例 205及 實例 206 實例 205A3-乙基-2-甲基-1 H-茚
Figure 02_image1640
將 實例 202A(2.2 g，15 mmol)溶解於Et 2O (50 mL)中且在N 2下冷卻至0℃。將含EtMgCl之THF (2 M，11.3 mL，22.5 mmol)逐滴添加至混合物中且在室溫下攪拌1 h。用NH 4Cl飽和水溶液稀釋反應混合物且用Et 2O萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於無水THF (50 mL)中，向混合物中添加PTSA (40 mg，0.2 mmol)且在回流溫度下攪拌2 h。減壓濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得 實例 205A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.35 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.48 (q, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.08 (t, 3H)。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 115 (29), 128 (73), 143 (100), 158 (48, [M +])。
實例 205B3''-乙基-2''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1642
使用 通用程序 8b且使用 實例 205A作為適當茚，獲得 實例 205B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (dm, 1H), 7.26 (dm, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 3.99-3.9 (m, 4H), 2.45 (q, 2H), 2.11/1.80 (m+m, 4H), 2.02/1.00 (m+m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.05 (t, 3H)。HRMS C 19H 24O 2: 計算值284.1776；實驗值285.1848 (M+H)。
實例 205C3'-乙基-2'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1644
使用 通用程序 9且使用 實例 205B作為適當縮酮，獲得 實例 205C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.83 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 2.94/2.38 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.21/1.36 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.07 (t, 3H)。HRMS C 17H 20O: 計算值240.1514；實驗值241.1590 (M+H)。
實例 205D2''-甲基-3''-(丙烷-2-基)二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image1646
使用 通用程序 14且使用 實例 205C作為適當酮，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 205D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.76 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.66 (dm, 1H), 7.3-7.09 (m, 3H), 2.46 (q, 2H), 2.37/1.67 (m+m, 4H), 2.06/0.96 (m+m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)。HRMS C 19H 22N 2O 2: 計算值310.1681；實驗值311.1746 (M+H)。
實例 205E4-胺基-3'-乙基-2'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1648
使用 通用程序 15且使用 實例 205D作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 205E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 2.64/1.77 (td+d, 4H), 2.45 (q, 2H), 1.99/0.89 (td+d, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)。HRMS C 18H 23NO 2: 計算值285.1729；實驗值286.1806 (M+H)。
實例 205(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-3'-乙基-2'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1650
及 實例 206(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-3'-乙基-2'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1652
使用 通用程序 16且使用 實例 205E作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷 + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 206。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.88 (br, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.39 (br, 1H), 2.49/2.08 (br d+br t, 4H), 2.46 (q, 2H), 1.95/1.15 (br t+br d, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)。HRMS C 24H 26NO 2Cl: 計算值395.1652；實驗值：396.1721 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 205。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.84 (br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.34 (br s, 1H), 2.45 (q, 2H), 2.39/2.18 (t+d, 4H), 2.09/0.82 (t+d, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.05 (t, 3H)。HRMS C 24H 26NO 2Cl: 計算值395.1652；實驗值：396.1721 (M+H)。
實例 207(1 r,2' RS,3' SR,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-3'-乙基-2'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1654
將 實例 205(19 mg，0.05 mmol)溶解於THF (1 mL)及AcOH (50 µL)中。將10% Pt/C (9 mg)添加至混合物中。抽空高壓釜且回填N 2(3次)，隨後抽空且填充H 2(10巴)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。過濾反應混合物，用EtOAc洗滌且減壓濃縮。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得呈外消旋物形式之 實例 207。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.19-7.09 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.51 (br d, 1H), 6.10 (br, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.44-1.36 (m, 8H), 1.91/1.37 (m+m, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.63 (d, 3H)。HRMS C 24H 28NO 2Cl: 計算值397.1808；實驗值：398.1878 (M+H)。
實例 208 實例 208A rel-(2'' R,3'' S)-2'',3''-二甲基-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]，對映異構體1
Figure 02_image1656
將 實例 202C(1.1 g，4.1 mmol)溶解於THF (20 mL)中。將10% Pt/C (50 mg)添加至混合物中。抽空燒瓶且回填N 2(3次)，隨後抽空且填充H 2。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。過濾反應混合物，用EtOAc洗滌且減壓濃縮，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：OD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 208A。
實例 208B rel-(2' R,3' S)-2',3'-二甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮，對映異構體1
Figure 02_image1658
使用 通用程序 9且使用 實例 208A作為適當縮酮，獲得 實例 208B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.20 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 3.43 (quint, 1H), 2.73 (quint, 1H), 2.70-1.53 (m, 8H), 1.23 (d, 3H), 0.73 (d, 3H)。HRMS C 16H 20O: 計算值228.1514；實驗值：229.1590 (M+H)。
實例 208C rel-(2'' R,3'' S)-2'',3''-二甲基-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮，對映異構體1
Figure 02_image1660
使用 通用程序 14且使用 實例208B作為適當酮，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 208C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.62 (br, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.34-7.03 (m, 4H), 3.35 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.63 (d, 3H)。HRMS C 18H 22N 2O 2: 計算值298.1681；實驗值299.1756 (M+H)。
實例 208D rel-(2' R,3' S)-4-胺基-2',3'-二甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image1662
使用 通用程序 15且使用 實例 208C作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 208D。LRMS C 17H 23NO 2: 計算值273.2；實驗值274.4 (M+H)。
實例 208(1 r,2' R*,3' S*,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image1664
使用 通用程序 16且使用 實例 208D作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 208。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.63 (br s, 1H), 7.16-7.07 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.12-1.45 (m, 8H), 1.19 (d, 3H), 0.64 (d, 3H)。HRMS C 23H 26NO 2Cl: 計算值383.1652；實驗值：384.1731 (M+H)。
實例 209 實例 209A2''-苯基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1666
使用 通用程序 8a且使用2-苯基-1 H-茚(0.75 g，3.9 mmol，1 eq)作為適當的茚，並使用 製劑 1a(1.24 g，3.9 mmol，1 eq)，得到經分離為橙色固體之 實例 209A(686 mg，2.15 mmol，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76-7.71 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.20 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.95 (s, 4H), 2.37 (td, J =13.6, 4.4 Hz, 2H), 2.16 (td, J =13.6, 4.5 Hz, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H)。
實例 209B2'-苯基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1668
向 實例 209A(110 mg，0.35 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.04 mL，2.07 mmol，6 eq)，且在密封燒瓶中在40℃加熱混合物5 h。隨後使其冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈橙色固體之 實例 209B(95 mg，0.35 mmol，100%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.92-7.87 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.22 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 2H)。
實例 209(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-苯基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1670
使用 通用程序 10且使 用實例 209B(99 mg，0.36 mmol 1 eq)作為適當的酮及3-溴苯胺(39 µL，0.36 mmol，1 eq)作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用50% DCM/庚烷、DCM且隨後用50% EtOAc/DCM溶離純化，得到呈單一非對映異構體形式之主要異構體，即分離為橙色泡沫之 實例 209(31.3 mg，0.06 mmol，18%)。LRMS C 27H 24BrNO 2: 計算值473；實驗值：474 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.44-7.27 (m, 5H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H)。
實例 210及 實例 211 實例 210A2''-苯基-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1672
在N 2下向 實例 209A(120 mg，0.38 mmol，1 eq)於EtOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (40 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH:THF (1:1)洗滌，隨後真空濃縮合併之濾液，得到分離為淺黃色固體之外消旋物 實例 210A(112 mg，0.35 mmol，93%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.31-7.13 (m, 7H), 7.08-6.99 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 4H), 3.54 (dd, J =7.7, 3.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J= 16.1, 7.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J =16.1, 3.5 Hz, 1H), 1.96-1.73 (m, 4H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.44-1.22 (m, 3H)。
實例 210B2'-苯基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1674
向 實例 210A(112 mg，0.35 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.05 mL，2.09 mmol，6 eq)，且在密封燒瓶中在40℃加熱混合物4 h。使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。分離各相且用EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為黃色固體之外消旋物 實例 210B(89.1 mg，0.32 mmol，92%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.29 (m, 2H), 7.29-7.12 (m, 7H), 3.74 (dd, J =7.7, 4.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J =16.2, 7.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J =16.2, 4.0 Hz, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.16-1.97 (m, 4H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 1H)。
實例 210(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-苯基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1676
及 實例 211(1 r,2' R,4 R)-4-(3-溴苯胺基)-2'-苯基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1678
使用 通用程序 10且使用 實例 210B(89 mg，0.32 mmol，1 eq)作為適當的酮及3-溴苯胺(35 µL，0.32 mmol，1 eq)作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，得到分離為橙色泡沫之非對映異構體之5:2混合物(73.2 mg，0.15 mmol，45%)。藉由對掌性層析分離立體異構體。管柱：Cellulose-1，21×250 mm，20 µm。溶離劑：NH 4HCO 2，pH 4，MeCN-0.1% TFA 40: 60。丟棄首先溶離之立體異構體對。收集第二個溶離之立體異構體作為分離為棕色膠狀物之 實例 210(2.36 mg，4.95 µmol，16%)。LRMS C 27H 26BrNO 2: 計算值475；實驗值：476 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30 -7.13 (m, 7H), 7.02-6.94 (m, 3H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.31-1.08 (m, 8H)。 收集最後溶離之立體異構體作為分離為棕色膠狀物之 實例 211(2.65 mg，5.56 µmol，18%)。LRMS C 27H 26BrNO 2: 計算值475；實驗值：476 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33-7.13 (m, 7H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.96 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 6.51-6.46 (m, 1H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.10-1.53 (m, 6H), 1.35-1.22 (m, 1H)。
實例 212及 實例 213 實例 212A2-(1 H-茚-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷
Figure 02_image1680
向烘乾燒瓶中添加含2-溴-1 H-茚(10 g，0.05 mol，1 eq)、TEA (21.4 mL，0.15 mol，3 eq)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(11.2 mL，0.08 mol，1.5 eq)之1,4-二㗁烷(100 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.08 g，1.54 mmol，0.03 eq)且在80℃加熱混合物5.5 h。使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。分離各相且用EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(330 g矽膠濾筒)，用0至8% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之 實例 212A(11 g，45.4 mmol，89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54-7.48 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 1.28 (s, 12H)。
實例 212B4-(1 H-茚-2-基)-1-甲基-1 H-吡唑
Figure 02_image1682
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、4-溴-1-甲基-1 H-吡唑(399 mg，2.48 mmol，1.2 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在120℃加熱混合物1 h。使反應物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(25g矽膠濾筒)，用0至5% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，得到呈灰白色固體之 實例 212B(196 mg，1 mmol，48%)。LRMS C 13H 12N 2: 計算值196；實驗值：197 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.99-7.97 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.09 (td, J =7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 2H)。
實例 212C4-(二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基)-1-甲基-1 H-吡唑
Figure 02_image1684
使用 通用程序 8a且使用 實例 212B(148 mg，0.76 mmol，1 eq)作為適當的茚，獲得中間物，其藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至6% EtOAc/DCM之梯度溶離來純化，獲得呈棕色固體之 實例 212C(176 mg，0.55 mmol，72%)。LRMS C 20H 22N 2O 2: 計算值322；實驗值：323 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.98-7.96 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.12 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 2H)。
實例 212D4-(2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基)-1-甲基-1 H-吡唑
Figure 02_image1686
在N 2下向 實例 212C(176 mg，0.55 mmol，1 eq)於EtOH (4 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (7 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH:THF (1:1)洗滌，且真空濃縮合併之濾液，得到分離為無色玻璃狀物之外消旋物 實例 212D(176 mg，0.54 mmol，99%)。LRMS C 20H 24N 2O 2: 計算值324；實驗值：325 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32-7.23 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.40 (dd, J =7.2, 5.4 Hz, 1H), 3.24 (dd, J =15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J =15.6, 5.4 Hz, 1H), 1.92-1.55 (m, 5H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 1H)。
實例 212E2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1688
向 實例 212D(176 mg，0.54 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.63 mL，3.25 mmol，6 eq)，且在密封燒瓶中在45℃加熱混合物4 h。使混合物冷卻至室溫，分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為橙色膠狀物之外消旋物 實例 212E(133 mg，0.47 mmol，85%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 18H 20N 2O: 計算值280；實驗值：281 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (dd, J =7.2, 5.9 Hz, 1H), 3.30 (dd, J =15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.95 (dd, J =15.7, 5.9 Hz, 1H), 2.67-2.47 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H)。
實例 212(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1690
及 實例 213(1 s,4 s)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1692
使用 通用程序 10且使用 實例 212E(133 mg，0.47 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(0.06 mL，0.56 mmol，1.2 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物。藉由急驟層析(5 g矽膠濾筒)，用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離來分離非對映異構體。收集較早溶離之外消旋非對映異構體作為分離為黃色泡沫之 實例 212(67 mg，0.14 mmol，27%)。LRMS C 25H 26BrN 3O 2: 計算值479；實驗值：480 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31-7.14 (m, 4H), 6.97 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 6.49-6.43 (m, 1H), 6.04 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.95 (dd, J= 15.4, 7.8 Hz, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.37-1.21 (m, 2H)。
收集較晚溶離之外消旋非對映異構體作為分離為棕色固體之 實例 213(27.6 mg，0.06 mmol，11%)。LRMS C 25H 26BrN 3O 2: 計算值479；實驗值：480 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.29-7.14 (m, 5H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (dd, J =7.2, 3.7 Hz, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.92-1.58 (m, 5H), 1.26-1.17 (m, 1H)。
實例 214 實例 214A2-(2-甲基苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1694
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、1-碘-2-甲苯(0.29 mL，2.28 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。真空濃縮混合物，分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至5% DCM/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 214A(332 mg，1.61 mmol，78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53-7.48 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.17 (m, 5H), 7.10-7.07 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H)。
實例 214B2''-(2-甲基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1696
使用 通用程序 8a且使用 實例 214A(166 mg，0.8 mmol，1 eq)作為適當的茚，得到呈橙色泡沫之 實例 214B(222 mg，0.67 mmol，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70-7.64 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.34-7.17 (m, 5H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H)。
實例 214C2''-(2-甲基苯基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1698
在N 2下向 實例 214B(222 mg，0.67 mmol，1 eq)於EtOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (7 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH:THF (1:1)洗滌。真空濃縮合併之濾液，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 214C(217 mg，0.65 mmol，97%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.12 (m, 5H), 7.05 (td, J =7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 5H), 3.48 (dd, J =16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J =16.2, 3.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91-1.71 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.17-1.07 (m, 1H)。
實例 214D2'-(2-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1700
向 實例 214C(217 mg，0.65 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.95 mL，3.89 mmol，6 eq)，且在密封燒瓶中在55℃加熱混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，真空濃縮且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 214D(172 mg，0.59 mmol，91%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44-7.38 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.08 (td, J =7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 3.95 (dd, J =8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J =16.3, 8.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J =16.3, 3.8 Hz, 1H), 2.66-2.38 (m, 5H), 2.17-2.00 (m, 3H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H)。
實例 2144-(3-溴苯胺基)-2'-(2-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1702
使用 通用程序 10且使用 實例 214D(172 mg，0.59 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(0.06 mL，0.56 mmol，1 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，然後在pH 4下進行製備型HPLC，用68至78% MeCN/水之梯度溶離，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為灰白色泡沫之 實例 214(45.3 mg，0.09 mmol，16%)。LRMS C 28H 28BrNO 2: 計算值489；實驗值：490 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.62 (br s, 1H), 7.33-7.12 (m, 5H), 7.08-6.88 (m, 3H), 6.76-6.49 (m, 4H), 6.22 (br s, 1H), 3.87-3.81/3.75-3.69 (m, 1H), 3.61-3.52/3.52-3.42 (m, 1H), 2.87-2.79/2.77-2.69 (m, 1H), 2.49-1.30 (m, 11H)。
實例 215 實例 215A2-(3-甲基苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1704
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、1-碘-3-甲苯(0.29 mL，2.28 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。真空濃縮混合物，分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20 g矽膠濾筒)，用0至5% DCM/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 215A(166 mg，0.80 mmol，39%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.57-7.46 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。
實例 215B2''-(3-甲基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1706
使用 通用程序 8a且將 實例 215A(166 mg，0.8 mmol，1eq)用作適當的茚，得到分離為橙色膠狀物之 實例 215B(213 mg，0.64 mmol，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76-7.70 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.95 (s, 4H), 2.44-2.31 (m, 5H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H)。
實例 215C2''-(3-甲基苯基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1708
在N 2下向 實例 215B(213 mg，0.64 mmol，1 eq) 於EtOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (7 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH:THF (1:1)洗滌。真空濃縮合併之濾液，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 215C(202 mg，0.60 mmol，94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.16 (m, 4H), 7.07 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 4H), 3.48 (dd, J =7.7, 3.5 Hz, 1H), 3.40 (dd, J =15.9, 7.7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J =15.9, 3.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95-1.71 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.43-1.23 (m, 3H)。
實例 215D2'-(3-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1710
向 實例 215C(202 mg，0.60 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.95 mL，3.89 mmol，6 eq)，且在密封燒瓶中在55℃加熱混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，真空濃縮且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為淺黃色膠狀物之外消旋物 實例 215D(171 mg，0.59 mmol，98%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.28 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.10 (t, J =7.5 Hz,1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 3.69 (dd, J =7.7, 4.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J =16.2, 7.7 Hz, 1H), 3.03 (dd, J =16.2, 4.2 Hz, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 4H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 1H)。
實例 2154-(3-溴苯胺基)-2'-(3-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1712
使用 通用程序 10且使用 實例 215D(171 mg，0.59 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(0.06 mL，0.56 mmol，1 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，然後在pH 4下進行製備型HPLC，用68至78% MeCN/水之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為灰白色玻璃狀物之 實例 215(48.5 mg，0.10 mmol，17%)。LRMS C 28H 28BrNO 2: 計算值489；實驗值：490 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.59 (br s, 1H), 7.34-7.17 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 1H), 7.03-6.79 (m, 4H), 6.77-6.63 (m, 2H), 6.57-6.53/6.50-6.45(m, 1H), 6.19 (br s, 1H), 3.55-3.29 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 1H), 2.43-2.17 (m, 4H), 2.13-1.51 (m, 6H), 1.38-1.13 (m, 1H)。
實例 216 實例 216A2-(4-甲基苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1714
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、1-碘-4-甲苯(497 mg，2.28 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。真空濃縮混合物且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20 g矽膠濾筒)，用0至5% DCM/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 216A(259 mg，1.26 mmol，61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64-7.58 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)。
實例 216B2''-(4-甲基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1716
使用 通用程序 8a且將 實例 216A(166 mg，0.8 mmol，1 eq)用作適當的茚，分離出呈橙色膠狀物之 實例 216B(200 mg，0.60 mmol，75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.72 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.18 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.99-3.92 (m, 4H), 2.42-2.31 (m, 5H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H)。
實例 216C2''-(4-甲基苯基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1718
在N 2下向 實例 216B(200 mg，0.60 mmol，1 eq)於EtOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (7 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH:THF (1:1)洗滌。真空濃縮合併之濾液，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 216C(190 mg，0.57 mmol，94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.16 (m, 4H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.91 (dd, J =15.9, 3.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.96-1.70 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.43-1.22 (m, 3H)。
實例 216D2'-(4-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1720
向 實例 216C(190 mg，0.57 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.95 mL，3.89 mmol，6.8 eq)，且在密封燒瓶中在55℃加熱混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，真空濃縮且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為淺黃色膠狀物之外消旋物 實例 216D(156 mg，0.54 mmol，95%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 4H), 3.70 (dd, J =7.7, 4.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J =16.1, 7.7 Hz, 1H), 3.01 (dd, J =16.1, 4.1 Hz, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.54-1.45 (m, 1H)。
實例 2164-(3-溴苯胺基)-2'-(4-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1722
使用 通用程序 10且將 實例 216D(156 mg，0.54 mmol)用作適當的酮及將3-溴苯胺(0.06 mL，0.59 mmol，1.09 eq)用作適當的苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，然後在pH 4下進行製備型HPLC，用70至80% MeCN/水之梯度溶離，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為灰白色泡沫之 實例 216(62.8 mg，0.13 mmol，24%)。LRMS C 28H 28BrNO 2: 計算值489；實驗值：490 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32-7.16 (m, 4H), 7.05-6.81 (m, 5H), 6.78-6.62 (m, 2H), 6.57-6.52/6.51-6.46 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 3.56-3.32 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 1H), 2.43-2.16 (m, 4H), 2.13-1.51 (m, 6H), 1.35-1.09 (m, 1H)。
實例 217及 實例 218 實例 217A2-(4-甲氧基苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1724
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、4-溴苯甲醚(284 µL，2.27 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(25 g矽膠濾筒)，用0至17% DCM/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色晶體之 實例 217A(168 mg，0.76 mmol，37%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69-7.63 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.14 (td, J =7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 3.83-3.77 (s, 5H)。
實例 217B2''-(4-甲氧基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1726
使用 通用程序 8a且將 實例 217A(168 mg，0.76 mmol，1 eq)用作適當的茚，並藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至50% DCM/庚烷之梯度溶離純化，獲得呈棕色固體之 實例 217B(203 mg，0.58 mmol，77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74-7.69 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.17 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 4.00-3.94 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 2.40 (td, J =13.7, 4.5 Hz, 2H), 2.16 (td, J =13.6, 4.6 Hz, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H)。
實例 217C2''-(4-甲氧基苯基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1728
在N 2下向 實例 217B(203 mg，0.58 mmol，1 eq)於EtOH (4 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (7 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH:THF (1:1)洗滌。真空濃縮合併之濾液，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 217C(203 mg，0.58 mmol，100%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.16 (m, 4H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.90 (dd, J =15.9, 3.8 Hz, 1H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 3H)。
實例 217D2'-(4-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1730
向 實例 217C(203 mg，0.58 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.63 mL，3.25 mmol，5.6 eq)，且在密封燒瓶中在55℃加熱混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，真空濃縮且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為淺黃色膠狀物之外消旋體物 實例 217D(171 mg，0.56 mmol，90%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39-7.18 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.45 (dd, J =16.1, 7.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J =16.1, 4.2 Hz, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.15-1.98 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H)。
實例 217(1 r,2' S,4 S)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(4-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1732
及 實例 218(1 r,2' R,4 R)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(4-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1734
使用 通用程序 10且將 實例 217D(171 mg，0.56 mmol，1 eq)用作適當酮及將3-溴苯胺(0.06 mL，0.56 mmol，1 eq)用作適當苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，得到呈外消旋單一非對映異構體形式之主要異構體，其分離為橙色泡沫(43 mg，0.08 mmol，15%)。藉由對掌性HPLC分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：50:50 EtOH/庚烷+0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 217。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.31-7.14 (m, 4H), 6.95 (dm, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.76 (dm, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.34/2.94 (m+m, 2H), 2.36/2.03/1.92/1.59 (m+m/m+m, 4H), 1.82/1.59/1.59/1.27 (m+m/m+m, 4H)。HRMS C 28H 28NO 3Br: 計算值505.1253；實驗值：506.1308 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 218。HRMS C 28H 28NO 3Br: 計算值505.1253；實驗值：506.1305 (M+H)。
實例 219及 實例 220 實例 219A2-(3-甲氧基苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1736
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、1-溴-3-甲氧基苯(285 µL，2.27 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(25 g矽膠濾筒)，用0至15% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈灰白色固體之 實例 219A(233 mg，1.05 mmol，51%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.51-7.47 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 4H), 7.18 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)。
實例 219B2''-(3-甲氧基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1738
使用 通用程序 8a且將 實例 219A(168 mg，0.76 mmol，1 eq)用作適當的茚，並接著藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至50% DCM/庚烷之梯度溶離來純化，分離出呈黃色膠狀物之 實例 219B(216 mg，0.62 mmol，82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77-7.71 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.44 (td, J =13.6, 4.5 Hz, 2H), 2.16 (td, J =13.6, 4.7 Hz, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)。
實例 219C2''-(3-甲氧基苯基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1740
在N 2下向 實例 219B(216 mg，0.62 mmol，1 eq)於EtOH (4 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (7 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH:THF (1:1)洗滌。真空濃縮合併之濾液，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 219C(209 mg，0.60 mmol，96%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.17 (m, 4H), 7.11 (t, J =7.9 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.64-6.54 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (dd, J =7.6, 3.3 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.91 (dd, J =16.2, 3.3 Hz, 1H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.45-1.26 (m, 3H)。
實例 219D2'-(3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1742
向 實例 219C(209 mg，0.62 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.63 mL，3.25 mmol，5.2 eq)，且在密封燒瓶中在55℃加熱混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，真空濃縮且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為淺黃色膠狀物之外消旋物 實例 219D(143 mg，0.47 mmol，77%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38-7.18 (m, 4H), 7.13 (t, J =7.1 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 2H), 6.71-6.67 (m, 1H), 3.73 (dd, J =7.5, 3.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (dd, J =16.1, 7.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J =16.1, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.23-2.00 (m, 4H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 1H)。
實例 219(1 r,2' S,4 S)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1744
及 實例 220(1 r,2' R,4 R)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1746
使用 通用程序 10且將 實例 219D(143 mg，0.47 mmol)用作適當的酮及將3-溴苯胺(0.06 mL，0.56 mmol，1.2 eq)用作適當苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，得到呈外消旋單一非對映異構體形式之主要異構體，其分離為橙色泡沫(24.9 mg，0.02 mmol，10%)。藉由對掌性HPLC分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：30:70 EtOH/庚烷+0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 219。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32-7.17 (m, 4H), 7.12 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (br d, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.37/2.96 (m+m, 2H), 2.36/2.04/1.94/1.60 (m+m/m+m, 4H), 1.86/1.6/1.6/1.34 (m+m/m+m, 4H)。HRMS C 28H 28NO 3Br: 計算值505.1253；實驗值：506.1329 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 220。HRMS C 28H 28NO 3Br: 計算值505.1253；實驗值：506.1305 (M+H)。
實例 221 實例 221A2-(3-氯苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1748
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、3-氯碘苯(0.28 mL，2.28 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至5% DCM/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 221A(317 mg，1.40 mmol，68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (t, J =1.9 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.21 (td, J =7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H)。
實例 221B2''-(3-氯苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1750
使用 通用程序 8且使用 實例 221A(300 mg，1.32 mmol，1 eq)作為適當的茚，藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈金色膠狀物之 實例 221B(379 mg，1.07 mmol，81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.78-7.73 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 3.97 (s, 4H), 2.34 (td, J =13.6, 4.5 Hz, 2H), 2.16 (td, J =13.5, 4.6 Hz, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H)。
實例 221C2''-(3-氯苯基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1752
在N 2下向 實例 221B(378 mg，1.07 mmol，1 eq)於AcOH (15 mL)中之溶液中添加5% Pt/C (209 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪4 h。用5% NH 3水溶液稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用5% NH 3水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為無色玻璃狀物之外消旋物 實例 221C(332 mg，0.94 mmol，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34-7.17 (m, 6H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 1.99-1.67 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.50-1.19 (m, 3H)。
實例 2214-(3-溴苯胺基)-2'-(3-氯苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1754
向 實例 221C(200 mg，0.56 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.69 mL，3.38 mmol，6 eq)，且在密封燒瓶中在60℃加熱混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，真空濃縮且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到中間物，其係根據 通用程序 10，使用3-溴苯胺(47 µL，0.43 mmol，1 eq)作為適當苯胺來處理。粗產物藉由急驟層析(10 g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，然後在pH 4下用59至79%MeCN/水之梯度進行製備型HPLC，獲得呈非對映異構體之外消旋混合物形式的 實例 221(41.3 mg，0.08 mmol，19%)，其經分離為白色固體。LRMS C 27H 25BrClNO 2: 計算值509；實驗值：510 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34-6.93 (m, 9H), 6.78-6.63 (m, 2H), 6.57-6.53/6.51-6.46 (m, 1H), 3.65-3.31 (m, 2H), 3.04-2.96/2.92-2.85 (m, 1H), 2.41-2.18 (m, 1H), 2.13-1.51 (m, 6H), 1.36-1.06 (m, 1H)。
實例 222 實例 222A2-(4-氯苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1756
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、4-氯碘苯(544 mg，2.28 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至5% DCM/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 222A(349 mg，1.54 mmol，75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77-7.72 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 5H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H)。
實例 222B2''-(4-氯苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1758
使用 通用程序 8a且使用 實例 222A(300 mg，1.32 mmol，1 eq)作為適當的茚，分離出呈灰白色固體之 實例 222B(370 mg，1.05 mmol，79%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76-7.71 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.98-3.93 (m, 4H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.16 (td, J =13.5, 4.5 Hz, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H)。
實例 222C2''-(4-氯苯基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1760
在N 2下向 實例 222B(268 mg，0.76 mmol，1 eq)於AcOH (10 mL)中之溶液中添加5% Pt/C (148 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪4 h。用5% NH 3水溶液稀釋混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用5% NH 3水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 222C(236 mg，0.67 mmol，88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32-7.17 (m, 6H), 7.10-7.02 (m, 2H), 3.89-3.77 (m, 4H), 3.57 (dd, J =7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J =16.2, 7.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J =16.2, 3.3 Hz, 1H), 1.96-1.70 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.47-1.17 (m, 3H)。
實例 2224-(3-溴苯胺基)-2'-(4-氯苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1762
向 實例 222C(200 mg，0.56 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(1.69 mL，3.38 mmol，6 eq)，且在密封燒瓶中在60℃加熱混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，真空濃縮且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到中間物，其係根據 通用程序 10，使用3-溴苯胺(68 µL，0.63 mmol，1.1 eq)作為適當苯胺來處理。藉由急驟層析(10g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，然後在pH 4下進行製備型HPLC，用59至79% MeCN/水之梯度溶離，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為呈白色固體之之 實例 222(90.6 mg，0.18 mmol，28%)。LRMS C 27H 25BrClNO 2: 計算值509；實驗值：510 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33-7.18 (m, 6H), 7.11-6.92 (m, 3H), 6.77-6.63 (m, 2H), 6.57-6.46 (m, 1H), 3.63-3.33 (m, 2H), 3.02-2.93/2.89-2.82 (m, 1H), 2.43-2.15 (m, 1H), 2.13-1.52 (m, 6H), 1.32-1.05 (m, 1H)。
實例 223 實例 223A2-(1 H-茚-2-基)-1,3-噻唑
Figure 02_image1764
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、2-溴噻唑(205 µL，2.27 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，然後用庚烷濕磨，得到呈綠色固體之 實例 223A(157 mg，0.79 mmol，38%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.89 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H)。
實例 223B2-(二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基)-1,3-噻唑
Figure 02_image1766
使用 通用程序 8a且使用 實例 223A(157 mg，0.79 mmol，1 eq)作為適當的茚，得到呈橙色固體之 實例 223B(152 mg，0.47 mmol，59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.96 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 4H), 3.02 (td, J =13.8, 4.3 Hz, 2H), 2.19 (td, J =14.0, 4.5 Hz, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 2H)。
實例 223C2-(2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基)-1,3-噻唑
Figure 02_image1768
在N 2下向 實例 223B(152 mg，0.47 mmol，1 eq)於EtOH (4 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加催化性10% Pd/C。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH:THF (1:1)洗滌。真空濃縮合併之濾液，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 223C(105 mg，0.32 mmol，69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (d, J =3.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J =3.4, 0.7 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.91-3.8 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.07 (dd, J =16.2, 3.6 Hz, 1H), 1.97-1.74 (m, 4H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 1H)。
實例 2234-(3-溴苯胺基)-2'-(1,3-噻唑-2-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image1770
使用 通用程序 9且使用 實例 223C(21 mg，0.06 mmol，1 eq)作為適當縮酮，得到中間物，其係根據 通用程序 10，使用3-溴苯胺(12 µL，0.11 mmol，2 eq)作為適當苯胺來處理。獲得非對映異構體之外消旋混合物。使用DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)，用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離來純化，然後在pH 4下進行製備型HPLC，用53至63% MeCN/水之梯度溶離，得到呈單一外消旋非對映異構體形式之主要異構體，即分離為米色粉末之 實例 223(2.3 mg，8%)。LRMS C 24H 23BrN 2O 2S: 計算值482；實驗值：483 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.62 (br s, 1H), 7.65 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 3H), 6.98 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.15 (dd, J= 7.1, 1.9 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 16.2, 7.1 Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.82-1.61 (m, 3H), 1.04-0.96 (m, 1H)。
實例 224(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基-3-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1772
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(4-甲氧基-3-甲基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 224。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1839 (M+H)。
實例 225(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基-3-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1774
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(4-甲氧基-3-甲基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 225。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12 (br s, 1H), 7.77 (dm, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.39 (dm, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.63 (dm, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.56 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.55/1.00 (m+m, 4H), 2.45/2.27 (m+m, 4H), 2.21 (s, 3H)。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1842 (M+H)。
實例 226(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1776
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-氯-4-甲氧基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 226。HRMS C 28H 25NO 3Cl 2: 計算值493.1212；實驗值：494.1277 (M+H)。
實例 227(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1778
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-氯-4-甲氧基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 227。HRMS C 28H 25NO 3Cl 2: 計算值493.1212；實驗值：494.1291 (M+H)。
實例 228(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基-2-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1780
使用 通用程序 18且使用 製劑 6b作為適當的2-溴-茚及(4-甲氧基-2-甲基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 228。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1852 (M+H)。
實例 229(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基-2-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1782
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(4-甲氧基-2-甲基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 229。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.94 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 5.99 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.43/2.10 (t/d, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.05/1.20 (t/d, 4H)。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1833 (M+H)。
實例 230(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1784
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(4-甲氧基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 229。HRMS C 28H 26NO 3Cl: 計算值459.1601；實驗值：460.1675 (M+H)。
實例 231 實例 231A4-(二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基)-3,5-二甲基-1,2-㗁唑
Figure 02_image1786
向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 4aA(150 mg，0.47 mmol，1 eq)、3,5-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2-㗁唑(125 mg，0.56 mmol，1.2 eq)及Cs 2CO 3(304 mg，0.93 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(3 mL)及水(0.75 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (38 mg，0.05 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱2 h。使混合物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈灰白色粉末之 實例 231A(99 mg，0.29 mmol，63%)。LRMS C 21H 23NO 3: 計算值337；實驗值：338 (M+H)。
實例 2314-(3-溴苯胺基)-2'-(3,5-二甲基-1,2-㗁唑-4-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image1788
在N 2下向 實例 231A(99 mg，0.29 mmol，1 eq)於EtOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加催化性10% Pd/C。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH:THF (1:1)洗滌。真空濃縮合併之濾液。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到中間物，其係根據 通用程序 9且隨後根據 通用程序 10，使用3-溴苯胺(22 µL，0.2 mmol，1 eq)作為適當苯胺來處理。獲得非對映異構體之外消旋混合物。使用DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)，用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離來純化，然後在pH 4下進行製備型HPLC，用53至73% MeCN/水之梯度溶離，得到呈外消旋單一非對映異構體形式之主要異構體，即分離為乳白色粉末之 實例 231(4.9 mg，0.01 mmol，5%)。LRMS C 26H 27BrN 2O 3: 計算值 494；實驗值：495 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.31-7.19 (m, 4H), 6.99 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 4H), 1.93-1.67(m, 6H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.50-1.32 (m, 2H)。
實例 232 實例 232A2''-(5-甲基噻吩-3-基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1790
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、4-溴-2-甲基噻吩(205 µL，2.27 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。使混合物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化且隨後在庚烷中濕磨，得到中間物，其根據 通用程序 8a處理，得到分離為橙色固體之 實例 232A(128 mg，0.38 mmol，38%)。LRMS C 21H 22O 2S: 計算值338；實驗值：339 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 4H), 2.48 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.18 (td, J= 13.8, 4.7 Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H)。
實例 232B2''-(5-甲基噻吩-3-基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1792
在N 2下向 實例 232A(128 mg，0.38 mmol，1 eq)於EtOH (4 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加催化性10% Pd/C。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH:THF (1:1)洗滌。真空濃縮合併之濾液。藉由急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 232B(126 mg，0.37 mmol，98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.15 (m, 4H), 6.92 (d, J =1.4 Hz, 1H), 6.22-6.17 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.58 (dd, J =7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 2.83 (dd, J =16.0, 3.8 Hz, 1H), 2.30 (d, J =1.1 Hz, 3H), 1.93-1.71 (m, 4H), 1.64-1.42 (m, 3H), 1.36-1.22 (m, 1H)。
實例 2324-(3-溴苯胺基)-2'-(5-甲基噻吩-3-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1794
使用 通用程序 9且使用 實例 232B(126 mg，0.37 mmol，1 eq)作為適當縮酮，得到中間物，其係根據 通用程序 10，使用3-溴苯胺(38 µL，0.35 mmol，1 eq)作為適當苯胺來處理。獲得非對映異構體之外消旋混合物。使用DCM-濕式PE-AX濾筒(5g)，用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離來純化，且隨後在pH 4下進行製備型HPLC，用65至85% MeCN/水之梯度溶離，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為無色固體之 實例 232(30.3 mg，0.06 mmol，18%)。LRMS C 26H 26BrNO 2S: 計算值495；實驗值：496 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: δ 7.36-7.15 (m, 4H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.92-6.89/6.87-6.84 (m, 1H), 6.79-6.64 (m, 2H), 6.59-6.54/6.51-6.46 (m, 1H), 6.42-6.37/6.16-6.13 (m, 1H), 3.65-3.19 (m, 2H), 3.00-2.90/2.84-2.75 (m, 1H), 2.43-1.11 (m, 11H)。
實例 233 實例 233A2-(3,4-di氯苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1796
向 1 H-茚-2-基硼酸(500 mg，3.13 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.01 g，6.16 mmol，2 eq)及4-溴-1,2-二氯苯(778 mg，3.44mmol，1.1eq)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (256 mg，0.31 mmol)且接著在微波照射下在120℃加熱1 h。真空濃縮混合物，分配於Et 2O與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用庚烷溶離來純化，得到呈灰白色固體之 實例 233A(469 mg，1.80 mmol，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.96 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H)。
實例 233B2''-(3,4-二氯苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1798
使用 通用程序 8a且使用 實例 233A(356 mg，1.36 mmol，1 eq)作為適當的茚，藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至50%DCM/庚烷之梯度溶離純化，得到呈灰白色固體之 實例 233B(398 mg，1.03 mmol，76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.71 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.24 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 2.33 (td, J =13.6, 4.5 Hz, 2H), 2.16 (td, J =13.6, 4.6 Hz, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H)。
實例 233C2'-(3,4-二氯苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1800
向 實例 233B(100 mg，0.26 mmol，1 eq)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(0.77 mL，1.55 mmol，6 eq)且在微波照射下在100℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈灰白色固體之 實例 233C(86.2 mg，0.25 mmol，97%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93-7.88 (m, 1H), 7.77 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 4H), 1.69-1.58 (m, 2H)。
實例 2334-(3-溴苯胺基)-2'-(3,4-二氯苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image1802
使用 通用程序 10且使用 實例 233C(86.2 mg，0.25 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(0.03 mL，0.26 mmol，1 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之混合物。藉由在pH 4下進行製備型HPLC，用80至90% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為黃色固體之呈單一非對映異構體形式之主要異構體 實例 233(3.76 mg，0.01 mmol，3%)。LRMS C 27H 22BrCl 2NO 2: 計算值541；實驗值：542 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.86-7.78 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (td, J= 7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H)。
實例 234 實例 234A2-(3-氯-4-甲基苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1804
向1 H-茚-2-基硼酸(500 mg，3.13 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.01 g，6.16 mmol，2 eq)及4-溴-2-氯-1-甲苯(707 mg，3.44 mmol，1.1eq)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (256 mg，0.31 mmol)且接著在微波照射下在120℃加熱。真空濃縮混合物且分配於Et 2O與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用庚烷溶離來純化，得到分離為灰白色固體之 實例 234A(464 mg，1.93 mmol，62%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J =7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.19 (td, J =7.4, 1.2 Hz, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。
實例 234B2''-(3-氯-4-甲基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1806
使用 通用程序 8a且使用 實例 234A(328 mg，1.36 mmol，1 eq)作為適當的茚，藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至50% DCM/庚烷之梯度溶離純化，得到呈灰白色固體之 實例 234B(360 mg，0.98 mmol，70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76-7.71 (m, 1H), 7.69 (d. J= 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J =7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.97 (s, 4H), 2.41-2.29 (m, 5H), 2.15 (td, J =13.6, 4.6 Hz, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)。
實例 234C2'-(3-氯-4-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1808
向 實例 234B(94.7 mg，0.26 mmol，1 eq)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(0.77 mL，1.55 mmol，6 eq)且在微波照射下在100℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為灰白色蠟狀物之 實例 234C(80.8 mg，0.25 mmol，97%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.92-7.87 (m, 1H), 7.51 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.48-7.31 (m, 4H), 7.23 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 7H), 1.71-1.58 (m, 2H)。
實例 2344-(3-溴苯胺基)-2'-(3-氯-4-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image1810
使用 通用程序 10且使用 實例 234C(80.8 mg，0.25 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(0.03 mL，0.26 mmol，1 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之混合物。藉由在pH 4下進行製備型HPLC，用78至85% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為黃色固體之呈單一非對映異構體形式之主要異構體 實例 234(2.34 mg，0.01 mmol，2%)。LRMS C 28H 25BrClNO 2: 計算值521；實驗值：522 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (td, J= 7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.14 (td, J= 12.8, 3.8 Hz, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H)。
實例 235 實例 235A2-(4-氯-3-甲基苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1812
向1 H-茚-2-基硼酸(500 mg，3.13 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.01 g，6.16 mmol，2 eq)及5-溴-2-氯-1-甲苯(707 mg，3.44 mmol，1.1eq)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (256 mg，0.31 mmol)且接著在微波照射下在120℃加熱。真空濃縮混合物且分配於Et 2O與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用庚烷溶離來純化，得到呈灰白色固體之 實例 235A(450 mg，1.87 mmol，60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74-7.71 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 2.38 (s, 3H)。
實例 235B2''-(4-氯-3-甲基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1814
使用 通用程序 8a且使用 實例 235A(328 mg，1.36 mmol，1 eq)作為適當的茚，藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至50% DCM/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為橙色晶體之 實例 235B(385 mg，1.05 mmol，77%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77-7.72 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.97 (s, 4H), 2.41-2.29 (m, 5H), 2.16 (td, J =13.5, 4.5 Hz, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H)。
實例 235C2'-(4-氯-3-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1816
向 實例 235B(94.7 mg，0.26 mmol，1 eq)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(0.77 mL，1.55 mmol，6 eq)且在微波照射下在100℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為灰白色固體之 實例 235C(82.2 mg，0.25 mmol，99%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.92-7.86 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.23 (td, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 7H), 1.69-1.58 (m, 2H)。
實例 2354-(3-溴苯胺基)-2'-(4-氯-3-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image1818
使用 通用程序 10且使用 實例 235C(82.2 mg，0.25 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(0.03 mL，0.26 mmol，1 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之混合物。藉由在pH 4下進行製備型HPLC，用75至85% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為黃色固體之呈單一非對映異構體形式之主要異構體 實例 235(0.81 mg，0.01 mmol，1%)。LRMS C 28H 25BrClNO 2: 計算值521；實驗值：522 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.80 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.66-2.57 (m, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.31 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.22 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 2.51-2.32 (m, 7H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H)。
實例 236 實例 236A2-(3,5-di氯苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1820
向1 H-茚-2-基硼酸(500 mg，3.13 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.01 g，6.16 mmol，2 eq)及1-溴-3,5-二氯苯(778 mg，3.44 mmol，1.1eq)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (256 mg，0.31 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱。真空濃縮混合物且分配於Et 2O與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用庚烷溶離來純化，得到分離為灰白色固體之 實例 236A(461 mg，1.77 mmol，57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:7.77 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H)。
實例 236B2''-(3,5-二氯苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1822
使用 通用程序 8a且使用 實例 236A(356 mg，1.36 mmol，1 eq)作為適當的茚，藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至50% DCM/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為橙色晶體之 實例 236B(433 mg，1.12 mmol，82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.80-7.74 (m, 3H), 7.60 (t, J =1.8 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.33 (td, J =13.6, 4.5 Hz, 2H), 2.16 (td, J =13.5, 4.6 Hz, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H)。
實例 236C2'-(3,5-二氯苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1824
向 實例 236B(100 mg，0.26 mmol，1 eq)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(0.77 mL，1.55 mmol，6 eq)且在微波照射下在100℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為灰白色固體之 實例 236C(87.7 mg，0.26 mmol，99%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.92-7.88 (m, 1H), 7.63 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.26 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 1.72-1.60 (m, 2H)。
實例 2364-(3-溴苯胺基)-2'-(3,5-二氯苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image1826
使用 通用程序 10且使用 實例 236C(87.7 mg，0.26 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(0.03 mL，0.26 mmol，1 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之混合物。藉由在pH 4下進行製備型HPLC，用75至85% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為黃色固體之呈單一非對映異構體形式之主要異構體 實例 236(4.60 mg，0.01 mmol，3%)。LRM SC 27H 22BrCl 2NO 2: 計算值541；實驗值：542 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.33 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (td, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.14 (td, J= 12.9, 3.9 Hz, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H)。
實例 237 實例 237A2-(3,5-二甲氧基苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1828
向1 H-茚-2-基硼酸(500 mg，3.13 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.01 g，6.16 mmol，2 eq)及1-溴-3,5-二甲氧基苯(747 mg，3.44 mmol，1.1 eq)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (256 mg，0.31 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱。真空濃縮混合物且分配於Et 2O與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至25% DCM/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體之 實例 237A(457 mg，1.81 mmol，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.51-7.46 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.18 (td, J =7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J =2.2 Hz, 2H), 6.45 (t, J =2.2 Hz, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.81 (s, 6H)。
實例 237B2''-(3,5-二甲氧基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1830
使用 通用程序 8a且使用 實例 237A(344 mg，1.36 mmol，1 eq)作為適當的茚，藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至100% DCM/庚烷之梯度溶離純化，得到呈橙色固體之 實例 237B(391 mg，1.03 mmol，76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76-7.71 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.85 (d, J =2.2 Hz, 2H), 6.50 (t, J =2.2 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.16 (td, J =13.6, 4.7 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H)。
實例 237C2'-(3,5-二甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1832
向 實例 237B(97.7 mg，0.26 mmol，1 eq)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(0.77 mL，2 M，1.55 mmol，6 eq)且在微波照射下在100℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈橙色膠狀物之 實例 237C(86.3 mg，0.26 mmol)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.89-7.84 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.56 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 6.53 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H)。
實例 2374-(3-溴苯胺基)-2'-(3,5-二甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image1834
使用 通用程序 10且使用 實例 237C(86 mg，0.26 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(0.03 mL，0.26 mmol，1 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之混合物。藉由在pH 4下進行製備型HPLC，用67至77% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為橙色固體之呈單一非對映異構體形式之主要異構體 實例 237(1.82 mg，0.01 mmol，1%)。LRMS C 29H 28BrNO 4: 計算值 533；實驗值：534 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.78 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 6.74-6.65 (m, 4H), 6.48 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.51-2.30 (m, 4H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 2H)。
實例 238 實例 238A2-(3,5-二甲基苯基)-1 H-茚
Figure 02_image1836
向1 H-茚-2-基硼酸(500 mg，3.13 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.01 g，6.16 mmol，2 eq)及1-溴-3,5-二甲苯(637 mg，3.44 mmol，1.1eq)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (256 mg，0.31 mmol，0.1 eq)且接著在微波照射下在120℃加熱。真空濃縮混合物且分配於Et 2O與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用庚烷溶離來純化，得到呈灰白色固體之 實例 238A(356 mg，1.62 mmol，52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50-7.45 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 6H)。
實例 238B2''-(3,5-二甲基苯基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1838
使用 通用程序 8a且使用 實例 238A(300 mg，1.36 mmol，1 eq)作為適當的茚，藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至50% DCM/庚烷之梯度溶離純化，得到呈橙色玻璃狀物之 實例 238B(375 mg，1.08 mmol，80%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74-7.70 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.43-2.30 (m, 8H), 2.15 (td, J =13.5, 4.7 Hz, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H)。
實例 238C2'-(3,5-二甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1840
向 實例 238B(89.5 mg，0.26 mmol，1 eq)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加2 M HCl水溶液(0.77 mL，1.55 mmol，6 eq)且在微波照射下在100℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈白色固體之 實例 238C(78 mg，0.26 mmol，100%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.90-7.86 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.21 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 10H), 1.71-1.58 (m, 2H)。
實例 2384-(3-溴苯胺基)-2'-(3,5-二甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image1842
使用 通用程序 10且使用 實例 238C(78 mg，0.26 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(0.03 mL，0.26 mmol，1 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之混合物。藉由在pH 4下進行製備型HPLC，用65至75% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為黃色固體之呈單一非對映異構體形式之主要異構體 實例 238(0.9 mg，0.01 mmol，1%)。LRMS C 29H 28BrNO 2: 計算值501；實驗值：502 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 4H), 7.03-6.94 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.72-6.64 (m, 2H), 2.51-2.34 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 2H)。
實例 239 實例 239A2-(1 H-茚-2-基)-5-甲基呋喃
Figure 02_image1844
向烘乾的微波小瓶中添加含 實例 212A(500 mg，2.07 mmol，1 eq)、2-溴-5-甲基呋喃(0.24 mL，2.27 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.35 g，4.13 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (169 mg，0.21 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在120℃加熱1 h。使反應物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(25g矽膠濾筒)，用0至5% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色粉末之 實例 239A(132 mg，0.67 mmol，33%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46-7.41 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.14 (td, J =7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.57 (d, J =3.2 Hz, 1H), 6.21-6.18 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 3H)。
實例 239B2''-(5-甲基呋喃-2-基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1846
使用 通用程序 8a且使用 實例 239A(132 mg，0.67 mmol，1 eq)作為適當的茚，獲得呈紅色固體之 實例 239B(122 mg，0.38 mmol，56%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76-7.71 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.17 (td, J =7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.53 (d, J =3.3 Hz, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 4H), 2.48-2.32 (m, 5H), 2.17 (td, J =13.9, 4.7 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 2H)。
實例 2394-(3-溴苯胺基)-2'-(5-甲基呋喃-2-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1848
在N 2下向 實例 239B(122 mg，0.38 mmol，1 eq)於EtOH (4 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加催化性10% Pd/C。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪2 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用MeOH洗滌。真中濃縮合併之濾液，得到中間物，其係根據 通用程序 9，然後根據 通用程序 10使用3-溴苯胺(39 µL，0.36 mmol，1 eq)作為適當苯胺來處理。獲得非對映異構體之外消旋混合物。使用DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)，用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離來純化，然在pH 4下進行製備型HPLC，用57至67% MeCN/水之梯度溶離，且接著使用DCM-濕式PE-AX濾筒(2 g)，用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離來最終純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為無色泡沫之 實例 239(19 mg, 0.04 mmol, 11%)。LRMS C 26H 26BrNO 3: 計算值479；實驗值：480 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.12 (br s, 1H), 7.39-7.12 (m, 4H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.79-6.63 (m, 2H), 6.60-6.55/6.51-6.46 (m, 1H), 6.19 (br s, 1H), 6.03-5.97 (m, 1H), 5.96-5.92 (m, 1H), 3.55-3.04 (m, 3H), 2.59-1.22 (m, 11H)。
實例 240(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1850
及 實例 241(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1852
使用 通用程序 19且使用 實例 230作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF (1:1)代替含Pt/C之EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 240。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.63 (br s, 1H), 7.31-7.17 (m, 4H), 7.01 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.34/2.94 (m+m, 2H), 2.42-1.23 (m, 8H)。HRMS C 28H 28NO 3Cl: 計算值461.1758；實驗值：462.1820 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 241。HRMS C 28H 28NO 3Cl: 計算值461.1758；實驗值：462.1853 (M+H)。
實例 242(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2 及 實例 243(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image1854
使用 通用程序 19且使用 實例 225作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF (1:1)代替含Pt/C之EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化較早溶離之對映異構體，獲得 實例 243。HRMS C 29H 30NO 3Cl: 計算值475.1914；實驗值：476.1982 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 242。HRMS C 29H 30NO 3Cl: 計算值475.1914；實驗值：476.1984 (M+H)。
實例 244 實例 244A2''-[4-(苯甲氧基)苯基]二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1856
向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 4aA(273 mg，0.85 mmol，1 eq)、4-苯甲氧基苯基硼酸(233 mg，1.02 mmol，1.2 eq)及Cs 2CO 3(554 mg，1.7 mmol，2 eq)之1,4-二㗁烷(4 mL)及水(1 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (69.4 mg，0.08 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在120℃加熱2 h。使反應物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(50g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色粉末之 實例 244A(182 mg，0.43 mmol，50%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74-7.69 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.17 (td, J =7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.00-3.94 (m, 4H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H)。
實例 244B2''-[4-(苯甲氧基)苯基]-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1858
在N 2下向 實例 244A(99 mg，0.29 mmol，1 eq)於EtOH (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加催化性10% Pd/C。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪2 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用MeOH洗滌。真空濃縮合併之濾液。進行急驟層析(5g矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 244B(125 mg，0.29 mmol，68%)。LRMS C 29H 30O 3: 計算值426；實驗值：427 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46-7.41 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 4H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.89-3.78 (m, 4H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 1.94-1.56 (m, 5H), 1.46-1.23 (m, 3H)。
實例 244C2'-[4-(苯甲氧基)苯基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image1860
使用 通用程序 9且使用 實例 244B(125 mg，0.29 mmol，1 eq)作為適當縮酮，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 244C(96 mg，0.25 mmol，86%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 27H 26O 2: 計算值382；實驗值：383 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46-7.28 (m, 7H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.68 (dd, J= 7.6, 4.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 16.3, 7.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J= 16.3, 4.2 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 4H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H)。
實例 2442'-[4-(苯甲氧基)苯基]-4-(3-溴苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1862
使用 通用程序 10且使用 實例 244C(96 mg，0.25 mmol，1 eq)作為適當酮及3-溴苯胺(27 µL，0.25 mmol，1 eq)作為適當苯胺，獲得非對映異構體之外消旋混合物。使用DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)，用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為無色泡沫之 實例 244(23 mg，0.04 mmol，16%)。LRMS C 34H 32BrNO 3: 計算值581；實驗值：582 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47-7.16 (m, 9H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.70 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 5.06-5.00 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.13-1.78 (m, 3H), 1.67-1.51 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 1H)。
實例 245(1 s,4 s)-2'-(1-苯并呋喃-3-基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1864
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及苯并呋喃-3-基硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 245。HRMS C 29H 24NO 3Cl: 計算值469.1445；實驗值：470.1515 (M+H)。
實例 246(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-5-甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1866
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(2-氯-5-甲氧基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 246。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.94 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.41/2.09 (t/d, 4H), 2.05/1.3 (t/d, 4H)。HRMS C 28H 25NO 3Cl 2: 計算值493.1212；實驗值：494.1286 (M+H)。
實例 247(1 s,4 s)-2'-(1-苯并呋喃-5-基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1868
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及2-(苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷作為適當的硼酸酯，獲得 實例 247。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.30 (br s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.56 (br s, 1H), 2.58/1.07 (t/d, 4H), 2.46/2.28 (t/d, 4H)。HRMS C 29H 24NO 3Cl: 計算值469.1445；實驗值：470.1518 (M+H)。
實例 248(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-甲氧基-6-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1870
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(2-甲氧基-6-甲基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 248。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1827 (M+H)。
實例 249(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2,6-二甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1872
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(2,6-二甲基苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 249。HRMS C 29H 28NO 2Cl: 計算值457.1808；實驗值：458.1884 (M+H)。
實例 250(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-6-甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1874
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(2-氯-6-甲氧基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 250。HRMS C 28H 25NO 3Cl 2: 計算值493.1212；實驗值：494.1289 (M+H)。
實例 251(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-4-甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1876
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(2-氯-4-甲氧基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 251。HRMS C 28H 25NO 3Cl 2: 計算值493.1212；實驗值：494.1277 (M+H)。
實例 252(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(5-甲氧基-2-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1878
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(5-甲氧基-2-甲基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 252。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1824 (M+H)。
實例 253(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1880
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-甲氧基苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 253。HRMS C 28H 26NO 3Cl: 計算值 459.1601；實驗值：460.1686 (M+H)。
實例 254(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 255(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1882
及 實例 256(1 r,4 r)-4-苯胺基-2'-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 257(1 r,4 r)-4-苯胺基-2'-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1884
使用 通用程序 19且使用 實例 229作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF (1:1)代替含Pt/C之EtOAc，發生部分脫鹵。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離混合物。兩種外消旋物均經由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 254。HRMS C 29H 30NO 3Cl: 計算值475.1914；實驗值：476.2000 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 255。HRMS C 29H 30NO 3Cl: 計算值 475.1914；實驗值：476.1999 (M+H)。
收集較早溶離之對映異構體作為 實例 256。HRMS C 29H 31NO 3: 計算值441.2304；實驗值：442.2377 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 257。HRMS C 29H 31NO 3: 計算值441.2304；實驗值：442.2386 (M+H)。
實例 258(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 259(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1886
及 實例 260(1 r,4 r)-4-苯胺基-2'-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 261(1 r,4 r)-4-苯胺基-2'-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1888
使用 通用程序 19且使用 實例 246作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF (1:1)代替含Pt/C之EtOAc，發生部分脫鹵。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離混合物。兩種外消旋物均經由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 258。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值495.1368；實驗值：496.1458 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 259。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值495.1368；實驗值：496.1460 (M+H)。
收集較早溶離之對映異構體作為 實例 260。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32 (d, 1H), 7.31-7.19 (m, 4H), 7.00 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.49/2.86 (dd+dd, 2H), 2.40-1.40 (m, 8H)。HRMS C 28H 28NO 3Cl: 計算值461.1758；實驗值：462.1833 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 261。HRMS C 28H 28NO 3Cl: 計算值461.1758；實驗值：462.1839 (M+H)。
實例 262及 實例 263 實例 262A2-(1 H-茚-2-基)-5-甲基噻吩
Figure 02_image1890
向1 H-茚-2-硼酸(500 mg，3.13 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.01 g，6.16 mmol，2 eq)及2-溴-5-甲基噻吩(0.39 mL，3.44 mmol，1.1 eq)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (256 mg，0.31 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在120℃加熱1 h。真空濃縮混合物且分配於Et 2O與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由急驟層析(20g矽膠濾筒)，用0至5% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，然後用Et 2O濕磨，得到分離為白色粉末之 實例 262A(183 mg，0.86 mmol，28%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46-7.41 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 2H), 2.46 (d, J =1.2 Hz, 3H)。
實例 262B2''-(5-甲基噻吩-2-基)二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1892
使用 通用程序 8a且使用 實例 262A(183 mg，0.86 mmol，1 eq)作為適當的茚，獲得呈紫色油狀物之 實例 262B(213 mg，0.63 mmol，73%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76-7.71 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 4H), 2.59-2.45 (m, 5H), 2.19 (td, J =13.8, 4.6 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H)。
實例 262C2''-(5-甲基噻吩-2-基)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image1894
在N 2下向 實例 262B(213 mg，0.63 mmol，1 eq)於EtOH (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加催化性10% Pd/C。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪，直至發生完全轉化。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOH洗滌。真空濃縮合併之濾液，得到分離為灰色固體之外消旋物 實例 262C(187 mg，0.55 mmol，87%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.16 (m, 4H), 6.69 (d, J =3.3 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 5H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.84 (dd, J =15.9, 3.1 Hz, 1H), 2.28 (d, J =1.1 Hz, 3H), 1.93-1.73 (m, 4H), 1.60-1.36 (m, 4H)。
實例 2624-(3-溴苯胺基)-2'-(5-甲基噻吩-2-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸(3種立體異構體之混合物) 及 實例 2634-(3-溴苯胺基)-2'-(5-甲基噻吩-2-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image1896
使用 通用程序 9且使用 實例 262C(187 mg，0.55 mmol，1 eq)作為適當縮酮，得到中間物，其係根據 通用程序 10，使用3-溴苯胺(59 µL，0.54 mmol，1 eq)作為適當苯胺來處理，獲得分離為無色泡沫之非對映異構體之外消旋混合物(38 mg，0.08 mmol，14%)。藉由對掌性層析部分分離立體異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：50:50 MeOH/EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之立體異構體混合物作為 實例 262(3種立體異構體之混合物)。HRMS C 26H 26NO 2SBr: 計算值495.0868；實驗值：496.0947 (M+H)。
收集最後溶離之單一立體異構體作為 實例 263。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33-7.15 (m, 4H), 6.95 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.65 (t, 1H), 3.35/2.90 (dd+dd, 2H), 2.36/2.07/1.92/1.75 (m+m/m+m, 4H), 2.30 (d, 3H), 1.93/1.59/1.52/1.42 (m+m/m+m, 4H)。HRMS C 26H 26NO 2SBr: 計算值495.0868；實驗值：496.0952 (M+H)。
實例 264(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(1-甲基-1 H-吲哚-5-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1898
向烘乾燒瓶中添加含1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吲哚(65 mg，0.25 mmol，1 eq)、 製劑 6a(86 mg，0.20 mmol，0.79 eq)及K 3PO 4(127 mg，0.60 mmol，2.4 eq)之1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.4 mL)。用N 2對混合物充氣，然後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (5 mol%，8 mg)。在微波照射下在120℃加熱混合物1 h。使混合物分配於EtOAc與水之間且用1 M HCl水溶液將pH調節至4，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 264(35 mg，0.07 mmol，36%)。LRMS C 30H 27ClN 2O 2: 計算值482.18；實驗值：483.20 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.78 (br s, 1H), 8.05 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.35 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.30 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.83 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.63 (br s, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.48 (dd, J= 3.1, 0.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H)。
實例 265(1 s,4 s)-2'-(1-苯并呋喃-6-基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1900
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及苯并呋喃-6-基硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 265。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.93 (br s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (dm, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (dm, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.70 (dm, 1H), 6.63 (br s, 1H), 6.58 (dm, 1H), 2.60/1.05 (m+m, 4H), 2.46/2.30 (m+m, 4H)。HRMS C 29H 24NO 3Cl: 計算值469.1445；實驗值：470.1508 (M+H)。
實例 266(1 s,4 s)-2'-(1-苯并呋喃-7-基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1902
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及苯并呋喃-7-基硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 266。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.50 (br s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.84 (dm, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.54 (dm, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.64 (dm, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.56 (br s, 1H), 2.59/1.11 (m+m, 4H), 2.47/2.29 (m+m, 4H)。HRMS C 29H 24NO 3Cl: 計算值469.1445；實驗值：470.1513 (M+H)。
實例 267(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-3-甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1904
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(2-氯-3-甲氧基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 267。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.12 (br s, 1H), 7.76 (dm, 1H), 7.40 (dm, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.34 (dm, 1H), 5.97 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.42/2.05 (m+m, 4H), 2.04/1.29 (m+m, 4H)。HRMS C 28H 25NO 3Cl 2: 計算值493.1212；實驗值：494.1306 (M+H)。
實例 268(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 269(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1906
使用 通用程序 19且使用 實例 251作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF (1:1)代替含Pt/C之EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 268。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.15 (br s, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.47/2.84 (dd+dd, 2H), 2.41-1.34 (m, 8H)。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值 495.1368；實驗值：496.1448 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 269。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值495.1368；實驗值：496.1437 (M+H)。
實例 270(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 271(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1908
使用 通用程序 19且使用 實例 252作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF(1:1)代替含Pt/C之EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 270。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 7.32-7.16 (m, 4H), 7.06 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.19 (br s, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.46/2.79 (dd+dd, 2H), 2.40-1.38 (m, 8H), 2.33 (s, 3H)。HRMS C 29H 30NO 3Cl: 計算值475.1914；實驗值：476.1976 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 271。HRMS C 29H 30NO 3Cl: 計算值475.1914；實驗值：476.1988 (M+H)。
實例 272(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 273(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1910
使用 通用程序 19且使用 實例 253作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF (1:1)代替含Pt/C之EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 272。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 7.32-7.16 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.75 (dm, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.04 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.37/2.96 (m+m, 2H), 2.43-1.28 (m, 8H)。HRMS C 28H 28NO 3Cl: 計算值461.1758；實驗值：462.1834 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 273。HRMS C 28H 28NO 3Cl: 計算值461.1758；實驗值：462.1826 (M+H)。
實例 274(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(1-甲基-1 H-吲哚-5-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1912
在N 2下向 實例 264(35 mg，0.59 mmol，1 eq)於EtOH (3 mL)及 THF(3 mL)中之溶液中添加5% Pt/C (50 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪16 h。混合物經由矽藻土濾片過濾，用EtOAc洗滌。真空濃縮合併之濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為淺黃色固體之外消旋物 實例 274(12 mg，0.02 mmol，34%)。LRMS C 30H 29ClN 2O 2: 計算值484；實驗值：485 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34-7.18 (m, 7H), 6.99 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.55-6.49 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.28 (dd, J= 3.0, 0.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 3H), 1.68-1.55 (m, 3H), 1.41-1.32 (m, 1H)。
實例 275(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(環己-1-烯-1-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1914
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及2-(環己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷作為適當的硼酸酯，獲得 實例 275。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 7.72 (dm, 1H), 7.36 (dm, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.42 (m, 1H), 2.54-0.83 (m, 16H)。HRMS C 27H 28NO 2Cl: 計算值433.1808；實驗值：434.1896 (M+H)。
實例 276(1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 R,4 R)-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚-2-烯-2-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1916
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及[(1 S,4 R)-1,7,7-三甲基-2-雙環[2.2.1]庚-2-烯基]硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 276。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.78 (br s, 1H), 7.71 (dm, 1H), 7.36 (dm, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.39 (br s, 1H), 2.46-0.80 (m, 8H), 2.41 (m, 1H), 1.89/1.00 (m+m, 2H), 1.55/1.12 (m+m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.78 (s, 6H)。HRMS C 31H 34NO 2Cl: 計算值487.2278；實驗值：488.2358 (M+H)。
實例 277(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(環戊-1-烯-1-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1918
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及環戊烯-1-基硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 277。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 7.74 (dm, 1H), 7.40 (dm, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.61 (dm, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.68-0.84 (m, 14H)。HRMS C 26H 26NO 2Cl: 計算值419.1652；實驗值：420.1733 (M+H)。
實例 278(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(5,5-二甲基環戊-1-烯-1-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1920
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及2-(5,5-二甲基環戊烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷作為適當的硼酸酯，獲得 實例 278。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.79 (br s, 1H), 7.73 (dm, 1H), 7.42 (dm, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 2.58-0.78 (m, 8H), 2.4 (m, 2H), 1.72 (t, 2H), 1.25 (s, 6H)。HRMS C 28H 30NO 2Cl: 計算值447.1965；實驗值：448.2050 (M+H)。
實例 279(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 280(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1922
使用 通用程序 19且使用 實例 226作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF (1:1)代替含Pt/C之EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 279。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 7.34-7.16 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.04 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.34/2.95 (dd+dd, 2H), 2.42-1.23 (m, 8H)。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值495.1368；實驗值：496.1436 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 280。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值495.1368；實驗值：496.1432 (M+H)。
實例 281(1 r,2' S,4 S)-2'-(1-苯并呋喃-5-基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1924
及 實例 282(1 r,2' R,4 R)-2'-(1-苯并呋喃-5-基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1926
使用 通用程序 19且使用 實例 247作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF (1:1)代替含Pt/C之EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 281。HRMS C 29H 26NO 3Cl: 計算值471.1601；實驗值：472.1667 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 282。HRMS C 29H 26NO 3Cl: 計算值471.1601；實驗值：472.1664 (M+H)。
實例 283(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1928
使用 通用程序 19且使用 實例 250作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF (1:1)代替含Pt/C之EtOAc，獲得呈外消旋物形式之 實例 283。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值495.1368；實驗值：496.1437 (M+H)。
實例 284(1 r,4 r)-2'-(1-苯并呋喃-3-基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 285(1 r,4 r)-2'-(1-苯并呋喃-3-基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1930
使用 通用程序 19且使用 實例 245作為適當的茚並使用含Pd/C之EtOH/THF (1:1)代替含Pt/C之EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 284。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.62 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (dm, 1H), 7.38-7.23 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.65 (br d, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.42 (dm, 1H), 6.03 (br s, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.41/2.98 (dd+dd, 2H), 2.48-1.41 (m, 8H)。HRMS C 29H 26NO 3Cl: 計算值471.1601；實驗值：472.1683 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 285。HRMS C 29H 26NO 3Cl: 計算值471.1601；實驗值：472.1667 (M+H)。
實例 286(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1932
使用 通用程序 19且使用 實例 248作為適當的茚並使用EtOH/THF (1:1)代替EtOAc，獲得呈外消旋物形式之 實例 286。HRMS C 29H 30NO 3Cl: 計算值475.1914；實驗值：476.1986 (M+H)。
實例 287(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 288(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1934
及 實例 289(1 r,4 r)-2'-(1-苯并呋喃-6-基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 290(1 r,4 r)-2'-(1-苯并呋喃-6-基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1936
使用 通用程序 19且使用 實例 265作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，發生呋喃環之部分飽和。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離混合物。兩種外消旋物均經由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 287。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1836 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 288。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1816 (M+H)。
收集較早溶離之對映異構體作為 實例 289。HRMS C 29H 26NO 3Cl: 計算值471.1601；實驗值：472.1661 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 290。HRMS C 29H 26NO 3Cl: 計算值471.1601；實驗值：472.1678 (M+H)。
實例 291(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 292(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1938
使用 通用程序 19且使用 實例 267作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 291。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值495.1368；實驗值：496.1451 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 292。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值495.1368；實驗值：496.1441 (M+H)。
實例 293(1 r,4 r)-2'-(1-苯并呋喃-7-基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 294(1 r,4 r)-2'-(1-苯并呋喃-7-基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1940
及 實例 295(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 296(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1942
使用 通用程序 19且使用 實例 266作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，發生呋喃環之部分飽和。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離混合物。兩種外消旋物均經由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 293。HRMS C 29H 26NO 3Cl: 計算值471.1601；實驗值：472.1675 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 294。HRMS C 29H 26NO 3Cl: 計算值471.1601；實驗值：472.1666 (M+H)。
收集較早溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 295。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1842 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 296。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1835 (M+H)。
實例 297(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1944
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及對甲苯基硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 297。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.83 (br, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.54 (br, 1H), 2.52/1.03 (t+d, 4H), 2.44/2.29 (td+d, 4H), 2.33 (s, 3H)。HRMS C 28H 26NO 2Cl: 計算值443.1652；實驗值：444.1720 (M+H)。
實例 298(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-氯苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1946
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(4-氯苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 298。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.86 (br, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.54 (br, 1H), 2.44/1.04 (m+d, 4H), 2.44/2.28 (m+d, 4H)。HRMS C 27H 23NO 2Cl 2: 計算值463.1106；實驗值：464.1182 (M+H)。
實例 299(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲氧基-2-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1948
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-甲氧基-2-甲基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 299。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1839 (M+H)。
實例 300(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1950
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-苯氧基苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 300。HRMS C 33H 28NO 3Cl: 計算值521.1758；實驗值：522.1826 (M+H)。
實例 301(1 s,4 s)-2'-(3-苯甲基苯基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1952
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-苯甲基苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 301。HRMS C 34H 30NO 2Cl: 計算值519.1965；實驗值：520.2035 (M+H)。
實例 302(1 s,4 s)-2'-[3-(苯甲氧基)苯基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1954
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-苯甲氧基苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 302。HRMS C 34H 30NO 3Cl: 計算值535.1914；實驗值：536.1976 (M+H)。
實例 303(1 s,4 s)-2'-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1956
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及苯并呋喃-2-基硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 303。HRMS C 29H 24NO 3Cl: 計算值469.1445；實驗值：470.1519 (M+H)。
實例 304(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1958
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-羥苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 304。HRMS C 27H 24NO 3Cl: 計算值445.1445；實驗值：446.1517 (M+H)。
實例 305(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-苯基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1960
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及苯基硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 305。HRMS C 27H 24NO 2Cl: 計算值 429.1496；實驗值：430.1564 (M+H)。
實例 306(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 307(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1962
使用 通用程序 19且使用 實例 297作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 306。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 7.31-7.15 (m, 4H), 7.01 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.52 (dm, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.01 (br s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.35/2.95 (m+m, 2H), 2.43-1.23 (m, 8H), 2.23 (s, 3H)。HRMS C 28H 28NO 2Cl: 計算值445.1808；實驗值：446.1868 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 307。HRMS C 28H 28NO 2Cl: 計算值445.1808；實驗值：446.1880 (M+H)。
實例 308(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3,5-二甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1964
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3,5-二甲氧基苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 308。HRMS C 29H 28NO 4Cl: 計算值489.1707；實驗值：490.1784 (M+H)。
實例 309(1 s,4 s)-2'-[4-(苯甲氧基)苯基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1966
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(4-苯甲氧基苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 309。HRMS C 34H 30NO 3Cl: 計算值535.1914；實驗值：536.1998 (M+H)。
實例 310(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲氧基-5-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1968
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-甲氧基-5-甲基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 310。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值 473.1758；實驗值：474.1835 (M+H)。
實例 311(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氯苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1970
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(2-氯苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 311。HRMS C 27H 23NO 2Cl 2: 計算值463.1106；實驗值：464.1172 (M+H)。
實例 312(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(三氟甲基)苯基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1972
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及[3-(三氟甲基)苯基]硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 312。HRMS C 28H 23NO 2F 3Cl: 計算值497.1369；實驗值：498.1435 (M+H)。
實例 313(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-乙氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1974
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-乙氧基苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 313。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1821 (M+H)。
實例 314(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(三氟甲氧基)苯基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1976
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 314。HRMS C 28H 23NO 3F 3Cl: 計算值513.1318；實驗值：514.1340 (M+H)。
實例 315(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1978
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 315。HRMS C 30H 30NO 4Cl: 計算值503.1863；實驗值：504.1949 (M+H)。
實例 316(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-甲基噻吩-2-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1980
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基-2-噻吩基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷作為適當的硼酸酯，獲得 實例 316。HRMS C 26H 24NO 2SCl: 計算值449.1216；實驗值：450.1298 (M+H)。
實例 317(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(5-苯基呋喃-2-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1982
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及4,4,5,5-四甲基-2-(5-苯基-2-呋喃基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷作為適當的硼酸酯，獲得 實例 317。HRMS C 31H 26NO 3Cl: 計算值495.1601；實驗值：496.1675 (M+H)。
實例 318(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(5-甲基噻吩-3-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1984
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(5-甲基-3-噻吩基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 318。HRMS C 26H 24NO 2SCl: 計算值449.1216；實驗值：450.1297 (M+H)。
實例 319(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-氯苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 320(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-氯苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1986
使用 通用程序 19且使用 實例 298作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 319。HRMS C 27H 25NO 2Cl 2: 計算值465.1262；實驗值：466.1330 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 320。HRMS C 27H 25NO 2Cl 2: 計算值465.1262；實驗值：466.1343 (M+H)。
實例 321(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 322(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image1988
使用 通用程序 19且使用 實例 299作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 321。HRMS C 29H 30NO 3Cl: 計算值475.1914；實驗值：476.1994 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 322。HRMS C 29H 30NO 3Cl: 計算值475.1914；實驗值：476.1981 (M+H)。
實例 323(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1990
及 實例 324(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1992
使用 通用程序 19且使用 實例 300作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 323。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32-7.15 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.03 (tm, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (br, 3H), 6.87 (dm, 2H), 6.81 (dm, 1H), 6.74 (br, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.04 (br s, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.32/3.02 (dd+dd, 2H), 2.42-1.27 (m, 8H)。HRMS C 33H 30NO 3Cl: 計算值523.1914；實驗值：524.1990 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 324。HRMS C 33H 30NO 3Cl: 計算值523.1914；實驗值：524.1988 (M+H)。
實例 325(1 r,2' S,4 S)-2'-(3-苯甲基苯基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1994
及 實例 326(1 r,2' R,4 R)-2'-(3-苯甲基苯基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image1996
使用 通用程序 19且使用 實例 301作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 325。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 7.30-7.17 (m, 4H), 7.17-6.82 (m, 9H), 7.02 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.43 (dm, 1H), 5.98 (br s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.33/2.99 (m+dd, 2H), 2.41-1.17 (m, 8H)。HRMS C 34H 32NO 2Cl: 計算值 521.2122；實驗值：522.2191 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 326。HRMS C 34H 32NO 2Cl: 計算值521.2122；實驗值：522.2185 (M+H)。
實例 327(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-苯基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2 及 實例 328(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-苯基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image1998
使用 通用程序 19且使用 實例 305作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 327。HRMS C 27H 26NO 2Cl: 計算值431.1652；實驗值：432.1730 (M+H)。
收集較早溶離之對映異構體作為 實例 328。HRMS C 27H 26NO 2Cl: 計算值431.1652；實驗值：432.1724 (M+H)。
實例 329(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(呋喃-3-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2000
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及2-(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷作為適當的硼酸酯，獲得 實例 329。HRMS C 25H 22NO 3Cl: 計算值419.1288；實驗值：420.1351 (M+H)。
實例 330(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(噻吩-3-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2002
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及3-噻吩基硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 330。HRMS C 25H 22NO 2SCl: 計算值435.1060；實驗值：436.1135 (M+H)。
實例 331(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-氯-5-甲氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2004
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-氯-5-甲氧基-苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 331。HRMS C 28H 25NO 3Cl 2: 計算值493.1212；實驗值：494.1300 (M+H)。
實例 332(1 r,2' S,4 S)-2'-[3-(苯甲氧基)苯基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2006
及 實例 333(1 r,2' R,4 R)-2'-[3-(苯甲氧基)苯基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2008
使用 通用程序 19且使用 實例 302作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 332。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 7.38-7.16 (m, 9H), 7.11 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.62 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.01 (br s, 1H), 4.99/4.97 (d+d, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.36/2.69 (m+m, 2H), 2.42-1.24 (m, 8H)。HRMS C 34H 32NO 3Cl: 計算值 537.2071；實驗值：538.2134 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 333。HRMS C 34H 32NO 3Cl: 計算值537.2071；實驗值：538.2141 (M+H)。
實例 334(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-氯苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2010
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(3-氯苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 334。HRMS C 27H 23NO 2Cl 2: 計算值463.1106；實驗值：464.1164 (M+H)。
實例 335(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2012
使用 通用程序 18且將 製劑 6a用作適當的2-溴-茚及將4,4,5,5-四甲基-2-(間甲苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷用作適當的硼酸酯，獲得 實例 335。HRMS C 28H 26NO 2Cl: 計算值443.1652；實驗值：444.1735 (M+H)。
實例 336(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3,5-二甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2014
使用 通用程序 19且使用 實例 308作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 336。HRMS C 29H 30NO 4Cl: 計算值491.1863；實驗值：492.1947 (M+H)。
實例 337(1 r,2' R,4 R)-2'-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2016
及 實例 338(1 r,2' S,4 S)-2'-(1-苯并呋喃-2-基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2018
使用 通用程序 19且使用 實例 303作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 337。HRMS C 29H 26NO 3Cl: 計算值471.1601；實驗值：472.1681 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 338。HRMS C 29H 26NO 3Cl: 計算值471.1601；實驗值：472.1689 (M+H)。
實例 339 實例 339A(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(環丙基甲氧基)苯基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸環丙基甲酯
Figure 02_image2020
將 實例 304(0.452 mg，1 mmol)溶解於無水丙酮(10 mL)中。添加溴甲基環丙烷(290 µL，3 mmol)及K 2CO 3(0.522 g，4 mmol)且在50℃攪拌混合物。在反應期間添加數份初始量之溴甲基環丙烷及K 2CO 3以達到可接受轉化。使混合物冷卻至室溫，添加水及鹽水。用2 M HCl水溶液將pH設定為6至7。用DCM萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物，獲得 實例 339A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.85-6.58 (m, 13H), 6.60 (s, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.85 (d, 2H), 2.56/1.06 (t+d, 4H), 2.47/2.30 (td+d, 4H), 1.24 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 0.58/0.33 (m+m, 4H), 0.47/0.23 (m+m, 4H)。HRMS C 35H 36ClNO 3: 計算值 553.2383；實驗值554.2462 (M+H)。
實例 339(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(環丙基甲氧基)苯基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2022
使用 通用程序 33a且將 實例 339A用作適當的酯，獲得 實例 339。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 7.82-7.17 (m, 4H), 7.35 (dm, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.89 (dm, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 3.85 (d, 2H), 2.54/1.04 (m+m, 4H), 2.44/2.27 (m+m, 4H), 1.24 (m, 1H), 0.85/0.33 (m+m, 4H)。HRMS C 31H 30NO 3Cl: 計算值499.1914；實驗值：500.1992 (M+H)。
實例 340(1 s,4 s)-2'-(1-苯并呋喃-4-基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2024
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及2-(苯并呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷作為適當的硼酸酯，獲得 實例 340。HRMS C 29H 24NO 3Cl: 計算值469.1445；實驗值：470.1510 (M+H)。
實例 341(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-苯氧基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2026
使用 通用程序 18且使用 製劑 6a作為適當的2-溴-茚及(4-苯氧基苯基)硼酸作為適當的硼酸，獲得 實例 341。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.48 (br s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.82-7.03 (m, 9H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.50 (br s, 1H), 2.48/1.03 (m+m, 4H), 2.44/2.28 (m+m, 4H)。HRMS C 33H 28NO 3Cl: 計算值521.1758；實驗值：522.1827 (M+H)。
實例 342(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{4-[(吡啶-4-基)氧基]苯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2028
將 製劑 12a(460 mg，1 mmol)溶解於DMF (3 mL)中。添加4-氟吡啶鹽酸鹽(400 mg，3 mmol)及Cs 2CO 3(814 mg，2.5 mmol)。在80℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋。過濾沈澱物，用水洗滌且減壓乾燥。隨後，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 342。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.86 (br s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.80 (dm, 1H), 7.48-7.20 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.63 (dm, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.53 (br s, 1H), 2.48/1.06 (m+m, 4H), 2.45/2.29 (m+m, 4H)。HRMS C 32H 27N 2O 3Cl: 計算值522.1710；實驗值：523.1770 (M+H)。
實例 343(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-氯苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 344(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-氯苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2030
使用 通用程序 19且使用 實例 334作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 343。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 7.34-6.96 (m, 8H), 7.01 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.36/2.99 (dd+dd, 2H), 2.42-1.24 (m, 8H)。HRMS C 27H 25NO 2Cl 2: 計算值465.1262；實驗值：466.1336 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 344。HRMS C 27H 25NO 2Cl 2: 計算值465.1262；實驗值：466.1324 (M+H)。
實例 345(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 346(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2032
使用 通用程序 19且使用 實例 335作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 345。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.63 (br s, 1H), 7.33-7.16 (m, 4H), 7.12-6.77 (m, 4H), 7.01 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.01 (br s, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.34/2.98 (m+dd, 2H), 2.43-1.25 (m, 8H), 2.21 (s, 3H)。HRMS C 28H 28NO 2Cl: 計算值445.1808；實驗值：446.1884 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 346。HRMS C 28H 28NO 2Cl: 計算值445.1808；實驗值：446.1890 (M+H)。
實例 347(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 348(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2034
使用 通用程序 19且使用 實例 331作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 347。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.85/6.65/6.56 (t+br s+br s, 3H), 6.54 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.07 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.35/2.96 (dd+dd, 2H), 2.41-1.29 (m, 8H)。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值495.1368；實驗值：496.14312 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 348。HRMS C 28H 27NO 3Cl 2: 計算值495.1368；實驗值：496.1436 (M+H)。
實例 349(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{4-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2036
使用 通用程序 32且將 製劑 12a用作適當的茚及將4-吡啶基甲醇用作適當的醇，獲得 實例 349。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.81-7.14 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.64 (dm, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.53 (br s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.49/1.00 (m+m, 4H), 2.44/2.27 (m+m, 4H)。HRMS C 33H 29N 2O 3Cl: 計算值536.1866；實驗值：537.1934 (M+H)。
實例 350(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{4-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2038
使用 通用程序 32且將 製劑 12a用作適當的茚及將3-吡啶基甲醇用作適當的醇，獲得 實例 350。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.86 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.56 (dm, 1H), 7.90 (dm, 1H), 7.81-7.15 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.65 (dm, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.48/1.01 (m+m, 4H), 2.44/2.28 (m+m, 4H)。HRMS C 33H 29N 2O 3Cl: 計算值536.1866；實驗值：537.1934 (M+H)。
實例 351(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{4-[(吡啶-3-基)氧基]苯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2040
將 製劑 12a(230 mg，0.5 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。添加3-碘吡啶(103 mg，0.5 mmol)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(46 mg，0.25 mmol)、CuI (5 mg，0.025mmol)及Cs 2CO 3(244 mg，0.75 mmol)。在60℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫，將其直接注射至管柱中且經由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑純化。隨後，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 351。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.39 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.82-7.17 (m, 4H), 7.51 (dm, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.50 (br s, 1H), 2.46/1.02 (m+m, 4H), 2.43/2.28 (m+m, 4H)。HRMS C 32H 27N 2O 3Cl: 計算值522.1710；實驗值：523.1782 (M+H)。
實例 352(1 r,4 r)-2'-[4-(苯甲氧基)苯基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 353(1 r,4 r)-2'-[4-(苯甲氧基)苯基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2042
使用 通用程序 19且使用 實例 309作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 352。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.58 (br, 1H), 7.45-7.29 (m, 5H), 7.30-7.17 (m, 4H), 7.01 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.03 (br, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.35/2.94 (m+m, 2H), 2.43-1.25 (m, 8H)。HRMS C 34H 32NO 3Cl: 計算值537.2071；實驗值：538.2131 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 353。HRMS C 34H 32NO 3Cl: 計算值537.2071；實驗值：538.2144 (M+H)。
實例 354(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(環丙基甲氧基)苯基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 355(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(環丙基甲氧基)苯基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2044
使用 通用程序 19且使用 實例 339作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷 + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 354。HRMS C 31H 32NO 3Cl: 計算值501.2071；實驗值：502.2143 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 355。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.62 (br, 1H), 7.33-7.15 (m, 4H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.59 (br d, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.04 (br, 1H), 3.70/3.68 (d+d, 2H), 3.36/2.96 (m+m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.42-1.29 (m, 8H), 1.13 (m, 1H), 0.51/0.25 (m+m, 4H)。HRMS C 31H 32NO 3Cl: 計算值501.2071；實驗值：502.2152 (M+H)。
實例 356(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(5-苯基呋喃-2-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2046
及 實例 357(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(5-苯基呋喃-2-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2048
使用 通用程序 19且使用 實例 317作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 356。HRMS C 31H 28NO 3Cl: 計算值497.1758；實驗值：498.1832 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 357。HRMS C 31H 28NO 3Cl: 計算值497.1758；實驗值：498.1843 (M+H)。
實例 358(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2050
及 實例 359(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2052
使用 通用程序 19且使用 實例 341作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 358。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br, 1H), 7.36-7.17 (m, 4H), 7.36 (dm, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.99 (t, 1H), 6.94 (dm, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.51 (br s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.03 (br, 1H), 3.39 (t, 1H), 3.31/3.06 (dd+dd, 2H), 2.44-1.26 (m, 8H)。HRMS C 33H 30NO 3Cl: 計算值523.1914；實驗值：524.1979 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 359。HRMS C 33H 30NO 3Cl: 計算值523.1914；實驗值：524.1984 (M+H)。
實例 360 實例 360A4-[(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-4-(甲氧基羰基)螺[環己烷-1,1'-茚]-2'-基]-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-甲酸三級丁酯
Figure 02_image2054
使用 通用程序 18且使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2 H-吡啶-1-甲酸三級丁酯作為適當的硼酸酯，獲得 實例 360A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 (br, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (br, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 2.50-2.15 (m, 8H), 0.94 (br d, 2H)。
實例 360B(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2056
