TW202237127A

TW202237127A - 患有進行性及/或轉移性疾病之難治療三陰性乳癌患者之改良治療

Info

Publication number: TW202237127A
Application number: TW110146162A
Authority: TW
Inventors: 潔西卡Ａ索倫堤諾; 安德魯畢雷恩
Original assignee: 美商G1治療公司
Priority date: 2020-12-09
Filing date: 2021-12-09
Publication date: 2022-10-01
Also published as: WO2022125829A1

Abstract

本發明屬於患有進行性/轉移性三陰性乳癌(TNBC)之所選患者群組之改良治療的領域，該等治療提供增加的總存活期。特定言之，該等改良治療靶定之患者群組係正接受進行性/轉移性TNBC之一線治療且未曾接受過檢查點抑制劑治療之患者，或者患有進行性/轉移性TNBC，但先前曾在一線化學治療環境中暴露於免疫檢查點抑制劑，例如計劃性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)及/或計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)抑制劑且已對該免疫檢查點抑制劑產生治療耐藥性，從而在初始反應之後引起疾病進展之患者。

Description

患有進行性及/或轉移性疾病之難治療三陰性乳癌患者之改良治療

本發明屬於患有進行性/轉移性三陰性乳癌(TNBC)之所選難治療患者群組之改良治療的領域。

三陰性乳癌(TNBC)之特徵在於若干侵襲性臨床病理學特徵，包括在較小年齡發作；大型高級腫瘤；及內臟轉移傾向(Cheang等人, Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res. 2008;14(5):1368-76；Foulkes等人, Triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2010年11月11日;363(20):1938-48)。對荷爾蒙受體陽性乳癌及人類表皮生長因子受體2 (HER2)陽性乳癌有效之治療，諸如內分泌治療或HER2靶向治療(例如曲妥珠單抗(trastuzumab))並不在缺少此等標記物之TNBC中有效；因此，化學療法仍為TNBC治療之支柱。特定言之，已發現靶向去氧核糖核酸(DNA)修復(例如鉑化合物)及細胞增殖(例如紫杉烷(taxane)及蒽環黴素(anthracycline)，如小紅莓(doxorubicin))之化學療法在TNBC中尤其有效；然而，此等治療受毒性及所有患者最終產生耐藥性限制。毒性問題包括化學療法誘導之免疫抑制及骨髓抑制(CIM)，此亦可能由於宿主免疫系統不能有效建立對抗癌症之反應而影響抗腫瘤功效。

靶向治療已極大地改善荷爾蒙受體陽性及HER2陽性乳癌之結果，然而，缺乏TNBC中之有效靶向治療。最近，計劃性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)及/或計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)抑制劑之藥理學阻斷已處於用於各種癌症之免疫療法的前沿，此係由於該藥理學阻斷藉由恢復先前耗盡之T細胞而有助於有效抗腫瘤免疫反應。

在2019年，對於患有PD-L1陽性局部進行性/轉移性TNBC之患者，美國(US)食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration) (FDA)及歐洲藥物管理局(European Medicines Agency) (EMA)授予了對阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ ^®)、PD-L1阻斷抗體(免疫檢查點抑制劑[ICI])以及白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel)之加速批准(參見TECENTRIQ ^®包裝插頁)。US FDA加速批准係基於指示患有PD-L1陽性TNBC之患者的無進展存活期(PFS)改善之臨床試驗結果(風險比[HR]：0.60 [0.48, 0.77]；p＜0.0001；中值7.4個月相比於4.8個月)。另外，與當給予安慰劑加白蛋白結合型紫杉醇時之18個月相比，當使用阿特珠單抗加白蛋白結合型紫杉醇進行治療時，PD-L1陽性亞群平均存活25個月。在將阿特珠單抗添加至白蛋白結合型紫杉醇中之情況下觀測到的功效改善與以相對較低頻率出現之免疫相關不良事件相關，該等免疫相關不良事件可導致顯著的致病率及死亡率。

與在患有PD-L1陰性腫瘤之患者中範圍介於5.3%至9.6%的反應率相比，帕博利珠單抗(Pembrolizumab) (KEYTRUDA ^®)單一療法亦已證實在患有PD-L1陽性TNBC腫瘤之患者中範圍介於18.5%至21.4%的經改善客觀反應率(ORR)。類似地，在將帕博利珠單抗與化學療法組合使用以治療TNBC時，對於患有PD-L1陽性腫瘤之患者觀測到PFS之統計學上顯著且臨床上有意義的改善(總體PFS：7.5與5.6個月；組合陽性評分[CPS] ≥1 PFS：7.6與5.6；CPS≥10 PFS：9.7與5.6) (Cortes J等人, KEYNOTE-355: Randomized, double-blind, phase III study of pembrolizumab + chemotherapy versus placebo + chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2020;38(15))。此等資料使得帕博利珠單抗與化學療法組合以用於治療患有局部復發性不可切除或轉移性TNBC之患者在美國的新近加速批准，如藉由FDA批准測試(KEYTRUDA ^®包裝插頁)所測定，該等患者之腫瘤表現PD-L1 (CPS ≥10)。

儘管ICI之臨床功效令人信服，但至多50%的患有PD-L1陽性腫瘤之患者在PD-1/PD-L1阻斷之後顯示出耐藥性或復發(Herbst等人, Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014; 515(7528):563-567)。在對PD-1/PD-L1阻斷之初始反應之後，在大多數患者中出現獲得性耐藥性。促成PD-1/PD-L1阻斷耐藥性之主要因素包括癌細胞中之組成性PD-L1表現、腫瘤抗原不足、抗原呈遞低效、致癌路徑之活化、IFN-γ傳訊中之突變及在腫瘤微環境內之因素，包括耗竭性T細胞、Treg、骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)及腫瘤相關巨噬細胞(TAM) (Bai等人, Regulation of PD-1/PD-L1 pathway and resistance to PD-1/PD-L1 blockade. Oncotarget. 2017;8(66):110693-110707)。ICI耐藥性之額外機制包括使新抗原呈遞/加工失調且破壞細胞毒性T細胞活性的遺傳、表觀遺傳及細胞傳訊改變，以及其中非癌基質或免疫細胞促進生長及對ICI之耐藥性的機制(Liu等人, Mechanisms of resistance to immune checkpoint blockade. Am J Clin Dermatol. 2019;20(1):41-54；Barrueto等人, Resistance to checkpoint inhibition in cancer immunotherapy. Transl Onc. 2020;13 :100738；Jenkins等人, Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors. Brit J Cancer. 2018;118:9-16；Borcherding等人, Keeping tumors in check: A mechanistic review of clinical response and resistance to immune checkpoint blockade in cancer. J Mol Biol. 2018;430:2014-29；Gide等人, Primary and acquired resistance to immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2018;24(6))。另外，PD-1/PD-L1阻斷一般未曾有效治療不表現PD-L1之腫瘤。

雖然ICI與化學療法之組合已為患有PD-L1陽性進行性/轉移性TNBC之患者的治療提供了有意義的階躍，但應注意，由於與ICI相關之潛在治療毒性以及耐藥性之潛在性，並非所有患有PD-L1陽性TNBC之患者均為ICI治療的適當候選者，且患有PD-L1陰性TNBC之患者群體一般不會得到益處。因此，總體而言，TNBC患者群體持續代表高度未滿足之醫療需求的領域，且不論PD-L1腫瘤表現狀態如何，對ICI產生耐藥性之TNBC患者以及未經治療之患者均需要新穎的治療性治療方案。

由於可用於在服用免疫檢查點抑制劑時已為晚期之TNBC患者的治療有限，在當前臨床可用免疫療法之疾病進展之後，需要新穎治療，該等治療之機制廣泛地靶向此等ICI耐藥性機制。

本發明提供用於藉由在使用所選化學治療劑之特別定時治療方案中投與短效、選擇性且可逆的週期素依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑曲拉西利(trilaciclib)或其醫藥學上可接受之鹽來治療特定所選患者亞群之進行性/轉移性三陰性乳癌(TNBC)的改良方法。投與選擇性CDK4/6抑制劑曲拉西利提供改善的存活結果，包括此等難治療患者之總存活期(OS)及/或無進展存活期(PFS)。

在一個態樣中，改良治療係針對患有進行性/轉移性TNBC之所選難治療患者群組，該等難治療患者先前曾在一線化學治療環境中暴露於免疫檢查點抑制劑(ICI) (例如計劃性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)及/或計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)抑制劑)，且已對該免疫檢查點抑制劑產生治療耐藥性，從而在初始反應之後引起疾病進展。在特定實施例中，患者患有為PD-L1陽性之TNBC腫瘤。

向患有PD-L1狀態陽性進行性/轉移性TNBC之患者進行ICI投與代表TNBC治療選項中之最新演變。儘管ICI之臨床功效令人信服，但已發現大部分患者最終產生治療耐藥性，從而在初始反應之後引起疾病進展。ICI耐藥性之機制包括使新抗原呈遞/加工失調且破壞細胞毒性T細胞活性的遺傳、表觀遺傳及細胞傳訊改變，以及其中非癌基質或免疫細胞促進生長及對ICI之耐藥性的機制。

藉由投與曲拉西利以及如本文中所描述之特定化學治療劑，可克服導致ICI耐藥性及疾病進展之一或多種機制，從而使得抗原呈遞(主要組織相容複合物(MHC) I類)增加、T細胞純系性及腫瘤浸潤性增強、抑制調節性T細胞增殖、T細胞耗竭標記物(計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA-4)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域3 (TIM3))之表現減少、腫瘤細胞上之PD-L1的表現穩定、促進樹突狀細胞遷移或經由較高干擾素-γ (IFN-γ)產生之T效應細胞功能增加。藉由向此等難治療患者亞群投與曲拉西利，可顯著克服患者之腫瘤中的免疫抑制性腫瘤微環境(其致使先前投與之ICI低效或不太有效且使該腫瘤進展)，從而改善該患者之免疫系統降低或控制腫瘤負荷的能力，改善生活品質且改善此等難治療患者亞群之總存活期。

在一個態樣中，有需要之患者中之治療的改良方法包括投與有效量之曲拉西利以及有效量的吉西他濱(gemcitabine)及卡鉑(carboplatin) (或者，替代性鉑化學治療劑，包括但不限於順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)或賽特鉑(satraplatin))，此係向患有進行性/轉移性TNBC之所選患者投與，該所選患者先前曾在一線化學治療環境中暴露於免疫檢查點抑制劑(ICI) (例如計劃性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)抑制劑及/或計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)抑制劑)且已對該ICI產生治療耐藥性，從而引起疾病進展。向患有PD-L1狀態陽性進行性/轉移性TNBC之患者進行ICI投與代表TNBC治療選項中之最新演變。

歷史上，經歷二線治療之TNBC患者已具有極不良預後(2至3個月之PFS持續時間及9至12個月之OS持續時間)。已發現，曲拉西利以及吉西他濱及卡鉑提供一種針對具有最少可用選項之此等患者的新穎治療選項，該等患者包括患有PD-L1狀態陽性TNBC的最近出現之患者亞群，其在用ICI，例如尼沃魯單抗(nivolumab)、阿特珠單抗、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或帕博利珠單抗或其他ICI進行一線治療之後有所進展。在評估曲拉西利在TNBC化學治療方案(例如臨床試驗NCT02978716)中之使用的先前研究中，此最近出現之患者亞群並未形成研究分析之部分。

因此，本文提供一種治療在用於治療進行性/轉移性TNBC之二線化學治療方案中之患者的方法，其包含在化學治療方案中向患者投與有效量之曲拉西利，其中該化學治療方案進一步包含投與吉西他濱及卡鉑(GC)，且其中該患者之TNBC為PD-L1狀態陽性，且在於一線環境中投與免疫檢查點抑制劑之後，該患者之腫瘤已為晚期或有所進展。在特定實施例中，該方法包含在21天化學治療性治療週期中，在第1天及第8天向該患者投與有效量之曲拉西利，在第1天及第8天投與有效量之吉西他濱，且在第1天及第8天投與有效量之卡鉑，其中曲拉西利係在投與卡鉑及吉西他濱之前小於約四小時投與。在一些實施例中，21天化學治療性治療週期重複至少2、3、4、5、6、7、8、9或10次或更多次。

在替代實施例中，TNBC方案併有除卡鉑之外的含鉑化學治療劑，例如順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。在一些實施例中，所使用之含鉑化學治療劑為順鉑。在一替代實施例中，所使用之含鉑化學治療劑為奧沙利鉑。

在一些實施例中，二線化學治療方案中所治療之患者患有經記載之PD-L1狀態陽性TNBC。在一些實施例中，二線化學治療方案中所治療之患者患有經記載之PD-L1狀態陽性TNBC，其定義為如藉由活體外診斷(IVD)分析，例如Ventana SP-142活體外診斷(IVD)分析或使用I IHC 22C3 pharmDx PDL1分析所確認之＞1%腫瘤浸潤性免疫細胞。在一些實施例中，二線化學治療方案中所治療之患者先前曾在進行性/轉移性TNBC治療環境中用ICI治療持續8週之最小持續時間。在一些實施例中，二線化學治療方案中所治療之患者已接受該ICI作為最新TNBC治療。在一些實施例中，ICI為PD-1抑制劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑為帕博利珠單抗。在一些實施例中，PD-1抑制劑為尼沃魯單抗。在一些實施例中，PD-1抑制劑為西米普利單抗(cemiplimab)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為CS1003。在一些實施例中，PD-1抑制劑為緹勒珠單抗(tislelizumab)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為特瑞普利單抗(toripalimab)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為斯迪利單抗(sintilimab)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為卡瑞利珠單抗(camrelizumab)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為皮立珠單抗(pidilizumab)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為瑞弗利單抗(retifanlimab)。在一些實施例中，ICI為PD-L1抑制劑。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿維魯單抗。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為德瓦魯單抗。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為舒格利單抗(sugemalimab)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為烏圖木單抗(utomilumab)。在一些實施例中，ICI為CTLA-4抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab)。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為曲美單抗(tremelimumab)。在一些實施例中，ICI為LAG-3抑制劑。在一些實施例中，LAG-3抑制劑為瑞拉單抗(relatlimab)。在一些實施例中，LAG-3抑制劑為艾法莫德α (eftilagimod alpha)。在一些實施例中，ICI為B7-H3抑制劑。在一些實施例中，B7-H3抑制劑為伊諾妥珠單抗(enoblituzumab)。在一些實施例中，B7-H3抑制劑為MGD009。在一些實施例中，ICI為PD-1/Lag-3特異性DART分子，例如特泊利單抗(tebotelimab)。在一些實施例中，ICI為TIM-3抑制劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為薩巴托利單抗(sabatolimab)。在一些實施例中，ICI為CD137抑制劑。在一些實施例中，CD137抑制劑為烏瑞魯單抗(urelumab)。在一些實施例中，患者所接受之用於治療TNBC的先前一線化學治療方案不包括投與吉西他濱及卡鉑。在一些實施例中，該患者未曾在自投與曲拉西利起至少14天內接受ICI，例如PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，該患者患有為CDK4/6陽性之TNBC。在一些實施例中，待治療之TNBC為CDK4/6陰性。在一些實施例中，待治療之TNBC具有以下特徵中之至少一者： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)損失，其定義為i)同種接合缺失，ii)框移突變，或iii)提早終止突變(stop-gained mutation) (亦即，產生過早終止密碼子(獲得終止密碼子)之突變)。在替代實施例中，待治療之TNBC為CDK4/6陽性。在又其他替代實施例中，TNBC為CDK4/6不確定的。

在一替代態樣中，本文提供一種治療用於治療進行性/轉移性TNBC之一線化學治療方案中之患者的方法，其包含在化學治療方案中向患者投與有效量之曲拉西利，其中該化學治療方案進一步包含投與吉西他濱及含鉑化學治療劑卡鉑(GC) (或者，替代性含鉑化學治療劑，包括但不限於順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑)，且其中該患者未經ICI治療。曲拉西利藉由以不同方式遏制細胞毒性及調節性T細胞亞群，隨後使細胞毒性T淋巴球比腫瘤中之調節性T細胞更快恢復來增強免疫活化且促進抗腫瘤免疫。細胞毒性T淋巴球與調節性T細胞之間的細胞週期動力學之此不同改變使得細胞毒性T淋巴球之比例比調節性T細胞更高、T細胞活化增強及調節性T細胞介導之免疫抑制功能降低。總之，此等事件促進細胞毒性T淋巴球介導之腫瘤細胞清除，此可在不投與ICI且無伴隨此ICI使用之相關副作用的情況下達成。在一些實施例中，該患者患有PD-L1陰性腫瘤。在一些實施例中，該患者患有PD-L1陽性腫瘤。

