TW202229358A

TW202229358A - 前列腺癌嵌合抗原受體

Info

Publication number: TW202229358A
Application number: TW110148380A
Authority: TW
Inventors: 馬修德雷弗; 艾咪Ｅ吉爾伯特; 塞繆爾Ｔ海勒; 凱瑟琳Ａ哈澤爾
Original assignee: 美商凱特製藥公司
Priority date: 2020-12-24
Filing date: 2021-12-23
Publication date: 2022-08-01
Also published as: CN116745319A; AU2021410635A1; IL303984A; KR20230124656A; EP4267623A1; WO2022140159A1; CA3205830A1; US20220204930A1

Abstract

提供抗體、其片段、嵌合抗原受體(CAR)、及T細胞受體(TCR)，其包含本文所揭示之抗PMCA抗原結合域中之一或多者。所提供之包含抗PSCA結合域之synNotch受體係編碼抗體、其片段、CAR、T細胞受體(TCR)、及synNotch受體之多核苷酸。提供包含其之組成物、細胞及細胞療法。進一步提供治療方法。

Description

前列腺癌嵌合抗原受體

本揭露係關於細胞療法之領域，且更具體而言，關於目標抗原存在於前列腺癌細胞上之CAR及/或TCR。

人類癌症本質上係由正常細胞組成，此等細胞經歷了基因或表觀基因轉化成為異常癌細胞。因此，癌細胞開始表現不同於由正常細胞表現之蛋白質及其他抗原。此等異常腫瘤抗原可由人體先天性免疫系統使用以特異性靶向及殺滅癌細胞。然而，癌細胞採用各種機制以防止免疫細胞（諸如T及B淋巴球）成功靶向癌細胞。

當前療法T細胞療法依賴於富集或經修飾之人類T細胞以靶向及殺滅患者中之癌細胞。為了增加T細胞靶向及殺滅特定癌細胞之能力，已開發以工程改造T細胞以表現將T細胞引導至特定目標癌細胞之構築體。嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)及經工程改造T細胞受體(T cell receptor, TCR)，其包含能夠與特定腫瘤抗原相互作用之結合域，使T細胞靶向及殺滅表現特定腫瘤抗原之癌細胞。對於靶向及殺滅癌細胞及殺滅癌細胞之CAR及TCR有需求，特別是實體腫瘤細胞，諸如前列腺癌細胞。

揭示一種抗體或其抗原結合片段，其包含抗PSMA結合域，其中該抗PSMA結合域包含選自由SEQ ID NO: 1、25、49、及73所組成之群組之任一個重鏈可變區(heavy chain variable region, HCVR)中的三個重鏈互補決定區(heavy chain complementarity determining region, HCDR)之序列，以及選自由SEQ ID NO: 12、36、60、及84所組成之群組之輕鏈可變區(LCVR)中的三個輕鏈CDR (LCDR)之序列。

在某些實施例中，抗PSMA結合域包含：第一域，其包含三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2、及HCDR3）；及第二域，其包含三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2、及LCDR3），其中(i) HCDR1具有根據SEQ ID NO: 3至5、27至29、51至53、及75至77中任一者之序列；(ii) HCDR2具有根據SEQ ID NO: 6至8、30至32、54至56、及78至80中任一者之序列；(iii) HCDR3具有根據SEQ ID NO: 9至11、33至35、57至59、及81至83中任一者之序列；(iv) LCDR1具有根據SEQ ID NO: 14至16、38至40、62至64、及86至88中任一者之序列；(v) LCDR2具有根據SEQ ID NO: 17至19、41至43、65至67、及89至91中任一者之序列；及(vi) LCDR3具有根據SEQ ID NO: 20至22、44至46、68至70、及92至94中任一者之序列。

在某些實施例中，HCDR包含：(i)根據SEQ ID NO: 3至5中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 6至8中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 9至11中任一者之HCDR3；(ii)根據SEQ ID NO: 27至29中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 30至32中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 33至35中任一者之HCDR3；(iii)根據SEQ ID NO: 51至53中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 54至56中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 57至59中任一者之HCDR3；或(iv)根據SEQ ID NO: 75至77中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 78至80中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 81至83中任一者之HCDR3；且LCDR包含：(i)根據SEQ ID NO: 14至16中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 17至19中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 20至22中任一者之LCDR3；(ii)根據SEQ ID NO: 38至40中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 41至43中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 44至46中任一者之LCDR3；(iii)根據SEQ ID NO: 62至64中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 65至67中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 68至70中任一者之LCDR3；或(iv)根據SEQ ID NO: 86至88中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 89至91中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 92至94中任一者之LCDR3。

在某些實施例中，抗原結合系統、抗體、或其抗原結合片段包含：第一域，其包含三個重鏈互補決定區(HCDR)；及第二域，其包含三個輕鏈互補決定區(LCDR)，其中：HCDR及LCDR包含：(i)根據SEQ ID NO: 3至5中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 6至8中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 9至11中任一者之HCDR3；根據SEQ ID NO: 14至16中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 17至19中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 20至22中任一者之LCDR3；(ii)根據SEQ ID NO: 27至29中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 30至32中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 33至35中任一者之HCDR3；根據SEQ ID NO: 38至40中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 41至43中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 44至46中任一者之LCDR3；(iii)根據SEQ ID NO: 51至53中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 54至56中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 57至59中任一者之HCDR3；根據SEQ ID NO: 62至64中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 65至67中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 68至70中任一者之LCDR3；或(iv)根據SEQ ID NO: 75至77中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 78至80中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 81至83中任一者之HCDR3；根據SEQ ID NO: 86至88中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 89至91中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 92至94中任一者之LCDR3。

在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含三個HCDR之第一重鏈可變域及包含三個LCDR之輕鏈可變域，其中：(i)重鏈可變域與SEQ ID NO: 1 SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 49、及SEQ ID NO: 73至少80%相同；且(ii)輕鏈可變域與SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 60、及SEQ ID NO: 84至少80%相同。

在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含三個HCDR之第一重鏈可變域及包含三個LCDR之輕鏈可變域，其中：(i)重鏈可變域與SEQ ID NO: 1至少80%相同且輕鏈可變域與SEQ ID NO: 12至少80%相同；(ii)該重鏈可變域與SEQ ID NO: 25至少80%相同且該輕鏈可變域與SEQ ID NO: 36至少80%相同；(iii)該重鏈可變域與SEQ ID NO: 49至少80%相同且該輕鏈可變域與SEQ ID NO: 60至少80%相同；或(iv)重鏈可變域與SEQ ID NO: 73至少80%相同且輕鏈可變域與SEQ ID NO: 84至少80%相同；在某些實施例中，三個HCDR及三個LCDR由單個多肽組成。在某些實施例中，抗原結合片段包含scFv。

揭示一種編碼所揭示之抗體或其抗原結合片段之核酸。

揭示嵌合抗原受體，其包含本文所揭示之抗體或其抗原結合片段。

在實施例中，嵌合抗原受體包括抗體或其抗原結合片段，其包含與SEQ ID NO: 1至少80%相同之重鏈可變域及與SEQ ID NO: 12至少80%相同之輕鏈可變域；(ii)與SEQ ID NO: 25至少80%相同之重鏈可變域及與SEQ ID NO: 36至少80%相同之輕鏈可變域；(iii)與SEQ ID NO: 49至少80%相同之重鏈可變域及與SEQ ID NO: 60至少80%相同之輕鏈可變域；(iv)與SEQ ID NO: 73至少80%相同之重鏈可變域及與SEQ ID NO: 84至少80%相同之輕鏈可變域；或(v)或與SEQ ID NO: 97至少80%相同之重鏈可變域及與SEQ ID NO: 103至少80%相同之輕鏈可變域。

在實施例中，嵌合抗原受體包含4-1BB/CD137之跨膜域、T細胞受體之α鏈、T細胞受體之β鏈、CD3 ε、CD4、CD5、CD8 α、CD9、CD16、CD19、CD22、CD28、CD33、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、或T細胞受體之ζ鏈、或其任何組合。

揭示一種核酸，其包含本文所揭示之嵌合抗原受體。揭示重組載體，其包含本文所揭示之核酸。在實施例中，編碼抗體、其抗原結合片段、或嵌合抗原受體之核酸可操作地連接至組成型活性啟動子或條件地活化啟動子。在實施例中，條件地活化之啟動子包含至少一種轉錄活化劑結合位點。在實施例中，轉錄活化劑結合位點包含一或多種GAL4結合位點。

在實施例中，揭示之重組載體或核酸進一步包含編碼顯性陰性TGFβ受體(DN TGFβR)之核酸，其包含：來自TGF-β受體及跨膜域(TMD)之胞外域(ECD)，其中重組多肽缺乏負責在野生型TGF-β受體中存在之信號傳導及磷酸化之胺基酸殘基。在實施例中，ECD選自TGF-βRI或TGF-βRII。在實施例中，TMD選自TGF-βRI、TGF-βRII、PDGFR、CD4、CD8、CD28、CD127、CD132、CD3ζ、4-IBB、OX40、ICOS、CTLA-4、PD-1、LAG-3、2B4、IL-5、IL-7、IL-7Rα、BTLA、或前述之任何一項之突變體。在實施例中，DN TGFβR進一步包含異源胞內域(ICD)，其缺乏負責在野生型TGF-β受體中存在之信號傳導及磷酸化之胺基酸殘基。在實施例中，DN TGFβR結合TGF-β1。

揭示一種包含N端至C端之合成Notch (synNotch)受體多肽：胞外抗PSCA結合域；Notch核心域，其包含一或多個蛋白質裂解位點；及胞內域，其包含其包含DNA結合域及反式活化(transactivation)域之轉錄活化劑，其中結合胞外抗PSCA結合域至PSCA之結合在一或多個蛋白質裂解位點處誘導Notch核心域的裂解，從而釋放胞內域及轉錄調節子。

在實施例中，抗PSCA結合域包含：第一域，其包含三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2、及HCDR3）；及第二域，其包含三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2、及LCDR3），其中(i)HCDR1具有根據SEQ ID NO: 152至154中任一者之序列，(ii)HCDR2具有根據SEQ ID NO: 155至157中任一者之序列；(iii) HCDR3具有根據SEQ ID NO: 158至160中任一者之序列；(iv) LCDR1具有根據SEQ ID NO: 163至165中任一者之序列；(v) LCDR2具有根據SEQ ID NO: 166至168中任一者之序列；及(vi)LCDR3具有根據SEQ ID NO: 169至171中任一者之序列。在實施例中，synNotch受體多肽包括包含三個HCDR之第一重鏈可變域及包含三個LCDR之輕鏈可變域，其中：(i)重鏈可變域與SEQ ID NO: 150至少80%相同；且(ii)輕鏈可變域與SEQ ID NO: 161至少80%相同。

在實施例中，轉錄調節子係轉錄活化劑。在實施例中，轉錄活化劑包含GAL4、HNF1 α或HNF1 β。在實施例中，轉錄活化劑包含選自由VP64、RelA (p65)、YAP、WWTR1 (TAZ)、CREB3 (LZIP)、及MyoD所組成之群組之反式活化域。

揭示一種編碼所揭示之synNotch受體多肽之核酸。

揭示一種重組載體，其包含所揭示之synNotch受體多肽。

揭示一種所揭示之核酸或所揭示之重組載體轉化之宿主細胞。在實施例中，宿主細胞包含T細胞或NK細胞。

揭示一種醫藥組成物，其包含經所揭示之核酸或所揭示之重組載體轉化之T細胞及/或NK細胞。

揭示一種治療有其需要之患者之疾病之方法，其包含投予經所揭示之核酸或所揭示之重組載體轉化之T細胞及/或NK細胞或包含其之醫藥組成物至該患者。在實施例中，疾病係前列腺癌。

揭示一種在對象中誘導免疫反應或使對象免疫前列腺癌之方法，該方法包含向該對象投予經所揭示之核酸或所揭示之重組載體轉化之T細胞及/或NK細胞或包含其之醫藥組成物至該患者。在實施例中，T細胞及/或NK細胞對於患者係同種異體。在實施例中，T細胞及/或NK細胞對於患者係同種異體。

序列表之參考

本申請案以引用之方式合併以電腦可讀式形式提交之序列表作為檔案K-1096-WO-PCT_SL.txt，建立於2021年12月14日且含有301,341位元組。用語

為了更容易理解本揭露，下文首先定義某些用語。在整個說明書中闡述以下用語及其他用語的額外定義。

如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」、及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確說明。

除非特別說明或從上下文顯而易見，否則如本文中所使用，用語「或(or)」應理解為包含性的且涵蓋「或(or)」及「及(and)」兩者。

本文中使用之用語「及/或(and/or)」係作為兩個指定特徵或組分之各者的特定揭露具有或不具有另一者。因此，如本文中之詞組「A及/或B」中所使用，用語「及/或」意欲包括A及B；A或B；A（單獨）；及B（單獨）。同樣地，如詞組「A、B、及/或C」中所使用，用語「及/或」意欲涵蓋以下態樣之各者：A、B、及C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A（單獨）；B（單獨）；及C（單獨）。

如本文所使用，用語「例如( e.g.)」僅作為實例所使用，但不意欲限制，且不應解釋為僅參考本說明書中明確列舉之彼等項目。

用語「或更多(or more)」、「至少(at least)」、「多於(more than)」、及類似者，例如「至少一個(at least one)」應理解為包括但不限於至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149或150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、或多於所述值。亦包括任何更大數目或介於其間之分數。

相反地，用語「不超過(no more than)」包括小於所述值之各值。舉例而言，「不超過100個核苷酸(no more than 100 nucleotides)」包括100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、及0個核苷酸。亦包括任何較小數目或介於其間之分數。

用語「複數個(plurality)」、「至少兩個(at least two)」、「二或更多個(two or more)」、「至少第二(at least second)」、及類似者應理解為包括但不限於至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149或150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、或更多個。亦包括任何更大數目或介於其間之分數。

在整個說明書中，詞語「包含(comprising)」或諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」的變化將理解為意指包括所述元件、整數或步驟、或元件、整數或步驟之群組，但不排除任何其他元件、整數或步驟、或元件、整數或步驟之群組。應理解，亦提供在本文中描述之任何態樣，其中語言「包含」以用語「由…組成(consisting of)」及/或「基本上由…組成(consisting essentially of)」所描述之其他類似態樣描述。

除非特定陳述或從上下文顯而易見，否則用語「約(about)」係指藉由所屬技術領域中具有通常知識者所判定之特定值或組成之可接受誤差範圍內之一值或組成，其將部分取決於該值或組成如何測量或判定，即，測量系統之限制。舉例而言，「約」或「基本上包含(comprising essentially of)」可意指根據所屬技術領域中之實踐之一或多個標準差內。「約」或「基本上包含」可意指至多10%之範圍（即±10%）。因此，「約」可理解為在10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%、或0.001%內大於或小於所述值。舉例而言，約5 mg可包括在4.5 mg與5.5 mg之間的任何量。此外，特別是關於生物系統或程序，用語可意指至多一個數量級或至多5倍之值。除非另外說明，否則在本揭露中提供特定值或組成時，應假設「約」或「基本上包含」之意義係在該特定值或組成之可接受誤差範圍內。

如本文中所描述，除非另外指示，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍均應理解為包括所述範圍內之任何整數的值，且當適當時包括其等之分數（諸如整數之十分之一及百分之一）。

本文所用之單位、前綴、及符號使用其Système International de Unites (SI)接受之形式提供。數值範圍包括界定範圍之數目。

除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與本揭露相關之所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。舉例而言，Juo，「The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology」，2 ^nded., (2001), CRC Press；「The Dictionary of Cell & Molecular Biology」，5 ^thed., (2013), Academic Press；及「The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology」，Cammack et al.eds., 2 ^nded, (2006), Oxford University Press，提供所屬技術領域中具有通常知識者用於本揭露之許多用語的一般詞典。

「投予(Administering)」係指使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何各種方法及遞送系統將藥劑實體引入至對象，諸如本文所揭示之經修改之T細胞。如本文所揭示之配方之例示性投予途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊髓、或其他腸胃外投予途徑，例如藉由注射或輸注。詞組「腸胃外投予(parenteral administration)」意指除了腸內及局部投予之投予模式，通常藉由注射，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內、硬膜外、及胸骨內注射及輸注，以及體內電穿孔。在一些實施例中，配方經由非腸胃外途徑投予，例如經口。其他非腸胃外途徑包括局部、表皮或黏膜投予途徑，例如鼻內、陰道、直腸、舌下或局部。亦可執行投予，例如一次、多次、及/或經過一或多個延伸週期。

用語「活化(activated)」及「活化(activation)」係指已足夠刺激以誘導可偵測細胞增殖之T細胞的狀態。在一個實施例中，活化亦可與誘導之細胞介素產生及可偵測效應功能相關。用語「活化之T細胞(activated T cell)」尤其係指增殖之T細胞。由單獨TCR產生的信號可能不足以完全活化T細胞，亦可能需要一或多個二次或共刺激信號。因此，T細胞活化包含通過TCR/CD3複合物之一級刺激信號及一或多個二級共刺激信號。共刺激可藉由已接受一次活化信號之T細胞（諸如通過TCR/CD3複合物之刺激）的增殖及/或細胞介素產生來證明。

用語「藥劑(agent)」可指任何類別之分子或實體，其包含或係複數個分子或實體，其中任一者可係例如多肽、核酸、醣、脂質、小分子、金屬、細胞（諸如T細胞或NK細胞或此類細胞之先驅細胞）、或有機體（例如其部分或提取物）、或其組分。在一些實施例中，藥劑可以單離或純形式使用。在一些實施例中，藥劑可以粗製或不純形式使用。在一些實施例中，藥劑可被提供為群體、集合、或庫，例如可經篩選以識別或表徵其中存在之成員。

用語「同種異體(allogeneic)」係指衍生自一個個體之任何材料，其接著引入相同物種之另一個體，例如同種異體T細胞移植。

用語「抗體(antibody)」(Ab)包括但不限於與抗原特異性結合之醣蛋白免疫球蛋白。一般而言，且抗體可包含至少兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈，其等藉由二硫鍵或其抗原結合分子互相連接。各H鏈包含重鏈可變區（本文中縮寫為VH）及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個恆定域CH1、CH2、及CH3。各輕鏈包含輕鏈可變區（本文中縮寫為VL）及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個恆定域CL。VH及VL區可進一步分割成高變異性之區域，稱為互補決定區(CDR)，其中分散較保守之區域，稱為構架區(FR)。各VH及VL包含三個CDR及四個FR，其由胺基端至羧基端以以下次序配置：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、及FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。Ab之恆定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子之結合，包括免疫系統之各種細胞（例如效應細胞）及經典補體系統之第一組分(C1q)。一般而言，人類抗體係大約150 kD之四聚體藥劑，由兩個相同之重(H)鏈多肽（各自約50 kD）及兩個相同之輕(L)鏈多肽（各自約25 kD）組成，其等彼此締合成一般稱為「Y形狀」結構。重鏈及輕鏈藉由單一二硫鍵彼此相連或連接；其他兩個二硫鍵將重鏈鉸鏈區彼此連接，使得二聚體彼此連接並形成四聚體。天然產生之抗體亦經醣化，例如在CH2域上。

用語「人類抗體(human antibody)」意欲包含具有可變及恆定域序列之抗體，其由人類免疫球蛋白序列或與其無法區分之序列產生、組裝、或衍生。在一些實施例中，抗體（或抗體組分）可視為「人類」，即使其胺基酸序列包含未由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之殘基或元素（例如藉由體外隨機或位點特異性突變誘發引入之變體，或藉由體內體細胞突變引入之變體）。用語「人源化(humanized)」意欲包含具有可變域之抗體，該可變域之序列衍生自非人類物種（例如小鼠）之可變域，經修飾以更類似於人類生殖系編碼之序列。在一些實施例中，「人源化」抗體包含一或多個實質上具有人類構架域之胺基酸序列之構架域，及一或多個實質上具有與非人類抗體之胺基酸序列相同之胺基酸序列之互補決定區。在一些實施例中，人源化抗體包含至少一部分免疫球蛋白恆定區(Fc)，通常係人類免疫球蛋白恆定域之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體可包含人類重鏈恆定域之C _H1、鉸鏈、C _H2、C _H3、及可選地C _H4區。

抗體可包括例如單株抗體、重組產生的抗體、單特異性抗體、多特異性抗體（包括雙特異性抗體）、人類抗體、經工程改造之抗體、人源化抗體、嵌合抗體、免疫球蛋白、合成抗體、包含兩個重鏈及兩個輕鏈分子之四聚體抗體、抗體輕鏈單體、抗體重鏈單體、抗體輕鏈二聚物、抗體重鏈二聚物、抗體輕鏈-抗體重鏈對、體內抗體、抗體融合（本文有時稱為「抗體接合物」）、異源接合物抗體、單域抗體、單價抗體、單鏈抗體或單鏈Fvs (scFv)、駱駝化抗體、親合體(affybody)、Fab片段、F(ab’) ₂片段、二硫化物連接之Fvs (sdFv)、抗遺傳型（抗Id）抗體（包括例如抗-抗Id抗體）、微型體(minibody)、域抗體、合成抗體（本文有時稱為「抗體模擬物(antibody mimetic)」）、及上述任一者之抗原結合片段。在某些實施例中，本文所描述之抗體指多株抗體群。抗體亦可包含例如Fab'片段、Fd'片段、Fd片段、單離CDR、單鏈Fvs、多肽-Fc融合、單域抗體（例如，鯊魚單域抗體，諸如IgNAR或其片段）、駱駝科動物抗體、單鏈或Tandem雙抗體(TandAb®)、Anticalins®、Nanobodies®微型體、BiTE®、錨蛋白重複蛋白質或DARPINs®、Avimers®、DART、類TCR抗體、Adnectins®、Affilins®、Trans-bodies®、Affibodies®、TrimerX®、微蛋白、Fynomers®、Centyrins®、及KALBITOR®。

免疫球蛋白可衍生自通常已知同型中之任一者，包括但不限於IgA、分泌IgA、IgG、IgE、及IgM。IgG亞類亦為所屬技術領域中具有通常知識者所熟知，且包括但不限於人類IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4。「同型(isotype)」係指由重鏈恆定區基因編碼之Ab類或亞類（例如IgM或IgG1）。用語「抗體(antibody)」包括舉實例而言天然存在及非天然存在之Ab兩者；單株及多株Ab；嵌合及人源化Ab；人類或非人類Ab；全合成Ab；及單鏈Ab。非人類Ab可藉由重組方法來人源化以減少其在人中之免疫原性。在未明確陳述之情況下，且除非上下文另外指示，否則用語「抗體(antibody)」亦包括任何前述免疫球蛋白之抗原結合片段或抗原結合部分，且包括單價及二價片段或部分及單鏈Ab。

「抗原結合分子(antigen binding molecule)」、「抗原結合部分(antigen binding portion)」、「抗原結合片段(antigen binding fragment)」、或「抗體片段(antibody fragment)」或「抗原結合域(antigen binding domain)」係指包含衍生分子之抗體之抗原結合部分（例如CDR）之任何分子。抗原結合分子可包括抗原互補決定區(CDR)。抗體片段之實例包括但不限於Fab、Fab'、F(ab')2、及Fv片段、dAb、線性抗體、scFv抗體、及由抗原結合分子形成之多特異性抗體。肽體（亦即，包含肽結合域之Fc融合分子）係適合抗原結合分子之另一實例。在一些實施例中，抗原結合分子結合至腫瘤細胞上之抗原。在一些實施例中，抗原結合分子與涉及高增生性疾病或病毒或細菌抗原之細胞上之抗原結合。在某些實施例中，抗原結合分子係嵌合抗原受體(CAR)或經工程改造之T細胞受體(TCR)。在某些實施例中，抗原結合分子或域結合至前列腺幹細胞抗原(prostate stem cell antigen, PSCA)或前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)。在某些實施例中，抗原結合分子或域係特異性結合至抗原之抗體片段，包括其互補決定區(CDR)之一或多者。在進一步實施例中，抗原結合分子係單鏈可變片段(scFv)。在一些實施例中，抗原結合分子或域包含親和性多聚體(avimer)或由親和性多聚體組成。

在一些情況下，CDR與參考抗體（例如本揭露之抗體）中所發現之一個CDR及/或本揭露中所提供之CDR之序列實質上相同。在一些實施例中，CDR與參考CDR（例如在本揭露中提供之CDR）實質上相同，其中與參考CDR相比，其序列相同或含有介於1、2、3、4或5（例如1至5）之間的胺基酸取代。在一些實施例中，CDR與參考CDR實質上相同，其中其顯示與參考CDR至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%之序列一致性（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95至100%）。在一些實施例中，CDR與參考CDR實質上相同，其中其顯示與參考CDR至少96%、96%、97%、98%、99%、或100%之序列一致性。在一些實施例中，CDR與參考CDR實質上相同，其中與參考CDR相比，CDR內之一個胺基酸被去除、添加或取代，而該CDR之其他部分具有與參考CDR之胺基酸序列相同之胺基酸序列。在一些實施例中，CDR與參考CDR實質上相同，其中與參考CDR相比，CDR內之2、3、4、或5（例如2至5）個胺基酸被去除、添加或取代，而該CDR之其他部分具有與參考CDR之胺基酸序列相同之胺基酸序列。在各種實施例中，抗原結合片段與參考抗體結合相同抗原。在各種實施例中，抗原結合片段與參考抗體交叉競爭，例如結合至與參考抗體實質上相同之表位

抗原結合片段可藉由任何手段產生。舉例而言，在一些實施例中，抗原結合片段可藉由完整抗體碎斷而酶促或化學產生。在一些實施例中，抗原結合片段可重組產生（諸如藉由經工程改造之核酸序列之表現）。在一些實施例中，抗原結合片段可完全或部分地合成產生。在一些實施例中，抗原結合片段可具有至少約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190個胺基酸或更多之長度；在一些實施例中，至少約200個胺基酸（例如50至100、50至150、50至200、或100至200個胺基酸）。

用語「可變區(variable region)」或「可變域(variable domain)」可互換使用。可變區一般係指抗體之一部分，通常係輕鏈或重鏈之一部分，一般在成熟重鏈之胺基末端中約110至120個胺基酸，而在成熟輕鏈中約90至115個胺基酸，其在抗體之序列中有很大不同，並用於特定抗體對其特定抗原之結合及特異性。序列之變異性在稱為互補決定區(CDR)之彼等區域中濃縮，而可變域中更高度保守區稱為構架區(FR)。不希望受任何特定機制或理論束縛，咸信輕鏈及重鏈之CDR主要負責抗體與抗原之相互作用及特異性。在某些實施例中，可變區係人類可變區。在某些實施例中，可變區包含齧齒動物或鼠類CDR及人類構架區(FR)。在實施例中，可變區係靈長類動物（例如非人類靈長類動物）可變區。在某些實施例中，可變區包含齧齒動物或鼠類CDR及靈長類動物（例如非人類靈長類動物）構架區(FR)。

用語「VL」及「VL域(VL domain)」可互換使用以指抗體或其抗原結合分子之輕鏈可變區。

用語「VH」及「VH域(VH domain)」可互換使用以指抗體或其抗原結合分子之重鏈可變區。

通常使用之CDR之許多定義：Kabat編號、Chothia編號、AbM編號、或接觸編號。AbM定義係Oxford Molecular之AbM抗體模型化軟體所使用之兩者之間之妥協。接觸定義係基於可用複雜晶體結構之分析。表1：CDR編號

環	Kabat	AbM	Chothia	接觸
L1	L24--L34	L24--L34	L24--L34	L30--L36
L2	L50--L56	L50--L56	L50--L56	L46--L55
L3	L89--L97	L89--L97	L89--L97	L89--L96
H1	H31-H35B（Kabat編號）	H26--H35B	H26--H32..34	H30--H35B
H1	H31--H35（Chothia編號）	H26--H35	H26--H32	H30--H35
H2	H50--H65	H50--H58	H52--H56	H47--H58
H3	H95--H102	H95--H102	H95--H102	H93--H101

用語「Kabat編號(Kabat numbering)」及類似用語在所屬技術領域中被認可，且指抗體或其抗原結合分子之重鏈及輕鏈可變區中之編號胺基酸殘基之系統。在某些態樣中，抗體之CDR可根據Kabat編號系統判定（參見例如Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391 and Kabat EA et al.,(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242）。使用Kabat編號系統，抗體重鏈分子內之CDR一般存在於胺基酸位置31至35，其可選地可包括一或兩個35以後之額外胺基酸（在Kabat編號方案中稱為35A及35B）(CDR1)、胺基酸位置50至65 (CDR2)、及胺基酸位置95至102 (CDR3)。使用Kabat編號系統，抗體輕鏈分子內之CDR一般存在於胺基酸位置24至34 (CDR1)、胺基酸位置50至56 (CDR2)、及胺基酸位置89至97 (CDR3)。在一特定實施例中，本文所述之抗體之CDR已根據Kabat編號方案判定。

在某些態樣中，抗體之CDR可根據Chothia編號方案判定，其係指免疫球蛋白結構環之位置（參見例如Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917；Al-Lazikani B et al.,(1997) J Mol Biol 273: 927-948；Chothia C et al.,(1992) J Mol Biol 227: 799-817；Tramontano A et al.,(1990) J Mol Biol 215(1): 175-82；及美國專利第7,709,226號）。一般而言，當使用Kabat編號慣例，Chothia CDR-H1環存在於重鏈胺基酸26至32、33、或34處，Chothia CDR-H2環存在於重鏈胺基酸52至56處，且Chothia CDR-H3環存在於重鏈胺基酸95至102處，而Chothia CDR-L1環存在於輕鏈胺基酸24至34處，Chothia CDR-L2環存在於輕鏈胺基酸50至56處，且Chothia CDR-L3環存在於輕鏈胺基酸89至97處。在使用Kabat編號慣例編號時，Chothia CDR-HI環之結束在H32與H34之間之變化，取決於環的長度（此係因為Kabat編號方案將插入部分置於H35A及H35B處；若35A及35B均不存在，則環在32處結束；若僅存在35A，則環在33處結束；若35A及35B均存在，則環在34處結束）。在一特定實施例中，本文所述之抗體之CDR已根據Chothia編號方案判定。

用語「恆定區(constant region)」及「恆定域(constant domain)」可互換且具有所屬技術領域中通用的含義。恆定區係抗體部分，例如輕鏈及/或重鏈之羧基末端部分不直接涉及抗體與抗原之結合，但其可展現各種效應功能，諸如與Fc受體相互作用。免疫球蛋白分子之恆定區通常具有相對於免疫球蛋白可變域更保守之胺基酸序列。

當參考抗體使用時，用語「重鏈(heavy chain)」可指任何不同類型，例如α、δ、ε、γ、及µ，基於恆定域之胺基酸序列，其各別產生IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM類別之抗體，包括IgG之亞類，例如IgG ₁、IgG ₂、IgG ₃、及IgG ₄。

當參考抗體使用時，用語「輕鏈(light chain)」可指任何不同類型，例如基於恆定域之胺基酸序列之κ或λ。輕鏈胺基酸序列係所屬技術領域中所熟知。在特定實施例中，輕鏈係人類輕鏈。

「抗原(antigen)」係指可刺激人類或動物產生抗體或T細胞反應之化合物、組成物或物質，包括組成物（諸如包括腫瘤特異性蛋白質之一者），該等組成物被注射或吸收至人類或動物中。抗原與特定體液或細胞免疫之產物反應，包括藉由異源抗原（諸如所揭示之抗原）所誘導者。「目標抗原(target antigen)」或「所關注之目標抗原(target antigen of interest)」係在其他正常（所欲）細胞之表面上未實質上發現之抗原，且本文所涵蓋之TCR或CAR之結合域經設計以結合至其。所屬技術領域中具有通常知識者將容易地理解，任何大分子包括幾乎所有蛋白質或肽可作為抗原。抗原可內源性表現，即藉由基因體DNA表現，或可重組表現。抗原可對特定組織（諸如癌細胞）具有特異性，或其可廣泛表現。此外，較大分子之片段可充當抗原。在一個實施例中，抗原係腫瘤抗原。在一個特定實施例中，抗原係前列腺幹細胞抗原(PSCA)或前列腺特異性膜抗原(PSMA)之全部或片段。「目標(target)」係藉由結合模體、抗原結合系統、CAR、或抗原結合劑（例如抗體）結合之任何分子。

「抗原特異性靶向區(antigen-specific targeting region)」(ASTR)係指靶向特定抗原之CAR之區域。CAR上之靶向區係胞外。在一些實施例中，抗原特異性靶向區包含抗體或其功能等效物或其片段或其衍生物，且靶向區之各者靶向不同抗原。靶向區可包含全長重鏈、Fab片段、單鏈Fv (scFv)片段、二價單鏈抗體或雙抗體，其各者對目標抗原具有特異性。然而，許多替代方案，諸如連接細胞介素（其引起攜帶細胞介素受體之細胞識別）、親合體(affibody)、來自自然存在受體之配位體結合域、受體之可溶蛋白/肽配位體（例如在腫瘤細胞上）、肽、及疫苗，以促進免疫反應，其可各自用於本揭露案之各種實施例中。事實上，如所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解，幾乎任何與具有高親和力之給定抗原結合之分子均可用作抗原特異性靶向區。

「抗原呈現細胞(Antigen presenting cell)」或「APC」係指處理並向T細胞呈現抗原之細胞。例示性APC包含樹突細胞、巨噬細胞、B細胞、某些活化上皮細胞、及能夠TCR刺激及適當T細胞共刺激之其他細胞類型。

「抗腫瘤效應(anti-tumor effect)」係指可以腫瘤體積減少之生物效應、腫瘤細胞數目降低、腫瘤細胞增殖減少、轉移數量降低、總體或無進展存活率增加、預期壽命增加、或改善與腫瘤相關聯之各種生理症狀。抗腫瘤效應亦可指預防腫瘤出現。

若一者之存在、水準、及/或形式與另一者相關，則兩個事件或實體係「關聯(associated)」。例如，實體（例如多肽、基因印記、代謝物、微生物等）係與疾病、病症或病狀相關聯，若其存在、水準、及/或形式與疾病、病症或病況之發生率及/或易感性相關（例如跨越相關群體）。舉例而言，若二或更多個實體彼此直接或間接相互作用，則其等實體地「相關聯」，使得其等係及/或保持在實體上彼此接近（例如結合）。在額外的實例中，彼此實體相關聯的二或更多個實體係共價連接或連接至彼此，或非共價締合例如藉助於氫鍵、van der Waals交互作用、疏水性交互作用、磁性、及其組合。

用語「自體(autologous)」係指衍生自稍後重新引入之同一個體之任何材料。舉例而言，本文所述之經工程改造之自體細胞療法(eACT™)方法涉及收集來自患者之淋巴球，接著將其工程改造以表現例如CAR構築體，接著返回向同一患者投予。

「結合親和力(binding affinity)」通常係指分子（例如抗體）之單結合位點與其結合伴體（例如抗原）之間的非共價相互作用之總和的強度。除非另外指示，否則「結合親和力」係指本質結合親和力，其反映結合對（例如抗體及抗原）之成員之間的1:1相互作用。分子X針對其伴體Y的親和力通常可由解離常數(K _D)表示。親和力可以所屬技術領域中已知之多種方式測量及/或表現，包括但不限於平衡解離常數(K _D)及平衡締合常數(K _A)。K _D係由k _off/k _on之商計算，而K _A係由k _on/k _off之商計算。k _on係指例如抗體至抗原之締合速率常數，且k _off係指例如抗體至抗原之解離。k _on及k _off可藉由所屬領域中具有通常知識者已知之技術判定，諸如BIACORE®或KinExA。

用語「KD」(M)係指特定抗體-抗原相互作用之解離平衡常數，或抗體或抗體結合片段與抗原結合之解離平衡常數。K _D與結合親和力之間存在倒數關係，因此K _D值越小，親和力愈高，即越強。因此，用語「較高親和力(higher affinity)」或「較強親和力(stronger affinity)」係關於形成相互作用之較高能力且因此K _D值較小，且相反地用語「較低親和力(lower affinity)」或「較弱親和力(weaker affinity)」係關於形成相互作用之較低能力且因此K _D值較大。在一些情況下，特定分子（例如抗體）與其相互作用伴體分子（例如抗原X）之結合親和力（或K _D）與該分子（例如抗體）與另一相互作用伴體分子（例如抗原Y）相比有較高之結合親和力，可表示為藉由將較大之K _D值（較低或較弱之親和力）除以較小之K _D（較高或較強之親和力）而判定之結合比率，例如表示為大5倍或10倍之結合親和力，視情況而定。

用語「k _d」（sec-1或1/s）係指特定抗體-抗原相互作用之解離速率常數，或抗體或抗體結合片段之解離速率常數。所述值亦稱為k _0ir值。

用語「k _a」（M-1 × sec-1或1/M）係指特定抗體-抗原相互作用之締合速率常數，或抗體或抗體結合片段之締合速率常數。

用語「K _A」（M-1或1/M）係指特定抗體-抗原相互作用之締合平衡常數，或抗體或抗體結合片段之締合平衡常數。藉由將k _a除以k _d來獲得締合平衡常數。

用語「結合(binding)」通常係指或兩個或更多個實體之間的非共價締合。直接結合涉及實體或部分之間的實體接觸。「間接(indirect)」結合涉及藉由具有一或多個中間實體之實體接觸的物理相互作用。可在多種情形中之任一者中評定兩個或更多個實體之間之結合，例如其中在單離中或在更複雜系統（例如同時共價或以其他方式與載體實體締合，且/或在生物系統（諸如細胞）中）之情況下研究相互作用之實體或部分。

用語「免疫特異性結合(immunospecifically bind)」、「免疫特異性辨識(immunospecifically recognize)」、「特異性結合(specifically bind)」、及「特異性辨識(specifically recognize)」係抗體在上下文中之類似用語，且指結合至抗原（例如表位或免疫複合物）之分子，所屬技術領域中具有通常知識者理解此類結合。舉例而言，特異性結合至抗原之分子可結合至其他肽或多肽，通常具有較低親和力，藉由例如免疫檢定、BIACORE ^®、KinExA 3000儀器(Sapidyne Instruments, Boise, ID)、或所屬技術領域中已知之其他檢定所判定。在特定實施例中，特異性結合至抗原之分子以至少2 logs、2.5 logs、3 logs、4 logs之K _A，或大於分子結合至另一抗原時之K _A結合至該抗原。相較於與具有不是目標之實體（即非目標）的結合模體、抗體、或抗原結合系統之締合，結合可包含與具有結合模體、抗體、或抗原結合系統之目標的結合模體、抗體、或抗原結合系統之優先締合。在一些實施例中，若結合模體、抗體、或抗原結合系統與目標之間的結合，相較於結合模體、抗體、或抗原結合系統與非目標之結合大於2倍、大於5倍、大於10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、或大於100倍，則結合模體、抗體、或抗原結合系統選擇性地結合目標。在一些實施例中，若結合親和力小於約10 ^-5M、小於約10 ^-6M、小於約10 ^-7M、小於約10 ^-8M、或小於約10 ^-9M，則結合模體、抗體、或抗原結合系統選擇性地結合目標。

在另一實施例中，特異性結合至抗原之分子以約1 × 10 ^-7M之解離常數(K _d)結合。在一些實施例中，當K _d係約1 × 10 ^-9M至約5 × 10 ^-9M時，抗原結合分子以「高親和力」特異性結合抗原。在一些實施例中，當K _d係1 × 10 ^-10M至約5 × 10 ^-10M時，抗原結合分子以「非常高親和力」特異性結合抗原。在一個實施例中，抗原結合分子具有10 ^-9M之K _d。在一實施例中，釋放速率小於約1 × 10 ^-5。在實施例中，抗原結合分子以約1 × 10 ^-10M至約5 × 10 ^-10M之Kd結合前列腺幹細胞抗原(PSCA)或前列腺特異性膜抗原(PSMA)。

在某些實施例中，本文提供一種結合至目標人類抗原之抗體或其抗原結合分子，例如在某些實施例中，抗原結合分子以比結合至另一物種之目標抗原高5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或更高的親和力結合至前列腺幹細胞抗原(PSCA)或前列腺特異性膜抗原(PSMA)，如藉由例如放射性免疫檢定、表面電漿子共振、或動力學排除檢定測量。在特定實施例中，結合至目標人類抗原之本文所述之抗體或其抗原結合分子將以小於該抗體或其抗原結合分子與人類抗原之結合10%、15%、或20%與另一物種之目標抗原抗體結合，如藉由例如放射性免疫檢定、表面電漿子共振、或動力學排除檢定測量。

「癌症(cancer)」係指特徵在於本體中異常細胞之未受控生長的廣泛的各種疾病。未經調節細胞分裂及生長導致侵襲鄰近組織之惡性腫瘤形成，且亦可經由淋巴系統或血流轉移至本體之遠端部分。「癌症」或「癌症組織」可包括腫瘤。在一些實施例中，本揭露之方法可用於降低衍生自例如下列腫瘤之腫瘤大小：前列腺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、多發性骨髓瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma, NHL)、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤(primary mediastinal large B cell lymphoma, PMBC)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)、轉化性濾泡性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma, SMZL)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)（包括非T細胞ALL）、慢性淋巴球性白血病(CLL)、兒童實體瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(central nervous system, CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症（包括由石棉誘發者）、其他B細胞惡性腫瘤、及上述癌症之組合。在一個特定實施例中，癌症係前列腺癌。特定癌症可回應於化學或輻射療法或癌症可為難治性的。難治性癌症係指手術介入不能修正之癌症，及癌症初始不回應於化學或輻射療法或癌症隨時間推移而變得不反應。

「趨化激素(Chemokine)」係介導細胞趨化，或定向移動之細胞介素類型。趨化激素之實例包括但不限於IL-8、IL-16、伊紅趨素、伊紅趨素-3、巨噬細胞衍生之趨化激素（MDC或CCL22）、單核球趨化性蛋白1（MCP-1或CCL2）、MCP-4、巨噬細胞發炎蛋白1α (MIP-1α, MIP-1a)、MIP-1β (MIP-1b)、γ誘導蛋白10 (IP-10)、及胸腺及活化調節之趨化激素（TARC或CCL17）。

「嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor)」或「CAR」係指經工程改造以包含結合模體之分子及活化免疫細胞（例如T細胞，諸如初始T細胞、中央記憶T細胞、效應記憶T細胞、NK細胞或其組合）在抗原結合時之手段。CAR亦稱為人工T細胞受體、嵌合T細胞受體或嵌合免疫受體。在一些實施例中，CAR包含結合模體、胞外域、跨膜域、一或多個共刺激域、及胞內信號傳導域。已經基因工程改造以表現嵌合抗原受體之T細胞可稱為CAR T細胞。類似地，已經基因工程改造以表現嵌合抗原受體之NK細胞可稱為CAR NK細胞。

「減少(decrease)」或「降低(lower)」或「減輕(lessen)」或「減弱(reduce)」或「消減(abate)」通常係指相較於由單獨媒劑（亦即，活性部分）或控制分子/組成物引起之反應，本文考慮之組成物產生、引發或引起降低生理反應（亦即，下游效應）之能力。「減少」或「減輕」量ㄧ般係「統計學上顯著的(statistically significant)」量，且可包括減少由媒劑、控制組成物產生之反應（參考反應）的1.1、1.2、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、30或更多倍（例如500、1000倍）（包括在1以上之所有整數及其間之小數點，例如1.5、1.6、1.7、1.8等）。

「胞外域(extracellular domain)」（或「ECD」）係指多肽之部分，其當多肽存在於細胞膜中時，應理解為位於細胞膜外之胞外空間中。

如本文所用，用語「胞外配位體結合域(extracellular ligand-binding domain)」係指能夠結合配位體（例如細胞表面分子）之寡肽或多肽。舉例而言，可選擇胞外配位體結合域以識別充當與特定疾病狀態（例如癌症）相關聯之目標細胞上之細胞表面標記物之配位體。可作為配位體之細胞表面標記物之實例包括與病毒、細菌及寄生感染、自體免疫疾病、及癌細胞相關聯者。

CAR之結合域可接著為「間隔子(spacer)」或「鉸鏈(hinge)」，其係指移動遠離效應細胞表面之抗原結合域以實現適當細胞/細胞接觸、抗原結合及活化(Patel et al., Gene Therapy, 1999; 6: 412-419)。CAR中之鉸鏈區通常在跨膜(TM)與結合域之間。在某些實施例中，鉸鏈區係免疫球蛋白鉸鏈區，且可為野生型免疫球蛋白鉸鏈區或改變之野生型免疫球蛋白鉸鏈區。用於本文所描述之CAR中之其他例示性鉸鏈區包括衍生自類型1膜蛋白（諸如CD8α、CD4、CD28、及CD7）之胞外區的鉸鏈區，其可係來自此等分子之野生型鉸鏈區，或可經改變。

「跨膜(transmembrane)」區或域係CAR之部分，其錨定胞外結合部分至免疫效應細胞之血漿膜，且促進結合域至目標抗原之結合。跨膜域可係CD3ζ跨膜域，然而可採用之其他跨膜域包括由CD8α、CD4、CD28、CD45、CD9、CD16、CD22、CD33、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、及CD154獲得者。在一個實施例中，跨膜域係CD137之跨膜域。在某些實施例中，跨膜域係合成，其中其將主要包括疏水性殘基，諸如白胺酸及纈胺酸。

「胞內信號傳導域(intracellular signaling domain)」或「信號傳導域(signaling domain)」係指嵌合抗原受體蛋白之部分，其參與將有效CAR結合至目標抗原之訊息轉導至免疫效應細胞內部以引發效應細胞功能，例如活化、細胞介素產生、增殖、及細胞毒性活性，包括細胞毒性因子至CAR結合之目標細胞之釋放，或與胞外CAR域結合之抗原引發的其他細胞反應。用語「效應功能」係指細胞之特定功能。T細胞之效應功能，例如可係細胞溶解活性或包括細胞介素之分泌之幫助或活性。因此，用語「胞內信號傳導域(intracellular signaling domain)」或「信號傳導域(signaling domain)」在本文中可互換使用，指蛋白質之部分，其轉導效應功能信號且引導細胞以執行特定功能。雖然通常可採用整個胞內信號傳導域，但在許多情況下，不必使用整個域。在使用胞內信號傳導域之截短部分的程度，只要其轉導效應功能信號，則可使用此類截短部分代替整個域。用語胞內信號傳導域意欲包括足以轉導效應功能信號之胞內信號傳導域之任何截短部分。胞內信號傳導域亦稱為「信號轉導域」，且通常源自人類CD3或FcRy鏈之部分。

已知由單獨T細胞受體產生之信號不足於T細胞之完整活化且亦需要二次或共刺激信號。因此，T細胞活化可藉由兩種不同類別之細胞質信號傳導序列介導：藉由T細胞受體（原發性細胞質信號傳導序列）啟動抗原依賴性初級活化者及以抗原獨立方式作用者，以提供二次或共刺激信號（二次細胞質信號傳導序列）。共刺激方式作用之細胞質信號傳導序列可含有稱為基於免疫受體酪胺酸之活化模體或ITAM之信號傳導模體。

含有特定用於本揭露之主要細胞質信號傳導序列之ITAM的實例包括衍生自DAP10、DAP12、TCRζ、FcRγ、FcRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b、及CD66d。

如本文所用，用語「共刺激信號傳導域(costimulatory signaling domain)」或「共刺激域(costimulatory domain)」係指包含共刺激分子之胞內域之CAR之部分。共刺激分子係除抗原受體或Fc受體以外之細胞表面分子，其提供T淋巴球在結合至抗原時為有效活化及功能所需之第二信號。此類共刺激分子之實例包括CD27、CD28、4-1 BB (CD137)、0X40 (CD134)、CD30、CD40、PD-1、ICOS (CD278)、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKD2C、B7-H2、及特異性結合CD83之配位體。因此，雖然本揭露提供衍生自4-1 BB之例示性共刺激域，其他共刺激域係考慮搭配本文所述之CAR使用。納入一或多種共刺激信號傳導域可增強T細胞表現CAR受體之功效及擴增。胞內信號傳導及共刺激信號傳導域可以任何順序串聯連接至跨膜域之羧基端。

儘管經工程改造以含有來自CD3或FcRγ之信號傳導域的基於scFv之CAR已經顯示遞送用於T細胞活化及效應功能之強效信號，在不存在伴隨共刺激信號之情況下，其不足以引起促使T細胞存活及擴增的信號。含有衍生自CD3ζ或FcRγ之結合域、鉸鏈、跨膜、及信號傳導域之其他CAR連同一或多個共刺激信號傳導域（例如衍生自4-1BB、CD28、CD137、CD134、及CD278之胞內共刺激域）可更有效地引導抗腫瘤活性以及在體外、動物模型及癌症患者中增加CAR表現T細胞之細胞介素分泌、裂解活性、存活、及增殖(Milone et al., Molecular Therapy, 2009; 17: 1453-1464；Zhong et al., Molecular Therapy, 2010; 18: 413-420；Carpenito et al., PNAS, 2009; 106:3360-3365)。

「共刺激信號(costimulatory signal)」係指與一次信號（諸如TCR/CD3接合）組合之信號引起T細胞反應，諸如但不限於關鍵分子之增殖及/或上調或向下調節。

「共刺激配位體(costimulatory ligand)」包括特異性結合在T細胞上之同源共刺激分子之抗原呈現細胞上之分子。共刺激配位體之結合提供介導T細胞反應之信號，包括但不限於增殖、活化、分化、及類似者。共刺激配位體例如藉由T細胞受體(TCR)/CD3複合物與載有肽之主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex, MHC)分子結合來誘導一信號，其係額外於由刺激分子提供之一次信號。共刺激配位體可包括但不限於3/TR6、4-1BB配位體、結合Toll配位體受體之促效劑或抗體、B7-1 (CD80)、B7-2 (CD86)、CD30配位體、CD40、CD7、CD70、CD83、皰疹病毒入侵介導物(herpes virus entry mediator, HVEM)、人類白血球抗原G (HLA-G)、ILT4、類免疫球蛋白轉錄物(ILT) 3、可誘導性共刺激配位體(ICOS-L)、胞間黏附分子(ICAM)、與B7-H3特異性結合之配位體、淋巴毒素β受體、MHC I類鏈相關蛋白A (MICA)、MHC I類鏈相關蛋白B (MICB)、OX40配位體、PD-L2、或程式化死亡(PD) L1。共刺激配位體包括但不限於與存在於T細胞上之共刺激分子特異性結合的抗體，諸如但不限於4-1BB、B7-H3、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD7、ICOS、與CD83特異性結合之配位體、淋巴球功能相關抗原-1 (LFA-1)、天然殺手細胞受體C (NKG2C)、OX40、PD-1、或腫瘤壞死因子超家族成員14（TNFSF14或LIGHT）。

「共刺激分子」係與共刺激配位體特異性結合之T細胞上之同源結合伴體，從而介導T細胞之共刺激反應，諸如但不限於增殖。共刺激分子包括但不限於「共刺激分子」係與共刺激配位體特異性結合之T細胞上之同源結合伴體，從而介導T細胞之共刺激反應，諸如但不限於增殖。共刺激分子包括但不限於4-1BB/CD137、B7-H3、BAFFR、BLAME (SLAMF8)、BTLA、CD33、CD45、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD134、CD137、CD154、CD16、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD22、CD247、CD27、CD276 (B7-H3)、CD28、CD29、CD3 (α; β; δ; ε; γ; ζ)、CD30、CD37、CD4、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD5、CD64、CD69、CD7、CD80、CD83配位體、CD84、CD86、CD8α、CD8β、CD9、CD96 (Tactile)、CDl-la、CDl-lb、CDl-lc、CDl-ld、CDS、CEACAM1、CRT AM、DAP-10、DNAM1 (CD226)、Fc γ受體、GADS、GITR、HVEM (LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、ICOS、Ig α (CD79a)、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、整合素、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGBl、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、LIGHT、LIGHT（腫瘤壞死因子超家族成員14; TNFSF14）、LTBR、Ly9 (CD229)、淋巴球功能相關抗原-1 (LFA-1 (CDl la/CD18)、MHC I類分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、OX40、PAG/Cbp、PD-1、PSGL1、SELPLG (CD162)、信號傳導淋巴球性活化分子、SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3)、SLAMF4 (CD244; 2B4)、SLAMF6 (NTB-A; Lyl08)、SLAMF7、SLP-76、TNF、TNFr、TNFR2、Toll配位體受體、TRANCE/RANKL、VLA1、或VLA-6、或其片段、截斷、或組合。

「保守胺基酸取代(conservative amino acid substitution)」係其中胺基酸殘基被具有類似側鏈之胺基酸殘基置換。所屬技術領域中已定義具有側鏈之胺基酸殘基之家族。此等家族包括具有鹼性側鏈之胺基酸（例如離胺酸、精胺酸、組胺酸）、酸性側鏈（例如天冬胺酸、麩胺酸）、未帶電極性側鏈（例如甘胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、色胺酸）、非極性側鏈（例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸）、β-支鏈側鏈（例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸）、及芳族側鏈（例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸）。在某些實施例中，抗體或其抗原結合分子之CDR內或構架區內的一或多個胺基酸殘基可以具有類似側鏈之胺基酸殘基置換。一般而言，若在對應位置中含有保守胺基酸取代，則兩個序列通常視為「實質上類似(substantially similar)」。舉例而言，某些胺基酸通常分類為「疏水性(hydrophobic)」或「親水性(hydrophilic)」胺基酸，及/或具有「極性(polar)」或「非極性(non-polar)」側鏈。相同類型之另一個胺基酸取代可視為保守取代。例示性胺基酸分類概述於以下表2及表3中：表2