將 實例 360A(1.053 g，1.91 mmol)溶解於DCM (20 mL)中。添加TFA (2 mL)且在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。減壓濃縮混合物，隨後添加MeOH (NH 3，1.2%，40 mL)且再次減壓濃縮混合物。經由急驟層析使用DCM及MeOH (1.2%)作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 360B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.19 (td, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 (br, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.32 (br, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (br, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.50-2.22 (br, 8H), 0.94 (br d, 2H)。
實例 360C(1 r,4 r)-2'-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2058
將 實例 360B(0.400 g，0.89 mmol)溶解於DCE (6 mL)中。添加苯甲醛(0.117 mL，1.15 mmol)、Na(OAc) 3H (0.377 g，1.78 mmol)及AcOH (0.51 mL)且在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。減壓濃縮混合物，隨後添加MeOH且再次減壓濃縮混合物，獲得 實例 360C。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。LRMS C 34H 35N 2O 2Cl: 計算值538.2；實驗值：539.2 (M+H)。
實例 360(1 r,4 r)-2'-(1-苯甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2060
使用 通用程序 33a且將 實例 360C用作適當的酯，獲得 實例 360。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.84 (br, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.44 (br, 1H), 6.30 (br, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.13 (br, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.47-0.83 (m, 8H), 2.42 (br, 2H)。HRMS C 33H 33N 2O 2Cl: 計算值524.2231；實驗值：525.2302 (M+H)。
實例 361 實例 361A4-(苯并呋喃-4-基)吡啶
Figure 02_image2062
向微波小瓶中裝入4-溴苯并呋喃(1.43 g，7.26 mmol)、4-吡啶基硼酸(1.071 g，8.71 mmol)、Cs 2CO 3(3.548 g，10.9 mmol)、二㗁烷(15 mL)及水(7 mL)。用N 2吹掃小瓶，然後添加Ataphos (0.257 g，0.363 mmol)。在微波照射下在110℃加熱混合物15 min。用鹽水稀釋混合物且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗中間物，獲得 實例 361A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.72-8.69 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.17 (m, 1H)。
實例 361B[4-(4-吡啶基)苯并呋喃-2-基]硼酸
Figure 02_image2064
在N 2氛圍下將 實例 361A(0.195 g，1 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且隨後逐滴添加含 nBuLi之己烷(2.5 M，0.42 mL，1.05 mmol)。30分鐘後，逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(0.224 mL，1.1 mmol)。10 min後，移除冷卻浴且使混合物緩慢升溫至室溫。隨後在室溫下攪拌混合物1 h，接著將其用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且用THF萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗中間物，獲得 實例 361B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.73 (d, 2H), 8.65 (s, 2H), 7.23-7.67 (m, 4H), 7.53-7.47 (m, 2H)。
實例 361(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[4-(吡啶-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2066
使用 通用程序 18且將 製劑 6a用作適當的2-溴-茚及將 實例 361B用作適當的硼酸，獲得 實例 361。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.93 (br s, 1H), 8.85 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.58-6.52 (m, 3H), 2.60/1.16 (t+d, 4H), 2.50/2.29 (t+d, 4H)。HRMS C 34H 27N 2O 3Cl: 計算值546.1710；實驗值：547.1772 (M+H)。
實例 362(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2068
使用 通用程序 32且將 製劑 12b用作適當的茚及將4-吡啶基甲醇用作適當的醇，獲得 實例 362。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.81 (br s, 1H), 8.59 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.55 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.57/1.05 (t+d, 4H), 2.45/2.29 (t+d, 4H)。HRMS C 33H 29N 2O 3Cl: 計算值536.1866；實驗值：537.1934 (M+H)。
實例 363(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2070
使用 通用程序 32且將 製劑 12b用作適當的茚及將3-吡啶基甲醇用作適當的醇，獲得 實例 363。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7.90 (dt, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.57/1.04 (t+d, 4H), 2.45/2.27 (t+d, 4H)。HRMS C 33H 29N 2O 3Cl: 計算值536.1866；實驗值：537.1932 (M+H)。
實例 364(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{4-[(吡啶-4-基)氧基]苯基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 365(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{4-[(吡啶-4-基)氧基]苯基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2072
使用 通用程序 19且使用 實例 342作為適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 364。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br, 1H), 8.43 (dm, 2H), 7.40-7.16 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.87 (dm, 2H), 6.52 (dm, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.08 (br, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.31/3.11 (dd+dd, 2H), 2.45-1.28 (m, 8H)。HRMS C 32H 29N 2O 3Cl: 計算值524.1866；實驗值：525.1929 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 365。HRMS C 32H 29N 2O 3Cl: 計算值524.1866；實驗值：525.1928 (M+H)。
實例 366 實例 366A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-(3-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2074
使用 通用程序 18且將 製劑 18aI用作適當的2-溴-茚及將4,4,5,5-四甲基-2-(間甲苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷作為適當的硼酸酯，獲得 實例 366A。LRMS C 30H 30NO 3Cl: 計算值487.2；實驗值：488.1 (M+H)。
實例 366(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-(3-甲基苯基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2076
使用 通用程序 33a且將 實例 366A用作適當的酯，獲得 實例 366。HRMS C 29H 28NO 3Cl: 計算值473.1758；實驗值：474.1826 (M+H)。
實例 367(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{4-[(吡啶-3-基)氧基]苯基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2078
使用 通用程序 19且將 實例 351用作適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得呈外消旋物形式之 實例 367。HRMS C 32H 29N 2O 3Cl: 計算值524.1866；實驗值：525.1928 (M+H)。
實例 368 實例 368A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-羥苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2080
使用 通用程序 19且將 實例 349用作適當的茚並使用AcOH代替EtOAc，獲得呈外消旋物形式之 實例 368A。LRMS C 27H 26NO 3Cl: 計算值447.2；實驗值：448.1 (M+H)。
實例 368B(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-羥苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體1
Figure 02_image2082
使用 通用程序 17a且將 實例 368A用作適當胺基酸，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：庚烷/EtOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 368B。LRMS C 28H 28NO 3Cl: 計算值461.2；實驗值：462.1 (M+H)。
實例 368(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{4-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2084
使用 通用程序 32且將 實例 368B用作適當茚烷及將3-吡啶基甲醇用作適當的醇，獲得 實例 368。HRMS C 33H 31N 2O 3Cl: 計算值538.2023；實驗值：539.2095 (M+H)。
實例 369(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{4-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2086
使用 通用程序 32且將 實例 368B用作適當茚烷及將4-吡啶基甲醇用作適當的醇，獲得 實例 369。HRMS C 33H 31N 2O 3Cl: 計算值538.2023；實驗值：539.2098 (M+H)。
實例 372(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2088
使用 通用程序 32且將 製劑 12c用作適當的酯及將3-吡啶基甲醇用作適當的醇，獲得 實例 372。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 7.76 (dm, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 4H), 7.13 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.86 (dm, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.63 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.01 (br s, 1H), 5.06/5.03 (d+d, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.35/2.96 (m+m, 2H), 2.42-1.22 (m, 8H)。HRMS C 33H 31N 2O 3Cl: 計算值538.2023；實驗值：539.2091 (M+H)。
實例 373(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2090
使用 通用程序 32且將 製劑 12c用作適當的酯及將4-吡啶基甲醇用作適當的醇，獲得 實例 373。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 4H), 7.13 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.83 (dm, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.09/5.05 (d+d, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.35/2.96 (m+m, 2H), 2.42-1.20 (m, 8H)。HRMS C 33H 31N 2O 3Cl: 計算值538.2023；實驗值：539.2090 (M+H)。
實例 374(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(吡啶-3-基)氧基]苯基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2092
將 製劑 12c(46 mg，0.1 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。添加3-碘吡啶(21 mg，0.1 mmol)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(9 mg，0.05 mmol)、CuI (1 mg，0.005 mmol)及Cs 2CO 3(49 mg，0.15 mmol)。在60℃攪拌混合物。在2天之後，所有試劑再次以與第一次同時相同的量添加且攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫，將其注射至管柱中且經由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑純化。隨後，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 374。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.6 (br s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.31-7.14 (m, 6H), 7.27 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.93 (br d, 1H), 6.88 (dm, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.04 (br s, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.33/3.03 (dd+dd, 2H), 2.43-1.26 (m, 8H)。HRMS C 32H 29N 2O 3Cl: 計算值524.1866；實驗值：525.1941 (M+H)。
實例 375 實例 375A4-(苯并呋喃-5-基)吡啶
Figure 02_image2094
向微波小瓶中裝入5-溴苯并呋喃(1.041 g，5.28 mmol)、4-吡啶基硼酸(0.779 g，6.34 mmol)、Cs 2CO 3(2.580 g，7.92 mmol)、二㗁烷(15 mL)及水(7 mL)。用N 2吹掃小瓶，然後添加Ataphos (0.187 g，0.264 mmol)。在微波照射下在110℃加熱混合物15 min。使混合物冷卻至室溫，將其直接注入管柱中且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，得到 實例 375A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.63 (dd, 2H), 8.11 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.76-7.30 (m, 4H), 7.05 (d, 1H)。
實例 375B[5-(4-吡啶基)苯并呋喃-2-基]硼酸
Figure 02_image2096
在N 2氛圍下將 實例 375A(0.213 g，1.09 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且隨後逐滴添加含 nBuLi之己烷(2.5 M，0.48 mL，1.2 mmol)。30分鐘後，逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(0.255 mL，1.25 mmol)。10 min後，移除冷卻浴且使混合物緩慢升溫至室溫。反應混合物未經進一步處理即在下一步驟中用作 實例 375B。LRMS C 13H 10BNO 3: 計算值239.14；實驗值：240.2 (M+H)。
實例 375(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[5-(吡啶-4-基)-1-苯并呋喃-2-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2098
使用 通用程序 18且將 製劑6a用作適當的2-溴-茚及將 實例 375B用作適當的硼酸，獲得 實例 375。HRMS C 34H 27N 2O 3Cl: 計算值546.1710；實驗值：547.1770 (M+H)。
實例 376(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(吡啶-4-基)氧基]苯基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2100
將 製劑 12c(46 mg，0.1 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。添加4-碘吡啶(42 mg，0.2 mmol)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(18 mg，0.1 mmol)、CuI (2 mg，0.01 mmol)及Cs 2CO 3(98 mg，0.3 mmol)。在90℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫，將其注射至管柱中且經由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑純化。隨後，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 376。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.55 (br s, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.36-7.15 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 7.05 (br d, 1H), 7.01 (dm, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.89 (br s, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.52 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.02 (br s, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.30/3.09 (dd+dd, 2H), 2.43-1.25 (m, 8H)。HRMS C 32H 29N 2O 3Cl: 計算值524.1866；實驗值：525.1943 (M+H)。
實例 377(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(吡啶-4-基)氧基]苯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2102
將 製劑 12b(115 mg，0.25 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。添加4-碘吡啶(51 mg，0.25 mmol)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(23 mg，0.125 mmol)、CuI (3 mg，0.013mmol)及Cs 2CO 3(122 mg，0.375 mmol)。在90℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋。過濾沈澱物，用水洗滌且減壓乾燥。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物。隨後，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 377。HRMS C 32H 27N 2O 3Cl: 計算值522.1710；實驗值：523.1785 (M+H)。
實例 378(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-(3-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 379(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-(3-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2104
使用 通用程序 33a且將 製劑 18aK用作適當的酯，獲得 實例 378。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.57 (br s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.86 (dm, 1H), 6.81 (dm, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.03 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (dd, 1H), 3.26/2.90 (dd+dd, 2H), 2.41-1.25 (m, 8H)。HRMS C 34H 32NO 4Cl: 計算值553.2020；實驗值：554.2083 (M+H)。
使用 通用程序 33a且將 製劑 18aL用作適當的酯，獲得 實例 379。HRMS C 34H 32NO 4Cl: 計算值553.2020；實驗值：554.2091 (M+H)。
實例 384(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基乙氧基)-2'-(3-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2106
使用 通用程序 32且使用 製劑 18a作為適當茚烷及2-甲氧基乙醇作為適當的醇，獲得 實例 384。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.03 (dm, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.81 (dm, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.39 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.25/2.91 (dd+dd, 2H), 2.40-1.25 (m, 8H)。HRMS C 36H 36NO 5Cl: 計算值597.2282；實驗值：598.2353 (M+H)。
實例 385(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲基丙氧基)-2'-(3-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2108
使用 通用程序 32且使用 製劑 18a作為適當茚烷及2-甲基丙-1-醇作為適當的醇，獲得 實例 385。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.87 (dm, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.81 (dm, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.07 (br s, 1H), 3.71/3.69 (m+m, 2H), 3.41 (dd, 1H), 3.26/2.89 (dd+dd, 2H), 2.41-1.25 (m, 8H), 2.01 (m, 1H), 0.99 (d, 6H)。HRMS C 37H 38NO 4Cl: 計算值595.2490；實驗值：596.2562 (M+H)。
實例 386(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-(3-苯氧基苯基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,18'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2110
使用 通用程序 32且使用 製劑 18a作為適當茚烷及EtOH作為適當的醇，獲得 實例 386。HRMS C 35H 34NO 4Cl: 計算值567.2177；實驗值：568.2267 (M+H)。
實例 387(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基苯基)-6'-[(丙烷-2-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2112
使用 通用程序 32且使用 製劑 18a作為適當茚烷及 iPrOH作為適當的醇，獲得 實例 387。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.24 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.89 (br d, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.82 (dm, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (br s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.04 (br, 1H), 4.53 (sept., 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.22/2.92 (dd+dd, 2H), 2.40-1.27 (m, 8H), 1.27/1.26 (d+d, 6H)。HRMS C 36H 36NO 4Cl: 計算值581.2333；實驗值：582.2407 (M+H)。
實例 393(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-苯基丁基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2114
向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 6a(110 mg，0.25 mmol，1 eq)及AtaPhos (4 mg，0.01 mmol，0.02 eq)之THF (2 mL)。添加1-甲基咪唑(41 µL，0.51 mmol，2 eq)，然後添加氯化4-(苯基)丁基鋅(1.02 mL，0.5 M於THF中，0.51 mmol，2 eq)，且接著在微波照射下在110℃加熱1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用15至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色粉末之 實例 393(51 mg，0.1 mmol，41%)。LRMS C 31H 32ClNO 2: 計算值485；實驗值：486 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.79 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.13 (m, 7H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 2.64 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.28-2.07 (m, 6H), 1.74-1.59 (m, 4H), 0.91-0.82 (m, 2H)。
實例 394(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(4-苯基丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2116
在N 2氛圍下向 實例 393(97 mg，0.2 mmol，1 eq)於EtOH (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加Pt/C (39 mg，0.01 mmol，0.05 eq)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪48 h。反應物經由矽藻土過濾，用EtOH溶離且接著減壓濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，然後藉由在pH 9下進行製備型HPLC來純化，得到呈無米色固體之外消旋物 實例 394(4.4 mg，0.01 mmol，5%)。LRMS C 31H 34ClNO 2: 計算值487；實驗值：488 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.33 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.22-7.10 (m, 6H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 6.16 (br s, 1H), 2.93 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.01-1.78 (m, 4H), 1.77-1.10 (m, 9H)。
實例 395(1 r,4 r)-2'-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2118
向烘乾燒瓶中添加含 製劑 8a(100 mg，0.24 mmol，1 eq)之THF (4 mL)。分批添加NaH (60%分散液；29 mg，0.73 mmol，3 eq)且在0℃攪拌混合物5 min。添加BnBr (87 µL，0.73 mmol，3 eq)且在室溫下攪拌混合物48 h。將反應物用水淬滅，用DCM萃取，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。向中間物於MeOH (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (82 mg，1.94 mmol，8 eq)且在微波照射下在120℃加熱混合物40 min。使反應物冷卻至室溫，且分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到固體，將該固體在庚烷及Et 2O中濕磨。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥，得到呈白色粉末之 實例 395(32.4 mg，0.07 mmol，27%)。LRMS C 30H 30ClNO 3: 計算值487；實驗值：488 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 6H), 7.23 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.74 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 4H), 0.93-0.84 (m, 2H)。
實例 396(1 r,4 r)-2'-[2-(苯甲氧基)乙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2120
向烘乾燒瓶中添加含 製劑 8bA(134 mg，0.32 mmol，1 eq)之THF (4 mL)。添加NaH (60%分散液；23 mg，0.97 mmol，3 eq)且攪拌混合物5 min，隨後添加BnBr (116 µL，0.97 mmol，3 eq)。在室溫下攪拌混合物18 h且隨後分配於DCM與水之間。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。向溶解於MeOH (3 mL)、THF (0.5 mL)及水(0.3 mL)中之中間物中添加LiOH×H 2O (109 mg，2.59 mmol，8 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物1 h。使反應物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間，用2 M HCl水溶液酸化，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到固體。將固體溶解於極少DCM中，接著裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮，得到呈白色固體之外消旋混合物 實例 396(28.4 mg，0.06 mmol，18%)。LRMS C 30H 32ClNO 3: 計算值489；實驗值：490 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 7.42-7.25 (m, 6H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 4.51 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 2.92 (dd, J= 15.6, 7.3 Hz, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.03-1.80 (m, 4H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.51-1.27 (m, 3H)。
實例 397 實例 397A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(苯基硫基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2122
向 製劑 9b(83 mg，0.19 mmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加硫苯酚(24 µL，0.23 mmol，1.2 eq)及PPh 3(102 mg，0.39 mmol，2 eq)，然後添加DIAD (77 µL，0.39 mmol，2 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。真空濃縮反應物且藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈無色固體之外消旋物 實例 397A(15 mg，0.03 mmol，15%)。LRMS C 31H 34ClNO 2S: 計算值519；實驗值：520 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm: 7.43-7.37 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 4H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 6.56-6.51 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.13-1.44 (m, 10H), 1.42-1.27 (m, 1H)。
實例 397(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(苯基硫基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2124
向 實例 397A(15 mg，0.03 mmol，1 eq)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (12.1 mg，0.29 mmol，10 eq)於水(0.3 mL)中之溶液且在微波照射下在110℃加熱混合物2 h。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。將固體溶解於MeOH中，接著裝載於MeOH-濕式PE-AX濾筒上，依次用MeOH及DCM洗滌，用10% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮，得到呈灰白色固體之外消旋混合物 實例 397(14.7 mg，0.03 mmol，100%)。LRMS C 30H 32ClNO 2S: 計算值505；實驗值：506 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38-7.27 (m, 5H), 7.22-7.11 (m, 4H), 7.07 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.53 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 3.09-2.89 (m, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.78-1.53 (m, 4H), 1.50-1.34 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 1H)。
實例 398(1 r,4 r)-2'-[3-(苯磺醯基)丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2126
向 實例 397A(8.2 mg，0.02 mmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加 mCPBA (8 mg，0.05 mmol，3 eq)且在室溫下攪拌混合物45 min。使混合物分配於DCM與K 2CO 3飽和水溶液之間，用DCM萃取水相，且將有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。在MeOH (2 mL)中攪拌中間物且添加LiOH×H 2O (7 mg，0.16 mmol，10 eq)於水(0.2 mL)中之溶液且在微波照射下在110℃加熱混合物30 min。使反應物分配於DCM與水之間，用2 N HCl水溶液酸化至pH 3，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由在pH 9下之製備型HPLC進行純化，得到呈白色固體之外消旋混合物 實例 398(1.35 mg，2.51 mmol，16%)。LRMS C 30H 32ClNO 4S: 計算值537；實驗值：538 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 6.17 (br s, 1H), 2.89 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.87-1.33 (m, 8H), 1.27-1.12 (m, 1H)。
實例 399 實例 399A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(吡啶-4-基)硫基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2128
向 製劑 9c(32 mg，0.06 mmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4-硫吡啶(10 mg，0.09 mmol，1.4 eq)及DIPEA (99 µL，0.57 mmol，9 eq)。在室溫下攪拌混合物18 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈固體之外消旋物 實例 399A(17 mg，0.03 mmol，52%)。LRMS C 30H 33ClN 2O 2S: 計算值520；實驗值：521 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm: 8.46-8.42 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 6.55-6.50 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.20-2.99 (m, 3H), 2.68-2.49 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.05-1.28 (m, 9H)。
實例 399(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(吡啶-4-基)硫基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2130
向 實例 399A(17 mg，0.03 mmol，1 eq)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(0.1 mL，0.1 mmol，3 eq)且在微波照射下在120℃加熱混合物1.5 h。真空濃縮混合物且懸浮於最少量水中，用2 N HCl水溶液酸化且用DCM萃取有機物。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由在pH 4下的製備型HPLC來純化，得到呈白色固體之外消旋混合物 實例 399。LRMS C 29H 31ClN 2O 2S: 計算值506；實驗值：507 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.38-8.32 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.91 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.57 (m, 1H), 6.36 (dd, J= 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.16-2.91 (m, 3H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81-1.43 (m, 9H), 1.30-1.18 (m, 1H)。
實例 400 實例 400A(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[(2 E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氧基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2132
向 實例 122(25 mg，0.06 mmol，1 eq)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加碘苯(14 µL，0.12 mmol，2 eq)、TEA (34 µL，0.24 mmol，4 eq)及參鄰甲苯基膦(7 mg，0.02 mmol，0.4 eq)，且用N 2對混合物充氣15 min。添加Pd(OAc) 2(3 mg，0.01 mmol，0.2 eq)且在微波照射下在120℃加熱反應物1 h。經由矽藻土過濾混合物且用DCM溶離有機物。真空濃縮合併之有機萃取物。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈棕色固體之外消旋物 實例 400A(22.3 mg，0.05 mmol，75%)。LRMS C 30H 30NO 3Cl: 計算值487；實驗值：488 (M+H)。
實例 400(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯基丙氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2134
將 實例 400A(22.3 mg，0.05 mmol，1 eq)溶解於EtOH (5 mL)中且在N 2氛圍下添加5% Pt/C (50 mg，0.26 mmol，5.61 eq)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪18 h。經由矽藻土過濾混合物且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，然後藉由在pH 9下且接著在pH 4下進行製備型HPLC，得到呈無色固體之外消旋物 實例 400(1.47 mg，3 µmol，7%)。LRMS C 30H 32NO 3Cl: 計算值489；實驗值：490 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.29-7.11 (m, 9H), 7.03 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.08 (dd, J= 16.5, 5.5 Hz, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.45-2.24 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.91-1.54 (m, 7H)。
實例 401 實例 401A(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[(2 E)-3-(3-甲基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-基]氧基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2136
向 實例 122(25 mg，0.06 mmol，1 eq)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加4-溴-3-甲基吡啶×HCl (25 mg，0.12 mmol，2 eq)、TEA (34 µL，0.24 mmol，4 eq)及參鄰甲苯基膦(7 mg，0.02 mmol，0.4 eq)，且用N 2對混合物充氣15 min。添加Pd(OAc) 2(3 mg，0.01 mmol，0.2 eq)且在微波照射下在120℃加熱反應物1 h。真空濃縮反應混合物且使殘餘物溶解於最少量之具有幾滴TEA的MeOH中。將物質裝載至MeOH-濕式PE-AX濾筒(10 g)上，依次用MeOH、DCM洗滌且用10% HCOOH/DCM溶離，隨後真空濃縮，得到呈固體之外消旋物 實例 401A(26.3 mg，0.05 mmol，86%)。LRMS C 30H 31N 2O 3Cl: 計算值502；實驗值：503 (M+H)。
實例 401(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(3-甲基吡啶-4-基)丙氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2138
將 實例 401A(26 mg，0.05 mmol，1 eq)溶解於EtOH (5 mL)中且在N 2氛圍下添加5% Pt/C (35 mg，0.18 mmol，3.47 eq)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪18 h。經由矽藻土過濾混合物且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至4% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，然後進行進一步自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至4% MeOH/DCM之梯度溶離，得到呈無色玻璃狀物之外消旋混合物 實例 401(4.4 mg，0.01 mmol，17%)。LRMS C 30H 33N 2O 3Cl: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (br s, 2H), 7.27-7.08 (m, 5H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.52 (m, 2H), 3.96 (dd, J= 5.4, 3.6 Hz, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.09 (dd, J= 16.3, 5.5 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 16.4, 3.6 Hz, 1H), 2.74-2.54 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.91-1.52 (m, 7H)。
實例 402 實例 402A(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2140
使用 通用程序 21且使用 製劑 7a作為適當羧酸及2-(4-吡啶基)乙胺作為適當的胺，獲得 實例 402A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.42 (d, 2H), 8.29 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.82/0.94 (t+d, 4H), 2.36/2.21 (t+d, 4H)。HRMS C 30H 30N 3O 3Cl: 計算值516.2054；實驗值：516.2034 (M+H)。
實例 402(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2142
使用 通用程序 33a且使用 實例 402A作為適當的酯，獲得 實例 402。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 8.43 (d, 2H), 8.28 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.16 (br s, 1H), 3.44 (q, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.80/0.93 (t+d, 4H), 2.35/2.18 (t+d, 4H)。HRMS C 29H 28N 3O 3Cl: 計算值501.1819；實驗值：502.1887 (M+H)。
實例 403 實例 403A(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{甲基[2-(吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2144
使用 通用程序 21且使用 製劑 7a作為適當羧酸及 N-甲基-2-(4-吡啶基)乙胺作為適當的胺，獲得 實例 403A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.43 (m, 2H), 7.67-7.21 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.41/2.18 (m+m, 4H), 2.31/1.29 (m+m, 4H)。HRMS C 31H 32N 3O 3Cl: 計算值530.2210；實驗值：530.2208 (M+H)。
實例 403(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{甲基[2-(吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2146
使用 通用程序 33a且使用 實例 403A作為適當的酯，獲得 實例 403。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.62 (br s, 1H), 8.84 (m, 2H), 7.68-7.20 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.29 (br s, 1H), 3.64 (br m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.40/2.14 (m+m, 4H), 2.28/1.28 (m+m, 4H)。HRMS C 30H 30N 3O 3Cl: 計算值515.1976；實驗值：516.2044 (M+H)。
實例 404 實例 404A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-4-(甲氧基羰基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-2'-羧酸，對映異構體1 及 實例 404B(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-4-(甲氧基羰基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-2'-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2148
使用 通用程序 19且使用 製劑 7a作為適當的茚(AcOH/THF溶劑混合物中)，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：IA，100×500 mm，20 µm，溶離劑：THF/EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 404A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.33 (br s, 1H), 7.29-7.14 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.02 (m, 1H) 2.46-1.50 (m, 8H)。HRMS C 23H 24NO 4Cl: 計算值414.1472；實驗值：414.1483 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 404B。HRMS C 23H 24NO 4Cl: 計算值414.1472；實驗值：414.1463 (M+H)。
實例 404(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{甲基[2-(吡啶-4-基)乙基]胺甲醯基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2150
使用 通用程序 21且使用 實例 404B作為適當的羧酸及 N-甲基-2-(4-吡啶基)乙胺作為適當的胺，獲得中間物，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 404。HRMS C 30H 32N 3O 3Cl: 計算值517.2132；實驗值：518.2204 (M+H)。
實例 405(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2-苯基乙基)胺甲醯基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 406(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2-苯基乙基)胺甲醯基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2152
使用 通用程序 21且使用 實例 404A作為適當的羧酸及2-苯基乙胺作為適當的胺，獲得中間物，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 405。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.08 (t, 1H), 7.27-7.08 (m, 9H), 6.97 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.07 (br s, 1H), 3.99/2.95 (dd+dd, 2H), 3.36/3.17 (m+m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.77/2.70 (m+m, 2H), 2.44-1.55 (m, 8H)。HRMS C 30H 31N 2O 3Cl: 計算值502.2023；實驗值：503.2089 (M+H)。
使用 通用程序 21且使用 實例 404B作為適當的羧酸及2-苯基乙胺作為適當的胺，獲得中間物，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 406。HRMS C 30H 31N 2O 3Cl: 計算值502.2023；實驗值：503.2098 (M+H)。
實例 407(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[甲基(2-苯基乙基)胺甲醯基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 408(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[甲基(2-苯基乙基)胺甲醯基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2154
使用 通用程序 21且使用 實例 404A作為適當的羧酸及 N-甲基-2-苯基-乙胺作為適當的胺，獲得中間物，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 407。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.32 (br s, 1H), 7.33-6.95 (m, 10H), 6.61 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.95/3.71/3.50/3.28 (m+m, 2H), 3.50/3.20 (dd+dd, 1H), 3.11/2.83 (s, 3H), 3.01/2.96/2.64/2.50 (dd+dd, 2H), 2.86/2.76 (m, 2H), 2.43-1.51 (m, 8H)。HRMS C 31H 33N 2O 3Cl: 計算值516.2180；實驗值：517.2261 (M+H)。
使用 通用程序 21且使用 實例 404B作為適當的羧酸及 N-甲基-2-苯基-乙胺作為適當的胺，獲得中間物，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 408。HRMS C 31H 33N 2O 3Cl: 計算值516.2180；實驗值：517.2267 (M+H)。
實例 409(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2-苯基乙氧基)甲基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2156
使用 通用程序 20且使用2-苯乙醇作為適當的醇，獲得 實例 409。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.79 (br s, 1H), 7.67-7.11 (m, 9H), 7.08 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.36/2.14 (m+m, 4H), 2.15/0.94 (m+m, 4H)。HRMS C 30H 30NO 3Cl: 計算值487.1914；實驗值：488.1981 (M+H)。
實例 410(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(2-氟苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2158
使用 通用程序 20且使用2-(2-氟苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 410。HRMS C 30H 29NO 3FCl: 計算值505.1820；實驗值：506.1888 (M+H)。
實例 411(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(3-甲基苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2160
使用 通用程序 20且使用2-(間甲苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 411。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.81 (br s, 1H), 7.65 (dm, 1H), 7.33-7.11 (m, 3H), 7.16-6.95 (m, 4H), 7.07 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.38/2.15 (m+m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.16/0.96 (m+m, 4H)。HRMS C 31H 32NO 3Cl: 計算值501.2071；實驗值：502.2158 (M+H)。
實例 412(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(3-氟苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2162
使用 通用程序 20且使用2-(3-氟苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 412。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.59 (br s, 1H), 7.65 (dm, 1H), 7.33-7.11 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.37/2.13 (m+m, 4H), 2.14/0.95 (m+m, 4H)。HRMS C 30H 29NO 3FCl: 計算值505.1820；實驗值：506.1900 (M+H)。
實例 413(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(4-氟苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2164
使用 通用程序 20且使用2-(4-氟苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 413。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 7.65 (dm, 1H), 7.35-7.10 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.36/2.13 (m+m, 4H), 2.14/0.93 (m+m, 4H)。HRMS C 30H 29NO 3FCl: 計算值505.1820；實驗值：506.1891 (M+H)。
實例 414(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2166
使用 通用程序 20且使用2-(2-甲氧基苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 414。HRMS C 31H 32NO 4Cl: 計算值517.2020；實驗值：518.2092 (M+H)。
實例 415(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(2-甲基苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2168
使用 通用程序 20且使用2-(鄰甲苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 415。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.38 (br s, 1H), 7.64 (dm, 1H), 7.34-7.02 (m, 7H), 7.08 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.36/2.14 (m+m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.16/0.94 (m+m, 4H)。HRMS C 31H 32NO 3Cl: 計算值501.2071；實驗值：502.2151 (M+H)。
實例 416(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(4-甲基苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2170
使用 通用程序 20且使用2-(對甲苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 416。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.76 (br s, 1H), 7.63 (dm, 1H), 7.34-6.99 (m, 7H), 7.09 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.36/2.14 (m+m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.15/0.94 (m+m, 4H)。HRMS C 31H 32NO 3Cl: 計算值 501.2071；實驗值：502.2135 (M+H)。
實例 417(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(3-氯苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2172
使用 通用程序 20且使用2-(3-氯苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 417。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 7.64 (dm, 1H), 7.34-7.11 (m, 7H), 7.08 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.37/2.15 (m+m, 4H), 2.15/0.95 (m+m, 4H)。HRMS C 30H 29NO 3Cl 2: 計算值521.1525；實驗值：522.1613 (M+H)。
實例 418(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2174
使用 通用程序 20且使用2-(3-甲氧基苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 418。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.78 (br s, 1H), 7.65 (dm, 1H), 7.33-7.12 (m, 3H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.83-6.73 (m, 3H), 6.64 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.38/2.15 (m+m, 4H), 2.16/0.96 (m+m, 4H)。HRMS C 31H 32NO 4Cl: 計算值517.2020；實驗值：518.2100 (M+H)。
實例 419(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(2-氯苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2176
使用 通用程序 20且使用2-(2-氯苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 419。HRMS C 30H 29NO 3Cl 2: 計算值521.1525；實驗值：522.1598 (M+H)。
實例 420(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(4-氯苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2178
使用 通用程序 20且使用2-(4-氯苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 420。HRMS C 30H 29NO 3Cl 2: 計算值521.1525；實驗值：522.1599 (M+H)。
實例 421(1 s,4 s)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]甲基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2180
使用 通用程序 20且使用2-(4-甲氧基苯基)乙醇作為適當的醇，獲得 實例 421。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.75 (br s, 1H), 7.65 (dm, 1H), 7.33-7.11 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.37/2.14 (m+m, 4H), 2.15/0.95 (m+m, 4H)。HRMS C 31H 32NO 4Cl: 計算值517.2020；實驗值：518.2096 (M+H)。
實例 422(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2182
使用 通用程序 27a且使用 製劑 6a(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當的2-溴-茚及溴化3-苯氧基丙基鋅(0.92 mL，0.5 M於THF中，0.46 mmol，2 eq)作為適當的Zn試劑，在微波照射下在140℃加熱反應物1 h。使反應物冷卻至室溫且接著分配於DCM與水之間。將有機相用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep管柱)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈無色玻璃狀物之 實例 422(32 mg，0.07 mmol，28%)。LRMS C 30H 30ClNO 3: 計算值487；實驗值：488 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 3H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.06 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.46-2.35 (m, 4H), 2.23-2.04 (m, 6H), 0.93-0.84 (m, 2H)。
實例 423(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 424(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-苯氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2184
在N 2氛圍下向 實例 422(110 mg，0.23 mmol，1 eq)於EtOH (4 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加5% Pt/C (44 mg，0.01 mmol，0.05 eq)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪18 h。反應物經由矽藻土過濾且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用15至100% MeCN/水之梯度溶離來純化，得到外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 423。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 7.37 (dm, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.01/2.57 (dd+dd, 2H), 2.48-1.18 (m, 13H)。HRMS C 30H 32NO 3Cl: 計算值489.2071；實驗值：490.2148 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 424。HRMS C 30H 32NO 3Cl: 計算值489.2071；實驗值：490.2156 (M+H)。
實例 425 實例 425A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2186
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c(116 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當的甲磺酸酯及對氟苯酚(36 mg，0.32 mmol，1.4 eq)作為適當的醇，獲得呈無色玻璃狀物之外消旋物 實例 425A(104 mg，0.2 mmol，87%)。LRMS C 31H 33ClFNO 3: 計算值521；實驗值：522 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42-7.35 (m, 1H), 7.25-7.04 (m, 6H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.62-6.54 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.98 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.01 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.8, 7.8 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.08-1.61 (m, 8H), 1.51-1.21 (m, 3H)。
實例 425(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2188
向實例 425A(104 mg，0.2 mmol，1 eq)於THF (4 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (42 mg，1 mmol，5 eq)且在70℃加熱混合物72 h。使反應物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至55% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色泡沫之外消旋物 實例 425(13.3 mg，0.03 mmol，13%)。LRMS C 30H 31ClFNO 3: 計算值507；實驗值：508 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.24-7.03 (m, 6H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 3.97 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.18-1.62 (m, 9H), 1.51-1.21 (m, 3H)。
實例 426(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2190
使用 通用程序 30b且使用4-羥基吡啶作為適當醇及 製劑 9b(120 mg，0.28 mmol，1 eq)作為適當茚烷，獲得外消旋中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得到呈米色粉末之 實例 426(16.9 mg，0.03 mmol，12%)。LRMS C 29H 31ClN 2O 3: 計算值490；實驗值：491 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.67 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.03 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 15.7, 7.5 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.19-1.61 (m, 9H), 1.53-1.22 (m, 3H)。
實例 427(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(2-氟吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2192
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c(116 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當的甲磺酸酯及2-氟-4-羥基吡啶(36 mg，0.32 mmol，1.4 eq)作為適當的醇，獲得外消旋中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得呈灰白色粉末之 實例 427(4 mg，0.01 mmol，3%)。LRMS C 29H 30ClFN 2O 3: 計算值508；實驗值：509 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.02 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.02 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.75 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 4.14 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.3 Hz, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.98-1.60 (m, 7H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.34-1.20 (m, 1H)。
實例 428(1 r,4 r)-2'-{3-[(2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)氧基]丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2194
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c(77 mg，0.15 mmol，1 eq)作為適當的甲磺酸酯及芝麻酚(sesamol) (0.02 mL，0.18 mmol，1.2 eq)作為適當的醇，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得呈白色粉末之 實例 428(34.3 mg，0.06 mmol，42%)。LRMS C 31H 32NO 5Cl: 計算值533；實驗值：534 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.60 (br s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 6.57-6.53 (m, 2H), 6.36 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.92 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.00 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.6, 7.7 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.17-1.60 (m, 9H), 1.52-1.33 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 1H)。
實例 429(1 r,4 r)-2'-[3-(4-胺基-2,6-di氯苯氧基)丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2196
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c(77 mg，0.15 mmol，1 eq)作為適當的甲磺酸酯及4-胺基-2,6-二氯苯酚(33 mg，0.18 mmol，1.2 eq)作為適當的醇，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得呈灰白色粉末之 實例 429(28.2 mg，0.05 mmol，32%)。LRMS C 30H 31N 2O 3Cl 3: 計算值572；實驗值：573 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.62 (br s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.7, 8.0 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.16-1.60 (m, 9H), 1.53-1.27 (m, 3H)。
實例 430(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(3-氯-5-氟苯氧基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2198
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c(48 mg，0.09 mmol，1 eq)作為適當的甲磺酸酯及3-氯-5-氟苯酚(12 µL，0.11 mmol，1.2 eq)作為適當的醇，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得呈白色粉末之 實例 430(29.8 mg，0.05 mmol，58%)。LRMS C 30H 30NO 3FCl 2: 541；實驗值：542 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.96 (dt, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.86 (dt, J= 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 4.05 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.18-1.60 (m, 9H), 1.52-1.21 (m, 3H)。
實例 431(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2200
根據 通用程序 30b處理作為適當茚烷的 製劑 9b(80 mg，0.19 mmol，1 eq)及作為適當醇的2-氯苯酚(29 µL，0.28 mmol，1.5 eq)，隨後根據 通用程序 33b水解，得到呈白色粉末之外消旋物 實例 431(53.6 mg，0.1 mmol，55%)。LRMS C 30H 31NO 3Cl 2: 計算值523；實驗值：524 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 4H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.04 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.18-1.68 (m, 9H), 1.52-1.23 (m, 3H)。
實例 432 實例 432A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2202
向 製劑 9c(120 mg，0.24 mmol，1 eq)於MeCN (3 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(66 mg，0.47 mmol，2 eq)及3-氟吡啶-4-醇(35 mg，0.31 mmol，1.3 eq)。在75℃加熱混合物18 h。使反應物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈無色玻璃狀物之外消旋物 實例 432A(50 mg，0.1 mmol，40%)。LRMS C 30H 32ClFN 2O 3: 計算值522；實驗值：523 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.41 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.26 (dd, J= 7.6, 5.5 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.19 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 15.6, 7.9 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.18-1.61 (m, 9H), 1.50-1.23 (m, 3H)。
實例 432(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-氟吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2204
使用 通用程序 33b且使用 實例 432A(50 mg，0.1 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色固體之 實例 432(18.4 mg，0.04 mmol，38%)。LRMS C 29H 30ClFN 2O 3: 計算值508；實驗值：509 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.41 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.26 (dd, J= 7.6, 5.5 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.19 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.03 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.18-1.61 (m, 9H), 1.51-1.23 (m, 3H)。
實例 433 實例 433A3-{3-[(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-4-(甲氧基羰基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-2'-基]丙氧基}-4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image2206
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c(110 mg，0.22 mmol，1 eq)作為適當的甲磺酸酯及3-羥基-4,5,6,7-四氫吲唑-1-甲酸三級丁酯(62 mg，0.26 mmol，1.2 eq)作為適當的醇，獲得呈無色玻璃狀物之外消旋物 實例 433A(86 mg，0.13 mmol，61%)。LRMS C 37H 46ClN 3O 5: 計算值647；實驗值：648 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42-7.34 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (dd, J= 15.9, 7.3 Hz, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.56 (dd, J= 15.9, 8.0 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.96-1.53 (m, 8H), 1.53 (s, 10H), 1.49-1.23 (m, 3H)。
實例 433(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(4,5,6,7-四氫-1 H-吲唑-3-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2208
使用 通用程序 33b且使用 實例 433A(86 mg，0.13 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 433(26.3 mg，0.05 mmol，37%)。LRMS C 31H 36ClN 3O 3: 計算值533；實驗值：534 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 11.23 (br s, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.62 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.08 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.00 (dd, J= 15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.55 (dd, J= 15.8, 7.8 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 3H), 2.21 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.93-1.54 (m, 10H), 1.50-1.34 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 1H)。
實例 434 實例 434A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(甲磺醯基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2210
向 製劑 9a(78 mg，0.18 mmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (51 µL，0.37 mmol，2 eq)，然後添加MsCl (17 µL，0.22 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用水、鹽水洗滌，且乾燥(MgSO 4)。過濾且真空濃縮，得到呈無色膠狀物之 實例 434A(92 mg，0.18 mmol，100%)。LRMS C 26H 30ClNO 5S: 計算值503；實驗值504 (M+H)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm: 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.54-6.44 (m, 3H), 4.32 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.27-2.01 (m, 6H), 0.97-0.87 (m, 2H)。
實例 434(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2212
使用 通用程序 40且使用 實例 434A(95 mg，0.19 mmol，1 eq)作為適當的甲磺酸酯及4-羥基吲哚(30 mg，0.23 mmol，1.2 eq)作為適當的醇(且在90℃加熱5H)，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得呈白色泡沫之 實例 434(18 mg，0.03 mmol，18%)。LRMS C 32H 31ClN 2O 3: 計算值526；實驗值：527 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 3H), 6.49 (dd, J= 6.3, 2.2 Hz, 1H), 6.45-6.33 (m, 2H), 4.18 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.50-2.36 (m, 4H), 2.25-2.11 (m, 6H), 0.96-0.85 (m, 2H)。
實例 435(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(1-側氧基-2,3-二氫-1 H-茚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2214
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c(77 mg，0.15 mmol，1 eq)作為適當的甲磺酸酯及4-羥基-2,3-二氫茚-1-酮(27 mg，0.18 mmol，1.2 eq)作為適當醇，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得呈白色粉末之 實例 435(8.6 mg，0.02 mmol，10%)。LRMS C 33H 34ClNO 4: 計算值543；實驗值：544 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 5H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.04 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.92 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.63-2.54 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.18-1.84 (m, 6H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.52-1.24 (m, 3H)。
實例 436(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2216
使用 通用程序 40且使用 製劑 9c(77 mg，0.15 mmol，1 eq)作為適當的甲磺酸酯及4-氯-3,5-二甲基苯酚(29 mg，0.18 mmol，1.2 eq)作為適當的醇，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得呈白色粉末之 實例 436(36 mg，0.07 mmol，43%)。LRMS C 32H 35Cl 2NO 3: 計算值551；實驗值：552 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.61 (br s, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 3.97 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.18-1.60 (m, 9H), 1.52-1.35 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H)。
實例 437(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(噻吩并[3,2- d]嘧啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2218
使用 通用程序 31b且使用 製劑 9b(107 mg，0.25 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯噻吩并[3,2- d]嘧啶(64 mg，0.38 mmol，1.5 eq)作為適當芳基氯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 437(21.2 mg，0.04 mmol，16%)。LRMS C 30H 30ClN 3O 3S: 5計算值47；實驗值：548 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.60 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.03 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.17-1.65 (m, 9H), 1.51-1.21 (m, 3H)。
實例 438(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2220
使用 通用程序 31b且使用 製劑 9b(107 mg，0.25 mmol，1 eq)作為適當的醇及4-氯-5-甲氧基嘧啶(54 mg，0.38 mmol，1.5 eq)作為適當芳基氯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 438(17.9 mg，0.03 mmol，14%)。LRMS C 29H 32ClN 3O 4: 計算值521；實驗值：522 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 15.7, 7.6 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.18-1.81 (m, 6H), 1.81-1.57 (m, 3H), 1.51-1.34 (m, 2H), 1.33-1.19 (m, 1H)。
實例 439 實例 439A(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2222
向冷卻至0℃的 製劑 9b1(50 mg，0.12 mmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(27 mg，0.18 mmol，1.5 eq)及PPh 3(46 mg，0.18 mmol，1.5 eq)，然後添加DIAD (35 µL，0.18 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12 g RediSep™矽膠濾筒)，用0至80% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 439A(63.9 mg，0.11 mmol，98%)。LRMS C 32H 33ClN 2O 3S: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (dd, J= 15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 15.8, 7.8 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.19-1.69 (m, 9H), 1.50-1.24 (m, 3H)。
實例 439(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2224
向 實例 439A(63.9 mg，0.11 mmol，1 eq)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (38 mg，0.91 mmol，8 eq)於水(0.4 mL)中之溶液且在微波照射下在120℃加熱混合物1 h。使反應物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。將有機相用0.5 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至8% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈呈白色固體之外消旋物 實例 439(24 mg，0.04 mmol，39%)。LRMS C 31H 31ClN 2O 3S: 計算值546；實驗值：547 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.52 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.05 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.19-1.69 (m, 9H), 1.51-1.26 (m, 3H)。
實例 440 實例 440A(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2226
向冷卻至0℃的 製劑 9b2(50 mg，0.12 mmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(27 mg，0.18 mmol，1.5 eq)及PPh 3(46 mg，0.18 mmol，1.5 eq)，然後添加DIAD (35 µL，0.18 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 440A(55.6 mg，0.10 mmol，85%)。LRMS C 32H 33ClN 2O 3S: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.38-4.27 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 15.6, 7.8 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.20-1.69 (m, 9H), 1.50-1.24 (m, 3H)。
實例 440(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2228
向 實例 440A(55.6 mg，0.1 mmol，1 eq)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (33 mg，0.79 mmol，8 eq)於水(0.4 mL)中之溶液且在微波照射下在100℃加熱混合物80 min。使反應物冷卻至室溫，濃縮且水溶液酸化至pH 3。用DCM萃取混合物，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈白色固體之 實例 440(29.4 mg，0.05 mmol，54%)。LRMS C 31H 31ClN 2O 3S: 計算值546；實驗值：547 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.62 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.44-4.33 (m, 2H), 3.06 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 15.6, 7.7 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.20-1.69 (m, 9H), 1.51-1.27 (m, 3H)。
實例 441(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(5-甲基嘧啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2230
使用 通用程序 31b且使用 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-5-甲基吡啶(45 mg，0.35 mmol，1.5 eq)作為適當芳基氯，獲得呈黃色粉末之外消旋物 實例 441(36.9 mg，0.07 mmol，31%)。LRMS C 29H 32ClN 3O 3: 計算值505；實驗值：506 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.50 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.46-4.35 (m, 2H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 15.9, 8.3 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.16-1.63 (m, 12H), 1.51-1.22 (m, 3H)。
實例 442(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2232
使用 通用程序 30b且使用噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(53 mg，0.35 mmol，1.5 eq)作為適當醇及 製劑 9a(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當茚，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到呈白色粉末之 實例 442(36.7 mg，0.07 mmol，29%)。LRMS C 31H 29ClN 2O 3S: 計算值544；實驗值：545 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.02 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 3H), 6.35 (br s, 1H), 4.39 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.48-2.35 (m, 4H), 2.26-2.11 (m, 6H), 0.94-0.85 (m, 2H)。
實例 443(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2234
使用 通用程序 30b且使用鄰三氟甲基苯酚(46 mg，0.28 mmol，1.5 eq)作為適當醇及 製劑 9b(80 mg，0.19 mmol，1 eq)作為適當茚烷，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到呈白色泡沫之外消旋物 實例 443(57.7 mg，0.10 mmol，55%)。LRMS C 31H 31ClF 3NO 3: 計算值557；實驗值：558 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.28-7.12 (m, 4H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.03 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 3H), 1.94-1.65 (m, 6H), 1.51-1.22 (m, 3H)。
實例 444 實例 444A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2236
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(60 mg，0.14 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯喹啉(28 mg，0.17 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈黃色玻璃狀物之外消旋物 實例 444A(62 mg，0.11 mmol，80%)。LRMS C 34H 35ClN 2O 3: 計算值554；實驗值：555 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.72 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.60-6.53 (m, 2H), 6.45 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.08 (dd, J= 15.7, 7.3 Hz, 1H), 2.64 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.20-1.74 (m, 9H), 1.53-1.32 (m, 3H)。
實例 444(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2238
向 實例 444A(60 mg，0.11 mmol，1 eq)於MeOH (2 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (32 mg，0.76 mmol，7 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物40 min。使反應物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。將有機相用1 N HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep管柱)，用25至85% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色粉末之外消旋物 實例 444(13.5 mg，0.02 mmol，23%)。LRMS C 33H 33ClN 2O 3: 計算值540；實驗值：541 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.71 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 3.07 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.20-1.72 (m, 9H), 1.54-1.32 (m, 3H)。
實例 445(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2240
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(90 mg，0.21 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-1-[三(丙烷-2-基)矽烷基]-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶(78 mg，0.25 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到呈白色粉末之外消旋物 實例 445(8.6 mg，0.02 mmol，8%)。LRMS C 31H 32ClN 3O 3: 計算值529；實驗值：530 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.52 (s, 1H), 8.05 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 4H), 7.04 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.40 (dd, J= 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.05 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 15.7, 7.6 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.18-1.70 (m, 9H), 1.52-1.26 (m, 3H)。
實例 446 實例 446A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(2-甲基噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2242
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(90 mg，0.21 mmol，1 eq)作為適當醇及7-氯-2-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶(46 mg，0.25 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈灰白色泡沫之外消旋物 實例 446A(65 mg，0.11 mmol，54%)。LRMS C 33H 35N 2O 3SCl: 計算值574；實驗值：575 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.42 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 4H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.59 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J= 7.9, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.45 (ddd, J= 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.05 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 15.7, 8.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.21-1.66 (m, 9H), 1.50-1.22 (m, 3H)。
實例 446(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(2-甲基噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2244
使用 通用程序 33b且使用 實例 446A(65 mg，0.11 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 446(15.6 mg，0.03 mmol，25%)。LRMS C 32H 33N 2O 3SCl: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.04 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.59 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.20-1.67 (m, 9H), 1.52-1.38 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 1H)。
實例 447 實例 447A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(呋喃并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2246
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(90 mg，0.21 mmol，1 eq)作為適當醇及7-氯呋喃并[3,2-b]吡啶(39 mg，0.25 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈灰白色泡沫之外消旋物 實例 447A(80 mg，0.15 mmol，72%)。LRMS C 32H 33N 2O 4Cl: 計算值544；實驗值：545 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.34 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.04 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.19-1.65 (m, 9H), 1.51-1.26 (m, 3H)。
實例 447(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(呋喃并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2248
使用 通用程序 33b且使用 實例 447A(80 mg，0.15 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 447(23.6 mg，0.04 mmol，30%)。LRMS C 31H 31N 2O 4Cl: 計算值530；實驗值：531 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.75 (br s, 1H), 8.34 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 3H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.04 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.19-1.65 (m, 9H), 1.52-1.27 (m, 3H)。
實例 448(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2250
向 製劑 9b1(100 mg，0.23 mmol，1 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加NaH (23 mg，0.58 mmol，2.5 eq)且攪拌反應物5 min。添加4-氯-3-甲基吡啶(57 mg，0.35 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。再添加NaH (23 mg，0.58 mmol，2.5 eq)且在70℃攪拌混合物18 h。引入DMF (4 mL)且再引入4-氯-3-甲基吡啶(57 mg，0.35 mmol，1.5 eq)及NaH (23 mg，0.58 mmol，2.5 eq)且在70℃再繼續加熱48 h。使反應物冷卻至室溫，分配於DCM與水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)並真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 4.3g RediSep TM管柱)，用30至100% MeCN/水之梯度溶離純化，然後進行自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離，並接著在pH 9下進行製備型HPLC，得到呈米色固體之 實例 448(6.38 mg，0.01 mmol，5%)。LRMS C 30H 33N 2O 3Cl: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 6.21 (bs, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.17-1.66 (m, 12H), 1.51-1.24 (m, 3H)。
實例 449 實例 449A(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2252
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b2(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及4-溴-3-甲基吡啶×HCl (58 mg，0.28 mmol，1.2 eq)作為適當芳基鹵化物，獲得呈米色固體之 實例 449A(108 mg，0.21 mmol，89%)。LRMS C 31H 35N 2O 3Cl: 計算值518；實驗值：519 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.62-6.54 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.17-4.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 15.7, 8.1 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.17-1.66 (m, 12H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.41-1.25 (m, 2H)。
實例 449(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2254
向 實例 449A(108 mg，0.21 mmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (70 mg，1.66 mmol，8 eq)及水(0.5 mL)且在微波照射下在100℃加熱混合物30 min。濃縮反應物，溶解於最少量水中且用稀HCl水溶液酸化至pH 3。用DCM萃取水相，且有機萃取物經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈固體之 實例 449(39.39 mg，0.08 mmol，37%)。LRMS C 30H 33N 2O 3Cl: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.03 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 15.7, 8.1 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.16-1.96 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.83-1.67 (m, 3H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 2H)。
實例 450 實例 450A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(嘧啶-5-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2256
使用 通用程序 30b且使用5-羥基嘧啶(27 mg，0.28 mmol，1.5 eq)作為適當醇及 製劑 9b(80 mg，0.19 mmol，1 eq)作為適當茚烷，獲得呈灰白色玻璃狀物之外消旋物 實例 450A(59 mg，0.12 mmol，62%)。LRMS C 29H 32N 3O 3Cl: 計算值505；實驗值：506 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 2H), 6.45 (ddd, J= 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.19 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.18-1.84 (m, 6H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 2H)。
實例 450(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(嘧啶-5-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2258
使用 通用程序 33b且使用 實例 450A(59 mg，0.12 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 450(33.7 mg，0.07 mmol，59%)。LRMS C 28H 30N 3O 3Cl: 計算值491；實驗值：492 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.19 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.02 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.17-1.83 (m, 6H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.52-1.24 (m, 3H)。
實例 451 實例 451A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(嘧啶-5-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2260
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(110 mg，0.26 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-5,6,7,8-四氫喹啉(52 mg，0.31 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈黃色玻璃狀物之外消旋物 實例 451A(59 mg，0.11 mmol，41%)。LRMS C 34H 39ClN 2O 3: 計算值558；實驗值：559 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.57 (dd, J= 15.7, 8.0 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.98-1.61 (m, 10H), 1.49-1.22 (m, 3H)。
實例 451(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2262
使用 通用程序 33b且使用 實例 451A(59 mg，0.11 mmol，1eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 451(19.4 mg，0.04 mmol，34%)。LRMS C 33H 37ClN 2O 3: 計算值544；實驗值：545 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.57 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 3H), 1.95-1.61 (m, 10H), 1.50-1.21 (m, 3H)。
實例 452 實例 452A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2264
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(110 mg，0.26 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶(47 mg，0.31 mmol，1.2 eq)作為適當的芳基氯，獲得呈黃色玻璃狀物之外消旋物 實例 452A(75 mg，0.14 mmol，54%)。LRMS C 33H 37ClN 2O 3: 計算值544；實驗值：545 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.47-6.42 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.57 (dd, J= 15.7, 8.1 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.07-1.65 (m, 10H), 1.50-1.21 (m, 3H)。
實例 452(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2266
使用 通用程序 33b且使用 實例 452A(70 mg，0.13 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 452(20.2 mg，0.04 mmol，30%)。LRMS C 32H 35ClN 2O 3: 計算值530；實驗值：531 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.16 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.57 (dd, J= 15.6, 7.9 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.17-1.65 (m, 11H), 1.50-1.21 (m, 3H)。
實例 453(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-甲基-1 H-吲唑-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2268
使用 通用程序 30b且使用4-羥基-3-甲基吲唑-1-甲酸三級丁酯(87 mg，0.35 mmol，1.5 eq)作為適當的醇及 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當的茚烷，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到呈白色粉末之外消旋物 實例 453(40 mg，0.07 mmol，32%)。LRMS C 32H 34ClN 3O 3: 計算值543；實驗值：544 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.51 (br s, 2H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 4H), 7.04 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 6.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.10 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.06 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 15.7, 7.6 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.19-1.72 (m, 9H), 1.52-1.32 (m, 3H)。
實例 454及 實例 455 實例 454A(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-(3-羥丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2270
使用 通用程序 4且使用(3-溴丙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(3.5 mL，15.1 mmol，1 eq)作為適當的溴化合物，獲得呈1 M溶液形式之鋅試劑。如 通用程序 27a中所描述使3.32 mL (3.32 mmol，2 eq)的從先前步驟中獲得的該鋅試劑與 實例 193B(894 mg，1.66 mmol，1 eq)偶合，接著如 通用程序 29中所描述進行處理，得到呈橙色固體之 實例 454A(404 mg，0.86 mmol，52%)。LRMS C 25H 28BrNO 3: 計算值469；實驗值：470 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (td, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.81 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J= 7.8, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 6.51 (ddd, J= 8.2, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.48-6.43 (m, 2H), 4.50 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.28-2.07 (m, 6H), 1.83-1.74 (m, 2H), 0.94-0.84 (m, 2H)。
實例 454B(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-{3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2272
向冷卻至0℃之 實例 454A(41.5 mg，0.09 mmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(20 mg，0.13 mmol，1.5 eq)及PPh 3(35 mg，0.13 mmol，1.5 eq)，然後添加DIAD (26 µL，0.13 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至80% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 454B(38 mg，0.06 mmol，71%)。LRMS C 32H 31BrN 2O 3S: 計算值602；實驗值：603 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.81 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.53-6.43 (m, 2H), 4.39 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.49-2.35 (m, 4H), 2.27-2.12 (m, 6H), 0.95-0.85 (m, 2H)。
實例 454(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-{3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2274
及 實例 455(1 r,4 r)-4-苯胺基-2'-{3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2276
使用 通用程序 33b且使用 實例 454B(38 mg，0.06 mmol，1 eq)作為適當的酯，發生水解及部分去溴。在pH 9下經由製備型HPLC純化來分離產物。獲得呈灰白色固體之 實例 454(17.2 mg，0.03 mmol，46%)。LRMS C 31H 29BrN 2O 3S: 計算值588；實驗值：589 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.12 (td, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.81 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 4.39 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.49-2.34 (m, 4H), 2.26-2.09 (m, 6H), 0.93-0.84 (m, 2H)。
獲得呈灰白色固體之 實例 455(5.15 mg，0.01 mmol，16%)。LRMS C 31H 30N 2O 3S: 計算值 510；實驗值：511 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.11 (td, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.66-6.60 (m, 2H), 6.58-6.49 (m, 2H), 4.39 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.49-2.34 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 6H), 0.90-0.81 (m, 2H)。
實例 456(1 r,4 r)-4-(3-溴苯胺基)-2'-{3-[(5-甲基嘧啶-4-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2278
使用 通用程序 31b且使用 實例 454A(100 mg，0.21 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-5-甲基嘧啶(41 mg，0.32 mmol，1.5 eq)作為適當芳基氯，獲得所需中間物。向中間物於MeOH (4 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (36 mg，0.85 mmol，4 eq)於水(0.4 mL)中之溶液，且在微波照射下在110℃加熱混合物90 min。使反應物冷卻至室溫，濃縮，且用1 N HCl水溶液將水相酸化至pH 3。用DCM萃取混合物，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由在pH 4下進行製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體之 實例 456(28.4 mg，0.05 mmol，24%)。LRMS C 29H 30BrN 3O 3: 計算值547；實驗值：548 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.81 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (td, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.34 (br s, 1H), 4.46 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.21-2.06 (m, 6H), 2.04 (s, 3H), 0.92-0.82 (m, 2H)。
實例 457 實例 457A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2280
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當的醇及4-氯-2-甲基吡啶(31 µL，0.28 mmol，1.2 eq)作為適當的芳基氯，獲得呈黃色玻璃狀物之外消旋物 實例 457A(89 mg，0.17 mmol，74%)。LRMS C 31H 35ClN 2O 3: 計算值518；實驗值：519 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.21 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 5.8, 2.5 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.47-6.43 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 15.7, 8.0 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.18-1.60 (m, 9H), 1.51-1.22 (m, 3H)。
實例 457(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2282
使用 通用程序 33b且使用 實例 457A(89 mg，0.17 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 457(6.7 mg，0.01 mmol，8%)。LRMS C 30H 33ClN 2O 3: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.21 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.06 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.18-1.60 (m, 9H), 1.51-1.21 (m, 3H)。
實例 458 實例 458A(1 r,4 r)-2'-(3-{[1-(苯磺醯基)-3-甲基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基]氧基}丙基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2284
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及1-(苯磺醯基)-4-氯-3-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶(86 mg，0.28 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈乳白色泡沫之外消旋物 實例 458A(110 mg，0.16 mmol，67%)。LRMS C 39H 40ClN 3O 5S: 計算值697；實驗值：698 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.04 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.03 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 15.7, 8.0 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.24 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.15-1.97 (m, 3H), 1.95-1.66 (m, 6H), 1.49-1.22 (m, 3H)。
實例 458(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-甲基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2286
使用 通用程序 33b且使用 實例 458A(110 mg，0.16 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 458(35.5 mg，0.07 mmol，41%)。LRMS C 32H 34ClN 3O 3: 計算值543；實驗值：544 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 11.93 (s, 1H), 8.24 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.06 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.29 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.18-1.72 (m, 9H), 1.51-1.30 (m, 3H)。
實例 459(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2288
使用通 用程序 31b且使用 製劑 9b(120 mg，0.28 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶(87 mg，0.56 mmol，2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈米色粉末之外消旋物 實例 459(21.3 mg，0.04 mmol，14%)。LRMS C 31H 34ClN 3O 3: 計算值531；實驗值：532 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.50 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.55 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.17-1.62 (m, 11H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 1H)。
實例 460(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2290
使用通 用程序 31b且使用 製劑 9b(120 mg，0.28 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉(95 mg，0.56 mmol，2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈乳白色粉末之外消旋物 實例 460(23.9 mg，0.04 mmol，16%)。LRMS C 32H 36ClN 3O 3: 計算值545；實驗值：546 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.56 (dd, J= 15.7, 8.1 Hz, 1H), 2.49-2.36 (m, 3H), 2.17-1.63 (m, 13H), 1.50-1.20 (m, 3H)。
實例 461(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-{[5-(丙烷-2-基)嘧啶-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2292
使用 通用程序 31b且使用 製劑 9b(120 mg，0.28 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-5-異丙基嘧啶(88 mg，0.56 mmol，2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈乳白色粉末之外消旋物 實例 461(10.9 mg，0.02 mmol，7%)。LRMS C 31H 36ClN 3O 3: 計算值533；實驗值：534 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.07-2.93 (m, 2H), 2.57 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.18-1.62 (m, 9H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.16 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 463(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2294
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-3-(三氟甲基)吡啶(51 mg，0.28 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得所需中間物。使用 通用程序 33b，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 463(7.7 mg，0.01 mmol，6%)。LRMS C 30H 30ClF 3N 2O 3: 計算值558；實驗值：559 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.70-8.65 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.33 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 6.16 (br s, 1H), 4.26 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.03 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 15.7, 7.8 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.18-1.94 (m, 3H), 1.94-1.63 (m, 6H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 1H)。
實例 464 實例 464A4-氯-3-環丙基吡啶
Figure 02_image2296
向3-溴-4-氯吡啶(350 mg，1.82 mmol，1 eq)於甲苯(8 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(296 mg，2 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.48 g，4.55 mmol，2.5 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)，隨後添加cataCXium ®A (32.6 mg，0.09 mmol，0.05 eq)及Pd(OAc) 2(16 mg，0.07 mmol，0.04 eq)，且在100℃加熱混合物18 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之 實例 464A(98 mg，0.64 mmol，35%)。LRMS C 8H 8ClN: 計算值153；實驗值：154 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.36 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.50 (dd, J= 5.3, 0.5 Hz, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H)。
實例 464(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-環丙基吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2298
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(110 mg，0.26 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 464A(47 mg，0.31 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解，獲得呈白色粉末之 實例 464(8.9 mg，0.017 mmol，6%)。LRMS C 32H 35ClN 2O 3: 計算值530；實驗值：531 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.23 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.58-6.50 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.04 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J= 15.7, 7.6 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.20-1.68 (m, 10H), 1.51-1.25 (m, 3H), 0.84-0.74 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H)。
實例 465 實例 465A4-氯-5-環丙基嘧啶
Figure 02_image2300
向5-溴-4-氯嘧啶(350 mg，1.81 mmol，1 eq)於甲苯(8 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加環丙基三氟硼酸鉀(296 mg，2 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(1.48 g，4.55 mmol，2.5 eq)。用N 2對混合物充氣(10 min)，隨後添加cataCXium ®A (33 mg，0.09 mmol，0.05 eq)及Pd(OAC) 2(16 mg，0.07 mmol，0.04 eq)，且在100℃加熱混合物18 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 465A(78 mg，0.5 mmol，28%)。LRMS C 7H 7ClN 2: 計算值154；實驗值：155 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H)。
實例 465(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(5-環丙基嘧啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2302
使用 通用程序 31b且使用 製劑 9b(110 mg，0.26 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 465A(80 mg，0.51 mmol，2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈白色粉末之外消旋物 實例 465(11.8 mg，0.02 mmol，9%)。LRMS C 31H 34ClN 3O 3: 計算值531；實驗值：532 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.8, 7.8 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.19-1.65 (m, 10H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H), 0.77-0.70 (m, 2H)。
實例 466 實例 466A2-重氮基-6-甲基-3-側氧基庚酸乙酯
Figure 02_image2304
向冷卻至0℃之6-甲基-3-側氧基庚酸乙酯(2.5 g，13.4 mmol，1 eq)及4-乙醯胺基苯磺醯疊氮(3.29 g，13.7 mmol，1.02 eq)於MeCN (60 mL)中之溶液中添加TEA (5.6 mL，40.3 mmol，3 eq)。使混合物升溫至室溫且攪拌18 h。真空濃縮混合物。將殘餘物在Et 2O/庚烷(1:1)中濕磨，並接著經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用10至20% Et 2O/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色油狀物之 實例 466A(2.31 g，10.9 mmol，81%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 4.30 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 1.66-1.48 (m, 3H), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
實例 466B2,2-二甲基-5-側氧基環戊烷-1-甲酸乙酯
Figure 02_image2306
向冷卻至0℃之Rh 2(OAc) 4(48 mg，0.11 mmol，0.01 eq)於DCM (40 mL)中之漿液中添加 實例 466A(2.31 g，10.9 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌5 h。真空濃縮混合物且藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至12% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之外消旋物 實例 466B(1.72 g，9.31 mmol，86%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 4.18 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 2.53-2.32 (m, 2H), 2.01 (ddd, J= 12.8, 9.2, 5.9 Hz, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
實例 466C2-胺基-5,5-二甲基環戊-1-烯-1-甲酸乙酯
Figure 02_image2308
向 實例 466B(1.71 g，9.28 mmol，1 eq)於MeOH (20 mL)中之混合物中添加HCOONH 4(2.93 g，46.41 mmol，5 eq)且在70℃加熱混合物18 h。使混合物冷卻至室溫，濃縮且藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至15% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 466C(1.41 g，7.69 mmol，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.71 (s, 2H), 4.03 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.37 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.55 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H)。
實例 466D5,5-二甲基-3,5,6,7-四氫-4 H-環戊并[ d]嘧啶-4-酮
Figure 02_image2310
在150℃加熱 實例 466C(1.41 g，7.69 mmol，1 eq)、HCOONH 4(2.43 g，38.5 mmol，5 eq)及甲醯胺(4.61 mL，115 mmol，15 eq)之溶液8 h。使混合物冷卻至室溫且分配於水與DCM /iPrOH (5:1)之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用20至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 466D(714 mg，4.35 mmol，57%)。LRMS C 9H 12N 2O: 計算值164；實驗值：165 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 2.70 (dd, J= 8.0, 7.2 Hz, 2H), 1.78 (dd, J= 8.0, 7.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H)。
實例 466E4-氯-5,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶
Figure 02_image2312
向 實例 466D(714 mg，4.35 mmol，1 eq)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加POCl 3(3.24 mL，34.8 mmol，8 eq)且在80℃加熱混合物48 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至冰/水之快速攪拌溶液中並攪拌30 min。用NH 3水溶液鹼化混合物且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至75% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 466E(289 mg，1.58 mmol，36%)。LRMS C 9H 11ClN 2: 計算值182；實驗值：183 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 3.01 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.96 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H)。
實例 466(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(5,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2314
使用 通用程序 31b且使用 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 466E(77 mg，0.5 mmol，2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈乳白色色粉末之外消旋物 實例 466(23.4 mg，0.04 mmol，18%)。LRMS C 33H 38ClN 3O 3: 計算值559；實驗值：560 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.7 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.03 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 8.2, 7.0 Hz, 2H), 2.56 (dd, J= 15.6, 8.1 Hz, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.19-1.64 (m, 11H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 1H), 1.22 (d, J= 8.9 Hz, 6H)。
實例 467(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(㗁烷-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2316
向 製劑 9c(47.8 mg，0.09 mmol，1 eq)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-醇(90 µL，0.94 mmol，10 eq)，然後添加KO tBu (27 mg，0.24 mmol，2.5 eq)，且在70℃加熱混合物18 h。真空濃縮混合物且懸浮於最少量水中，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取有機物。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之外消旋物 實例 467(20 mg，0.04 mmol，43%)。LRMS C 29H 36ClNO 4: 計算值497；實驗值：498 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.98 (dd, J= 15.8, 7.2 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.03-1.31 (m, 13H), 1.21-1.09 (m, 1H)。
實例 468 實例 468A2-重氮基-3-側氧基庚酸甲酯
Figure 02_image2318
向冷卻至0℃之甲基-3-側氧基庚酸酯(5.05 mL，31.6 mmol，1 eq)及4-乙醯胺基苯磺醯疊氮(7.75 g，32.2 mmol，1.02 eq)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加TEA (13.2 mL，94.8 mmol，3 eq)。使混合物升溫至室溫且攪拌18 h。真空濃縮混合物。將殘餘物在Et 2O/庚烷(1:1)中濕磨，經由矽藻土過濾，且真空濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用10至15% Et 2O/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色油狀物之 實例 468A(5.22 g，28.4 mmol，90%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 3.83 (s, 3H), 2.84 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 468B2-甲基-5-側氧基環戊烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image2320
向冷卻至0℃之Rh 2(OAc) 4(125 mg，0.28 mmol，0.01 eq)於DCM (80 mL)中之漿液中添加 實例 468A(5.2 g，28.2 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌3 h。真空濃縮混合物且藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用0至16% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到外消旋非對映異構體之混合物，即呈無色油狀物之 實例 468B(2.83 g，18.1 mmol，64%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 3.76 (s, 3H), 2.78 (dd, J= 11.4, 1.0 Hz, 1H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.48-2.26 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 468C2,5-二甲基-3,5,6,7-四氫-4 H-環戊并[ d]嘧啶-4-酮
Figure 02_image2322
向 實例 468B(1.1 g，7.04 mmol，1 eq)於 tBuOH (25 mL)中之混合物中添加乙脒×HCl (1.00 g，10.6 mmol，1.5 eq)及KO tBu (2.37 g，21.1 mmol，3 eq)，且在回流下加熱混合物6 h。使混合物冷卻至室溫，過濾且用MeOH洗滌。真空濃縮濾液且藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈白色固體之外消旋物 實例 468C(586 mg，3.57 mmol，51%)。LRMS C 9H 12N 2O: 計算值164；實驗值：165 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.16 (br s, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 468D4-氯-2,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶
Figure 02_image2324
在90℃加熱 實例 468C(580 mg，3.53 mmol，1 eq)於POCl 3(4.28 mL，45.9 mmol，13 eq)中之溶液3 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至冰/水之快速攪拌溶液中並攪拌30 min。用NH 3水溶液鹼化混合物且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至75% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之外消旋物 實例 468D(382 mg，2.09 mmol，59%)。LRMS C 9H 11ClN 2: 計算值182；實驗值：183 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 3.38-3.28 (m, 1H), 3.08 (dt, J= 17.9, 8.6 Hz, 1H), 2.87 (ddd, J= 17.9, 9.4, 4.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.25 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 468(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(2,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2326
使用 通用程序 31b且使用 製劑 9b(120 mg，0.28 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 468D(81.9 mg，0.45 mmol，1.6 eq)作為適當芳基氯，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈黃色粉末之 實例 468(70.9 mg，0.13 mmol，45%)。LRMS C 33H 38ClN 3O 3: 計算值559；實驗值：560 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 4.51-4.28 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.28-1.93 (m, 4H), 1.93-1.61 (m, 6H), 1.60-1.20 (m, 4H), 1.15/1.13 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 469(1 r,4 r)-2'-{3-[(1 H-苯并咪唑-4-基)氧基]丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2328
使用 通用程序 30b且使用1 H-苯并[ d]咪唑-4-醇(42 mg，0.32 mmol，1.5 eq)作為適當醇及 製劑 9b(90 mg，0.21 mmol，1 eq)作為適當茚烷，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到呈白色粉末之外消旋物 實例 469(34.4 mg，0.06 mmol，40%)。LRMS C 31H 32ClN 3O 3: 計算值529；實驗值：530 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 12.58/12.40 (s, 1H), 8.10/8.06 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.27-7.00 (m, 6H), 6.81-6.65 (m, 1H), 6.63-6.51 (m, 3H), 6.21 (br s, 1H), 4.34-4.12 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.19-1.67 (m, 9H), 1.54-1.28 (m, 3H)。
實例 470(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(2,3-二氫-1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2330
使用 通用程序 30b且使用4-羥基吲哚啉(42 mg，0.31 mmol，1.5 eq)作為適當醇及 製劑 9b(90 mg，0.21 mmol，1 eq)作為適當茚烷，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到呈黃色粉末之外消旋物 實例 470(17.7 mg，0.03 mmol，20%)。LRMS C 32H 35ClN 2O 3: 計算值530；實驗值：531 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.50 (m, 4H), 6.25 (br s, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.50 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.02 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.90 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 2.57 (dd, J= 15.7, 7.9 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.51-1.21 (m, 3H)。
實例 471(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3,4-二氫-2 H-1-苯并哌喃-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2332
向 製劑 9c(45 mg，0.09 mmol，1 eq)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加4-口克烷醇(67 mg，0.44 mmol，5 eq)，然後添加KO tBu (25 mg，0.22 mmol，2.5 eq)，且在70℃加熱混合物18 h。真空濃縮混合物，且將固體溶解於極少MeOH中，接著裝載於MeOH-濕式PE-AX濾筒上，依次用MeOH及DCM洗滌，用10% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由製備型HPLC進一步純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色固體之 實例 471(21.8 mg，0.04 mmol，45%)。LRMS C 33H 36ClNO 4: 計算值545；實驗值：546 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.34 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 5H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.86-6.73 (m, 2H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 2H), 3.67-3.47 (m, 2H), 2.97 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.17-1.88 (m, 7H), 1.78-1.32 (m, 6H), 1.25-1.11 (m, 1H)。
實例 472 實例 472A(5 R)-2-胺基-5-甲基環戊-1-烯-1-甲酸甲酯
Figure 02_image2334
向(2 R)-2-甲基-5-側氧基環戊烷-1-甲酸甲酯(1 g，6.4 mmol，1 eq)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加NH 4HCO 2(2.02 g，32 mmol，5 eq)且在回流下加熱混合物6 h。使混合物冷卻至室溫，濃縮且藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈灰白色固體之 實例 472A(894 mg，5.76 mmol，90%)。LRMS C 8H 10N 2O: 計算值155；實驗值：156 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.74 (br s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.29 (ddd, J= 16.8, 9.4, 4.1 Hz, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 472B(5 R)-5-甲基-3,5,6,7-四氫-4 H-環戊并[ d]嘧啶-4-酮
Figure 02_image2336
在150℃加熱 實例 472A(894 mg，5.76 mmol，1 eq)、NH 4HCO 2(1.82 g，28.8 mmol，5 eq)及甲醯胺(1.15 mL，28.8 mmol，5 eq)之溶液4 h。使混合物冷卻至室溫且分配於水與DCM/ iPrOH (5:1)之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之 實例 472B(135 mg，0.9 mmol，16%)。LRMS C 9H 12N 2O: 計算值150；實驗值：151 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.26 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.24-2.13 (m, 1H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 472C(5 R)-4-氯-5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶
Figure 02_image2338
向 實例 472B(130 mg，0.87 mmol，1 eq)中添加POCl 3(0.81 mL，8.66 mmol，10 eq)且在95℃加熱混合物2 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至冰/水之快速攪拌溶液中並攪拌30 min。用NH 3水溶液鹼化混合物且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之 實例 472C(138 mg，0.82 mmol，95%)。LRMS C 8H 9ClN 2: 計算值168；實驗值：169 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.14 (dt, J= 17.3, 8.5 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J= 18.0, 9.4, 4.4 Hz, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.28 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 472(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-{[(5 R)-5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2340
向烘乾燒瓶中添加含 製劑 9b(84 mg，0.19 mmol，1 eq)及 實例 472C(49.7 mg，0.29 mmol，1.5 eq)之DMF (2 mL)且將溶液冷卻至0℃。分批添加NaH (60%分散液；24 mg，0.59 mmol，3 eq)且使混合物升溫至室溫並攪拌72 h。使混合物分配於DCM與水之間且用DCM萃取有機物。將合併之有機萃取物用1 M HCl水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用30至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈乳白色粉末之非對映異構體混合物 實例 472(22 mg，0.04 mmol，21%)。LRMS C 32H 36ClN 3O 3: 計算值545；實驗值：546 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.06/7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 4.52-4.30 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.28-1.94 (m, 4H), 1.94-1.61 (m, 6H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.49-1.20 (m, 3H), 1.17/1.15 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 473 實例 473A4-氯-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image2342
向冷卻至-5℃之4-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇(500 mg，2.72 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DAST (1.08 mL，8.17 mmol，3 eq)。經4 h使混合物緩慢升溫至室溫。使混合物冷卻至0℃，藉由逐滴添加NH 4Cl飽和水溶液淬滅且接著用2 M NaOH水溶液鹼化至pH 11。有機物經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 26g RediSep管柱)，用10至60% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈乳白色固體之外消旋物 實例 473A(78 mg，0.42 mmol，15%)。LRMS C 9H 9ClFN: 計算值185；實驗值：186 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.47 (dd, 1H), 7.59 (dd, J= 5.2, 2.0 Hz, 1H), 5.53 (dt, J= 49.5, 3.5 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.08-1.76 (m, 3H)。
實例 473B(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2344
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 473A(52 mg，0.28 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色玻璃狀物之 實例 473B(71 mg，0.12 mmol，53%)。LRMS C 34H 38ClFN 2O 3: 計算值576；實驗值：577 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.34 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.61-6.51 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.52-5.34 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (dd, J= 15.7, 7.3 Hz, 1H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.58 (dd, J= 15.6, 8.0 Hz, 1H), 2.49-2.31 (m, 2H), 2.25-1.65 (m, 13H), 1.51-1.23 (m, 3H)。
實例 473(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2346
使用 通用程序 33b且使用 實例 473B(71 mg，0.12 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色粉末之 實例 473(34.4 mg，0.06 mmol，50%)。LRMS C 33H 36ClFN 2O 3: 計算值562；實驗值：563 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.34 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 5.52-5.34 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.03 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.58 (dd, J= 15.7, 7.9 Hz, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.25-1.63 (m, 13H), 1.52-1.22 (m, 3H)。
實例 474 實例 474A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2348
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇(52 mg，0.28 mmol，1.2 eq)作為適當的芳基氯，且隨後藉由SCX濾筒(2 g)，依次用DCM及MeOH洗滌且用含4:1 DCM/7M NH 3之MeOH溶離來進一步純化，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈灰白色玻璃狀物之 實例 474A(90 mg，0.16 mmol，67%)。LRMS C 34H 39ClN 2O 4: 計算值574；實驗值：575 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.61-6.51 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.20-1.55 (m, 13H), 1.51-1.22 (m, 3H)。
實例 474(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2350
使用 通用程序 33b且使用 實例 474A(90 mg，0.16 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色粉末之 實例 474(39.2 mg，0.07 mmol，45%)。LRMS C 33H 37ClN 2O 4: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.03 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.18-1.55 (m, 13H), 1.51-1.23 (m, 3H)。
實例 475 實例 475A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(7-羥基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2352
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-7-醇(48 mg，0.28 mmol，1.2 eq)作為適當的芳基鹵化物，且隨後藉由SCX濾筒(2 g)，依次用DCM及MeOH洗滌且用含4:1 DCM/7M NH 3之MeOH溶離來進一步純化，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈米色玻璃狀物之 實例 475A(58 mg，0.1 mmol，44%)。LRMS C 33H 37ClN 2O 4: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 6.47-6.43 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.19-1.65 (m, 10H), 1.50-1.21 (m, 3H)。
實例 475(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(7-羥基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2354
使用 通用程序 33b且使用 實例 475A(58 mg，0.1 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色粉末之 實例 475(31.6 mg，0.06 mmol，56%)。LRMS C 32H 35ClN 2O 4: 計算值546；實驗值：547 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.93-4.85 (br m, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.18-1.65 (m, 10H), 1.51-1.21 (m, 3H)。
實例 476 實例 476A4-氯-7-氟-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2356
向冷卻至-5℃之4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-7-醇(500 mg，2.95 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DAST (1.17 mL，8.84 mmol，3 eq)。經4 h使混合物緩慢升溫至室溫。使混合物冷卻至0℃，藉由逐滴添加NH 4Cl飽和水溶液淬滅且接著用NH 3水溶液鹼化至pH 11。經由矽藻土過濾混合物且將有機相乾燥(PTFE相分離器)並真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc及3% TEA/庚烷之梯度溶離純化，得到呈紫色固體之外消旋物 實例 476A(358 mg，2.09 mmol，71%)。LRMS C 8H 7ClFN: 計算值171；實驗值：172 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.50 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.00 (ddd, J= 56.3, 6.7, 2.6 Hz, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.61-2.44 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H)。
實例 476B(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(7-氟-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2358
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 476A(48 mg，0.28 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色泡沫之 實例 476B(92 mg，0.16 mmol，70%)。LRMS C 33H 36ClFN 2O 3: 計算值562；實驗值：563 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.61-6.53 (m, 2H), 6.47-6.42 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.97-5.77 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.49-2.29 (m, 2H), 2.22-1.66 (m, 10H), 1.50-1.22 (m, 3H)。
實例 476(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(7-氟-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2360
使用 通用程序 33b且使用 實例 476B(90 mg，0.16 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈灰白色粉末之 實例 476(35.2 mg，0.06 mmol，40%)。LRMS C 32H 34ClFN 2O 3: 計算值548；實驗值：549 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 5.97-5.77 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 1H), 2.57 (dd, J= 15.6, 7.9 Hz, 1H), 2.47-2.29 (m, 2H), 2.21-1.67 (m, 10H), 1.51-1.22 (m, 3H)。
實例 477及 實例 478 實例 477A5-亞甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2362
向烘乾燒瓶中添加含溴化甲基三苯基鏻(3.49 g，9.76 mmol，1.3 eq)之THF (40 mL)。將溶液冷卻至0℃且逐滴添加 nBuLi (4.1 mL，2.38 M於己烷中，9.76 mmol，1.3 eq)。在0℃攪拌溶液40 min，隨後添加含6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-5-酮(1 g，7.51 mmol，1 eq)之THF (10 mL)。使溶液升溫至室溫且攪拌18 h。將溶液冷卻至0℃，用NaHCO 3飽和水溶液淬滅，且真空移除溶劑。用EtOAc萃取混合物，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc及3% TEA/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀物之 實例 477A(623 mg，4.75 mmol，63%)。LRMS C 9H 9N: 計算值131；實驗值：132 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.40 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.63 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H)。
實例 477B5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2364
在N 2氛圍下向 實例 477A(623 mg，4.75 mmol，1 eq)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (50 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪2 h。反應物經由矽藻土過濾，用MeOH溶離且減壓蒸發，得到呈無色泡沫之外消旋物 實例 477B(624 mg，4.69 mmol，99%)。LRMS C 9H 11N: 計算值133；實驗值：134 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.30-8.27 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 477C5-甲基-1-側氧基-6,7-二氫-5 H-1λ 5-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2366
向 實例 477B(620 mg，4.65 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加 mCPBA (1.12 g，4.89 mmol，1.05 eq)且在室溫下攪拌混合物2.5 h。將混合物裝載至MeOH-濕式PE-AX濾筒(20 g)上，依次用20% MeOH/DCM及MeOH洗滌，且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之外消旋物 實例 477C，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 9H 11NO: 計算值149；實驗值：150 (M+H)。
實例 477D4-氯-5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2368
在90℃加熱 實例 477C(600 mg，4.02 mmol，1 eq)於POCl 3(3.75 mL，40.2 mmol，10 eq)中之溶液48 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至冰/水之快速攪拌溶液中並攪拌30 min。用NH 3水溶液鹼化混合物且接著用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至47% EtOAc及3% TEA/庚烷之梯度溶離純化，得到呈橙色油狀物之外消旋物 實例 477D(380 mg，2.27 mmol，56%)。LRMS C 9H 10ClN: 計算值167；實驗值：168 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (dd, J= 5.4, 0.6 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.25 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 477(1 r,4 r)-4-苯胺基-2'-{3-[(5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2370
及 實例 478(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2372
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 477D(47 mg，0.28 mmol，1.2 eq)作為適當的芳基氯，且隨後藉由SCX濾筒(2 g)，依次用DCM及MeOH洗滌並用含7 M NH 3之MeOH/DCM (1:4)溶離來純化，獲得所需中間物。使用 通用程序 33b，發生部分脫鹵。藉由製備型HPLC分離產物。收集較早溶離之化合物作為非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色粉末之 實例 477(7.3 mg，0.01 mmol，6%)。LRMS C 33H 38N 2O 3: 計算值510；實驗值：511 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.56-6.50 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.57 (dd, J= 15.6, 7.5 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.25-1.64 (m, 10H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.50-1.21 (m, 3H), 1.17/1.14 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
收集較晚溶離之化合物作為非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色粉末之 實例 478(24 mg，0.04 mmol，19%)。LRMS C 33H 37ClN 2O 3: 計算值544；實驗值：545 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.16 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.58-6.50 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.57 (dd, J= 15.6, 7.7 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.25-1.95 (m, 4H), 1.94-1.64 (m, 6H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.51-1.21 (m, 3H), 1.16/1.14 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 479(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2374
使用 通用程序 31a且使用 製劑 9b(50 mg，0.12 mmol，1 eq)作為適當醇及4-溴-1-甲基吡啶-2(1 H)-酮(26 mg，0.14 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得所需中間物。將物質在MeOH (3 mL)中攪拌且添加3 M NaOH水溶液(0.1 mL)。在微波照射下在110℃加熱混合物1 h。真空濃縮混合物且懸浮於最少量水中，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取有機物。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由在pH 4下進行製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體之 實例 479(1.62 mg，3.11 µmol，3%)。LRMS C 30H 33ClN 2O 4: 計算值520；實驗值：521 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.90 (dd, J= 7.5, 2.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.56 (dd, J= 15.6, 7.7 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.18-1.57 (m, 9H), 1.51-1.33 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 1H)。
實例 480 實例 480A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-吲哚-5-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2376
使用 通用程序 30b且使用 製劑 9b(200 mg，0.47 mmol，1 eq)作為適當茚烷及5-羥基-1-甲基-1,3-二氫-2 H-吲哚-2-酮(92 mg，0.56 mmol，1.2 eq)作為適當醇，獲得呈白色泡沫之外消旋物 實例 480A(119 mg，0.21 mmol，44%)。LRMS C 34H 37ClN 2O 4: 計算值572；實驗值：573 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.41-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.96 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.19-1.62 (m, 9H), 1.50-1.34 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 1H)。
實例 480(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1 H-吲哚-5-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2378
使用 通用程序 33b且使用 實例 480A(119 mg，0.21 mmol，1 eq)作為適當酯，獲得呈灰白色粉末之外消旋物 實例 480(12.9 mg，0.02 mmol，11%)。LRMS C 33H 35ClN 2O 4: 計算值558；實驗值：559 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 3.96 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.01 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.57 (dd, J= 15.7, 7.7 Hz, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.18-1.62 (m, 9H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 1H)。
實例 481(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(2-甲基-1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2380
及 實例 482(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(2-甲基-1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2382
使用 通用程序 32且使用 製劑 9b1作為適當茚烷及2-甲基-1 H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 481。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.83 (s, 1H), 7.37 (dm, 1H), 7.21 (dm, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.61 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.17 (br, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.04/2.59 (dd+dd, 2H), 2.46-1.25 (m, 12H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 1H)。HRMS C 33H 35N 2O 3Cl: 計算值542.2336；實驗值：543.2414 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 製劑 9b2作為適當茚烷及2-甲基-1 H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 482。HRMS C 33H 35N 2O 3Cl: 計算值542.2336；實驗值：543.2411 (M+H)。
實例 483(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-甲基-1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2384
及 實例 484(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(3-甲基-1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2386
使用 通用程序 32且使用 製劑 9b1作為適當茚烷及3-甲基-1 H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 483。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.62 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 6.99 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.03/4.01 (m+m, 2H), 3.05/2.59 (dd+dd, 2H), 2.47-1.30 (m, 12H), 2.30 (d, 3H), 2.07 (m, 1H)。HRMS C 33H 35N 2O 3Cl: 計算值542.2336；實驗值：543.2408 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 製劑 9b2作為適當茚烷及3-甲基-1 H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 484。HRMS C 33H 35N 2O 3Cl: 計算值542.2336；實驗值：543.2407 (M+H)。
實例 485(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2388
及 實例 486(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2390
使用 通用程序 32且使用 製劑 9b1作為適當茚烷及1 H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 485。HRMS C 32H 33N 2O 3Cl: 計算值528.2180；實驗值：529.2264 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 製劑 9b2作為適當茚烷及1 H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 486。HRMS C 32H 33N 2O 3Cl: 計算值528.2180；實驗值：529.2240 (M+H)。
實例 487(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6-甲基-1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2392
及 實例 488(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6-甲基-1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2394
使用 通用程序 32且使用 製劑 9b1作為適當茚烷及6-甲基-1 H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 487。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 7.05 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.08/4.05 (m+m, 2H), 3.05/2.6 (dd+dd, 2H), 2.47-1.26 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (m, 1H)。HRMS C 33H 35N 2O 3Cl: 計算值542.2336；實驗值：543.2406 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 製劑 9b2作為適當茚烷及6-甲基-1H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 488。HRMS C 33H 35N 2O 3Cl: 計算值542.2336；實驗值：543.2403 (M+H)。
實例 489(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(5-甲基-1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2396
及 實例 490(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(5-甲基-1 H-吲哚-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2398
使用 通用程序 32且使用 製劑 9b1作為適當茚烷及5-甲基-1 H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 489。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.99 (br s, 1H), 7.42-7.10 (m, 4H), 7.19 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.12/4.06 (m+m, 2H), 3.01/2.58 (dd+dd, 2H), 2.47-1.28 (m, 12H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 1H)。HRMS C 33H 35N 2O 3Cl: 計算值542.2336；實驗值：543.2395 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 製劑 9b2作為適當茚烷及5-甲基-1 H-吲哚-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 490。HRMS C 33H 35N 2O 3Cl: 計算值542.2336；實驗值：543.2403 (M+H)。
實例 491(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-(羥甲基)-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2400
及 實例 492(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2402
向冷卻至0℃之 製劑 11a(63 mg，0.14 mmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中逐滴添加噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇(25 mg，0.17 mmol，1.2 eq)及PPh 3(217 mg，0.85 mmol，6 eq)，然後添加DIAD (163 µL，0.85 mmol，6 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到兩種中間物。根據 通用程序 33b水解較早溶離之中間物以獲得分離為米色固體之呈外消旋物形式的 實例 491(9.62 mg，0.02 mmol，12%)。LRMS C 32H 31ClN 2O 4S: 計算值574；實驗值：575 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.78 (br s, 1H), 8.53 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 3H), 6.38 (br s, 1H), 4.92-4.73 (br m, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 5H), 2.28-2.08 (m, 4H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.83-0.74 (m, 1H)。
根據 通用程序 33b水解較晚溶離之中間物以獲得呈米色固體之 實例 492(8.18 mg，0.01 mmol，8%)。LRMS C 39H 34ClN 3O 4S 2: 計算值707；實驗值：708 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.48 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.67-6.55 (m, 3H), 6.39 (br s, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 4H), 0.92-0.81 (m, 2H)。
實例 493(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2404
向冷卻至0℃之 製劑 11a(41 mg，0.09 mmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；9 mg，0.22 mmol，2.5 eq)且攪拌混合物30 min。添加MeI (14 µL，0.22 mmol，2.5 eq)，且使混合物升溫至室溫並攪拌18 h。真空濃縮反應物，分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，獲得呈白色固體之 實例 493(9.09 mg，0.02 mmol，21%)。LRMS C 27H 32ClNO 4: 計算值469；實驗值：470 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 3.41-3.29 (m, 4H), 3.22 (s, 6H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.29-2.04 (m, 7H), 0.92-0.81 (m, 2H)。
實例 494(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-{[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]甲基}-3-甲氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2406
向冷卻至0℃之 製劑 11b(102 mg，0.22 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中分批添加NaH (60%分散液；11 mg，0.27 mmol，1.2 eq)。在室溫下攪拌混合物30 min。添加MeI (17 µL，0.27 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌混合物72 h。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取，且將合併之有機萃取物依次用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至18% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到固體，將該固體溶解於DMSO (2 mL)中且向其中添加KO tBu (39 mg，0.34 mmol，1.5 eq)，然後添加4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶(35 mg，0.23 mmol，1.05 eq)且在50℃加熱混合物18 h。冷卻後，使其分配於EtOAc與0.2 M HCl水溶液之間。分離各相且用EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由在pH 4下進行製備型HPLC純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即呈米色固體之 實例 494(13 mg，0.022 mmol，10%)。LRMS C 34H 39ClN 2O 4: 計算值574；實驗值：575 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.19-8.12 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 1H), 7.25-7.08 (m, 3H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.60-6.45 (m, 2H), 6.07 (br s, 1H), 4.13-3.94 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 2H), 3.26/3.25 (s, 3H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.90-2.66 (m, 4H), 2.63-2.31 (m, 2H), 2.22-1.12 (m, 13H)。
實例 495及 實例 496以及 實例 497及 實例 498 實例 495A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-(羥甲基)-3-[2-(𠰌啉-4-基)乙氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2408
向0℃向 製劑 11b(200 mg，0.44 mmol，1 eq)於DMF (4 mL)中之溶液中分批添加NaH (60%分散液；21 mg，0.52 mmol，1.2 eq)且在0℃再攪拌混合物30 min，隨後添加4-(2-氯乙基)𠰌啉×HCl (98 mg，0.52 mmol，1.2 eq)，接著使混合物升溫至室溫且攪拌18 h。將反應物冷卻至0℃且分批添加NaH (60%分散液；21 mg，0.52 mmol，1.2 eq)，在0℃再攪拌30 min，隨後添加4-(2-氯乙基)𠰌啉×HCl (98 mg，0.52 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌48 h。使混合物分配於EtOAc與水之間。分離各相，且使用1 M HCl水溶液將水相酸化至pH 5且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到非對映異構體之外消旋混合物，即以固體形式分離之 實例 495A(103 mg，0.18 mmol，42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39-7.31 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.54-3.23 (m, 10H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.59-2.29 (m, 8H), 2.21-2.06 (m, 2H), 2.02-1.50 (m, 5H), 1.50-1.10 (m, 4H)。
實例 495及 實例 496(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-{[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]甲基}-3-[2-(𠰌啉-4-基)乙氧基]丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2410
及 實例 497(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-{[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]甲基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 498(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-{[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]甲基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2412
向 實例 495A(103 mg，0.18 mmol，1 eq)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加KO tBu (62 mg，0.55 mmol，3 eq)，然後添加4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶(57 mg，0.37 mmol，2 eq)，且在50℃下加熱混合物18 h。使混合物冷卻至室溫且裝載至MeOH-濕式PE-AX濾筒(10 g)上，依次用MeOH及DCM洗滌，用10% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。使用逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 15.5g Gold RediSep管柱)，用20至100% MeCN/水之梯度溶離來部分分離兩種非對映異構體。收集較早溶離之混合物作為 實例 495(以87:13比率含有2個非對映異構體對)且分離為灰白色固體(13.1 mg，0.02 mmol，11%)。LRMS C 39H 48ClN 3O 5: 計算值673；實驗值：674 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 6.17 (br s, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.55-3.38 (m, 8H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.47-2.25 (m, 7H), 2.21-2.06 (m, 3H), 2.04-1.70 (m, 6H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.51-1.21 (m, 3H)。