在特定實施例中，該方法包含在21天化學治療性治療週期中，在第1天及第8天向用於治療進行性/轉移性TNBC之一線化學治療方案中的患者投與有效量之曲拉西利，在第1天及第8天投與有效量之吉西他濱，且在第1天及第8天投與有效量之卡鉑，其中曲拉西利係在投與卡鉑及吉西他濱之前小於約四小時投與，且其中該患者未經ICI治療，且未曾在進行性/轉移性TNBC環境中接受先前全身性治療。在一些實施例中，21天化學治療性治療週期重複至少2、3、4、5、6、7、8、9或10次或更多次。在一替代實施例中，所使用之含鉑化學治療劑係選自順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑及賽特鉑。在一替代實施例中，所使用之含鉑化學治療劑為順鉑。在一替代實施例中，所使用之含鉑化學治療劑為奧沙利鉑。在一些實施例中，該患者患有PD-L1陰性腫瘤。在一些實施例中，該患者患有PD-L1陽性腫瘤。

在一些實施例中，一線化學治療方案中所治療之患者患有經記載之PD-L1狀態陽性TNBC。在一些實施例中，一線化學治療方案中所治療之患者患有經記載之PD-L1狀態陽性TNBC，其定義為如藉由Ventana SP-142活體外診斷(IVD)分析或I IHC 22C3 pharmDx PDL1分析所確認之＞1%腫瘤浸潤性免疫細胞。在一替代實施例中，一線化學治療方案中所治療之患者患有經記載之PD-L1狀態陰性TNBC。在一替代實施例中，一線化學治療方案中所治療之患者患有經記載之PD-L1狀態陰性TNBC，其定義為如例如藉由Ventana SP-142活體外診斷(IVD)分析、I IHC 22C3 pharmDx PDL1分析或其他適合分析所確認之＜1%腫瘤浸潤性免疫細胞。在一些實施例中，在具有治癒性意圖之最後一次治療結束與疾病進展之間，該患者已無疾病持續＜12個月。在一些實施例中，該患者已無疾病持續＞12個月或新生轉移性TNBC。在一些實施例中，待治療之TNBC為CDK4/6陰性。在一些實施例中，待治療之TNBC具有以下特徵中之至少一者： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)損失，其定義為i)同種接合缺失，ii)框移突變，或iii)提早終止突變(亦即，產生過早終止密碼子(獲得終止密碼子)之突變)。在替代實施例中，待治療之TNBC為CDK4/6陽性。在又其他替代實施例中，TNBC為CDK4/6不確定的。

亦已發現，臨限T細胞純系多樣性處於或高於整體群組之中值T細胞純系多樣性的患者(例如，所有TNBC患者或類似定位之TNBC患者)因投與曲拉西利以及吉西他濱及卡鉑而極大地受益，例如經歷改善之總存活期(OS) (參見例如實例2、圖7及圖8)。因此，在一個實施例中，患有待根據本文中所描述之方法治療的進行性/轉移性TNBC之所選患者亞群具有處於或高於TNBC患者群體之中值的T細胞純系周邊多樣性評分。在一些實施例中，待治療之患者具有至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分。在一些實施例中，具有至少約12,000、12,250、12,500、12,750、13,000、13,250、13,500、13,750、14,000、14,250、14,500、14,750、15,000或大於15,000之周邊多樣性評分。

同樣，已發現，與具有較高辛普森純系性評分(Simpson clonality score)之患者相比，具有較低或臨限辛普森純系性評分之患者在投與曲拉西利之情況下極大地受益，例如經歷改善之總存活期(OS)，該辛普森純系性評分量測T細胞組庫之均勻度。在一個態樣中，向具有臨限辛普森純系性評分的患有進行性/轉移性TNBC之所選患者亞群投與改良治療方法。在一個態樣中，向具有小於約0.08之臨限辛普森純系性評分的患有進行性/轉移性TNBC之所選患者亞群投與改良治療方法。在一些實施例中，該患者具有小於約0.075、0.070、0.065、0.060、0.055、0.050、0.045、0.040、0.035、0.030、0.025、0.020、0.015或0.010或更小之辛普森純系性評分。

經改善之患者結果在一些實施例中，與接受吉西他濱及卡鉑(或含鉑藥物替代物，包括但不限於順鉑或奧沙利鉑，或奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑)但沒有曲拉西利之患者相比，向本文中所描述之患者亞群投與本文中所描述之治療方案在患者中提供增強的抗腫瘤功效。在一些實施例中，與接受吉西他濱及卡鉑(或含鉑藥物替代物)但沒有曲拉西利之患者相比，在上文所描述之特定患者亞群中投與本文中所描述之治療方案在患者中提供改善的無進展存活期(PFS)及/或總存活期(OS)。在一些實施例中，PFS之改善係基於每個固態腫瘤反應評估標準1.1 (RECIST 1.1)。

在一些實施例中，向上文所描述之TNBC患者亞群投與本文中所描述之治療方案提供造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)以及免疫效應細胞(諸如淋巴球，包括T淋巴球)之改善的骨髓保存(myelopreservation)。在一些實施例中，向上文所描述之TNBC患者亞群投與本文中所描述之治療方案提供減小的化學療法誘導之骨髓抑制(CIM)。在一些實施例中，與接受無曲拉西利之化學療法的患者相比，投與本文中所描述之治療方案在患者中提供嗜中性球系之骨髓保存。在一些實施例中，與接受吉西他濱及卡鉑(或含鉑藥物替代物)但沒有曲拉西利之患者相比，投與本文中所描述之治療方案在患者中提供嚴重(4級)嗜中性球減少症之持續時間的減少。

在一些實施例中，投與本文中所描述之治療方案提供嚴重嗜中性球減少症事件之減少、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)治療的減少或發熱性嗜中性球減少症(FN)不良事件(AE)的減少。在一些實施例中，投與本文中所描述之治療方案提供3級或4級降低之紅血球蛋白實驗室值、紅血球(RBC)輸血或紅血球生成刺激劑(ESA)投與的減少。在一些實施例中，投與本文中所描述之治療方案提供3級或4級降低之血小板計數實驗室值及/或血小板輸血數目的減少。在一些實施例中，投與本文中所描述之治療方案提供3級或4級血液學實驗室值之減小。

在一些實施例中，向本文中所描述之TNBC患者亞群投與治療方案提供吉西他濱及卡鉑(或含鉑藥物替代物，包括但不限於順鉑或奧沙利鉑)之全因劑量減少或週期延遲及相對劑量強度的減少。在一些實施例中，投與本文中所描述之治療方案提供以下的減少：i)住院治療，包括但不限於由於所有病因，發熱性嗜中性球減少症/嗜中性球減少症、貧血/RBC輸血、血小板減少症/出血及感染所引起之住院治療；或ii)抗生素使用，包括但不限於靜脈內(IV)、經口以及經口及IV投與之抗生素。

在一些實施例中，與接受無曲拉西利之化學療法的患者相比，投與本文中所描述之治療方案在患者中提供化學療法誘導之疲乏(CIF)的減少。在一些實施例中，CIF之減少為首次確認之疲乏退化的時間(TTCD疲乏)的減少，如藉由癌症治療功能評定-疲乏(FACIT-F)所量測。

在一些實施例中，投與本文中所描述之治療方案提供以下中之一或多者的改善：癌症治療功能評定-一般(FACT-G)域評分(生理、社會/家庭、情感及功能健康)；癌症療法功能評定-貧血(FACT-An)；5級EQ-5D (EQ-5D-5L)；患者整體變化印象(PGIC)疲乏項目；或患者整體嚴重程度印象(PGIS)疲乏項目。

相關申請案之交叉參考本申請案主張2020年12月9日申請之美國臨時專利申請案第63/123,429號；2020年12月18日申請之美國臨時專利申請案第63/127,851號；及2021年1月11日申請之美國臨時專利第63/136,181號的權益。此等申請案中之每一者的全部內容出於所有目的特此以引用之方式併入。

定義除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與本申請案所屬之一般熟習相關技藝者通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數。儘管與本文中所描述之方法及材料類似或等效的方法及材料可用於實踐及測試本申請案，但在下文描述適合的方法及材料。所有公開案、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考文獻均以引用之方式併入。不承認本文所引用之參考文獻為所主張之申請案的先前技術。在衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的，且不意欲為限制性的。

使用標準命名法描述化合物。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬之熟習相關技藝者通常所理解相同的含義。

在本文所描述之各化合物的一些實施例中，除非上下文特定排除，否則化合物可呈外消旋物、鏡像異構物、鏡像異構物混合物、非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物、互變異構物、N-氧化物或異構物(諸如旋轉異構物)之形式，如同各自經特定描述一般。

術語「一(a/an)」不表示數量之限制，而是表示存在所提及項中之至少一者。術語「或」意謂「及/或」。除非本文另外指示，否則對值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各單獨值的簡寫方法，且各單獨值併入至本說明書中，如同其在本文中單獨敍述一般。所有範圍之端點均包括於該範圍內且可獨立地組合。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文中所描述之所有方法均可以適合的次序執行。除非另外主張，否則實例或例示性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲更好地說明本發明，且不對本發明之範疇構成限制。

在本文所描述之各化合物的一些實施例中，除非上下文特定排除，否則化合物可呈互變異構物、N-氧化物或異構物(諸如旋轉異構物)之形式，如同各自經特定描述一般。

如本文中所使用，「有效量」意謂提供治療或預防益處之量。

如本文中所使用之術語「治療」疾病意謂降低患者所經歷之疾病、病症或副作用的至少一種病徵或症狀之頻率或嚴重程度(亦即緩解性治療)，或減少患者因投與治療劑而經歷之疾病、病症(亦即疾病緩解性治療)或副作用的病因或影響。

貫穿本發明，本發明之各種態樣可以範圍型式呈現。應理解，範圍型式中之描述僅為了方便起見，且不應視為對本發明之範疇的限制。對範圍之描述應視為已特定揭示所有可能的子範圍以及該範圍內之個別數值。舉例而言，對諸如1至6之範圍的描述應視為已特定揭示諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等子範圍，以及在該範圍內之個別數值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。不論範圍之廣度如何，此均適用。

如本文中所使用，「醫藥組合物」為包含至少一種活性劑及至少一種其他物質(諸如載劑)之組合物。「醫藥組合」為至少兩種活性劑之組合，其可以單一劑型組合，或以單獨劑型與該等活性劑一起用於治療本文中所描述之任何病症的說明書一起提供。

如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」為所揭示化合物之衍生物，其中親本化合物藉由製備其無機及有機、無毒、酸或鹼加成鹽來改質。可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之親本化合物合成本發明化合物之鹽。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量的適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似者)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量的適當酸反應來製備。此類反應通常在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中進行。一般而言，在可行的情況下，非水性介質(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)為典型的。本發明化合物之鹽進一步包括化合物及化合物鹽之溶劑合物。

醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似者。醫藥學上可接受之鹽包括由例如無毒無機酸或有機酸形成之親本化合物的習知無毒鹽及四級銨鹽。舉例而言，習知無毒酸式鹽包括衍生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似者；及由有機酸或使用產生相同相對離子之不同酸製備的鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH ₂)n-COOH (其中n為0至4)及其類似者。額外適合的鹽之清單可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,第1418頁(1985)中。其中本文所描述之方法鑑別特定化合物之投與，應理解，化合物之醫藥學上可接受之鹽(若適用)的投與涵蓋為一實施例。

如本文中所使用，術語「前驅藥」意謂當活體內向宿主投與時轉化為母體藥物之化合物。如本文中所使用，術語「母體藥物」意謂當前描述之化合物中之任一者，該等化合物適用於治療本文所描述之病症中之任一者，或控制或改善宿主(通常為人類)中與本文所描述之任何生理或病理學病症相關的潛在病因或症狀。前驅藥可用以達成任何所需作用，包括增強母體藥物之特性或改良母體藥物之醫藥或藥物動力學特性。存在為活體內產生母體藥物提供調節病狀之選項的前驅藥策略，該等前驅藥策略皆被視為包括於本文中。前驅藥策略之非限制性實例包括可移除基團或基團之可移除部分的共價連接，例如但不限於醯化、磷酸化、膦醯化、胺基磷酸酯衍生物、醯胺化、還原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、硫氧基或碸衍生物、羰基化或酸酐等。

應用於本發明之醫藥組合物/組合的術語「載劑」係指藉以提供活性化合物之稀釋劑、賦形劑或媒劑。

「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備醫藥組合物/組合之賦形劑，其一般較安全，且對於投與宿主(通常為人類)既無生物學不當，亦無其他不當。

在非限制性實施例中，曲拉西利可以具有原子之至少一個所需同位素取代的形式使用，其量高於同位素之天然豐度，亦即富集。同位素為具有相同原子數但具有不同質量數(亦即，質子數目相同但中子數目不同)之原子。

可併入曲拉西利中以在本發明中使用之同位素的實例分別包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36CI及125I。在一個非限制性實施例中，經同位素標記之化合物可用於代謝研究(使用14C)；反應動力學研究(使用例如2H或3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析，或用於患者之放射性治療。特定言之，經18F標記之化合物可尤其為PET或SPECT研究所需。本發明之經同位素標記之化合物及其前驅藥一般可藉由進行下文所描述的流程中或實例及製備中所揭示之程序，藉由用可易於獲得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。

藉助於一般實例且在無限制之情況下，可在達成所需結果之所描述結構中的任何位置使用氫同位素，例如氘( ²H)及氚( ³H)。替代地或另外地，可使用碳同位素，例如 ¹³C及 ¹⁴C。

同位素取代(例如氘取代)可為部分或完全的。部分氘取代意謂至少一個氫經氘取代。在某些實施例中，同位素在所關注之任何位置處的同位素中富集90%、95%或99%或更多。在一個非限制性實施例中，氘在所需位置處富集90%、95%或99%。

用於本發明之曲拉西利可與溶劑(包括水)形成溶劑合物。因此，在一個非限制性實施例中，本發明包括曲拉西利之溶合形式。術語「溶劑合物」係指曲拉西利(包括其鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。溶劑之非限制性實例為水、乙醇、二甲亞碸、丙酮及其他常見有機溶劑。術語「水合物」係指包含本發明之化合物及水的分子複合物。根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可經同位素取代之彼等溶劑合物，例如D ₂O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶劑合物可呈液體或固體形式。

所治療之「患者」或「個體」通常為人類患者，但應理解，本文中所描述之方法相對於諸如哺乳動物之其他動物為有效的。更特定言之，術語患者可包括用於分析中之動物(諸如用於臨床前測試中之彼等動物)，包括但不限於小鼠、大鼠、猴、犬、豬及家兔；以及家養豬類(豬及肉豬)、反芻動物、馬、家禽、貓科動物、牛科動物、鼠科動物、犬科動物及其類似者。

如本文中通常所考慮，術語「造血幹細胞及前驅細胞」(HSPC)包括但不限於長期造血幹細胞(LT-HSC)、短期造血幹細胞(ST-HSC)、造血前驅細胞(HPC)、多能前驅細胞(MPP)、寡樹突細胞前前驅細胞(oligodendrocyte pre-progenitor；OPP)、單核球前驅細胞、顆粒球前驅細胞、常見髓樣前驅細胞(common myeloid progenitor；CMP)、常見淋巴樣前驅細胞(common lymphoid progenitor；CLP)、顆粒球-單核球前驅細胞(GMP)、顆粒球前驅細胞、單核球前驅細胞及巨核細胞-紅血球系前驅細胞(MEP)、巨核細胞前驅細胞、紅血球系前驅細胞、HSC/MPP (CD45dim/CD34+/CD38-)、OPP (CD45dim/CD34+/CD38+)、單核球前驅細胞(CD45+/CD14-/CD11b+)、顆粒球前驅細胞(CD45+/CD14-/CD11b+)、紅血球系前驅細胞(CD45-/CD71+)及巨核細胞前驅細胞(CD45+/CD61+)。