胺基酸	3字母	1字母	性質	性質	疏水性指數
丙胺酸	Ala	A	非極性	中性	1.8
精胺酸	Arg	R	極性	陽性	-4.5
天冬醯胺酸	Asn	N	極性	中性	-3.5
天冬胺酸	Asp	D	極性	陰性	-3.5
半胱胺酸	Cys	C	非極性	中性	2.5
麩胺酸	Glu	E	極性	陰性	-3.5
麩醯胺酸	Gln	Q	極性	中性	-3.5
甘胺酸	Gly	G	非極性	中性	-0.4
組胺酸	His	H	極性	陽性	-3.2
異白胺酸	Ile	I	非極性	中性	4.5
白胺酸	Leu	L	非極性	中性	3.8
離胺酸	Lys	K	極性	陽性	-3.9
甲硫胺酸	Met	M	非極性	中性	1.9
苯丙胺酸	Phe	F	非極性	中性	2.8
脯胺酸	Pro	P	非極性	中性	-1.6
絲胺酸	Ser	S	極性	中性	-0.8
蘇胺酸	Thr	T	極性	中性	-0.7
色胺酸	Trp	W	非極性	中性	-0.9
酪胺酸	Tyr	Y	極性	中性	-1.3
纈胺酸	Val	V	非極性	中性	4.2

表3

不明確胺基酸	3字母	1字母
天冬醯胺酸或天冬胺酸	Asx	B
麩醯胺酸或麩胺酸	Glx	Z
白胺酸或異白胺酸	Xle	J
未指定或未知之胺基酸	Xaa	X

「組合療法(combination therapy)」係指對象同時暴露於二或更多個治療方案（例如二或更多種治療部分）之彼等情況。在一些實施例中，二或更多個方案可同時投予；在一些實施例中，可依序投予此類方案（例如第一方案之所有「劑量(dose)」係在投與任何劑量之第二方案之前投予）；在一些實施例中，此類藥劑以重疊給藥方案投予。在一些實施例中，組合療法之「投予(administration)」可涉及對接受在組合中之其他藥劑或療法之對象投予一或多種藥劑或療法。為清楚起見，組合療法不需要將個別藥劑在單一組成物中一起投予（或甚至不需要同時），儘管在一些實施例中，二或更多種藥劑或其活性部分可在組合組成物中一起投予，或甚至在組合化合物中投予（例如作為單一化學複合物或共價實體之一部分）。

「對應於(corresponding to)」可用以藉由與適當之參考分子或組成物比較，指定分子或組成物中之結構元件之位置/身分。例如，在一些實施例中，聚合物中之單體殘基（例如多肽中之胺基酸殘基或多核苷酸中之核酸殘基）可識別為「對應於」在適當之參考聚合物中之殘基。舉例而言，針對簡單起見之目的，多肽中之殘基可使用基於參考相關多肽之標準編號系統指定，使得在位置100處「對應於」殘基之胺基酸（例如不需要實際上為所提供胺基酸鏈中之第100個胺基酸），其對應於在參考多肽中之位置100處發現之殘基。各種序列對準策略可用，包含軟體程式，諸如例如BLAST、CS-BLAST、CUDASW++、DIAMOND、FASTA、GGSEARCH/GLSEARCH、Genoogle、HMMER、HHpred/HHsearch、IDF、Infernal、KLAST、USEARCH、parasail、PSI-BLAST、PSI-Search、ScalaBLAST、Sequilab、SAM、SSEARCH、SWAPHI、SWAPHI-LS、SWIMM、或SWIPE，其可用於例如根據本揭露識別多肽及/或核酸中之「對應」殘基。

若抗原與第一抗原結合分子之間之相互作用阻擋、限制、抑制、或以其他方式降低參考結合分子與抗原相互作用之能力，則抗原結合分子（諸如抗體、其抗原結合片段、CAR或TCR）與參考結合分子（諸如抗體或其抗原結合片段）「交叉競爭(cross-compete)」。交叉競爭可完成，例如抗原結合分子與抗原之結合完全阻斷參考結合分子與抗原結合之能力，或其可為部分的，例如抗原結合分子與抗原之結合降低參考抗原結合分子與抗原結合之能力。在某些實施例中，與參考抗原結合分子交叉競爭之抗原結合分子結合與參考抗原結合分子相同或重疊之表位。在其他實施例中，與參考抗原結合分子交叉競爭之抗原結合分子結合與參考抗原結合分子不同之表位。許多類型之競爭結合檢定可用以判定一種抗原結合分子是否與另一種爭，例如：固相直接或間接放射免疫檢定(RIA)；固相直接或間接酶免疫檢定(EIA)；夾心競爭檢定(Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253)；固相直接生物素抗生物素蛋白EIA (Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619)；固相直接標記檢定，固相直接標記之夾心檢定(Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press)；使用1-125標記之固相直接標記RIA (Morel et al., 1988, Molec. Immunol.25:7-15)；固相直接生物素抗生物素蛋白EIA (Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552)；及直接標示之RIA (Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)。

「細胞介素(cytokine)」係指藉由一個細胞回應於與特定抗原接觸而釋放之非抗體蛋白，其中細胞介素與第二細胞相互作用以介導第二細胞中之反應。細胞介素可藉由胞內源性表現或向對象投予。細胞介素可藉由免疫細胞（包含巨噬細胞、B細胞、T細胞、及肥大細胞）釋放以傳播免疫反應。細胞介素可誘導接受者細胞中之各種反應。細胞介素可包括恆定性細胞介素、趨化激素、促炎性細胞介素、效應物、及急性期蛋白質。舉例而言，包括介白素(IL) 7及IL-15之恆定性細胞介素，促進免疫細胞存活及增殖，而促炎性細胞介素可促進發炎性反應。恆定性細胞介素之實例包括但不限於IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15、及干擾素(IFN) γ。促炎性細胞介素之實例包括但不限於IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、腫瘤壞死因子(TNF)-α、TNF-β、纖維母細胞生長因子(FGF) 2、顆粒球巨噬細胞株激素刺激因子(GM-CSF)、可溶性胞間黏附分子1 (sICAM-1)、可溶性血管黏附分子1 (sVCAM-1)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)、VEGF-C、VEGF-D、及胎盤生長因子(PLGF)。效應物之實例包括但不限於顆粒酶A、顆粒酶B、可溶性Fas配位體(sFasL)、及穿孔蛋白。急性期蛋白質之實例包括但不限於C-反應性蛋白質(CRP)及血清類澱粉蛋白A (SAA)。

用語「域(domain)」係指一實體之一部分。在一些實施例中，「域」與實體之結構及/或功能性特徵相關聯，例如使得當域實體與其親本實體之其餘部分分離時，其實質上或完全保留結構及/或功能特徵。在一些實施例中，域可包含實體之一部分，當與（親本）實體分離且與不同（接收者）實體鏈接或連接時，實質上保留及/或賦予接收者實體一或多個結構及/或功能特徵，例如其在親本實體中之特徵。在一些實施例中，域係分子之一部分（例如小分子、碳水化合物、脂質、核酸、或多肽）。在一些實施例中，域係多肽之區段；在一些此類實施例中，域之特徵在於結構元件（例如胺基酸序列或序列模體、α-螺旋性狀、β-薄片性狀、捲曲線圈性狀、隨機線圈性狀等），及/或功能性特徵（例如結合活性、酶活性、摺疊活性、信號傳導活性等）。

用語「劑型(dosage form)」可用以指投予至對象之活性劑之物理離散單元（例如抗原結合系統或抗體）。一般而言，各此類單元含有預定量之活性劑。在一些實施例中，此類量係根據已判定當向相關群體投予時與所期望或有益結果相關之給藥方案之適於投予之單位劑量（或其全部部分）。向對象投予之治療組成物或藥劑之總量由一或多個醫學醫師判定，且可涉及投予超過一種劑型。

用語「給藥方案(dosing regimen)」可用於指一組一或多個單位劑量，該組一或多個單位劑量係個別投予至對象。在一些實施例中，給定治療劑具有推薦劑量方案，其可涉及一或多種劑量。在一些實施例中，給藥方案包含複數個劑量，其各者在時間上與其他劑量分開。在一些實施例中，給藥方案包含複數個劑量且連續劑量藉由相等長度之時段彼此分離；在一些實施例中，給藥方案包含複數個劑量且連續劑量藉由至少兩個不同長度之時段彼此分離。在一些實施例中，給藥方案內之所有劑量係相同單位劑量。在一些實施例中，給藥方案內不同劑量係不同量。在一些實施例中，給藥方案包含第一劑量之第一劑量，隨後係不同於第一劑量之第二劑量之一或多個額外劑量。在一些實施例中，週期性調整給藥方案以達成所欲或有益結果。

「效應細胞(effector cell)」係指表現一或多種Fc受體且介導一或多種效應功能之免疫系統之細胞。在一些實施例中，效應細胞可包含但不限於單核球、巨噬細胞、嗜中性球、樹突細胞、嗜伊紅白血球、肥大細胞、血小板、大顆粒淋巴球、蘭格漢氏(Langerhans')細胞、自然殺手(NK)細胞、T-淋巴球、及B-淋巴球中之一或多者。效應細胞可係任何有機體，其包含，但不限於人類、小鼠、大鼠、兔、及猴。

「效應功能(effector function)」係指抗體Fc區與Fc受體或配位體相互作用之生物結果。效應功能包含但不限於抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)、抗體依賴性細胞介導之吞噬作用(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis, ADCP)、及補體介導之細胞毒性(complement-mediated cytotoxicity, CMC)。效應功能可係抗原結合依賴性、抗原結合獨立性、或兩者。ADCC係指藉由免疫效應細胞裂解抗體結合之目標細胞。不希望受任何理論束縛，ADCC通常理解為涉及辨識及隨後殺滅抗體塗佈之目標細胞之Fc受體(FcR)攜帶效應細胞（例如表現在抗體結合之表面抗原上之細胞）。介導ADCC之效應細胞可包含免疫細胞，其包含但不限於天然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、嗜中性球、嗜伊紅白血球之一或多者。

用語「經工程改造之自體細胞療法(engineered Autologous Cell Therapy)」可縮寫為「eACT™」亦稱為過繼性細胞轉移(adoptive cell transfer)，係收集患者之自身T細胞且隨後基因改變以識別及靶向一或多種特異性腫瘤細胞或惡性之細胞表面上表現之一或多種抗原之方法。T細胞可經工程改造以表現例如嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)。CAR陽性(+) T細胞經工程改造以表現針對與胞內信號傳導部分連接之特定腫瘤抗原具有特異性之胞外單鏈可變片段(scFv)，其包含至少一個共刺激域及至少一個活化域。共刺激域可衍生自天然存在之共刺激域或其變異體，例如具有截短鉸鏈域(「THD」)之變體，而活化域可衍生自例如CD3-ζ。在某些實施例中，CAR經設計以具有兩個、三個、四個、或更多個共刺激域。CAR scFv可經設計以靶向，例如PSMA，其係跨膜蛋白表現之前列腺組織，包括癌。

在一些實施例中，CAR經工程改造，使得共刺激域表示為獨立多肽鏈。實例CAR T細胞療法及構築體描述於美國專利公開案第2013/0287748、2014/0227237、2014/0099309、及2014/0050708號，其全文以引用方式併入本文中。「過繼性細胞療法(Adoptive cell therapy)」或「ACT」涉及將具有抗腫瘤活性之免疫細胞轉移至對象中，例如癌症患者。在一些實施例中，ACT係涉及使用具有抗腫瘤活性之淋巴球（例如經工程改造之淋巴球）之治療方法。

「表位(epitope)」係指抗體可特異性結合之抗原的局部區域。表位可係例如多肽（線性或連續表位）之連續胺基酸，或表位可例如一起來自一或多個多肽之二或更多個非連續區域（構形、非線性、不連續、或非連續表位）。在某些實施例中，抗體結合之表位可藉由例如NMR光譜術、X射線繞射結晶學研究、ELISA檢定、與質譜測定術交換耦合之氫/氘（例如液相層析電噴霧質譜測定術）、基於陣列之寡肽掃描檢定、及/或突變誘發映射（例如位點引導之突變誘發映射）。對於X射線結晶學，可使用所屬技術領域中已知方法中之任一者來實現結晶（例如Giegé R et al.,(1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350；McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23；Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274；McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303）。抗體：抗原結晶，可使用熟知之X射線繞射技術研究，且可使用電腦軟體改良，諸如X-PLOR（Yale University, 1992, distributed by Molecular Simulations, Inc.；參見例如Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.,; U.S. 2004/0014194）、及BUSTER (Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW; Roversi P et al.,(2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)。突變誘發映射研究可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之任何方法實現。參見例如Champe M et al.,(1995) J Biol Chem 270: 1388-1394 and Cunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085針對突變誘發技術之描述，包括丙胺酸掃描突變誘發技術。

參考基因、蛋白質、及/或核酸之「內源性(endogenous)」係指基因、蛋白質、及/或核酸在細胞（諸如免疫細胞）中之天然存在。

「外源(exogenous)」係指引入細胞之藥劑，諸如核酸、基因、或蛋白質，例如來自外部源。即使其編碼在細胞中天然存在之蛋白質，引入細胞中之核酸係外源。此類外源引入編碼蛋白質之核酸可用以增加蛋白質之表現，其超過在類似條件下（例如不引入外源核酸）在細胞中自然發現之水準。

用語「賦形劑(excipient)」係指可包含在組成物中之藥劑，例如用以提供或促進所欲的一致性或穩定化效應。在一些實施例中，適合的賦形劑可包含例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白土粉、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、乾燥之脫脂牛奶、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇、或類似物。

如本文所述之材料或實體之「片段(fragment)」或「部分(portion)」具有包含整個例如物理實體或抽象實體之離散部分之結構。在一些實施例中，片段缺乏整個發現之一或多個部分。在一些實施例中，片段由整個發現之特性結構元件、域或部分所組成，或包含其等。在一些實施例中，聚合物片段包含如在整個聚合物中發現之至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500或更多個單體單元（例如殘基），或由其等所組成。在一些實施例中，聚合物片段包含在整個聚合物中發現之單體單元（例如殘基）之至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、25%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多或由其等所組成（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在一些實施例中，整個材料或實體可稱為片段之「親本(parent)」。

用語「融合多肽(fusion polypeptide)」或「融合蛋白(fusion protein)」通常係指包含至少兩個區段之多肽。一般而言，含有至少兩個此類區段之多肽在下列情況下被視為融合多肽，若兩個區段係下列之部分：(1)非天然包含在相同肽中，及/或(2)先前未在單一多肽中鏈接或連接至彼此，及/或(3)已透過人手之作動而鏈接或連接至彼此。在實施例中，CAR係融合蛋白。在實施例中，合成Notch受體（synNotch受體）係融合蛋白。

用語「基因產物(gene product)」或「表現產物(expression product)」通常係指由基因（預先及/或後處理）轉錄之RNA，或由基因轉錄之RNA編碼之多肽（預先及/或後修飾）。

用語「基因工程改造(genetically engineered)」或「經工程改造(engineered)」係指修飾細胞之基因體之方法，包括但不限於刪除編碼或非編碼區或其部分，或插入編碼區或其部分。在一些實施例中，經修飾之細胞係淋巴球，例如T細胞或NK細胞，其可自患者或供體獲得。細胞可經修飾以表現外源構築體，諸如例如嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)，其併入至細胞基因體中。工程改造通常包含人手操縱。舉例而言，當二或更多個序列在自然界中未依此順序鏈接或連接，而係經人手操縱而直接鏈接或連接至彼此時，將多核苷酸視為「經工程改造」。在藉由分子生物學技術操縱細胞之情形下，若其已經操控使其基因資訊被改變（例如已經引入先前未存在之新基因物質，例如藉由轉化、體細胞雜交、轉染、轉導、或其他機制，或者改變或除去先前存在之基因物質，例如藉由取代或去除突變或其他協定），則將細胞或生物體視為「經工程改造」。在一些實施例中，結合劑係經修飾之淋巴球，例如T細胞或NK細胞可獲自患者或供體。經工程改造之細胞可經修飾以表現外源構築體，諸如例如嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)，其併入至細胞基因體中。經工程改造之多核苷酸或結合劑之後代通常稱為「經工程改造」，即使實際操縱在先前實體上進行。在一些實施例中，「經工程改造」係指已經設計及產生之實體。用語「經設計(designed)」係指藥劑(i)其結構係或經人手選擇；(ii)由需要人手之方法產生；及/或(iii)與天然物質及其他已知藥劑相異。

「T細胞受體」或「TCR」係指存在於T細胞表面上之抗原識別分子。在正常T細胞發展期間，四個TCR基因α、β、γ、及δ之各者可重新排列導致高度不同之TCR蛋白質。

用語「異源(heterologous)」意指來自非天然存在之序列的任何來源。舉例而言，作為共刺激蛋白之一部分包括之異源序列係非天然存在之胺基酸，亦即不與野生型人類共刺激蛋白對準。舉例而言，異源核苷酸序列係指除野生型人類共刺激蛋白編碼序列之外的核苷酸序列。

用語「一致性(identity)」係指聚合分子之間的整體相關性，例如在核酸分子之間（例如DNA分子及/或RNA分子）及/或多肽分子之間。與兩個所提供之多肽序列之間的一致性百分比計算的方法係已知的。例如可藉由對準二個序列以用於最佳比較目的來執行兩個核酸或多肽序列之一致性百分比之計算（例如可在第一及第二序列中之一或兩者中引入間隙以用於最佳對準，且可忽略非一致性序列以用於比較目的）。接著比較對應位置處之核苷酸或胺基酸。當第一序列中之位置被與第二序列中之對應位置相同之殘基（例如核苷酸或胺基酸）佔據時，則分子在彼位置處係相同的。兩個序列之間的一致性百分比係隨著序列共用的相同位置數目而變化，視情況考慮間隙數目及各間隙之長度，其可能需要引入以用於兩個序列之最佳對準。可使用數學演算法（諸如BLAST（基本局部對準搜尋工具））來實現序列之比較或對準及兩個序列之間的一致性百分比之判定。在一些實施例中，若其序列係至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或99%一致（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），則聚合分子視為彼此「同源」。

為了計算一致性百分比，比較之序列一般以提供序列之間最大匹配的方式對準。可用於判定一致性百分比的電腦程式之一個實例係GCG程式封裝，其包括GAP (Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)。電腦演算法GAP用於將兩個多肽或多核苷酸對準，以判定序列一致性百分比。序列對於其各別胺基酸或核苷酸之最佳匹配進行對準（如由演算法判定之「匹配跨度(matched span)」）。在某些實施例中，標準比較矩陣（參見Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix; Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 for the BLOSUM 62 comparison matrix)亦由演算法使用。其他演算法亦可用於胺基酸或核苷酸序列之比較，包含在商業電腦程式中可用的演算法，諸如用於核苷酸序列之BLASTN及用於胺基酸序列之BLASTP、gapped BLAST、及PSI-BLAST。例示性的此類程式描述於Altschul, et al., Basic local alignment search tool, J. Mol. Biol., 215(3): 403-410, 1990；Altschul, et al., Methods in Enzymology；Altschul, et al.，「Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs，」Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997；Baxevanis, et al., Bioinformatics : A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins, Wiley, 1998；及Misener, et al., (eds.), Bioinformatics Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology, Vol. 132), Humana Press, 1999。除識別類似序列之外，上文所提及之程式通常提供相似性程度之指示。在一些實施例中，兩個序列視為實質上相似若至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或更多其對應殘基在殘基之相關延伸係相似及/或相同（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在一些實施例中，相關延伸係完整序列。在一些實施例中，相關延伸係至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40、至少45、至少50、至少55、至少60、至少65、至少70、至少75、至少80、至少85、至少90、至少95、至少100、至少125、至少150、至少175、至少200、至少225、至少250、至少275、至少300、至少325、至少350、至少375、至少400、至少425、至少450、至少475、至少500或更多殘基。具有實質序列類似性之序列可彼此同源。

當提及核酸或其片段時，用語「實質上相同(substantial identity)」或「實質上相同(substantially identical)」指示當與另一核酸（或其互補股）之適當核苷酸插入或去除最佳地對準，核苷酸序列一致性至少約95%，且更佳地至少約96%、97%、98%或99%之核苷酸鹼基，如序列一致性之任何熟知演算法所測量，諸如FASTA、BLAST或Gap，如下文所論述。在某些情況下，具有與參考核酸分子實質一致性之核酸分子可編碼具有與參考核酸分子編碼之多肽相同或實質上類似之胺基酸序列之多肽。

如施加至多肽，用語「實質相似性(substantial similarity)」或「實質上類似(substantially similar)」意指兩個肽序列，當使用預設間隙權重最佳地對準（諸如藉由程式GAP或BESTFIT）時，共享至少95%序列一致性，甚至更佳地至少98%或99%序列一致性。較佳地，不相同之殘基位置與保守胺基酸取代不同。

用語「改善(improve)」、「增加(increase)」、「抑制(inhibit)」、及「減少(reduce)」指示相對於基線或其他參考測量之值。在一些實施例中，適當的參考測量可包含在某些系統中的測量（例如在一單個個體中），在其他可比情況下，不存在（例如之前及/或之後）藥劑或治療，或存在適當的可比參考藥劑。在一些實施例中，適當的參考測量可包含在相關劑或治療存在下對所已知或預期的相當系統以相當的方式反應之測量結果。

「免疫反應(immune response)」係指免疫系統之細胞（例如T淋巴球、B淋巴球、天然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、嗜伊紅白血球、肥大細胞、樹突狀細胞、及嗜中性球）及由任何此等細胞或肝臟（包括Abs、細胞介素、及補體）產生之可溶性巨分子之作用，其導致選擇性靶向、結合、損害、破壞、及/或清除脊椎動物體內之入侵病原體、感染病原體之細胞或組織、癌細胞或其他異常細胞，或者在自身免疫或病理性炎症的情況下之正常人類細胞或組織。

用語「免疫療法(immunotherapy)」係指透過包含誘導、增強、抑制或以其他方式修飾免疫反應之方法對罹患疾病或有患病風險或復發疾病之對象之治療。免疫療法之實例包括但不限於NK細胞及T細胞療法。T細胞療法可包括過繼T細胞療法、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)免疫療法、自體細胞療法、經工程改造之自體細胞療法(eACT™)、及同種異體T細胞移植。然而，所屬技術領域中具有通常知識者將認識到，本文所揭示之調節方法將增強任何移植T細胞療法之有效性。T細胞療法之實例描述於美國專利公開案第2014/0154228號及第2002/0006409號、美國專利第5,728,388號、及國際專利公開案WO 2008/081035。

免疫療法之T細胞或NK細胞可來自所屬技術領域中已知之任何來源。例如，T細胞及NK細胞可來自造血幹細胞群體在體外分化或可自對象獲得。T細胞及NK細胞可從下列獲得，例如周邊血液單核細胞(PBMC)、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染位點之組織、腹膜、胸膜滲出液、脾臟組織、及腫瘤。此外，T細胞可衍生自所屬技術領域中可用之一或多種T細胞系。T細胞亦可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之任何數量之技術，諸如FICOLL™分離及/或血球分離來自對象收集之血液之單位獲得。T細胞療法單離T細胞之額外方法揭示於美國專利公開案第2013/0287748號，其以全文以引用方式併入本文中。

用語「體外(in vitro)」係指在一人工環境中發生的事件，例如在測試管、反應容器、細胞培養等中，而非在多細胞生物體內。用語「體外細胞( in vitrocell)」係指離體培養之任何細胞。特定言之，體外細胞可包括T細胞或NK細胞。用語「體內(in vivo)」係指在多細胞生物體（諸如人類或非人類動物）內發生之事件。

用語「單離(isolated)」係指一種物質，其：(1)已自至少一些組分分離，其中其與該物質在較早時間締合或該物質將以其他方式與其相關聯，及/或(2)存在於組成物中，該組成物包含一或多種已知或未知污染物之限制或限定量或濃度。在一些實施例中，經單離物質可自約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、或超過約99%（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之其他非物質組分分離，其與該物質在較早時間相關聯，例如該物質先前或以其他方式將與其他組分或污染物相關聯。在某些情況下，若物質存在於包含相同或類似類型之分子之限制或減少量或濃度之組成物中，則單離物質。舉例而言，在某些情況下，若核酸、DNA、或RNA物質存在於包含限制或減少量或濃度之非物質核酸、DNA、或RNA分子之組成物中，則單離核酸、DNA、或RNA物質。舉例而言，在某些情況下，若多肽物質存在於包含限制或減少量或濃度之非物質多肽分子之組成物中，則單離多肽物質。在某些實施例中，量可係例如相對於在組成物中存在之所欲物質所測量之量。在某些實施例中，有限量可係組成物中之物質量不超過100%之量，例如不超過1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或95%之組成物中之物質量（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在某些情況下，組成物相對於所選擇物質係純的或實質上純的。在一些實施例中，經單離物質係約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、或超過約99%之純（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。若其實質上不含其他組分或污染物，則物質係「純」。在一些實施例中，物質仍可被視為「經單離」或甚至「純」，在其已與某些其他組分諸如，例如一或多個載劑或賦形劑（例如緩衝劑、溶劑、水等）組合之後；在此類實施例中，在不包含此類載劑或賦形劑之情況下計算物質之單離百分比或純度。

「連接子(linker)」(L)或「連接子域(linker domain)」或「連接子區(linker region)」係指例如將長度約1至100個胺基酸之寡肽或多肽區，與CAR、synNotch受體、DN TFGβ受體、及/或scFv之域/區中之任一者連接在一起，或將彼等多肽中之一或多者連接在一起。連接子可由可撓性殘基（如甘胺酸及絲胺酸）構成，使得相鄰的蛋白質域可以相對於彼此自由移動。當確保兩個相鄰域不會在空間上彼此干擾係所欲時，可使用較長連接子。連接子可係可裂解或不可裂解。可裂解連接子之實例包括2A連接子（例如T2A）、類2A連接子或其功能等效物及其組合。在一些實施例中，連接子包括甲吡啶(picornaviral)類2A連接子、豬鐵士古病毒(teschovirus) (P2A)、病毒(T2A)之CHYSEL序列或其組合、變異體、及功能等效物。在其他實施例中，連接子序列可包含Asp-Val/Ile-Glu-X-Asn-Pro-Gly ^(2A)-Pro ^(2B)模體(SEQ ID NO: 255)，其導致2A甘胺酸與2B脯胺酸之間之裂解。對所屬技術領域中具有通常知識者而言其他連接子將顯而易見，且可與本揭露結合使用。連接子可係多元素劑之一部分，其將不同元件彼此連接。舉例而言，多肽包括二或更多個功能或結構域可包含在彼此連接之此類域之間的胺基酸之延伸。在一些實施例中，包含連接子元件之多肽具有通常形式S1-L-S2之總結構，其中S1及S2可係相同或不同且表示藉由連接子彼此相關聯之兩個域。連接子可將CAR或synNotch受體之域/區中之任一者連接或鏈接在一起。在一些實施例中，多肽連接子之長度係至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多個胺基酸（例如長度係1至10、1至20、1至30、1至40、1至50、1至60、1至70、1至80、1至90、1至100、10至20、10至30、10至40、10至50、10至60、10至70、10至80、10至90、或10至100個胺基酸）。在一些實施例中，連接子之特徵在於其傾向不採用剛性三維結構，且替代地提供多肽之靈活性。在另一實例中，其可用於連接至待表現之多肽，諸如CAR、synNotch受體、及/或TGFβ-DNR，如本文所揭示。在一些實例中，CAR、synNotch受體、及/或DN TGFβ-R係藉由可裂解連接子連接。

其他連接子包括非可裂解連接子。使用數個連接子來實現本發明，包括「可撓性連接子」。後者富含甘胺酸。Klein et al., Protein Engineering, Design & Selection Vol. 27, No. 10, pp. 325-330, 2014; Priyanka et al., Protein Sci., 2013 Feb; 22(2): 153-167。

在一些實施例中，連接子係合成連接子。合成連接子可具有約10個胺基酸至約200個胺基酸之長度，例如10至25個胺基酸、25至50個胺基酸、50至75個胺基酸、75至100個胺基酸、100至125個胺基酸、125至150個胺基酸、150至175個胺基酸、或175至200個胺基酸。合成連接子可具有10至30個胺基酸之長度，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個胺基酸。合成連接子可具有30至50個胺基酸之長度，例如30至35個胺基酸、35至40個胺基酸、40至45個胺基酸、或45至50個胺基酸。

在一些實施例中，連接子係可撓性連接子。在一些實施例中，連接子富含甘胺酸（Gly或G）殘基。在一些實施例中，連接子富含絲胺酸（Ser或S）殘基。在一些實施例中，連接子富含甘胺酸及絲胺酸殘基。在一些實施例中，連接子具有一或多種甘胺酸-絲胺酸殘基(GS)對，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10或更多個GS對。

用語「淋巴球(lymphocyte)」包括天然殺手(NK)細胞、T細胞、或B細胞。NK細胞係代表固有免疫系統之組分的細胞毒性淋巴球之一種類型。NK細胞排斥病毒感染之腫瘤及細胞。其透過細胞凋亡或程式化細胞死亡之方法工作。其稱為「天然殺手」，因為其不需要活化以殺滅細胞。T細胞在細胞介導之免疫性中起作用（無抗體參與）。其T細胞受體(TCR)將自身與其他淋巴球類型區分開。胸腺係免疫系統之特定器官，主要負責T細胞之成熟。有六種類型之T細胞，亦即：輔助T細胞（例如CD4+細胞）、細胞毒性T細胞（亦稱為TC、細胞毒性T淋巴球、CTL、T-殺手細胞、細胞毒性T細胞、CD8+ T細胞或殺手T細胞）、記憶T細胞（(i)幹記憶T _SCM細胞，類似初級細胞，係CD45RO−、CCR7+、CD45RA+、CD62L+（L-選擇素）、CD27+、CD28+、及IL-7Rα+、但其亦表現大量CD95、IL-2Rβ、CXCR3及LFA-1，且展示記憶體細胞特有之多種功能屬性）；(ii)中央記憶T _CM細胞，表現L-選擇素及CCR7，其分泌IL-2但不為IFNγ或IL-4，及(iii)效應記憶T _EM細胞，然而，不表現L-選擇素或CCR7，但產生類似IFNγ及IL-4之效應細胞介素）、調節T細胞（Treg、抑制T細胞、或CD4+CD25+調節T細胞）、自然殺手T細胞(NKT)、及γδ T細胞。另一方面，B細胞在體液免疫中起作用（具有抗體參與）。其製造抗體及抗原並發揮抗原呈現細胞(antigen-presenting cell, APC)之作用，且藉由抗原相互作用活化後轉成記憶B細胞。在哺乳動物中，未成熟之B細胞形成於骨髓中，其中其名稱衍生自此。

用語「中和(neutralizing)」係指結合至配位體之抗原結合分子、scFv、抗體、或其片段，且防止或減少該配位體之生物效應。在一些實施例中，抗原結合分子、scFv、抗體、或其片段直接阻斷配位體上之結合位點，或以其他方式透過間接手段（諸如配位體中之結構或能量改變）改變配位體之結合能力。在一些實施例中，抗原結合分子、scFv、抗體、或其片段防止與其結合之蛋白質執行生物功能。

「核酸(nucleic acid)」係指核苷酸之任何聚合鏈。核酸可係DNA、RNA、或其組合。在一些實施例中，核酸包含一或多種天然核酸殘基。在一些實施例中，核酸包含一或多種核酸類似物。在一些實施例中，核酸係藉由從天然來源單離、藉由基於互補模板聚合之酶促合成（體內或體外）、在重組細胞或系統中再生、及化學合成中之一或多者來製備。在一些實施例中，核酸係至少3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、20、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000或更多個殘基長（例如20至100、20至500、20至1000、20至2000、或20至5000或更多個殘基）。在一些實施例中，核酸係部分或全單股；在一些實施例中，核酸係部分或全雙股。在一些實施例中，核酸具有包含編碼多肽或係編碼多肽之序列的補體之至少一個元件之核苷酸序列。

「可操作地連接(operably linked)」係指其中所述組分處於允許其等以其預期方式起作用之關係中之鄰接位置。例如，控制元件「可操作地連接」至功能元件係以在相容的條件下達成功能元件之表現及/或活性的方式與該控制元件相關聯。在實施例中，啟動子可操作地連接至核酸。

「患者(patient)」包括患有癌症（例如前列腺癌）之任何人類。用語「對象(subject)」及「患者(patient)」在本文中可互換使用。

用語「肽(peptide)」、「多肽(polypeptide)」、及「蛋白質(protein)」可互換使用，且指包含由肽鍵共價連接之胺基酸殘基之化合物。蛋白質或肽含有至少兩個胺基酸，且對可包含蛋白質或肽序列之胺基酸的最大數目沒有限制。多肽包括包含二或更多個藉由肽鍵彼此接合之胺基酸之任何肽或蛋白質。如本文中所使用，該用語係指短鏈及長鏈，短鏈在所屬技術領域中通常亦稱為例如肽、寡肽及寡聚物，長鏈在所屬技術領域中通常稱為蛋白質，其中存在許多類型。「多肽」包括例如生物活性片段、實質上同源多肽、寡肽、同二聚體、異二聚體、多肽之變異體、經修飾之多肽、衍生物、類似物、融合蛋白等。多肽包括天然肽、重組肽、合成肽、或其組合。

用語「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指分子或組成物當投予接受者時，對其接受者無害，或者對其接受者的益處超過任何有害效應。關於用於調配如本文所揭示之組成物之載劑、稀釋劑、或賦形劑，醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑必須與組成物之其他成分相容且對其接受者無害，或必須對接受者的益處超過任何有害效應。用語「醫藥學上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」意指醫藥學上可接受之材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、或溶劑囊封材料，其涉及將藥劑從本體之一個部分攜載或運輸至另一部分（例如自一個器官至另一個）。在醫藥組成物中存在之各載體在與配方之其他成分相容之情況下必須係「可接受(acceptable)」，且對患者無害，或必須對接受者的益處超過任何有害效應。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包含：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；黃蓍膠粉；麥芽；明膠素；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、石蠟油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；乙二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等張鹽水；林格氏溶液；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酐；及在醫藥配方中所採用之其他非毒性相容物質。

用語「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指活性劑與一或多種醫藥學上可接受之載劑調配在一起之組成物。在一些實施例中，活性劑以適於治療方案中投予之單位劑量存在，該治療方案展示當向相關對象或群體投予時達成預定治療效果之統計顯著機率。在一些實施例中，醫藥組成物可經調配用於以固體或液體形式投予，包含但不限於適用於以下形式：經口投予，例如灌劑（水性或非水溶液或懸浮液）、錠劑（例如彼等目標用於口腔、舌下及全身性吸收）、用於施用至舌片之丸劑、粉末、顆粒、膏；腸胃外投予，例如藉由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射作為例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放配方；局部施用，例如作為乳膏、軟膏或控制釋放貼片、或施用至皮膚、肺或口腔之噴霧；陰道內或直腸內，例如作為栓劑、乳膏或泡沫；舌下；眼；經皮膚；或經鼻、肺及其他黏膜表面。

用語「增殖(proliferation)」係指細胞分裂之增加，對稱或不對稱之細胞分裂。在一些實施例中，「增殖(proliferation)」係指T細胞之對稱或不對稱分裂。相較於未經處理之樣本中之細胞，當處理樣本中之細胞數目增加時，發生「增殖增加」。

用語「參考(reference)」描述與其進行比較之標準或控制。舉例而言，在一些實施例中，將所關注之藥劑、動物、個體、群體、樣本、序列、或值與作為藥劑、動物、個體、群體、樣本、序列、或值之參考或對照相比較。在一些實施例中，將所關注之測試、測量或判定與參考或對照實質上同時測試、測量及/或判定。在一些實施例中，參考或對照係歷史參考或對照，該歷史參考或對照可選地實施在有形介質中。通常，參考或對照係在與評估對象相當的條件或情況下判定或表徵的。當存在足夠的相似性以證明對所選擇之參考或對照的依賴及/或比較是合理的。

「調控T細胞(tegulatory T cell)」（「Treg」、「Treg細胞」、或「Tregs」）係指參與控制某些免疫活性（例如自體免疫性、過敏、及感染反應）之CD4+ T淋巴球之譜系。調節T細胞可調節T細胞群體之活性，且亦可影響某些先天性免疫系統細胞類型。Treg可藉由生物標誌物CD4、CD25、及Foxp3之表現，及CD127之低表現來識別。天然存在之Treg細胞通常構成約5%至10%周邊CD4+ T淋巴球。然而，腫瘤微環境中之Treg細胞（亦即，腫瘤浸潤性Treg細胞），Treg細胞可補足多達20%至30%總CD4+ T淋巴球群體。

用語「樣本(sample)」通常係指從所關注源獲得或衍生之材料之等分試樣。在一些實施例中，所關注源係生物或環境源。在一些實施例中，所關注源可包含細胞或生物體，諸如細胞群體、組織、或動物（例如人類）。在一些實施例中，所關注源包含生物組織或流體。在一些實施例中，生物組織或流體可包含羊水、房水、腹水、膽汁、骨髓、血液、乳汁、腦脊髓液、耵聹、乳糜、纓、射精、內淋巴、滲出液、糞便、胃酸、胃液、淋巴液、黏液、心包液、外淋巴液、腹膜液、胸膜液、膿液、風濕液、唾液、皮脂、精液、血清、包皮垢、痰液、滑液、汗液、淚液、尿液、陰道分泌物、玻璃狀液、嘔吐物、及/或其組合或組分。在一些實施例中，生物流體可包含胞內流體、胞外流體、靜脈內流體（血漿）、組織間隙液、淋巴液、及/或移植細胞流體。在一些實施例中，生物流體可包含植物滲出液。在一些實施例中，可獲得生物組織或樣本例如藉由抽吸、活體組織切片（例如細針或組織活體組織切片）、拭子（例如口腔、鼻、皮膚、或陰道拭子）、刮刀、手術、洗滌或灌洗（例如支氣管肺泡、導管、鼻、眼部、口腔、子宮、陰道、或其他洗滌或灌洗）。在一些實施例中，生物樣本包含獲自個體之細胞。在一些實施例中，樣本係藉由任何合適的方式直接自所關注源獲得之「一次樣本」。在一些實施例中，從上下文中將清楚，用語「樣本(sample)」係指藉由處理（例如藉由移除一或多種組分及/或藉由添加一或多種劑至）一次樣本而獲得的製備。此類「經處理樣本」可包含例如核酸或蛋白質，其從樣本中提取或藉由使一次樣本經受一或多種技術，諸如核酸之擴增或反轉錄、某些組分之單離及/或純化等而獲得。

「單鏈可變片段」、「單鏈抗體可變片段」或「scFv」抗體指包含僅藉由連接子肽連接之重鏈及輕鏈之可變區的抗體形式。

用語「癌症階段(stage of cancer)」係指癌症進展水準之定性或定量評定。在一些實施例中，用於判定癌症之階段之標準可包含但不限於下列之一或多者：癌症在本體中之位置、腫瘤尺寸、癌症是否已擴散至淋巴結，癌症是否已擴散至本體中之一或多種不同部分等。在一些實施例中，可使用所謂的TNM系統對癌症進行分級，根據該系統T係指主要腫瘤之尺寸及程度，通常稱為原發腫瘤；N係指附近具有癌症之淋巴結的數目；及M係指癌症是否已轉移。在一些實施例中，癌症可稱為0期（存在異常細胞但未擴散至附近組織，亦稱為原位癌或CIS；CIS不是癌症，但可能會變成癌症），I-III期（存在癌症；數目愈高，腫瘤愈大，且其擴散至附近組織之程度越大），或IV期（癌症已擴散至本體之遠端部分）。在一些實施例中，癌症可指定為選自由以下所組成之群組之階段：原位；局部（癌症受限於其開始之地點，不具有其擴散的跡象）；區域（癌症已擴散至附近淋巴結、組織、或器官）；遠端（癌症已擴散至本體之遠端部分）；及未知（不存在足夠資訊以判定該階段）。

「刺激(stimulation)」係指藉由刺激分子與其同源配位體之結合引起的主要反應，其中該結合介導信號轉導事件。「刺激分子(stimulatory molecule)」係T細胞上之分子，例如T細胞受體(TCR)/CD3複合物，其與抗原呈現細胞上存在之同源刺激配位體特異性結合。「刺激配位體(stimulatory ligand)」係當存在於抗原呈現細胞上之配位體（例如APC、樹突狀細胞、B細胞、及類似物）可與T細胞上之刺激分子特異性結合，從而介導T細胞之主要反應，包括但不限於活化、起始免疫反應、增殖、及類似者。刺激配位體包括但不限於抗CD3抗體（諸如OKT3）、攜帶肽之MHC I類分子、超促效劑抗CD2抗體、及超促效劑抗CD28抗體。

詞組「治療劑(therapeutic agent)」可指任何藥劑，其在投予生物體時引發所欲藥理效應。在一些實施例中，若其證實跨適當群體之統計顯著效應，則將藥劑視為治療劑。在一些實施例中，適當群體可係模型生物體或人類對象之群體。在一些實施例中，適當群體可藉由各種標準來定義，諸如特定年齡組、性別、基因背景、預先存在之臨床條件、根據生物標誌物的存在或不存在等。在一些實施例中，治療劑係可用於減輕、改善、緩解、抑制、預防、延遲發作、降低嚴重性、及/或降低疾病、病症及/或病況的一或多種症狀或特徵之發生率之物質。在一些實施例中，治療劑係在其銷售之前已經過或需要政府機關批准之藥劑，以便投予至人類。在一些實施例中，治療劑係需要醫學處方才能投予至人類之藥劑。

一種治療劑（例如經工程改造之CAR T細胞或NK細胞）之「治療有效量(therapeutically effective amount)」、「有效劑量(effective dose)」、「有效量(effective amount)」、或「治療有效劑量(therapeutically effective dosage)」係任何量，當單獨或與另一治療劑組合使用時，保護對象免受疾病之發作或促進疾病回歸，表現為疾病症狀之嚴重程度降低、疾病無症狀期之頻率及持續時間增加，或預防由於疾病折磨造成的損害或殘疾。促進疾病回歸之治療劑之能力可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之各種方法評估，諸如在臨床試驗期間在人類對象中、在預測人類功效的動物模型系統中、或藉由在體外檢定中檢定藥劑之活性。

用語「轉導(transduction)」及「轉導(transduced)」係指藉由病毒載體將外來DNA引入細胞中之程序（參見Jones et al.，「Genetics: principles and analysis，」Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)）。在一些實施例中，載體係反轉錄病毒載體、DNA載體、RNA載體、腺病毒載體、桿狀病毒載體、Epstein Barr病毒載體、乳多泡病毒(papovaviral)載體、疫苗病毒載體、帶皰疹病毒載體、腺病毒相關載體、慢病毒載體、或其任何組合。

「轉化(transformation)」係指將外源DNA引入宿主細胞中之任何方法。可使用各種方法在天然或人工條件下進行轉化。轉化可使用任何已知方法來達成，該方法用於插入外來核酸序列至原核或真核宿主細胞中。在一些實施例中，基於被轉化之宿主細胞及/或待插入之核酸來選擇一些轉化方法。轉化方法可包含但不限於病毒感染、電穿孔、及脂質轉染。在一些實施例中，「轉化」細胞係經穩定地轉化，其中所插入之DNA能夠複製作為自主複製質體或作為宿主染色體之部分。在一些實施例中，轉化之細胞可表現引入核酸。

對象之「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指向對象進行之任何類型之干預或過程，或向對象投予活性劑，目的係反轉、緩解、改善、抑制、減緩或預防症狀、併發症或病況之發作、進展、發展、嚴重程度或再發、或與疾病相關聯之生物化學指示。在一個實施例中，「治療(treatment)」或「治療(treating)」」包括部分緩解。在另一實施例中，「治療(treatment)」或「治療(treating)」包括完整緩解。在一些實施例中，治療可係未展現出相關疾病、病症及/或病況之徵象之對象，及/或僅展現出疾病、病症及/或病況之早期徵象之對象。在一些實施例中，此類治療可係展現出相關疾病、病症及/或病況之一或多種建立徵象之對象。在一些實施例中，治療可係已診斷患有相關疾病、病症及/或病況之對象。在一些實施例中，治療可係已知具有一或多個敏感性因子之對象，該一或多個敏感性因子與相關疾病、病症及/或病況之發展風險增加的統計學上相關。

用語「載體(vector)」係指經修飾以包含或合併所提供核酸序列之接受者核酸分子。一種類型之載體係「質體(plasmid)」，其係指額外DNA可連接之環狀雙股DNA分子。另一種類型之載體係病毒載體，其中額外DNA區段可連接至病毒基因體中。某些載體能夠在其等被引入的宿主細胞中自主複製（例如具有細菌複製起源之細菌載體及游離基因(episomal)哺乳動物載體）。其他載體（例如非游離基因哺乳動物載體）在引入宿主細胞中後可整合至宿主細胞之基因體中，且藉此與宿主基因體一起複製。此外，某些載體包含直接表現可操作性地連接至其之插入基因之序列。此類載體在本文中可稱為「表現載體(expression vector)」。標準技術可用於經工程改造之載體，例如在Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))，其以引用方式併入本文中。

「結合蛋白質(binding protein)」係能夠非共價結合至另一分子之蛋白質。結合蛋白質可結合至例如DNA分子（DNA結合蛋白）、RNA分子（RNA結合蛋白質）、及/或蛋白質分子（蛋白質結合蛋白質）。在蛋白質結合蛋白質之情況下，其可結合至本身（以形成同二聚體、同三聚體等）及/或其可結合至一或多個不同蛋白質之一或多個分子。結合蛋白質可具有超過一種類型之結合活性。舉例而言，鋅指蛋白具有DNA結合、RNA結合、及蛋白質結合活性。

用語「序列(sequence)」係指任何長度之核苷酸序列，其可係DNA或RNA；可係線性、圓形或支鏈，且可為單股或雙股。用語「供體序列(donor sequence)」係指插入基因體中之核苷酸序列。供體序列可係任何長度，例如長度在2與10,000個核苷酸之間（或其間或以上之任何整數），較佳在長度約100與1,000個核苷酸之間（或其間之任何整數），更佳地長度在約200與500個核苷酸之間。

對於本揭露之目的，「基因(gene)」包括編碼基因產物之DNA區（參見下文），以及調節基因產物之產生的所有DNA區，無論此類調節序列是否相鄰於編碼及/或轉錄序列。因此，基因包括但不必然限於啟動子序列、終止子、轉譯調節序列，諸如核糖體結合位點及內部核糖體進入位點、強化子、沉默子、絕緣子、邊界元件、複製起源、基質附接位點、及基因座控制區。

如國際專利公開案WO 16138034及WO 18236825中所描述，「嵌合Notch受體」亦稱為「嵌合Notch受體」或「合成Notch受體」（synNotch受體），包含自N端至C端及共價連接：a)胞外配位體結合域，例如抗原結合域，其特異性結合存在於細胞表面上之抗原，諸如前列腺特異性膜抗原(PSMA)；b)其中synNotch受體多肽具有50個胺基酸至1000個胺基酸之長度，且包含一或多個配位體結合可誘導型蛋白質裂解位點；及c)胞內域，其中配位體結合域與synNotch受體多肽係異源，且其中配位體與配位體結合域之結合引起synNotch受體多肽在一或多個配位體結合可誘導型蛋白質裂解位點處裂解，從而釋放胞內域。在一些情況下，synNotch受體多肽具有300個胺基酸至400個胺基酸之長度。

在實施例中，synNotch受體多肽包含介於胞外配位體結合域與Notch受體多肽之間之連接子。在實施例中，胞內域係轉錄活化劑，諸如轉錄因子。在實施例中，胞外配位體結合域包含特異性結合至前列腺幹細胞抗原(PSCA)之抗體或其抗原結合片段。在一些情況下，其中特定結合對之第一成員係抗體，該抗體係單鏈Fv (scFv)，諸如特異性結合至前列腺幹細胞抗原(PSCA)之scFv。在實施例中，胞外配位體結合域係奈米抗體、單域抗體、雙抗體、三抗體、或微型體。

「跨膜域(transmembrane domain)」係多肽之域，其包括至少一個連續胺基酸序列，當在哺乳動物細胞中表現且存在於對應內源性多肽中時，該序列穿過脂質雙層。舉例而言，當在哺乳動物細胞中表現且存在於相應之內源性多肽中時，跨膜域可包括一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、或十個連續胺基酸序列，該序列各自穿過脂質雙層。跨膜域可例如包括至少一個（例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、或十個）連續胺基酸序列（當在哺乳動物細胞中表現且存在於對應內源性多肽中時穿過脂質雙層），該等胺基酸序列在脂質雙層中具有α-螺旋二級結構。在一些實施例中，跨膜域可包括二或更多個連續胺基酸序列（當在哺乳動物細胞中表現且存在於對應內源性多肽中時各自穿過脂質雙層），該等胺基酸序列在脂質雙層中形成β-桶狀二級結構。跨膜域之非限制性實例描述於本文中。跨膜域之額外實例係所屬技術領域中已知的。

當用於描述多肽之位置時，詞組「質膜之胞外側(extracellular side of the plasma membrane)」意指多肽包括至少一個穿過質膜之跨膜域及位於胞外空間中之至少一個域（例如至少一個抗原結合域）。

除非具體相反地指示，否則本揭露可使用在本領域之技術範圍內之化學、生物化學、有機化學、分子生物學、微生物學、重組DNA技術、基因學、免疫學、及細胞生物學之方法，其中許多為了說明之目的描述於下文。此類技術在文獻中完整解釋。參見例如Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual(3rd Edition, 2001)；Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual(1982)；Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley and Sons, updated July 2008)； Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience；Glover, DNA Cloning: A Practical Approach, vol. I & II (IRL Press, Oxford, 1985)；Anand, Techniques for the Analysis of Complex Genomes, (Academic Press, New York, 1992； Transcription and Translation(B. Hames & S. Higgins, Eds., 1984)；Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning(1984)；Harlow and Lane, Antibodies, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1998) Current Protocols in ImmunologyQ. E. Coligan, A. M. Kruisbeek, D. H. Margulies, E. M. Shevach and W. Strober, eds., 1991)； Annual Review of Immunology；以及在期刊上之專論，諸如 Advances in Immunology。

本揭露提供抗原結合劑，諸如抗體、嵌合抗原受體(CAR)及T細胞受體(TCR)，其包含至少抗PSMA結合域。其他情況下，本揭露提供用於治療癌症及/或用於起始或調節免疫反應之方法及組成物。在各種實施例中，一或多種抗PSMA結合域係scFv。本文中提供例示性抗PSMA結合域胺基酸序列及編碼其之核酸序列，例如在表4至表8中。在一些實施例中，本揭露之抗原結合劑係嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施例中，本揭露之抗原結合劑係經工程改造之T細胞受體(TCR)。在一些實施例中，CAR及/或TCR以顯性陰性TFGβ受體(DN TFGβ R)表現。

本揭露進一步提供合成Notch受體（synNotch受體），其包含至少一抗PSCA結合域。在各種實施例中，一或多種抗PSCA結合域係scFv。本文中提供一種例示性抗PSCA結合域胺基酸序列及編碼其之核酸序列，例如在表9中。在一些實施例中，synNotch受體CAR及/或TCR以顯性陰性TFGβ受體表現。

本揭露之各種實施例提供編碼本文所提供之抗PSMA結合域或抗原抗PSMA結合劑之載體，例如編碼抗PSMA CAR之載體。本揭露之各種實施例提供編碼DN TFGβ R之載體，例如編碼抗PSMA CAR及DN TFGβ R之載體。在一些實施例中，DN TFGβ R被編碼在與編碼抗PSMA CAR之載體分開之載體中。在一些實施例中，DN TFGβ R被編碼與編碼抗PSMA CAR之相同載體中。本揭露之各種實施例提供編碼抗PSCA synNotch受體之載體。在一些實施例中，DN TFGβ R被編碼在與編碼抗PSCA synNotch受體之載體分開之載體中。在一些實施例中，DN TFGβ R被編碼在與編碼抗PSCA synNotch受體之相同載體中。

本揭露之各種實施例提供一種抗PSMA抗原結合劑，其係編碼或表現抗PSMA抗原結合劑之細胞，例如T細胞或NK細胞經工程改造以編碼或表現抗PSMA嵌合抗原受體或TCR。本揭露提供經基因修飾之免疫細胞，其具有整合基因，例如所關注的核苷酸序列（例如組成型表現構築體及/或包含此類核苷酸序列之可誘導型表現構築體，例如合成notch (synNotch)受體可誘導型表現構築體，諸如本文所述之抗PSCA synNotch受體。在實施例中，免疫細胞進一步經工程改造以表現抗PSCA synNotch受體。在實施例中，免疫細胞進一步經工程改造以表現DN TFGβ R。在一些實施例中，本揭露提供治療具有腫瘤（諸如前列腺腫瘤）之對象之方法，其包含向對象投予本文所述之抗PSMA結合劑療法及/或本文所述之蛋白質治療。在一些實施例中，方法進一步包含投予一或多種額外療法（例如第二結合劑（例如CAR-T細胞、CAR-NK細胞、TCR-T細胞、TIL細胞、同種異體NK細胞、及自體NK細胞）、抗體-藥物接合物、抗體、雙特異性抗體、T細胞接合雙特異性抗體、經工程改造抗體、及/或本文所描述之多肽）。