收集較晚溶離之混合物作為 實例 496(以14:86比率含有2個非對映異構體對)且分離為灰白色固體(13.8 mg，0.02 mmol，11%)。LRMS C 39H 48ClN 3O 5: 計算值673；實驗值：674 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.57-3.38 (m, 8H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 3H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.22-1.69 (m, 9H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.50-1.22 (m, 3H)。
亦分離最後溶離之中間物。其用作適當羧酸且如 通用程序 17a 中所描述進行處理以獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：50:50 nPrOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之對映異構體，獲得 實例 497。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.16/8.15 (d, 2H), 7.42-7.1 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.81/6.8 (d, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.16 (br s, 1H), 4.21/4.17/4.16 (dd+dd/d, 4H), 3.03/2.59 (dd+dd, 2H), 2.89-1.78 (m, 12H), 2.46-1.33 (m, 8H), 2.37 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.77/1.42 (m+m, 2H)。HRMS C 41H 44N 3O 4Cl: 計算值677.3021；實驗值：678.3084 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之對映異構體，獲得 實例 498。HRMS C 41H 44N 3O 4Cl: 計算值677.3021；實驗值：678.3081 (M+H)。
實例 499(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-{[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]甲基}-3-羥丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 500(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-{[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]甲基}-3-羥丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image2414
向 製劑 11b(311 mg，0.68 mmol，1 eq)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加KO tBu (229 mg，2.04 mmol，3 eq)，然後添加4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶(172 mg，1.12 mmol，1.65 eq)，且在50℃加熱混合物18 h。冷卻至室溫後，使混合物分配於DCM與0.2 M HCl水溶液之間。分離各相且用DCM萃取水相。將合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到非對映異構體之外消旋混合物。其經由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 26g RediSep管柱)，用5至100% MeCN/水之梯度溶離來部分分離。收集較早溶離之非對映異構體對作為 實例 499且分離為白色固體(21.9 mg，0.04 mmol，6%)。LRMS C 33H 37ClN 2O 4: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.22-7.06 (m, 3H), 6.91 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 6.59-6.52 (m, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.89-4.52 (br m, 1H), 4.10 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 2.99 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.80 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.01-1.44 (m, 9H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.29-1.14 (m, 1H)。
收集較晚溶離之非對映異構體對作為 實例 500(含有25%的 實例 499)且分離為白色固體(12 mg，0.02 mmol，3%)。LRMS C 33H 37ClN 2O 4: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 3H), 6.93 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.69 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.63-6.57 (m, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.77-4.56 (br m, 1H), 4.11 (dd, J= 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 9.6, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.98 (dd, J= 15.4, 6.8 Hz, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.05-1.41 (m, 10H), 1.28-1.15 (m, 1H)。
實例 501 實例 501A(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3-羥丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2416
向冷卻至0℃之 製劑 11b(570 mg，1.24 mmol，1 eq)於THF (9 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；30 mg，1.24 mmol，1 eq)且攪拌混合物15 min。添加TBDMS-Cl (188 mg，1.24 mmol，1 eq)於THF (3 mL)中之溶液，且使混合物升溫至室溫並攪拌18 h。使混合物分配於DCM與水之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為無色膠狀物之 實例 501A(589 mg，1.03 mmol，83%)。LRMS C 32H 46ClNO 4Si: 計算值571；實驗值：572 (M+H)。
實例 501B(1 r,4 r)-2'-{2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2418
使用 通用程序 30b且使用 實例 501A作為適當的茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當醇，分離出非對映異構體之外消旋混合物，即呈黃色膠狀物之 實例 501B(167 mg，0.24 mmol，90%)。LRMS C 39H 49ClN 2O 4SiS: 計算值704；實驗值：705 (M+H)。
實例 501C(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-(羥甲基)-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2420
在0℃向 實例 501B(167 mg，0.24 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M於THF中，0.28 mL，0.28 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌混合物1 h。使反應物分配於DCM與水之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至8% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為黃色泡沫之 實例 501C(124 mg，0.21 mmol，89%)。LRMS C 33H 35ClN 2O 4S: 計算值590；實驗值：591 (M+H)。
實例 501D(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-(苯氧基甲基)-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2422
使用 通用程序 30a且使用 實例 501C作為適當的茚烷及苯酚作為適當醇，分離出非對映異構體之混合物，即呈白色固體之 實例 501D(9.4 mg，0.01 mmol，7%)。LRMS C 39H 39ClN 2O 4S: 計算值666；實驗值：667 (M+H)。
實例 501(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-(苯氧基甲基)-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2424
向 實例 501D(9.4 mg，0.01 mmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (7 mg，0.16 mmol，6 eq)且在微波照射下在120℃加熱混合物6 h。真空濃縮混合物且懸浮於最少量水中，用2 M HCl水溶液酸化，且用DCM萃取有機物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至14% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到固體。將固體溶解於MeOH中，隨後裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮，得到呈非對映異構體之外消旋混合物形式的分離為白色粉末的 實例 501(4.9 mg，0.01 mmol，53%)。LRMS C 38H 37ClN 2O 4S: 計算值652；實驗值：653 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52/8.51 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.03/7.89 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.51/7.48 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.31-7.11 (m, 5H), 7.09-7.01 (m, 2H), 7.01-6.87 (m, 3H), 6.65-6.49 (m, 3H), 4.51-4.33 (m, 2H), 4.22-4.08 (m, 2H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.69-2.35 (m, 2H), 2.31-1.33 (m, 11H)。
實例 502及 實例 503及 實例 504 實例 502A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-側氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2426
向冷卻至0℃之 製劑 9b(410 mg，0.96 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (448 mg，1.06 mmol，1.1 eq)且在0℃攪拌混合物1 h，隨後在室溫下攪拌18 h。使反應物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，用DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至35% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之外消旋物 實例 502A(397 mg，0.93 mmol，97%)。LRMS C 25H 28ClNO 3: 計算值425；實驗值：426 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.72 (t, J= 1.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.38 (m, 4H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.05-1.71 (m, 6H), 1.50-1.30 (m, 3H)。
實例 502(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2428
及 實例 503(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2,2-二氟丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2430
及 實例 504(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-氟丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2432
向DL-脯胺酸(43 mg，0.37 mmol，0.4 eq)於THF (3 mL)及 iPrOH (0.3 mL)中之溶液中添加 實例 502A(397 mg，0.93 mmol，1 eq)。在室溫下攪拌混合物18 h，隨後添加 N-氟苯磺醯亞胺(588 mg，1.86 mmol，2 eq)，並接著再攪拌18 h。使反應物分配於EtOAc與水之間，將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，得到中間物，其溶解於MeOH (10 mL)中。添加NaBH 4(27 mg，0.72 mmol，1 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。真空濃縮混合物且分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到單氟化及雙氟化中間物之混合物。將其如 通用程序 31c中所描述，使用4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶(201 mg，1.31 mmol，2 eq)作為適當的芳基氯來處理。藉由在pH 9及pH 4下進行製備型HPLC來分離產物，得到外消旋物 實例 502(28 mg，0.06 mmol，9%)。LRMS C 25H 28ClF 2NO 3: 計算值463；實驗值：464 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.49-7.41 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (dd, J= 15.7, 6.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J= 15.7, 9.7 Hz, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.24-1.72 (m, 9H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 1H)。
分離出呈外消旋物形式之 實例 503(2.69 mg，4.74 µmol，1%)。LRMS C 32H 33ClF 2N 2O 3: 計算值566；實驗值：567 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.20 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.24-7.08 (m, 3H), 7.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.51-6.45 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.59-4.39 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.91-2.66 (m, 5H), 2.50-2.13 (m, 3H), 2.11-1.64 (m, 8H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.33-1.22 (m, 1H)。
分離出呈非對映異構體之外消旋混合物形式之 實例 504(5.11 mg，0.01 mmol，1%)。LRMS C 32H 34ClFN 2O 3: 計算值548；實驗值：549 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.18 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.00 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 5.13-4.88 (m, 1H), 4.42-4.15 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.91-2.61 (m, 5H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.20-1.31 (m, 11H)。
實例 505及 實例 506 實例 505A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(丙-2-烯-1-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2434
使用 通用程序 27a且使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚衍生物及溴化烯丙基鋅作為適當的Zn試劑，獲得 實例 505A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70-7.10 (m, 4H), 7.09 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.40 (t, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.18/5.12 (dm+dm, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.40/2.20 (m+m, 4H), 2.14/0.91 (m+m, 4H)。
實例 505B(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2,3-二氫xy丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2436
將 實例 505A(3.58 g，8.78 mmol)溶解於丙酮(79 mL)及水(9 mL)中，隨後在室溫下添加4-甲基-4-氧離子基-𠰌啉-4-鎓(1.54 g，13.2 mmol)並接著添加OsO 4(854 mg，0.105 mmol)，且在室溫下攪拌混合物8h。隨後將其用Na 2SO 3飽和水溶液淬滅，且減壓蒸發揮發物。隨後將其用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 505B(1.36 g，3.08 mmol，35%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.10 (td, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.59 (t, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.41/2.17 (m+m, 2H), 2.40/2.21/2.11/0.87 (m+m+m+m, 8H)。
實例 505C(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-羥基-3-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2438
在N 2下向冷卻至0℃之 實例 505B(507 mg，1.15 mmol，1 eq)及2,6-二甲基吡啶(174 µL，1.49 mmol，1.3 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯(339 µL，1.26 mmol，1.1 eq)且在室溫下攪拌混合物12 h。使混合物分配於DCM與水之間，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，12g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色膠狀物之外消旋物 實例 505C(542 mg，0.91 mmol，79%)。LRMS C 34H 48NO 4SiCl: 計算值597；實驗值：598 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 6.64 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 6.46-6.40 (m, 2H), 4.75 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 4H), 3.53 (dd, J= 9.7, 6.5 Hz, 1H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.29-2.04 (m, 5H), 1.06-0.96 (m, 21H), 0.93-0.81 (m, 2H)。
實例 505D(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2440
在N 2下向冷卻至0℃之 實例 505C(540 mg，0.9 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (179 µL，1.35 mmol，1.5 eq)且攪拌混合物1 h。將混合物冷卻至0℃且藉由逐滴添加2 M NaOH水溶液小心地淬滅。用DCM稀釋混合物，且有機相經乾燥(PTFE相分離器)並真空濃縮，得到呈乳白色固體之外消旋物 實例 505D (570 mg，0.95 mmol)。LRMS C 34H 47NO 3FSiCl: 計算值599；實驗值：600 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.68 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (td, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 2H), 5.04-4.85 (m, 1H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.29-2.06 (m, 4H), 1.06-0.84 (m, 23H)。
實例 505E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-羥丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2442
使用 通用程序 29且使用 實例 505D(165 mg，0.27 mmol，1 eq)作為適當的矽烷基衍生物，獲得呈乳白色固體之外消旋物 實例 505E(106 mg，0.24 mmol，87%)。LRMS C 25H 27NO 3FCl: 計算值443；實驗值：444 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (td, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 2H), 6.51-6.46 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.05 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.97-4.78 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69-3.52 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 2H), 2.27-2.05 (m, 4H), 0.96-0.85 (m, 2H)。
實例 505F5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image2444
向烘乾的微波小瓶中添加含4-氯-5,6,7,8-四氫喹啉(500 mg，2.98 mmol，1 eq)、K 2CO 3(1.24 g，8.95 mmol，3 eq)、 tBuXPhos (101 mg，0.24 mmol，0.08 eq)及赫爾曼催化劑(56 mg，0.06 mmol，0.02 eq)之DMF (5 mL)及水(0.5 mL)。用N 2對混合物充氣(10 min)且在微波照射下在115℃加熱2 h。使反應物冷卻至室溫，分配於DCM/ iPrOH (3:1)與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈乳白色固體之實 例 505F(237 mg，1.59 mmol，53%)。LRMS C 9H 11NO: 計算值149；實驗值：150 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.07 (s, 1H), 7.46 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 4H)。
實例 505(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-氟-3-[(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 506(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2-氟-3-[(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2446
使用 通用程序 30a且使用 實例 505E(105 mg，0.24 mmol，1 eq)作為適當的茚及 實例 505F(71 mg，0.47 mmol，2 eq)作為適當的醇，得到中間物，其根據 通用程序 33a水解，得到外消旋物(63.8 mg，0.11 mmol，48%)。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑： iPrOH + 0.1% HCOOH。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化較早溶離之對映異構體，獲得 實例 505。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, 1H), 7.68/7.32/7.24/7.15 (d+d+t+t, 4H), 7.08 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.32 (dm, 1H), 4.41-4.21 (m, 2H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.4/2.19 (m+m, 4H), 2.12/0.9 (m+m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)。HRMS C 33H 34N 2O 3FCl: 計算值560.2242；實驗值：561.2320 (M+H)。
經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化較晚溶離之對映異構體，獲得 實例 506。HRMS C 33H 34N 2O 3FCl: 計算值560.2242；實驗值：561.2308 (M+H)。
實例 507及 實例 508以及 實例 509及 實例 510 實例 507A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2448
在N 2氛圍下向 實例 505D(400 mg，0.67 mmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加含5% Pt/C (7 mg，0.03 mmol，0.05 eq)之 iPrOH (1 mL)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪2天。經由矽藻土過濾反應物，再添加5% Pt/C (7 mg，0.03 mmol，0.05 eq)且在H 2氛圍下在45℃加熱混合物48 h。重複此過程直至觀測到完全轉化。經由矽藻土過濾反應物且真空移除溶劑，得到非對映異構體之外消旋混合物，即呈無色膠狀物之 實例 507A(323 mg，0.54 mmol，80%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 34H 49NO 3FSiCl: 計算值601；實驗值：602 (M+H)。
實例 507B(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-羥丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2450
使用 通用程序 29且使用 實例 507A作為適當矽烷基衍生物(323 mg，0.54 mmol，1 eq)，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色粉末之 實例 507B(180 mg，0.4 mmol，75%)。LRMS C 25H 29NO 3FCl: 計算值445；實驗值：446 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46-7.35 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 3H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 6.49-6.42 (m, 1H), 6.35/6.32 (s, 1H), 4.94 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.71-4.49 (m, 1H), 3.69-3.46 (m, 5H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.27-1.64 (m, 7H), 1.60-1.21 (m, 3H)。
實例 507C(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 實例 508A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2 實例 509A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體3 實例 510A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體4
Figure 02_image2452
使用 通用程序 30a且使用 實例 507B(180 mg，0.4 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 製劑 2a1(138 mg，0.85 mmol，2.1 eq)作為適當醇，獲得非對映異構體之外消旋混合物(139 mg，0.24 mmol，58%)。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷。收集首先溶離之非對映異構體作為 實例 507C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.18 (d, 1H), 7.43-7.12 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.02 (dm, 1H), 4.29/4.24 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.09/2.68 (dd+dd, 2H), 2.78/2.68 (dm+m, 2H), 2.5-1.34 (m, 10H), 2.29 (m, 1H), 1.86/1.7 (m+m, 2H), 1.65/1.26 (m+m, 2H), 1.14 (d, 3H)。HRMS C 35H 40ClFN 2O 3: 計算值590.2712；實驗值：591.2795 (M+H)。
收集第二個溶離之非對映異構體作為 實例 508A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.18 (d, 1H), 7.48-7.12 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.41 (dm, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.04 (dm, 1H), 4.29/4.24 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 3.03/2.7 (dd+dd, 2H), 2.77/2.68 (dm+m, 2H), 2.5-1.26 (m, 10H), 2.14 (m, 1H), 1.78/1.73 (m+m, 2H), 1.65/1.58 (m+m, 2H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 35H 40ClFN 2O 3: 計算值590.2712；實驗值：591.2780 (M+H)。
收集第三個溶離之非對映異構體作為 實例 509A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, 1H), 7.48-7.12 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.3 (s, 1H), 5.03 (dm, 1H), 4.33/4.23 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.03/2.69 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.75/2.64 (dm+m, 2H), 2.5-1.28 (m, 10H), 2.08 (m, 1H), 1.78/1.68 (m+m, 2H), 1.58/1.48 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H)。HRMS C 35H 40ClFN 2O 3: 計算值590.2712；實驗值：591.2777 (M+H)。
收集第四個溶離之非對映異構體作為 實例 510A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.2 (d, 1H), 7.43-7.12 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.01 (dm, 1H), 4.36/4.19 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.08/2.67 (dd+dd, 2H), 2.79/2.69 (dm+m, 2H), 2.5-1.38 (m, 10H), 2.28 (m, 1H), 1.81/1.75 (m+m, 2H), 1.7/1.62 (m+m, 2H), 1.14 (d, 3H)。HRMS C 35H 40ClFN 2O 3: 計算值590.2712；實驗值：591.2772 (M+H)。
實例 507(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 508(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2 及 實例 509(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體3 及 實例 510(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體4
Figure 02_image2454
使用 通用程序 33a且使用 實例 507C作為適當酯，獲得 實例 507。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.76 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.28/4.21 (dd+dd, 2H), 3.1 (m, 1H), 3.09/2.68 (dd+dd, 2H), 2.78/2.66 (dd+dd, 2H), 2.48-1.42 (m, 10H), 2.3 (m, 1H), 1.83/1.73 (m+m, 2H), 1.7/1.63 (m+m, 2H), 1.14 (d, 3H)。HRMS C 34H 38N 2O 3FCl: 計算值576.2555；實驗值：577.2623 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 508A作為適當的酯，獲得 實例 508。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.5-7.12 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.04 (dm, 1H), 4.35-4.17 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.03/2.7 (dd+dd, 2H), 2.77/2.67 (dm+m, 2H), 2.5-1.26 (m, 10H), 2.14 (m, 1H), 1.86-1.66 (m, 2H), 1.66/1.58 (m+m, 2H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 34H 38N 2O 3FCl: 計算值576.2555；實驗值：577.2614 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 509A作為適當的酯，獲得 實例 509。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.46-7.12 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.03 (dm, 1H), 4.4-4.15 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.02/2.69 (dd+dd, 2H), 2.75/2.63 (dm+m, 2H), 2.5-1.27 (m, 10H), 2.07 (m, 1H), 1.78/1.68 (m+m, 2H), 1.58/1.49 (m+m, 2H), 1.12 (d, 3H)。HRMS C 34H 38N 2O 3FCl: 計算值576.2555；實驗值：577.2626 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 510A作為適當的酯，獲得 實例 510。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.41-7.12 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.01 (dm, 1H), 4.4-4.1 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.08/2.67 (dd+dd, 2H), 2.78/2.68 (dm+m, 2H), 2.49-1.4 (m, 10H), 2.29 (m, 1H), 1.82/1.74 (m+m, 2H), 1.69/1.61 (m+m, 2H), 1.14 (d, 3H)。HRMS C 34H 38N 2O 3FCl: 計算值576.2555；實驗值：577.2622 (M+H)。
實例 511 實例 511A(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3-側氧基丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2456
向冷卻至0℃之 實例 501A(426 mg，0.74 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加DMP (316 mg，0.74 mmol，1 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。將混合物用10% Na 2S 2O 3水溶液淬滅，分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至25% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即呈無色油狀物之 實例 511A(406 mg，0.71 mmol，96%)。LRMS C 32H 44ClNO 4Si: 計算值569；實驗值：570 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.69-9.64 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.35/6.30 (s, 1H), 4.04-3.82 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.63-2.37 (m, 2H), 2.17-1.18 (m, 11H), 0.83/0.78 (s, 9H), 0.03/0.02/0.02/0.00 (s, 6H)。
實例 511B(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,3-二氟丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2458
向冷卻至0℃之 實例 511A(491 mg，0.86 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (228 µL，1.72 mmol，2 eq)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌18 h。將混合物冷卻至0℃，藉由逐滴添加2 M NaOH水溶液淬滅且接著分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即呈黃色油狀物之 實例 511B(450 mg，0.76 mmol，88%)。LRMS C 32H 44ClF 2NO 3Si: 591；實驗值：592 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43-7.36 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.35/6.29 (s, 1H), 6.24-5.83 (m, 1H), 3.78-3.58 (m, 5H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.61-2.36 (m, 2H), 2.21-1.56 (m, 8H), 1.49-1.27 (m, 3H), 0.83/0.80 (s, 9H), 0.03/0.02/0.01/0.00 (s, 6H)。
實例 511C(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-(羥甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2460
使用 通用程序 29且使用 實例 511B(450 mg，0.76 mmol，1 eq)作為適當矽烷基衍生物，且接著藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色泡沫之 實例 511C(251 mg，0.53 mmol，69%)。LRMS C 26H 30ClF 2NO 3: 計算值477；實驗值：478 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.41-7.35 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.36/6.33 (s, 1H), 6.27-5.90 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.68-3.40 (m, 5H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.62-2.37 (m, 2H), 2.23-1.82 (m, 6H), 1.79-1.33 (m, 4H), 1.33-1.18 (m, 1H)。
實例 511D(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3,3-二氟-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2462
使用 通用程序 30a且使用 實例 511C(125 mg，0.26 mmol，1 eq)作為適當茚烷及噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇(119 mg，0.78 mmol，3 eq)作為適當醇，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈乳白色泡沫之 實例 511D(123 mg，0.2 mmol，77%)。LRMS C 33H 33ClF 2N 2O 3S: 計算值610；實驗值：611 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.54/8.53 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.04/7.87 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.52/7.48 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27-7.13 (m, 3H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.63-6.55 (m, 2H), 6.50-6.10 (m, 3H), 4.48-4.31 (m, 2H), 3.65/3.64 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.69-2.36 (m, 3H), 2.31-1.72 (m, 7H), 1.60-1.33 (m, 3H)。
實例 511(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3,3-二氟-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2464
使用 通用程序 33b且使用 實例 511D(123 mg，0.2 mmol，1 eq)作為適當酯，獲得非對映異構體之外消旋混合物，即呈白色粉末之 實例 511(59.7 mg，0.1 mmol，50%)。LRMS C 32H 31ClF 2N 2O 3S: 計算值596；實驗值：597 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.54/8.53 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.04/7.88 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.52/7.49 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 3H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.66-6.48 (m, 3H), 6.48-6.09 (m, 1H), 4.48-4.31 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.69-2.35 (m, 3H), 2.31-1.72 (m, 7H), 1.60-1.35 (m, 3H)。
實例 512(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3,3-二氟-2-{[(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]甲基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 513(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3,3-二氟-2-{[(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]甲基}丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image2466
使用 通用程序 30a且使用 實例 511C(118 mg，0.25 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 實例 505F(73.7 mg，0.49 mmol，2 eq)作為適當醇，藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至15% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解。非對映異構體經部分分離。首先溶離之峰產生非對映異構體之3:2混合物，收集作為呈白色粉末之 實例 512(7.7 mg，0.01 mmol，5%)。LRMS C 34H 37ClF 2N 2O 3: 計算值594；實驗值：595 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.24-8.20 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.65-6.49 (m, 3H), 6.45-6.06 (m, 1H), 4.26-4.06 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.78-2.35 (m, 7H), 2.29-2.06 (m, 2H), 2.05-1.52 (m, 9H), 1.52-1.33 (m, 3H)。
將第二個溶離之峰裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(20 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌，並用5% HCOOH/DCM溶離，且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之1:3混合物，其經收集作為呈白色粉末之 實例 513(3.5 mg，0.01 mmol，2%)。LRMS C 34H 37ClF 2N 2O 3: 計算值594；實驗值: 595 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.19-8.15 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.70-6.48 (m, 3H), 6.44-6.06 (m, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.65-2.36 (m, 5H), 2.32-2.07 (m, 2H), 2.03-1.32 (m, 12H)。
實例 514及 實例 515 實例 514A(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3-羥丙基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2468
使用 通用程序 41a且使用 製劑 11a(267 mg，0.59 mmol，1 eq)作為適當醇及TBDMS-Cl (88.26 mg，0.59 mmol，1 eq)作為適當的氯化矽烷，獲得呈無色膠狀物之外消旋物 實例 514A(230 mg，0.4 mmol，69%)。LRMS C 32H 44NO 4SiCl: 計算值569；實驗值：570 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.11 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.46-6.42 (m, 2H), 4.47 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.43 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-1.96 (m, 7H), 0.93-0.78 (m, 11H), 0.00 (s, 3H), -0.02 (s, 3H)。
實例 514B(1 r,4 r)-2'-{2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3-[(甲磺醯基)氧基]丙基}-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2470
向冷卻至0℃之 實例 514A(237 mg，0.42 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.11 mL，0.62 mmol，1.5 eq)，然後添加MsCl (39 µL，0.5 mmol，1.2 eq)，且使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌2 h。使反應物分配於DCM與水之間。將有機相用稀HCl水溶液、NaHCO 3飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，12g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至34% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之外消旋物 實例 514B(253 mg，0.39 mmol，94%)。LRMS C 33H 46NO 6SiSCl: 計算值647；實驗值：648 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.56 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 2H), 4.24 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.62 (dd, J= 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.31-2.04 (m, 6H), 0.97-0.83 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)。
實例 514C(1r,4r)-4-[(3-氯苯基)胺基]-2'-[2-(氟甲基)-3-羥丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2472
在N 2下在80℃攪拌 實例 514B(253 mg，0.39 mmol，1 eq)於TBAF (1.95 mL，1 M於THF中，1.95 mmol，5 eq)中之溶液1.5 h。使反應物冷卻至室溫，真空濃縮，且隨後藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至85% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀物之外消旋物 實例 514C(86.4 mg，0.19 mmol，48%)。LRMS C 26H 29NO 3FCl: 計算值457；實驗值：458 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.74 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.32-2.06 (m, 7H), 0.95-0.84 (m, 2H)。
實例 514D(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(氟甲基)-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 515A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(氟甲基)-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image2474
使用 通用程序 30a且使用 實例 514C(86.4 mg，0.19 mmol，1 eq)作為適當的茚及 製劑 2a1(62 mg，0.38 mmol，2 eq)作為適當醇，獲得呈白色粉末之非對映異構體之混合物(46.4 mg，0.08 mmol，41%)。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：30:70 nPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 514D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.68/4.58 (m+m, 2H), 4.17/4.07 (dd+dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.75/2.62 (dd+dd, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.43 (d, 2H), 2.41-0.8 (m, 8H), 1.79/1.68 (m+m, 2H), 1.58/1.52 (m+m, 2H), 1.1 (d, 3H)。HRMS C 36H 40ClFN 2O 3: 計算值602.2712；實驗值：603.2781 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 515A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 4.68/4.58 (m+m, 2H), 4.15/4.11 (dd+dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.77/2.68 (dd+dd, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.43 (d, 2H), 2.42-0.87 (m, 8H), 1.8/1.74 (m+m, 2H), 1.66/1.59 (m+m, 2H), 1.1 (d, 3H)。HRMS C 36H 40ClFN 2O 3: 計算值602.2712；實驗值：603.2767 (M+H)。
實例 514(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(氟甲基)-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 515(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(氟甲基)-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image2476
使用 通用程序 33a且使用 實例 514D作為適當的酯，獲得 實例 514。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.84 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.17/4.07 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.75/2.63 (dd+dd, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.46-0.79 (m, 8H), 2.43 (d, 2H), 1.78/1.69 (m+m, 2H), 1.58/1.52 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H)。HRMS C 35H 38N 2O 3FCl: 計算值588.2555；實驗值：589.2622 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 515A作為適當的酯，獲得 實例 515。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.85 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.14/4.1 (dd+dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.77/2.65 (dd+dd, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.43 (d, 2H), 2.42-0.84 (m, 8H), 1.81/1.74 (m+m, 2H), 1.66/1.59 (m+m, 2H), 1.1 (d, 3H)。HRMS C 35H 38N 2O 3FCl: 計算值588.2555；實驗值：589.2622 (M+H)。
實例 516及 實例 517 實例 516A(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3-側氧基丙基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2478
向冷卻至0℃之 實例 514A(230 mg，0.4 mmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中分批添加DMP (171 mg，0.4 mmol，1 eq)，且使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌18 h。用10% Na 2S 2O 3水溶液淬滅反應物且接著用DCM萃取。將有機相用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，12g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至32% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色膠狀物之外消旋物 實例 516A(192.1 mg，0.34 mmol，84%)。LRMS C 32H 42NO 4SiCl: 計算值567；實驗值：568 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.70 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (td, J= 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 6.49-6.41 (m, 3H), 4.06 (dd, J= 10.3, 3.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.49-2.06 (m, 7H), 0.96-0.83 (m, 2H), 0.78 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.01 (s, 3H)。
實例 516B(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,3-二氟丙基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2480
在N 2下向冷卻至0℃之 實例 516A(286 mg，0.5 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (133 µL，1.01 mmol，2 eq)，且使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌18 h。將混合物冷卻至0℃且藉由小心添加2 M NaOH水溶液淬滅。將有機物用DCM萃取，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，12g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色膠狀物之外消旋物 實例 516B(243 mg，0.41 mmol，82%)。LRMS C 32H 42NO 3F 2SiCl: 計算值598；實驗值：590 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (td, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.57 (m, 2H), 6.46-6.41 (m, 2H), 6.08 (td, J= 56.4, 4.1 Hz, 1H), 3.77-3.63 (m, 5H), 2.50-2.06 (m, 9H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.89-0.70 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.05 (s, 3H)。
實例 516C(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-(羥甲基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2482
使用 通用程序 29且使用 實例 516B(243 mg，0.41 mmol，1 eq)作為適當矽烷基衍生物，獲得呈無色膠狀物之外消旋物 實例 516C(160 mg，0.34 mmol，82%)。LRMS C 26H 28NO 3F 2Cl: 計算值475；實驗值：476 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.14 (td, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 2H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.15 (td, J= 56.5, 3.3 Hz, 1H), 4.89 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60-3.46 (m, 2H), 2.48-2.06 (m, 9H), 0.97-0.84 (m, 2H)。
實例 516D(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 實例 517A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image2484
使用 通用程序 30a且使用 實例 516C(78 mg，0.16 mmol，1 eq)作為適當的茚及 製劑 2a1(53.5 mg，0.33 mmol，2 eq)作為適當的醇，獲得呈白色泡沫之非對映異構體之混合物(58.1 mg，0.09 mmol，57%)。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 516D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.3 (td, 1H), 4.22/4.12 (dd+dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.75/2.65 (dd+dd, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.46-0.8 (m, 8H), 1.76/1.73 (m+m, 2H), 1.63/1.57 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 36H 39ClF 2N 2O 3: 計算值620.2617；實驗值：621.2670 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 517A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.29 (td, 1H), 4.22/4.12 (dd+dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.73/2.61 (dd+dd, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.46-0.73 (m, 8H), 1.76/1.64 (m+m, 2H), 1.48/1.43 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 36H 39ClF 2N 2O 3: 計算值620.2617；實驗值：621.2694 (M+H)。
實例 516(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 517(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image2486
使用 通用程序 33a且使用 實例 516D作為適當的酯，獲得 實例 516。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.84 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.33 (br s, 1H), 6.3 (td, 1H), 4.22/4.12 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.75/2.64 (dd+dd, 2H), 2.59/2.53 (dd+dd, 2H), 2.45-0.8 (m, 8H), 1.77/1.73 (m+m, 2H), 1.63/1.58 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 35H 37N 2O 3F 2Cl: 計算值606.2461；實驗值：607.2538 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 517A作為適當的酯，獲得 實例 517。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.29 (td, 1H), 4.22/4.12 (dd+dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.73/2.59 (dd+dd, 2H), 2.55 (d, 2H), 2.45-0.71 (m, 8H), 1.76/1.64 (m+m, 2H), 1.498/1.43 (m+m, 2H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 35H 37N 2O 3F 2Cl: 計算值606.2461；實驗值：607.2527 (M+H)。
實例 518及 實例 519以及 實例 520及 實例 521 實例 518A及 實例 520A(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體1 及 (1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體2
Figure 02_image2488
藉由對掌性層析分離 製劑 11b之對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：10:90 EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 518A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39-7.09 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.49/3.37 (m+m, 2H), 3.46/3.28 (m+m, 2H), 2.96/2.54 (dd+dd, 2H), 2.50-1.30 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.33/1.16 (m+m, 2H)。HRMS C 26H 32NO 4Cl: 計算值457.2020；實驗值：458.2077 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 520A。HRMS C 26H 32NO 4Cl: 計算值457.2020；實驗值：458.2077 (M+H)。
實例 518B(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3-羥丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體1及非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 520B(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3-羥丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體2及非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image2490
使用 通用程序 41a且使用 實例 518A(260 mg，0.57 mmol，1 eq)作為適當醇及TBDMS-Cl (86 mg，0.57 mmol，1 eq)作為適當的氯化矽烷，獲得2種非對映異構體之混合物，即呈無色油狀物之 實例 518B(210.6 mg，0.37 mmol，65%)。LRMS C 32H 46NO 4SiCl: 計算值571；實驗值：572 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.34 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 2H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.31/6.28 (s, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.52-3.24 (m, 3H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.18-1.68 (m, 6H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.48-1.12 (m, 4H), 0.83/0.80 (s, 9H), 0.02-0.02 (m, 6H)。
使用 通用程序 41a且使用 實例 520A(185 mg，0.4 mmol，1 eq)作為適當醇及TBDMS-Cl (61 mg，0.4 mmol，1 eq)作為適當的氯化矽烷，獲得2種非對映異構體之混合物，即呈無色膠狀物之 實例 520B(186.2 mg，0.33 mmol，81%)。LRMS C 32H 46NO 4SiCl: 計算值571；實驗值：572 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.41-7.34 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 2H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.32/6.28 (s, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.52-3.25 (m, 3H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.18-1.67 (m, 6H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.49-1.11 (m, 4H), 0.83/0.80 (s, 9H), 0.03-0.02 (m, 6H)。
實例 518C(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3-側氧基丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體1及非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 520C(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3-側氧基丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體2及非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image2492
向冷卻至0℃之 實例 518B(210.6 mg，0.37 mmol，1 eq)於DCM (8 mL)中之溶液中分批添加DMP (156 mg，0.37 mmol，1 eq)且使反應物緩慢升溫至室溫且在N 2下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。用10% Na 2S 2O 3水溶液淬滅反應物且接著用DCM萃取。將有機相用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到2種非對映異構體之混合物，即呈棕色膠狀物之 實例 518C(141.5 mg，0.25 mmol，67.43%)。LRMS C 32H 44NO 4SiCl: 計算值569；實驗值：570 (M+H)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.69-9.64 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.35/6.30 (s, 1H), 4.03-3.82 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.63-2.36 (m, 2H), 2.17-1.69 (m, 7H), 1.68-1.48 (m, 1H), 1.47-1.20 (m, 3H), 0.83/0.78 (s, 9H), 0.04-0.01 (m, 6H)。
向冷卻至0℃之 實例 520B(186.2 mg，0.33 mmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中分批添加DMP (138 mg，0.33 mmol，1 eq)，且使混合物緩慢升溫至室溫並在N 2下攪拌18 h。用10% Na 2S 2O 3水溶液淬滅反應物且用DCM萃取有機物。將有機相用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到2種非對映異構體之混合物，即呈無色油狀物之 實例 520C(165.7 mg，0.29 mmol，89%)。LRMS C 32H 44NO 4SiCl: 計算值569；實驗值：570 (M+H)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.69-9.64 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.63-6.52 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.35/6.30 (s, 1H), 4.04-3.81 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.63-2.36 (m, 2H), 2.18-1.69 (m, 7H), 1.68-1.18 (m, 4H), 0.83/0.78 (s, 9H), 0.05-0.01 (m, 6H)。
實例 518D(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,3-二氟丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體1及非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 520D(1r,4r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-3,3-二氟丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體2及非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image2494
在N 2下向冷卻至0℃之 實例 518C(141.5 mg，0.25 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (66 µL，0.5 mmol，2 eq)，且使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌18 h。將混合物用DCM稀釋，冷卻至0℃且藉由小心添加2 M NaOH水溶液淬滅。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 12g RediSep™濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到2種非對映異構體之混合物，即呈無色油狀物之 實例 518D(96.3 mg，0.16 mmol，66%)。LRMS C 32H 44NO 3F 2SiCl: 計算值591；實驗值：592 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.36/6.29 (s, 1H), 6.24-5.82 (m, 1H), 3.77-3.57 (m, 5H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.63-2.38 (m, 2H), 2.21-1.55 (m, 8H), 1.48-1.22 (m, 3H), 0.83/0.80 (s, 9H), 0.04-0.01 (m, 6H)。
在N 2下向冷卻至0℃之 實例 520C(165 mg，0.29 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (76 µL，0.58 mmol，2 eq)，且使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌18 h。將反應物用DCM稀釋，冷卻至0℃且藉由小心添加2 M NaOH水溶液淬滅。將有機物用DCM萃取，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 12g RediSep™濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到2種非對映異構體之混合物，即呈無色油狀物之 實例 520D(127.6 mg，0.22 mmol，74%)。LRMS C 32H 44NO 3F 2SiCl: 計算值591；實驗值：592 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.63-6.54 (m, 2H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.36/6.29 (s, 1H), 6.25-5.83 (m, 1H), 3.78-3.58 (m, 5H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.62-2.37 (m, 2H), 2.21-1.55 (m, 8H), 1.49-1.20 (m, 3H), 0.83/0.80 (s, 9H), 0.04-0.01 (m, 6H)。
實例 518E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-(羥甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體1及非對映異構體2，對映異構體1 實例 520E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-(羥甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體2及非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image2496
使用 通用程序 29且使用 實例 518D(96.3 mg，0.16 mmol，1 eq)作為適當的矽烷基衍生物，獲得2種非對映異構體之混合物，即呈灰白色粉末之 實例 518E(60.1 mg，0.13 mmol，77%)。LRMS C 26H 30NO 3F 2Cl: 計算值477；實驗值：478 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42-7.34 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 6.49-6.44 (m, 1H), 6.36/6.32 (s, 1H), 6.28-5.90 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.70-3.38 (m, 5H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.62-2.38 (m, 2H), 2.23-1.60 (m, 8H), 1.54-1.18 (m, 3H)。
使用 通用程序 29且使用 實例 520D(127.6 mg，0.22 mmol，1 eq)作為適當的矽烷基衍生物，獲得2種非對映異構體之混合物，即呈灰白色粉末之 實例 520E(85.2 mg，0.18 mmol，83%)。LRMS C 26H 30NO 3F 2Cl: 計算值477；實驗值：478 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42-7.34 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63-6.55 (m, 2H), 6.49-6.43 (m, 1H), 6.35/6.32 (s, 1H), 6.27-5.90 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.69-3.38 (m, 5H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.63-2.38 (m, 2H), 2.23-1.60 (m, 8H), 1.55-1.19 (m, 3H)。
實例 518F(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 519A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2 及 實例 520F(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體3 及 實例 521A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體4
Figure 02_image2498
使用 通用程序 30a且使用 實例 518E(60 mg，0.13 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 製劑 2a1(41 mg，0.25 mmol，2 eq)作為適當醇，獲得呈白色泡沫之非對映異構體混合物(41.5 mg，0.07 mmol，53%)。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 518F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.19 (d, 1H), 7.47-7.13 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.38 (dm, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.22 (td, 1H), 4.25/4.12 (dd+dd, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.07/2.59 (dd+dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.77/2.66 (dm+m, 2H), 2.49-1.31 (m, 8H), 2.42 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.05/1.58 (m+m, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.74/1.51 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 36H 41ClF 2N 2O 3: 計算值622.2774；實驗值：623.2841 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 519A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.19 (d, 1H), 7.43-7.11 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.29 (td, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05/2.59 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.78/2.67 (dm+m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.49-1.33 (m, 8H), 2.25 (m, 1H), 1.87/1.46 (m+m, 2H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.67/1.62 (m+m, 2H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 36H 41ClF 2N 2O 3: 計算值622.2774；實驗值：623.2833 (M+H)。
使用 通用程序 30a且使用 實例 520E(85 mg，0.18 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 製劑 2a1(58 mg，0.36 mmol，2 eq)作為適當醇，獲得呈白色泡沫之非對映異構體混合物(44.7 mg，0.07 mmol，40%)。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 520F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.17 (d, 1H), 7.41-7.11 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.29 (td, 1H), 4.17/4.04 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.07/2.63 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.77/2.66 (dm+m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.49-1.34 (m, 8H), 2.27 (m, 1H), 1.89/1.4 (m+m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.12 (d, 3H)。HRMS C 36H 41ClF 2N 2O 3: 計算值622.2774；實驗值：623.2831 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 521A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.18 (d, 1H), 7.44-7.12 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.41 (dm, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.2 (td, 1H), 4.26/4.14 (dd+dd, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.04/2.58 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.74/2.6 (dm+m, 2H), 2.48-1.31 (m, 8H), 2.44 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.78/1.49 (m+m, 2H), 1.75/1.64 (m+m, 2H), 1.49/1.43 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 36H 41ClF 2N 2O 3: 計算值622.2774；實驗值：623.2829 (M+H)。
實例 518(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 519(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2 及 實例 520(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體3 及 實例 521(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3,3-二氟-2-({[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}甲基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體4
Figure 02_image2500
使用 通用程序 33a且使用 實例 518F作為適當的酯，獲得 實例 518。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.74 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.46-7.12 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.21 (td, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.23/4.1 (dd+dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.07/2.59 (dd+dd, 2H), 2.76/2.64 (dm+m, 2H), 2.48-1.3 (m, 8H), 2.42 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.74/1.51 (m+m, 2H), 1.63/1.56 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3F 2Cl: 計算值608.2617；實驗值：609.2686 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 519A作為適當的酯，獲得 實例 519。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.74 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.41-7.11 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.28 (td, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.05/2.59 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.77/2.66 (dm+m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.47-1.34 (m, 8H), 2.25 (m, 1H), 1.87/1.46 (m+m, 2H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.67/1.6 (m+m, 2H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3F 2Cl: 計算值608.2617；實驗值：609.2685 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 520F作為適當的酯，獲得 實例 520。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.39-7.11 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.28 (td, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.16/4.02 (dd+dd, 2H), 3.07/2.62 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.77/2.64 (m+m, 2H), 2.5-1.38 (m, 12H), 2.49 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.9/1.4 (m+m, 2H), 1.13 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3F 2Cl: 計算值608.2617；實驗值：609.2698 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 521A作為適當的酯，獲得 實例 521。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.74 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.43-7.11 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.5 (dm, 1H), 6.2 (td, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.24/4.12 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.04/2.57 (dd+dd, 2H), 2.73/2.59 (m+m, 2H), 2.46-1.3 (m, 12H), 2.42 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.79/1.48 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3F 2Cl: 計算值608.2617；實驗值：609.2685 (M+H)。
實例 522及 實例 523以及 實例 524及 實例 525 實例 522A2-異丙基丙烷-1,3-二醇
Figure 02_image2502
使用 通用程序 1且使用2-異丙基丙二酸二乙酯作為適當酯，獲得 實例 522A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 4.25 (t, 2H), 3.47-3.36 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.86 (d, 6H)。
實例 522B1-{[2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基]甲基}-4-甲氧基苯
Figure 02_image2504
使用 通用程序 2且使用 實例 522A作為適當二醇，獲得中間物，其如 通用程序 3中所描述進行處理，獲得呈外消旋物形式之 實例 522B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27-7.24 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 4.42 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 1.92-1.64 (m, 2H), 0.90 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)。LRMS C 14H 21BrO 2: 計算值300.07；實驗值300.1 (M+)。
實例 522C(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-{[(4-甲氧基苯基)甲氧基]甲基}-3-甲基丁基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2506
使用 通用程序 4且使用 實例 522B作為適當溴化合物，獲得中間物，其用作適當Zn試劑，且如 通用程序 27a中所描述，使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚衍生物處理以獲得呈外消旋物形式之 實例 522C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.31 (dd, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.38/2.21 (m+m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.12/0.83 (m+m, 4H), 1.86 (m, 2H), 0.91/0.88 (d+d, 6H)。HRMS C 36H 42ClNO 4: 計算值587.2802；實驗值588.2859 (M+H)。
實例 522D(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(羥甲基)-3-甲基丁基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體1 及 實例 524D(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(羥甲基)-3-甲基丁基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體2
Figure 02_image2508
使用 通用程序 28b且使用 實例 522C作為適當PMB衍生物，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AS-V，100×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 522D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64 (dm, 1H), 7.28 (dm, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.45-0.80 (m, 8H), 2.13 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 28H 34ClNO 3: 計算值467.2227；實驗值468.2292 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 524D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64 (dm, 1H), 7.28 (dm, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.45-0.80 (m, 8H), 2.13 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 28H 34ClNO 3: 計算值467.2227；實驗值468.2293 (M+H)。
實例 522E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(羥甲基)-3-甲基丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 523E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(羥甲基)-3-甲基丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 524E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(羥甲基)-3-甲基丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體2 及 實例 525E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(羥甲基)-3-甲基丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image2510
使用 通用程序 19且使用 實例 522D作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：25:75 iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 522E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39-7.09 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.45/3.34 (m+m, 2H), 2.96/2.47 (dd+dd, 2H), 2.48-1.28 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.20/1.04 (m+m, 2H), 0.85 (d, 3H), 0.77 (d, 3H)。HRMS C 28H 36ClNO 3: 計算值469.2384；實驗值470.2448 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 523E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42-7.10 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.57 (dm, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.41/3.23 (m+m, 2H), 2.93/2.53 (m+m, 2H), 2.49-1.24 (m, 8H), 1.98 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.38/1.19 (m+m, 2H), 1.37 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 28H 36ClNO 3: 計算值469.2384；實驗值470.2447 (M+H)。
使用 通用程序 19且使用 實例 524D作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AS-V，100×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 524E。HRMS C 28H 36ClNO 3: 計算值469.2384；實驗值470.2449 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 525E。HRMS C 28H 36ClNO 3: 計算值469.2384；實驗值470.2453 (M+H)。
實例 522(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 523(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 524(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體2 及 實例 525(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image2512
使用 通用程序 32且使用 實例 522E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 522。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42-7.10 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.05/2.56 (dd+dd, 2H), 2.43-1.26 (m, 8H), 2.16 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.87/1.39 (m+m, 2H), 1.83 (m, 1H), 0.95 (d, 6H)。HRMS C 34H 37N 2O 3SCl: 計算值588.2213；實驗值：589.2277 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 523E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 523。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43-7.09 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.27 (br s, 1H), 4.28/4.13 (dd+dd, 2H), 3.02/2.62 (dd+dd, 2H), 2.47-1.25 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.67/1.34 (m+m, 2H), 1.05/0.96 (d+d, 6H)。HRMS C 34H 37N 2O 3SCl: 計算值588.2213；實驗值：589.2281 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 524E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 524。HRMS C 34H 37N 2O 3SCl: 計算值588.2213；實驗值：589.2276 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 525E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 525。HRMS C 34H 37N 2O 3SCl: 計算值588.2213；實驗值：589.2283 (M+H)。
實例 526(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 527(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 528(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image2514
使用 通用程序 32且使用 實例 522E作為適當茚烷及吡啶-3-醇作為適當的醇，獲得 實例 526。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.41-7.09 (m, 6H), 7.05 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.16 (br s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.00/2.53 (dd+dd, 2H), 2.44-1.16 (m, 8H), 2.12 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.87/1.42 (m+m, 2H), 1.71 (m, 1H), 0.92/0.88 (d+d, 6H)。HRMS C 32H 37N 2O 3Cl: 計算值532.2493；實驗值：533.2557 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 523E作為適當茚烷及吡啶-3-醇作為適當的醇，獲得 實例 527。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.44-7.09 (m, 6H), 7.05 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.05/3.87 (dd+dd, 2H), 2.96/2.58 (dd+dd, 2H), 2.48-1.22 (m, 12H), 2.04 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 32H 37N 2O 3Cl: 計算值532.2493；實驗值：533.2363 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 525E作為適當茚烷及吡啶-3-醇作為適當的醇，獲得 實例 528。HRMS C 32H 37N 2O 3Cl: 計算值532.2493；實驗值：533.2566 (M+H)。
實例 529(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-甲基-2-(苯氧基甲基)丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 530(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-甲基-2-(苯氧基甲基)丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體2 及 實例 531(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-甲基-2-(苯氧基甲基)丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體2
Figure 02_image2516
使用 通用程序 32且使用 實例 522E作為適當茚烷及苯酚作為適當的醇，獲得 實例 529。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 7.39-7.08 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.95/6.93 (dd+dd, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.16 (br s, 1H), 3.00/2.53 (dd+dd, 2H), 2.46-1.12 (m, 12H), 2.13 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)。HRMS C 33H 38NO 3Cl: 計算值531.2540；實驗值：532.2623 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 525E作為適當茚烷及苯酚作為適當的醇，獲得 實例 530。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 7.43-7.10 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.96/3.79 (dd+dd, 2H), 2.96/2.58 (dd+dd, 2H), 2.50-1.20 (m, 12H), 2.04 (m, 1H), 0.99 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 33H 38NO 3Cl: 計算值531.2540；實驗值：532.2614 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 524E作為適當茚烷及苯酚作為適當的醇，獲得 實例 531。HRMS C 33H 38NO 3Cl: 計算值 531.2540；實驗值：532.2619 (M+H)。
實例 532(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(吡啶-4-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體2 及 實例 533(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(吡啶-4-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 534(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(吡啶-4-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 535(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-甲基-2-{[(吡啶-4-基)氧基]甲基}丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體2
Figure 02_image2518
使用 通用程序 32且使用 實例 525E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 532。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.42-7.10 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.06/3.89 (dd+dd, 2H), 2.96/2.57 (dd+dd, 2H), 2.49-1.20 (m, 13H), 0.99 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 32H 37N 2O 3Cl: 計算值532.2493；實驗值：533.2567 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 522E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 533。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.35-7.14 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.01/2.53 (m+m, 2H), 2.4-1.22 (m, 12H), 2.12 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)。HRMS C 32H 37N 2O 3Cl: 計算值532.2493；實驗值：533.2562 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 523E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 534。HRMS C 32H 37N 2O 3Cl: 計算值532.2493；實驗值：533.2566 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 524E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 535。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.37-7.09 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.00/2.53 (dd+dd, 2H), 2.47-1.13 (m, 12H), 2.12 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.88 (d, 3H)。HRMS C 32H 37N 2O 3Cl: 計算值532.2493；實驗值：533.2580 (M+H)。
實例 536及 實例 537以及 實例 538及 實例 539 實例 536A2-乙基丙烷-1,3-二醇
Figure 02_image2520
使用 通用程序 1且使用2-乙基丙二酸二乙酯作為適當酯，獲得 實例 536A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 4.28 (t, 2H), 3.41-3.32 (m, 4H), 1.39-1.33 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.86 (t, 3H)。
實例 536B1-{[2-(溴甲基)丁氧基]甲基}-4-甲氧基苯
Figure 02_image2522
使用 通用程序 2且使用 實例 536A作為適當二醇，獲得中間物，其如 通用程序 3中所描述進行處理，獲得呈外消旋物形式之 實例 536B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.23 (m, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.44 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。LRMS C 13H 19BrO 2: 計算值286.06；實驗值286.1 (M+)。
實例 536C(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-{[(4-甲氧基苯基)甲氧基]甲基}丁基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2524
使用 通用程序 4且使用 實例 536B作為適當溴化合物，獲得中間物，其用作適當Zn試劑，且如 通用程序 27a中所描述，使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚衍生物處理以獲得呈外消旋物形式之 實例 536C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.35 (dd, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.35 (d, 2H), 2.38/2.21 (m+m, 4H), 2.27/2.12 (m+m, 2H), 2.12/0.85 (m+m, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。HRMS C 35H 40ClNO 4: 計算值573.2646；實驗值574.2718 (M+H)。
實例 536D(1 r,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-(羥甲基)丁基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2526
及 實例 538D(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-(羥甲基)丁基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2528
使用 通用程序 28b且使用 實例 536C作為適當PMB衍生物，獲得外消旋物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AS-V，100×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 536D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.40/2.23 (m+m, 4H), 2.28/2.06 (m+m, 2H), 2.13/0.88 (m+m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.40/1.33 (m+m, 2H), 0.88 (t, 3H)。HRMS C 27H 32ClNO 3: 計算值453.2071；實驗值454.2142 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 538D。HRMS C 27H 32ClNO 3: 計算值453.2071；實驗值454.2145 (M+H)。
實例 537E(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-(羥甲基)丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2530
及 實例 536E(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-(羥甲基)丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2532
使用 通用程序19且使用 實例 536D作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：25:75 iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 537E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39-7.10 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.44/3.20 (m+m, 2H), 2.95/2.50 (dd+dd, 2H), 2.50-1.27 (m, 8H), 2.09 (m, 1H), 1.48/1.15 (m+m, 2H), 1.36/1.08 (m+m, 2H), 1.36 (m, 1H), 0.84 (t, 3H)。HRMS C 27H 34ClNO 3: 計算值455.2227；實驗值456.2301 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 536E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.41-7.10 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.37 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.36/3.25 (m+m, 2H), 2.93/2.52 (dd+dd, 2H), 2.49-1.28 (m, 8H), 2.04 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.41/1.27 (m+m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.85 (t, 3H)。HRMS C 27H 34ClNO 3: 計算值455.2227；實驗值456.2296 (M+H)。
實例 539E(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-(羥甲基)丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2534
及 實例 538E(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-(羥甲基)丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2536
使用 通用程序 19且使用 實例 538D作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：10:90 EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 539E。HRMS C 27H 34ClNO 3: 455.2227；實驗值計算值456.2299 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 538E。HRMS C 27H 34ClNO 3: 計算值455.2227；實驗值456.2296 (M+H)。
實例 536(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2538
使用 通用程序 32且使用 實例 536E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 536。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42-7.09 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.23/4.17 (dd+dd, 2H), 3.01/2.58 (dd+dd, 2H), 2.50-1.28 (m, 13H), 2.11 (m, 1H), 0.97 (t, 3H)。HRMS C 33H 35N 2O 3SCl: 計算值574.2057；實驗值：575.2132 (M+H)。
實例 537(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2540
使用 通用程序 32且使用 實例 537E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 537。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42-7.09 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.26/4.23 (dd+dd, 2H), 3.05/2.58 (dd+dd, 2H), 2.46-1.27 (m, 13H), 2.16 (m, 1H), 0.95 (t, 3H)。HRMS C 33H 35N 2O 3SCl: 計算值574.2057；實驗值：575.2125 (M+H)。
實例 538(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2542
使用 通用程序 32且使用 實例 538E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 538。HRMS C 33H 35N 2O 3SCl: 計算值574.2057；實驗值：575.2118 (M+H)。
實例 539(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2544
使用 通用程序 32且使用 實例 539E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 539。HRMS C 33H 35N 2O 3SCl: 計算值574.2057；實驗值：575.2120 (M+H)。
實例 540(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-{[(吡啶-3-基)氧基]甲基}丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2546
使用 通用程序 32且使用 實例 537E作為適當茚烷及吡啶-3-醇作為適當的醇，獲得 實例 540。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.40-7.09 (m, 4H), 7.38 (dm, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.04/3.97 (dd+dd, 2H), 3.00/2.56 (dd+d, 2H), 2.47-1.29 (m, 8H), 2.12 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.59/1.26 (m+m, 2H), 1.57/1.36 (m+m, 2H), 0.91 (t, 3H)。HRMS C 31H 35N 2O 3Cl: 計算值518.2336；實驗值：519.2398 (M+H)。
實例 541(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-(苯氧基甲基)丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2548
使用 通用程序 32且使用 實例 537E作為適當茚烷及苯酚作為適當的醇，獲得 實例 541。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 7.39-7.09 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.17 (br s, 1H), 3.95/3.88 (dd+dd, 2H), 2.99/2.56 (dd+dd, 2H), 2.46-1.18 (m, 10H), 2.13 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.56/1.35 (m+m, 2H), 0.90 (t, 3H)。HRMS C 32H 36NO 3Cl: 計算值517.2383；實驗值：518.2460 (M+H)。
實例 542(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-(苯氧基甲基)丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2550
使用 通用程序 32且使用 實例 537E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 542。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.59 (br s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.38-7.10 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.03/3.99 (dd+dd, 2H), 3.00/2.56 (dd+dd, 2H), 2.46-1.17 (m, 10H), 2.11 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.54/1.35 (m+m, 2H), 0.90 (t, 3H)。HRMS C 31H 35N 2O 3Cl: 計算值518.2336；實驗值：519.2401 (M+H)。
實例 543(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-{[(吡啶-4-基)氧基]甲基}丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2552
使用 通用程序 32且使用 實例 536E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 543。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.35 (dm, 2H), 7.38-7.12 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.94 (dm, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4/3.93 (dd+dd, 2H), 2.97/2.55 (dd+dd, 2H), 2.43-1.31 (m, 10H), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.55/1.43 (m+m, 2H), 0.93 (t, 3H)。HRMS C 31H 35N 2O 3Cl: 計算值518.2336；實驗值：519.2405 (M+H)。
實例 544(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-{[(吡啶-4-基)氧基]甲基}丁基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2554
使用 通用程序 32且使用 實例 538E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 544。HRMS C 31H 35N 2O 3Cl: 計算值518.2336；實驗值：519.2399 (M+H)。
實例 545及 實例 546以及 實例 547 實例 545A3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-苯基丙烷-1-醇
Figure 02_image2556
使用 通用程序 2且使用2-苯基丙烷-1,3-二醇作為適當二醇，獲得呈外消旋物形式之 實例 545A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.16 (m, 7H), 6.89-6.87 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72-3.56 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 1H)。
實例 545B1-[(3-溴-2-苯基丙氧基)甲基]-4-甲氧基苯
Figure 02_image2558
使用 通用程序 3且使用 實例 545A作為適當醇，獲得呈外消旋物形式之 實例 545B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38-7.23 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.84/3.77 (dd, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (dd, 2H), 3.28 (m, 1H)。HRMS C 17H 19BrO 2: 計算值334.0569；實驗值334.05519 (M+)。
實例 545C(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-苯基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2560
使用 通用程序 4且使用 實例 545B作為適當溴化合物，獲得中間物，其用作適當Zn試劑，且如 通用程序 27a中所描述，使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚衍生物處理以獲得呈外消旋物形式之 實例 545C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.60 (d, 1H), 7.29 (dm, 2H), 7.24 (tm, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.15 (dm, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.83 (dm, 2H), 6.68 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.39/4.36 (d+d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (d, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.71/2.55 (dd+dd, 2H), 2.39/2.35/2.22/2.16 (t+d/t+d, 4H), 2.15/2.12/0.88/0.66 (t+d/t+d, 4H)。HRMS C 39H 40ClNO 4: 計算值621.2646；實驗值622.2711 (M+H)。
實例 545D(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-苯基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯 及
Figure 02_image2562
實例 546D(1 r,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-3-羥基-2-苯基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2564
使用 通用程序 28b且使用 實例 545C作為適當PMB衍生物，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AS-V，100×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 545D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.60 (dm, 1H), 7.25 (dm, 2H), 7.23 (tm, 2H), 7.17 (tm, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.06 (dm, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.62 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58/3.55 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.75/2.52 (m, 2H), 2.40-2.16 (m, 4H), 2.15-0.65 (m, 4H)。HRMS C 31H 32ClNO 3: 計算值501.2071；實驗值502.2138 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 546D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.60 (dm, 1H), 7.25 (dm, 2H), 7.23 (tm, 2H), 7.17 (tm, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.06 (dm, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.62 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58/3.55 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.75/2.52 (m, 2H), 2.40-2.16 (m, 4H), 2.15-0.65 (m, 4H)。HRMS C 31H 32ClNO 3: 計算值501.2071；實驗值502.2147 (M+H)。
實例 548E(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-苯基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2566
及 實例 545E(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-苯基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2568
使用 通用程序 19且使用 實例 545D作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：25:75 iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 548E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38 (d, 1H), 7.27 (tm, 2H), 7.23 (dm, 2H), 7.18 (tm, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.64/2.35 (dd+dd, 2H), 2.5-1.18 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 2/1.35 (m+m, 2H)。HRMS C 31H 34ClNO 3: 計算值503.2227；實驗值504.2299 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 545E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34 (m, 1H), 7.27 (tm, 2H), 7.23 (dm, 2H), 7.2-7.08 (m, 3H), 7.16 (tm, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 2.85/2.57 (dd+dd, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.4-1.12 (m, 8H), 2.35/1.73 (m+m, 2H), 1.55 (m, 1H)。HRMS C 31H 34ClNO 3: 計算值503.2227；實驗值504.2301 (M+H)。
實例 546E(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-3-羥基-2-苯基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2570
及 實例 547E(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-3-羥基-2-苯基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2572
使用 通用程序 19且使用 實例 546D作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：25:75 iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 546E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38 (d, 1H), 7.27 (tm, 2H), 7.23 (dm, 2H), 7.18 (tm, 1H), 7.15-7.04 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.64/2.35 (dd+dd, 2H), 2.50-1.18 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 2.00/1.35 (m+m, 2H)。HRMS C 31H 34ClNO 3: 計算值503.2227；實驗值504.2297 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 547E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34 (m, 1H), 7.27 (tm, 2H), 7.23 (dm, 2H), 7.20-7.08 (m, 3H), 7.16 (tm, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.85/2.57 (dd+dd, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.40-1.12 (m, 8H), 2.35/1.73 (m+m, 2H), 1.55 (m, 1H)。HRMS C 31H 34ClNO 3: 計算值503.2227；實驗值504.2297 (M+H)。
實例 545(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-苯基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2574
使用 通用程序 32且使用 實例 548E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 545。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.44-7.20 (m, 5H), 7.43-7.07 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.49/4.45 (m+m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.79/2.46 (dd+dd, 2H), 2.50-1.20 (m, 8H), 2.23/1.61 (m+m, 2H), 2.18 (m, 1H)。HRMS C 37H 35N 2O 3SCl: 計算值622.2057；實驗值：623.2132 (M+H)。
實例 546(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 S)-2-苯基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2576
使用 通用程序 32且使用 實例 546E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 546。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.44-7.08 (m, 9H), 7.04 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.49/4.45 (dd+dd, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.79/2.46 (dd+dd, 2H), 2.48-1.22 (m, 8H), 2.23/1.6 (m+m, 2H), 2.18 (m, 1H)。HRMS C 37H 35N 2O 3SCl: 計算值622.2057；實驗值：623.2162 (M+H)。
實例 547(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 S)-2-苯基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2578
使用 通用程序 32且使用 實例 547E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 547。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44-6.97 (m, 9H), 7.04 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.47/4.40 (dd+dd, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.95/2.65 (dd+dd, 2H), 2.43-1.15 (m, 8H), 2.04/1.81 (m+m, 2H), 1.63 (m, 1H)。HRMS C 37H 35N 2O 3SCl: 計算值622.2057；實驗值：623.2124 (M+H)。
實例 548(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-苯基-3-[(吡啶-3-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2580
使用 通用程序 32且使用 實例 548E作為適當茚烷及吡啶-3-醇作為適當的醇，獲得 實例 548。HRMS C 35H 35N 2O 3Cl: 計算值566.2336；實驗值：567.2408 (M+H)。
實例 549(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-苯基-3-[(吡啶-3-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2582
使用 通用程序 32且使用 實例 545E作為適當茚烷及吡啶-3-醇作為適當的醇，獲得 實例 549。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.40-7.07 (m, 11H), 7.05 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.22/4.20 (dd+dd, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.90/2.62 (dd+dd, 2H), 2.42-1.12 (m, 8H), 1.93/1.78 (m+m, 2H), 1.58 (m, 1H)。HRMS C 35H 35N 2O 3Cl: 計算值566.2336；實驗值：567.2402 (M+H)。
實例 550(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 S)-2-苯基-3-[(吡啶-3-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2584
使用 通用程序 32且使用 實例 546E作為適當茚烷及吡啶-3-醇作為適當的醇，獲得 實例 550。HRMS C 35H 35N 2O 3Cl: 計算值566.2336；實驗值：567.2406 (M+H)。
實例 551(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 S)-2-苯基-3-[(吡啶-3-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2586
使用 通用程序 32且使用 實例 547E作為適當茚烷及吡啶-3-醇作為適當的醇，獲得 實例 551。HRMS C 35H 35N 2O 3Cl: 計算值566.2336；實驗值：567.2399 (M+H)。
實例 552(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-苯基-3-[(吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2588
使用 通用程序 32且使用 實例 548E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 552。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.43-7.04 (m, 9H), 7.05 (t, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.63/2.41 (dd+dd, 2H), 2.48-1.22 (m, 8H), 2.16/1.52 (m+m, 2H), 2.09 (m, 1H)。HRMS C 35H 35N 2O 3Cl: 計算值566.2336；實驗值：567.2406 (M+H)。
實例 553(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-苯基-3-[(吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2590
使用 通用程序 32且使用 實例 545E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 553。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.40-7.09 (m, 9H), 7.06 (t, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.24/4.21 (dd+dd, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.90/2.62 (dd+dd, 2H), 2.41-1.13 (m, 8H), 1.93/1.77 (m+m, 2H), 1.57 (m, 1H)。HRMS C 35H 35N 2O 3Cl: 計算值566.2336；實驗值：567.2412 (M+H)。
實例 554(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 S)-2-苯基-3-[(吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2592
使用 通用程序 32且使用 實例 546E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 554。HRMS C 35H 35N 2O 3Cl: 計算值566.2336；實驗值：567.2410 (M+H)。
實例 555(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 S)-2-苯基-3-[(吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2594
使用 通用程序 32且使用 實例 547E作為適當茚烷及吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 555。HRMS C 35H 35N 2O 3Cl: 計算值566.2336；實驗值：567.2403 (M+H)。
實例 556(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-苯氧基-2-苯基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2596
使用 通用程序 32且使用 實例 548E作為適當茚烷及苯酚作為適當的醇，獲得 實例 556。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 7.43-7.03 (m, 9H), 7.23 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.64/2.41 (dd+dd, 2H), 2.48-1.21 (m, 8H), 2.18/1.50 (m+m, 2H), 2.10 (m, 1H)。HRMS C 36H 36NO 3Cl: 計算值565.2383；實驗值：566.2446 (M+H)。
實例 557(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-3-苯氧基-2-苯基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2598
使用 通用程序 32且使用 實例 546E作為適當茚烷及苯酚作為適當的醇，獲得 實例 557。HRMS C 36H 36NO 3Cl: 計算值565.2383；實驗值：566.2451 (M+H)。
實例 558 實例 558A4-{[(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-4-(甲氧基羰基)螺[環己烷-1,1'-茚]-2'-基]甲基}哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image2600
向烘乾小瓶中添加 製劑 6c(113 mg，0.25 mmol，1 eq)、4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(106 mg，0.38 mmol，1.5 eq)、(4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kN)苯基-kC]六氟磷酸銥(III) (2.8 mg，2.53 µmol，0.01 eq)及Na 2CO 3(54 mg，0.51 mmol，2 eq)。抽空混合物且用N 2沖洗(×3)，隨後添加DME (2 mL)，然後添加參(三甲基矽烷基)矽烷(0.08 mL，0.25 mmol，1 eq)。向另一烘乾小瓶中添加NiCl 2×乙二醇二甲醚(2.8 mg，0.01 mmol，0.05 eq)及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(3.4 mg，0.01 mmol，0.05 eq)，且抽空容器並用N 2沖洗(×3)。添加DME (1 mL)且在室溫下攪拌懸浮液5 min。將鎳錯合物溶液(0.1 mL)添加至主要反應混合物，用N 2充氣且用34 W藍色LED燈(450 nm)照射，並用壓縮空氣冷卻6.25 h。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 558A(53 mg，0.09 mmol，37%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.72 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 4.25-3.96 (br m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.81-2.52 (m, 4H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.04 (td, J= 13.8, 4.0 Hz, 2H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.22-1.03 (m, 4H)。
實例 558(1 r,4 r)-2'-{[1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基}-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2602
向 實例 558A(51 mg，0.09 mmol，1 eq)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (27 mg，0.64 mmol，7 eq)且在微波照射下在120℃加熱混合物45 min。冷卻至室溫後，添加NH 4Cl飽和水溶液且攪拌懸浮液5 min。在冷卻至0℃持續5 min之後，藉由過濾收集固體，用水及MeCN洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體之 實例 558(33.5 mg，0.06 mmol，67%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 7.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 6.11 (br s, 1H), 4.03-3.84 (br m, 2H), 2.85-2.59 (br m, 2H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.22-1.98 (m, 6H), 1.92-1.66 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.11-0.96 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H)。
實例 559 實例 559A2-苯甲基-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙烷-1-醇
Figure 02_image2604
使用 通用程序 2且使用2-苯甲基丙烷-1,3-二醇作為適當二醇，獲得呈外消旋物形式之 實例 559A。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 91 (18), 121 (100), 137 (33), 286 (2, [M +])。
實例 559B1-[(2-苯甲基-3-溴-丙氧基)甲基]-4-甲氧基-苯
Figure 02_image2606
使用 通用程序 3且使用 實例 559A作為適當醇，獲得呈外消旋物形式之 實例 559B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32-7.15 (m, 7H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58/3.42 (dd, 2H), 3.30-3.30 (m, 2H), 2.63 (h, 2H), 2.26-2.14 (m, 1H)。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 91 (15), 121 (100), 137 (3), 348 (1, [M +]), 350 (1, [M +])。
實例 559C(1 r,4 r)-2'-{2-苯甲基-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙基}-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2608
使用 通用程序 4且使用 實例 559B作為適當溴化合物，獲得中間物，其用作適當Zn試劑，且如 通用程序 27a中所描述，使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚衍生物處理以獲得呈外消旋物形式之 實例 559C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66-7.07 (m, 4H), 7.29-7.13 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 6.62 (dm, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.31/4.29 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.27/3.25 (dd+dd, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.45-0.75 (m, 8H), 2.33 (m, 1H), 2.33/2.15 (m+m, 2H)。HRMS C 40H 42ClNO 4: 計算值635.2802；實驗值：636.2863 (M+H)。
實例 559D(1 r,4 r)-2'-(2-苯甲基-3-羥丙基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體1 及 實例 559E(1 r,4 r)-2'-(2-苯甲基-3-羥丙基)-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體2
Figure 02_image2610
使用 通用程序 28b且使用 實例 559C作為適當PMB衍生物，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 iPrOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 559D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (dm, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.21 (tm, 2H), 7.15 (tm, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.67/2.62 (m+m, 2H), 2.39/2.35/2.10/0.87 (m, 8H), 2.20/2.08 (m+m, 2H), 2.17 (m, 1H)。HRMS C 32H 34ClNO 3: 計算值515.2227；實驗值：516.2293 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 559E。HRMS C 32H 34ClNO 3: 計算值515.2227；實驗值：516.2290 (M+H)。
實例 559(1 r,4 r)-2'-{2-苯甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1
Figure 02_image2612
使用 通用程序 32且使用 實例 559D作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 559。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.81 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68-7.07 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.31-7.15 (m, 5H), 7.10 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.14/4.10 (dd+dd, 2H), 2.89/2.85 (dd+dd, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.52/2.41 (dd+dd, 2H), 2.44-0.66 (m, 8H)。HRMS C 38H 35N 2O 3SCl: 計算值634.2057；實驗值：635.2132 (M+H)。
實例 560及 實例 561以及 實例 562及 實例 563 實例 560A(1 r,4 r)-2'-(2-苯甲基-3-羥丙基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯、非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 561A(1 r,4 r)-2'-(2-苯甲基-3-羥丙基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 562A(1 r,4 r)-2'-(2-苯甲基-3-羥丙基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2，對映異構體2 及 實例 563A(1 r,4 r)-2'-(2-苯甲基-3-羥丙基)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體2
Figure 02_image2614
使用 通用程序 19且使用 實例 559D作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用DCM及MeOH作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 560A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38-7.09 (m, 9H), 7.08 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.65 (s/s, 3H), 3.28/3.17 (m+m, 2H), 2.95/2.54 (dd+dd, 2H), 2.66/2.50 (dd+dd, 2H), 2.49-1.26 (m, 10H), 2.09 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。HRMS C 32H 36ClNO 3: 計算值517.2383；實驗值：518.2452 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 561A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36-7.08 (m, 9H), 7.08 (t, 1H), 6.60 (t/t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.29 (s/s, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.64 (s/s, 3H), 3.41/3.31 (m+m, 2H), 2.89/2.28 (dd+dd, 2H), 2.8/2.40 (dd+dd, 2H), 2.47-1.02 (m, 10H), 2.11 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)。HRMS C 32H 36ClNO 3: 計算值517.2383；實驗值：518.2452 (M+H)。
使用 通用程序 19且使用 實例 559E作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm，溶離劑：10:90 nPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 562A。HRMS C 32H 36ClNO 3: 計算值517.2383；實驗值：518.2457 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 563A。HRMS C 32H 36ClNO 3: 計算值517.2383；實驗值：518.2453 (M+H)。
實例 560(1 r,4 r)-2'-{2-苯甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 561(1 r,4 r)-2'-{2-苯甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 562(1 r,4 r)-2'-{2-苯甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體2 及 實例 563(1 r,4 r)-2'-{2-苯甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體2
Figure 02_image2616
使用 通用程序 32且使用 實例 560A作為適當茚烷及噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 560。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 7.27-7.10 (m, 5H), 7.05 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.10/4.05 (dd+dd, 2H), 3.04/2.60 (dd+dd, 2H), 2.90/2.72 (dd+dd, 2H), 2.48-1.28 (m, 10H), 2.25 (m, 1H), 2.14 (m, 1H)。HRMS C 38H 37N 2O 3SCl: 計算值636.2213；實驗值：637.2293 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 561A作為適當茚烷及噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 561。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40-7.08 (m, 9H), 7.06 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.19/4.15 (dd+dd, 2H), 3.01/2.43 (dd+dd, 2H), 2.87/2.73 (dd+dd, 2H), 2.46-1.16 (m, 10H), 2.29 (m, 1H), 2.16 (m, 1H)。HRMS C 38H 37N 2O 3SCl: 計算值636.2213；實驗值：637.2276 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 562A作為適當茚烷及噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 562。HRMS C 38H 37N 2O 3SCl: 計算值 636.2213；實驗值：637.2271 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 563A作為適當茚烷及噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 563。HRMS C 38H 37N 2O 3SCl: 計算值636.2213；實驗值：637.2278 (M+H)。
實例 564及 實例 565 實例 564A乙酸2-[(乙醯基氧基)甲基]-2-羥基庚-3-炔-1-基酯
Figure 02_image2618
向冷卻至0℃之正戊炔(3.04 mL，30.8 mmol，1.1 eq)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加 nBuLi溶液(2.4 M於己烷中，12.25 mL，29.4 mmol，1.05 eq)。將所得溶液冷卻至-78℃且逐滴添加二乙醯氧基丙酮(4.88 g，28.0 mmol，1 eq)於THF (15 mL)中之溶液。在-78℃攪拌30 min後，藉由添加AcOH (1.68 mL，29.4 mmol，1.05 eq)淬滅反應物且在室溫下攪拌30 min。使混合物分配於EtOAc與鹽水之間，分離有機相，且用EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈淺黃色油狀物之 實例 564A(5.2 g，21.5 mmol，77%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 4.24 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.18 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.57-1.46 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 564B2-(戊-1-炔-1-基)丙烷-1,3-二醇
Figure 02_image2620
向冷卻至-40℃之 實例 564A(4.96 g，20.5 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TEA (8.54 mL，61.4 mmol，3 eq)，然後逐滴添加MsCl (3.17 mL，41 mmol，2 eq)於DCM (10 mL)中之溶液。使溫度上升至-30℃且在此溫度下攪拌所得懸浮液1 h，並接著用水淬滅。在15 min之後，使混合物升溫至室溫且用鹽水稀釋。分離有機相，且用DCM萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮(低溫)，獲得所需中間物，其立即溶解於THF (40 mL)中且冷卻至-15℃。向此溶液中逐滴添加LAH (1 M於THF中，42 mL，42 mmol，2 eq)且在-15℃繼續攪拌1 h，且隨後使混合物緩慢升溫至15℃並攪拌18 h。逐滴添加水(1.6 mL)，然後逐滴添加15% NaOH水溶液(1.6 mL)且隨後添加水(4.8 mL)，並攪拌混合物1 h。濾出固體，用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 564B(0.98 g，6.89 mmol，34%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 3.81-3.69 (m, 4H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.16 (td, J= 7.1, 2.2 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實例 564C2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)庚-3-炔-1-醇
Figure 02_image2622
使用 通用程序 41a且使用 實例 564B作為適當的醇及TBDMS-Cl作為適當的氯化矽烷，分離出呈無色油狀物之外消旋物 實例 564C。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 3.85-3.65 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.50 (dd, J= 7.5, 5.1 Hz, 1H), 2.13 (td, J= 7.1, 2.2 Hz, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)。
實例 564D三級丁基{[2-(碘甲基)庚-3-炔-1-基]氧基}二甲基矽烷
Figure 02_image2624
分小份向冷卻至0℃之 實例 564C(1.0 g，3.9 mmol，1 eq)及PPh 3(1.53 g，5.85 mmol，1.5 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加NIS (1.32 g，5.85 mmol，1.5 eq)且隨後在N 2下在室溫攪拌18 h。藉由添加NH 4Cl飽和水溶液淬滅反應物，並接著用EtOAc稀釋。分離各相且用EtOAc萃取水相。將合併之有機相用Na 2S 2O 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，40g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至3% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 564D(903 mg，2.46 mmol，63%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 3.71 (dd, J= 9.9, 4.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 9.9, 8.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H), 3.34 (dd, J= 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.14 (td, J= 7.0, 2.2 Hz, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)。
實例 564E[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)庚-3-炔-1-基](碘化)鋅
Figure 02_image2626
將鋅(225 mg，3.44 mmol，1.4 eq)添加至烘乾燒瓶中且在150℃下在高真空下加熱30 min，且接著使其冷卻至室溫且置於N 2氛圍下。添加1,2-二溴乙烷(11 μL，0.12 mmol，0.05 eq)於THF (1 mL)中之溶液且用熱氣槍快速加熱直至發生鼓泡，然後冷卻。重複此過程(×3)且隨後在25℃逐滴添加含TMS-Cl (15 μL，0.12 mmol，0.05 eq)之THF (0.5 mL)且在25℃攪拌混合物15 min。在30℃逐滴添加 實例 564D(900 mg，2.46 mmol，1 eq)於THF (3.5 mL)中之溶液。在添加之後，在40℃攪拌反應混合物6 h。在冷卻及將套管穿過濾紙(棉絮/矽藻土/棉絮)插入乾燥的施蘭克套管中之後，獲得呈濃度為0.21 M (藉由用0.5 M LiCl於THF及I 2中之溶液滴定來測定)的無色溶液(7 mL ,1.47 mmol，60%)形式之外消旋物 實例 564E，其不經進一步表徵即使用。
實例 564F(1 r,4 r)-2'-[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)庚-3-炔-1-基]-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2628
使用 通用程序 27A且使用 實例 564E作為適當鋅試劑及 製劑 6c作為適當2-溴-茚衍生物，分離出呈固體之外消旋物 實例 564F。LRMS C 36H 48ClNO 3Si: 計算值605；實驗值：606 (M+H)。
實例 564G(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(羥甲基)庚-3-炔-1-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2630
使用 通用程序 29且使用 實例 564F作為適當的經矽烷基保護之中間物，分離出呈黃色油狀物之外消旋物 實例 564G。LRMS C 30H 34ClNO 3: 計算值491；實驗值：492 (M+H)。
實例 564H(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}庚-3-炔-1-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2632
及 實例 564I(1 r,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}庚-3-炔-1-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2634
使用 通用程序 30a且使用 實例 564G作為適當的茚及噻吩并[2,3- b]吡啶-4-醇作為適當醇，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：30:70 iPrOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 564H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.50 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.39/2.10 (m, 4H), 2.18/0.89 (m, 4H), 2.06 (td, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)。HRMS C 37H 37ClN 2O 3S: 計算值624.2213；實驗值：625.2284 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 564I。HRMS C 37H 37ClN 2O 3S: 計算值624.2213；實驗值：625.2277 (M+H)。
實例 564(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}庚-3-炔-1-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2636
使用 通用程序 33a且將 實例 564H用作適當的酯，獲得 實例 564。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.79 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.66/2.54 (dd+m, 2H), 2.39-0.88 (m, 8H), 2.06 (td, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.81 (t, 3H)。HRMS C 36H 35N 2O 3SCl: 計算值610.2057；實驗值：611.2140 (M+H)。
實例 565(1 r,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-2-{[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]甲基}庚-3-炔-1-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2638
使用 通用程序 33a且將 實例 564I用作適當的酯，獲得 實例 565。HRMS C 36H 35N 2O 3SCl: 計算值610.2057；實驗值：611.2116 (M+H)。
實例 566 實例 566A2-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-醇
Figure 02_image2640
向2-(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二醇(1.58 g，10.3 mmol，1 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TEA (3.3 mL，23.7 mmol，2.3 eq)且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加MsCl (1.71 mL，22.1 mmol，2.15 eq)且在0℃攪拌混合物1.5 h。隨後將其真空濃縮且將殘餘物溶解於水(24 mL)及1,4-二㗁烷(24 mL)中。添加NaOH (2.06 g，51.5 mmol，5 eq)且在80℃加熱混合物24 h，冷卻至室溫且用2 M HCl水溶液將pH調節至7。用EtOAc萃取混合物，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 566A(708 mg，4.4 mmol，43%)。LRMS C 8H 9NO: 計算值135；實驗值：136 (M+H)。
實例 566B2-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丙-1-烯-2-基}吡啶
Figure 02_image2642
分數份向冷卻至0℃之 實例 566A(590 mg，4.37 mmol，1 eq)於THF (25 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中之分散液；168 mg，6.98 mmol，1.6 eq)，然後添加TBAI (81 mg，0.22 mmol，0.05 eq)，且在0℃攪拌混合物30 min。逐滴添加PMB-Br (0.66 mL，4.58 mmol，1.05 eq)且在0℃繼續攪拌2 h。使混合物分配於EtOAc與水之間。分離各相，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至65% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之 實例 566B(707 mg，2.77 mmol，63%)。LRMS C 16H 17NO 2: 計算值255；實驗值：256 (M+H)。
實例 566C(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(1 E)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2644
向烘乾燒瓶中添加 實例 566B(505 mg，1.98 mmol，1 eq)、 製劑 6c(1.06 g，2.37 mmol，1.2 eq)、參(2-甲基苯基)磷烷(120 mg，0.4 mmol，0.2 eq)、TBAB (638 mg，1.98 mmol，1 eq)、Pd(OAc) 2(22 mg，0.1 mmol，0.05 eq)及DMF (10 mL)。添加TEA (0.41 mL，2.97 mmol，1.5 eq)且用N 2對混合物充氣，隨後在100℃加熱90 h。再添加含Pd(OAc) 2(22 mg，0.1 mmol，0.05 eq)、參(2-甲基苯基)磷烷(39 mg，0.13 mmol，0.06 eq)及TEA (0.41 mL，2.97 mmol，1.5 eq)之DMF (1 mL)且在110℃加熱混合物24 h。使混合物分配於EtOAc與水之間，分離各相，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用0至35% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之 實例 566C(230 mg，0.37 mmol，16%)。LRMS C 38H 37ClN 2O 4Si: 計算值620；實驗值：621 (M+H)。
實例 566D(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(吡啶-2-基)丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2646
在N 2下向 實例 566C(230 mg，0.37 mmol，1 eq)於MeOH (8 mL)及EtOAc (16 mL)中之溶液中添加Pt/C (7 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在50℃攪拌48 h。混合物經由矽藻土過濾，用MeOH洗滌，且減壓濃縮濾液。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 26g RediSep管柱)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為黃色固體之外消旋物 實例 566D(156 mg，0.25 mmol，68%)。LRMS C 38H 39ClN 2O 4: 計算值622；實驗值：623 (M+H)。
實例 566E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-羥基-2-(吡啶-2-基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2648
向 實例 566D(102 mg，0.16 mmol，1 eq)於MeCN (12 mL)中之溶液中添加2-溴-2-甲基丙烷(0.05 mL，0.41 mmol，2.5 eq)且在回流下加熱混合物2 h。使混合物冷卻至室溫並真空濃縮。使殘餘物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 566E(45 mg，0.09 mmol，55%)。LRMS C 30H 31ClN 2O 3: 計算值502；實驗值：503 (M+H)。
實例 566F(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-(吡啶-2-基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2650
使用 通用程序 30a且使用 實例 566E作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當醇，分離出非對映異構體之混合物，即呈無色油狀物之 實例 566F。LRMS C 40H 42ClN 3O 3: 計算值647；實驗值：648 (M+H)。
實例 566(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-(吡啶-2-基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2652
向 實例 566F(25 mg，0.04 mmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加LiOH×H 2O (8 mg，0.19 mmol，5 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物1 h。使反應物冷卻至室溫且使用2 M HCl水溶液將pH調節至4並分配於EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 5.5g Gold RediSep管柱)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到非對映異構體之混合物，即分離為白色固體之 實例 566(13.1 mg，0.02 mmol，54%)。LRMS C 39H 40ClN 3O 3: 計算值633；實驗值：634 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 8.53-8.47 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.81 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 6.47-6.32 (m, 2H), 4.44-4.26 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.00-2.54 (m, 5H), 2.48-2.04 (m, 6H), 1.83-1.44 (m, 4H), 1.01-0.63 (m, 5H)。
實例 567(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-苯氧基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2654
使用 通用程序 30b且使用苯酚(35 mg，0.37 mmol，1.5 eq)作為適當醇及 製劑 10b(110 mg，0.25 mmol，1 eq)作為適當茚烷，獲得所需中間物。使用 通用程序 33b，獲得非對映異構體之混合物，即呈白色粉末之 實例 567(10.2 mg，0.02 mmol，8%)。LRMS C 31H 34ClNO 3: 計算值503；實驗值：504 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42-7.35 (m, 1H), 7.30-7.11 (m, 5H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 3H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.64-2.37 (m, 2H), 2.18-1.62 (m, 7H), 1.54-1.14 (m, 4H), 1.06/1.02 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 568(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(吡啶-3-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2656
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及3-氯吡啶(50 µL，0.52 mmol，2.3 eq)作為適當芳基氯，獲得呈橙色粉末之 實例 568(11.9 mg，0.02 mmol，10%)。LRMS C 30H 33ClN 2O 3: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.28 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 2H), 2.98 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.20-1.83 (m, 6H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.54-1.27 (m, 4H), 1.03 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 569(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[3-(甲基胺基)苯氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2658
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及3-(甲基胺基)苯酚作為適當的醇，獲得 實例 569。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38 (dm, 1H), 7.21 (dm, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (tm, 1H), 6.93 (tm, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.11 (dm, 1H), 6.09 (dm, 1H), 6.04 (t, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.74/3.71 (t+t, 2H), 2.97/2.53 (dd, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.15-1.32 (m, 8H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.43/1.28 (t+t, 1H), 1.00 (d, 3H)。HRMS C 32H 37N 2O 3Cl: 計算值532.2493；實驗值：533.2562 (M+H)。
實例 570及 實例 571以及 實例 572及 實例 573 實例 570A2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙烷-1-醇
Figure 02_image2660
使用 通用程序 1且在室溫下使用2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙酸乙酯(4.85 g，20 mmol，1.0 eq.)作為適當酯以及LAH (0.76 g，20 mmol，1.0 eq.)，獲得粗醇。接著，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑將其純化，得到 實例 570A(3.61 g，18 mmol，90%)。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 55 (12), 86 (14), 99 (100), 141 (5), 182 (2), 200 (1, [M +])。
實例 570B8-(1-溴丙烷-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
Figure 02_image2662
使用 通用程序 3且使用 實例 570A(3.61 g，18 mmol，90%)作為適當醇，獲得 實例 570B(3.79 g，14.4 mmol，80%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 3.95-3.90 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 3H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 2H), 1.01 (d, 3H)。
實例 570C溴化[2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基]鋅
Figure 02_image2664
使用 通用程序 4且使用 實例 570B(3.79 g，14.4 mmol)作為適當的溴化合物，獲得 實例 570C，其直接用於下一步驟。
實例 570D(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體1 及 實例 572D(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體
Figure 02_image2666
使用 通用程序 27a且使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚衍生物及 實例 570C作為適當的Zn試劑，獲得對映異構體之混合物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64 (dm, 1H), 7.27 (dm, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 2.45-0.74 (m, 8H), 2.32/1.96 (m+m, 2H), 1.75-1.25 (m, 8H), 1.78 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 33H 40ClNO 4: 計算值549.2646；實驗值：550.2717 (M+H)。
藉由對掌性層析分離異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 570D。收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 572D。
實例 570E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 571E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 572E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1，對映異構體2 及 實例 573E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image2668
使用 通用程序 19且使用 實例 570D作為適當的茚衍生物，獲得非對映異構體之混合物，其經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：庚烷/EtOH 9:1。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 570E。HRMS C 33H 42ClNO 4: 計算值551.2802；實驗值：552.2889 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 571E。HRMS C 33H 42ClNO 4: 計算值551.2802；實驗值：552.2883 (M+H)。
使用 通用程序 19且使用 實例 572D作為適當的茚衍生物，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：庚烷/EtOH 1:1。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 572E。HRMS C 33H 42ClNO 4: 計算值551.2802；實驗值：552.2855 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 573E。HRMS C 33H 42ClNO 4: 計算值551.2802；實驗值：552.2860 (M+H)。
實例 570(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(4-側氧基環己基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 571(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(4-側氧基環己基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 572(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(4-側氧基環己基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體2 及 實例 573(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[2-(4-側氧基環己基)丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2 ，對映異構體2
Figure 02_image2670
使用 通用程序 33a且使用 實例 570E作為適當酯，獲得粗反應混合物，其用2 M HCl水溶液酸化至pH=3，接著添加矽膠且減壓蒸發揮發物。隨後，將其經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化，產生 實例 570。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.40-7.10 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.20 (br s, 1H), 2.96/2.50 (dd+dd, 2H), 2.46-1.30 (m, 8H), 2.37/2.19 (m+m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.94-1.81/1.49-1.38 (m+m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 30H 36NO 3Cl: 計算值493.2384；實驗值：494.2450 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 571E作為適當酯，獲得粗反應混合物，其用2 M HCl水溶液酸化至pH=3，接著添加矽膠且減壓蒸發揮發物。隨後，將其經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化，產生 實例 571。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47-7.10 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.24 (br s, 1H), 2.96/2.56 (dd+dd, 2H), 2.48-2.14 (m, 4H), 2.48-1.17 (m, 8H), 2.03 (m, 1H), 2.00/1.84/1.38 (br/m+qd, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (br, 1H), 1.58/1.13 (m+m, 2H), 0.87 (d, 3H)。HRMS C 30H 36NO 3Cl: 計算值493.2384；實驗值：494.2461 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 572E作為適當酯，獲得粗反應混合物，其用2 M HCl水溶液酸化至pH=3，接著添加矽膠且減壓蒸發揮發物。隨後，將其經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化，產生 實例 572。HRMS C 30H 36NO 3Cl: 計算值493.2384；實驗值：494.2454 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 573E作為適當酯，獲得粗反應混合物，其用2 M HCl水溶液酸化至pH=3，接著添加矽膠且減壓蒸發揮發物。隨後，將其經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化，產生 實例 573。HRMS C 30H 36NO 3Cl: 計算值493.2384；實驗值：494.2461 (M+H)。
實例 574(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(吡啶-4-基)胺基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2672
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b2作為適當酯及 N-(4-吡啶基)胺基甲酸三級丁酯作為適當胺，產生中間物，其係用含TFA (30 eq.)之DCM (0.05 M)進一步處理。藉由添加TEA中和粗混合物，隨後將其減壓濃縮且接著經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 574。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.42-7.10 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (m, 3H), 6.16 (br s, 1H), 3.18/2.80 (m+m, 2H), 3.00/2.57 (dd+dd, 2H), 2.50-1.23 (m, 8H), 2.10 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.50/1.18 (m+m, 2H), 0.98 (d, 3H)。HRMS C 30H 34N 3O 2Cl: 計算值503.2339；實驗值：504.2413 (M+H)。
實例 575(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(吡啶-4-基)胺基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2674
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當酯及 N-(4-吡啶基)胺基甲酸三級丁酯作為適當胺，產生中間物，其係用含TFA (30 eq.)之DCM (0.05 M)進一步處理。藉由添加TEA中和粗混合物，隨後將其減壓濃縮且接著經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 575。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.79 (br s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.40-7.09 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 2.95/2.92 (m+m, 2H), 2.91/2.47 (dd+dd, 2H), 2.50-1.30 (m, 8H), 2.10 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.38/1.19 (m+m, 2H), 0.95 (d, 3H)。HRMS C 30H 34N 3O 2Cl: 計算值503.2339；實驗值：504.2428 (M+H)。
實例 576(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2676
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b(90 mg，0.2 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-3-甲基吡啶(40 mg，0.24 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得所需中間物。使用 通用程序 33b，獲得非對映異構體之混合物，即呈白色粉末之 實例 576(1.4 mg，2.7 µmol，1%)。LRMS C 31H 35N 2O 3Cl: 計算值518；實驗值：519 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.29-8.24 (m, 1H), 8.20/8.16 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.64/6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 2H), 4.04-3.87 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.64-2.36 (m, 2H), 2.18-1.63 (m, 10H), 1.53-1.18 (m, 4H), 1.09/1.05 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 577 實例 577A4-氯-3-環丙基吡啶
Figure 02_image2678
向烘乾燒瓶中添加含3-溴-4-氯吡啶(520 mg，2.7 mmol，1 eq)、環丙基三氟硼酸鉀(440 mg，2.97 mmol，1.1 eq)及Cs2CO 3(2.2 g，6.76 mmol，2.5 eq)之甲苯(11.5 mL)及水(1.5 mL)。用N 2對混合物充氣(10 min)，添加丁基二-1-金剛烷基膦(48 mg，0.14 mmol，0.05 eq)及Pd(OAc) 2(24 mg，0.11 mmol，0.04 eq)，且隨後在100℃加熱混合物18 h。使混合物冷卻至室溫，分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至5% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 577A(216 mg，1.4 mmol，52%)。LRMS C 8H 8ClN: 計算值153；實驗值：154 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H)。
實例 577(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(3-環丙基吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2680
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 577A(120 mg，0.78 mmol，2.3 eq)作為適當芳基氯，獲得呈灰白色粉末之 實例 577A(108 mg，0.2 mmol，58%)。LRMS C 33H 37ClN 2O 3: 計算值544；實驗值：545 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.23 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.01 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.54-1.30 (m, 4H), 1.06 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.89-0.61 (m, 4H)。
實例 578(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2682
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-3-(三氟甲基)吡啶×HCl (170 mg，0.78 mmol，2.3 eq)作為適當芳基氯，獲得呈米色粉末之 實例 578(44.5 mg，0.08 mmol，23%)。LRMS C 31H 32ClF 3N 2O 3: 計算值572；實驗值：573 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.70-8.66 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.32 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.18-1.82 (m, 6H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.53-1.29 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 579 實例 579A2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-氯吡啶
Figure 02_image2684
向冷卻至0℃之4-氯-2-羥甲基吡啶(285 mg，1.99 mmol，1 eq)及DIPEA (1.04 mL，5.96 mmol，3 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸三級丁基二甲基矽烷酯(1.14 mL，4.96 mmol，2.5 eq)，且使混合物升溫至室溫並攪拌18 h。將混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀物之 實例 579A(474 mg，1.84 mmol，93%)。LRMS C 12H 20NOSi: 計算值 257；實驗值：258 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.53-8.47 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。
實例 579B(1 r,2' S,4 S)-2'-[(2 R)-3-{[2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)吡啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2686
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 579A(70 mg，0.27 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈黃色固體之 實例 579B(55 mg，0.08 mmol，37%)。LRMS C 38H 51ClN 2O 4Si: 計算值662；實驗值：663 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.28 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.97 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.17-1.86 (m, 6H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.53-1.21 (m, 4H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
實例 579(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[2-(羥甲基)吡啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2688
使用 通用程序 29且使用 實例 579B(55 mg，0.08 mmol，1 eq)作為適當的矽烷基衍生物，獲得中間物，其係根據 通用程序 33b水解，獲得呈白色粉末之 實例 579(8.4 mg，0.02 mmol，19%)。LRMS C 31H 35ClN 2O 4: 計算值534；實驗值：535 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.26 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 5.8, 2.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 5.35 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 2.99 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.59-2.40 (m, 2H), 2.18-1.82 (m, 6H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.54-1.25 (m, 4H), 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 580 實例 580A4-氯-3-(2,2-二甲基環丙基)吡啶
Figure 02_image2690
用N 2對3-溴-4-氯吡啶(0.34 mL，2.08 mmol，1 eq)、2-(2,2-二甲基環丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(0.52 mL，2.39 mmol，1.15 eq)及Cs 2CO 3(1.69 g，5.2 mmol，2.5 eq)於甲苯(15 mL)及(1.5 mL)中之溶液充氣。添加CataCXium ®A (37 mg，0.1 mmol，0.05 eq)及Pd(OAc) 2(19 mg，0.08 mmol，0.04 eq)且在N 2下在100℃加熱混合物24 h。使反應物冷卻至室溫，用N 2充氣，然後再添加2-(2,2-二甲基環丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(0.52 mL，2.39 mmol，1.15 eq)及催化性Pd(dppf)Cl 2×DCM，且在N 2下在100℃加熱混合物24 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。用DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之外消旋物 實例 580A(289 mg，1.59 mmol，77%)。LRMS C 10H 12NCl: 計算值181；實驗值：182 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.42-8.37 (m, 2H), 7.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 1.85 (dd, J= 8.3, 6.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.11 (dd, J= 6.0, 5.0 Hz, 1H), 0.89 (dd, J= 8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.69 (s, 3H)。
實例 580(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[3-(2,2-二甲基環丙基)吡啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2692
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 580A(142 mg，0.78 mmol，2.3 eq)作為適當芳基氯，獲得非對映異構體之混合物，即呈乳白色粉末之 實例 580(80.9 mg，0.14 mmol，42%)。LRMS C 35H 41N 2O 3Cl: 計算值572；實驗值：573 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.29-8.25 (m, 1H), 8.06/8.05 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.96 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.61-2.41 (m, 2H), 2.22-1.71 (m, 7H), 1.67-1.30 (m, 5H), 1.15/1.04 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91-0.84 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.63/0.57 (s, 3H)。