術語「免疫效應細胞」一般係指執行一或多個特定功能之免疫細胞。免疫效應細胞為相關技藝中已知的，且包括例如(但不限於) T細胞，包括原生T細胞、記憶T細胞、活化T細胞(Thelper (CD4+)及細胞毒性T細胞(CD8+))、TH1活化T細胞、TH2活化T細胞、TH17活化T細胞、原生B細胞、記憶B細胞、漿母細胞、樹突狀細胞、單核球及自然殺手(NK)細胞。

如本文中所使用，術語「免疫檢查點抑制劑(ICI)」係指靶向免疫檢查點(免疫系統之關鍵調節因子)之抑制性治療，當該等免疫檢查點受到刺激時可減弱對免疫刺激之免疫反應。一些癌症可藉由刺激免疫檢查點目標來保護自身免受攻擊。ICI阻斷抑制檢查點，且可用於恢復免疫系統功能。ICI包括靶向免疫檢查點蛋白之彼等ICI，該等免疫檢查點蛋白諸如計劃性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)、PD-1配位體-1 (PD-L1)、PD-1配位體-2 (PD-L2)、CTLA-4、LAG-3、TIM-3及T細胞活化之V域Ig抑制劑(VISTA)、B7-H3/CD276、吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)、殺手免疫球蛋白樣受體(KIR)、癌胚抗原細胞黏附分子(CEACAM) (諸如CEACAM-1、CEACAM-3及CEACAM-5)、唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素15 (Siglec-15)、具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)以及B淋巴球及T淋巴球衰減子(BTLA)蛋白及其類似者。免疫檢查點抑制劑為相關技藝中已知的。

三陰性乳癌三陰性乳癌(TNBC)為高度侵襲性乳癌亞型，其佔每年乳癌病例之15%至20%及所有乳癌死亡例之25%。TNBC之特徵在於若干侵襲性臨床病理學特徵，包括在較小年齡發作；大型高級腫瘤；及內臟轉移傾向(Cheang等人, Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype. Clin Cancer Res. 2008;14(5):1368-76.；Foulkes等人, Triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2010年11月11日;363(20):1938-48)。

乳癌一般依據局部ER陰性、孕酮受體陰性、HER2陰性狀態而分類為TNBC，其可經由對雌激素及孕酮(定義為＜1%核染色)之組織學或細胞學荷爾蒙受體免疫組織化學(IHC)評定，且藉由對HER2陰性、非過度表現之IHC [0或1+]或原位雜交[比率＜2.0]或平均基因複本數＜4個訊號/胞核來測定(根據2018美國臨床腫瘤學會及美國病理學家學會(American Society of Clinical Oncology and the College of American Pathologists) (ASCO CAP)標準)。

PD-L1 狀態在某些實施例中，在ICI抑制劑失敗或進展之後，患者在進行性/轉移性TNBC環境中接受二線治療，且待治療之TNBC為PD-L1陽性。在替代實施例中，患者在進行性/轉移性TNBC環境中接受一線療法，且待治療之TNBC為PD-L1陽性。在又另一替代實施例中，患者在進行性/轉移性TNBC環境中接受一線療法，且待治療之TNBC為PD-L1陰性。

PD-L1為經由結合至其兩種抑制性受體：計劃性死亡-1 (PD-1)及B7.1來下調免疫反應之跨膜蛋白。PD-1為在T細胞活化之後在T細胞上表現之抑制性受體，其維持在慢性刺激狀態下(諸如在慢性感染或癌症中)(Blank, C及Mackensen, A, Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion. Cancer Immunol Immunother, 2007. 56(5): 第739至745頁)。PD-L1與PD-1結合抑制T細胞增殖、細胞介素產生及細胞溶解活性，從而導致T細胞之功能失活或耗盡。B7.1為在抗原呈遞細胞及活化T細胞上表現之分子。結合於T細胞及抗原呈遞細胞上之B7.1的PD-L1可介導免疫反應之下調，包括抑制T細胞活化及細胞介素產生(參見Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB等人Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007;27(1):111-122)。已在免疫細胞及腫瘤細胞中觀測到PD-L1表現。參見Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369；Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M等人Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-567。據報導，腫瘤細胞上之PD-L1的異常表現阻礙抗腫瘤免疫，從而產生免疫逃避。

可藉由相關技藝中已知的方法測定PD-L1表現。舉例而言，PD-L1表現可使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (由Dako及Bristol-Meyers Squibb研發作為用帕博利珠單抗治療之伴隨測試的經FDA批准之活體外診斷免疫組織化學(IHC)測試)來偵測。此為在Autostainer Lin 48上使用單株小鼠抗PD-L1、純系22C3 PD-L1及EnVision FLEX可視化系統偵測福馬林固定石蠟包埋(FFPE)人類癌症組織中之PD-L1的定性分析。可使用腫瘤比例評分(TPS)量測表現量，該腫瘤比例評分量測展示部分或完全膜染色之活腫瘤細胞的百分比。染色可展示1%至100%之PD-L1表現。

PD-L1表現亦可使用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (由Dako及Merck研發作為用尼沃魯單抗治療之伴隨測試的經FDA批准之活體外診斷免疫組織化學(IHC)測試)來偵測。此定性分析在Autostainer Lin 48上使用單株家兔抗PD-L1、純系28-8及EnVision FLEX可視化系統偵測福馬林固定石蠟包埋(FFPE)人類癌症組織中之PD-L1。

用於PD-L1偵測之其他可商購測試包括利用單株家兔抗PD-L1純系SP263之Ventana SP263分析(由Ventana與AstraZeneca合作研發)及使用家兔單株抗PD-L1純系SP142之Ventana SP142分析(由Ventana與Genentech/Roche合作研發)。PD-L1狀態之測定為適應症特異性的，且評估係基於任何強度之PD-L1表現腫瘤浸潤性免疫細胞所佔據之腫瘤面積的比例(% IC)或任何強度之PD-L1表現腫瘤細胞的百分比(% TC)。舉例而言，TNBC中之PD-L1陽性狀態被視為≥1% IC。

在一些實施例中，TNBC具有≥1% IC之PD-L1陽性狀態。在一些實施例中，如藉由Ventana SP142分析所測定，TNBC具有≥1% IC之PD-L1陽性狀態。

在一些實施例中，TNBC具有＜1% IC之PD-L1陽性狀態。在一些實施例中，如藉由Ventana SP142分析所測定，TNBC具有＜1% IC之PD-L1陽性狀態。

CDK4/6 狀態在某些實施例中，待治療之TNBC為CDK4/6陰性。在替代實施例中，待治療之TNBC為CDK4/6陽性。在又其他替代實施例中，TNBC為CDK4/6不確定的。

CDK4/6複製非依賴性癌症一般具有視網膜母細胞瘤基因(Rb1)畸變。Rb1 (Rb-蛋白)之基因產物為CDK4/6之下游目標。RB1通常經由因RB表現損失而引起之缺失、突變或表觀遺傳修飾以及藉由導致RB功能之過度磷酸化及失活的異常CDK激酶活性而在癌細胞中失調(Chen等人，Novel RB1-Loss Transcriptomic Signature Is Associated with Poor Clinical Outcomes across Cancer Types. Clin Cancer Res. 2019;25(14)；Sherr, C.J.及McCormick, F. The RB and p53 pathways in cancer. Cancer Cell, 2002;2:103 12.)。CCNE1/2 (週期素E)為提供與CDK4/6之功能冗餘之並行路徑的部分，且有助於將細胞自G1期轉變為S期。過度表現將降低對CDK4/6路徑之依賴，從而產生CDK4/6非依賴性(Turner等人, Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(14):1169-78.)。因此，具有CCNE1/2擴增或RB損失之腫瘤將通常被視為「CDK4/6非依賴性的」。

作為CDK4/6複製依賴性之癌症需要CDK4/6之活性以用於複製或增殖。CDK 4/6複製依賴性TNBC一般具有完整且具功能性的Rb途徑及/或CDK4/6活化劑(週期素D)之增加表現及/或d型週期素活化特徵(DCAF)—包括CCND1移位、CCND1-3 3'UTR損失及CCND2或CCND3之擴增(參見Gong等人Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associated with enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib. Cancer Cell. 2017;32(6):761-76)。一般將對於RB及CCNE1/2為野生型且具有上文所描述之DCAF中之一者的腫瘤分類為「CDK4/6依賴性的」。

一般將不能分類為CDK4/6複製依賴性或CDK4/6複製非依賴性之腫瘤分類為「CDK4/6不確定的」，此係由於該等腫瘤不能確認為CDK4/6依賴性或非依賴性的。

在一些實施例中，將TNBC分類為CDK4/6複製依賴性的。在一些實施例中，將TNBC分類為CDK4/6複製非依賴性的。在一些實施例中，將TNBC分類為CDK4/6不確定的。

測定CDK4/6遺傳標籤分析之方法為相關技藝中已知的，且涉及利用自患者之活檢體(TNBC原發性或轉移性部位)收集的腫瘤組織，並且描述於Shapiro GI. Genomic biomarkers predicting response to selective CDK4/6 inhibition: Progress in an elusive search. Cancer Cell. 2017;32(6):721-3及Gong等人Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associated with enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib. Cancer Cell. 2017;32(6):761-76中。測定CDL4/6狀態之替代方法包括Prosigna乳癌預後基因標籤分析[PAM50]及Lehmann三陰性乳癌類型(參見例如Prat等人Research-based PAM50 subtype predictor identifies higher responses and improved survival outcomes in HER2-positive breast cancer in the NOAH study. Clin Cancer Res. 2014;20:511-21；Lehmann等人, Refinement of triple-negative breast cancer molecular subtypes: implications for neoadjuvant chemotherapy selection. PLoS One. 2016;11e0157368；及Asghar等人Single-cell dynamics determines response to CDK4/6 inhibition in triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2017;23:5561-72)。

在一些實施例中，接受曲拉西利以及吉西他濱及卡鉑(或者，含鉑化合物)之患者患有具有以下中之至少一者的CDK4/6非依賴性TNBC： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)損失，其定義為i)同種接合缺失，ii)框移突變，或iii)提早終止突變(亦即，產生過早終止密碼子(獲得終止密碼子)之突變)。

在一些實施例中，接受曲拉西利以及吉西他濱及卡鉑(或者，含鉑化合物)之患者患有CDK4/6依賴性TNBC，該CDK4/6依賴性TNBC不具有1)以下中之至少一者： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)損失，其定義為i)同種接合缺失，ii)框移突變，或iii)提早終止突變(亦即，產生過早終止密碼子(獲得終止密碼子)之突變)； 2)具有a)野生型：i) CCNE1；ii) CCNE2；及iii) RB1；且 3)具有以下D-週期素活化特徵中之至少一者：i) CCND2擴增；ii) CCND3擴增；及iii) CCD1 -3 3' UTR損失，其定義為此等UTR中之任一者的同種接合或異種接合缺失。

先前暴露於免疫檢查點抑制劑治療在2019年3月，FDA授予對阿特珠單抗(TECENTRIQ, Genentech)加白蛋白結合型紫杉醇(ABRAXANE, Celgene)作為不可切除性局部進行性或轉移性TNBC (其腫瘤表現1%或更大之PD-L1)之一線療法的加速批准。此為突破性的，因為其代表乳癌之免疫療法之首次批准及TNBC之第一個生物標記驅動治療。此外，其為專門批准用於急需更有效靶向治療的患有轉移性TNBC之患者群組的第一個藥物組合。轉移性TNBC之中值OS為大約12個月。

阿特珠單抗為靶向且阻斷T細胞識別癌細胞上之PD-L1的單株抗體。此防止T細胞上之PD-1結合於癌細胞上之PD-L1受體，且因此，釋放對T細胞之制動以允許攻擊且殺死癌細胞。

FDA基於對隨機分組3期IMpassion130試驗的批准，其中Schmid及同事將阿特珠單抗加白蛋白結合型紫杉醇與安慰劑加白蛋白結合型紫杉醇進行比較。在中值跟蹤12.9個月之後，去年在The New England Journal of Medicine中公佈的結果展示PD-L1陽性群體中之中位PFS (7.5個月相比於5個月；HR =0.62；P＜0.0001)之統計學上顯著的改善。研究人員未觀測到PD-L1陰性亞群中之統計學上顯著的PFS改善。

在中值跟蹤18個月之後，第二中期分析展示PD-L1陽性群體中之令人信服的7個月中值OS優勢(25個月相比於18個月；HR=0.71)。根據研究設計，不可推斷出OS之顯著性，此表明，在PD-L1陽性亞群中推斷出該顯著性之前，必須在意向治療群體中實現統計學顯著性(此並不顯著)。重要地，將PD-L1陽性定義為基於Ventana PD-L1 (SP142)分析在至少1%免疫細胞上的PD-L1表現。患有PD-L1陽性疾病的較高百分比之患者實現24個月OS (51%相比於37%)，且在PD-L1陽性群體中觀測到數值上優良的ORR (59%相比於49%)。

在2020年11月13日，美國食品藥物管理局授予了對帕博利珠單抗(KEYTRUDA, Merck & Co.)與化學療法組合以用於治療患有局部復發性不可切除性或轉移性三陰性乳癌(TNBC)之患者的之加速批准，該等患者之腫瘤表現PD-L1 (CPS ≥10)，如藉由FDA批准之測試所測定。FDA亦批准PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (Dako North America, Inc.)作為用於針對帕博利珠單抗選擇患有TNBC之患者的伴隨診斷。

批准係基於患有局部復發性不可切除性或轉移性TNBC之患者中的KEYNOTE-355 (NCT02819518) (多中心雙盲隨機分組安慰劑對照試驗)，該等患者先前未曾在轉移性環境中用化學療法進行治療。患者經隨機分組(2:1)以經由靜脈內輸注在每3週第1天接受帕博利珠單抗200 mg或安慰劑以及不同化學療法治療(紫杉醇蛋白結合物、或紫杉醇、或吉西他濱加卡鉑)。

主要功效結果量測為無進展存活期(PFS)，如藉由盲化獨立審查根據RECIST 1.1所評定，在CPS ≥10之患者亞群中進行測試。在帕博利珠單抗加化學療法隊組中，中位PFS為9.7個月(95% CI：7.6、11.3)，且在安慰劑隊組中，中位PFS為5.6個月(95% CI：5.3、7.5) (HR 0.65；95% CI：0.49、0.86；單側p值=0.0012)。

在本發明之某些態樣中，本文中提供治療患有進行性/轉移性三陰性乳癌(TNBC)之患者的方法，該等患者先前曾在TNBC之情況下在一線化學治療環境中暴露於免疫檢查點抑制劑，例如計劃性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)及/或計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)抑制劑；且已對免疫檢查點抑制劑產生治療耐藥性，從而在初始反應之後引起疾病進展。藉由在進一步包括投與化學治療劑吉西他濱及卡鉑(或含鉑藥物替代物，包括但不限於順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑)之治療方案中投與短效、選擇性且可逆的週期素依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑曲拉西利，可克服引起腫瘤微環境(TME)內之細胞毒性T細胞活性失調的免疫檢查點抑制劑耐藥性之機制，從而增加此等患者在二線及三線環境中所具有之受限治療選項，且增加難治療患者亞群之總存活期。

免疫檢查點抑制劑及免疫調節劑之實例包括但不限於PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-L2抑制劑、CTLA-4抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、T細胞活化(VISTA)抑制劑之V域Ig抑制劑、TIGIT抑制劑、Siglec-15抑制劑、B7-H3 (CD272)抑制劑、BTLA抑制劑(CD272)、小分子、肽、核苷酸或其他抑制劑。在某些態樣中，免疫調節劑為抗體，諸如單株抗體。