本揭露之其他特徵、目的、及優點在以下詳細描述中係明顯的。然而，應理解，在指示本揭露之實施例時，詳細描述僅以說明而非限制而給出。

本揭露之抗PSMA結合域可包含如本文所述之抗體中所發現之抗原結合序列。在一些情況下，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所述之抗PSMA結合域，諸如scFv。除非另有指明，否則應理解本揭露中對PSMA之參考涉及人類PSMA。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之至少一個重鏈CDR (HCDR)，例如表4至表8中任一者所揭示之至少一個HCDR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之兩個HCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之至少兩個HCDR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之三個HCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之三個HCDR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之至少一個輕鏈CDR (LCDR)，例如在表4至表8中任一者所揭示之至少一個LCDR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之兩個LCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之至少兩個LCDR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之三個LCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之三個LCDR。

在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之至少一個HCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之至少一個HCDR，及本文所提供之至少一個LCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之至少一個LCDR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之一個HCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之至少一個HCDR，及本文所提供之一個LCDR，例如衍生自表4至表8中與HCDR相同之表。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之兩個HCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之至少兩個HCDR，及本文所提供之兩個LCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之至少兩個LCDR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之兩個HCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之至少兩個HCDR，及本文所提供之兩個LCDR，例如衍生自表4至表8中與HCDR相同之表。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之三個HCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之三個HCDR，及本文所提供之三個LCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之三個LCDR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所提供之三個HCDR，例如在表4至表8中任一者所揭示之三個HCDR，及衍生自表4至表8中與HCDR相同之表之三個LCDR。

在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之至少一個重鏈構架區（重鏈FR），例如在表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域之至少一個重鏈FR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之兩個重鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域之至少兩個重鏈FR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之三個重鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域之三個重鏈FR。

在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之輕鏈可變域之至少一個輕鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域之至少一個輕鏈FR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之輕鏈可變域之兩個輕鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域之至少兩個輕鏈FR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之輕鏈可變域之三個輕鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域之三個輕鏈FR。

在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之至少一個重鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域之至少一個重鏈FR，及本文所揭示之輕鏈可變域之至少一個輕鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域之至少一個輕鏈FR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之一個重鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域之至少一個重鏈FR，及本文所揭示之輕鏈可變域之一個輕鏈FR，例如衍生自表4至表8中與重鏈FR相同之表。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之兩個重鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域之至少兩個重鏈FR，及本文所揭示之輕鏈可變域之兩個輕鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域之至少兩個輕鏈FR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之兩個重鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域之至少兩個重鏈FR，及本文所揭示之輕鏈可變域之兩個輕鏈FR，例如衍生自表4至表8中與重鏈FR相同之表。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之三個重鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域之三個重鏈FR，及本文所揭示之輕鏈可變域之三個輕鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域之三個輕鏈FR。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之三個重鏈FR，例如在表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域之三個輕鏈FR，及衍生自表4至表8中與重鏈FR相同之表之三個輕鏈FR。

表4至表8中提供之例示性抗體序列適合於任何抗體形式，包含，例如四聚體抗體、單特異性抗體、雙特異性抗體、抗原結合片段、或結合模體。表4至表8中所提供之重鏈可變域及輕鏈可變域及其部分可包含於抗PSMA結合域中。

在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含一個、兩個、或三個FR，其一起或各自獨立地與表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域之對應FR具有至少75%之一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%，例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含一個、兩個、或三個FR，其一起或各自獨立地與表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域之對應FR具有至少75%之一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%）。

在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含至少一個重鏈可變域，其與表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域具有至少75%之序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含兩個重鏈可變域，其各自與表4至表8中所揭示之重鏈可變域具有至少75%之序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），其中重鏈可變域可相同或不同。

在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含至少一個輕鏈可變域，其與表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域具有至少75%之序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含兩個輕鏈可變域，其各自與表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域具有至少75%之序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），其中輕鏈可變域可相同或不同。

在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含至少一個重鏈可變域，其與表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域具有至少75%之序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）及至少一個輕鏈可變域，其與表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域具有至少75%之序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在某些實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含一個重鏈可變域，其與表4至表8中任一者所揭示之重鏈可變域具有至少75%之序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），及一個輕鏈可變域，其與表4至表8中任一者所揭示之輕鏈可變域具有至少75%之序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），其中重鏈可變域及輕鏈可變域可選地衍生自表4至表8中之相同之表。

在各種實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含兩個重鏈可變域，其各自與表4至表8中所揭示之重鏈可變域具有至少75%之序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）及兩個輕鏈可變域，其各自與表4至表8中所揭示之輕鏈可變域具有至少75%之序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），其中在各種實施例中，(i)重鏈可變域之各者可相同或不同；(ii)輕鏈可變域之各者可相同或不同；(iii)至少一個重鏈可變域及至少一個輕鏈可變域可衍生自表4至表8中之相同之表；或(iv)兩個重鏈可變域及兩個輕鏈可變域皆衍生自表4至表8中之相同之表。表4至表8中之各者表示例示性抗體之重鏈可變域及輕鏈可變域序列，其包含(i)例示性抗體之重鏈可變域；(ii)編碼重鏈可變域之DNA序列；(iii)根據IMGT、Kabat、及Chothia編號，重鏈可變域之三個重鏈可變域CDR；(iv)例示性抗體之輕鏈可變域；(v)編碼輕鏈可變域之DNA序列；及(vi)根據IMGT、Kabat、及Chothia編號，輕鏈可變域之三個輕鏈可變域CDR。各表中提供之資訊提供構架胺基酸序列，以及編碼各CDR胺基酸序列之核苷酸序列及編碼對應FR胺基酸序列之核苷酸序列。

在各種實施例中，抗PSMA結合域可包含本揭露之重鏈可變域（例如與表4至表8中任一者之重鏈可變域具有至少75%之序列一致性，例如至少80%、85%、90%、95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），本揭露之輕鏈可變域（例如與表4至表8中任一者之輕鏈可變域具有至少75%之序列一致性，例如至少80%、85%、90%、95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），及連接子（例如根據SEQ ID NO: 126之連接子）。在各種實施例中，抗PSMA結合域可包含前導序列、本揭露之重鏈可變域（例如與表4至表8中任一者之重鏈可變域具有至少75%之序列一致性，例如至少80%、85%、90%、95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），本揭露之輕鏈可變域（例如與表4至表8中任一者之輕鏈可變域具有至少75%之序列一致性，例如至少80%、85%、90%、95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）、及連接子。若提供一種抗PSMA結合域之胺基酸或核苷酸序列，其包含本揭露之重鏈可變域及本揭露之輕鏈可變域，則連接兩個可變域之連接子鑑於本揭露將顯而易見。若提供一種抗PSMA結合域之胺基酸或核苷酸序列，其包含本揭露之重鏈可變域及本揭露之輕鏈可變域，則前導序列鑑於本揭露將顯而易見。為避免疑問，本揭露之重鏈可變域及輕鏈可變域可以任何定向存在，例如其中重鏈可變域係輕鏈可變域之C端之定向，或其中重鏈可變域係輕鏈可變域之N端之定向。在各種實施例中，抗PSMA結合域可包含根據SEQ ID NO: 126之連接子。

在某些實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含抗PSMA結合域，其包含本揭露之重鏈可變域、本揭露之輕鏈可變域、及與SEQ ID NO: 8具有至少75%之序列一致性之連接子（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在某些實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含抗PSMA結合域，其包含根據SEQ ID NO: 126之連接子。在某些實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包括抗PSMA結合域，其包含本揭露之重鏈可變域、本揭露之輕鏈可變域、及與SEQ ID NO: 48具有至少75%序列一致性之導引序列（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在某些實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含抗PSMA結合域，其包含根據SEQ ID NO: 137之CSF2RA導引序列(MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP; SEQ ID NO: 137)。在實施例中，導引序列可藉由與atgcttctcctggtgacaagccttctgctctgtgaattgccacacccagcattcctcctgattcct (SEQ ID NO: 256)至少75%序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之核酸序列編碼。在某些實施例中，本揭露之抗PSMA結合域包含抗PSMA結合域，其包含本揭露之重鏈可變域、本揭露之輕鏈可變域、本揭露之連接子、及本揭露之導引序列。

基於本文所提供之例示性抗體之本揭露之結合劑，諸如例如Abs 1至5，可以任何片段或格式提供，包含根據所指示之例示性抗體之重鏈可變域及根據所指示之例示性抗體之輕鏈可變域。表4：例示性抗體序列1 (Ab1)

SEQ ID NO:	描述	序列
1	重鏈可變域	EVQLVESGGGLVQPGGSMRLSCAASGFTFSDYYMAWVRQAPGKGLEWIANINYDGSNTYYADSLKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNWDGYYGYFDVWGQGTTVTVSS
2	VH (DNA)	Gaggtgcaacttgtggagagcggaggaggtttagtgcaacccggaggcagcatgagactgagctgcgccgccagcggcttcacattctccgactactacatggcttgggtccgacaagctcccggaaaaggactggagtggatcgccaacatcaactacgacggctccaacacctactacgccgactctttaaagggtcgtttcacaatctctcgtgacaacagcaagaacactttatatttacaaatgaactctttaagggccgaggataccgccgtgtactactgcgctcgtaactgggacggctactacggctacttcgacgtgtggggccaaggaaccaccgtgaccgtgagcagc
3	CDRH1 IMGT (Prot)	GFTFSDYY
4	CDRH1 Kabat (Prot)	DYYMA
5	CDRH1 Chothia (Prot)	GFTFSD
6	CDRH2 IMGT (Prot)	INYDGSNT
7	CDRH2 Kabat (Prot)	NINYDGSNTYYADSLKG
8	CDRH2 Chothia (Prot)	NINYDGSNTYYADSLKG
9	CDRH3 IMGT (Prot)	ARNWDGYYGYFDV
10	CDRH3 Kabat (Prot)	NWDGYYGYFDV
11	CDRH3 Chothia (Prot)	NWDGYYGYFDV
12	輕鏈可變域	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSHIYWYQQKPGKAPKPWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQYHTYPPTFGQGTKLEIK
13	VL (DNA)	Gatatccagctgacccagtccccttcctctctgtctgcgtctgttggcgatcgtgtcaccatcacttgtcgtgccagcagcagcgtgagccacatttattggtaccaacaaaagcccggcaaagcccctaagccttggatctacagaacctccaatctggccagcggcgtgcccagcagattcagcggaagcggatccggcaccgactacactttaaccatcagctctttacagcccgaggacttcgccacatactactgccagcagtaccacacctatccccccacattcggccaaggaacaaagctggagattaag
14	CDRL1 IMGT (Prot)	SSVSH
15	CDRL1 Kabat (Prot)	RASSSVSHIY
16	CDRL1 Chothia (Prot)	RASSSVSHIY
17	CDRL2 IMGT (Prot)	RTS
18	CDRL2 Kabat (Prot)	RTSNLAS
19	CDRL2 Chothia (Prot)	RTSNLAS
20	CDRL3 IMGT (Prot)	QQYHTYPPT
21	CDRL3 Kabat (Prot)	QQYHTYPPT
22	CDRL3 Chothia (Prot)	QQYHTYPPT
23	ScFv	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSHIYWYQQKPGKAPKPWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQYHTYPPTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLVESGGGLVQPGGSMRLSCAASGFTFSDYYMAWVRQAPGKGLEWIANINYDGSNTYYADSLKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNWDGYYGYFDVWGQGTTVTVSS
24	ScFv	Gatatccagctgacccagtccccttcctctctgtctgcgtctgttggcgatcgtgtcaccatcacttgtcgtgccagcagcagcgtgagccacatttattggtaccaacaaaagcccggcaaagcccctaagccttggatctacagaacctccaatctggccagcggcgtgcccagcagattcagcggaagcggatccggcaccgactacactttaaccatcagctctttacagcccgaggacttcgccacatactactgccagcagtaccacacctatccccccacattcggccaaggaacaaagctggagattaagggctccacctccggaagcggcaaacccggtagcggcgagggctccacaaagggcgaggtgcaacttgtggagagcggaggaggtttagtgcaacccggaggcagcatgagactgagctgcgccgccagcggcttcacattctccgactactacatggcttgggtccgacaagctcccggaaaaggactggagtggatcgccaacatcaactacgacggctccaacacctactacgccgactctttaaagggtcgtttcacaatctctcgtgacaacagcaagaacactttatatttacaaatgaactctttaagggccgaggataccgccgtgtactactgcgctcgtaactgggacggctactacggctacttcgacgtgtggggccaaggaaccaccgtgaccgtgagcagc

表5：例示性抗體序列2(Ab2)

SEQ ID NO:	描述	序列
25	重鏈可變域	QVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTNYAQKFQGRATLTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPYDYGEDFDVWGQGTTVTVSS
26	VH (DNA)	Caagtgcagctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggtgcttccgtgaagctgtcttgcaaagccagcggctacaccttcaccacctattggatgcactgggtccgacaagctcccggtcaaggtctggagtggattggcatgatccaccccaactccggctccaccaactacgcccagaagttccaaggtcgtgccactttaacagtggataccagcaccagcaccgcctacatggagctgagtagtttgaggagcgaggacaccgccgtgtactattgcgctcgtgacccctacgactacggcgaggacttcgacgtgtggggccaaggaacaacagtgaccgtgagcagc
27	CDRH1 IMGT (Prot)	GYTFTTYW
28	CDRH1 Kabat (Prot)	TYWMH
29	CDRH1 Chothia (Prot)	GYTFTT
30	CDRH2 IMGT (Prot)	IHPNSGST
31	CDRH2 Kabat (Prot)	MIHPNSGSTNYAQKFQG
32	CDRH2 Chothia (Prot)	MIHPNSGSTNYAQKFQG
33	CDRH3 IMGT (Prot)	ARDPYDYGEDFDV
34	CDRH3 Kabat (Prot)	DPYDYGEDFDV
35	CDRH3 Chothia (Prot)	DPYDYGEDFDV
36	輕鏈可變域	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTVTCRASQNVNTNVAWYQQKPGKAPKVLIYSASYRNSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQYNSYPFTFGQGTKLEIK
37	VL (DNA)	Gacatccagatgacccagagccccagctctttaagtgccagcgtgggcgacagagtgacagtgacttgtcgtgccagccagaacgtgaataccaacgtggcttggtaccagcagaagcccggcaaagcccctaaggtgctgatctattccgcgtcttatcgtaactccggcgtgccttcgcgtttttctgggtctggtagcggcaccgacttcactttaacaatcagcagcgttcagcccgaagacttcgccacctactactgccagcagtacaacagctatccctttactttcggtcaagggaccaagctcgagatcaaa
38	CDRL1 IMGT (Prot)	QNVNTN
39	CDRL1 Kabat (Prot)	RASQNVNTNVA
40	CDRL1 Chothia (Prot)	RASQNVNTNVA
41	CDRL2 IMGT (Prot)	MIHPNSGSTNYAQKFQG
42	CDRL2 Kabat (Prot)	SASYRNS
43	CDRL2 Chothia (Prot)	SASYRNS
44	CDRL3 IMGT (Prot)	DPYDYGEDFDV
45	CDRL3 Kabat (Prot)	QQYNSYPFT
46	CDRL3 Chothia (Prot)	QQYNSYPFT
47	ScFv	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTVTCRASQNVNTNVAWYQQKPGKAPKVLIYSASYRNSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQYNSYPFTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTNYAQKFQGRATLTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPYDYGEDFDVWGQGTTVTVSS
48	ScFv	Gacatccagatgacccagagccccagctctttaagtgccagcgtgggcgacagagtgacagtgacttgtcgtgccagccagaacgtgaataccaacgtggcttggtaccagcagaagcccggcaaagcccctaaggtgctgatctattccgcgtcttatcgtaactccggcgtgccttcgcgtttttctgggtctggtagcggcaccgacttcactttaacaatcagcagcgttcagcccgaagacttcgccacctactactgccagcagtacaacagctatccctttactttcggtcaagggaccaagctcgagatcaaaggctccaccagcggtagcggcaaacccggttccggcgagggctctaccaagggccaagtgcagctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggtgcttccgtgaagctgtcttgcaaagccagcggctacaccttcaccacctattggatgcactgggtccgacaagctcccggtcaaggtctggagtggattggcatgatccaccccaactccggctccaccaactacgcccagaagttccaaggtcgtgccactttaacagtggataccagcaccagcaccgcctacatggagctgagtagtttgaggagcgaggacaccgccgtgtactattgcgctcgtgacccctacgactacggcgaggacttcgacgtgtggggccaaggaacaacagtgaccgtgagcagc

表6：例示性抗體序列3 (Ab3)

SEQ ID NO:	描述	序列
49	重鏈可變域	EVQLVESGGGLVQPGGSMRLSCAASGFTFSDYYMAWVRQAPGKGLEWVANINYDGTSTYYADSLKGRFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARALDGYYGYLDVWGQGTTVTVSS
50	VH (DNA)	Gaggtgcagctggtggagtccggaggaggtttagtccaacccggtggcagcatgaggctgtcttgtgctgcctccggcttcactttttctgattactacatggcttgggtccgacaagctcccggaaaaggtttagagtgggtggctaacatcaactacgacggcaccagcacctactatgccgacagcctcaagggcagattcaccatctctcgtgattcgtctaaaaacactttatatttacaaatgaactctttaagagccgaagataccgccgtgtactattgcgctcgtgccctcgacggctactacggatatttagacgtgtggggtcaaggaacaaccgtgaccgtgtccagc
51	CDRH1 IMGT (Prot)	GFTFSDYY
52	CDRH1 Kabat (Prot)	DYYMA
53	CDRH1 Chothia (Prot)	GFTFSD
54	CDRH2 IMGT (Prot)	INYDGTST
55	CDRH2 Kabat (Prot)	NINYDGTSTYYADSLKG
56	CDRH2 Chothia (Prot)	NINYDGTSTYYADSLKG
57	CDRH3 IMGT (Prot)	ARALDGYYGYLDV
58	CDRH3 Kabat (Prot)	ALDGYYGYLDV
59	CDRH3 Chothia (Prot)	ALDGYYGYLDV
60	輕鏈可變域	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTLTCRASQSISNNLHWYQQKPGKAPKLLIKYVSQSISGIPSRFSGSGLGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQSNSWPYTFGQGTKLEIK
61	VL (DNA)	Gacatccagctgacccagagccctagctctttaagcgctagcgtgggcgatagggtgactctgacttgtcgtgcgtcccaaagcattagcaacaatttacactggtaccagcagaagcccggaaaagcccccaagctgctgatcaaatatgtgagccagagcatctccggcatcccctctcgtttttctggtagcggactgggcaccgactttactttaaccatcagcagcgtccagcccgaggacttcgccacatactactgccagcagagcaacagctggccctatactttcggccaaggaacaaagctggagatcaag
62	CDRL1 IMGT (Prot)	QSISNN
63	CDRL1 Kabat (Prot)	RASQSISNNLH
64	CDRL1 Chothia (Prot)	RASQSISNNLH
65	CDRL2 IMGT (Prot)	YVS
66	CDRL2 Kabat (Prot)	YVSQSIS
67	CDRL2 Chothia (Prot)	YVSQSIS
68	CDRL3 IMGT (Prot)	QQSNSWPYT
69	CDRL3 Kabat (Prot)	QQSNSWPYT
70	CDRL3 Chothia (Prot)	QQSNSWPYT
71	ScFv	EVQLVESGGGLVQPGGSMRLSCAASGFTFSDYYMAWVRQAPGKGLEWVANINYDGTSTYYADSLKGRFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARALDGYYGYLDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGDIQLTQSPSSLSASVGDRVTLTCRASQSISNNLHWYQQKPGKAPKLLIKYVSQSISGIPSRFSGSGLGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQSNSWPYTFGQGTKLEIK
72	ScFv	gaggtgcagctggtggagtccggaggaggtttagtccaacccggtggcagcatgaggctgtcttgtgctgcctccggcttcactttttctgattactacatggcttgggtccgacaagctcccggaaaaggtttagagtgggtggctaacatcaactacgacggcaccagcacctactatgccgacagcctcaagggcagattcaccatctctcgtgattcgtctaaaaacactttatatttacaaatgaactctttaagagccgaagataccgccgtgtactattgcgctcgtgccctcgacggctactacggatatttagacgtgtggggtcaaggaacaaccgtgaccgtgtccagcggatccacctccggaagcggcaaacccggtagcggcgaaggcagcaccaaaggagacatccagctgacccagagccctagctctttaagcgctagcgtgggcgatagggtgactctgacttgtcgtgcgtcccaaagcattagcaacaatttacactggtaccagcagaagcccggaaaagcccccaagctgctgatcaaatatgtgagccagagcatctccggcatcccctctcgtttttctggtagcggactgggcaccgactttactttaaccatcagcagcgtccagcccgaggacttcgccacatactactgccagcagagcaacagctggccctatactttcggccaaggaacaaagctggagatcaag

表7：例示性抗體序列4 (Ab4)

SEQ ID NO:	描述	序列
73	重鏈可變域	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMAWVRQAPGKGLEWVANINYDGSSTFYADSLKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGRQVGYYDPMDYWGQGTTVTVSS
74	VH (DNA)	Gaggtgcagttggtggagagcggaggaggactggtgcagcccggtggctctttaagactcagctgtgccgccagcggatttacattctccgactactacatggcttgggtccgacaagcccccggaaaaggtttagagtgggtggccaacatcaactacgacggctcctccacattctacgccgactctttaaagggtcgtttcaccatctctcgtgacaacagcaaaaatactttatatttacaaatgaactctttaagggccgaggacaccgccgtgtactactgcggtcgtcaagttggctattacgaccccatggactactggggccaaggaactaccgtgaccgtgagcagc
75	CDRH1 IMGT (Prot)	GFTFSDYY
76	CDRH1 Kabat (Prot)	DYYMA
77	CDRH1 Chothia (Prot)	GFTFSD
78	CDRH2 IMGT (Prot)	INYDGSST
79	CDRH2 Kabat (Prot)	NINYDGSSTFYADSLKG
80	CDRH2 Chothia (Prot)	NINYDGSSTFYADSLKG
81	CDRH3 IMGT (Prot)	GRQVGYYDPMDY
82	CDRH3 Kabat (Prot)	QVGYYDPMDY
83	CDRH3 Chothia (Prot)	QVGYYDPMDY
84	輕鏈可變域	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSHMYWYQQKPGKAPKPWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSMQPEDFATYYCQQYHSYPLTFGQGTKLEIK
85	VL (DNA)	Gacatccagctgacccagtcccccagctctttatccgctagcgtgggcgatagggtgaccatcacttgtcgtgcgtcttcgtctgtgtctcatatgtactggtaccagcagaagcccggcaaggcccccaagccttggatctatcgtacatccaatcttgcaagcggcgtcccttctcgtttttctggttccgggtctggtaccgactacactttaaccatcagcagcatgcagcccgaggacttcgccacctactactgccagcagtatcactcctatcctttaacttttggccaaggaacaaagttggagatcaag
86	CDRL1 IMGT (Prot)	SSVSH
87	CDRL1 Kabat (Prot)	RASSSVSHMY
88	CDRL1 Chothia (Prot)	RASSSVSHMY
89	CDRL2 IMGT (Prot)	RTS
90	CDRL2 Kabat (Prot)	RTSNLAS
91	CDRL2 Chothia (Prot)	RTSNLAS
92	CDRL3 IMGT (Prot)	QQYHSYPLT
93	CDRL3 Kabat (Prot)	QQYHSYPLT
94	CDRL3 Chothia (Prot)	QQYHSYPLT
95	ScFv	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSHMYWYQQKPGKAPKPWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSMQPEDFATYYCQQYHSYPLTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMAWVRQAPGKGLEWVANINYDGSSTFYADSLKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGRQVGYYDPMDYWGQGTTVTVSS
96	ScFv	Gacatccagctgacccagtcccccagctctttatccgctagcgtgggcgatagggtgaccatcacttgtcgtgcgtcttcgtctgtgtctcatatgtactggtaccagcagaagcccggcaaggcccccaagccttggatctatcgtacatccaatcttgcaagcggcgtcccttctcgtttttctggttccgggtctggtaccgactacactttaaccatcagcagcatgcagcccgaggacttcgccacctactactgccagcagtatcactcctatcctttaacttttggccaaggaacaaagttggagatcaagggcagcacctccggtagcggaaagcccggtagcggcgagggcagcaccaagggagaggtgcagttggtggagagcggaggaggactggtgcagcccggtggctctttaagactcagctgtgccgccagcggatttacattctccgactactacatggcttgggtccgacaagcccccggaaaaggtttagagtgggtggccaacatcaactacgacggctcctccacattctacgccgactctttaaagggtcgtttcaccatctctcgtgacaacagcaaaaatactttatatttacaaatgaactctttaagggccgaggacaccgccgtgtactactgcggtcgtcaagttggctattacgaccccatggactactggggccaaggaactaccgtgaccgtgagcagc

表8：例示性抗體序列5 (Ab5)

SEQ ID NO:	描述	序列
97	重鏈可變域	EVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKTSGYTFTEYTIHWVKQASGKGLEWIGNINPNNGGTTYNQKFEDRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTTVTVSS
98	VH (DNA)	Gaagttcaacttgtgcaaagcggggcagaagtgaaaaaacccggggcgagcgttaaaatatcttgtaaaacaagtggctacaccttcacggagtacaccatccactgggttaaacaagcttctggaaagggacttgaatggatcgggaacataaaccccaacaatgggggcactacttataatcaaaagtttgaggatcgggctaccctcacagtggataagtccacctccacagcttatatggaattgagtagccttaggagcgaggatacagccgtttattattgtgcggcgggctggaactttgactattgggggcaagggacgacggtgacggtgtcctcc
99	CDRH1 IMGT (Prot)	GYTFTEYT
100	CDRH1 Kabat (Prot)	EYTIH
101	CDRH1 Chothia (Prot)	GYTFTE
102	CDRH2 IMGT (Prot)	INPNNGGT
103	CDRH2 Kabat (Prot)	NINPNNGGTTYNQKFED
104	CDRH2 Chothia (Prot)	NINPNNGGTTYNQKFED
105	CDRH3 IMGT (Prot)	AAGWNFDY
106	CDRH3 Kabat (Prot)	GWNFDY
107	CDRH3 Chothia (Prot)	GWNFDY
108	輕鏈可變域	DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVDWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYFCQQYNSYPLTFGGGTKLEIK
109	VL (DNA)	Gacattgtgatgactcagtctccttcttctctttccgcttccgttggggaccgcgtcactataacttgtaaagcgtcccaagatgtcggcaccgccgttgactggtaccagcaaaaacccgggaaagcgccgaaactgctcatctactgggcttcaacccgccacacgggtgtcccggaccggtttacggggagcggtagtggaaccgatttcactctgaccatttcctcccttcaaccggaagatttcgctgactacttttgtcaacaatataattcatatcccctcactttcggagggggcacgaagttggaaataaag
110	CDRL1 IMGT (Prot)	QDVGTA
111	CDRL1 Kabat (Prot)	KASQDVGTAVD
112	CDRL1 Chothia (Prot)	KASQDVGTAVD
113	CDRL2 IMGT (Prot)	WAS
114	CDRL2 Kabat (Prot)	WASTRHT
115	CDRL2 Chothia (Prot)	WASTRHT
116	CDRL3 IMGT (Prot)	QQYNSYPLTF
117	CDRL3 Kabat (Prot)	QQYNSYPLT
118	CDRL3 Chothia (Prot)	QQYNSYPLT
119	ScFv	DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVDWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYFCQQYNSYPLTFGGGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKTSGYTFTEYTIHWVKQASGKGLEWIGNINPNNGGTTYNQKFEDRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTTVTVSS
120	ScFv	Gacattgtgatgactcagtctccttcttctctttccgcttccgttggggaccgcgtcactataacttgtaaagcgtcccaagatgtcggcaccgccgttgactggtaccagcaaaaacccgggaaagcgccgaaactgctcatctactgggcttcaacccgccacacgggtgtcccggaccggtttacggggagcggtagtggaaccgatttcactctgaccatttcctcccttcaaccggaagatttcgctgactacttttgtcaacaatataattcatatcccctcactttcggagggggcacgaagttggaaataaagggtagcacctctggtagcggcaagcctggctctggcgagggtagtaccaaaggagaagttcaacttgtgcaaagcggggcagaagtgaaaaaacccggggcgagcgttaaaatatcttgtaaaacaagtggctacaccttcacggagtacaccatccactgggttaaacaagcttctggaaagggacttgaatggatcgggaacataaaccccaacaatgggggcactacttataatcaaaagtttgaggatcgggctaccctcacagtggataagtccacctccacagcttatatggaattgagtagccttaggagcgaggatacagccgtttattattgtgcggcgggctggaactttgactattgggggcaagggacgacggtgacggtgtcctcc

嵌合抗原受體(CAR)係可引導或重導T細胞或NK細胞（例如患者或供體T或NK細胞）靶向選定抗原之工程改造受體。CAR可經工程改造以識別抗原且當與抗原結合時，活化免疫細胞以攻擊及破壞攜帶抗原之細胞。當此等抗原存在於腫瘤細胞上時，表現CAR之免疫細胞可靶向及殺滅腫瘤細胞。CAR通常包含介導抗原結合之胞外結合模體（例如抗PSMA結合域）、當CAR存在於細胞表面或細胞膜時跨越或理解為跨越細胞膜之跨膜域、及胞內（或細胞質性）信號傳導域。

根據至少一個非限制性視圖，已存在至少三個「代(generation)」之CAR組成物。在第一代CAR中，結合模體（例如單鏈片段變數、結合模體）經由跨膜域鏈接或連接至信號傳導域（例如CD3ζ），該跨膜域可選地包含鉸鏈域及一或多個間隔物。在第二代CAR中，引入共刺激域（CM1，諸如CD28、4-1BB、或OX-40）與信號傳導域（例如CD3ζ）。在第三代CAR中，包含第二共刺激域(CM2)。

TCR係由α鏈及β鏈所構成之異二聚體。TCR信號傳導需要募集產生免疫突觸之信號傳導蛋白質。此外，TCR在質膜處之局部化取決於CD3複合物，其在T細胞中表現。可產生經工程改造單鏈TCR，例如使用CAR構築體之跨膜及信號傳導域、已知之方法及構築體（例如sTCR及TCR-CAR分子，例如TCRβ鏈與CD28 TM及CD28及CD3ζ信號傳導模組之融合）。本揭露之抗PSMA結合系統可包含結合PSMA之一或多種抗原結合模體。在一些實施例中，抗原結合系統進一步包含共刺激域及/或胞外域（例如「鉸鏈」或「間隔子」區域）、及/或跨膜域、及/或胞內（信號傳導）域、及/或CD3-ζ或CD3-ε活化域。在一些實施例中，本揭露之抗PSMA結合系統包含結合人類PSMA、共刺激域、胞外域、跨膜域、及CD3-ζ或CD3-ε活化域之至少一結合模體。

在一些實施例中，本揭露之抗PSMA CAR可包含抗原結合系統，其包含一或多個、或全部之導引肽(P)、抗PSMA結合域(B)、共刺激蛋白質之胞外域(E)、跨膜域(T)、共刺激域(C)、第二共刺激域(C')、及活化域(A)。在一些情況下，抗PSMA CAR根據以下組態：B E T A。在一些情況下，抗PSMA CAR根據以下組態：P B E T A。在一些情況下，抗PSMA CAR根據以下組態：B E T C A。在一些情況下，抗PSMA CAR根據以下組態：P B E T C A。在一些情況下，抗PSMA CAR根據以下組態：B E T C C' A。在一些情況下，抗PSMA CAR根據以下組態：P B E T C C' A。在一些實施例中，抗PSMA CAR包含VH及VL，可選地其中CAR係根據以下組態：P-VH-VL-E-T-C-A或P-VL-VH-E-T-C-A。在一些實施例中，VH及VL藉由連接子(L)連接，可選地其中CAR自N端至C端根據以下組態：P-VH-L-VL-E-T-C-A或P-VH-L-VL-E-T-C-A。

一或多種抗原結合模體判定抗原結合系統之目標。抗原結合系統之結合模體可包含任何抗PSMA結合域，例如藉由本揭露所提供之抗體，例如本揭露之結合模體。

結合域至少部分使用於嵌合抗原受體中，因為其可經工程改造以與其他CAR組分表現為單鏈之部分。參見例如美國專利第7,741,465號及第6,319,494號以及Eshhar et al., Cancer Immunol Immunotherapy (1997) 45: 131-136, Krause et al., J. Exp. Med., Volume 188, No. 4, 1998 (619-626); Finney et al., Journal of Immunology, 1998, 161: 2791-2797，其中之各者關於CAR中之結合域以引用方式併入本文中。結合域或scFv係單鏈抗原結合片段，其包含重鏈可變域及輕鏈可變域，該重鏈可變域及輕鏈可變域鏈接或連接在一起。參見例如美國專利第7,741,465號及第6,319,494號以及Eshhar et al., Cancer Immunol Immunotherapy (1997) 45: 131-136，其中之各者關於結合模體域以引用方式併入本文中。當衍生自親本抗體時，結合模體可保留一些，保留全部，或基本上保留目標抗原之親本抗體之結合。在一些實施例中，本文所涵蓋之CAR包含抗原特異性結合域，其可係結合在癌細胞上表現之抗原之scFv（鼠類、人類或人源化scFv）。在某些實施例中，scFv結合PSMA。

在某些實施例中，本文所涵蓋之CAR可包含各種域之間的連接子殘基，例如在VH及VL域之間，添加用於分子之適當間隔構形。本文所涵蓋之CAR可包含一、兩個、三個、四個、或五個或更多個連接子。在一些實施例中，連接子之長度係約1至約25個胺基酸、約5至約20個胺基酸、或約10至約20個胺基酸、或任何中介長度之胺基酸。在一些實施例中，連接子係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多個胺基酸長。

連接子之說明性實例包括甘胺酸聚合物(G)n；甘胺酸-絲胺酸聚合物(G _1-5S _1-5)n (SEQ ID NO: 257)，其中n為至少一、二、三、四、或五之整數；甘胺酸-丙胺酸聚合物；丙胺酸-絲胺酸聚合物；及所屬技術領域中已知之其他可撓性連接子。甘胺酸及甘胺酸-絲胺酸聚合物相對非結構化，且因此可能夠充當融合蛋白域（諸如本文所述之CAR）之間的中性連繫。甘胺酸甚至比丙胺酸能進入更多的φ-ψ空間，且比具有較長側鏈之殘基限制更少（參見Scheraga, Rev. Computational Chem.11173-142 (1992)）。本文所涵蓋之其他連接子包括惠特洛(Whitlow)連接子（參見Whitlow, Protein Eng. 6(8): 989-95 (1993)）。所屬技術領域中具有通常知識者將認識到，一些實施例中之CAR的設計可包括全部或部分可撓性之連接子，使得連接子可包括可撓性連接子以及賦予較低可撓性結構之一或多個部分，以提供所欲CAR結構。在一個實施例中，本文所述之構築體中之任一者可包含「GS」連接子。在另一實施例中，本文所述之構築體中之任一者包含「GSG」連接子。在一實例中，甘胺酸-絲胺酸連接子包含胺基酸序列GS (SEQ ID NO: 121)或由其組成，其可藉由根據ggatcc (SEQ ID NO: 122)或gggtcc (SEQ ID NO: 123)之核酸序列編碼。在一實例中，甘胺酸-絲胺酸連接子包含胺基酸序列GGGSGGGS (SEQ ID NO: 124)或由其組成，其可藉由根據ggcggtggaagcggaggaggttcc (SEQ ID NO: 125)之核酸序列編碼。在另一實施例中，本文所述之CAR包含與SEQ ID NO: 126 (GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQ ID NO: 126)具有至少75%序列一致性之胺基酸序列（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在一實施例中，連接子藉由核酸序列編碼，該核酸序列與根據ggctccacctccggaagcggcaaacccggtagcggcgagggctccacaaagggc (SEQ ID NO: 127)之核酸序列具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）

在實施例中，CAR包含進一步包含可變區連接序列之scFv。「可變區連接序列(variable region linking sequence)」係將重鏈可變區連接至輕鏈可變區之胺基酸序列，且提供與兩個子結合域之相互作用相容之間隔子功能，使得所得多肽保持與包含相同之輕及重鏈可變區之抗體相同的目標分子之特異性結合親和力。在一個實施例中，可變區連接序列係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多個胺基酸長。

在實施例中，CAR之結合域接著係一或多個「間隔域(spacer domain)」，其係指移動抗原結合域遠離效應細胞表面以使適當的細胞/細胞接觸、抗原結合及活化之區(Patel et al., Gene Therapy,1999; 6: 412-419)。間隔域可衍生自天然、合成、半合成、或重組源。在某些實施例中，間隔域係免疫球蛋白之部分，包括但不限於一或多個重鏈恆定區，例如CH2及CH3。間隔域可包括天然存在之免疫球蛋白鉸鏈區或改變免疫球蛋白鉸鏈區之胺基酸序列。

CAR之結合域可通常接著一或多個「鉸鏈域(hinge domain)」，其在定位抗原結合域遠離效應細胞表面上起作用，以實現適當的細胞/細胞接觸、抗原結合及活化。CAR通常包含結合域與跨膜域之間的一或多個鉸鏈域。鉸鏈域可衍生自天然、合成、半合成、或重組源。鉸鏈域可包括天然存在之免疫球蛋白鉸鏈區或改變免疫球蛋白鉸鏈區之胺基酸序列。

在一些實施例中，本揭露之抗原結合系統可包含係來自、或衍生自（例如包含所有或片段）類免疫球蛋白鉸鏈域之鉸鏈。在一些實施例中，鉸鏈域來自免疫球蛋白或衍生自免疫球蛋白。在一些實施例中，鉸鏈域係選自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、或IgM、或其片段之鉸鏈。

鉸鏈可衍生自天然來源或合成來源。適用於本文所述之CAR之鉸鏈域包括衍生自類型1膜蛋白質（諸如CD8α、CD4、CD28及CD7）之胞外區的鉸鏈區，其可係來自此等分子之野生型鉸鏈區，或可改變，例如截短CD28鉸鏈域。鉸鏈可衍生自天然來源或合成來源。在一些實施例中，本揭露之抗原結合系統可包含係來自、或衍生自（例如包含所有或片段）CD2、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD4、CD7、CD8α、CD8β、CD11a (ITGAL)、CD11b (ITGAM)、CD11c (ITGAX)、CD11d (ITGAD)、CD18 (ITGB2)、CD19 (B4)、CD27 (TNFRSF7)、CD28、CD28T、CD29 (ITGB1)、CD30 (TNFRSF8)、CD40 (TNFRSF5)、CD48 (SLAMF2)、CD49a (ITGA1)、CD49d (ITGA4)、CD49f (ITGA6)、CD66a (CEACAM1)、CD66b (CEACAM8)、CD66c (CEACAM6)、CD66d (CEACAM3)、CD66e (CEACAM5)、CD69 (CLEC2)、CD79A（B細胞抗原受體複合物相關α鏈）、CD79B（B細胞抗原受體複合物相關β鏈）、CD84 (SLAMF5)、CD96 (Tactile)、CD100 (SEMA4D)、CD103 (ITGAE)、CD134 (OX40)、CD137 (4-1BB)、CD150 (SLAMF1)、CD158A (KIR2DL1)、CD158B1 (KIR2DL2)、CD158B2 (KIR2DL3)、CD158C (KIR3DP1)、CD158D (KIRDL4)、CD158F1 (KIR2DL5A)、CD158F2 (KIR2DL5B)、CD158K (KIR3DL2)、CD160 (BY55)、CD162 (SELPLG)、CD226 (DNAM1)、CD229 (SLAMF3)、CD244 (SLAMF4)、CD247 (CD3-ζ)、CD258 (LIGHT)、CD268 (BAFFR)、CD270 (TNFSF14)、CD272 (BTLA)、CD276 (B7-H3)、CD279 (PD-1)、CD314 (NKG2D)、CD319 (SLAMF7)、CD335 (NK-p46)、CD336 (NK-p44)、CD337 (NK-p30)、CD352 (SLAMF6)、CD353 (SLAMF8)、CD355 (CRTAM)、CD357 (TNFRSF18)、可誘導型T細胞共刺激劑(ICOS)、LFA-1 (CD11a/CD18)、NKG2C、DAP-10、ICAM-1、NKp80 (KLRF1)、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-7Rα、LFA1-1、SLAMF9、LAT、GADS (GrpL)、SLP-76 (LCP2)、PAG1/CBP、a CD83配位體、Fcγ受體、MHC 1類分子、MHC 2類分子、TNF受體蛋白、免疫球蛋白蛋白質、細胞介素受體、整合素、活化NK細胞受體、或Toll配位體受體、或其片段或組合。在某些實施例中，CAR不包含CD28鉸鏈。在實施例中，鉸鏈域包含CD8α鉸鏈區。在實施例中，本文所述之CAR包含來自CD8α之鉸鏈域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 129 (TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (SEQ ID NO: 129))具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在實施例中，來自CD8α之鉸鏈域藉由核酸編碼，該核酸與具有以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），該序列根據accacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcaacccctgtccctgcgccccgaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgat (SEQ ID NO: 130)。

此等鉸鏈域之多核苷酸及多肽序列係已知的。在一些實施例中，編碼鉸鏈域之多核苷酸包含與已知核苷酸序列至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、或約100%（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）相同之核苷酸序列。在一些實施例中，鉸鏈域之多肽序列包含與已知多肽序列至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、或約100%（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）相同之多肽序列。

一般而言，（例如抗原結合系統之）「跨膜域(transmembrane domain)」係指當在細胞表面或細胞膜存在於分子中時，具有存在於膜中之屬性的域（例如跨越一部分或所有細胞膜）。本揭露之抗原結合系統之共刺激域可進一步包含跨膜域及/或胞內信號傳導域。不需要跨膜域中之每一胺基酸存在於膜中。舉例而言，在一些實施例中，跨膜域特徵在於蛋白質之指定段或部分實質上位於膜中。可使用多種演算法分析胺基酸或核酸序列以預測蛋白質子細胞定位（例如跨膜定位）。程式psort (PSORT.org)及Prosite (prosite.expasy.org)係此類程式之例示性。

包含於本文所述之抗原結合系統中之跨膜域的類型不限於任何類型。在一些實施例中，選擇與結合模體及/或胞內域天然相關之跨膜域。在一些情況下，跨膜域包含一或多個胺基酸之修飾（例如刪除、插入、及/或取代），例如以避免此類域與相同或不同表面膜蛋白之跨膜域結合以最小化與受體複合物之其他成員相互作用。

跨膜域可衍生自天然或合成來源。在來源係天然之情況下，域可衍生自任何膜結合或跨膜蛋白。例示性跨膜域可衍生自（例如可包含至少一跨膜域）T細胞受體之α、β、或ζ鏈、CD28、CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD45、CD4、CD5、CD7、CD8、CD8α、CD8β、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD16、CD22、CD27、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、TNFSFR25、CD154、4-1BB/CD137、活化NK細胞受體、免疫球蛋白、B7-H3、BAFFR、BLAME (SLAMF8)、BTLA、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD276 (B7-H3)、CD29、CD30、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD84、CD96 (Tactile)、CDS、CEACAM1、CRT AM、細胞介素受體、DAP-10、DNAM1 (CD226)、Fcγ受體、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Igα (CD79a)、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-7Rα、可誘導型T細胞共刺激劑(ICOS)、整合素、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、與CD83、LIGHT、LIGHT、LTBR、Ly9 (CD229)結合之配位體、淋巴球功能相關抗原1 (LFA-1; CD1-1a/CD18)、MHC 1類分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、程式化死亡-1 (PD-1)、PSGL1、SELPLG (CD162)、信號傳導淋巴球活化分子（SLAM蛋白）、SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3)、SLAMF4 (CD244; 2B4)、SLAMF6 (NTB-A; Ly108)、SLAMF7、SLP-76、TNF受體蛋白、TNFR2、TNFSF14、Toll配位體受體、TRANCE/RANKL、VLA1、或VLA-6、或其片段、截斷、或組合。在一些實施例中，跨膜域可為合成（且可例如包含主要疏水性殘基，諸如白胺酸及纈胺酸）。在一些實施例中，苯丙胺酸之三聯體、色胺酸、及纈胺酸包含在合成跨膜域之各端處。在一些實施例中，跨膜域直接鏈接或連接至細胞質域。在一些實施例中，短寡肽或多肽連接子（例如在長度之2與10個胺基酸之間）可形成跨膜域與胞內域之間的連接。在一些實施例中，連接子係甘胺酸-絲胺酸雙聯體。在實施例中，本文所述之CAR包含來自CD8α之TM域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 131 (IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC (SEQ ID NO: 131))具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在實施例中，來自CD8α之TM域藉由核酸編碼，該核酸與具有以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），該序列根據atctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttattgc (SEQ ID NO: 132)。

本文所提供之跨膜域之多核苷酸及多肽序列係已知的。在一些實施例中，編碼跨膜域之多核苷酸包含與已知核苷酸序列至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、或約100%（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）相同之核苷酸序列。在一些實施例中，跨膜域之多肽序列包含與已知多肽序列至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%、或約100%（例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）相同之多肽序列。可選地，短間隔子可在CAR之任何或一些胞外、跨膜、及胞內域之間形成連接。

已知可在抗原結合至免疫細胞時轉導信號的胞內信號傳導域，其中任一者可包含於本揭露之抗原結合系統中。舉例而言，已知T細胞受體(TCR)之細胞質序列在TCR結合至抗原之後起始信號轉導（參見例如Brownlie et al., Nature Rev. Immunol. 13:257-269 (2013))。

在一些實施例中，本文所涵蓋之CAR包含胞內信號傳導域。「胞內信號傳導域」係指CAR之部分，其參與將有效CAR結合至目標抗原之訊息轉導至免疫效應細胞內部以引發效應細胞功能，例如活化、細胞介素產生、增殖、及細胞毒性活性，包括細胞毒性因子至CAR結合之目標細胞之釋放，或與胞外CAR域結合之抗原引發的其他細胞反應。在一些實施例中，信號傳導域及/或活化域包含基於免疫受體酪胺酸之活化模體(ITAM)。含有細胞質信號傳導序列之ITAM之實例包含衍生自TCR ζ、FcR γ、FcR β、CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、CD5、CD22、CD79a、CD79b、及CD66d之彼等（參見例如Love et al., Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2:a002485 (2010); Smith-Garvin et al., Annu. Rev. Immunol. 27:591-619 (2009)）。在某些實施例中，適合的信號傳導域包含但不限於4-1BB/CD137、活化NK細胞受體、免疫球蛋白蛋白質、B7-H3、BAFFR、BLAME (SLAMF8)、BTLA、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276 (B7-H3)、CD28、CD29、CD3 ζ、CD3 ε、CD3 γ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8α、CD8β、CD96 (Tactile)、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDS、CEACAM1、CRT AM、細胞介素受體、DAP-10、DNAM1 (CD226)、Fc γ受體、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Ig α (CD79a)、IL-2R β、IL-2R γ、IL-7R α、可誘導型T細胞共刺激劑(ICOS)、整合素、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、與CD83、LIGHT、LIGHT、LTBR、Ly9 (CD229)、Ly108)結合之配位體、淋巴球功能相關抗原1 (LFA-1; CD1-1a/CD18)、MHC 1類分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、程式化死亡-1 (PD-1)、PSGL1、SELPLG (CD162)、信號傳導淋巴球活化分子（SLAM蛋白）、SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3)、SLAMF4 (CD244; 2B4)、SLAMF6 (NTB-A、SLAMF7、SLP-76、TNF受體蛋白、TNFR2、TNFSF14、Toll配位體受體、TRANCE/RANKL、VLA1、或VLA-6、或其片段、截斷、或組合。

用語「效應功能(effector function)」係指細胞之特定功能。T細胞之效應功能，例如可係細胞溶解活性或包括細胞介素之分泌之幫助或活性。因此，用語「胞內信號傳導域」係指蛋白質之部分，其轉導效應功能信號且引導細胞以執行特定功能。雖然通常可採用整個胞內信號傳導域，但在許多情況下，不必使用整個域。在使用胞內信號傳導域之截短部分的程度，只要其轉導效應功能信號，則可使用此類截短部分代替整個域。用語胞內信號傳導域意欲包括足以轉導效應功能信號之胞內信號傳導域之任何截短部分。

已知由單獨TCR產生之信號不足於T細胞之完整活化且亦可能需要二次或共刺激信號。因此，T細胞活化可經由兩種不同類別的胞內信號傳導域介導：初級信號傳導域，其經由TCR起始抗原依賴性初級活化（例如TCR/CD3複合物）及以抗原獨立方式作用之共刺激信號傳導域，以提供二次或共刺激信號。在一些實施例中，本文所涵蓋之CAR包含包括一或多個「共刺激信號傳導域」及「一次信號傳導域」之胞內信號傳導域。

含有適用於本揭露之一次信號傳導域之ITAM之說明性實例包括衍生自TCRζ、FcRγ、FcRβ、DAP12、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD3ζ、CD22、CD79a、CD79b、及CD66d之彼等。在一些實施例中，CAR包含CD3ζ一次信號傳導域及一或多個共刺激信號傳導域。胞內一次信號傳導及共刺激信號傳導域可以任何順序串聯連接至跨膜域之羧基端。在一個實施例中，CAR具有與SEQ ID NO: 133具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列之CD3ζ域。LRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (SEQ ID NO: 133)。在實施例中，CD3ζ域藉由核酸編碼，該核酸與具有根據以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），該序列根據ttgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcctatcagcaaggccagaaccagctctataacgagctcaatttagggcgaagagaggagtacgatgttttggacaagaggcgtggccgggaccccgaaatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcttgtacaatgaattgcagaaggataagatggcggaggcatacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttatcagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaagccctgccccctcgc (SEQ ID NO: 134)。

本文所涵蓋之CAR包含一或多個共刺激信號傳導域以增強T細胞表現CAR受體之功效及擴增。如本文所用，用語「共刺激信號傳導域」或「共刺激域」係指共刺激分子之胞內信號傳導域。在一些實施例中，共刺激分子可包括CD27、CD28、CD137(4-IBB)、OX40 (CD134)、CD30、CD40、PD-I、ICOS (CD278)、CTLA4、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、TRIM、LCK3、SLAM、DAPIO、LAG3、HVEM、及NKD2C、及CD83。在實施例中，本文所述之CAR包含4-IBB共刺激域，其具有與SEQ ID NO: 135具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCE (SEQ ID NO: 135)。在實施例中，4-IBB共刺激域藉由核酸編碼，該核酸與具有根據以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%，該序列根據aaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaa (SEQ ID NO: 136)。

本文所述之經工程改造之CAR亦可包含在scFv或抗原結合域之N端處之N末端信號肽或標籤。在一個實施例中，可使用異源信號肽。可將抗原結合域或scFV融合至導引或信號肽，其引導初生蛋白質至內質網且隨後移位至細胞表面。應理解，一旦含有信號肽之多肽在細胞表面處表現，信號肽在多肽在內質網中處理期間通常會被蛋白分解移除，且轉移至細胞表面。因此，諸如本文所描述之CAR構築體之多肽作為缺乏信號肽之成熟蛋白通常在細胞表面處表現，而多肽之前驅物形式包括信號肽。可使用所屬技術領域中已知之任何合適的信號序列。類似地，亦可使用所屬技術領域中已知之任何已知標籤序列。在一實施例中，信號序列係CSF2RA信號序列。在實施例中，本文所述之CAR包含CSF2RA信號序列，其與SEQ ID NO: 137具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO: 137)，MEWTWVFLFLLSVTAGVHS (SEQ ID NO: 138)，MALPVTALLLPLALLLHAARP (SEQ ID NO: 139)。

CAR之組分可使用生物技術用於等效組分之常規技術交換或「對換(swapped)」。為僅提供幾個非限制性及部分實例，本揭露之CAR可包含如本文所提供之結合模體與本文所提供之鉸鏈及本文所提供之共刺激域之組合。在某些實例中，本揭露之CAR可包含如本文所提供之導引序列連同本文所提供之結合模體與本文所提供之鉸鏈及本文所提供之共刺激域之組合。

本揭露包含接合物，其中本揭露之抗體與治療劑或可偵測部分相關。在各種實施例中，治療劑為如本文所提供之抗癌劑。在某些實施例中，提供之接合物包含一或多個可偵測部分，亦即，以一或多個此類部分「標記」。在一些此類實施例中，本揭露之接合物可用於診斷或成像應用中，例如診斷或成像癌症。各種可偵測部分中之任一者可用於本文所述之標記之抗體接合物中。適合的可偵測部分包含但不限於：各種配位體、放射性核酸；螢光染料；化學發光劑（諸如例如吖啶酯、穩定之二氧環丁烷、及類似物）；生物發光劑；光譜可解析無機螢光半導體奈米晶體（即，量子點）；微粒子；金屬奈米粒子（例如金、銀、銅、鉑等）；奈米簇；順磁性金屬離子；酶類；比色標籤（諸如例如染料、膠態金、及類似物）；生物素；地谷新配質(dioxigenin)；不完全抗原；及抗血清或單株抗體可用之蛋白質。

本揭露包含編碼本文所提供之抗PSMA結合域之核酸。本揭露包含編碼本文所提供之抗體之核酸，其包含但不限於編碼抗PSMA結合域之核酸。本揭露包含編碼本文所提供之抗原結合系統之核酸，其包含但不限於編碼抗PSMA嵌合抗原受體之核酸。SEQ ID NO: 2之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 3至11中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 13之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 12及SEQ ID NO: 14至22中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 24之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 23之例示性核酸序列。

SEQ ID NO: 26之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 25及SEQ ID NO: 27至35中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 37之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 36及SEQ ID NO: 38至46中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 48之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 47之例示性核酸序列。

SEQ ID NO: 50之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 49及SEQ ID NO: 51至59中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 61之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 62至70中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 72之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 71之例示性核酸序列。

SEQ ID NO: 74之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 73及SEQ ID NO: 75至83中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 85之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 84及SEQ ID NO: 86至94中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 76之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 95之例示性核酸序列。