實例 581(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2694
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當酯及2-(二氟甲基)吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 581。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.50 (br s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.38-7.15 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.86 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.01 (m, 2H), 2.97/2.53 (m, 2H), 2.43-1.37 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.43/1.32 (m, 2H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 31H 33N 2O 3F 2Cl: 計算值554.2148；實驗值：555.2213 (M+H)。
實例 582(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2696
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(140 mg，0.32 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯吡啶×HCl (109 mg，0.73 mmol，2.3 eq)作為適當芳基氯，獲得呈白色粉末之 實例 582(14 mg，0.03 mmol，9%)。LRMS C 30H 33ClN 2O 3: 計算值504；實驗值：505 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.39-8.34 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.63 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 3.97-3.86 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.20-1.81 (m, 6H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.53-1.27 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
實例 583(1 r,2' S,4 S)-2'-{(2 R)-3-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2698
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1作為適當酯及4-氯吡啶-2-胺作為適當的芳基氯，獲得 實例 583。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.38-7.13 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 6.09 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.97/2.52 (m, 2H), 2.44-1.37 (m, 8H), 2.11 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.41/1.28 (m, 2H), 0.99 (d, 3H)。HRMS C 30H 34N 3O 3Cl: 計算值519.2289；實驗值：520.2356 (M+H)。
實例 584(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2700
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1作為適當酯及4-氯-3,5-二甲基-吡啶作為適當的芳基氯，獲得 實例 584。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.18 (s, 2H), 7.40 (dm, 1H), 7.21 (dm, 1H), 7.17 (tm, 1H), 7.14 (tm, 1H), 7.06 (tm, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 3.75/3.73 (t+t, 2H), 2.98/2.55 (dd+dd, 2H), 2.43/2.09/1.97/1.93/1.91/1.71/1.47/1.34 (m, 8H), 2.17 (s, 6H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.54/1.42 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 32H 37N 2O 3Cl: 計算值532.2493；實驗值：533.2565 (M+H)。
實例 585(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[2-(甲基胺基)吡啶-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2702
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1作為適當酯及4-氯-N-甲基-吡啶-2-胺作為適當的芳基氯，獲得 實例 585。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76 (d, 1H), 7.38 (dm, 1H), 7.21 (dm, 1H), 7.16 (tm, 1H), 7.14 (tm, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.14 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.82/3.78 (dd+dd, 2H), 2.97/2.53 (dd+dd, 2H), 2.73 (d, 3H), 2.48-1.32 (m, 8H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.41/1.28 (m+m, 2H), 0.99 (d, 3H)。HRMS C 31H 36N 3O 3Cl: 計算值533.2445；實驗值：534.2511 (M+H)。
實例 586 實例 586A(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲醇
Figure 02_image2704
在N 2下向冷卻至0℃之4-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(225 mg，1.21 mmol，1 eq)於MeOH (6 mL)中之溶液中分批添加NaBH 4(183 mg，4.85 mmol，4 eq)。使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌3 h。真空濃縮混合物且接著分配於DCM與水之間。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之 實例 586A(190 mg，1.21 mmol，99%)。LRMS C 7H 8NOCl: 計算值157；實驗值：158 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.30 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.20 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H)。
實例 586B4-氯-3-甲基-2-({[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}甲基)吡啶
Figure 02_image2706
向冷卻至0℃之 實例 586A(190 mg，1.21 mmol，1 eq)及DIPEA (0.63 mL，3.62 mmol，3 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷酯(0.49 mL，1.81 mmol，1.5 eq)且在室溫下攪拌混合物48 h。將混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至18% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀物之 實例 586B(355 mg，1.13 mmol，94%)。LRMS C 16H 28ClNOSi: 計算值 313；實驗值：314 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.30-8.28 (m, 1H), 7.47 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.04-0.98 (m, 21H)。
實例 586C(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[3-甲基-2-({[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}甲基)吡啶-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2708
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 586B(160 mg，0.51 mmol，1.5 eq)作為適當芳基氯，獲得呈黃色油狀物之 實例 586C(74 mg，0.1 mmol，30%)。LRMS C 42H 59ClN 2O 4Si: 計算值718；實驗值：719 (M+H)。
實例 586(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[2-(羥甲基)-3-甲基吡啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2710
使用 通用程序 29且使用 實例 586C(74 mg，0.1 mmol，1 eq)作為適當的矽烷基衍生物，獲得所需中間物。使用 通用程序 33b，獲得呈白色粉末之 實例 586(2.9 mg，0.01 mmol，8%)。LRMS C 32H 37ClN 2O 4: 計算值548；實驗值：549 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.22 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.93 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.52 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.59-2.40 (m, 2H), 2.18-1.67 (m, 10H), 1.54-1.31 (m, 4H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 587(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[3-(丙烷-2-基)吡啶-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2712
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當酯及3-異丙基吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 587。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39-7.11 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.92/3.88 (dd+dd, 2H), 3.08 (sp, 1H), 3.01/2.54 (dd+dd, 2H), 2.50-1.33 (m, 8H), 2.16 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.46/1.36 (m+m, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 33H 39N 2O 3Cl: 計算值546.2649；實驗值：547.2725 (M+H)。
實例 588(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(3-乙基吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2714
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當酯及3-乙基吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 588。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.41-7.11 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53 (dm, 2H), 6.24 (br s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.00/2.54 (dd+dd, 2H), 2.51 (q, 2H), 2.50-1.31 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.45/1.36 (m+m, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 32H 37N 2O 3Cl: 計算值532.2493；實驗值：533.2571 (M+H)。
實例 589(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2716
使用 通用程序 30且使用 製劑 10a作為適當的茚及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得呈白色粉末之 實例 589。LRMS C 32H 31ClN 2O 3S: 計算值558；實驗值：559 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 8.51 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 3H), 6.37 (br s, 1H), 4.28 (dd, J= 9.5, 4.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 9.5, 5.6 Hz, 1H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.29-2.08 (m, 5H), 1.13 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.96-0.81 (m, 2H)。
實例 590(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2718
及 實例 591(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2720
使用 通用程序 30b且使用 製劑 10b作為適當的茚及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑： iPrOH + 0.05% HCOOH。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 590。HRMS C 32H 33N 2O 3SCl: 計算值560.1901；實驗值：561.1979 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.51 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.56-6.49 (m, 2H), 6.09 (br s, 1H), 4.25 (dd, J= 9.7, 5.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 9.7, 6.1 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 15.7, 8.4 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.24-1.66 (m, 8H), 1.47-1.22 (m, 3H), 1.11 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 591。HRMS C 32H 33N 2O 3SCl: 計算值560.1901；實驗值：561.1966 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.52 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.02 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.62-2.39 (m, 2H), 2.21-1.67 (m, 7H), 1.55-1.33 (m, 4H), 1.08 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 592 實例 592A[(2 R)-3-溴-2-甲基丙氧基](三級丁基)二甲基矽烷
Figure 02_image2722
使用 通用程序 41b且使用TBDMS-Cl作為適當的氯化矽烷及(2 R)-3-溴-2-甲基丙烷-1-醇作為適當的醇，獲得呈無色油狀物之 實例 592A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 3.58-3.45 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 1H), 0.93 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
實例 592B溴化[(2 R)-3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-甲基丙基]鋅
Figure 02_image2724
使用 通用程序 4且使用 實例 592A作為適當溴化合物，獲得 實例 592B。
實例 592C(1 r,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2726
使用 通用程序 27a且使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚衍生物及 實例 592B作為適當的Zn試劑，得到中間物，其根據 通用程序 29處理，得到呈米色粉末之 實例 592C。LRMS C 26H 30ClNO 3: 計算值439；實驗值：440 (M+H)。
實例 592D(1 r,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2728
使用 通用程序 19且使用 實例 592C作為適當茚，分離出呈無色膠狀物之外消旋物 實例 592D。LRMS C 26H 32ClNO 3: 計算值441；實驗值：442 (M+H)。
實例 592(1 r,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 S)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2730
使用 通用程序 30b且使用 實例 592D作為適當的茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當醇，得到中間物，其根據 通用程序 33b處理以獲得非對映異構體之混合物，即分離為白色粉末之 實例 592。LRMS C 32H 33ClN 2O 3S: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 8.02/7.91 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.51/7.49 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.63/6.60 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 6.16 (br s, 1H), 4.29-4.08 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.67-2.36 (m, 2H), 2.25-1.21 (m, 11H), 1.15-1.04 (m, 3H)。
實例 593(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2732
使用 通用程序 31b且使用 製劑 10b作為適當醇及4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶作為適當芳基氯，分離出非對映異構體之混合物，即呈米色粉末之 實例 593。LRMS C 32H 36ClN 3O 3: 計算值545；實驗值：546 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.54/8.52 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.36-4.18 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.92-2.64 (m, 4H), 2.64-2.32 (m, 2H), 2.17-1.13 (m, 13H), 1.07-0.97 (m, 3H)。
實例 594(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(1 H-吲哚-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2734
使用 通用程序 30b且使用 製劑 10b作為適當的茚烷及4-羥基吲哚作為適當的醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得非對映異構體之混合物，即呈白色粉末之 實例 594。LRMS C 33H 35ClN 2O 3: 計算值542；實驗值：543 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.08-10.99 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 7.08-7.01 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.65-6.44 (m, 4H), 6.41-6.36 (m, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.67-2.35 (m, 2H), 2.27-1.21 (m, 11H), 1.17-1.04 (m, 3H)。
實例 595(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(5,5-二甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2736
使用 通用程序 31b且使用 製劑 10b作為適當醇及 實例 466E作為適當芳基氯，分離出非對映異構體之混合物，即呈乳白色粉末之 實例 595。LRMS C 34H 40ClN 3O 3: 計算值573；實驗值：574 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.53/8.52 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.65-6.45 (m, 3H), 6.15 (br s, 1H), 4.38-4.17 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.64-2.35 (m, 2H), 2.20-1.17 (m, 19H), 1.11-1.01 (m, 3H)。
實例 596(1 r,4 R)-4-苯胺基-2'-{(2 R)-3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2738
在分離 實例 598及 實例 599時，亦獲得呈非對映異構體之混合物形式的分離為白色粉末之 實例 596。LRMS C 33H 38N 2O 3: 計算值510；實驗值：511 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.19-8.13 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.64-6.50 (m, 3H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.90-2.68 (m, 4H), 2.63-2.35 (m, 2H), 2.18-1.16 (m, 13H), 1.10-0.98 (m, 3H)。
實例 597(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ d]嘧啶-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2740
使用 通用程序 31b且使用 製劑 10b作為適當醇及 實例 472C作為適當芳基氯，分離出非對映異構體之混合物，即呈黃色粉末之 實例 597。LRMS C 33H 38ClN 3O 3: 計算值559；實驗值：560 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.58-6.48 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 4.40-4.12 (m, 2H), 3.29-1.12 (m, 22H), 1.06/1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 598(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2742
及 實例 599(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2744
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b作為適當醇及4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶作為適當的芳基氯，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解以獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：50:50 nPrOH/庚烷+0.05% HCOOH。收集較早溶離之非對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化，獲得 實例 598。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.18 (br s, 1H), 3.99/3.93 (dd+dd, 2H), 3.00/2.58 (dd+dd, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.45-1.28 (m, 8H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.67/1.20 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 33H 37N 2O 3Cl: 計算值544.2493；實驗值：545.2563 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化，獲得 實例 599。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.97/2.51 (dd+dd, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.48-1.27 (m, 8H), 2.10 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.42/1.33 (m+m, 2H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 33H 37N 2O 3Cl: 計算值544.2493；實驗值：545.2566 (M+H)。
實例 600(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 601(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2 及 實例 602(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體3及非對映異構體4
Figure 02_image2746
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b作為適當醇及 實例 477D作為適當芳基氯，獲得4種非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：30:70 EtOH/庚烷+0.05% HCOOH。收集首先溶離之非對映異構體作為 實例 600。HRMS C 34H 39N 2O 3Cl: 計算值558.2649；實驗值：559.2717 (M+H)。
收集3種第二個溶離之非對映異構體之混合物，且再次藉由對掌性層析純化。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：25:75 iPrOH/庚烷 + 0.05% TFA。收集首先溶離之非對映異構體作為 實例 601。HRMS C 34H 39N 2O 3Cl: 計算值558.2649；實驗值：559.2715 (M+H)。
收集第二個溶離之非對映異構體混合物作為 實例 602。HRMS C 34H 39N 2O 3Cl: 計算值558.2649；實驗值：559.2721 (M+H)。
實例 603(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(7-氟-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2748
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1作為適當醇及 實例 476A作為適當芳基氯，獲得中間物，其如 通用程序 33b中所描述水解以獲得分離為白色粉末之呈非對映異構體混合物形式的 實例 603。LRMS C 33H 36ClFN 2O 3: 計算值562；實驗值：563 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.98-5.78 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.04-2.83 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.57-2.32 (m, 3H), 2.24-1.82 (m, 7H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.54-1.31 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 604(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[2,3- b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2750
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及噻吩并[2,3- b]吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 604。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.40 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42-7.10 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.11/4.05 (dd+dd, 2H), 3.00/2.57 (d+d, 2H), 2.49-1.32 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.48/1.41 (m+m, 2H), 1.08 (d+d, 3H)。HRMS C 32H 33N 2O 3SCl: 計算值560.1901；實驗值：561.1977 (M+H)。
實例 605(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(3-甲基噻吩并[2,3- b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2752
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及3-甲基噻吩并[2,3- b]吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 605。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.34 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.05/4.03 (dd+dd, 2H), 3.02/2.56 (dd+dd, 2H), 2.52-1.34 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.53/1.40 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 33H 35N 2O 3SCl: 計算值574.2057；實驗值：575.2115 (M+H)。
實例 606(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(呋喃并[2,3- b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2754
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及4-氯呋喃并[2,3- b]吡啶作為適當的芳基氯，獲得 實例 606。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.50 (br s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.42-7.11 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.12/4.07 (m+m, 2H), 2.99/2.56 (dd+dd, 2H), 2.48-1.33 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.47/1.39 (m+m, 2H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 32H 33N 2O 4Cl: 計算值544.2129；實驗值：545.2200 (M+H)。
實例 607 實例 607A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-側氧基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2756
在0℃向 製劑 10b(290 mg，0.66 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (334 mg，0.79 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌混合物2.5 h。使混合物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用Na 2S 2O 3水溶液與NaHCO 3飽和水溶液之1:1水溶液、接著用鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到 實例 607A(288 mg，0.66 mmol，100%)。LRMS C 26H 30ClNO 3: 計算值439；實驗值：440 (M+H)。
實例 607B(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(2-氟-3-羥基-2-甲基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2758
向 實例 607A(288 mg，0.66 mmol，1 eq)於THF (2.5 mL)及TFA (9.82 µL，0.13 mmol，0.2 eq)中之溶液中添加甲基( R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯啶甲醇三甲基矽烷基醚(41 µL，0.13 mmol，0.2 eq)及NFSI (229 mg，0.73 mmol，1.1 eq)。在室溫下攪拌混合物48 h。隨後添加MeOH (4 mL)及NaBH 4(75 mg，1.98 mmol，3 eq)且在室溫下再攪拌混合物4 h。使混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到非對映異構體之混合物，即分離為黃色玻璃狀物之 實例 607B(75 mg，0.16 mmol，25%)。LRMS C 26H 31ClFNO 3: 計算值459；實驗值：460 (M+H)。
實例 607(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-氟-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2760
使用 通用程序 31c且使用 實例 607B作為適當醇及4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶作為適當芳基氯，分離出4種非對映異構體之混合物，即呈白色粉末之 實例 607。LRMS C 33H 36ClFN 2O 3: 計算值562；實驗值：563 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.20-8.15 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.59-6.50 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.79-2.59 (m, 3H), 2.59-2.40 (m, 1H), 2.15-1.70 (m, 10H), 1.54-1.38 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 1H)。
實例 608及 實例 609 實例 608A7-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶，對映異構體1 及 實例 609A7-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶，對映異構體2
Figure 02_image2762
向冷卻至0℃之4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-7-醇(465 mg，2.74 mmol，1 eq)及DIPEA (1.36 mL，8.22 mmol，3 eq)於DCM (10 mL)中之溶液添加TBDMS-OTf (1.58 mL，6.85 mmol，2.5 eq)，且在0℃攪拌混合物1 h，接著在室溫下攪拌1 h。使混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至17% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之外消旋物(760 mg，2.68 mmol，98%)。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm。溶離劑：庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 609A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.40 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.20 (dd, 1H), 2.98/2.79 (m+m, 2H), 2.44/1.88 (m+m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.16/0.11 (s+s, 3H)。HRMS C 14H 22ClNOSi: 計算值283.1159；實驗值：284.1230 (M+H)。
收集第二個溶離之對映異構體作為 實例 608A。HRMS C 14H 22ClNOSi: 計算值283.1159；實驗值：284.1227 (M+H)。
實例 608B(1 r,2' S,4 S)-2'-{(2 R)-3-[(7-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1
Figure 02_image2764
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1作為適當醇及 實例 608A作為適當芳基氯，分離出呈無色膠狀物之 實例 608B。LRMS C 40H 53ClN 2O 4Si: 計算值688；實驗值：689 (M+H)。
實例 608C(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(7-羥基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1
Figure 02_image2766
使用 通用程序 29且使用 實例 608B作為適當的矽烷基衍生物，分離出呈無色固體之 實例 608C。LRMS C 34H 39ClN 2O 4: 計算值574；實驗值：575 (M+H)。
實例 608(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(7-羥基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image2768
使用 通用程序 33b且使用 實例 608C作為適當酯，分離出呈白色粉末之 實例 608。LRMS C 33H 37ClN 2O 4: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.54 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 5.87 (br s, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J= 16.2, 8.7, 5.0 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.58-2.39 (m, 3H), 2.18-1.82 (m, 7H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.54-1.31 (m, 4H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 609B(1 r,2' S,4 S)-2'-{(2 R)-3-[(7-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image2770
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1作為適當醇及 實例 609A作為適當芳基氯，分離出呈無色膠狀物之 實例 609B。LRMS C 40H 53ClN 2O 4Si: 計算值688；實驗值：689 (M+H)。
實例 609C(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(7-羥基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image2772
使用 通用程序 29且使用 實例 609B作為適當的矽烷基衍生物，分離出呈無色固體之 實例 609C。LRMS C 34H 39ClN 2O 4: 計算值574；實驗值：575 (M+H)。
實例 609(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(7-羥基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image2774
使用 通用程序 33b且使用 實例 609C作為適當酯，分離出呈白色粉末之 實例 609。LRMS C 33H 37ClN 2O 4: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.28 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 2.99 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J= 16.1, 8.7, 4.8 Hz, 1H), 2.63-2.39 (m, 3H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.17-1.67 (m, 8H), 1.53-1.29 (m, 4H), 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 610 實例 610A4-氯-5-甲基-1-側氧基-6,7-二氫-5 H-1λ 5-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2776
在0℃向 實例 477D(1 g，5.97 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (70%純度，1.76 g，7.16 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。添加2 M NaOH水溶液(30 mL)且在室溫下攪拌混合物1 h。使混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到外消旋物，即分離為黃色油狀物之 實例 610A(1.1 g，5.97 mmol，100%)。LRMS C 9H 10ClNO: 計算值183；實驗值：184 (M+H)。
實例 610B4-氯-5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-7-醇
Figure 02_image2778
向冷卻至0℃之 實例 610A(1.1 g，5.99 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加TFAA (2.5 mL，18 mmol，3 eq)。在室溫下攪拌混合物4 h。添加2 M NaOH水溶液(30 mL)且劇烈攪拌混合物1 h。將混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用25至75% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即呈黃色蠟狀物之 實例 610B(595 mg，3.24 mmol，54%)。LRMS C 9H 10ClNO: 計算值183；實驗值：184 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.41-8.37 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 5.18-5.10/4.91-4.86 (m, 1H), 3.44-3.34/3.30-3.20 (m, 1H), 2.59-2.51/2.15-1.99/1.63-1.55 (m, 2H), 1.38/1.24 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 610C4-氯-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2780
向烘乾燒瓶中添加含 實例 610B(210 mg，1.14 mmol，1 eq)、PMB-Cl (185 µL，1.37 mmol，1.2 eq)及TBAI (42.2 mg，114 µmol，0.1 eq)之DMF (3 mL)。分批添加NaH (60%分散液；91.5 mg，2.29 mmol，2 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至34% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為無色油狀物之 實例 610C(259 mg，0.85 mmol，75%)。LRMS C 17H 18ClNO 2: 計算值303；實驗值：304 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.46-8.41 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 5.10-4.63 (m, 3H), 3.75/3.74 (s, 3H), 3.50-3.40/3.36-3.26 (m, 1H), 2.56-2.46/2.28-2.19 (m, 1H), 2.14-2.06/1.85-1.78 (m, 1H), 1.37/1.27 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 610D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-({7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基}氧基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2782
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1作為適當醇及 實例 610C作為適當芳基氯，分離出4種非對映異構體之混合物，即呈灰白色粉末之 實例 610D。LRMS C 42H 47ClN 2O 5: 計算值694；實驗值：695 (M+H)。
實例 610(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2784
使用 通用程序 28b且使用 實例 610D作為適當PMB衍生物，分離出4種非對映異構體之混合物，即呈白色粉末之 實例 610。LRMS C 34H 39ClN 2O 4: 計算值574；實驗值：575 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.30-8.25 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 5.42-5.11 (br m, 1H), 5.01-4.92/4.84-4.75 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.40-2.95 (m, 2H), 2.59-1.94 (m, 7H), 1.94-1.09 (m, 11H), 1.09-0.99 (m, 3H)。
實例 611 實例 611A4-氯-6,6-二甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2786
向烘乾燒瓶中添加含3,3-二甲基環戊烷-1-酮(1.67 mL，13.4 mmol，1 eq)之EtOH (35 mL)，然後添加丙-2-炔-1-胺(1.84 mL，26.8 mmol，2 eq)及NaAuCl 4×2H 2O (106 mg，0.27 mmol，0.02 eq)。密封燒瓶且在80℃加熱24 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用EtOH洗滌且真空濃縮，得到中間物，使其溶於DCM (50 mL)中。冷卻至0℃後，分批添加 mCPBA (70%純度，7.95 g，32.3 mmol，2.4 eq)，且隨後在室溫下攪拌混合物4 h。添加2 M NaOH水溶液且在室溫下攪拌混合物1 h。將混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至8%MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到中間物，其在室溫下經逐滴添加至快速攪拌之POCl 3(2.36 mL，25.3 mmol)中。在100℃加熱混合物72 h且接著使其冷卻至室溫，並逐滴添加至冰/水之快速攪拌溶液中。使混合物分配於DCM與NH 3水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至33% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色油狀物之 實例 611A(72 mg，0.4 mmol，3%)。LRMS C 10H 12ClN: 計算值181；實驗值：182 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27-8.24 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)。
實例 611B(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2788
使用 通用程序 33b且使用 製劑 10b1作為適當酯，分離出呈白色固體之 實例 611B。LRMS C 25H 30ClNO 3: 計算值427；實驗值：428 (M+H)。
實例 611(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(6,6-二甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2790
使用 通用程序 31c且使用 實例 611B作為適當醇及 實例 611A作為適當芳基氯，分離出呈乳白色粉末之 實例 611。LRMS C 35H 41ClN 2O 3: 計算值572；實驗值：573 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.18 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58 -6.53 (m, 2H), 3.93 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.98 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.62-2.38 (m, 4H), 2.19-2.07 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.53-1.23 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 612及 實例 613 實例 612A5-亞乙基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2792
使溴化乙基三苯基鏻(10.87 g，29.29 mmol，1.3 eq)懸浮於THF (80 mL)中且在N 2下將混合物冷卻至0℃。逐滴添加 nBuLi (12.74 mL，2.3 M於己烷中，29.29 mmol，1.3 eq)且在0℃攪拌混合物40 min。在0℃逐滴添加含6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-5-酮(3.00 g，22.53 mmol，1 eq)之THF (20 mL)且使混合物升溫至室溫並攪拌18 h。將混合物冷卻至0℃且藉由小心添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅。真空移除過量THF且用EtOAc萃取水相。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 40g，RediSep TM濾筒)，用0至40% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到順式及反式異構體之混合物，即分離為無色油狀物與白色晶體之混合物之 實例 612A(1.76 g，12.12 mmol，54%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.36-8.27 (m, 1H), 7.95-7.91/7.85-7.80 (m, 1H), 7.24-7.19/7.19-7.12 (m, 1H), 6.18-6.10/5.79-5.71 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 1.97-1.91/1.81-1.74 (m, 3H)。
實例 612B5-乙基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2794
在N 2氛圍下向 實例 612A(1.76 g，12.12 mmol，1 eq)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (200 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪3 h。經由矽藻土過濾混合物，用EtOH洗滌且真空濃縮濾液，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 612B(1.73 g，11.75 mmol，97%)。LRMS C 10H 13N: 計算值147；實驗值：148 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.31-8.26 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 1H), 0.94 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 612C5-乙基-1-側氧基-6,7-二氫-5 H-1λ 5-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2796
將 mCPBA (75%純度，2.84 g，12.34 mmol，1.05 eq)分批添加至 實例 612B(1.73 g，11.75 mmol，1 eq)於DCM中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物3 h。使混合物分配於DCM與1 M NaOH水溶液之間。用DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 612C。LRMS C 10H 13NO: 計算值163；實驗值：164 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.07-8.02 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 1H), 0.92 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 612D4-氯-5-乙基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2798
在100℃下在POCl 3(11.19 mL，120.09 mmol，10 eq)中加熱 實例 612C(1.96 g，12.01 mmol，1 eq)持續48 h。使混合物冷卻至室溫，且隨後逐滴添加至冰/水之快速攪拌混合物中。用NH 3水溶液將溶液鹼化至pH 11且接著用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g，RediSep TM濾筒)，用0至28% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為棕色油狀物之外消旋物 實例 612D(1.17 g，6.44 mmol，54%)。LRMS C 10H 12ClN: 計算值181；實驗值：182 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.29-8.25 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 1H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 612(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R)-5-乙基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2800
及 實例 613(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S)-5-乙基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2802
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 實例 612D作為適當的芳基氯，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50 mm×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 iPrOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 612。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, 1H), 7.41-7.11 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.99/2.52 (dd+dd, 2H), 2.89/2.73 (m+dm, 2H), 2.48-1.29 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 2.11/1.71 (m+m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.71/1.35 (m+m, 2H), 1.51/1.31 (m+m, 2H), 1.01 (d, 3H), 0.67 (t, 3H)。HRMS C 35H 41N 2O 3Cl: 計算值572.2806；實驗值：573.2886 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 613。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, 1H), 7.41-7.10 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.93/3.86 (dd+dd, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.99/2.52 (dd+dd, 2H), 2.89/2.73 (m+m, 2H), 2.49-1.34 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.08/1.70 (m+m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.79/1.40 (m+m, 2H), 1.44/1.33 (m+m, 2H), 1.03 (d, 3H), 0.76 (t, 3H)。HRMS C 35H 41N 2O 3Cl: 計算值 572.2806；實驗值：573.2871 (M+H)。
實例 614(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丁基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體2 及 實例 615(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丁基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體2 及 實例 616(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R,3 R)-3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丁基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸 及 實例 617(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丁基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體3，對映異構體2
實例 614A2-(4-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-1,3-二㗁烷
Figure 02_image2804
將1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基-苯(6.01 g，33.0 mmol)溶解於無水DCM (60 mL)中。向混合物中添加2-甲基丁烷-1,3-二醇(3.1 g，30 mmol)及PPTS (503 mg，2.0 mmol)且在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。用10% K 2CO 3水溶液稀釋反應物且在室溫下攪拌30 min。分離各層且用DCM萃取水層。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，獲得呈非對映異構體之外消旋混合物形式的 實例 614A。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 55 (13), 77 (16), 108 (17), 135 (100), 136 (64), 221 (23), 222 (14, [M +])。
實例 614B3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丁-1-醇，非對映異構體1，對映異構體1 及 實例 614C3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丁-1-醇，非對映異構體2，對映異構體1 及 實例 614D3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丁-1-醇，非對映異構體1，對映異構體2及非對映異構體2，對映異構體2
Figure 02_image2806
將 實例 614A(4.69 g，21.1 mmol)溶解於DCM (85 mL)中且冷卻至0℃。在0℃逐滴添加DIBAL-H (23.3 mL，1 M於DCM中之溶液)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌1 h。將混合物冷卻至0℃，在0℃逐滴添加MeOH (10 mL)，接著添加水(10 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後將其用水(30 mL)稀釋。分離各層。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由對掌性層析部分分離非對映異構體。管柱：AS-V，100×500 mm，20 µm，溶離劑：3:97 iPrOH/庚烷。藉由對掌性HPLC (管柱：AS-H，250×4.6 mm，5 µm，溶離劑：3:97 iPrOH/庚烷)表徵所得溶離份。
收集首先溶離之單一非對映異構體作為 實例 614B。rt: 19.35 min。
收集第二個溶離之單一非對映異構體作為 實例 614C。rt: 23.39 min。
收集第三個溶離之兩種非對映異構體之混合物收集作為實例 614D。rt: 28.82 及31.41 min。
實例 614E1-{[(4-溴-3-甲基丁-2-基)氧基]甲基}-4-甲氧基苯
Figure 02_image2808
使用 通用程序 3且使用 實例 614D作為適當醇，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 614E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.25 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.97/0.94 (d, 3H)。HRMS C 13H 19BrO 2: 計算值286.0569；實驗值：286.05610及286.0558 (M+H)。
實例 614F溴化{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丁基}鋅
Figure 02_image2810
使用 通用程序 4且使用 實例 614E作為適當溴化合物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 614F。
實例 614G(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丁基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2812
使用 通用程序 27a且使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚衍生物及 實例 614F作為適當的Zn試劑，獲得非對映異構體之混合物，即呈黃色玻璃狀物之 實例 614G(1.03 g，1.79 mmol，80%)。LRMS C 35H 40ClNO 4: 計算值573；實驗值：574 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69-7.62 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.68-6.63 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.53-6.39 (m, 3H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 6H), 3.54-3.42 (m, 1H), 2.48-1.90 (m, 9H), 1.15/1.10 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.92-0.81 (m, 5H)。
實例 614H(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥基-2-甲基丁基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2814
使用 通用程序 28b且使用 實例 614G作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物，即呈白色泡沫之 實例 614H(744 mg，1.64 mmol，94%)。LRMS C 27H 32NO 3Cl: 計算值453；實驗值：454 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.68-7.63 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.51-6.41 (m, 3H), 4.47/4.39 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.69-3.62/3.59-3.50 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 3H), 2.27-1.80 (m, 6H), 1.11-1.05 (m, 3H), 0.94-0.81 (m, 5H)。
實例 614I(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥基-2-甲基丁基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2816
使用 通用程序 19且使用 實例 614H(744 mg，1.64 mmol，1 eq)作為適當的茚，獲得4種非對映異構體之混合物，即呈白色泡沫之 實例 614I(682 mg，1.5 mmol，91%)。LRMS C 27H 34ClNO 3: 計算值455；實驗值：456 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43-7.33 (m, 1H), 7.25-7.03 (m, 4H), 6.63-6.53 (m, 2H), 6.50-6.42 (m, 1H), 6.34-6.28 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 1H), 3.71-3.38 (m, 4H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.64-2.38 (m, 2H), 2.21-1.13 (m, 10H), 1.13-0.73 (m, 7H)。
實例 614(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丁基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1，對映異構體2 及 實例 615(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丁基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2，對映異構體2 及 實例 617(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丁基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體3，對映異構體2
Figure 02_image2818
及 實例 616(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R,3 R)-3-[(6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丁基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2820
使用 通用程序 31c且使用 實例 614I作為適當的茚烷及4-氯-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶作為適當的芳基氯，然後使用 通用程序 17a，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50 mm×500 mm，20 µm，溶離劑：10:90 EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解首先溶離之非對映異構體，獲得 實例 614。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.41-7.10 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.97/2.54 (dd+dd, 2H), 2.88-1.88 (m, 6H), 2.51-1.29 (m, 8H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.42/1.26 (m+m, 2H), 1.21 (d, 3H), 0.95 (d, 3H)。HRMS C 34H 39N 2O 3Cl: 計算值558.2649；實驗值：559.2711 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解第二個溶離之非對映異構體，獲得 實例 61 5。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.44-7.10 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.98/2.55 (dd+dd, 2H), 2.89-1.89 (m, 6H), 2.50-1.20 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.65/1.15 (m+m, 2H), 1.20 (d, 3H), 0.97 (d, 3H)。HRMS C 34H 39N 2O 3Cl: 計算值558.2649；實驗值：559.2730 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解第三個溶離之非對映異構體，獲得 實例 616。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.38-7.09 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.50 (m, 1H), 2.91-1.93 (m, 6H), 2.89/2.34 (dd+dd, 2H), 2.48-1.32 (m, 8H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.21 (d, 3H), 0.99 (d, 3H)。HRMS C 34H 39N 2O 3Cl: 計算值558.2649；實驗值：559.2723 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解第四個溶離之非對映異構體，獲得 實例 617。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.38-7.10 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.64 (m, 1H), 2.92/2.52 (dd+dd, 2H), 2.73/2.64 (m+m, 2H), 2.65/2.57 (m+m, 2H), 2.37-1.17 (m, 8H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.81/1.71 (m+m, 2H), 1.70/1.12 (m+m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 34H 39N 2O 3Cl: 計算值558.2649；實驗值：559.2728 (M+H)。
實例 618 實例 618A4-氯-7-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-7-醇
Figure 02_image2822
向冷卻至0℃之4-氯-5,6-二氫-7 H-環戊并[ b]吡啶-7-酮(400 mg，2.39 mmol，1 eq)於THF (8 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (2.39 mL，3 M，7.16 mmol，3 eq)，且使混合物升溫至室溫並攪拌48 h。將混合物冷卻至0℃，用NH 4C飽和水溶液淬滅且分配於EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至48% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為綠色固體之外消旋物 實例 618A(152 mg，0.83 mmol，35%)。LRMS C 9H 10ClNO: 計算值183；實驗值：184 (M+H)。
實例 618B4-氯-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-7-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2824
向冷卻至0℃之 實例 618A(207 mg，1.13 mmol，1 eq)於DMF (4 mL)中之溶液中添加PMB-Cl (0.18 mL，1.35 mmol，1.2 eq)及TBAI (0.02 mL，0.11 mmol，0.1 eq)，然後添加NaH (60%分散液；54 mg，2.25 mmol，2 eq)。使混合物升溫至室溫且攪拌18 h。將混合物用NH 4Cl飽和水溶液淬滅且分配於EtOAc與水之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 618B(121 mg，0.4 mmol，35%)。LRMS C 17H 18ClNO 2: 計算值303；實驗值：304 (M+H)。
實例 618C(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-({7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-7-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基}氧基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2826
使用 通用程序 31c且使用 實例 611B作為適當醇及 實例 618B作為適當芳基氯，分離出非對映異構體之混合物，即呈無色膠狀物之 實例 618C。LRMS C 42H 47ClN 2O 5: 計算值694；實驗值：695 (M+H)。
實例 618(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(7-羥基-7-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2828
使用 通用程序 28b且使用 實例 618C作為適當PMB衍生物，分離出非對映異構體之混合物，即呈白色粉末之 實例 618。LRMS C 34H 39ClN 2O 4: 計算值574；實驗值：575 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.26 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 4.95/4.94 (s, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.82-2.38 (m, 4H), 2.18-1.81 (m, 8H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.53-1.30 (m, 7H), 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 619 實例 619A4-側氧基-1 H-4λ 5-吡咯并[3,2- b]吡啶
Figure 02_image2830
在N 2下將1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶 (1.0 eq.)溶解於DCM (4 mL/mmol)中，接著在室溫下向經攪拌溶液中分批添加 mCPBA (2.0 eq.)。在N 2氛圍下在室溫攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。用Et 2O稀釋反應混合物且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 619A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.79 (br s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H)。
實例 619B7-氯-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶
Figure 02_image2832
將 實例 619A(1.0 eq.)溶解於POCl 3(7.0 eq.)中。在N 2氛圍下在90℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。將其用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 619B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.86 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.66 (d, 1H)。
實例 619C7-氯-1-甲基-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶
Figure 02_image2834
將 實例 619B(1 eq.)溶解於DMF (5 mL/mmol)中，接著冷卻至0℃。在N 2氛圍下向經攪拌溶液中添加NaH (1.05 eq.，60%於礦物油中之懸浮液)。在氣體逸出停止之後，添加MeI (1.05 eq.)。使混合物升溫至室溫。在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。向混合物中添加水，接著將其減壓濃縮。接著添加水及鹽水且將其用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 619C。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.23 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.09 (s, 3H)。
實例 619D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(1-甲基-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2836
將 製劑 10b1(1 eq.)溶解於甲苯(12.5 mL/mmol)中，接著添加Josiphos SL-J009 PDG3 (0.2 eq.)、 實例 619C(2 eq.)及Cs 2CO 3(3 eq.)。在110℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫。減壓移除溶劑。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗中間物，獲得 實例 619D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12 (d, 1H), 7.42-7.11 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.04/4.01 (dd+dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.02/2.55 (dd+dd, 2H), 2.51-1.32 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.53/1.39 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 34H 38N 3O 3Cl: 計算值571.2606；實驗值：572.2656 (M+H)。
實例 619(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(1-甲基-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2838
使用 通用程序 33a且使用 實例 619D作為適當的酯，獲得 實例 619。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.40-7.11 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.02/2.55 (dd+dd, 2H), 2.50-1.36 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.52/1.39 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 33H 36N 3O 3Cl: 計算值557.2445；實驗值：558.2507 (M+H)。
實例 620及 實例 621 實例 620A rac-(4b R,7a R)-4b,5,6,7,7a,8-六氫并環戊二烯并[2,1- b]吡啶
Figure 02_image2840
將六氫并環戊二烯-2(1 H)-酮(0.6 g，4.83 mmol，1 eq)及丙-2-炔-1-胺(0.53 g，0.67 mL，9.66 mmol，2 eq)合併於EtOH (10 mL)中，然後添加NaAuCl 4x2H 2O (58 mg，0.15 mmol，0.03 eq)且在密封管中在80℃加熱混合物24 h。使混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且經由矽藻土過濾。真空濃縮濾液且藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24 g，RediSep TM濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為淺黃色油狀物之外消旋物 實例 620A(0.22 g，1.36 mmol，28%)。LRMS C 11H 13N: 計算值159；實驗值：160 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.36-8.30 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.30 (dd, J= 17.5, 9.4 Hz, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.77 (dd, J= 17.5, 3.3 Hz, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.71-1.35 (m, 4H)。
實例 620B rac-(4b R,7a R)-1-側氧基-4b,5,6,7,7a,8-六氫-1λ 5-二并環戊烯并[2,1- b]吡啶
Figure 02_image2842
將 mCPBA (77%純度，341 mg，1.52 mmol，1.1 eq)分批添加至 實例 620A(220 mg，1.38 mmol，1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物2 h。添加2 M NaOH水溶液(5 mL)且快速攪拌混合物1 h。分離有機相，且用DCM萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為油狀物之外消旋物 實例 620B(220 mg，1.26 mmol，91%)，其緩慢固化成灰白色固體。LRMS C 11H 13NO: 計算值175；實驗值：176 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.14-8.03 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.12-1.54 (m, 4H), 1.54-1.38 (m, 2H)。
實例 620C rac-(4b R,7a R)-4-氯-4b,5,6,7,7a,8-六氫并環戊二烯并[2,1- b]吡啶
Figure 02_image2844
在快速攪拌下，在N 2下逐滴添加POCl 3(1.65 mL，2.71 g，17.7 mmol，10 eq)至經冷卻 實例 620B(310 mg，1.77 mmol，1 eq)，且隨後在80℃加熱混合物6 h。使混合物冷卻至室溫，接著冷卻至5℃且藉由在快速攪拌下逐滴添加水來淬滅。藉由小心添加NH 3水溶液鹼化混合物且接著用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g，RediSep TM濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 620C(195 mg，1.01 mmol，57%)。LRMS C 11H 12ClN: 計算值193；實驗值：194 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.24 (dd, J= 5.4, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J= 5.3, 0.8 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.33 (ddd, J= 17.8, 9.8, 0.8 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.64-1.40 (m, 3H)。
實例 620(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(4b R*,7a R*)-4b,5,6,7,7a,8-六氫并環戊二烯并[2,1- b]吡啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2 及 實例 621(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(4b R*,7a R*)-4b,5,6,7,7a,8-六氫并環戊二烯并[2,1- b]吡啶-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image2846
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 實例 620C作為適當的芳基氯，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50 mm×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 620。HRMS C 36H 41N 2O 3Cl: 計算值584.2806；實驗值：585.2865 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 621。HRMS C 36H 41N 2O 3Cl: 計算值584.2806；實驗值：585.2874 (M+H)。
實例 622及 實例 623 實例 622A2-(4-甲氧基苯基)-5,5-二甲基-1,3-二㗁烷
Figure 02_image2848
將1-(二甲氧基甲基)-4-甲氧基-苯(10.0 g，55.0 mmol)溶解於無水DCM (330 mL)中。向混合物中添加2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(4.81 g，46.2 mmol)及PPTS (1.38 g，5.5 mmol)且在室溫下攪拌3 h。向混合物中添加NaHCO 3(924 mg，11.0 mmol)且在室溫下攪拌30 min。減壓濃縮反應混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 622A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65/3.59 (d+d, 4H), 1.18 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。
實例 622B3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2,2-二甲基丙烷-1-醇
Figure 02_image2850
將 實例 622A(9.85 g，44.3 mmol)溶解於無水DCM (220 mL)中且冷卻至0℃。在0℃逐滴添加含1 M DIBAL-H之DCM (111 mL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌，直至未觀測到進一步轉化。將混合物冷卻至0℃，在0℃逐滴添加MeOH (42 mL)，隨後添加水(42 mL)及DCM (100 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後將其用水(40 mL)稀釋。分離各層。過濾水層且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，獲得 實例 622B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.42 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.12 (s, 2H), 0.79 (s, 6H)。
實例 622C1-[(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)甲基]-4-甲氧基苯
Figure 02_image2852
使用 通用程序 3且使用 實例 622B作為適當醇，獲得 實例 622C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.24 (dm, 2H), 6.91 (dm, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 0.96 (s, 6H)。HRMS C 13H 19BrO 2: 計算值286.0569；實驗值286.05564 (M+)。
實例 622D溴化{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2,2-二甲基丙基}鋅
Figure 02_image2854
使用 通用程序 4且使用 實例 622C作為適當溴化合物，獲得 實例 622D。
實例 622E(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2,2-二甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2856
使用 通用程序 27a且使用 製劑 6c作為適當的2-溴-茚衍生物及 實例 622D作為適當的Zn試劑，獲得 實例 622E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69-7.04 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.37/2.20 (m+m, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.21/0.80 (m+m, 4H), 0.95 (s, 6H)。HRMS C 35H 40ClNO 4: 計算值573.2646；實驗值574.2718 (M+H)。
實例 622F(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2858
使用 通用程序 28b且使用 實例 622E作為適當的PMB衍生物，獲得 實例 622F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.68-7.05 (m, 4H), 7.10 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.64 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 2.37/2.20 (m+m, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.13/0.82 (m+m, 4H), 0.91 (s, 6H)。HRMS C 27H 32ClNO 3: 計算值453.2071；實驗值454.2147 (M+H)。
實例 622G(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體1 及 實例 622H(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，對映異構體2
Figure 02_image2860
使用 通用程序 19且使用 實例 622F作為適當的茚，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AS-V，100 mm×500 mm，20 µm，溶離劑：10:90 EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 622G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50-7.10 (m, 4H), 7.07 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.48 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.15/3.13 (dd+dd, 2H), 2.97/2.57 (dd+dd, 2H), 2.51-1.02 (m, 8H), 1.89 (m, 1H), 1.42/1.24 (m, 2H), 0.85 (s, 6H)。HRMS C 27H 34ClNO 3: 計算值455.2227；實驗值456.2301 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 622H。HRMS C 27H 34ClNO 3: 計算值455.2227；實驗值546.2296 (M+H)。
實例 622(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2,2-二甲基-3-[(噻吩并[2,3- b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體1 及 實例 623(1 r,4 r)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{2,2-二甲基-3-[(噻吩并[2,3- b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，對映異構體2
Figure 02_image2862
使用 通用程序 32且使用 實例 622G作為適當茚烷及噻吩并[2,3- b]吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 622。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.61 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.50-7.09 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.04/4.01 (d+d, 2H), 3.00/2.59 (dd+dd, 2H), 2.49-1.06 (m, 8H), 1.98 (m, 1H), 1.74/1.47 (d+dd, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。HRMS C 33H 35N 2O 3SCl: 計算值574.2057；實驗值：575.2118 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 622H作為適當茚烷及噻吩并[2,3- b]吡啶-4-醇作為適當的醇，獲得 實例 623。HRMS C 33H 35N 2O 3SCl: 計算值574.2057；實驗值：575.2124 (M+H)
實例 624 實例 624A4-氯-5-乙基-1-側氧基-6,7-二氫-5 H-1λ 5-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2864
向冷卻至0℃之 實例 612D(465 mg，2.56 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加 mCPBA (70%純度，757 mg，3.07 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌混合物3 h。使混合物分配於DCM與1 M NaOH水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 624A(506 mg，2.56 mmol，100%)。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值：198 (M+H)。
實例 624B4-氯-5-乙基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-7-醇
Figure 02_image2866
向冷卻至0℃之 實例 624A(520 mg，2.63 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFAA (1.1 mL，7.89 mmol，3 eq)且在室溫下攪拌混合物5 h。用2 M NaOH水溶液(15 mL)淬滅混合物且劇烈攪拌1 h，隨後分配於水與25% iPrOH於DCM中之溶液之間且分離有機相。用含25% iPrOH之DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物乾燥(MgOS 4)並真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用20至70% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為無色玻璃狀物之 實例 624B(188 mg，0.95 mmol，36%)。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值：198 (M+H)。
實例 624C4-氯-5-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2868
向烘乾燒瓶中添加含 實例 624B(188 mg，0.95 mmol，1 eq)、PMB-Cl (154 µL，1.14 mmol，1.2 eq)及TBAI (35 mg，95.1 µmol，0.1 eq)之DMF (4 mL)。分批添加NaH (60%分散液；76 mg，1.9 mmol，2 eq)且使混合物在室溫下攪拌18 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到非對映異構體之外消旋混合物，即分離為無色油狀物之 實例 624C(241 mg，0.76 mmol，80%)。LRMS C 18H 20ClNO 2: 計算值317；實驗值：318 (M+H)。
實例 624D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-({5-乙基-7-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基}氧基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2870
使用 通用程序 31c且使用 實例 611B作為適當醇及 實例 624C作為適當芳基氯，分離出4種非對映異構體之混合物，即分離為米色玻璃狀物之 實例 624D。LRMS C 43H 49ClN 2O 5: 計算值708；實驗值：709 (M+H)。
實例 624(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(5-乙基-7-羥基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2872
使用 通用程序 28b且使用 實例 624D作為適當PMB衍生物，分離出4種非對映異構體之混合物，即呈灰白色粉末之 實例 624。LRMS C 35H 41ClN 2O 4: 計算值588；實驗值：589 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 5.35-5.18 (m, 1H), 4.98-4.75 (m, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.24-2.86 (m, 2H), 2.60-1.22 (m, 17H), 1.08-0.99 (m, 3H), 0.83-0.62 (m, 3H)。
實例 625(1 r,2' S,4 S)-2'-{(2 R)-3-[(1,3-苯并噻唑-7-基)氧基]-2-甲基丙基}-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2874
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及1,3-苯并噻唑-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 625。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.32 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14/7.14 (t+t, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.16 (br s, 1H), 4.08/4.03 (dd+dd, 2H), 3.00/2.55 (dd+dd, 2H), 2.44-1.41 (m, 8H), 2.16 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.46/1.38 (m+m, 2H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 32H 33N 2O 3SCl: 計算值560.1901；實驗值：561.1958 (M+H)。
實例 626 實例 626A4-羥基-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image2876
將1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-醇(1.0 eq.)及DMAP (0.05 eq.)溶解於DCM (4.8 mL/ mmol)與DMF (4.0 mL/ mmol)之混合物中。將溶液冷卻至0℃，隨後在0℃添加Boc 2O (1.1 eq.)。使混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。減壓濃縮混合物。經由急驟層析，使用庚烷及EtOAc，接著使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 626A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.58 (br s, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.41 (dd, 1H), 5.98 (d, 1H), 1.63 (s, 9H)。HRMS C 12H 14N 2O 3: 計算值234.1004；實驗值：179.0454 (M- tBu+H)。
實例 626(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2878
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 626A作為適當的醇，獲得 實例 626。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.51 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.38 (dm, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.21 (dm, 1H), 7.15-7.14 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.05/3.99 (dd+dd, 2H), 3.00/2.56 (dd+dd, 2H), 2.44-1.39 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.48/1.38 (m+m, 2H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 32H 34N 3O 3Cl: 計算值543.2289；實驗值：544.2352 (M+H)。
實例 627 實例 627A噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image2880
將Boc 2O (1.0 eq.)溶解於THF (2.5 mL/mmol)中，接著添加噻吩并[3,2- b]吡啶-7-胺(1.0 eq.)。在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。減壓濃縮混合物。向殘餘物中添加鹽水，接著用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 627A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.94 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 1.52 (s, 9H)。
實例 627(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)胺基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2882
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 627A作為適當胺，獲得中間物，其溶解於DCM (12 mL/mmol)中，接著將溶液冷卻至0℃，隨後添加TFA (26.0 eq.)。使混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。向混合物中添加TEA (16.5 eq.)，接著將其減壓濃縮。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 627。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.19 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.39-7.09 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.17/3.12 (dd+dd, 2H), 2.90/2.44 (dd+dd, 2H), 2.48-1.32 (m, 8H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.51/1.42 (m+m, 2H), 0.96 (d, 3H)。HRMS C 32H 34N 3O 2SCl: 計算值559.2061；實驗值：560.2132 (M+H)。
實例 628 實例 628A3-(乙醯基氧基)-1 H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image2884
在N 2氛圍下將乙酸1 H-吲哚-3-基酯(1.0 eq.)及DMAP (0.05 eq.)溶解於無水DCM (5 mL/mmol)中。將溶液冷卻至0℃，隨後添加Boc 2O (1.1 eq.)。在攪拌下使反應混合物升溫至室溫。在N 2氛圍下在室溫攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。減壓濃縮混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 628A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.09 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.40 (td, 1H), 7.29 (td, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
實例 628B3-側氧基-2,3-二氫-1 H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
Figure 02_image2886
將 實例 628A(1.0 eq.)溶解於MeOH (2 mL/mmol)中，接著添加NaOMe (0.1 eq.)於MeOH (5 mL/mmol NaOMe)中之溶液。在室溫下攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。減壓濃縮混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 628B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12 (m, 1H), 7.72 (tm, 1H), 7.65 (dm, 1H), 7.19 (tm, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)。HRMS C 13H 15NO 3: 計算值233.1052；實驗值：234.1129 (M+H)。
實例 628(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(1 H-吲哚-3-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2888
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 628B作為適當的醇，獲得 實例 628。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.37 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.99/2.56 (dd+dd, 2H), 2.50-1.36 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.49/1.33 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 33H 35N 2O 3Cl: 計算值542.2336；實驗值：543.2413 (M+H)。
實例 629及 實例 630 實例 629A5-亞甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2890
在N 2下向冷卻至0℃之溴化甲基三苯基鏻(17.44 g，48.82 mmol，1.3 eq)於THF (100 mL)中之懸浮液中逐滴添加 nBuLi (20.51 mL，2.38 M於己烷中，48.82 mmol，1.3 eq)，且隨後在0℃攪拌混合物40 min。在0℃逐滴添加含6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-5-酮(5 g，37.55 mmol，1 eq)之THF (20 mL)且使混合物升溫至室溫並攪拌18 h。將混合物冷卻至0℃且藉由小心添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅。真空移除過量THF且用EtOAc萃取水相。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 80g，RediSep TM濾筒)，用0至33% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之 實例 629A(2.7 g，20.58 mmol，55%)。LRMS C 9H 9N: 計算值131；實驗值：132 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.40 (dd, J= 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 5.63 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 5.15 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H)。
實例 629B5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2892
在N 2氛圍下向 實例 629A(2.7 g，20.58 mmol，1 eq)於EtOH (80 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (100 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪2 h。經由矽藻土過濾反應物，用EtOH洗滌，且真空移除溶劑，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 629B(2.65 g，19.9 mmol，97%)。LRMS C 9H 11N: 計算值133；實驗值134 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm; 8.31-8.26 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 629C5-甲基-1-側氧基-6,7-二氫-5 H-1λ 5-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2894
將 mCPBA (70%純度，5.89 g，23.88 mmol，1.2 eq)分批添加至 實例 629B(2.65 g，19.9 mmol，1 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中，在N 2下冷卻至0℃且在室溫下攪拌2.5 h。用DCM稀釋混合物，添加2 M NaOH水溶液且劇烈攪拌混合物1 h。分離各層，且用5:1 DCM/IPA萃取水相。將合併之有機萃取物用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 629C(2.45 g，16.42 mmol，83%)。LRMS C 9H 11NO: 計算值149；實驗值：150 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.06-8.02 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 3.34-3.23 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 629D4-氯-5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶
Figure 02_image2896
在90℃在POCl 3(15.31 mL，164.22 mmol，10 eq)中加熱 實例 629C(2.45 g，16.42 mmol，1 eq)持續72 h。使混合物冷卻至室溫，且逐滴添加至冰/水之快速攪拌混合物中。用NH 3水溶液將溶液鹼化至pH 11且接著用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 40g，RediSep TM濾筒)，用0至35% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 629D(1.85 g，11.04 mmol，67%)。LRMS C 9H 10NCl: 計算值167，實驗值：168 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.4, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.88 (ddd, J= 16.9, 9.3, 3.4, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.25 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 629E(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2898
使用 通用程序 33b且使用 製劑 10a(580 mg，1.32 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈灰白色泡沫狀之 實例 629E。LRMS C 25H 28ClNO 3: 計算值425；實驗值：426 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.48-6.45 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.47-2.32 (m, 3H), 2.24-2.04 (m, 4H), 2.04-1.86 (m, 2H), 0.94-0.81 (m, 5H)。
實例 629(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2 及 實例 630(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5-甲基-6,7-二氫-5 H-環戊并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1
Figure 02_image2900
使用 通用程序 31c且使用 實例 629E作為適當的茚及 實例 629D作為適當的芳基氯，然後使用 通用程序 17a，獲得非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑將其分離。根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 629。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.70-7.08 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.32 (br s, 1H), 4.01/3.97 (dd+dd, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.90/2.74 (m+m, 2H), 2.50-0.80 (m, 11H), 2.17/1.54 (m+m, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 34H 37N 2O 3Cl: 計算值556.2493；實驗值：557.2563 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 630。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69-7.07 (m, 4H), 7.07 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.86/2.68 (m+m, 2H), 2.47/2.21 (m+m, 2H), 2.45-0.66 (m, 8H), 2.43 (m, 1H), 2.04/1.47 (m+m, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 34H 37N 2O 3Cl: 計算值556.2493；實驗值：557.2559 (M+H)。
實例 631 實例 631A(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(3-氯-1-甲基-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image2902
將 實例 619D(1 eq.)溶解於DMF (0.05 M)中，將溶液冷卻至0℃，接著添加NCS (1.0 eq.)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用THF稀釋，且在製備型RP-HPLC上注射，並使用25 mM NH 4HCO 3水溶液液及MeCN作為溶離劑純化，獲得 實例 631A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.20 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.11 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.06+4.02 (dd+dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.01+2.55 (dd+dd, 2H), 2.51-1.31 (m, 11H), 2.17 (m, 1H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 34H 37N 3O 3Cl 2: 計算值605.2212；實驗值：605.2212 (M+H)。
實例 631(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(3-氯-1-甲基-1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2904
使用 通用程序 33a且使用 實例 631A作為適當的酯，獲得 實例 631。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.09 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.18 (br s, 1H), 4.06/4.02 (dd+dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.01/2.54 (dd+dd, 2H), 2.50-1.36 (m, 9H), 2.17 (m, 1H), 1.49/1.37 (m+m, 2H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 33H 35N 3O 3Cl 2: 計算值591.2056；實驗值：592.2121 (M+H)。
實例 632 實例 632A1-側氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-1λ 5-環庚并[ b]吡啶
Figure 02_image2906
向冷卻至0℃之6,7,8,9-四氫-5 H-環庚并[ b]吡啶(1.59 mL，10.2 mmol，1 eq)於DCM (45 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (2.58 g，75%純度，11.2 mmol，1.1 eq)，且使混合物升溫至室溫並攪拌3 h。使混合物分配於DCM與1 M NaOH水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈白色固體狀之 實例 632A，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 10H 13NO: 計算值163；實驗值：164 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.11-8.06 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 4H)。
實例 632B4-氯-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚并[ b]吡啶
Figure 02_image2908
在90℃加熱 實例 632A(1.70 g，10.4 mmol，1 eq)於POCl 3(9.71 mL，104 mmol，10 eq)中之溶液3 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至冰/水之快速攪拌溶液中，並接著攪拌30 min。藉由添加NH 3水溶液鹼化混合物且接著用DCM萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之 實例 632B(1.31 g，7.21 mmol，69%)。LRMS C 10H 12ClN: 計算值181；實驗值：182 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.07-2.96 (m, 4H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H)。
實例 632(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(6,7,8,9-四氫-5 H-環庚并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2910
使用 通用程序 31c且使用 實例 629E(147 mg，0.35 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 632B(82 mg，0.45 mmol，1.3 eq)作為適當芳基氯，獲得呈白色粉末之 實例 632(61.6 mg，0.11 mmol，31%)。LRMS C 35H 39ClN 2O 3: 計算值570；實驗值：571 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 8.04 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.79 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.53 (m, 3H), 6.37 (br s, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 2.91-2.71 (m, 3H), 2.61-2.32 (m, 5H), 2.26-2.12 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.61-1.23 (m, 4H), 1.10 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.82-0.73 (m, 1H)。
實例 633(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(6,7,8,9-四氫-5 H-環庚并[ b]吡啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2912
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 632B(136 mg，0.75 mmol，2.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈乳白色粉末之 實例 633(52.7 mg，0.09 mmol，27%)。LRMS C 35H 41ClN 2O 3: 計算值572；實驗值：573 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.05 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6.96 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 5.91 (br s, 1H), 3.85 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.99 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.93-1.28 (m, 14H), 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 634 實例 634A4-氯-1-側氧基-6,7,8,9-四氫-5 H-1λ 5-環庚并[ b]吡啶
Figure 02_image2914
向 實例 632B(726 mg，4 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (1.01 g，75%純度，4.40 mmol，1.1 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。緩慢添加1 M NaOH水溶液且在室溫下攪拌混合物1 h。使混合物分配於DCM與水之間，且有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈白色固體之 實例 634A(770 mg，3.9 mmol，98%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值：198 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.11 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 4H)。
實例 634B4-氯-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚并[ b]吡啶-9-醇
Figure 02_image2916
在80℃加熱 實例 634A(450 mg，2.28 mmol，1 eq)於AcOH (4 mL)中之溶液5 h，且隨後使其冷卻至室溫。添加MeOH (3 mL)及2 M NaOH水溶液(3 mL)且在室溫下劇烈攪拌混合物2 h。將混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至39% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈固體之外消旋物 實例 634B(139 mg，0.7 mmol，31%)。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值：198 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.29 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.87 (ddd, J= 9.7, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.66 (m, 3H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H)。
實例 634C4-氯-9-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚并[ b]吡啶
Figure 02_image2918
向 實例 634B(130 mg，0.66 mmol，1 eq)、PMBCl (0.11 mL，0.79 mmol，1.2 eq)及TBAI (24 mg，0.07 mmol，0.1 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；53 mg，1.32 mmol，2 eq)且在N 2下在室溫攪拌混合物18 h。使混合物分配於DCM與鹽水之間，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至31% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之外消旋物 實例 634C(195 mg，0.61 mmol，93%)。LRMS C 18H 20ClNO 2: 計算值317；實驗值：318 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.26 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 4.75 (dd, J= 6.7, 1.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.77-1.54 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 1H)。
實例 634D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-({9-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚并[ b]吡啶-4-基}氧基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2920
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(110 mg，0.25 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 634C(174 mg，0.55 mmol，2.2 eq)作為適當芳基氯，獲得非對映異構體之混合物，即呈無色玻璃玻璃狀物之 實例 634D(135 mg，0.19 mmol，77%)。LRMS C 43H 49ClN 2O 5: 計算值708；實驗值：709 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.53-8.43 (m, 1H), 7.52-7.29 (m, 4H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.57-6.50 (m, 2H), 5.00-4.89 (m, 1H), 4.65-4.51 (m, 2H), 4.17 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.66-2.38 (m, 2H), 2.21-1.17 (m, 19H), 1.06 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
實例 634(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(9-羥基-6,7,8,9-四氫-5 H-環庚并[ b]吡啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2922
使用 通用程序 28b且使用 實例 634D(135 mg，0.19 mmol，1 eq)作為適當PMB衍生物，且接著藉由在pH 4下逆相自動急驟層(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用10至75% MeCN/水之梯度溶離純化，獲得非對映異構體之混合物，即呈白色粉末之 實例 634(33.4 mg，0.06 mmol，30%)。LRMS C 35H 41ClN 2O 4: 計算值588；實驗值：589 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.24-8.19 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 5.57 (br s, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.58-2.39 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.19-1.80 (m, 8H), 1.80-1.61 (m, 3H), 1.53-1.23 (m, 5H), 1.10-0.94 (m, 4H)。
實例 635 實例 635A8-側氧基-3,4-二氫-2 H-8λ 5-哌喃並[2,3- b]吡啶
Figure 02_image2924
向冷卻至0℃之3,4-二氫-2 H-哌喃並[2,3- b]吡啶(225 mg，1.66 mmol，1 eq)於DCM(5 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (410 mg，77%純度，1.83 mmol，1.1 eq)，且在0℃攪拌混合物3 h，接著在室溫下攪拌18 h。將混合物冷卻至0℃，添加NaHCO 3飽和水溶液且攪拌混合物30 min。使混合物分配於DCM與2 M NaOH水溶液之間。用DCM/ iPrOH (3:1)進一步萃取水相，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈乳白色膠狀物之 實例 635A，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 8H 9NO 2: 計算值151；實驗值：152 (M+H)。
實例 635B5-氯-3,4-二氫-2 H-哌喃並[2,3- b]吡啶
Figure 02_image2926
在90℃加熱 實例 635A(251 mg，1.66 mmol，1 eq)於POCl 3(1.55 mL，16.6 mmol，10 eq)中之溶液18 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至冰/水之快速攪拌溶液中並攪拌30 min。用NH 3水溶液鹼化混合物且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色固體之 實例 635B(59 mg，0.35 mmol，21%)。LRMS C 8H 8ClNO: 計算值169；實驗值：170 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.98 (dt, J= 5.4, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H)。
實例 635(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(3,4-二氫-2 H-哌喃並[2,3- b]吡啶-5-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2928
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 635B(57.6 mg，0.34 mmol，1.5 eq)作為適當芳基氯，獲得呈白色粉末之 實例 635(7.5 mg，0.01 mmol，6%)。LRMS C 33H 37ClN 2O 4: 計算值560；實驗值：561 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.87 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.58-6.52 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.59-2.40 (m, 4H), 2.18-1.67 (m, 9H), 1.54-1.29 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 636(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)氧基]丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2930
使用 通用程序 31c且使用 實例 629E(140 mg，0.33 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉(83 mg，0.49 mmol，1.5 eq)作為適當芳基氯，獲得呈白色粉狀之 實例 636(100 mg，0.18 mmol，55%)。LRMS C 33H 36ClN 3O 3: 計算值557；實驗值：558 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.81 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 3H), 6.37 (br s, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.49-2.33 (m, 6H), 2.25-2.04 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 4H), 1.07 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.94-0.77 (m, 2H)。
實例 637(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2932
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(120 mg，0.27 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-5,6,7,8-四氫喹唑啉(101 mg，0.6 mmol，2.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈黃色粉末之 實例 637(28.7 mg，0.05 mmol，19%)。LRMS C 33H 38ClN 3O 3: 計算值559；實驗值：560 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.92 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 2.99 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.58-2.38 (m, 4H), 2.17-1.64 (m, 11H), 1.53-1.32 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.4, 3H)。
實例 638 實例 638A(2 R)-2-甲基-6-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 02_image2934
在N 2下於室溫攪拌Cu(OTf) 2(41 mg，0.11 mmol，0.01 eq)及 N, N-雙-[( R)-1-苯基乙基]二苯并[ d, f][1,3,2]二氧雜磷雜庚因-6-胺(101 mg，0.23 mmol，0.01 eq)於甲苯(35 mL)中之懸浮液30 min。將溶液冷卻至0℃持續10 min，然後添加環己烯酮(2.22 mL，22.89 mmol，1 eq)。經20 min逐滴添加二甲基鋅(12.59 mL，2 M於甲苯中，25.17 mmol，1.1 eq)且在0℃攪拌混合物30 min。使溶液冷卻至-78℃且攪拌20 min。經10 min逐滴添加MeLi (15.73 mL，1.6 M於Et 2O中，25.17 mmol，1.1 eq)且在-78℃繼續攪拌10 min。經10 min逐滴添加1 H-咪唑-1-甲酸甲酯(6.65 mL，4.3 M，28.61 mmol，1.25 eq)於甲苯中之溶液，隨後在-78℃再攪拌混合物10 min，且接著使其緩慢升溫至室溫並攪拌4 h。用NH 4Cl飽和水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 80g，RediSep TM濾筒)，用0至13% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之 實例 638A(2.56 g，15.03 mmol，66%)。
實例 638B(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3 H)-酮
Figure 02_image2936
向 實例 638A(2.50 g，14.69 mmol，1 eq)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加1,1,1-三甲基- N-(三苯基膦亞基)矽烷胺(3.59 g，10.28 mmol，0.7 eq)及PTSA (28 mg，0.15 mmol，0.01 eq)且使混合物回流5 h。使混合物冷卻至室溫，倒入NaHCO 3飽和水溶液中且用EtOAc萃取。將有機相乾燥(MgSO 4)，真空濃縮且藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 40g，RediSep™矽膠濾筒)，用0至15% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化。隨後將其溶解於甲醯胺(1.89 mL，47.28 mmol，5 eq)中，添加NH 4HCO 2(2.98 g，47.3 mmol，5 eq)且在150℃攪拌混合物4 h。使混合物冷卻至室溫，且分配於DCM/iPrOH (5:1)與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈無色膠狀物之 實例 638B(70 mg，0.43 mmol，5%)。LRMS C 9H 12N 2O: 計算值164；實驗值：165 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.82-1.51 (m, 4H), 1.10 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 638C(5 R)-4-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image2938
在90℃加熱 實例 638B(70 mg，0.43 mmol，1 eq)於POCl 3(0.4 mL，4.26 mmol，10 eq)中之溶液2 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至冰/水之快速攪拌溶液中，並接著用NH 3水溶液鹼化。用DCM萃取混合物，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之 實例 638C(68 mg，0.37 mmol，87%)。LRMS C 9H 11ClN 2: 計算值182；實驗值：183 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.74 (s, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 1.97-1.72 (m, 4H), 1.23 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 638(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2940
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(125 mg，0.29 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 638C(69 mg，0.38 mmol，1.3 eq)作為適當芳基氯，藉由pH 4下之製備型RP-HPLC純化，得到呈灰白色玻璃狀物之 實例 638(11 mg，0.02 mmol，6%)。LRMS C 34H 40ClN 3O 3: 計算值 573；實驗值：574 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.49 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 4.26 (dd, J= 10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 10.5, 5.7 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.77-2.59 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.18-1.58 (m, 11H), 1.53-1.29 (m, 4H), 1.08 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 639及 實例 640 實例 639A3,5-二甲基喹啉-2(1 H)-酮
Figure 02_image2942
向2-溴-3-甲基苯胺 (5.00 g，26.87 mmol，1 eq)及甲基丙烯酸甲酯(3.74 mL，34.94 mmol，1.3 eq)於DMF(50 mL)中之溶液中添加三鄰甲苯基膦(818 mg，2.69 mmol，0.1 eq)及DIPEA (7.02 mL，40.31 mmol，1.5 eq)，且用N 2對混合物充氣。添加Pd(OAc) 2(302 mg，1.34 mmol，0.05 eq)且在N 2下在100℃加熱混合物72 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。分離各層，且將有機相用水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，形成沈澱物，過濾且用Et 2O洗滌。濃縮濾液且藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 40g RediSep TM濾筒)，用0至61% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化且用Et 2O濕磨，得到呈白色粉末之 實例 639A(1.46 g，8.4 mmol，31%)。LRMS C 11H 11NO: 計算值173；實驗值：174 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.71 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.13 (d, J= 1.2 Hz, 3H)。
實例 639B2-氯-3,5-二甲基喹啉
Figure 02_image2944
將POCl 3(6 mL)逐滴添加至 實例 639A(1.46 g，8.43 mmol，1 eq)，冷卻至0℃且隨後在N 2下在90℃攪拌混合物2.5 h。使混合物冷卻至室溫，且將所得懸浮液逐滴添加至劇烈攪拌的冰水中。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到呈黃色粉末之 實例 639B(1.39 g，7.25 mmol，86%)。LRMS C 11H 10ClN: 計算值191；實驗值：192 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.48-8.44 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 3H), 2.54 (d, J= 1.0 Hz, 3H)。
實例 639C3,5-二甲基喹啉
Figure 02_image2946
在N 2氛圍下向 實例 639B(1.39 g，7.25 mmol，1 eq)於EtOH (60 mL)中之溶液中添加10% Pd/C。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪，直至未觀測到進一步轉化。混合物經由矽藻土過濾，用EtOH洗滌，且真空濃縮濾液並用Et 2O濕磨。將固體懸浮於DCM中，用1 M NaOH水溶液洗滌，且有機相經乾燥(MgSO 4)且濃縮，得到呈棕色油狀物之 實例 639C。LRMS C 11H 11N: 計算值157；實驗值：158 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 3H), 2.54-2.52 (m, 3H)。
實例 639D3,5-二甲基-1-側氧基-1λ 5-喹啉
Figure 02_image2948
向冷卻至0℃之 實例 639C(1.14 g，7.25 mmol，1 eq)於DCM(20 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (77%純度，2.44 g，10.88 mmol，1.5 eq)且使混合物升溫至室溫並攪拌2 h。添加2 M NaOH水溶液且攪拌混合物10 min。分離各層，且用DCM萃取水相。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮。用Et 2O濕磨，得到呈乳白色粉末之 實例 639D(893 mg，5.16 mmol，71%)。LRMS C 11H 11NO: 計算值173；實驗值：174 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.57-8.53 (m, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 3H), 2.46-2.43 (m, 3H)。
實例 639E4-氯-3,5-二甲基喹啉
Figure 02_image2950
分批添加 實例 639D(1.02 g，5.87 mmol，1 eq)至POCl3 (6 mL，64.37 mmol，10.97 eq)，冷卻至0℃。接著在90℃下加熱混合物且在N 2下攪拌2 h。觀測到區位異構體之混合物。使混合物冷卻至室溫，且隨後藉由逐滴添加至經劇烈攪拌之冰水中淬滅。用2 M NaOH水溶液鹼化水相且接著用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 40g RediSep™濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離來分離區位異構體。收集較晚溶離之區位異構體且藉由逆相自動急驟層析(Combiflash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離進一步純化，獲得呈黃色粉末之 實例 639E(357 mg，1.86 mmol，32%)。LRMS C 11H 10ClN: 計算值191；實驗值：192 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 3H), 2.52-2.50 (m, 3H)。
實例 639F4-(苯甲氧基)-3,5-二甲基喹啉
Figure 02_image2952
向冷卻至0℃之BnOH (0.58 mL，5.6 mmol，2.5 eq)於THF (15 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液；161 mg，6.72 mmol，3 eq)且攪拌混合物10 min。添加 實例 639E(429 mg，2.24 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液且使混合物回流18 h。使混合物冷卻至室溫，且接著冷卻至0℃，再次添加NaH (60%分散液；161 mg，6.72 mmol，3 eq)且攪拌混合物10 min，且接著回流直至未觀測到進一步轉化。使混合物分配於EtOAc與水之間。分離各層，且將有機相乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至50% EtOAc/己烷之梯度溶離純化，得到呈黃色油狀物之 實例 639F(173.5 mg，0.66 mmol，29%)。LRMS C 18H 17NO: 計算值263；實驗值264 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.76 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.85-2.81 (m, 3H), 2.47-2.44 (s, 3H)。
實例 639G3,5-二甲基-5,6,7,8-四氫-1H-喹啉-4-酮
Figure 02_image2954
向 實例 639F(302 mg，1.74 mmol，1 eq)於TFA (5 mL)中之溶液中添加催化性PtO 2。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在50℃震盪，直至未觀測到進一步轉化。用DCM稀釋混合物且用水洗滌。經由矽藻土濾筒過濾有機相且用稀NaOH水溶液洗滌濾液。使水相鹼化，用DCM/IPA (3:1)萃取，且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 12g RediSep TM濾筒)，用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到分離為無色膠狀物之外消旋物 實例 639G(181 mg，1.02 mmol，59%)。LRMS C 11H 15NO: 計算值177；實驗值：178 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.97 (br s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 639H(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-(3,5-二甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-1(4 H)-基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 640A(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-(3,5-二甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-1(4 H)-基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image2956
使用 通用程序 30a且在回流條件下使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 639G作為適當醇，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 639H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.80+3.66 (m+m, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.98-1.12 (m, 21H), 1.78 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 640A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.83/3.62 (dd+dd, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94/2.38 (dd+dd, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.72-1.17 (m, 16H), 2.07 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.86 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 3Cl: 計算值600.3119；實驗值：601.3193 (M+H)。
實例 639(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-(3,5-二甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-1(4 H)-基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 640(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-(3,5-二甲基-4-側氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-1(4 H)-基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image2958
使用 通用程序 33a且使用 實例 639H作為適當的酯，獲得 實例 639。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 7.53 (q, 1H), 7.41-7.09 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.77/3.65 (dd+dd, 2H), 2.93/2.39 (dd+dd, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.63/2.50 (m+m, 2H), 2.50-1.20 (m, 12H), 2.06 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.23/1.17 (m+m, 2H), 0.98 (d, 3H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3032 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 640A作為適當的酯，獲得 實例 640。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 7.54 (q, 1H), 7.4-7.09 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.84/3.61 (dd+dd, 2H), 2.93/2.39 (dd+dd, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.70/2.46 (m+m, 2H), 2.48-1.24 (m, 12H), 2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (d, 3H), 1.23/1.18 (m+m, 2H), 1.03 (d, 3H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3033 (M+H)。
實例 641及 實例 642 實例 641A4-(苯甲氧基)-2-氯吡啶-3-甲酸乙酯
Figure 02_image2960
在N 2下將NaH (60%分散液；2.10 g，52.5 mmol，1.1 eq)分批添加至冷卻至0℃之2,4-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(10.5 g，47.72 mmol，1 eq)及BnOH (5.21 mL，50.10 mmol，1.05 eq)於DMF (100 mL)中之溶液中。在0℃攪拌混合物1.5 h且接著藉由逐滴添加NH 4Cl飽和水溶液淬滅，用水稀釋且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 641A(11.5 mg，39.42 mmol，83%)。LRMS: C 15H 14NO 3Cl: 計算值291；實驗值：292 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.25 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 6.84 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 641B[4-(苯甲氧基)-2-氯吡啶-3-基]甲醇
Figure 02_image2962
在N 2下在0℃向 實例 641A(11.5 g，39.42 mmol，1 eq)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加LAH (46.8 mL，1 M於THF中，46.8 mmol，1.2 eq)，且隨後在0℃下並接著在室溫下繼續攪拌1 h。完成後，藉由逐滴添加水(1.8 mL)、15% NaOH水溶液(1.8 mL)及水(5.4 mL)小心地淬滅反應物，並接著用EtOAc稀釋。添加MgSO 4，且隨後繼續攪拌1 h，並接著經由矽藻土過濾混合物且用EtOAc洗滌濾餅。將濾液乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至70% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 641B(6.4 g，25.63 mmol，65%)。LRMS C 13H 12NO 2Cl: 計算值249；實驗值：250 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.21 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 6.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.89 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.27 (t, J= 7.0 Hz, 1H)。
實例 641C4-(苯甲氧基)-2-氯吡啶-3-甲醛
Figure 02_image2964
在0℃下向 實例 641B(6.4 g，25.63 mmol，1 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中分批添加DMP (11.03 g，26.00 mmol，1.0 eq)，且隨後在室溫下攪拌混合物1 h。用DCM稀釋混合物，用2 M NaOH水溶液、10% Na 2S 2O 3水溶液洗滌，且隨後有機相經乾燥(MgSO 4)並真空濃縮，得到呈灰白色固體之 實例 641C(5.7 g，23.01 mmol，90%)，其不經進一步純化即使用。LRMS C 13H 10NO 2Cl: 計算值247；實驗值：248 (M+H)。
實例 641D1-[4-(苯甲氧基)-2-氯吡啶-3-基]丙-2-烯-1-醇
Figure 02_image2966
向冷卻至-78℃之 實例 641C(9.2 g，37.15 mmol，1 eq)於THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加溴化乙烯基鎂溶液(55.7 mL，1 M於THF中，55.7 mmol，1.5 eq)。在-78℃攪拌混合物2 h且接著在室溫下攪拌18 h。使混合物冷卻至0℃，藉由逐滴添加NH 4Cl飽和水溶液淬滅且接著用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈淺黃色固體之 實例 641D(6.85 g，24.84 mmol，67%)。LRMS C 15H 14NO 2Cl: 計算值275；實驗值：276 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.18 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.22 (ddd, J= 17.3, 10.3, 5.9 Hz, 1H), 5.67 (tt, J= 5.6, 1.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.33-5.25 (m, 2H), 5.19 (dt, J= 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.07 (dt, J= 10.3, 1.6 Hz, 1H)。
實例 641E1-[4-(苯甲氧基)-2-氯吡啶-3-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image2968
向冷卻至0℃之 實例 641D(6.8 g，24.66 mmol，1 eq)於DCM (120 mL)中之溶液中添加DMP (10.99 g，25.90 mmol，1.05 eq)，且隨後在室溫下繼續攪拌3 h。用DCM稀釋混合物，用2 M NaOH水溶液、1 M Na 2S 2O 3水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈黃色固體之 實例 641E(6.4 g，23.38 mmol，95%)。LRMS C 15H 12NO 2Cl: 計算值273；實驗值：274 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.40 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 6H), 6.60 (dd, J= 17.5, 10.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。
實例 641F5-(苯甲氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1,8-㖠啶-4(1 H)-酮
Figure 02_image2970
向 實例 641E(2.4 g，8.76 mmol，1 eq)於DMF (42 mL)中之溶液中添加4-甲氧基苯甲胺(1.49 mL，11.4 mmol，1.3 eq)且在微波照射下在100℃攪拌反應物1.5 h。使反應物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈油狀物之 實例 641F(0.82 g，2.18 mmol，25%)。LRMS C 23H 22N 2O 3: 計算值374；實驗值：375 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.25 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H)。
實例 641G5-(苯甲氧基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶
Figure 02_image2972
在N 2下將LiHMDS (4.83 mL，1 M於THF中，4.83 mmol，1.6 eq)逐滴添加至冷卻至0℃之溴化甲基三苯基鏻(1.72 g，4.83 mmol，1.6 eq)於THF (16 mL)中之懸浮液中，並接著在0℃攪拌20 min。在0℃逐滴添加 實例 641F(1.13 g，3.02 mmol，1 eq)於THF (8 mL)中之溶液且使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌18 h。將混合物冷卻至0℃，用NaHCO 3飽和水溶液淬滅，並接著用EtOAc萃取，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 40g RediSep TM濾筒)，用0至40% EtOAc/己烷之梯度溶離純化，得到呈灰白色粉末狀之 實例 641G(585 mg，1.57 mmol，52%)。LRMS C 24H 24N 2O 2: 計算值372；實驗值：373 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.87 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.49 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H)。
實例 641H8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-醇，對映異構體1 及 實例 641I8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-醇，對映異構體2
Figure 02_image2974
在N 2下向 實例 641G(585 mg，1.57 mmol，1 eq)於EtOH (15 mL)、MeOH (15 mL)及EtOAc (5 mL)中之溶液中添加催化量Pd/C。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪24 h。反應物經由矽藻土過濾，用MeOH溶離且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep濾筒)，用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：OK，50×500 mm，20 µm。溶離劑： iPrOH/庚烷25:75 + 0.05% DEA。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 641H(181 mg，0.636 mmol，41%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.84 (br s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.09 (d, 1H), 4.76/4.69 (d+d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.26/3.13 (m+m, 2H), 3.09 (m, 1H), 1.72/1.59 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 17H 20N 2O 2: 計算值284.1525；實驗值：285.1593 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 641I(200 mg，0.703 mmol，45%)。HRMS C 17H 20N 2O 2: 計算值284.1525；實驗值：285.1592 (M+H)。
實例 641J(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-({8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-基}氧基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 642A(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-({8-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-基}氧基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image2976
使用 通用程序 30a且使用 製劑 10b1(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 實例 641H(97 mg，0.34 mmol，1.5 eq)作為適當醇，在70℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至37% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色膠狀物之 實例 641J，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 43H 50ClN 3O 4: 計算值707；實驗值：708 (M+H)。
使用 通用程序 30a且使用 製劑 10b1(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 實例 641I(96.5 mg，0.34 mmol，1.5 eq)作為適當醇，在70℃加熱混合物2 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈無色膠狀物之 實例 642A，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 43H 50ClN 3O 4: 計算值707；實驗值：708 (M+H)。
實例 641K(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 642B(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image2978
向 實例 641J(194 mg，0.27 mmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)且在室溫下攪拌混合物4 h。將混合物用水稀釋，用2 M NaOH水溶液鹼化且接著用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至23% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀物之 實例 641K(92.5 mg，0.16 mmol，57%)。LRMS C 35H 42ClN 3O 3: 計算值587；實驗值：588 (M+H)。
向 實例 642A(220 mg，0.31 mmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)且在室溫下攪拌混合物18 h。將混合物用水稀釋，用2 M NaOH水溶液鹼化且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至17%MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色膠狀物之 實例 642B(110 mg，0.19 mmol，60%)。LRMS C 35H 42ClN 3O 3: 計算值587；實驗值：588 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.62-6.54 (m, 2H), 6.50-6.42 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.33-3.18 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.20-1.83 (m, 6H), 1.79-1.58 (m, 3H), 1.54-1.27 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 641(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 642(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5-甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image2980
使用 通用程序 33b且使用 實例 641K(92.5 mg，0.16 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之 實例 641(32.1 mg，0.06 mmol，36%)。LRMS C 34H 40ClN 3O 3: 計算值573；實驗值：574 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.77 (br s, 1H), 7.74 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.63 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.37 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.63-2.39 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.06-1.67 (m, 5H), 1.66-1.31 (m, 6H), 1.09 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
使用 通用程序 33b且使用 實例 642B(110 mg，0.19 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之 實例 642(35.9 mg，0.06 mmol，33%)。LRMS C 34H 40ClN 3O 3: 計算值573；實驗值：574 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.79 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 3H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.11-2.96 (m, 2H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.20-1.82 (m, 6H), 1.78-1.60 (m, 3H), 1.54-1.29 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.6Hz, 3H), 1.00 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 643及 實例 644 實例 643A5-(苯甲氧基)-1-甲基-2,3-二氫-1,8-㖠啶-4(1 H)-酮
Figure 02_image2982
向 實例 641E(1.60 g，5.84 mmol，1 eq)於DMF (14 mL)中之溶液中添加MeNH 2(4.38 mL，2 M於THF中，1.5 eq)且在微波照射下在100℃攪拌反應物1.5 h。真空濃縮反應物且藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，得到呈油狀物之 實例 643A(790 mg，2.94 mmol，50%)。LRMS C 16H 16N 2O 2: 計算值268；實驗值：269 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.11 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.24 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 2H)。
實例 643B5-(苯甲氧基)-1-甲基-4-亞甲基-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶
Figure 02_image2984
向冷卻至0℃之溴化甲基三苯基鏻(2.21 g，6.22 mmol，1.6 eq)於THF (20 mL)中之懸浮液中逐滴添加LiHMDS (6.2 mL，1 M於THF中，6.2 mmol，1.6 eq)且攪拌混合物20 min。逐滴添加 實例 643A(1.045 g，3.89 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液，且使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌1 h。將混合物在冰浴中冷卻，藉由小心添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 643B(0.59 g，2.2 mmol，56%)。LRMS C 17H 18N 2O: 計算值266；實驗值：267 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.91 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 6.27 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.10-5.05 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 2H)。
實例 643C5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-醇，對映異構體1 及 實例 643D5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-醇，對映異構體2
Figure 02_image2986
在N 2下向 實例 643B(550 mg，2.07 mmol，1 eq)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加催化量之Pd/C。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪18 h。反應物經由矽藻土過濾，用MeOH溶離且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 12g RediSep濾筒)，用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm。溶離劑： iPrOH/庚烷50：50 + 0.05%DEA。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 643C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.90 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.32/3.17 (m+m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.79/1.60 (m+m, 2H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 10H 14N 2O: 計算值178.1106；實驗值：179.1178 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 643D。HRMS C 10H 14N 2O: 計算值178.1106；實驗值：179.1186 (M+H)。
實例 643(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 644(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image2988
使用 通用程序 30a且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 實例 643C(115 mg，0.64 mmol，1.9 eq)作為適當醇，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到呈白色粉末之 實例 643(40.9 mg，0.07 mmol，21%)。LRMS C 35H 42ClN 3O 3: 計算值587；實驗值：588 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.79 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.26 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 5H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.05-1.81 (m, 4H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.53-1.31 (m, 4H), 1.08 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
使用 通用程序 30a且使用 製劑 10b1(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 實例 643D(60.5 mg，0.34 mmol，1.5 eq)作為適當醇，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到呈白色粉末之 實例 644(24.7 mg，0.04 mmol，38%)。LRMS C 35H 42ClN 3O 3: 計算值587；實驗值：588 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.82 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.49 (m, 3H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.46-3.22 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 5H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.06-1.59 (m, 7H), 1.54-1.28 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 645(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2990
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及4-氯-5,6,7,8-四氫喹啉(131 mg，0.78 mmol，2.3 eq)作為適當芳基氯，獲得呈米色粉末之 實例 645(14.7 mg，0.03 mmol，8%)。LRMS C 34H 39ClN 2O 3: 計算值558；實驗值：559 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.59-6.50 (m, 2H), 3.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.00 (dd, J= 15.4, 7.0 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.60-2.39 (m, 4H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.06-1.80 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 5H), 1.54-1.30 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 646(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2992
使用 通用程序 32且使用 製劑 10a作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 646。HRMS C 35H 39N 2O 3Cl: 計算值570.2649；實驗值：571.2715 (M+H)。
實例 647(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image2994
使用 通用程序 32且使用 製劑 10a作為適當的茚及 製劑 2a2作為適當的醇，獲得 實例 647。HRMS C 35H 39N 2O 3Cl: 計算值570.2649；實驗值：571.2715 (M+H)。
實例 648 實例 648A5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋喹啉
Figure 02_image2996
向雙環[2.2.2]辛-2-酮(746 mg，6.01 mmol，1 eq)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加丙-2-炔-1-胺(827 µL，12.01 mmol，2 eq)及NaAuCl 4×2H 2O (72 mg，0.18 mmol，0.03 eq)。在密封管中在80℃加熱混合物5 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep™濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈棕色油狀物之 實例 648A(86.5 mg，0.54 mmol，9%)。LRMS C 11H 13N: 計算值159；實驗值：160 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (dd, J= 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 7.4, 5.1 Hz, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.42-1.24 (m, 4H)。
實例 648B1-側氧基-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋-1λ 5-喹啉
Figure 02_image2998
向冷卻至0℃之 實例 648A(367 mg，2.3 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (77%純度，775 mg，3.46 mmol，1.5 eq)，且使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌3 h。將混合物冷卻至0℃，緩慢添加NaHCO 3飽和水溶液且攪拌混合物30 min。隨後將其分配於DCM與2 M NaOH水溶液/NaHCO 3飽和水溶液(1:1)之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之 實例 648B，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 11H 13NO: 計算值175；實驗值：176 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12-8.07 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.17-3.12 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.40-1.22 (m, 4H)。
實例 648C4-氯-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋喹啉
Figure 02_image3000
在90℃加熱 實例 648B(439 mg，2.51 mmol，1 eq)於POCl 3(1.87 mL，20 mmol，8 eq)中之溶液18 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至快速攪拌之冰水中並攪拌30 min。用NH 3水溶液鹼化混合物且接著用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep™濾筒)，用0至22% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈棕色油狀物之 實例 648C(290 mg，1.5 mmol，60%)。LRMS C 11H 12ClN: 計算值193；實驗值：194 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.25 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.43-1.24 (m, 4H)。
實例 648(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3002
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 648C(151 mg，0.78 mmol，2.3 eq)作為適當芳基氯，獲得呈白色粉末之 實例 648(98 mg，0.17 mmol，49%)。LRMS C 36H 41ClN 2O 3: 計算值584；實驗值：585 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.48 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 4.14 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.01 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.21-1.66 (m, 11H), 1.54-1.30 (m, 6H), 1.27-1.09 (m, 2H), 1.06 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 649 實例 649A3-甲基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3004
向冷卻至0℃之3-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉(500 mg，3.4 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (77%純度，0.91 g，4.08 mmol，1.2 eq)，且使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌18 h。將混合物冷卻至0℃，緩慢添加NaHCO 3飽和水溶液且接著攪拌30 min。使混合物分配於DCM與2 M NaOH水溶液之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep™濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈無色油狀物之 實例 649A。LRMS C 10H 13NO: 計算值163；實驗值：164 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.03-8.00 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H)。
實例 649B4-氯-3-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3006
在80℃加熱 實例 649A(605 mg，3.71 mmol，1 eq)於POCl 3(2.76 mL，29.7 mmol，8 eq)中之溶液18 h。形成區位異構體之混合物。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至快速攪拌之冰水中並攪拌30 min。用NH 3水溶液鹼化混合物且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep™濾筒)，用0至33% EtOAc/庚烷之梯度溶離來分離且純化區位異構體。收集較晚溶離之區位異構體作為分離為無色油狀物之 實例 649B(411 mg，2.26 mmol，61%)。LRMS C 10H 12ClN: 計算值181；實驗值：182 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27-8.24 (m, 1H), 2.87-2.66 (m, 4H), 2.30-2.26 (m, 3H), 1.83-1.73 (m, 4H)。
實例 649(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(3-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3008
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(100 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 649B(86.3 mg，0.48 mmol，2.1 eq)作為適當芳基氯，獲得呈米色粉末之 實例 649(76.3 mg，0.13 mmol，55%)。LRMS C 35H 41ClN 2O 3: 計算值572；實驗值：573 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.45-8.38 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.50 (m, 2H), 4.05 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.60-2.37 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 3H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 4H), 1.83-1.64 (m, 5H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 650 實例 650A7-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3010
將PtO 2(119 mg，0.52 mmol，0.05 eq)添加至7-甲基喹啉(1.5 g，10.48 mmol，1 eq)於TFA (35 mL，469.64 mmol，45 eq)中之溶液中。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在50℃震盪4 h。使混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用極少MeOH洗滌。真空移除溶劑，且將殘餘物溶解於DCM中，並用NaHCO 3飽和水溶液洗滌。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至44% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離來純化，然後藉由逆相自動急驟層析(Combiflash Rf，C18 50g Gold，RediSep管柱)，用10至60% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 650A(444 mg，3.02 mmol，29%)。LRMS C 10H 13N: 計算值147；實驗值：148 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.31-8.25 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.10 (dd, J= 7.7, 4.7 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 650B7-甲基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3012
將 mCPBA (70%純度，892 mg，3.62 mmol，1.2 eq)分批添加至 實例 650A(444 mg，3.02 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物18 h。添加2 M NaOH水溶液且攪拌混合物30 min，並接著用DCM稀釋，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮，得到分離為白色粉末之外消旋物 實例 650B(436 mg，2.67 mmol，89%)。LRMS C 10H 13NO: 計算值163；實驗值：164 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14-8.09 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 1H), 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
實例 650C4-氯-7-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3014
將POCl 3(2.48 mL，26.59 mmol，10 eq)緩慢添加至 實例 650B(434 mg，2.66 mmol，1 eq)中，冷卻至-5℃。使混合物升溫至室溫且接著在80℃加熱5 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至劇烈攪拌的冰水中，攪拌30 min且接著藉由緩慢添加NH 3水溶液鹼化。用DCM萃取混合物，且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)並真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 12g RediSep TM濾筒)，用0至35% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 650C(343 mg，1.89 mmol，71%)。LRMS C 10H 12ClN: 計算值181；實驗值：182 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.30-8.24 (m, 1H), 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實例 650(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(7-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3016
使用通 用程序 33b且使用 製劑 10b1作為適當茚烷，然後使用 通用程序 31c且使用 實例 650C作為適當芳基氯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 650。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.37-7.13 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.76/6.75 (d/d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.26 (br s, 1H), 3.87 (m, 2H), 2.99/2.54 (dd+dd, 2H), 2.80/2.35 (m+m, 2H), 2.69/2.42 (m+m, 2H), 2.42-1.38 (m, 8H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.80/1.23 (m+m, 2H), 1.42/1.35 (m+m, 2H), 1.03 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 35H 41N 2O 3Cl: 計算值572.2806；實驗值：573.2875 (M+H)。
實例 651 實例 651A6-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3018
向4-甲基環己酮1 (0.74 mL，6 mmol，1 eq)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加丙-2-炔-1-胺(0.83 mL，12 mmol，2 eq)及NaAuCl 4×2H 2O (72 mg，0.18 mmol，0.03 eq)，且在密封管中在80℃加熱混合物5 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用EtOH洗滌且真空濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep TM濾筒)，用0至50% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 651A(465 mg，3.16 mmol，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.37-8.32 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 3.05-2.86 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.02-1.82 (m, 2H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
實例 651B6-甲基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3020
向 實例 651A(465 mg，3.16 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (70%純度，934 mg，3.79 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌混合物2 h。緩慢添加1 M NaOH水溶液且在室溫下攪拌混合物30 min，隨後分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮，得到分離為黃色固體之外消旋物 實例 651B(467 mg，2.86 mmol，91%)。LRMS C 10H 13NO: 計算值163；實驗值：164 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13-8.09 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.84-1.70 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 651C4-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3022
在90℃加熱 實例 651B(647 mg，3.96 mmol，1 eq)於POCl 3(3.69 mL，39.6 mmol，10 eq)中之溶液24 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至快速攪拌之冰水中並攪拌30 min。用NH 3水溶液鹼化混合物且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep TM濾筒)，用0至27% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 651C(259 mg，1.43 mmol，36%)。LRMS C 10H 12ClN: 計算值181；實驗值：182 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.29-8.25 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 1H), 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
實例 651(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(6-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3024
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 651C(136 mg，0.75 mmol，2.2 eq)作為適當芳基氯，獲得分離為白色粉末之呈非對映異構體之混合物形式之 實例 651(138 mg，0.24 mmol，71%)。LRMS C 35H 41ClN 2O 3: 計算值572；實驗值：573 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.07-1.65 (m, 8H), 1.54-1.26 (m, 5H), 1.08-0.96 (m, 6H)。
實例 652 實例 652A6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3026
向4,4-二甲基環己酮(1.08 g，8.56 mmol，1.08 eq)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加丙-2-炔-1-胺(1.09 mL，15.9 mmol，2 eq)及NaAuCl 4×2H 2O (63 mg，0.16 mmol，0.02 eq)。在密封管中在80℃加熱混合物18 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用EtOH洗滌。真空濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至37% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色油狀物之 實例 652A(1.05 g，6.51 mmol，76%)。LRMS C 11H 15N: 計算值161；實驗值：162 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.39-8.33 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.01 (s, 6H)。
實例 652B6,6-二甲基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3028
向 實例 652A(1 g，6.2 mmol，1 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (75%純度，1.71 g，7.44 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌混合物3 h。緩慢添加2 M NaOH水溶液(30 mL)且在室溫下攪拌混合物30 min，並隨後分配於DCM與水之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈橙色固體之 實例 652B，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 11H 15NO: 計算值177；實驗值：178 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14-8.09 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 2.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.61 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 0.94 (s, 6H)。
實例 652C4-氯-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3030
在90℃加熱 實例 652B(1 g，5.64 mmol，1 eq)於POCl 3(5.26 mL，56.4 mmol，10 eq)中之溶液3 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至快速攪拌之冰水中並攪拌30 min。用NH 3水溶液鹼化混合物且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至47% EtOAc (3%TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈橙色油狀物之 實例 652C(687 mg，3.51 mmol，62%)。LRMS C 11H 14ClN: 計算值195；實驗值：196 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.30-8.27 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H)。
實例 652(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3032
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 652C(146 mg，0.75 mmol，2.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈灰白色粉末之 實例 652(111 mg，0.19 mmol，56%)。LRMS C 36H 43ClN 2O 3: 計算值586；實驗值：587 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 3.87 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.06-1.79 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.58-1.36 (m, 5H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
實例 653(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3034
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 653。HRMS C 35H 41N 2O 3Cl: 計算值572.2806；實驗值：573.2870 (M+H)。
實例 654(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3036
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 製劑 2a2作為適當的醇，獲得 實例 654。HRMS C 35H 41N 2O 3Cl: 計算值572.2806；實驗值：573.2871 (M+H)。
實例 655 實例 655A5-甲基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3038
將5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉(2.00 g，13.6 mmol)溶解於DCM (7 mL)中且冷卻至0℃。添加MeReO 3(169 mg，0.68 mmol)及H 2O 2(30%，2 mL)且攪拌混合物直至未觀測到進一步轉化。添加MnO 2且減壓濃縮混合物。添加甲苯且減壓濃縮混合物。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得呈外消旋物形式之 實例 655A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.11 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 1.84+1.73 (m+m, 2H), 1.77+1.45 (m+m, 2H), 1.22 (d, 3H)。
實例 655B5-甲基-4-硝基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3040
在乾燥燒瓶中在N 2氛圍下，於0℃混合濃H 2SO 4(2 mL，37 mmol)及濃HNO 3(1 mL，24 mmol)。在N 2氛圍下在0℃將此混合物逐滴添加至 實例 655A(0.51 g，3.12 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後在45℃攪拌一週。使混合物冷卻至室溫且將其倒於冰上，並用2 M NaOH水溶液將pH設定為10。添加鹽水且用DCM萃取混合物。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 655B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.36 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.92+2.59 (m+m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.18 (d, 3H)。
實例 655C5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-胺
Figure 02_image3042
將 實例 655B(110 mg，0.53 mmol)溶解於MeOH (15 mL)中，接著向混合物中添加10% Pd/C (11 mg)。抽空高壓釜且回填N2 (×3)，隨後抽空且填充H 2。在室溫下在4.5巴下攪拌反應混合物隔夜。隨後向混合物中添加10% Pd/C (10 mg)。抽空高壓釜且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在室溫下在4.5巴下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。過濾反應混合物，用MeOH及THF洗滌。減壓濃縮濾液，獲得 實例 655C。LRMS C 10H 14N 2: 計算值162.1；實驗值：179.2 (M+NH 4).