在一些實施例中，患者先前已經投與PD-1抑制劑。PD-1抑制劑包括例如但不限於尼沃魯單抗(Opdivo®)、帕博利珠單抗(Keytruda®)、皮立珠單抗(Medivation)、AMP-224 (Amplimmune)、薩桑利單抗(sasanlimab) (PF-06801591；Pfizer)、斯巴達珠單抗(spartalizumab) (PDR001；Novartis)、西米普利單抗(Libtayo®；REGN2810；Regeneron)、瑞弗利單抗(MGA012；MacroGenics)、緹勒珠單抗(BGB-A317；BeiGene)、卡瑞利珠單抗(SHR-1210；Jiangsu Hengrui Medicine Company及Incyte Corporation)、CS1003 (Cstone Pharmaceuticals)及多斯利單抗(dostarlimab) (TSR-042；Tesaro)。

在一些實施例中，患者先前已經投與PD-L1抑制劑。PD-L1抑制劑包括例如但不限於阿特珠單抗(Tecentriq®, Genentech)、德瓦魯單抗(Imfinzi®, AstraZeneca)、阿維魯單抗(Bavencio®；Merck)、恩沃利單抗(envafolimab) (KN035；Alphamab)、BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)、羅達泊單抗(lodapolimab) (LY3300054；Eli Lilly)、科西貝利單抗(cosibelimab) (CK-301；Checkpoint Therapeutics)、舒格利單抗(sugemalimab) (CS-1001；Cstone Pharmaceuticals)、阿得貝利單抗(adebrelimab) (SHR-1316；Jiangsu HengRui Medicine)、CBT-502 (CBT Pharma)及BGB-A333 (BeiGene)。

在一些實施例中，患者先前已經投與雙重PD-L1/PD-1抑制劑。

在一些實施例中，患者先前已經投與PD-L1/VISTA抑制劑。PD-L1-VISTA抑制劑包括但不限於CA-170 (Curis Inc.)。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為VISTA免疫檢查點抑制劑。VISTA抑制劑包括但不限於JNJ-61610588 (Johnson & Johnson)。

在一些實施例中，患者先前已經投與CTLA-4免疫檢查點抑制劑。CTLA-4抑制劑包括但不限於伊匹單抗(Yervoy®，Bristol Myers Squibb)；曲美單抗(AstraZeneca/MedImmune)、紮弗利單抗(zalifrelimab) (AGEN1884；Agenus)及AGEN2041 (Agenus)。

在一些實施例中，患者先前已經投與LAG-3免疫檢查點抑制劑。LAG-3免疫檢查點抑制劑之實例包括但不限於瑞拉單抗(BMS-986016；Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781 (GlaxoSmithKline)、艾法莫德α (IMP321；Prima BioMed)、萊拉米單抗(leramilimab) (LAG525；Novartis)、MK-4280 (Merck)、REGN3767 (Regeneron)、TSR-033 (Tesaro)、BI754111 (Bohringer Ingelheim)、Sym022 (Symphogen)、雙重PD-1及LAG-3抑制劑特泊利單抗(MGD013；MacroGenics)以及雙重PD-L1及LAG-3抑制劑FS118 (F-Star)。

在一些實施例中，患者先前已經投與TIM-3免疫檢查點抑制劑。TIM-3抑制劑包括但不限於TSR-022 (Tesaro)、MBG453 (Novartis)、Sym023 (Symphogen)、INCAGN2390 (Incyte)、LY3321367 (Eli Lilly and Company)、BMS-986258 (BMS)、SHR-1702 (Jiangsu HengRui)及RO7121661 (Roche)。

在一些實施例中，患者先前已經投與TIGIT (具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體)免疫檢查點抑制劑。TIGIT免疫檢查點抑制劑包括但不限於MK-7684 (Merck)、厄提吉利單抗(Etigilimab)/OMP-313M32 (OncoMed)、替拉格魯單抗(Tiragolumab)/MTIG7192A/RG-6058 (Genentech)、BMS-986207 (BMS)、AB-154 (Arcus Biosciences)及ASP-8374 (Potenza)。

在一些實施例中，患者先前已經投與免疫檢查點抑制劑，包括例如但不限於B7-H3/CD276免疫檢查點抑制劑，諸如伊諾妥珠單抗(MGA217, Macrogenics) MGD009 (Macrogenics)、131I-8H9/奧姆博單抗(omburtamab) (Y-mab)及I-8H9/奧姆博單抗(Y-mab)；吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)免疫檢查點抑制劑，諸如吲哚莫德(Indoximod)及INCB024360；殺手免疫球蛋白樣受體(KIR)免疫檢查點抑制劑，諸如利瑞路單抗(Lirilumab) (BMS-986015)、癌胚抗原細胞黏附分子(CEACAM)抑制劑(例如，CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)。例示性抗CEACAM-1抗體描述於WO 2010/125571、WO 2013/082366及WO 2014/022332中，例如單株抗體34B1、26H7及5F4；或其重組形式，如例如US 2004/0047858、美國專利第7,132,255號及WO 99/052552中所描述。在其他實施例中，抗CEACAM抗體結合於CEACAM-5，如例如Zheng等人PLoS One. 2010年9月2日; 5(9). pii: e12529 (數位物件識別碼：10:1371/journal.pone.0021146)中所描述；或與CEACAM-1及CEACAM-5交叉反應，如例如WO 2013/054331及US 2014/0271618中所描述。

在一些實施例中，患者先前已經投與針對B及T淋巴球衰減子分子(BTLA)之免疫檢查點抑制劑，例如，如Zhang等人, Monoclonal antibodies to B and T lymphocyte attenuator (BTLA) have no effect on in vitro B cell proliferation and act to inhibit in vitro T cell proliferation when presented in a cis, but not trans, format relative to the activating stimulus, Clin Exp Immunol. 2011年1月; 163(1): 77-87中所描述，及TAB004/JS004 (Junshi Biosciences)。

在一些實施例中，患者先前已經投與唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素15 (Siglec-15)抑制劑，包括但不限於NC318 (抗Siglec-15 mAb)。

T 細胞 多樣性狀態如本文中所提供，在一些實施例中，基於足夠周邊T細胞純系多樣性之存在來選擇待治療之患者。不希望受任何一種理論束縛，咸信具有足夠高水準之T細胞純系多樣性的TNBC患者可進一步受益於包括曲拉西利以及所描述化學治療劑，即使當此類患者可能在其他免疫療法(諸如免疫檢查點抑制劑，例如PD-1及/或PD-L1抑制劑)上取得臨床進展時。

T細胞受體(TCR)分別發現於T細胞之表面上。此等受體為由α/β或γ/δ鏈組成之異二聚體。TCR通常識別與主要組織相容複合物(MHC)分子複合的抗原肽。各成熟T細胞之受體經由特定基因重組機制(V(D)J重組)形成，其中來自多個可變(V) 、多樣性(D)及接合(J)基因體編碼區段中之每一者的受體經選擇且接合在一起。重組發生於兩個連續階段，其中D及J區段接合之後為添加V區段。在此過程期間，核酸外切酶可自各區段之末端移除若干核苷酸且接著亦可將隨機核苷酸添加至區段接合部以形成主要負責抗原識別之高變互補決定區3 (CDR3)。應注意，D區段僅存在於TCRβ及TCRδ中；對於其他鏈，僅V及J區段參與此重組過程。此機制使得能夠產生大量不同的受體變異體，且因此確保識別幾乎任何潛在的外來或自身抗原的可能性。單一個體或給定樣本中之T細胞受體集合稱作TCR組庫或T細胞純系多樣性。各組庫之形成為多個過程之結果，包括：(i)初始重組事件，其發生於免疫細胞成熟期間；(ii)胸腺中之T細胞之陽性及陰性選擇；及(iii)作為與環境(包括腫瘤微環境)相互作用之結果的特定序列之擴增。

免疫定序可提供關於組庫中所存在的TCR純系型之計數及受體鏈序列的資訊。此資訊接著可用於計算純系大小分佈之概括統計，此進而產生對組庫多樣性及純系性之見解。測定T細胞純系多樣性之T細胞組庫的方法描述於例如Minervina等人, T‐cell receptor and B‐cell receptor repertoire profiling in adaptive immunity. Transplant International 2019年11月, 第32 (11)卷; 第1111至1123頁中。

已發現，臨限T細胞純系多樣性處於或高於整體群組之中值T細胞純系多樣性的患者因投與曲拉西利以及所描述化學治療劑而極大地受益於(例如，經歷)總存活期(OS)改善(參見例如，實例2、圖7及圖8)。因此，在一個實施例中，患有待根據本文中所描述之方法治療的進行性/轉移性TNBC之所選患者亞群具有處於或高於TNBC患者群體之中值的T細胞純系周邊多樣性評分。在一些實施例中，待治療之患者具有至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分。在一些實施例中，具有至少約12,000、12,250、12,500、12,750、13,000、13,250、13,500、13,750、14,000、14,250、14,500、14,750、15,000或大於15,000之周邊多樣性評分。

在一個態樣中，向具有臨限辛普森純系性評分之患有進行性/轉移性TNBC的所選患者亞群投與改良治療方法。辛普森純系性為描述樣本組庫之特徵形狀的T細胞純系多樣性單個數字度量。辛普森純系性量測組庫之均勻性，亦即一個或幾個純系主導樣本組庫之程度。辛普森純系性計算如下：

，其中R=重排之總數；i=各重排；Pi=重排之生產頻率i。辛普森純系性為辛普森指數之平方根。i.辛普森指數為1——辛普森多樣性指數。辛普森純系性進一步描述於例如以下中：Wong等人J Immunol. 2016;197(5):1642-9；Schneider-Hohendorf等人Nat Commun. 2016;7:11153；Weir等人 J Immunother Cancer. 2016;4:68；Nunes-Alves等人PLoS Pathog. 2015;11(5):e1004849；Suessmuth等人Blood. 2015;125(25):3835-50；Mahalingam等人Clin Can Res. 2020;26(1):71-81；Morris等人Sci Transl Med. 2015;7(272):272ra10；Roh等人Sci Transl Med. 2017;9(379)；Zhu等人OncoImmunology. 2015;4(12):e1051922；Tumeh等人Nature. 2014;515(7528):568-71；Keane等人Clin Cancer Res. 2017;23(7):1820-1828；Kirsch等人Sci Transl Med. 2015;7(308):308ra158；Hershberg等人Phil. Trans. R. Soc. B. 2015;370(1676)20140239；Wu等人Sci Transl Med. 2012;4(134) L 134ra63；Carey等人J Immunol. 2016;196(6):2602-13；Seay等人JCI Insight. 2016;1(20):e88242；Emerson等人Nat Genet. 2017;49(5):659-665；Lindau等人J Immunol. 2018; ji1800217，其中之每一者其以引用之方式併入本文中。0表示完全均勻的樣本，而1表示單株樣本。

在一個態樣中，向具有小於約0.08之臨限辛普森純系性評分的患有進行性/轉移性TNBC之所選患者亞群投與改良治療方法。在一些實施例中，患者具有小於約0.075、0.070、0.065、0.060、0.055、0.050、0.045、0.040、0.035、0.030、0.025、0.020、0.015或0.010或更小之辛普森純系性評分。

經改良之化學治療方案

曲拉西利曲拉西利(2'-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7',8'-二氫-6'H-螺(環己烷-1,9'-吡𠯤并(1',2':1,5)吡咯并(2,3-d)嘧啶)-6'-酮)為具有以下結構之高選擇性CDK4/6抑制劑：

。

如本文中所提供，在適合的載劑中投與曲拉西利或其醫藥學上可接受之鹽、其組合物、同位素類似物或前驅藥。曲拉西利描述於US 2013-0237544中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。曲拉西利可如US 2019-0135820中所描述來合成，該文獻以全文引用之方式併入本文中。曲拉西利可以實現所需結果之任何方式(包括全身性、非經腸、靜脈內、肌內、皮下或皮內)投與。對於注射，在一些實施例中，曲拉西利可例如以300毫克/小瓶，以提供300 mg曲拉西利(等效於349 mg二鹽酸曲拉西利、二水合物)的無菌凍乾黃色餅狀物形式提供。產品例如可供應於不含防腐劑之一次性20-mL透明玻璃小瓶中。舉例而言，在投與之前，300 mg/小瓶之注射用曲拉西利可用19.5 ml之0.9%氯化鈉注射劑或5%右旋糖注射劑復原。此復原溶液具有15 mg/mL之曲拉西利濃度，且通常將隨後在靜脈內投與之前稀釋。曲拉西利可如本文中所描述經靜脈內投與。

在某些實施例中，曲拉西利呈二鹽酸鹽之形式，該二鹽酸鹽視情況呈水合物形式。舉例而言，曲拉西利可在本發明中以二鹽酸鹽、二水合物形式或以由二鹽酸曲拉西利、二水合物形成之醫藥組合物形式使用。

在一些實施例中，曲拉西利係以約180 mg/m ²在300 mg/m ²投與。在一些實施例中，曲拉西利係以約180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275或約280 mg/m ²投與。在一些實施例中，曲拉西利係投與至少180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235或240 mg/m ²。在一些實施例中，在投與例如吉西他濱及卡鉑(或含鉑藥物替代物，包括但不限於順鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑)之前，例如在約4小時或小於4小時之前，例如在投與吉西他濱及/或卡鉑之前約4小時或小於4小時、3小時或小於3小時、2小時或小於2小時、約1小時或小於1小時或約30分鐘，以約240 mg/m ²投與曲拉西利。在一些實施例中，曲拉西利係在約30分鐘之時段內經靜脈內投與。在一些實施例中，曲拉西利係在投與吉西他濱及卡鉑(或替代物)或者多西他賽(docetaxel) (或替代物)之前完全投與。

如本文中所提供，對於進行性/轉移性TNBC之治療，在各21天週期之第1天及第8天或如本文另外所提供投與曲拉西利。在開始投與吉西他濱及卡鉑之前，一般經由靜脈內注射/輸注在約30分鐘至約4小時或小於4小時內，例如在該方案中在開始投與吉西他濱及卡鉑之前約3小時或小於3小時、2小時或小於2小時、1小時或小於1小時或約30分鐘投與曲拉西利。在一些實施例中，在第1天及第8天在開始投與吉西他濱及卡之前不超過4小時完全投與曲拉西利。

在一替代實施例中，投與不同的CDK4/6抑制劑。舉例而言，在替代實施例中，本文中所描述之方案中代替曲拉西利使用之CDK4/6抑制劑為利波西利(ribociclib) (Novartis)、帕柏西利(palbociclib) (Pfizer)或阿貝西利(abemaciclib) (Eli Lily)或其醫藥學上可接受之鹽。在一額外替代實施例中，CDK4/6抑制劑為萊羅西利(lerociclib)，其具有以下結構：

，或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前驅藥，其描述於以全文引用之方式併入本文中的US 2013-0237544中，且可如以全文引用之方式併入本文中的US 2019-0135820中所描述合成。在一些實施例中，萊羅西利係以醫藥學上可接受之鹽(例如，二鹽酸鹽)形式投與。

在一額外替代實施例中，CDK4/6抑制劑具有以下結構：

，或其醫藥學上可接受之組合物、鹽、同位素類似物或前驅藥，其描述於以全文引用之方式併入本文中的US 2013-0237544中，且可如以全文引用之方式併入本文中的US 2019-0135820中所描述合成。

吉西他濱吉西他濱為核苷代謝抑制劑。對可商購吉西他濱之調配物的描述可見於當前可獲得之處方資訊中。鹽酸吉西他濱為具有以下分子結構之2'-去氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構物)：

。

吉西他濱殺死經歷DNA合成之細胞且阻斷細胞穿過G1/S相界之進程。吉西他濱藉由核苷激酶代謝為二磷酸(dFdCDP)及三磷酸(dFdCTP)核苷。二磷酸吉西他濱抑制核糖核苷酸還原酶(負責催化產生去氧核苷三磷酸以進行DNA合成之反應的酶)，從而引起包括dCTP之去氧核苷酸濃度的降低。三磷酸吉西他濱與dCTP競爭併入DNA中。藉由二磷酸鹽之作用降低dCTP之胞內濃度增強了三磷酸吉西他濱併入DNA中(自我增強)。在吉西他濱核苷酸併入DNA中之後，僅一個額外核苷酸添加至生長DNA股中，此最終引起凋亡性細胞死亡之開始。