SEQ ID NO: 98之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 97及SEQ ID NO: 99至101中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 109之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 108及SEQ ID NO: 110至118中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 108之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 107之例示性核酸序列。

在本文所述之一個實施例中，抗PSMA CAR構築體具有與SEQ ID NO: 140至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSHIYWYQQKPGKAPKPWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQYHTYPPTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLVESGGGLVQPGGSMRLSCAASGFTFSDYYMAWVRQAPGKGLEWIANINYDGSNTYYADSLKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNWDGYYGYFDVWGQGTTVTVSSGSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (SEQ ID NO: 140)。在實施例中，抗PSMA CAR藉由核酸編碼，該核酸與具有以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），該序列根據gatatccagctgacccagtccccttcctctctgtctgcgtctgttggcgatcgtgtcaccatcacttgtcgtgccagcagcagcgtgagccacatttattggtaccaacaaaagcccggcaaagcccctaagccttggatctacagaacctccaatctggccagcggcgtgcccagcagattcagcggaagcggatccggcaccgactacactttaaccatcagctctttacagcccgaggacttcgccacatactactgccagcagtaccacacctatccccccacattcggccaaggaacaaagctggagattaagggctccacctccggaagcggcaaacccggtagcggcgagggctccacaaagggcgaggtgcaacttgtggagagcggaggaggtttagtgcaacccggaggcagcatgagactgagctgcgccgccagcggcttcacattctccgactactacatggcttgggtccgacaagctcccggaaaaggactggagtggatcgccaacatcaactacgacggctccaacacctactacgccgactctttaaagggtcgtttcacaatctctcgtgacaacagcaagaacactttatatttacaaatgaactctttaagggccgaggataccgccgtgtactactgcgctcgtaactgggacggctactacggctacttcgacgtgtggggccaaggaaccaccgtgaccgtgagcagcgggtccaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcaacccctgtccctgcgccccgaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttattgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaattgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcctatcagcaaggccagaaccagctctataacgagctcaatttagggcgaagagaggagtacgatgttttggacaagaggcgtggccgggaccccgaaatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcttgtacaatgaattgcagaaggataagatggcggaggcatacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttatcagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaagccctgccccctcgc (SEQ ID NO: 141)。

在本文所述之一個實施例中，抗PSMA CAR構築體具有與SEQ ID NO: 142至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。DIQMTQSPSSLSASVGDRVTVTCRASQNVNTNVAWYQQKPGKAPKVLIYSASYRNSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQYNSYPFTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGAEVKKPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWIGMIHPNSGSTNYAQKFQGRATLTVDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDPYDYGEDFDVWGQGTTVTVSSGSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (SEQ ID NO: 142)。在實施例中，抗PSMA CAR藉由核酸編碼，該核酸與具有以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），該序列根據gacatccagatgacccagagccccagctctttaagtgccagcgtgggcgacagagtgacagtgacttgtcgtgccagccagaacgtgaataccaacgtggcttggtaccagcagaagcccggcaaagcccctaaggtgctgatctattccgcgtcttatcgtaactccggcgtgccttcgcgtttttctgggtctggtagcggcaccgacttcactttaacaatcagcagcgttcagcccgaagacttcgccacctactactgccagcagtacaacagctatccctttactttcggtcaagggaccaagctcgagatcaaaggctccaccagcggtagcggcaaacccggttccggcgagggctctaccaagggccaagtgcagctggtgcagtccggcgccgaggtgaagaagcccggtgcttccgtgaagctgtcttgcaaagccagcggctacaccttcaccacctattggatgcactgggtccgacaagctcccggtcaaggtctggagtggattggcatgatccaccccaactccggctccaccaactacgcccagaagttccaaggtcgtgccactttaacagtggataccagcaccagcaccgcctacatggagctgagtagtttgaggagcgaggacaccgccgtgtactattgcgctcgtgacccctacgactacggcgaggacttcgacgtgtggggccaaggaacaacagtgaccgtgagcagcgggtccaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcaacccctgtccctgcgccccgaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttattgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaattgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcctatcagcaaggccagaaccagctctataacgagctcaatttagggcgaagagaggagtacgatgttttggacaagaggcgtggccgggaccccgaaatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcttgtacaatgaattgcagaaggataagatggcggaggcatacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttatcagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaagccctgccccctcgc (SEQ ID NO: 143)。

在本文所述之一個實施例中，抗PSMA CAR構築體具有與SEQ ID NO: 144至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。EVQLVESGGGLVQPGGSMRLSCAASGFTFSDYYMAWVRQAPGKGLEWVANINYDGTSTYYADSLKGRFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARALDGYYGYLDVWGQGTTVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGDIQLTQSPSSLSASVGDRVTLTCRASQSISNNLHWYQQKPGKAPKLLIKYVSQSISGIPSRFSGSGLGTDFTLTISSVQPEDFATYYCQQSNSWPYTFGQGTKLEIKGSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (SEQ ID NO: 144)。在實施例中，抗PSMA CAR藉由核酸編碼，該核酸與具有以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），該序列根據gaggtgcagctggtggagtccggaggaggtttagtccaacccggtggcagcatgaggctgtcttgtgctgcctccggcttcactttttctgattactacatggcttgggtccgacaagctcccggaaaaggtttagagtgggtggctaacatcaactacgacggcaccagcacctactatgccgacagcctcaagggcagattcaccatctctcgtgattcgtctaaaaacactttatatttacaaatgaactctttaagagccgaagataccgccgtgtactattgcgctcgtgccctcgacggctactacggatatttagacgtgtggggtcaaggaacaaccgtgaccgtgtccagcggatccacctccggaagcggcaaacccggtagcggcgaaggcagcaccaaaggagacatccagctgacccagagccctagctctttaagcgctagcgtgggcgatagggtgactctgacttgtcgtgcgtcccaaagcattagcaacaatttacactggtaccagcagaagcccggaaaagcccccaagctgctgatcaaatatgtgagccagagcatctccggcatcccctctcgtttttctggtagcggactgggcaccgactttactttaaccatcagcagcgtccagcccgaggacttcgccacatactactgccagcagagcaacagctggccctatactttcggccaaggaacaaagctggagatcaaggggtccaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcaacccctgtccctgcgccccgaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttattgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaattgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcctatcagcaaggccagaaccagctctataacgagctcaatttagggcgaagagaggagtacgatgttttggacaagaggcgtggccgggaccccgaaatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcttgtacaatgaattgcagaaggataagatggcggaggcatacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttatcagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaagccctgccccctcgc (SEQ ID NO: 145)。

在本文所述之一個實施例中，抗PSMA CAR構築體具有與SEQ ID NO: 146至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。DIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVDWYQQKPGKAPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYFCQQYNSYPLTFGGGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKTSGYTFTEYTIHWVKQASGKGLEWIGNINPNNGGTTYNQKFEDRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTTVTVSSGSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (SEQ ID NO: 146)。在實施例中，抗PSMA CAR藉由核酸編碼，該核酸與具有以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），該序列根據gacattgtgatgactcagtctccttcttctctttccgcttccgttggggaccgcgtcactataacttgtaaagcgtcccaagatgtcggcaccgccgttgactggtaccagcaaaaacccgggaaagcgccgaaactgctcatctactgggcttcaacccgccacacgggtgtcccggaccggtttacggggagcggtagtggaaccgatttcactctgaccatttcctcccttcaaccggaagatttcgctgactacttttgtcaacaatataattcatatcccctcactttcggagggggcacgaagttggaaataaagggtagcacctctggtagcggcaagcctggctctggcgagggtagtaccaaaggagaagttcaacttgtgcaaagcggggcagaagtgaaaaaacccggggcgagcgttaaaatatcttgtaaaacaagtggctacaccttcacggagtacaccatccactgggttaaacaagcttctggaaagggacttgaatggatcgggaacataaaccccaacaatgggggcactacttataatcaaaagtttgaggatcgggctaccctcacagtggataagtccacctccacagcttatatggaattgagtagccttaggagcgaggatacagccgtttattattgtgcggcgggctggaactttgactattgggggcaagggacgacggtgacggtgtcctccgggtccaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcaacccctgtccctgcgccccgaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttattgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaattgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcctatcagcaaggccagaaccagctctataacgagctcaatttagggcgaagagaggagtacgatgttttggacaagaggcgtggccgggaccccgaaatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcttgtacaatgaattgcagaaggataagatggcggaggcatacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttatcagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaagccctgccccctcgc (SEQ ID NO: 147)。

在本文所述之一個實施例中，抗PSMA CAR構築體具有與SEQ ID NO: 148至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSHMYWYQQKPGKAPKPWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSMQPEDFATYYCQQYHSYPLTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMAWVRQAPGKGLEWVANINYDGSSTFYADSLKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGRQVGYYDPMDYWGQGTTVTVSSGSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (SEQ ID NO: 148)。在實施例中，抗PSMA CAR藉由核酸編碼，該核酸與具有以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），該序列根據gacatccagctgacccagtcccccagctctttatccgctagcgtgggcgatagggtgaccatcacttgtcgtgcgtcttcgtctgtgtctcatatgtactggtaccagcagaagcccggcaaggcccccaagccttggatctatcgtacatccaatcttgcaagcggcgtcccttctcgtttttctggttccgggtctggtaccgactacactttaaccatcagcagcatgcagcccgaggacttcgccacctactactgccagcagtatcactcctatcctttaacttttggccaaggaacaaagttggagatcaagggcagcacctccggtagcggaaagcccggtagcggcgagggcagcaccaagggagaggtgcagttggtggagagcggaggaggactggtgcagcccggtggctctttaagactcagctgtgccgccagcggatttacattctccgactactacatggcttgggtccgacaagcccccggaaaaggtttagagtgggtggccaacatcaactacgacggctcctccacattctacgccgactctttaaagggtcgtttcaccatctctcgtgacaacagcaaaaatactttatatttacaaatgaactctttaagggccgaggacaccgccgtgtactactgcggtcgtcaagttggctattacgaccccatggactactggggccaaggaactaccgtgaccgtgagcagcgggtccaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcaacccctgtccctgcgccccgaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttattgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaattgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcctatcagcaaggccagaaccagctctataacgagctcaatttagggcgaagagaggagtacgatgttttggacaagaggcgtggccgggaccccgaaatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcttgtacaatgaattgcagaaggataagatggcggaggcatacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttatcagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaagccctgccccctcgc (SEQ ID NO: 149)。

Notch受體係介導細胞-細胞接觸信號傳導及在兩個接觸細胞之間的細胞至細胞通訊之開發及其他態樣中進行中心作用之單通跨膜蛋白，其中一個接觸細胞具有Notch受體，且另一接觸細胞係在其表面上顯示配位體之細胞，該配位體與對應之Notch受體結合。天然Notch及Delta之接合，其天然配位體引起Notch受體之兩步驟蛋白水解，最終引起將受體之胞內部分自膜釋放至細胞質中，其中其移動至細胞核。藉由作為轉錄調節子作用，所釋放域變化細胞行為。Notch受體係涉及且需要在開發期間的各種細胞功能，且對於跨物種的多種細胞類型之功能係關鍵。

本文所揭示之合成Notch受體（synNotch受體）可在細胞表面上顯示一或多種不同結合部分，例如scFV、奈米抗體、單鏈T細胞受體，僅舉幾例，其識別引起受體之胞內轉錄調節部分自膜釋放至細胞質中產生轉錄調節之前列腺特異性癌抗原(PSCA)。攜帶synNotch受體之經工程改造之細胞遇到其等特定目標抗原(PSCA)將接著裂解，使得其等胞質液或胞間區段自由移位至細胞核中以在合成啟動子之控制下調節任何開放讀取框(open reading frame, ORF)之轉錄，例如GAL4啟動子。如本文所揭示，表現之ORF係一種抗PSMA嵌合抗原T細胞受體(CAR-T)，其靶向單獨的、不同的目標抗原(PSMA)，僅在藉由synNotch受體偵測到引發目標抗原（本文所揭示之synNotch受體中之前列腺特異性癌抗原(PSCA)）已被刪除後，用於殺滅目標細胞。此實現高度特異性組合抗原模式識別，從而允許更好地區分疾病或癌細胞與健康細胞。此可大幅使經工程改造之CAR-T細胞之應用能夠安全靶向腫瘤，具有較少的副作用在健康組織上。

本揭露之SynNotch受體多肽包含：a)胞外抗PSCA結合域；b) Notch受體核心多肽，其中Notch受體多肽具有50個胺基酸至1000個胺基酸之長度，且包含一或多個配位體可誘導型（PSCA結合）蛋白質裂解位點；及c)胞內域。抗PSCA結合域與PSCA之結合，例如在前列腺癌細胞之表面上，誘導Notch受體核心多肽在一或多個配位體可誘導型蛋白質裂解位點處裂解，從而釋放胞內域。胞內域之釋放誘導在產生抗PSCA synNotch受體多肽之細胞中之抗PSMA CAR之表現。胞外域包含與Notch核心受體多肽異源之胺基酸序列。胞內域包含與Notch核心受體多肽異源之胺基酸序列。

本揭露之synNotch受體多肽包含胞外域，其包括特異性結合前列腺特定癌抗原(PSCA)之抗原結合域，亦即抗PSCA結合域。在實施例中，抗PSCA結合可包含如本文所述之抗體中所發現之抗原結合序列。在一些情況下，抗PSCA結合域包含本文所述之抗原結合片段，諸如scFv。除非另有指明，否則應理解本揭露中對PSCA之參考涉及人類PSCA。在各種實施例中，抗PSCA結合模體包含本文所提供之至少一個重鏈CDR (HCDR)，例如表9中所揭示之至少一個HCDR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之兩個HCDR，例如表9中所揭示之至少兩個HCDR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之三個HCDR，例如表9中所揭示之三個HCDR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之至少一個輕鏈CDR (LCDR)，例如表9中所揭示之至少一個LCDR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之兩個LCDR，例如表9中所揭示之至少兩個LCDR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之三個LCDR，例如表9中所揭示之三個LCDR。

在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之至少一個HCDR，例如表9中所揭示之至少一個HCDR，及本文所提供之至少一個LCDR，例如表9中所揭示之至少一個LCDR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之一個HCDR，例如表9中所揭示之至少一個HCDR，及本文所提供之一個LCDR，例如衍生自與HCDR相同之表9之表。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之兩個HCDR，例如表9中所揭示之至少兩個HCDR，及本文所提供之兩個LCDR，例如表9中所揭示之至少兩個LCDR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之兩個HCDR，例如表9中所揭示之至少兩個HCDR，及本文所提供之兩個LCDR，例如衍生自與HCDR相同之表9之表。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之三個HCDR，例如表9中所揭示之三個HCDR，及本文所提供之三個LCDR，例如表9中所揭示之三個LCDR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所提供之三個HCDR，例如表9中所揭示之三個HCDR，及衍生自與HCDR相同之表9之表之三個LCDR。

在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之至少一個重鏈構架區（重鏈FR），例如表9中所揭示之重鏈可變域之至少一個重鏈FR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之兩個重鏈FR，例如表9中所揭示之重鏈可變域之至少兩個重鏈FR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之三個重鏈FR，例如表9中所揭示之重鏈可變域之三個重鏈FR。

在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之輕鏈可變域之至少一個輕鏈FR，例如表9中所揭示之輕鏈可變域之至少一個輕鏈FR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之輕鏈可變域之兩個輕鏈FR，例如表9中所揭示之輕鏈可變域之至少兩個輕鏈FR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之輕鏈可變域之三個輕鏈FR，例如表9中所揭示之輕鏈可變域之三個輕鏈FR。

在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之至少一個重鏈FR，例如表9中所揭示之重鏈可變域之至少一個重鏈FR，及本文所揭示之輕鏈可變域之至少一個輕鏈FR，例如表9中所揭示之輕鏈可變域之至少一個輕鏈FR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之一個重鏈FR，例如表9中所揭示之重鏈可變域之至少一個重鏈FR，及本文所揭示之輕鏈可變域之一個輕鏈FR，例如衍生自與重鏈FR相同之表9之表。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之兩個重鏈FR，例如表9中所揭示之重鏈可變域之至少兩個重鏈FR，及本文所揭示之輕鏈可變域之兩個輕鏈FR，例如表9中所揭示之輕鏈可變域之至少兩個輕鏈FR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之兩個重鏈FR，例如表9中所揭示之重鏈可變域之至少兩個重鏈FR，及本文所揭示之輕鏈可變域之兩個輕鏈FR，例如衍生自與重鏈FR相同之表9之表。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之三個重鏈FR，例如表9中所揭示之重鏈可變域之三個重鏈FR，及本文所揭示之輕鏈可變域之三個輕鏈FR，例如表9中所揭示之輕鏈可變域之三個輕鏈FR。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含本文所揭示之重鏈可變域之三個重鏈FR，例如表9中所揭示之輕鏈可變域之三個輕鏈FR，及衍生自與重鏈FR相同之表9之表之三個輕鏈FR。

表9中提供之例示性抗體序列適用於任何抗體格式，包含，例如四聚體抗體、單特異性抗體、雙特異性抗體、抗原結合片段、或結合模體。表9中所提供之重鏈可變域及輕鏈可變域及其部分可包含於結合模體中。

在各種實施例中，抗PSCA結合域包含一個、兩個、或三個FR，其與表9中所揭示之重鏈可變域之重鏈可變域之對應FR一起或各自獨立地具有至少75%一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%，例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在各種實施例中，抗PSCA結合域包含一個、兩個、或三個FR，其與表9中所揭示之輕鏈可變域之輕鏈可變域之對應FR一起或各自獨立地具有至少75%一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%）。

在各種實施例中，抗PSCA結合域包含至少一個重鏈可變域，其與表9中所揭示之重鏈可變域具有至少75%序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。

在各種實施例中，抗PSCA結合域包含至少一個輕鏈可變域，其具有與表9中所揭示之輕鏈可變域至少75%序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。

在各種實施例中，抗PSCA結合域包含至少一個重鏈可變域，其與表9中所揭示之重鏈可變域具有至少75%序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%），及至少一個輕鏈可變域，其與表9中所揭示之輕鏈可變域具有至少75%序列一致性（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。

表9表示例示性抗體之重鏈可變域及輕鏈可變域序列，其包含(i)例示性抗體之重鏈可變域；(ii)編碼重鏈可變域之DNA序列；(iii)根據IMGT、Kabat、及Chothia編號，重鏈可變域之三個重鏈可變域CDR；(iv)例示性抗體之輕鏈可變域；(v)編碼輕鏈可變域之DNA序列；及(vi)根據IMGT、Kabat、及Chothia編號，輕鏈可變域之三個輕鏈可變域CDR。各表中提供之資訊提供構架胺基酸序列，以及編碼各CDR胺基酸序列之核苷酸序列及編碼對應FR胺基酸序列之核苷酸序列。

在各種實施例中，抗PSCA結合域可包含重鏈可變域（例如與表9中之重鏈可變域具有至少75%序列一致性，例如至少80%、85%、90%、95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）、輕鏈可變域（例如與表9之輕鏈可變域具有至少75%序列一致性，例如至少80%、85%、90%、95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）、及連接子（例如根據SEQ ID NO: 126之連接子）。在各種實施例中，結合模體可包含導引序列、重鏈可變域（例如與表9中任一者之重鏈可變域具有至少75%序列一致性，例如至少80%、85%、90%、95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）、輕鏈可變域（例如與表9中任一者之輕鏈可變域具有至少75%序列一致性，例如至少80%、85%、90%、95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）、及連接子。接合兩個可變域之連接子將自鑑於本揭露之序列而顯而易見。為避免疑問，重鏈可變域及輕鏈可變域可以任何定向存在，例如其中重鏈可變域係輕鏈可變域之C端之定向，或其中重鏈可變域係輕鏈可變域之N端之定向。在各種實施例中，抗PSCA結合域可包含根據SEQ ID NO: 126之連接子。

在某些實施例中，抗PSCA結合域包含結合域，其包含本揭露之重鏈可變域、本揭露之輕鏈可變域、及與SEQ ID NO: 126具有至少75%序列一致性之連接子（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在某些實施例中，抗PSCA結合域包含包括根據SEQ ID NO: 126之連接子之結合模體。在某些實施例中，抗PSCA結合域包含結合模體，其包含本揭露之重鏈可變域、本揭露之輕鏈可變域、及與SEQ ID NO: 137、SEQ ID NO: 138、或SEQ ID NO: 139具有至少75%序列一致性之導引序列（例如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在某些實施例中，抗PSCA結合域包含包括根據SEQ ID NO: 137之CSF2RA導引序列之結合模體。

在某些實施例中，抗PSCA結合域包含結合模體，其包含本揭露之重鏈可變域、本揭露之輕鏈可變域、本揭露之連接子、及本揭露之導引序列。

基於本文所提供之例示性抗體之結合劑，諸如例如Ab6，可以任何片段或格式提供，其包含根據所指示之例示性抗體之重鏈可變域及根據所指示之例示性抗體之輕鏈可變域。表9：例示性抗體序列6 (Ab6)

SEQ ID NO:	描述	序列
150	重鏈可變域	QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGNYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGSYNYFDYWGQGTLVTVSS
151	VH (DNA)	Caagttcagctgcagcagtggggagctggtttactgaagcctagcgagacactgtctttaacatgcgccgtgtacggcggaagcttcagcggcaactattggagctggatcagacagcctcccggtaagggtttagagtggatcggcgagatcaaccactccggctccaccaactataacccctctttaaagtctcgtgtgaccatctccgtggacaccagcaagaaccagttctctttaaagctgagctccgtgacagccgccgacaccgctgtgtattactgtgctcgtggcggcagctacaactacttcgactactggggccaaggtaccctcgtgaccgtgtccagc
152	CDRH1 IMGT (Prot)	GGSFSGNY
153	CDRH1 Kabat (Prot)	GNYWS
154	CDRH1 Chothia (Prot)	GGSFSG
155	CDRH2 IMGT (Prot)	INHSGST
156	CDRH2 Kabat (Prot)	EINHSGSTNYNPSLKS
157	CDRH2 Chothia (Prot)	EINHSGSTNYNPSLKS
158	CDRH3 IMGT (Prot)	ARGGSYNYFDY
159	CDRH3 Kabat (Prot)	GGSYNYFDY
160	CDRH3 Chothia (Prot)	GGSYNYFDY
161	輕鏈可變域	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLVWYLQKPGQSPQLLIYLGSIRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQPLQTPITFGQGTRLEIK
162	VL (DNA)	Gacatcgtgatgacacagagccctctgtctttacccgttacccccggtgaacccgctagcatcagctgcagaagctcccagtctttactccacagcaacggctacaactatttagtgtggtatttacagaaacccggccagagcccccagctgctgatttatctgggctccattcgtgctagcggcgtgcccgatagattttccggcagcggaagcggcaccgacttcactttaaagatctctcgtgtggaggccgaggacgtgggcgtctactactgtatgcagcctctgcagacccccattaccttcggccaaggtactcgtctggaaatcaag
163	CDRL1 IMGT (Prot)	QSLLHSNGYNY
164	CDRL1 Kabat (Prot)	RSSQSLLHSNGYNYLV
165	CDRL1 Chothia (Prot)	RSSQSLLHSNGYNYLV
166	CDRL2 IMGT (Prot)	LGS
167	CDRL2 Kabat (Prot)	LGSIRAS
168	CDRL2 Chothia (Prot)	LGSIRAS
169	CDRL3 IMGT (Prot)	MQPLQTPITF
170	CDRL3 Kabat (Prot)	MQPLQTPIT
171	CDRL3 Chothia (Prot)	MQPLQTPIT
172	ScFv	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLVWYLQKPGQSPQLLIYLGSIRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQPLQTPITFGQGTRLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGNYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGSYNYFDYWGQGTLVTVSS
173	ScFv	gacatcgtgatgacacagagccctctgtctttacccgttacccccggtgaacccgctagcatcagctgcagaagctcccagtctttactccacagcaacggctacaactatttagtgtggtatttacagaaacccggccagagcccccagctgctgatttatctgggctccattcgtgctagcggcgtgcccgatagattttccggcagcggaagcggcaccgacttcactttaaagatctctcgtgtggaggccgaggacgtgggcgtctactactgtatgcagcctctgcagacccccattaccttcggccaaggtactcgtctggaaatcaagggcagcaccagcggcagcggaaaacccggaagcggcgagggaagcaccaaaggccaagttcagctgcagcagtggggagctggtttactgaagcctagcgagacactgtctttaacatgcgccgtgtacggcggaagcttcagcggcaactattggagctggatcagacagcctcccggtaagggtttagagtggatcggcgagatcaaccactccggctccaccaactataacccctctttaaagtctcgtgtgaccatctccgtggacaccagcaagaaccagttctctttaaagctgagctccgtgacagccgccgacaccgctgtgtattactgtgctcgtggcggcagctacaactacttcgactactggggccaaggtaccctcgtgaccgtgtccagc

如上文所提及，synNotch受體多肽包含具有50個胺基酸至1000個胺基酸之長度之Notch核心受體多肽，且包含一或多個配位體可誘導型蛋白質裂解位點。在實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有50個胺基酸至1000個胺基酸之長度，例如50個胺基酸至75個胺基酸、75個胺基酸至100個胺基酸、100個胺基酸至150個胺基酸、150個胺基酸至200個胺基酸、200個胺基酸至250個胺基酸、250個胺基酸至300個胺基酸、300個胺基酸至350個胺基酸、350個胺基酸至400個胺基酸、400個胺基酸至450個胺基酸、450個胺基酸至500個胺基酸、500個胺基酸至550胺基酸、550個胺基酸至600個胺基酸、600個胺基酸至650個胺基酸、650個胺基酸至700個胺基酸、700個胺基酸至750個胺基酸、750個胺基酸至800個胺基酸、800個胺基酸至850個胺基酸、850個胺基酸至900個胺基酸、900個胺基酸至950個胺基酸、950個胺基酸至1000個胺基酸。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有300個胺基酸至400個胺基酸之長度。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有300個胺基酸至350個胺基酸之長度。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有300個胺基酸至325個胺基酸之長度。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有350個胺基酸至400個胺基酸之長度。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有750個胺基酸至850個胺基酸之長度。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有50個胺基酸至75個胺基酸之長度。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有310個胺基酸至320個胺基酸之長度，例如310個胺基酸、311個胺基酸、312個胺基酸、313個胺基酸、314個胺基酸、315個胺基酸、316個胺基酸、317個胺基酸、318個胺基酸、319個胺基酸、或320個胺基酸。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有315個胺基酸之長度。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有360個胺基酸至370個胺基酸之長度，例如360個胺基酸、361個胺基酸、362個胺基酸、363個胺基酸、364個胺基酸、365個胺基酸、366個胺基酸、367個胺基酸、368個胺基酸、369個胺基酸、或370個胺基酸。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽具有367個胺基酸之長度。

在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：IPYKIEAVKSEPVEPPLPSQLHLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLSRKRRRQHGQL (SEQ ID NO: 174)；其中Notch核心受體多肽包含S2蛋白質裂解位點及S3蛋白質裂解位點；其中Notch受體多肽具有50個胺基酸(aa)至65個aa之長度，例如50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、或65個aa。

在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：IPYKIEAVKSEPVEPPLPSQLHLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLSRKRRRQLCIQKL (SEQ ID NO:175)；其中TM域經下劃線；其中Notch核心受體多肽包含S2蛋白質裂解位點及S3蛋白質裂解位點；其中Notch受體多肽具有50個胺基酸(aa)至65個aa之長度，例如50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、或65個aa。

在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i) LNR-A區段；ii) LNR-B區段；iii) LNR-C區段；iv) HD-N區段；v) HD-C區段；及vi) TM域。LNR-A區段、LNR-B區段、及LNR-C區段可統稱為「LNR區段」。

LNR區段可包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：PPQIEEACELPECQVDAGNKVCNLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQLTEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDC (SEQ ID NO:176)；且可具有118個至122個胺基酸（例如118、119、120、121、或122個胺基酸）之長度。

HD區段（HD-N加HD-C）可包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：AAGTLVLVVLLPPDQLRNNSFHFLRELSHVLHTNVVFKRDAQGQQMIFPYYGHEEELRKHPIKRSTVGWATSSLLPGTSGGRQRRELDPMDIRGSIVYLEIDNRQCVQSSSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVKSEPVEPPLP (SEQ ID NO:177)；且可具有150、151、152、153、或154個胺基酸之長度。

跨膜區段可包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：HLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLS (SEQ ID NO:178)；且可具有21、22、23、24、或25個胺基酸之長度。

在一些實施例中，Notch受體多肽包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：PPQIEEACELPECQVDAGNKVCNLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQLTEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDCAEHVPERLAAGTLVLVVLLPPDQLRNNSFHFLRELSHVLHTNVVFKRDAQGQQMIFPYYGHEEELRKHPIKRSTVGWATSSLLPGTSGGRQRRELDPMDIRGSIVYLEIDNRQCVQSSSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVKSEPVEPPLPSQLHLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLS (SEQ ID NO: 179)；且具有300個胺基酸至310個胺基酸（例如300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、或310個胺基酸）之長度。

在一些實施例中，Notch核心受體多肽包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：

PCVGSNPCYNQGTCEPTSENPFYRCLCPAKFNGLLCHILDYSFTGGAGRDIPPPQIEEACELPECQVDAGNKVCNLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQLTEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDCAEHVPERLAAGTLVLVVLLPPDQLRNNSFHFLRELSHVLHTNVVFKRDAQGQQMIFPYYGHEEELRKHPIKRSTVGWATSSLLPGTSGGRQRRELDPMDIRGSIVYLEIDNRQCVQSSSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVKSEPVEPPLPSQLHLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLS (SEQ ID NO:180)；且具有350個胺基酸至370個胺基酸（例如350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、或370個胺基酸）之長度。

在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)單一EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。

EGF重複序列可包含與以下序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：PCVGSNPCYNQGTCEPTSENPFYRCLCPAKFNGLLCH (SEQ ID NO: 181)；且可具有35個胺基酸至40個胺基酸（例如35、36、37、38、39、或40個胺基酸）之長度。

LNR區段可包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：PPQIEEACELPECQVDAGNKVCNLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQLTEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDC (SEQ ID NO:182)；且可具有118個至122個胺基酸（例如118、119、120、121、或122個胺基酸）之長度。

HD區段（HD-N加HD-C）可包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：AAGTLVLVVLLPPDQLRNNSFHFLRELSHVLHTNVVFKRDAQGQQMIFPYYGHEEELRKHPIKRSTVGWATSSLLPGTSGGRQRRELDPMDIRGSIVYLEIDNRQCVQSSSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVKSEPVEPPLP (SEQ ID NO: 183)；且可具有150、151、152、153、或154個胺基酸之長度。

跨膜區段可包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：HLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLS (SEQ ID NO:184)；且可具有21、22、23、24、或25個胺基酸之長度。

在一些實施例中，Notch核心受體多肽包含合成連接子。舉例而言，在一些實施例中，Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)合成連接子；ii) EGF重複序列；iii) LNR區段；iv) HD-N區段；v) HD-C區段；及vi) TM域。

合成連接子可具有約10個胺基酸(aa)至約200個aa之長度，例如10個aa至25個aa、25個aa至50個aa、50個aa至75個aa、75個aa至100個aa、100個aa至125個aa、125個aa至150個aa、150個aa至175個aa、或175個aa至200個aa。合成連接子可具有10個aa至30個aa之長度，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個aa。合成連接子可具有30個aa至50個aa之長度，例如30個aa至35個aa、35個aa至40個aa、40個aa至45個aa、或45個aa至50個aa。

在一些情況下，如本文所述，合成連接子可包含胞外蛋白質結構域或其部分。適用作為合成連接子之胞外蛋白質結構域包括但不限於例如類Ig胞外結構域、Fc胞外結構域、纖維接合素胞外結構域及類似物。在一些情況下，合成連接子可包括複數個胞外蛋白質結構域，其中複數個可包括複數個相同域或複數個不同域。

在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)來自二至十一個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。

在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)兩個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)三個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)四個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)五個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)六個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)七個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)八個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)九個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)十個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。在一些實施例中，本揭露之synNotch受體多肽中存在之Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)十一個EGF重複序列；ii) LNR區段；iii) HD-N區段；iv) HD-C區段；及v) TM域。

EGF重複序列可包含與DINECVLSPCRHGASCQNTHGGYRCHCQAGYSGRNCE; SEQ ID NO:185具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，且可具有35個胺基酸至約40個胺基酸(aa)（例如35、36、37、38、39或40個aa）之長度。

EGF重複序列可包含與DIDDCRPNPCHNGGSCTDGINTAFCDCLPGFRGTFC; SEQ ID NO: 186具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，且可具有35個胺基酸至約40個胺基酸(aa)（例如35、36、37、38、39、或40個aa）之長度。

EGF重複序列可包含與DINECASDPCRNGANCTDCVDSYTCTCPAGFSGIHCE; (SEQ ID NO: 187具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，且可具有35個胺基酸至約40個胺基酸(aa)（例如35、36、37、38、39、或40個aa）之長度。

EGF重複序列可包含與TESSCFNGGTCVDGINSFTCLCPPGFTGSYCQ; SEQ ID NO: 188具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，且可具有30個胺基酸(aa)至35個aa之長度（例如30、31、32、33、34、或35個aa）。

EGF重複序列可包含與DVNECDSQPCLHGGTCQDGCGSYRCTCPQGYTGPNCQ; SEQ ID NO: 189具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，且可具有35個胺基酸至約40個胺基酸(aa)（例如35、36、37、38、39、或40個aa）之長度。

EGF重複序列可包含與DSSPCKNGGKCWQTHTQYRCECPSGWT; SEQ ID NO: 190具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，且可具有25個胺基酸(aa)至30個aa之長度，例如25、26、27、28、29、或30個aa。

EGF重複序列可包含與LVDECSPSPCQNGATCTDYLGGYSCKCVAGYHGVNC; SEQ ID NO: 191具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，且可具有35個胺基酸至約40個胺基酸(aa)（例如35、36、37、38、39、或40個aa）之長度。

EGF重複序列可包含與IDECLSHPCQNGGTCLDLPNTYKCSCPRGTQGVHCE; SEQ ID NO: 192具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，且可具有35個胺基酸至約40個胺基酸(aa)（例如35、36、37、38、39、或40個aa）之長度。

EGF重複序列可包含與CFNNGTCVDQVGGYSCTCPPGFVGERCE; SEQ ID NO: 193具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，且可具有25個胺基酸(aa)至30個aa之長度，例如25、26、27、28、29、或30個aa。

EGF重複序列可包含與DVNECLSNPCDARGTQNCVQRVNDFHCECRAGHTGRRCE; (SEQ ID NO: 194)具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列，且可具有35個胺基酸至約40個胺基酸(aa)（例如35、36、37、38、39、或40個aa）之長度。

EGF重複序列可包含與PCVGSNPCYNQGTCEPTSENPFYRCLCPAKFNGLLCH (SEQ ID NO: 195)具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列；且可具有35個胺基酸至40個胺基酸（例如35、36、37、38、39、或40個胺基酸）之長度。

LNR區段可包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：PPQIEEACELPECQVDAGNKVCNLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQLTEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDC (SEQ ID NO: 196)；且可具有118個至122個胺基酸（例如118、119、120、121、或122個胺基酸）之長度。

HD區段（HD-N加HD-C）可包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：AAGTLVLVVLLPPDQLRNNSFHFLRELSHVLHTNVVFKRDAQGQQMIFPYYGHEEELRKHPIKRSTVGWATSSLLPGTSGGRQRRELDPMDIRGSIVYLEIDNRQCVQSSSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVKSEPVEPPLP (SEQ ID NO: 197)；且可具有150、151、152、153、或154個胺基酸之長度。

跨膜區段可包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：HLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLS (SEQ ID NO: 198)；且可具有21、22、23、24、或25個胺基酸之長度。

在一些實施例中，Notch核心受體多肽包含合成連接子。舉例而言，在一些實施例中，Notch核心受體多肽自N端至C端之順序包含：i)二至十一個EGF重複序列；ii)合成連接子；iii) LNR區段；iv) HD-N區段；v) HD-C區段；及vi) TM域。

包含HD-C區段及TM域之Notch受體多肽

在一些實施例中，synNotch受體多肽自N端至C端之順序包含：i) HD-C區段；及ii) TM域，其中該synNotch受體多肽不包括LNR區段。在一些實施例中，LNR區段被異源多肽置換。

跨膜區段可包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：

HLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLS (SEQ ID NO: 199)；且可具有21、22、23、24、或25個胺基酸之長度。

如上文所論述，本揭露之synNotch受體多肽包含：a)胞外抗PSCA結合域；b)具有50個胺基酸至1000個胺基酸之長度的Notch核心受體多肽，且包含一或多個配位體可誘導型蛋白質裂解位點；及c)胞內域，其中胞外抗PSCA結合域與PSCA之結合誘導Notch受體多肽在一或多個配位體可誘導型蛋白質裂解位點處之裂解，從而釋放胞內域。

在一些實施例中，synNotch受體多肽僅包括一個配位體可誘導型蛋白質裂解位點。在一些實施例中，synNotch受體多肽包括兩個配位體可誘導型蛋白質裂解位點。在一些實施例中，synNotch受體多肽包括三個配位體可誘導型蛋白質裂解位點。為簡單起見，配位體可誘導型裂解位點將在本文中稱為「SI」、「S2」及「S3」配位體可誘導型蛋白質裂解位點。

在一些實施例中，synNotch受體多肽包括SI配位體可誘導型蛋白質裂解位點。SI配位體可誘導型蛋白質裂解位點可位於HD-N區段及HD-C區段之間。在一些實施例中，SI配位體可誘導型蛋白質裂解位點係類弗林蛋白酶裂解位點。類弗林蛋白酶裂解位點可具有標準序列Arg-X-(Arg/Lys)-Arg，其中X係任何胺基酸；蛋白酶立即裂解該標準序列之C末端。在一些實施例中，包含SI配位體可誘導型蛋白質裂解位點之胺基酸序列可具有胺基酸序列GRRRRELDPM (SEQ ID NO: 200)，其中裂解發生在「RE」序列之間。作為另一實例，包含SI配位體可誘導型蛋白質裂解位點之胺基酸序列可具有胺基酸序列RQRRELDPM (SEQ ID NO: 201)，其中裂解發生在「RE」序列之間。

在一些實施例中，synNotch受體多肽包括S2配位體可誘導型蛋白質裂解位點。S2配位體可誘導型蛋白質裂解位點可位於HD-C區段內。在一些實施例中，S2配位體可誘導型蛋白質裂解位點係ADAM-17型蛋白酶裂解位點。ADAM-17型蛋白酶裂解位點可包含Ala-Val二肽序列，其中酶裂解在Ala與Val之間。在一些實施例中，包含S2配位體可誘導型蛋白質裂解位點之胺基酸序列可具有胺基酸序列KIEAVKSE (SEQ ID NO:128)，其中裂解發生在「AV」序列之間。作為另一實例，包含S2配位體可誘導型蛋白質裂解位點之胺基酸序列可具有胺基酸序列KIEAVQSE (SEQ ID NO: 202)，其中裂解發生在「AV」序列之間。

在一些實施例中，synNotch受體多肽包括S3配位體可誘導型蛋白質裂解位點。S3配位體可誘導型蛋白質裂解位點可位於TM域內。在一些實施例中，S3配位體可誘導型蛋白質裂解位點係γ分泌酶裂解位點。γ分泌酶裂解位點可包含Gly-Val二肽序列，其中酶裂解在Gly與Val之間。在一些實施例中，S3配位體可誘導型蛋白質裂解位點具有胺基酸序列VGCGVLLS (SEQ ID NO: 203)，其中裂解發生在「GV」序列之間。在一些實施例中，S3配位體可誘導型蛋白質裂解位點包含胺基酸序列GCGVLLS (SEQ ID NO.204)。

在一些實施例中，synNotch受體多肽缺乏SI配位體可誘導型蛋白質裂解位點。在一些實施例中，synNotch受體多肽缺乏S2配位體可誘導型蛋白質裂解位點。在一些實施例中，synNotch受體多肽缺乏S3配位體可誘導型蛋白質裂解位點。在一些實施例中，synNotch受體多肽缺乏SI配位體可誘導型蛋白質裂解位點及S2配位體可誘導型蛋白質裂解位點兩者。在一些實施例中，synNotch受體多肽包括S3配位體可誘導型蛋白質裂解位點；且缺乏SI配位體可誘導型蛋白質裂解位點及S2配位體可誘導型蛋白質裂解位點兩者。

在一些實施例中，synNotch受體多肽包含Notch核心，其包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列： ILDYSFTGGAGRDIPPPQIEEACELPECQVDAGNKVCNLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQLTEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDCAEHVPERLAAGTLVLVVLLPPDQLRNNSFHFLRELSHVLHTNVVFKRDAQGQQMIFPYYGHEEELRKHPIKRSTVGWATSSLLPGTSGGRQRRELDPMDIRGSIVYLEIDNRQCVQSSSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVKSEPVEPPLPSQLHLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLSRKRRRQHGQLWFPEGFKVSEASKKKRREPLGEDSVGLKPLKNASDGALMDDNQNEWGDEDLETKKFRFEEPVV (SEQ ID NO: 205)。在實施例中，notch核心藉由與具有以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之核酸編碼，該序列根據： atcctggactacagcttcacaggtggcgctgggcgcgacattcccccaccgcagattgaggaggcctgtgagctgcctgagtgccaggtggatgcaggcaataaggtctgcaacctgcagtgtaataatcacgcatgtggctgggatggtggcgactgctccctcaacttcaatgacccctggaagaactgcacgcagtctctacagtgctggaagtattttagcgacggccactgtgacagccagtgcaactcggccggctgcctctttgatggcttcgactgccagctcaccgagggacagtgcaaccccctgtatgaccagtactgcaaggaccacttcagtgatggccactgcgaccagggctgtaacagtgccgaatgtgagtgggatggcctagactgtgctgagcatgtacccgagcggctggcagccggcaccctggtgctggtggtgctgcttccacccgaccagctacggaacaactccttccactttctgcgggagctcagccacgtgctgcacaccaacgtggtcttcaagcgtgatgcgcaaggccagcagatgatcttcccgtactatggccacgaggaagagctgcgcaagcacccaatcaagcgctctacagtgggttgggccacctcttcactgcttcctggtacaagtggtgggcgccagcgcagggagctggaccccatggacatccgtggctccattgtctacctggagatcgacaaccggcaatgtgtgcagtcatcctcgcagtgcttccagagtgccaccgatgtggctgccttcctaggtgctcttgcgtcacttggcagcctcaatattccttacaagattgaggccgtgaagagtgagccggtggagcctccgctgccctcgcagctgcacctcatgtacgtggcagcagccgccttcgtgctcctgttctttgtgggctgtggggtgctgctgtcccgcaagcgccggcgg (SEQ ID NO: 206)。

在一些實施例中，嵌合Notch受體多肽含有人類Notch1、Notch2、Notch3、或Notch4之全部或一部分。在一些實施例中，嵌合Notch受體多肽含有SEQ ID NO: 244、SEQ ID NO: 245、SEQ ID NO: 246、SEQ ID NO: 247、或SEQ ID NO: 248之全部或一部分。在一些實施例中，Notch之「部分」包含三個NLR域、跨膜域、及包括Notch之天然核定位序列(Nuclear Localization Sequence, NLS)之短胞質液片段。

人類神經源性基因座缺口同源蛋白1預蛋白NP_060087.3: MPPLLAPLLCLALLPALAARGPRCSQPGETCLNGGKCEAANGTEACVCGGAFVGPRCQDPNPCLSTPCKNAGTCHVVDRRGVADYACSCALGFSGPLCLTPLDNACLTNPCRNGGTCDLLTLTEYKCRCPPGWSGKSCQQADPCASNPCANGGQCLPFEASYTCHCPPSFHGPTCRQDVNECGQKPGLCRHGGTCHNEVGSYRCVCRATHTGPNCERPYVPCSPSPCQNGGTCRPTGDVTHECACLPGFTGQNCEENIDDCPGNNCKNGGACVDGVNTYNCRCPPEWTGQYCTEDVDECQLMPNACQNGGTCHNTHGGYNCVCVNGWTGEDCSENIDDCASAACFHGATCHDRVASFYCECPHGRTGLLCHLNDACISNPCNEGSNCDTNPVNGKATCTCPSGYTGPACSQDVDECSLGANPCEHAGKCINTLGSFECQCLQGYTGPRCEIDVNECVSNPCQNDATCLDQTGEFQCTCMPGYEGVHCEVNTDECASSPCLHNGRCLDKINEFQCECPTGFTGHLCQYDVDECASTPCKNGAKCLDGPNTYTCVCTEGYTGTHCEVDIDECDPDPCHYGSCKDGVATFTCLCRPGYTGHHCETNINECSSQPCRHGGTCQDRDNAYLCFCLKGTTGPNCEINLDDCASSPCDSGTCLDKIDGYECACEPGYTGSMCNINIDECAGNPCHNGGTCEDGINGFTCRCPEGYHDPTCLSEVNECNSNPCVHGACRDSLNGYKCDCDPGWSGTNCDINNNECESNPCVNGGTCKDMTSGYVCTCREGFSGPNCQTNINECASNPCLNQGTCIDDVAGYKCNCLLPYTGATCEVVLAPCAPSPCRNGGECRQSEDYESFSCVCPTGWQGQTCEVDINECVLSPCRHGASCQNTHGGYRCHCQAGYSGRNCETDIDDCRPNPCHNGGSCTDGINTAFCDCLPGFRGTFCEEDINECASDPCRNGANCTDCVDSYTCTCPAGFSGIHCENNTPDCTESSCFNGGTCVDGINSFTCLCPPGFTGSYCQHDVNECDSQPCLHGGTCQDGCGSYRCTCPQGYTGPNCQNLVHWCDSSPCKNGGKCWQTHTQYRCECPSGWTGLYCDVPSVSCEVAAQRQGVDVARLCQHGGLCVDAGNTHHCRCQAGYTGSYCEDLVDECSPSPCQNGATCTDYLGGYSCKCVAGYHGVNCSEEIDECLSHPCQNGGTCLDLPNTYKCSCPRGTQGVHCEINVDDCNPPVDPVSRSPKCFNNGTCVDQVGGYSCTCPPGFVGERCEGDVNECLSNPCDARGTQNCVQRVNDFHCECRAGHTGRRCESVINGCKGKPCKNGGTCAVASNTARGFTCKCPAGFEGATCENDARTCGSLRCLNGGTCISGPRSPTCLCLGPFTGPECQFPASSPCLGGNPCYNQGTCEPTSESPFYRCLCPAKFNGLLCHILDYSFGGGAGRDIPPPLIEEACELPECQEDAGNKVCSLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQRAEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDCAEHVPERLAAGTLVVVVLMPPEQLRNSSFHFLRELSRVLHTNVVFKRDAHGQQMIFPYYGREEELRKHPIKRAAEGWAAPDALLGQVKASLLPGGSEGGRRRRELDPMDVRGSIVYLEIDNRQCVQASSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVQSETVEPPPPAQLHFMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLSRKRRRQHGQLWFPEGFKVSEASKKKRREPLGEDSVGLKPLKNASDGALMDDNQNEWGDEDLETKKFRFEEPVVLPDLDDQTDHRQWTQQHLDAADLRMSAMAPTPPQGEVDADCMDVNVRGPDGFTPLMIASCSGGGLETGNSEEEEDAPAVISDFIYQGASLHNQTDRTGETALHLAARYSRSDAAKRLLEASADANIQDNMGRTPLHAAVSADAQGVFQILIRNRATDLDARMHDGTTPLILAARLAVEGMLEDLINSHADVNAVDDLGKSALHWAAAVNNVDAAVVLLKNGANKDMQNNREETPLFLAAREGSYETAKVLLDHFANRDITDHMDRLPRDIAQERMHHDIVRLLDEYNLVRSPQLHGAPLGGTPTLSPPLCSPNGYLGSLKPGVQGKKVRKPSSKGLACGSKEAKDLKARRKKSQDGKGCLLDSSGMLSPVDSLESPHGYLSDVASPPLLPSPFQQSPSVPLNHLPGMPDTHLGTGHLNVAAKPEMAALGGGGRLAFETGPPRLSHLPVASGTSTVLGSSSGGALNFTVGGSTSLNGQCEWLSRLQSGMVPNQYNPLRGSVAPGPLSTQAPSLQHGMVGPLHSSLAASALSQMMSYQGLPSTRLATQPHLVQTQQVQPQNLQMQQQNLQPANIQQQQSLQPPPPPPQPHLGVSSAASGHLGRSFLSGEPSQADVQPLGPSSLAVHTILPQESPALPTSLPSSLVPPVTAAQFLTPPSQHSYSSPVDNTPSHQLQVPEHPFLTPSPESPDQWSSSSPHSNVSDWSEGVSSPPTSMQSQIARIPEAFK (SEQ ID NO: 244)。

人類神經源性基因座缺口同源蛋白2異構體1預蛋白NP_077719.2: SMPALRPALLWALLALWLCCAAPAHALQCRDGYEPCVNEGMCVTYHNGTGYCKCPEGFLGEYCQHRDPCEKNRCQNGGTCVAQAMLGKATCRCASGFTGEDCQYSTSHPCFVSRPCLNGGTCHMLSRDTYECTCQVGFTGKECQWTDACLSHPCANGSTCTTVANQFSCKCLTGFTGQKCETDVNECDIPGHCQHGGTCLNLPGSYQCQCPQGFTGQYCDSLYVPCAPSPCVNGGTCRQTGDFTFECNCLPGFEGSTCERNIDDCPNHRCQNGGVCVDGVNTYNCRCPPQWTGQFCTEDVDECLLQPNACQNGGTCANRNGGYGCVCVNGWSGDDCSENIDDCAFASCTPGSTCIDRVASFSCMCPEGKAGLLCHLDDACISNPCHKGALCDTNPLNGQYTCTCPQGYKGADCTEDVDECAMANSNPCEHAGKCVNTDGAFHCECLKGYAGPRCEMDINECHSDPCQNDATCLDKTGGFTCLCMPGFKGVHCELEINECQSNPCVNNGQCVDKVNRFQCLCPPGFTGPVCQIDIDDCSSTPCLNGAKCIDHPNGYECQCATGFTGVLCEENIDNCDPDPCHHGQCQDGIDSYTCICNPGYMGATCSDQIDECYSSPCLNDGRCIDLVNGYQCNCQPGTSGVNCEINFDDCASNPCIHGTCMDGINRYSCVCSPGFTGQRCNIDIDECASNPCRKGATCINGVNGFRCTCPEGPHHPSCYSQVNECLSNPCIHGNCTGGLSGYKCLCDAGWVGINCEVDKNECLSNPCQNGGTCDNLVNGYRCTCKKGFKGYNCQVNIDECASNPCLNQGTCFDDISGYTCHCVLPYTGKNCQTVLAPCSPNPCENAAVCKESPNFESYTCLCAPGWQGQRCTIDIDECISKPCMNHGLCHNTQGSYMCECPPGFSGMDCEEDIDDCLANPCQNGGSCMDGVNTFSCLCLPGFTGDKCQTDMNECLSEPCKNGGTCSDYVNSYTCKCQAGFDGVHCENNINECTESSCFNGGTCVDGINSFSCLCPVGFTGSFCLHEINECSSHPCLNEGTCVDGLGTYRCSCPLGYTGKNCQTLVNLCSRSPCKNKGTCVQKKAESQCLCPSGWAGAYCDVPNVSCDIAASRRGVLVEHLCQHSGVCINAGNTHYCQCPLGYTGSYCEEQLDECASNPCQHGATCSDFTGGYRCECVPGYQGVNCEYEVDECQNQPCQNGGTCIDLVNHFKCSCPPGTRGLLCEENIDDCARGPHCLNGGQCMDRTGGYSCRCLPGFAGERCEGDINECLSNPCSSEGSLDCIQLTNDYLCVCRSAFTGRHCETFVDVCPQMPCLNGGTCAVASNMPDGFTCRCPPGFSGARCQSSCGQVKCRKGEQCVHTASGPRCFCPSPRDCESGCASSPCQHGGSCHPQRQPPYYSCQCAPPFSGSRCELYTAPPSTPPATCLSQYCADKARDGVCDEACNSHACQWDGGDCSLIMENPWANCSSPLPCWDYINNQCDELCNTVECLFDNFECQGNSKTCKYDKYCADHFKDNHCDQGCNSEECGWDGLDCAADQPENLAEGTLVIVVLMPPEQLLQDARSFLRALGTLLHTNLRIKRDSQGELMVYPYYGEKSAAMKKQRMTRRSLPGEQEQEVAGSKVFLEIDNRQCVQDSDHCFKNTDAAAALLASHAIQGTLSYPLVSVVSESLTPERTQLLYLLAVAVVIILFIILLGVIMAKRKRKHGSLWLPEGFTLRRDASNHKRREPVGQDAVGLKNLSVQVSEANLTGTGTSEHWVDDEGPQPKKVKAEDEALLSEEDDPIDRRPWTQQHLEAADIRRTPSLALTPPQAEQEVDVLDVNVRGPDGCTPLMLASLRGGSSDLSDEDEDAEDSSANIITDLVYQGASLQAQTDRTGEMALHLAARYSRADAAKRLLDAGADANAQDNMGRCPLHAAVAADAQGVFQILIRNRVTDLDARMNDGTTPLILAARLAVEGMVAELINCQADVNAVDDHGKSALHWAAAVNNVEATLLLLKNGANRDMQDNKEETPLFLAAREGSYEAAKILLDHFANRDITDHMDRLPRDVARDRMHHDIVRLLDEYNVTPSPPGTVLTSALSPVTCGPNRSFLSLKHTPMGKKSRRPSAKSTMPTSLPNLAKEAKDAKGSRRKKSLSEKVQLSESSVTLSPVDSLESPHTYVSDTTSSPMITSPGILQASPNPMLATAAPPAPVHAQHALSFSNLHEMQPLAHGASTVLPSVSQLLSHHHIVSPGSGSAGSLSRLHPVPVPADWMNRMEVNETQYNEMFGMVLAPAEGTHPGIAPQSRPPEGKHITTPREPLPPIVTFQLIPKGSIAQPAGAPQPQSTCPPAVAGPLPTMYQIPEMARLPSVAFPTAMMPQQDGQVAQTILPAYHPFPASVGKYPTPPSQHSYASSNAAERTPSHSGHLQGEHPYLTPSPESPDQWSSSSPHSASDWSDVTTSPTPGGAGGGQRGPGTHMSEPPHNNMQVYA (SEQ ID NO: 245)。