實例 655D N-(5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 02_image3044
將 實例 655C(100 mg，0.57 mmol)溶解於THF (2 mL)中且向溶液中添加Boc 2O (138 mg，0.63 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。減壓移除溶劑且添加鹽水。用DCM萃取混合物，且合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得呈外消旋物形式之 實例 655D。LRMS C 15H 22N 2O 2: 計算值262.2；實驗值：207.2 (M- tBu+H)。
實例 655(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)胺基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3046
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 655D作為適當胺，獲得非對映異構體之混合物。將其溶解於DCM中，隨後添加TFA (100 eq)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用TEA緩慢淬滅混合物，隨後減壓濃縮。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物形式之 實例 655。HRMS C 35H 42N 3O 2Cl: 計算值571.2966；實驗值：572.3024 (M+H)。
實例 656及 實例 657 實例 656A5-亞乙基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3048
在N 2下向冷卻至0℃之溴化乙基三苯基鏻(10.59 g，28.54 mmol，1.4 eq)於THF (60 mL)中之懸浮液中逐滴添加 nBuLi (12.41 mL，2.3 M，28.54 mmol，1.4 eq)。在0℃攪拌混合物30 min，然後添加7,8-二氫-5(6 H)-喹啉酮(2.5 mL，20.38 mmol，1 eq)於THF (15 mL)中之溶液。在室溫下攪拌懸浮液12 h，且隨後將混合物冷卻至0℃並藉由小心添加NaHCO 3飽和水溶液(50 mL)淬滅。真空移除過量THF且用EtOAc萃取殘餘混合物。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 80g RediSep TM濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到E/Z異構體之2:5混合物，即分離為無色油狀物之 實例 656A(957 mg，6.01 mmol，29%)。LRMS C 11H 13N: 計算值159；實驗值：160 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.35/8.29 (dd, J= 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96/7.74 (dd, J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 1H), 6.25-6.16/5.72-5.64 (m, 1H), 2.93-2.88/2.87-2.82 (m, 2H), 2.49-2.43/2.40-2.35 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 5H)。
實例 656B5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3050
向 實例 656A(958 mg，6.02 mmol，1 eq)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加催化性Pd/C (50 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪3 h。經由矽藻土過濾混合物，用EtOH洗滌，且真空移除溶劑，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 656B。LRMS C 11H 15N: 計算值161；實驗值：162 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.33-8.29 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 2.89-2.67 (m, 3H), 1.95-1.59 (m, 5H), 1.59-1.46 (m, 1H), 0.92 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 656C5-乙基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3052
將 mCPBA (70%純度；1.98 g，8.04 mmol，1.2 eq)分批添加至 實例 656B(1.08 g，6.7 mmol，1 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中，冷卻至0℃，且攪拌混合物2 h。添加2 M NaOH水溶液且攪拌混合物20 min。分離各層，且將有機相乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為黃色固體之外消旋物 實例 656C(1.02 g，5.75 mmol，86%)。LRMS C 11H 15NO: 計算值177；實驗值：178 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16-8.09 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 2.81-2.59 (m, 3H), 1.89-1.46 (m, 6H), 0.92 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 656D4-氯-5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3054
經15 min將 實例 656C(1 g，5.64 mmol，1 eq)分批添加至POCl 3(5.26 mL，56.42 mmol，10 eq)，冷卻至0℃。在室溫下攪拌混合物直至所有物質溶解，且接著在100℃加熱3 h。獲得區位異構體之混合物。使混合物冷卻至室溫，且接著藉由逐滴添加至快速攪拌的冰水中淬滅，並接著攪拌20 min。將混合物冷卻至0℃且藉由緩慢添加NH3水溶液鹼化。用DCM萃取混合物，且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至22% EtOAc/DCM之梯度溶離純化，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 656D(401 mg，2.05 mmol，36%)。LRMS C 11H 14ClN: 計算值195；實驗值：196 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 1.99-1.73 (m, 3H), 1.67-1.33 (m, 3H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 656E5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3056
將 實例 656D(210 mg，1.07 mmol，1 eq)及K 2CO 3(445 mg，3.22 mmol，3 eq)合併於DMF (2 mL)與水(0.2 mL)之混合物中且用N 2對混合物充氣。添加 tBuXPhos (36 mg，0.09 mmol，0.08 eq)及赫爾曼催化劑(20 mg，21.46 µmol，0.02 eq)，且用N 2對混合物充氣並接著在微波照射下在115℃加熱45 min。使混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且用1 M HCl水溶液洗滌。丟棄有機相，且用NaHCO 3飽和水溶液將水相調節至pH 8並用DCM/IPA (3:1)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為乳白色蠟狀物之外消旋物 實例 656E(142 mg，0.8 mmol，75%)。LRMS C 11H 15NO: 計算值177；實驗值：178 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.12 (br s, 1H), 7.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.96 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.62-2.46 (m, 3H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.49-1.36 (m, 1H), 1.18-1.03 (m, 1H), 0.89 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實例 656F(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S)-5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3058
及 實例 657A(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R)-5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3060
使用 通用程序 30a且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 656E作為適當醇，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 656F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.41-7.11 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.93/3.83 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00/2.54 (dd+dd, 2H), 2.74/2.64 (m+m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.50-2.18 (m, 12H), 2.14 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.59/1.28 (m+m, 2H), 1.46/1.36 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.83 (t, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 3Cl: 計算值600.3119；實驗值：601.3186 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 657A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, 1H), 7.43-7.11 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.00/2.54 (dd+dd, 2H), 2.75/2.66 (m+m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.50-1.14 (m, 12H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.54/1.22 (m+m, 2H), 1.53/1.35 (m+m, 2H), 1.03 (d, 3H), 0.74 (t, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 3Cl: 計算值600.3119；實驗值：601.3190 (M+H)。
實例 656(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S)-5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3062
使用 通用程序 33a且使用 實例 656F作為適當的酯，獲得 實例 656。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.42-7.10 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.93/3.83 (dd+dd, 2H), 3.00/2.54 (dd+dd, 2H), 2.75/2.64 (m+m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.50-1.33 (m, 12H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.59/1.28 (m+m, 2H), 1.46/1.36 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.83 (t, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3024 (M+H)。
實例 657(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R)-5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3064
使用 通用程序 33a且使用 實例 657A作為適當的酯，獲得 實例 657。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.43-7.10 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (dm, 2H), 6.23 (br s, 1H), 3.89/3.87 (dd+dd, 2H), 3.00/2.54 (dd+dd, 2H), 2.75/2.65 (m+m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.50-1.28 (m, 12H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.55/1.22 (m+m, 2H), 1.53/1.36 (m+m, 2H), 1.03 (d, 3H), 0.75 (t, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3039 (M+H)。
實例 658及 實例 659以及 實例 660及 實例 661 實例 658A4-羥基-5,8-二甲基喹啉-2-甲酸甲酯
Figure 02_image3066
將2,5-二甲基苯胺(12 g，99 mmol)溶解於MeOH (100 mL)中，隨後逐滴添加丁-2-炔二酸二甲酯(15.48 g，109 mmol)，同時保持溫度在20與25℃之間，且隨後在N 2氛圍下在24℃攪拌混合物20 min以達成完全轉化。將反應混合物減壓濃縮至乾燥，隨後添加庚烷(100 mL)且再次減壓濃縮混合物。在65℃將所獲得之加合物(27.8 g，105.6 mmol)緩慢(5 min)添加至經攪拌之伊頓試劑(79 mL，1.5 g/mL，P 2O 5於甲磺酸中)，接著在65℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。使K 2CO 3(79 g)溶解於水(300 mL)中，隨後添加冰(600 mL)。自滴液漏斗將粗反應混合物逐滴添加至K 2CO 3溶液中。用固體K 2CO 3將pH設定成6至7，隨後攪拌混合物15 min，接著冷卻至0℃。過濾經冷卻之混合物，將沈澱物用水(2×200 mL)洗滌且乾燥，獲得 實例 658A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:7.42 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。HRMS C 13H 13NO 3: 計算值231.0895；實驗值：232.0970 (M+H)。
實例 658B4-羥基-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-甲酸甲酯
Figure 02_image3068
將 實例 658A(23.2 g，100 mmol)溶解於TFA (250 mL)中。添加PtO 2(1.16 g，5.1 mmol)，且抽空高壓釜並回填N 2(×3)，接著抽空且填充H 2。在80℃在4巴下攪拌反應混合物5 h。過濾反應混合物，用MeOH洗滌，且減壓濃縮濾液。添加MeOH/NH 3(6 M，50 mL)且減壓濃縮混合物。經由急驟層析使用EtOAc及1.2% NH 3/MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 658B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:7.23 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.81/1.55 (m+m, 2H), 1.70/1.57 (m+m, 2H), 1.29 (d, 3H), 1.14 (d, 3H)。
實例 658C4-羥基-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-2-羧酸
Figure 02_image3070
在50℃攪拌 實例 658B(16.2 g，81.2 mmol)及NaOH (16.2 g，406 mmol)於THF (245 mL)及水(80 mL)中之溶液45 min。用濃HCl水溶液(29 mL)及2 M HCl水溶液(35 mL)將pH設定為1。減壓移除THF且冷凍乾燥混合物以獲得含有NaCl (約5 eq.)之 實例 658C。LRMS C 12H 15NO 3: 計算值221.1；實驗值：222.2 (M+H)。
實例 658D5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3072
在260℃攪拌 實例 658C(40.2 g，含有5 eq. NaCl)於Ph 2O (120 mL)中之溶液50 min。使混合物冷卻至室溫。添加庚烷(550 mL)且將混合物超聲處理3 min。將其在室溫下攪拌15 min，隨後過濾，用庚烷洗滌沈澱物，隨後將其溶解於MeOH中，添加矽膠且減壓濃縮。隨後，經由急驟層析，使用DCM及1.2% NH 3/MeOH作為溶離劑將其純化。隨後用DIPE (200 mL)使其回流，接著冷卻至室溫，過濾，用DIPE洗滌。減壓乾燥沈澱物，得到 實例 658D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.07/10.91 (br s, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.98/5.94 (d, 1H), 2.87/2.85 (m, 1H), 2.71/2.68 (m, 1H), 2.05-1.34 (m, 4H), 1.24/1.19 (d, 3H), 1.07/1.03 (d, 3H)。
實例 658E(5 R*,8 S*)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇，對映異構體1 及 實例 658F(5 R*,8 S*)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇，對映異構體2
Figure 02_image3074
及 實例 658G(5 R,8 R)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3076
及 實例 658H(5 S,8 S)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3078
向 實例 658D(2.00 g，11.28 mmol)及TEA (2 mL，14.67 mmol)於CHCl 3(45 mL)中之溶液中逐滴添加AcCl (1.04 mL，14.67 mmol)，同時使用冰冷卻之浴使溫度維持在10與25℃之間。隨後在25℃攪拌混合物20 min。隨後添加NaHCO 3飽和水溶液(10 mL)，接著添加水(10 mL)，接著分離各相。用CHCl 3(10 mL)萃取水相。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮濾液至矽石上。藉由急驟層析，使用庚烷及EtOAc而不是EtOAc及1.2% NH 3/MeOH作為溶離劑分離順式及反式異構體。將分離之異構體溶解於MeOH (5-5 mL)中，接著添加NH3/MeOH (6 M，2-2 mL)且將其在室溫下攪拌15 min。將反應混合物過濾且減壓濃縮。藉由對掌性層析分離順式異構體之對映異構體。管柱：AS-V，100×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷 + 0.05% DEA。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 658E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:10.81 (br s, 1H), 7.44 (t, 1H), 5.92 (d, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.79/1.50 (m+m, 2H), 1.61/1.50 (m+m, 2H), 1.24 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 658F。
藉由對掌性層析分離反式異構體之對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷 + 0.05% DEA。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 658G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:11.01 (br s, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.95/1.44 (td+d, 2H), 1.77/1.39 (td+d, 2H), 1.18 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 658H。
實例 658(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R*,8 S*)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 659(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R*,8 S*)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3080
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 658E作為適當的醇，獲得 實例 658。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (tm, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.01/2.55 (dd+dd, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.46-1.41 (m, 8H), 2.01 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.85/1.58 (m+m, 2H), 1.68/1.59 (m+m, 2H), 1.43/1.38 (m+m, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3023 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 658F作為適當的醇，獲得 實例 659。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (tm, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.89/3.86 (dd+dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.00/2.54 (dd+dd, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.44-1.36 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.84/1.55 (m+m, 2H), 1.72/1.58 (m+m, 2H), 1.49/1.35 (m+m, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3025 (M+H)。
實例 660(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3082
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 658G作為適當的醇，獲得 實例 660。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.00/2.53 (dd+dd, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.48-1.31 (m, 8H), 2.13 (dd, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.00/1.50 (m+m, 2H), 1.86/1.44 (m+m, 2H), 1.50/1.37 (d+dd, 2H), 1.18 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3026 (M+H)。
實例 661(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S,8 S)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3084
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 658H作為適當的醇，獲得 實例 661。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.92/3.82 (dd+dd, 2H), 3.01/2.55 (dd+dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.48-1.33 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.04/1.50 (m+m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.81/1.44 (m+m, 2H), 1.45/1.38 (m+m, 2H), 1.16 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3021 (M+H)。
實例 662及 實例 663 實例 662A8-溴-2,5-二甲基-喹啉-4-醇
Figure 02_image3086
將2-溴-5-甲基-苯胺(9.3 g，50 mmol)添加至PPA (120 g)中且將混合物加熱至80℃。添加3-側氧基丁酸乙酯(8.3 g，64 mmol)且在140℃油浴中攪拌混合物3 h。隨後將反應混合物添加至經冷卻之20% NaOH水溶液(600 mL)。過濾沈澱物且用水洗滌固體並乾燥，得到 實例 662A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.92 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。
實例 662B2,5-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇，對映異構體1 及 實例 662C2,5-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇，對映異構體2
Figure 02_image3088
將 實例 662A(2.52 g，10 mmol)溶解於AcOH (25 mL)中。向混合物中添加10% Pd/C (10%，0.25 g)。抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在70℃攪拌反應混合物隔夜。隨後添加TFA (100 mL)且經由矽藻土過濾混合物，減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於AcOH (100 mL)中，添加PtO 2(0.18 g)且抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在70℃攪拌反應混合物隔夜。隨後經由矽藻土過濾反應混合物，用TFA洗滌，且減壓濃縮濾液。隨後添加含NH 3之MeOH (6 M，50 mL)且減壓濃縮混合物。經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AS-V，100×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷 + 0.05% DEA。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 662B。收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 662C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:13.58 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.86/2.77 (dm+m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.88-1.62 (m, 4H), 1.15 (d, 3H)。
實例 662(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(2,5-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 663(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(2,5-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3090
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 662B作為適當的醇，獲得 實例 662。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.89/3.81 (dd+dd, 2H), 3.01/2.55 (dd+dd, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.69/2.59 (dm+m, 2H), 2.49-1.34 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (br, 1H), 1.78/1.71 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.43/1.36 (m+m, 2H), 1.12 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3022 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 662C作為適當的醇，獲得 實例 663。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 7.42-7.10 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.26 (m, 1H), 3.88/3.83 (dd+dd, 2H), 3.00/2.53 (dd+dd, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.69/2.60 (dm+m, 2H), 2.49-1.32 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.78/1.67 (m, 2H), 1.66/1.58 (m+m, 2H), 1.49/1.33 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3025 (M+H)。
實例 664及 實例 665以及 實例 666及 實例 667 實例 664A5,7-二甲基喹啉-4-醇
Figure 02_image3092
將3,5-二甲基苯胺 (2.42 g，20 mmol)及麥氏酸(4.1 g，22 mmol)懸浮於無水EtOH (90 mL)中。在室溫下攪拌混合物1 h。隨後減壓濃縮混合物且將殘餘物懸浮於DIPE (60 mL)中並過濾。將固體用DIPE (20 mL)洗滌且乾燥。隨後將其添加至PPA (50 g)中且在130℃加熱混合物4 h。隨後將混合物添加至經冷卻之20% NaOH水溶液(200 mL)。過濾沈澱物且用水洗滌固體並乾燥，得到 實例 664A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.39 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
實例 664B(5 S,7 R)-5,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3094
及 實例 664C(5 R,7 S)-5,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3096
及 實例 664D(5 S,7 S)-5,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3098
及 實例 664E(5 R,7 R)-5,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3100
將 實例 664A(3.20 g，18.47 mmol)溶解於AcOH (100 mL)中。向混合物中添加PtO 2(0.3 g)及TFA (4.62 mL)。抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在70℃攪拌反應混合物隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物，用TFA洗滌，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得非對映異構體之外消旋混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。藉由對掌性層析分離第二個溶離之非對映異構體的對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm，溶離劑：MeOH/EtOH/庚烷 + 0.05% DEA。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 664B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:11.00 (br s, 1H), 7.41 (t, 1H), 5.89 (d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.42/2.17 (dd+dd, 2H), 1.93/0.91 (m+dd, 2H), 1.63 (d, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.98 (m, 3H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 664C。
藉由對掌性層析分離首先溶離之非對映異構體的對映異構體。管柱：ID，50×500 mm，20 µm，溶離劑：MeOH/EtOH/庚烷 + 0.05% DEA。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 664D。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.01 (br s, 1H), 7.44 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.53/2.10 (dd+dd, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.51/1.31 (d+t, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 664E。
實例 664(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S,7 R)-5,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3102
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 664B作為適當的醇，獲得 實例 664。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.40-7.11 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.23 (m, 1H), 3.95/3.80 (dd+dd, 2H), 3.00/2.55 (dd+dd, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.66/2.35 (dm+dd, 2H), 2.49-1.34 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.00/0.98 (m+m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.45/1.37 (m+m, 2H), 1.21 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3039 (M+H)。
實例 665(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,7 S)-5,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3104
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 664C作為適當的醇，獲得 實例 665。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.41-7.10 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 3.95/3.82 (dd+dd, 2H), 2.99/2.52 (dd+dd, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.67/2.36 (dm+dd, 2H), 2.48-1.31 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 2.02/0.96 (m+m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.46/1.36 (m+m, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3014 (M+H)。
實例 666(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S,7 S)-5,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3106
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 664D作為適當的醇，獲得 實例 666。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.22 (m, 1H), 3.92/3.84 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.01/2.55 (dd+dd, 2H), 2.83/2.25 (dd+dd, 2H), 2.48-1.35 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.57/1.34 (m+m, 2H), 1.49-1.32 (m, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.2962 (M+H)。
實例 667(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,7 R)-5,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3108
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 664E作為適當的醇，獲得 實例 667。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.40-7.11 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 3.91/3.86 (dd+dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.00/2.53 (dd+dd, 2H), 2.83/2.25 (dd+dd, 2H), 2.48-1.32 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.56/1.38 (d+m, 2H), 1.48/1.35 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3018 (M+H)。
實例 668及 實例 669 實例 668A(8 R)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-氯-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3110
及 實例 669A(8 S)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-4-氯-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3112
向冷卻至0℃之4-氯-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇(440 mg，2.4 mmol，1 eq)及DIPEA (1.19 mL，7.19 mmol，3 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TBDMS-OTf (1.38 mL，5.99 mmol，2.5 eq)。在0℃攪拌混合物1 h且隨後在室溫下攪拌1 h。使混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 24g RediSep™濾筒)，用0至17% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：OD，100 mm×500 mm，20 μm，溶離劑：庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為分離為無色油狀物之 實例 668A(297 mg，1.0 mmol，42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.40-8.37 (m, 1H), 7.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.04-1.74 (m, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.19 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。HRMS C 15H 24ClNOSi: 計算值297.1316；實驗值：298.1386 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為分離為無色油狀物之 實例 669A(300 mg，1.0 mmol，43%)。HRMS C 15H 24ClNOSi: 計算值297.1316；實驗值：298.1389 (M+H)。
實例 668B(1 r,2' S,4 S)-2'-[(2 R)-3-{[(8 R)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3114
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1(120 mg，0.27 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 668A(97 mg，0.33 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈灰白色玻璃狀物之 實例 668B(74 mg，0.11 mmol，39%)。LRMS C 41H 55ClN 2O 4Si: 計算值702；實驗值：703 (M+H)。
實例 668(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(8 R)-8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3116
向 實例 668B(74 mg，0.11 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加4 M HCl於1,4-二㗁烷(0.5 mL，2 mmol，19 eq)中之溶液。在室溫下攪拌混合物18 h。使混合物分配於DCM與2 M NaOH水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 4g RediSep™濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到分離為白色粉末之 實例 668(12.7 mg，0.02 mmol，21%)。LRMS C 34H 39ClN 2O 4: 計算值574；實驗值：575 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.26 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.52 (m, 2H), 5.03-4.93 (br m, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.67-2.35 (m, 4H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.06-1.57 (m, 9H), 1.54-1.31 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 669B(1 r,2' S,4 S)-2'-[(2 R)-3-{[(8 S)-8-{[ 三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3118
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1(120 mg，0.27 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 669A(97 mg，0.33 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈灰白色玻璃狀物之 實例 669B(90 mg，0.13 mmol，47%)。LRMS C 41H 55ClN 2O 4Si: 計算值702；實驗值：703 (M+H)。
實例 669(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(8 S)-8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3120
向 實例 669B(90 mg，0.13 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加4 M HCl於1,4-二㗁烷(0.5 mL，2 mmol，19 eq)中之溶液。在室溫下攪拌混合物18 h且隨後分配於DCM與2 M NaOH水溶液之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 4g RediSep™濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到分離為白色粉末之 實例 669(16.6 mg，0.03 mmol，23%)。LRMS C 34H 39ClN 2O 4: 計算值574；實驗值：575 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.26 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.04 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.50 (m, 2H), 5.07-4.87 (br m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.64-2.37 (m, 4H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.94-1.60 (m, 7H), 1.54-1.30 (m, 4H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 670 實例 670A4-氯-6-甲基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3122
向 實例 651C(1.74 g，9.58 mmol，1 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (75%純度，2.64 g，11.5 mmol，1.2 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。緩慢添加2 M NaOH水溶液(50 mL)且在室溫下攪拌混合物30 min，隨後分配於DCM與水之間。分離各相且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為黃色固體之外消旋物 實例 670A(1.78 g，9.02 mmol，94%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值：198 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 670B rac-(6 R,8 S)-4-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
Figure 02_image3124
向 實例 670A(1.78 g，9.01 mmol，1 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TFAA (3.76 mL，27 mmol，3 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。形成順式及反式異構體之混合物。用2 M NaOH水溶液淬滅混合物且分配於DCM/ iPrOH (5:1)與水之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 24g RediSep™濾筒)，用25至90% EtOAc/庚烷之梯度溶離來分離非對映異構體。收集較晚溶離之外消旋非對映異構體作為分離為白色粉末之 實例 670B(381 mg，1.93 mmol，21%)。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值：198 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.40-8.35 (m, 1H), 7.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.59-1.46 (m, 1H), 1.09 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實例 670C rac-(6 R,8 S)-4-氯-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3126
將NaH (60%分散液；154 mg，3.86 mmol，2 eq)添加至 實例 670B(381 mg，1.93 mmol，1 eq)、PMBCl (312 µL，2.31 mmol，1.2 eq)及TBAI (71 mg，193 µmol，0.1 eq)於DMF (7 mL)中之溶液中，且在N 2下在室溫下攪拌18 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。分離各相且將有機相乾燥(PTFE相分離器)並真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep TM濾筒)，用0至35% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 670C。LRMS C 18H 20ClNO 2: 計算值317；實驗值：318 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.44-8.41 (m, 1H), 7.50 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 4.67 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.26-2.08 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.10 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。
實例 670D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-({(6 RS,8 SR)-8-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基}氧基)-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3128
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1(160 mg，0.36 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 670C(253 mg，0.8 mmol，2.2 eq)作為適當芳基氯，分離出非對映異構體之混合物，即呈無色玻璃狀物之 實例 670D(67 mg，0.09 mmol，26%)。LRMS C 43H 49ClN 2O 5: 計算值708；實驗值：709 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.72 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 2H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.74/3.74 (s, 3H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.0 Hz, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.60-2.37 (m, 2H), 2.26-1.80 (m, 9H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.55-1.28 (m, 5H), 1.12-1.02 (m, 6H)。
實例 670(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(6 RS,8 SR)-8-羥基-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3130
使用 通用程序 28b且使用 實例 670D(67 mg，0.09 mmol，1 eq)作為適當PMB衍生物，且接著藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 5.5g Gold RediSep管柱)，用10至75% MeCN/水之梯度溶離純化，分離出2種非對映異構體之混合物，即呈白色粉末之 實例 670(17.9 mg，0.03 mmol，32%)。LRMS C 35H 41ClN 2O 4: 計算值588；實驗值：589 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.26 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.01 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.60-2.38 (m, 2H), 2.22-1.67 (m, 10H), 1.54-1.26 (m, 5H), 1.08-0.98 (m, 6H)。
實例 671及 實例 672 實例 671A2,2-二甲基-5-{[(3-側氧基環己-1-烯-1-基)胺基]亞甲基}-1,3-二㗁烷-4,6-二酮
Figure 02_image3132
將5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(12.06 g，64.78 mmol，1.2 eq)緩慢添加至3-胺基環己-2-烯-1-酮(6.00 g，53.99 mmol，1 eq)於MeCN(60 mL)中之經攪拌溶液中，且將懸浮液在70℃加熱4 h，且隨後在室溫下攪拌12 h。過濾懸浮液，用MeOH洗滌固體且真空乾燥，得到呈奶白色粉末之 實例 671A(4.37 g，16.47 mmol，31%)。真空濃縮濾液且用MeOH濕磨，且藉由過濾收集固體且用MeOH洗滌並乾燥，得到呈黃色粉末之另一 實例 671A(1.8 g，6.79 mmol，13%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.92 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H), 2.72 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.68 (s, 6H)。
實例 671B4-氯-7,8-二氫喹啉-5(6 H)-酮
Figure 02_image3134
在室溫下將 實例 671A(4.37 g，16.47 mmol，1 eq)添加至經脫氣Dowtherm A(24 mL)中，且隨後將混合物置於加熱板上，預加熱至180℃，且隨後在215℃下加熱30 min。使混合物冷卻至室溫，用DCM/庚烷(3:1)稀釋且裝載至矽膠濾片上，依次用庚烷、50% EtOAc/庚烷、EtOAc、10% MeOH/DCM及12% MeOH/DCM (3% TEA)洗滌。真空移除溶劑且用Et 2O及EtOAc濕磨。將中間物冷卻至0℃，緩慢添加POCl 3(13 mL，140.34 mmol，10 eq)且隨後移除冷卻浴，且在攪拌下在60℃加熱混合物2 h。使混合物冷卻至室溫且藉由逐滴添加至快速攪拌的冰水中來淬滅。攪拌混合物15 min且接著用NH 3水溶液鹼化。用10% MeOH/DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 40g RediSep TM濾筒)，用0至50% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈橙色油狀物之 實例 671B(587 mg，3.23 mmol，23%)。LRMS C 9H 8ClNO: 計算值181；實驗值：182 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.55 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H)。
實例 671C4-氯-5,6,7,8-四氫喹啉-5-醇
Figure 02_image3136
向冷卻至0℃之 實例 671B(587 mg，3.23 mmol，1 eq)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaBH 4(183 mg，4.85 mmol，1.5 eq)且使混合物升溫至室溫並在N 2下攪拌3 h。真空移除溶劑且將殘餘物裝載至預濕潤(MeOH) 10 g SCX-2濾筒上，用DCM、MeOH洗滌且用4:1 DCM/MeOH(10% TEA)溶離。真空移除溶劑，得到分離為黃色固體之外消旋物 實例 671C(516 mg，2.81 mmol，87%)。LRMS C 9H 10ClNO: 計算值183；實驗值：184 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.18 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 2H)。
實例 671D4-氯-5-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3138
將NaH (60%分散液；72 mg，1.8 mmol，1.1 eq)添加至 實例 671C(300 mg，1.63 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中，在N 2下冷卻至0℃且攪拌混合物5 min。添加MeI (107 µL，1.72 mmol，1.05 eq)，且使混合物升溫至室溫並攪拌2 h。添加DMF (2 mL)及NaH (36 mg，0.9 mmol，0.55 eq)，然後添加MeI (53 µL，0.86 mmol，0.5 eq)，且在室溫下攪拌混合物18 h。將混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 12g RediSep TM濾筒)，用0至50% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 671D(238 mg，1.2 mmol，74%)。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值：198 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H)。
實例 671(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S)-5-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3140
及 實例 672(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R)-5-甲氧基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3142
使用 通用程序 31c且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 實例 671D作為適當的芳基氯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：MeOH/ iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 671。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.41-7.10 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.11/3.98 (dd+dd, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.00/2.56 (dd+dd, 2H), 2.94-1.28 (m, 17H), 2.17 (m, 1H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 35H 41N 2O 4Cl: 計算值588.2755；實驗值：589.2811 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 672。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.41-7.10 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 6.24 (dm, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.17/4.08 (dd+dd, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02/2.56 (dd+dd, 2H), 2.98-1.30 (m, 17H), 2.18 (m, 1H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 35H 41N 2O 4Cl: 計算值588.2755；實驗值：589.2832 (M+H)。
實例 673及 實例 674以及 實例 675及 實例 676 實例 673A5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3144
在N 2氛圍下將PtO 2(476 mg，2.1 mmol，0.05 eq)添加至5-甲基喹啉(6.00 g，41.9 mmol，1 eq)於TFA (100 mL，1341.83 mmol，32 eq)中之溶液中。抽空混合物且回填N 2(×3)，隨後抽空且回填H 2，並在52℃下在攪拌下在H 2氛圍下加熱10 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用極少MeOH洗滌且真空移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中且用2 M NaOH水溶液洗滌，隨後將有機相乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，80g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至27% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 673A(3.59 g，24.36 mmol，58%)。LRMS C 10H 13N: 計算值147；實驗值：148 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.31-8.25 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 2.97-2.72 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.24 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 673B5-甲基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3146
在0℃經45 min分批添加 mCPBA (77%純度，6.01 g，26.8 mmol，1.1 eq)至 實例 673A(3.59 g，24.4 mmol，1 eq)於DCM (100 mL)中之經攪拌溶液中，且隨後在室溫下攪拌混合物4 h。添加NaHCO 3飽和水溶液(50 mL)且攪拌混合物30 min。添加2 M NaOH水溶液且分離各層。用DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物用2 M NaOH水溶液與NaHCO 3飽和水溶液之1:1混合物洗滌。將有機相乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為黃色固體之外消旋物 實例 673B(3.68 g，22.55 mmol，92%)。LRMS C 10H 13NO: 計算值163；實驗值：164 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16-8.09 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 1.93-1.69 (m, 3H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.25 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 673C4-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3148
在0℃經25 min向攪拌POCl 3(21 mL，34.6 g，225 mmol，10 eq)中分批添加 實例 673B(3.68 g，22.55 mmol)。完成添加後，溫度逐漸升高，且在60℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。獲得區位異構體之混合物。使混合物冷卻至室溫且隨後藉由逐滴添加至快速攪拌的冰水中來淬滅。藉由逐滴添加濃NH 3水溶液將pH調節至12且用DCM萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離來分離區位異構體。收集較晚溶離之區位異構體且藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Gold 40g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至25% EtOAc/DCM之梯度溶離進一步純化，獲得分離為無色油狀物之呈外消旋體物形式之 實例 673C(1.68 g，9.26 mmol，41%)。LRMS C 10H 12NCl: 計算值181；實驗值：182 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.01-1.70 (m, 4H), 1.21 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 673D4-氯-5-甲基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3150
將 mCPBA (70%純度；2.07 g，8.39 mmol，1.2 eq)分批添加至 實例 673C(1.27 g，6.99 mmol，1 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中，冷卻至0℃。使混合物升溫至室溫且攪拌18 h。添加2 M NaOH水溶液且攪拌混合物20 min，用DCM萃取，且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 673D(1.46 g，7.39 mmol)。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值：198 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.17 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 1H), 1.94-1.60 (m, 4H), 1.21 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 673E rac-(5 R,8 S)-4-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
Figure 02_image3152
及 實例 675A rac-(5 R,8 R)-4-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
Figure 02_image3154
將TFAA (2.96 mL，21.25 mmol，3 eq)逐滴添加至 實例 673D(1.4 g，7.08 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中，在N 2下冷卻至0℃，且使混合物升溫至室溫且攪拌18 h。獲得非對映異構體之外消旋混合物。添加2 M NaOH水溶液，且攪拌混合物2 h並接著用DCM萃取。有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至65% EtOA (3% TEA)/庚烷之梯度溶離來分離非對映異構體。收集較早溶離之外消旋非對映異構體作為分離為白色固體之 實例 673E(472 mg，2.39 mmol，34%)。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值198 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.18 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
收集較晚溶離之外消旋非對映異構體作為分離為無色油狀物之 實例 675A(548 mg，2.77 mmol，39%)。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值198 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.39 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 5.2, 0.7 Hz, 1H), 5.26 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 3H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.26 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 673(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 S)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3156
及 實例 674(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3158
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 實例 673E作為適當的芳基氯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：iPrOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 673。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.26 (d, 1H), 7.42-7.09 (m, 8H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 4.92 (br, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.93/3.87 (dd+dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.00/2.53 (dd+dd, 2H), 2.48-1.33 (m, 4H), 2.13 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.93/1.75 (m+m, 2H), 1.83/1.60 (m+m, 2H), 1.48/1.35 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 35H 41N 2O 4Cl: 計算值588.2755；實驗值：589.2820 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 674。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.75 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.39-7.10 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.94/3.85 (dd+dd, 2H), 3.01/2.56 (dd+dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.50-1.10 (m, 15H), 2.15 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 35H 41N 2O 4Cl: 計算值588.2755；實驗值：589.2842 (M+H)。
實例 675(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S,8 S)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3160
及 實例 676(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3162
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 實例 675A作為適當的芳基氯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 675。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.79 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.35-7.13 (m, 4H), 7.01 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.44 (dm, 1H), 3.94/3.84 (dd+dd, 2H), 3.01/2.56 (dd+dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.40-1.45 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.00/1.38 (m+m, 2H), 1.97/1.73 (m+m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 35H 41N 2O 4Cl: 計算值588.2755；實驗值：589.2831 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 676。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.76 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.37 (dm, 1H), 7.21 (dm, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.92/3.84 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.01/2.54 (dd+dd, 2H), 2.44-1.39 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 2.05/1.38 (m+m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96/1.73 (m+m, 2H), 1.48/1.36 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 35H 41N 2O 4Cl: 計算值588.2755；實驗值：589.2827 (M+H)。
實例 677(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6-二氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3164
在分離 實例 689時，亦獲得 實例 677。LRMS C 35H 39ClN 2O 3: 計算值570；實驗值：571 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.17 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.44 (dd, J= 9.9, 3.0 Hz, 1H), 6.20-6.13 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.02 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.60-2.39 (m, 3H), 2.21-2.07 (m, 3H), 2.07-1.81 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 2H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 678及 實例 679 實例 678A N-(3-乙基苯基)乙醯胺
Figure 02_image3166
將AcCl (3.24 mL，45.39 mmol，1.1 eq)逐滴添加至甲基苯胺(5.13 mL，41.26 mmol，1 eq)及TEA (11.47 mL，82.52 mmol，2 eq)於DCM(50 mL)中之溶液中，在N 2下冷卻至0℃且攪拌2 h。用DCM稀釋混合物且用水及NH 4Cl飽和水溶液洗滌。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之 實例 678A(7.25 g，44.42 mmol)。LRMS C 10H 13NO: 計算值163；實驗值：164 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.86 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.19 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 2.56 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.16 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實例 678B N-(2-氯-5-乙基苯基)乙醯胺
Figure 02_image3168
在空氣下在50℃攪拌 實例 678A(525 mg，3.22 mmol，1 eq)、PTSA (306 mg，1.61 mmol，0.5 eq)、NCS (515 mg，3.86 mmol，1.2 eq)及Pd(OAc) 2(36 mg，0.16 mmol，0.05 eq)於甲苯(12 mL)中之混合物3 h。使混合物冷卻至室溫且分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，12g RediSep TM矽膠濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色粉末狀之 實例 678B(432 mg，2.19 mmol，68%)。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值197；實驗值：198 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.47 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 2.58 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.16 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實例 678C2-氯-5-乙基苯胺
Figure 02_image3170
將濃HCl溶液(7 mL，12 M)緩慢添加至 實例 678B(5.74 g，29.04 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之經攪拌溶液，且隨後在85℃加熱7 h。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮直至體積減少一半。用DCM稀釋混合物且用水及2 M NaOH水溶液洗滌。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈橙色油狀物之 實例 678C(4.10 g，26.35 mmol，91%)。LRMS C 8H 10ClN: 計算值155；實驗值：156 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.45 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.12 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實例 678D5-[(2-氯-5-乙基苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮
Figure 02_image3172
向 實例 678C(4.1 g，26.35 mmol，1 eq)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(5.39 g，28.98 mmol，1.1 eq)且在室溫攪拌懸浮液3 h。藉由過濾收集沈澱物，用EtOH洗滌且真空乾燥，得到呈乳白色粉末之 實例 678D(7.63 g，24.63 mmol，94%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.61 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 2.66 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實例 678E8-氯-5-乙基喹啉-4-醇
Figure 02_image3174
將 實例 678D(7.67 g，24.76 mmol，1 eq)懸浮於Ph 2O (70 mL)中，用N 2充氣且接著置於加熱塊中，預加熱至260℃且在250至260℃快速攪拌45 min。使混合物冷卻至室溫，用庚烷(100 mL)稀釋且攪拌混合物10 min。藉由過濾收集沈澱物，用另外的庚烷洗滌且真空乾燥固體，得到呈棕色粉末之 實例 678E(4.3 g，20.71 mmol，84%)。LRMS C 11H 10ClNO: 計算值207；實驗值：208 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.12-11.01 (br m, 1H), 7.75 (dd, J= 7.5, 5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.07 (dd, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 3.28 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.15 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實例 678F5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3176
在N 2下向 實例 678E(4.3 g，20.71 mmol，1 eq)於TFA (100 mL，1341.83 mmol，64.8 eq)中之溶液中添加PtO 2(235 mg，1.04 mmol，0.05 eq)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並且在H 2氛圍下在攪拌下在57℃下加熱，直至未觀測到進一步轉化。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用DCM及MeOH之最少混合物洗滌。真空移除溶劑且將殘餘物分配於DCM/IPA (3:1)與NaHCO 3飽和水溶液之間。分離各相，且用DCM/IPA (3:1)萃取水相。過濾水相，且用Et 2O洗滌濾餅並真空乾燥，得到分離為灰色粉末之外消旋物 實例 678F(1.1 g，6.21 mmol，30%)。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，濃縮且真空乾燥，得到分離為棕色泡沫之外消旋物 實例 678F(2.71 g，13.76 mmol，66%)。LRMS C 11H 15NO: 計算值177；實驗值：178 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:11.62 (br s, 1H), 7.58 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.21-1.08 (m, 1H), 0.90 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 678G4-氯-5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3178
在室溫下在攪拌下將 實例 678F(1.38 g，7.79 mmol，1 eq)分批添加至POCl 3(7.26 mL，77.86 mmol，10 eq)中，且隨後在100℃加熱混合物10 h。使混合物冷卻至室溫，且藉由逐滴添加至快速攪拌冰水來淬滅，且攪拌15 min。用NH 3水溶液鹼化混合物，用DCM萃取。隨後有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 678G(1.03 g，5.26 mmol，68%)。LRMS C 11H 14ClN: 計算值195；實驗值：196 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 1.99-1.74 (m, 3H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 1H), 0.99 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 678H rac-(5 R,8 R)-4-氯-5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
Figure 02_image3180
及 實例 678I rac-(5 R,8 S)-4-氯-5-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
Figure 02_image3182
將 mCPBA (70%純度；3.57 g，14.47 mmol，1.2 eq)分批添加至 實例 678G(2.36 g，12.06 mmol，1 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中，冷卻至0℃。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2 h。添加2 M NaOH水溶液(30 mL)且攪拌混合物10 min。分離有機相，且用DCM萃取水相。將合併之有機萃取物用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到中間物，將其溶解於DCM (30 mL)中且在N 2下冷卻至0℃。逐滴添加TFAA (5.03 mL，36.18 mmol，3 eq)且使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌18 h，得到順式及反式異構體之混合物。添加2 M NaOH水溶液且攪拌混合物1 h。分離各相且用DCM萃取水相。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 40g RediSep TM濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到順式異構體，即分離為乳白色固體之之首先溶離之 實例 678I(1.09 g，5.15 mmol，43%)。LRMS C 11H 14ClNO: 計算值211；實驗值：212 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 5.2, 0.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.05-1.71 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.00 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
分離出呈白色粉末之較晚溶離之反式異構體 實例 678H(311 mg，1.47 mmol，12%)。LRMS C 11H 14ClNO: 計算值211；實驗值：212 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.39 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.44-1.30 (m, 1H), 1.00 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
實例 678J rac-(5 R,8 R)-4-氯-5-乙基-8-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3184
將TIPSOTf (1.92 mL，7.2 mmol，2 eq)逐滴添加至 實例 678H(762 mg，3.6 mmol，1 eq)及DIPEA (1.79 mL，10.8 mmol，3 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中，在N 2下冷卻至0℃。在室溫下攪拌混合物18 h。用NH 4Cl飽和水溶液分配混合物且分離各相。用DCM萃取水相，且將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至5% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 678J(1.14 g，3.08 mmol，86%)。LRMS C 20H 34ClNOSi: 計算值367；實驗值：368 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 1H), 1.18-0.94 (m, 24H)。
實例 678K rac-(5 R,8 R)-5-乙基-8-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3186
將 實例 678J(1.14 g，3.1 mmol，1 eq)及K 2CO 3(1.28 g，9.29 mmol，3 eq)合併於DMF (19 mL)及水(1.9 mL)中且用N 2對混合物充氣。添加赫爾曼催化劑(58 mg，61.95 µmol，0.02 eq)及 tBuXPhos (105 mg，0.25 mmol，0.08 eq)，用N 2對混合物充氣且接著在N 2氛圍下在95℃加熱3 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用DCM/IPA (3:1)洗滌且真空移除溶劑。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到分離為黃色粉末之外消旋物實例 678K(968 mg，2.77 mmol，89%)。LRMS C 20H 35NO 2Si: 計算值349；實驗值：350 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.65-10.54/10.45-10.37 (m, 1H), 8.10-8.02/7.59-7.50 (m, 1H), 6.72-6.64/6.02-5.94 (m, 1H), 4.77-4.67/4.67-4.57 (m, 1H), 2.78-2.68/2.64-2.52 (m, 1H), 2.09-0.83 (m, 30H)。
實例 678(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S,8 S)-5-乙基-8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3188
及 實例 679(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-5-乙基-8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3190
使用 通用程序 30a且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 678K作為適當醇，獲得非對映異構體之混合物。根據 通用程序 29裂解TIPS。隨後藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 678。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.41-7.10 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.95/3.85 (dd+dd, 2H), 3.01/2.54 (dd+dd, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.50-1.35 (m, 12H), 2.15 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.55/1.25 (m+m, 2H), 1.45/1.36 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.84 (t, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 4Cl: 計算值602.2911；實驗值：603.2983 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 679。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.44-7.10 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.91/3.88 (dd+dd, 2H), 3.01/2.54 (dd+dd, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.50-1.28 (m, 12H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.53/1.36 (m+m, 2H), 1.50/1.19 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 0.75 (t, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 4Cl: 計算值602.2911；實驗值：603.2976 (M+H)。
實例 680 實例 680A(8 S)-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3192
向冷卻至0℃之(8 R)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇(500 mg，3.35 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (0.89 mL，6.7 mmol，2 eq)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌72 h。使混合物冷卻至0℃，且藉由逐滴添加NH 4Cl飽和水溶液淬滅，接著用2 M NaOH水溶液鹼化至pH 11並用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep™濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到分離為黃色油狀物之 實例 680A(408 mg，2.7 mmol，81%)。LRMS C 9H 10FN: 計算值151；實驗值：152 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.50-8.45 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.8, 4.7, 2.1 Hz, 1H), 5.58-5.41 (m, 1H), 2.90-2.66 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.08-1.88 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H)。
實例 680B(8 S)-8-氟-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3194
向冷卻至0℃之 實例 680A(408 mg，2.7 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (77%純度，726 mg，3.24 mmol，1.2 eq)，且使混合物緩慢升溫至室溫並攪拌4 h。將混合物冷卻至0℃，緩慢添加NaHCO 3飽和水溶液且攪拌混合物30 min。將混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 4g RediSep™濾筒)，用0至9% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 680B(381 mg，2.28 mmol，85%)。LRMS C 9H 10FNO: 計算值167；實驗值：168 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.20 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.2, 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.03-5.87 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.91-1.63 (m, 3H)。
實例 680C(8 S)-4-氯-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3196
在70℃加熱 實例 680B(381 mg，2.28 mmol，1 eq)於POCl 3(1.7 mL，18.2 mmol，8 eq)中之溶液18 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至快速攪拌冰水中，並接著用NH 3水溶液鹼化。用DCM萃取混合物，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep TM濾筒)，用0至32% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色固體之 實例 680C(174 mg，0.94 mmol，41%)。LRMS C 9H 9ClFN: 計算值185；實驗值：186 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.50-8.44 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 5.61-5.44 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.08-1.76 (m, 3H)。
實例 680D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(8 S)-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3198
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 680C(75.6 mg，0.41 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，分離出呈乳白色粉末之 實例 680D(119 mg，0.2 mmol，59%)。LRMS C 35H 40ClFN 2O 3: 計算值590；實驗值：591 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.52-5.35 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.59-2.32 (m, 3H), 2.27-1.66 (m, 11H), 1.54-1.30 (m, 4H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 680D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(8 S)-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3200
使用 通用程序 33b且使用 實例 680D(119 mg，0.2 mmol，1 eq)作為適當酯，分離出呈灰白色粉末之 實例 680(2.4 mg，4.16 µmol，2%)。LRMS C 34H 38ClFN 2O 3: 計算值576；實驗值：577 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.34 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 5.52-5.35 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.60-2.33 (m, 3H), 2.26-1.61 (m, 11H), 1.55-1.31 (m, 4H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 681 實例 681A(8 R)-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3202
向冷卻至0℃之(8 S)-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇(500 mg，3.35 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (0.89 mL，6.7 mmol，2 eq)。經18 h使混合物緩慢升溫至室溫。使混合物冷卻至0℃，藉由逐滴添加NH 4Cl飽和水溶液淬滅且接著用2 M NaOH水溶液鹼化至pH 11。用DCM萃取混合物，且將有機相用乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep™濾筒)，用0至36% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 681A(373 mg，2.47 mmol，74%)。LRMS C 9H 10FN: 計算值151；實驗值：152 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.50-8.45 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.34 (ddd, J= 7.8, 4.7, 2.1 Hz, 1H), 5.57-5.41 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.09-1.88 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H)。
實例 681B(8 R)-8-氟-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3204
向冷卻至0℃之 實例 681A(400 mg，2.65 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中分批添加 mCPBA (77%純度，711 mg，3.18 mmol，1.2 eq)且在0℃攪拌混合物3 h，隨後在室溫下攪拌18 h。將混合物冷卻至0℃，緩慢添加NaHCO 3飽和水溶液且攪拌混合物30 min。將混合物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep™濾筒)，用0至9% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 681B。LRMS C 9H 10FNO: 計算值167；實驗值：168 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.20 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J= 8.2, 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.03-5.87 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 1.91-1.67 (m, 3H)。
實例 681C(8 R)-4-氯-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3206
在70℃加熱 實例 681B(461 mg，2.76 mmol，1 eq)於POCl 3(2.57 mL，27.6 mmol，10 eq)中之溶液18 h。使混合物冷卻至室溫且逐滴添加至快速攪拌之冰水中並攪拌30 min。用NH 3水溶液使混合物鹼化，用DCM萃取，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至36% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色固體之 實例 681C(167 mg，0.9 mmol，33%)。LRMS C 9H 9ClFN: 計算值185；實驗值：186 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.50-8.44 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 5.61-5.44 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.08-1.76 (m, 3H)。
實例 681D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(8 R)-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3208
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當醇及 實例 681C(75.6 mg，0.41 mmol，1.2 eq)作為適當芳基氯，獲得呈乳白色粉末之 實例 681D(59 mg，0.1 mmol，29%)。LRMS C 35H 40ClFN 2O 3: 計算值590；實驗值：591 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.51-5.35 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.59-2.31 (m, 3H), 2.27-1.67 (m, 11H), 1.53-1.32 (m, 4H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 681(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(8 R)-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3210
使用 通用程序 33b且使用 實例 681D(59 mg，0.1 mmol，1 eq)作為適當酯，獲得呈灰白色粉末之 實例 681(9.2 mg，0.02 mmol，16%)。LRMS C 34H 38ClFN 2O 3: 計算值 576；實驗值：577 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.34 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.62 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.51-5.35 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.00 (dd, J= 15.6, 7.0 Hz, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.59-2.30 (m, 3H), 2.26-1.65 (m, 11H), 1.54-1.30 (m, 4H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 682及 實例 683以及 實例 684 實例 682A8-(二氟甲基)喹啉
Figure 02_image3212
將DAST (5.55 mL，42 mmol，2.2 eq)逐滴添加至8-喹啉甲醛(3 g，19.09 mmol，1 eq)於無水DCM (50 mL)中之溶液中，在N 2下冷卻至0℃，並接著升溫至室溫且在N 2下攪拌3天。將混合物用DCM稀釋，冷卻至0℃且藉由小心添加2 M NaOH水溶液緩慢淬滅。分離各相且用DCM萃取水相。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 40g，RediSep TM濾筒)，用0至32% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色油狀物之 實例 682A(1.99 g，11.09 mmol，58%)。LRMS C 10H 7F 2N: 計算值179；實驗值：180 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.02 (dd, J= 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J= 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.09-8.04 (m 1H), 7.90 (t, J= 55.3Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.68 (dd, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H)。
實例 682B8-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3214
在N 2氛圍下將PtO 2(250 mg，0.1 eq)添加至 實例 682A(1.98 g，11.05 mmol)於TFA (35 mL，469.64 mmol，65.74 eq)中之溶液中。將混合物抽空且用H 2沖洗，且隨後在H 2氛圍下在攪拌下於52℃加熱7 h。使混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用極少MeOH洗滌。真空移除溶劑且將殘餘物分配於DCM與2 M NaOH水溶液之間。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至40% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 682B(831 mg，4.54 mmol，41%)。LRMS C 10H 11F 2N: 計算值183；實驗值：184 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.42-8.37 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.22 (ddd, J= 7.7, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (td, J= 56.7, 2.3 Hz, 1H), 3.52-3.36 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.09-1.63 (m, 4H)。
實例 682C8-(二氟甲基)-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3216
將 mCPBA (70%純度；1.34 g，5.44 mmol，1.2 eq)分批添加至 實例 682B(831 mg，4.54 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中，冷卻至0℃，且攪拌混合物3 h。添加2 M NaOH水溶液且攪拌混合物10 min。分離各層，且用DCM/IPA (3:1)萃取水相。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為灰白色固體之外消旋物 實例 682C(809 mg，4.06 mmol，90%)。LRMS C 10H 11F 2NO: 計算值199；實驗值：200 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.24-8.19 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.93-6.61 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.89-1.63 (m, 3H)。
實例 682D4-氯-8-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3218
將 實例 682C(800 mg，4.02 mmol，1 eq)冷卻至0℃且緩慢添加POCl 3(3.74 mL，40.16 mmol，10 eq)。在0℃攪拌懸浮液5 min，且隨後緩慢加熱至80℃並攪拌3 h。觀測到區位異構體之混合物。使混合物冷卻至室溫，且接著藉由逐滴添加至快速攪拌的冰水中來淬滅。用NH 3水溶液將溶液鹼化至pH 11且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep TM濾筒)，用0至27% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為白色固體之外消旋物 實例 682D(531 mg，2.44 mmol，61%)。LRMS C 10H 10ClF 2N: 計算值217；實驗值：218 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.41-8.37 (m, 1H), 7.47 (dd, J= 5.2, 0.8 Hz, 1H), 6.73 (td, J= 56.6, 2.4 Hz, 1H), 3.58-3.42 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 2H)。
實例 682(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[8-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 683(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[8-(二氟甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3220
及 實例 684(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(8 E)-8-(氟亞甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3222
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 實例 682D作為適當的芳基氯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 682。HRMS C 35H 39N 2O 3F 2Cl: 計算值608.2617；實驗值：609.2697 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 683。HRMS C 35H 39N 2O 3F 2Cl: 計算值608.2617；實驗值：609.2688 (M+H)。
在 實例 682之水解期間，部分發生HF消除且分離出副產物作為 實例 684。HRMS C 35H 38N 2O 3FCl: 計算值588.2555；實驗值：589.2628 (M+H)。
實例 685及 實例 686 實例 685A4-氯-5-氟-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3224
將DAST (0.51 mL，3.86 mmol，2 eq)逐滴添加至 實例 671C(354 mg，1.93 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之懸浮液中，在N 2下冷卻至0℃且接著在室溫下攪拌3 h。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加NH 4Cl飽和水溶液(3 mL)，然後緩慢添加2 M NaOH水溶液(15 mL)。用DCM稀釋混合物，且收集有機物(PTFE相分離器)並真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 12g RediSep TM濾筒)，用0至35% EtOAc (3% TEA)/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為黃色油狀物之外消旋物 實例 685A(269 mg，1.45 mmol，75%)。LRMS C 9H 9ClFN: 計算值185；實驗值：186 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.49 (dd, J= 5.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 5.97-5.81 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.00-1.78 (m, 3H)。
實例 685(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(5-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 686(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(5-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3226
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 實例 685A作為適當的芳基氯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 685。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.33 (dm, 1H), 7.37 (dm, 1H), 7.20 (dm, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.21 (br s, 1H), 5.78/5.68 (m+m, 1H), 3.92 (m, 2H), 2.99/2.56 (dd+dd, 2H), 2.83/2.68 (m+m, 2H), 2.42-1.40 (m, 12H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.41/1.31 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 34H 38N 2O 3FCl: 計算值576.2555；實驗值：577.2628 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 686。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.83 (br s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.42-7.10 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.17 (br s, 1H), 5.50 (dm, 1H), 4.01/3.90 (dd+dd, 2H), 2.98/2.52 (dd+dd, 2H), 2.90-1.29 (m, 17H), 2.11 (m, 1H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 34H 38N 2O 3FCl: 計算值576.2555；實驗值：577.2624 (M+H)。
實例 687及 實例 688以及 實例 689及 實例 690 實例 687A rac-(5 R,8 S)-4-氯-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3228
向冷卻至0℃之 實例 675A(232 mg，1.17 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DAST (0.31 mL，2.35 mmol，2 eq)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2 h。獲得非對映異構體之混合物。將混合物冷卻至0℃，藉由逐滴添加NH 4Cl飽和水溶液(1 mL)、然後小心添加2 M NaOH水溶液(10 mL)來淬滅。用DCM萃取混合物，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica Gold 4g RediSep™濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離來分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為分離為無色油狀物之 實例 687A(125 mg，0.63 mmol，53%)。LRMS C 10H 11ClFN: 計算值199；實驗值：200 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.49-8.46 (m, 1H), 7.59 (dd, J= 5.2, 2.1 Hz, 1H), 5.55-5.39 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.38-1.98 (m, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.20 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 689A rac-(5 R,8 R)-4-氯-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3230
向冷卻至0℃之 實例 673E(220 mg，1.11 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DAST (0.29 mL，2.23 mmol，2 eq)。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2 h。獲得非對映異構體之混合物。將混合物冷卻至0℃，藉由逐滴添加NH 4Cl飽和水溶液(1 mL)、然後小心添加2 M NaOH水溶液(10 mL)來淬滅。用DCM萃取混合物，且將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 4g RediSep™濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離來分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為分離為無色油狀物之 實例 689A(150 mg，0.75 mmol，67%)。LRMS C 10H 11ClFN: 計算值199；實驗值：200 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.45 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 5.59 (ddd, J= 49.9, 8.6, 6.5 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.30 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 687(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 S)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3232
及 實例 688(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3234
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 實例 687A作為適當的芳基氯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑： nPrOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 687。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.74 (br s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.38-7.10 (m, 4H), 7.00 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.45 (dm, 1H), 3.97/3.85 (dd+dd, 2H), 3.00/2.54 (dd+dd, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.50-1.30 (m, 15H), 2.16 (m, 1H), 1.23 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2781 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 688。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.46 (dm, 1H), 3.97/3.88 (dd+dd, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.00/2.53 (dd+dd, 2H), 2.50-1.29 (m, 15H), 2.14 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2780 (M+H)。
實例 689(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3236
及 實例 690(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S,8 S)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3238
使用 通用程序 31a且使用 製劑 10b1作為適當的茚烷及 實例 689A作為適當的芳基氯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑： iPrOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 689。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.35 (dm, 1H), 3.95/3.91 (dd+dd, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.00/2.54 (dd+dd, 2H), 2.52-1.30 (m, 15H), 2.15 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2782 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 690。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.39-7.09 (m, 4H), 7.01 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.36 (dm, 1H), 3.96/3.90 (dd+dd, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.01/2.55 (dd+dd, 2H), 2.50-1.32 (m, 15H), 2.17 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2776 (M+H)。
實例 691 實例 691A4-氯-5-(二氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3240
向 實例 671C(410 mg，2.23 mmol，1 eq)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加CuI (85 mg，0.45 mmol，0.2 eq)且在N 2下將混合物加熱至50℃。添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.46 mL，4.47 mmol，2 eq)且在60℃加熱混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由pH 4下之逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 30g RediSep管柱)，用20至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為紅色油狀物之外消旋物 實例 691A(140 mg，0.6 mmol，13%)。LRMS C 10H 10F 2NO: 計算值233；實驗值：234 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.96 (dd, J= 78.6, 73.3 Hz, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 3H)。
實例 691B(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[5-(二氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3242
用N 2對 製劑 10b1(175 mg，0.4 mmol，1 eq)、 實例 691A(120 mg，0.51 mmol，1.3 eq)、Cs 2CO 3(323 mg，0.99 mmol，2.5 eq)、雙[氯化苯烯丙基鈀(II)] (10 mg，19.8 µmol，0.05 eq)及Josiphos SL-J009 (22 mg，0.04 mmol，0.1 eq)於甲苯(2 mL)中之混合物充氣，並接著在90℃加熱48 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由pH 4下之逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 15.5g Gold RediSep管柱)，用20至60% MeCN/水之梯度溶離純化，得到非對映異構體之混合物，即分離為灰白色粉末之 實例 691B(23 mg，0.04 mmol，9%)。LRMS C 36H 41ClF 2N 2O 4: 計算值638；實驗值：639 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.35-8.31 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.73/6.65 (dd, J= 80, 74 Hz, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.34/6.31 (s, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.75-2.41 (m, 3H), 2.21-1.60 (m, 11H), 1.55-1.21 (m, 4H), 1.09-1.00 (m, 3H)。
實例 691(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[5-(二氟甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3244
使用 通用程序 33a且使用 實例 691B(23 mg，0.04 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得非對映異構體之混合物，即呈白色粉末之 實例 691(15.9 mg，0.03 mmol，71%)。LRMS C 35H 39ClF 2N 2O 4: 計算值624；實驗值：625 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.36-8.31 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.73/6.65 (dd, J= 80, 74 Hz, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.76-2.40 (m, 3H), 2.21-1.61 (m, 11H), 1.55-1.23 (m, 4H), 1.09-1.00 (m, 3H)。
實例 692 實例 692A(5 S)-4-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3246
及 實例 692B(5 R)-4-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3248
藉由對掌性層析分離 實例 673C之對映異構體。管柱：AD，100 mm×500 mm，20 μm。溶離劑：EtOH/庚烷1:99。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 692A。收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 692B。
實例 692C(5 R)-4-氯-5-甲基-1-側氧基-5,6,7,8-四氫-1λ 5-喹啉
Figure 02_image3250
實例 692C係如 實例 673D處所描述使用 實例 692B代替 實例 673C而合成。
實例 692D(5 R,8 S)-4-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
Figure 02_image3252
及 實例 692E(5 R,8 R)-4-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-醇
Figure 02_image3254
實例 692D及 實例 692E係如 實例 673E及 實例 675A處所描述使用 實例 692C代替 實例 673D來合成。 實例 692D: LRMS C 10H 10ClNO: 計算值197；實驗值：198 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.39 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.26 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
實例 692F(5 R)-4-氯-5-甲基-6,7-二氫喹啉-8(5 H)-酮
Figure 02_image3256
向 實例 692D(403 mg，2.04 mmol，1 eq)於CHCl 3(15 mL)中之溶液中添加MnO 2(1.77 g，20.4 mmol，10 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。經由矽藻土過濾混合物，用10% MeOH/DCM洗滌且真空濃縮濾液，得到呈棕色固體之 實例 692F(284 mg，1.45 mmol，71%)。LRMS C 10H 12ClNO: 計算值195；實驗值：196 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.59 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.02 (ddd, J= 17.8, 15.1, 5.3 Hz, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.36 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 692G(5 R)-4-氯-8,8-二氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3258
向冷卻至0℃之 實例 692F(285 mg，1.46 mmol，1當 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DAST (0.67 mL，5.1 mmol，3.5 eq)。使混合物緩慢升溫至室溫且在N 2下攪拌48 h。將混合物冷卻至0℃且藉由逐滴添加2 M NaOH水溶液淬滅。使混合物分配於DCM與2 M NaOH水溶液之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 12g RediSep™濾筒)，用0至29% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色油狀物之 實例 692G(193 mg，0.89 mmol，61%)。LRMS C 10H 10ClF 2N: 計算值217；實驗值：218 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.56 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 5.1, 1.4 Hz, 1H), 3.39-3.27 (m, 1H), 2.65-2.31 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.29 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
實例 692H(5 R)-8,8-二氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3260
向烘乾燒瓶中添加含 實例 692G(190 mg，0.87 mmol，1 eq)、K 2CO 3(362 mg，2.62 mmol，3 eq)、 tBuXPhos (30 mg，0.07 mmol，0.08 eq)及赫爾曼催化劑(16 mg，17.5 µmol，0.02 eq)之DMF (5 mL)及水(0.5 mL)。用N 2對混合物充氣且在115℃加熱20 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用DCM洗滌，隨後真空濃縮濾液。使殘餘物分配於DCM與2 M HCl水溶液之間，且丟棄有機相。用固體NaHCO 3將水相調整至pH 8且用NaCl使其飽和，且用DCM/ iPrOH (3:1)萃取有機物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈米色粉末之實例692H (157 mg，0.79 mmol，90%)。LRMS C 10H 11F 2NO: 計算值199；實驗值：200 (M+H)。
實例 692I(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R)-8,8-二氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3262
使用 通用程序 30a且使用 製劑 10b1(150 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 實例 692H(142 mg，0.71 mmol，2.1 eq)作為適當醇，獲得呈白色粉末之 實例 692I(158 mg，0.25 mmol，75%)。LRMS C 36H 41ClF 2N 2O 3: 計算值622；實驗值：623 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.41 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.10 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 2H), 6.48-6.42 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.01 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.59-2.23 (m, 4H), 2.21-1.85 (m, 7H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.11 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 692(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R)-8,8-二氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3264
使用 通用程序 33a且使用 實例 692I(158 mg，0.25 mmol，1 eq)作為適當酯(且在75℃加熱7H)，獲得分離為白色粉末之 實例 692(107 mg，0.18 mmol，70%)。LRMS C 35H 39ClF 2N 2O 3: 計算值608；實驗值：609 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.41 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.10 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.01 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.60-2.23 (m, 4H), 2.20-1.81 (m, 7H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.11 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 693 實例 693A4-氯-5,5-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3266
向冷卻至0℃之 實例 671B(0.23 g，1.28 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (0.42 mL，3.2 mmol，2.5 eq)。在0℃攪拌混合物45 min，隨後緩慢升溫至室溫且攪拌18 h。再添加DAST (0.42 mL，3.2 mmol，2.5 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h，接著在回流下加熱4 h。將混合物冷卻至0℃，且藉由逐滴添加2 M NaOH水溶液淬滅，並接著攪拌混合物10 min分離各相且用DCM萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 4g RediSep™濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為黃色固體之 實例 693A(55 mg，0.27 mmol，21%)。LRMS C 9H 8ClF 2N: 計算值203；實驗值：204 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.55 (dt, J= 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H)。
實例 693B(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(5,5-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3268
用N 2對 製劑 10b1(93 mg，0.21 mmol，1 eq)、 實例 693A(50 mg，0.25 mmol，1.17 eq)、Cs 2CO 3(171 mg，0.53 mmol，2.5 eq)、雙[氯化苯烯丙基鈀(II)] (5 mg，10 µmol，0.05 eq)及Josiphos SL-J009 (12 mg，20 umol，0.1 eq)於甲苯(1 mL)中之混合物充氣，並接著在90℃加熱24 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 4g RediSep TM濾筒)，用0至50% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色玻璃狀物之 實例 693B(70 mg，0.11 mmol，55%)。LRMS C 35H 39ClF 2N 2O 3: 計算值 608；實驗值：609 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 8.40 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.28-7.10 (m, 3H), 7.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.67 (m, 2H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (dd, J= 15.5, 7.3 Hz, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.37-2.03 (m, 6H), 2.03-1.72 (m, 5H), 1.70-1.38 (m, 4H), 1.10 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
實例 693(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(5,5-二氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基)氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3270
使用 通用程序 33a且使用 實例 693B(70 mg，0.11 mmol，1 eq)作為適當酯 且在75℃加熱7H)，分離出呈灰白色固體之 實例 693(32 mg，0.05 mmol，47%)。LRMS C 34H 37ClF 2N 2O 3: 計算值594；實驗值：595 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.39 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 2H), 4.00 (dd, J= 9.4, 5.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 9.4, 6.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.33-2.17 (m, 2H), 2.17-1.79 (m, 8H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 694及 實例 695 實例 694A N-[3-(2,2,2-三氟乙基)苯基]乙醯胺
Figure 02_image3272
在N 2下將AcCl (1.12 mL，15.7 mmol，1.1 eq)逐滴添加至冷卻至0℃之3-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(2.5 g，14.27 mmol，1 eq)及TEA (3.97 mL，28.55 mmol，2 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中，且攪拌2 h。用水(60 mL)淬滅混合物，添加2 M HCl水溶液(5 mL)且用DCM萃取混合物。合併有機萃取物，用NH 4Cl飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈乳白色粉末之 實例 694A(3.03 g，13.97 mmol，98%)。LRMS C 10H 10F 3NO: 計算值217；實驗值：218 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.00 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.29 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 3.61 (q, J= 11.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H)。
實例 694B N-[2-氯-5-(2,2,2-三氟乙基)苯基]乙醯胺
Figure 02_image3274
在空氣下於50℃攪拌 實例 694A(3.03 g，13.95 mmol，1 eq)、PTSA (1.33 g，6.98 mmol，0.5 eq)、NCS (2.24 g，16.74 mmol，1.2 eq)及Pd(OAc) 2(157 mg，0.7 mmol，0.05 eq)於甲苯(60 mL)中之混合物3 h，且接著在室溫下攪拌18 h。使混合物分配於EtOAc與NaHCO 3飽和水溶液之間。分離各相，且將有機相用水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。用DCM濕磨殘餘物且藉由過濾收集固體，得到呈灰白色粉末之 實例 694B(3.07 g，12.2 mmol，87%)。LRMS C 10H 9ClF 3NO: 計算值251；實驗值：252 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.57 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 3.68 (q, J= 11.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H)。
實例 694C2-氯-5-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
Figure 02_image3276
將濃HCl水溶液(12 M，5 mL)緩慢添加至 實例 694B(3.07 g，12.2 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之經攪拌溶液且在85℃加熱混合物5 h。使混合物冷卻至室溫，真空濃縮至一半體積且接著分配於DCM與水之間。分離各相，且將有機相用2 M NaOH水溶液洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈橙色油狀物之 實例 694C(2.3 g，10.99 mmol，90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.17 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J= 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.49 (q, J= 11.6 Hz, 2H)。
實例 694D5-{[2-氯-5-(2,2,2-三氟乙基)苯胺基]亞甲基}-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮
Figure 02_image3278
向 實例 694C(2.3 g，10.97 mmol，1 eq)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(2.25 g，12.07 mmol，1.1 eq)且在室溫攪拌懸浮液3 h。藉由過濾收集沈澱物，用EtOH洗滌且乾燥，得到呈乳白色粉末之 實例 694D(3.26 g，8.96 mmol，82%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.58 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 3.75 (q, J= 11.4 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H)。
實例 694E8-氯-5-(2,2,2-三氟乙基)喹啉-4-醇
Figure 02_image3280
用N 2對 實例 694D(3.26 g，8.96 mmol，1 eq)於Ph 2O (30 mL)中之懸浮液充氣，且接著置於加熱塊中，預加熱至260℃，且在250至260℃快速攪拌30 min。使混合物冷卻至室溫，添加庚烷(50 mL)且攪拌混合物10 min。藉由過濾收集沈澱物，用庚烷洗滌且真空乾燥固體，得到呈棕色粉末之 實例 694E(1.55 g，5.92 mmol，66%)。LRMS C 11H 7ClF 3NO: 計算值261；實驗值：262 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.32 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.69 (q, J= 11.4 Hz, 2H)。
實例 694F(5 R)-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3282
及 實例 695A(5 S)-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3284
將 實例 694E(1.08 g，4.13 mmol，1 eq)分批添加至TFA (20 mL，268.37 mmol，65.01 eq)中，冷卻至0℃。使混合物升溫至室溫，置於N 2氛圍下且添加PtO 2(47 mg，0.21 mmol，0.05 eq)。將混合物抽空且用H 2沖洗，且隨後在H 2氛圍下在劇烈攪拌下於57℃加熱24 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用DCM/MeOH (3:1)洗滌。真空移除溶劑且將殘餘物分配於DCM與2 M NaOH水溶液之間。分離各相，且用DCM/IPA (4:1)萃取水相。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。用Et 2O濕磨殘餘物且藉由過濾收集固體。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 694F。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.23 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.63/2.16 (m+m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.84/1.59 (m+m, 2H), 1.73 (m, 2H)。HRMS C 11H 12NOF 3: 計算值231.0871；實驗值：232.0945 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 695A。HRMS C 11H 12NOF 3: 計算值231.0871；實驗值：232.0948 (M+H)。
實例 694(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3286
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 694F作為適當的醇，獲得 實例 694。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.18 (br s, 1H), 3.95/3.86 (dd+dd, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.97/2.53 (dd+dd, 2H), 2.79/2.68 (m+m, 2H), 2.50-1.30 (m, 12H), 2.44/2.37 (m+m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.46/1.28 (m+m, 2H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 36H 40N 2O 3F 3Cl: 計算值640.2679；實驗值：641.2742 (M+H)。
實例 695(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-(2,2,2-三氟乙基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3288
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 695A作為適當的醇，獲得 實例 695。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.43-7.10 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.16 (br s, 1H), 4.01/3.84 (dd+dd, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.97/2.52 (dd+dd, 2H), 2.80/2.70 (m+m, 2H), 2.50-1.25 (m, 12H), 2.44/2.36 (m+m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.45/1.37 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 36H 40N 2O 3F 3Cl: 計算值640.2679；實驗值：641.2754 (M+H)。
實例 696及 實例 697 實例 696A rac-(5 R,8 R)-4-氯-5-乙基-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3290
將DAST (0.59 mL，4.46 mmol，1.5 eq)逐滴添加至 實例 678I(629 mg，2.97 mmol，1 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中，在N 2下冷卻至0℃，且隨後使混合物經3 h緩慢升溫至室溫。將混合物冷卻至0℃且藉由緩慢添加NH 4Cl飽和水溶液(5 mL)，然後小心逐滴添加2 M NaOH水溶液(20 mL)來淬滅。用DCM萃取混合物，且合併有機萃取物，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g Gold RediSep TM濾筒)，用0至40% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為無色油狀物之外消旋物 實例 696A(439 mg，2.05 mmol，69%)。LRMS C 11H 13ClFN: 計算值213；實驗值：214 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.49-8.46 (m, 1H), 7.60 (dd, J= 5.2, 2.1 Hz, 1H), 5.55-5.39 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.31-2.07 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 1H), 1.02 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
實例 696B(5 S,8 S)-5-乙基-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3292
及 實例 696C(5 R,8 R)-5-乙基-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3294
將 實例 696A(439 mg，2.05 mmol，1 eq)及K 2CO 3(852 mg，6.16 mmol，3 eq)之混合物合併於DMF (9 mL)及水(0.9 mL)中，並接著用N 2充氣。添加 tBuXPhos (70 mg，0.16 mmol，0.08 eq)及赫爾曼催化劑(39 mg，41.09 µmol，0.02 eq)，用N 2對混合物充氣並接著在115℃加熱18 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用10%DCM/MeOH洗滌，且真空濃縮濾液。藉由pH 4下之逆相自動急驟層析(Combiflash Rf，C18 30g Gold RediSep TM濾筒)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為白色粉末之外消旋物。藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷 + 0.005% DEA。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 696B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.55 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.71 (dt, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.21/2.14 (m+m, 2H), 1.87/1.79 (dm+tm, 2H), 1.64/1.34 (m+m, 2H), 0.97 (t, 3H)。HRMS C 11H 14NOF: 計算值195.1059；實驗值：196.1137 (M+H)。
收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 696C。HRMS C 11H 14NOF: 計算值195.1059；實驗值：196.1130 (M+H)。
實例 696(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S,8 S)-5-乙基-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3296
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 696B作為適當的醇，獲得 實例 696。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.33 (d, 1H), 7.40-7.10 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.36 (dm, 1H), 3.98/3.89 (dd+dd, 2H), 3.01/2.55 (dd+dd, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.50-1.31 (m, 12H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.52/1.27 (m+m, 2H), 1.43/1.37 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H), 0.87 (t, 3H)。HRMS C 36H 42N 2O 3FCl: 計算值604.2868；實驗值：605.2933 (M+H)。
實例 697(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-5-乙基-8-氟-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3298
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 696C作為適當的醇，獲得 實例 697。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.33 (d, 1H), 7.43-7.10 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 5.36 (dm, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.01/2.54 (dd+dd, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.50-1.29 (m, 12H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.54/1.37 (m+m, 2H), 1.47/1.2 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 0.78 (t, 3H)。HRMS C 36H 42N 2O 3FCl: 計算值604.2868；實驗值：605.2934 (M+H)。
實例 698及 實例 699 實例 698A5-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯胺基]亞甲基}-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮
Figure 02_image3300
將2-氯-5-(三氟甲基)苯胺(3.91 g，20 mmol)及麥氏酸(4.10 g，22 mmol)懸浮於無水EtOH (90 mL)中。在室溫下攪拌混合物1 h。隨後減壓濃縮混合物且將殘餘物懸浮於DIPE (60 mL)中並過濾。將固體用DIPE (20 mL)洗滌且乾燥，獲得 實例 698A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.66 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 1.70 (s, 6H)。
實例 698B(5 S)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3302
及 實例 698C(5 R)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3304
在室溫下將 實例 698A(500 mg，1.43 mmol)添加至經攪拌伊頓試劑(1.4 mL，1.5 g/mL P 2O 5於甲磺酸中)，接著在65℃攪拌混合物2 h，接著在85℃攪拌2 h。將KHCO 3(10 g)溶解於水(40 mL)中且冷卻至0℃。將粗反應混合物逐滴添加至KHCO 3溶液中。將混合物用EtOAc萃取，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。隨後將其溶解於AcOH (6 mL)及MeOH (2 mL)中。將Pd/C (0.045 g)及NaOAc (0.225 g，2.73 mmol)添加至混合物中。抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在70℃攪拌反應混合物隔夜。隨後將其經由矽藻土過濾且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於AcOH (6 mL)中。將PtO 2(0.040 g)及TFA (0.42 mL)添加至混合物中。抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在70℃攪拌反應混合物隔夜。經由矽藻土過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得外消旋物。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm:12.02 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.07/1.67 (m+m, 2H), 1.86/1.82 (m+m, 2H)。
藉由對掌性層析分離對映異構體。管柱：AS-V，100×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較早溶離之對映異構體作為 實例 698B。收集較晚溶離之對映異構體作為 實例 698C。
實例 698(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3306
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 698B作為適當的醇，獲得 實例 698。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.38-7.10 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.92/3.83 (dd+dd, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.00/2.55 (dd+dd, 2H), 2.85/2.73 (m+m, 2H), 2.50-1.38 (m, 12H), 2.16 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.39/1.30 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 35H 38N 2O 3F 3Cl: 計算值626.2523；實驗值：627.2600 (M+H)。
實例 699(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3308
使用 通用程序 32且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 698C作為適當的醇，獲得 實例 699。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.43-7.09 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 3.97/3.86 (dd+dd, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.99/2.52 (dd+dd, 2H), 2.86/2.77 (m+m, 2H), 2.51-1.26 (m, 12H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.47/1.32 (m+m, 2H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 35H 38N 2O 3F 3Cl: 計算值626.2523；實驗值：627.2596 (M+H)。
實例 700及 實例 701 實例 700A2,2-二甲基-5-{[(3-側氧基環己-1-烯-1-基)胺基]亞甲基}-1,3-二㗁烷-4,6-二酮
Figure 02_image3310
將5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(20.8 g，112 mmol，1.13 eq)緩慢添加至3-胺基環己-2-烯-1-酮(11 g，99 mmol，1 eq)於MeCN (100 mL)之經攪拌懸浮液中，且在室溫下攪拌懸浮液72 h。過濾懸浮液，且用MeCN洗滌固體並真空乾燥，得到呈米色固體之 實例 700A(10 g，37.7 mmol，38%)。真空濃縮濾液，用MeOH濕磨且將混合物置於冰箱中持續1 h。藉由過濾收集固體，用冷MeOH洗滌且真空乾燥，得到分離為黃色粉末之另一 實例 700A(10 g，37.7 mmol，38%)。LRMS C 13H 15NO 5: 計算值265；實驗值：266 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.92 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H), 2.72 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.68 (s, 6H)。
實例 700B7,8-二氫喹啉-4,5(1 H,6 H)-二酮
Figure 02_image3312
使 實例 700A(7.5 g，28.3 mmol，1 eq)懸浮於Ph 2O (51.1 g，40 mL，300 mmol)中且隨後將混合物置放於加熱塊中，預加熱至260℃且在250至260℃快速攪拌20 min。使混合物冷卻至80℃，且隨後倒入快速攪拌之庚烷(200 mL)中並在室溫下攪拌18 h。藉由過濾收集固體，用庚烷洗滌且真空乾燥，得到 實例 700B(3.2 g，19.61 mmol，75%)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。LRMS C 9H 9NO 2: 計算值163；實驗值：164 (M+H)。
實例 700C4-(苯甲氧基)-7,8-二氫喹啉-5(6 H)-酮
Figure 02_image3314
在N 2下在50℃加熱 實例 700B(300 mg，1.84 mmol，1 eq)、BnOH (0.57 mL，5.52 mmol，3 eq)及PPh 3(1.45 g，5.52 mmol，3 eq)於THF (10 mL)中之混合物。分批添加DTBAD (1.27 g，5.52 mmol，3 eq)，且將混合物加熱1.5 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間且分離各層。有機相經乾燥(PTFE相分離器)且真空濃縮。將殘餘物裝載至預潤濕(MeOH) SCX-2濾筒(10 g)上，用DCM、MeOH洗滌且用DCM/7 M NH 3於MeOH (4: 1)中之溶液溶離。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 12g RediSep TM濾筒)，用0至100% EtOAc/己烷之梯度溶離進一步純化，得到分離為黃色膠狀物之 實例 700C(350 mg，1.38 mmol，75%)。LRMS C 16H 15NO 2: 計算值253；實驗值：254 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.46 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.01 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H)。
實例 700D4-(苯甲氧基)-6,6-二氟-7,8-二氫喹啉-5(6 H)-酮
Figure 02_image3316
在N 2下向LiHMDS (17.63 mL，1 M於THF中，17.63 mmol，2.2 eq)中逐滴添加冷卻至-78℃之 實例 700C(2.03 g，8.01 mmol，1 eq)及雙(苯磺醯基)(氟)胺(5.81 g，18.43 mmol，2.3 eq)於THF (75 mL)中之溶液。在-78℃攪拌混合物30 min，且隨後緩慢升溫至室溫並攪拌18 h。觀測到單氟化產物及雙氟化產物之混合物。混合物經由矽藻土過濾，用THF洗滌，且用NH 4Cl飽和水溶液淬滅濾液。添加NaHCO 3飽和水溶液且用EtOAc萃取混合物。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 80g Gold RediSep TM濾筒)，用0至100% EtOAc/己烷之梯度溶離純化，得到分離為橙色膠狀物之雙氟化化合物 實例 700D(1.95 g，6.74 mmol，84%)。LRMS C 16H 13F 2NO 2: 計算值289；實驗值：290 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.61 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.27 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.20 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.75-2.60 (m, 2H)。
實例 700E4-(苯甲氧基)-6,6-二氟-5-亞甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3318
在N 2下將溴化甲基三苯基鏻(3.24 g，9.07 mmol，1.5 eq)於THF (30 mL)中之懸浮液冷卻至0℃。逐滴添加LiHMDS (9.07 mL，1 M於THF中，9.07 mmol，1.5 eq)，且在0℃攪拌混合物30 min。經2 min添加 實例 700D(1.75 g，6.05 mmol，1 eq)於THF (8 mL)中之溶液且使混合物升溫至室溫並攪拌18 h。將混合物冷卻至0℃，藉由小心添加NaHCO 3飽和水溶液淬滅且接著用EtOAc分配。分離各相且用EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 40g RediSep TM濾筒)，用0至87% EtOAc/己烷之梯度溶離純化，得到呈橙色油狀物之 實例 700E(652 mg，2.27 mmol，38%)。LRMS C 17H 15F 2NO: 計算值287；實驗值：288 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.32 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.16 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.46-6.42 (m, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.07 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H)。
實例 700F6,6-二氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3320
在N 2氛圍下向 實例 700E(652 mg，2.27 mmol，1 eq)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (30 mg)。抽空混合物且回填N 2(×3)，且隨後抽空並用H 2沖洗。在H 2氛圍下在室溫下震盪混合物7 h。混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc及20% MeOH/DCM洗滌，且真空移除溶劑。藉由逆相自動急驟層析(Combiflash Rf，C18 50g Gold RediSep TM濾筒)，用10至55% MeCN/水之梯度溶離純化，得到分離為白色粉末之外消旋物 實例 700F(350 mg，1.76 mmol，77%)。LRMS C 10H 11F 2NO: 計算值199；實驗值：200 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.39 (br s, 1H), 7.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.90-2.67 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 1.13 (dd, J= 6.9, 1.5 Hz, 3H)。
實例 700(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 S)-6,6-二氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3322
及 實例 701(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R)-6,6-二氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3324
使用 通用程序 30a且使用 製劑 10b1作為適當茚烷及 實例 700F作為適當醇，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 700。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.39-7.10 (m, 4H), 7.03 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.93/3.91 (dd+dd, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.03/2.90 (m+m, 2H), 3.02/2.55 (dd+dd, 2H), 2.50-1.30 (m, 10H), 2.16 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.48/1.31 (m+m, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3F 2Cl: 計算值608.2617；實驗值：609.2676 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 701。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.39-7.10 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 3.96/3.91 (dd+dd, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.04/2.90 (m+m, 2H), 3.02/2.55 (dd+dd, 2H), 2.51-1.35 (m, 10H), 2.16 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.40/1.36 (m+m, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3F 2Cl: 計算值608.2617；實驗值：609.2690 (M+H)。
實例 702 實例 702A2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3326
使用 通用程序 27A且使用 製劑 4aA作為2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，分離出呈白色固體之 實例 702A。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.72-7.67 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.43-6.39 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (dd, J= 9.1, 5.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J= 9.1, 6.5 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J= 16.5, 5.7, 1.8 Hz, 1H), 2.33-2.20 (m, 3H), 2.17-1.97 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 702B2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3328
及 實例 702C(2'' R)-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3330
在N 2氛圍下向 實例 702A(40 g，92.1 mmol，1 eq)於EtOAc (100 mL)及MeOH (300 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (2.00 g)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在50℃攪拌48 h。經由大型矽藻土塞過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到呈非對映異構體之2:1混合物形式之分離為黃色油狀物的實 例 702B(27.4 g，62.8 mmol，68%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.36-7.12 (m, 6H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.04-3.95 (m, 4H), 3.81/3.80 (s, 3H), 3.47-3.18 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.03-1.56 (m, 9H), 1.51-1.42/1.38-1.28 (m, 1H), 1.18-1.02 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 3H)。
用75% EtOAC於MeOH中之溶液溶離矽藻土塞，直至無法偵測到其他物質。真空濃縮濾液，得到分離為白色固體之單一非對映異構體 實例 702C(11.83 g，27.1 mmol，29%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.35-7.25 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.91-6.85 (m, 2H), 4.46 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 11.6 Hz,1H), 4.00 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (dd, J= 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.25 (dd, J= 9.0, 6.7 Hz, 1H), 3.02 (dd, J= 15.7, 7.0 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 15.7, 5.3 Hz, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 8H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 1H), 0.98 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 702D(2' S)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3332
向 實例 702B(16.4 g，37.6 mmol，1 eq)於丙酮(150 mL)及水(150 mL)之混合物中之溶液中添加PPTS (18.9 g，75.1 mmol，2 eq)且在60℃加熱混合物24 h。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮。用水稀釋殘餘物，且用1 M NaOH水溶液將pH調節至8並用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，330g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化且分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為分離為無色油狀物之 實例 702D(6.64 g，16.9 mmol，45%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.32-7.16 (m, 6H), 6.90-6.84 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.06 (dd, J= 15.7, 7.1 Hz, 1H), 2.75-2.46 (m, 4H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.12-1.81 (m, 5H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 1H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。HRMS C 26H 32O 3: 計算值392.2351；實驗值410.2683 (M+NH 4)。
實例 702E(2' S)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3334
向 實例 702D(7.14 g，18.2 mmol，1 eq)於MeCN (150 mL)中之溶液中添加 tBuBr (2.45 mL，21.8 mmol，1.2 eq)且在90℃加熱混合物3 h。使混合物冷卻至室溫且真空移除溶劑。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，120g RediSep™矽膠濾筒)，用10至65% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為黃色膠狀物之單一非對映異構體 實例 702E(3.2 g，11.8 mmol，65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39-7.32 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.45 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.04 (dd, J= 15.7, 6.9 Hz, 1H), 2.64-2.49 (m, 3H), 2.46-2.25 (m, 3H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.14-1.04 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 702F(2 R)-3-[(2'' S)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基]-2-甲基丙烷-1-醇
Figure 02_image3336
向 實例 702E(3.2 g，11.8 mmol，1 eq)於甲苯(90 mL)中之溶液中添加乙二醇(6.57 mL，118 mmol，10 eq)，然後添加PTSA (224 mg，1.17 mmol，0.1 eq)且在125℃加熱混合物48 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用0至48% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色膠狀物之 實例 702F(2.74 g，8.66 mmol，74%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28-7.09 (m, 4H), 4.44 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.98 (dd, J= 15.7, 6.9 Hz, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.90-1.63 (m, 6H), 1.62-1.43 (m, 3H), 1.27-1.18 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.87 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 702G(5 R)-4-{(2 R)-3-[(2'' S)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基]-2-甲基丙氧基}-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3338
使用 通用程序 30a且使用 實例 702F作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，分離出呈無色膠狀物之單一非對映異構體 實例 702G。LRMS C 30H 39NO 3: 計算值461；實驗值：462 (M+H)。
實例 702H(2' S)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3340
使用 通用程序 9且使用 實例 702G作為適當縮酮，分離出呈乳白色膠狀物之單一非對映異構體 實例 702H。LRMS C 28H 35NO 2: 計算值417；實驗值：418 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.76 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.10 (dd, J= 15.7, 6.9 Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 3H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.10-1.56 (m, 9H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
實例 702(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3342
使用 通用程序 10且使用 實例 702H作為適當的酮及3-氯-4-氟苯胺作為適當的苯胺，分離出呈白色粉末之單一非對映異構體 實例 702。LRMS C 35H 40ClFN 2O 3: 計算值590；實驗值：591 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.24-7.06 (m, 4H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 6.3, 2.8 Hz, 1H), 6.58-6.51 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.07-1.56 (m, 9H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 6H)。
實例 703 實例 703A(2' R)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3344
向 實例 702C(2.6 g，5.96 mmol，1 eq)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加 tBuBr (0.8 mL，7.15 mmol，1.2 eq)且在85℃加熱混合物3.5 h。使混合物冷卻至室溫且真空移除溶劑。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，40g RediSep™矽膠濾筒)，用0至65% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色膠狀物之 實例 703A(1.21 g，4.43 mmol，74%)。LRMS C 18H 24O 2: 計算值272；實驗值：273 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38-7.31 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 4.44 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.07 (dd, J= 15.7, 6.9 Hz, 1H), 2.67-2.27 (m, 6H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.81-1.47 (m, 3H), 1.01-0.86 (m, 4H)。
實例 703B(2 R)-3-[(2'' R)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基]-2-甲基丙烷-1-醇
Figure 02_image3346
向 實例 703A(1.2 g，4.41 mmol，1 eq)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加乙二醇(2.46 mL，44.1 mmol，10 eq)，然後添加PTSA (0.04 mL，0.44 mmol，0.1 eq)且在125℃加熱混合物48 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且真空濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至60% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色油狀物之 實例 703B(1.35 g，4.27 mmol，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28-7.08 (m, 4H), 4.43 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.01 (dd, J= 15.8, 6.9 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15.8, 4.9 Hz, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.89-1.51 (m, 8H), 1.51-1.35 (m, 2H), 0.92-0.80 (m, 4H)。
實例 703C(5 R)-4-{(2 R)-3-[(2'' R)-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-2''-基]-2-甲基丙氧基}-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3348
使用 通用程序 30a且使用 實例 703B作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，分離出呈無色膠狀物之 實例 703C。LRMS C 30H 39NO 3: 計算值461；實驗值：462 (M+H)。
實例 703D(2' R)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3350
使用 通用程序 9且使用 實例 703C作為適當縮酮，分離出呈無色油狀物之 實例 703D。LRMS C 28H 35NO 2: 計算值417；實驗值：418 (M+H)。
實例 703(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3352
使用 通用程序 10且使用 實例 703D作為適當的酮及3-氯-4-氟苯胺作為適當的苯胺，分離出呈乳白色固體之單一非對映異構體 實例 703。LRMS C 35H 40ClFN 2O 3: 計算值590；實驗值：591 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.76 (br s, 1H), 8.14 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.24-7.05 (m, 4H), 6.79 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 6.3, 2.8 Hz, 1H), 6.55-6.47 (m, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.00 (dd, J= 9.6, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.17-1.93 (m, 4H), 1.92-1.59 (m, 6H), 1.58-1.19 (m, 5H), 1.16-1.04 (m, 6H)。
實例 704 實例 704A(2' S)-4-(3-氯-5-氟苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image3354
使用 通用程序 11且使用 實例 702H作為適當的酮及3-氯-5-氟苯胺作為適當的苯胺，獲得非對映異構體之混合物，即呈無色玻璃狀物之 實例 704A。LRMS C 35H 39ClFN 3O: 計算值571；實驗值：572 (M+H)。
實例 704B(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-5-氟苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲醯胺
Figure 02_image3356
使用 通用程序 12a且使用 實例 704A作為適當的腈，獲得非對映異構體之混合物。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 12g Gold RediSep管柱)，用0至10% MeOH/EtOAc之梯度溶離純化且分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為分離為無色玻璃物之 實例 704B。LRMS C 35H 41ClFN 3O 2: 計算值589；實驗值：590 (M+H)。
實例 704(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-5-氟苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3358
使用 通用程序 13且使用 實例 704B作為適當醯胺，分離出呈白色粉末之 實例 704。LRMS C 35H 40ClFN 2O 3: 計算值590；實驗值：591 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.78 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.50-6.44 (m, 2H), 6.34-6.27 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.94-1.56 (m, 7H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.10-1.01 (m, 6H)。
實例 705(1 r,2' S,4 S)-4-(5-氯-2-氟苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3360
使用 通用程序 10且使用 實例 702H作為適當的酮及5-氯-2-氟苯胺作為適當的苯胺，分離出呈白色粉末之單一非對映異構體 實例 705。LRMS C 35H 40ClFN 2O 3: 計算值590；實驗值：591 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.24-7.02 (m, 4H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.65-6.56 (m, 2H), 5.65 (br s, 1H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.60-2.38 (m, 2H), 2.23-1.94 (m, 4H), 1.94-1.55 (m, 7H), 1.55-1.38 (m, 3H), 1.38-1.27 (m, 1H), 1.09-0.99 (m, 6H)。
實例 706 實例 706A(1' s,1'' s)-2''-溴-2,5-二側氧基二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-1,3-二甲酸二-三級丁酯
Figure 02_image3362
向 製劑 5aA(17.9 g，51.7 mmol，1 eq)及Boc 2O (44.2 mL，207 mmol，4 eq) 於THF (300 mL)中之溶液中添加DMAP (316 mg，2.58 mmol，0.05 eq)及TEA (7.9 mL，56.8 mmol，1.1 eq)。在室溫下攪拌混合物16 h。使混合物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，330g RediSep™矽膠濾筒)，用0至12% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈乳白色固體之 實例 706A(24 g，43.8 mmol，85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70-7.63 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.26-2.11 (m, 4H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.53 (s, 9H)。
實例 706B(1' R,1'' r)-2''-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2,5-二側氧基二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-1,3-二甲酸二-三級丁酯
Figure 02_image3364
使用 通用程序 27b且使用 實例 706A作為適當的2-溴-茚及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得呈白色泡沫之 實例 706B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53-7.46 (m, 1H), 7.29-7.10 (m, 5H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.40-6.34 (m, 1H), 4.43 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.43-3.29 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 3H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.30-2.03 (m, 5H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
實例 706C(1 r,4 R)-4-胺基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3366
向 實例 706B(19 g，28.98 mmol，1 eq)於DME (300 mL)中之溶液中添加1 M NaOH水溶液(259 mL，259 mmol，9 eq)且在室溫下攪拌混合物3 h。真空濃縮混合物且用2 M HCl水溶液中和水相。使混合物分配於DCM與水之間，分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到呈超重乳白色泡沫之 實例 706C(12.5 g)。LRMS C 27H 33NO 4: 計算值435；實驗值：436 (M+H)。
實例 706D(1 r,4 R)-4-胺基-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3368
向冷卻至0℃之 實例 706C(12.5 g)於MeOH (200 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(6.53 mL，89.5 mmol)。在70℃加熱混合物48 h，且隨後冷卻至室溫，用7 M NH 3於MeOH中之溶液中和，且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至24% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色膠狀物之 實例 706D(8.43 g，25.6 mmol，88%，用於2個步驟)。LRMS C 20H 27NO 3: 計算值329；實驗值：330 (M+H)。
實例 706E(1 r,2' S,4 S)-4-胺基-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3370
在N 2氛圍下向 實例 706D(8.40 g，25.5 mmol，1 eq)於EtOAc (190 mL)及AcOH (60 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (250 mg)。將混合物抽空且回填N 2(×3)，接著抽空且回填H 2，並在H 2氛圍下在室溫震盪24 h。獲得非對映異構體之混合物。反應物經由矽藻土過濾，用EtOAc溶離，且減壓濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，330g RediSep™矽膠濾筒)，用0至13% MeOH/EtOAc之梯度溶離純化，得到分離為無色膠狀物之首先溶離的單一非對映異構體 實例 706E(3.50 g，10.6 mmol，41%)。LRMS C 20H 29NO 3: 計算值331；實驗值：332 (M+H)。
實例 706F(1 r,2' S,4 S)-4-胺基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3372
使用 通用程序 30b且使用 實例 706E作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，分離出呈黃色油狀物之 實例 706F。LRMS C 30H 40N 2O 3: 計算值476；實驗值：477 (M+H)。
實例 706G(1 r,2' S,4 S)-4-胺基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3374
使用 通用程序 33b且使用 實例 706F作為適當的酯，獲得呈白色粉末之 實例 706G(614 mg，1.33 mmol，63%)。LRMS C 29H 38N 2O 3: 計算值462；實驗值：463 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.90-1.39 (m, 12H), 1.10-1.03 (m, 6H)。
實例 706(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3376
使用 通用程序 16且使用 實例 706G作為適當胺基酸及1-氯-2-氟-3-碘苯作為適當碘苯，並且在經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化之後，獲得 實例 706。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.81 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.41-7.11 (m, 4H), 6.93 (td, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.72 (td, 1H), 6.58 (t, 1H), 5.63 (br, 1H), 3.89/3.86 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.99/2.53 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.48-1.28 (m, 16H), 1.04 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2767 (M+H)。
實例 707(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-2,4-二氟苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3378
使用 通用程序 16且使用 實例 706G作為適當胺基酸及1-溴-3-氯-2,4-二氟苯作為適當溴苯，獲得粗物質。藉由pH 4下之逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到固體，將其溶解於最少DCM中，接著裝載至DCM-濕式PE-AX濾筒(5 g)上，依次用DCM、MeOH洗滌且用5% HCOOH/DCM溶離，接著真空濃縮，得到呈灰白色粉末之 實例 707。LRMS C 35H 39ClF 2N 2O 3: 計算值608；實驗值：609 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.83 (br s, 1H), 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.69-6.59 (m, 1H), 5.49 (br s, 1H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.21-1.95 (m, 4H), 1.94-1.27 (m, 11H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 708(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3380
使用 通用程序 16且使用 實例 706G作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-2-甲基苯作為適當碘苯，並在經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化之後，獲得 實例 708。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.17 (td, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.97/2.51 (dd+dd, 2H), 2.77/2.66 (dm+m, 2H), 2.48-1.13 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.79/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.60 (m+d, 2H), 1.56/1.37 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3034 (M+H)。
實例 709(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-4-甲基苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3382
使用 通用程序 10且使用 實例 702H作為適當的酮及3-氯-4-甲基苯胺作為適當的苯胺，分離出呈白色粉末之單一非對映異構體 實例 709。LRMS C 36H 43ClN 2O 3: 計算值586；實驗值：587 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J= 5.7Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.59-2.37 (m, 2H), 2.20-1.57 (m, 14H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 6H)。
實例 710(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-5-甲基苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3384
使用 通用程序 10且使用 實例 702H作為適當的酮及3-氯-5-甲基苯胺作為適當的苯胺，分離出呈白色粉末之單一非對映異構體 實例 710。LRMS C 36H 43ClN 2O 3: 計算值586；實驗值：587 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.44-6.38 (m, 2H), 6.38-6.35 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 5H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.95-1.57 (m, 7H), 1.55-1.28 (m, 4H), 1.10-1.00 (m, 6H)。
實例 711(1 r,2' S,4 S)-4-(3-溴苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3386
使用 通用程序 10且使用 實例 702H作為適當的酮及3-溴苯胺作為適當的苯胺，分離出呈米色粉末之單一非對映異構體 實例 711。LRMS C 35H 41BrN 2O 3: 計算值 616；實驗值：617 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.15 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 6.99 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.61-6.54 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.95-1.56 (m, 7H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 6H)。
實例 712(1 r,2' S,4 S)-4-(3-溴-4-氟苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3388
使用 通用程序 10且使用 實例 702H作為適當的酮及3-溴-4-氟苯胺作為適當的苯胺，分離出呈白色粉末之單 一非對映異構體 實例 712。LRMS C 35H 40BrFN 2O 3: 計算值634；實驗值：635 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.29 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.08 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 5.9, 2.8 Hz, 1H), 6.61-6.54 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.59-2.38 (m, 2H), 2.22-1.58 (m, 11H), 1.55-1.30 (m, 4H), 1.09-1.02 (m, 6H)。
實例 713(1 r,2' S,4 S)-4-(4-氯-2,3-二氫-1 H-吲哚-1-基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3390
使用 通用程序 10且使用 實例 702H作為適當的酮及4-氯吲哚啉作為適當的苯胺，獲得呈白色粉末之 實例 713。LRMS C 37H 43ClN 2O 3: 計算值598；實驗值：599 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.11 (m, 4H), 6.94 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.09-2.84 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.13-1.53 (m, 11H), 1.45-1.27 (m, 2H), 1.08 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 714 實例 714A(1' S,1'' r,2'' S)-2''-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image3392
向 實例 702E(2.65 g，9.73 mmol，1 eq)於EtOH (40 mL)與水(40 mL)之混合物中之溶液中添加NaCN (0.95 g，19.5 mmol，2 eq)及(NH 4) 2CO 3(3.74 g，38.9 mmol，4 eq)。在60℃加熱混合物18 h。獲得非對映異構體之混合物。使混合物冷卻至室溫，分配於EtOAc與水之間，且將有機相用NaHCO 3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g Gold RediSep™矽膠濾筒)，用0至97% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到分離為白色玻璃狀物之第二個溶離的單一非對映異構體 實例 714A(391 mg，1.14 mmol，12%)。LRMS C 20H 26N 2O 3: 計算值342；實驗值：343 (M+H)。
實例 714B(1 r,2' S,4 S)-4-胺基-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3394
使用 通用程序 15且使用 實例 714A作為適當乙內醯脲，獲得呈灰白色粉末之 實例 714B。LRMS C 19H 27NO 3: 計算值317；實驗值：318 (M+H)。
實例 714C(1 r,2' S,4 S)-4-[(2-氯吡啶-4-基)胺基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3396
使用 通用程序 16且使用 實例 714B作為適當胺基酸及2-氯-4-碘吡啶作為適當碘苯，獲得中間物，其根據 通用程序 17a處理，得到分離為無色玻璃狀物之 實例 714C。LRMS C 25H 31ClN 2O 3: 計算值442；實驗值：443 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.86 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 4H), 6.51-6.42 (m, 2H), 4.47 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.95 (dd, J= 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.20-1.81 (m, 5H), 1.74-1.44 (m, 3H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.11-1.01 (m, 1H), 0.86 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
實例 714(1 r,2' S,4 S)-4-[(2-氯吡啶-4-基)胺基]-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3398
使用 通用程序 30b且使 用實例 714C作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b處理，獲得分離為白色粉末之 實例 714。LRMS C 34H 40ClN 3O 3: 計算值573；實驗值：574 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.61-6.54 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.58-2.38 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.89-1.39 (m, 11H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 6H)。
實例 715(1 r,2' S,4 S)-4-(3,4-二氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3400
使用 通用程序 16且使用 實例 706G作為適當胺基酸及3,4-二氯溴苯作為適當溴苯，獲得呈黃色粉末之 實例 715。LRMS C 35H 40Cl 2N 2O 3: 計算值606；實驗值：607 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.28-7.11 (m, 4H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.57 (dd, J= 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.82-2.39 (m, 4H), 2.20-1.29 (m, 15H), 1.08-1.00 (m, 6H)。
實例 716(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氰基苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3402
使用 通用程序 10且使用 實例 702H作為適當的酮及3-胺基苯甲腈作為適當的苯胺，分離出呈米色固體之單一非對映異構體 實例 716。LRMS C 36H 41N 3O 3: 計算值563；實驗值：564 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.29-7.07 (m, 4H), 6.97-6.84 (m, 3H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.11-2.94 (m, 2H), 2.82-2.41 (m, 4H), 2.22-1.30 (m, 15H), 1.10-0.99 (m, 6H)。
實例 717 實例 717A(2' S)-4-(3-氯苯氧基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3404
使用 通用程序 10且使用 實例 702D作為適當的酮及3-氯苯酚作為適當的苯酚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 717A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.45-6.76 (m, 12H), 4.39/4.32 (s/s, 2H), 3.73/3.72 (s/s, 3H), 3.26/3.16 (d/m, 2H), 3.02/2.92/2.55/2.48 (dd+dd/dd+dd, 2H), 2.52-0.96 (m, 10H), 2.40/2.01 (m/m, 1H), 1.77 (m, 1H), 0.92/0.89 (d/d, 3H)。
實例 717B(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯氧基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3406
使用 通用程序 17a且使用 實例 717A作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 717B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44-7.11 (m, 4H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (dm, 2H), 7.09 (dm, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.88 (dm, 2H), 6.77 (dm, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.92/2.14 (dd+dd, 2H), 2.53-1.20 (m, 8H), 2.03 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.39/1.17 (td+m, 2H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 34H 39O 5Cl: 計算值562.2486；實驗值580.2818 (M+NH 4)。
實例 717C(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯氧基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3408
使用 通用程序 28b且使用 實例 717B作為適當PMB衍生物，獲得 實例 717C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42-7.11 (m, 4H), 7.34 (t, 1H), 7.09 (dm, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.79 (dm, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.93/2.50 (dd+dd, 2H), 2.50-1.22 (m, 8H), 2.04 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.40/1.08 (m+m, 2H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 26H 31O 4Cl: 計算值442.1911；實驗值460.2247 (M+NH 4)。
實例 717(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3410
使用 通用程序 32且使用 實例 717C作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 717。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 13.44 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.44-7.12 (m, 4H), 7.28 (t, 1H), 7.04 (dm, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.83 (dm, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.95/3.91 (dd+dd, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.99/2.53 (dd+dd, 2H), 2.77/2.66 (m+m, 2H), 2.53-1.22 (m, 12H), 2.11 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.57/1.37 (m+m, 2H), 1.08 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 35H 40NO 4Cl: 計算值573.2646；實驗值：574.2712 (M+H)。
實例 718 實例 718A(2' S)-4-[(3-氯苯基)硫基]-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3412
使用 通用程序 10且使用 實例 702D作為適當的酮及3-氯苯硫醇作為適當的硫醇，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 718A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56-6.83 (m, 12H), 4.38-4.31 (m, 2H), 3.73/3.72 (s/s, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.99/2.92/2.55/2.47 (dd+dd/dd+dd, 2H), 2.48-0.91 (m, 11H), 1.78 (m, 1H), 0.91/0.83 (d/d, 3H)。HRMS C 33H 37O 4SCl: 計算值564.2101；實驗值582.2438及582.2438 (M+NH 4)。
實例 718B(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)硫基]-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3414
使用 通用程序 17a且使用 實例 718A作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 718B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.58-7.42 (m, 4H), 7.40-7.12 (m, 4H), 7.19 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.18/3.16 (dd+dd, 2H), 2.93/2.48 (dd+dd, 2H), 2.20-0.88 (m, 11H), 2.06 (m, 1H), 0.83 (d, 3H)。HRMS C 34H 39CO 4SCl: 計算值578.2258；實驗值596.2580 (M+NH 4)。
實例 718C(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)硫基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3416
使用 通用程序 28b且使用 實例 718B作為適當PMB衍生物，獲得 實例 718C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.58-7.42 (m, 4H), 7.40-7.11 (m, 4H), 4.42 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.19/3.15 (m+m, 2H), 2.93/2.47 (dd+dd, 2H), 2.21-1.36 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.23/0.87 (m+m, 2H), 0.79 (d, 3H)。HRMS C 26H 31O 3SCl: 計算值458.1682；實驗值476.2021 (M+NH 4).
實例 718(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)硫基]-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3418
使用 通用程序 32且使用 實例 718C作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 718。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.56-7.39 (m, 4H), 7.38-7.12 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 3.84/3.82 (dd+dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.99/2.51 (dd+dd, 2H), 2.75/2.65 (m+m, 2H), 2.22-1.41 (m, 12H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.42/1.14 (m+m, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.99 (d, 3H)。HRMS C 35H 40NO 3SCl: 計算值589.2418；實驗值：590.2488 (M+H)。
實例 719 實例 719A(1 s,4 s)-2'-溴螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image3420
在0℃向 製劑 4a(4.25 g，15.33 mmol)及1-(異氰基甲基磺醯基)-4-甲基-苯(5.09g、26.06 mmol)於DME (77 mL)及EtOH (1.5 mL，26.06 mmol)中之溶液中分批添加KO tBu (4.13 g，36.8 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。過濾反應混合物，用DME洗滌固體。減壓濃縮濾液。純化粗產物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 719A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (dm, 1H), 7.36 (dm, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.25/2.03 (m+m, 4H), 2.04/1.20 (m+m, 4H)。HRMS C 15H 14NBr: 計算值287.0309；實驗值305.0643 (M+NH 4)。
實例 719B(1 r,4 R)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image3422
使用 通用程序 27b且使用 實例 719A作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 719B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.72-7.01 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.47 (t, 1H), 4.41/4.39 (d+d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.36/3.32 (m+m, 2H), 2.4/2.00 (m+m, 2H), 2.23/1.92 (m+m, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.94/1.02 (m+m, 4H), 0.97 (d, 3H)。HRMS C 27H 31NO 2: 計算值401.2355；實驗值401.2345 (M +)。
實例 719C(1 r,2' S,4 S)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image3424
使用 通用程序 19且將 實例 719B用作適當的茚並使用EtOAc/EtOH 1:3代替EtOAc，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 719C。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 719C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.24-7.08 (m, 4H), 7.19 (dm, 2H), 6.87 (dm, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.21+3.17 (dd+dd, 2H), 2.98+2.53 (dd+dd, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.14-0.99 (m, 11H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 27H 33NO 2: 計算值403.2511；實驗值421.2868 (M+NH 4)。
實例 719D(1 s,2' S,4 R)-4-[(3-氯苯基)甲基]-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲腈
Figure 02_image3426
向烘乾燒瓶中裝入溶解於無水THF (11 mL)中之 實例 719C(292 mg，0.723 mmol)。在N 2氛圍下使溶液冷卻至-20℃，隨後經由注射器逐滴添加LDA (2 M，0.9 mL，1.81 mmol) (保持溫度低於-20℃)，且接著在該溫度下攪拌2小時。隨後逐滴添加1-(溴甲基)-3-氯-苯(0.11 mL，0.868 mmol)。在-20℃攪拌混合物10 min，隨後使其升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。用NH 4Cl飽和水溶液淬滅混合物，隨後用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，獲得非對映異構體混合物。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 719D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.23 (dm, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.88 (dm, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.91+2.47 (dd+dd, 2H), 2.24-1.08 (m, 12H), 0.86 (d, 3H)。HRMS C 34H 38NO 2Cl: 計算值527.2591；實驗值566.2220 (M+K)。
實例 719E(1 s,2' S,4 R)-4-[(3-氯苯基)甲基]-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3428
將 實例 719D(130 mg，0.246 mmol)溶解於乙二醇(1.2 mL)中。添加KOH (83 mg，1.477 mmol)。接著，使反應混合物升溫至180℃且在該溫度下攪拌。在1天攪拌之後，再次添加KOH (83 mg，1.477 mmol)。攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。在反應期間，部分(約50%)移除PMB保護基。隨後將其冷卻至室溫，且用水稀釋。用2 M HCl水溶液將pH設定為2至3，且接著用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，獲得 實例 719E，其不經進一步純化即用於下一步驟中。HRMS C 34H 39O 4Cl: 計算值546.2537；實驗值564.2864 (M+NH 4).