吉西他濱一般藉由靜脈內注射在各21天週期之第1天及第8天在投與曲拉西利之後投與。如本文中所提供，吉西他濱之投與不應長於4小時。在本文中所提供之方法中，吉西他濱可根據機構指南來投與。在一些實施例中，吉西他濱可以其標準護理劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約600 mg/m ²與1250 mg/m ²之間的劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約600 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約800 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約1000 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約1200 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約1250 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以至少約600 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以至少約800 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以至少約1000 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以至少約1200 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以至少約1250 mg/m ²之劑量投與。

在一些實施例中，吉西他濱係以約1000 mg/m ²之起始劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約1000 mg/m ²投與一劑或多劑，且以約800 mg/m ²投與至少一劑。在一些實施例中，吉西他濱係以1000 mg/m ²以一劑或多劑投與，以800 mg/m ²投與一劑或多劑，且以約600 mg/m ²投與至少一劑。

吉西他濱之使用與以下相關：骨髓抑制：嗜中性球減少症、血小板減少症及貧血(包括3級或4級血液毒性)。與使用吉西他濱相關之額外風險包括：毛細血管滲漏症候群；溶血尿毒症候群：可引起腎衰竭及透析(包括死亡)；肝毒性；過敏：已觀測到嚴重過敏及過敏反應(包括支氣管痙攣及類過敏性反應)；後部可逆腦病變症候群(PRES)：可表現為失明、意識模糊、頭痛、高血壓、嗜睡、癲癇及其他視覺及神經障礙；及肺部毒性：包括成人呼吸窘迫症候群、間質性肺炎、肺水腫及肺纖維化。

卡鉑卡鉑為鉑配位化合物。對可商購卡鉑之調配物的描述可見於當前可獲得之處方資訊中。卡鉑之化學名稱為二胺[1,1-環丁烷-二羧基(2-)-0,0']-鉑(SP-4-2)，且卡鉑具有以下結構式：

。

卡鉑(如順鉑)主要產生股間DNA交聯而非DNA-蛋白質交聯。此效應明顯為細胞週期非特異性的。卡鉑之水合作用(其被認為產生活性物種)以比順鉑之情況更慢的速率發生。不管此差異如何，似乎卡鉑及順鉑兩者皆誘導相等數目之藥物-DNA交聯，從而產生等效病變及生物作用。卡鉑與順鉑之效力差異似乎直接與水合作用速率之差異相關。

卡鉑一般藉由靜脈內注射在各21天週期之第1天及第8天在投與曲拉西利之後投與。如本文中所提供，卡鉑之投與不應長於4小時。在本文中所提供之方法中，卡鉑可根據機構指南來投與。在一些實施例中，卡鉑係以其標準護理劑量投與。在一些實施例中，卡鉑係使用相關技藝中已知的卡爾弗特公式(Calvert formula)投與，其中目標曲線下面積(AUC)=2 (最大值為300 mg)。在一些實施例中，在具有異常低血清肌酐之患者中，應使用0.7 mg/dL之最小值來計算劑量。在一些實施例中，與所計算卡爾弗特公式相比，卡鉑係以20%降低水準投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。在一些實施例中，與所計算卡爾弗特公式相比，卡鉑係以30%降低水準投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。在一些實施例中，與所計算卡爾弗特公式相比，卡鉑係以40%降低水準投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。

卡鉑之使用與以下相關：骨髓抑制：白血球減少症、嗜中性球減少症及血小板減少症；腎毒性潛能：用胺基糖苷進行伴隨治療已造成腎臟及/或聽力毒性增加；嘔吐；周邊神經毒性：未頻繁觀測到，但其發病率在大於65歲之患者中及在先前用順鉑治療之患者中增加；視力喪失；過敏反應，包括嚴重過敏；異常肝功能測試；及胎兒危害。

順鉑順鉑為靜脈內遞送的具有方形平面幾何形狀之金屬(鉑)配位化合物。注射用順鉑經指示用於治療進行性睪丸癌、進行性卵巢癌及進行性膀胱癌。對於包括TNBC之適應症，其亦經標籤外(off-label)使用。對可商購順鉑之調配物的描述可見於當前可獲得之處方資訊中。順鉑(cisplatin)之化學名稱為順鉑(cisplatinum)或順式-二胺二氯鉑(II)且順鉑具有以下結構式：

。

順鉑之作用模式與其與DNA上之嘌呤鹼基交聯的能力相關；干擾DNA修復機制，從而造成DNA損壞，且隨後誘導癌細胞之細胞凋亡。順鉑之使用與以下相關：噁心、嘔吐、腎毒性、低血液計數、血液測試異常、血小板減少症、嗜中性球減少症、耳毒性(尤其在兒童中)、骨髓抑制、嚴重過敏及禿髮症。

在替代實施例中，順鉑係與吉西他濱組合使用。

奧沙利鉑奧沙利鉑為在與順鉑及卡鉑相同之家族中的基於鉑之化學療法藥物。與順鉑相比，兩個胺基經環己基二胺置換以用於改善抗腫瘤活性。氯配位體經衍生自草酸之草酸根二齒置換以便改善水溶性。對於包括TNBC之適應症，其亦經標籤外使用。對可商購奧沙利鉑之調配物的描述可見於當前可獲得之處方資訊中。奧沙利鉑為具有分子式C ₈H ₁₄N ₂O ₄Pt且化學名稱為順式-[(1 R,2 R)-1,2-環己二胺-N,N'] [草酸根基(2)-O,O']鉑的抗贅生劑。奧沙利鉑為有機鉑錯合物，其中鉑原子與1,2-二胺基環己烷(DACH)且與作為具有以下結構式之離去基的草酸鹽配位體錯合：

奧沙利鉑之使用與以下相關：周邊神經病變、噁心及嘔吐、腹瀉、口腔潰瘍、低血液計數、疲乏、食慾不振、便秘、發熱、廣泛性疼痛、頭痛、咳嗽、量測肝功能之血液測試的暫時增加及嚴重過敏。

在替代實施例中，奧沙利鉑係與吉西他濱組合使用。

在某些實施例中，替代性鉑係與吉西他濱組合使用，該替代性鉑例如奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑。

使用曲拉西利 + 吉西他濱 / 卡鉑對 TNBC 進行進行性 / 轉移性治療如本文中所提供，在特定時控投與方案中，對患有如本文中所描述之進行性/轉移性TNBC的所定義患者亞群投與曲拉西利或其醫藥學上可接受之鹽，以及化學治療劑吉西他濱及卡鉑。因此，本文中提供一種治療患有進行性/轉移性TNBC之人類患者的方法，其包含： i) 向患者投與有效量的具有以下結構之CDK 4/6抑制劑：

(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii) 向患者投與有效量之吉西他濱；及 iii) 向患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與吉西他濱及卡鉑之前投與曲拉西利，且其中患者正在接受：1)進行性/轉移性TNBC之一線治療且未經免疫檢查點抑制劑治療，或者，2)進行性/轉移性TNBC之二線治療且先前曾在一線化學治療環境中暴露於免疫檢查點抑制劑，例如計劃性細胞死亡蛋白-1 (PD-1)及/或計劃性死亡-配位體1 (PD-L1)抑制劑；且已對免疫檢查點抑制劑產生治療耐藥性，從而在初始反應之後引起疾病進展。

在一些實施例中，在投與吉西他濱及卡鉑之前小於4小時投與曲拉西利。在一些實施例中，在投與吉西他濱及卡鉑之前約一小時或小於一小時，例如約45分鐘、約40分鐘、約35分鐘或約30分鐘投與曲拉西利。

在一些實施例中，曲拉西利係以約190至280 mg/m ²向患者靜脈內投與。在一些實施例中，曲拉西利係以約240 mg/m ²投與。

在一些實施例中，吉西他濱係以約600 mg/m ²與1200 mg/m ²之間的劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約600 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約800 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約1000 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約1200 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以至少約600 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以至少約800 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以至少約1000 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以至少約1200 mg/m ²之劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係在約30分鐘至2小時之間的時段內以連續輸注(CI)形式投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約1000 mg/m ²之起始劑量投與。在一些實施例中，吉西他濱係以約1000 mg/m ²投與一劑或多劑，且以約800 mg/m ²投與至少一劑。在一些實施例中，吉西他濱係以1000 mg/m ²以一劑或多劑投與，以800 mg/m ²投與一劑或多劑，且以約600 mg/m ²投與至少一劑。

在一些實施例中，卡鉑係以其標準護理劑量投與。在一些實施例中，卡鉑係使用相關技藝中已知的卡爾弗特公式投與，其中目標曲線下面積(AUC)=2 (最大值為300 mg)。在一些實施例中，在具有異常低血清肌酐之患者中，應使用0.7 mg/dL之最小值來計算劑量。在一些實施例中，與所計算卡爾弗特公式相比，卡鉑係以20%降低水準投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。在一些實施例中，與所計算卡爾弗特公式相比，卡鉑係以30%降低水準投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。在一些實施例中，與所計算卡爾弗特公式相比，卡鉑係以40%降低水準投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。在一些實施例中，卡鉑係在約30分鐘至2小時之間的時段內以連續輸注(CI)形式投與。

在一些實施例中，在1個或更多個週期、2個或更多個週期、3個或更多個週期、4個或更多個週期、5個或更多個週期、6個或更多個週期、7個或更多個週期、8個或更多個週期、9個或更多個週期、10個或更多個週期或11個或更多個週期內投與曲拉西利/GC化學療法方案。在一些實施例中，曲拉西利/GC化學療法係投與至多12次。

在一些實施例中，方案包含一或多個21天治療週期，其中曲拉西利、卡鉑及吉西他濱係在各21天週期之第1天及第8天投與，其中曲拉西利係在投與吉西他濱及卡鉑之前不超過4小時投與，且其中曲拉西利係在開始投與吉西他濱及/或卡鉑之前完全投與。

在一替代實施例中，使用順鉑代替卡鉑。在一替代實施例中，使用奧沙利鉑代替卡鉑。

抗腫瘤功效評定在一些實施例中，與接受無曲拉西利之GC化學療法方案的彼等患者相比，在本文中所描述之吉西他濱/卡鉑(GC)化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC，提供了增加的抗腫瘤功效。評定腫瘤反應之方法為相關技藝中熟知的且包括例如RECIST v1.1 (Eisenhauer等人 New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (版本1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247)。

在一些實施例中，與未接受曲拉西利之彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC，提供了增加或延長的無進展存活期(PFS)。PFS一般定義為自方案投與之日期直至因任何原因之所記載放射影像出現疾病進展或死亡之日期的時間(月數)。評定PFS增加之方法為相關技藝中熟知的且包括例如RECIST v1.1 (Eisenhauer等人New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (版本1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247)。

在一些實施例中，與未接受曲拉西利之彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC，提供了增加或延長的總存活期(OS)。OS一般經計算為自方案投與開始之日期至由任何原因所致之死亡之日期的時間(月)。

在一些實施例中，與未接受曲拉西利之彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC提供了改善的客觀反應率(ORR)。ORR一般定義為腫瘤大小減小預定量且持續最少時段的患者之比例。客觀反應(OR)之實例包括：完全反應(CR)，其為回應於治療腫瘤之所有病徵消失；及部分反應(PR)，其為回應於治療腫瘤之大小減小。在一些實施例中，客觀反應(OR)為完全反應(CR)。在一些實施例中，客觀反應(OR)為部分反應(PR)。ORR為顯示治療功效的重要參數且其充當臨床試驗中之主要終點或次要終點。評定ORR之方法為相關技藝中熟知的且包括例如RECIST v1.1 (Eisenhauer等人 New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (版本1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247)及World Health Organization (WHO) (World Health Organization. WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment. World Health Organization Offset Publication 第48號; Geneva (Switzerland), 1979)。量測客觀反應率之統計方法為相關技藝中熟知的且包括例如克洛珀-皮爾森方法(Clopper, C.; Pearson, E. S. (1934). 「The use of confidence or fiducial limits illustrated in the case of the binomial」. Biometrika. 26 (4): 404-413. 數位物件識別碼：10.1093/biomet/26.4.404)。

在一些實施例中，與未接受曲拉西利之彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC提供了改善的客觀反應持續時間(DOR)。DOR一般定義為CR或PR之第一客觀反應與客觀記載進展性疾病或死亡(無論哪一者先出現)之首次日期之間的時間。評定改善的DOR之方法為相關技藝中熟知的且包括例如RECIST v1.1 (Eisenhauer等人 New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (版本1.1). Eur J Cancer. 2009; 45: 228-247)。

在一些實施例中，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC提供了對抗腫瘤之T細胞免疫活化。在一些實施例中，T細胞免疫活化造成T細胞受體(TCR)調節。在一些實施例中，T細胞活化造成干擾素γ (IFNγ)表現增加。在一些實施例中，T細胞活化造成活化誘導之CD137表現增加。在一些實施例中，T細胞活化造成TCR多樣性增加。在一些實施例中，T細胞活化造成基線辛普森純系性評分降低。

毒性減小在一些實施例中，與接受無曲拉西利之化學療法方案的彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC產生改善的造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)以及免疫效應細胞(諸如淋巴球，包括T淋巴球)之骨髓保存以及增強的患者中之抗腫瘤功效。藉由血液學評定(全血球計數(CBC)、紅血球計數(RBC)、血小板計數、白血球計數(WBC)及絕對嗜中性白血球計數(ANC))之增加、嚴重不良事件(AE)之減少、支援性護理干預(包括輸血及G-CSF投與)之減少、劑量調節之減少及改善的患者記錄結果(PRO)量測造血幹細胞及前驅細胞(HSPC)以及免疫效應細胞(諸如淋巴球，包括T淋巴球)之骨髓保存的改善。

在一些實施例中，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以降低化學治療誘導之骨髓抑制(CIM)之發生率。在接受化學治療劑(諸如吉西他濱及卡鉑，或者多西他賽)時產生骨髓抑制之患者更有可能經歷感染、敗血症、出血及疲乏，通常使得需要住院治療、造血生長因子支援、輸血(紅血球[RBC]及/或血小板)且甚至死亡(參見例如，Gustinetti等人, Bloodstream infections in neutropenic cancer patients: A practical update. Virulence. 2016; 7(3): 280-97; Li等人, Relationship between severity and duration of chemotherapy-induced neutropenia and risk of infection among patients with nonmyeloid malignancies. Support Care Cancer 2016; 24(10): 4377-83; Caggiano等人, Incidence, cost, and mortality of neutropenia hospitalization associated with chemotherapy. Cancer. 2005; 103(9): 1916-24)。此外，CIM通常使得劑量減少及延遲，此限制治療劑量強度且可損害化學療法之抗腫瘤功效益處。已檢查研發且實施臨床演算法以指導在治療期間患有嗜中性白血球減少症及/或血小板減少症之患者中的化學治療劑量減少及治療延遲的嘗試(參見例如，Clinical Trial of a Novel Dose Adjustment Algorithm for Preventing Cytopenia-Related Delays During FOLFOX Chemotherapy, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04526886)。儘管如此，由於宿主免疫系統不能有效對癌症產生反應，因而化學療法誘導的對免疫系統之細胞損傷亦可限制抗腫瘤功效。長期暴露於骨髓抑制藥劑可產生累積性骨髓毒性及骨髓抑制，此可限制以護理標準劑量及排程遞送後續治療線之能力。

在一些實施例中，與接受無曲拉西利之化學療法方案的彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC引起患者中之嗜中性球系之骨髓保存。量測嗜中性球系之骨髓保存的終點包括例如在第1週期之後的嚴重嗜中性球減少症之持續時間的減少及嚴重嗜中性球減少症之發生率的減小。嗜中性球減少症一般定義為在身體不具有足夠嗜中性球時產生之病狀，該嗜中性球為對抗感染之重要白血球。嗜中性球計數愈低，人愈容易感染疾病。嗜中性球減少症一般定量為小於1500個/微升(1500個/µL)之絕對嗜中性球計數(ANC)。嚴重嗜中性球減少症一般定量為小於500個/微升(500個/µL)之絕對嗜中性球計數(ANC)。計算絕對嗜中性球計數(ANC)之方法為相關技藝中熟知的且包括將WBC計數乘以差異性WBC計數中嗜中性球之百分比。嗜中性球之百分比由分段(完全成熟)嗜中性球+譜帶(幾乎成熟的嗜中性球)組成。