人類神經源性基因座缺口同源蛋白2異構體2前驅物NP_001186930.1: MPALRPALLWALLALWLCCAAPAHALQCRDGYEPCVNEGMCVTYHNGTGYCKCPEGFLGEYCQHRDPCEKNRCQNGGTCVAQAMLGKATCRCASGFTGEDCQYSTSHPCFVSRPCLNGGTCHMLSRDTYECTCQVGFTGKECQWIDACLSHPCANGSTCTTVANQFSCKCLTGFTGQKCETDVNECDIPGHCQHGGTCLNLPGSYQCQCPQGFTGQYCDSLYVPCAPSPCVNGGTCRQTGDFTFECNCLPGFEGSTCERNIDDCPNHRCQNGGVCVDGVNTYNCRCPPQWTGQFCTEDVDECLLQPNACQNGGTCANRNGGYGCVCVNGWSGDDCSENIDDCAFASCTPGSTCIDRVASFSCMCPEGKAGLLCHLDDACISNPCHKGALCDTNPLNGQYTCTCPQGYKGADCTEDVDECAMANSNPCEHAGKCVNTDGAFHCECLKGYAGPRCEMDINECHSDPCQNDATCLDKTGGFTCLCMPGFKGVHCELEINECQSNPCVNNGQCVDKVNRFQCLCPPGFTGPVCQIDIDDCSSTPCLNGAKCIDHPNGYECQCATGFTGVLCEENIDNCDPDPCHHGQCQDGIDSYTCICNPGYMGATCSDQIDECYSSPCLNDGRCIDLVNGYQCNCQPGTSGVNCEINFDDCASNPCIHGTCMDGINRYSCVCSPGFTGQRCNIDIDECASNPCRKGATCINGVNGFRCTCPEGPHHPSCYSQVNECLSNPCIHGNCTGGLSGYKCLCDAGWVGINCEVDKNECLSNPCQNGGTCDNLVNGYRCTCKKGFKGYNCQVNIDECASNPCLNQGTCFDDISGYTCHCVLPYTGKNCQTVLAPCSPNPCENAAVCKESPNFESYTCLCAPGWQGQRCTIDIDECISKPCMNHGLCHNTQGSYMCECPPGFSGMDCEEDIDDCLANPCQNGGSCMDGVNTFSCLCLPGFTGDKCQTDMNECLSEPCKNGGTCSDYVNSYTCKCQAGFDGVHCENNINECTESSCFNGGTCVDGINSFSCLCPVGFTGSFCLHEINECSSHPCLNEGTCVDGLGTYRCSCPLGYTGKNCQTLVNLCSRSPCKNKGTCVQKKAESQCLCPSGWAGAYCDVPNVSCDIAASRRGVLVEHLCQHSGVCINAGNTHYCQCPLGYTGSYCEEQLDECASNPCQHGATCSDFTGGYRCECVPGYQGVNCEYEVDECQNQPCQNGGTCIDLVNHFKCSCPPGTRGMKSSLSIFHPGHCLKL (SEQ ID NO: 246)。

人類神經源性基因座缺口同源蛋白3前驅物NP_000426.2; MGPGARGRRRRRRPMSPPPPPPPVRALPLLLLLAGPGAAAPPCLDGSPCANGGRCTQLPSREAACLCPPGWVGERCQLEDPCHSGPCAGRGVCQSSVVAGTARFSCRCPRGFRGPDCSLPDPCLSSPCAHGARCSVGPDGRFLCSCPPGYQGRSCRSDVDECRVGEPCRHGGTCLNTPGSFRCQCPAGYTGPLCENPAVPCAPSPCRNGGTCRQSGDLTYDCACLPGFEGQNCEVNVDDCPGHRCLNGGTCVDGVNTYNCQCPPEWTGQFCTEDVDECQLQPNACHNGGTCFNTLGGHSCVCVNGWTGESCSQNIDDCATAVCFHGATCHDRVASFYCACPMGKTGLLCHLDDACVSNPCHEDATCDTNPVNGRATCTCPPGFTGGACDQDVDECSTGANPCEHLGRCVNTQGSFLCQCGRGYTGPRCETDVNECLSGPCRNQATCLDRTGQFTCTCMAGFTGTYCEVDIDECQSSPCVNGGVCKDRVNGFSCTCPSGFSGSTCQLDVDECASTPCRNGAKCVDQPDGYECRCAEGFEGTLCDRNVDDCSPDPCHHGRCVDGIASFSCACAPGYTGTRCESQVDECRSQPCRHGGKCLDLVDKYLCRCPSGTTGVNCEVNIDDCASNPCTFGVCRDGINRYDCVCQPGFTGPLCNVEINECASSPCGEGGSCVDGENGFRCLCPPGSLPPLCLPPSHPCAHEPCSHGTCYDAPGGFRCVCEPGWSGPRCSQSLARDACESQPCRAGGTCSSDGMGFHCTCPPGVQGRQCELLSPCIPNPCEHGGRCESAPGQLPVCSCPQGWQGPRCQQDVDECAGPAPCGPHGTCTNLAGSFSCTCHGGYTGPSCDQDINDCDPNPCLNGGSCQDGVGSFSCSCLPGFAGPRCARDVDECLSNPCGPGTCTDHVASFTCTCPPGYGGFHCEQDLPDCSPSSCFNGGTCVDGVNSFSCLCRPGYTGAHCQHEADPCLSRPCLHGGVCSAAHPGFRCTCLESFTGPQCQTLVDWCSRQPCQNGGRCVQTGAYCLCPPGWSGRLCDIRSLPCREAAAQTGVRLEQLCQAGGQCVDEDSSHYCVCPEGRTGSHCEQEVDPCLAQPCQHGGTCRGYMGGYMCECLPGYNGDNCEDDVDECASQPCQHGGSCIDLVARYLCSCPPGTLGVLCEINEDDCGPGPPLDSGPRCLHNGTCVDLVGGFRCTCPPGYTGLRCEADINECRSGACHAAHTRDCLQDPGGGFRCLCHAGFSGPRCQTVLSPCESQPCQHGGQCRPSPGPGGGLTFTCHCAQPFWGPRCERVARSCRELQCPVGVPCQQTPRGPRCACPPGLSGPSCRSFPGSPPGASNASCAAAPCLHGGSCRPAPLAPFFRCACAQGWTGPRCEAPAAAPEVSEEPRCPRAACQAKRGDQRCDRECNSPGCGWDGGDCSLSVGDPWRQCEALQCWRLFNNSRCDPACSSPACLYDNFDCHAGGRERTCNPVYEKYCADHFADGRCDQGCNTEECGWDGLDCASEVPALLARGVLVLTVLLPPEELLRSSADFLQRLSAILRTSLRFRLDAHGQAMVFPYHRPSPGSEPRARRELAPEVTGSVVMLEIDNRLCLQSPENDHCFPDAQSAADYLGALSAVERLDFPYPLRDVRGEPLEPPEPSVPLLPLLVAGAVLLLVILVLGVMVARRKREHSTLWFPEGFSLHKDVASGHKGRREPVGQDALGMKNMAKGESLMGEVATDWMDTECPEAKRLKVEEPGMGAEEAVDCRQWTQHHLVAADIRVAPAMALTPPQGDADADGMDVNVRGPDGFTPLMLASFCGGALEPMPTEEDEADDTSASIISDLTCQGAQLGARTDRTGETALHLAARYARADAAKRLLDAGADTNAQDHSGRTPLHTAVTADAQGVFQILIRNRSTDLDARMADGSTALILAARLAVEGMVEELIASHADVNAVDELGKSALHWAAAVNNVEATLALLKNGANKDMQDSKEETPLFLAAREGSYEAAKLLLDHFANREITDHLDRLPRDVAQERLHQDIVRLLDQPSGPRSPPGPHGLGPLLCPPGAFLPGLKAAQSGSKKSRRPPGKAGLGPQGPRGRGKKLTLACPGPLADSSVTLSPVDSLDSPRPFGGPPASPGGFPLEGPYAAATATAVSLAQLGGPGRAGLGRQPPGGCVLSLGLLNPVAVPLDWARLPPPAPPGPSFLLPLAPGPQLLNPGTPVSPQERPPPYLAVPGHGEEYPAAGAHSSPPKARFLRVPSEHPYLTPSPESPEHWASPSPPSLSDWSESTPSPATATGAMATTTGALPAQPLPLSVPSSLAQAQTQLGPQPEVTPKRQVLA (SEQ ID NO: 247)。

人類神經源性基因座缺口同源蛋白4預蛋白NP_004548.3: MQPPSLLLLLLLLLLLCVSVVRPRGLLCGSFPEPCANGGTCLSLSLGQGTCQCAPGFLGETCQFPDPCQNAQLCQNGGSCQALLPAPLGLPSSPSPLTPSFLCTCLPGFTGERCQAKLEDPCPPSFCSKRGRCHIQASGRPQCSCMPGWTGEQCQLRDFCSANPCVNGGVCLATYPQIQCHCPPGFEGHACERDVNECFQDPGPCPKGTSCHNTLGSFQCLCPVGQEGPRCELRAGPCPPRGCSNGGTCQLMPEKDSTFHLCLCPPGFTGPDCEVNPDNCVSHQCQNGGTCQDGLDTYTCLCPETWTGWDCSEDVDECETQGPPHCRNGGTCQNSAGSFHCVCVSGWGGTSCEENLDDCIAATCAPGSTCIDRVGSFSCLCPPGRTGLLCHLEDMCLSQPCHGDAQCSTNPLTGSTLCLCQPGYSGPTCHQDLDECLMAQQGPSPCEHGGSCLNTPGSFNCLCPPGYTGSRCEADHNECLSQPCHPGSTCLDLLATFHCLCPPGLEGQLCEVETNECASAPCLNHADCHDLLNGFQCTCLPGFSGTRCEEDIDECRSSPCANGGQCQDQPGAFHCKCLPGFEGPRCQTEVDECLSDPCPVGASCLDLPGAFFCLCPSGFTGQLCEVPLCAPNLCQPKQTCKDQKDKANCLCPDGSPGCAPPEDNCTCHHGHCQRSSCVCDVGWTGPECEAELGGCISAPCAHGGTCYPQPSGYNCTCPTGYTGPTCSEEMTACHSGPCLNGGSCNPSPGGYYCTCPPSHTGPQCQTSTDYCVSAPCFNGGTCVNRPGTFSCLCAMGFQGPRCEGKLRPSCADSPCRNRATCQDSPQGPRCLCPTGYTGGSCQTLMDLCAQKPCPRNSHCLQTGPSFHCLCLQGWTGPLCNLPLSSCQKAALSQGIDVSSLCHNGGLCVDSGPSYFCHCPPGFQGSLCQDHVNPCESRPCQNGATCMAQPSGYLCQCAPGYDGQNCSKELDACQSQPCHNHGTCTPKPGGFHCACPPGFVGLRCEGDVDECLDQPCHPTGTAACHSLANAFYCQCLPGHTGQWCEVEIDPCHSQPCFHGGTCEATAGSPLGFTCHCPKGFEGPTCSHRAPSCGFHHCHHGGLCLPSPKPGFPPRCACLSGYGGPDCLTPPAPKGCGPPSPCLYNGSCSETTGLGGPGFRCSCPHSSPGPRCQKPGAKGCEGRSGDGACDAGCSGPGGNWDGGDCSLGVPDPWKGCPSHSRCWLLFRDGQCHPQCDSEECLFDGYDCETPPACTPAYDQYCHDHFHNGHCEKGCNTAECGWDGGDCRPEDGDPEWGPSLALLVVLSPPALDQQLFALARVLSLTLRVGLWVRKDRDGRDMVYPYPGARAEEKLGGIRDPTYQERAAPQTQPLGKETDSLSAGFVVVMGVDLSRCGPDHPASRCPWDPGLLLRFLAAMAAVGALEPLLPGPLLAVHPHAGTAPPANQLPWPVLCSPVAGVILLALGALLVLQLIRRRRREHGALWLPPGFTRRPRTQSAPHRRRPPLGEDSTGLKALKPKAEVDEDGVVMCSGPEEGEEVGQAEETGPPSTCQLWSLSGGCGALPQAAMLIPPQESEMEAPDLDTRGPDGVTPLMSAVCCGEVQSGTFQGAWLGCPEPWEPLLDGGACPQAHTVGTGETPLHLAARFSRPTAARRLLEAGANPNQPDRAGRTPLHAAVAADAREVCQLLLRSRQTAVDARTEDGTTPLMLAARLAVEDLVEELIAAQADVGARDKWGKTALHWAAAVNNARAARSLLQAGADKDAQDNREQTPLFLAAREGAVEVAQLLLGLGAARELRDQAGLAPADVAHQRNHWDLLTLLEGAGPPEARHKATPGREAGPFPRARTVSVSVPPHGGGALPRCRTLSAGAGPRGGGACLQARTWSVDLAARGGGAYSHCRSLSGVGAGGGPTPRGRRFSAGMRGPRPNPAIMRGRYGVAAGRGGRVSTDDWPCDWVALGACGSASNIPIPPPCLTPSPERGSPQLDCGPPALQEMPINQGGEGKK (SEQ ID NO: 248)。

在一些實施例中，嵌合Notch受體多肽之Notch核心含有SEQ ID NO: 244、SEQ ID NO: 245、SEQ ID NO: 246、SEQ ID NO: 247、或SEQ ID NO: 248之一部分。在一些實施例中，嵌合Notch受體多肽含有50個至1000個胺基酸之SEQ ID NO: 244、SEQ ID NO: 245、SEQ ID NO: 246、SEQ ID NO: 247、或SEQ ID NO: 248。在一些實施例中，嵌合Notch受體多肽含有50個至900個胺基酸、100個至800個胺基酸、200個至700個胺基酸、300個至600個胺基酸、400個至500個胺基酸之SEQ ID NO: 244、SEQ ID NO: 245、SEQ ID NO: 246、SEQ ID NO: 247、或SEQ ID NO: 248。在一些實施例中，如本文所述之Notch之胺基酸序列與SEQ ID NO: 244、SEQ ID NO: 245、SEQ ID NO: 246、SEQ ID NO: 247、或SEQ ID NO: 248中對應胺基酸序列至少80%相同。在一些實施例中，Notch之胺基酸序列與SEQ ID NO: 244、SEQ ID NO: 245、SEQ ID NO: 246、SEQ ID NO: 247、或SEQ ID NO: 248中對應胺基酸序列係80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%相同。在一些實施例中，如本文所述之Notch之胺基酸序列可自SEQ ID NO: 244、SEQ ID NO: 245、SEQ ID NO: 246、SEQ ID NO: 247、或SEQ ID NO: 248之胺基酸序列變化1至50個胺基酸，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、或100個胺基酸。人類Notch1核心調節域（人類Notch1核心調節區域，hN1 c）：ile1427在人類Notch1 (NP _060087)之NECD上的最後ㄧ個EGF重複序列之後用作hN1 c之N端。在跨膜域之C端處之5個連續基本胺基酸(RKRRR (SEQ ID NO: 249))之最後一個Arg1762用作hN 1C之C端。hN1c及mN1c之序列高度類似。

在位置1至294、295-336處具有hN1c之ILDYSFGGGAGRDIPPPLIEEACELPECQEDAGNKVCSLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQRAEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDCAEHVPERLAAGTLVVVVLMPPEQLRNSSFHFLRELSRVLHTNVVFKRDAHGQQMIFPYYGREEELRKHPIKRAAEGWAAPDALLGQVKASLLPGGSEGGRRRRELDPMDVRGSIVYLEIDNRQCVQASSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVQSETVEPPPPAQLHFMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLSRKRRRNRR (SEQ ID NO: 250)係TMD。人類Notch2核心調節域（人類Notch2核心調節區，hN2 c）：leu1413在人類Notch2 (NP_077719)之NECD上的最後一個EGF重複序列之後用作hN2 c之N端。4個連續基本胺基酸(KRKR (SEQ ID NO: 258))之最後一個Arg1704在跨膜域之C端處用作hN 2C之C端。

LYTAPPSTPPATCLSQYCADKARDGVCDEACNSHACQWDGGDCSLTMENPWANCSSPLPCWDYINNQCDELCNTVECLFDNFECQGNSKTCKYDKYCADHFKDNHCDQGCNSEECGWDGLDCAADQPENLAEGTLVIVVLMPPEQLLQDARSFLRALGTLLHTNLRIKRDSQGELMVYPYYGEKSAAMKKQRMTRRSLPGEQEQEVAGSKVFLEIDNRQCVQDSDHCFKNTDAAAALLASHAIQGTLSYPLVSVVSESLTPERTQLLYLLAVAVVIILFIILLGVIMAKRKR (SEQ ID NO: 251)。人類Notch3核心調節域（人類Notch3核心調節區，hN3 c）：在人類Notch3 (NP-000426)之NECD上的最後一個EGF重複序列之後的pro1375用作hN3 c之N端。在跨膜域之C端處之4個連續基本胺基酸(RRKR SEQ ID NO: 259))之最後一個Arg1669作用為hN 3C之C端。

PAAAPEVSEEPRCPRAACQAKRGDQRCDRECNSPGCGWDGGDCSLSVGDPWRQCEALQCWRLFNNSRCDPACSSPACLYDNFDCHAGGRERTCNPVYEKYCADHFADGRCDQGCNTEECGWDGLDCASEVPALLARGVLVLTVLLPPEELLRSSADFLQRLSAILRTSLRFRLDAHGQAMVFPYHRPSPGSEPRARRELAPEVIGSVVMLEIDNRLCLQSPENDHCFPDAQSAADYLGALSAVERLDFPYPLRDVRGEPLEPPEPSVPLLPLLVAGAVLLLVILVLGVMVARRKR (SEQ ID NO: 252)。人類Notch4核心調節域（人類Notch4核心調節區，hN3 c）：在人類Notch4 (NP-004548)之NECD上的最後一個EGF重複序列之後的pro1162用作hN4 c之N端。在跨膜域之C端處之5個連續基本胺基酸(RRRRRRR (SEQ ID NO: 253))的最後一個Arg1476用作hN 4C之C端。

PHSSPGPRCQKPGAKGCEGRSGDGACDAGCSGPGGNWDGGDCSLGVPDPWKGCPSHSRCWLLFRDGQCHPQCDSEECLFDGYDCETPPACTPAYDQYCHDHFHNGHCEKGCNTAECGWDGGDCRPEDGDPEWGPSLALLVVLSPPALDQQLFALARVLSLTLRVGLWVRKDRDGRDMVYPYPGARAEEKLGGTRDPTYQERAAPQTQPLGKETDSLSAGFVVVMGVDLSRCGPDHPASRCPWDPGLLLRFLAAMAAVGALEPLLPGPLLAVHPHAGTAPPANQLPWPVLCSPVAGVILLALGALLVLQLIRRRRR (SEQ ID NO: 254)。

如上文所提及，本揭露之synNotch受體多肽包含在抗PSCA結合域與PSCA結合之後釋放之胞內域，其中synNotch受體多肽與PSCA之結合誘導上文所提及之蛋白質裂解位點之裂解。胞內域包含與synNotch受體多肽異源之胺基酸序列。換言之，胞內域包含非天然存在於synNotch受體多肽中之胺基酸序列。

胞內域，當自synNotch受體多肽釋放時提供效應功能，其中效應功能改變目標基因之轉錄，在本揭露中係抗PSMA CAR之表現。在一些實施例中，胞內域，當自synNotch受體多肽釋放時提供抗PSMA CAR之轉錄增加。

在一些情況下，轉錄因子可係人工轉錄因子(artificial transcription factor, ATF)，包括但不限於例如基於鋅指之人工轉錄因子（包括例如彼等描述於Sera T. Adv Drug Deliv Rev. 2009 61(7-8):513-26; Collins et al. Curr Opin Biotechnol. 2003 14(4):371-8; Onori et al. BMC Mol Biol. 2013 14:3其等之揭示內容全文以引用方式併入本文中）。在一些實施例中，胞內域係轉錄活化劑。

在一些情況下，轉錄活化劑係GAL4-VP16。在一些情況下，轉錄活化劑係GAL4-VP64。在一些情況下，轉錄活化劑係Tbx21。在一些情況下，轉錄活化劑係經工程改造之蛋白質，諸如與效應域融合之鋅指或基於TALE之DNA結合域，諸如VP64（轉錄活化）或KRAB（轉錄抑制）。所屬技術領域中已知之各種其他轉錄活化劑均適用。

在一些情況下，胞內域包含與以下GAL4-VP64序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：MKLLSSIEQACDICRLKKLKCSKEKPKCAKCLKNNWECRYSPKTKRSPLTRAHLTEVESRLERLEQLFLLIFPREDLDMILKMDSLQDIKALLTGLFVQDNVNKDAVTDRLASVETDMPLTLRQHRISATSSSEESSNKGQRQLTVS (SEQ ID NO: 207)。

在一些情況下，胞內域包含與以下GAL4-VP64序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：MKLLSSIEQACDICRLKKLKCSKEKPKCAKCLKNNWECRYSPKTKRSPLTRAHLTEVESRLERLEQLFLLIFPREDLDMILKMDSLQDIKALLTGLFVQDNVNKDAVTDRLASVETDMPLTLRQHRISATSSSEESSNKGQRQLTVSAAAGGSGGSGGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGS (SEQ ID NO: 208)；且具有208至214個胺基酸（例如208、209、210、211、212、213、或214個胺基酸）之長度。

在一些情況下，胞內域包含與以下GAL4-VP64序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列：MKLLSSIEQACDICRLKKLKCSKEKPKCAKCLKNNWECRYSPKTKRSPLTRAHLTEVESRLERLEQLFLLIFPREDLDMILKMDSLQDIKALLTGLFVQDNVNKDAVTDRLASVETDMPLTLRQHRISATSSSEESSNKGQRQLTVSGGGSGGGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDML (SEQ ID NO: 209)；且具有208至214個胺基酸（例如203、203、204、205、206、207、或208個胺基酸）之長度。

本揭露包含編碼本文所提供之抗原結合系統之核酸，其包含但不限於編碼抗PSCA synNotch抗原受體之核酸。SEQ ID NO: 151之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NOs: 150及SEQ ID NO: 152至160中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 162之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 161及SEQ ID NO: 163至191中之各者之例示性核酸序列。SEQ ID NO: 173之核酸序列包含及提供對應於且編碼SEQ ID NO: 172之例示性核酸序列。

在一實施例中，抗PSCA synNotch受體肽包含與以下胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列一致性之胺基酸序列或由其組成：DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLVWYLQKPGQSPQLLIYLGSIRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQPLQTPITFGQGTRLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGNYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGGSYNYFDYWGQGTLVTVSSILDYSFTGGAGRDIPPPQIEEACELPECQVDAGNKVCNLQCNNHACGWDGGDCSLNFNDPWKNCTQSLQCWKYFSDGHCDSQCNSAGCLFDGFDCQLTEGQCNPLYDQYCKDHFSDGHCDQGCNSAECEWDGLDCAEHVPERLAAGTLVLVVLLPPDQLRNNSFHFLRELSHVLHTNVVFKRDAQGQQMIFPYYGHEEELRKHPIKRSTVGWATSSLLPGTSGGRQRRELDPMDIRGSIVYLEIDNRQCVQSSSQCFQSATDVAAFLGALASLGSLNIPYKIEAVKSEPVEPPLPSQLHLMYVAAAAFVLLFFVGCGVLLSRKRRRQHGQLWFPEGFKVSEASKKKRREPLGEDSVGLKPLKNASDGALMDDNQNEWGDEDLETKKFRFEEPVVGSMKLLSSIEQACDICRLKKLKCSKEKPKCAKCLKNNWECRYSPKTKRSPLTRAHLTEVESRLERLEQLFLLIFPREDLDMILKMDSLQDIKALLTGLFVQDNVNKDAVTDRLASVETDMPLTLRQHRISATSSSEESSNKGQRQLTVSGGGSGGGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDMLGSDALDDFDLDML (SEQ ID NO: 210)。在實施例中，抗PSCA synNotch受體藉由與具有以下序列之核酸具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如，85%至90%，85%至95%，85%至100%，90%至95%，90%至100%或95%至100%）之核酸編碼，該序列根據gacatcgtgatgacacagagccctctgtctttacccgttacccccggtgaacccgctagcatcagctgcagaagctcccagtctttactccacagcaacggctacaactatttagtgtggtatttacagaaacccggccagagcccccagctgctgatttatctgggctccattcgtgctagcggcgtgcccgatagattttccggcagcggaagcggcaccgacttcactttaaagatctctcgtgtggaggccgaggacgtgggcgtctactactgtatgcagcctctgcagacccccattaccttcggccaaggtactcgtctggaaatcaagggcagcaccagcggcagcggaaaacccggaagcggcgagggaagcaccaaaggccaagttcagctgcagcagtggggagctggtttactgaagcctagcgagacactgtctttaacatgcgccgtgtacggcggaagcttcagcggcaactattggagctggatcagacagcctcccggtaagggtttagagtggatcggcgagatcaaccactccggctccaccaactataacccctctttaaagtctcgtgtgaccatctccgtggacaccagcaagaaccagttctctttaaagctgagctccgtgacagccgccgacaccgctgtgtattactgtgctcgtggcggcagctacaactacttcgactactggggccaaggtaccctcgtgaccgtgtccagcatcctggactacagcttcacaggtggcgctgggcgcgacattcccccaccgcagattgaggaggcctgtgagctgcctgagtgccaggtggatgcaggcaataaggtctgcaacctgcagtgtaataatcacgcatgtggctgggatggtggcgactgctccctcaacttcaatgacccctggaagaactgcacgcagtctctacagtgctggaagtattttagcgacggccactgtgacagccagtgcaactcggccggctgcctctttgatggcttcgactgccagctcaccgagggacagtgcaaccccctgtatgaccagtactgcaaggaccacttcagtgatggccactgcgaccagggctgtaacagtgccgaatgtgagtgggatggcctagactgtgctgagcatgtacccgagcggctggcagccggcaccctggtgctggtggtgctgcttccacccgaccagctacggaacaactccttccactttctgcgggagctcagccacgtgctgcacaccaacgtggtcttcaagcgtgatgcgcaaggccagcagatgatcttcccgtactatggccacgaggaagagctgcgcaagcacccaatcaagcgctctacagtgggttgggccacctcttcactgcttcctggtacaagtggtgggcgccagcgcagggagctggaccccatggacatccgtggctccattgtctacctggagatcgacaaccggcaatgtgtgcagtcatcctcgcagtgcttccagagtgccaccgatgtggctgccttcctaggtgctcttgcgtcacttggcagcctcaatattccttacaagattgaggccgtgaagagtgagccggtggagcctccgctgccctcgcagctgcacctcatgtacgtggcagcagccgccttcgtgctcctgttctttgtgggctgtggggtgctgctgtcccgcaagcgccggcggcagcacggtcaactttggttcccagaaggcttcaaggtctccgaagcctccaagaaaaagcgaagggaaccactcggggaagacagtgtagggttgaaacctttgaagaacgccagcgatggagccttgatggatgataaccaaaatgaatggggtgatgaagacctggaaaccaaaaagtttcgctttgaggaacctgtggtaggatccatgaaactccttagcagcatcgaacaggcttgcgacatctgcaggttgaaaaaactcaagtgctcaaaagaaaagcctaagtgcgcaaagtgccttaaaaacaattgggaatgtcgctatagccccaagacaaagcggagccctctcacgagagcacacctgactgaggtagaatctcgcttggagaggctggaacagcttttcctgcttatctttccacgcgaggatctcgatatgatcctcaaaatggactccctccaggacatcaaagctctgctgactggactgtttgtacaggataatgtgaacaaggacgctgtgacagacagattggcaagcgtggagaccgatatgcccctgacccttagacagcaccggatcagtgccacctcttctagcgaggaaagttcaaataaaggacagcgccagctgacggtgagtggcggtggaagcggaggaggttccgacgctcttgatgatttcgatctcgacatgctgggatcagacgctctcgacgacttcgatttggacatgcttggatccgacgctctcgatgatttcgacctcgacatgctcggatccgatgctctggatgactttgatcttgatatgctg (SEQ ID NO: 221)

如本文所揭示，胞內域係在抗PSCA結合域與PSCA結合時釋放之多肽，在表現synNotch多肽之細胞中誘導抗PSMA CAR之產生。

作為本揭露之synNotch受體多肽之胞內域，當在特定結合對之第一成員與特定結合對之第二成員結合時被釋放，可誘導如本文所述之各種多肽之表現，在一些情況下，二或更多個多肽之誘導表現可產生邏輯閘電路。此類邏輯閘電路可包括但不限於例如「AND閘」、「OR閘」、「NOT閘」及其組合，包括例如更高階之閘，包括例如更高階AND閘、更高階OR閘、更高階NOT閘、更高階組合閘（亦即使用AND、OR、及/或NOT閘的一些組合的閘）。

在一些實施例中，抗PSCA synNotch受體包含Myc標籤，諸如與如SEQ ID NO: 75 (EQKLISEEDL: SEQ ID NO: 222)所記載之胺基酸序列具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。在一實施例中，Myc標籤藉由與gagcagaagctgattagcgaggaggattta (SEQ ID NO: 223)具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之核酸序列編碼。

經工程改造之T細胞受體(TCR)及嵌合抗原受體(CAR)療法兩者集束T細胞之特異性及免疫治療效果，用於治療各種惡性病。一些研究建議，此等療法可能容易受到由TGF-β抑制T細胞導致的TME中之抑制因子之影響(Bendle et al., J Immunol, 191:3232-3239 (2013) and Vong et al., Blood, 130:1791 (2017))。本揭露涵蓋將本文所述之DN TGF-β受體與TCR或CAR療法組合使用，作為在TGF-β抑制存在下維持或在一些情況下恢復TCR及/或CAR擴增之方式。

嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法提供對腫瘤進展之另一治療方法。臨床上，研究者已證實CAR擴增及持久性與治療功效相關。不受任何理論束縛，咸信在TME中所發現之TGF-β抑制之T細胞群體可限制對CAR療法無反應之患者之CAR T細胞擴增及持久性。咸信TME中之所得抑制細胞介素限制CAR細胞功能及擴增。因此，TGF-β可限制治療工程改造T細胞之功效。

將如本文中所述之任何CAR構築體或TCR與DN TGF-β受體組合可恢復、維持或增強受到TGF-β抑制挑戰的CAR T療法之治療效果。因此，在本文中所述之一個實施例中，DN TGF-β受體，例如DN TGF-βRI或RII，在T細胞或NK細胞中與抗PSMA CAR共表現，如本文中所述組成型或條件性表現。在一些實施例中，DN TGF-β受體，例如DN TGF-βRI或RII，在T細胞或NK細胞中與抗PSMA CAR共表現，諸如本文所述。在一些實施例中，DN TGF-β受體，例如DN TGF-βRI或RII，在T細胞或NK細胞中與抗PSMA CAR及抗PSMA synNotch受體共表現，諸如本文所述。DN TGF-β受體描述於國際專利公開案第PCT/US 2020/070157號中，其全文以引用方式併入本文中。

顯性陰性TGF-β受體經設計以抑制TGF-β在TME中之免疫抑制作用。此等構築體亦可刺激細胞介素信號傳導以增強TME中之T細胞或NK功能。本文所述之構築體可單獨或與彼此組合使用，及/或與其他免疫療法組合，以便抑制TGF-β誘導免疫抑制。

經工程改造TGF-β受體可包含N端處之N末端信號肽，例如在DN TGF-βRI之胞外配位體結合域之N端處。在一個實施例中，可使用異源信號肽。DN TGF-βRI之胞外域可融合至導引或信號肽，其引導初生蛋白質至內質網且隨後移位至細胞表面。應理解，一旦含有信號肽之多肽在細胞表面處表現，信號肽在多肽在內質網中處理期間通常會被蛋白分解移除，且轉移至細胞表面。因此，諸如DN TGF-βRI之多肽作為缺乏信號肽之成熟蛋白通常在細胞表面處表現，而多肽之前驅物形式包括信號肽。可使用任何合適的信號序列。在本文所述之一個實施例中，DN TGF-βRI包含與SEQ ID NO: 224或其部分具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。MEAAVAAPRPRLLLLVLAAAAAAAAALLPGATA (SEQ ID NO: 224)。

信號肽或導引可促進DN TGF-βRI之醣基化。信號序列或導引係一般存在於新合成蛋白質之N端或C端之肽序列，該等新合成蛋白質引導其進入分泌途徑。在本揭露中，信號肽作為融合蛋白接合至DN TGF-βRI之胞外抗原結合域之N端。在一個實施例中，DN TGF-βRI包含與野生型TGF-βRI及在胞外域TGF-βRI之N端處之信號肽具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胞外配位體結合域，其與SEQ ID NO: 225之胺基酸序列具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）。

MEAAVAAPRPRLLLLVLAAAAAAAAALLPGATALQCFCHLCTKDNFTCVTDGLCFVSVTETTDKVIHNSMCIAEIDLIPRDRPFVCAPSSKTGSVTTTYCCNQDHCNKIELPTTVKSSPGLGPVEL (SEQ ID NO: 225)。

經工程改造之DN TGF-βRII構築體亦可包含TGF-βRII之胞外配位體結合域之N端處之N末端信號肽。在一個實施例中，可使用異源信號肽。DN TGF-βRII之胞外域可融合至導引或信號肽，其引導初生蛋白質至內質網且隨後移位至細胞表面。應理解，一旦含有信號肽之多肽在細胞表面處表現，信號肽在多肽在內質網中處理期間通常會被蛋白分解移除，且轉移至細胞表面。因此，諸如DN TGF-βRII之多肽作為缺乏信號肽之成熟蛋白通常在細胞表面處發現，而多肽之前驅物形式包括信號肽。可使用任何合適的信號序列。在本文所述之一個實施例中，本文所述之DN TGF-βRII構築體包含與SEQ ID NO: 226或其部分之胺基酸序列具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之信號序列。MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIAS (SEQ ID NO: 226)。在另一實施例中，信號序列衍生自Colony刺激因子2受體α子單元(CSF2Rα)，其包含與SEQ ID NO: 137或其部分至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO: 137)。本文所述之信號序列亦可選地與任何合適的蛋白質標籤一起使用，包括但不限於：V5標籤、myc標籤、HA標籤、Spot標籤、NE標籤。在本文所述之一個實施例中，信號序列及標籤包含與SEQ ID NO: 227具有至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPEQKLISEEDL (SEQ ID NO: 227)。

應理解，使用此信號肽係例示性的。任何合適的信號肽，如所屬技術領域中熟知，可應用於DN TGF-βRI或RII，以提供免疫細胞中之細胞表面表現。可用的信號肽可衍生自T細胞NK細胞或其前驅細胞中天然表現之細胞表面蛋白質，包括本文中所揭示之多肽之任何信號肽。因此，任何合適的信號肽可用以引導DN TGF-βRI RII以在T細胞或NK細胞之細胞表面處表現。

在實施例中，DN TGF-βRI包含與SEQ ID NO: 228之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

MEAAVAAPRPRLLLLVLAAAAAAAAALLPGATALQCFCHLCTKDNFTCVTDGLCFVSVTETTDKVIHNSMCIAEIDLIPRDRPFVCAPSSKTGSVTTTYCCNQDHCNKIELPTTVKSSPGLGPVELAAVIAGPVCFVCISLMLMVYIRVNRQ (SEQ ID NO: 228)。

在一個實施例中，DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 229之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列：

MGRGLLRGLWPLHIVLWTRIASTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCYRVNRQ (SEQ ID NO: 229)。

在一實施例中，DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 230之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

TIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD (SEQ ID NO: 230)。

在本文所述之一個實施例中，DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 231之胺基酸序列所示之野生型TGF-βRII至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

TIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDLLLVIFQVTGISLLPPLGVAISVIIIFYCY (SEQ ID NO: 231)。

在本文所述之一個實施例中，DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 232之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

TIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDSGPILLTISILSFFSVALLVIL (SEQ ID NO: 232)。

在本文所述之一個實施例中，DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 233之胺基酸序列所示至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

TIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDSGPILLTCPTISILSFFSVALLVIL (SEQ ID NO: 233)。

T在本文所描述之一個實施例中，DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 234至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

ACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ (SEQ ID NO: 234)。

在本文所述之一實施例中，DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 235之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性，例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

TIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDSGPILLTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ (SEQ ID NO: 235)。

在本文所述之一個實施例中，DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 236之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

TIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDSGPILLTCPTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ (SEQ ID NO: 236)。

在一實施例中，經工程改造之DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 237之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD (SEQ ID NO: 237)。

在一實施例中，經工程改造之DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 238之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPEQKLISEEDLTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD (SEQ ID NO: 238)。

在一實施例中，經工程改造之DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 239之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDSGPILLTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ (SEQ ID NO: 239)。

在一實施例中，經工程改造之DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 240之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPEQKLISEEDLTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDSGPILLTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ (SEQ ID NO: 240)。

在一實施例中，經工程改造之DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 241之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDSGPILLTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ (SEQ ID NO: 241)。

在一實施例中，經工程改造之DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 242之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPEQKLISEEDLTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDSGPILLTCPTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ (SEQ ID NO: 242)。

在一實施例中，經工程改造之DN TGF-βRII包含與SEQ ID NO: 243之胺基酸序列至少75%序列一致性（諸如至少75%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%一致性；例如85%至90%、85%至95%、85%至100%、90%至95%、90%至100%、或95%至100%）之胺基酸序列。

MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIPTIPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDSGPILLTCPTISILSFFSVALLVILACVLWKKRIKPIVWPSLPDHKKTLEHLCKKPRKNLNVSFNPESFLDCQIHRVDDIQARDEVEGFLQDTFPQQLEESEKQRLGGDVQSPNCPSEDVVITPESFGRDSSLTCLAGNVSACDAPILSSSRSLDCRESGKNGPHVYQDLLLSLGTTNSTLPPPFSLQSGILTLNPVAQGQPILTSLGSNQEEAYVTMSSFYQNQ (SEQ ID NO: 243)。

本揭露涵蓋編碼本文所揭示之抗PSMA結合域及本文所揭示之抗PSMA CAR之多核苷酸之表現，多核苷酸之共表現包含具有組成型表現抗PSMA CAR、條件性表現抗PSMA CAR、及本文所述之抗PSCA synNotch受體之經工程改造之DN TGF-β受體、其片段、細胞及包含其等之組成物、及表現多肽之載體。除非相反地規定，否則「多肽」、「多肽片段」、「肽」、及「蛋白質」係根據習知含義，即作為胺基酸序列。多肽不限於特定長度，例如其可包含全長蛋白質序列或全長蛋白質之片段，且可包括多肽之轉譯後修飾，例如醣基化、乙醯基化、磷酸化及類似者，以及所屬技術領域中天然存在及非天然存在之其他修飾。在各種實施例中，本文所涵蓋之多肽包含在蛋白質之N末端處之信號（或導引）序列，其共轉譯或轉譯後導引蛋白質之轉移。

多肽包括「多肽變異體」。多肽變異體可與天然存在之多肽有一或多個取代、去除、添加及/或插入之不同。此類變異體可係天然存在或可例如藉由修改上述多肽序列之一或多者而合成產生。舉例而言，在一些實施例中，所欲的是藉由引入一或多個取代、去除、添加及/或插入來改善經工程改造之DN TGF-β受體、經工程改造之抗PSMA CAR、及經工程改造之抗PSCA synNotch受體之結合親和力及/或其他生物性質。較佳地，本揭露之多肽包括與其具有至少約50%、60%、65%、70%、75%、85%、90%、95%、98%、或99%胺基酸一致性之多肽。本揭露之多肽包括與本文所述之參考序列（參見例如序列表）中之任一者具有至少約50%、55%、60%、65%、90%、75%、96%、97%、98%、99%、97%、98%、99%、或100%序列一致性之變異體，一般而言變異體維持參考序列之至少一種生物活性。多肽包括「多肽片段」。多肽片段係指多肽，其可係單體或多聚體，其具有胺基-末端去除、羧基-末端去除、及/或天然存在或重組產生之多肽之內部去除或取代。在某些實施例中，多肽片段可包含至少5至約500個胺基酸長之胺基酸鏈。應瞭解，在某些實施例中，片段係至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、150、200、250、300、350、400、或450個胺基酸長。

多肽亦可框內融合或接合至連接子或其他序列，以便於合成、純化或識別多肽（例如聚-His），或增強多肽至固體支撐物之結合。

如上文所提及，本揭露之多肽可以各種方式改變，包括胺基酸取代、去除、截斷、及插入。此類操控之方法通常係所屬技術領域中已知的。舉例而言，參考多肽之胺基酸序列變異體可藉由DNA中之突變製備。用於突變誘發及核苷酸序列改變之方法係所屬技術領域中熟知的。參見例如Kunkel (1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 82: 488-492), Kunkel et al., (1987, Methods in Enzymol, 154: 367-382), U.S. Pat. No. 4,873,192, Watson, J. D. et al., ( Molecular Biology of the Gene, Fourth Edition, Benjamin/Cummings, Menlo Park, Calif., 1987)及其中所引用之參考文獻。對於不影響所關注蛋白質之生物活性之適當胺基酸取代的指南可在Dayhoff et al., (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure (Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.)之模型中發現。

在某些實施例中，變異體將含有保守取代。「保守取代」係其中具有類似性質之另一胺基酸取代的胺基酸，使得在肽化學技術領域中具有通常知識者將期望多肽之次要結構及親水性性質實質上不變。可在本揭露之多核苷酸及多肽之結構中進行修飾，且仍獲得功能分子，其編碼具有所欲特徵之變異體或衍生物多肽。

多肽變異體進一步包括醣基化形式、與其他分子之聚集接合物、及與不相關化學部分（例如聚乙二醇化分子）之共價接合物。如所屬技術領域中已知，共價變異體可藉由將官能基連接到在胺基酸鏈或在N-或C-末端殘基處發現之基團來製備。變異體亦包括等位基因變異體、物種變異體、及突變蛋白。不影響蛋白質功能活性之區域之截斷或去除亦係變異體。

當二或更多個多肽之表現係所欲者，可藉由如本文其他地方所論述之IRES序列來分離編碼其之多核苷酸序列。在另一實施例中，二或更多個多肽可表示為包含一或多個自身裂解多肽序列之融合蛋白。在其他實施例中，其由不同啟動子表現，且可在兩個或更多個（諸如三個）載體中。在一些實施例中，在與經工程改造之DN TGF-β受體相同載體中編碼之抗PSMA CAR，且可操作地連接至與經工程改造之DN TGF-β受體相同的啟動子，其中序列藉由IRES序列分離。在一些實施例中，在與經工程改造之DN TGF-β受體相同載體中編碼之抗PSMA CAR可操作地連接至與經工程改造之DN TGF-β受體之啟動子不同之啟動子。在一些實施例中，在與經工程改造之DN TGF-β受體相同載體中編碼之抗PSMA CAR可操作地連接至條件性活性啟動子及經工程改造之DN TGF-β受體可操作地連接至組成型活性啟動子。在一些實施例中，抗PSCA synNotch受體在與抗PSMA CAR或經工程改造之DN TGF-β受體不同之載體中編碼，其可在相同或不同之載體上。在一些實施例中，編碼抗PSCA synNotch受體之核酸可操作地連接至組成型活性啟動子。在一些實施例中，編碼抗PSMA CAR之核酸可操作地連接至組成型活性啟動子。在一些實施例中，編碼抗PSMA CAR之核酸可操作地連接至條件性活性啟動子，例如在抗PSCA synNotch受體之轉錄活化劑域結合時具有活性。在一些實施例中，編碼DN TGF-β受體之核酸可操作地連接至組成型活性啟動子。在實施例中，抗PSCA synNotch受體之轉錄活化劑域包含GAL4-VP64，且條件性活性啟動子包含一或多個GAL4結合位點，諸如1、2、3、4、5、6、或7個GAL4結合位點。在一實施例中，GAL4結合位點具有根據之核酸序列。

本揭露之多肽包括融合多肽。在一些實施例中，提供編碼融合多肽之融合多肽及多核苷酸。融合多肽及融合蛋白係指具有至少兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、或十個或更多個多肽區段之多肽。融合多肽一般將C端連接至N端，儘管其亦可將C端連接至C端、N端連接至N端、或N端連接至C端。融合蛋白之多肽可呈任何順序或指定順序。融合多肽或融合蛋白亦可包括保守修飾之變異體、多型性變異體、等位基因、突變體、子序列、及種間同源物，只要融合多肽之所欲轉錄活性得以保存。融合多肽可藉由化學合成方法或藉由兩個部分之間的化學連接產生，或通常可使用其他常見技術製備。包含融合多肽之連接之DNA序列可操作地連接至如本文其他地方所論述之適合的轉錄或轉譯控制元件。

在一個實施例中，融合伴體包含有助於表現蛋白質（表現增強子）之序列，其產量高於天然重組蛋白質。可選擇其他融合伴體以便增加蛋白質之溶解度或使蛋白質靶向至所欲胞內隔室或促進經由細胞膜傳輸融合蛋白。

融合多肽可進一步包含在本文所述之多肽域之各者之間的多肽裂解信號。此外，多肽位點可放入任何連接子肽序列中。例示性多肽裂解信號包括多肽裂解識別位點，諸如蛋白酶裂解位點、核酸酶裂解位點（例如稀有限制酶識別位點、自身裂解核酶識別位點）、及自身裂解病毒寡肽（參見deFelipe and Ryan, 2004. Traffic, 5(8); 616-26）。

適合的蛋白酶裂解位點及自身裂解肽係所屬技術領域中具有通常知識者已知（參見例如Ryan et al., 1997. J Gener. Viral.78, 699-722; Scymczak et al.(2004) Nature Biotech.5, 589-594）。例示性蛋白酶裂解位點包括但不限於以下之裂解位點：馬鈴薯Y病毒(potyvirus) Nia蛋白酶（例如，煙草蝕刻病毒蛋白酶）、馬鈴薯Y病毒HC蛋白酶、馬鈴薯Y病毒Pl (P35)蛋白酶、byovirus Nia蛋白酶、byovirus RNA-2編碼之蛋白酶、口蹄疫病毒L蛋白酶、腸病毒2A蛋白酶、鼻病毒2A蛋白酶、picoma 3C蛋白酶、豇豆花葉病毒(comovirus) 24K蛋白酶、線蟲傳多面體病毒(nepovirus) 24K蛋白酶、類RTSV（水稻東格魯球形病毒）3C蛋白酶、類PYVF（歐洲防風黃點病毒）3C蛋白酶、肝素、凝血酶、因子Xa、及腸激酶。由於其高裂解嚴格性，可使用TEV（煙草蝕刻病毒）蛋白酶裂解位點。在其他實施例中，自身裂解肽可包括獲自馬鈴薯Y病毒及心病毒2A肽、FMDV（口蹄疫病毒）、馬鼻炎A病毒、Thosea asigna病毒、及豬鐵士古病毒之彼等多肽序列。在其他實施例中，自身裂解多肽位點包含2A或類2A位點、序列或域(Donnelly et al., 2001. J Gen. Viral. 82:1027-1041)。

一般而言，應理解，任何適當病毒載體可用於轉導本文所述之經工程改造之構築體。在本文所述之一個實施例中，將細胞（例如T細胞或NK細胞）用編碼如本文所述之經工程改造之DN TGF-β受體構築體及經工程改造之抗PSMA CAR及/或經工程改造之抗PSCA synNotch受體之反轉錄病毒載體（例如慢病毒載體）轉導。經轉導之T細胞引起穩定長期及持續反應。

如本文中所使用，用語「反轉錄病毒(retrovirus)」係指將其基因體RNA反轉錄成直鏈雙股DNA副本隨後將其基因體RNA共價整合至宿主基因體之RNA病毒。適用於一些實施例之說明性反轉錄病毒包括但不限於：莫洛尼氏鼠白血病病毒(M-MuLV)、莫洛尼氏鼠肉瘤病毒(MoMSV)、哈威(Harvey)鼠肉瘤病毒(HaMuSV)、鼠乳房腫瘤病毒(MuMTV)、長臂猿白血病病毒(GaLV)、貓白血病病毒(FLV)、泡沫病毒、弗蘭德(Friend)鼠白血病病毒、鼠幹細胞病毒(MSCV)及勞氏肉瘤病毒(RSV)及慢病毒。

如本文所用，用語「慢病毒(lentivirus)」係指複合物反轉錄病毒之群（或屬）。說明性慢病毒包括但不限於：HIV（人類免疫缺陷病毒；包括HIV類型1及HIV類型2）；梅迪-威司奈(visna-maedi)病毒(VMV)；山羊關節炎腦炎病毒(CAEV)；馬傳染性貧血病毒(EIAV)；貓免疫缺陷病毒(FIV)；牛免疫缺陷病毒(BIV)；及猴免疫缺陷病毒(SIV)。

用語「載體」在本文中係指能夠轉移或運輸另一核酸分子之核酸分子。轉移之核酸通常連接至例如插入載體核酸分子中。載體可包括引導細胞中之自主複製之序列，或可包括足以允許整合至宿主細胞DNA之序列。可用載體包括例如質體（例如DNA質體或RNA質體）、轉位子、黏接質體、細菌人工染色體、及病毒載體。可用病毒載體包括例如複製缺陷反轉錄病毒及慢病毒。

如所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見，用語「病毒載體」廣泛用以指包括通常促進核酸分子之轉移或整合至細胞之基因體之病毒衍生核酸元件之核酸分子（例如轉移質體），或介導核酸轉移之病毒粒子。除了核酸外，病毒粒子通常將包括各種病毒組分，且有時亦包括宿主細胞組分。

用語病毒載體可指能夠將核酸轉移至細胞中之病毒或病毒粒子或經轉移之核酸本身。病毒載體及轉移質體含有主要衍生自病毒之結構及/或功能基因元件。用語「反轉錄病毒載體(retroviral vector)」係指含有主要衍生自反轉錄病毒之結構及功能基因元件或其部分之病毒載體或質體。用語「慢病毒載體(lentiviral vector)」係指含有主要衍生自慢病毒之結構及功能基因元件或其部分（包括LTR）之病毒載體或質體。用語「混合載體(hybrid vector)」係指含有反轉錄病毒（例如慢病毒）序列及非反轉錄病毒序列之載體、LTR或其他核酸。在一個實施例中，混合載體係指包含用於反轉錄、複製、整合、及/或封裝之反轉錄病毒（例如慢病毒）序列之載體或轉移質體。

在一些實施例中，用語「慢病毒載體」、「慢病毒表現載體(lentiviral expression vector)」可用於指慢病毒轉移質體及/或傳染性慢病毒顆子。在本文中對元件（諸如選殖位點、啟動子、調節元件、異源核酸等）做出參考之情況下，應理解此等元件之序列以RNA形式存在於本揭露之慢病毒粒子中且以DNA形式存在於本揭露之DNA質體中。在本文所述之一個實施例中，表現載體係慢病毒表現載體。

在前病毒之各端處係稱作「長末端重複序列(long terminal repeat)」或「LTR」之結構。用語「長末端重複序列(LTR)」係指位於反轉錄病毒DNA之端部處之鹼基對之域，該等域在其天然序列背景下係直接重複序列且含有U3、R、及U5區。LTR通常提供對反轉錄病毒基因之表現（例如基因轉錄之促進、起始及多腺苷化）及病毒複製之基本功能。該LTR含有許多調節信號，包括轉錄控制元件、多腺苷化信號、及用於病毒基因體之複製及整合所需之序列。病毒LTR分成稱為U3、R、及U5之三個區。U3區含有增強子及啟動子元件。U5區係引子結合位點與R區之間之序列且含有多腺苷化序列。R（重複）區係側接U3及U5區。LTR由U3、R、及U5區構成，且在病毒基因體之5'及3'端二者處出現。相鄰於5’ LTR係用於基因體（tRNA引子結合位點）之反轉錄及用於病毒RNA有效封裝至粒子（Psi位點）所必需之序列。

如本文中所使用，用語「封裝信號(packaging signal)」或「封裝序列(packaging sequence)」係指位於反轉錄病毒基因體內之序列，需要該等序列用於將病毒RNA插入病毒殼體或粒子中，參見例如Clever et al., 1995. J of Virology, Vol. 69, No. 4; pp. 2101-2109。若干反轉錄病毒載體使用病毒基因體殼體化所需之最小封裝信號（亦稱為psi ['P]序列）。因此，如本文所使用，用語「封裝序列」、「封裝信號」、「psi」、及符號「P」係參考在病毒粒子形成期間反轉錄病毒RNA股之殼體化所需之非編碼序列使用。