實例 719F(1 s,2' S,4 R)-4-[(3-氯苯基)甲基]-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3430
使用 通用程序 17a且使用 實例 719E作為適當胺基酸，獲得 實例 719F。HRMS C 35H 41O 4Cl: 計算值560.2693；實驗值578.3041 (M+NH 4)。
實例 719G(1 s,2' S,4 R)-4-[(3-氯苯基)甲基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3432
使用 通用程序 28b且使用 實例 719F作為適當PMB衍生物，獲得 實例 719G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46-7.04 (m, 4H), 7.36-7.04 (m, 4H), 4.44 (t, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.95/2.91 (d+d, 2H), 2.89/2.45 (dd+dd, 2H), 2.00-1.30 (m, 8H), 1.93 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33/0.88 (m+m, 2H), 0.79 (d, 3H)。HRMS C 27H 33O 3Cl: 計算值440.2118；實驗值458.2444 (M+NH 4)。
實例 719(1 s,2' S,4 R)-4-[(3-氯苯基)甲基]-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3434
使用 通用程序 32且使用 實例 719G作為適當茚烷及 製劑 2a2作為適當醇，獲得 實例 719。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.49 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.89/3.82 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.95/2.50 (dd+dd, 2H), 2.93/2.88 (d+d, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.03 (dd, 1H), 1.99-1.18 (m, 8H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.42/1.22 (dd+dd, 2H), 1.15 (d, 3H), 0.99 (d, 3H)。HRMS C 36H 42NO 3Cl: 計算值571.2853；實驗值：572.2918 (M+H)。
實例 721及 實例 722 實例 721A(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3436
使用 通用程序 30a且使用 製劑 17a與 製劑 17b之混合物作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當醇，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 721A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.89 (d, 1H), 8.43/8.30 (d/d, 1H), 7.93/7.92 (s/s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73/7.68 (d/d, 1H), 7.49/7.47 (d/d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.04/7.01 (t/t, 1H), 6.61/6.53 (m/m, 1H), 6.54/6.52 (d/d, 1H), 6.45/6.39 (d/d, 1H), 4.43/4.36 (m/m, 2H), 3.66/3.65 (s/s, 3H), 3.10/2.64 (m+m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52-1.22 (m, 10H), 2.24 (m/m, 1H), 2.20/2.12 (m/m, 1H), 1.11/1.09 (d/d, 3H) HRMS C 35H 37N 2O 4SCl: 計算值616.2162；實驗值：617.2241 (M+H)。
實例 721(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3438
及 實例 722(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3440
藉由對掌性層析分離 實例 721A之非對映異構體。管柱：OD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。如 通用程序 36中所描述處理較早溶離之非對映異構體，接著根據 通用程序 33a水解，獲得呈非對映異構體之混合物形式的 實例 721。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.59 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37/7.35 (br s, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.25/4.13 (dd+dd, 2H), 3.02/2.57 (dd+dd, 2H), 2.49-1.34 (m, 8H), 2.21 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.69/1.25 (m+m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 34H 37N 2O 4SCl: 計算值604.2162；實驗值：605.2236 (M+H)。
如 通用程序 36中所描述處理較晚溶離之非對映異構體，接著根據 通用程序 33a水解，獲得呈非對映異構體之混合物形式的 實例 722。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36/7.34 (br s, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.16/4.10 (dd+dd, 2H), 2.98/2.52 (dd+dd, 2H), 2.52-1.37 (m, 8H), 2.18 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.43/1.37 (m+m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 34H 37N 2O 4SCl: 計算值604.2162；實驗值：605.2232 (M+H)。
實例 729(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基乙氧基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3442
使用 通用程序 32且使用 製劑 19b作為適當茚烷及2-甲氧基乙醇作為適當的醇，獲得 實例 729。HRMS C 35H 39N 2O 5SCl: 計算值634.2268；實驗值：635.2330 (M+H)。
實例 730(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基乙氧基)-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3444
使用 通用程序 32且使用 製劑 19a作為適當茚烷及2-甲氧基乙醇作為適當的醇，獲得 實例 730。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.16/4.10 (dd+dd, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.93/2.46 (dd+dd, 2H), 2.42-1.35 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.47/1.35 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 5SCl: 計算值634.2268；實驗值：635.2333 (M+H)。
實例 733及 實例 734 實例 733A(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3446
使用 通用程序 17a且使用 實例 140作為適當胺基酸，獲得 實例 733A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47 (br s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.48 (br s, 1H), 6.47 (dm, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40 (td+m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17/0.95 (td+m, 4H)。HRMS C 24H 25NO 2BrCl: 計算值473.0757；實驗值：474.0820 (M+H)。
實例 733B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5',6'-二甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3448
使用 通用程序 27a且使用 實例 733A作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 733B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.41 (s, 1H), 7.21 (dm, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (dm, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.38/4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.32/3.26 (dd+dd, 2H), 2.39/2.17/2.06/0.82 (m, 8H), 2.30/1.95 (dd+dd, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 36H 42NO 4Cl: 計算值587.2802；實驗值：588.2876 (M+H)。
實例 733C(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5',6'-二甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3450
使用 通用程序 19且使用 實例 733B作為適當的茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 733C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.20 (m, 2H), 7.10/7.09 (s, 1H), 7.06/7.05 (t, 1H), 6.94/6.93 (s, 1H), 6.86/6.79 (m, 2H), 6.61/6.59 (t, 1H), 6.57/6.56 (dm, 1H), 6.47/6.45 (dm, 1H), 6.31/6.29 (s, 1H), 4.38/4.36/4.35/4.34 (d+d, 2H), 3.72/3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.35-3.11 (dd+dd, 2H), 2.84/2.42 (dd+dd, 2H), 2.50-0.95 (m, 11H),2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.93/0.88 (d, 3H)。HRMS C 36H 44NO 4Cl: 計算值589.2959；實驗值：612.2833及612.2850 (M+Na)。
實例 733D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5',6'-二甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3452
及 實例 733E(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5',6'-二甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3454
使用 通用程序 28b且使用 實例 733C作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 733D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.10 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.85/2.40 (dd+dd, 2H), 2.50-0.96 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.30/1.03 (m+m, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 28H 36NO 3Cl: 計算值469.2384；實驗值：470.2460 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 733E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.10 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.38 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.41/3.18 (m+m, 2H), 2.88/2.45 (dd+dd, 2H), 2.50-1.23 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.41/0.97 (m+m, 2H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 28H 36NO 3Cl: 計算值469.2384；實驗值：470.2445 (M+H)。
實例 733(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3456
使用 通用程序 32且使用 實例 733D作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 733。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.61 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 2H), 6.21 (br s, 1H), 4.15/4.09 (dd+dd, 2H), 2.92/2.47 (dd+dd, 2H), 2.55-1.20 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.43/1.36 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 34H 37N 2O 3SCl: 計算值588.2213；實驗值：589.2278 (M+H)。
實例 734(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3458
使用 通用程序 32且使用 實例 733E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 734。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.23/4.12 (dd+dd, 2H), 2.96/2.52 (dd+dd, 2H), 2.45-1.29 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.67/1.24 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 34H 37N 2O 3SCl: 計算值588.2213；實驗值：589.2278 (M+H)。
實例 735及 實例 736 實例 735A(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3460
使用 通用程序 17a且使用 實例 139作為適當胺基酸，獲得 實例 735A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.49 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.48 (dm, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.35/2.27 (m+m, 4H), 2.20/1.01 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 20NO 2FClBr: 計算值463.0350；實驗值：464.0413 (M+H)。
實例 735B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-氟-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3462
使用 通用程序 27a且使用 實例 735A作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 735B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.21 (dm, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.85 (dm, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.40/4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.32/3.28 (dd+dd, 2H), 2.34/1.96 (dd+dd, 2H), 2.34/2.21/2.10/0.88 (m+m+m+m, 8H), 2.15 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 34H 37NO 4FCl: 計算值577.2395；實驗值：578.2463 (M+H)。
實例 735C(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-氟-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3464
使用 通用程序 19且使用 實例 735B作為適當的茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 735C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.18 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 7.06/7.05 (t/t, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.84/6.77 (dm/dm, 2H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45/6.44 (dm/dm, 1H), 6.30/6.28 (s/s, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.70/3.66 (s/s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.30/3.24/3.20 (dd+dd/d, 2H), 2.89/2.44 (dd+m, 2H), 2.44-1.25 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.46/1.30/1.12/1.00 (m+m/m+m, 2H), 0.91/0.86 (d/d, 3H)。HRMS C 34H 39NO 4FCl: 計算值579.2552；實驗值：580.2586及580.2597 (M+H)。
實例 735D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3466
及 實例 735E(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3468
使用 通用程序 28b且使用 實例 735C作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 735D。HRMS C 26H 31NO 3FCl: 計算值459.1977；實驗值：460.2043 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 735E。HRMS C 26H 31NO 3FCl: 計算值459.1977；實驗值：460.2052 (M+H)。
實例 735(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-氟-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3470
使用 通用程序 32且使用 實例 735D作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 735。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (td, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.16/4.11 (dd+dd, 2H), 2.99/2.51 (dd+dd, 2H), 2.40/2.08/1.99/1.89/1.86/1.74/1.50/1.38 (m, 8H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.46/1.36 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 32H 32N 2O 3FSCl: 計算值578.1806；實驗值：579.1868 (M+H)。
實例 736(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-氟-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3472
使用 通用程序 32且使用 實例 735E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 736。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.24/4.13 (dd+dd, 2H), 3.02/2.57 (dd+dd, 2H), 2.43-1.25 (m, 8H), 2.23 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.69/1.28 (m+m, 2H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 32H 32N 2O 3FSCl: 計算值578.1806；實驗值：579.1877 (M+H)。
實例 737及 實例 738 實例 737A(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3474
使用 通用程序 17a且使用 實例 138作為適當胺基酸，獲得 實例 737A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.47 (dm, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.36/2.27 (m+m, 4H), 2.19/0.98 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 20BrClFNO 2: 計算值463.035；實驗值464.0426 (M+H)。
實例 737B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3476
使用 通用程序 27a且使用 實例 737A作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 737B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (dd, 1H), 7.21 (dm, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.86 (dm, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.39/4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.41-0.81 (m, 8H), 2.36/1.99 (dm+dd, 2H), 2.15 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 34H 37NO 4FCl: 計算值577.2395；實驗值：578.2451 (M+H)。
實例 737C(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3478
使用 通用程序 19且使用 實例 737B作為適當的茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 737C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.86/6.80 (m, 2H), 6.64-6.40 (m, 3H), 6.33/6.31 (s, 1H), 4.43-4.30 (d+d, 2H), 3.76-3.62 (s, 6H), 3.38-3.10 (m, 2H), 2.93/2.50 (dd+dd, 2H), 2.50-0.76 (m, 11H), 2.09 (m, 1H), 0.93/0.88 (d, 3H)。HRMS C 34H 39NO 4FCl: 計算值579.2552；實驗值：618.2132及618.2132 (M+K)。
實例 737D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3480
及 實例 737E(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3482
使用 通用程序 28b且使用 實例 737C作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 737D。LRMS C 26H 31NO 3FCl: 計算值459.2；實驗值：460.4 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 737E。LRMS C 26H 31NO 3FCl: 計算值459.2；實驗值：460.4 (M+H)。
實例 737(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3484
使用 通用程序 32且使用 實例 737D作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 737。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.50 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 4.16/4.11 (dd+dd, 2H), 3.02/2.55 (dd+dd, 2H), 2.40-1.37 (m, 8H), 2.18 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.47/1.37 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 32H 32N 2O 3FSCl: 計算值578.1806；實驗值：579.1867 (M+H)。
實例 738(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-{(2 R)-2-甲基-3-[(噻吩并[3,2- b]吡啶-7-基)氧基]丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3486
使用 通用程序 32且使用 實例 737E作為適當茚烷及噻吩并[3,2- b]吡啶-7-醇作為適當的醇，獲得 實例 738。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (br d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.24/4.13 (dd+dd, 2H), 3.05/2.61 (dd+dd, 2H), 2.37-1.31 (m, 8H), 2.21 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.69/1.29 (m+m, 2H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 32H 32N 2O 3FSCl: 計算值578.1806；實驗值：579.1866 (M+H)。
實例 739 實例 739A(1 s,4 s)-2'-溴-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3488
使用 通用程序 17b且使用 實例 137作為適當胺基酸，獲得 實例 739A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.68 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (dm, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.37+2.28 (m+m, 4H), 2.21+1.04 (m+m, 4H)。
實例 739B(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3490
使用 通用程序 27b且使用 實例 739A作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 739B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.60 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.40/4.37 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32/3.29 (dd+dd, 2H), 2.43-0.82 (m, 8H), 2.38/2.02 (m+m, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.94 (d, 3H)。HRMS C 34H 37NO 4Cl 2: 計算值593.2100；實驗值：594.2164 (M+H)。
實例 739C(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3492
使用 通用程序 28b且使用 實例 739B作為適當PMB衍生物，獲得 實例 739C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.60 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.35/3.30 (m+m, 2H), 2.41-0.88 (m, 8H), 2.38/1.95 (dd+dd, 2H), 1.98 (m, 1H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 26H 29NO 3Cl 2: 計算值473.1524；實驗值：474.1595 (M+H)。
實例 739(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3494
使用 通用程序 32且使用 實例 739C作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 739。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.85 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.02/3.95 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.75/2.63 (m+m, 2H), 2.51/2.24 (m+m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.42-0.80 (m, 12H), 1.114 (d, 3H), 1.111 (d, 3H)。HRMS C 35H 38N 2O 3Cl 2: 計算值604.2260；實驗值：605.2325 (M+H)。
實例 740及 實例 741 實例 740A(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 740B(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image3496
使用 通用程序 19且使用 實例 739B作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：( R, R) WHELK 0-1，50×500 mm，10 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 740A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.41/3.20 (m+m, 2H), 3.03/2.55 (dd+dd, 2H), 2.40-1.31 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.46/1.05 (m+m, 2H), 0.91 (d, 3H)。HRMS C 26H 31N 2O 3Cl 2: 計算值475.1681；實驗值：476.1750 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 740B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.00/2.51 (dd+dd, 2H), 2.42-1.36 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.36/1.08 (m+m, 2H), 0.86 (d, 3H)。HRMS C 26H 31N 2O 3Cl 2: 計算值475.1681；實驗值：476.1752 (M+H)。
實例 740(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 741(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3498
使用 通用程序 32且使用 實例 740A作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 740。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.00/3.9 (dd+dd, 2H), 3.07/2.59 (dd+dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.73/2.60 (m+m, 2H), 2.45-1.26 (m, 12H), 2.14 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.71/1.27 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3Cl 2: 計算值606.2416；實驗值：607.2496 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 740B作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 741。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.28 (br s, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.06/2.57 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.75/2.65 (m+m, 2H), 2.47-1.39 (m, 12H), 2.22 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.49/1.34 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.98 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3Cl 2: 計算值606.2416；實驗值：607.2485(M+H)。
實例 742及 實例 743 實例 742A2-溴-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image3500
使用 通用程序 5且使用4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 742A。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 74 (21), 75 (28), 101 (100), 121 (50), 149 (78), 228 (23, [M+]), 250 (23, [M+])。
實例 742B2-溴-4-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image3502
使用 通用程序 6且使用 實例 742A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得呈單一非對映異構體形式之 實例 742B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.31 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H)。
實例 742C2-溴-7-氟-1 H-茚
Figure 02_image3504
使用 通用程序 7且使用 實例 742B作為適當茚烷，獲得 實例 742C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 3.80 (s, 2H)。
實例 742D2''-溴-7''-氟二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3506
及 實例 742E2''-溴-4''-氟二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3508
使用 通用程序 8a且使用 實例 742C作為適當茚，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析，使用己烷及EtOAc作為溶離劑分離區位異構體。收集較早溶離之區位異構體作為 實例 742D。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 79 (12), 86 (100), 99 (78), 224 (12), 226 (12), 231 (26), 310 (13), 312 (13), 338 (6, [M+]), 340 (6, [M+])。
收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 742E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.00-3.91 (m, 4H), 2.13 (td, 2H), 2.08 (td, 2H), 1.88 (br d, 2H), 1.22 (br d, 2H)。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 79 (16), 86 (100), 99 (58), 224 (15), 226 (15), 231 (29), 310 (13), 312 (13), 338 (8, [M+]), 340 (8, [M+])。
實例 742F2'-溴-4'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3510
使用 通用程序 9且使用 實例 742E作為適當縮酮，獲得 實例 742F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.78 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (t, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.23 (td, 2H), 1.63 (m, 2H)。
實例 742G2''-溴-4''-氟二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image3512
使用 通用程序 14且使用 實例 742F作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 742G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.69 (br, 1H), 8.89/8.40 (s/s, 1H), 7.74/7.56 (d/d, 1H), 7.33/7.27 (m/m, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 2.42-1.14 (m, 8H)。
實例 742H4-胺基-2'-溴-4'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3514
使用 通用程序 15且使用 實例 742G作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 742H。LRMS C 15H 15NO 2BrF: 計算值339.0；實驗值：339.9 (M+H)。
實例 742I2'-溴-4'-氟-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3516
使用 通用程序 16且使用 實例 742H作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 742I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 7.56/7.54 (d/d, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.20-7.06 (m, 3H), 6.73-6.53 (m, 3H), 6.40 (br, 1H), 2.66-1.94 (m, 6H), 1.44/1.03 (m/d, 2H)。
實例 742J2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3518
使用 通用程序 17b且使用 實例 742I作為適當胺基酸，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 742J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (dm, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.38/2.28 (m+m, 4H), 2.21/1.03 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 20NO 2FClBr: 計算值463.0350；實驗值：464.0414 (M+H)。
實例 742K4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3520
使用 通用程序 27b且使用 實例 742J作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 742K。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.49 (dm, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.40/4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32/3.29 (dd+dd, 2H), 2.43-0.83 (m, 11H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 34H 37NO 4FCl: 計算值577.2395；實驗值：578.2445 (M+H)。
實例 742L(1 r,4 R)-4'-氟-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3522
使用 通用程序 28b且使用 實例 742K作為適當PMB衍生物，分離出呈單一非對映異構體形式之 實例 742L。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.49 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.35/3.30 (m+m, 2H), 2.37/1.92 (dd+dd, 2H), 2.24-0.87 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 26H 29NO 3FCl: 計算值457.1820；實驗值：457.1782 (M)。
實例 742M(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯 及 實例 742N(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3524
使用 通用程序 19且使用 實例 742L作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 742M。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.22 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40/3.21 (m+m, 2H), 3.02/2.51 (dd+dd, 2H), 2.46-1.25 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.47/1.05 (m+m, 2H), 0.91 (d, 3H)。HRMS C 26H 31NO 3FCl: 計算值459.1977；實驗值：460.2043 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 742N。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.22 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.98/2.48 (dd+dd, 2H), 2.47-1.31 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.37/1.07 (m+m, 2H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 26H 31NO 3FCl: 計算值459.1977；實驗值：460.2042 (M+H)。
實例 742(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 743(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3526
使用 通用程序 32且使用 實例 742M作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 742。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.25 (dm, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.00/3.89 (dd+dd, 2H), 3.06/2.55 (dd+dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.73/2.60 (m+m, 2H), 2.44-1.27 (m, 12H), 2.13 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.71/1.27 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2777 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 742N作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 743。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.7 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.20 (dm, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.89/3.87 (dd+dd, 2H), 3.05/2.52 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.47-1.35 (m, 12H), 2.21 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.49/1.34 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2780 (M+H)。
實例 744 實例 744A2-溴-6,7-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image3528
使用 通用程序 5且使用4,5-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 744A。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 28 (62), 119 (78), 138 (31), 139 (66), 167 (100), 246 (29, [M+]), 248 (29)。
實例 744B2-溴-6,7-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image3530
使用 通用程序 6且使用 實例 744A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得 實例 744B。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 55 (41), 75 (33), 101 (34), 119 (31), 151 (88), 169 (100), 248 (29, [M+]), 250 (29, [M+])。
實例 744C2-溴-4,5-二氟-1 H-茚
Figure 02_image3532
使用 通用程序 7且使用 實例 744B作為適當茚烷，獲得 實例 744C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30-7.17 (m, 3H), 3.81 (s, 2H)。
實例 744D2''-溴-4'',5''-二氟二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3534
使用 通用程序 8a且使用 實例 744C作為適當茚，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析，使用己烷及EtOAc作為溶離劑分離區位異構體。收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 744D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.51 (dd, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 2.11 (td, 2H), 2.04 (td, 2H), 1.87 (br d, 2H), 1.21 (br d, 2H)。
實例 744E2'-溴-4',5'-二氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3536
使用 通用程序 9且使用 實例 744D作為適當縮酮，獲得 實例 744E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.79 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 2.88/2.50 (m+m, 4H), 2.21/1.62 (m+m, 4H)。HRMS C 14H 11OF 2Br: 計算值311.9961；實驗值：311.9950 (M)。
實例 744F2''-溴-4'',5''-二氟二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image3538
使用 通用程序 14且使用 實例 744E作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 744F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.73 (br, 1H), 8.95/8.40 (s/s, 1H), 7.56/7.49 (dd/dd, 1H), 7.36/7.29 (m/m, 1H), 7.22/7.21 (s/s, 1H), 2.40-1.15 (m, 8H)。
實例 744G4-胺基-2'-溴-4',5'-二氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3540
使用 通用程序 15且使用 實例 744F作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 744G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.85/7.83 (dd/dd, 1H), 7.31/7.23 (m/m, 1H), 7.20/7.16 (s/s, 1H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.20/1.79 (d/d, 2H), 2.06/1.92 (td/td, 2H), 1.11 (d, 2H)。
實例 744H2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-4',5'-二氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3542
使用 通用程序 16且使用 實例 744G作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 744H。LRMS C 21H 17NO 2F 2ClBr: 計算值467；實驗值：468 (M+H)。
實例 744I(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-4',5'-二氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3544
使用 通用程序 17b且使用 實例 744H作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。使非對映異構體懸浮於己烷中且過濾。收集固體物質作為 實例 744I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.52 (dd, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (dm, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.33/2.28 (m+m, 4H), 2.2/1.03 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 19NO 2F 2ClBr: 計算值481.0256；實驗值：482.0325 (M+H)。
實例 744J(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4',5'-二氟-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3546
使用 通用程序 27b且使用 實例 744I作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 744J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.39/4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32/3.29 (dd+dd, 2H), 2.39/2.01 (dd+dd, 2H), 2.38-0.84 (m, 8H), 2.20 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 34H 36NO 4F 2Cl: 計算值595.2301；實驗值：596.2376 (M+H)。
實例 744K(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4',5'-二氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3548
使用 通用程序 28b且使用 實例 744J作為適當PMB衍生物，獲得 實例 744K。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.42 (dd, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.38/1.95 (dm+m, 2H), 2.37-0.86 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 26H 28NO 3F 2Cl: 計算值475.1726；實驗值：476.1794 (M+H)。
實例 744(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4',5'-二氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3550
使用 通用程序 32且使用 實例 744K作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 744。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.90 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.01/3.94 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.75/2.63 (m+m, 2H), 2.51/2.24 (dd+dd, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.42-0.78 (m, 12H), 1.10 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 35H 37N 2O 3F 2Cl: 計算值606.2461；實驗值：607.2543 (M+H)。
實例 745 實例 745A2-溴-7-氯-6-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image3552
使用 通用程序 5且使用4-氯-5-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 745A。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 28 (30), 120 (52), 135 (25), 155 (33), 183 (100), 185 (33), 262 (28, [M+]), 264 (36, [M+])。
實例 745B2-溴-7-氯-6-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image3554
使用 通用程序 6且使用 實例 745A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得 實例 745B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.97 (dd, 1H), 4.72 (ddd, 1H), 3.35/3.21 (m+m, 2H)。HRMS C 9H 7OFClBr: 計算值263.9353；實驗值：263.9354 (M)。
實例 745C2-溴-4-氯-5-氟-1 H-茚
Figure 02_image3556
使用 通用程序 7且使用 實例 745B作為適當茚烷，獲得 實例 745C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.39 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.85 (s, 2H)。
實例 745D2''-溴-4''-氯-5''-氟二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3558
使用 通用程序 8a且使用 實例 745C作為適當茚，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析，使用己烷及EtOAc作為溶離劑分離區位異構體。收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 745D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.68 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.96 (br s, 4H), 2.12 (td, 2H), 2.05 (td, 2H), 1.88 (br d, 2H), 1.23 (br d, 2H)。
實例 745E2'-溴-4'-氯-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3560
使用 通用程序 9且使用 實例 745D作為適當縮酮，獲得 實例 745E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.94 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.88/2.50 (m+m, 4H), 2.21/1.64 (m+m, 4H)。HRMS C 14H 11OFClBr: 計算值327.9666；實驗值：327.9652 (M)。
實例 745F2''-溴-4''-氯-5''-氟二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image3562
使用 通用程序 14且使用 實例 745E作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 745F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.80/10.64 (s, 1H), 8.96/8.42 (s/s, 1H), 7.85/7.63 (dd/dd, 1H), 7.35/7.29 (dd/dd, 1H), 7.17/7.15 (s/s, 1H), 2.35-1.20 (m, 8H)。
實例 745G4-胺基-2'-溴-4'-氯-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3564
使用 通用程序 15且使用 實例 745F作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 745G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.01/7.63 (dd/dd, 1H), 7.35/7.30 (t/t, 1H), 7.17/7.14 (s/s, 1H), 2.66-1.05 (m, 8H)。
實例 745H2'-溴-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3566
使用 通用程序 16且使用 實例 745G作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 745H。LRMS C 21H 17NO 2FCl 2Br：計算值483；實驗值：484 (M+H)。
實例 745I(1 s,4 s)-2'-溴-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3568
使用 通用程序 17b且使用 實例 745H作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。使非對映異構體懸浮於己烷中且過濾，用己烷及冷MeOH洗滌。收集固體物質作為 實例 745I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.33/2.29 (t+d, 4H), 2.20/1.05 (t+d, 4H)。HRMS C 22H 19NO 2FCl 2Br: 計算值496.9960；實驗值：498.0031 (M+H)。
實例 745J(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3570
使用 通用程序 27b且使用 實例 745I作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 745J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.57 (dd, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.39/4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32/3.29 (dd+dd, 2H), 2.40/2.04 (dd+dd, 2H), 2.31/2.21 (t+m, 4H), 2.19 (m, 1H), 2.11/0.9 (t+d, 4H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 34H 36NO 4FCl 2: 計算值611.2006；實驗值：612.2062 (M+H)。
實例 745K(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3572
使用 通用程序 28b且使用 實例 745J作為適當PMB衍生物，獲得 實例 745K。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.58 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.34/3.31 (m+m, 2H), 2.41/1.96 (dd+dd, 2H), 2.39-0.86 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 26H 28NO 3FCl 2: 計算值491.1430；實驗值：492.1505 (M+H)。
實例 745(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3574
使用 通用程序 32且使用 實例 745K作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 745。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.94 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.02/3.95 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.75/2.63 (dd+dd, 2H), 2.57-0.85 (m, 8H), 2.53/2.25 (dd+dd, 2H), 2.49 (m, 1H), 1.78/1.69 (m+m, 2H), 1.58/1.53 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 35H 37N 2O 3FCl 2: 計算值622.2166；實驗值：623.2241 (M+H)。
實例 746及 實例 747 實例 746A(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 746B(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image3576
使用 通用程序19且使用 實例 745K作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm，溶離劑： nPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 746A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.35 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40/3.21 (dt+dt, 2H), 3.06/2.59 (dd+dd, 2H), 2.42-1.02 (m, 8H), 2.19 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.46/1.06 (dd+t, 2H), 0.91 (d, 3H)。HRMS C 26H 30NO 3FCl 2: 計算值493.1587；實驗值：494.1660 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 746B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.34 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.25/3.21 (dt+dt, 2H), 3.02/2.56 (dd+dd, 2H), 2.43-1.04 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.38/1.07 (dd+t, 2H), 0.86 (d, 3H)。HRMS C 26H 30NO 3FCl 2: 計算值493.1587；實驗值：494.1660 (M+H)。
實例 746(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 747(1 r,4 R)-4'-氯-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3578
使用 通用程序 32且使用 實例 746A作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 746。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.02/3.91 (dd+dd, 2H), 3.11/2.64 (d+d, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.75/2.63 (d+m, 2H), 2.42-1.34 (m, 8H), 2.23 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.79/1.69 (m/m, 2H), 1.74/1.28 (m/m, 2H), 1.59/1.50 (m+m, 2H), 1.12 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3FCl 2: 計算值624.2322；實驗值：625.2397 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 746B作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 747。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.09/2.59 (dd+dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.75/2.64 (dm+m, 2H), 2.43-1.41 (m, 8H), 2.27 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.79/1.73 (m+m, 2H), 1.67/1.58 (m+d, 2H), 1.49/1.32 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.96 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3FCl 2: 計算值624.2322；實驗值：625.2403 (M+H)。
實例 748及 實例 749 實例 748A2-溴-6-氯-7-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image3580
使用 通用程序 5且使用6-氯-7-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 748A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.96 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.06 (dd, 1H), 3.87/3.33 (ddd+ddd, 2H)。HRMS C 9H 5OFClBr: 計算值261.9196；實驗值：261.9190 (M)。
實例 748B2-溴-6-氯-7-氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image3582
使用 通用程序 6且使用 實例 748A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得呈單一非對映異構體形式之 實例 748B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.97-4.74 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H)。
實例 748C2-溴-5-氯-4-氟-1 H-茚
Figure 02_image3584
使用 通用程序 7且使用 實例 748B作為適當茚烷，獲得 實例 748C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.85 (s, 2H)。
實例 748D2''-溴-5''-氯-4''-氟二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]及2''-溴-6''-氯-7''-氟二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3586
使用 通用程序 8a且使用 實例 748C作為適當茚，獲得呈區位異構體之混合物形式之 實例 748D。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 28 (28), 42 (23), 86 (100), 99 (31), 372 (6, [M+]), 374 (9, [M+])。
實例 748E2'-溴-5'-氯-4'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3588
使用 通用程序 9且使用 實例 748D作為適當縮酮，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析，使用己烷及EtOAc作為溶離劑分離區位異構體。收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 748E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.80 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.87 (ddd, 2H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.22 (td, 2H), 1.65 (dm, 2H)。
實例 748F2''-溴-5''-氯-4''-氟二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image3590
使用 通用程序 14且使用 實例 748E作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 748F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.85-10.50 (br s, 1H), 8.95/8.41 (s/s, 1H), 7.77-7.42 (m, 2H), 7.21/7.19 (s/s, 1H), 2.40-1.19 (m, 8H)。
實例 748G4-胺基-2'-溴-5'-氯-4'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3592
使用 通用程序 15且使用 實例 748F作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 748G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.87 (d, 1H), 7.45/7.38 (t/t, 1H), 7.17/7.14 (s/s, 1H), 2.62-1.03 (m, 8H)。
實例 748H2'-溴-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3594
使用通 用程序 16且使用 實例 748G作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 748H。LRMS C 21H 17NO 2FCl 2Br: 計算值483；實驗值：484 (M+H)。
實例 748I(1 s,4 s)-2'-溴-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3596
使用 通用程序 17b且使用 實例 748H作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。使非對映異構體懸浮於己烷中且過濾，用己烷洗滌，乾燥。收集固體物質作為 實例 748I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.55 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.33/2.28 (t+d, 4H), 2.21/1.05 (t+d, 4H)。HRMS C 22H 19NO 2FCl 2Br: 計算值496.9960；實驗值：498.0050 (M+H)。
實例 748J(1 r,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3598
使用 通用程序 27b且使用 實例 748I作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 748J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.46 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.21 (dm, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.85 (dm, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.39/4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.33/3.29 (dd+dd, 2H), 2.38/2.01 (dd+dd, 2H), 2.36-0.85 (m, 8H), 2.21 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 34H 36NO 4FCl 2: 計算值611.2006；實驗值：612.2092 (M+H)。
實例 748K(1 r,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3600
使用 通用程序 28b且使用 實例 748J作為適當PMB衍生物，獲得 實例 748K。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.33/3.30 (dd+dd, 2H), 2.39/1.93 (dd+dd, 2H), 2.36-0.85 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 26H 28NO 3FCl 2: 計算值491.1430；實驗值：492.1498 (M+H)。
實例 748L(1 r,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 748M(1 r,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1
Figure 02_image3602
使用 通用程序19且使用 實例 748K作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm，溶離劑： nPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 748L。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.39/3.22 (m+m, 2H), 3.06/2.57 (dd+dd, 2H), 2.43-1.28 (m, 8H), 2.19 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.46/1.05 (m+m, 2H), 0.91 (d, 3H)。HRMS C 26H 30NO 3FCl 2: 計算值493.1587；實驗值：494.1665 (M+H)。
收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 748M。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.03/2.53 (dd+dd, 2H), 2.44-1.31 (m, 8H), 2.18 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.37/1.07 (m+m, 2H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 26H 30NO 3FCl 2: 計算值493.1587；實驗值：494.1659 (M+H)。
實例 748(1 r,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 749(1 r,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-4'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3604
使用 通用程序 32且使用 實例 748L作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 748。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.77 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.89/4.00 (dd+dd, 2H), 3.11/2.61 (dd+dd, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.73/2.59 (dm+m, 2H), 2.41-1.29 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.75/1.65 (m+m, 2H), 1.70/1.28 (m+m, 2H), 1.51/1.45 (m+m, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3FCl 2: 計算值624.2322；實驗值：625.2388 (M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 748M作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 749。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.77 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.27 (br s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.10/2.58 (m+m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.75/2.65 (m+m, 2H), 2.43-1.39 (m, 12H), 2.27 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.47/1.32 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 0.98 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3FCl 2: 計算值624.2322；實驗值：625.2387 (M+H)。
實例 750 實例 750A2-溴-6,7-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image3606
使用 通用程序 5且使用6,7-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 750A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.98 (d, 1H), 7.58 (dm, 1H), 5.07 (dd, 1H), 3.83/3.29 (dd+dd, 2H)。HRMS C 9H 5N 2OCl 2Br: 計算值277.8901；實驗值：277.8896 (M)。
實例 750B2-溴-6,7-二氯-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image3608
使用 通用程序 6且使用 實例 745A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得呈單一非對映異構體形式之 實例 750B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H)。
實例 750C2-溴-4,5-二氯-1 H-茚
Figure 02_image3610
使用 通用程序 7且使用 實例 750B作為適當茚烷，獲得 實例 750C。
實例 750D2''-溴-4'',5''-二氯二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]及2''-溴-6'',7''-di氯二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3612
使用 通用程序 8a且使用 實例 745C作為適當茚，獲得呈區位異構體之混合物形式之 實例 750D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.55 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.05 (td, 2H), 2.54 (td, 2H), 1.72 (dm, 2H), 1.41 (dm, 2H)。
實例 750E2'-溴-4',5'-二氯螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3614
使用 通用程序 9且使用 實例 750D作為適當縮酮，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析，使用己烷及EtOAc作為溶離劑分離區位異構體。收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 750E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93 (d, 1H), 7.47 (d 1H), 7.20 (s, 1H), 2.86 (ddd, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.22 (td, 2H), 1.67 (dm, 2H)。
實例 750F2''-溴-4'',5''-二氯二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image3616
使用 通用程序 14且使用 實例 750E作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 750F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.80/10.64 (s, 1H), 8.95/8.43 (s/s, 1H), 7.85/7.63 (d/d, 1H), 7.57/7.51 (d/d, 1H), 7.16/7.14 (s/s, 1H), 2.40-1.18 (m, 8H)。
實例 750G4-胺基-2'-溴-4',5'-二氯螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3618
使用 通用程序 15且使用 實例 750F作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 750G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.98 (d, 1H), 7.51/7.44 (d/d, 1H), 7.13/7.09 (s/s, 1H), 2.60-2.43 (m, 2H), 2.22/1.79 (d, 2H), 2.08/1.91 (td, 2H), 1.14 (d, 2H)。
實例 750H2'-溴-4',5'-二氯-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3620
使用通 用程序 16且使用 實例 750G作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 750H。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.61-7.56 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.17/7.12 (t, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.88/6.83 (dm/dm, 1H), 6.79/6.76 (t/t, 1H), 6.66/6.64 (dd/dd, 1H), 2.86-1.15 (m, 8H)。
實例 750I(1 s,4 s)-2'-溴-4',5'-二氯-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3622
使用 通用程序 17b且使用 實例 750H作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。使非對映異構體懸浮於己烷中且過濾，用己烷洗滌。收集固體物質作為 實例 750I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.67 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 2.20/1.06 (t+d, 4H)。HRMS C 22H 19NO 2Cl 3Br: 計算值512.9665；實驗值：513.9729 (M+H)。
實例 750J(1 r,4 R)-4',5'-二氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3624
使用 通用程序 27b且使用 實例 750I作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 750J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21 (dm, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.85 (dm, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.40/4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.33/3.29 (dd+dd, 2H), 2.45-0.87 (m, 8H), 2.40/2.04 (dd+dd, 2H), 2.20 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 34H 36NO 4Cl 3: 計算值627.1710；實驗值：628.1777 (M+H)。
實例 750K(1 r,4 R)-4',5'-二氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3626
使用 通用程序 28b且使用 實例 750J作為適當PMB衍生物，獲得 實例 750K。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.58 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.33/3.30 (dd+dd, 2H), 2.40/1.95 (dd+dd, 2H), 2.37-0.87 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 26H 28NO 3Cl 3: 計算值507.1135；實驗值：508.1195 (M+H)。
實例 750(1 r,4 R)-4',5'-二氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3628
使用 通用程序 32且使用 實例 750K作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 750。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.95 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.01/3.95 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.75/2.63 (m+m, 2H), 2.53/2.25 (dd+dd, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.34-0.86 (m, 8H), 1.78/1.70 (m+m, 2H), 1.59/1.53 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 35H 37N 2O 3Cl 3: 計算值638.1870；實驗值：639.1940 (M+H)。
實例 751及 實例 752 實例 751A(1 r,4 R)-4',5'-二氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 751B(1 r,4 R)-4',5'-二氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯。非對映異構體2
Figure 02_image3630
使用 通用程序 19且使用 實例 750K作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm，溶離劑： nPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 751A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40/3.21 (m+m, 2H), 3.07/2.61 (dd+dd, 2H), 2.43-1.28 (m, 8H), 2.19 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.45/1.05 (m+td, 2H), 0.91 (d, 3H)。HRMS C 26H 30NO 3Cl 3: 計算值509.1291；實驗值：510.1353 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 751B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.24/3.2 (dd+dd, 2H), 3.04/2.57 (dd+dd, 2H), 2.44-1.32 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.37/1.07 (m+m, 2H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 26H 30NO 3Cl 3: 計算值509.1291；實驗值：510.1352 (M+H)。
實例 751(1 r,4 R)-4',5'-二氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 752(1 r,4 R)-4',5'-二氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3632
使用 通用程序 32且使用 實例 751A作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 751。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.83 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.00/3.90 (dd+dd, 2H), 3.11/2.65 (dd+dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.73/2.61 (m+m, 2H), 2.39-1.30 (m, 12H), 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.70/1.28 (m+m, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3Cl 3: 計算值640.2026；實驗值：641.2105(M+H)。
使用 通用程序 32且使用 實例 751B作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 752。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.77 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.24 (br s, 1H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.11/2.63 (dd+dd, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.75/2.64 (m+m, 2H), 2.46-1.42 (m, 12H), 2.29 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.48/1.31 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3Cl 3: 計算值640.2026；實驗值：641.2096 (M+H)。
實例 753 實例 753A(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3634
使用 通用程序 17a且使用 實例 141(330 mg，0.74 mmol，1 eq)作為適當的胺基酸，分離出呈白色粉末之 實例 753A(290 mg，0.63 mmol，85%)。LRMS C 23H 23BrClNO 2: 計算值459；實驗值：460 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56-7.50 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 4H), 6.64-6.58 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 5H), 2.31-2.14 (m, 4H), 1.03-0.95 (m, 2H)。
實例 753B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-4'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3636
使用 通用程序 27a且使用 實例 753A(290 mg，0.63 mmol，1 eq)作為適當的2-溴-茚及 製劑 3d(1.98 mL，0.57 M，1.13 mmol，1.8 eq)作為適當的鋅試劑，獲得呈無色玻璃狀物之 實例 753B(280 mg，0.49 mmol，78%)。LRMS C 35H 40ClNO 4: 計算值573；實驗值：574 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50-7.44 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 2H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 6H), 2.25-1.94 (m, 6H), 0.95 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.90-0.81 (m, 2H)。
實例 753C(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3638
使用 通用程序 28b且使用 實例 753B(280 mg，0.49 mmol，1 eq)作為適當PMB衍生物，獲得呈無色膠狀物之 實例 753C(210 mg，0.46 mmol，95%)。LRMS C 27H 32ClNO 3: 計算值453；實驗值：454 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.47 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 6.51-6.45 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 6H), 2.25-1.87 (m, 6H), 0.95-0.80 (m, 5H)。
實例 753D(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3640
使用 通用程序 30a且使用 實例 753C(210 mg，0.46 mmol，1 eq)作為適當茚及 製劑 2a1(151 mg，0.93 mmol，2 eq)作為適當醇，獲得呈無色膠狀物之 實例 753D(139 mg，0.23 mmol，50%)，其不經進一步純化即直接用於後續步驟中。LRMS C 37H 43ClN 2O 3: 計算值598；實驗值：599 (M+H)。
實例 753(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3642
使用 通用程序 33b且使用 實例 753D(138 mg，0.23 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈乳白色粉末之 實例 753(34.4 mg，0.06 mmol，26%)。LRMS C 36H 41ClN 2O 3: 計算值584；實驗值：585 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.84 (br s, 1H), 8.14 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 6.59-6.51 (m, 2H), 6.32 (br s, 1H), 4.03 (dd, J= 9.6, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J= 9.4, 4.8 Hz, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.52-2.29 (m, 7H), 2.27-2.01 (m, 5H), 1.88-1.66 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 6H), 0.92-0.77 (m, 2H)。
實例 754及 實例 755 實例 754A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 755A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image3644
使用 通用程序 19且使用 實例 753C(1.64 g，3.61 mmol，1 eq)作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用5 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑將其純化且分離。收集較早溶離之非對映異構體作為呈白色粉末之 實例 754A(278 mg，0.61 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.19 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.25/3.21 (m+m, 2H), 2.88/2.38 (dd+dd, 2H), 2.50-1.22 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.37/1.08 (m+m, 2H), 0.86 (d, 3H)。HRMS C 27H 34ClNO 3: 計算值455.2227；實驗值：456.2298 (M+H)。
收集較早溶離之非對映異構體作為呈白色粉末之 實例 755A(294 mg，0.64 mmol)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.20 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.38 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43/3.20 (m+m, 2H), 2.91/2.42 (dd+dd, 2H), 2.50-1.17 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.46/1.04 (m+m, 2H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 27H 34ClNO 3: 計算值455.2227；實驗值：456.2292 (M+H)。
實例 754B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 755B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image3646
使用 通用程序 30a且使用 實例 754A(200 mg，0.44 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 製劑 2a1(143 mg，0.88 mmol，2 eq)作為適當醇，獲得呈白色粉末之 實例 754B(187 mg，0.31 mmol，71%)。LRMS C 37H 45ClN 2O 3: 計算值600；實驗值：601 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.60-6.53 (m, 2H), 6.47-6.42 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.95 (dd, J= 15.7, 7.2 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 2H), 2.23-1.95 (m, 7H), 1.95-1.42 (m, 9H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.06 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
使用 通用程序 30a且使用 實例 755A(200 mg，0.44 mmol，1 eq)作為適當茚烷及 製劑 2a1(143 mg，0.88 mmol，2 eq)作為適當醇，獲得呈白色粉末之 實例 755B(199 mg，0.33 mmol，75%)。LRMS C 37H 45ClN 2O 3: 計算值600；實驗值：601 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.79 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.02 (dd, J= 9.6, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.51-2.37 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.95-1.61 (m, 6H), 1.58-1.34 (m, 3H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 754(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 755(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3648
使用 通用程序 33b且使用 實例 754B(187 mg，0.31 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之 實例 754(123 mg，0.21 mmol，67%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.91/3.87 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.94/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.5-1.31 (m, 12H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.49/1.34 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 3Cl: 計算值586.2962；實驗值：587.3027 (M+H)。
使用 通用程序 33b且使用 實例 755B(199 mg，0.33 mmol，1 eq)作為適當的酯，獲得呈白色粉末之 實例 755(116 mg，0.2 mmol，60%)。LRMS C 36H 43ClN 2O 3: 計算值586；實驗值：587 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.75 (br s, 1H), 8.14 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.58-6.47 (m, 2H), 6.17 (br s, 1H), 4.02 (dd, J= 9.7, 4.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 9.6, 5.3 Hz, 1H), 3.07-2.91 (m, 2H), 2.79-2.36 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 4H), 1.94-1.60 (m, 6H), 1.59-1.22 (m, 5H), 1.12 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 756 實例 756A(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-4'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3650
向 實例 753A(646 mg，1.4 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (0.97 mL，7.01 mmol，5 eq)及DMAP (9 mg，0.07 mmol，0.05 eq)，然後添加TFAA (1.95 mL，14.02 mmol，10 eq)且在室溫下攪拌混合物48 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 13g RediSep管柱)，用10至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈黃色泡沫之 實例 756A(552 mg，0.99 mmol，71%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.84-7.79 (m, 1H), 7.73-7.60 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.54-2.23 (m, 7H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.60-1.35 (m, 3H)。
實例 756B(1 s,4 s)-6'-乙醯基-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-4'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3652
使用 通用程序 23且使用 實例 756A(477 mg，0.86 mmol，1 eq)作為適當的茚，獲得呈白色固體之 實例 756B(499 mg，0.83 mmol，97%)。LRMS C 27H 24BrClF 3NO 4: 計算值597；實驗值：598 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.95-7.91 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64-2.48 (m, 4H), 2.48-2.37 (m, 5H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 3H)。
實例 756C(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3654
使用 通用程序 27a且使用 實例 756B(499 mg，0.99 mmol，1 eq)作為適當的2-溴-茚及 製劑 3d(3.13 mL，0.57 M，1.78 mmol，1.8 eq)作為適當的鋅試劑，得到中間物，其根據 通用程序 28b處理，得到呈黃色膠狀物之 實例 756C(73.9 mg，0.12 mmol，18%)。LRMS C 31H 33ClF 3NO 5: 計算值591；實驗值：592 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.03-7.98 (m, 1H), 7.95-7.91/7.91-7.87 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 3H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44-3.26 (m, 2H), 2.76-2.10 (m, 11H), 2.06-1.59 (m, 3H), 1.58-1.37 (m, 1H), 1.28-0.96 (m, 2H), 0.95-0.86 (m, 3H)。
實例 756(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3656
使用 通用程序 30a且使 用實例 756C(73.9 mg，0.12 mmol，1 eq)作為適當茚及 製劑 2a1(41 mg，0.25 mmol，2 eq)作為適當醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到呈白色粉末之 實例 756(41.6 mg，0.07 mmol，55%)。LRMS C 38H 43ClN 2O 4: 計算值626；實驗值：627 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 8.39 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.21-7.06 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.62-6.52 (m, 2H), 6.40 (br s, 1H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.64-2.35 (m, 10H), 2.35-2.15 (m, 4H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.18-1.10 (m, 6H), 1.00-0.83 (m, 2H)。
實例 757及 實例 758 實例 757A(1r,4r)-4-[N-(3-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺基]-2'-[(2R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4'-甲基-6'-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3658
向 實例 756C(500 mg，0.84 mmol，1 eq)於甲苯(13 mL)中之溶液中添加乙二醇(0.47 mL，8.45 mmol，10 eq)及PPTS (17 mg，0.07 mmol，0.08 eq)，然後添加4Å分子篩，且使反應物回流5 h。使反應物冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。有機相經乾燥(MgSO 4)，過濾且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，Silica 24g RediSep™濾筒)，用0至60% EtOAc/己烷之梯度溶離純化，得到呈無色玻璃狀物之 實例 757A(433 mg，0.68 mmol，81%)。LRMS C 33H 37NO 6F 3Cl: 計算值635；實驗值：636 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.92-7.84 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54-6.47 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.45-3.23 (m, 2H), 2.71-2.07 (m, 8H), 2.03-1.36 (m, 7H), 1.26-0.97 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 3H)。
實例 757B(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3660
及 實例 757C(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3662
使用 通用程序 19且使用 實例 757A作為適當的茚，觀測到酮之部分還原。獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 757B及 實例 757C。
實例 757D(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3664
使用 通用程序 30a且使用 實例 757B作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，分離出非對映異構體之混合物，即呈白色泡沫之 實例757D (145 mg，0.2 mmol，29%)。LRMS C 41H 46N 2O 5F 3Cl: 計算值738；實驗值：739 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.30-8.09 (m, 1H), 7.83-7.05 (m, 6H), 6.94-6.68 (m, 1H), 4.15-3.64 (m, 5H), 3.09-1.36 (m, 24H), 1.34-0.71 (m, 9H)。
實例 757E(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 758A(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image3666
使用 通用程序 33a且使用 實例 757D作為適當酯，獲得中間物，其如 通用程序 17a中所描述處理，得到非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：ID，100×500 mm，20 µm。溶離劑：10:90 DCM/EtOH + 0.05% DEA。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 757E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.91/3.87 (dd+dd, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.02/2.49 (dd+dd, 2H), 2.75/2.65 (m+m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.54-1.18 (m, 15H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。HRMS C 39H 47N 2O 4Cl: 計算值642.3224；實驗值：643.3279 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 758A。HRMS C 39H 47N 2O 4Cl: 計算值642.3224；實驗值：643.3287 (M+H)。
實例 757(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 758(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3668
使用 通用程序 33a且使用 實例 757E作為適當酯，獲得 實例 757。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.25 (br, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.01/2.49 (dd+dd, 2H), 2.76/2.64 (dm+m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52-1.4 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.85-1.62 (m, 2H), 1.65/1.58 (m+d, 2H), 1.46/1.35 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。HRMS C 38H 45N 2O 4Cl: 計算值628.3068；實驗值：629.3132 (M+H)。
使用 通用程序 33a且將 實例 758A用作適當的酯，獲得 實例 758。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.15 (br, 1H), 4.02/3.89 (dd+dd, 2H), 3.03/2.54 (dd+dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.73/2.60 (dm+m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.48-1.31 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.76/1.65 (m+m, 2H), 1.72/1.25 (m+m, 2H), 1.52/1.47 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 38H 45N 2O 4Cl: 計算值628.3068；實驗值：629.3150 (M+H)。
實例 759及 實例 760 實例 759A(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3670
使用 通用程序 17a且使用 實例 756(214 mg，0.34 mmol，1 eq)作為適當胺基酸，獲得呈黃色膠狀物之 實例 759A(198.6 mg，0.31 mmol，91%)。LRMS C 39H 45N 2O 4Cl: 計算值640；實驗值：641 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65-6.58 (m, 2H), 6.50-6.43 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.70-2.38 (m, 11H), 2.32-2.05 (m, 5H), 1.88-1.49 (m, 4H), 1.15-1.09 (m, 6H), 0.99-0.83 (m, 2H)。
實例 759B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 760A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image3672
使用 通用程序 36且使用 實例 759A(198.6 mg，0.31 mmol，1 eq)作為適當乙醯基衍生物，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm。溶離劑：20:80 iPrOH/庚烷 + 0.05% DEA。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 759B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.68 (q, 1H), 4.01/3.94 (dd+dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.75/2.64 (m+m, 2H), 2.52-0.78 (m, 15H), 2.31 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 39H 47N 2O 4Cl: 計算值642.3224；實驗值：643.3309 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 760A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.68 (q, 1H), 4.02/3.94 (dd+dd, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.76/2.63 (m+m, 2H), 2.52-0.78 (m, 15H), 2.31 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.11 (d, 3H)。HRMS C 39H 47N 2O 4Cl: 計算值642.3224；實驗值：643.3296 (M+H)。
實例 759(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 760(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image3674
使用 通用程序 33a且將 實例 759B用作適當的酯，獲得 實例 759。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.7 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.02/3.94 (dd+dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.75/2.63 (m+m, 2H), 2.50-0.73 (m, 12H), 2.47/2.19 (dd+dd, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.11 (d, 3H)。HRMS C 38H 45N 2O 4Cl: 計算值628.3068；實驗值：629.3133 (M+H)。
使用 通用程序 33a且將 實例 760A用作適當的酯，獲得 實例 760。HRMS C 38H 45N 2O 4Cl: 計算值628.3068；實驗值：629.3144 (M+H)。
實例 761(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-4'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3676
使用 通用程序 30a且使用 實例 757C作為適當茚烷及 製劑 2a1(68.5 mg，0.42 mmol，2 eq)作為適當醇，獲得中間物，其根據 通用程序 33b水解，得到非對映異構體之混合物，即分離為白色粉末 之實例 761(7.6 mg，0.01 mmol，5%) LRMS C 38H 47ClN 2O 4: 計算值630；實驗值：631 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.09-8.04 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.80-6.66 (m, 1H), 6.65-6.51 (m, 3H), 5.64-5.49 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 3.46-3.14 (m, 3H), 2.92-2.28 (m, 5H), 2.22-2.15 (m, 3H), 2.15-1.17 (m, 20H), 1.12-0.99 (m, 1H), 0.95-0.81 (m, 3H)。
實例 762 實例 762A2'-溴-7'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3678
使用 通用程序 9且使用 實例 742D作為適當縮酮，獲得 實例 762A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.96 (m, 2H)。
實例 762B2''-溴-7''-氟二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image3680
使用 通用程序 14且使用 實例 762A作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 762B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.57 (br s, 1H), 8.54/8.22 (s/s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20/7.19 (d/d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.04/7.02 (dd/dd, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 2H)。
實例 762C4-胺基-2'-溴-7'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3682
使用 通用程序 15且使用 實例 762B作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 762C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.29 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04/7.03 (d/d, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.97-1.63 (m, 2H)。
實例 762D2'-溴-7'-氟-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3684
使用 通用程序 16且使用 實例 762C作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 762D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20/7.15 (d/d, 1H), 7.11-6.95 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.34 (br s, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.31-2.10 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.31 (m, 1H)。
實例 762E(1 s,4 s)-2'-溴-7'-氟-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3686
使用 通用程序 17b且使用 實例 762D作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：(R, R) WHELK-01，50×500 mm，10 µm，溶離劑：DCM/ iPrOH/庚烷。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 762E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32 (m, 1H), 7.20 (dm, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.46/2.26 (m+m, 4H), 2.19/1.29 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 20NO 2FClBr: 計算值463.0350；實驗值：464.0422 (M+H)。
實例 762F(1 r,4 R)-7'-氟-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3688
使用 通用程序 27b且使用 實例 762E作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 762F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.39+4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.33+3.28 (dd+dd, 2H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.20-1.97 (m, 6H), 1.09 (br d, 2H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 34H 37NO 4FCl: 計算值577.2395；實驗值：578.2463 (M+H)。
實例 762G(1 r,4 R)-7'-氟-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3690
使用 通用程序 28b且使用 實例 762F作為適當PMB衍生物，獲得 實例 762G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23 (m, 1H), 7.11 (dm, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.34/3.29 (m+m, 2H), 2.45/2.15 (m+m, 4H), 2.39/1.94 (m+m, 2H), 2.09/1.11 (m+m, 4H), 1.95 (m, 1H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 26H 29NO 3FCl: 計算值457.1820；實驗值：458.1899 (M+H)。
實例 762H(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3692
使用 通用程序 19且使用 實例 762G作為適當的茚烷，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 762H。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.16 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.02/2.58 (dd+dd, 2H), 2.29-1.63 (m, 8H), 2.27 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.24/1.07 (td+td, 2H), 0.88 (d, 3H)。HRMS C 26H 31NO 3FCl: 計算值459.1977；實驗值：460.2052 (M+H)。
實例 762(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3694
使用 通用程序 32且使用 實例 762H作為適當茚烷及 製劑 2a2作為適當醇，獲得 實例 762。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.53 (br d, 1H), 6.18 (br s, 1H), 3.90/3.77 (dd+dd, 2H), 3.09/2.64 (dd+dd, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.75/2.62 (dm+m, 2H), 2.55-1.55 (m, 8H), 2.38 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.79/1.72 (m+m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.41-1.21 (m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2774 (M+H)。
實例 763(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3696
使用 通用程序 32且使用 實例 762H作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 763。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.02 (dm, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.08/2.62 (dd+dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.74/2.64 (m+m, 2H), 2.56-1.49 (m, 12H), 2.36 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.38/1.32 (m+m, 2H), 1.07 (d, 3H), 0.95 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2765 (M+H)。
實例 765(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3698
使用 通用程序 32且使用 實例 735D作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 765。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.74 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.98/2.50 (dd+dd, 2H), 2.82-1.32 (m, 14H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.48/1.33 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2791 (M+H)。
實例 766(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3700
使用 通用程序 32且使用 實例 735E作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 766。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.16 (br s, 1H), 4.00/3.87 (dd+dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.98/2.56 (dd+dd, 2H), 2.78-1.17 (m, 17H), 2.13 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2777 (M+H)。
實例 767 實例 767A(1 r,4 R)-2'-[(2 R)-3-{[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-甲基丙基]-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3702
使用 通用程序 27b且使用 實例 737A作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3b作為適當的Zn試劑，獲得 實例 767A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.62-7.34 (m, 10H), 7.60 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.34 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.58/3.54 (dd+dd, 2H), 2.43-0.73 (m, 11H), 0.98 (d, 3H), 0.96 (s, 9H)。
實例 767B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3704
使用 通用程序 29且使用 實例 767A作為適當的矽烷基衍生物，獲得 實例 767B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.43-0.78 (m, 11H), 0.89 (d, 3H)。HRMS C 26H 29NO 3FCl: 計算值457.1820；實驗值：458.1895 (M+H)。
實例 767(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3706
使用 通用程序 32且使用 實例 767B作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 767。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.94 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (m, 3H), 6.32 (br s, 1H), 4.02/3.93 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.75/2.63 (m+m, 2H), 2.47/2.21 (dd+dd, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.42-0.74 (m, 12H), 1.11 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 35H 38N 2O 3FCl: 計算值588.2555；實驗值：589.2641 (M+H)。
實例 768(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3708
使用 通用程序 32且使用 實例 737D作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 768。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.23 (br s, 1H), 3.89/3.86 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.01/2.53 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.46-1.30 (m, 12H), 2.17 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.48/1.33 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2774 (M+H)。
實例 769(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3710
使用 通用程序 32且使用 實例 737E為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 769。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.13 (br s, 1H), 4.00/3.87 (dd+dd, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.01/2.59 (dd+dd, 2H), 2.73/2.60 (m+m, 2H), 2.46-1.22 (m, 12H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.70/1.25 (m+m, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3FCl: 計算值590.2712；實驗值：591.2780 (M+H)。
實例 770 實例 770A(5 R,8 R)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3712
向冷卻至0℃之 實例 771C(490 mg，2.73 mmol，1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.36 mL，8.2 mmol，3 eq)及DMAP (33 mg，0.27 mmol，0.1 eq)，然後逐滴添加TBDMS-OTf (1.13 mL，4.92 mmol，1.8 eq)，且在室溫下攪拌混合物5 h。再添加TBDMS-OTf (0.5 mL，2.18 mmol，0.8 eq)且隨後攪拌混合物18 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。分離各層，且有機層經乾燥(PTFE相分離器)且減壓濃縮。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，24g RediSep矽膠濾筒)，用0至14% MeOH/DCM之梯度溶離來純化粗產物，獲得呈乳白色蠟狀物之 實例 770A(471 mg，1.6 mmol，59%)。LRMS C 16H 26ClNOSi: 計算值293；實驗值：294 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.80-10.67 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 5.98 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.14 (s,3H)。
實例 770B(1 r,4 R)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3714
使用 通用程序 30a且使用 實例 767B作為適當茚及 實例 770A作為適當醇，獲得 實例 770B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.24 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.03/3.97 (dd+dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.48-0.89 (m, 15H), 1.10 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.15/-0.08 (s+s, 6H)。
實例 770C(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3716
使用 通用程序 29且使用 實例 770B作為適當的矽烷基衍生物，獲得 實例 770C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.25 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.05/3.95 (dd+dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.55-0.78 (m, 15H), 1.10 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 36H 40N 2O 4FCl: 計算值618.2661；實驗值：619.2718 (M+H)。
實例 770(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3718
使用 通用程序 33a且使用 實例 770C作為適當酯，獲得 實例 770。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.24 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.08 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.05/3.93 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.48/2.22 (m+m, 2H), 2.44-0.70 (m, 12H), 2.43 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.11 (d, 3H)。HRMS C 35H 38N 2O 4FCl: 計算值604.2504；實驗值：605.2577 (M+H)。
實例 771 實例 771A(5 R,8 R)-4-氯-5-甲基-8-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3720
向冷卻至0℃之 實例 692E(850 mg，4.3 mmol，1 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.14 mL，12.9 mmol，3 eq)，隨後添加TIPSOTf (2.29 mL，8.6 mmol，2 eq)且在N 2下在室溫攪拌混合物2 h。添加NH 4Cl飽和水溶液且將其用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep濾筒)，用0至8% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化粗產物，得到呈無色油狀物之 實例 771A(1.51 g，4.27 mmol，99%)。LRMS C 19H 32ClNOSi: 計算值353；實驗值：354 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.37 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.18 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.16-0.94 (m, 21H)。
實例 771B(5 R,8 R)-5-甲基-8-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3722
及 實例 771C(5 R,8 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4,8-二醇
Figure 02_image3724
將 實例 771A(1.51 g，4.27 mmol，1 eq)及K 2CO 3(1.77 g，12.8 mmol，3 eq)合併於DMF (19 mL)及水(1.9 mL)中。用N 2對混合物充氣且接著添加赫爾曼催化劑(80 mg，85.31，µmol，0.02 eq)及 tBuXPhos (145 mg，0.34 mmol，0.08 eq)，且在N 2下在110℃加熱混合物12 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用3:1 DCM/IPA (3:1)洗滌。隨後，將其減壓濃縮且用DCM濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體且乾燥，得到呈白色粉末之 實例 771C(300 mg，1.67 mmol，39%)。LRMS C 10H 13NO 2: 計算值179；實驗值：180 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
真空濃縮濾液且藉由自動急驟層析(Combiflash Rf，Silica 24g RediSep濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈無色玻璃狀物之 實例 771B(506 mg，1.51 mmol，35%)。LRMS C 19H 33NO 2Si: 計算值335；實驗值：336 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.72-10.55 (br m, 1H), 7.64-7.57 (br m, 1H), 6.07-5.91 (br m, 1H), 4.72-4.56 (br m, 1H), 2.95-2.77 (br m, 1H), 2.13-1.92 (br m, 2H), 1.83-1.65 (br m, 1H), 1.49 -1.34 (br m, 1H), 1.28-0.92 (m, 24H)。
實例 771D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R,8 R)-5-甲基-8-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3726
使用 通用程序 30a且使用 實例 737D作為適當茚烷及 實例 771B作為適當醇，獲得 實例 771D。LRMS C 45H 62N 2O 4FClSi: 計算值776.4；實驗值：777.4 (M+H)。
實例 771E(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3728
使用 通用程序 29且使用 實例 771D作為適當的矽烷基衍生物，獲得 實例 771E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.25 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.44 (q, 1H), 3.92/3.87 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.01/2.55 (dd+dd, 2H), 2.46-1.28 (m, 8H), 2.18 (m, 1H), 2.06/1.38 (m+m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.94/1.72 (m+m, 2H), 1.48/1.34 (dd+dd, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。
實例 771(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3730
使用 通用程序 33a且將 實例 771E用作適當的酯，獲得 實例 771。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97 (td, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.44 (q, 1H), 3.92/3.86 (dd+dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.01/2.55 (dd+dd, 2H), 2.44-1.34 (m, 8H), 2.18 (m, 1H), 2.06/1.38 (m+m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.94/1.72 (m+m, 2H), 1.48/1.34 (dd+t, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 4FCl: 計算值606.2661；實驗值：607.2730 (M+H)。
實例 772 實例 772A(5 R,8 R)-4-氯-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉
Figure 02_image3732
實例 772A係如 實例 689A處所描述，使用 實例 692D代替 實例 673E而合成。
實例 772B(5 R,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image3734
將 實例 772A(670 mg，3.36 mmol，1 eq)及K 2CO 3(1.39 g，10.1 mmol，3 eq)合併於DMF (9 mL)及水(0.9 mL)中。添加 tBuXPhos (114 mg，0.27 mmol，0.08 eq)及赫爾曼催化劑(63 mg，67.1 µmol，0.02 eq)，且用N 2對混合物充氣並在115℃加熱18 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用10% DCM/MeOH洗滌，隨後真空濃縮濾液。使殘餘物分配於DCM與2 M HCl水溶液之間，且丟棄有機相。用固體NaHCO 3將水相調節至pH 8且充滿固體NaCl。用DCM/ iPrOH (4:1)萃取混合物。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮，得到分離為灰白色粉末之 實例 772B(545 mg，3.01 mmol，90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm; 11.56 (br s, 1H), 7.80-7.61 (br m, 1H), 6.30-6.04 (br m, 1H), 5.45-5.28 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。HRMS C 10H 12FNO: 計算值181.0903；實驗值：182.0978 (M+H)。
實例 772(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3736
使用 通用程序 32且使用 實例 767B作為適當茚及 實例 772B作為適當醇，獲得 實例 772。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.85 (br s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (td, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.36 (dt, 1H), 4.08/3.99 (dd+dd, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.50/2.23 (dd+dd, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.40-0.81 (m, 10H), 1.89/1.46 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 35H 37N 2O 3F 2Cl: 計算值606.2461；實驗值：607.2531 (M+H)。
實例 773(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-5'-氟-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3738
使用 通用程序 32且使用 實例 737D作為適當茚烷及 實例 658G作為適當醇，獲得 實例 773。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.97 (td, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.25 (br s, 1H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.01/2.54 (dd+dd, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.46-1.29 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 2.02/1.50 (tm+d, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.86/1.43 (tm+d, 2H), 1.48-1.34 (m+m, 2H), 1.18 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 36H 42N 2O 3FCl: 計算值604.2868；實驗值：605.2937 (M+H)。
實例 774 實例 774A2-溴-5,6-二氟-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image3740
將5,6-二氟-1 H-茚(13.77 g，90.5 mmol)溶解於DMSO (140 mL)及水(14 mL)中，接著冷卻至5℃。經30 min分批添加NBS (17.71 g，99.55 mmol)。在5℃攪拌懸浮液1 h，隨後使其升溫至室溫。將水(500 mL)添加至懸浮液且用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。用冷MeOH濕磨產物，過濾，且乾燥固體物質，獲得 實例 774A。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 55 (38), 101 (23), 119 (22), 151 (55), 169 (100), 248 (21, [M+]), 250 (21, [M+])。
實例 774B2-溴-5,6-二氟-1 H-茚
Figure 02_image3742
使用 通用程序 7且使用 實例 774A作為適當茚烷，獲得 實例 774B。MS (EI, 70 eV) m/z (%相對強度，[離子]): 50 (4), 75 (22), 101 (5), 125 (5), 151 (100), 230 (15, [M+]), 252 (15, [M+])。
實例 774C2''-溴-5'',6''-二氟二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3744
使用 通用程序 8a且使用 實例 774B作為適當茚，獲得 實例 774C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.95 (s, 4H), 2.10 (td, 2H), 2.05 (td, 2H), 1.87 (br d, 2H), 1.20 (br d, 2H)。
實例 774D2'-溴-5',6'-二氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3746
使用 通用程序 9且使用 實例 774C作為適當縮酮，獲得 實例 774D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12 (dd, 1H), 7.46 (dd 1H), 7.07 (s, 1H), 2.91 (ddd, 2H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.19 (td, 2H), 1.62 (dm, 2H)。
實例 774E2''-溴-5'',6''-二氟二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image3748
使用 通用程序 14且使用 實例 774D作為適當酮，獲得非對映異構體之混合物。將EtOAc添加至產物中且使其回流30 min，隨後過濾。減壓濃縮濾液，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 774E。LRMS C 16H 13N 2O 2F 2ClBr: 計算值382.0；實驗值：380.9 (M-H)。
實例 774F4-胺基-2'-溴-5',6'-二氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3750
使用 通用程序 15且使用 實例 774E作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 774F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.08 (dd, 1H), 7.43 (dd 1H), 7.00 (s, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.09 (td, 2H), 1.76 (d, 2H), 1.04 (d, 2H)。
實例 774G2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3752
使用 通用程序 16且使用 實例 774E作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 774G。LRMS C 21H 17NO 2F 2ClBr: 計算值467；實驗值：468 (M+H)。
實例 774H(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3754
使用 通用程序 17b且使用 實例 774G作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。添加DCM及己烷且過濾所形成之沈澱物，獲得 實例 774H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.71 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.38-2.23 (m, 4H), 2.19/1.00 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 19NO 2F 2ClBr: 計算值481.0256；實驗值：482.0319 (M+H)。
實例 774I(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二氟-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3756
使用 通用程序 27b且使用 實例 774H作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 774I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.58 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.41 (m, 2H), 4.39/4.36 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.32/3.27 (dd+dd, 2H), 2.34/1.98 (dd+dd, 2H), 2.33-0.84 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 34H 36NO 4F 2Cl: 計算值595.2301；實驗值：596.2371 (M+H)。
實例 774J(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3758
使用 通用程序 28b且使用 實例 774I為適當PMB衍生物，獲得 實例 774J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.58 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32/3.29 (m+m, 2H), 2.35/1.90 (m+m, 2H), 2.31/2.21 (m+m, 4H), 2.10/0.88 (m+m, 4H), 1.94 (m, 1H), 0.88 (d, 3H)。HRMS C 26H 28NO 3F 2Cl: 計算值475.1726；實驗值：476.1790 (M+H)。
實例 774(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3760
使用 通用程序 32且使用 實例 774J作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 774。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 4.02/3.93 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.75/2.63 (dd+dd, 2H), 2.48/2.21 (dd+dd, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.34-0.82 (m, 8H), 1.79/1.69 (m+m, 2H), 1.59/1.54 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 35H 37N 2O 3F 2Cl: 計算值606.2461；實驗值：607.2528 (M+H)。
實例 775及 實例 776 實例 775A(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3762
及 實例 775B(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3764
使用 通用程序 19且使用 實例 774J作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 775A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.22/3.20 (m+m, 2H), 2.92/2.47 (dd+dd, 2H), 2.48-1.28 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.32/1.04 (m+m, 2H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 26H 30NO 3F 2Cl: 計算值477.1882；實驗值：478.1950 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 775B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.32 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.40 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.40/3.20 (m+m, 2H), 2.95/2.52 (dd+dd, 2H), 2.47-1.24 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.43/0.99 (m+m, 2H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 26H 30NO 3F 2Cl: 計算值477.1882；實驗值：478.1955 (M+H)。
實例 775(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3766
使用 通用程序 32且使用 實例 775A作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 775。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.88/3.85 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.99/2.51 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.47-1.33 (m, 12H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.46/1.31 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3F 2Cl: 計算值608.2617，實驗值：609.2685 (M+H)。
實例 776(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3768
使用 通用程序 32且使用 實例 775B作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 776。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.16 (br s, 1H), 4/3.86 (dd+dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.99/2.57 (dd+dd, 2H), 2.73/2.60 (m+m, 2H), 2.42-1.24 (m, 12H), 2.14 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.68/1.23 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 35H 39N 2O 3F 2Cl: 計算值608.2617；實驗值：609.2681 (M+H)。
實例 777 實例 777A(1 s,4 s)-2'-溴-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3770
使用 通用程序 17a且使用 實例 135作為適當胺基酸，獲得 實例 777A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.69 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.50 (br, 1H), 6.48 (dm, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.40-2.24 (m, 4H), 2.20/0.99 (td+br d, 4H)。HRMS C 22H 20BrCl 2NO 2: 計算值479.0055；實驗值480.0122 (M+H)。
實例 777B(1 r,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3772
使用 通用程序 27b且使用 實例 777A作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 777B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.40-1.95 (m, 9H), 0.94 (d, 3H), 0.90-0.81 (m, 2H)。
實例 777C(1 r,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3774
使用 通用程序 28b且使用 實例 777B作為適當PMB衍生物，獲得 實例 777C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.61 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (dd, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.42-1.84 (m, 9H), 0.89 (d, 3H), 0.95-0.80 (m, 2H)。
實例 777(1 r,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3776
使用 通用程序 32且使用 實例 777C作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 777。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.84 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.35 (br s, 1H), 4.02/3.93 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.76/2.64 (m+m, 2H), 2.49/2.22 (m+m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.32-0.86 (m, 8H), 1.79/1.70 (m+m, 2H), 1.59/1.55 (m+m, 2H), 1.12 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 35H 38N 2O 3Cl 2: 計算值604.2260；實驗值：605.2336 (M+H)。
實例 778及 實例 779 實例 778A(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3778
及 實例 778B(1 r,2' R,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3780
使用 通用程序 19且使用 實例 777C作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 778A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.94/2.51 (dd+dd, 2H), 2.47-1.27 (m, 8H), 2.10 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.33/1.05 (m+m, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 26H 31N 2O 3Cl 2: 計算值475.1681；實驗值：476.1753 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 778B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40/3.20 (dd+dd, 2H), 2.97/2.55 (dd+dd, 2H), 2.45-1.24 (m, 8H), 2.10 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.44/1.01 (m+td, 2H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 26H 31N 2O 3Cl 2: 計算值475.1681；實驗值：476.1754 (M+H)。
實例 778(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3782
使用 通用程序 32且使用 實例 778A作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 778。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 3.88/3.86 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.02/2.54 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.44-1.34 (m, 12H), 2.17 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.47/1.32 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3Cl 2: 計算值606.2416；實驗值：607.2484 (M+H)。
實例 779(1 r,2' R,4 R)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3784
使用 通用程序 32且使用 實例 778B作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 779。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.00/3.86 (dd+dd, 2H), 3.01/2.59 (dd+dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.73/2.6 (m+m, 2H), 2.44-1.25 (m, 12H), 2.10 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.69/1.23 (m+m, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 3Cl 2: 計算值606.2416；實驗值：607.2502 (M+H)。
實例 780(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-羥基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3786
使用 通用程序 33a且將 製劑 14b用作適當的酯，獲得 實例 780。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.53 (m, 3H), 6.20 (br s, 1H), 3.91/3.82 (dd+dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.87/2.42 (dd+dd, 2H), 2.76/2.64 (dm+m, 2H), 2.44-1.32 (m, 8H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.81/1.73 (m+m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.42/1.34 (m+m, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 35H 41N 2O 4Cl: 計算值588.2755；實驗值：589.2828 (M+H)。
實例 781(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3788
使用 通用程序 32且使用 製劑 14a作為適當茚烷及MeOH作為適當的醇，獲得 實例 781。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.48-1.32 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.48/1.33 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 4Cl: 計算值602.2911；實驗值：603.2999 (M+H)。
實例 782(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3790
使用 通用程序 32且使用 製劑 14c作為適當茚烷及MeOH作為適當醇，獲得呈白色粉末之 實例 782。LRMS C 36H 43ClN 2O 4: 計算值602；實驗值：603 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.57-6.47 (m, 2H), 6.12 (br s, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J= 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.93 (dd, J= 15.2, 7.1 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.67-2.46 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 4H), 1.90-1.61 (m, 6H), 1.60-1.17 (m, 5H), 1.15-1.06 (m, 6H)。
實例 783(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3792
使用 通用程序 32且使用 製劑 14b作為適當茚烷及MeOH作為適當的醇，獲得 實例 781。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.91/3.83 (dd+dd, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.93/2.45 (dd+dd, 2H), 2.76/2.64 (m+m, 2H), 2.50-1.30 (m, 12H), 2.14 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.41/1.35 (m+m, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 4Cl: 計算值602.2911；實驗值：603.2979 (M+H)。
實例 784(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3794
使用 通用程序 32且使用 製劑 14a作為適當茚烷及EtOH作為適當的醇，獲得 實例 784。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.92/2.44 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.46-1.29 (m, 14H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 4Cl: 計算值616.3068；實驗值：617.3162 (M+H)。
實例 785 實例 785A(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯-4-氟苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3796
使用 通用程序 16且使用 製劑 5a作為適當胺基酸及2-氯-1-氟-4-碘苯作為適當碘苯，獲得 實例 785A。LRMS C 21H 18NO 2ClF: 計算值449.0；實驗值：450.0 (M+H)。
實例 785B(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯-4-氟苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3798
使用 通用程序 17b且使用 實例 785A作為適當胺基酸，獲得 實例 785B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.71 (dm, 1H), 7.37 (dm, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.40/2.25 (m+m, 4H), 2.20/0.98 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 20NO 2BrClF: 計算值463.0350；實驗值：464.0425 (M+H)。
實例 785C(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯-4-氟苯基)(三氟乙醯基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3800
使用 通用程序 22且使用 實例 785B作為適當茚，獲得 實例 785C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.01 (dd, 1H), 7.74 (dm, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.32 (dm, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.56-1.36 (m, 8H)。HRMS C 24H 19NO 3BrClF 4: 計算值559.0173；實驗值：559.0175 (M)。
實例 785D(1 s,4 s)-6'-乙醯基-2'-溴-4-[(3-氯-4-氟苯基)(三氟乙醯基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3802
使用 通用程序 23且使用 實例 785C作為適當茚，獲得 實例 785D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.10 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.76 (dm, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.60-1.34 (m, 8H)。HRMS C 26H 21NO 4BrClF 4: 計算值601.0278；實驗值：602.0353 (M+H)。
實例 785E(1 s,4 s)-6'-(乙醯基氧基)-2'-溴-4-[(3-氯-4-氟苯基)(三氟乙醯基)胺基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3804
使用 通用程序 24且使用 實例 785D作為適當茚，獲得 實例 785E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.99 (dd, 1H), 7.72 (dm, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50-1.42 (m, 8H), 2.29 (s, 3H)。HRMS C 26H 21NO 5BrClF 4: 計算值617.0228；實驗值：635.0571 (M+NH 4)。
實例 785F(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯-4-氟苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-羥基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3806
使用 通用程序 25且使用 實例 785E作為適當的茚，獲得 實例 785F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.53 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.48-1.43 (m, 8H)。HRMS C 24H 19NO 4BrClF 4: 計算值575.0122；實驗值：593.0453 (M+NH 4)。
實例 785G(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯-4-氟苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-乙氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3808
使用 通用程序 30a且使用 實例 785F作為適當茚及EtOH作為適當醇，獲得 實例 785G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.00 (dd, 1H), 7.73 (dm, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.55-1.31 (m, 8H), 1.35 (t, 3H)。HRMS C 26H 23NO 4BrClF 4: 計算值603.0435；實驗值：621.0780 (M+NH 4)。
實例 785H(1 r,4 R)-4-[(3-氯-4-氟苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-乙氧基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3810
使用 通用程序 27b且使用 實例 785G作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 785H。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.08/7.99 (dd, 1H), 7.76/7.70 (dm, 1H), 7.59/7.53 (t, 1H), 7.24/7.22 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.32/6.31 (br s, 1H), 4.47-4.30 (d+d, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.40-3.23 (m, 2H), 2.70-0.96 (m, 11H), 1.34 (s, 3H), 0.94/0.91 (d, 3H)。HRMS C 38H 40NO 6ClF 4: 計算值717.2480；實驗值：735.2798 (M+NH 4)。
實例 785I(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯-4-氟苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-乙氧基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3812
使用 通用程序 19且使用 實例 785H作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用己烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 785I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.02-7.45 (m, 3H), 7.16/7.13 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.86/6.85 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.54/6.53 (d, 1H), 4.31/4.28 (s, 2H), 3.95 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.20-2.94 (m, 2H), 2.87/2.38 (dd+dd, 2H), 2.50-0.57 (m, 11H), 2.22/2.16 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 0.77/0.73 (d, 3H)。HRMS C 38H 42NO 6ClF 4: 計算值719.1637；實驗值：737.2993 (M+NH 4)。
實例 785J(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯-4-氟苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-乙氧基-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3814
使用 通用程序 28b且使用 實例 785I作為適當PMB衍生物，獲得 實例 785J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.98/7.81 (dd/dd, 1H), 7.61/7.51 (t/t, 1H), 7.61/7.52 (m/m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.65 (dm, 1H), 6.55/6.54 (d/d, 1H), 4.37/4.34 (t/t, 1H), 3.95 (q, 2H), 3.79/3.78 (s/s, 3H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.88/2.78/2.38 (dd/dd+d, 2H), 2.47-0.53 (m, 10H), 2.22/2.16 (m/m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.30/1.29 (t/t, 3H), 0.73/0.69 (d/d, 3H)。HRMS C 30H 34NO 5ClF 4: 計算值599.2062；實驗值：617.2399 (M+NH 4)。
實例 785(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-乙氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3816
使用 通用程序 32且使用 實例 785J作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 785。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.14 (br s, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.91/2.44 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.50-1.26 (m, 12H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.48/1.32 (m+m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 44N 2O 4FCl: 計算值634.2974；實驗值：635.3045 (M+H)。
實例 786(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-[(丙烷-2-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3818
使用 通用程序 32且使用 製劑 14a作為適當茚烷及 iPrOH作為適當的醇，獲得 實例 786。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.91/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dd+m, 2H), 2.44-1.30 (m, 8H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.60 (m+m, 2H), 1.50/1.33 (dd+dd, 2H), 1.26/1.25 (d+d, 6H), 1.06 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 38H 47N 2O 4Cl: 計算值630.3224；實驗值：631.3284 (M+H)。
實例 787(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-丙氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3820
使用 通用程序 32且使用 製劑 14a作為適當茚烷及 nPrOH作為適當的醇，獲得 實例 787。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.91/2.44 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.49-1.29 (m, 12H), 2.13 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.47/1.32 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.97 (t, 3H)。HRMS C 38H 47N 2O 4Cl: 計算值630.3224；實驗值：631.3301 (M+H)。
實例 788(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-(2-甲基丙氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3822
使用 通用程序 32且使用 製劑 14a作為適當茚烷及2-甲基丙-1-醇作為適當的醇，獲得 實例 788。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.69 (d, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.92/2.44 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.44-1.34 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.80/1.73 (m+m, 2H), 1.67/1.60 (m+m, 2H), 1.48/1.33 (dd+dd, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.97 (d, 6H)。HRMS C 39H 49N 2O 4Cl: 計算值644.3381；實驗值：645.3441 (M+H)。
實例 789(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(環戊基氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3824
使用 通用程序 32且使用 製劑 14a作為適當茚烷及環戊醇作為適當的醇，獲得 實例 789。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.91/3.85 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.91/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dd+m, 2H), 2.45-1.29 (m, 16H), 2.11 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.61 (m+m, 2H), 1.50/1.33 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 40H 49N 2O 4Cl: 計算值656.3381；實驗值：657.3439 (M+H)。
實例 790(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(環丙基甲氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3826
使用 通用程序 30a且使用 製劑 14c作為適當茚烷及環丙烷甲醇作為適當醇，獲得中間物，其係如 通用程序 33b中所描述水解以獲得呈白色粉末之 實例 790。LRMS C 39H 47ClN 2O 4: 計算值642；實驗值：643 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.76 (br s, 1H), 8.14 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 6.15 (br s, 1H), 4.01 (dd, J= 9.6, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J= 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.92 (dd, J= 15.2, 7.1 Hz, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.66-2.45 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.15-1.94 (m, 4H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.59-1.16 (m, 6H), 1.14-1.06 (m, 6H), 0.61-0.53 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 2H)。
實例 791(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(環丙基甲氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3828
使用 通用程序 32且使用 製劑 14a作為適當茚烷及環丙烷甲醇作為適當醇，獲得呈白色固體之 實例 791。LRMS C 39H 47ClN 2O 4: 計算值642；實驗值：643 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.47 (m, 2H), 3.91 (dd, J= 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 9.4, 5.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.92 (dd, J= 15.2, 7.0 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.91-1.56 (m, 7H), 1.55-1.16 (m, 5H), 1.11-0.98 (m, 6H), 0.61-0.52 (m, 2H), 0.35-0.27 (m, 2H)。
實例 792(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-(2,2,2-三氟乙氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3830
使用 通用程序 32且使用 製劑 14a作為適當茚烷及2,2,2-三氟乙醇作為適當的醇，獲得 實例 792。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.7 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.71/4.68 (m+m, 2H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.95/2.46 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.49-1.32 (m, 12H), 2.17 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.46/1.32 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 37H 42N 2O 4F 3Cl: 計算值670.2785；實驗值：671.2861 (M+H)。
實例 793(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-苯氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3832
將 製劑 14b(345 mg，0.493 mmol)及苯基硼酸(1.48 mmol，180 mg)溶解於無水DCM (4.9 mL)中。接著添加Cu(OAc) 2(0.99 mmol，179 mg)、無水吡啶(1.48 mmol，0.12 mL)且在N 2下在室溫攪拌混合物1天。隨後添加苯基硼酸(1.48 mmol，180 mg)且再攪拌2天，接著在40℃攪拌1天。隨後將其用水及NaHCO 3飽和水溶液稀釋，用DCM萃取。用1 M HCl水溶液將pH調節至6且再次用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮濾液。隨後，經由急驟層析使用己烷及EtOAc作為溶離劑將其純化，獲得中間物，其根據 通用程序 33a水解，獲得 實例 793(131 mg，0.197 mmol，40%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.93/3.83 (dd+dd, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.99/2.54 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.35-1.37 (m, 8H), 2.20 (dd, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80/1.73 (m+m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.46/1.38 (dd+dd, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 41H 45N 2O 4Cl: 計算值664.3068；實驗值：665.3128 (M+H)。
實例 794(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基乙氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3834
使用 通用程序 32且使用 製劑 14a作為適當茚烷及2-甲氧基乙醇作為適當的醇，獲得 實例 794。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.91/3.86 (dd+dd, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.93/2.45 (dd+dd, 2H), 2.77/2.66 (dm+m, 2H), 2.48-1.30 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.68/1.63 (m+m, 2H), 1.49/1.34 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 38H 47N 2O 5Cl: 計算值646.3173；實驗值：647.3262 (M+H)。
實例 797(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 S)-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-苯基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3836
使用 通用程序 32且使用 實例 547E作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 797。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42-7.10 (m, 9H), 7.06 (t, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.58/4.43 (dd+dd, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.95/2.66 (dd+dd, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.40-1.18 (m, 8H), 2.07/1.89 (m+m, 2H), 2.01/1.77 (m+m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.00 (d, 3H)。HRMS C 40H 43N 2O 3Cl: 計算值634.2962；實驗值：635.3038 (M+H)。
實例 813 實例 813A2-溴-5-甲氧基-6-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮
Figure 02_image3838
使用 通用程序 5且使用5-甲氧基-6-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮作為適當茚-1-酮，獲得 實例 813A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.52 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.94 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H)。
實例 813B2-溴-5-甲氧基-6-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-醇
Figure 02_image3840
使用 通用程序 6且使用 實例 813A作為適當的溴-茚-1-酮，獲得呈單一非對映異構體形式之 實例 813B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.07 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.53 (d, 1H), 4.85-4.77 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.34 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.13 (s, 3H)。
實例 813C2-溴-6-甲氧基-5-甲基-1 H-茚
Figure 02_image3842
使用 通用程序 7且使用 實例 813B作為適當茚烷，獲得 實例 813C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.12 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)。HRMS C 11H 11OBr: 計算值237.9953；實驗值：238.0003 (M)。
實例 813D2''-溴-6''-甲氧基-5''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3844
使用 通用程序 8a且使用 實例 813C作為適當茚，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析，使用己烷及EtOAc作為溶離劑分離區位異構體。收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 813D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.14 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.12/1.90 (m+m, 4H), 2.07/1.23 (m+m, 4H)。HRMS C 18H 21O 3Br: 計算值364.0674；實驗值：365.0748 (M+H)。
實例 813E2'-溴-6'-甲氧基-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3846
使用 通用程序 9且使用 實例 813D作為適當縮酮，獲得 實例 813E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.95/2.52 (m+m, 4H), 2.17/1.65 (m+m, 4H), 2.16 (s, 3H)。
實例 813F2''-溴-6''-甲氧基-5''-甲基二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image3848
使用 通用程序 14且使用 實例 813E作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 813F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.80/10.68 (s, 1H), 8.97/8.84 (s, 1H), 7.41/7.38 (s, 1H), 7.14/7.07 (s, 1H), 6.92/6.91 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.15/2.13 (s, 3H), 2.56-1.07 (m, 8H)。HRMS C 18H 19N 2O 3Br: 計算值390.0579；實驗值：391.0644及391.0655 (M+H)。
實例 813G4-胺基-2'-溴-6'-甲氧基-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3850
使用 通用程序 15且使用 實例 813F作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 813G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.90/7.39 (s, 1H), 7.81 (br s, 3H), 7.10/7.08 (s, 1H), 6.89/6.86 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.85-0.86 (m, 8H), 2.15/2.14 (s, 3H)。HRMS C 17H 20NO 3Br: 計算值365.0627；實驗值：366.0701 (M+H)。
實例 813H2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3852
使用通 用程序 16且使用 實例 813G作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 813H。HRMS C 23H 23NO 3BrCl: 計算值475.0550；實驗值：476.0626 (M+H)。
實例 813I(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3854
使用 通用程序 17b且使用 實例 813H作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。較早溶離之非對映異構體係藉由急驟層析，使用庚烷及EtOAC作為溶離劑，接著藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑進一步純化，獲得 實例 813I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.31 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.46 (dm, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 0.99 (d, 2H)。HRMS C 24H 25NO 3ClBr: 計算值 489.0706；實驗值：490.0780 (M+H)。
實例 813J(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3856
使用 通用程序 27b且使用 實例 813I作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 813J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.61 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.39/4.36 (d+d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.33/3.27 (dd+dd, 2H), 2.52-0.83 (m, 8H), 2.30/1.93 (dd+dd, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 36H 42NO 5Cl: 計算值603.2751；實驗值：604.2824 (M+H)。
實例 813K(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3858
使用 通用程序 19且使用實例 813J作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 813K。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.94/6.93 (s, 1H), 6.91/6.90 (s, 1H), 6.86/6.80 (m, 2H), 6.62-6.41 (m, 3H), 6.32/6.31 (s, 1H), 4.42-4.30 (d+d, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72/3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.36-3.16 (m, 2H), 2.82/2.38 (dd+dd, 2H), 2.56-0.96 (m, 11H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 0.93/0.88 (d, 3H)。HRMS C 36H 44NO 5Cl: 計算值605.2908；實驗值：606.2955 (M+H)。
實例 813L(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-甲氧基-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3860
使用 通用程序 28b且使用 實例 813K作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 813L。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 2.83/2.38 (dd+dd, 2H), 2.23-1.30 (m, 8H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.33/1.04 (t+t, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 28H 36NO 4Cl: 計算值485.2333；實驗值：486.2406 (M+H)。
實例 813(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-5'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3862
使用 通用程序 32且使用 實例 813L作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 813。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.89/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.52-1.36 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.81/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.6 (m+m, 2H), 1.46/1.31 (t+t, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 4Cl: 計算值616.3068；實驗值：617.3134 (M+H)。
實例 814 實例 814A(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3864
使用 通用程序 30a且使用 製劑 15aA作為適當茚烷及 製劑 2a2作為適當醇，獲得 實例 814A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.11/8.09 (d, 1H), 7.84-7.43 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.89/6.88 (s, 1H), 6.66/6.63 (d, 1H), 5.25-5.18 (d+d, 2H), 3.81/3.62 (dd+dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.40/3.39 (s, 3H), 2.97/2.50 (dd+dd, 2H), 2.80/2.74 (m, 1H), 2.73/2.61 (m+m, 2H), 2.62-0.80 (m, 14H), 2.36/2.28 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.02/0.99 (d, 3H), 0.91 (d, 3H)。HRMS C 40H 45N 2O 6F 3Cl 2: 計算值776.2607；實驗值：777.2692 (M+H)。
實例 814B(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-羥基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3866
向 實例 814A(0.3 g，0.168 mmol)中添加1.25 M HCl於EtOH (3.35 mL，4.19 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌混合物隔夜。隨後將其用水及NaHCO 3飽和水溶液稀釋。將其用DCM萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 814B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.82/9.81 (s/s, 1H), 8.10/8.09 (d/d, 1H), 7.84-7.40 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 6.67/6.64 (d/d, 1H), 6.64/6.62 (s/s, 1H), 3.83/3.80/3.65/3.62 (dd/dd+dd/dd, 2H), 2.91/2.43 (m+dd, 2H), 2.81/2.75 (m/m, 1H), 2.34-0.83 (m, 14H), 2.30/2.23 (m/m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.02/0.98 (d/d, 3H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 38H 41N 2O 5F 3Cl 2: 計算值732.2345；實驗值：733.2411 (M+H)。
實例 814(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-羥基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3868
使用 通用程序 33a且將 實例 814B用作適當的酯，獲得 實例 814。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.20 (br s, 1H), 3.91/3.80 (dd+dd, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.90/2.44 (dd+dd, 2H), 2.76/2.64 (dm+m, 2H), 2.40-1.35 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.81/1.73 (m+m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.40/1.31 (m+m, 2H), 1.13 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 35H 40N 2O 4Cl 2: 計算值622.2365；實驗值：623.2434 (M+H)。
實例 815(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3870
使用 通用程序 32且使用 製劑 15a作為適當茚烷及MeOH作為適當的醇，獲得 實例 815。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.28 (br s, 1H), 3.87/3.85 (dd+dd, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.95/2.47 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.52-1.40 (m, 12H), 2.21 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.45/1.30 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 36H 42N 2O 4Cl 2: 計算值636.2521；實驗值：637.2595 (M+H)。
實例 816(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3872
使用 通用程序 32且使用 製劑 15a作為適當茚烷及EtOH作為適當的醇，獲得 實例 816。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.88/3.85 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.95/2.47 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.48-1.39 (m, 8H), 2.19 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.73 (m+m, 2H), 1.66/1.60 (m+m, 2H), 1.46/1.30 (t+t, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 37H 44N 2O 4Cl 2: 計算值650.2678；實驗值：651.2757 (M+H)。
實例 817 實例 817A(1 r,2' S,4 S)-5'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3874
將 製劑 14aG(1.53 g，2.56 mmol)溶解於DCM (51 mL)中，隨後添加PPh 3Se (87 mg，0.26 mmol)且用N 2吹掃燒瓶。分批添加NBS (546 mg，3.07 mmol)，且隨後在室溫下攪拌混合物90 min。用水稀釋反應混合物且分離各層。用DCM萃取水層。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 817A(1.19 g，1.75 mmol，69%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74-7.42 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 6.88/6.86 (s, 1H), 5.29-5.19 (d+d, 2H), 4.38/4.35 (t, 1H), 3.79/3.78 (s, 3H), 3.42/3.41 (s, 3H), 3.20-2.96 (m, 2H), 2.90/2.42 (dd+dd, 2H), 2.48-0.52 (m, 11H), 2.23/2.17 (m, 1H), 0.73/0.70 (d, 3H)。HRMS C 30H 34BrClF 3NO 6: 計算值675.121；實驗值693.1531 (M+NH 4)。
實例 817B(1 r,2' S,4 S)-5'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3876
使用 通用程序 30a且使用 實例 817A作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 817B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.12/8.10 (d, 1H), 7.82-7.41 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 6.87/6.86 (s, 1H), 6.70/6.68 (d, 1H), 5.25-5.19 (d+d, 2H), 3.82-3.62 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.40/3.39 (s, 3H), 2.96/2.45 (dd+dd, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.73/2.63 (m+m, 2H), 2.54-0.75 (m, 15H), 2.32/2.27 (m, 1H), 0.90/0.88 (d, 3H), 0.86/0.81 (d, 3H)。LRMS C 40H 45BrClF 3N 2O 6: 計算值820.21；實驗值821.2 (M+H)。
實例 817C(1 r,2' S,4 S)-5'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-羥基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3878
將 實例 817B(780 mg，0.95 mmol)溶解於DCM (9.5 mL)中。向混合物中添加4 M HCl於二㗁烷(1.42 mL，5.70 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌8 h。隨後將其用水及NaHCO 3飽和水溶液稀釋。將其用DCM萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 817C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.86/9.84 (s, 1H), 8.12/8.1 (d, 1H), 7.80-7.42 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.70/6.68 (d, 1H), 6.65/6.63 (s, 1H), 3.84-3.61 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.90/2.40 (dd+dd, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.73/2.62 (m+m, 2H), 2.50-0.73 (m, 15H), 2.27/2.21 (m, 1H), 0.90/0.88 (d, 3H), 0.86/0.82 (d, 3H)。LRMS C 38H 41BrClF 3N 2O 5: 計算值776.18；實驗值777.2 (M+H)。
實例 817(1 r,2' S,4 S)-5'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3880
使用 通用程序 32且使用 實例 817C作為適當茚烷及EtOH作為適當的醇，獲得 實例 817。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.09/4.06 (m+m, 2H), 3.88/3.85 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.95/2.46 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.51-1.35 (m, 12H), 2.19 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.46/1.30 (m+m, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 37H 44N 2O 4ClBr: 計算值694.2173；實驗值：695.2237 (M+H)。
實例 818 實例 818A(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3882
使用 通用程序 22且使用 實例 737A作為適當茚，獲得呈黃色膠狀物之 實例 818A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.84-7.80 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.48 (dd, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.49-2.24 (m, 4H), 1.81-1.65 (m, 1H), 1.59-1.35 (m, 3H)。
實例 818B(1 s,4 s)-6'-乙醯基-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3884
使用 通用程序 23且使用 實例 818A作為適當茚，獲得呈黃色膠狀物之 實例 818B。LRMS C 26H 21BrClF 4NO 4: 計算值601；實驗值：602 (M+H)。
實例 818C(1 s,4 s)-6'-(乙醯基氧基)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3886
使用 通用程序 24且使用實 例 818B作為適當茚，獲得呈白色泡沫之 實例 818C。LRMS C 26H 21BrClF 4NO 5: 計算值617；實驗值：616 (M-H)。
實例 818D(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟-6'-羥基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3888
使用 通用程序 25且使用 實例 818C作為適當茚，獲得呈白色固體之 實例 818D。LRMS C 24H 19BrClF 4NO 4: 計算值575；實驗值：574 (M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.93 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 1.74-1.44 (m, 4H)。
實例 818E(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟-6'-(甲氧基甲氧基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3890
向冷卻至0℃之 實例 818D(937 mg，1.62 mmol，1 eq)於DCM (55 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.08 mL，6.5 mmol，4 eq)，然後添加MOM-Cl (0.37 mL，4.87 mmol，3 eq)且在室溫下攪拌混合物18 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至26% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之 實例 818E(837 mg，1.35 mmol，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.84-7.80 (m, 1H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.55-2.21 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.60-1.27 (m, 3H)。
實例 818F(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟-6'-(甲氧基甲氧基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3892
使用 通用程序 27b且使用 實例 818E作為適當的2-溴-茚及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得呈無色油狀物之 實例 818F。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.89-7.86/7.82-7.79 (m, 1H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.56/7.51 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.37-6.31 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.47-4.33 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.39-3.25 (m, 2H), 2.64-2.03 (m, 6H), 1.96-1.86/1.86-1.76 (m, 1H), 1.72-1.57 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 1H), 1.18-0.89 (m, 5H)。
實例 818G(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲氧基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3894
使用 通用程序 28a且使用 實例 818F作為適當PMB衍生物，獲得呈乳白色粉末之 實例 818G。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.91-7.83 (m, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.62 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.43-3.23 (m, 2H), 2.66-2.07 (m, 5H), 1.97-1.36 (m, 4H), 1.22-0.95 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 3H)。
實例 818H(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3896
使用 通用程序 19且使用 實例 818G作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。其係藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑來純化且分離。收集較晚溶離之非對映異構體作為分離為無色膠狀物之 實例 818H。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74-7.44 (m, 4H), 7.03 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 5.20-5.13 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 3.79/3.79 (s, 3H), 3.42/3.42 (s, 3H), 3.19-2.98 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.04-1.38 (m, 7H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.10-0.90 (m, 1H), 0.77-0.55 (m, 4H)。
實例 818I(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟-6'-(甲氧基甲氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3898
使用 通用程序 30a且使用 實例 818H作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得呈乳白色粉末之 實例 818I。LRMS C 40H 45ClF 4N 2O 6: 計算值760；實驗值：761 (M+H)。
實例 818J(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟-6'-羥基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3900
向 實例 818I(153 mg，0.2 mmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加4 M HCl於1,4-二㗁烷(0.1 mL，0.4 mmol，2 eq)中之溶液且在室溫下攪拌混合物2 h。使混合物分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，4g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離純化，得到呈白色粉末狀之 實例 818J(115 mg，0.16 mmol，80%)。LRMS C 38H 41ClF 4N 2O 5: 計算值716；實驗值：717 (M+H)。
實例 818K(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-乙氧基-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3902
使用 通用程序 30a且使用 實例 818J作為適當茚烷及EtOH作為適當醇，獲得呈白色粉末之 實例 818K。LRMS C 40H 45ClF 4N 2O 5: 計算值744；實驗值：745 (M+H)。
實例 818(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3904
使用 通用程序 33a且使用 實例 818K作為適當茚烷，獲得呈白色粉末之 實例 818。LRMS C 37H 44ClFN 2O 4: 計算值634；實驗值：635 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.18 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.95 (dd, J= 15.5, 7.0 Hz, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.91-1.57 (m, 7H), 1.54-1.27 (m, 7H), 1.09-1.00 (m, 6H)。
實例 819(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-[(丙烷-2-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3906
使用 通用程序 32且使用 製劑 15a作為適當茚烷及 iPrOH作為適當的醇，獲得 實例 819。 1H NMR (400/500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.75 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.53 (sp, 3H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.94/2.46 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.50-1.30 (m, 12H), 2.16 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.49/1.31 (m+m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.29 (d, 1H), 1.03 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 38H 46N 2O 4Cl 2: 計算值664.2834；實驗值：665.2922 (M+H)。
1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-(2-甲基丙氧基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3908
使用 通用程序 32且使用 製劑 15a作為適當茚烷及2-甲基丙-1-醇作為適當的醇，獲得 實例 820。HRMS C 39H 48N 2O 4Cl 2: 計算值678.2991；實驗值：679.3044 (M+H)。
實例 821(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-(環戊基氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3910
使用 通用程序 32且使用 製劑 15a作為適當茚烷及環戊醇作為適當的醇，獲得 實例 821。HRMS C 40H 48N 2O 4Cl 2: 計算值690.2991；實驗值：691.3051 (M+H)。
實例 822(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基乙氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3912
使用 通用程序 32且使用 製劑 15a作為適當茚烷及2-甲氧基乙醇作為適當的醇，獲得 實例 822。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.88/3.85 (dd+dd, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.95/2.47 (dd+dd, 2H), 2.75/2.65 (m+m, 2H), 2.48-1.26 (m, 8H), 2.19 (dd, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.66/1.60 (m+m, 2H), 1.46/1.30 (t+t, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 38H 46N 2O 5Cl 2: 計算值680.2784；實驗值：681.2841 (M+H)。
實例 823(1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-(3-甲氧基丙氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3914
使用 通用程序 32且使用 製劑 15a作為適當茚烷及3-甲氧基丙-1-醇作為適當的醇，獲得 實例 823。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.06/4.06 (m+m, 2H), 3.87/3.84 (dd+dd, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.95/2.46 (dd+dd, 2H), 2.75/2.65 (m+m, 2H), 2.51-1.37 (m, 12H), 2.20 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.45/1.29 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 39H 48N 2O 5Cl 2: 計算值694.2940；實驗值：695.2990 (M+H)。
實例 824 實例 824A三級丁基(二甲基)[(5-甲基-1 H-茚-3-基)氧基]矽烷
Figure 02_image3916
在0℃向NaHMDS於THF (1.0 M，142 mL，142 mmol，1.3 eq)中之溶液中逐滴添加6-甲基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮(15.9 g，109 mmol，1 eq)於THF (360 mL)中之溶液。攪拌混合物10 min，隨後逐滴添加TBDMS-Cl (19.7 g，131 mmol，1.2 eq)於THF (120 mL)中之溶液。在0℃攪拌混合物2 h，接著在室溫下攪拌16 h，隨後用NaHCO 3飽和水溶液淬滅。使混合物分配於EtOAc與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之 實例 824A(28.4 g，109 mmol，100%)。LRMS C 16H 24OSi: 計算值260；實驗值261 (M+H)。
實例 824B三級丁基(二甲基)[(5''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-3''-基)氧基]矽烷
Figure 02_image3918
使用 通用程序 8b且使用 實例 824A作為適當的茚，獲得呈棕色油狀物之 實例 824B(50.8 g，109 mmol，100%)。LRMS C 23H 34O 3Si: 計算值386；實驗值387 (M+H)。
實例 824C5''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image3920
使用 通用程序 29且使用 實例 824B作為適當的矽烷基中間物，獲得呈玉色固體之 實例 824C(8.96 g，32.9 mmol，32%)。LRMS C 17H 20O 3: 計算值272；實驗值273 (M+H)。
實例 824D2''-溴-5''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-3''(2'' H)-酮
Figure 02_image3922
在0℃向 實例 824C(1 g，3.67 mmol，1 eq)於THF (12 mL)中之溶液中逐滴添加Br 2(0.19 mL，3.11 g/mL，3.67 mmol，1 eq)。在0℃攪拌混合物30 min，隨後在室溫下攪拌1 h。添加DIPEA (1.22 mL，7.34 mmol，2 eq)且攪拌混合物10 min，隨後分配於EtOAc與水之間。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且真空濃縮。藉由逆相自動急驟層析(CombiFlash Rf，C18 50g RediSep管柱)，用15至100% MeCN/水之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 824D(773 mg，2.20 mmol，60%)。LRMS C 17H 19BrO 3: 計算值350；實驗值351 (M+H)。
實例 824E2''-溴-5''-甲基-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]-3''-醇
Figure 02_image3924
使用 通用程序 6且使用 實例 824D作為適當酮，獲得呈白色固體之 實例 824E(652 mg，1.85 mmol，84%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.25-7.22 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 5.14 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.08 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 4H), 2.42-2.25 (m, 4H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 6H)。
實例 824F2''-溴-5''-甲基二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-茚]
Figure 02_image3926
向 實例 824E(650 mg，1.84 mmol，1 eq)於CHCl 3(30 mL)中之溶液中添加PTSA (0.01 mL，0.09 mmol，0.05 eq)且在回流下加熱混合物20 h。使混合物冷卻至室溫且分配於DCM與NaHCO 3飽和水溶液之間。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟管柱層析(CombiFlash Rf，24g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 824F(387 mg，1.15 mmol，63%)。LRMS C 17H 19BrO 2: 計算值334；實驗值335 (M+H)。
實例 824G2'-溴-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-酮
Figure 02_image3928
使用 通用程序 9且使用 實例 824F作為適當酮，獲得呈白色固體之 實例 824G(282 mg，0.97 mmol，67%)。LRMS C 15H 15BrO: 計算值290；實驗值291 (M+H)。
實例 824H2''-溴-5''-甲基二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-茚]-2,5-二酮
Figure 02_image3930
使用 通用程序 14且使用 實例 824G作為適當酮並使用NaCN代替KCN，獲得分離為白色固體的呈非對映異構體混合物形式之 實例 824H(183 mg，0.51 mmol，53%)。LRMS C 17H 17BrN 2O 2: 計算值360；實驗值361 (M+H)。
實例 824I4-胺基-2'-溴-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3932
使用 通用程序 15且使用 實例 824H作為適當乙內醯脲，獲得分離為白色固體的呈非對映異構體混合物形式之 實例 824I(1.48 g，4.4 mmol，92%)。LRMS C 16H 18BrNO 2: 計算值335；實驗值336 (M+H)。
實例 824J(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3934
使用 通用程序 16且使用 實例 824I作為適當胺基酸及1-氯-3-碘苯作為適當碘苯，獲得呈黃色固體之 實例 824J(84 mg，0.19 mmol，63%)。LRMS C 22H 21BrClNO 2: 計算值445；實驗值446 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm: 7.66 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.74 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H)。
實例 824K(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3936
使用 通用程序 17a且使用 實例 824J作為適當胺基酸，獲得呈乳白色固體之 實例 824K。LRMS C 23H 23BrClNO 2: 計算值459；實驗值：460 (M+H)。
實例 824L(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3938
使用 通用程序 22且使用 實例 824K作為適當的茚，獲得呈黃色固體之 實例 824L。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.83-7.77 (m, 1H), 7.72-7.58 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.54-2.21 (m, 7H), 1.81-1.35 (m, 4H)。
實例 824M(1 s,4 s)-6'-乙醯基-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3940
使用 通用程序 23且使用 實例 824L作為適當茚，獲得呈白色固體之 實例 824M。LRMS C 27H 24BrClF 3NO 4: 計算值597；實驗值：598 (M+H)。
實例 824N(1 s,4 s)-6'-(乙醯基氧基)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3942
使用 通用程序 24且使用 實例 824M作為適當茚，獲得呈灰白色固體之 實例 824N。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.81-7.76 (m, 1H), 7.71-7.59 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.45-2.23 (m, 7H), 2.10 (d, J= 0.7 Hz, 3H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.61-1.38 (m, 3H)。
實例 824O(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-羥基-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3944
使用 通用程序 25且使用 實例 824N作為適當茚，獲得呈灰白色固體之 實例 824O。LRMS C 25H 22BrClF 3NO 4: 計算值571；實驗值：572 (M+H)。
實例 824P(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-乙氧基-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3946
使用 通用程序 30a並用 實例 824O作為適當茚及EtOH作為適當醇，獲得呈白色固體之 實例 824P。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.83-7.78 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.09 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.64-2.33 (m, 3H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.14 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.59-1.20 (m, 5H), 1.08-0.95 (m, 1H)。
實例 824Q(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-乙氧基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3948
使用 通用程序 27b，並用 實例 824P作為適當的2-溴-茚及 製劑 3d作為適當鋅試劑，獲得呈灰白色泡沫之 實例 824Q。LRMS C 39H 43ClF 3NO 6: 計算值713；實驗值：714 (M+H)。
實例 824R(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3950
使用 通用程序 33b且使用 實例 824Q作為酯，獲得呈無色膠狀物之 實例 824R。LRMS C 36H 42ClNO 5: 計算值603；實驗值：604 (M+H)。
實例 824S(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3952
使用 通用程序 17a且使用 實例 824R作為適當胺基酸，獲得呈無色膠狀物之 實例 824S。LRMS C 37H 44ClNO 5: 計算值617；實驗值：618 (M+H)。
實例 824T(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3954
使用 通用程序 28b且使用 實例 824S作為適當PMB衍生物，獲得呈無色膠狀物之 實例 824T。LRMS C 29H 36ClNO 4: 計算值497；實驗值：498 (M+H)。
實例 824U(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3956
使用 通用程序 19且使用 實例 824T作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 824U。LRMS C 29H 38ClNO 4: 計算值499；實驗值：500 (M+H)。
實例 824V(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-5'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3958
使用 通用程序 30a，並用 實例 824U作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 824V。LRMS C 39H 49ClN 2O 4: 計算值644；實驗值：645 (M+H)。
實例 824(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-5'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3960
使用 通用程序 33a且使用 實例 824V作為適當酯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 824。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.76 (br s, 1H), 8.14/8.13 (d, 1H), 7.08-6.38 (m, 4H), 6.96-6.88 (s, 2H), 6.77/6.76 (d, 1H), 6.05 (br s, 1H), 4.00/3.88/3.86/3.84 (dd+dd, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.95-1.13 (m, 20H), 2.09/2.08 (s, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.10/1.04 (d, 3H), 1.09/1.04 (d, 3H)。HRMS C 38H 47N 2O 4Cl: 計算值630.3224；實驗值：631.3302及631.3304 (M+H)。
實例 835 實例 835A(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲氧基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3962
使用 通用程序 17b且使用 實例 136作為適當胺基酸，獲得 實例 835A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.46 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.47/2.25 (t+d, 4H), 2.16/0.97 (t+d, 4H)。HRMS C 24H 25NO 4ClB r: 計算值505.0656；實驗值：506.0714 (M+H)。
實例 835B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲氧基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3964
使用 通用程序 27b且使用 實例 835A作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 835B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.61 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.39/4.36 (d+d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.33/3.27 (dd+dd, 2H), 2.45/2.17 (t+d, 4H), 2.31/1.94 (dd+dd, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.06/0.85 (t+d, 4H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 36H 42NO 6Cl: 計算值619.2701；實驗值：620.2751 (M+H)。
實例 835C(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲氧基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3966
使用 通用程序 19且使用 實例 835B作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 835C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21/7.20 (d/d, 2H), 7.06/7.05 (t/t, 1H), 6.95/6.94 (s/s, 1H), 6.87/6.80 (d/d, 2H), 6.82/6.81 (s/s, 1H), 6.60/6.58 (t/t, 1H), 6.56 (dd/dd, 1H), 6.46/6.44 (dd/dd, 1H), 6.32/6.30 (s/s, 1H), 4.39/4.38/4.35/4.34 (d+d/d+d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72/3.69 (s/s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.33/3.25/3.22/3.15 (dd+dd/dd+dd, 2H), 2.86/2.85/2.44/2.41 (dd+dd/dd+dd, 2H), 2.47-1.00 (m, 8H), 2.05 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.48/1.33/1.13/1.05 (m+m/m+m, 2H), 0.94/0.88 (d/d, 3H)。HRMS C 36H 44NO 6Cl: 計算值621.2857；實驗值：622.2922 (M+H)。
實例 835D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5',6'-二甲氧基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3968
使用 通用程序 28b且使用 實例 835C作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由急驟層析，使用己烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 835D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 2.86/2.41 (dd+dd, 2H), 2.52-1.26 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.35/1.04 (m+m, 2H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 28H 36NO 5Cl: 計算值501.2282；實驗值：502.2351 (M+H)。
實例 835(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image3970
使用 通用程序 32且使用 實例 835D作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 835。HRMS C 37H 45N 2O 5Cl: 計算值 632.3017；實驗值：633.3091 (M+H)。
實例 836 實例 836A(2 E)-3-(2,3,4,5-四氫-1,6-苯并二氧雜環辛三烯-8-基)丙-2-烯酸
Figure 02_image3972
將2,3,4,5-四氫-1,6-苯并二氧雜環辛三烯-8-甲醛(19.99 g，98.8 mmol)溶解於吡啶(26 mL)中，隨後添加丙二酸(10.08 g，96.8 mmol)及哌啶(0.52 mL，5.24 mmol)。在回流溫度下攪拌混合物4 h，隨後使其冷卻。將混合物倒至150 mL冰與50 mL濃縮HCl水溶液之混合物上。濾出沈澱物且乾燥。使粗產物懸浮於水(110 mL)及5% NaOH水溶液(300 mL)中，用DCM洗滌。用5% HCl水溶液酸化水相，且濾出白色沈澱物，用水洗滌並乾燥，獲得 實例 836A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.25 (br s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)。
實例 836B3-(2,3,4,5-四氫-1,6-苯并二氧雜環辛三烯-8-基)丙酸
Figure 02_image3974
將 實例 836A(18.39 g，78.5 mmol)溶解於EtOH (216 mL)中。向混合物中添加10% Pd/C (0.53 g)。抽空高壓釜且回填N2 (×3)，隨後抽空且填充H 2。在室溫下在4巴下攪拌反應混合物隔夜。隨後將其過濾，用EtOH洗滌，且減壓濃縮濾液，獲得 實例 836B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.09 (br s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.48 (t, 1H), 1.85-1.70 (m, 4H)。
實例 836C2,3,4,5,9,10-六氫-8 H-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-酮
Figure 02_image3976
將 實例 836B(18.59 g，78.7 mmol)溶解於無水DCM (23 mL)及DMF (0.787 mL)中，隨後經30 min之時段逐滴添加乙二醯二氯(8.1 mL，94.44 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。經30 min之時段向混合物中添加TfOH (10.5 mL，118 mmol)，隨後將其攪拌1小時。將混合物倒入水(230 mL)中且將有機相用水、NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，獲得區位異構體之混合物。經由急驟層析，使用己烷及EtOAc作為溶離劑分離區位異構體。收集較早溶離之區位異構體作為 實例 836C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.20 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.49 (t, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H)。
實例 836D9-溴-2,3,4,5,9,10-六氫-8 H-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-酮
Figure 02_image3978
使用通 用程序 5且使用 實例 836C作為適當茚-1-酮，獲得 實例 836D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.96 (dd, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.24-4.16 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H)。
實例 836E9-溴-2,3,4,5,9,10-六氫-8 H-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-醇
Figure 02_image3980
使用 通用程序 6且使用 實例 836D作為適當的溴-茚-1-酮，獲得呈單一非對映異構體形式之 實例 836E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.89 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.65 (br, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.28-4.13 (m, 4H), 3.30 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 1.85-1.69 (m, 4H)。
實例 836F9-溴-2,3,4,5-四氫-8 H-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯
Figure 02_image3982
使用 通用程序 7且使用 實例 836E作為適當茚烷，獲得 實例 836F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.02 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 1.77 (m, 4H)。
實例 836G9''-溴-2'',3'',4'',5''-四氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',8''-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯]
Figure 02_image3984
使用 通用程序 8a且使用 實例 836F作為適當茚，獲得 實例 836G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 2.08 (td, 2H), 2.02 (td, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.16 (d, 2H)。
實例 836H9'-溴-2',3',4',5'-四氫螺[環己烷-1,8'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯]-4-酮
Figure 02_image3986
使用 通用程序 9且使用 實例 836G作為適當縮酮，獲得 實例 836H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.29-4.17 (m, 4H), 2.90/2.45 (m+m, 4H), 2.17/1.56 (m+m, 4H), 1.85-1.73 (m, 4H)。HRMS C 18H 19O 3Br: 計算值362.0518；實驗值：363.0592 (M+H)。
實例 836I9''-溴-2'',3'',4'',5''-四氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',8''-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯]-2,5-二酮
Figure 02_image3988
使用 通用程序 14且使用 實例 836H作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 836I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.80/10.63 (br s, 1H), 8.93/8.46 (s, 1H), 7.56/7.31 (s, 1H), 6.97/6.91 (s, 1H), 6.92 (s, 1H) 4.36-4.15 (m, 4H), 2.40-1.08 (m, 8H), 1.88-1.74 (m, 4H)。HRMS C 20H 21N 2O 4Br: 計算值432.0685；實驗值：433.0757及433.0759 (M+H)。
實例 836J4-胺基-9'-溴-2',3',4',5'-四氫螺[環己烷-1,8'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯]-4-羧酸
Figure 02_image3990
使用 通用程序 15且使用 實例 836I作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 836J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66/7.63 (s, 1H), 7.26 (br s, 3H), 6.93/6.91 (s, 1H), 6.88/6.86 (s, 1H), 4.34-4.12 (m, 4H), 2.62-0.92 (m, 8H), 1.88-1.70 (m, 4H)。HRMS C 19H 22NO 4Br: 計算值407.0732；實驗值：408.0806 (M+H)。
實例 836K9'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2',3',4',5'-四氫螺[環己烷-1,8'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯]-4-羧酸
Figure 02_image3992
使用 通用程序 16且使用 實例 836J作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 836K。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.78 (br s, 1H), 7.29/7.28 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.96/6.94 (s, 1H), 6.91/6.90 (s, 1H), 6.71/6.61 (t, 1H), 6.63/6.54 (dm, 1H), 6.59/6.57 (dm, 1H), 6.39 (br s, 1H) 4.33-4.19 (m, 4H), 2.65-0.90 (m, 8H), 1.91-1.70 (m, 4H)。HRMS C 25H 25NO 4ClBr: 計算值517.0656；實驗值：518.0731及518.0732 (M+H)。
實例 836L(1 s,4 s)-9'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2',3',4',5'-四氫螺[環己烷-1,8'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3994
使用 通用程序 17b且使用 實例 836K作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 836L。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.46 (dm, 1H), 4.33-4.18 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.33/2.24 (m+m, 4H), 2.16/0.98 (m+m, 4H), 1.89-1.72 (m, 4H)。HRMS C 26H 27NO 4ClBr: 計算值531.0812；實驗值：532.0892 (M+H)。
實例 836M(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-9'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3',4',5'-四氫螺[環己烷-1,8'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3996
使用 通用程序 27b且使用 實例 836L作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 836M。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.39/4.35 (d+d, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32/3.26 (d+d, 2H), 2.35-0.82 (m, 8H), 2.30/1.94 (dd+dd, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 38H 44NO 6Cl: 計算值645.2857；實驗值：646.2933 (M+H)。
實例 836N(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-9'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3',4',5',9',10'-六氫螺[環己烷-1,8'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image3998
使用 通用程序 19且使用 實例 836M作為適當茚(及50℃及6巴)，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 836N。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.20 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.38/4.33 (d+d, 2H), 4.26-4.12 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.31/3.23 (dd+dd, 2H), 2.81/2.41 (dd+dd, 2H), 2.45-1.16 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 1.77 (m, 5H), 1.47/1.05 (m+m, 2H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 38H 46NO 6Cl: 計算值647.3014；實驗值：648.3059 (M+H)。
實例 836O(1 r,4 S,9' S)-4-(3-氯苯胺基)-9'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3',4',5',9',10'-六氫螺[環己烷-1,8'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4000
使用 通用程序 28b且使用 實例 836N作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 836O。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 2.82/2.38 (dd+dd, 2H), 2.40-1.23 (m, 8H), 2.03 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.53 (m, 1H), 1.35/1.04 (t+t, 2H), 0.83 (d, 3H)。HRMS C 30H 38NO 5Cl: 計算值527.2438；實驗值：528.2508 (M+H)。
實例 836(1 r,4 S,9' S)-4-(3-氯苯胺基)-9'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',4',5',9',10'-六氫螺[環己烷-1,8'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環辛三烯]-4-羧酸
Figure 02_image4002
使用 通用程序 32且使用 實例 836O作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 836。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.27-4.10 (m, 6H), 3.11 (m, 1H), 2.95/2.86 (m+m, 2H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.45-1.22 (m, 16H), 2.11 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.46/1.34 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 39H 47N 2O 5Cl: 計算值658.3173；實驗值：659.3243 (M+H)。
實例 837 實例 837A(2 E)-3-(3,4-二氫-2 H-1,5-苯并二㗁呯-7-基)丙-2-烯酸
Figure 02_image4004
將3,4-二氫-2 H-1,5-苯并二㗁呯-7-甲醛(94.98 g，533 mmol)溶解於吡啶(140 mL)中，隨後添加丙二酸(54.35 g，522 mmol)及哌啶(2.8 mL，28.2 mmol)。在回流溫度下攪拌混合物4 h，隨後使其冷卻。將混合物倒至1.2 L冰與800 mL濃縮HCl水溶液之混合物上。濾出沈澱物且乾燥。使粗產物懸浮於水(570 mL)及5% NaOH水溶液(1520 mL)中，用DCM洗滌。用5% HCl水溶液酸化水相，且濾出白色沈澱物，用水洗滌並乾燥，獲得 實例 837A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.29 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.20-4.12 (m, 4H), 2.12 (m, 2H)。HRMS C 12H 12O 4: 計算值220.0736；實驗值：220.0741 (M)。
實例 837B3-(3,4-二氫-2 H-1,5-苯并二㗁呯-7-基)丙酸
Figure 02_image4006
將 實例 837A(85.2 g，387 mmol)溶解於EtOH (1 L)中。向混合物中添加10% Pd/C (2.61 g)。抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後將其過濾，用EtOH洗滌，且減壓濃縮濾液，獲得 實例 837B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.10 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 4.10-4.02 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.06 (m, 2H)。HRMS C 12H 14O 4: 計算值222.0892；實驗值：221.0822 (M-H)。
實例 837C3,4,8,9-四氫-2 H,7 H-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯-7-酮
Figure 02_image4008
將 實例 837B(104 g，468 mmol)溶解於無水DCM (1370 mL)及DMF (4.68 mL)中，隨後經1 h之時段逐滴添加乙二醯二氯(48.2 mL，561 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。經1 h之時段向混合物中添加TfOH (62.1 mL，702 mmol)，隨後將其攪拌1 h。將混合物倒入水(1370 mL)中且將有機相用水、NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，獲得 實例 837C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.12 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.15 (m, 2H)。HRMS C 12H 12O 3: 計算值204.0786；實驗值：205.0860 (M+H)。
實例 837D8-溴-3,4,8,9-四氫-2 H,7 H-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯-7-酮
Figure 02_image4010
使用 通用程序 5且使用 實例 837C作為適當茚-1-酮，獲得 實例 837D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.97 (dd, 1H), 4.35/4.31 (t+m, 4H), 3.75/3.19 (dd+dd, 2H), 2.19 (m, 2H)。HRMS C 12H 11O 3Br: 計算值281.9822；實驗值：282.9966 (M+H)。
實例 837E8-溴-3,4,8,9-四氫-2 H,7 H-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯-7-醇
Figure 02_image4012
使用 通用程序 6且使用 實例 837D作為適當的溴-茚-1-酮，獲得 實例 837E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.88 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 4H), 3.29/3.08 (dd+d, 2H), 2.07 (m, 2H)。HRMS C 12H 13O 3Br: 計算值284.0048；實驗值：284.0025 (M)。
實例 837F8-溴-3,4-二氫-2 H,7 H-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯
Figure 02_image4014
使用 通用程序 7且使用 實例 837E作為適當茚烷，獲得 實例 837F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.02 (s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.08 (t, 4H), 3.59 (br s, 2H), 2.07 (m, 2H)。HRMS C 12H 11O 2Br: 計算值265.9942；實驗值：265.9925 (M)。
實例 837G8''-溴-3'',4''-二氫-2'' H-二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',7''-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]
Figure 02_image4016
使用 通用程序 8a且使用 實例 837F作為適當茚，獲得 實例 837G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.12/4.11 (t+t, 4H), 3.95 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 2.06/1.15 (m+d, 4H), 2.01/1.84 (td+d, 4H)。HRMS C 19H 21O 4Br: 計算值392.0623；實驗值：393.0697 (M+H)。
實例 837H8'-溴-3',4'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-酮
Figure 02_image4018
使用 通用程序 9且使用 實例 837G作為適當縮酮，獲得 實例 837H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.53 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.13 (m, 4H), 2.88/2.45 (m+dm, 4H), 2.16/1.57 (td+dm, 4H), 2.10 (m, 2H)。HRMS C 17H 17O 3Br: 計算值348.0361；實驗值：349.0431 (M+H)。
實例 837I8''-溴-3'',4''-二氫-2'' H-二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',7''-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-2,5-二酮
Figure 02_image4020
使用 通用程序 14且使用 實例 837H作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 837I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.81/10.60 (s, 1H), 8.95/8.46 (s, 1H), 7.59/7.33 (s, 1H), 6.97/6.92 (s, 1H), 6.92/6.91 (s, 1H), 4.19-4.07 (m, 4H), 2.42-1.06 (m, 8H), 2.09 (m, 2H)。HRMS C 19H 19N 2O 4Br: 計算值418.0528；實驗值：419.0600及419.0603 (M+H)。
實例 837J4-胺基-8'-溴-3',4'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4022
使用 通用程序 15且使用 實例 837I作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 837J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.68/7.64 (s, 1H), 7.31 (br s, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 4H), 2.65-0.85 (m, 8H), 2.08 (m, 2H)。HRMS C 18H 20NO 4Br: 計算值393.0576；實驗值：394.0649 (M+H)。
實例 837K8'-溴-4-(3-氯苯胺基)-3',4'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4024
使用 通用程序 16且使用 實例 837J作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 837K。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.88 (br s, 1H), 7.32/7.30 (s, 1H), 7.19/7.08 (t, 1H), 6.99/6.97 (s, 1H), 6.91/6.90 (s, 1H), 6.71/6.60 (t, 1H), 6.63/6.54 (dm, 1H), 6.59/6.57 (dm, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 2.65-0.88 (m, 8H), 2.09 (m, 2H)。HRMS C 24H 23NO 4ClBr: 計算值503.0499；實驗值：504.0575及504.0576 (M+H)。
實例 837L(1 s,4 s)-8'-溴-4-(3-氯苯胺基)-3',4'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4026
使用 通用程序 17b且使用 實例 837K作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 837L。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.29 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.48 (br s, 1H), 6.46 (dm, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.32/2.24 (td+d, 4H), 2.16/0.97 (td+d, 4H), 2.09 (quint., 2H)。HRMS C 25H 25NO 4ClBr: 計算值517.0656；實驗值：518.0719 (M+H)。
實例 837M(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-8'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-3',4'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4028
使用 通用程序 27b且使用 實例 837L作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 837M。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.23 (s, 1H), 7.21 (dm, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.85 (dm, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.39/4.35 (d+d, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32/3.26 (dd+dd, 2H), 2.35-0.80 (m, 10H), 2.08 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 37H 42NO 6Cl: 計算值631.2701；實驗值：632.2775 (M+H)。
實例 837N(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-8'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4030
使用 通用程序 19且使用 實例 837M作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 837N。LRMS C 37H 44NO 6Cl: 計算值633.3；實驗值：634.3 (M+H)。
實例 837O(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4032
使用 通用程序 28b且使用 實例 837N作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：IC，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 837O。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.14-3.98 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.82/2.38 (dd+dd, 2H), 2.41-0.98 (m, 10H), 2.06 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 0.83 (d, 3H)。HRMS C 29H 36NO 5Cl: 計算值513.2282；實驗值：514.2350 (M+H)。
實例 837(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4034
使用 通用程序 32且使用 實例 837O作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 837。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.14-3.98 (m, 4H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.88/2.42 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.44-1.19 (m, 12H), 2.08 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.49/1.32 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 38H 45N 2O 5Cl: 計算值644.3017；實驗值：645.3069 (M+H)。
實例 838 實例 838A(2 E)-3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)丙-2-烯酸
Figure 02_image4036
將2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛(22.65 g，138 mmol)溶解於吡啶(36 mL)中，隨後添加丙二酸(14.07 g，135 mmol)及哌啶(0.72 mL，7.3 mmol)。在回流溫度下攪拌混合物4 h，隨後使其冷卻。將混合物倒至200 mL冰與60 mL濃縮HCl水溶液之混合物上。濾出沈澱物且乾燥。使粗產物懸浮於水(150 mL)及5% NaOH水溶液(400 mL)中，用DCM洗滌。用5% HCl水溶液酸化水相，且濾出白色沈澱物，用水洗滌並乾燥，獲得 實例 838A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.23 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.30-4.22 (m, 4H)。HRMS C 11H 10O 4: 計算值206.0579；實驗值：205.0506 (M-H)。
實例 838B3-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)丙酸
Figure 02_image4038
將 實例 838A(15.9 g，77.1 mmol)溶解於EtOH (210 mL)中。向混合物中添加10% Pd/C (0.53 g)。抽空高壓釜且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在4巴及室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，用EtOH洗滌，且減壓濃縮濾液，獲得 實例 838B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.08 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.22-4.15 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.46 (t, 2H)。HRMS C 11H 12O 4: 計算值208.0736；實驗值：207.0663 (M-H)。
實例 838C2,3,7,8-四氫-6 H-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯-6-酮
Figure 02_image4040
將 實例 838B(93.7 g，450 mmol)溶解於無水DCM (1310 mL)及DMF (4.5 mL)中，隨後經2 h之時段逐滴添加乙二醯二氯(46.3 mL，540 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。經2 h之時段向混合物中添加TfOH (59.7 mL，675 mmol)，隨後將其攪拌1 h。將混合物倒入水(1300 mL)中且將有機相用水、NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，獲得 實例 838C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.03 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.33/4.26 (m+m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.55 (m, 2H)。HRMS C 11H 10O 3: 計算值190.0630；實驗值：191.0703 (M+H)。
實例 837D7-溴-2,3,7,8-四氫-6 H-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯-6-酮
Figure 02_image4042
使用 通用程序 5且使用 實例 838C作為適當茚-1-酮，獲得 實例 838D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.39-4.26 (m, 4H), 3.75/3.18 (dd+dd, 2H)。HRMS C 11H 9O 3Br: 計算值267.9735；實驗值：268.9807 (M+H)。
實例 838E7-溴-2,3,7,8-四氫-6 H-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯-6-醇
Figure 02_image4044
使用 通用程序 6且使用 實例 838D作為適當的溴-茚-1-酮，獲得呈單一非對映異構體形式之 實例 838E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.76 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.83-4.77 (m, 2H), 4.24-4.15 (m, 4H), 3.28/3.07 (dd+dd, 2H)。
實例 838F7-溴-2,3-二氫-6 H-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯
Figure 02_image4046
使用 通用程序 7且使用 實例 838E作為適當茚烷，獲得 實例 838F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.95 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, 4H), 3.55 (m, 2H)。HRMS C 11H 9O 2Br: 計算值251.9786；實驗值：251.9762 (M).