在一些實施例中，與接受無曲拉西利之化學療法方案的彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以減少患者中之嚴重(4級)嗜中性球減少症(DSN)之持續時間。SN之持續時間(DSN)一般定義為自第一ANC值＜0.5 × 10 ⁹/L之日期至第一ANC值≥0.5 × 10 ⁹/L之日期的天數，其中在彼週期之剩餘時間內未觀測到＜0.5 × 10 ⁹/L之額外ANC值。嚴重嗜中性球減少症一般定量為小於500個/微升(500個/µL)之絕對嗜中性球計數(ANC)。計算絕對嗜中性球計數(ANC)之方法為相關技藝中熟知的且包括將WBC計數乘以差異性WBC計數中嗜中性球之百分比。嗜中性球之百分比由分段(完全成熟)嗜中性球+譜帶(幾乎成熟的嗜中性球)組成。

在一些實施例中，與接受無曲拉西利之化學療法方案的彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以減少患者中之化學療法誘導之疲乏(CIF)。在一些實施例中，CIF之減少為首次確認之疲乏退化的時間(TTCD疲乏)的減少，如藉由癌症治療功能評定-疲乏(FACIT-F)所量測。FACIT-F為量測疲乏嚴重程度及疲乏對起作用之影響的13項分量表且描述於Yellen等人, Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. J Pain Symptom Manage. 1997; 13: 63-74中。

在一些實施例中，與接受無曲拉西利之化學療法方案的彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以減少患者中之嚴重嗜中性球減少症事件、減少顆粒球群落刺激因子(G-CSF)治療或減少發熱性嗜中性球減少症(FN)不良事件(AE)。將根據治療指南利用G-CSF治療，該等治療指南概述於Aapro等人 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011; 47:8-32中。

在一些實施例中，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以減少3級或4級降低之紅血球蛋白實驗室值、紅血球(RBC)輸注或紅血球生成刺激劑(ESA)投與。

在一些實施例中，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以減少3級或4級降低之血小板計數實驗室值及/或血小板輸血數目。如(Kaufman, 2015; Schiffer, 2017)中所描述，一般以≤ 10,000個/μL之臨限值輸注血小板。在血小板計數＜ 50,000個/μL (對於中樞神經系統或眼部出血為100,000個/μL)之任何出血患者中一般亦輸注血小板。

在一些實施例中，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以減小3級或4級血液學實驗室值。在一些實施例中，在本文中所描述之化學療法方案中使用曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以降低本文中所描述之化學療法方案之全因劑量減少或週期延遲及相對劑量強度。

在一些實施例中，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以減少：i)住院治療，包括但不限於由於所有病因、發熱性嗜中性球減少症/嗜中性球減少症、貧血/RBC輸血、血小板減少症/出血及感染所引起之住院治療；或ii)抗生素使用，包括但不限於靜脈內(IV)、經口以及經口及IV投與之抗生素。

在一些實施例中，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以改善以下中之一或多者：癌症治療功能評定-一般(FACT-G)域評分(生理、社會/家庭、情感及功能健康)；癌症療法功能評定-貧血(FACT-An)；5級EQ-5D (EQ-5D-5L)；患者整體變化印象(PGIC)疲乏項目；或患者整體嚴重程度印象(PGIS)疲乏項目。

在一些實施例中，與接受無曲拉西利的本文中所描述之化學療法方案的彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以減少患者所經歷之嚴重腹瀉發作(3級或更高)次數。

在一些實施例中，與接受無曲拉西利的本文中所描述之化學療法方案的彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以降低患者所經歷之黏膜炎之發展、嚴重程度或發作。

在一些實施例中，與接受無曲拉西利的本文中所描述之化學療法方案的彼等患者相比，在本文中所描述之化學療法方案中包括曲拉西利以用於治療進行性或轉移性TNBC可以降低患者所經歷之口腔炎之發展、嚴重程度或發作。

醫藥組合物本文中所描述之方案之所選化合物或其醫藥學上可接受之鹽可作為純化學品投與，但更通常作為醫藥組合物投與，該醫藥組合物包括在醫藥學上可接受之載劑中對需要此治療之患者(通常為人類)的有效量。醫藥組合物可含有化合物或其鹽作為唯一活性劑，或在一替代實施例中，可含有用於待治療之疾病的化合物或其鹽及至少一種額外活性劑。

醫藥組合物可藉由任何所需投與模式以治療有效量投與，但通常以靜脈注射或輸注形式投與。在替代實施例中，化合物或醫藥學上可接受之鹽以有效量與用於經口遞送之醫藥學上可接受之載劑一起遞送。作為更一般非限制性實例，醫藥組合物為適用於經口(包括經頰及舌下)、經直腸、經鼻、局部、經皮、經肺、經陰道或非經腸(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下及靜脈內)、注射、吸入或噴霧、主動脈內、顱內、真皮下、腹膜內、皮下，或藉由含有習知醫藥學上可接受之載劑的其他投與手段的醫藥組合物。

適合的劑量範圍視眾多因素而定，諸如待治療之疾病之嚴重強度、患者之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力、投與途徑及形式以及所涉及開業醫師之偏好及經歷。治療此類疾病之一般熟習相關技藝者將能夠在不經過度實驗且依賴於個人知識及本申請案之揭示內容的情況下針對給定疾病確定本發明之組合物之治療有效量。

在某些實施例中，醫藥組合物係呈含有約0.01 mg至約1000 mg、約0.1 mg至約750 mg、約1 mg至約500 mg或約5、10、15或20 mg至約250 mg之活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑型。劑型之實例為以至少0.01、0.05、0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750 mg之活性化合物或其鹽遞送的彼等劑型。當在本文中使用重量時，其可指單獨化合物或化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。

可基於患者之體重、身材或年齡投與有效量之所揭示化合物或其鹽。舉例而言，在至少一劑中，治療量可例如在約0.01 mg/kg至約250 mg/kg體重或約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。可對患者投與減少及/或減輕及/或治癒所討論病症所需之儘可能多的劑量。在需要時，可用適於活性成分之持續或控制釋放投與的腸溶衣來製備調配物。

在某些實施例中，劑量範圍介於約0.01至100 mg/kg患者體重，例如約0.01 mg/kg、約0.05 mg/kg、約0.1 mg/kg、約0.5 mg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2 mg/kg、約2.5 mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg或約100 mg/kg。

藥物製劑較佳地呈單位劑型。在此形式中，將製劑細分為含有適當量之活性組分的單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該封裝含有離散數量之製劑，諸如小瓶或安瓿中之封裝錠劑、膠囊及散劑。另外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈封裝形式的此等單位劑型中之任一者。

在某些實施例中，化合物係以醫藥學上可接受之鹽形式投與。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括：乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺及乙胺。

視預期投與模式而定，醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型之形式，諸如(例如)錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、散劑、液體、糖漿、懸浮液、乳膏、軟膏、乳劑、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑、發泡體或油劑、注射或輸注溶液、經皮貼片、皮下貼片、吸入調配物、醫療裝置中之栓劑、口頰錠或舌下調配物、非經腸調配物或眼用溶液或其類似者，較佳呈適用於單次投與精確劑量之單位劑型。

將一些劑型(諸如錠劑及膠囊)細分為含有適當量之活性組分(例如，實現所需目的之有效量)的經適當大小設定之單位劑量。組合物將包括有效量之所選藥物以及醫藥學上可接受之載劑，且另外可包括其他醫藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑及其類似者。

載劑包括賦形劑及稀釋劑且應具有足夠高的純度及足夠低的毒性，以使其適用於投與至所治療之患者。載劑可為惰性的或其本身可具有醫藥益處。結合化合物採用的載劑之量足以為每單位劑量之化合物提供用於投與的實際數量之材料。

載劑之類別包括但不限於佐劑、黏合劑、緩衝劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、賦形劑、乳化劑、調味劑、凝膠、滑動劑、潤滑劑、防腐劑、穩定劑、界面活性劑、增溶劑、製錠劑、潤濕劑或凝固材料。

一些載劑可列入超過一種類別中，例如植物油可在一些調配物中用作潤滑劑且可在其他調配物中用作稀釋劑。

例示性醫藥學上可接受之載劑包括糖、澱粉、纖維素、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、石油膏、羊毛脂、聚乙二醇、醇、經皮增強劑及植物油。視情況選用之活性劑可包括於醫藥組合物中，此並不實質上干擾本發明化合物之活性。

一些賦形劑包括但不限於液體，諸如水、生理鹽水、甘油、聚乙二醇、玻尿酸、乙醇及其類似者。可視需要根據治療之目標例如以固體、液體、噴霧乾燥材料、微粒、奈米粒子、控制釋放系統等之形式提供化合物。用於非液體調配物之適合賦形劑亦為熟習相關技藝者已知的。醫藥學上可接受之賦形劑及鹽之透徹論述可在Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)中獲得。

另外，諸如潤濕劑或乳化劑、生物緩衝物質、界面活性劑及其類似者之輔助物質可存在於此類媒劑中。生物緩衝液可為藥理學上可接受的且提供具有所需pH (亦即生理學上可接受範圍內之pH)之調配物的任何溶液。緩衝溶液之實例包括生理鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、Tris緩衝生理鹽水、漢克氏緩衝生理鹽水(Hank's buffered saline)及其類似者。

對於固體組合物，習知無毒性固體載劑包括例如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及其類似者。液體醫藥學上可投與之組合物可例如藉由將如本文中所描述之活性化合物及視情況選用之醫藥佐劑溶解、分散及其類似操作於諸如(例如)水、生理鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似者之賦形劑中以藉此形成溶液或懸浮液來製備。視需要，待投與之醫藥組合物亦可含有少量的無毒性輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及其類似者，例如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯及其類似者。製備此類劑型之實際方法對熟習相關技藝者為已知的或將為顯而易見的；例如，參見上文提及之Remington's Pharmaceutical Sciences。

在又另一實施例中，提供包括聚合物之滲透增強劑賦形劑之用途，該等聚合物諸如：聚陽離子(聚葡萄胺糖及其四級銨衍生物、聚-L-精胺酸、胺化明膠)；聚陰離子(N-羧甲基聚葡萄胺糖、聚丙烯酸)；及硫醇化聚合物(羧甲基纖維素-半胱胺酸、聚卡波非-半胱胺酸(polycarbophil-cysteine)、聚葡萄胺糖-硫代丁基脒、聚葡萄胺糖-硫代乙醇酸、聚葡萄胺糖-麩胱甘肽結合物)。

在某些實施例中，賦形劑係選自丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮、預糊化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠(shellac)、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。

含有活性劑之醫藥組合物可經調配以用於經口投與。對於經口投與，組合物將採用錠劑、膠囊、軟凝膠膠囊之形式或可為水溶液或非水溶液、懸浮液或糖漿。錠劑及膠囊為典型的經口投與形式。用於經口使用之錠劑及膠囊可包括一或多種常用載劑，諸如乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。通常，本發明之組合物可與經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該載劑諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似者。此外，當需要或必要時，亦可將適合的黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合的黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或褐藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及其類似者。此等劑型中使用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似者。崩解劑非限制性地包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似者。

當使用液體懸浮液時，活性劑可與任何經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及其類似者)組合且可與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加調味劑、著色劑及/或甜味劑。用於併入本文中之經口調配物中的其他視情況選用之組分包括但不限於防腐劑、懸浮劑、增稠劑及其類似者。

非經腸調配物可以習知形式(以液體溶液或懸浮液形式)、適用於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式或以乳液形式製備。通常，根據相關技藝中已知之技術使用適合的載劑、分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配無菌可注射懸浮液。無菌可注射調配物亦可為於可接受地無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可採用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌、固定油劑、脂肪酯或多元醇習知地用作溶劑或懸浮培養基。另外，非經腸投與可涉及使用緩慢釋放或持續釋放系統，使得維持恆定劑量水準。

非經腸投與包括關節內、靜脈內、肌內、皮內、腹膜內及皮下途徑，且包括可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及使調配物與既定接受者之血液等張之溶質的水性及非水性等張無菌注射溶液，以及可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑之水性及非水性無菌懸浮液。經由某些非經腸途徑進行之投與可涉及經由藉由無菌針筒或諸如連續輸注系統之一些其他機械裝置推進的針頭或導管而將本發明之調配物引入患者之身體中。由本發明提供之調配物可使用針筒、注射器、泵或相關技藝中所認可的用於非經腸投與之任何其他裝置來投與。

藉助於以下非限制性實例進一步描述所主張發明。鑒於上述揭示內容且在實驗例證之後，包括藉助於說明而非限制且參考附圖，本發明之其他態樣及實施例對於一般熟習相關技藝者將顯而易見。

實例

實例 1. 曲拉西利 + 吉西他濱 / 卡鉑相比於安慰劑 + 吉西他濱 / 卡鉑對 T 細胞活化 量測之評估。純系性量測受體序列(重排)在一組T細胞當中分佈之均勻程度。此可定量免疫組庫在一組特定抗原上之集中程度。多樣性度量(如純系性)可提供對疾病或干預機制在各種應用中如何影響免疫系統之深刻理解。此類度量亦有可能作為諸如腫瘤學之研究環境中的預測或預後生物標記物。多樣性度量為描述樣本組庫之特徵形狀的單個數字。當應用於免疫組庫時，多樣性度量為後天免疫系統之狀態的有力整體指示物。其可顯示對特定威脅之免疫反應或表示系統是否足夠健康以對多種病原體起反應。

辛普森純系性量測值範圍介於0至1，其中接近0之值表示完全平均的樣本且接近1之值表示單株樣本。

在2期臨床試驗(Clinicaltrials.gov標識符：NCT02978716-在實例3中進一步描述)中在患有轉移性/進行性乳癌的接受曲拉西利以及吉西他濱及卡鉑之人類患者中量測辛普森純系性。為評定向GC化學治療方案添加曲拉西利對淋巴球子集之組成及純系擴增的影響，T細胞受體(TCR) ß CDR3區經擴增且由自第1週期(基線)、第3週期及第5週期之第1天收集之全血樣本分離的周邊血液單核細胞中之純化基因體DNA定序。

如圖2中所展示，當與僅GC相比時，辛普森純系性隨時間推移在除GC以外亦接受曲拉西利之患者中顯著減小(P _interaction=0.012)。此外，如圖3中所展示，當患者在基線處經分層高於或低於中值辛普森純系性時，接受曲拉西利之患者當中存在總存活期(OS)之統計學上顯著的改善(P=0.02)。除辛普森純系性之減小以外，與僅接受GC之反應者相比，在第2組及第3組中接受曲拉西利之反應者具有更多最新偵測之擴增純系(P=0.09)，其中在曲拉西利組中在反應者與無反應者之間無差異(P=0.79)，此展示於圖4中。儘管在統計學上不顯著，但當患者經分層高於或低於最新偵測之擴增純系之中值分數時，總存活期在接受曲拉西利的具有更高最新偵測之擴增純系分數的患者當中得到改善，此展示於圖5中。

此外，藉由經由向GC化療治療方案添加曲拉西利展示辛普森純系性之減小產生T細胞相對於僅GC化學療法之更大異質性，此與總存活期之增加相關。

此等資料表明曲拉西利經由T細胞活化增強抗腫瘤免疫，從而引起抗腫瘤反應，且可尤其有效逆轉由患者中之免疫抑制腫瘤微環境所致的疾病進展，該等患者已經免疫檢查點抑制劑治療，且其腫瘤對免疫檢查點抑制劑產生耐藥性，或其另外具有免疫抑制腫瘤微環境。

此外，藉由使用曲拉西利而不使用ICI誘導辛普森純系性減小提供了用於難治療TNBC患者(包括接受一線治療的未經ICI治療的轉移性/進行性TNBC患者)之有利及替代免疫治療方法。