在各種實施例中，載體包含經修飾之5' LTR及/或3' LTR。LTR中之任一者或兩者可包含一或多個修飾，包括但不限於一或多個去除、插入或取代。通常對3' LTR進行修飾以藉由使病毒複製缺陷來改善慢病毒或反轉錄病毒系統之安全性。如本文中所使用，用語「複製缺陷(replication-defective)」係指不能完全有效複製使得未產生傳染性病毒粒子之病毒（例如複製缺陷慢病毒後代）。用語「複製勝任(replication-competent)」係指能夠複製使得病毒之病毒複製能夠產生傳染性病毒粒子之野生型病毒或突變型病毒（例如複製勝任慢病毒後代）。

「自失活(self-inactivating)」(SIN)載體係指複製缺陷載體，例如反轉錄病毒或慢病毒載體，其中右(3') LTR增強子-啟動子區（稱作U3區）已經修飾（例如藉由去除或取代）以防止病毒轉錄超過第一輪病毒複製。此係因為右(3') LTR U3區係在病毒複製期間用作左(5') LTR U3區之模板，且因此，不可在無U3增強子-啟動子下進行病毒轉錄。在本揭露之另一實施例中，3'LTR經修飾使得U5區例如經理想poly(A)序列置換。應注意，在本文中亦涵蓋對LTR之修飾，諸如對3'LTR、5'LTR、或3'及5'LTR二者之修飾。

額外安全性增強係藉由將5'LTR之U3區用異源啟動子置換以驅動病毒基因體在病毒粒子之產生期間之轉錄來提供。可使用之異源啟動子之實例包括例如病毒性猴病毒40 (SV40)（例如早期或晚期）、巨細胞病毒(CMV)（例如立即早期）、莫洛尼氏鼠白血病病毒(MoMLV)、勞氏肉瘤病毒(RSV)、及單純疱疹病毒(HSV)（胸苷激酶）啟動子。典型啟動子能夠以Tat獨立方式驅動高水準轉錄。此置換降低重組以產生複製勝任病毒之概率，因為病毒產生系統中不存在完整U3序列。在某些實施例中，異源啟動子具有控制病毒基因體轉錄之方式的額外優勢。舉例而言，異源啟動子可係可誘導，使得病毒基因體之所有或部分之轉錄僅在誘導因子存在時發生。誘導因子包括但不限於一或多種化學化合物或生理條件，諸如培養宿主細胞之溫度或pH。

在一些實施例中，病毒載體包含TAR元件。用語「TAR」係指位於慢病毒（例如HIV）LTR之R區中之「反式活化反應(trans-activation response)」基因元件。此元件與慢病毒反式活化劑(tat)基因元件相互作用以增強病毒複製。

「R區」係指在封端基團開始（即轉錄開始）時開始且在poly A束開始之前立即結束之反轉錄病毒LTR內之區。R區亦定義為側接U3及U5區。R區在反轉錄期間於許可初生DNA自基因體之一端轉移至另一端中起作用。

如本文中所使用，用語「FLAP元件」係指核酸，其序列包括反轉錄病毒（例如HIV-I或HIV-2）之中心多嘌呤束及中心終止序列（cPPT及CTS）。適合的FLAP元件描述於美國專利第6,682,907號及在Zennou, et al., 2000, Cell, 101: 173中。在HIV-I反轉錄期間，正股DNA在中心多嘌呤束(cPPT)處之中心啟動及在中心終止序列(CTS)處之中心終止導致三股DNA結構：HIV-I中心DNA瓣之形成。儘管不希望受任何理論束縛，但DNA瓣可作用為慢病毒基因體核輸入之順式活化決定位及/或可增加病毒之效價。

在一個實施例中，反轉錄病毒或慢病毒轉移載體包含一或多個輸出元件。用語「輸出元件(export element)」係指順式作用轉錄後調節元件，其調節RNA轉錄本自細胞核傳輸至細胞質。RNA輸出元件之實例包括但不限於人類免疫缺陷病毒(HIV) rev反應元件(RRE)（參見例如Cullen et al., 1991. J Virol. 65: 1053; and Cullen et al., 1991. Cell 58: 423）及B型肝炎病毒轉錄後調節元件(HPRE)。一般而言，將RNA輸出元件置放於基因之3' UTR內，且可作為一或多個副本插入。

在其他實施例中，病毒載體中之異源序列之表現藉由將轉錄後調節元件、有效多腺苷化位點、及可選地轉錄終止信號併入載體中增加。各種轉錄後調節元件可增加異源核酸在蛋白質處之表現，例如伍德查克(woodchuck)肝炎病毒轉錄後調節元件(WPRE; Zufferey et al., 1999, J Virol., 73:2886)；B型肝炎病毒中存在之轉錄後調節元件(HPRE) (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 5:3864)；及類似者(Liu et al., 1995, Genes Dev., 9:1766)。

在一些實施例中，載體可包括具有轉錄或轉譯調節活性之調節性寡核苷酸。此類寡核苷酸可用於調節表現之控制之各種基因表現組態中。轉錄調節性寡核苷酸可增加（增強）或減少（沉默）重組表現構築體之表現水準。調節性寡核苷酸可以特定方式選擇性調節表現，包括例如賦予組織特異性、發育階段特異性、或多核苷酸之相似表現（包括構成或可誘導表現）。本揭露之調節性寡核苷酸亦可為包含操作地連接至可表現多核苷酸之調節性寡核苷酸之表現載體或重組核酸分子之組分。調節性元件可係自幾個核苷酸至幾百個核苷酸之各種長度。

引導異源核酸轉錄本之有效終止及多腺苷化之元件會增加異源基因表現。轉錄終止信號通常發現在多腺苷化信號之下游。在一些實施例中，載體包含編碼待表現之多肽之多核苷酸之多腺苷化序列3'。如本文中所用，用語「poly A位點」或「poly A序列」表示引導初生RNA轉錄本藉由RNA聚合酶II終止及多腺苷化二者之DNA序列。多腺苷化序列可藉由添加poly A尾至編碼序列之3'端促進mRNA穩定性，且因此促成轉譯效率增加。重組轉錄本之有效多腺苷化係所欲的，因為缺少poly A尾之轉錄本係不穩定且經快速降解。可用於本揭露之載體中之poly A信號之說明性實例包括理想poly A序列（例如AATAAA、ATTAAA、AGTAAA）、牛生長激素poly A序列(BGHpA)、兔β-球蛋白poly A序列(rβgpA)、或所屬技術領域中已知之另一適合的異源或內源性poly A序列。

本文亦描述「密碼子最佳化(codon-optimized)」核酸。「密碼子最佳化」核酸係指已改變之核酸序列，使得密碼子在特定系統（諸如特定物種或物種群組）中係最佳的。舉例而言，核酸序列可藉由將初始序列之至少一個、超過一個、或顯著數目之密碼子用更頻繁或最頻繁用於該等物種之基因中之密碼子置換來最佳化用於於哺乳動物細胞或於特定哺乳動物物種（諸如人類細胞）中表現。密碼子最佳化不更改經編碼之蛋白質之胺基酸序列。

本揭露中存在之密碼子最佳化核苷酸序列可呈現與表現功效相關之改善之性質。在一些實施例中，可最佳化待轉錄之DNA序列以促進更有效轉錄及/或轉譯。在一些實施例中，DNA序列可關於以下經最佳化：順式調節元件（例如TATA盒、終止信號、及蛋白質結合位點）、人工重組位點、chi位點、CpG二核苷酸含量、陰性CpG島、GC含量、聚合酶滑移位點、及/或與轉錄相關之其他元件；DNA序列可關於以下經最佳化：隱蔽剪接位點、mRNA二級結構、mRNA之穩定自由能、重複序列、RNA不穩定模體、及/或與mRNA加工及穩定性相關之其他元件；DNA序列可關於以下經最佳化：密碼子使用偏好、密碼子適應性、內部chi位點、核糖體結合位點（例如IRES）、成熟前多腺苷酸位點、Shine-Dalgarno (SD)序列、及/或與轉譯相關之其他元件；及/或DNA序列可關於以下經最佳化：密碼子背景、密碼子-反密碼子相互作用、轉譯暫停位點、及/或與蛋白質折疊相關之其他元件。

載體可具有一或多個LTR，其中任何LTR包含一或多個修飾，諸如一或多個核苷酸取代、添加或去除。載體可進一步包含一或多個附加元件以增加轉導效率（例如cPPT /FLAP）、病毒封裝（例如Psi (Ψ)封裝信號，RRE）、及/或增加治療基因表現之其他元件（例如多腺苷酸序列），及可選地包含WPRE或HPRE。所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，許多其他不同實施例可自本揭露之現有實施例中產生。

「宿主細胞」包括利用本揭露之重組載體或多核苷酸體內、離體、或體外轉染、感染、或轉導之細胞。宿主細胞可包括封裝細胞、生產細胞、及用病毒載體感染之細胞。在一些實施例中，向需要療法之對象投予用本揭露之病毒載體感染之宿主細胞。在某些實施例中，用語「目標細胞」與宿主細胞可互換使用，且指所欲細胞類型之經轉染、感染或轉導之細胞。在一些實施例中，目標細胞係T細胞。

通常需要大規模病毒粒子產生以達成合理病毒效價。病毒粒子藉由轉染轉移載體至包含病毒結構及/或輔助基因之封裝細胞株中產生，例如gag、pol、env、tat、rev、vif、vpr、vpu、vpx、或nef基因或其他反轉錄病毒基因。

如本文中所使用，用語「封裝載體(packaging vector)」係指缺乏封裝信號之表現載體或病毒載體，且包含編碼一個、兩個、三個、四個或更多個病毒結構及/或輔助基因之多核苷酸。一般而言，封裝載體包括於封裝細胞中，且經由轉染、轉導或感染引入細胞中。轉染、轉導或感染之方法係所屬技術領域中具有通常知識者所熟知。本揭露之反轉錄病毒/慢病毒轉移載體可經由轉染、轉導或感染引入封裝細胞株，以產生生產細胞或細胞株。本揭露之封裝載體可藉由諸如磷酸鈣轉染、脂肪或電穿孔之常見方法引入人類細胞或細胞株中。在一些實施例中，封裝載體與顯性可選擇標記物，諸如新黴素(neomycin)、潮黴素(hygromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、殺稻瘟菌素(blastocidin)、博來黴素(zeocin)、胸苷激酶、DHFR、Gln合成酶或ADA一起引入細胞，接著在適合藥物之存在下選擇及單離殖株。可選擇標記基因可實體地連接至由封裝載體例如藉由IRES或自身裂解病毒肽編碼之基因。

病毒包膜蛋白(env)判定宿主細胞之範圍，其可能最終經感染且藉由自細胞株產生之重組反轉錄病毒轉化。在慢病毒（諸如HIV-1、HIV-2、SIV、FIV、及EIV）之情況下，env蛋白包括gp41及gp120。在一些實施例中，藉由本揭露之封裝細胞表現之病毒env蛋白在自病毒gag及pol基因之單獨載體上編碼，如先前已描述。

可在本文所描述之實施例中使用的反轉錄病毒衍生之env基因之說明性實例包括但不限於：MLV套膜、IOAI套膜、BAEV、FeLV-B、RDI 14、SSAV、Ebola、Sendai、FPV（雞瘟病毒）、及流感病毒套膜。類似地，可利用編碼自RNA病毒（例如微小核糖核酸病毒科(Picomaviridae)、杯狀病毒科(Calciviridae)、星狀病毒科(Astroviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、副黏液病毒科(Paramyxoviridae)、彈狀病毒科(Rhabdoviridae)、絲狀病毒科(Filoviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、沙粒病毒科(Arenaviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、雙鏈RNA病毒科(Bimaviridae)、反轉錄病毒科(Retroviridae)之RNA病毒科）以及來自DNA病毒（嗜肝病毒科(Hepadnaviridae)、環病毒科(Circoviridae)、微小病毒科(Parvoviridae)、乳多空病毒科(Papovaviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、痘病毒科(Poxviridae)及虹彩(Iridoviridae)之科）之套膜之基因。代表性實例包括FeLV、VEE、HFVW、WDSV、SFV、Rabies、ALV、BIV、BL V、EBV、CAEV、SNV、ChTL V、STLV、MPMV SMRV、RAV、FuSV、MH2、AEV、AMV、CTIO、及EIAV。

在其他實施例中，用於假型本揭露之病毒之套膜蛋白包括但不限於以下病毒中之任一者：A型流感（諸如H1N1、H1N2、H3N2、及H5Nl（禽流感））、B型流感、C型流感病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒、E型肝炎病毒、輪狀病毒(Rotavirus)、諾沃克(Norwalk)病毒組之任何病毒、腸腺病毒、細小病毒(parvovirus)、登革(Dengue)熱病毒、猴痘、單股負鏈病毒(Mononegavirale)、狂犬病病毒屬(Lyssavirus)（諸如狂犬病病毒、拉哥斯(Lagos)蝙蝠病毒、莫柯拉(Mokola)病毒、杜文黑基(Duvenhage)病毒、歐洲蝙蝠病毒1及2及澳大利亞蝙蝠病毒）、短暫熱病毒屬(Ephemerovirus)、水皰性病毒屬(Vesiculovirus)、水皰性口炎病毒(VSV)、疱疹病毒（諸如單純疱疹病毒1型及2型）、水痘帶狀皰疹、巨細胞病毒、埃-巴二氏病毒(EBV)、人類皰疹病毒(HHV)、人類皰疹病毒6型及8型、人類免疫缺陷病毒(HIV)、乳頭狀瘤病毒、鼠γ皰疹病毒、沙粒病毒屬(Arenavirus)（諸如阿根廷出血熱病毒、玻利維亞出血熱病毒、薩比亞相關出血熱病毒、委內瑞拉出血熱病毒、拉沙(Lassa)熱病毒、馬丘坡病毒(Machupo virus)）、淋巴球性性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)、本揚病毒屬(Bunyaviridae)（諸如克裡米亞-剛果出血熱病毒）、漢坦病毒屬(Hantavirus)、引起出血熱與腎臟症候群之病毒、裂谷(Rift Valley)熱病毒、纖絲病毒科（絲狀病毒）（包括埃博拉出血熱及瑪律堡(Marburg)出血熱）、黃病毒科（包括Kaysanur森林病病毒）、鄂木斯克(Omsk)出血熱病毒、引起蜱傳腦炎(Tick-borne encephalitis)之病毒及副黏病毒科（諸如亨德拉(Hendra)病毒及尼帕(Nipah)病毒）、重型天花及輕型天花（痘瘡）、甲病毒屬(alphavirus)（諸如委內瑞拉馬腦炎病毒、東部馬腦炎病毒、西部馬腦炎病毒）、SARS相關之冠狀病毒(SARS-Co V)、西尼祿(West Nile)病毒、或引起任何腦炎之病毒。

如本文所用，用語「假型(pseudotype)」或「假型(pseudotyping)」係指病毒包膜蛋白已被具有其他特徵的另一種病毒之包膜蛋白取代之病毒。舉例而言，HIV可用水皰性口炎病毒G-蛋白(VSV-G)套膜蛋白假型，其允許HIV感染更寬範圍之細胞，因為HIV套膜蛋白（藉由env基因編碼）正常將病毒靶向CD4+呈現細胞。

如本文所用，用語「封裝細胞株(packaging cell line)」係參考不含有封裝信號之細胞株，但穩定或暫時性表現用於正確封裝病毒粒子所必需之病毒結構蛋白及複製酶（例如gag、pol、及env）。可使用任何合適的細胞株以製備本揭露之封裝細胞。一般而言，細胞係哺乳動物細胞。在另一實施例中，用以產生封裝細胞株之細胞係人類細胞。可用於產生封裝細胞株之適合細胞株包括例如CHO細胞、BHK細胞、MDCK細胞、C3H 10Tl/2細胞、FLY細胞、Psi-2細胞、BOSC 23細胞、P A317細胞、WEHI細胞、COS細胞、BSC 1細胞、BSC 40細胞、BMT 10細胞、VERO細胞、W138細胞、MRC5細胞、A549細胞、HTI080細胞、293細胞、293T細胞、B-50細胞、3T3細胞、NIH3T3細胞、HepG2細胞、Saos-2細胞、Huh7細胞、HeLa細胞、W163細胞、211細胞、及211A細胞。

如本文中所使用，用語「生產細胞株(producer cell line)」係指能夠產生重組反轉錄病毒粒子之細胞系，包含封裝細胞系及包含封裝信號之轉移載體構築體。感染性病毒顆粒及病毒儲備溶液之產生可使用習知技術進行。製備病毒儲備液之方法係所屬技術領域中已知的，且藉由例如Y. Soneoka et al. (1995) Nucl. Acids Res. 23:628-633, and N. R. Landau et al. (1992) J Virol. 66:5110-5113說明。可使用習知技術自封裝細胞收集感染性病毒粒子。舉例而言，感染性粒子可藉由細胞裂解或收集細胞培養物之上清液來收集，如所屬技術領域中已知。可選地，若所欲，則可純化所收集之病毒粒子。適合的純化技術係所屬技術領域中具有通常知識者所熟知。

使用反轉錄病毒或慢病毒載體藉助病毒感染而非轉染遞送基因或其他多核苷酸序列稱為「轉導」。在一個實施例中，反轉錄病毒載體係通過感染及前病毒整合轉導至細胞中。在某些實施例中，若目標細胞（例如T細胞或NK細胞）包含藉由感染使用病毒或反轉錄病毒載體遞送至細胞之基因或其他多核苷酸序列，則其係「轉導」。在一些實施例中，轉導細胞包含在其細胞基因體中由反轉錄病毒或慢病毒載體遞送之一或多種基因或其他多核苷酸序列。

在一些實施例中，宿主細胞表現本揭露之構築體中之一或多者（抗PSMA CAR、抗PSCA synNotch受體、及/或）。宿主細胞可以一或多種病毒載體轉導，該病毒載體包含編碼表現本揭露之DN TGF-β受體構築體之一或多個多肽之核酸序列及經工程改造之TCR及/或CAR。宿主細胞可向對象投予以治療及/或防止T細胞惡性腫瘤。可根據本揭露之某些實施例利用與基因療法中使用之病毒載體相關之其他方法，可見於例如Kay, M.A. (1997) Chest 111(6 Supp.): 138S-142S; Ferry, N. and Heard, J.M. (1998) Hum. Gene Ther. 9:1975-81; Shiratory, Y. et al., (1999) Liver 19:265-74; Oka, K. et al., (2000) Curr. Opin. Lipidol. 11:179-86; Thule, P. M. and Liu, J.M. (2000) Gene Ther. 7:1744-52; Yang, N. S. (1992) Crit. Rev. Biotechnol. 12:335-56; Alt, M. (1995) J Hepatol. 23:746-58; Brody, S. L. and Crystal, R.G. (1994) Ann. NY Acad. Sci. 716:90-101; Strayer, D.S. (1999) Expert Opin. Investig. Drugs 8:2159-2172; Smith-Arica, J. R. and Bartlett, J. S. (2001) Curr. Cardiol. Rep. 3:43-49；及Lee, H. C. et al., (2000) Nature 408:483-8。

如本文所涵蓋，本文所描述之組成物可包含一或多個多核苷酸、多肽、包含其之載體、及T細胞組成物。本文中所描述之一個實施例係組成物，其包含經修飾之T細胞，該經修飾之T細胞共表現本文所述之一或多種經工程改造之DN TGF-β受體與經工程改造之TCR及/或CAR。組成物包括但不限於醫藥組成物。「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」係指配製在醫藥學上可接受或生理學上可接受之溶液之組成物，其用於單獨或與一或多種其他療法組合投予至細胞或動物。亦應理解，若所欲，本揭露之組成物亦可與其他藥劑諸如細胞介素、生長因子、激素、小分子、化學治療劑、前藥、藥物、抗體、或其他各種醫藥學上活性劑組合投予。對於亦可包含在組成物中的其他組分實際上沒有限制，其限制條件係額外藥劑不會不利地影響組成物遞送預期療法之能力。

本文中使用詞組「醫藥學上可接受之(pharmaceutically acceptable)」係指在合理的醫療判斷範疇內適合於與人類及動物之組織接觸與合理的效益/風險比相符而不具有過量毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症之彼等化合物、材料、組成物、及/或劑型。

如本文中所用，「醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括但不限於任何的佐藥、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、界面活性劑、或乳化劑，其等已經美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)核准可用於人類或家養動物。例示性醫藥上可接受之載劑包括但不限於糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基

纖維素、及乙酸纖維素；黃蓍膠；麥芽；明膠素；滑石；可可脂、蠟、動物及植物脂肪、石蠟、矽酮、膨潤土、矽酸、氧化鋅；油，諸如花生油、棉籽油、石蠟油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油；乙二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等張鹽；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝液；及醫藥配方中所採用之任何其他相容物質。

在本文所述之一個實施例中，本揭露之組成物包含在本文所涵蓋之經修飾之T細胞之量。通常可指定包含本文所涵蓋之T細胞之醫藥組成物可以10 ²至10 ¹⁰個細胞/kg體重、10 ⁵至10 ⁹個細胞/kg體重、10 ⁵至10 ⁸個細胞/kg體重、10 ⁵至10 ⁷個細胞/kg體重、10 ⁷至10 ⁹個細胞/kg體重、或10 ⁷至10 ⁸個細胞/kg體重之劑量（包括彼等範圍內之所有整數值）投予。細胞之數目將取決於組成物的最終用途以及其中包括的細胞類型。經修飾以表現經工程改造之TCR或CAR之T細胞可在此等範圍內之劑量多次投予。該等細胞可對經歷治療之患者係同種異體、同基因、異種或自體。若所欲，治療亦可包括投予如本文所述之有絲分裂原（例如PHA）或淋巴因子、細胞介素、及/或趨化激素（例如IFN-γ、IL-2、IL-7、IL-15、IL-12、TNF-α、IL-18、及TNF-β、GM-CSF、IL-4、IL-13、Flt3-L、RANTES、MIP1α等），以增強注入之T細胞之植入及功能。

一般而言，包含如本文所述活化及擴增之細胞之組成物可用於治療及預防免疫系統受損或免疫抑制個體中產生之疾病。在一些情況下，包含本文所涵蓋之經修飾之T細胞之組成物用於治療癌症。本文所描述之經修飾之T細胞可單獨投予，或作為醫藥組成物與載劑、稀釋劑、賦形劑、及/或其他組分（諸如IL-2、IL-7、及/或IL-15）或其他細胞介素或細胞群體組合投予。在一些實施例中，本文所涵蓋之醫藥組成物包含一定量之經基因修飾之T細胞與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合。

本文所涵蓋之包含經修飾之T細胞之醫藥組成物可進一步包含緩衝液，諸如中性緩衝鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、及類似物；碳水化合物，諸如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚醣、甘露醇；蛋白質；多肽或胺基酸，諸如甘胺酸；抗氧化劑；螯合劑，諸如EDTA或穀胱甘肽；佐劑（例如氫氧化鋁）；及防腐劑。本揭露之組成物可經調配用於腸胃外投予，例如血管內（靜脈內或動脈內）、腹膜內或肌肉內投予。

液體醫藥組成物無論其是否為溶液、懸浮液或其他類似形式，可包括下列之一或多者：無菌稀釋劑（諸如注射用水）、鹽水溶液（諸如生理鹽水、林格氏溶液、等張氯化鈉）、固定油（諸如可用作溶劑或懸浮介質之合成單酸甘油酯或二酸甘油酯）、聚乙二醇、甘油、丙二醇、或其他溶劑；抗菌劑，諸如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如伸乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及用於調節張力之劑，諸如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外製劑可封閉在安瓿、拋棄式注射器、或由玻璃或塑膠製成之多劑量小瓶中。亦包括無菌可注射醫藥組成物。

在一些實施例中，本文所涵蓋之組成物包含有效量之經擴增之經修飾之T細胞組成物，其單獨或與一或多種治療劑組合。因此，T細胞組成物可單獨或與其他已知癌症治療（諸如輻射療法、化學療法、移植、免疫療法、激素療法、光學療法等）組合投予。該等組成物亦可與抗生素及抗病毒劑組合投予。所屬技術領域中可接受此類治療劑作為如本文所述之疾病狀態（諸如癌症）之治療。在一個實施例中，本文所涵蓋之組成物亦可與TGF-β之抑制劑（例如小分子抑制劑LY55299）投予。所涵蓋之例示性治療劑包括細胞介素、生長因子、類固醇、NSAID、DMARD、抗炎劑、化學治療劑、放射治療劑、治療性抗體或其他活性及輔助劑。

在某些實施例中，本文所涵蓋之包含T細胞之組成物可結合任何數量之化學治療劑投予。化學治療劑之說明性實例包括但不限於烷基化劑，諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXAN™)；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，諸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)、及烏瑞替哌(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺(methylamelamine)包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺、及三羥甲基三聚氰胺恢復；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧雜-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、麥可酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、5-FU；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺藥，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；安吖啶；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；乙環氧啶(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2 -乙基肼；丙卡巴嗪(procarbazine)；PSK®；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2, 2',2"-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌血生(pipobroman)；加西托肽(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；類紫杉醇(taxoid)，例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel) (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及多西他奇(doxetaxel) (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；諾維本(navelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RPS 2000；二氟甲基鳥胺酸(difluoromethylomithine) (DMFO)；視黃酸(retinoic acid)衍生物，諸如Targretin™（貝沙羅汀(bexarotene)）、Panretin™（阿利維A酸(alitretinoin)）；ONTAK™（地尼白介素(denileukin)）；埃斯帕黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；及上述中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。在此定義中亦包括用於調節或抑制腫瘤之激素作用之抗激素劑，諸如抗雌激素劑，包括例如他莫西芬(tamoxifen)、雷洛西芬(raloxifene)、抑制4(5)-咪唑之芳香酶、4-羥基他莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克西芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、及托瑞米芬(toremifene) (Fareston)；及抗雄激素劑，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮脯利特(leuprolide)、及戈舍瑞林(goserelin)；及上述中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。

多種其他治療劑可結合本文所描述之組成物使用。在一個實施例中，包含T細胞之組成物與抗發炎劑投予。抗發炎劑或藥物包括但不限於類固醇及糖皮質激素（包括倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、乙酸氫化可的松(hydrocortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、去炎松(triamcinolone)）、非類固醇抗發炎藥物(NSAIDS)（包括阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、胺甲喋呤、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、來氟米特(leflunomide)、抗TNF藥劑、環磷醯胺、及麥考酚酯(mycophenolate)。

在一些實施例中，NSAID係選自由布洛芬、萘普生、萘普生鈉、Cox-2抑制劑（諸如VIOXX®（羅非考昔(rofecoxib)）及CELEBREX®（塞來考昔(celecoxib)））、及唾液酸鹽所組成之群組。例示性止痛劑係選自由對乙醯胺基酚(acetaminophen)、氧可酮(oxycodone)、反胺苯環醇(tramadol)或鹽酸丙氧芬(proporxyphene)所組成之群組。例示性糖皮質素係選自由可的松、地塞米松、氫化可的松、甲基潑尼松龍、潑尼松龍、或潑尼松所組成之群組。例示性生物反應調節劑包括針對細胞表面標記物之分子、細胞激素抑制劑（諸如TNF拮抗劑（例如依那西普(etanercept) (ENBREL®)、阿達木單抗(adalimumab) (HUMIRA®)、及英夫利昔單抗(infliximab) (REMICADE ®)）、趨化因子抑制劑、及黏著分子抑制劑。生物反應調節劑包括單株抗體以及分子之重組形式。例示性疾病修飾抗原風濕藥物(DMARD)包括咪唑硫嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺、環孢黴素(cyclosporine)、胺甲喋呤、青黴胺(penicillamine)、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、羥化氯喹(hydroxychloroquine)、金（口服（金諾芬(auranofin)）及肌肉內）、及二甲胺四環素(minocycline)。

在其他實施例中，適合於本文所涵蓋之CAR修飾之T細胞之治療抗體包括但不限於阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿馬妥昔單抗(amatuximab)、阿納單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維妥昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐單抗(bivatuzumab)、博納吐單抗(blinatumomab)、布倫妥昔單抗(brentuximab)、坎圖單抗(cantuzumab)、卡圖馬昔單抗(catumaxomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、西他土珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克裡法單抗(clivatuzumab)、考那木單抗(conatumumab)、達雷木單抗(daratumumab)、德若株單抗(drozitumab)、杜利單抗(duligotumab)、杜西單抗(dusigitumab)、地莫單抗(detumomab)、達西妥珠單抗(dacetuzumab)、達洛妥珠單抗(dalotuzumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃洛妥珠單抗(elotuzumab)、恩西吐單抗(ensituximab)、厄妥美沙單抗(ertumaxomab)、達珠單抗(etaracizumab)、法瑞妥珠單抗(farietuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、伏妥昔單抗(futuximab)、甘尼單抗(ganitumab)、吉姆單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、因妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、易普利單抗(ipilimumab)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝妥珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、納納土單抗(namatumab)、納普土單抗(naptumomab)、萊西單抗(necitumumab)、尼莫妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、派特裡土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、普妥珠單抗(pertuzumab)、平妥莫單抗(pintumomab)、普利木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、裡樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、索利托單抗(solitomab)、他卡妥珠單抗(tacatuzumab)、他普利莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、尤必昔單抗(ublituximab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、CC49及3F8。

在一些實施例中，本文所描述之組成物與細胞介素結合投予。如本文所使用之「細胞介素」意謂用於藉由一種細胞群體釋放之蛋白質之通用用語，其作為胞間媒介物對另一種細胞作用。此類細胞介素之實例係淋巴因子、單核因子、趨化激素、及傳統多肽激素。在細胞介素中包括生長激素，諸如人類生長激素、N-甲硫胺基人類生長激素、及牛生長激素；副甲狀腺激素；甲狀腺素；胰島素；胰島素原(proinsulin)；鬆弛素；鬆弛素原(prorelaxin)；醣蛋白激素，諸如促卵泡激素(FSH)、甲狀腺刺激激素(TSH)、及黃體化激素(LH)；肝生長因子；纖維母細胞生長因子；催乳素(prolactin)；胎盤催乳素(placental lactogen)；腫瘤壞死因子-α及-β；繆氏(mullerian)抑制物質；小鼠促性腺激素(gonadotropin)相關肽；抑制素(inhibin)；活化素(activin)；血管內皮生長因子；整聯蛋白(integrin)；促血小板生成素(thrombopoietin) (TPO)；神經生長因子，諸如NGF-β；血小板生長因子；轉化生長因子(TGF)，諸如TGF-α及TGF-β；類胰島素生長因子-I及-II；紅血球生成素(erythropoietin) (EPO)；骨誘導性因子；干擾素，諸如干擾素-α、-β、及-γ；群落刺激因子(CSF)，諸如巨噬細胞-CSF (M-CSF)；顆粒球-巨噬細胞-CSF (GM-CSF)；及顆粒球-CSF (G-CSF)；介白素(IL)，諸如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12；IL-15，腫瘤壞死因子，諸如TNF-α或TNF-β；及其他多肽因子包括LIF及套組配位體(KL)。如本文所用，用語細胞介素包括來自天然來源或來自重組細胞培養物之蛋白質，及初始序列細胞介素之生物活性等效物。

本揭露部分涵蓋重導向至目標細胞（例如腫瘤或癌細胞）中之經基因修飾之T細胞，且其包含本文所述之經工程改造之DN TGF-β受體及具有結合至細胞上之目標抗原之結合域之經工程改造之TCR或CAR，該等T細胞包括本文所述之CAR-DN TGF-β受體構築體。癌細胞亦可透過血液及淋巴系統擴散至本體之其他部分。存在若干主要類型之癌症。癌瘤係在內襯或覆蓋內部器官之皮膚或組織中開始之癌症。肉瘤係在骨、軟骨、脂肪、肌肉、血管、或其他結締性或支持組織中開始之癌症。白血病係在形成組織（諸如骨髓）之血液中開始之癌症，且使大量異常血球產生及進入血液。淋巴瘤及多發性骨髓瘤係在免疫系統之細胞中開始之癌症。中樞神經系統癌症係在腦及脊髓之組織中開始之癌症。

在一個實施例中，目標細胞表現抗原，例如目標抗原。在一個實施例中，目標細胞係胰實質細胞、胰臟管細胞、肝細胞、心肌肌肉細胞、骨骼肌肉細胞、成骨細胞、骨骼成肌細胞、神經元、血管內皮細胞、色素細胞、平滑肌肉細胞、神經膠質細胞、脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞、胰島細胞、CNS細胞、PNS細胞、脂肪細胞、腎細胞、肺細胞、皮膚細胞、卵巢細胞、濾泡細胞、上皮細胞、免疫細胞、或內皮細胞。

在某些實施例中，目標細胞係胰臟組織、神經組織、心臟組織、骨髓、肌肉組織、骨組織、皮膚組織、肝組織、毛囊、血管組織、脂肪組織、肺組織、及腎組織之部分。

在一個實施例中，目標細胞係腫瘤細胞。在另一個實施例中，目標細胞係癌細胞，諸如患有癌症之患者之細胞。可用所揭示之方法殺滅之例示性細胞包括前列腺腫瘤之細胞。在一個實施例中，目標細胞係前列腺之惡性細胞。

本文所涵蓋之經修飾之T細胞及NK細胞提供改良之過繼免疫療法，其用於治療各種病況，包括但不限於癌症、感染性疾病、自體免疫疾病、發炎疾病、及免疫缺乏。在一些實施例中，一級T細胞之特異性藉由基因修飾一級T細胞而重導向至腫瘤或癌細胞，該一級T細胞經工程改造以共表現本文所涵蓋之TCR或CAR與經工程改造之DN TGF-β受體。舉例而言，與本文所述之CAR-DN TGF-β受體構築體，CAR之scFv之抗原結合域將T細胞引導至表現腫瘤抗原之細胞，且本文所述之TGF-β受體構築體藉由抑制TGF-β之抑制作用來保護此類T細胞群。

在本揭露之一個實施例中，包括一種類型之細胞療法，其中T細胞經修飾以共表現經工程改造之DN TGF-β受體與經工程改造之TCR或CAR，包括靶向表現目標抗原之癌細胞之本文所描述之CAR-DN TGF -β受體構築體，且將經修飾之T細胞輸注至有需要之接受者。因此，輸注細胞能夠殺滅受TGF-β抑制之最小影響之接受者中之腫瘤細胞。

任何細胞可用作本揭露之多核苷酸、載體、或多肽之宿主細胞。在一些實施例中，細胞可係原核細胞、真菌細胞、酵母細胞、或較高真核細胞，諸如哺乳動物細胞。適合的原核細胞包括但不限於真細菌，例如革蘭氏陰性或革蘭氏陽性生物體，例如腸桿菌科，諸如埃希氏菌屬(Escherichia)，例如大腸桿菌；腸桿菌屬(Enterobacter)；歐文氏菌屬(Erwinia)；克雷白氏桿菌(Klebsiella)；變形桿菌(Proteus)；沙門桿菌(Salmonella)，例如鼠傷寒沙門氏桿菌(Salmonella typhimurium)；沙雷氏菌屬(Serratia)，例如黏質沙雷氏菌(Serratia marcescans)及志賀氏菌(Shigella)；桿菌(Bacilli)，諸如枯草芽孢桿菌(B. subtilis)及地衣芽孢桿菌(B. licheniformis)；假單孢菌(Pseudomonas)，諸如銅綠假單孢菌(P. aeruginosa)；及鏈黴菌(Streptomyces)。在一些實施例中，細胞係人類細胞。在一些實施例中，細胞係免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞係選自由T細胞、B細胞、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、TCR表現細胞、天然殺手(NK)細胞、樹突細胞、顆粒球、先天性淋巴球細胞、巨核細胞、單核球、巨噬細胞、血小板、胸腺細胞、及骨髓細胞所組成之群組。在一個實施例中，免疫細胞係T細胞。在另一個實施例中，免疫細胞係NK細胞。在某些實施例中，T細胞係腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、自體T細胞、經工程改造自體T細胞(eACT™)、同種異體T細胞、異源T細胞、或其任何組合。不同於抗體療法或單獨經TCR或CAR修飾之T細胞，經修飾以共表現本文所描述之經工程改造之DN TGF-β受體與經工程改造之TCR或CAR之T細胞（或如上文所描述之任何細胞），不僅能夠在體內複製，且因此促成可導致持續癌症療法之長期持久性，而且具有避免TGF-β之抑制影響之附加優點。因此，在本文中所述之一個實施例中係抑制TGF-β活性之方法，其包含向有需要之對象投予治療有效量之共表現如本文所述之DN TGF-β受體與如本文所述之TCR或CAR之經修飾之T細胞。

在另一實施例中，共表現DN TGF-β受體與如本文所述之經工程改造之TCR或CAR之T細胞可經歷T細胞擴增，使得治療性T細胞群可保持或持續延長之時期。因此，本文中所述之另一實施例係擴增T細胞群之方法，其包含向有需要之對象投予治療有效量之本文所述之T細胞。

在本文所述之一個實施例中，T細胞群在7天之後保持在約50%至約100%之間，在7天之後在約60%至約90%之間，或在7天之後在約70%至約80%之間。在本文所述之另一實施例中，T細胞群在7天之後保持在約50%，在7天之後約60%，在7天之後約70%，在7天之後約80%，在7天之後約90%，或在7天之後約100%。

在本文所述之另一實施例中，本文所述之經修飾之T細胞之投予導致經轉導之T細胞在TGF-β1之存在下擴增約10%至約100%、約20%至約90%、或約30%至約80%。在本文所述之另一實施例中，本文所述之經修飾之T細胞之投予導致經轉導之T細胞在TGF-β1之存在下擴增約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約100%。

在本文所述之一個實施例中，來自如本文所述之密碼子最佳化序列之經修飾之T細胞之投予導致表現效率增加約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約100%。在本文所述之另一實施例中，來自如本文所述之密碼子最佳化序列之經修飾之T細胞之投予導致轉導效率增加約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約100%。

不受任何理論束縛，儘管有前景使用CAR T細胞療法，在不存在腫瘤抗原之情況下，組成型持續性信號傳導可導致功效降低，差的CAR T細胞存活及毒性(Ajina et al., Mol Cancer Ther., 17(9):1795-1815(2018))。因此，具有減少的持續性信號傳導之CAR T細胞療法產生優異性能。在本文中所述之一個實施例中，在不存在腫瘤抗原之情況下，來自如本文中所述之密碼子最佳化序列之經修飾之T細胞之投予導致細胞介素釋放降低約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約100%。在本文中所述之一個實施例中，在不存在腫瘤抗原之情況下，來自密碼子最佳化序列之經修飾之T細胞之投予導致使細胞介素釋放降低約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、或約100%。

在另一實施例中，來自如本文所述之密碼子最佳化序列之經修飾之T細胞之投予導致腫瘤體積減少在約50%至約10%至約100%、約20%至約90%、或約30%至約80%之間。在另一實施例中，腫瘤體積減少為約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、或約100%。

本文所述之另一實施例係一種治療有需要之對象之癌症之方法，其包含投予有效量（例如治療有效量）之組成物，該組成物包含如本文所述之共表現DN TGF-β受體與TCR或CAR之T細胞。投予之數量及頻率將藉由如患者之病況及患者之疾病類型及嚴重程度之此類因素判定，儘管適當劑量可藉由臨床試驗判定。

本文所述之另一實施例係一種治療有需要之對象之肝癌之方法，其包含投予有效量（例如治療有效量）之組成物，該組成物包含如本文所述之共表現DN TGF-β受體與TCR或CAR之T細胞，包括本文所述之CAR-DN TGF-β受體構築體。投予之數量及頻率將藉由如患者之病況及患者之疾病類型及嚴重程度之此類因素判定，儘管適當劑量可藉由臨床試驗判定。

在其他實施例中，包含經載體基因修飾之T細胞之組成物，其包含可操作地連接至編碼DN TGF-β受體之多核苷酸及編碼TCR或CAR之多核苷酸之啟動子，包括本文中所述之CAR-DN TGF-β受體構築體之組成物係用於治療實體腫瘤或癌症，包括但不限於肝癌、胰癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、腦癌、骨癌、甲狀腺癌、腎癌、皮膚癌、或病毒誘導之癌症。

在一些實施例中，包含經載體基因修飾之T細胞之組成物，其包含可操作地連接至編碼DN TGF-β受體之多核苷酸及編碼CAR及/或synNotch分子之多核苷酸之啟動子，包括本文所述之CAR-DN TGF-β受體構築體之組成物包含結合PSCA或PSMA表位之抗原特異性結合域係用於治療各種癌症。

在其他實施例中，提供一種方法，其包含向有其需要之患者投予治療有效量之本文所涵蓋之經修飾之T細胞或包含其之組成物，單獨或與一或多種治療劑組合。在某些實施例中，本揭露之細胞用於治療患者在發育癌症之風險下。因此，本揭露提供治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之對象投予治療有效量之本揭露之經修飾之T細胞。

所屬技術領域中具有通常知識者將認識到，本揭露之組成物可能需要多次投予，以實現所欲療法。舉例而言，組成物可以在1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、1年、2年、5年、10年或更長之跨度投予1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10次或更多次。

在某些實施例中，所欲的是投予活化之T細胞至對象且隨後再重新抽血（或進行血球分離），根據本揭露活化T細胞，且向患者再次輸注此等經活化及擴增之T細胞。此方法可每幾週進行多次。在某些實施例中，T細胞可自10 cc至400 cc抽取之血液活化。不受理論束縛，使用此多次抽血/多次再輸注方案可用以選擇出某些T細胞群。

本文所涵蓋之組成物之投予可以任何方便的方式進行，包括氣霧劑吸入、注射、攝取、輸血、植入或移植。在一些實施例中，組成物係腸胃外投予者。如本文中所使用，詞組「腸胃外投予(parenteral administration/administered parenterally)」係指除腸內及局部投予外之投予模式，通常藉由注射，且包括但不限於血管內、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、腫瘤內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。在一個實施例中，本文所涵蓋之組成物藉由直接注射至腫瘤、淋巴結、或感染位點向對象投予。

在一個實施例中，向有需要之對象投予有效量之組成物以增加對對象中之癌症之細胞免疫反應。免疫反應可包括藉由能夠殺死感染細胞、調節T細胞、及輔助T細胞反應之細胞毒性T細胞介導之細胞免疫反應。亦可誘導體液性免疫反應，主要藉由能夠活化B細胞之輔助T細胞介導，因此導致抗體產生。各種技術可用於分析藉由本揭露之組成物所誘導之免疫反應之類型，該等免疫反應在該項技術中熟知；例如Current Protocols in Immunology，由以下各者編輯：John E. Coligan, Ada M. Kruisbeek, David H. Margulies, Ethan M. Shevach, Warren Strober (2001) John Wiley & Sons, NY, N.Y。

在T細胞介導之殺滅之情況下，CAR-配位體結合引發CAR信號傳導至T細胞，導致誘導T細胞之多種T細胞信號傳導途徑之活化，以產生或釋放能夠藉由各種機制誘導目標細胞凋亡之蛋白質。此等T細胞介導之機制包括（但不限於）將來自T細胞之胞內細胞毒性顆粒轉移至目標細胞中，T細胞分泌可直接誘導（或間接經由募集其他殺手效應細胞）目標細胞殺滅之促炎細胞介素，且在與目標細胞上之同源死亡受體（例如Fas）結合之後誘導目標細胞凋亡之T細胞表面上之死亡受體配位體（例如FasL）之上調。

在本文所述之實施例中，治療診斷患有癌症之對象之方法，其包含將來自對象之T細胞移除，將所述T細胞用包含編碼如本文所涵蓋之經工程改造之DN TGF-β受體之核酸及抗PSMA CAR（包括本文所述之抗PSMA CAR-DN TGF-β受體構築體）之載體基因修飾，從而產生經修飾之T細胞群，且向相同對象投予經修飾之T細胞群。在本文所述之實施例中，治療診斷患有癌症之對象之方法，其包含將來自對象之T細胞移除，將所述T細胞用包含編碼如本文所涵蓋之經工程改造之DN TGF-β受體之核酸及抗PSMA CAR（包括本文所述之抗PSMA CAR-DN TGF-β受體構築體）之載體基因修飾，從而產生經修飾之T細胞群，且向相同對象投予經修飾之T細胞群，且向編碼抗PSCA synNotch分子之相同對象核酸構築體投予經修飾之T細胞群。

在某些實施例中，本揭露亦提供用於刺激對象中之目標細胞群體之效應細胞介導之免疫調節劑反應之方法，其包含向對象投予表現編碼經工程改造之DN TGF-β受體及抗PSMA CAR分子之核酸構築體（包括本文所述之CAR-DN TGF-β受體構築體）之免疫效應細胞群體之步驟。在一些實例中，免疫效應細胞群體進一步表現編碼抗PSCA synNotch分子之核酸構築體。

用於投予在本文中所述之細胞組成物之方法包括有效導致再引入離體經基因修飾之免疫效應細胞之任何方法，該等效應細胞在對象中直接表現經工程改造之CAR或者再引入免疫效應細胞之經基因修飾之祖細胞，該等祖細胞在引入對象後分化為成熟的免疫效應細胞，該等細胞表現經工程改造CAR、經工程改造之DN TGF-β受體及抗PSMA CAR分子（包括在本文中所述之CAR-DN TGF-β受體構築體）。在一些實例中，免疫效應細胞群體進一步表現編碼抗PSCA synNotch分子之核酸構築體。一種方法包含根據本揭露之核酸構築體離體轉導周邊血液T細胞，且將經轉導之細胞返回至對象中。

儘管前述揭露已藉由說明及實例之方式進行詳細說明以用於清晰理解目的，然而根據本揭露之教示對所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範圍內進行某些變化及修改。以下實例僅藉助於說明而提供且不為限制。所屬技術領域中具有通常知識者將容易地識別許多非臨界參數，其可改變或修改以產生基本上類似的結果。實例 實例1

自ALLCells® (Alameda，California)獲得之CD3 ⁺細胞係自健康供體獲得之周邊血液單核細胞中單離且冷凍於CryoStor ^®細胞冷凍保存培養基(Sigma Aldrich ^®)。根據商品製造人的說明，使用來自STEMCELL Technologies™ (Vancouver, Canada)之市售套組，將泛CD3+ T細胞透過負選擇自含有周邊血液單核細胞(PBMC)之白血球單離，且隨後在液氮中冷凍。嵌合抗原受體(CAR) T細胞由冷凍人類泛CD3+ T細胞產生。慢病毒轉導之前，將CD3+泛T細胞解凍，且根據商品製造人推薦使用抗CD3/CD28 Dynabeads ^®(ThermoFisher Scientific)及100 IU/ml外源介白素-2 (IL-2)離體活化。將活化之細胞停留整夜。抗CD3/CD28珠粒活化之後一天，將T細胞塗鋪且用慢病毒載體（具有抗PSMA CAR）轉導。標準CAR（不具有synNotch受體轉錄活化之CAR）係用6至9之多重感染(MOI)轉導。合成Notch(synNotch)構築體用6至9之synNotch慢病毒載體MOI及6至9之CAR酬載慢病毒載體MOI雙重轉導。T細胞在轉導後3天去珠，且在轉導後第8天及第11天之間評估表現及細胞毒性檢定。

標準CAR載體包括EF1a啟動子以驅動抗PSMA CAR之組成型表現。synNotch載體包括EF1a啟動子以驅動抗PSCA synNotch受體之組成型表現。CAR酬載載體（對於synNotch受體活化條件性表現）包括5x gal4結合位點-最小CMV啟動子，以驅動抗PSMA CAR之條件性表現。如上文所述同時用synNotch及CAR酬載載體轉導synNotch構築體。

用於以下實例中之抗PSMA CAR包括CSF2RA信號序列、抗PSMA scFv、CD8α鉸鏈域、CD8α跨膜域、4-1BB共刺激域、及CD3ζ信號傳導域。synNotch受體包括抗PSCA scFv、鼠類Notch核心、gal4 DNA結合域、及vp64反式活化域。包括myc標籤以模擬synNotch受體之配位體誘導活化。

人類前列腺細胞株22RV1及人類白血病細胞株K562自American Type Culture Collection (ATCC)獲得。在37℃、5% CO ₂培養細胞，在Roswell Park Memorial Institute (RPMI; 22RV1)或Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium (IMDM; K562)，補充有1%青黴素/鏈黴素及10%胎牛血清(FBS)。22RV1及K562細胞經工程改造以剔除(KO)或過度表現PSCA及PSMA，如表10中所描述。 表10

細胞株	PSCA	PSMA
22RV1	-	+
22RV1-PSMA KO	-	-
22RV1-PSMA KO-PSCA	+	-
22RV1-PSCA	+	+
K562	-	-
K562-PSCA	+	-
K562-PSMA	-	+
K562-PSCA-PSMA	+	+

實例2

在轉導後七天，收集如實例1中所述之T細胞以判定轉導效率。將1.5 × 10 ⁵T細胞雙重塗鋪於96孔盤中。對於標準CAR T細胞，將T細胞在hTCM（人類T細胞培養基）中培養整夜，其包括x-vivo 15 (Lonza (Basel, Switzerland))、5%人類血清(Valley Biomedical (Winchester, Virginia))、及1% Glutamax (Gibco)。對於synNotch T受體表現細胞，將T細胞在存在及不存在myc珠粒之情況下培養整夜，以刺激synNotch受體從而誘導CAR表現。隔夜培養後，使用含有6 ×His標籤(SEQ ID NO: 260)。細胞用抗His抗體染色，且經由流動式細胞測量術偵測染色細胞。僅偵測到由rPSMA（及抗His）結合之細胞以測量表現。表11顯示標準CAR表現。表12顯示synNotch及CAR酬載表現。 表11

供體ID	構築體	scFv	%CAR+
#1	104	Ab4	91.5%	90.0%
101	Ab1	95.4%	95.4%
103	Ab3	90.0%	91.0%
105	Ab5	84.4%	83.9%
UTD		0.9%	1.1%
#2	104	Ab4	90.7%	92.0%
101	Ab1	95.6%	96.3%
103	Ab3	93.2%	92.7%
105	Ab5	88.4%	88.1%
UTD		0.9%	1.0%
#3	104	Ab4	91.0%	92.1%
101	Ab1	95.6%	96.5%
103	Ab3	88.4%	87.9%
105	Ab5	83.2%	83.6%
UTD		0.7%	0.7%

表12

供體ID	構築體	scFv	%synNotch	%CAR+ （未經刺激）	%CAR+ （經刺激）
#1	Ab6 SynNotch/201	Ab1	61.9%	61.6%	3.7%	3.7%	41.5%	41.9%
Ab6 SynNotch/202	Ab2	71.1%	71.2%	1.2%	1.5%	26.1%	24.2%
Ab6 SynNotch/203	Ab3	64.7%	65.0%	3.2%	3.2%	50.5%	50.3%
Ab6 SynNotch/205	Ab5	59.8%	59.6%	2.5%	2.8%	52.4%	52.6%
UTD		1.0%	1.0%	0.9%	1.1%	0.6%	0.8%
#2	Ab6 SynNotch/201	Ab1	59.3%	58.8%	6.5%	6.1%	49.1%	51.8%
Ab6 SynNotch/202	Ab2	67.5%	67.4%	1.4%	1.6%	24.5%	24.6%
Ab6 SynNotch/203	Ab3	62.8%	62.5%	5.6%	5.5%	57.5%	57.4%
Ab6 SynNotch/205	Ab5	58.7%	56.8%	4.8%	4.2%	58.7%	60.5%
UTD		0.8%	0.9%	0.9%	1.0%	0.9%	1.3%
#3	Ab6 SynNotch/201	Ab1	66.7%	66.5%	6.2%	6.2%	44.0%	43.3%
Ab6 SynNotch/202	Ab2	77.7%	77.8%	1.4%	1.4%	42.5%	40.9%
Ab6 SynNotch/203	Ab3	70.0%	70.4%	4.6%	4.6%	52.3%	51.5%
Ab6 SynNotch/205	Ab5	66.5%	66.3%	5.5%	5.3%	57.1%	56.9%
UTD		1.1%	1.0%	0.7%	0.7%	1.1%	1.1%

實例3

對於T細胞依賴性細胞毒性檢定，如實例1中所述之T細胞轉導之T細胞細胞毒性在效應（T細胞）至目標細胞（如表10中所述）實時測量之比率(E:T)係1:1。將目標細胞在xCELLigence盤上塗鋪整夜，每15min測量阻抗。簡言之，將50 µl hTCM添加至xCELLigence盤中且採取測量以產生培養盤之基線。接著將4種不同22RV1細胞株中之各者3×10 ⁴以50 µl塗鋪在xCELLigence盤上，且每15min測量阻抗整夜（16至18hr）。最後，將3×10 ⁴CAR+效應物添加於100 µl，且在額外72至96hr內每15min測量阻抗。儀器獲取每個讀數稱為「細胞指數」，且基於單獨生長在相同培養盤上之腫瘤細胞的方式計算「細胞毒性%」。用於標準CAR T細胞之目標細胞係22RV1-PSMA剔除(KO)（圖1）及22RV1（圖2）。用於synNotch T細胞之目標細胞係22RV1-PSMA KO（圖3）、22RV1-PSMA KO-PSCA（圖4）、22RV1（圖5）、及22RV1-PSCA（圖6）。 實例4

如表10所述，將5 ×10 ⁴目標細胞與5 ×10 ⁴CAR+ T細胞在hTCM培養基中之96孔盤中以200 µl之總體積共培養72hr。接著收集上清液及細胞介素釋放（IFN γ及IL-2）經由Ella以每製造商推薦之IFNy或IL-2藥筒判定（Protein Simple, San Jose CA）。 表13：自與22RV1細胞共培養之標準CAR釋放IFN