實例 838G7''-溴-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',6''-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]
Figure 02_image4048
使用 通用程序 8a且使用 實例 838F作為適當茚，獲得 實例 838G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.09 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 4H), 3.96-3.91 (m, 4H), 2.12-1.96 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 2H)。
實例 838H7'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-酮
Figure 02_image4050
使用 通用程序 9且使用 實例 838G作為適當縮酮，獲得 實例 838H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.43 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.24 (m, 4H), 2.88 (ddd, 2H), 2.45 (dm, 2H), 2.16 (td, 2H), 1.57 (dm, 2H)。
實例 838I7''-溴-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',6''-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-2,5-二酮
Figure 02_image4052
使用 通用程序 14且使用 實例 838H作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 838I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.73 (br s, 1H), 8.87/8.45 (s/s, 1H), 7.47/7.22 (s/s, 1H), 6.89/6.88 (s/s, 1H), 6.87/6.81 (s/s, 1H), 4.24 (m, 4H), 2.30/1.90/1.70 (td+d/br, 4H), 2.07/1.53/1.12 (td+d/m, 4H)。HRMS C 18H 17N 2O 4Br: 計算值404.0372；實驗值：405.0446及405.0442 (M+H)。
實例 838J4-胺基-7'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4054
使用 通用程序 15且使用 實例 838I作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 838J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.82 (br s, 3H), 7.59 (s, 1H), 6.87/6.83 (4, 1H), 6.84/6.81 (s, 1H), 4.29-4.15 (m, 4H), 2.66-0.94 (m, 8H)。HRMS C 17H 18NO 4Br: 計算值379.0419；實驗值：405.0446及380.0491 (M+H)。
實例 838K7'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4056
使用通 用程序 16且使用 實例 838J作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 838K。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 7.21/7.19 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dm, 2H), 6.36 (br s, 1H), 4.33-4.11 (m, 4H), 2.60-0.88 (m, 8H)。HRMS C 23H 21NO 4ClBr: 計算值489.0342；實驗值：490.0415及490.0412 (M+H)。
實例 838L(1 s,4 s)-7'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4058
使用 通用程序 17b且使用 實例 838K作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 838L。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.59 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.45 (dm, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.32/2.23 (td+d, 4H), 2.15/0.96 (td+d, 4H)。HRMS C 24H 23NO 4ClBr: 計算值503.0499；實驗值：504.0573 (M+H)。
實例 838M(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-7'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4060
使用 通用程序 27b且使用 實例 838L作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 838M。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.39/4.35 (d+d, 2H), 4.26-4.17 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32/3.26 (dd+dd, 2H), 2.31/2.15 (m+m, 4H), 2.29/1.92 (dd+dd, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.04/0.82 (m+m, 4H), 0.92 (d, 3H)。
實例 838N(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-7'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4062
使用 通用程序 19且使用 實例 838M作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 838N。LRMS C 36H 42NO 6Cl: 計算值619.3；實驗值：620.3 (M+H)。
實例 838O(1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4064
使用 通用程序 28b且使用 實例 838N作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm，溶離劑： iPrOH/庚烷。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 838O。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.24-4.11 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.80/2.36 (dd+dd, 2H), 2.43-1.19 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.33/1.03 (m+m, 2H), 0.83 (d, 3H)。
實例 838(1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4066
使用 通用程序 32且使用 實例 838O作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 838。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.87/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.39-1.22 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.81/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 37H 43N 2O 5Cl: 計算值630.2861；實驗值：631.2917 (M+H)。
實例 839、 實例 840、 實例 841、 實例 842、 實例 843及 實例 844 實例 839A6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4068
使用 通用程序 16且使用 製劑 5b作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 839A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.84 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.33/2.23 (m+m, 4H), 2.15/0.97 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 19NO 4ClBr: 計算值475.0186；實驗值：476.0240及476.0248 (M+H)。
實例 839B(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4070
使用 通用程序 17b且使用 實例 839A作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 839B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.47 (dm, 2H), 6.02 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.34 (td, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.16 (td, 2H), 0.97 (d, 2H)。HRMS C 23H 21NO 4ClBr: 計算值489.0342；實驗值：490.0400 (M+H)。
實例 839C(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4072
使用 通用程序 27b且使用 實例 839B作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 839C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.63 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.39/3.35 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32/3.26 (dd+dd, 2H), 2.41-078 (m, 8H), 2.29/1.93 (m+m, 2H), 2.11 (m, 1H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 35H 38NO 6Cl: 計算值603.2388；實驗值：604.2448 (M+H)。
實例 839D(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4074
使用 通用程序 19且使用 實例 839C作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 839D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.20 (m, 2H), 7.10-6.42 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 6.87/6.80 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.30/6.29 (s, 1H), 5.99-5.90 (s, 2H), 4.42-4.30 (d+d, 2H), 3.72/3.68 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.36-3.16 (m, 2H), 2.83/2.40 (dd+dd, 2H), 2.47-0.96 (m, 11H), 2.06 (m, 1H), 0.93/0.88 (d, 3H)。HRMS C 35H 40NO 6Cl: 計算值605.2544；實驗值：606.2603 (M+H)。
實例 839E(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4076
及 實例 839F(1 r,4 R,6' R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4078
使用 通用程序 28b且使用 實例 839D作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 839E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.83/2.38 (dd+dd, 2H), 2.45-1.26 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.33/1.03 (m+m, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 27H 32NO 5Cl: 計算值485.1969；實驗值：486.2041 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 839F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40/3.18 (m+m, 2H), 2.86/2.42 (dd+dd, 2H), 2.44-1.22 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.41/0.99 (m+m, 2H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 27H 32NO 5Cl: 計算值485.1969；實驗值：486.2043 (M+H)。
實例 839(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4080
使用 通用程序 30a且使用 實例 839E作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 839。HRMS C 37H 43N 2O 5Cl: 計算值630.2861；實驗值：631.2917 (M+H)。
實例 840(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4082
使用 通用程序 33a且使用 實例 839作為適當酯，獲得 實例 840。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.95/5.93 (s+s, 2H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.38-1.37 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.79/1.73 (m+m, 2H), 1.68/1.61 (m+m, 2H), 1.47/1.31 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 36H 41N 2O 5Cl: 計算值616.2704；實驗值：617.2769 (M+H)。
製備 實例 840之鈉鹽： 在25℃使 實例 840之化合物(1.68 g)及氫氧化鈉(0.11 g)懸浮於水(450 mL)中。將 tBuOH (250 mL)添加至懸浮液中且在60℃加熱反應混合物至少1小時(直至完全溶解)。接著將溶液冷卻至-20℃以便快速凝固，隨後進行凍乾步驟持續96小時。自凍乾容器分離之後，獲得1.64 g 實例 840之非晶形鈉鹽(含水量：7.2%)。IR (cm -1): 3000-2850; 1575; 1475; 1595; 1498; 1446; 1386; 1290; 1247; 1038; 950-750。
實例 841(1 r,4 R,6' R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4084
使用 通用程序 32且使用 實例 839F作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 841。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.96-5.91 (m, 2H), 4.00/3.86 (dd+dd, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.90/2.48 (dd+dd, 2H), 2.73/2.60 (m+m, 2H), 2.42-1.22 (m, 12H), 2.08 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.67/1.23 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 36H 41N 2O 5Cl: 計算值616.2704；實驗值：617.2770 (M+H)。
實例 842(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4086
使用 通用程序 32且使用 實例 839E作為適當茚烷及 製劑 2a2作為適當醇，獲得 實例 842。HRMS C 36H 41N 2O 5Cl: 計算值616.2704；實驗值：617.2767 (M+H)。
實例 843(1 r,4 R,6' R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4088
使用 通用程序 32且使用 實例 839F作為適當茚烷及 製劑 2a2作為適當醇，獲得 實例 843。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.96/5.93 (d+d, 2H), 3.92/3.89 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.92/2.49 (dd+dd, 2H), 2.75/2.64 (m+m, 2H), 2.46-1.16 (m, 14H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 36H 41N 2O 5Cl: 計算值616.2704；實驗值：617.2781 (M+H)。
實例 844 實例 844A3-氯( 2H 4)苯胺
Figure 02_image4090
向配備有磁性攪拌棒之烘乾的微波反應器小瓶中裝入K 2(PtCl 4) (141 mg，0.38 mmol)、D 2O (15 mL，832 mmol)、DCl (35 wt%於D 2O中，3.5 mL，37.6 mmol)及3-氯苯胺(2.40 g，18.8 mmol)。用N 2沖洗小瓶之頂部空間。將混合物加熱至200℃持續2 h，同時在600 rpm下攪拌。將混合物轉移至烘乾燒瓶且減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於D 2O (15 mL，832 mmol)及DCl (35 wt%於D 2O中，1.77 mL，18.8 mmol)中，轉移至配備有磁性攪拌棒之烘乾微波反應器小瓶中且加熱至200℃持續2 h，同時在600 rpm下攪拌2。將混合物轉移至烘乾燒瓶且減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於D 2O (15 mL，832 mmol)及DCl (35 wt%於D 2O中，1.78 mL，18.8 mmol)中，轉移至配備有磁性攪拌棒之烘乾微波反應器小瓶中且加熱至200℃持續2 h，同時在600 rpm下攪拌。隨後添加2 M NaOH水溶液(50 mL)及DCM (40 mL)且經由矽藻土濾片過濾所獲得之漿液。隨後用DCM萃取濾液。將合併之有機相用水洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，獲得 實例 844A。根據 1H NMR，總體 2H速率超過98%。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 5.37 (s, 2H)。HRMS C 6H 2[ 2H] 4NCl: 計算值131.0440；實驗值：132.0516 (M+H)。
實例 844B1-氯-3-碘( 2H 4)苯
Figure 02_image4092
向裝備有頂置式機械攪拌器及滴液漏斗之100 mL 3頸燒瓶中裝入 實例 844A(12.20 g，92.7 mmol)、水(35.3 mL，1955 mmol)及HBF 4(50%水溶液，23.6 mL，185.4 mmol)。使混合物冷卻至0℃且劇烈攪拌，同時在15 min時段內逐滴添加NaNO 2(6.72 g，97.3 mmol)於水(18.5 mL)中之溶液。在0℃再攪拌反應混合物30 min，接著過濾所形成之沈澱物，用冰水(2×5 mL)及Et 2O (3×5 mL)洗滌，得到相應的重氮四氟硼酸鹽。將所獲得之中間物懸浮於水(278 mL)中且在25℃攪拌，同時在10 min時段內逐滴添加KI (23.08 g，139 mmol)於水(185 mL)中之溶液。在25℃再攪拌反應混合物10 min，直至鼓泡停止為止。用Et 2O萃取混合物，且將合併之有機層用Na 2S 2O 3飽和水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且經由短矽膠濾片過濾。減壓濃縮濾液。在140℃/7至9 mbar下蒸餾粗產物，獲得 實例 844B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: -. 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 136.4, 136.0, 131.9, 128.1, 134.3, 95.6。
實例 844C6'-溴-4-{[3-氯( 2H 4)苯基]胺基}-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4094
使用 通用程序 16且使用 製劑 5b作為適當胺基酸及 實例 844B作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑分離非對映異構體。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 844C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.85 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.34/2.23 (t+d, 4H), 2.15/0.97 (t+d, 4H)。HRMS C 22H 15[ 2H] 4NO 4ClBr: 計算值479.0437；實驗值：480.0510 (M+H)。
實例 844D(1 s,4 s)-6'-溴-4-{[3-氯( 2H 4)苯基]胺基}-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4096
使用 通用程序 17b且使用 實例 844C作為適當胺基酸，獲得 實例 844D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.34 (td, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.16 (td, 2H), 0.97 (d, 2H)。HRMS C 23H 17[ 2H] 4NO 4ClBr: 計算值493.0594；實驗值：494.0666 (M+H)。
實例 844E(1 r,4 R)-4-{[3-氯( 2H 4)苯基]胺基}-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4098
使用 通用程序 27b且使用 實例 844D作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 844E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21 (dm, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.86 (dm, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.39/4.35 (d+d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32/3.26 (dd+dd, 2H), 2.40-0.80 (m, 8H), 2.29/1.93 (dm+dd, 2H), 2.11 (m, 1H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 35H 34[ 2H] 4NO 6Cl: 計算值607.2639；實驗值：608.2712 (M+H)。
實例 844F(1 r,4 R)-4-{[3-氯( 2H 4)苯基]胺基}-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4100
使用 通用程序 19且使用 實例 844E作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 844F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.20 (m, 2H), 6.88/6.87 (s, 1H), 6.86/6.80 (m, 2H), 6.75/6.74 (s, 1H), 6.30/6.28 (s, 1H), 5.96-5.92 (d+d, 2H), 4.43-4.30 (d+d, 2H), 3.72/3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.37-3.09 (m, 2H), 2.82/2.40 (dd+dd, 2H), 2.47-0.95 (m, 11H), 2.06 (m, 1H), 0.93/0.88 (d, 3H)。HRMS C 35H 36[ 2H] 4NO 6Cl: 計算值609.2795；實驗值：610.2838及610.2840 (M+H)。
實例 844G(1 r,4 S,6' S)-4-{[3-氯( 2H 4)苯基]胺基}-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4102
使用 通用程序 28b且使用 實例 844F作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm，溶離劑： iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 844G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.95/5.93 (d+d, 2H), 4.44 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 2.83/2.39 (dd+dd, 2H), 2.43-1.29 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.32/1.03 (t+t, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 27H 28[ 2H] 4NO 5Cl: 計算值489.2220；實驗值：490.2275 (M+H)。
實例 844(1 r,4 S,6' S)-4-{[3-氯( 2H 4)苯基]胺基}-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4104
使用 通用程序 32且使用 實例 844G作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 844。HRMS C 36H 37[ 2H] 4N 2O 5Cl: 計算值620.2955；實驗值：621.3030 (M+H)。
實例 845 實例 845A(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4106
使用 通用程序 16且使用 製劑 5b作為適當胺基酸及2-氯-1-氟-4-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 845A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.86 (br s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.28 (br s, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.33/2.21 (m+m, 4H), 2.14/0.96 (m+m, 4H)。
實例 845B(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4108
使用 通用程序 17b且使用 實例 845A作為適當胺基酸，獲得 實例 845B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.34/2.23 (m+m, 4H), 2.15/0.97 (m+m, 4H)。
實例 845C(1 r,4 R)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4110
使用 通用程序 27b且使用 實例 845B作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 845C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.38/4.05 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.32/3.26 (dd+dd, 2H), 2.33/2.16 (m+m, 4H), 2.30/1.93 (m+m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.05/0.84 (m+m, 4H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 35H 37NO 6FCl: 計算值621.2294；實驗值：622.2366 (M+H)。
實例 845D(1 r,4 R)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4112
使用 通用程序 19且使用 實例 845C作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 845D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.60/6.86 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.87/6.86 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68/6.66 (dd, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.17/6.15 (s, 1H), 5.95/5.93 (d+d, 2H), 4.41-4.30 (d+d, 2H), 3.72/3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.35-3.10 (m, 2H), 2.83/2.40 (dd+dd, 2H), 2.46-0.96 (m, 10H), 2.06 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.93/0.88 (d, 3H)。HRMS C 35H 39NO 6FCl: 計算值623.2450；實驗值：624.2517及624.2525 (M+H)。
實例 845E(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4114
使用 通用程序 28b且使用 實例 845D作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑： iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 845E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.11 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.46 (dt, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.95/5.93 (d+d, 2H), 4.44 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.44-1.26 (m, 8H), 2.83/2.38 (dd+dd, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.32/1.02 (td+m, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 27H 31NO 5FCl: 計算值503.1875；實驗值：504.1946 (M+H)。
實例 845(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4116
使用 通用程序 32且使用 實例 845E作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 845。HRMS C 36H 40N 2O 5FCl: 計算值634.2610；實驗值：635.2694 (M+H)。
實例 846 實例 846A(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4118
使用 通用程序 16且使用 製劑 5b作為適當胺基酸及1-氯-2-氟-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 846A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.94 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.12/0.95 (m+m, 4H)。HRMS C 22H 18NO 4FClBr: 計算值493.0092；實驗值：494.0166 (M+H)。
實例 846B(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4120
使用 通用程序 17b且使用 實例 846A作為適當胺基酸，獲得 實例 846B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.27 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 6.01 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.12/0.96 (m+m, 4H)。HRMS C 23H 20NO 4FClBr: 計算值507.0248；實驗值：508.0319 (M+H)。
實例 846C(1 r,4 R)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4122
使用 通用程序 27b且使用 實例 846B作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 846C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.38/4.35 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.31/3.25 (dd+dd, 2H), 2.34/2.26 (m+m, 4H), 2.29/1.92 (m+m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.02/0.84 (m+m, 4H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 35H 37NO 6FCl: 計算值621.2294；實驗值：622.2273 (M+H)。
實例 846D(1 r,4 R)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4124
使用 通用程序 19且使用 實例 846C作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 846D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.20/7.19 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.88/6.87 (s, 1H), 6.86/6.80 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.49/6.47 (m, 1H), 5.95/5.93 (d+d, 2H), 5.79/5.76 (d, 1H), 4.42-4.30 (d+d, 2H), 3.72/3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.35-3.17 (m, 2H), 2.82/2.39 (dd+dd, 2H), 2.46-0.96 (m, 11H), 2.06 (m, 1H), 0.93/0.88 (d, 3H)。HRMS C 35H 39NO 6FCl: 計算值623.2450；實驗值：624.2477及624.2480 (M+H)。
實例 846E(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4126
使用 通用程序 28b且使用 實例 846D作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析，使用庚烷及EtOAc作為溶劑來分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 846E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.94 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 5.95/5.93 (d, 2H), 5.79 (d, 1H), 4.44 (t, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.83/2.38 (dd+dd, 2H), 2.46-1.26 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.33/1.01 (m+m, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 27H 31NO 5FCl: 計算值503.1875；實驗值：504.1950 (M+H)。
實例 846(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4128
使用 通用程序 32且使用 實例 846E作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 846。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.8 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 6.93 (td, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (td, 1H), 6.57 (td, 1H), 5.95/5.94 (d+d, 2H), 5.62 (br s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.89/2.42 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.44-1.24 (m, 14H), 2.14 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 36H 40N 2O 5FCl: 計算值634.2610；實驗值：635.2690 (M+H)。
實例 847 實例 847A(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4130
使用 通用程序 16且使用 製劑 5b作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-2-甲基-苯作為適當碘苯，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 847A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.15 (br s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.39-2.26 (m, 4H), 2.11/0.91 (m+m, 4H)。HRMS C 23H 21NO 4ClBr: 計算值489.0342；實驗值：490.0417 (M+H)。
實例 847B(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4132
使用 通用程序 17b且使用 實例 847A作為適當胺基酸，獲得 實例 847B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.27 (m, 4H), 2.12/0.92 (td+d, 4H)。HRMS C 24H 23NO 4ClBr: 計算值503.0499；實驗值：504.0573 (M+H)。
實例 847C(1 r,4 R)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4134
使用 通用程序 27b且使用 實例 847B作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 847C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.37/4.35 (d+d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.29/3.26 (dd+dd, 2H), 2.34/2.28 (m+m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.32/1.93 (m+m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.01/0.80 (m+m, 4H), 0.91 (d, 3H)。HRMS C 36H 40NO 6Cl: 計算值617.2544；實驗值：618.2626 (M+H)。
實例 847D(1 r,4 R)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4136
使用 通用程序 19且使用 實例 847C作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 847D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.21/7.17 (s/s, 2H), 6.97/6.96 (t/t, 1H), 6.97/6.94 (s/s, 1H), 6.87/6.80 (s/s, 2H), 6.76/6.75 (s/s, 1H), 6.74/6.73 (d/d, 1H), 6.23/6.21 (d/d, 1H), 5.96/5.93 (m+m, 2H), 5.08/5.06 (s/s, 1H), 4.37/4.36/4.33 (d+d/s, 2H), 3.73/3.70 (s/s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.29/3.23/3.22/3.14 (dd+dd/dd+dd, 2H), 2.85/2.79/2.41/2.37 (dd+dd/dd+dd, 2H), 2.42-1.09 (m, 8H), 2.29/2.27 (s/s, 3H), 1.98/1.96 (m/m, 1H), 1.74/1.72 (m/m, 1H), 1.51/1.39/1.15/1.04 (t+t/t+t, 2H), 0.93/0.86 (d/d, 3H)。HRMS C 36H 42NO 6Cl: 計算值619.2701；實驗值：620.2783及620.2775 (M+H)。
實例 847E(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4138
使用 通用程序 28b且使用 實例 847D作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：OD，100×500 mm，20 µm，溶離劑： iPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 847E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 6.96 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.96/5.93 (d+d, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.80/2.36 (dd+dd, 2H), 2.44-1.09 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.40/1.04 (m+m, 2H), 0.83 (d, 3H)。HRMS C 28H 34NO 5Cl: 計算值499.2126；實驗值：500.2202 (M+H)。
實例 847(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4140
使用 通用程序 32且使用 實例 847E為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 847。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.96/5.94 (d+d, 2H), 4.95 (br s, 1H), 3.90/3.88 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.46-1.10 (m, 12H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.55/1.33 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 43N 2O 5Cl: 計算值630.2861；實驗值：631.2936 (M+H)。
實例 848 實例 848A(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',2'-二甲基-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4142
將 實例 839E(0.486 g，1 mmol)溶解於DCM (10 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加1 M BBr 3於庚烷(3 mL，3 mmol)中之溶液，且在0℃攪拌混合物30 min。接著添加MeOH且減壓濃縮混合物。再次添加MeOH且減壓濃縮混合物。將殘餘物轉移至微波套管中且接著添加2,2-二甲氧基丙烷(8 mL)及[(1 S,4 R)-7,7-二甲基-2-側氧基-降冰片烷-1-基]甲烷磺酸(0.116 g，0.5 mmol)。在130℃攪拌混合物30 min，經由微波照射加熱。添加1.25 M HCl於EtOH (0.15 mL)中之溶液且減壓濃縮混合物。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 848A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.80/2.37 (dd+dd, 2H), 2.46-1.25 (m, 8H), 2.05 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.33/1.03 (m+m, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 29H 36NO 5Cl: 計算值513.2282；實驗值：514.2359 (M+H)。
實例 848(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2',2'-二甲基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4144
使用 通用程序 32且使用 實例 848A作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 848。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.56 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.18 (br s, 1H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.87/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.45-1.28 (m, 12H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.61/1.59 (s, 6H), 1.47/1.30 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 38H 45N 2O 5Cl: 計算值644.3017；實驗值：645.3074 (M+H)。
實例 849 實例 849A(2 E)-3-(2,2-二氟-2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-烯酸
Figure 02_image4146
將2,2-二氟-2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醛(44.0 g，138 mmol)溶解於吡啶(62 mL)中，隨後添加丙二酸(24.6 g，236.4 mmol)及哌啶(1.23 mL，7.3 mmol)。在回流溫度下攪拌混合物2 h，隨後使其冷卻。將混合物倒至800 mL冰與80 mL濃縮HCl水溶液之混合物上。濾出沈澱物且乾燥。使粗產物懸浮於5% NaOH水溶液中，用DCM洗滌。用5% HCl水溶液酸化水相，且濾出白色沈澱物，用水洗滌並乾燥，獲得 實例 849A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.47 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.57 (d, 1H)。HRMS C 10H 6O 4F 2: 計算值228.0234；實驗值：227.0162 (M-H)。
實例 849B3-(2,2-二氟-2 H-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)丙酸
Figure 02_image4148
將 實例 849A(3.9 g，17.1 mmol)溶解於EtOH (47 mL)中。向混合物中添加10% Pd/C (0.12 g)。抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，用EtOH洗滌，且減壓濃縮濾液，獲得 實例 849B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.17 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (t, 2H)。HRMS C 10H 8O 4F 2: 計算值230.0391；實驗值：229.0318 (M-H)。
實例 849C2,2-二氟-6,7-二氫-2 H,5 H-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-酮
Figure 02_image4150
將 實例 849B(3.7 g，16.1 mmol)溶解於無水DCM (90 mL)及DMF (0.16 mL)中，接著逐滴添加乙二醯二氯(1.65 mL，19.3 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。向混合物中添加TfOH (2.11 mL，24 mmol)，隨後將其攪拌3 h。將混合物倒入水(45 mL)中且將有機相用水、NaHCO 3飽和水溶液及鹽水洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用己烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 849C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.68 (m, 2H)。HRMS C 10H 6O 3F 2: 計算值212.0285；實驗值：212.0297 (M).
實例 849D6-溴-2,2-二氟-6,7-二氫-2 H,5 H-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-酮
Figure 02_image4152
使用 通用程序 5且使用 實例 849C作為適當茚-1-酮，獲得 實例 849D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.05 (dd, 1H), 3.88/3.31 (dd+dd, 2H)。HRMS C 10H 5O 3BrF 2: 計算值289.9390；實驗值：289.9388 (M).
實例 849E6-溴-2,2-二氟-6,7-二氫-2 H,5 H-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-醇
Figure 02_image4154
使用 通用程序 6且使用 實例 849D作為適當的溴-茚-1-酮，獲得 實例 849E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.42/3.18 (dd+dd, 2H)。HRMS C 10H 7O 3BrF 2: 計算值291.9547；實驗值：291.9545 (M)。
實例 849F6-溴-2,2-二氟-2 H,5 H-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯
Figure 02_image4156
使用 通用程序 7且使用 實例 849E作為適當茚烷，獲得 實例 849F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 3.73 (m, 2H)。HRMS C 10H 5O 2BrF 2: 計算值273.9441；實驗值：273.9436 (M).
實例 849G6''-溴-2'',2''-二氟-2'' H-二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',5''-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]
Figure 02_image4158
使用 通用程序 8a且使用 實例 849F作為適當茚，獲得 實例 849G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.95 (s, 4H), 2.09/1.21 (m+m, 4H), 2.09/1.86 (m+m, 4H)。HRMS C 17H 15O 4BrF 2: 計算值400.0122；實驗值：401.0193 (M+H)。
實例 849H6'-溴-2',2'-二氟-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-酮
Figure 02_image4160
使用 通用程序 9且使用 實例8 49G作為適當縮酮，獲得 實例 849H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.91/2.49 (m+m, 4H), 2.19/1.61 (m+m, 4H)。HRMS C 15H 11O 3BrF 2: 計算值355.9860；實驗值：355.9845 (M)。
實例 849I6''-溴-2'',2''-二氟-2'' H-二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',5''-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-2,5-二酮
Figure 02_image4162
使用 通用程序 14且使用 實例 849H作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 849I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.83/10.67 (s, 1H), 8.96/8.46 (s, 1H), 7.98/7.56 (s, 1H), 7.47/7.40 (s, 1H), 7.06/7.05 (s, 1H), 2.48-1.13 (m, 8H)。HRMS C 17H 13N 2O 4BrF 2: 計算值426.0027；實驗值：426.0020及426.0032 (M)。
實例 849J4-胺基-6'-溴-2',2'-二氟-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4164
使用 通用程序 15且使用 實例 849I作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 849J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14/8.11 (s/s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.44/7.40 (s/s, 1H), 7.03/7.00 (s/s, 1H), 2.58/2.45 (td/t, 2H), 2.24/1.83 (d/d, 2H), 2.06/1.92 (td/td, 2H), 1.12/1.09 (d/d, 2H)。
實例 849K6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2',2'-二氟-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4166
使用 通用程序 16且使用 實例 849J作為適當胺基酸及1-氯-3-碘-苯作為適當碘苯，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 849K。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 7.76/7.67 (s/s, 1H), 7.45/7.42 (s/s, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.03/7.02 (s/s, 1H), 6.71/6.64 (t/t, 1H), 6.63-6.54 (m, 2H), 2.41-2.00 (m, 6H), 1.00 (d, 2H)。
實例 849L(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2',2'-二氟-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4168
使用 通用程序 17b且使用 實例 849K作為適當胺基酸，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 849L。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.35/2.27 (td+d, 4H), 2.19/1.01 (td+d, 4H)。HRMS C 23H 19NO 4F 2ClBr: 計算值525.0154；實驗值：526.0222 (M+H)。
實例 849M(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2',2'-二氟-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4170
使用 通用程序 27b且使用 實例 849L作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 849M。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.60 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.31/3.28 (m+m, 2H), 3.31/3.28 (d+d, 2H), 2.34/1.98 (dd+dd, 2H), 2.33/2.21 (m+m, 4H), 2.14 (m, 1H), 2.10/0.87 (m+m, 4H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 35H 36NO 6F 2Cl: 計算值639.2199；實驗值：640.2275 (M+H)。
實例 849N(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2',2'-二氟-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4172
使用 通用程序 19且使用 實例 849M作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 849N。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33/7.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.21/7.18 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.86/6.79 (m, 2H), 6.62/6.60 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.48/6.46 (dm, 1H), 6.31/6.29 (s, 1H), 4.42-4.30 (d+d, 2H), 3.72/3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.36-3.09 (m, 2H), 2.95/2.50 (dd+dd, 2H), 2.50-0.94 (m, 11H), 2.15 (m, 1H), 0.92/0.87 (d, 3H)。HRMS C 35H 38NO 6F 2Cl: 計算值641.2356；實驗值：642.2423及642.2427 (M+H)。
實例 849O(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2',2'-二氟-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4174
使用 通用程序 28b且使用 實例 849N作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 849O。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23/3.18 (dd+dd, 2H), 2.95/2.51 (dd+dd, 2H), 2.47-1.36 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.30/1.04 (t+t, 2H), 0.85 (d, 3H)。HRMS C 27H 30NO 5F 2Cl: 計算值521.1781；實驗值：522.1857 (M+H)。
實例 849(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2',2'-二氟-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4176
使用 通用程序 32且使用 實例 849O作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 849。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 2H), 6.27 (br s, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.02/2.54 (dd+dd, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.75/2.64 (m+m, 2H), 2.47-1.37 (m, 12H), 2.24 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.45/1.30 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 0.99 (d, 3H)。HRMS C 36H 39N 2O 5F 2Cl: 計算值652.2515；實驗值：653.2582 (M+H)。
實例 850 實例 850A(2 E)-3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)丙-2-烯酸
Figure 02_image4178
將吡咯啶(1.41 mL，0.85 g/cm³，16.9 mmol，0.1 eq)添加至2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-甲醛(25 g，169 mmol，1 eq)及丙二酸(26.3 g，254 mmol，1.5 eq)於吡啶(75 ml)中之懸浮液中。將混合物在100℃加熱8 h，冷卻至室溫且倒至冰/水(500 mL)上。藉由小心添加6 M HCl水溶液將懸浮液酸化至pH 1，且攪拌此懸浮液30 min。藉由過濾移除固體，用水(300 mL)，接著用庚烷(2×150 mL)洗滌且最後真空乾燥，得到呈黃色固體之 實例 850A(29.2 g，154 mmol，91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (s, 1H), 7.61 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.20 (t, J= 8.7 Hz, 2H)。
實例 850B3-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)丙酸
Figure 02_image4180
向 實例 850A(3.00 g，15.8 mmol，1 eq)於EtOH (20 mL)中之懸浮液中添加10% Pd/C (100 mg)。抽空燒瓶且回填N 2(×3)，隨後抽空且填充H 2。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，用EtOH洗滌且減壓濃縮濾液，得到呈淺棕色固體之 實例 850B(3.00 g，15.6 mmol，99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.10 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.65 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H)。
實例 850C2,3,5,6-四氫-7 H-茚并[5,6- b]呋喃-7-酮
Figure 02_image4182
在0℃將 實例 850B(87 g，453 mmol，1 eq)分批添加至SOCl 2(82.52 mL，1.63 g/mL，1131.31 mmol，2.5 eq)中。添加後，將反應混合物緩慢加熱至75℃且繼續加熱直至氣體逸出停止(1H)。使反應物冷卻至室溫，且真空濃縮並與甲苯(×3)共沸，以移除過量SOCl 2的最後痕跡。將所得粗醯氯溶解於DCM (250 mL)中且在0℃逐滴添加至AlCl 3(66.38 g，497.79 mmol，1.1 eq)於DCM (750 mL)中之懸浮液中。在添加之後，繼續在0℃攪拌且隨後在室溫下攪拌18 h。在攪拌下將反應物倒至冰/水(2 L)上。將其進一步用DCM (1 L)稀釋且在快速攪拌下向混合物中添加2 M HCl水溶液(1 L)。再攪拌30 min後，經由矽藻土過濾混合物且分離有機物。用其他份DCM萃取水相，且將合併之有機層用水、NH 4Cl飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，跨過2×330 g RediSep™矽膠濾筒分離物質)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色固體之 實例 850C(48.86 g，280.49 mmol，62%)。LRMS C 11H 10O 2: 計算值174；實驗值175 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44-7.40 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H)。
實例 850D6-溴-2,3,5,6-四氫-7 H-茚并[5,6- b]呋喃-7-酮
Figure 02_image4184
使用 通用程序 5且使用 實例 850C作為適當茚-1-酮，獲得 實例 850D。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.44-7.40 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.01 (dd, J= 7.2, 2.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.77 (dd, J= 17.9, 7.2 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.21 (dd, J= 17.9, 2.8 Hz, 1H)。
實例 850E6-溴-3,5,6,7-四氫-2 H-茚并[5,6- b]呋喃-7-醇
Figure 02_image4186
使用 通用程序 6且使用 實例 850D作為適當的溴-茚-1-酮，獲得 實例 850E。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.10-7.05 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.69 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.87-4.79 (m, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 3H)。
實例 850F6-溴-3,5-二氫-2 H-茚并[5,6- b]呋喃
Figure 02_image4188
使用 通用程序 7且使用 實例 850E作為適當茚烷及CHCl 3代替甲苯，獲得 實例 850F。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.26-7.23 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 4.52 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H)。
實例 850G6''-溴-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',5''-茚并[5,6- b]呋喃]
Figure 02_image4190
及 實例 850H6''-溴-2'',3''-二氫二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',7''-茚并[5,6- b]呋喃]
Figure 02_image4192
使用 通用程序 8a且使用 實例 850F作為適當茚，獲得區位異構體之混合物。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，330g RediSep™矽膠濾筒)，用0至80% DCM/庚烷之梯度溶離來分離區位異構體。收集首先溶離之區位異構體作為 實例 850G。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.56-7.51 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.52 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.00-3.91 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.16-2.02 (m, 4H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 2H)。
收集最後溶離之區位異構體作為 實例 850H。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.22-7.19 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.54 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.99-3.91 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 4H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 2H)。
實例 850I6'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-酮
Figure 02_image4194
使用 通用程序 9且使用 實例 850H作為適當縮酮，獲得 實例 850I。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ ppm: 7.16-7.12 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 4.61 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H)。
實例 850J6''-溴-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',7''-茚并[5,6- b]呋喃]-2,5-二酮
Figure 02_image4196
使用 通用程序 14且使用 實例 850I作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 850J。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.55/8.42 (br s, 1H), 7.43-7.39/7.23-7.18 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 2H), 1.93-1.08 (m, 4H)。
實例 850K4-胺基-6'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-羧酸
Figure 02_image4198
使用 通用程序 15且使用 實例 850J作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 850K。LRMS C 17H 18BrNO 3: 計算值363；實驗值364 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.55-7.48 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.90/6.87 (s, 1H), 4.54 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.21-3.12 (m, 2H), 2.66-2.53/2.44-2.33 (m, 2H), 2.27-2.17/1.81-1.70 (m, 2H), 2.08-1.86 (m, 2H), 1.14-1.00 (m, 2H)。
實例 850L(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-羧酸
Figure 02_image4200
使用 通用程序 16且使用 實例 850K作為適當胺基酸，並使用1-氯-3-碘-苯作為適當碘-苯及2-(2-甲基丙烷基)環己-1-酮代替乙基-2-側氧基環己烷甲酸酯，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 850L。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.82 (br s, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.60-6.52 (m, 2H), 6.38 (br s, 1H), 4.55 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 4H), 1.03-0.92 (m, 2H)。
實例 850M(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4202
使用 通用程序 17a且使用 實例 850L作為適當胺基酸，獲得 實例 850M。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.22-7.19 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.50-6.45 (m, 2H), 4.55 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 4H), 1.03-0.92 (m, 2H)。
實例 850N(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4204
使用 通用程序 27b且使用 實例 850M作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 850N。LRMS C 36H 40ClNO 5: 計算值601；實驗值602 (M+H)。
實例 850O(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3',5',6'-四氫螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4206
使用 通用程序 19且將 實例 850N用作適當的茚並使用EtOH代替EtOAc，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 850O。LRMS C 36H 42ClNO 5: 計算值603；實驗值604 (M+H)。
實例 850P(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3',5',6'-四氫螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4208
使用 通用程序 28b且使用 實例 850O作為適當PMB衍生物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 850P。LRMS C 28H 34ClNO 4: 計算值483；實驗值484 (M+H)。
實例 850Q(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',5',6'-四氫螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4210
使用 通用程序 30a且使用 實例 850P作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得非對映異構體之混合物。經由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 850Q。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.45-1.17 (m, 14H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 38H 45N 2O 4Cl: 計算值628.3068；實驗值：629.3149 (M+H)。
實例 850(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',5',6'-四氫螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-羧酸
Figure 02_image4212
使用 通用程序 33a且將 實例 850Q用作適當的酯，獲得 實例 850。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 3H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.89/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.43-1.26 (m, 14H), 2.12 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 43N 2O 4Cl: 計算值614.2911；實驗值：615.2986 (M+H)。
實例 851 實例 851A6'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-酮
Figure 02_image4214
使用 通用程序 9且使用 實例 850G作為適當縮酮，獲得 實例 851A。LRMS C 16H 15BrO 2: 計算值318；實驗值319 (M+H)。
實例 851B6''-溴-2'',3''-二氫二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',5''-茚并[5,6- b]呋喃]-2,5-二酮
Figure 02_image4216
使用 通用程序 14且使用 實例 851A作為適當酮，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 851B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.79/10.62 (br s, 1H), 8.91/8.44 (s, 1H), 7.76-7.73/7.56-7.52 (m, 1H), 6.96-6.94/6.94-6.93 (m, 1H), 6.80-6.78/6.74-6.73 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.41-1.11 (m, 8H)。
實例 851C4-胺基-6'-溴-2',3'-二氫螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-羧酸
Figure 02_image4218
使用 通用程序 15且使用 實例 851B作為適當乙內醯脲，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 851C。LRMS C 17H 18BrlNO 3: 計算值363；實驗值364 (M+H)。
實例 851D(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-羧酸
Figure 02_image4220
使用 通用程序 16且使用 實例 851C作為適當胺基酸，並使用1-氯-3-碘-苯作為適當碘-苯及2-(2-甲基丙烷基)環己-1-酮代替乙基-2-側氧基環己烷甲酸酯，獲得非對映異構體之混合物。藉由急驟層析使用庚烷及EtOAC作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 851D。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.78 (br s, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.61-6.53 (m, 2H), 6.38 (br s, 1H), 4.53 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 4H), 1.02-0.91 (m, 2H)。
實例 851E(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4222
向 實例 851D(4.34 g，9.14 mmol，1 eq)於DMF (35 mL)中之溶液中添加CsF (2.78 g，18.28 mmol，2 eq)及MeI (1.14 mL，2.28 g/mL，18.28 mmol，2 eq)。在40℃加熱反應物3 h且在冷卻至室溫之後，分配於EtOAc與鹽水之間。用另一份EtOAc萃取水相，且將合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，120g RediSep™矽膠濾筒)，用0至18% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈黃色固體之 實例 851E(4.11 g，8.41 mmol，92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.57-7.53 (m, 1H), 7.10 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64-6.57 (m, 2H), 6.51-6.44 (m, 2H), 4.54 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.31-2.11 (m, 4H), 1.02-0.93 (m, 2H)。
實例 851F(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4224
使用 通用程序 27b且使用 實例 851E作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 851F。LRMS C 36H 40ClNO 5: 計算值 601；實驗值602 (M+H)。
實例 851G(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3',6',7'-四氫螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4226
使用 通用程序 19且使用 實例 851F作為適當的茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 851G。LRMS C 38H 40ClNO 5: 計算值603；實驗值604 (M+H)。
實例 851H(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2',3',5',6'-四氫螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4228
使用 通用程序 28b且使用 實例 851G作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：EtOH/庚烷。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 851H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.16 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.44 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.83/2.40 (dd+dd, 2H), 2.47-1.26 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.31/1.03 (m+m, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 28H 34NO 4Cl: 計算值483.2176；實驗值：484.2253 (M+H)。
實例 851(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',6',7'-四氫螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- b]呋喃]-4-羧酸
Figure 02_image4230
使用 通用程序 32且使用 實例 851H作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 851。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (dm, 2H), 6.23 (br s, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.48-1.28 (m, 12H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.46/1.32 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 43N 2O 4Cl: 計算值614.2911；實驗值：615.2987 (M+H)。
實例 852 實例 852A2-溴-3,5,6,7-四氫- s-二環戊二烯并苯-1(2 H)-酮
Figure 02_image4232
使用 通用程序 5且使用3,5,6,7-四氫- s-二環戊二烯并苯-1(2 H)-酮作為適當茚-1-酮衍生物，獲得 實例 852A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.99 (dd, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 2.99-2.85 (m, 4H), 2.11-2.01 (m, 2H)。
實例 852B2-溴-1,2,3,5,6,7-六氫- s-二環戊二烯并苯-1-醇
Figure 02_image4234
使用 通用程序 6且使用 實例 852A作為適當的溴-茚-1-酮衍生物，獲得 實例 852B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.88-4.80 (m, 2H), 3.33 (dd, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.06-1.94 (m, 2H)。
實例 852C6-溴-1,2,3,5-四氫- s-二環戊二烯并苯
Figure 02_image4236
使用 通用程序 7且使用 實例 852B作為適當茚烷衍生物，獲得 實例 852C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.25 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.61-3.57 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 4H), 2.05-1.97 (m, 2H)。
實例 852D2''-溴-6'',7''-二氫-5'' H-二螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,1'-環己烷-4',1''-[ s]二環戊二烯并苯]
Figure 02_image4238
使用 通用程序 8a且使用 實例 852C作為適當的茚衍生物，獲得 實例 852D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.52 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.88 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.14-2.05 (m, 4H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H)。
實例 852E2'-溴-6',7'-二氫-5' H-螺[環己烷-1,1'-[ s]二環戊二烯并苯]-4-酮
Figure 02_image4240
使用 通用程序 9且使用 實例 852D作為適當縮酮衍生物，獲得 實例 852E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.77 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.20 (td, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H)。
實例 852F2''-溴-6'',7''-二氫-5'' H-二螺[咪唑啶-4,1'-環己烷-4',1''-[ s]二環戊二烯并苯]-2,5-二酮
Figure 02_image4242
使用 通用程序 14且使用 實例 852E作為適當酮衍生物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 852F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.77/10.59 (s, 1H), 8.88/8.47 (s, 1H), 7.75/7.56 (s, 1H), 7.20/7.15 (s, 1H), 6.98/6.97 (s, 1H), 2.94-2.80 (m, 4H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H)。
實例 852G4-胺基-2'-溴-6',7'-二氫-5' H-螺[環己烷-1,1'-[ s]二環戊二烯并苯]-4-羧酸
Figure 02_image4244
使用 通用程序 15且使用 實例 852F作為適當乙內醯脲衍生物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 852G。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.86 (s, 1H), 7.18/7.15 (s, 1H), 6.95/6.91 (s, 1H), 2.92-2.77 (m, 4H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.13-1.00 (m, 2H)。
實例 852H(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)-6',7'-二氫-5' H-螺[環己烷-1,1'-[ s]二環戊二烯并苯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4246
使用 通用程序 16且使用 實例 852G作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體之混合物。將其如 通用程序 17b中所描述來進行處理。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離所形成之非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 852H。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.55 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.38/2.25 (t+d, 4H), 2.18/0.97 (t+d, 4H), 2.03 (quint, 2H)。HRMS C 25H 25BrClNO 2: 計算值485.0757；實驗值：486.0829 (M+H)。
實例 852I(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-6',7'-二氫-5' H-螺[環己烷-1,1'-[ s]二環戊二烯并苯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4248
使用 通用程序 27b且使用 實例 852H作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 852I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.48 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.59 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.39/4.35 (d+d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.33/3.27 (dd+dd, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.37/2.18 (m+m, 4H), 2.31/1.95 (m+m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.09/0.84 (m+m, 4H), 2.02 (m, 2H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 37H 42ClNO 4: 計算值599.2802；實驗值：600.2853 (M+H)。
實例 852J(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-3',5',6',7'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,1'-[ s]二環戊二烯并苯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4250
使用 通用程序 19且使用 實例 852I作為適當的茚衍生物，獲得非對映異構體之混合物。將其如 通用程序 28b中所描述來進行處理。經由對掌性層析分離所得非對映異構體。管柱：AS，100×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 nPrOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 852J。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.16 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.86/2.42 (dd+dd, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.47-0.98 (m, 10H), 2.08 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 29H 36ClNO 3: 計算值481.2384；實驗值：482.2467 (M+H)。
實例 852(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',5',6',7'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,1'-[ s]二環戊二烯并苯]-4-羧酸
Figure 02_image4252
使用 通用程序 32且使用 實例 852J作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 852。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53 (dm, 2H), 6.23 (br s, 1H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.92/2.45 (dd+dd, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.49-1.33 (m, 12H), 2.13 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.46/1.31 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 38H 45N 2O 3Cl: 計算值612.3119；實驗值：613.3193 (M+H)。
實例 853 實例 853A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4254
使用 通用程序 27b且使用 實例 824K作為適當的2-溴-茚及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得呈黃色膠狀物之 實例 853A。LRMS C 35H 40ClNO 4: 計算值573；實驗值：574 (M+H)。
實例 853B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4256
使用 通用程序 28a且使用 實例 853A作為適當PMB衍生物，獲得呈棕色膠狀物之 實例 853B。LRMS C 27H 32ClNO 3: 計算值453；實驗值：454 (M+H)。
實例 853C(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-5'-甲基-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4258
使用 通用程序19且使用 實例 853B作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。藉由製備型HPLC，用5至94% MeCN/水之梯度溶離將其純化且分離。收集較早溶離之非對映異構體作為分離為無色膠狀物之 實例 853C。LRMS C 27H 34ClNO 3: 計算值455；實驗值：456 (M+H)。
實例 853D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4260
使用 通用程序 30a且使用 實例 853C作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得呈無色玻璃狀物之 實例 853D。LRMS C 37H 45ClN 2O 3: 計算值600；實驗值：601 (M+H)。
實例 853(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4262
使用 通用程序 33a且使用 實例 853D作為適當酯，獲得呈白色固體之 實例 853。LRMS C 36H 43ClN 2O 3: 計算值586；實驗值：587 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 6.21 (br s, 1H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.95 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.66 (ddd, J= 17.6, 11.0, 6.4 Hz, 1H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.93-1.56 (m, 7H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 6H)。
實例 854(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4264
使用 通用程序 32且使用 實例 733D作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 854。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.63 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.53 (dm, 2H), 6.22 (br s, 1H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.91/2.44 (dd+dd, 2H), 2.82-1.25 (m, 17H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 3Cl: 計算值600.3119；實驗值：601.3203 (M+H)。
實例 855(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4266
使用 通用程序 32且使用 實例 733E為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 855。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.00/3.86 (dd+dd, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.91/2.49 (dd+dd, 2H), 2.78-1.14 (m, 17H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.08 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 3Cl: 計算值600.3119；實驗值：601.3181 (M+H)。
實例 856(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4268
使用 通用程序 32且使用 製劑 17aC作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當的醇，獲得 實例 856。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.87 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.03/3.95 (dd+dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.57/2.56 (m+m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.43-0.9 (m, 8H), 1.80/1.70 (m+m, 2H), 1.61/1.55 (m+m, 2H), 1.13 (d, 3H), 1.13 (d, 3H)。HRMS C 37H 41N 2O 4Cl: 計算值612.2755；實驗值：613.2821 (M+H)。
實例 857(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4270
使用 通用程序 30a且使用 製劑 17aC作為適當的茚及 製劑 2a1作為適當醇，獲得中間物，其係如 通用程序 36中所描述進行處理以獲得非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑將其進一步純化。接著，其根據 通用程序 33a水解，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 857。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.76 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.02/3.93 (dd+dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.75/2.64 (m+m, 2H), 2.52-0.77 (m, 15H), 1.34 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 37H 43N 2O 4Cl: 計算值614.2911；實驗值：615.2978 (M+H)及615.2986 (M+H)。
實例 858(1 r,2' S,4 S)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4272
使用 通用程序 32且使用 製劑 17a作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 858。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.74 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 2H), 6.27 (br s, 1H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.09/2.61 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.76/2.64 (m+m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.50-1.38 (m, 12H), 2.22 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.45/1.35 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 43N 2O 4Cl: 計算值614.2911；實驗值：615.2977 (M+H)。
實例 859及 實例 860 實例 859A(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 860A(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image4274
使用 通用程序 30a且使用 製劑 17a作為適當的茚烷衍生物及 製劑 2a1作為適當醇，獲得中間物，其係如 通用程序 36中所描述進行處理以獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：10:90 MeCN/EtOH + 0.05% DEA。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 859A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.69 (q, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.96/2.51 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (dm+m, 2H), 2.52-1.33 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.79/1.73 (m+m, 2H), 1.66/1.60 (m+m, 2H), 1.46/1.32 (m+m, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 38H 47ClN 2O 4: 計算值630.3224；實驗值：631.3277 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 860A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.68 (q, 1H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.96/2.50 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (dm+m, 2H), 2.53-1.33 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.79/1.73 (m+m, 2H), 1.67/1.59 (m+m, 2H), 1.47/1.34 (m+m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 38H 47ClN 2O 4: 計算值630.3224；實驗值：631.3316 (M+H)。
實例 859(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 860(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image4276
使用 通用程序 33a且使用 實例 859A作為適當的酯衍生物，獲得 實例 859。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.68 (dq, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.97/2.49 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.46-1.45 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.79/1.73 (m+m, 2H), 1.67/1.60 (m+m, 2H), 1.45/1.33 (m+m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 4Cl: 計算值 616.3068；實驗值：617.3150 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 860A作為適當的酯衍生物，獲得 實例 860。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.21 (br s, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.67 (dq, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.97/2.50 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.48-1.42 (m, 8H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.80/1.73 (m+m, 2H), 1.66/1.60 (m+m, 2H), 1.46/1.33 (m+m, 2H), 1.29 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 4Cl: 計算值616.3068；實驗值：617.3124 (M+H)。
實例 861及 實例 862 實例 861A(1 r,2' S,4 S)-6'-乙醯基-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4278
使用 通用程序 30a且使用 製劑 17a作為適當茚烷衍生物及 實例 770A作為適當醇，獲得 實例 861A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.25 (d, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.92/3.89 (dd+dd, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.08/2.59 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.53-1.31 (m, 8H), 2.21 (m, 1H), 2.11/1.41 (m+m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.98/1.75 (m+m, 2H), 1.47/1.38 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.17/-0.05 (s+s, 6H)。HRMS C 44H 59ClN 2O 5Si: 計算值758.3882；實驗值：759.3967 (M+H)。
實例 861B(1 r,2' S,4 S)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4280
使用 通用程序 29且使用 實例 861A作為適當的矽烷基衍生物，獲得 實例 861B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.25 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.44 (q, 1H), 3.92/3.86 (dd+dd, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.09/2.61 (dd+dd, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.52-1.19 (m, 8H), 2.22 (m, 1H), 2.08/1.44 (m+m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.94/1.72 (m+m, 2H), 1.47/1.35 (dd+dd, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。HRMS C 38H 45ClN 2O 5: 計算值644.3017；實驗值：645.3082 (M+H)。
實例 861C(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 862C(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image4282
使用 通用程序 36且使用 實例 861B作為適當乙醯基衍生物，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：8:32:60 MeCN/EtOH/庚烷+0.05% DEA。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 861C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.25 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.92/3.85 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.97/2.50 (dd+dd, 2H), 2.52-1.26 (m, 8H), 2.16 (m, 1H), 2.06/1.37 (m+m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.94/1.73 (m+m, 2H), 1.46/1.33 (m+m, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 38H 47ClN 2O 5: 計算值646.3173；實驗值：647.3235 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 862C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.25 (d, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.09 (br, 1H), 4.93 (br, 1H), 4.68 (q, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.93/3.85 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.97/2.50 (dd+dd, 2H), 2.52-1.26 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.06/1.37 (m+m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.94/1.73 (m+m, 2H), 1.46/1.33 (m+m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 38H 47ClN 2O 5: 計算值646.3173；實驗值：647.3233 (M+H)。
實例 861(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 862(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image4284
使用 通用程序 33a且使用 實例 861C作為適當的酯衍生物，獲得 實例 861。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.44 (q, 1H), 3.92/3.85 (dd+dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.97/2.50 (dd+dd, 2H), 2.50-1.32 (m, 8H), 2.18 (m, 1H), 2.06/1.38 (dd+dd, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.96/1.72 (dd+dd, 2H), 1.45/1.35 (dd+dd, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 5Cl: 計算值632.3017；實驗值：633.3084 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 862C作為適當的酯衍生物，獲得 實例 862。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.44 (q, 1H), 3.93/3.85 (dd+dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.97/2.50 (dd+dd, 2H), 2.50-1.31 (m, 8H), 2.16 (m, 1H), 2.06/1.38 (dd+dd, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.94/1.73 (dd+dd, 2H), 1.47/1.35 (dd+dd, 2H), 1.29 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 5Cl: 計算值632.3017；實驗值：633.3079 (M+H)。
實例 863及 實例 864 實例 863A(1 r,2' S,4 S)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4286
使用 通用程序 30a且使用 製劑 17a作為適當茚烷衍生物及 實例 772B作為適當醇，獲得 實例 863A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.33 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.36 (dm, 1H), 3.95/3.91 (dd+dd, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.09/2.61 (dd+dd, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.54-1.36 (m, 12H), 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.47/1.36 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)。HRMS C 38H 44ClFN 2O 4: 計算值646.2974；實驗值：647.3041 (M+H)。
實例 863B(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6'-(1-羥乙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 864B(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6'-(1-羥乙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image4288
使用 通用程序 36且使用 實例 863A作為適當乙醯基衍生物，獲得非對映異構體之混合物。其藉由對掌性層析分離。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 863B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.33 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (br s, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.35 (dt, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.95/3.90 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.97/2.50 (dd+dd, 2H), 2.48-1.38 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96/1.53 (m+m, 2H), 1.46/1.35 (m+m, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 38H 46ClFN 2O 4: 計算值648.3130；實驗值：649.3195 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 864B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.33 (d, 1H), 7.37 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.35 (dt, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.95/3.90 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.97/2.50 (dd+dd, 2H), 2.49-1.33 (m, 8H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.96/1.53 (m+m, 2H), 1.48/1.35 (m+m, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 38H 46ClFN 2O 4: 計算值648.3130；實驗值：649.3192 (M+H)。
實例 863(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6'-(1-羥乙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 864(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6'-(1-羥乙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image4290
使用 通用程序 33a且使用 實例 863B作為適當的酯衍生物，獲得 實例 863。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.35 (dm, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.95/3.90 (dd+dd, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.98/2.50 (dd+dd, 2H), 2.53-1.39 (m, 12H), 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.45/1.34 (m+m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 37H 44ClFN 2O 4: 計算值634.2974；實驗值：635.3032 (M+H)。
使用 通用程序 33a且使用 實例 864B作為適當的酯衍生物，獲得 實例 864。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.32 (d, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.15 (br s, 1H), 5.35 (dm, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.95/3.90 (dd+dd, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.97/2.50 (dd+dd, 2H), 2.54-1.40 (m, 12H), 2.18 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.45/1.34 (m+m, 2H), 1.29 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (s, 3H)。HRMS C 37H 44ClFN 2O 4: 計算值634.2974；實驗值：635.3041 (M+H)。
實例 865(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6'-(1-羥乙基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4292
使用 通用程序 30a且使用 製劑 17a作為適當的茚烷衍生物及 實例 658G作為適當醇，獲得中間物，其係如 通用程序 36中所描述進行處理。如 通用程序 33a中所描述水解所得中間物，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 865。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.36/7.33 (d, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.90/3.83 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.96/2.49 (dd+dd, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.54-1.27 (m, 16H), 1.30 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 38H 47N 2O 4Cl: 計算值630.3224；實驗值：631.3300 (M+H)。
實例 866 實例 866A(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(2-羥基丙烷-2-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4294
在N 2氛圍下將 製劑 14aA(13.5 g，23.1 mmol，1.0 eq.)溶解於THF (230 mL)中且冷卻至0℃。添加3 M MeMgCl於THF (15.4 mL，46.2 mmol，2.0 eq.)中之溶液且在0℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後用NH 4Cl飽和水溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 866A(6.25 g，10.4 mmol，45%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.70 (br s, 1H), 7.72-7.60 (m, 4H), 7.36 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.60-1.30 (m, 3H), 1.44 (s, 6H)。HRMS C 27H 26BrClF 3NO 4: 計算值599.0686；實驗值：599.0634 (M+)。
實例 866B(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(丙-1-烯-2-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4296
在回流溫度下攪拌 實例 866A(4.15 g，6.91 mmol，1.0 eq.)及2 M HCl水溶液(69.1 mL，138.2 mmol，20.0 eq.)，直至未觀測到進一步轉化。用水稀釋反應混合物，用NaHCO 3飽和水溶液將pH設定成3至4，並接著用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 866B(1.61 g，2.77 mmol，40%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.85-7.60 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.44/5.14 (br s+m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.68-1.08 (m, 8H), 2.15 (s, 3H)。
實例 866C(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-(2-甲氧基丙烷-2-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4298
向 實例 866B(1.61 g，2.77 mmol，1.0 eq.)於MeOH (27.7 mL)中之溶液中添加於4 M HCl於二㗁烷(5.53 mL，22.1 mmol，8.0 eq.)中之溶液且在70℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其冷卻至室溫且用NaHCO 3飽和水溶液中和，並接著用DCM萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 866C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.84-7.60 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.62-1.26 (m, 8H), 1.47 (s, 6H)。HRMS C 28H 28BrClF 3NO 4: 計算值613.0842；實驗值：613.0846 (M+)。
實例 866D(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-6'-(2-甲氧基丙烷-2-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4300
使用 通用程序 27b且使用 實例 866C作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 866D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.92-7.48 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.25/7.24 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.40/6.38 (s, 1H), 4.46-4.33 (d+d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.24 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.73-0.90 (m, 11H), 1.46 (s, 6H), 0.94/0.91 (d, 3H)。HRMS C 40H 45ClF 3NO 6: 計算值727.2888；實驗值：750.2759 (M+Na)。
實例 866E(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(2-甲氧基丙烷-2-基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4302
使用 通用程序 28a且使用 實例 866D作為適當的PMB衍生物，獲得 實例 866E。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.93-7.58 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.57/4.55 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.43-3.23 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.76-0.88 (m, 10H), 1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 0.90/0.87 (d, 3H)。HRMS C 32H 37ClF 3NO 5: 計算值607.2313；實驗值：630.2208 (M+Na)。
實例 866F(1 r,2' S,4 S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4304
使用 通用程序 19且使用 實例 866E作為適當的茚，獲得非對映異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑將其分離。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 866F。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75-7.44 (m, 4H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.24-2.95 (m, 2H), 7.07/7.04 (br s, 1H), 4.38/4.35 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.93/2.46 (dd+dd, 2H), 2.49-0.55 (m, 10H), 2.22/2.17 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.42 (s, 6H), 0.74/0.71 (d, 3H)。HRMS C 32H 39ClF 3NO 5: 計算值609.2469；實驗值：632.2356 (M+Na).
實例 866(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4306
使用 通用程序 32且使用 實例 866F為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 866。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.17 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 3.93/3.88 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.98/2.51 (dd+dd, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.77/2.66 (dm+m, 2H), 2.52-1.30 (m, 16H), 1.44/1.42 (s+s, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 39H 49N 2O 4Cl: 計算值644.3381；實驗值：645.3440 (M+H)。
實例 867(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲醯基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4308
使用 通用程序 33a且使用 製劑 13b作為適當茚烷，獲得呈白色固體之 實例 867。LRMS C 36H 41ClN 2O 4: 計算值600；實驗值：601 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.98 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.75 (dd, J= 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.13 (dd, J= 16.7, 7.0 Hz, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.07-1.31 (m, 13H), 1.06 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 868 實例 868A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲醯基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4310
使用 通用程序 30a且使用 製劑 13aF作為適當茚及 製劑 2a1作為適當醇，獲得中間物，其係如 通用程序 9中所描述進行處理以獲得 實例 868A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.99 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.03/3.95 (dd+dd, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.76/2.64 (m+m, 2H), 2.58-0.86 (m, 8H), 2.55/2.27 (dd+dd, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.78/1.70 (m+m, 2H), 1.66/1.54 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 37H 41ClN 2O 4: 計算值612.2755；實驗值：613.2822 (M+H)。
實例 868B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(羥甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4312
使用 通用程序 36且使用 實例 868A作為適當甲醯基衍生物，獲得 實例 868B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.14 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.01/3.93 (m+m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.75/2.63 (m+m, 2H), 2.45-0.88 (m, 14H), 2.42 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 37H 43ClN 2O 4: 計算值614.2911；實驗值：615.2983 (M+H)。
實例 868(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(羥甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4314
使用 通用程序 33a且使用 實例 868B作為適當的酯衍生物，獲得 實例 868。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.80 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.02/3.93 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.75/2.63 (m+m, 2H), 2.46/2.20 (dd+dd, 2H), 2.46-0.80 (m, 8H), 2.42 (m, 1H), 1.79/1.70 (m+m, 2H), 1.60/1.55 (m+m, 2H), 1.11 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 36H 41N 2O 4Cl: 計算值600.2755；實驗值：601.2813 (M+H)。
實例 869(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(羥甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4316
及 實例 871(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-{[(氧雜環戊-2-基)氧基]甲基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4318
根據 通用程序 33a水解 製劑 13d(作為適當酯衍生物)。在萃取期間，使用不含抑制劑之THF，產生副產物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑將其分離且純化。收集較早溶離之產物作為 實例 869。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.11 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.01/3.87 (dd+dd, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.98/2.55 (dd+dd, 2H), 2.73/2.60 (m+m, 2H), 2.46-1.30 (m, 12H), 2.11 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.69/1.20 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 4Cl: 計算值602.2911；實驗值：603.2980 (M+H)。
收集較晚溶離之產物作為分離為非對映異構體之混合物的 實例 871 。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.13 (br s, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.56/4.39 (d+d, 2H), 4.00/3.87 (dd+dd, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.98/2.57 (dd+dd, 2H), 2.73/2.60 (m+m, 2H), 2.46-1.28 (m, 16H), 2.10 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.70/1.23 (m+m, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 40H 49N 2O 5Cl: 計算值672.3330；實驗值：673.3400 (M+H)。
實例 870(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(羥甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4320
及 實例 872(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-{[(側氧基lan-2-基)氧基]甲基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4322
根據 通用程序 33a水解 製劑 13c(作為適當酯衍生物)。在萃取期間，使用不含抑制劑之THF，產生副產物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑將其分離且純化。收集較早溶離之產物作為 實例 870。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.23 (br s, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.98/2.50 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.50-1.35 (m, 12H), 2.16 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.45/1.33 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 36H 43N 2O 4Cl: 計算值602.2911；實驗值：603.2982 (M+H)。
收集較早溶離之產物作為分離為非對映異構體之混合物的 實例 872 。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.57/4.39 (d+d, 2H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.98/2.51 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.50-1.32 (m, 12H), 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.90/1.78 (m+m, 2H), 1.88/1.82 (m+m, 2H), 1.46/1.34 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 40H 49N 2O 5Cl: 計算值672.3330；實驗值：673.3408 (M+H)。
實例 873 實例 873A(1 s,4 s)-6'-乙醯基-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4324
使用 通用程序 22且使用 實例 737A(140 mg，0.30 mmol，1.0 eq)作為適當的2-溴-茚衍生物，獲得中間物，其係如 通用程序 23中所描述進行處理以獲得 實例 873A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.96 (d, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.47-1.35 (m, 8H)。HRMS C 26H 21BrClF 4NO 4: 計算值601.0278；實驗值：602.0339 (M+H)。
實例 873B(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4326
使用 通用程序 27b且使用 實例 873A作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得 實例 873B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.01 (d, 1H), 7.92-7.48 (m, 4H), 7.25/7.23 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.53/6.51 (br s, 1H), 4.46-4.33 (d+d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.62-0.94 (m, 11H), 2.57/2.56 (s, 3H), 0.94/0.91 (d, 3H)。HRMS C 38H 38ClF 4NO 6: 計算值715.2324；實驗值：716.2360 (M+H)。
實例 873(1 r,4 R)-6'-乙醯基-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 S)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4328
使用 通用程序 28b且使用 實例 873B作為適當PMB衍生物，獲得中間物，其係如 通用程序 32中所描述，使用 製劑 2a2作為適當醇進行處理以獲得 實例 873。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.76/2.65 (d+m, 2H), 2.57 (d, 3H), 2.52/2.28 (dd+dd, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.39-0.82 (m, 8H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.65/1.60 (m+m, 2H), 1.12 (d, 3H), 1.10 (d, 3H)。HRMS C 37H 40N 2O 4FCl: 計算值630.2661；實驗值：631.2735 (M+H)。
實例 874(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(1 S,2 S)-2-(甲氧基甲基)環丙基]-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4330
及 實例 875(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(1 R,2 R)-2-(甲氧基甲基)環丙基]-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4332
在微波套管中向 製劑 16a(400 mg，0.48 mmol，1.0 eq.)於無水甲苯(4.8 mL)中之溶液中添加(±)-反-2-(甲氧基甲基)環丙基硼酸(94 mg，0.722 mmol，1.5 eq)、Pd(PPh 3) 4(111 mg，0.096 mmol，0.2 eq.)、Cs 2CO 3(157 mg，0.48 mmol，1.0 eq.)及KF×2H 2O (121 mg，1.59 mmol，3.3 eq.)且用N 2對混合物充氣，隨後密封並在微波反應器中在120℃照射，直至未觀測到進一步轉化。接著將其減壓濃縮且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得中間物，其係根據 通用程序 33a水解以獲得非對映異構體之混合物。其經由SFC層析分離。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 874。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.20 (br s, 1H), 3.90/3.83 (dd+dd, 2H), 3.41/3.24 (dd+dd, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.94/2.46 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.48-1.27 (m, 14H), 2.13 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.84 (m, 2H)。HRMS C 40H 49N 2O 4Cl: 計算值656.3381；實驗值：657.3462 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 875。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 3.90/3.84 (d/d+d/d, 2H), 3.39/3.24 (m+m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.93/2.46 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.49-1.27 (m, 14H), 2.12 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.85 (m, 2H)。HRMS C 40H 49N 2O 4Cl: 計算值656.3381；實驗值：657.3451 (M+H)。
實例 876(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基苯基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4334
使用 通用程序 34及(2-甲氧基苯基)硼酸作為適當硼酸，獲得中間物，其係如 通用程序 33a中所描述水解以獲得 實例 876。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (dm, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.10 (dm, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 3.94/3.87 (dd+dd, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.02/2.55 (dd+dd, 2H), 2.77/2.66 (m+m, 2H), 2.50-1.29 (m, 12H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.55/1.39 (m+m, 2H), 1.08 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 42H 47N 2O 4Cl: 計算值678.3224；實驗值：679.3279 (M+H)。
實例 877(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(3-甲氧基苯基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4336
使用 通用程序 34及(3-甲氧基苯基)硼酸作為適當硼酸，獲得中間物，其係如 通用程序 33a中所描述水解，以獲得 實例 877。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.7 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.93/3.87 (dd+dd, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.05/2.57 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.54-1.39 (m, 8H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.69/1.62 (m+m, 2H), 1.53/1.38 (t+t, 2H), 1.07 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 42H 47N 2O 4Cl: 計算值678.3224；實驗值：679.3276 (M+H)。
實例 878(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-(噻吩-3-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4338
向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 16a(52 mg，0.06 mmol，1 eq)、噻吩-3-基硼酸(12 mg，0.09 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(26 mg，0.19 mmol，3 eq)之THF (2 mL)及水(0.2 mL)。用N 2對混合物充氣，隨後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (5 mg，0.01 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到中間物，其係如 通用程序 33a中所描述水解，獲得呈白色粉末之 實例 878。LRMS C 39H 43ClN 2O 3S: 計算值654；實驗值：655 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 2H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.72-2.50 (m, 3H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.08-1.32 (m, 13H), 1.11-1.01 (m, 6H)。
實例 879(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-(噻吩-3-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4340
向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 16b(113 mg，0.14 mmol，1 eq)、噻吩-3-基硼酸(26 mg，0.2 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(56 mg，0.41 mmol，3 eq)之THF (2 mL)及水(0.2 mL)。用N 2對混合物充氣，隨後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (11 mg，0.01 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物2 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至10% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到中間物，其係如 通用程序 33a中所描述水解，獲得呈白色粉末之 實例 879。LRMS C 39H 43ClN 2O 3S: 計算值654；實驗值：655 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.22 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.25 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.54 (m, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 6.17 (br s, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.67-2.43 (m, 3H), 2.23-1.98 (m, 4H), 1.94-1.62 (m, 6H), 1.60-1.37 (m, 4H), 1.33-1.22 (m, 1H), 1.15-1.09 (m, 6H)。
實例 880(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-(1 H-吡咯-2-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4342
向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 16b(120 mg，0.14 mmol，1 eq)、[1-(三級丁氧基羰基)-1 H-吡咯-2-基]硼酸(46 mg，0.22 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(60 mg，0.43 mmol，3 eq)之THF (3 mL)及水(0.3 mL)。用N 2對混合物充氣，隨後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (11 mg，0.01 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到中間物，其係如 通用程序 33a中所描述水解，獲得呈白色粉末之 實例 880。LRMS C 39H 44ClN 3O 3: 計算值637；實驗值：638 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 11.28-11.22 (m, 1H), 8.20 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.39 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.63 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.50 (m, 2H), 6.39-6.34 (m, 1H), 6.14 (br s, 1H), 6.12-6.07 (m, 1H), 4.06 (dd, J= 9.7, 4.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 9.7, 5.4 Hz, 1H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 3H), 2.24-2.05 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.93-1.63 (m, 6H), 1.61-1.38 (m, 4H), 1.29-1.19 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 6H)。
實例 881(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-(1-甲基-1 H-吡咯-2-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4344
向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 16a(50 mg，0.06 mmol，1 eq)、1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡咯(19 mg，0.09 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(25 mg，0.18 mmol，3 eq)之THF (2 mL)及水(0.2 mL)。用N 2對混合物充氣，隨後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (5 mg，0.01 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物2 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到中間物，其係如 通用程序 33a中所描述水解，獲得呈白色粉末之 實例 881。LRMS C 40H 46ClN 3O 3: 計算值651；實驗值：652 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.74 (br s, 1H), 8.16 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.05 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.85- 6.82 (m, 1H), 6.79 (d, J= 5.7Hz, 1H), 6.62-6.49 (m, 3H), 6.30 (br s, 1H), 6.11-6.08 (m, 1H), 6.07-6.04 (m, 1H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.72-2.40 (m, 3H), 2.22-1.49 (m, 13H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.11-1.02 (m, 6H)。
實例 882(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-(1 H-吡咯-3-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4346
向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 16b(80 mg，0.1 mmol，1 eq)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡咯(28 mg，0.14 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(40 mg，0.29 mmol，3 eq)之THF (2 mL)及水(0.2 mL)。用N 2對混合物充氣，隨後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (8 mg，0.01 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物1.5 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至20% MeOH/DCM之梯度溶離來純化，得到中間物，其係如 通用程序 33a中所描述水解，獲得呈白色粉末之 實例 882(5.5 mg，8.62 µmol，19%)。LRMS C 39H 44ClN 3O 3: 計算值637；實驗值：638 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.91-10.85 (m, 1H), 8.14 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.30 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.62 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 6.37-6.33 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 9.7, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 9.7, 5.5 Hz, 1H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 3H), 2.23-1.97 (m, 4H), 1.93-1.61 (m, 6H), 1.61-1.32 (m, 4H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.15-1.08 (m, 6H)。
實例 883(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-(1-甲基-1 H-吡咯-3-基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4348
向烘乾的微波小瓶中添加含 製劑 16a(50 mg，0.06 mmol，1 eq)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1 H-吡咯(19 mg，0.09 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(25 mg，0.18 mmol，3 eq)之THF (2 mL)及水(0.2 mL)。用N 2對混合物充氣，隨後添加Pd(dppf)Cl 2×DCM (5 mg，0.01 mmol，0.1 eq)且在微波照射下在110℃加熱混合物1 h。使反應物分配於DCM與水之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)且真空濃縮。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，12g RediSep™矽膠濾筒)，用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化，得到中間物，其係如 通用程序 33a中所描述水解，獲得呈白色粉末之 實例 883(2.6 mg，3.99 µmol，7%)。LRMS C 40H 46ClN 3O 3: 計算值651；實驗值：652 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.26 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.77 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 6.64 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.58-6.49 (m, 2H), 6.31 (dd, J= 2.7, 1.8 Hz, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.97 (dd, J= 15.6, 7.1 Hz, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.71-2.43 (m, 3H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.91-1.31 (m, 11H), 1.09-1.02 (m, 6H)。
實例 885(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[1-(4-羥苯基)乙基]-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4350
使用 通用程序 32且使用 實例 859A與 實例 860A之混合物作為適當茚烷及苯酚作為適當醇，出乎意料地獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 885。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.71/7.62 (br s/br s, 1H), 7.07/7.06 (dd/dd, 1H), 7.06/6.95 (m/m, 2H), 7.02/7.00 (d/d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.78/6.69 (m/m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.63/6.60 (t/t, 1H), 6.54/6.52 (dm/dm, 1H), 6.41/6.39 (br d/br d, 1H), 4.48/4.37 (q/q, 1H), 3.89/3.82 (m+m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.89/2.42 (dd+dd, 2H), 2.75/2.64 (dm+m, 2H), 2.50-1.27 (m, 16H), 1.53/1.52 (d/d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 43H 49N 2O 4Cl: 計算值692.3381；實驗值：693.3447及693.3433 (M+H)。
實例 886 實例 886A(5 R)-3-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-醇
Figure 02_image4352
將 製劑 2a1(300 mg，1.84 mmol)溶解於DMF (4.6 mL)中，接著向經攪拌懸浮液中分批添加NCS (295 mg，2.21 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。用鹽水稀釋反應混合物且用THF萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 886A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.53 (br s, 1H), 7.92 (d, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 10H 12ClNO: 計算值197.0607；實驗值198.0675 (M+H)。
實例 886(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-3-{[(5 R)-3-氯-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4354
使用 通用程序 32且使用 實例 845E作為適當茚烷及 實例 886A作為適當醇，獲得 實例 886。HRMS C 36H 39N 2O 5FCl 2: 計算值668.2220；實驗值：669.2293 (M+H)。
實例 887(1 r,4 S,6' S)-4-(3,4-di氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4356
向4 mL小瓶中裝入 實例 839(0.1 g，0.158 mmol)、NCS (0.021 g，0.158 mmol)及MeCN (1.6 mL)。在室溫下攪拌混合物12 h，接著添加NCS (0.01 g，0.075 mmol)且在室溫下攪拌混合物12 h。隨後經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3溶液、IPA及MeCN作為溶離劑純化混合物。獲得中間物，其根據 通用程序 33a水解，獲得 實例 887。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.36 (br s, 1H), 5.95/5.93 (d+d, 2H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.43-1.32 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.61 (m+m, 2H), 1.48/1.29 (t+t, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 36H 40Cl 2N 2O 5: 計算值650.2314；實驗值651.2390 (M+H)。
實例 888 實例 888A(1 r,4 S,6' S)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-{(2 R)-2-甲基-3-[(三氟乙醯基)氧基]丙基}-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4358
將 實例 839E(1.50 g，3.09 mmol，1 eq)溶解於2-Me-THF (15 mL)中，隨後添加TEA (2.15 mL，15.4 mmol，5 eq.)及DMAP (37.7 mg，0.309 mmol，0.1 eq.)，接著冷卻至0℃。在0℃逐滴添加TFAA (4.29 mL，30.9 mmol，10 eq.) (保持混合物溫度低於10℃)，隨後將其在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。將有機層用NaHCO 3飽和水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 888A(1.86 g，2.75 mmol，89%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.78-7.41 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.93/5.91 (s/s, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89/2.34 (m+d, 2H), 2.44-0.75 (m, 10H), 2.22/2.17 (m/m, 1H), 1.83 (m, 1H), 0.84/0.82 (d/d, 3H)。LRMS C 31H 30ClF 6NO 7: 計算值677.1614；實驗值：676.1 (M-H)。
實例 888B(1 r,4 S,6' S)-8'-氯-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-{(2 R)-2-甲基-3-[(三氟乙醯基)氧基]丙基}-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4360
向 實例 888A(1.00 g，1.48 mmol，1 eq)於MeCN (15 mL)中之溶液中添加1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(291 mg，1.48 mmol，1 eq.)，隨後在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用Na 2S 2O 3飽和水溶液淬滅且分離各層。過濾有機層，且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化濾液，獲得 實例 888B(240 mg，0.337 mmol，23%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75-7.44 (m, 4H), 6.61/6.60 (s/s, 1H), 6.06/6.05 (d/d, 2H), 4.19-4.08 (dd+dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.91/2.89/2.41/2.40 (dd+d/dd+d, 2H), 2.43-1.16 (m, 8H), 2.27/2.22 (m/m, 1H), 1.85/1.82 (m/m, 1H), 1.00/0.91/0.91/0.82 (t+t/t+t, 2H), 0.85/0.83 (d/d, 3H)。HRMS C 31H 29Cl 2F 6NO 7: 計算值711.1225；實驗值：710.1132 (M-H)。
實例 888C(1 r,4 S,6' S)-8'-氯-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4362
向 實例 888B(240 mg，0.337 mmol，1 eq)於MeOH (3.4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(23.3 mg，0.168 mmol，0.5 eq.)，隨後在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。接著減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於DCM中且用鹽水洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，獲得 實例 888C(208 mg，0.337 mmol，100%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.73-7.42 (m, 4H), 6.61/6.60 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.40/4.37 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.19-2.97 (m, 2H), 2.88/2.42 (dd+dd, 2H), 2.46-1.16 (m, 8H), 2.25/2.20 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.08/0.98/0.71/0.60 (m+m, 2H), 0.73/0.70 (d, 3H)。HRMS C 29H 30Cl 2F 3NO 6: 計算值615.1402；實驗值：660.1370 (M+HCOO)。
實例 888(1 r,4 S,6' S)-8'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4364
使用 通用程序 32且使用 實例 888C作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當芳基醇，獲得 實例 888。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.73 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (dm, 2H), 6.28 (br s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.96/2.46 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.42-1.37 (m, 12H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.49/1.30 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)。HRMS C 36H 40Cl 2N 2O 5: 計算值650.2314；實驗值：651.2392 (M+H)。
實例 919及 實例 920 實例 919A(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(羥甲基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4366
使用 通用程序 36且使用 製劑 13aD作為適當醛並使用THF代替MeOH，獲得 實例 919A。LRMS C 35H 4lClNO 5: 計算值589；實驗值590 (M+H)。
實例 919B(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(甲氧基甲基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4368
向 實例 919A(2.18 g，3.69 mmol，1 eq)於CHCl 3(100 mL)中之溶液中添加Ag 2O (3.42 g，14.78 mmol，4 eq)及MeI (1.84 mL，2.28 g/mL，29.55 mmol，8 eq)。在N 2氛圍下在40℃加熱反應物16 h。再添加一批MeI (6 eq)且在40℃加熱反應物20 h。用DCM稀釋反應物並經由矽藻土過濾，且減壓濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用0至30% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈灰白色膠狀物之 實例 919B(2.07 g，3.43 mmol，93%)。LRMS C 36H 42ClNO 5: 計算值603；實驗值604 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ ppm: 7.72-7.65 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.62 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.50-6.44 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.48-4.39 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.32-2.13 (m, 3H), 2.13-1.93 (m, 3H), 1.13-0.98 (m, 5H)。
實例 919C(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(甲氧基甲基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4370
使用通用程序19，並用 實例 919B作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 919C。LRMS C 36H 44ClNO 5: 計算值605；實驗值606 (M+H)。
實例 919D(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4372
及 實例 920A(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4374
使用 通用程序 28a且使用 實例 919C作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，100×500 mm，20 µm，溶離劑： iPrOH/庚烷。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 919D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.28 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.22/3.19 (m+m, 2H), 2.92/2.48 (dd+dd, 2H), 2.50-0.98 (m, 11H), 2.12 (m, 1H), 0.85 (d, 3H)。
收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 920A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.29 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.42/3.20 (m+m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.95/2.52 (dd+dd, 2H), 2.50-0.93 (m, 11H), 2.11 (m, 1H), 0.90 (d, 3H)。
實例 919(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(甲氧基甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4376
使用 通用程序 32且使用 實例 919D作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 919。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.99/2.52 (dd+dd, 2H), 2.75/2.65 (m+m, 2H), 2.50-1.36 (m, 12H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.46/1.33 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 4Cl: 計算值616.3068；實驗值：617.3140 (M+H)。
實例 920(1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(甲氧基甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4378
使用 通用程序 32且使用 實例 920A作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 920。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.7 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.01/3.88 (dd+dd, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.95/2.57 (dd+dd, 2H), 2.73/2.60 (m+m, 2H), 2.43-1.17 (m, 8H), 2.12 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.76/1.66 (m+m, 2H), 1.69/1.21 (m+m, 2H), 1.53/1.47 (m+m, 2H), 1.09 (d, 3H), 1.09 (d, 3H)。HRMS C 37H 45N 2O 4Cl: 計算值616.3068；實驗值：617.3120 (M+H)。
實例 921 實例 921A(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4380
使用 通用程序 22且使用 實例 737A作為適當茚，獲得呈黃色膠狀物之 實例 921A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.84-7.80 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.48 (dd, J= 8.4, 5.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.49-2.24 (m, 4H), 1.83-1.64 (m, 1H), 1.60-1.36 (m, 3H)。
實例 921B(1 s,4 s)-2'-溴-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟-6'-甲醯基螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4382
使用 通用程序 26且使用 實例 921A作為適當茚，獲得呈白色泡沫之 實例 921B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.24 (s, 1H), 7.90 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.39 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.49-2.24 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.63-1.35 (m, 3H)。
實例 921C(1 r,4 R)-4-[(3-氯苯基)(三氟乙醯基)胺基]-5'-氟-6'-甲醯基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4384
使用 通用程序 27b且使用 實例 921B作為適當的2-溴-茚衍生物及 製劑 3d作為適當的Zn試劑，獲得呈黃色膠狀物之 實例 921C。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 10.22 (s, 1H), 7.96-7.80 (m, 2H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.61-6.55 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.40-3.27 (m, 2H), 2.63-2.24 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.06-1.87 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 1H), 1.24-1.01 (m, 2H), 0.98-0.89 (m, 3H)。
實例 921D(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-6'-甲醯基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4386
使用 通用程序 33a且將 實例 921C用作適當的酯，獲得 實例 921D。LRMS C 34H 35ClFNO 5: 計算值591；實驗值592 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.85 (br s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.10 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.66 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.63-6.54 (m, 3H), 6.35 (br s, 1H), 4.43-4.35 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.36-3.28 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.38-2.03 (m, 8H), 0.98-0.85 (m, 5H)。
實例 921E(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-6'-甲醯基-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4388
使用 通用程序 17a且使用 實例 921D作為適當胺基酸，獲得 實例 921E。LRMS C 35H 37ClFNO 5: 計算值605；實驗值606 (M+H)。
實例 921F(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-6'-(羥甲基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4390
使用 通用程序 36且使用 實例 921E作為適當醛並使用THF代替MeOH，獲得 實例 921F。LRMS C 35H 39ClFNO 5: 計算值607；實驗值608 (M+H)。
實例 921G(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-6'-(甲氧基甲基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4392
向 實例 921F(521 mg，0.86 mmol，1 eq)於CHCl 3(15 mL)中之溶液中添加Ag 2O (397.07 mg，1.71 mmol，2 eq)及MeI (213.43 µL，2.28 g/mL，3.43 mmol，4 eq)。在N 2氛圍下在40℃加熱反應物6 h。再添加一批MeI (8 eq)及Ag 2O (1 eq)且在40℃加熱反應物24 h。用DCM稀釋反應物且經由矽藻土過濾，且接著減壓濃縮濾液。藉由自動急驟層析(CombiFlash Rf，80g RediSep™矽膠濾筒)，用0至35% EtOAc/庚烷之梯度溶離純化，得到呈無色膠狀物之 實例 921G(475 mg，0.76 mmol，89%)。LRMS C 36H 41ClFNO 5: 計算值621；實驗值622 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.66 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.65 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.43-4.34 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 5H), 2.43-2.30 (m, 3H), 2.27-1.95 (m, 6H), 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.91-0.83 (m, 2H)。
實例 921H(1 r,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-6'-(甲氧基甲基)-2'-{(2 R)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-甲基丙基}-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4394
使用 通用程序 19，並用 實例 921G作為適當茚，獲得呈非對映異構體之混合物形式之 實例 921H。LRMS C 36H 43ClFNO 5: 計算值623；實驗值624 (M+H)。
實例 921I(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-6'-(甲氧基甲基)-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4396
使用 通用程序 28a且使用 實例 921H作為適當PMB衍生物，獲得非對映異構體之混合物。經由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑： iPrOH/庚烷。收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 921I。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.36 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.57 (dm, 1H), 6.45 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40/3.20 (m+m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97/2.54 (dd+dd, 2H), 2.46-0.94 (m, 10H), 2.13 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 28H 35NO 4ClF: 計算值503.2239；實驗值：504.2333 (M+H)。
實例 921(1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-6'-(甲氧基甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸
Figure 02_image4398
使用 通用程序 32且使用 實例 921I作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當醇，獲得 實例 921。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.61 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.54 (dm, 2H), 6.26 (br s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.01/2.54 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.48-1.35 (m, 12H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.45/1.32 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 37H 44N 2O 4FCl: 計算值634.2974；實驗值：635.3052 (M+H)。
實例 930(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸乙酯
Figure 02_image4400
將 實例 840(100 mg，0.162 mmol)溶解於DMF (1.62 mL)中，隨後添加CsF (49.2 mg，0.324 mmol)及EtI (314 mg，0.162 mL，0.324 mmol)。在35℃攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。用2 M HCl水溶液中和反應混合物。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離且純化產物，獲得 實例 930。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.95/5.94 (d+d, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.44-1.31 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.60 (m+m, 2H), 1.47/1.30 (t+t, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 38H 45N 2O 5Cl: 計算值644.3017；實驗值：645.3091 (M+H)。
實例 931(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸丙烷-2-基酯
Figure 02_image4402
將 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及PPh 3(85.0 mg，0.324 mmol)溶解於THF (1.62 mL)中。將溶液加熱至50℃，隨後添加 iPrOH (0.025 mL，0.324 mmol)及DTBAD (74.6 mg，0.324 mmol)。在N 2下在50℃攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離且純化產物，獲得 實例 931。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.97 (sept., 1H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.65/2.76 (dm+m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.44-1.25 (m, 14H), 2.16 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.14/1.12 (d+d, 6H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 39H 47N 2O 5Cl: 計算值658.3173；實驗值：659.3253 (M+H)。
實例 932(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸2,2,2-三氟乙酯
Figure 02_image4404
將 實例 840(100 mg，0.162 mmol)溶解於THF (1.62 mL)中，隨後添加TEA (0.0452 mL，0.324 mmol)及HBTU (122.9 mg，0.324 mmol)。在室溫下向經攪拌之反應混合物中添加2,2,2-三氟乙醇(0.024 mL，0.324 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。用水及鹽水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 932。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.86 (q, 2H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.48-1.25 (m, 14H), 2.16 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 38H 42N 2O 5F 3Cl: 計算值698.2734；實驗值：699.2808 (M+H)。
實例 933(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure 02_image4406
將 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及PPh 3(85.0 mg，0.324 mmol)溶解於THF (1.62 mL)中。將溶液加熱至50℃，隨後添加含2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇之THF (2 M，0.162 mL，0.324 mmol)及DTBAD (74.6 mg，0.324 mmol)。在N 2下在50℃攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離且純化產物，獲得 實例 933。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.47 (dm, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95/5.94 (d+d, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.48-1.31 (m, 12H), 2.15 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.47/1.30 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 41H 51N 2O 7Cl: 計算值718.3385；實驗值：719.3461 (M+H)。
實例 934(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸2-甲氧基乙酯
Figure 02_image4408
將 實例 840(100 mg，0.162 mmol)、PPh 3(85.0 mg，0.324 mmol)及2-甲氧基乙醇(0.026 mL，0.324 mmol)溶解於THF(1.62 mL)中，隨後添加DTBAD (74.6 mg，0.324 mmol)。在N 2下在50℃攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離且純化產物，獲得 實例 934。HRMS C 39H 47N 2O 6Cl: 計算值674.3123；實驗值：675.3199 (M+H)。
實例 935(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸2-(二甲基胺基)乙酯
Figure 02_image4410
將 實例 840(100 mg，0.162 mmol)溶解於THF (1.62 mL)中，隨後添加TEA (0.0452 mL，0.324 mmol)及HBTU (122.9 mg，0.324 mmol)。在室溫下向經攪拌之反應混合物中添加2-(二甲胺基)乙醇(0.033 mL，0.324 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 935。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.49 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.95/5.94 (d+d, 2H), 4.20/4.17 (m+m, 2H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.50-1.32 (m, 12H), 2.42 (t, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.46/1.3 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 40H 50N 3O 5Cl: 計算值687.3439；實驗值：688.3510 (M+H)。
實例 936(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酯
Figure 02_image4412
使 實例 840(86.4 mg，0.140 mmol)、NaI (31.5 mg，0.210 mmol)、2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺(0.022 mL，0.210 mmol)懸浮於DMF (1.4 mL)中。向經攪拌之混合物中添加Cs 2CO 3(68.4 mg，0.210 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。用水及鹽水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 936。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.94/5.93 (d+d, 2H), 4.88/4.86 (d+d, 2H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.91/2.43 (dd+dd, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.63-1.45 (m, 12H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.48/1.31 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 40H 48N 3O 6Cl: 計算值701.3232；實驗值：702.3311 (M+H)。
實例 937(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸2,3-二氫-1H-茚-5-基酯
Figure 02_image4414
將 實例 840(100 mg，0.162 mmol)溶解於無水THF (3.24 mL)中，隨後添加茚-5-醇(43.5 mg，0.324 mmol)、HBTU (122.9 mg，0.324 mmol)及TEA (0.045 mL，0.324 mmol)。在N 2氛圍下在40℃攪拌反應混合物3小時。向反應混合物中添加茚-5-醇(43.5 mg，0.324 mmol)、HBTU (122.9 mg，0.324 mmol)及TEA (0.045 mL，0.324 mmol)。在N 2氛圍下在40℃攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。用水及鹽水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 937。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.63 (dm, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.60 (dm, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.95/5.94 (d+d, 2H), 3.91/3.86 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.92/2.45 (dd+dd, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.77/2.65 (m+m, 2H), 2.64-1.34 (m, 12H), 2.18 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.52/1.34 (m+m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 45H 49N 2O 5Cl: 計算值732.3330；實驗值：733.3407 (M+H)。
實例 938(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸(5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
Figure 02_image4416
將 實例 840(100 mg，0.162 mmol)溶解於無水DMF (1.62 mL)中，隨後添加NaI (48.6 mg，0.324 mmol)及Cs 2CO 3(105.6 mg，0.324 mmol)。將4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮(48.1 mg，0.324 mmol)溶解於無水DMF (0.690 mL)中，且將溶液添加至反應混合物中。隨後將其在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。用水及鹽水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 938。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.95/5.94 (d+d, 2H), 5.06/5.03 (d+d, 2H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.46-1.34 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.73 (m+m, 2H), 1.67/1.60 (m+m, 2H), 1.46/1.29 (t+t, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 41H 45N 2O 8Cl: 計算值728.2864；實驗值：729.2944 (M+H)。
實例 939(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸1-(乙醯基氧基)乙酯
Figure 02_image4418
將2,4,6-三甲基-1,3,5-三㗁烷(1.44 mL，10.8 mml)及NaI (5130 mg，34.2 mmol)溶解於DCM (100 mL)中，隨後添加AcCl (2.03 mL，28.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到呈外消旋物形式之乙酸1-碘乙酯 使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及Cs 2CO 3(316.7 mg，0.9721 mmol)懸浮於無水DMF (3.24 mL)中，隨後在室溫下逐滴添加乙酸1-碘乙酯(173.4 mg，0.8101 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用0.1 V/V% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物及TFA鹽形式之 實例 939。HRMS C 40H 47N 2O 7Cl: 計算值702.3072；實驗值：703.3127 (M+H)及703.3124 (M+H)。
實例 940(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯
Figure 02_image4420
將2,4,6-三甲基-1,3,5-三㗁烷(1.44 mL，10.8 mml)及NaI (5130 mg，34.2 mmol)溶解於DCM (100 mL)中，隨後添加丙醯基氯(2.49 mL，28.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到呈外消旋物形式之丙酸1-碘乙酯。使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及Cs 2CO 3(316.7 mg，0.9721 mmol)懸浮於無水DMF (3.24 mL)中，隨後在室溫下逐滴添加丙酸1-碘乙酯(184.7 mg，0.8101 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RPHPLC，使用0.1 V/V% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物及TFA鹽形式之 實例 940。HRMS C 41H 49N 2O 7Cl: 計算值716.3228；實驗值：717.3284及717.3282 (M+H)。
實例 941(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸1-[(甲氧基乙醯基)氧基]乙酯
Figure 02_image4422
將2,4,6-三甲基-1,3,5-三㗁烷(0.233 mL，1.751 mml)及NaI (828.7 mg，5.529 mmol)溶解於DCM (22 mL)中，隨後添加2-甲氧基乙醯氯(0.421 mL，4.607 mmol)。在室溫下在黑暗中攪拌反應混合物隔夜。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到呈外消旋物形式之甲氧基乙酸1-碘乙酯。使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及Cs 2CO 3(264.0 mg，0.8101mmol)懸浮於無水DMF (3.24 mL)中，隨後在室溫下逐滴添加甲氧基乙酸1-碘乙酯(197.7 mg，0.8101 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用0.1 V/V% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物及TFA鹽形式之 實例 941。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.60 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06/7.05 (t, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.85/6.84 (s/s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.58 (dm, 1H), 6.48 (dm, 1H), 6.32/6.31 (br s/br s, 1H), 5.95 (m, 2H), 4.21/4.16 (dd+dd, 2H), 4.05/3.97/3.93 (d+d/d, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.00-1.26 (m, 16H), 2.92/2.44 (m+dd, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.38/1.35 (d/d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 41H 49N 2O 8Cl: 計算值732.3177；實驗值：733.3252 (M+H)。
實例 942(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸[(2,2-二甲基丙醯基)氧基]甲酯
Figure 02_image4424
使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)、NaI (36.4 mg，0.243 mmol)、2,2-二甲基丙酸氯甲酯(0.025 mL，0.1701 mmol)懸浮於DMF (1.62 mL)中。向經攪拌之混合物中添加Cs 2CO 3(63.4 mg，0.1944 mmol)。在N 2氛圍下在室溫攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。藉由製備型RP-HPLC，使用0.1% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑分離且純化產物，得到呈TFA鹽形式之 實例 942。HRMS C 42H 51N 2O 7Cl: 計算值730.3385；實驗值：731.3436 (M+H)。
實例 943(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸1-[(甲氧基羰基)氧基]乙酯
Figure 02_image4426
將無水MeOH (0.425 mL，10.5 mmol)及吡啶(0.930 mL，11.5 mmol)溶解於無水DCM (13 mL)中。使溶液冷卻至-78℃，隨後添加氯甲酸1-氯乙酯(0.873 mL，10.0 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物3小時，得到呈DCM溶液形式之碳酸1-氯乙基甲酯。使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及Cs 2CO 3(527.9 mg，1.620 mmol)懸浮於DMF (3.24 mL)中。在室溫下向經攪拌混合物中逐滴添加碳酸1-氯乙基甲酯於DCM (2.0 mL，1.30 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物形式之 實例 943。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.05/7.04 (t/t, 1H), 6.85/6.82 (s/s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.90/2.43 (d+d, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.48-1.23 (m, 14H), 2.16 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.38/1.37 (d/d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 40H 47N 2O 8Cl: 計算值718.3021；實驗值：719.3071 (M+H)及719.3070 (M+H)。
實例 944(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸1-({[(丙烷-2-基)氧基]羰基}氧基)乙酯
Figure 02_image4428
將無水丙-2-醇(0.804 mL，10.5 mmol)及吡啶(0.930 mL，11.5 mmol)溶解於無水DCM (13 mL)中。使溶液冷卻至-78℃，隨後添加氯甲酸1-氯乙酯(0.873 mL，10.0 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物3小時，得到呈DCM溶液形式之碳酸1-氯乙基丙-2-基酯。使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及Cs 2CO 3(527.9 mg，1.620 mmol)懸浮於DMF (3.24 mL)中。在室溫下向經攪拌混合物中逐滴添加碳酸1-氯乙基丙-2-基酯於DCM (2.0 mL，1.30 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物形式之 實例 944。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.15 (d, 1H), 7.05/7.04 (t/t, 1H), 6.82/6.80 (s/s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.77/6.76 (s/s, 1H), 6.73/6.72 (q/q, 1H), 6.60/6.59 (t/t, 1H), 6.58/6.57 (dd/dd, 1H), 6.50/6.48 (dd/dd, 1H), 6.31/6.30 (s/s, 1H), 5.95/5.94 (m/m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.90/3.88/3.86/3.84 (dd+dd/dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.91/2.90/2.43/2.43 (dd+dd/dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.45-1.24 (m, 8H), 2.19/2.17 (m/m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.73 (m+m, 2H), 1.68/1.60 (m+m, 2H), 1.45/1.28 (t+t, 2H), 1.36/1.34 (d/d, 3H), 1.21/1.16/1.14 (d/d+d, 6H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 42H 51N 2O 8Cl: 計算值746.3334；實驗值：747.3391 (M+H)及747.3394 (M+H)。
實例 945(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸1-{[(環戊基氧基)羰基]氧基}乙酯
Figure 02_image4430
將無水環戊醇(0.953 mL，10.5 mmol)及吡啶(0.930 mL，11.5 mmol)溶解於無水DCM (13 mL)中。使溶液冷卻至-78℃，隨後添加氯甲酸1-氯乙酯(0.873 mL，10.0 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物3小時，得到呈DCM溶液形式之碳酸1-氯乙基環戊酯。使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及Cs 2CO 3(527.9 mg，1.620 mmol)懸浮於DMF (3.24 mL)中。在室溫下向經攪拌混合物中逐滴添加碳酸1-氯乙基環戊酯於DCM (2.0 mL，1.30 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物10小時，隨後再添加一份碳酸1-氯乙酯環戊酯(2.0 mL，1.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物形式之 實例 945。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.82/6.81 (s/s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.30/6.29 (s/s, 1H), 5.94 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.90/2.43 (dm+dd, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.47-1.23 (m, 22H), 2.17 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.36/1.34 (d/d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 44H 53N 2O 8Cl: 計算值772.3491；實驗值：773.3569 (M+H)及773.3582 (M+H)。
實例 946(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸[(甲氧基羰基)氧基]甲酯
Figure 02_image4432
將無水MeOH (0.425 mL，10.5 mmol)及吡啶(0.930 mL，11.5 mmol)溶解於無水DCM (13 mL)中。使溶液冷卻至-78℃，隨後添加氯甲酸氯甲酯(0.889 mL，10.0 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物3小時，得到呈DCM溶液形式之碳酸氯甲基甲酯。使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及Cs 2CO 3(527.9 mg，1.620 mmol)懸浮於DMF (3.24 mL)中。在室溫下向經攪拌混合物中逐滴添加碳酸氯甲基甲酯於DCM (2.0 mL，1.30 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 946。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.95/5.94 (d+d, 2H), 5.76/5.74 (d+d, 2H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (dm+m, 2H), 2.45-1.25 (m, 14H), 2.15 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 39H 45N 2O 8Cl: 計算值704.2864；實驗值：705.2931 (M+H)。
實例 947(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸1-{[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]氧基}乙酯
Figure 02_image4434
將2-甲氧基乙胺(0.913 mL，10.5 mmol)及吡啶(0.930 mL，11.5 mmol)溶解於無水DCM (13 mL)中。使溶液冷卻至-78℃，隨後添加氯甲酸1-氯乙酯(0.873 mL，10.0 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物3小時，得到呈DCM溶液形式之(2-甲氧基乙基)胺基甲酸1-氯乙酯。使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及Cs 2CO 3(527.9 mg，1.620 mmol)懸浮於DMF (3.24 mL)中。在室溫下向經攪拌混合物中逐滴添加(2-甲氧基乙基)胺基甲酸1-氯乙酯於DCM (2.0 mL，1.30 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物形式之 實例 947。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14/8.13 (d/d, 1H), 7.55/7.52 (t/t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.83/6.82 (s/s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.76/6.75 (s/s, 1H), 6.75 (s/s, 1H), 6.61/6.60 (t/t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.28/6.24 (s/s, 1H), 5.95/5.94/5.93/5.92 (m+m/m+m, 2H), 3.88/3.84 (dd+dd, 2H), 3.29/3.25 (m/m, 2H), 3.18/3.17 (s/s, 3H), 3.14/3.09 (m/m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.75/2.65 (m+m, 2H), 2.45-1.24 (m, 8H), 2.21/2.19 (m/m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.60 (m+m, 2H), 1.43/1.27 (t+t, 2H), 1.32/1.30 (d/d, 3H), 1.05/1.03 (d/d, 3H), 1.04/1.02 (d/d, 3H)。HRMS C 42H 52N 3O 8Cl: 計算值761.3443；實驗值：762.351 (M+H)。
實例 948𠰌啉-4-甲酸1-({(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羰基}氧基)乙酯
Figure 02_image4436
將𠰌啉(0.918 mL，10.5 mmol)及吡啶(0.930 mL，11.5 mmol)溶解於無水DCM (13 mL)中。使溶液冷卻至-78℃，隨後添加氯甲酸1-氯乙酯(0.873 mL，10.0 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物3小時，使其升溫至室溫，得到呈DCM溶液形式之𠰌啉-4-甲酸1-氯乙酯。使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及Cs 2CO 3(527.9 mg，1.620 mmol)懸浮於DMF (3.24 mL)中。在室溫下向經攪拌混合物中逐滴添加𠰌啉-4-甲酸1-氯乙酯於DCM (2.0 mL，1.30 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物形式之 實例 948。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.05/7.04 (t/t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78/6.77 (q/q, 1H), 6.76/6.75 (s/s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.60/6.59 (t/t, 1H), 6.58/6.57 (dd/dd, 1H), 6.51/6.49 (dd/dd, 1H), 6.30/6.29 (s/s, 1H), 5.95/5.94 (m/m, 2H), 3.89/3.88/3.85/3.83 (dd+dd/dd+dd, 2H), 3.59-3.38 (br, 4H), 3.35-3.26 (br, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.91/2.90/2.43/2.42 (dd+dd/dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.44-1.22 (m, 8H), 2.18/2.15 (m/m, 1H), 1.97/1.95 (m/m, 1H), 1.79/1.73 (m+m, 2H), 1.67/1.60 (m+m, 2H), 1.45/1.43/1.29/1.26 (t+t/t+t, 2H), 1.39/1.38 (d/d, 3H), 1.04/1.03 (d/d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 43H 52N 3O 8Cl: 計算值773.3443；實驗值：774.3491 (M+H)及774.3496 (M+H)。
實例 949(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸1-[(二乙基胺甲醯基)氧基]乙酯
Figure 02_image4438
將 N-乙基乙胺(1.086 mL，10.5 mmol)及吡啶(0.930 mL，11.5 mmol)溶解於無水DCM (13 mL)中。使溶液冷卻至-78℃，隨後添加氯甲酸1-氯乙酯(0.873 mL，10.0 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物3小時，得到呈DCM溶液形式之二乙基胺基甲酸1-氯乙酯。使 實例 840(100 mg，0.162 mmol)及Cs 2CO 3(527.9 mg，1.620 mmol)懸浮於DMF (3.24 mL)中。在室溫下向經攪拌混合物中逐滴添加二乙基胺基甲酸1-氯乙酯於DCM (2.0 mL，1.30 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物形式之 實例 949。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.13 (d, 1H), 7.04/7.03 (t/t, 1H), 6.83/6.81 (s/s, 1H), 6.78/6.77 (q/q, 1H), 6.76/6.75 (s/s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.61/6.60 (t/t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.50/6.49 (dd/dd, 1H), 6.28/6.26 (s/s, 1H), 5.94 (m, 2H), 3.88/3.84 (dd+dd, 2H), 3.22/3.15 (m/m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.44-1.38 (m, 8H), 2.18/2.16 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.79/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.59 (m+m, 2H), 1.43/1.27 (t+t, 2H), 1.37/1.36 (d/d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.00/0.98 (t/t, 6H)。HRMS C 43H 54N 3O 7Cl: 計算值759.3651；實驗值：760.3713 (M+H)及760.3704 (M+H)。
實例 950(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸[(二乙基胺甲醯基)氧基]甲酯
Figure 02_image4440
將 N-乙基乙胺(1.086 mL，10.5 mmol)及吡啶(0.930 mL，11.5 mmol)溶解於無水DCM (13 mL)中。使溶液冷卻至-78℃，隨後添加N,N-二乙基胺基甲酸氯甲酯(0.889 mL，10.0 mmol)。在-78℃攪拌反應混合物3小時，得到呈DCM溶液形式之 N,N-二乙基胺基甲酸氯甲酯。使 實例 840(200 mg，0.3241 mmol)及Cs 2CO 3(1055.9 mg，3.2406 mmol)懸浮於DMF (6.481 mL)中。在室溫下向經攪拌混合物中逐滴添加 N,N-二乙基胺基甲酸氯甲酯於DCM (4.0 mL，2.60 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。將反應混合物倒入冰/水混合物上，隨後添加鹽水。用EtOAc萃取混合物。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 950。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.46 (dm, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.96/5.94 (d+d, 2H), 5.76/5.74 (d+d, 2H), 3.88/3.84 (dd+dd, 2H), 3.17/3.11 (q, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.75/2.65 (m+m, 2H), 2.47-1.31 (m, 12H), 2.17 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.44/1.28 (m+m, 2H), 1.03 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.97 (t, 6H)。HRMS C 42H 52N 3O 7Cl: 計算值745.3494；實驗值：746.3566 (M+H)。
實例 951(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸[(二-三級丁氧基磷醯基)氧基]甲酯
Figure 02_image4442
將 實例 840(100 mg，0.162 mmol)溶解於無水DMF (3.240 mL)，隨後在室溫下添加NaI (36.4 mg，0.243 mmol)、Cs 2CO 3(158.4 mg，0.4861 mmol)及磷酸二三級丁基氯甲酯(62.9 mg，0.243 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。用水及鹽水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 951。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.95/5.93 (d+d, 2H), 5.58/5.55 (t+t, 2H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.48-1.34 (m, 8H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.60 (m+m, 2H), 1.47/1.30 (t+t, 2H), 1.39/1.38 (s+s, 18H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 45H 60N 2O 9PCl: 計算值838.3725；實驗值：839.3795 (M+H)。
實例 952(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸(膦醯氧基)甲酯
Figure 02_image4444
將 實例 951(43 mg，0.0512 mmol)溶解於DCM (5.0 mL)中。將溶液冷卻至-15℃，隨後添加TFA (0.70 mL，9.0 mmol)。在-15℃攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。在室溫下減壓濃縮反應混合物，隨後將NaHCO 3飽和水溶液添加至殘餘物中。藉由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 952。HRMS C 37H 44N 2O 9PCl: 計算值726.2473；實驗值：727.2540 (M+H)。
實例 9533-({(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羰基}氧基)丙烷-1-磺酸
Figure 02_image4446
將 實例 840(100 mg，0.162 mmol)溶解於DMF (3.240 mL)中，隨後添加氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物(29.7 mg，0.243 mmol)及Cs 2CO 3(25.8 mg，0.243 mmol)。在N 2氛圍下在80℃攪拌反應混合物，直至未觀測到進一步轉化。用水稀釋反應混合物，且用1 M HCl水溶液將pH設定為6。用EtOAc萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由急驟層析，使用庚烷及EtOAc，接著使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 953。HRMS C 39H 47N 2O 8SCl: 計算值738.2742；實驗值：739.2823 (M+H)。
實例 954(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲醯胺
Figure 02_image4448
將 實例 840(60 mg，0.097 mmol)溶解於無水DMF (970 µL)中。向混合物中添加HOBt×H 2O (22 mg，0.15 mmol)及EDC×HCl (26 mg，0.14 mmol)且在N 2下在室溫攪拌1小時。添加NH 3水溶液(37 µL，0.51 mmol)且在N 2下在室溫攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 954。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, 1H), 7.31/7.12 (s+s, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.96/5.94 (d+d, 2H), 3.90/3.86 (dd+dd, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.89/2.41 (dd+dd, 2H), 2.77/2.67 (m+m, 2H), 2.39-1.23 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.78/1.72 (m+m, 2H), 1.63/1.59 (m+m, 2H), 1.50/1.37 (dd+dd, 2H), 1.08 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 36H 42N 3O 4Cl: 計算值615.2864；實驗值：616.2933 (M+H)。
實例 955(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)- N-甲基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲醯胺
Figure 02_image4450
將 實例 840(60 mg，0.097 mmol)溶解於無水DMF (970 µL)中。向混合物中添加HOBt×H 2O (22 mg，0.15 mmol)及EDC×HCl (26 mg，0.14 mmol)且在N 2下在室溫攪拌1小時。添加甲胺(44 µL，0.51 mmol)且在N 2下在室溫攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 955。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, 1H), 7.84 (q, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.96/5.94 (d+d, 2H), 3.90/3.87 (dd+dd, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.88/2.40 (dd+dd, 2H), 2.78/2.67 (m+m, 2H), 2.60 (d, 3H), 2.40-1.20 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.78/1.73 (m+m, 2H), 1.64/1.60 (m+m, 2H), 1.52/1.38 (t+t, 2H), 1.08 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 37H 44N 3O 4Cl: 計算值629.3021；實驗值：630.3097 (M+H)。
實例 956(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)- N, N-二甲基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲醯胺
Figure 02_image4452
將 實例 840(100 mg，0.16 mmol)及TEA (68 µL，0.49 mmol)溶解於無水THF (1.6 mL)中且冷卻至0℃。向混合物中添加氯甲酸乙酯(33 µL，0.34 mmol)且在0℃攪拌5分鐘。向混合物中添加N-甲基甲胺(203 µL，0.41 mmol)且在室溫下攪拌，直至未觀測到進一步轉化。向混合物中添加水且減壓濃縮。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 956。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.16 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.95 (d, 2H), 3.92/3.87 (dd+dd, 2H), 3.10/2.83 (br s+br s, 6H), 3.06 (m, 1H), 2.89/2.42 (dd+dd, 2H), 2.77/2.66 (m+m, 2H), 2.38-1.23 (m, 8H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.79/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.63 (m+m, 2H), 1.50/1.36 (t+t, 2H), 1.08 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 38H 46N 3O 4Cl: 計算值643.3177；實驗值：644.3253 (M+H)。
實例 957(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)- N-(甲磺醯基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲醯胺
Figure 02_image4454
將 實例 840(60 mg，0.097 mmol)溶解於無水DCM (1.5 mL)中。向混合物中添加EDC×HCl (37 mg，0.19 mmol)、DMAP (24 mg，0.19 mmol)及甲烷磺醯胺(19 µL，0.097 mmol)且在N 2下在40℃攪拌，直至未觀測到進一步轉化。減壓濃縮反應混合物且經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 957。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.93 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 5.96/5.94 (d+d, 2H), 5.95 (br s, 1H), 3.93/3.88 (dd+dd, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.90/2.42 (dd+dd, 2H), 2.79/2.68 (m+m, 2H), 2.39-1.34 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.78/1.73 (m+m, 2H), 1.64/1.60 (m+m, 2H), 1.48/1.36 (t+t, 2H), 1.07 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 37H 44N 3O 6SCl: 計算值693.2639；實驗值：694.2710 (M+H)。
實例 958(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]- N-(三氟甲磺醯基)-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲醯胺
Figure 02_image4456
將 實例 840(120 mg，0.19 mmol)溶解於無水DCM (2.9 mL)中。向混合物中添加EDC×HCl (75 mg，0.39 mmol)、DMAP (48 mg，0.39 mmol)及1,1,1-三氟甲烷磺醯胺(61 µL，0.19 mmol)且在N 2下在40℃攪拌，直至未觀測到進一步轉化。接著將其用鹽水稀釋且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水、水洗滌，接著經MgSO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到 實例 958。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 14.46 (br s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.42 (dm, 1H), 5.94/5.93 (d+d, 2H), 5.93 (br s, 1H), 4.21/4.14 (dd+dd, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.94/2.86 (m+m, 2H), 2.90/2.42 (dd+dd, 2H), 2.47-1.30 (m, 12H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.45/1.36 (m+m, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.06 (d, 3H)。HRMS C 37H 41N 3O 6F 3SCl: 計算值747.2357；實驗值：748.2433 (M+H)。
實例 959 實例 959A(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R,8 R)-5-甲基-8-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4458
使用 通用程序 30a且使用 實例 839E作為適當茚烷及 實例 771B作為適當醇，獲得實例 959A。HRMS C 46H 63ClN 2O 6Si: 計算值802.4144；實驗值：803.4222 (M+H)。
實例 959B(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4460
使用 通用程序 29(在50℃而非室溫下進行反應)且使用 實例 959A作為適當的矽烷基衍生物，獲得 實例 959B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.25 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.95/5.94 (d+d, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.44 (q, 1H), 3.92/3.85 (dd+dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.47-1.25 (m, 10H), 2.14 (m, 1H), 2.06/1.38 (m+dm, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.95/1.73 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 37H 43N 2O 6Cl: 計算值646.2810；實驗值：647.2886 (M+H)。
實例 959(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4462
使用 通用程序 33a且使用 實例 959B作為適當酯，獲得 實例 959。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.96/5.95 (d+d, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.45 (q, 1H), 3.93/3.86 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.91/2.44 (dd+dd, 2H), 2.46-1.26 (m, 10H), 2.15 (m, 1H), 2.08/1.39 (m+m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.96/1.74 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 36H 41N 2O 6Cl: 計算值632.2653；實驗值：633.2730 (M+H)。
實例 960(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4464
使用 通用程序 32且使用 實例 839E作為適當茚烷及 實例 658G作為適當醇，獲得 實例 960。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.25 (br s, 1H), 5.94 (d, 2H), 3.89/3.83 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.41-1.41 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 2.02/1.50 (td+dd, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.86/1.44 (td+dd, 2H), 1.45/1.31 (t+t, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.04 (d, 3H)。HRMS C 37H 43N 2O 5Cl: 計算值630.2861；實驗值：631.2936 (M+H)。
實例 961(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸
Figure 02_image4466
使用 通用程序 32且使用 實例 839E作為適當茚烷及 實例 772B作為適當醇，獲得 實例 961。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.33 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.22 (br s, 1H), 5.95/5.94 (s+s, 2H), 5.36 (d, 1H), 3.95/3.90 (dd+dd, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.90/2.43 (dd+dd, 2H), 2.43-1.27 (m, 10H), 2.43-1.27 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.96/1.53 (m+m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 36H 40N 2O 5FCl: 計算值634.2610；實驗值：635.2684 (M+H)。
實例 962 實例 962A(1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R,8 R)-5-甲基-8-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4468
使用 通用程序 30a且使用 實例 838O作為適當茚烷及 實例 771B作為適當醇，獲得 實例 962A。HRMS C 47H 65ClN 2O 6Si: 計算值 816.4300；實驗值：817.4377 (M+H)。
實例 962B(1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4470
使用 通用程序 29(在50℃而非室溫下進行反應)且使用 實例 962A作為適當的矽烷基衍生物，獲得 實例 962B。LRMS C 38H 45ClN 2O 6: 計算值660.3；實驗值：661.3 (M+H)。
實例 962(1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4472
使用 通用程序 33a且將 實例 962B用作適當的酯，獲得 實例 962。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 4H), 3.93/3.85 (dd+dd, 2H), 3.04 (n, 1H), 2.87/2.41 (dd+dd, 2H), 2.41-1.20 (m, 12H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.48/1.32 (m+m, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 43N 2O 6Cl: 計算值646.2809；實驗值：647.2885 (M+H)。
實例 963(1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-5,8-二甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4474
使用 通用程序 32且使用 實例 838O作為適當茚烷及 實例 658G作為適當醇，獲得 實例 963。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.65 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.24-4.12 (m, 4H), 3.90/3.83 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.45-1.17 (m, 14H), 2.06 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 38H 45N 2O 5Cl: 計算值644.3017；實驗值：645.3095 (M+H)。
實例 964(1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-氟-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4476
使用 通用程序 32且使用 實例 838O作為適當茚烷及 實例 772B作為適當醇，獲得 實例 964。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.55 (br s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.21 (br s, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.95/3.90 (dd+dd, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.39-1.24 (m, 8H), 2.13/2.08 (m+m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.98/1.54 (m+m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.48/1.33 (t+t, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 42N 2O 5FCl: 計算值648.2766；實驗值：649.2838 (M+H)。
實例 965及 實例 966 實例 965A(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2'-甲基-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4478
向 製劑 20a(400 mg，0.84 mmol，1 eq)於DMF (13 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(4.12 g，12.7 mmol，15 eq)及1,1-二溴乙烷(1.13 mL，12.7 mmol，15 eq)。在N 2下在60℃加熱混合物30 min，隨後冷卻至室溫。過濾混合物，用2 M HCl水溶液中和濾液，隨後經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之 實例 965A(240 mg，0.48 mmol，57%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.07 (t, 1H), 6.82/6.81 (s/s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.44 (br t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 2.82/2.80 (dd/dd, 1H), 2.44-0.97 (m, 8H), 2.37 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.65/1.32 (m+m, 2H), 1.59/1.58 (d/d, 3H), 1.52 (m, 1H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 28H 34ClNO 5: 計算值499.2126；實驗值：500.2198 (M+H)。
實例 965B(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 965C(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image4480
使用 通用程序 30a且使用 實例 965A作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當芳基醇，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 965B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.28 (q, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.43-1.28 (m, 8H), 2.12 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.61 (m+m, 2H), 1.59 (d, 3H), 1.47/1.30 (t+t, 2H), 1.04 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 38H 45ClN 2O 5: 計算值644.3017；實驗值645.3072 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 965C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.28 (q, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.43-1.28 (m, 8H), 2.12 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.61 (m+m, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.47/1.30 (t+t, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 38H 45ClN 2O 5: 計算值644.3017；實驗值645.3098 (M+H)。
實例 965(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 966(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image4482
使用 通用程序 33a且將 實例 965B用作適當的酯，獲得 實例 965。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.28 (q, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.88/2.42 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.41-1.33 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.61 (m+m, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.47/1.30 (t+t, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 43ClN 2O 5: 計算值630.2861；實驗值631.2937 (M+H)。
使用 通用程序 33a且將 實例 965C用作適當的酯，獲得 實例 966。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.27 (q, 1H), 6.23 (br s, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.89/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.40-1.30 (m, 8H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.61 (m+m, 2H), 1.58 (d, 3H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 37H 43ClN 2O 5: 計算值630.2861；實驗值631.2937 (M+H)。
實例 967(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-乙基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 968(1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-乙基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image4484
向 製劑 20b(200 mg，0.24 mmol，1 eq)於DMF (3.6 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.18 g，3.63 mmol，15 eq)及1,1-二氯丙烷(0.39 mL，3.63 mmol，15 eq)。在N 2下在80℃加熱混合物1 h，隨後冷卻至室溫。過濾混合物，經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN以及IPA作為溶離劑純化濾液，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 967。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.12 (t, 1H), 3.88/3.85 (dd+dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.88/2.42 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.40-1.34 (m, 8H), 2.13 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.91/1.88 (dd+dd, 2H), 1.80/1.73 (m+m, 2H), 1.67/1.61 (m+m, 2H), 1.48/1.29 (t+t, 2H), 1.03 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.98 (t, 3H)。HRMS C 38H 45ClN 2O 5: 計算值644.3017；實驗值：645.3094 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 968。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.76 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.14 (br s, 1H), 6.12 (t, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.88/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.42-1.26 (m, 14H), 2.13 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.97 (t, 3H)。HRMS C 38H 45ClN 2O 5: 計算值644.3017；實驗值：645.3091 (M+H)。
實例 971 實例 971A(2 R)-丙烷-1,2-雙(4-甲基苯-1-磺酸二基酯)
Figure 02_image4486
使用 通用程序 42且使用(2 R)-丙烷-1,2-二醇作為適當醇，獲得 實例 971A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.71 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.14 (d, 3H)。HRMS C 17H 20O 6S 2: 計算值384.0701；實驗值402.1032 (M+NH 4).