實例 2. 曲拉西利 + 吉西他濱 / 卡鉑相比於安慰劑 + 吉西他濱 / 卡鉑對 T 細胞 多樣性量測之評估。為評估曲拉西利治療對周邊多樣性之影響，將來自參與2期臨床試驗(Clinicaltrials.gov標識符：NCT02978716-在實例3中進一步描述)之患者的用於在問診期間檢查周邊辛普森純系性(描述於實例1中)的周邊樣本在計算上減少取樣至常見T細胞純系數目(n=17,890)。如圖6中所展示，如由多樣純系數目之增加所量測的多樣性在問診期間在用曲拉西利+吉西他濱/卡鉑治療之患者中增加(P _interaction=0.007)。在僅用吉西他濱/卡鉑治療之患者中，多樣性保持恆定。當按治療隊組分層時，多樣性隨時間推移在用曲拉西利+吉西他濱/卡鉑治療之患者中增加(P _imm=＞0.001)，而僅用吉西他濱/卡鉑治療之患者未增加(P _imm=0.92)。此外，如圖7中所展示，高於T細胞多樣性之中值的所有經治療患者展示比低於中值之經治療患者更佳的總存活期之趨勢(P=0.22)。當按治療隊組分層時，經分層高於或低於中值多樣性之患者，總存活期在接受曲拉西利的高於中值多樣性之患者當中得到改善(P=0.15)，此展示於圖8中。

實例 3 ： 在患有轉移性三陰性乳癌 之 患者中在吉西他濱加卡鉑 (GCb) 之前投與的曲拉西利之 2 期研究 (NCT02978716) 。執行在患有轉移性三陰性乳癌之患者中在吉西他濱加卡鉑(GCb)之前投與的曲拉西利(靜脈內週期素依賴性激酶4/6抑制劑)之2期研究(NCT02978716)。自研究排除接受用ICI (諸如PD-1或PD-L1抑制劑)預先治療之患者。患者經隨機分組(1:1:1)至第1組(GCb [第1天、第8天]；n = 34)、第2組(在GCb之前的曲拉西利[第1天、第8天]；n = 33)或第3組(曲拉西利[第1天、第8天]及在GCb之前的曲拉西利[第2天、第9天]；n = 35)。根據CDK4/6依賴性、PD-L1表現量及基於RNA之免疫標籤使用比例風險回歸來執行抗腫瘤功效之亞群分析。T細胞受體(TCR) β CDR3區經擴增且定序以鑑別、定量且比較基線處及治療時之各獨特TCR β CDR3之豐度(描述於上述實例1及實例2中)。

患者經隨機分組(1:1:1)至在21天週期中給出的三個治療組中之一者：第1組在第1天及第8天僅接受GCb；第2組在第1天及第8天在GCb之前接受曲拉西利；且第3組在第1天及第8天僅接受曲拉西利，且在第2天及第9天在GCb之前接受曲拉西利。吉西他濱係以1000 mg/m ²投與且卡鉑係以AUC 2投與(皆IV投與)。IV曲拉西利240 mg/m ²係在GCb之前4小時內投與。繼續治療直至疾病進展、不可接受之毒性、同意書撤回或研究者中止。

在來自各患者之存檔腫瘤組織樣本中使用Ventana SP142 PD-L1分析(Ventana Medical Systems, Inc., Tuscon, AZ, USA；ref. (25))評定PD-L1表現。與用於評估TNBC中之PD-L1的標準方法一致，若＜1%或≥1%之總腫瘤面積含有經PD-L1標記之免疫細胞，則將表現分別評分為陰性或陽性。

在2020年7月17日最終資料庫鎖定後分析OS；其他終點(ORR、PFS)係基於2020年5月15日之資料截止。在意向治療群體中評定PFS及OS，且在反應可評估患者(接受至少一劑研究藥物、在基線處患有可量測疾病，且具有至少一次基線後腫瘤評定、在第一次基線後掃描之前經研究者測定之臨床進展或在第一基線後掃描之前由疾病進展所致之死亡的意向治療群體中之患者)中評定ORR。

卡普蘭-邁耶法用於估計中值PFS及OS。使用經分層對數秩測試來評估PFS及OS之治療組差異，其中使用Cox比例風險模型來產生風險比及其95%置信區間(GCb之前的曲拉西利相比於僅GCb)，該Cox比例風險模型包括先前治療線數(0相比於1或2)及肝臟受累(是相比於否)作為分層因素。分層因素不包括於用於亞群分析之模型中之任一者中。使用比例風險回歸來評定PD-L1表現與抗腫瘤功效之相關性，其中資料僅限於相關層中之彼等患者。基於PD-L1狀態的研究之初始結果提供於表1中。表1：根據PD-L1狀態之ORR；PFS；及OS

	PD-L1 陽性	PD-L1 陰性
第 1 組	第 2 組	第 3 組	第 2 組及第 3 組	第 1 組	第 2 組	第 3 組	第 2 組及第 3 組
所分析患者，n	17	16	16	32	10	10	16	26
ORR ， n (%)	4 (23.5)	8 (50.0)	7 (43.8)	15 (46.9)	3 (30.0)	4 (40.0)	4 (25.0)	8 (30.8)
中值 PFS ，月數 (95% CI)	5.4 (3.3-NR)	7.9 (6.1-NR)	10.9 (6.2-NR)	9.7 (6.2-15.5)	9.2 (8.3-NR)	11.9 (8.8-NR)	9.0 (6.4-NR)	9.4 (6.5-14.6)
P值	-	0.492	0.075	0.149	-	0.376	0.488	0.943
HR (95% CI)	-	0.74 (0.3-1.7)	0.41 (0.2-1.1)	0.57 (0.3-1.2)	-	0.60 (0.2-1.9)	1.47 (0.5-4.3)	0.97 (0.4-2.5)
中值 OS ，月數 (95% CI)	10.5 (6.3-18.8)	20.1 (10.2-NR)	32.7 (15.3-NR)	32.7 (17.7-NR)	13.9 (12.6-NR)	NR (9.4-NR)	17.8 (12.9-NR)	17.8 (13.1-NR)
P值	-	0.037	0.01	0.004	-	0.077	0.198	0.093
HR (95% CI)	-	0.38 (0.2-1.0)	0.30 (0.1-0.8)	0.34 (0.2-0.7)	-	0.35 (0.1-1.2)	0.55 (0.2-1.4)	0.48 (0.2-1.2)

HR及P值用於第2組與第1組之間、第3組與第1組之間以及組合之第2組及第3組與第1組之間的比較。HR，風險比；NR，未達到；ORR，客觀反應率；OS，總存活期；PD-L1，計劃性死亡配位體-1；PFS，無進展存活期。

使用比例風險回歸來評定化學治療線表現與抗腫瘤功效之相關性，其中資料僅限於相關層中之彼等患者。基於先前治療狀態的研究之初始結果提供於圖9及圖10中。根據PD-L1狀態及治療線的結果之分析正在進行中。

實例 4. 接受進行性或轉移性三陰性乳癌之一線或二線吉西他濱及卡鉑化學療法的患者中的曲拉西利或安慰劑之 3 期 隨機分組雙盲研究 (PRESERVE 2) 。

概述在兩個單獨群體中評估針對接受進行性/轉移性三陰性乳癌(TNBC)之一線或二線治療的患者在吉西他濱-卡鉑(GC)之前投與之曲拉西利相比於安慰劑之安全性及功效的3期多中心隨機分組雙盲安慰劑對照研究正在進行中(參見ClinicalTRials.gov標識符：NCT04799249: Trilaciclib, a CDK 4/6 Inhibitor, in Patients Receiving Gemcitabine and Carboplatin for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) (PRESERVE 2))。描述臨床試驗之一般示意圖提供於圖1中。

總共250名患者將在此研究中入選，其中170名在群體1中且80名在群體2中。在各群體內，符合進入標準之患者將隨機分配(1:1)以在GC治療之前接受曲拉西利或在GC治療之前接受安慰劑。研究藥物將在21天週期中在第1天及第8天靜脈內(IV)投與。

研究藥物將如下投與： ● 使用卡爾弗特公式(目標曲線下面積(AUC) = 2)，吉西他濱1000 mg/m ²及卡鉑在各週期之第1天及第8天IV投與。 ● 曲拉西利240 mg/m ²或安慰劑在GC之前在大約30分鐘內且在各週期之第1天及第8天在GC之前不超過4小時IV投與。

診斷及主要合格標準 ( 群體 1 及 2)靶向用於臨床試驗中之治療的患者包括在簽署知情同意書時≥18歲的患有可評估局部進行性、不可切除性或轉移性TNBC (藉由免疫組織化學[IHC]定義為＜1%雌激素受體[ER]及孕酮受體，藉由免疫組織化學(IHC)或原位雜交[ISH]定義為人類表皮生長因子受體2 [HER2]-陰性)且東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)體能狀態為0或1之患者。

對於群體1，排除在進行性/轉移性環境中接受先前全身性治療之患者以及自以治癒性意圖進行最後一次治療結束起6個月內具有快速進展的患者。另外，在任何環境中(包括在新輔助環境中)不准許先前PD-1/PD-L1抑制劑治療。

群體2包含患有所記載PD-L1陽性TNBC腫瘤且用PD 1/PD-L1抑制劑治療8週之最小持續時間作為進行性/轉移性環境中之最新治療的患者。

劑量、給藥方案及途徑曲拉西利係以無菌無防腐劑黃色凍乾餅狀物形式供應於單劑量小瓶(300 mg/20 mL)中。曲拉西利必須經復原且在IV輸注之前進一步稀釋。在復原後，接著必須基於患者之體表面積(BSA)將溶液稀釋至所計算劑量(240 mg/m ²)。應利用實際體重(非理想體重)進行劑量計算。

曲拉西利溶液係在化學療法之前不超過4小時以30分鐘IV輸注形式投與且始終首先投與。吉西他濱/卡鉑(GC)可緊接在曲拉西利之後，而非直至完成曲拉西利輸注時投與。投與吉西他濱及卡鉑之次序係根據機構標準。曲拉西利投與與第一劑化學療法(吉西他濱或卡鉑)投與之間的時間間隔不應大於4小時。若曲拉西利之投與中止，則GC治療亦將中止。

使用卡爾弗特公式投與卡鉑，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。在具有異常低血清肌酐之患者中，應使用0.7 mg/dL之最小值。對於超重之患者(身體質量指數[BMI] ≥ 25 kg/m ²之彼等患者)，應使用「經調整」而非實際體重。對於BMI ＜ 25 kg/m ²之患者，應使用實際體重。自基線具有≥ 10%體重變化或經歷CTCAE ≥ 2級腎臟毒性(血清肌酐＞ 1.5 ULN)之患者將需要重新計算用於後續週期之卡鉑劑量(此將不被視為劑量減小)。在需要卡鉑劑量修改之患者中，若在劑量修改時之肌酐低於所使用之基線肌酐，則應使用先前(更高)肌酐值。若在劑量修改時之肌酐高於基線肌酐值，則應使用當前(更高)值。此係為了確保患者接受既定的劑量減小。基於目標曲線下面積(AUC)之最大卡鉑劑量將以300 mg封端。在血液學毒性之後卡鉑之劑量減小係如下：起始劑量：AUC = 2；第一次劑量減小：原始劑量之20%；及第二次劑量減小：原始劑量之40%。

吉西他濱係根據機構標準以1000 mg/m ²投與。在血液學或非血液學毒性之後吉西他濱之劑量減小係如下：起始劑量：1000 mg/m ²；第一次劑量減小：800 mg/m ²；及第二次劑量減小：600 mg/m ²。

第 2 週期 及各後續 週期 開始之標準在兩個組中，研究藥物投與將持續直至根據RECIST v1.1之進展性疾病或如由研究者在臨床上測定之臨床進展、不可接受之毒性、同意書撤回、研究者決策或試驗結束為止。所有組中之化學療法之給藥之間不應超過4週。在研究者及醫學監測者批准之情況下，可基於逐個情況准許大於4週之給藥延遲。

各週期之第 1 天的標準患者必須符合所有以下標準以接受各週期中之研究藥物之第1天劑量：ANC ≥ 1 × 10 ⁹/L；血小板計數≥ 100 × 10 ⁹/L；非血液學毒性(除禿髮症之外)必須≤ 2級或已恢復至基線。

各週期之第 8 天的標準為接受各週期之第8天劑量，患者必須符合所有以下標準：ANC ≥ 1 × 10 ⁹/L，且血小板計數≥ 100× 10 ⁹/L。

若患者不符合先前標準，但符合以下標準：ANC ≥ 0.75 × 10 ⁹/L至＜ 1 × 10 ⁹/L或血小板計數≥ 75 × 10 ⁹/L至＜ 100 × 10 ⁹/L，則患者仍可接受第8天劑量，但吉西他濱及卡鉑之劑量應如上文所描述進行調整。不准許曲拉西利之劑量減小。曲拉西利/安慰劑應僅在投與化學療法當天投與。

若患者不符合先前標準，但符合以下標準：ANC ＜ 0.75 × 10 ⁹/L或血小板計數＜ 75 × 10 ⁹/L，則將跳過所有研究藥物(GC及曲拉西利/安慰劑)且應根據表XX來調整吉西他濱及卡鉑之劑量。患者將在下一計劃問診時(大約7天後)返回，該下一計劃問診將為恢復給藥之下一週期之第1天。應注意，上文概述之第1天開始之標準現將適用於恢復給藥。不准許曲拉西利之劑量減小。曲拉西利/安慰劑應僅在投與化學療法當天投與。

已參考本發明之實施例描述本說明書。然而，一般熟習相關技藝者瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍中所闡述的本發明之範疇的情況下進行各種修改及變化。因此，本說明書應被視為說明性而非限制性意義，且所有此類修改意欲包括於本發明之範疇內。