。

供體#1: IFN	4211	4212	4215	1550	UTD
22RV1-PSMA KO	11.1	12.4	5.89	3.62	5.69
7.31	20.5	6.06	118	6.48
22RV1	3919	2053	1132	899	6.28
3678	1963	1364	820	5.65
22RV1-PSCA	4699	2548	1673	1160	7.28
3857	1973	1597	1103	6.6
22RV1-PSMA KO-PSCA	9.08	11.7	4.51	1.01	5.39
11.5	16	5.45	3.44	6.26

表14 ：自與22RV1細胞共培養之標準CAR中釋放IL-2。

供體#1: IL-2	4211	4212	4215	1550	UTD
22RV1-PSMA KO	3.99	0.455	2.22	0.529	2.62
0.822	25.6	0	0.549	0.099
22RV1	12.6	7.18	6.53	6.18	2.06
14.3	6.11	8.97	4.7	0.993
22RV1-PSCA	13.8	7.14	8.69	7.98	10.2
13.5	8.96	7.01	7.33	1.09
22RV1-PSMA KO-PSCA	2.27	0.087	0.96	0.123	0.404
1.95	0.35	0.567	0.621	0.576

表15：自與K562細胞共培養之標準CAR釋放IFN

。

供體#1: IFN	4211	4212	4215	1550	UTD
K562	3.35	4.2	3.12	1.28	2.15
3.15	4.78	2.29	2.55	2.6
K562-PSCA	2.39	5.13	0.832	1.24	1.3
3.19	4.86	1.4	0.047	0.536
K562-PSMA	21043	13396	12236	13666	1.16
19426	18943	10892	15000	1.61
K562-PSCA-PSMA	22344	16388	15661	16464	5.85
28231	25309	16407	22367	3.19

表16 ：自與K562細胞共培養之標準CAR中釋放IL-2。

供體#1: IL-2	4211	4212	4215	1550	UTD
K562	1.63	0.531	1.36	0.555	0.691
0	0.448	7.33	0.58	0.644
K562-PSCA	0.822	0.384	1.42	0	0.273
0	0	0	0.062	0
K562-PSMA	16661	17413	25446	21569	0
20680	21031	25759	23822	0
K562-PSCA-PSMA	23093	20216	29370	28190	0.063
24756	22018	33154	25095	0.028

表17：自與22RV1細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IFN

。

供體#1: IFN	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
22RV1-PSMA KO	1.74	6.31	2.89	2.47	5.69
2.97	6.13	2.61	3.16	6.48
22RV1	31.6	48.7	21.4	18.3	6.28
13.2	84.9	21.1	18.8	5.65
22RV1-PSCA	13081	16970	11493	11273	7.28
14236	12507	11823	8820	6.6
22RV1-PSMA KO-PSCA	11	37.8	7.31	5.11	5.39
11.4	30.5	6.57	4.78	6.26

表18 ：自與22RV1細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IL-2。

供體#1: IL-2	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
22RV1-PSMA KO	5.08	0.638	3.53	0	2.62
1.86	1.51	1.11	0	0.099
22RV1	27.4	32.7	31.4	26.3	2.06
20	27.2	27.3	32.8	0.993
22RV1-PSCA	2204	1022	937	715	10.2
2544	966	835	829	1.09
22RV1-PSMA KO-PSCA	24.7	9.39	4.94	10.7	0.404
23.7	2.64	2.33	10.3	0.576

表19：自與K562細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IFN

。

供體#1: IFN	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
K562	1.93	2.4	1.99	0.317	2.15
1.03	5.36	1.35	2.66	2.6
K562-PSCA	7.83	41.1	4.31	0	1.3
8.63	45.3	3.15	4.16	0.536
K562-PSMA	31.2	17.5	18.2	2.56	1.16
28.9	32.4	15.6	10	1.61
K562-PSCA-PSMA	39889	37494	38511	29710	5.85
40127	47355	42126	35489	3.19

表20 ：自與K562細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IL-2。

供體#1: IL-2	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
K562	1.59	1.54	2.16	0	0.691
1.16	0.655	0.355	0.615	0.644
K562-PSCA	3.22	0.819	3.02	2.37	0.273
5.65	0.187	0.45	2.23	0
K562-PSMA	9.42	8.49	9.77	2.5	0
5.22	5.99	7.43	4.26	0
K562-PSCA-PSMA	44348	85959	29228	37515	0.063
35870	55799	25689	25276	0.028

表21：自與22RV1細胞共培養之標準CAR釋放IFN

。

供體#2: IFN	4211	4212	4215	1550	UTD
22RV1-PSMA KO	16	15.3	5.81	2.19	0.787
14.5	19.5	4.77	2.21	4.4
22RV1	4537	4056	3063	1891	2.19
4417	3047	2301	1408	1.38
22RV1-PSCA	4928	4636	2657	2080	1.44
5795	3771	3106	1993	0.591
22RV1-PSMA KO-PSCA	13.2	15.8	5.5	0.645	1.3
11.9	9.08	4.42	0.933	1.53

表22 ：自與22RV1細胞共培養之標準CAR釋放IL-2。

供體#2: IL-2	4211	4212	4215	1550	UTD
22RV1-PSMA KO	3.07	1.79	2.32	0	0.655
0.192	0	1.78	3.1	1.6
22RV1	9.61	4.28	6.86	7.59	0.956
7.49	3.96	3.97	0.849	0.704
22RV1-PSCA	8.1	3.93	6.32	5	0.486
8.81	3.15	3.92	4.08	0.501
22RV1-PSMA KO-PSCA	0.143	1.4	2.57	0	0.481
0.427	0	1.55	0	0

表23：自與K562細胞共培養之標準CAR釋放IFN

。

供體#2: IFN	4211	4212	4215	1550	UTD
K562	11	10.2	3.68	4.93	1.06
11.1	7.76	5.76	4.7	2.95
K562-PSCA	12.8	11.4	7.68	4.95	2.74
11.3	8.26	3.69	2.04	2.33
K562-PSMA	29454	32708	29759	25791	2.63
27437	26993	29358	25893	1.85
K562-PSCA-PSMA	38792	37657	25578	36122	3.21
33466	28020	34273	33250	1.63

表24 ：自與K562細胞共培養之標準CAR中釋放IL-2。

供體#2: IL-2	4211	4212	4215	1550	UTD
K562	0	0.342	0.416	1.06	0.113
0	0	0.146	0	0
K562-PSCA	0.108	0	0.498	0.162	0
0.041	0	0	0.578	0
K562-PSMA	23311	17945	29384	32289	0.336
23012	18898	32330	35611	0
K562-PSCA-PSMA	30215	29211	40977	43314	0
26986	24065	43911	47153	0.016

表25：自與22RV1細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IFN

。

供體#2: IFN	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
22RV1-PSMA KO	1.56	13.6	2.94	2.22	0.787
2.75	16.2	3.96	1.62	4.4
22RV1	68.9	101	42.7	21.4	2.19
50.4	66.6	37.5	22.4	1.38
22RV1-PSCA	16212	15199	12526	8831	1.44
15016	17913	13830	9328	0.591
22RV1-PSMA KO-PSCA	27.4	84.1	16	4.5	1.3
24.6	117	14.7	6.81	1.53

表26 ：自與22RV1細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IL-2。

供體#2: IL-2	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
22RV1-PSMA KO	0.368	0	1.92	0.506	0.655
0.121	0.748	0.134	0.709	1.6
22RV1	34.8	20	26.3	17	0.956
20.4	9.11	16.9	12	0.704
22RV1-PSCA	1241	94.6	287	440	0.486
1307	115	258	556	0.501
22RV1-PSMA KO-PSCA	24.6	3.84	2.11	3.46	0.481
12.3	2.01	3.11	3.57	0

表27：自與K562細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IFN

。

供體#2: IFN	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
K562	1.93	11.9	3.58	2.4	1.06
0.916	11.7	2.52	1.71	2.95
K562-PSCA	13.8	230	10.2	11.8	2.74
7.68	213	8.92	9.95	2.33
K562-PSMA	37.7	63.4	92.1	11.6	2.63
48.4	38.7	43	12.7	1.85
K562-PSCA-PSMA	36941	49398	49600	40575	3.21
43708	43476	49110	36315	1.63

表28 ：自與K562細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IL-2。

供體#2: IL-2	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
K562	0	0	0.618	0	0.113
0	2.03	0	0.104	0
K562-PSCA	2.28	0.907	1.19	4.97	0
0	0.522	1.11	0	0
K562-PSMA	9.73	10.1	12.4	15.7	0.336
9.4	5.04	6.94	6.17	0
K562-PSCA-PSMA	56844	53309	41059	33992	0
56812	56739	28879	26926	0.016

表29：自與22RV1細胞共培養之標準CAR中釋放IFN

。

供體#3: IFN	4211	4212	4215	1550	UTD
22RV1-PSMA KO	15.7	31.8	2.89	0	2.91
14.9	23.1	3.11	0	3.52
22RV1	963	1087	333	266	8.43
1095	1233	406	248	3.77
22RV1-PSCA	1453	1509	392	313	5.41
1352	1270	431	299	2.42
22RV1-PSMA KO-PSCA	14.4	42.4	1.19	0	2.15
12.1	25.6	1.31	0	2.67

表30 ：自與22RV1細胞共培養之標準CAR中釋放IL-2。

供體#3: IL-2	4211	4212	4215	1550	UTD
22RV1-PSMA KO	1.93	3.46	0.137	0.13	0
0	3.64	0	1.35	1.16
22RV1	7.01	6.67	4.83	6.16	21.4
9.46	5.1	3.25	4.59	6.83
22RV1-PSCA	6.85	2.77	3.55	4.78	8.2
9.16	2.82	2.74	4.36	1.88
22RV1-PSMA KO-PSCA	0	0.907	2.11	0	0
0.022	0.465	0.147	0	0.948

表31 ：自K562細胞共培養之標準CAR釋放IFN

。

供體#3: IFN	4211	4212	4215	1550	UTD
K562	3.95	12.1	2.44	0.122	1.74
7.59	10.9	2.57	1.56	2.7
K562-PSCA	5.17	20	1.64	2.16	1.14
4.76	24.4	0	0.684	1.43
K562-PSMA	20686	23162	10258	13894	37.9
24434	22309	14384	19840	33.7
K562-PSCA-PSMA	26446	18179	18075	17588	50.9
21796	27232	15897	17508	52.4

表32 ：自與K562細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IL-2。

供體#3: IL-2	4211	4212	4215	1550	UTD
K562	4.15	5.44	5.44	5.65	8.79
3.01	5.5	4.1	5.66	4.97
K562-PSCA	3.84	6.64	3.18	6.29	5.75
3.84	4.89	2.78	4.32	4.46
K562-PSMA	16547	11304	17363	14695	16.7
15454	12690	17380	16003	27.4
K562-PSCA-PSMA	22756	17217	29446	21885	29.9
19618	16775	22623	21235	32.5

表33 ：自與22RV1細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IFN

。

供體#3: IFN	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
22RV1-PSMA KO	1.85	2.4	0.691	2.57	2.91
1.97	1.52	2.05	0.436	3.52
22RV1	33.2	58.6	26.4	12.8	8.43
16.6	47.4	24	10.9	3.77
22RV1-PSCA	6124	9040	8200	5535	5.41
6378	9062	6616	5078	2.42
22RV1-PSMA KO-PSCA		49.2	6.68	20.5	2.15
38.3	36.8	11.3	15.6	2.67

表34 ：自與22RV1細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IL-2。

供體#3: IL-2	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
22RV1-PSMA KO	1.39	0	1.4	1.25	0
0.439	0	0	0.338	1.16
22RV1	44.1	43.8	45.3	10.4	21.4
24.8	40	39.2	17.6	6.83
22RV1-PSCA	1031	1179	503	225	8.2
1120	1243	609	323	1.88
22RV1-PSMA KO-PSCA	93	13.7	12.2	45.9	0
71.4	10.1	12.1	40.3	0.948

表35 ：自與K562細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IFN

。

供體#3: IFN	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
K562	1.64	3.65	1.73	0.13	1.74
1.44	3.53	0.594	0.654	2.7
K562-PSCA	16.9	59.4	10.7	3.56	1.14
38.1	75.6	7.93	10.6	1.43
K562-PSMA	18.5	14.7	20.3	3.97	37.9
34.2	10.5	23.1	2.94	33.7
K562-PSCA-PSMA	33444	46610	38118	25258	50.9
31062	37241	30922	25004	52.4

表36 ：自與K562細胞共培養之synNotch T細胞中釋放IL-2。

供體#3: IL-2	1912/4204	1912/4206	1912/4207	1912/4209	UTD
K562	5.42	4.53	4.4	4.98	8.79
4.72	4.39	5.03	4.97	4.97
K562-PSCA	18.1	8.88	13.9	9.25	5.75
21.1	6.29	11.7	12.9	4.46
K562-PSMA	12.3	17.5	17.5	13.3	16.7
14.7	16.1	13.1	8.45	27.4
K562-PSCA-PSMA	35691	57642	28190	33381	29.9
33075	44658	22130	26937	32.5

實例5

將22RV或絲裂黴素C處理之K562細胞與細胞微量紫(Cell Trace Violet，CTV)標記之T細胞在96孔盤中共培養96hr。在培育之後，經由流動式細胞測量術分析培養盤，用於稀釋CTV。 表37：K562共培養後分離之標準CAR T細胞%。

供體ID	構築體	scFv	K562	K562-PSCA	K562-PSMA	K562-PSCA-PSMA	僅T細胞
#1	104	Ab4	1.54	1.62	87.9	89.15	1.86
101	Ab1	2.73	3.41	93.85	94.5	4.26
103	Ab3	1.99	2.23	92.5	93.85	3.1
105	Ab5	4.34	5.12	88.95	87.1	6.19
UTD
#2	104	Ab4	0.28	0.56	89.1	90.45	0.41
101	Ab1	0.58	0.47	91	93.3	0.54
103	Ab3	0.31	0.92	90.95	92.95	0.49
105	Ab5	0.17	1.3	92.65	93.55	0.15
UTD		5.83	3.01	7.35	5.91	8.31
#3	104	Ab4	0.5	0.77	93.4	94.8	2.21
101	Ab1	1.47	1.22	92.9	94	4.07
103	Ab3	0.96	1.36	95.6	96.6	3.11
105	Ab5	1.85	2.28	96.3	96.3	7.5
UTD		3.57	4.99	5.57	3.99	6.58

表38 ：22RV1共培養後分離之標準CAR T細胞%。

供體ID	構築體	scFv	22RV1-PSMA KO	22RV1	22RV1-PSCA	22RV1-PSMA KO-PSCA	僅T細胞
#1	104	Ab4	0.89	89	89.3	0.67	1.86
101	Ab1	3.76	94.25	94.15	3.27	4.26
103	Ab3	1.03	87.7	89.75	0.88	3.1
105	Ab5	4.63	78.1	81.35	3.72	6.19
UTD
#2	104	Ab4		91.55	90.75	0.14	0.41
101	Ab1	0.61	91.6	92.3	0.73	0.54
103	Ab3	0.08	90.1	90.9	0.21	0.49
105	Ab5	0	90.7	91.55	0.05	0.15
UTD		2.98	3.08	2.95	2.33	8.31
#3	104	Ab4	0.16	87.9	90.3	0.2	2.21
101	Ab1	0.7	91	92.95	0.47	4.07
103	Ab3	0.41	93.75	94.65	0.33	3.11
105	Ab5	2.35	84.35	87.6	1.17	7.5
UTD		7.03	7.02	5.72	5.76	6.58

表39 ：K562共培養後分離之synNotch T細胞%。

供體ID	構築體	scFv	K562	K562-PSCA	K562-PSMA	K562-PSCA-PSMA	僅T細胞
#1	Ab6 SynNotch/201	Ab1	1.75	1.79	7.46	31.15	0.93
Ab6 SynNotch/202	Ab2	25.8	33.35	35.8	68.65	31.25
Ab6 SynNotch/203	Ab3	1.01	2.22	6.49	37.65	1.41
Ab6 SynNotch/205	Ab5	7.14	6.3	11.26	43.05	8.09
UTD
#2	Ab6 SynNotch/201	Ab1	1.82	3.47	7.78	16.6	0.98
Ab6 SynNotch/202	Ab2	29.6	31.4	40.55	59.5	35.9
Ab6 SynNotch/203	Ab3	0.34	2.93	7.92	15.95
Ab6 SynNotch/205	Ab5	1.62	3.12	10.34	16.15	2.49
UTD		5.83	3.01	7.35	5.91	8.31
#3	Ab6 SynNotch/201	Ab1	3.82	17.15	12.55	56.65	5.66
Ab6 SynNotch/202	Ab2	6.32	26.6	17	61.35	7.45
Ab6 SynNotch/203	Ab3	7.47	24.74	21.95	67.85	8.34
Ab6 SynNotch/205	Ab5	7.67	35.9	18.45	75.65	12.3
UTD		3.57	4.99	5.57	3.99	6.58

表40：22RV1共培養後分離之synNotch T細胞%。

供體ID	構築體	scFv	22RV1-PSMA KO	22RV1	22RV1-PSCA	22RV1-PSMA KO-PSCA	僅T細胞
#1	Ab6 SynNotch/201	Ab1	0.88	1.56	28.2	1.75	0.93
Ab6 SynNotch/202	Ab2	29.45	31.45	77.75	23.9	31.25
Ab6 SynNotch/203	Ab3	1.11	2.29	48.1	1.17	1.41
Ab6 SynNotch/205	Ab5	2.68	3.25	52.1	2.52	8.09
UTD
#2	Ab6 SynNotch/201	Ab1		0.69	15.85	0.52	0.98
Ab6 SynNotch/202	Ab2		18.65	47.95	16.55	35.9
Ab6 SynNotch/203	Ab3		0.42	16.8	0.59
Ab6 SynNotch/205	Ab5		1.83	22.1	0.91	2.49
UTD		2.98	3.08	2.95	2.33	8.31
#3	Ab6 SynNotch/201	Ab1	7.08	10.58	53.7	10.62	5.66
Ab6 SynNotch/202	Ab2	9.39	13.55	62.25	18.5	7.45
Ab6 SynNotch/203	Ab3	10.45	18.5	65.35	12.65	8.34
Ab6 SynNotch/205	Ab5	11.6	14.75	75.95	14.6	12.3
UTD		7.03	7.02	5.72	5.76	6.58

實例6

在50%基底膠(Matrigel)中將5×10 ⁵K562-PSCA-PSMA皮下植入雌性NSG小鼠之背側中。在第14天，向小鼠注射2×10 ⁶或5×10 ⁶CAR+ T細胞。經由測徑器測量腫瘤。 表41

標準CAR
腫瘤植入後天數	媒劑
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	365	365	288	405	405	405	405	405
21	1183	864	787	847	1183	1080	1008	1268
24	1666	1470	1437	1437	1666	1764	1764	1862
27	2560	2025	2138	2432	2560	2890	2560	2890
腫瘤植入後天數	UT
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	365	196	405	320	405	405	405	405
21	726	666	864	908	1183	936	1099	1183
24	1470	1183	1913	1296	1913	1568	1913	1666
27		2025	2746	2250	2560		2746	2304
腫瘤植入後天數	Ab1-17標準2e6
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	288	172	172	288	256	288	256	288
21	726	550	500	1008	936	847	726	1099
24	1099	936	666	1268	1268	1080	936	1568
27		1080	726	1352	1521	1437	1008	2025
30		1008	550	1352	1521	1862	1268
34		726	365	1080	1437	1437	1268
37		550	256	600	1080	847	936
41		500	196	405	726	650	550
44		500	196	320		405	405
48		405				288	365
51		288				172	288
55		196				108	256
腫瘤植入後天數	Ab1-17標準5e6
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	405	172	256	365	256	320	320	405
21	936	550	666	864	936	787	847	1268
24	1268	864	936	1008	1268	1080	1080	1764
27	726	550	405		1470	1080	1152	1960
30	320	365	172		1470	550	1080	1666
34	126	108	63		500	365	486	908
37	32	63	14		288	256	486	600
41	4	14	1		288	172	320
44	1	4			288	172
48		1				63
51		1				32
55		1				32
腫瘤植入後天數	Ab4標準2e6
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	256	256	196	320	320	288	365	500
21	864	726	600	1008	908	847	1008	1470
24	1183	936	726	1666	1152	1080	1268	1764
27	1568	1008	936		1224	1764	2025	2432
30	1352	1008	1183		1606	1764
34	1666	1080	1568		1606
37	1666	1080	1568		1960
41	2025	1080	1568		2250
44		1080	2025
腫瘤植入後天數	Ab4標準5e6
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	196	288	196	405	320	288	405	320
21	787	936	666	1008	936	1099	1268	1008
24	1008	1268	726	1352	1268	1764	1666	1352
27	1152	1568	864	1666	1268	1862	2025	1764
30	1152	1568	936	1666	1268	2025		1764
34	1008	1183	726	936				1183
37	288	446	288	405				550
41	63	320	172	365				320
44	4	288	108	288
48	1	172
51		63
腫瘤植入後天數	Ab3-21標準2e6
14	108	108	108	108	126	126	126	144
17	196	196	196	288	365	288	288	288
21	666	666	864	1099	864	1008	936	847
24	787	726	1268	1568	1183	1268	1470	1268
27	1008		1666	2304	2176	2025	1913	1666
30	1080		2138				2304	2025
34	1080
37	1268
腫瘤植入後天數	Ab3-21標準5e6
14	108	108	108	108	126	126	126	144
17	256	256	256	365	256	320	365	320
21	666	936	864	1183	847	1008	1099	1080
24	1008	1183	1008	1372	1268	1352	1470	1666
27	1008	1183	1183	1372	1268	1437	1688
30	1080	1183	1470	1372		1666	2048
34	1080	864	1800	1099		1352
37	847	666	1800			1352
41	847	666
44		365
48		288
51		172
腫瘤植入後天數	Ab5標準2e6
14	108	108	108	108	126	126	126	144
17	172	172	256	196	405	365	256	288
21	500	726	726	600	936	1099	787	1008
24	864	1152	1183	1099	1470		1183	1470
27	864	1352	1666	1372			1800	1666
30	936	1568	2025	1800				2025
34	1008	1470		2176
37	1008	1470
41	1268	1183
44	2025	1183
48		1183
51		1183
腫瘤植入後天數	Ab5標準5e6
14	108	108	108	108	126	126	126	144
17	196	288	196	256	256	365	405	320
21	550	726	600	600	864	847	1008	700
24	726	936	600	787		1268	1568	847
27	500	936	365	550		1352		847
30	365	726	365	365				847
34	172	320	172	256				288
37	63	288	63	172				172
41	63	256	32	172				48
44	32	108	14	108				32
48	4	63	4	63
51	4	32	4	14
55	4	4	1	4

表41

synNotch
腫瘤植入後天數	媒劑
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	365	365	288	405	405	405	405	405
21	1183	864	787	847	1183	1080	1008	1268
24	1666	1470	1437	1437	1666	1764	1764	1862
27	2560	2025	2138	2432	2560	2890	2560	2890
腫瘤植入後天數	UT
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	365	196	405	320	405	405	405	405
21	726	666	864	908	1183	936	1099	1183
24	1470	1183	1913	1296	1913	1568	1913	1666
27		2025	2746	2250	2560		2746	2304
腫瘤植入後天數	Ab1-17 synNotch 2e6
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	172	288	245	256	320	405	256	446
21	666	726	700	787	650	1268	864	847
24	1008	1268	908	1183	847		1183	1080
27	1080	2025	908	1268	1183		1568
30	1080		908	1268	1470		1568
34	288		908	1268	1470		1268
37	288		600	1268	1268		1268
41	288		600		1268		1268
44	196		320		1352		1470
48	172		126		1437		1688
51			108
55			108
腫瘤植入後天數	Ab1-17 synNotch 5e6
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	256	256	196	365	256	446	365	405
21	726	936	600	936	666	1089	1089	864
24	936	936	787	1568	666	1368	1368	1183
27	1008	726	600	2025	666	1368	1368
30	666	550	550		405	1368	1080
34	365	500	288		172	567	550
37	365	365	172		108	416	256
41	256	172	108		32	245	196
44	172	108	63		32	144	172
48	126	108	32		32	88	108
51	63	32	32		32	88	32
55	63	32	32		32	88	32
腫瘤植入後天數	Ab2-7 synNotch 2e6
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	256	288	196	320	365	365	405	320
21	666	787	666	936	864	1183	1080	1080
24	864	1080	726	1080	1268	1268	1352	1521
27	864		864	1152	1352	1268	1521	1862
30	864		864	1152	1666	1800	1521	2156
34	666		726	847	1568	2176	1080
37	288		405	446	1268		847
41	172		288	405	1268		787
44	172		288	365	1268		446
48	108		88	256	1268		446
51	108		88	172	1268		405
55	108		75	172	1268
腫瘤植入後天數	Ab2-7 synNotch 5e6
14	108	108	108	126	126	126	126	144
17	172	172	256	245	365	288	320	288
21	600	550	936	800	1008	787	787	787
24	600	600	936	1029	1183	787	1008	847
27	365	365	726	968	1183	500	1008	527
30	256	256	365	650	550	365	650
34	108	75	172	320	288	256	352
37	63	32	63	221	172	172	320
41	63	14	63		108	108	221
44	14	14	63		108	108	221
48	4	4	32		63	63	126
51		4	32		32	32	63
55		4	32		32	32	32
腫瘤植入後天數	Ab3-21 synNotch 2e6
14	108	108	108	108	126	126	126	144
17	288	365	256	196	365	256	405	320
21	936	936	666	600	1008	726	1268	1008
24	1470	1099	1099	936	1568	1268	1913
27	1913	1372	1183	1183	2025	1666	2432
30	2138	1800	1268			2138
34		2025	2025
腫瘤植入後天數	Ab3-21 synNotch 5e6
14	108	108	108	108	126	126	126	144
17	256	288	256	196	196	288	288	365
21	550	847	666	550	486	936	864	787
24	936	847	864	787	908		1470	1080
27	1099	1008	726	1008	968		1800	1960
30	1099	1268	726	1437	1029		2025
34	1688	1470	726		1089
37	1800		726		1440
41	2176		726		2058
腫瘤植入後天數	Ab5 synNotch 2e6
14	108	108	108	108	126	126	126	144
17	365	288	320	256	365	320	405	405
21	864	650	1183	550	936	726	787	1008
24	1372	1183	1913	1099	1568	1268	1183	1666
27	1800	1800	2890		2304	2304	1568	2025
30	2025	2304					2025
腫瘤植入後天數	Ab5 synNotch 5e6
14	108	108	108	108	126	126	126	144
17	288	196	221	288	365	196	365	288
21	726	500	650	936	1183	726	1099	1080
24	936	550	650	1183		726	1372	1268
27	666	405	600	1183		726	1470	1690
30	500	288	446	1372		486		1960
34	500	196	288	1470		486		2250
37	365	63	108	1470		352
41		32	75	1913		352
44		14	14	2025		352
48		14	14			352
51		14	14			256
55		14	14

實例7

在50%基底膠(Matrigel)中將5×10 ⁵K562-PSCA-PSMA皮下植入雌性NSG小鼠之背側中。在第13天，向小鼠注射2×10 ⁶或5×10 ⁶CAR+ T細胞。經由測徑器測量腫瘤。

接種後天數	媒劑
13	108	108	108	126	126	172	172	172
16	172	172	256	365	221	288	256	256
20	550	500	726	787	650	600	726	936
23	1008	787	1268	1352	968	1080	1568	1568
27	2138	2048	2304		1606	2025	2304	2890
30					2058
接種後天數	非轉導
13	108	108	126	126	126	144	172	172
16	172	288	256	256	196	320	256	288
20	500	726	666	726	787	1008	650	864
23	1099	1183	1268	1268	1183	1764	1152	1470
27	2048	2890	2457	2601	2432	2890	2432	2916
接種後天數	synNotch/mAb1抗PSMA CAR (2e6)
13	108	108	126	126	126	144	172	172
16	172	172	256	365	196	365	405	256
20	446	365	650	864	446	787	1099	550
23	486	405	1080	1372	700	1080	1688	864
27	650	288	1437	1470	527	1470	2176	1099
30	700	196	1666	1470	486	1800		787
34	700	172	2025	1268	245	1568		726
38	486	108		936	196	1268		500
41	196	108		787	126	787		500
44	172	75		486	108	550		500
48	172	75		550	32	550		500
接種後天數	synNotch/mAb1抗PSMA CAR+DNR (2e6)
13	108	108	126	126	126	144	172	172
16	256	108	256	320	365	196	365	256
20	446	256	550	666	600	666	864	726
23	666	320	726	666	787	936	1183	1099
27	726	352	787	726	650	1470	1470	1183
30	666	245	726	666	446	1470	1470	1080
34	446	126	550	365	320	1568	1470	1080
38	320	126	405	288	196	1372	787	787
41	144	108	256	256	172	936	666	600
44	144	108	288	256	126	864	550	550
48	75	32	196	75	63	666	550	446
接種後天數	synNotch/mAb1抗PSMA CAR (5e6)
13	108	108	126	126	126	144	172	172
16	172	196	172	196	256	365	365	405
20	288	245	288	405	405	936	1099	936
23	288	352	288	405	405	1080	1470	1268
27	108	221	172	196	196	1152	1800	1183
30	63	172	144	172	126	787	1470	726
34	63	126	75	108	108	486	600	666
38	14	108	88	108	108	352	550	500
41	14	88	88	88	63	320	500	405
44	14	108	126	63	63	320	365	320
48	14	108	32	32	32	288	288	288
接種後天數	synNotch/mAb1抗PSMA CAR+DNR (5e6)
13	108	108	126	126	126	126	172	172
16	172	172	256	288	256	256	288	405
20	256	446	550	726	500	666	666	1008
23	196	787	666	864	550	600	726	1568
27	126	787	550	787	405	500	864	1666
30	108	405	288	550	256	288	726	1470
34	75	320	256	446	126	196	405	550
38	32	221	196	320	75	172	256	365
41	18	221	196	288	63	172	196	196
44	14	221	196	288		196	256	196
48	0	172	126	256		75		172

一般而言，在以下申請專利範圍中，使用之用語不應解釋為將申請專利範圍限制為本說明書及申請專利範圍中所揭示之特定實施例，但應解釋為包括所有可能實施例連同此類申請專利範圍授權之等效物的完整範疇。因此，申請專利範圍不受本揭露限制。

無

〔圖1〕係指示之標準CAR之細胞毒性對時間的圖表。〔圖2〕係指示之標準CAR之細胞毒性對時間的圖表。〔圖3〕係指示之標準CAR之細胞毒性對時間的圖表。〔圖4〕係指示之synNotch活化之CAR之細胞毒性對時間的圖表。〔圖5〕係指示之synNotch活化之CAR之細胞毒性對時間的圖表。〔圖6〕係指示之synNotch活化之CAR之細胞毒性對時間的圖表。