實例 971B(1 r,2' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2'-甲基-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯及(1 r,3' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-3'-甲基-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4488
使用 通用程序 43且使用 製劑 20a作為適當兒茶酚及 實例 971A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得呈區位異構體混合物形式之 實例 971B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.07 (t, 1H), 6.84/6.83 (s/s, 1H), 6.69/6.67 (s/s, 1H), 6.60-6.53 (m, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.45 (br t, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (br d, 2H), 2.82/2.80 (dd/dd, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.36-1.74 (m, 6H), 1.67 (t, 1H), 1.59-1.31 (m, 3H), 1.27 (dd, 4H), 1.04 (t, 1H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 29H 36ClNO 5: 計算值513.2282；實驗值：514.2361 (M+H)。
實例 971C(1 r,2' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4490
及 實例 971D(1 r,3' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4492
使用 通用程序 30a且使用 實例 971B作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當芳基醇，獲得區位異構體之混合物。藉由對掌性層析分離區位異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之區位異構體作為 實例 971C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.24/3.76 (dd+dd, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.87/2.39 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.40-1.23 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3174；實驗值659.3252 (M+H)。
收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 971D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.24/3.73 (dd+dd, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.87/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.40-1.22 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.81/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.49/1.31 (t+t, 2H), 1.27 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3174；實驗值659.3253 (M+H)。
實例 971(1 r,2' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4494
使用 通用程序 33a且將 實例 971C用作適當的酯，獲得 實例 971。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.23/3.75 (dd+dd, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.87/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.38-1.23 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.74/1.80 (m+m, 2H), 1.67/1.62 (m+m, 2H), 1.48/1.32 (t+t, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 38H 45ClN 2O 5: 計算值644.3017；實驗值645.3088 (M+H)。
實例 972(1 r,3' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4496
使用 通用程序 33a且將 實例 971D用作適當的酯，獲得 實例 972。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.24/3.73 (m+dd, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.91/3.84 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.87/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (br d+m, 2H), 2.40-1.19 (m, 14H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.27 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 38H 45ClN 2O 5: 計算值644.3017；實驗值645.3092 (M+H)。
實例 973 實例 973A(2 S)-丙烷-1,2-雙(4-甲基苯-1-磺酸二基酯)
Figure 02_image4498
使用 通用程序 42且使用(2 S)-丙烷-1,2-二醇作為適當醇，獲得 實例 973A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.71 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.01 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.14 (d, 3H)。HRMS C 17H 20O 6S 2: 計算值384.0701；實驗值402.1032 (M+NH 4)。
實例 973B(1 r,3' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-3'-甲基-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯及(1 r,2' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2'-甲基-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4500
使用 通用程序 43且使用 製劑 20a作為適當兒茶酚及 實例 973A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得呈區位異構體混合物形式之 實例 973B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.07 (t, 1H), 6.84/6.83 (s/s, 1H), 6.69/6.67 (s/s, 1H), 6.60-6.53 (m, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.45 (br t, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (br d, 2H), 2.82/2.80 (dd/dd, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.36-1.74 (m, 6H), 1.67 (t, 1H), 1.59-1.31 (m, 3H), 1.27 (dd, 4H), 1.04 (t, 1H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 29H 36ClNO 5: 計算值513.2282；實驗值：514.2361 (M+H)。
實例 973C(1 r,3' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4502
及 實例 973D(1 r,2' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4504
使用 通用程序 30a且使用 實例 973B作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當芳基醇，獲得區位異構體之混合物。藉由對掌性層析分離區位異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之區位異構體作為 實例 973C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.24/3.74 (dd+dd, 2H), 4.18 (td, 1H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.41-1.22 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.81/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.28 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3174；實驗值659.3248 (M+H)。
收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 973D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.24/3.74 (dd+dd, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.40-1.22 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.72 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3174；實驗值659.3251 (M+H)。
實例 973(1 r,3' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4506
使用 通用程序 33a且將 實例 973C用作適當的酯，獲得 實例 973。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.68 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.24/3.74 (dd+dd, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.38-1.22 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.49/1.32 (t+t, 2H), 1.28 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 38H 45ClN 2O 5: 計算值644.3017；實驗值645.3086 (M+H)。
實例 974(1 r,2' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4508
使用 通用程序 33a且將 實例 973D用作適當的酯，獲得 實例 974。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.23/3.74 (dd+dd, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.39-1.22 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.81/1.74 (m+m, 2H), 1.67/1.62 (m+m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 38H 45ClN 2O 5: 計算值644.3017；實驗值645.3092 (M+H)。
實例 975 實例 975A(2 R,3 R)-丁烷-2,3-雙(4-甲基苯-1-磺酸二基酯)
Figure 02_image4510
使用 通用程序 42且使用(2 R,3 R)-丁烷-2,3-二醇作為適當醇，獲得 實例 975A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (m, 4H), 7.46 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.01 (d, 6H)。HRMS C 18H 22O 6S 2: 計算值398.0858；實驗值399.0931 (M+H)。
實例 975B(1 r,2' S,3' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4512
使用 通用程序 43且使用 製劑 20b作為適當兒茶酚及 實例 975A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得 實例 975B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.87/2.39 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (br d+m, 2H), 2.44-1.20 (m, 14H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.28/1.27 (d+d, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3333；實驗值673.3408 (M+H)。
實例 975(1 r,2' S,3' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4514
使用 通用程序 33a且將 實例 975 B用作適當的酯，獲得 實例 975。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.67 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.87/2.39 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (br d+m, 2H), 2.40-1.19 (m, 14H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.28/1.27 (d+d, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3173；實驗值659.3246 (M+H)。
實例 976 實例 976A(2 S,3 S)-丁烷-2,3-雙(4-甲基苯-1-磺酸二基酯)
Figure 02_image4516
使用 通用程序 42且使用(2 S,3 S)-丁烷-2,3-二醇作為適當醇，獲得 實例 976A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (m, 4H), 7.46 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 1.01 (d, 6H)。HRMS C 18H 22O 6S 2: 計算值398.0858；實驗值421.0753 (M+Na).
實例 976B(1 r,2' R,3' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4518
使用 通用程序 43且使用 製劑 20b作為適當兒茶酚及 實例 976A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得 實例 976B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.41-1.21 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.29 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3333；實驗值673.3404 (M+H)。
實例 976(1 r,2' R,3' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-2',3'-二甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4520
使用 通用程序 33a且將 實例 976B用作適當的酯，獲得 實例 976。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.66 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.21 (br s, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (br d+m, 2H), 2.39-1.19 (m, 14H), 2.05 (br s, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.28/1.26 (d+d, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3173；實驗值659.3247 (M+H)。
實例 977及 實例 978 實例 977A(2 R)-丁烷-1,2-雙(4-甲基苯-1-磺酸二基酯)
Figure 02_image4522
使用 通用程序 42且使用(2 R)-丁烷-1,2-二醇作為適當醇，獲得 實例 977A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.71/7.69 (d+d, 4H), 7.47/7.43 (d+d, 4H), 4.59 (m, 1H), 4.04/4.00 (dd+dd, 2H), 2.43/2.41 (s+s, 6H), 1.58-1.48 (m, 2H), 0.67 (t, 3H)。HRMS C 18H 22O 6S 2: 計算值398.0858；實驗值421.0748 (M+Na).
實例 977(1 r,3' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-乙基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4524
及 實例 978(1 r,2' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-乙基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4526
使用 通用程序 43且使用 製劑 20a作為適當兒茶酚及 實例 977A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得區位異構體之混合物。藉由對掌性層析分離區位異構體。管柱：(R, R) WHELK-O2，50×500 mm，10 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之區位異構體且根據 通用程序 33a水解，獲得 實例 977。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.25/3.80 (dd+dd, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.87/2.40 (dd+dd, 2H), 2.77/2.66 (m+m, 2H), 2.38-1.26 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.48/1.32 (t+t, 2H), 1.07 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.99 (t, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3173；實驗值659.3250 (M+H)。
收集較晚溶離之區位異構體且根據 通用程序 33a水解，獲得 實例 978。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.24/3.83 (dd+dd, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.87/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.39-1.25 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.81/1.74 (m+m, 2H), 1.69/1.63 (m+m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.99 (t, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3173；實驗值659.3248 (M+H)。
實例 979及 實例 980 實例 979A(2 S)-丁烷-1,2-雙(4-甲基苯-1-磺酸二基酯)
Figure 02_image4528
使用 通用程序 42且使用(2 S)-丁烷-1,2-二醇作為適當醇，獲得 實例 979A。HRMS C 18H 22O 6S 2: 計算值398.0858；實驗值421.0748 (M+Na)。
實例 979(1 r,3' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-乙基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4530
及 實例 980(1 r,2' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-乙基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸
Figure 02_image4532
使用 通用程序 43且使用 製劑 20a作為適當兒茶酚及 實例 979A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得區位異構體之混合物。藉由對掌性層析分離區位異構體。管柱：(R, R) WHELK-O2，50×500 mm，10 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之區位異構體且根據 通用程序 33a水解，獲得 實例 979。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.26/3.79 (dd+dd, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.39-1.24 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.00 (t, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3173；實驗值659.3248 (M+H)。
收集較晚溶離之區位異構體且根據 通用程序 33a水解，獲得 實例 980。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.24/3.82 (dd+dd, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.40-1.24 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.81/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.99 (t, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3173；實驗值659.3249 (M+H)。
實例 981 實例 981A雙(4-甲基苯-1-磺酸)2,2-二甲基丙烷-1,3-二基酯
Figure 02_image4534
使用 通用程序 42且使用2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇作為適當醇，獲得 實例 981A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (dm, 4H), 7.48 (dm, 4H), 3.72 (s, 4H), 2.43 (s, 6H), 0.78 (s, 6H)。HRMS C 19H 24O 6S 2: 計算值412.1014；實驗值413.1089 (M+H)。
實例 981B(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-3',3'-二甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4536
使用 通用程序 43且使用 製劑 20b作為適當兒茶酚及 實例 981A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得 實例 981B。經由製備型RP-HPLC，使用0.1 V/V% TFA水溶液及MeCN作為溶離劑純化粗產物，得到呈TFA鹽形式之 實例 981B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 14.62 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.23/4.16 (dd+dd, 2H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.89/2.42 (dd+dd, 2H), 2.43-1.22 (m, 14H), 2.11 (br s, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.99/0.95 (s+s, 6H)。HRMS C 41H 51ClN 2O 5: 計算值686.3486；實驗值687.3565 (M+H)。
實例 981(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-3',3'-二甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4538
使用 通用程序 33a且將 實例 981B用作適當的酯，獲得 實例 981。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (t, 2H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.76/3.72 (dd+dd, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.39-1.25 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.81/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.98/0.95 (s+s, 6H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3330；實驗值673.3407 (M+H)。
實例 982及 實例 983 實例 982A雙(4-甲基苯-1-磺酸)2-甲基丙烷-1,3-二基酯
Figure 02_image4540
使用 通用程序 42且使用2-甲基丙烷-1,3-二醇作為適當醇，獲得 實例 982A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (m, 4H), 7.48 (m, 4H), 3.87 (d, 4H), 2.43 (s, 6H), 2.09 (m, 1H), 0.77 (d, 3H)。HRMS C 18H 22O 6S 2: 計算值398.0858；實驗值416.1198 (M+NH 4)。
實例 982B(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-3'-甲基-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4542
使用 通用程序 43且使用 製劑 20a作為適當兒茶酚及 實例 982A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得呈非對映異構體混合物形式之 實例 982B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.44 (br t, 1H), 4.16/3.66 (m+m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (br s, 2H), 2.81/2.37 (dd+dd, 2H), 2.40-1.20 (m, 8H), 2.26 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.34/1.03 (td+m, 2H), 0.92/0.90 (d/d, 3H), 0.83 (d, 3H)。HRMS C 30H 38ClNO 5: 計算值527.2438；實驗值528.2503 (M+H)。
實例 982C(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯，非對映異構體1 及 實例 982D(1r,4S,8'S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-8'-[(2R)-2-甲基-3-{[(5R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2'H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6-b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯，非對映異構體2
Figure 02_image4544
使用 通用程序 30a且使用 實例 982B作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當芳基醇，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：30:70 EtOH/庚烷。收集較早溶離之非對映異構體作為 實例 982C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.15/3.69 (m+m, 4H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (br d+m, 2H), 2.41-1.24 (m, 14H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3333；實驗值673.3403 (M+H)。
收集較晚溶離之非對映異構體作為 實例 982D。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dm, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.18/3.63 (m+m, 4H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (br d+m, 2H), 2.41-1.24 (m, 14H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3333；實驗值673.3406 (M+H)。
實例 982(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 983(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image4546
使用 通用程序 33a且將 實例 982C用作適當的酯，獲得 實例 982。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.15/3.69 (m+m, 4H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (br d+m, 2H), 2.41-1.24 (m, 14H), 2.27 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.07 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.92 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3174；實驗值659.3248 (M+H)。
使用 通用程序 33a且將 實例 982D用作適當的酯，獲得 實例 983。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.18/3.63 (m+m, 4H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (br d+m, 2H), 2.41-1.24 (m, 14H), 2.28 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 0.90 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3174；實驗值659.3251 (M+H)。
實例 984及 實例 985 實例 984A(3 R)-丁烷-1,3-雙(4-甲基苯-1-磺酸二基酯)
Figure 02_image4548
使用 通用程序 42且使用(3 R)-丁烷-1,3-二醇作為適當醇，獲得 實例 984A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.91/3.84 (dt+dt, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.86/1.84 (m+m, 2H), 1.13 (d, 3H)。HRMS C 18H 22O 6S 2: 計算值398.0858；實驗值416.1191 (M+NH 4)。
實例 984B(1 r,4 S,4' S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4'-甲基-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4550
及 實例 985B(1 r,2' S,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2'-甲基-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4552
使用 通用程序 43且使用 製劑 20a作為適當兒茶酚及 實例 984A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得區位異構體之混合物。經由製備型RP-HPLC，使用25 mM NH 4HCO 3水溶液及MeCN作為溶離劑分離區位異構體。收集較早溶離之區位異構體作為 實例 984B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.23/3.88 (m+m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.22/3.19 (m+m, 2H), 2.83/2.37 (dd+dd, 2H), 2.40-1.28 (m, 8H), 2.06/1.90 (m+m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 1.31/1.02 (m+m, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 30H 38ClNO 5: 計算值527.2438；實驗值528.2515 (M+H)。
收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 985B。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.43 (dm, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.27/3.85 (m+m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.81/2.37 (dd+dd, 2H), 2.42-1.20 (m, 8H), 2.05/1.91 (m+m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.35/1.04 (m+m, 2H), 1.33 (d, 3H), 0.83 (d, 3H)。HRMS C 30H 38ClNO 5: 計算值527.2438；實驗值528.2512 (M+H)。
實例 984C(1 r,4 S,4' S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4554
使用 通用程序 30a且使用 實例 984B作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當芳基醇，獲得 實例 984C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.58 (t, 1 H), 6.56 (dd, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.23/3.86 (m+m, 2 H), 4.05 (m, 1 H), 3.88/3.84 (dd+dd, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 2.89/2.41 (dd+dd, 2 H), 2.76/2.66 (m+m, 2 H), 2.37-1.21 (m, 8 H), 2.12 (m, 1 H), 2.06/1.90 (m+m, 2 H), 1.96 (m, 1 H), 1.79/1.74 (m+m, 2 H), 1.67/1.61 (m+m, 2 H), 1.45/1.29 (t+t, 2 H), 1.34 (d, 3 H), 1.05 (d, 3 H), 1.03 (d, 3 H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3333；實驗值673.3405 (M+H)。
實例 984(1 r,4 S,4' S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4556
使用 通用程序 33a且將 實例 984C用作適當的酯，獲得 實例 984。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.64 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.23 (br s, 1H), 4.23/3.87 (m+m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.89/3.84 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.89/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.37-1.32 (m, 8H), 2.12 (m, 1H), 2.06/1.91 (m+m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.61 (m+m, 2H), 1.46/1.31 (t+t, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3174；實驗值659.3255 (M+H)。
實例 985C(1 r,2' S,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4556
使用 通用程序 30a且使用 實例 985B作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當芳基醇，獲得 實例 985C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.27/3.96 (m+m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.40-1.23 (m, 8H), 2.08 (m, 1H), 2.06/1.92 (m+m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.50/1.32 (t+t, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3333；實驗值673.3401 (M+H)。
實例 985(1 r,2' S,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4559
使用 通用程序 33a且將 實例 985C用作適當的酯，獲得 實例 985。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.63 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.20 (br s, 1H), 4.26/3.86 (m+m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.91/3.85 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.39-1.23 (m, 8H), 2.07 (m, 1H), 2.06/1.91 (m+m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.81/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.50/1.33 (t+t, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3174；實驗值659.3253 (M+H)。
實例 986及 實例 987 實例 986A(3 S)-丁烷-1,3-雙(4-甲基苯-1-磺酸二基酯)
Figure 02_image4561
使用 通用程序 42且使用(3 S)-丁烷-1,3-二醇作為適當醇，獲得 實例 986A。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.91/3.84 (dt+dt, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.86/1.84 (m+m, 2H), 1.13 (d, 3H)。HRMS C 18H 22O 6S 2: 計算值398.0858；實驗值416.1191 (M+NH 4)。
實例 986B(1 r,2' R,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-2'-甲基-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯及(1 r,4 S,4' R,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-3-羥基-2-甲基丙基]-4'-甲基-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4563
使用 通用程序 43且使用 製劑 20a作為適當兒茶酚及 實例 986A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得呈區位異構體混合物形式之 實例 986B。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.06 (t, 1H), 6.91/6.90 (s/s, 1H), 6.77/6.75 (s/s, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.56 (dm, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.23/3.88 (m+m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.22/3.19 (m+m, 2H), 2.83/2.37 (dd+dd, 2H), 2.40-1.28 (m, 8H), 2.06/1.9 (m+m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 1.31/1.02 (m+m, 2H), 0.84 (d, 3H)。HRMS C 30H 38ClNO 5: 計算值527.2438；實驗值528.2514 (M+H)。
實例 986C(1 r,2' R,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4565
及 實例 987C(1 r,4 S,4' R,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-甲酸甲酯
Figure 02_image4567
使用 通用程序 30a且使用 實例 986B作為適當茚烷及 製劑 2a1作為適當芳基醇，獲得區位異構體之混合物。藉由對掌性層析分離區位異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：15:85 EtOH/庚烷。收集較早溶離之區位異構體作為 實例 986C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.772 (d, 1H), 6.770 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.25/3.91 (m+m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.40-1.24 (m, 8H), 2.11 (m, 1H), 2.08/1.91 (m+m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.47/1.30 (t+t, 2H), 1.32 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3333；實驗值673.3409 (M+H)。
收集較晚溶離之區位異構體作為 實例 987C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.25/3.87 (m+m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.87/2.42 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.36-1.24 (m, 8H), 2.09 (m, 1H), 2.07/1.91 (m+m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.46/1.31 (t+t, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3333；實驗值673.3404 (M+H)。
實例 986(1 r,2' R,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4569
使用 通用程序 33a且將 實例 986C用作適當的酯，獲得 實例986。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.69 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.774 (s, 1H), 6.772 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.25/3.91 (m+m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.89/3.85 (dd+dd, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.88/2.41 (dd+dd, 2H), 2.76/2.66 (m+m, 2H), 2.41-1.23 (m, 14H), 2.09 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.48/1.32 (m+m, 2H), 1.32 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3174；實驗值659.3243 (M+H)。
實例 987(1 r,4 S,4' R,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4571
使用 通用程序 33a且使用 實例 987C作為適當的酯，獲得 實例 987。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.25/3.86 (m+m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.90/3.85 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.87/2.42 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.40-1.24 (m, 8H), 2.09 (m, 1H), 2.06/1.91 (m+m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.49/1.31 (t+t, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 39H 47ClN 2O 5: 計算值658.3174；實驗值659.3251 (M+H)。
實例 988及 實例 989 實例 988A4-甲基苯-1-磺酸2-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}丁酯
Figure 02_image4573
使用 通用程序 42且使用2-乙基丙烷-1,3-二醇作為適當醇，獲得 實例 988A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (m, 4H), 7.48 (m, 4H), 3.92/3.89 (dd+dd, 4H), 2.43 (s, 6H), 1.88 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.67 (t, 3H)。HRMS C 19H 24O 6S 2: 計算值412.1014；實驗值435.0908 (M+Na)。
實例 988(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-乙基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 989(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-乙基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image4575
使用 通用程序 43且使用 製劑 20b作為適當兒茶酚及 實例 988A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：IG，100×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 988。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.15/3.86 (m+m, 4H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.87/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (br d+m, 2H), 2.40-1.21 (m, 14H), 2.07 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.94 (t, 3H)。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3330；實驗值：673.3405 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 989。HRMS C 40H 49ClN 2O 5: 計算值672.3330；實驗值：673.3408 (M+H)。
實例 990及 實例 991 實例 990A4-甲基苯-1-磺酸2-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}戊酯
Figure 02_image4577
使用 通用程序 42且使用2-丙基丙烷-1,3-二醇作為適當醇，獲得 實例 990A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (d, 4H), 7.48 (d, 4H), 3.91/3.88 (dd+dd, 4H), 2.43 (s, 6H), 1.94 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.71 (t, 3H)。HRMS C 20H 26O 6S 2: 計算值426.1171；實驗值427.1246 (M+H)。
實例 990(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3'-丙基-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 991(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3'-丙基-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image4579
使用 通用程序 43且使用 製劑 20b作為適當兒茶酚及 實例 990A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：IG，100×500 mm，20 µm，溶離劑：50:50 EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 990。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.72 (br s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.15/3.84 (m+m, 4H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.87/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m, 2H), 2.40-1.20 (m, 18H), 2.11 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.90 (t, 3H)。HRMS C 41H 51ClN 2O 5: 計算值686.3486；實驗值：687.3561 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 991。HRMS C 41H 51ClN 2O 5: 計算值686.3486；實驗值：687.3562 (M+H)。
實例 992及 實例 993 實例 992A4-甲基苯-1-磺酸3-甲基-2-{[(4-甲基苯-1-磺醯基)氧基]甲基}丁酯
Figure 02_image4581
使用 通用程序 42且使用2-異丙基丙烷-1,3-二醇作為適當醇，獲得 實例 992A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.74 (dm, 4H), 7.48 (dm, 4H), 3.99/3.92 (dd+dd, 4H), 2.43 (s, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 0.72 (d, 6H)。HRMS C 20H 26O 6S 2: 計算值426.1171；實驗值449.1067 (M+Na)。
實例 992(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3'-(丙烷-2-基)-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸，非對映異構體1 及 實例 993(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3'-(丙烷-2-基)-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸，非對映異構體2
Figure 02_image4583
使用 通用程序 43且使用 製劑 20b作為適當兒茶酚及 實例 992A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得非對映異構體之混合物。藉由對掌性層析分離非對映異構體。管柱：IG，100×500 mm，20 µm，溶離劑：30:70 EtOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之非對映異構體，獲得 實例 992。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.7 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.52 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.17/4.07 (dd+dd, 4H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.86/2.40 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.41-1.19 (m, 14H), 2.07 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.94 (d, 6H)。HRMS C 41H 51ClN 2O 5: 計算值686.3486；實驗值：687.3565 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之非對映異構體，獲得 實例 993。HRMS C 41H 51ClN 2O 5: 計算值686.3486；實驗值：687.3564 (M+H)。
實例 994 實例 994A(環丙烷-1,1-二基)雙(亞甲基)雙(4-甲基苯-1-磺酸酯)
Figure 02_image4585
使用 通用程序 42且使用(環丙烷-1,1-二基)二甲醇作為適當的醇，獲得 實例 994A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.72 (d, 4H), 7.46 (d, 4H), 3.87 (s, 4H), 2.42 (s, 6H), 0.57 (s, 4H)。HRMS C 19H 22O 6S 2: 計算值410.0858；實驗值433.0751 (M+Na)。
實例 994(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-8',9'-二氫-2' H,4' H-二螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯-3',1''-環丙烷]-4-羧酸
Figure 02_image4587
使用 通用程序 43且使用 製劑 20b作為適當兒茶酚及 實例 994A作為適當的雙甲苯磺酸酯，形成中間物，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 994。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 14.65 (br s, 1H), 12.74 (brs, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.51 (dm, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.24/4.17 (dd+dd, 2H), 3.88-3.74 (d+d, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.97/2.88 (m+m, 2H), 2.92/2.44 (dd+dd, 2H), 2.45-1.14 (m, 14H), 2.12 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 0.68-0.56 (m, 4H)。HRMS C 40H 47ClN 2O 5: 計算值670.3173；實驗值：670.3174 (M+H)。
實例 995 實例 995A(環丁烷-1,1-二基)雙(亞甲基)雙(4-甲基苯-1-磺酸酯)
Figure 02_image4589
使用 通用程序 42且使用(環丁烷-1,1-二基)二甲醇作為適當的醇，獲得 實例 995A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.75 (d, 4H), 7.48 (d, 4H), 3.94 (s, 4H), 2.43 (s, 6H), 1.80-1.64 (m, 6H)。HRMS C 20H 24O 6S 2: 計算值424.1014；實驗值463.0647 (M+K)。
實例 995(1'' r,4'' S,8' S)-4''-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-8',9'-二氫-2' H,4' H-二螺[環丁烷-1,3'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯-7',1''-環己烷]-4''-羧酸
Figure 02_image4591
使用 通用程序 43且使用 製劑 20b作為適當兒茶酚及 實例 995A作為適當的雙甲苯磺酸酯，形成中間物，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 995。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 14.66 (br s, 1H), 12.73 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.54 (dm, 1H), 6.50 (dm, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.23/4.16 (dd+dd, 2H), 4.05-3.90 (d+d, 4H), 3.11 (m, 1H), 2.96/2.88 (m+m, 2H), 2.89/2.42 (dd+dd, 2H), 2.45-1.20 (m, 20H), 2.10 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)。HRMS C 41H 49ClN 2O 5: 計算值684.3330；實驗值：685.3402 (M+H)。
實例 996 實例 996A2,2-二氟丙烷-1,3-雙(4-甲基苯-1-磺酸二基酯)
Figure 02_image4593
使用 通用程序 42且使用2,2-二氟丙烷-1,3-二醇作為適當醇，獲得 實例 996A。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.79 (m, 4 H), 7.50 (m, 4 H), 4.41 (t, 4 H), 2.43 (s, 6 H)。HRMS C 17H 18F 2O 6S 2: 計算值420.0513；實驗值443.0408 (M+Na)。
實例 996(1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-3',3'-二氟-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4595
使用 通用程序 43且使用 製劑 20b作為適當兒茶酚及 實例 996A作為適當的雙甲苯磺酸酯，獲得中間物，其根據 通用程序 33a水解以獲得 實例 996。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.71 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.52-4.34 (m, 4H), 3.91/3.85 (dd+dd, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.92/2.44 (dd+dd, 2H), 2.77/2.65 (br d+m, 2H), 2.44-1.21 (m, 14H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.07 (d, 3H), 1.03 (d, 3H)。HRMS C 38H 43ClF 2N 2O 5: 計算值680.2828；實驗值681.2908 (M+H)。
實例 997及 實例 998 實例 997A4-甲基苯-1-磺酸(3 R)-3-[(甲磺醯基)氧基]-4-甲基戊酯
Figure 02_image4597
向(3 R)-4-甲基戊烷-1,3-二醇(250 mg，2.12 mmol，1 eq.)於DCM (4.2 mL)中之溶液中添加DMAP (25.9 mg，0.212 mmol，0.1 eq)、TEA (1.03 mL，7.40 mmol，3.5 eq)及TsCl (1.41 g，7.40 mmol，3.5 eq)。在40℃攪拌混合物1 h。隨後，將其冷卻至0℃且添加MsCl (327 μL，4.23 mmol，2.0 eq)。在0℃攪拌混合物，直至未觀測到進一步轉化。隨後將其用2 M HCl水溶液淬滅且分離各層。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得 實例 997A(635 mg，1.81 mmol，86%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 7.80 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H), 0.86/0.82 (d+d, 6H)。HRMS C 14H 22O 6S 2: 計算值350.0588；實驗值：368.1197 (M+NH 4)。
實例 997(1 r,2' S,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2'-(丙烷-2-基)-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4599
及 實例 998(1 r,4 S,4' S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-4'-(丙烷-2-基)-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸
Figure 02_image4601
使用 通用程序 43且使用 製劑 20b作為適當兒茶酚及 實例 997A代替適當的雙甲苯磺酸酯，獲得區位異構體之混合物。藉由對掌性層析分離區位異構體。管柱：AD，50×500 mm，20 µm，溶離劑：20:80 PrOH/庚烷。根據 通用程序 33a水解較早溶離之區位異構體，獲得 實例 997。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.28/3.95 (m+m, 2H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.88/2.42 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.38-1.25 (m, 8H), 2.09 (m, 1H), 2.08/1.93 (m+m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.48/1.31 (t+t, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.01/0.95 (d+d, 6H)。HRMS C 41H 51ClN 2O 5: 計算值686.3487；實驗值：687.3563 (M+H)。
根據 通用程序 33a水解較晚溶離之區位異構體，獲得 實例 998。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 12.70 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.29/3.93 (m+m, 2H), 3.90/3.84 (dd+dd, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.87/2.42 (dd+dd, 2H), 2.76/2.65 (m+m, 2H), 2.39-1.26 (m, 8H), 2.09 (m, 1H), 2.06/1.93 (m+m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.80/1.74 (m+m, 2H), 1.68/1.62 (m+m, 2H), 1.49/1.32 (t+t, 2H), 1.06 (d, 3H), 1.02/0.95 (d+d, 6H), 1.02 (d, 3H)。HRMS C 41H 51ClN 2O 5: 計算值686.3487；實驗值：687.3561 (M+H)。 生理學及藥理學研究
實例 A ： 結合親和力分析 方法 A ： 藉由螢光偏振分析抑制 Mcl-1各化合物之相對結合效力經由螢光偏振(FP)測定。該方法利用螢光素標記配位體(螢光素-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH；MW 2,765)，其結合於Mcl-1蛋白(使得Mcl-1對應於UniProtKB ®原始寄存編號：Q07820)，導致使用讀取器以毫偏振(mP)單位量測之各向異性增加。添加競爭性結合於與配位體相同之位點的化合物將使系統中未結合配位體之比例更大，其由mP單位減小指示。
在DMSO中製備各化合物之11點連續稀釋液，且將2 μl轉移至平底、低結合的384孔盤中(最終DMSO濃度5%)。接著添加含有螢光素標記之配位體(最終濃度1 nM)及Mcl-1蛋白(最終濃度5 nM)的38 µl緩衝液。在添加0.05% Tween 20之情況下，緩衝液組分為10 mM 4-(2-羥乙基)-1-哌𠯤乙磺酸[HEPES]、150 mM NaCl，pH 7.4。
將分析盤在室溫下培育2小時，隨後在Biomek Synergy Neo讀取器(激發528 nm，發射640 nm，截止510 nm)上量測FP，且計算mP單位。與在『僅5% DMSO』與『100%抑制』對照之間確立的窗口相比，增加劑量之測試化合物的結合表示為mP的減小百分比。11點劑量反應曲線用XL-Fit軟體使用4參數對數模型(S形劑量反應模型)繪製，且測定給出50% mP減小(IC 50)之抑制性濃度。根據Cer等人, Nucleic Acids Res, 2009, 37(WebServer期刊): W441-W445自IC 50值測定Ki值。抑制常數(Ki)係由完整結合抑制曲線(cKi)測定或在大多數情況下歸因於低活性而由不完全結合抑制曲線(eKi)估計。
方法 B ： 藉由螢光淬滅分析法抑制 Mcl-1螢光淬滅分析量測具有以下胺基酸序列之C端Cy5-標記之Mcl1 (胺基酸171至 321) C286S蛋白質(UniProtKB®原始寄存編號Q07820)之變化螢光強度：
Figure 02_image4603
其中在C端與胺基酸X連接，該胺基酸X對應於硫上用來自Lumiprobe GmbH目錄號13380之磺基-花青5 (Cyanine5)標記之半胱胺酸， 在結合具有以下胺基酸序列之衍生自PUMA (UniProtKB®原始寄存編號Q9BXH1)的C端標記肽後：
Figure 02_image4605
其在C端連接於胺基酸X'，其中X'係在硫上用來自AAT Bioquest目錄號2079之TQ5WS標記之半胱胺酸。
由於螢光淬滅劑之置換，添加競爭性結合至與肽相同之位點的化合物將導致蛋白質之螢光強度增加。
在DMSO中製備各化合物之11點連續稀釋液，最終緩衝液條件為10 mM 4-(2-羥乙基)-l-哌𠯤乙磺酸[HEPES]、150 mM NaCl、0.05% Tween 20、pH 7.4及5% DMSO。分析中之最終蛋白質濃度為1 nM，其中肽以10、20或400 nM存在。將實驗物在室溫下培育2小時，隨後在Biotek SynergyNeo盤讀取器(激發620 nm，發射680 nm)上量測螢光強度。劑量反應曲線係用XL-Fit軟體使用4參數對數模型(S形劑量反應模型)繪製，且測定給出50%螢光強度增加之抑制性濃度(IC 50)。根據Cer等人, Nucleic Acids Res, 2009, 37(WebServer期刊): W441-W445自IC 50值測定Ki值。抑制常數(Ki)係由完整結合抑制曲線(cKi)測定或在大多數情況下歸因於低活性而由不完全結合抑制曲線(eKi)估計。
結果概括於下表1中且展示本發明化合物抑制Mcl-1蛋白與上文所描述的螢光肽之間的相互作用。 表 1 ： 藉由螢光偏振分析 ( 方法 A) 及藉由螢光淬滅分析 ( 方法 B) 測定 Mcl-1 抑制
Ex. 方法 Ki (M) Ex. 方法 Ki (M) Ex. 方法 Ki (M)
1 A 2.33E-05    33 A 1.21E-05    63 A 2.40E-07
2 A 7.67E-06    34 A 6.48E-07    64 A 7.35E-07
3 A 1.28E-05    35 A 3.32E-07    65 A 4.99E-06
4 A 5.95E-06    36 B 7.49E-07    67 A 1.01E-07
5 A 2.20E-05    37 A 2.95E-07    68 A 3.02E-07
6 A 9.91E-06    38 B 1.44E-08    69 A 7.06E-07
7 A 2.38E-05    39 B 4.49E-08    70 A 2.59E-05
8 A 2.25E-05    40 B 9.81E-10    71 A 9.84E-07
9 A 4.82E-06    41 B 3.55E-10    72 A 1.91E-04
10 A 1.07E-05    42 B 2.94E-10    73 A 6.05E-05
11 A 6.43E-06    43 B 2.50E-10    74 A 2.31E-05
12 A 1.24E-05    44 B 1.26E-10    75 B 1.19E-07
13 A 7.08E-06    45 B 3.00E-07    76 A 2.84E-07
14 A 5.20E-06    46 B 2.55E-10    77 A 2.27E-07
15 A 1.15E-05    47 B 9.33E-11    78 A 8.76E-08
17 A 2.31E-05    48 B 1.04E-07    79 A 5.71E-07
18 A 3.19E-05    49 B 3.10E-10    80 A 1.18E-05
19 A 2.11E-05    50 B 7.20E-08    81 A 1.55E-05
20 A 2.57E-05    51 B 7.62E-11    82 B 4.37E-07
22 A 2.41E-05    52 B 5.83E-10    83 A 1.36E-06
23 A 1.08E-06    53 B 1.50E-09    84 A 7.22E-06
24 A 1.99E-05    54 B 1.77E-10    85 B 4.24E-07
25 A 8.87E-07    55 B 1.04E-10    86 A 4.10E-06
26 A 4.28E-05    56 B 7.62E-10    87 A 4.38E-06
27 A 3.63E-05    57 A 9.34E-07    88 B 5.03E-07
28 A 1.48E-05    58 A 6.96E-07    89 A 2.12E-06
29 A 1.58E-05    59 A 4.21E-06    90 A 2.15E-06
30 A 9.25E-06    60 A 2.76E-07    91 A 1.43E-06
31 A 3.63E-05    61 A 3.58E-07    92 A 7.37E-06
32 A 3.21E-06    62 A 4.35E-05    93 A 7.31E-06
94 A 1.29E-04    126 A 9.15E-06    159 A 2.33E-07
95 A 1.19E-06    127 A 2.82E-06    160 A 7.68E-07
96 A 4.50E-06    128 A 4.62E-05    161 A 4.47E-07
97 A 5.78E-07    129 A 8.22E-08    162 A 5.58E-07
98 A 1.04E-05    130 A 9.24E-08    163 A 6.79E-07
99 A 2.86E-06    132 A 1.50E-07    164 A 6.00E-07
100 A 2.62E-06    133 A 5.76E-08    165 A 9.04E-05
101 A 2.70E-05    134 A 2.65E-07    166 A 6.88E-07
102 A 1.07E-05    135 A 2.00E-07    167 A 3.27E-05
103 A 2.14E-07    136 A 2.59E-07    168 A 1.67E-06
104 A 1.36E-06    137 A 1.92E-07    169 A 4.77E-06
105 A 3.70E-06    138 A 2.19E-07    170 A 1.92E-06
106 A 2.26E-06    139 A 2.65E-07    171 A 5.14E-08
107 A 1.87E-06    140 B 5.74E-08    172 A 5.58E-08
108 A 5.73E-06    141 B 9.16E-08    173 A 4.55E-07
109 A 7.45E-07    142 A 2.61E-07    174 A 1.38E-07
110 A 8.45E-06    143 A 1.82E-07    175 A 1.54E-06
111 A 9.68E-06    144 A 1.82E-07    176 A 1.18E-05
112 A 1.62E-06    145 A 4.14E-07    177 A 2.26E-07
113 A 2.23E-05    146 A 6.92E-06    178 B 3.71E-08
114 A 2.73E-05    147 A 8.16E-07    179 A 5.06E-07
115 A 1.14E-06    148 A 2.58E-07    180 A 1.28E-05
116 A 8.82E-07    149 A 6.33E-05    181 A 1.14E-05
117 A 5.76E-06    150 A 2.26E-07    182 A 1.62E-06
118 A 3.99E-06    151 A 1.34E-06    183 A 2.48E-06
119 A 8.36E-07    152 A 6.09E-07    184 A 1.23E-06
120 A 1.93E-05    153 A 5.07E-07    185 A 7.40E-08
121 A 1.55E-06    154 A 1.62E-07    186 A 1.23E-07
122 A 3.77E-06    155 A 7.10E-07    187 A 2.71E-07
123 A 6.40E-06    156 A 6.21E-07    188 A 2.14E-07
124 A 1.29E-06    157 A 8.46E-07    189 A 1.21E-07
125 A 7.50E-06    158 A 3.11E-07    190 A 4.43E-08
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690 B 2.95E-08    729 B 7.68E-09    763 B 8.13E-11
691 B 1.09E-08    730 B 2.10E-09    765 B 6.61E-10
692 B 1.75E-09    733 B 1.52E-09    766 B 2.30E-09
693 B 3.70E-09    734 B 1.98E-09    767 B 3.05E-10
694 B 1.00E-07    735 B 2.55E-09    768 B 1.09E-10
695 B 2.96E-08    736 B 5.19E-09    769 B 1.52E-09
696 B 1.03E-07    737 B 9.32E-10    770 B 3.50E-10
697 B 8.28E-09    738 B 7.40E-09    771 B 1.76E-10
698 B 6.56E-08    739 B 1.50E-09    772 B 3.63E-09
699 B 1.15E-09    740 B 8.27E-10    773 B 2.79E-10
700 B 5.09E-09    741 B 1.58E-09    774 B 1.42E-09
701 B 2.85E-08    742 B 1.23E-09    775 B 5.18E-10
702 B 1.94E-10    743 B 4.63E-10    776 B 2.28E-09
703 B 1.27E-09    744 B 3.42E-10    777 B 7.25E-10
704 B 1.49E-09    745 B 1.58E-09    778 B 1.77E-10
705 B 2.77E-08    746 B 3.56E-10    779 B 4.23E-10
706 B 9.01E-10    747 B 7.88E-10    780 B 8.89E-09
707 B 5.85E-10    748 B 1.50E-09    781 B 2.34E-10
708 B 3.62E-10    749 B 3.21E-10    782 B 2.54E-10
709 B 6.40E-09    750 B 1.06E-09    783 B 1.03E-08
710 B 4.41E-08    751 B 6.44E-10    784 B 8.01E-11
711 B 4.46E-10    752 B 3.21E-10    785 B 1.22E-10
712 B 4.39E-10    753 B 3.22E-09    786 B 8.03E-11
713 B 3.23E-09    754 B 1.23E-09    787 B 5.73E-11
714 B 4.75E-09    755 B 9.40E-10    788 B 2.41E-10
715 B 2.01E-09    756 B 1.01E-09    789 B 1.35E-10
790 B 7.64E-10    849 B 2.28E-10    881 B 1.54E-10
791 B 1.24E-10    850 B 1.73E-11    882 B 1.84E-09
792 B 4.69E-10    851 B 2.56E-11    883 B 2.46E-10
793 B 1.79E-08    852 B 8.96E-11    885 B 2.03E-09
794 B 2.13E-10    853 B 9.17E-11    886 B 1.45E-10
797 B 2.59E-10    854 B 4.55E-10    919 B 2.67E-11
813 B 9.08E-11    855 B 7.03E-10    920 B 3.85E-09
814 B 3.42E-09    856 B 8.64E-10    921 B 1.08E-11
815 B 2.51E-10    857 B 1.69E-10    930 B 4.5% @ 1µM
816 B 3.53E-10    858 B 6.99E-11    931 B 9.5% @ 10µM
817 B 2.29E-10    859 B 3.75E-11    932 B 2.13E-07
818 B 7.83E-11    860 B 1.88E-11    933 B 3.03E-07
819 B 1.62E-10    861 B 9.09E-11    934 B 6.90E-08
820 B 4.69E-10    862 B 1.13E-10    935 B 5.46E-09
821 B 4.08E-10    863 B 3.82E-10    936 B 1.42E-07
822 B 1.49E-10    864 B 3.74E-10    937 B 2.80E-08
823 B 1.08E-10    865 B 2.04E-10    938 B 2.43E-09
824 B 3.29E-10    866 B 2.13E-11    939 B 1.70E-09
835 B 4.38E-10    867 B 9.88E-11    940 B 2.52E-09
836 B 4.72E-11    868 B 1.90E-10    941 B 3.94E-09
837 B 7.33E-12    869 B 3.84E-10    942 B 1.55E-08
838 B 3.37E-11    870 B 5.09E-11    943 B 1.00E-09
839 B 11.1% @ 1µM    871 B 7.37E-10    944 B 13.9% @ 1µM
840 B 5.54E-11    872 B 5.05E-11    945 B 1.62E-07
841 B 1.72E-10    873 B 4.17E-09    946 B 1.10E-08
842 B 1.55E-09    874 B 1.61E-10    947 B 2.56E-10
843 B 3.58E-09    875 B 8.43E-11    948 B 6.49E-08
844 B 1.06E-11    876 B 3.99E-10    949 B 13.6% @ 1µM
845 B 7.36E-11    877 B 6.42E-10    950 B 7.1% @ 1µM
846 B 1.05E-10    878 B 3.86E-10    951 B 3.69E-08
847 B 8.47E-11    879 B 4.06E-09    952 B 3.71E-10
848 B 3.43E-11    880 B 1.23E-09    953 B 5.56E-08
887 B 2.93E-10    972 B 8.93E-12    986 B 3.42E-11
888 B 2.50E-10    973 B 1.18E-11    987 B 4.47E-12
957 B 6.24E-09    974 B 2.30E-11    988 B 3.23E-11
959 B 1.17E-11    975 B 2.44E-11    989 B 2.88E-11
960 B 8.34E-11    976 B 1.63E-11    990 B 5.75E-11
961 B 3.08E-11    977 B 2.31E-11    991 B 7.64E-11
962 B 1.09E-11    978 B 8.31E-11    992 B 7.95E-11
963 B 2.35E-11    979 B 2.99E-11    993 B 6.66E-11
964 B 5.79E-11    980 B 1.02E-10    994 B 4.42E-11
965 B 1.73E-11    981 B 2.38E-11    995 B 8.85E-11
966 B 2.67E-11    982 B 2.64E-11    996 B 2.80E-11
967 B 2.63E-11    983 B 3.70E-11    997 B 4.15E-09
968 B 4.05E-11    984 B 7.28E-12    998 B 1.06E-10
971 B 1.43E-11    985 B 9.55E-11         
實例 B ： 活體外細胞毒性 方法 A ： H929 細胞株上之 MTT對H929多發性骨髓瘤腫瘤細胞株進行細胞毒性研究。
將細胞分佈至微量培養盤上且暴露於測試化合物48小時。隨後藉由比色分析，亦即微量細胞培養四唑鎓分析定量細胞存活力(Carmichael 等人， Cancer Res., 1987, 47, 939-942)。
結果以C50表示，其意謂對應於50%效應/抑制之濃度。
方法 B ： NCI-H929 細胞株上之 CTG藉由對NCI-H929細胞株之細胞存活力分析(CellTiter-Glo®)監測細胞存活力。CellTiter-Glo® (CTG)發光細胞存活力分析(來自Promega)為一種基於所存在之ATP之定量來測定培養物中活細胞之數目的均質方法，所存在之ATP傳訊代謝活性細胞之存在。
在384孔化合物培養盤中用10 mM儲備溶液(DMSO)、11點曲線進行測試化合物之濃度反應。藉由使用Echo聲學液體處理(Labcyte, Beckman)自所有不同濃度之化合物稀釋盤(例如10 mM至最終30µM，用於分析測試)衝壓120 nL至細胞培養微盤中來製備分析盤。添加40µl細胞溶液且將細胞與化合物一起在37℃，5% CO 2下培育48h。將CTG添加至細胞(根據製造商說明書)且使用Pherastar盤式讀取器(BMG)記錄發光強度。
此分析提供所測試式(I)化合物之活體外細胞功效，量測C50，定義為達到細胞存活力之50%所需的濃度。
結果概括於下表2中且展示本發明化合物具有細胞毒性。 表 2 ： 藉由 MTT 分析 ( 方法 A) 及 CTG 分析 ( 方法 B) 測定活體外細胞毒性
Ex. 方法 C50 (M) Ex. 方法 C50 (M) Ex. 方法 C50 (M)
34 A 3.00E-05    192 A 4.19E-06    464 A 1.48E-05
35 A 3.00E-05    323 A 1.05E-05    465 A 9.60E-06
36 A 1.85E-05    332 A 1.64E-05    472 A 5.04E-06
40 B 2.80E-07    337 A 3.00E-05    481 A 5.08E-06
41 B 1.15E-07    341 A 9.26E-06    482 A 1.24E-05
42 A 3.39E-08    345 A 3.00E-05    483 A 4.17E-06
43 B 1.62E-07    346 A 3.00E-05    484 A 9.64E-06
44 B 5.34E-08    358 A 7.43E-06    494 A 8.08E-07
45 B 2.42E-05    362 A 2.16E-05    497 A 1.22E-06
46 B 2.62E-07    363 A 3.00E-05    498 A 4.36E-07
47 B 3.74E-08    378 A 9.24E-06    501 A 4.31E-07
48 B 2.15E-05    384 A 1.14E-05    505 A 2.38E-06
49 B 2.42E-07    385 A 1.89E-05    506 A 2.79E-06
50 B 1.35E-05    386 A 7.92E-06    507 A 2.24E-06
51 B 3.77E-08    387 A 9.59E-06    508 A 3.64E-06
52 B 4.54E-07    393 A 1.20E-05    509 A 9.99E-07
53 B 4.51E-07    409 A 3.00E-05    510 A 2.52E-07
54 B 1.77E-07    426 A 1.65E-05    511 A 2.72E-06
55 B 1.81E-07    427 A 1.74E-05    514 A 3.20E-07
56 B 1.51E-07    439 A 3.88E-06    515 A 2.39E-06
57 A 3.00E-05    440 A 3.48E-06    516 A 3.86E-06
60 A 3.00E-05    442 A 5.79E-06    517 A 5.50E-07
61 A 3.00E-05    444 A 5.44E-06    518 A 1.20E-05
75 A 3.00E-05    445 A 5.35E-06    519 A 2.02E-07
144 A 3.00E-05    448 A 1.05E-05    520 A 1.04E-05
145 A 3.00E-05    449 A 9.27E-06    521 A 9.86E-07
147 A 3.00E-05    451 A 3.49E-06    522 A 1.71E-05
172 A 1.87E-05    452 A 2.44E-06    523 A 1.64E-05
190 A 6.40E-06    459 A 6.96E-06    524 A 3.00E-05
191 A 5.72E-06    463 A 8.23E-06    525 A 2.49E-06
526 A 3.00E-05    566 A 7.21E-07    609 A 6.29E-07
527 A 1.64E-05    568 A 1.83E-05    610 A 4.23E-07
528 A 3.00E-05    569 A 1.72E-06    611 A 1.67E-06
529 A 2.53E-05    570 A 3.00E-05    612 A 3.15E-07
530 A 1.53E-05    571 A 3.00E-05    613 A 2.36E-06
531 A 1.59E-05    572 A 3.00E-05    619 A 1.36E-06
532 A 1.26E-05    573 A 3.00E-05    620 A 8.89E-07
533 A 1.45E-05    575 A 1.62E-05    621 A 2.52E-06
535 A 3.00E-05    577 A 1.19E-06    622 A 1.71E-05
536 A 1.72E-05    578 A 4.71E-07    623 A 3.00E-05
537 A 1.60E-05    580 A 5.12E-06    624 A 5.25E-07
544 A 8.32E-06    582 A 2.55E-06    625 A 6.59E-06
545 A 8.92E-06    584 A 1.76E-06    626 A 5.40E-07
546 A 3.00E-05    585 A 2.61E-06    627 A 1.33E-06
547 A 3.76E-07    586 A 1.61E-06    628 A 2.40E-06
548 A 3.00E-05    587 A 6.79E-07    629 A 8.80E-07
549 A 1.79E-05    589 A 6.94E-07    630 A 3.40E-07
550 A 3.00E-05    590 A 1.17E-06    631 A 3.17E-06
551 A 1.59E-05    591 A 4.38E-07    633 A 3.71E-07
552 A 3.38E-06    593 A 2.01E-06    634 A 4.23E-06
553 A 1.75E-05    595 A 1.51E-06    635 A 4.59E-06
554 A 3.00E-05    596 A 1.82E-06    636 A 3.08E-06
555 A 2.86E-06    597 A 1.31E-06    637 A 1.54E-06
556 A 1.93E-05    598 A 5.90E-07    638 A 3.73E-07
557 A 2.01E-05    599 A 2.37E-07    639 A 1.26E-05
559 A 3.00E-05    600 A 5.12E-07    640 A 1.81E-05
560 A 1.26E-05    602 A 5.18E-07    641 B 3.03E-06
561 A 1.23E-05    603 A 1.11E-06    642 B 4.60E-07
562 A 1.78E-05    604 A 6.94E-07    643 A 1.23E-06
563 A 3.95E-06    605 A 9.06E-07    645 A 6.17E-07
564 A 1.61E-05    606 A 2.14E-06    646 A 1.48E-07
565 A 2.39E-06    608 A 7.92E-07    647 A 8.71E-07
648 A 7.90E-07    681 A 1.16E-06    713 A 1.52E-07
650 A 9.12E-07    682 A 5.18E-06    714 A 1.26E-06
651 A 1.26E-06    683 A 9.85E-06    715 B 1.29E-06
652 A 4.71E-06    684 A 5.85E-06    716 A 3.11E-07
653 B 1.13E-07    685 A 1.46E-06    717 B 3.67E-07
654 A 7.65E-07    686 A 4.42E-07    718 A 1.59E-05
655 A 8.42E-06    687 A 6.00E-07    719 A 1.32E-05
656 A 2.91E-06    688 A 2.34E-07    721 A 6.70E-07
657 A 1.39E-07    689 A 1.17E-07    722 A 2.44E-07
658 A 8.79E-07    690 A 1.41E-06    729 A 8.64E-07
659 A 5.59E-07    691 A 8.06E-07    730 A 2.10E-07
660 A 6.20E-08    692 A 1.32E-07    733 A 2.11E-07
661 A 4.97E-06    693 A 5.27E-07    734 A 1.94E-07
662 A 9.06E-06    694 A 6.29E-06    735 A 4.33E-07
663 A 3.43E-06    695 A 3.24E-06    736 A 1.22E-06
664 A 3.03E-06    696 A 5.07E-06    737 A 1.91E-07
665 A 2.76E-07    697 A 3.74E-07    738 A 4.68E-07
666 A 1.07E-06    698 A 5.43E-06    739 A 8.72E-08
667 A 5.74E-07    699 A 1.15E-07    740 A 4.59E-08
668 A 3.55E-07    700 A 3.30E-07    741 A 1.32E-07
669 A 1.52E-06    701 A 1.56E-06    742 A 5.96E-08
670 A 3.60E-06    702 A 4.15E-08    743 A 1.10E-07
671 A 2.56E-06    703 A 1.69E-07    744 A 6.52E-08
672 A 3.91E-07    704 A 2.40E-07    745 A 6.64E-08
673 A 2.08E-07    705 A 2.75E-06    746 A 2.54E-08
674 A 1.71E-06    706 A 9.39E-08    747 A 1.18E-07
675 A 6.98E-06    707 B 2.30E-07    748 A 1.38E-07
676 A 6.56E-08    708 B 1.07E-07    749 A 7.24E-08
677 A 2.45E-07    709 A 1.01E-06    750 B 3.78E-07
678 A 9.63E-06    710 A 3.28E-06    751 B 2.79E-07
679 A 1.99E-07    711 A 5.98E-08    752 B 3.44E-07
680 A 6.87E-07    712 A 7.40E-08    753 A 1.11E-07
754 A 9.66E-08    788 B 2.62E-07    849 B 9.05E-08
755 A 5.84E-08    789 B 2.70E-07    850 B 5.09E-08
756 A 6.20E-08    790 B 1.46E-06    851 B 3.49E-08
757 B 2.00E-07    791 B 1.92E-07    852 B 2.35E-07
758 B 9.72E-08    792 B 1.43E-07    853 B 1.37E-07
759 A 1.85E-07    793 A 8.57E-07    854 B 1.47E-07
760 A 8.17E-08    794 B 4.45E-08    855 A 5.08E-08
762 A 3.90E-07    797 B 2.51E-07    856 A 7.48E-08
763 B 1.18E-07    813 B 1.84E-07    857 A 1.43E-07
765 A 2.10E-07    814 A 1.35E-07    858 A 5.06E-08
766 A 3.84E-07    815 B 8.77E-08    859 B 4.37E-08
767 A 7.88E-08    816 B 1.01E-07    860 B 9.30E-08
768 B 4.96E-08    817 B 1.65E-07    861 A 5.63E-08
769 A 1.25E-07    818 B 1.06E-07    862 A 7.38E-08
770 A 9.06E-08    819 B 1.51E-07    863 A 7.67E-08
771 A 1.83E-08    821 B 5.36E-07    864 A 1.83E-07
772 A 1.26E-07    822 B 6.41E-08    865 A 4.59E-08
773 A 3.22E-08    823 B 1.28E-07    867 A 7.30E-08
774 A 1.18E-07    824 B 4.21E-07    868 A 2.31E-07
775 B 8.44E-08    835 B 1.46E-07    869 A 1.93E-07
776 A 2.27E-07    836 B 1.06E-07    870 B 1.26E-07
777 A 1.75E-07    837 B 3.10E-08    871 A 1.14E-07
778 B 6.72E-08    838 B 2.16E-08    872 B 5.29E-08
779 A 1.43E-07    840 B 3.05E-08    873 A 3.41E-07
780 A 6.41E-07    841 A 7.66E-08    874 B 1.13E-07
781 B 8.23E-08    842 A 8.10E-08    875 B 5.97E-08
782 B 2.35E-07    843 B 1.38E-06    876 B 3.07E-07
783 A 4.30E-07    844 B 2.92E-08    877 B 5.05E-07
784 B 1.06E-07    845 B 3.83E-08    878 B 1.11E-06
785 B 6.10E-08    846 B 4.20E-08    879 B 1.36E-06
786 B 7.72E-08    847 B 6.43E-08    880 B 8.29E-07
787 B 1.03E-07    848 B 4.86E-08    881 B 1.53E-07
882 B 1.30E-06    947 B 6.04E-07    975 B 8.02E-08
883 B 1.33E-07    948 B 7.12E-06    976 B 7.25E-08
885 B 3.41E-07    949 B ＞3E-05    977 B 5.60E-08
886 B 3.81E-07    950 B ＞3E-05    978 B 1.64E-07
887 B 1.51E-07    951 B 1.79E-06    979 B 6.72E-08
888 B 9.25E-08    952 B 9.60E-08    980 B 1.42E-07
919 B 3.89E-08    954 B 2.79E-06    981 B 8.60E-08
920 A 1.04E-07    955 B 1.13E-05    982 B 1.57E-07
921 B 3.59E-08    956 B 1.45E-05    983 B 7.44E-08
930 B ＞3E-05    957 B 4.70E-06    984 B 3.55E-08
932 B 1.36E-05    959 B 2.87E-08    985 B 1.21E-07
933 B 1.89E-05    960 B 7.75E-08    986 B 8.69E-08
934 B ＞3E-05    961 B 9.88E-08    987 B 3.77E-08
935 B 1.90E-06    962 B 4.28E-08    988 B 2.04E-07
936 B 6.84E-06    963 B 9.73E-08    989 B 8.85E-08
938 B 4.42E-08    964 B 1.09E-07    990 B 3.53E-07
939 B 1.57E-07    965 B 6.88E-08    991 B 1.62E-07
940 B 2.66E-07    966 B 4.83E-08    992 B 1.84E-07
941 B 4.62E-08    967 B 1.37E-07    993 B 1.43E-07
942 B 2.22E-07    968 B 7.27E-08    994 B 5.97E-08
943 B 2.28E-07    971 B 4.10E-08    995 B 1.08E-07
944 B 2.13E-06    972 B 3.10E-08    996 B 8.45E-08
945 B 2.47E-05    973 B 3.43E-08         
946 B 3.42E-08    974 B 6.04E-08         
實例 C ： 活體內 PARP 之裂解形式之定量使用AMO-1多發性骨髓瘤異種移植物活體內評估本發明化合物誘導細胞凋亡之能力。
將1×10 7個細胞皮下移植至經免疫抑制之SCID小鼠中。12至14天後，當腫瘤達到適當體積時，用各種化合物(經口，HEC 1% /Tween 80 99: 1)處理小鼠(3隻/組)一次。給藥後16小時回收腫瘤樣本且溶解。使用Meso Scale Discovery (MSD) Elisa平台測試，將清除的溶胞物用於裂解PARP定量(作為細胞凋亡誘導之標記)。結果表示為經處理小鼠中裂解PARP相對於對照小鼠之間的比率。如下表所示，本發明化合物在活體內有效誘導AMO-1腫瘤之細胞凋亡：
Ex. 劑量 (mpk) 裂解PARP ( 相對於對照的倍數 ) Ex. 劑量 (mpk) 裂解PARP ( 相對於對照的倍數 )
42 120 5 838 30 15
44 30 0.7    60 7.8
60 0.7 840 30 19.2
120 1.4    60 29.4
708 120 12.6 854 30 6.9
768 30 0.8    60 26.4
60 15.4    120 29.1
120 30.3 866 30 1.2
781 30 11.6    60 6.5
60 4.5    120 6.3
794 60 6.8 919 30 6.7
120 12.1    60 9.7
815 60 2.3            
120 4.6            
實例 D ： 活體內抗腫瘤活性使用AMO-1多發性骨髓瘤異種移植物評估本發明化合物之抗腫瘤活性。
將1×10 7個細胞皮下移植至經免疫抑制之SCID小鼠中。7至10天後，當腫瘤塊已達到約150 mm 3之平均體積時，一週一次用各種化合物處理小鼠持續2週(經口，HEC 1% /Tween 80 99: 1)。使用電子測徑規每週三次量測腫瘤尺寸。
在處理週期結束(d9)時，腫瘤生長抑制(TGI)使用下式計算：
Figure 02_image4607
其中Dx處之DTV (△腫瘤體積)計算如下： (Dx處之腫瘤體積) - (隨機分組時之腫瘤體積)。
如下表中所示，本發明化合物在治療期內呈現顯著抗腫瘤活性(腫瘤生長抑制(或TGI)在最高劑量下在51.5%至129.2%範圍內)：
實例 劑量(mpk) %TGI (d9) 實例 劑量(mpk) %TGI (d9)
41 30 1 815 60 18.7
60 7.4    120 66.8
120 66.8 838 60 129.2
42 60 25.8 840 30 83.8
120 114.1    60 119.8
781 30 76.4 845 30 88.2
60 107.8    60 128.3
784 30 103.6 854 30 32
60 112    60 95.2
786 30 43.2    120 111.8
60 98.9 919 60 121
794 60 70.2            
120 51.5            
實例 E ： 活體內 PARP 之裂解形式之定量使用AMO-1多發性骨髓瘤異種移植物活體內評估本發明化合物誘導細胞凋亡之能力。
將1×10 7個細胞皮下移植至經免疫抑制之SCID小鼠中。12至14天後，當腫瘤達到適當體積時，用各種化合物(IV)處理小鼠(3隻/組)一次。給藥後6或16小時回收腫瘤樣本且溶解。使用Meso Scale Discovery (MSD) Elisa平台測試，將清除的溶胞物用於裂解PARP定量(作為細胞凋亡誘導之標記)。結果表示為經處理小鼠中裂解PARP相對於對照小鼠之間的比率。如下表所示，本發明化合物在活體內有效誘導AMO-1腫瘤之細胞凋亡。
實例 劑量 (mpk) 時間點 (h) 裂解 PARP ( 相對於對照的倍數 )
S219259 784 15 6 227.5
30 6 174.2
30 16 129.9
S216096 840 15 6 127.8
30 6 166.3
30 16 138.2
S220015 845 15 6 188.7
30 6 158.2
30 16 116.4
S220789 847 7.5 6 185.9
15 6 215
S220087 919 15 6 185.6
30 6 199.9
30 16 69.7
Figure 111101052-A0101-11-0002-5

Claims (43)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image4609
    其中： X表示-S-、-O-、-CH 2-或-N(R 2)-， Y 1表示-C(R 4)(R 5)-或-N(R 6)-， Y 2表示-N(R 7)-、-C(R 8)(R 9)-或-C(R 8)(R 9)-C(R 14)(R 15)-，
    Figure 03_image4611
    意謂單鍵或雙鍵， Y 3表示-C(R 10)-或-N-， Y 4表示-C(R 13)-或-N-， R 1表示芳基或雜芳基， R 2表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 1,R 2)對與其所連接之氮原子一起形成由5至12個環成員構成之非芳族或芳族單環或雙環，除氮以外，其可含有選自氧、硫及氮之第二雜原子，其中該環可經1至2個表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基之基團取代， R 3表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、-W 1-OR 3A、-W 1-O-C(O)-R 3A、-W 1-NR 3AR 3B、-W 1-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-C(O)-OR 3A、-W 1-O-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-P(O)(OR 3A) 2、或-W 1-SO 2-OR 3A、-W 1-Cy 1，其中： W 1表示鍵或直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， R 3A及R 3B彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基或環烷基， 或(R 3A,R 3B)對與其所連接之氮原子一起形成由4至7個環成員構成之非芳族環，除氮以外，其可含有選自氧及氮之第二雜原子， Cy 1表示芳基或雜芳基， R 4表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、經2個直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基取代之直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)羥基烷基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團，其中： W 2表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)伸烯基或直鏈或分支鏈(C 2-C 6)伸炔基， W 3表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)伸烯基、直鏈或分支鏈(C 2-C 8)伸炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團， W 4表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， L表示-O-、-S-或-SO 2-， R 4E表示-Cy 4或-CH 2-O-Cy 4， R 4A及R 4B彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基、雜芳基或芳基烷基， R 4C及R 4D彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基烷基或雜芳基烷基， Cy 2表示芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基， Cy 3表示芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基， Cy 4表示芳基、雜芳基、芳基烷基或雜環烷基烷基， R 5表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 4,R 5)對表示側氧基或亞環烷基， 或(R 4,R 5)對與其所連接之碳原子一起形成由3至6個環成員構成之非芳族環， R 6表示芳基、-SO 2-芳基或-W 5-O-Cy 5基團，其中： W 5表示直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基， Cy 5表示芳基或雜芳基， R 7表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、芳基烷基或甲醯基， R 8表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 4,R 8)對與其所連接之碳原子一起形成由3至7個環成員構成之非芳族環或芳族環， R 9表示氫原子， 或(R 8,R 9)對表示側氧基， R 10表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 7,R 10)對與其所連接之氮原子一起形成由4至7個環成員構成之非芳族環， R 11表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基， R 12表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈羥基(C 1-C 6)烷基、乙醯基、甲醯基、-CH 2-O-四氫呋喃基、-Cy 6或-O-Cy 7，其中： Cy 6表示芳基、雜芳基、環烷基、芳基烷基或芳基烯基， Cy 7表示芳基、環烷基或環烷基烷基， 或(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成由5至8個環成員構成之非芳族環，其可含有1或2個氧原子，其中該環可經R 18及R 18'取代， R 13表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， R 14及R 15彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， R 16表示-O-R 3基團或-NR 17R 17'基團， R 17及R 17'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、-SO 2-CF 3基團或-SO 2-CH 3基團， R 18及R 18'彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 或(R 18,R 18')對與其所連接之碳原子一起形成由3至5個環成員構成之非芳族環， 如此經定義之芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基有可能經1至4個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)亞烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈 (C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈羥基(C 1-C 6)烷基、氰基、側氧基、-NR'R''、-C(O)-OR'、環丙基、2,2-二甲基環丙基、苯基、吡啶基、苯甲基、(2,3,6-三氟苯基)甲基、-CH 2-吡啶基、-O-苯基、-O-苯甲基、-O-吡啶基、-O-CH 2-環丙基、-O-CH 2-吡啶基、芳氧基烷基或雜芳氧基烷基，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基， 其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X表示-O-或-N(R 2)-。
  3. 如請求項1之化合物，其中
    Figure 03_image4613
    表示單鍵。
  4. 如請求項1之化合物，其中Y 1表示-C(R 4)(R 5)-。
  5. 如請求項1之化合物，其中Y 2表示-C(R 8)(R 9)-。
  6. 如請求項1之化合物，其為式(I-e)化合物：
    Figure 03_image4615
    其中R 1、R 4、R 5、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 16及X係如請求項1中所定義。
  7. 如請求項1之化合物，其中R 1表示芳基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 1表示經1至3個選自以下之基團取代的芳基：鹵素、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基、氰基或羥基。
  9. 如請求項1之化合物，其中R 2表示氫原子或甲基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R 16表示-O-R 3基團。
  11. 如請求項1之化合物，其中R 3表示氫原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C 1-C 6)烷基、-W 1-OR 3A、-W 1-O-C(O)-R 3A、-W 1-NR 3AR 3B、-W 1-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-C(O)-OR 3A、-W 1-O-C(O)-NR 3AR 3B、-W 1-O-P(O)-(OR 3A) 2、-W 1-SO 2-OR 3A或-W 1-Cy 1，其中： W 1表示鍵、-CH 2-基團、-(CH 2) 2-基團、-(CH 2) 3-基團或-CH(CH 3)-基團， R 3A及R 3B彼此獨立地表示氫原子、甲基、乙基、異丙基、三級丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或環戊基， 或(R 3A,R 3B)對與其所連接之氮原子一起形成𠰌啉基， Cy 1表示二氫茚基或5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R 3表示氫原子。
  13. 如請求項1之化合物，其中R 4表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷基、經2個直鏈(C 1-C 6)烷氧基取代之分支鏈(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 2-C 6)烯氧基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 2-C 6)烯基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)鹵烷基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團，其中 W 2表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸烯基或直鏈或分支鏈(C 2-C 4)伸炔基， W 3表示鍵、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷基、直鏈或分支鏈(C 2-C 8)伸炔基、直鏈或分支鏈(C 1-C 6)伸烷氧基、分支鏈(C 1-C 4)羥基伸烷基、直鏈或分支鏈(C 1-C 4)鹵伸烷基或-CH 2-CH(R 4E)-CH 2-基團， L表示-O-、-S-或-SO 2-， Cy 2表示芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環烷基， Cy 3表示芳基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基或雜芳基烷基。
  14. 如請求項1之化合物，其中R 4表示氫原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙基、丙-1-烯-1-基、(丙-2-烯-1-基)氧基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、3-乙氧基丙-1-烯-1基、2,2-二氟-3-甲氧基丙基、-W 2-Cy 2基團、-W 3-L-Cy 3基團、-W 4-NR 4AR 4B基團或-CO-NR 4CR 4D基團。
  15. 如請求項1之化合物，其中R 4表示-W 3-L-Cy 3基團。
  16. 如請求項1之化合物，其中R 4表示
    Figure 03_image4617
    其中波浪線指示與螺環己烷支架之共價連接位點。
  17. 如請求項1之化合物，其中R 5表示氫原子或甲基。
  18. 如請求項1之化合物，其中R 6表示苯基、-SO 2-苯基或-W 5-O-Cy 5基團。
  19. 如請求項1之化合物，其中R 7表示氫原子、甲基、乙基、苯甲基或甲醯基。
  20. 如請求項1之化合物，其中R 8表示氫原子、甲基、乙基或異丙基。
  21. 如請求項1之化合物，其中R 9表示氫原子。
  22. 如請求項1之化合物，其中R 10表示氫原子、氯原子、氟原子、溴原子或甲基。
  23. 如請求項1之化合物，其中R 11表示氫原子、氯原子、氟原子、溴原子、甲基或甲氧基。
  24. 如請求項1之化合物，其中R 12表示氫原子、氟原子、溴原子、碘原子、氯原子、甲基、乙基、丙-1-烯基、-C≡CH基團、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁基氧基、2-甲氧基丙烷-2-基、丙-2-烯-1-基氧基、2,2,2-三氟乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、羥基、羥甲基、1-羥乙基、乙醯基、甲醯基、-CH 2-O-四氫呋喃基、-Cy 6或-O-Cy 7。
  25. 如請求項1之化合物，其中(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成由5至8個環成員構成之非芳族環，其可含有1或2個氧原子，其中該環可經R 18及R 18'取代。
  26. 如請求項1之化合物，其中(R 11,R 12)對與其所連接之碳原子一起形成如下之非芳族環：
    Figure 03_image4619
    Figure 03_image4621
    ， 其中R 18及R 18'係如請求項1中所定義。
  27. 如請求項1之化合物，其中R 13表示氫原子、氟原子、溴原子或甲基。
  28. 如請求項1之化合物，其為： (1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸； (1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-異吲哚]-4-羧酸； (1 s,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸； (1 s,4 S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5- f]異吲哚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5'-氟-2'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-乙氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6'-[(丙烷-2-基)氧基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基乙氧基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-5'-氯-4-(3-氯苯胺基)-6'-甲氧基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,4 S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸； (1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯-2-甲基苯胺基)-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-2',2'-二甲基-6'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' R,4 R)-4-(3-氯苯胺基)-5',6'-二甲基-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(1-羥乙基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(2-甲氧基丙烷-2-基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,2' S,4 S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-(甲氧基甲基)-2'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3'-二氫螺[環己烷-1,1'-茚]-4-羧酸； (1 r,4 S,6' S)-4-(3-氯苯胺基)-6'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-6',7'-二氫-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-羧酸； (1 r,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-7'-[(2 R)-3-{[(5 R,8 R)-8-羥基-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}-2-甲基丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； (1 r,3' S,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； (1 r,3' R,4 S,7' S)-4-(3-氯苯胺基)-3'-甲基-7'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-2',3',7',8'-四氫螺[環己烷-1,6'-茚并[5,6- b][1,4]二氧雜環己烯]-4-羧酸； (1 r,4 S,4' S,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸； (1 r,4 S,4' R,8' S)-4-(3-氯苯胺基)-4'-甲基-8'-[(2 R)-2-甲基-3-{[(5 R)-5-甲基-5,6,7,8-四氫喹啉-4-基]氧基}丙基]-3',4',8',9'-四氫-2' H-螺[環己烷-1,7'-茚并[5,6- b][1,4]二㗁呯]-4-羧酸。
  29. 一種式(IIIA)化合物，
    Figure 03_image4623
    其中R 11、R 12、Y 1、Y 2、Y 3、Y 4及
    Figure 03_image4625
    係如請求項1中所定義， 其用作用於製備如請求項1之式(I)化合物的合成中間物。
  30. 如請求項29之式(IIIA)化合物，其為6'-溴-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-酮。
  31. 一種式(VA)化合物，
    Figure 03_image4627
    其中R 1、R 11、R 12、X、Y 2、Y 3、Y 4及
    Figure 03_image4629
    係如請求項1中所定義，且Hal表示鹵素原子，且PG表示羧酸官能基之保護基， 其用作用於製備如請求項1之式(I)化合物的合成中間物。
  32. 如請求項31之式(VA)化合物，其為(1 s,4 s)-2'-溴-4-(3-氯苯胺基)螺[環己烷-1,1'-茚]-4-甲酸甲酯或(1 s,4 s)-6'-溴-4-(3-氯苯胺基)-2' H-螺[環己烷-1,5'-茚并[5,6- d][1,3]間二氧雜環戊烯]-4-甲酸甲酯。
  33. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其用作抗細胞凋亡抑制劑。
  35. 如請求項33之醫藥組合物，其用於治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病。
  36. 如請求項35之醫藥組合物，其中該癌症為血液惡性病或實體腫瘤。
  37. 如請求項36之醫藥組合物，其中該血液惡性病係選自骨髓瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)及急性骨髓性白血病(AML)。
  38. 如請求項36之醫藥組合物，其中該實體腫瘤係選自膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、食道癌及肝癌、結腸直腸癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌及肺癌，尤其非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
  39. 如請求項1至28中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用作抗細胞凋亡抑制劑。
  40. 如請求項1至28中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療骨髓瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)及急性骨髓性白血病(AML)、膀胱癌、腦癌、乳癌、子宮癌、食道癌及肝癌、結腸直腸癌、腎癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌及肺癌，尤其非小細胞肺癌及小細胞肺癌。
  41. 一種如請求項1至28中任一項之式(I)化合物與抗癌劑之組合，該等抗癌劑係選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑、蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑、免疫調節劑、E3接合酶抑制劑、嵌合抗原受體T細胞療法及抗體。
  42. 一種醫藥組合物，其包含如請求項41之組合以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  43. 如請求項41之組合，其用於治療癌症。
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