圖1為評定在接受用於進行性/轉移性三陰性乳癌之一線吉西他濱及卡鉑(GC)的患者(群體1)及在進行性/轉移性三陰性乳癌中在用PD-1/PD-L1抑制劑治療之後接受GC作為二線治療的患者(群體2)中，與安慰劑相比，曲拉西利對總存活期(OS)之影響之人類臨床試驗的示意圖。治療階段由21天週期組成：曲拉西利將在GC輸注之前IV投與。曲拉西利將在GC投與之前以240 mg/m ²經由IV投與。吉西他濱將以1000 mg/m ²經由IV投與。卡鉑將以AUC=2 IV投與。研究將包括3個研究階段：篩選階段、治療階段及存活跟蹤階段。治療階段在第一劑量當天以研究治療開始，且在安全性跟蹤問診時完成。第一存活跟蹤評定應在安全性跟蹤問診之後3個月時進行。GC=吉西他濱及卡鉑，DC=中止，PD=進展性疾病，PI=主要研究者，WD=退出。圖2為展示曲拉西利+吉西他濱/卡鉑(GCb)與安慰劑+ GCb之中值治療作用(25%及75%四分位數)對辛普森純系性評分的條形圖。x軸表示量測之時序。C1D1=第1週期，第1天；C3D1=第3週期，第1天；C5D1=第5週期，第1天。y軸表示範圍介於0至0.25之辛普森純系性評分。與單獨的GCb相比，在GCb之前接受曲拉西利之患者中存在辛普森純系性的顯著降低(P相互作用=0.012)。圖3為基於高於或低於中值辛普森純系性評分之分層的三陰性乳癌人類患者之總存活期的卡普蘭-邁耶曲線(Kaplan-Meier plot)。x軸描繪隨機分組後之月數及處於風險下之患者的數目。y軸描繪存活機率。對於存活機率之卡普蘭-邁耶估計，藉由高(等於或高於中值，實線)及低(低於中值，虛線)對患者進行分層。當患者經分層高於或低於中值辛普森純系性時，在具有降低的周邊純系性之患者當中存在總存活期改善之趨勢，在接受曲拉西利之患者當中具有統計學上顯著的改善(P=0.02)。圖4為展示曲拉西利+吉西他濱/卡鉑(GCb)與安慰劑+ GCb之中值治療作用(25%及75%四分位數)對最新偵測之擴增純系之分數的條形圖。x軸表示對治療之反應(是或否)，且y軸表示最新偵測之擴增純系之分數的中位值(25%及75%四分位數)。與接受單獨的GCb之反應者相比，在第2組及第3組中接受曲拉西利之反應者具有更多最新偵測之擴增純系(P=0.09)，其中在曲拉西利組中之反應者與無反應者之間無差異(P=0.79)。圖5為基於高於或低於最新偵測之擴增純系之中值分數的分層之三陰性乳癌人類患者之總存活期的卡普蘭-邁耶曲線。x軸描繪隨機分組後之月數及處於風險下之患者的數目。y軸描繪存活機率。對於存活機率之卡普蘭-邁耶估計，藉由高(等於或高於中值，實線)及低(低於中值，虛線)對患者進行分層。儘管在統計學上不顯著，但當患者經分層高於或低於最新偵測之擴增純系之中值分數時，OS在接受曲拉西利的具有更高最新偵測之擴增純系分數的患者當中得到改善。圖6為展示曲拉西利+吉西他濱/卡鉑(GCb)與安慰劑+ GCb之中值治療作用(25%及75%四分位數)對T細胞多樣性的條形圖。x軸表示量測之時序。C1D1=第1週期，第1天；C3D1=第3週期，第1天；C5D1=第5週期，第1天。y軸表示T細胞純系之數目(T細胞純系性)。與單獨的GCb相比，在GCb之前接受曲拉西利之患者中存在T細胞多樣性之顯著增加(P相互作用=0.007)。圖7為基於如藉由T細胞純系之數目(T細胞純系性)所量測的高於或低於周邊多樣性之中值分數的分層之三陰性乳癌人類患者之總存活期的卡普蘭-邁耶曲線。x軸描繪隨機分組後之月數及處於風險下之患者的數目。y軸描繪存活機率。對於存活機率之卡普蘭-邁耶估計，藉由高(等於或高於中值)及低(低於中值)對患者進行分層。圖8為基於如藉由不同治療組中之T細胞純系之數目(T細胞純系性)所量測的高於或低於周邊多樣性之中值分數的分層之三陰性乳癌人類患者之總存活期的卡普蘭-邁耶曲線。x軸描繪隨機分組後之月數及處於風險下之患者的數目。對於存活機率之卡普蘭-邁耶估計，藉由高(等於或高於中值，實線)及低(低於中值，虛線)對患者進行分層。圖9為如2期臨床試驗中所評定之用於復發性/轉移性TNBC的先前治療線之ORR、PFS及OS的表。a.基於截止日期為2019年5月17日之資料的PFS及ORR；基於在2020年7月17日鎖存之最終資料庫更新OS結果及存活跟蹤之持續時間。b 使用分層精確CMH方法，利用肝臟受累項進行線分析來計算雙側p值；對於0-2組，控制超過一個因素：先前治療線。c 使用分層對數秩測試，利用肝臟受累項進行線分析來計算雙側p值；對於0-2組，控制超過一個因素：先前治療線。d 根據Cox比例風險模型，利用肝臟受累之分層因素進行線分析來計算風險比(HR)；對於0-2組，控制超過一個因素：先前治療線。e 自第一劑量至死亡日期或最後一次聯絡日期計算存活跟蹤之持續時間。¶ 使用精確克洛珀-皮爾森方法(Clopper-Pearson method)計算ORR之95% CI。CI =置信區間；HR =風險比；ITT =治療意向分析集合；LOT =治療線；NA =不適用；ORR =客觀反應率；OS =總存活期；PFS =無進展存活期。圖10為先前治療線(彙集的曲拉西利+ G/C + SOC)之ORR、PFS及OS的表。a.基於截止日期為2019年5月17日之資料的PFS及ORR，利用在2020年7月17日鎖存之最終資料庫更新OS。b.使用分層精確CMH方法計算雙側p值以考慮肝臟受累[是或否]作為分層因素。c.使用分層對數秩測試計算雙側p值以考慮肝臟受累[是或否]作為分層因素。d.根據Cox比例風險模型計算2個治療組(曲拉西利與僅GC)之間的風險比(HR)，其中包括治療及分層因素(肝臟受累[是或否])作為固定效應。e.自第一劑量至死亡日期或研究結束日期計算存活跟蹤之持續時間。¶ 使用精確克洛珀-皮爾森方法計算ORR之95% CI。‡ 包括先前治療線之數目[0與1至2]及肝臟受累的分層因素以用於HR估計及產生雙側p值。CI =置信區間；HR =風險比；ITT =治療意向分析集合；LOT =治療線；NA =不適用；ORR =客觀反應率；OS =總存活期；PFS =無進展存活期。

Claims

一種CDK4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者先前曾在一線化學治療環境中投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)且已對該ICI產生治療耐藥性，從而引起疾病進展，其包括 i. 向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利(trilaciclib))，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 向該患者投與有效量之吉西他濱(gemcitabine)；及 iii. 向該患者投與有效量之卡鉑(carboplatin)；其中在開始投與該吉西他濱及/或卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利；且其中該患者之癌症為PD-L1陽性。
如請求項1之用途，其中曲拉西利係以約190與280 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項1至2之用途，其中曲拉西利係以約240 mg/m ²投與。
如請求項1至3之用途，其中吉西他濱係以約600 mg/m ²與1200 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項1至4之用途，其中吉西他濱係以約1000 mg/m ²之劑量投與。
如請求項1至5之用途，其中卡鉑係使用卡爾弗特公式(Calvert formula)投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。
如請求項1至6之用途，其中卡鉑係以300 mg之最大劑量投與。
如請求項1至7之用途，其中該用途包含一或多個21天治療週期，其中曲拉西利、卡鉑及吉西他濱係在各21天週期之第1天及第8天投與。
如請求項8之用途，其中該21天週期係投與2至12次。
如請求項1至9之用途，其中該先前投與之ICI為PD-1抑制劑。
如請求項10之用途，其中該先前投與之ICI為帕博利珠單抗(pembrolizumab)。
如請求項1至11之用途，其中該先前投與之ICI為PD-L1抑制劑。
如請求項12之用途，其中該先前投與之ICI為阿特珠單抗(atezolizumab)。
如請求項1至13之用途，其中該患者先前未曾接受過吉西他濱及卡鉑。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者先前曾在一線化學治療環境中投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)且已對該ICI產生治療耐藥性，從而引起疾病進展，該治療包含一或多個21天週期，其中各週期包含： i. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及/或卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利，且其中該患者之癌症為PD-L1陽性。
如請求項15之用途，其中曲拉西利係以約190與280 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項15至16之用途，其中曲拉西利係以約240 mg/m ²投與。
如請求項15至17之用途，其中吉西他濱係以約600 mg/m ²與1200 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項15至18之用途，其中吉西他濱係以約1000 mg/m ²之劑量投與。
如請求項15至19之用途，其中卡鉑係使用卡爾弗特公式投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。
如請求項15至20之用途，其中卡鉑係以300 mg之最大劑量投與。
如請求項21之用途，其中該21天週期係投與至多12次。
如請求項15至22之用途，其中該先前投與之ICI為PD-1抑制劑。
如請求項23之用途，其中該先前投與之ICI為帕博利珠單抗。
如請求項15至24之用途，其中該先前投與之ICI為PD-L1抑制劑。
如請求項25之用途，其中該先前投與之ICI為阿特珠單抗。
如請求項15至26之用途，其中該患者先前未曾接受過吉西他濱及卡鉑。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者正在接受進行性/轉移性TNBC之一線治療，其中該患者先前未曾投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)，其中該治療包含： i. 向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利。
如請求項28之用途，其中曲拉西利係以約190與280 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項28至29之用途，其中曲拉西利係以約240 mg/m ²投與。
如請求項28至30之用途，其中吉西他濱係以約600 mg/m ²與1200 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項28至31之用途，其中吉西他濱係以約1000 mg/m ²之劑量投與。
如請求項28至32之用途，其中卡鉑係使用卡爾弗特公式投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。
如請求項28至33之用途，其中卡鉑係以300 mg之最大劑量投與。
如請求項28至34之用途，其中該用途包含一或多個21天治療週期，其中曲拉西利、卡鉑及吉西他濱係在各21天週期之第1天及第8天投與。
如請求項35之用途，其中該21天週期係投與至多12次。
如請求項28至36之用途，其中該患者之TNBC為PD-L1狀態陰性。
如請求項28至37之用途，其中該患者先前未曾接受過吉西他濱及卡鉑。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者正在接受進行性/轉移性TNBC之一線治療，其中該患者先前未曾投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)，該治療包含一或多個21天週期，其中各週期包含： i. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及/或卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利。
如請求項39之用途，其中曲拉西利係以約190與280 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項39至40之用途，其中曲拉西利係以約240 mg/m ²投與。
如請求項39至41之用途，其中吉西他濱係以約600 mg/m ²與1200 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項39至42之用途，其中吉西他濱係以約1000 mg/m ²之劑量投與。
如請求項39至43之用途，其中卡鉑係使用卡爾弗特公式投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。
如請求項39至44之用途，其中卡鉑係以300 mg之最大劑量投與。
如請求項39至45之用途，其中該21天週期係投與2至12次。
如請求項39至46之用途，其中該患者先前未曾接受過吉西他濱及卡鉑。
如請求項39至47之用途，其中該患者之TNBC為PD-L1狀態陰性。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者正在接受進行性/轉移性TNBC之一線治療，其中該患者先前未曾投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)，且其中該患者患有為PD-L1狀態陰性之TNBC，其中該治療包含： i. 向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及/或卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利。
如請求項49之用途，其中曲拉西利係以約190與280 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項49至50之用途，其中曲拉西利係以約240 mg/m ²投與。
如請求項49至51之用途，其中吉西他濱係以約600 mg/m ²與1200 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項49至52之用途，其中吉西他濱係以約1000 mg/m ²之劑量投與。
如請求項49至53之用途，其中卡鉑係使用卡爾弗特公式投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。
如請求項49至54之用途，其中卡鉑係以300 mg之最大劑量投與。
如請求項49至55之用途，其中該用途包含一或多個21天治療週期，其中曲拉西利、卡鉑及吉西他濱係在各21天週期之第1天及第8天投與。
如請求項56之用途，其中該21天週期係投與2至12次。
如請求項49至57之用途，其中該患者先前未曾接受過吉西他濱及卡鉑。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者正在接受進行性/轉移性TNBC之一線治療，其中該患者先前未曾投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)，且其中該患者患有為PD-L1狀態陰性之TNBC，該治療包含一或多個21天週期，其中各週期包含： i. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利。
如請求項60之用途，其中曲拉西利係以約190與280 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項59至60之用途，其中曲拉西利係以約240 mg/m ²投與。
如請求項59至61之用途，其中吉西他濱係以約600 mg/m ²與1200 mg/m ²之間的劑量投與。
如請求項59至62之用途，其中吉西他濱係以約1000 mg/m ²之劑量投與。
如請求項59至63之用途，其中卡鉑係使用卡爾弗特公式投與，其中目標曲線下面積(AUC) = 2。
如請求項59至64之用途，其中卡鉑係以300 mg之最大劑量投與。
如請求項59至65之用途，其中該21天週期係投與2至12次。
如請求項59至66之用途，其中該患者先前未曾接受過吉西他濱及卡鉑。
如請求項1至67之用途，其中該治療不包括投與免疫檢查點抑制劑。
如請求項1至68中任一項之用途，其中該治療可以減少及/或預防一或多種卡鉑及/或吉西他濱化學療法誘導之骨髓抑制(CIM)。
如請求項1至69中任一項之用途，其中與基於投與吉西他濱及卡鉑化學療法但沒有曲拉西利時所預測無進展存活期(PFS)相比，該治療可以改善PFS。
如請求項1至70中任一項之用途，其中與基於投與吉西他濱及卡鉑化學療法但沒有曲拉西利時所預測總存活期(OS)相比，該治療可以改善OS。
如請求項1至71中任一項之用途，其中該患者具有至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分。
如請求項1至72中任一項之用途，其中該患者具有小於約0.08之辛普森純系性評分(Simpson clonality score)。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者先前曾在一線化學治療環境中投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)且已對該ICI產生治療耐藥性，從而引起疾病進展，其中該治療包含： i. 向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利；其中該患者患有具有以下特徵中之至少一者的TNBC： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)損失，其定義為： i)同種接合缺失； ii)框移突變；或 iii)提早終止突變(stop-gained mutation)；且其中該患者具有i)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分，ii)小於約0.08之辛普森純系性評分，或iii)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分及小於約0.08之辛普森純系性評分。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者先前曾在一線化學治療環境中投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)且已對該ICI產生治療耐藥性，從而引起疾病進展，該治療包含一或多個21天週期，其中各週期包含： i. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利；其中該患者患有具有以下特徵中之至少一者的TNBC： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)損失，其定義為： i)同種接合缺失； ii)框移突變；或 iii)提早終止突變；且其中該患者具有i)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分，ii)小於約0.08之辛普森純系性評分，或iii)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分及小於約0.08之辛普森純系性評分。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者正在接受進行性/轉移性TNBC之一線治療，其中該患者先前未曾投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)，其中該治療包含： i. 向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利；其中該患者患有具有以下特徵中之至少一者的TNBC： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)損失，其定義為： i)同種接合缺失； ii)框移突變；或 iii)提早終止突變；且其中該患者具有i)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分，ii)小於約0.08之辛普森純系性評分，或iii)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分及小於約0.08之辛普森純系性評分。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者正在接受進行性/轉移性TNBC之一線治療，其中該患者先前未曾投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)，該治療包含一或多個21天週期，其中各週期包含： i. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利；其中該患者患有具有以下特徵中之至少一者的TNBC： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)損失，其定義為： i)同種接合缺失； ii)框移突變；或 iii)提早終止突變；且其中該患者具有i)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分，ii)小於約0.08之辛普森純系性評分，或iii)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分及小於約0.08之辛普森純系性評分。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者正在接受進行性/轉移性TNBC之一線治療，其中該患者先前未曾投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)，且其中該患者患有為PD-L1狀態陰性之TNBC，其中該治療包含： i. 向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利；其中該患者患有具有以下特徵中之至少一者的TNBC： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)損失，其定義為： i)同種接合缺失； ii)框移突變；或 iii)提早終止突變；且其中該患者具有i)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分，ii)小於約0.08之辛普森純系性評分，或iii)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分及小於約0.08之辛普森純系性評分。
一種CDK 4/6抑制劑之用途，其用於製造用於治療人類患者之癌症的藥劑，其中該癌症為進行性/轉移性三陰性乳癌，其中該患者正在接受進行性/轉移性TNBC之一線治療，其中該患者先前未曾投與一或多種免疫檢查點抑制劑(ICI)，且其中該患者患有為PD-L1狀態陰性之TNBC，該治療包含一或多個21天週期，其中各週期包含： i. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之該CDK 4/6抑制劑，其中該CDK 4/6抑制劑具有以下結構：
(曲拉西利)，或其醫藥學上可接受之鹽、組合物、同位素或前驅藥； ii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之吉西他濱；及 iii. 在該21天週期之第1天及第8天向該患者投與有效量之卡鉑；其中在開始投與該吉西他濱及卡鉑之前不超過約4小時投與曲拉西利；其中該患者患有具有以下特徵中之至少一者的TNBC： a. CCNE1擴增； b. CCNE2擴增；或 c. 視網膜母細胞瘤蛋白1 (Rb1)損失，其定義為： i)同種接合缺失； ii)框移突變；或 iii)提早終止突變；且其中該患者具有i)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分，ii)小於約0.08之辛普森純系性評分，或iii)至少約12,000個T細胞純系之T細胞純系周邊多樣性評分及小於約0.08之辛普森純系性評分。
如請求項1至79中任一項之用途，其中改投與替代性含鉑藥物來代替卡鉑。
如請求項80之用途，其中代替卡鉑投與之該替代性含鉑藥物為順鉑(cisplatin)。
如請求項80之用途，其中代替卡鉑投與之該替代性含鉑藥物為奧沙利鉑(oxaliplatin)。
如請求項1至82之用途，其中投與該方案誘導對抗腫瘤之T細胞免疫活化。
如請求項1至83之用途，其中投與該方案誘導T細胞受體(TCR)調節。
如請求項1至84之用途，其中該T細胞活化造成干擾素γ (IFNγ)表現增加。
如請求項1至85之用途，其中T細胞活化造成活化誘導之CD137表現增加。
如請求項1至86之用途，其中該T細胞活化造成TCR多樣性增加。
如請求項1至87之用途，其中該T細胞活化造成基線辛普森純系性評分降低。