<![CDATA[<110> 美商凱特製藥公司(KITE PHARMA, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 前列腺癌嵌合抗原受體]]>
          <![CDATA[<130> K-1096-WO-PCT]]>
          <![CDATA[<140>]]>
          <![CDATA[<141>]]>
          <![CDATA[<150> 63/130,529]]>
          <![CDATA[<151> 2020-12-24]]>
          <![CDATA[<160> 260   ]]>
          <![CDATA[<170> PatentIn第3.5版]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Trp Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 360]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 2]]>
          gaggtgcaac ttgtggagag cggaggaggt ttagtgcaac ccggaggcag catgagactg       60
          agctgcgccg ccagcggctt cacattctcc gactactaca tggcttgggt ccgacaagct      120
          cccggaaaag gactggagtg gatcgccaac atcaactacg acggctccaa cacctactac      180
          gccgactctt taaagggtcg tttcacaatc tctcgtgaca acagcaagaa cactttatat      240
          ttacaaatga actctttaag ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc tcgtaactgg      300
          gacggctact acggctactt cgacgtgtgg ggccaaggaa ccaccgtgac cgtgagcagc      360
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Asp Tyr Tyr Met Ala 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Asn Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Ala Arg Asn Trp Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Asn Trp Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Asn Trp Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Ile 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Thr Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 318]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 13]]>
          gatatccagc tgacccagtc cccttcctct ctgtctgcgt ctgttggcga tcgtgtcacc       60
          atcacttgtc gtgccagcag cagcgtgagc cacatttatt ggtaccaaca aaagcccggc      120
          aaagccccta agccttggat ctacagaacc tccaatctgg ccagcggcgt gcccagcaga      180
          ttcagcggaa gcggatccgg caccgactac actttaacca tcagctcttt acagcccgag      240
          gacttcgcca catactactg ccagcagtac cacacctatc cccccacatt cggccaagga      300
          acaaagctgg agattaag                                                    318
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Ser Ser Val Ser His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Ile Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Ile Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Arg Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Gln Gln Tyr His Thr Tyr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Gln Gln Tyr His Thr Tyr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gln Gln Tyr His Thr Tyr Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 244]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Ile 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Thr Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Met Arg Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ala Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Asn Ile Asn 
                          165                 170                 175     
          Tyr Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu Lys Gly Arg Phe 
                      180                 185                 190         
          Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Trp 
              210                 215                 220                 
          Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Val Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 732]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 24]]>
          gatatccagc tgacccagtc cccttcctct ctgtctgcgt ctgttggcga tcgtgtcacc       60
          atcacttgtc gtgccagcag cagcgtgagc cacatttatt ggtaccaaca aaagcccggc      120
          aaagccccta agccttggat ctacagaacc tccaatctgg ccagcggcgt gcccagcaga      180
          ttcagcggaa gcggatccgg caccgactac actttaacca tcagctcttt acagcccgag      240
          gacttcgcca catactactg ccagcagtac cacacctatc cccccacatt cggccaagga      300
          acaaagctgg agattaaggg ctccacctcc ggaagcggca aacccggtag cggcgagggc      360
          tccacaaagg gcgaggtgca acttgtggag agcggaggag gtttagtgca acccggaggc      420
          agcatgagac tgagctgcgc cgccagcggc ttcacattct ccgactacta catggcttgg      480
          gtccgacaag ctcccggaaa aggactggag tggatcgcca acatcaacta cgacggctcc      540
          aacacctact acgccgactc tttaaagggt cgtttcacaa tctctcgtga caacagcaag      600
          aacactttat atttacaaat gaactcttta agggccgagg ataccgccgt gtactactgc      660
          gctcgtaact gggacggcta ctacggctac ttcgacgtgt ggggccaagg aaccaccgtg      720
          accgtgagca gc                                                          732
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Pro Tyr Asp Tyr Gly Glu Asp Phe Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 360]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 26]]>
          caagtgcagc tggtgcagtc cggcgccgag gtgaagaagc ccggtgcttc cgtgaagctg       60
          tcttgcaaag ccagcggcta caccttcacc acctattgga tgcactgggt ccgacaagct      120
          cccggtcaag gtctggagtg gattggcatg atccacccca actccggctc caccaactac      180
          gcccagaagt tccaaggtcg tgccacttta acagtggata ccagcaccag caccgcctac      240
          atggagctga gtagtttgag gagcgaggac accgccgtgt actattgcgc tcgtgacccc      300
          tacgactacg gcgaggactt cgacgtgtgg ggccaaggaa caacagtgac cgtgagcagc      360
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Thr Tyr Trp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Ala Arg Asp Pro Tyr Asp Tyr Gly Glu Asp Phe Asp Val 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Asp Pro Tyr Asp Tyr Gly Glu Asp Phe Asp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Asp Pro Tyr Asp Tyr Gly Glu Asp Phe Asp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asn Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 37]]>
          gacatccaga tgacccagag ccccagctct ttaagtgcca gcgtgggcga cagagtgaca       60
          gtgacttgtc gtgccagcca gaacgtgaat accaacgtgg cttggtacca gcagaagccc      120
          ggcaaagccc ctaaggtgct gatctattcc gcgtcttatc gtaactccgg cgtgccttcg      180
          cgtttttctg ggtctggtag cggcaccgac ttcactttaa caatcagcag cgttcagccc      240
          gaagacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacagct atccctttac tttcggtcaa      300
          gggaccaagc tcgagatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Gln Asn Val Asn Thr Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 39]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 39]]>
          Arg Ala Ser Gln Asn Val Asn Thr Asn Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 40]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Arg Ala Ser Gln Asn Val Asn Thr Asn Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 41]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 41]]>
          Met Ile His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 44]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Asp Pro Tyr Asp Tyr Gly Glu Asp Phe Asp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 45]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 45]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 46]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 46]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 47]]>
          <![CDATA[<211> 245]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 47]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asn Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Gln Val Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Met Ile 
                          165                 170                 175     
          His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp 
              210                 215                 220                 
          Pro Tyr Asp Tyr Gly Glu Asp Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Val Ser Ser 
                          245 
          <![CDATA[<210> 48]]>
          <![CDATA[<211> 735]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 48]]>
          gacatccaga tgacccagag ccccagctct ttaagtgcca gcgtgggcga cagagtgaca       60
          gtgacttgtc gtgccagcca gaacgtgaat accaacgtgg cttggtacca gcagaagccc      120
          ggcaaagccc ctaaggtgct gatctattcc gcgtcttatc gtaactccgg cgtgccttcg      180
          cgtttttctg ggtctggtag cggcaccgac ttcactttaa caatcagcag cgttcagccc      240
          gaagacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacagct atccctttac tttcggtcaa      300
          gggaccaagc tcgagatcaa aggctccacc agcggtagcg gcaaacccgg ttccggcgag      360
          ggctctacca agggccaagt gcagctggtg cagtccggcg ccgaggtgaa gaagcccggt      420
          gcttccgtga agctgtcttg caaagccagc ggctacacct tcaccaccta ttggatgcac      480
          tgggtccgac aagctcccgg tcaaggtctg gagtggattg gcatgatcca ccccaactcc      540
          ggctccacca actacgccca gaagttccaa ggtcgtgcca ctttaacagt ggataccagc      600
          accagcaccg cctacatgga gctgagtagt ttgaggagcg aggacaccgc cgtgtactat      660
          tgcgctcgtg acccctacga ctacggcgag gacttcgacg tgtggggcca aggaacaaca      720
          gtgaccgtga gcagc                                                       735
          <![CDATA[<210> 49]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 49]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Leu Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Leu Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 360]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 50]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc cggaggaggt ttagtccaac ccggtggcag catgaggctg       60
          tcttgtgctg cctccggctt cactttttct gattactaca tggcttgggt ccgacaagct      120
          cccggaaaag gtttagagtg ggtggctaac atcaactacg acggcaccag cacctactat      180
          gccgacagcc tcaagggcag attcaccatc tctcgtgatt cgtctaaaaa cactttatat      240
          ttacaaatga actctttaag agccgaagat accgccgtgt actattgcgc tcgtgccctc      300
          gacggctact acggatattt agacgtgtgg ggtcaaggaa caaccgtgac cgtgtccagc      360
          <![CDATA[<210> 51]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Asp Tyr Tyr Met Ala 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Ile Asn Tyr Asp Gly Thr Ser Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 55]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 55]]>
          Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 56]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 57]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Ala Arg Ala Leu Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Leu Asp Val 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 58]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Ala Leu Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Leu Asp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Ala Leu Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Leu Asp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Leu Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 61]]>
          gacatccagc tgacccagag ccctagctct ttaagcgcta gcgtgggcga tagggtgact       60
          ctgacttgtc gtgcgtccca aagcattagc aacaatttac actggtacca gcagaagccc      120
          ggaaaagccc ccaagctgct gatcaaatat gtgagccaga gcatctccgg catcccctct      180
          cgtttttctg gtagcggact gggcaccgac tttactttaa ccatcagcag cgtccagccc      240
          gaggacttcg ccacatacta ctgccagcag agcaacagct ggccctatac tttcggccaa      300
          ggaacaaagc tggagatcaa g                                                321
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Gln Ser Ile Ser Asn Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn Leu His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn Leu His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Tyr Val Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Tyr Val Ser Gln Ser Ile Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 70]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 70]]>
          Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 71]]>
          <![CDATA[<211> 245]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 71]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Leu Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Leu Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys 
                  115                 120                 125             
          Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Asp Ile Gln Leu Thr Gln 
              130                 135                 140                 
          Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln 
                          165                 170                 175     
          Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Val Ser Gln Ser 
                      180                 185                 190         
          Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Leu Gly Thr Asp 
                  195                 200                 205             
          Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Leu Glu Ile Lys 
                          245 
          <![CDATA[<210> 72]]>
          <![CDATA[<211> 735]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 72]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc cggaggaggt ttagtccaac ccggtggcag catgaggctg       60
          tcttgtgctg cctccggctt cactttttct gattactaca tggcttgggt ccgacaagct      120
          cccggaaaag gtttagagtg ggtggctaac atcaactacg acggcaccag cacctactat      180
          gccgacagcc tcaagggcag attcaccatc tctcgtgatt cgtctaaaaa cactttatat      240
          ttacaaatga actctttaag agccgaagat accgccgtgt actattgcgc tcgtgccctc      300
          gacggctact acggatattt agacgtgtgg ggtcaaggaa caaccgtgac cgtgtccagc      360
          ggatccacct ccggaagcgg caaacccggt agcggcgaag gcagcaccaa aggagacatc      420
          cagctgaccc agagccctag ctctttaagc gctagcgtgg gcgatagggt gactctgact      480
          tgtcgtgcgt cccaaagcat tagcaacaat ttacactggt accagcagaa gcccggaaaa      540
          gcccccaagc tgctgatcaa atatgtgagc cagagcatct ccggcatccc ctctcgtttt      600
          tctggtagcg gactgggcac cgactttact ttaaccatca gcagcgtcca gcccgaggac      660
          ttcgccacat actactgcca gcagagcaac agctggccct atactttcgg ccaaggaaca      720
          aagctggaga tcaag                                                       735
          <![CDATA[<210> 73]]>
          <![CDATA[<211> 119]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 73]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Arg Gln Val Gly Tyr Tyr Asp Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210> 74]]>
          <![CDATA[<211> 357]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 74]]>
          gaggtgcagt tggtggagag cggaggagga ctggtgcagc ccggtggctc tttaagactc       60
          agctgtgccg ccagcggatt tacattctcc gactactaca tggcttgggt ccgacaagcc      120
          cccggaaaag gtttagagtg ggtggccaac atcaactacg acggctcctc cacattctac      180
          gccgactctt taaagggtcg tttcaccatc tctcgtgaca acagcaaaaa tactttatat      240
          ttacaaatga actctttaag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgg tcgtcaagtt      300
          ggctattacg accccatgga ctactggggc caaggaacta ccgtgaccgt gagcagc         357
          <![CDATA[<210> 75]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 75]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Asp Tyr Tyr Met Ala 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 80]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 80]]>
          Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210> 81]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 81]]>
          Gly Arg Gln Val Gly Tyr Tyr Asp Pro Met Asp Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 82]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 82]]>
          Gln Val Gly Tyr Tyr Asp Pro Met Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 83]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 83]]>
          Gln Val Gly Tyr Tyr Asp Pro Met Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 84]]>
          <![CDATA[<211> 106]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 84]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210> 85]]>
          <![CDATA[<211> 318]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 85]]>
          gacatccagc tgacccagtc ccccagctct ttatccgcta gcgtgggcga tagggtgacc       60
          atcacttgtc gtgcgtcttc gtctgtgtct catatgtact ggtaccagca gaagcccggc      120
          aaggccccca agccttggat ctatcgtaca tccaatcttg caagcggcgt cccttctcgt      180
          ttttctggtt ccgggtctgg taccgactac actttaacca tcagcagcat gcagcccgag      240
          gacttcgcca cctactactg ccagcagtat cactcctatc ctttaacttt tggccaagga      300
          acaaagttgg agatcaag                                                    318
          <![CDATA[<210> 86]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Ser Ser Val Ser His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 87]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 88]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 88]]>
          Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 89]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 89]]>
          Arg Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 90]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 90]]>
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 93]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 94]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 94]]>
          Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 95]]>
          <![CDATA[<211> 243]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 95]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ala Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asn Ile Asn 
                          165                 170                 175     
          Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Leu Lys Gly Arg Phe 
                      180                 185                 190         
          Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Arg Gln Val 
              210                 215                 220                 
          Gly Tyr Tyr Asp Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Ser 
          <![CDATA[<210> 96]]>
          <![CDATA[<211> 729]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 96]]>
          gacatccagc tgacccagtc ccccagctct ttatccgcta gcgtgggcga tagggtgacc       60
          atcacttgtc gtgcgtcttc gtctgtgtct catatgtact ggtaccagca gaagcccggc      120
          aaggccccca agccttggat ctatcgtaca tccaatcttg caagcggcgt cccttctcgt      180
          ttttctggtt ccgggtctgg taccgactac actttaacca tcagcagcat gcagcccgag      240
          gacttcgcca cctactactg ccagcagtat cactcctatc ctttaacttt tggccaagga      300
          acaaagttgg agatcaaggg cagcacctcc ggtagcggaa agcccggtag cggcgagggc      360
          agcaccaagg gagaggtgca gttggtggag agcggaggag gactggtgca gcccggtggc      420
          tctttaagac tcagctgtgc cgccagcgga tttacattct ccgactacta catggcttgg      480
          gtccgacaag cccccggaaa aggtttagag tgggtggcca acatcaacta cgacggctcc      540
          tccacattct acgccgactc tttaaagggt cgtttcacca tctctcgtga caacagcaaa      600
          aatactttat atttacaaat gaactcttta agggccgagg acaccgccgt gtactactgc      660
          ggtcgtcaag ttggctatta cgaccccatg gactactggg gccaaggaac taccgtgacc      720
          gtgagcagc                                                              729
          <![CDATA[<210> 97]]>
          <![CDATA[<211> 115]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 97]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Glu Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210> 98]]>
          <![CDATA[<211> 345]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 98]]>
          gaagttcaac ttgtgcaaag cggggcagaa gtgaaaaaac ccggggcgag cgttaaaata       60
          tcttgtaaaa caagtggcta caccttcacg gagtacacca tccactgggt taaacaagct      120
          tctggaaagg gacttgaatg gatcgggaac ataaacccca acaatggggg cactacttat      180
          aatcaaaagt ttgaggatcg ggctaccctc acagtggata agtccacctc cacagcttat      240
          atggaattga gtagccttag gagcgaggat acagccgttt attattgtgc ggcgggctgg      300
          aactttgact attgggggca agggacgacg gtgacggtgt cctcc                      345
          <![CDATA[<210> 99]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 99]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 100]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 100]]>
          Glu Tyr Thr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 101]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 101]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Glu 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 102]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 102]]>
          Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 103]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 103]]>
          Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Glu 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210> 104]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 104]]>
          Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Glu 
          1               5                   10                  15      
          Asp 
          <![CDATA[<210> 105]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 105]]>
          Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 106]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 106]]>
          Gly Trp Asn Phe Asp Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 107]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 107]]>
          Gly Trp Asn Phe Asp Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 108]]>
          <![CDATA[<211> 107]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 108]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210> 109]]>
          <![CDATA[<211> 321]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 109]]>
          gacattgtga tgactcagtc tccttcttct ctttccgctt ccgttgggga ccgcgtcact       60
          ataacttgta aagcgtccca agatgtcggc accgccgttg actggtacca gcaaaaaccc      120
          gggaaagcgc cgaaactgct catctactgg gcttcaaccc gccacacggg tgtcccggac      180
          cggtttacgg ggagcggtag tggaaccgat ttcactctga ccatttcctc ccttcaaccg      240
          gaagatttcg ctgactactt ttgtcaacaa tataattcat atcccctcac tttcggaggg      300
          ggcacgaagt tggaaataaa g                                                321
          <![CDATA[<210> 110]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Gln Asp Val Gly Thr Ala 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Asp 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Trp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 240]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Ile His 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Val Lys Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile 
                          165                 170                 175     
          Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Glu Asp Arg 
                      180                 185                 190         
          Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly 
              210                 215                 220                 
          Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          225                 230                 235                 240 
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 720]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 120]]>
          gacattgtga tgactcagtc tccttcttct ctttccgctt ccgttgggga ccgcgtcact       60
          ataacttgta aagcgtccca agatgtcggc accgccgttg actggtacca gcaaaaaccc      120
          gggaaagcgc cgaaactgct catctactgg gcttcaaccc gccacacggg tgtcccggac      180
          cggtttacgg ggagcggtag tggaaccgat ttcactctga ccatttcctc ccttcaaccg      240
          gaagatttcg ctgactactt ttgtcaacaa tataattcat atcccctcac tttcggaggg      300
          ggcacgaagt tggaaataaa gggtagcacc tctggtagcg gcaagcctgg ctctggcgag      360
          ggtagtacca aaggagaagt tcaacttgtg caaagcgggg cagaagtgaa aaaacccggg      420
          gcgagcgtta aaatatcttg taaaacaagt ggctacacct tcacggagta caccatccac      480
          tgggttaaac aagcttctgg aaagggactt gaatggatcg ggaacataaa ccccaacaat      540
          gggggcacta cttataatca aaagtttgag gatcgggcta ccctcacagt ggataagtcc      600
          acctccacag cttatatgga attgagtagc cttaggagcg aggatacagc cgtttattat      660
          tgtgcggcgg gctggaactt tgactattgg gggcaaggga cgacggtgac ggtgtcctcc      720
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 2]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Gly Ser 
          1       
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成寡核苷酸”
          <![CDATA[<400> 122]]>
          ggatcc                                                                   6
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成寡核苷酸”
          <![CDATA[<400> 123]]>
          gggtcc                                                                   6
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成寡核苷酸”
          <![CDATA[<400> 125]]>
          ggcggtggaa gcggaggagg ttcc                                              24
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 
          1               5                   10                  15      
          Lys Gly 
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 54]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成寡核苷酸”
          <![CDATA[<400> 127]]>
          ggctccacct ccggaagcgg caaacccggt agcggcgagg gctccacaaa gggc             54
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Lys Ile Glu Ala Val Lys Ser Glu 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 45]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 
                  35                  40                  45  
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 135]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 130]]>
          accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcaacccctg       60
          tccctgcgcc ccgaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg      120
          gacttcgcct gtgat                                                       135
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 72]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成寡核苷酸”
          <![CDATA[<400> 132]]>
          atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc       60
          accctttatt gc                                                           72
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 113]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 
                  35                  40                  45              
          Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro 
                      100                 105                 110         
          Arg 
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 134]]>
          ttgagagtga agttcagcag gagcgcagac gcccccgcct atcagcaagg ccagaaccag       60
          ctctataacg agctcaattt agggcgaaga gaggagtacg atgttttgga caagaggcgt      120
          ggccgggacc ccgaaatggg gggaaagccg agaaggaaga accctcagga aggcttgtac      180
          aatgaattgc agaaggataa gatggcggag gcatacagtg agattgggat gaaaggcgag      240
          cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt tatcagggtc tcagtacagc caccaaggac      300
          acctacgacg cccttcacat gcaagccctg ccccctcgc                             339
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 41]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met 
          1               5                   10                  15      
          Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 
                  35                  40      
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 123]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 136]]>
          aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa       60
          actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt      120
          gaa                                                                    123
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Met Glu Trp Thr Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val His Ser 
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 469]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Ile 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Thr Tyr Pro Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Met Arg Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ala Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala Asn Ile Asn 
                          165                 170                 175     
          Tyr Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu Lys Gly Arg Phe 
                      180                 185                 190         
          Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Trp 
              210                 215                 220                 
          Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 
                      260                 265                 270         
          Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 
                  275                 280                 285             
          Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr 
                          325                 330                 335     
          Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu 
                      340                 345                 350         
          Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly 
              370                 375                 380                 
          Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr 
                          405                 410                 415     
          Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly 
                      420                 425                 430         
          Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln 
              450                 455                 460                 
          Ala Leu Pro Pro Arg 
          465                 
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 1407]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 141]]>
          gatatccagc tgacccagtc cccttcctct ctgtctgcgt ctgttggcga tcgtgtcacc       60
          atcacttgtc gtgccagcag cagcgtgagc cacatttatt ggtaccaaca aaagcccggc      120
          aaagccccta agccttggat ctacagaacc tccaatctgg ccagcggcgt gcccagcaga      180
          ttcagcggaa gcggatccgg caccgactac actttaacca tcagctcttt acagcccgag      240
          gacttcgcca catactactg ccagcagtac cacacctatc cccccacatt cggccaagga      300
          acaaagctgg agattaaggg ctccacctcc ggaagcggca aacccggtag cggcgagggc      360
          tccacaaagg gcgaggtgca acttgtggag agcggaggag gtttagtgca acccggaggc      420
          agcatgagac tgagctgcgc cgccagcggc ttcacattct ccgactacta catggcttgg      480
          gtccgacaag ctcccggaaa aggactggag tggatcgcca acatcaacta cgacggctcc      540
          aacacctact acgccgactc tttaaagggt cgtttcacaa tctctcgtga caacagcaag      600
          aacactttat atttacaaat gaactcttta agggccgagg ataccgccgt gtactactgc      660
          gctcgtaact gggacggcta ctacggctac ttcgacgtgt ggggccaagg aaccaccgtg      720
          accgtgagca gcgggtccac cacgacgcca gcgccgcgac caccaacacc ggcgcccacc      780
          atcgcgtcgc aacccctgtc cctgcgcccc gaggcgtgcc ggccagcggc ggggggcgca      840
          gtgcacacga gggggctgga cttcgcctgt gatatctaca tctgggcgcc cttggccggg      900
          acttgtgggg tccttctcct gtcactggtt atcacccttt attgcaaacg gggcagaaag      960
          aaactcctgt atatattcaa acaaccattt atgagaccag tacaaactac tcaagaggaa     1020
          gatggctgta gctgccgatt tccagaagaa gaagaaggag gatgtgaatt gagagtgaag     1080
          ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcctat cagcaaggcc agaaccagct ctataacgag     1140
          ctcaatttag ggcgaagaga ggagtacgat gttttggaca agaggcgtgg ccgggacccc     1200
          gaaatggggg gaaagccgag aaggaagaac cctcaggaag gcttgtacaa tgaattgcag     1260
          aaggataaga tggcggaggc atacagtgag attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc     1320
          aaggggcacg atggccttta tcagggtctc agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc     1380
          cttcacatgc aagccctgcc ccctcgc                                         1407
          <![CDATA[<210> 142]]>
          <![CDATA[<211> 470]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Asn Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Gln Val Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Met Ile 
                          165                 170                 175     
          His Pro Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp 
              210                 215                 220                 
          Pro Tyr Asp Tyr Gly Glu Asp Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 
                  275                 280                 285             
          Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln 
                          325                 330                 335     
          Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu 
                          405                 410                 415     
          Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile 
                      420                 425                 430         
          Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 
                  435                 440                 445             
          Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 
              450                 455                 460                 
          Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
          465                 470 
          <![CDATA[<210> 143]]>
          <![CDATA[<211> 1410]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 143]]>
          gacatccaga tgacccagag ccccagctct ttaagtgcca gcgtgggcga cagagtgaca       60
          gtgacttgtc gtgccagcca gaacgtgaat accaacgtgg cttggtacca gcagaagccc      120
          ggcaaagccc ctaaggtgct gatctattcc gcgtcttatc gtaactccgg cgtgccttcg      180
          cgtttttctg ggtctggtag cggcaccgac ttcactttaa caatcagcag cgttcagccc      240
          gaagacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacagct atccctttac tttcggtcaa      300
          gggaccaagc tcgagatcaa aggctccacc agcggtagcg gcaaacccgg ttccggcgag      360
          ggctctacca agggccaagt gcagctggtg cagtccggcg ccgaggtgaa gaagcccggt      420
          gcttccgtga agctgtcttg caaagccagc ggctacacct tcaccaccta ttggatgcac      480
          tgggtccgac aagctcccgg tcaaggtctg gagtggattg gcatgatcca ccccaactcc      540
          ggctccacca actacgccca gaagttccaa ggtcgtgcca ctttaacagt ggataccagc      600
          accagcaccg cctacatgga gctgagtagt ttgaggagcg aggacaccgc cgtgtactat      660
          tgcgctcgtg acccctacga ctacggcgag gacttcgacg tgtggggcca aggaacaaca      720
          gtgaccgtga gcagcgggtc caccacgacg ccagcgccgc gaccaccaac accggcgccc      780
          accatcgcgt cgcaacccct gtccctgcgc cccgaggcgt gccggccagc ggcggggggc      840
          gcagtgcaca cgagggggct ggacttcgcc tgtgatatct acatctgggc gcccttggcc      900
          gggacttgtg gggtccttct cctgtcactg gttatcaccc tttattgcaa acggggcaga      960
          aagaaactcc tgtatatatt caaacaacca tttatgagac cagtacaaac tactcaagag     1020
          gaagatggct gtagctgccg atttccagaa gaagaagaag gaggatgtga attgagagtg     1080
          aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgcc tatcagcaag gccagaacca gctctataac     1140
          gagctcaatt tagggcgaag agaggagtac gatgttttgg acaagaggcg tggccgggac     1200
          cccgaaatgg ggggaaagcc gagaaggaag aaccctcagg aaggcttgta caatgaattg     1260
          cagaaggata agatggcgga ggcatacagt gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg     1320
          ggcaaggggc acgatggcct ttatcagggt ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac     1380
          gcccttcaca tgcaagccct gccccctcgc                                      1410
          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 470]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 144]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Met Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Asn Ile Asn Tyr Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ala Leu Asp Gly Tyr Tyr Gly Tyr Leu Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys 
                  115                 120                 125             
          Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Asp Ile Gln Leu Thr Gln 
              130                 135                 140                 
          Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn Leu His Trp Tyr Gln Gln 
                          165                 170                 175     
          Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Val Ser Gln Ser 
                      180                 185                 190         
          Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Leu Gly Thr Asp 
                  195                 200                 205             
          Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 
                  275                 280                 285             
          Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln 
                          325                 330                 335     
          Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 
                      340                 345                 350         
          Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 
              370                 375                 380                 
          Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu 
                          405                 410                 415     
          Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile 
                      420                 425                 430         
          Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 
                  435                 440                 445             
          Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 
              450                 455                 460                 
          Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
          465                 470 
          <![CDATA[<210> 145]]>
          <![CDATA[<211> 1410]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 145]]>
          gaggtgcagc tggtggagtc cggaggaggt ttagtccaac ccggtggcag catgaggctg       60
          tcttgtgctg cctccggctt cactttttct gattactaca tggcttgggt ccgacaagct      120
          cccggaaaag gtttagagtg ggtggctaac atcaactacg acggcaccag cacctactat      180
          gccgacagcc tcaagggcag attcaccatc tctcgtgatt cgtctaaaaa cactttatat      240
          ttacaaatga actctttaag agccgaagat accgccgtgt actattgcgc tcgtgccctc      300
          gacggctact acggatattt agacgtgtgg ggtcaaggaa caaccgtgac cgtgtccagc      360
          ggatccacct ccggaagcgg caaacccggt agcggcgaag gcagcaccaa aggagacatc      420
          cagctgaccc agagccctag ctctttaagc gctagcgtgg gcgatagggt gactctgact      480
          tgtcgtgcgt cccaaagcat tagcaacaat ttacactggt accagcagaa gcccggaaaa      540
          gcccccaagc tgctgatcaa atatgtgagc cagagcatct ccggcatccc ctctcgtttt      600
          tctggtagcg gactgggcac cgactttact ttaaccatca gcagcgtcca gcccgaggac      660
          ttcgccacat actactgcca gcagagcaac agctggccct atactttcgg ccaaggaaca      720
          aagctggaga tcaaggggtc caccacgacg ccagcgccgc gaccaccaac accggcgccc      780
          accatcgcgt cgcaacccct gtccctgcgc cccgaggcgt gccggccagc ggcggggggc      840
          gcagtgcaca cgagggggct ggacttcgcc tgtgatatct acatctgggc gcccttggcc      900
          gggacttgtg gggtccttct cctgtcactg gttatcaccc tttattgcaa acggggcaga      960
          aagaaactcc tgtatatatt caaacaacca tttatgagac cagtacaaac tactcaagag     1020
          gaagatggct gtagctgccg atttccagaa gaagaagaag gaggatgtga attgagagtg     1080
          aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgcc tatcagcaag gccagaacca gctctataac     1140
          gagctcaatt tagggcgaag agaggagtac gatgttttgg acaagaggcg tggccgggac     1200
          cccgaaatgg ggggaaagcc gagaaggaag aaccctcagg aaggcttgta caatgaattg     1260
          cagaaggata agatggcgga ggcatacagt gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg     1320
          ggcaaggggc acgatggcct ttatcagggt ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac     1380
          gcccttcaca tgcaagccct gccccctcgc                                      1410
          <![CDATA[<210> 146]]>
          <![CDATA[<211> 465]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys 
              130                 135                 140                 
          Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Ile His 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Val Lys Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asn Ile 
                          165                 170                 175     
          Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Glu Asp Arg 
                      180                 185                 190         
          Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly 
              210                 215                 220                 
          Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile 
                  275                 280                 285             
          Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser 
              290                 295                 300                 
          Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu 
                          325                 330                 335     
          Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu 
                      340                 345                 350         
          Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln 
                  355                 360                 365             
          Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu 
              370                 375                 380                 
          Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln 
                          405                 410                 415     
          Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu 
                      420                 425                 430         
          Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr 
                  435                 440                 445             
          Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro 
              450                 455                 460                 
          Arg 
          465 
          <![CDATA[<210> 147]]>
          <![CDATA[<211> 1395]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 147]]>
          gacattgtga tgactcagtc tccttcttct ctttccgctt ccgttgggga ccgcgtcact       60
          ataacttgta aagcgtccca agatgtcggc accgccgttg actggtacca gcaaaaaccc      120
          gggaaagcgc cgaaactgct catctactgg gcttcaaccc gccacacggg tgtcccggac      180
          cggtttacgg ggagcggtag tggaaccgat ttcactctga ccatttcctc ccttcaaccg      240
          gaagatttcg ctgactactt ttgtcaacaa tataattcat atcccctcac tttcggaggg      300
          ggcacgaagt tggaaataaa gggtagcacc tctggtagcg gcaagcctgg ctctggcgag      360
          ggtagtacca aaggagaagt tcaacttgtg caaagcgggg cagaagtgaa aaaacccggg      420
          gcgagcgtta aaatatcttg taaaacaagt ggctacacct tcacggagta caccatccac      480
          tgggttaaac aagcttctgg aaagggactt gaatggatcg ggaacataaa ccccaacaat      540
          gggggcacta cttataatca aaagtttgag gatcgggcta ccctcacagt ggataagtcc      600
          acctccacag cttatatgga attgagtagc cttaggagcg aggatacagc cgtttattat      660
          tgtgcggcgg gctggaactt tgactattgg gggcaaggga cgacggtgac ggtgtcctcc      720
          gggtccacca cgacgccagc gccgcgacca ccaacaccgg cgcccaccat cgcgtcgcaa      780
          cccctgtccc tgcgccccga ggcgtgccgg ccagcggcgg ggggcgcagt gcacacgagg      840
          gggctggact tcgcctgtga tatctacatc tgggcgccct tggccgggac ttgtggggtc      900
          cttctcctgt cactggttat caccctttat tgcaaacggg gcagaaagaa actcctgtat      960
          atattcaaac aaccatttat gagaccagta caaactactc aagaggaaga tggctgtagc     1020
          tgccgatttc cagaagaaga agaaggagga tgtgaattga gagtgaagtt cagcaggagc     1080
          gcagacgccc ccgcctatca gcaaggccag aaccagctct ataacgagct caatttaggg     1140
          cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag aggcgtggcc gggaccccga aatgggggga     1200
          aagccgagaa ggaagaaccc tcaggaaggc ttgtacaatg aattgcagaa ggataagatg     1260
          gcggaggcat acagtgagat tgggatgaaa ggcgagcgcc ggaggggcaa ggggcacgat     1320
          ggcctttatc agggtctcag tacagccacc aaggacacct acgacgccct tcacatgcaa     1380
          gccctgcccc ctcgc                                                      1395
          <![CDATA[<210> 148]]>
          <![CDATA[<211> 468]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser His Met 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu 
              130                 135                 140                 
          Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ala Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asn Ile Asn 
                          165                 170                 175     
          Tyr Asp Gly Ser Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Leu Lys Gly Arg Phe 
                      180                 185                 190         
          Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Arg Gln Val 
              210                 215                 220                 
          Gly Tyr Tyr Asp Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Ser Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys 
                      260                 265                 270         
          Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr 
                          325                 330                 335     
          Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly 
                      340                 345                 350         
          Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg 
              370                 375                 380                 
          Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn 
                          405                 410                 415     
          Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met 
                      420                 425                 430         
          Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly 
                  435                 440                 445             
          Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala 
              450                 455                 460                 
          Leu Pro Pro Arg 
          465             
          <![CDATA[<210> 149]]>
          <![CDATA[<211> 1404]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 149]]>
          gacatccagc tgacccagtc ccccagctct ttatccgcta gcgtgggcga tagggtgacc       60
          atcacttgtc gtgcgtcttc gtctgtgtct catatgtact ggtaccagca gaagcccggc      120
          aaggccccca agccttggat ctatcgtaca tccaatcttg caagcggcgt cccttctcgt      180
          ttttctggtt ccgggtctgg taccgactac actttaacca tcagcagcat gcagcccgag      240
          gacttcgcca cctactactg ccagcagtat cactcctatc ctttaacttt tggccaagga      300
          acaaagttgg agatcaaggg cagcacctcc ggtagcggaa agcccggtag cggcgagggc      360
          agcaccaagg gagaggtgca gttggtggag agcggaggag gactggtgca gcccggtggc      420
          tctttaagac tcagctgtgc cgccagcgga tttacattct ccgactacta catggcttgg      480
          gtccgacaag cccccggaaa aggtttagag tgggtggcca acatcaacta cgacggctcc      540
          tccacattct acgccgactc tttaaagggt cgtttcacca tctctcgtga caacagcaaa      600
          aatactttat atttacaaat gaactcttta agggccgagg acaccgccgt gtactactgc      660
          ggtcgtcaag ttggctatta cgaccccatg gactactggg gccaaggaac taccgtgacc      720
          gtgagcagcg ggtccaccac gacgccagcg ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc      780
          gcgtcgcaac ccctgtccct gcgccccgag gcgtgccggc cagcggcggg gggcgcagtg      840
          cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat atctacatct gggcgccctt ggccgggact      900
          tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc accctttatt gcaaacgggg cagaaagaaa      960
          ctcctgtata tattcaaaca accatttatg agaccagtac aaactactca agaggaagat     1020
          ggctgtagct gccgatttcc agaagaagaa gaaggaggat gtgaattgag agtgaagttc     1080
          agcaggagcg cagacgcccc cgcctatcag caaggccaga accagctcta taacgagctc     1140
          aatttagggc gaagagagga gtacgatgtt ttggacaaga ggcgtggccg ggaccccgaa     1200
          atggggggaa agccgagaag gaagaaccct caggaaggct tgtacaatga attgcagaag     1260
          gataagatgg cggaggcata cagtgagatt gggatgaaag gcgagcgccg gaggggcaag     1320
          gggcacgatg gcctttatca gggtctcagt acagccacca aggacaccta cgacgccctt     1380
          cacatgcaag ccctgccccc tcgc                                            1404
          <![CDATA[<210> 150]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 150]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Asn 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210> 151]]>
          <![CDATA[<211> 351]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 151]]>
          caagttcagc tgcagcagtg gggagctggt ttactgaagc ctagcgagac actgtcttta       60
          acatgcgccg tgtacggcgg aagcttcagc ggcaactatt ggagctggat cagacagcct      120
          cccggtaagg gtttagagtg gatcggcgag atcaaccact ccggctccac caactataac      180
          ccctctttaa agtctcgtgt gaccatctcc gtggacacca gcaagaacca gttctcttta      240
          aagctgagct ccgtgacagc cgccgacacc gctgtgtatt actgtgctcg tggcggcagc      300
          tacaactact tcgactactg gggccaaggt accctcgtga ccgtgtccag c               351
          <![CDATA[<210> 152]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Gly Gly Ser Phe Ser Gly Asn Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Gly Asn Tyr Trp Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Gly Gly Ser Phe Ser Gly 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 155]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Ile Asn His Ser Gly Ser Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 156]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 156]]>
          Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 157]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 157]]>
          Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 158]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 158]]>
          Ala Arg Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 159]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 159]]>
          Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 160]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 160]]>
          Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 161]]>
          <![CDATA[<211> 112]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 161]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ile Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210> 162]]>
          <![CDATA[<211> 336]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 162]]>
          gacatcgtga tgacacagag ccctctgtct ttacccgtta cccccggtga acccgctagc       60
          atcagctgca gaagctccca gtctttactc cacagcaacg gctacaacta tttagtgtgg      120
          tatttacaga aacccggcca gagcccccag ctgctgattt atctgggctc cattcgtgct      180
          agcggcgtgc ccgatagatt ttccggcagc ggaagcggca ccgacttcac tttaaagatc      240
          tctcgtgtgg aggccgagga cgtgggcgtc tactactgta tgcagcctct gcagaccccc      300
          attaccttcg gccaaggtac tcgtctggaa atcaag                                336
          <![CDATA[<210> 163]]>
          <![CDATA[<211> 11]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 163]]>
          Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210> 164]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Leu Gly Ser 
          1           
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Leu Gly Ser Ile Arg Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Leu Gly Ser Ile Arg Ala Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Met Gln Pro Leu Gln Thr Pro Ile Thr Phe 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Met Gln Pro Leu Gln Thr Pro Ile Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Met Gln Pro Leu Gln Thr Pro Ile Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 172]]>
          <![CDATA[<211> 247]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 172]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ile Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                          165                 170                 175     
          Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Arg Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                          245         
          <![CDATA[<210> 173]]>
          <![CDATA[<211> 741]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 173]]>
          gacatcgtga tgacacagag ccctctgtct ttacccgtta cccccggtga acccgctagc       60
          atcagctgca gaagctccca gtctttactc cacagcaacg gctacaacta tttagtgtgg      120
          tatttacaga aacccggcca gagcccccag ctgctgattt atctgggctc cattcgtgct      180
          agcggcgtgc ccgatagatt ttccggcagc ggaagcggca ccgacttcac tttaaagatc      240
          tctcgtgtgg aggccgagga cgtgggcgtc tactactgta tgcagcctct gcagaccccc      300
          attaccttcg gccaaggtac tcgtctggaa atcaagggca gcaccagcgg cagcggaaaa      360
          cccggaagcg gcgagggaag caccaaaggc caagttcagc tgcagcagtg gggagctggt      420
          ttactgaagc ctagcgagac actgtcttta acatgcgccg tgtacggcgg aagcttcagc      480
          ggcaactatt ggagctggat cagacagcct cccggtaagg gtttagagtg gatcggcgag      540
          atcaaccact ccggctccac caactataac ccctctttaa agtctcgtgt gaccatctcc      600
          gtggacacca gcaagaacca gttctcttta aagctgagct ccgtgacagc cgccgacacc      660
          gctgtgtatt actgtgctcg tggcggcagc tacaactact tcgactactg gggccaaggt      720
          accctcgtga ccgtgtccag c                                                741
          <![CDATA[<210> 174]]>
          <![CDATA[<211> 54]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 174]]>
          Ile Pro Tyr Lys Ile Glu Ala Val Lys Ser Glu Pro Val Glu Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Ser Gln Leu His Leu Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala Phe Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Leu Phe Phe Val Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser Arg Lys Arg Arg 
                  35                  40                  45              
          Arg Gln His Gly Gln Leu 
              50                  
          <![CDATA[<210> 175]]>
          <![CDATA[<211> 56]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Ile Pro Tyr Lys Ile Glu Ala Val Lys Ser Glu Pro Val Glu Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Ser Gln Leu His Leu Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala Phe Val 
                      20                  25                  30          
          Leu Leu Phe Phe Val Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser Arg Lys Arg Arg 
                  35                  40                  45              
          Arg Gln Leu Cys Ile Gln Lys Leu 
              50                  55      
          <![CDATA[<210> 176]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 176]]>
          Pro Pro Gln Ile Glu Glu Ala Cys Glu Leu Pro Glu Cys Gln Val Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Asn Lys Val Cys Asn Leu Gln Cys Asn Asn His Ala Cys Gly 
                      20                  25                  30          
          Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe Asn Asp Pro Trp Lys Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Thr Gln Ser Leu Gln Cys Trp Lys Tyr Phe Ser Asp Gly His Cys 
              50                  55                  60                  
          Asp Ser Gln Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu Phe Asp Gly Phe Asp Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Thr Glu Gly Gln Cys Asn Pro Leu Tyr Asp Gln Tyr Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gln Gly Cys Asn Ser Ala Glu 
                      100                 105                 110         
          Cys Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 152]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Ala Ala Gly Thr Leu Val Leu Val Val Leu Leu Pro Pro Asp Gln Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Asn Asn Ser Phe His Phe Leu Arg Glu Leu Ser His Val Leu His 
                      20                  25                  30          
          Thr Asn Val Val Phe Lys Arg Asp Ala Gln Gly Gln Gln Met Ile Phe 
                  35                  40                  45              
          Pro Tyr Tyr Gly His Glu Glu Glu Leu Arg Lys His Pro Ile Lys Arg 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Gly Trp Ala Thr Ser Ser Leu Leu Pro Gly Thr Ser Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Arg Gln Arg Arg Glu Leu Asp Pro Met Asp Ile Arg Gly Ser Ile 
                          85                  90                  95      
          Val Tyr Leu Glu Ile Asp Asn Arg Gln Cys Val Gln Ser Ser Ser Gln 
                      100                 105                 110         
          Cys Phe Gln Ser Ala Thr Asp Val Ala Ala Phe Leu Gly Ala Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Ser Leu Gly Ser Leu Asn Ile Pro Tyr Lys Ile Glu Ala Val Lys Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Pro Val Glu Pro Pro Leu Pro 
          145                 150         
          <![CDATA[<210> 178]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 178]]>
          His Leu Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala Phe Val Leu Leu Phe Phe Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser 
                      20              
          <![CDATA[<210> 179]]>
          <![CDATA[<211> 306]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 179]]>
          Pro Pro Gln Ile Glu Glu Ala Cys Glu Leu Pro Glu Cys Gln Val Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Asn Lys Val Cys Asn Leu Gln Cys Asn Asn His Ala Cys Gly 
                      20                  25                  30          
          Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe Asn Asp Pro Trp Lys Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Thr Gln Ser Leu Gln Cys Trp Lys Tyr Phe Ser Asp Gly His Cys 
              50                  55                  60                  
          Asp Ser Gln Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu Phe Asp Gly Phe Asp Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Thr Glu Gly Gln Cys Asn Pro Leu Tyr Asp Gln Tyr Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gln Gly Cys Asn Ser Ala Glu 
                      100                 105                 110         
          Cys Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Glu His Val Pro Glu Arg Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Gly Thr Leu Val Leu Val Val Leu Leu Pro Pro Asp Gln Leu 
              130                 135                 140                 
          Arg Asn Asn Ser Phe His Phe Leu Arg Glu Leu Ser His Val Leu His 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Asn Val Val Phe Lys Arg Asp Ala Gln Gly Gln Gln Met Ile Phe 
                          165                 170                 175     
          Pro Tyr Tyr Gly His Glu Glu Glu Leu Arg Lys His Pro Ile Lys Arg 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Val Gly Trp Ala Thr Ser Ser Leu Leu Pro Gly Thr Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Gly Arg Gln Arg Arg Glu Leu Asp Pro Met Asp Ile Arg Gly Ser Ile 
              210                 215                 220                 
          Val Tyr Leu Glu Ile Asp Asn Arg Gln Cys Val Gln Ser Ser Ser Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Phe Gln Ser Ala Thr Asp Val Ala Ala Phe Leu Gly Ala Leu Ala 
                          245                 250                 255     
          Ser Leu Gly Ser Leu Asn Ile Pro Tyr Lys Ile Glu Ala Val Lys Ser 
                      260                 265                 270         
          Glu Pro Val Glu Pro Pro Leu Pro Ser Gln Leu His Leu Met Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Ala Ala Ala Ala Phe Val Leu Leu Phe Phe Val Gly Cys Gly Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Leu Ser 
          305     
          <![CDATA[<210> 180]]>
          <![CDATA[<211> 358]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Pro Cys Val Gly Ser Asn Pro Cys Tyr Asn Gln Gly Thr Cys Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ser Glu Asn Pro Phe Tyr Arg Cys Leu Cys Pro Ala Lys Phe Asn 
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Leu Cys His Ile Leu Asp Tyr Ser Phe Thr Gly Gly Ala Gly 
                  35                  40                  45              
          Arg Asp Ile Pro Pro Pro Gln Ile Glu Glu Ala Cys Glu Leu Pro Glu 
              50                  55                  60                  
          Cys Gln Val Asp Ala Gly Asn Lys Val Cys Asn Leu Gln Cys Asn Asn 
          65                  70                  75                  80  
          His Ala Cys Gly Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe Asn Asp 
                          85                  90                  95      
          Pro Trp Lys Asn Cys Thr Gln Ser Leu Gln Cys Trp Lys Tyr Phe Ser 
                      100                 105                 110         
          Asp Gly His Cys Asp Ser Gln Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu Phe Asp 
                  115                 120                 125             
          Gly Phe Asp Cys Gln Leu Thr Glu Gly Gln Cys Asn Pro Leu Tyr Asp 
              130                 135                 140                 
          Gln Tyr Cys Lys Asp His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gln Gly Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Ala Glu Cys Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Glu His Val 
                          165                 170                 175     
          Pro Glu Arg Leu Ala Ala Gly Thr Leu Val Leu Val Val Leu Leu Pro 
                      180                 185                 190         
          Pro Asp Gln Leu Arg Asn Asn Ser Phe His Phe Leu Arg Glu Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          His Val Leu His Thr Asn Val Val Phe Lys Arg Asp Ala Gln Gly Gln 
              210                 215                 220                 
          Gln Met Ile Phe Pro Tyr Tyr Gly His Glu Glu Glu Leu Arg Lys His 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ile Lys Arg Ser Thr Val Gly Trp Ala Thr Ser Ser Leu Leu Pro 
                          245                 250                 255     
          Gly Thr Ser Gly Gly Arg Gln Arg Arg Glu Leu Asp Pro Met Asp Ile 
                      260                 265                 270         
          Arg Gly Ser Ile Val Tyr Leu Glu Ile Asp Asn Arg Gln Cys Val Gln 
                  275                 280                 285             
          Ser Ser Ser Gln Cys Phe Gln Ser Ala Thr Asp Val Ala Ala Phe Leu 
              290                 295                 300                 
          Gly Ala Leu Ala Ser Leu Gly Ser Leu Asn Ile Pro Tyr Lys Ile Glu 
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          Ala Val Lys Ser Glu Pro Val Glu Pro Pro Leu Pro Ser Gln Leu His 
                          325                 330                 335     
          Leu Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala Phe Val Leu Leu Phe Phe Val Gly 
                      340                 345                 350         
          Cys Gly Val Leu Leu Ser 
                  355             
          <![CDATA[<210> 181]]>
          <![CDATA[<211> 37]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 181]]>
          Pro Cys Val Gly Ser Asn Pro Cys Tyr Asn Gln Gly Thr Cys Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ser Glu Asn Pro Phe Tyr Arg Cys Leu Cys Pro Ala Lys Phe Asn 
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Leu Cys His 
                  35          
          <![CDATA[<210> 182]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Pro Pro Gln Ile Glu Glu Ala Cys Glu Leu Pro Glu Cys Gln Val Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Asn Lys Val Cys Asn Leu Gln Cys Asn Asn His Ala Cys Gly 
                      20                  25                  30          
          Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe Asn Asp Pro Trp Lys Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Thr Gln Ser Leu Gln Cys Trp Lys Tyr Phe Ser Asp Gly His Cys 
              50                  55                  60                  
          Asp Ser Gln Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu Phe Asp Gly Phe Asp Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Thr Glu Gly Gln Cys Asn Pro Leu Tyr Asp Gln Tyr Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gln Gly Cys Asn Ser Ala Glu 
                      100                 105                 110         
          Cys Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 183]]>
          <![CDATA[<211> 152]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Ala Ala Gly Thr Leu Val Leu Val Val Leu Leu Pro Pro Asp Gln Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Asn Asn Ser Phe His Phe Leu Arg Glu Leu Ser His Val Leu His 
                      20                  25                  30          
          Thr Asn Val Val Phe Lys Arg Asp Ala Gln Gly Gln Gln Met Ile Phe 
                  35                  40                  45              
          Pro Tyr Tyr Gly His Glu Glu Glu Leu Arg Lys His Pro Ile Lys Arg 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Gly Trp Ala Thr Ser Ser Leu Leu Pro Gly Thr Ser Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Arg Gln Arg Arg Glu Leu Asp Pro Met Asp Ile Arg Gly Ser Ile 
                          85                  90                  95      
          Val Tyr Leu Glu Ile Asp Asn Arg Gln Cys Val Gln Ser Ser Ser Gln 
                      100                 105                 110         
          Cys Phe Gln Ser Ala Thr Asp Val Ala Ala Phe Leu Gly Ala Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Ser Leu Gly Ser Leu Asn Ile Pro Tyr Lys Ile Glu Ala Val Lys Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Pro Val Glu Pro Pro Leu Pro 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 184]]>
          His Leu Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala Phe Val Leu Leu Phe Phe Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser 
                      20              
          <![CDATA[<210> 185]]>
          <![CDATA[<211> 37]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Asp Ile Asn Glu Cys Val Leu Ser Pro Cys Arg His Gly Ala Ser Cys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Asn Thr His Gly Gly Tyr Arg Cys His Cys Gln Ala Gly Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Arg Asn Cys Glu 
                  35          
          <![CDATA[<210> 186]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Asp Ile Asp Asp Cys Arg Pro Asn Pro Cys His Asn Gly Gly Ser Cys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Gly Ile Asn Thr Ala Phe Cys Asp Cys Leu Pro Gly Phe Arg 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Phe Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 187]]>
          <![CDATA[<211> 37]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Asp Ile Asn Glu Cys Ala Ser Asp Pro Cys Arg Asn Gly Ala Asn Cys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Cys Val Asp Ser Tyr Thr Cys Thr Cys Pro Ala Gly Phe Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile His Cys Glu 
                  35          
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Thr Glu Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly Ile Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Thr Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Ser Tyr Cys Gln 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 189]]>
          <![CDATA[<211> 37]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Asp Val Asn Glu Cys Asp Ser Gln Pro Cys Leu His Gly Gly Thr Cys 
          1               5                   10                  15      
          Gln Asp Gly Cys Gly Ser Tyr Arg Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Pro Asn Cys Gln 
                  35          
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 27]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Asp Ser Ser Pro Cys Lys Asn Gly Gly Lys Cys Trp Gln Thr His Thr 
          1               5                   10                  15      
          Gln Tyr Arg Cys Glu Cys Pro Ser Gly Trp Thr 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210> 191]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 191]]>
          Leu Val Asp Glu Cys Ser Pro Ser Pro Cys Gln Asn Gly Ala Thr Cys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Tyr Leu Gly Gly Tyr Ser Cys Lys Cys Val Ala Gly Tyr His 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asn Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 36]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Ile Asp Glu Cys Leu Ser His Pro Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Pro Asn Thr Tyr Lys Cys Ser Cys Pro Arg Gly Thr Gln Gly 
                      20                  25                  30          
          Val His Cys Glu 
                  35      
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 28]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Cys Phe Asn Asn Gly Thr Cys Val Asp Gln Val Gly Gly Tyr Ser Cys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Cys Pro Pro Gly Phe Val Gly Glu Arg Cys Glu 
                      20                  25              
          <![CDATA[<210> 194]]>
          <![CDATA[<211> 39]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Asp Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Asp Ala Arg Gly Thr Gln 
          1               5                   10                  15      
          Asn Cys Val Gln Arg Val Asn Asp Phe His Cys Glu Cys Arg Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          His Thr Gly Arg Arg Cys Glu 
                  35                  
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 37]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Pro Cys Val Gly Ser Asn Pro Cys Tyr Asn Gln Gly Thr Cys Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ser Glu Asn Pro Phe Tyr Arg Cys Leu Cys Pro Ala Lys Phe Asn 
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Leu Cys His 
                  35          
          <![CDATA[<210> 196]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Pro Pro Gln Ile Glu Glu Ala Cys Glu Leu Pro Glu Cys Gln Val Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Asn Lys Val Cys Asn Leu Gln Cys Asn Asn His Ala Cys Gly 
                      20                  25                  30          
          Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe Asn Asp Pro Trp Lys Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Thr Gln Ser Leu Gln Cys Trp Lys Tyr Phe Ser Asp Gly His Cys 
              50                  55                  60                  
          Asp Ser Gln Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu Phe Asp Gly Phe Asp Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Thr Glu Gly Gln Cys Asn Pro Leu Tyr Asp Gln Tyr Cys Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gln Gly Cys Asn Ser Ala Glu 
                      100                 105                 110         
          Cys Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210> 197]]>
          <![CDATA[<211> 152]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Ala Ala Gly Thr Leu Val Leu Val Val Leu Leu Pro Pro Asp Gln Leu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Asn Asn Ser Phe His Phe Leu Arg Glu Leu Ser His Val Leu His 
                      20                  25                  30          
          Thr Asn Val Val Phe Lys Arg Asp Ala Gln Gly Gln Gln Met Ile Phe 
                  35                  40                  45              
          Pro Tyr Tyr Gly His Glu Glu Glu Leu Arg Lys His Pro Ile Lys Arg 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Val Gly Trp Ala Thr Ser Ser Leu Leu Pro Gly Thr Ser Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Arg Gln Arg Arg Glu Leu Asp Pro Met Asp Ile Arg Gly Ser Ile 
                          85                  90                  95      
          Val Tyr Leu Glu Ile Asp Asn Arg Gln Cys Val Gln Ser Ser Ser Gln 
                      100                 105                 110         
          Cys Phe Gln Ser Ala Thr Asp Val Ala Ala Phe Leu Gly Ala Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Ser Leu Gly Ser Leu Asn Ile Pro Tyr Lys Ile Glu Ala Val Lys Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Pro Val Glu Pro Pro Leu Pro 
          145                 150         
          <![CDATA[<210> 198]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 198]]>
          His Leu Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala Phe Val Leu Leu Phe Phe Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser 
                      20              
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 199]]>
          His Leu Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala Phe Val Leu Leu Phe Phe Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser 
                      20              
          <![CDATA[<210> 200]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 200]]>
          Gly Arg Arg Arg Arg Glu Leu Asp Pro Met 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Arg Gln Arg Arg Glu Leu Asp Pro Met 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 202]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 202]]>
          Lys Ile Glu Ala Val Gln Ser Glu 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 203]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 203]]>
          Val Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 204]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 204]]>
          Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 205]]>
          <![CDATA[<211> 394]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 205]]>
          Ile Leu Asp Tyr Ser Phe Thr Gly Gly Ala Gly Arg Asp Ile Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gln Ile Glu Glu Ala Cys Glu Leu Pro Glu Cys Gln Val Asp Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Lys Val Cys Asn Leu Gln Cys Asn Asn His Ala Cys Gly Trp 
                  35                  40                  45              
          Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe Asn Asp Pro Trp Lys Asn Cys 
              50                  55                  60                  
          Thr Gln Ser Leu Gln Cys Trp Lys Tyr Phe Ser Asp Gly His Cys Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Gln Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu Phe Asp Gly Phe Asp Cys Gln 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Glu Gly Gln Cys Asn Pro Leu Tyr Asp Gln Tyr Cys Lys Asp 
                      100                 105                 110         
          His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gln Gly Cys Asn Ser Ala Glu Cys 
                  115                 120                 125             
          Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Glu His Val Pro Glu Arg Leu Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Gly Thr Leu Val Leu Val Val Leu Leu Pro Pro Asp Gln Leu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Asn Ser Phe His Phe Leu Arg Glu Leu Ser His Val Leu His Thr 
                          165                 170                 175     
          Asn Val Val Phe Lys Arg Asp Ala Gln Gly Gln Gln Met Ile Phe Pro 
                      180                 185                 190         
          Tyr Tyr Gly His Glu Glu Glu Leu Arg Lys His Pro Ile Lys Arg Ser 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Gly Trp Ala Thr Ser Ser Leu Leu Pro Gly Thr Ser Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Arg Gln Arg Arg Glu Leu Asp Pro Met Asp Ile Arg Gly Ser Ile Val 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Leu Glu Ile Asp Asn Arg Gln Cys Val Gln Ser Ser Ser Gln Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Gln Ser Ala Thr Asp Val Ala Ala Phe Leu Gly Ala Leu Ala Ser 
                      260                 265                 270         
          Leu Gly Ser Leu Asn Ile Pro Tyr Lys Ile Glu Ala Val Lys Ser Glu 
                  275                 280                 285             
          Pro Val Glu Pro Pro Leu Pro Ser Gln Leu His Leu Met Tyr Val Ala 
              290                 295                 300                 
          Ala Ala Ala Phe Val Leu Leu Phe Phe Val Gly Cys Gly Val Leu Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Arg Lys Arg Arg Arg Gln His Gly Gln Leu Trp Phe Pro Glu Gly 
                          325                 330                 335     
          Phe Lys Val Ser Glu Ala Ser Lys Lys Lys Arg Arg Glu Pro Leu Gly 
                      340                 345                 350         
          Glu Asp Ser Val Gly Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ala Ser Asp Gly Ala 
                  355                 360                 365             
          Leu Met Asp Asp Asn Gln Asn Glu Trp Gly Asp Glu Asp Leu Glu Thr 
              370                 375                 380                 
          Lys Lys Phe Arg Phe Glu Glu Pro Val Val 
          385                 390                 
          <![CDATA[<210> 206]]>
          <![CDATA[<211> 978]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 206]]>
          atcctggact acagcttcac aggtggcgct gggcgcgaca ttcccccacc gcagattgag       60
          gaggcctgtg agctgcctga gtgccaggtg gatgcaggca ataaggtctg caacctgcag      120
          tgtaataatc acgcatgtgg ctgggatggt ggcgactgct ccctcaactt caatgacccc      180
          tggaagaact gcacgcagtc tctacagtgc tggaagtatt ttagcgacgg ccactgtgac      240
          agccagtgca actcggccgg ctgcctcttt gatggcttcg actgccagct caccgaggga      300
          cagtgcaacc ccctgtatga ccagtactgc aaggaccact tcagtgatgg ccactgcgac      360
          cagggctgta acagtgccga atgtgagtgg gatggcctag actgtgctga gcatgtaccc      420
          gagcggctgg cagccggcac cctggtgctg gtggtgctgc ttccacccga ccagctacgg      480
          aacaactcct tccactttct gcgggagctc agccacgtgc tgcacaccaa cgtggtcttc      540
          aagcgtgatg cgcaaggcca gcagatgatc ttcccgtact atggccacga ggaagagctg      600
          cgcaagcacc caatcaagcg ctctacagtg ggttgggcca cctcttcact gcttcctggt      660
          acaagtggtg ggcgccagcg cagggagctg gaccccatgg acatccgtgg ctccattgtc      720
          tacctggaga tcgacaaccg gcaatgtgtg cagtcatcct cgcagtgctt ccagagtgcc      780
          accgatgtgg ctgccttcct aggtgctctt gcgtcacttg gcagcctcaa tattccttac      840
          aagattgagg ccgtgaagag tgagccggtg gagcctccgc tgccctcgca gctgcacctc      900
          atgtacgtgg cagcagccgc cttcgtgctc ctgttctttg tgggctgtgg ggtgctgctg      960
          tcccgcaagc gccggcgg                                                    978
          <![CDATA[<210> 207]]>
          <![CDATA[<211> 147]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 207]]>
          Met Lys Leu Leu Ser Ser Ile Glu Gln Ala Cys Asp Ile Cys Arg Leu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Lys Leu Lys Cys Ser Lys Glu Lys Pro Lys Cys Ala Lys Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Lys Asn Asn Trp Glu Cys Arg Tyr Ser Pro Lys Thr Lys Arg Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Leu Thr Arg Ala His Leu Thr Glu Val Glu Ser Arg Leu Glu Arg Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Leu Phe Leu Leu Ile Phe Pro Arg Glu Asp Leu Asp Met Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Met Asp Ser Leu Gln Asp Ile Lys Ala Leu Leu Thr Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Phe Val Gln Asp Asn Val Asn Lys Asp Ala Val Thr Asp Arg Leu Ala 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Glu Thr Asp Met Pro Leu Thr Leu Arg Gln His Arg Ile Ser 
                  115                 120                 125             
          Ala Thr Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ser Asn Lys Gly Gln Arg Gln Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Ser 
          145         
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 211]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Met Lys Leu Leu Ser Ser Ile Glu Gln Ala Cys Asp Ile Cys Arg Leu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Lys Leu Lys Cys Ser Lys Glu Lys Pro Lys Cys Ala Lys Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Lys Asn Asn Trp Glu Cys Arg Tyr Ser Pro Lys Thr Lys Arg Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Leu Thr Arg Ala His Leu Thr Glu Val Glu Ser Arg Leu Glu Arg Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Leu Phe Leu Leu Ile Phe Pro Arg Glu Asp Leu Asp Met Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Met Asp Ser Leu Gln Asp Ile Lys Ala Leu Leu Thr Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Phe Val Gln Asp Asn Val Asn Lys Asp Ala Val Thr Asp Arg Leu Ala 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Glu Thr Asp Met Pro Leu Thr Leu Arg Gln His Arg Ile Ser 
                  115                 120                 125             
          Ala Thr Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ser Asn Lys Gly Gln Arg Gln Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Ser Ala Ala Ala Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp 
                          165                 170                 175     
          Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met 
                  195                 200                 205             
          Leu Gly Ser 
              210     
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 205]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Met Lys Leu Leu Ser Ser Ile Glu Gln Ala Cys Asp Ile Cys Arg Leu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Lys Leu Lys Cys Ser Lys Glu Lys Pro Lys Cys Ala Lys Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Lys Asn Asn Trp Glu Cys Arg Tyr Ser Pro Lys Thr Lys Arg Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Leu Thr Arg Ala His Leu Thr Glu Val Glu Ser Arg Leu Glu Arg Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gln Leu Phe Leu Leu Ile Phe Pro Arg Glu Asp Leu Asp Met Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Lys Met Asp Ser Leu Gln Asp Ile Lys Ala Leu Leu Thr Gly Leu 
                          85                  90                  95      
          Phe Val Gln Asp Asn Val Asn Lys Asp Ala Val Thr Asp Arg Leu Ala 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Glu Thr Asp Met Pro Leu Thr Leu Arg Gln His Arg Ile Ser 
                  115                 120                 125             
          Ala Thr Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ser Asn Lys Gly Gln Arg Gln Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu 
                          165                 170                 175     
          Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu 
                  195                 200                 205 
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 848]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ile Arg Ala Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                          165                 170                 175     
          Trp Ile Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Arg Gly Gly Ser Tyr Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ile Leu Asp Tyr Ser Phe Thr Gly Gly 
                          245                 250                 255     
          Ala Gly Arg Asp Ile Pro Pro Pro Gln Ile Glu Glu Ala Cys Glu Leu 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Cys Gln Val Asp Ala Gly Asn Lys Val Cys Asn Leu Gln Cys 
                  275                 280                 285             
          Asn Asn His Ala Cys Gly Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe 
              290                 295                 300                 
          Asn Asp Pro Trp Lys Asn Cys Thr Gln Ser Leu Gln Cys Trp Lys Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Ser Gln Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu 
                          325                 330                 335     
          Phe Asp Gly Phe Asp Cys Gln Leu Thr Glu Gly Gln Cys Asn Pro Leu 
                      340                 345                 350         
          Tyr Asp Gln Tyr Cys Lys Asp His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gln 
                  355                 360                 365             
          Gly Cys Asn Ser Ala Glu Cys Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Glu 
              370                 375                 380                 
          His Val Pro Glu Arg Leu Ala Ala Gly Thr Leu Val Leu Val Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Pro Pro Asp Gln Leu Arg Asn Asn Ser Phe His Phe Leu Arg Glu 
                          405                 410                 415     
          Leu Ser His Val Leu His Thr Asn Val Val Phe Lys Arg Asp Ala Gln 
                      420                 425                 430         
          Gly Gln Gln Met Ile Phe Pro Tyr Tyr Gly His Glu Glu Glu Leu Arg 
                  435                 440                 445             
          Lys His Pro Ile Lys Arg Ser Thr Val Gly Trp Ala Thr Ser Ser Leu 
              450                 455                 460                 
          Leu Pro Gly Thr Ser Gly Gly Arg Gln Arg Arg Glu Leu Asp Pro Met 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Ile Arg Gly Ser Ile Val Tyr Leu Glu Ile Asp Asn Arg Gln Cys 
                          485                 490                 495     
          Val Gln Ser Ser Ser Gln Cys Phe Gln Ser Ala Thr Asp Val Ala Ala 
                      500                 505                 510         
          Phe Leu Gly Ala Leu Ala Ser Leu Gly Ser Leu Asn Ile Pro Tyr Lys 
                  515                 520                 525             
          Ile Glu Ala Val Lys Ser Glu Pro Val Glu Pro Pro Leu Pro Ser Gln 
              530                 535                 540                 
          Leu His Leu Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala Phe Val Leu Leu Phe Phe 
          545                 550                 555                 560 
          Val Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser Arg Lys Arg Arg Arg Gln His Gly 
                          565                 570                 575     
          Gln Leu Trp Phe Pro Glu Gly Phe Lys Val Ser Glu Ala Ser Lys Lys 
                      580                 585                 590         
          Lys Arg Arg Glu Pro Leu Gly Glu Asp Ser Val Gly Leu Lys Pro Leu 
                  595                 600                 605             
          Lys Asn Ala Ser Asp Gly Ala Leu Met Asp Asp Asn Gln Asn Glu Trp 
              610                 615                 620                 
          Gly Asp Glu Asp Leu Glu Thr Lys Lys Phe Arg Phe Glu Glu Pro Val 
          625                 630                 635                 640 
          Val Gly Ser Met Lys Leu Leu Ser Ser Ile Glu Gln Ala Cys Asp Ile 
                          645                 650                 655     
          Cys Arg Leu Lys Lys Leu Lys Cys Ser Lys Glu Lys Pro Lys Cys Ala 
                      660                 665                 670         
          Lys Cys Leu Lys Asn Asn Trp Glu Cys Arg Tyr Ser Pro Lys Thr Lys 
                  675                 680                 685             
          Arg Ser Pro Leu Thr Arg Ala His Leu Thr Glu Val Glu Ser Arg Leu 
              690                 695                 700                 
          Glu Arg Leu Glu Gln Leu Phe Leu Leu Ile Phe Pro Arg Glu Asp Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Asp Met Ile Leu Lys Met Asp Ser Leu Gln Asp Ile Lys Ala Leu Leu 
                          725                 730                 735     
          Thr Gly Leu Phe Val Gln Asp Asn Val Asn Lys Asp Ala Val Thr Asp 
                      740                 745                 750         
          Arg Leu Ala Ser Val Glu Thr Asp Met Pro Leu Thr Leu Arg Gln His 
                  755                 760                 765             
          Arg Ile Ser Ala Thr Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ser Asn Lys Gly Gln 
              770                 775                 780                 
          Arg Gln Leu Thr Val Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp 
                          805                 810                 815     
          Phe Asp Leu Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu 
                      820                 825                 830         
          Asp Met Leu Gly Ser Asp Ala Leu Asp Asp Phe Asp Leu Asp Met Leu 
                  835                 840                 845             
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          000
          <![CDATA[<210> 212]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          000
          <![CDATA[<210> 213]]>
          <![CDATA[<400> 213]]>
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          <![CDATA[<400> 214]]>
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          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          000
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          000
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          000
          <![CDATA[<210> 218]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          000
          <![CDATA[<210> 219]]>
          <![CDATA[<400> 219]]>
          000
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<400> 220]]>
          000
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 2544]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多核苷酸”
          <![CDATA[<400> 221]]>
          gacatcgtga tgacacagag ccctctgtct ttacccgtta cccccggtga acccgctagc       60
          atcagctgca gaagctccca gtctttactc cacagcaacg gctacaacta tttagtgtgg      120
          tatttacaga aacccggcca gagcccccag ctgctgattt atctgggctc cattcgtgct      180
          agcggcgtgc ccgatagatt ttccggcagc ggaagcggca ccgacttcac tttaaagatc      240
          tctcgtgtgg aggccgagga cgtgggcgtc tactactgta tgcagcctct gcagaccccc      300
          attaccttcg gccaaggtac tcgtctggaa atcaagggca gcaccagcgg cagcggaaaa      360
          cccggaagcg gcgagggaag caccaaaggc caagttcagc tgcagcagtg gggagctggt      420
          ttactgaagc ctagcgagac actgtcttta acatgcgccg tgtacggcgg aagcttcagc      480
          ggcaactatt ggagctggat cagacagcct cccggtaagg gtttagagtg gatcggcgag      540
          atcaaccact ccggctccac caactataac ccctctttaa agtctcgtgt gaccatctcc      600
          gtggacacca gcaagaacca gttctcttta aagctgagct ccgtgacagc cgccgacacc      660
          gctgtgtatt actgtgctcg tggcggcagc tacaactact tcgactactg gggccaaggt      720
          accctcgtga ccgtgtccag catcctggac tacagcttca caggtggcgc tgggcgcgac      780
          attcccccac cgcagattga ggaggcctgt gagctgcctg agtgccaggt ggatgcaggc      840
          aataaggtct gcaacctgca gtgtaataat cacgcatgtg gctgggatgg tggcgactgc      900
          tccctcaact tcaatgaccc ctggaagaac tgcacgcagt ctctacagtg ctggaagtat      960
          tttagcgacg gccactgtga cagccagtgc aactcggccg gctgcctctt tgatggcttc     1020
          gactgccagc tcaccgaggg acagtgcaac cccctgtatg accagtactg caaggaccac     1080
          ttcagtgatg gccactgcga ccagggctgt aacagtgccg aatgtgagtg ggatggccta     1140
          gactgtgctg agcatgtacc cgagcggctg gcagccggca ccctggtgct ggtggtgctg     1200
          cttccacccg accagctacg gaacaactcc ttccactttc tgcgggagct cagccacgtg     1260
          ctgcacacca acgtggtctt caagcgtgat gcgcaaggcc agcagatgat cttcccgtac     1320
          tatggccacg aggaagagct gcgcaagcac ccaatcaagc gctctacagt gggttgggcc     1380
          acctcttcac tgcttcctgg tacaagtggt gggcgccagc gcagggagct ggaccccatg     1440
          gacatccgtg gctccattgt ctacctggag atcgacaacc ggcaatgtgt gcagtcatcc     1500
          tcgcagtgct tccagagtgc caccgatgtg gctgccttcc taggtgctct tgcgtcactt     1560
          ggcagcctca atattcctta caagattgag gccgtgaaga gtgagccggt ggagcctccg     1620
          ctgccctcgc agctgcacct catgtacgtg gcagcagccg ccttcgtgct cctgttcttt     1680
          gtgggctgtg gggtgctgct gtcccgcaag cgccggcggc agcacggtca actttggttc     1740
          ccagaaggct tcaaggtctc cgaagcctcc aagaaaaagc gaagggaacc actcggggaa     1800
          gacagtgtag ggttgaaacc tttgaagaac gccagcgatg gagccttgat ggatgataac     1860
          caaaatgaat ggggtgatga agacctggaa accaaaaagt ttcgctttga ggaacctgtg     1920
          gtaggatcca tgaaactcct tagcagcatc gaacaggctt gcgacatctg caggttgaaa     1980
          aaactcaagt gctcaaaaga aaagcctaag tgcgcaaagt gccttaaaaa caattgggaa     2040
          tgtcgctata gccccaagac aaagcggagc cctctcacga gagcacacct gactgaggta     2100
          gaatctcgct tggagaggct ggaacagctt ttcctgctta tctttccacg cgaggatctc     2160
          gatatgatcc tcaaaatgga ctccctccag gacatcaaag ctctgctgac tggactgttt     2220
          gtacaggata atgtgaacaa ggacgctgtg acagacagat tggcaagcgt ggagaccgat     2280
          atgcccctga cccttagaca gcaccggatc agtgccacct cttctagcga ggaaagttca     2340
          aataaaggac agcgccagct gacggtgagt ggcggtggaa gcggaggagg ttccgacgct     2400
          cttgatgatt tcgatctcga catgctggga tcagacgctc tcgacgactt cgatttggac     2460
          atgcttggat ccgacgctct cgatgatttc gacctcgaca tgctcggatc cgatgctctg     2520
          gatgactttg atcttgatat gctg                                            2544
          <![CDATA[<210> 222]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成寡核苷酸”
          <![CDATA[<400> 223]]>
          gagcagaagc tgattagcga ggaggattta                                        30
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 33]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Met Glu Ala Ala Val Ala Ala Pro Arg Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala 
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<211> 126]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 225]]>
          Met Glu Ala Ala Val Ala Ala Pro Arg Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Leu Gln Cys Phe Cys His Leu Cys Thr Lys Asp Asn Phe Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Val Thr Asp Gly Leu Cys Phe Val Ser Val Thr Glu Thr Thr Asp Lys 
              50                  55                  60                  
          Val Ile His Asn Ser Met Cys Ile Ala Glu Ile Asp Leu Ile Pro Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Arg Pro Phe Val Cys Ala Pro Ser Ser Lys Thr Gly Ser Val Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Tyr Cys Cys Asn Gln Asp His Cys Asn Lys Ile Glu Leu Pro 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Lys Ser Ser Pro Gly Leu Gly Pro Val Glu Leu 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<400> 226]]>
          Met Gly Arg Gly Leu Leu Arg Gly Leu Trp Pro Leu His Ile Val Leu 
          1               5                   10                  15      
          Trp Thr Arg Ile Ala Ser 
                      20          
          <![CDATA[<210> 227]]>
          <![CDATA[<211> 32]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 227]]>
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 
                      20                  25                  30          
          <![CDATA[<210> 228]]>
          <![CDATA[<211> 152]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 228]]>
          Met Glu Ala Ala Val Ala Ala Pro Arg Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Leu Gln Cys Phe Cys His Leu Cys Thr Lys Asp Asn Phe Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Val Thr Asp Gly Leu Cys Phe Val Ser Val Thr Glu Thr Thr Asp Lys 
              50                  55                  60                  
          Val Ile His Asn Ser Met Cys Ile Ala Glu Ile Asp Leu Ile Pro Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Arg Pro Phe Val Cys Ala Pro Ser Ser Lys Thr Gly Ser Val Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Tyr Cys Cys Asn Gln Asp His Cys Asn Lys Ile Glu Leu Pro 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Lys Ser Ser Pro Gly Leu Gly Pro Val Glu Leu Ala Ala 
                  115                 120                 125             
          Val Ile Ala Gly Pro Val Cys Phe Val Cys Ile Ser Leu Met Leu Met 
              130                 135                 140                 
          Val Tyr Ile Arg Val Asn Arg Gln 
          145                 150         
          <![CDATA[<210> 229]]>
          <![CDATA[<211> 194]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 229]]>
          Met Gly Arg Gly Leu Leu Arg Gly Leu Trp Pro Leu His Ile Val Leu 
          1               5                   10                  15      
          Trp Thr Arg Ile Ala Ser Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn 
              130                 135                 140                 
          Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Leu Val Ile Phe Gln Val Thr Gly Ile Ser Leu Leu Pro Pro Leu 
                          165                 170                 175     
          Gly Val Ala Ile Ser Val Ile Ile Ile Phe Tyr Cys Tyr Arg Val Asn 
                      180                 185                 190         
          Arg Gln 
          <![CDATA[<210> 230]]>
          <![CDATA[<211> 137]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 230]]>
          Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe 
                      100                 105                 110         
          Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp 
              130                 135         
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          <![CDATA[<211> 167]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe 
                      100                 105                 110         
          Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Leu Leu Leu Val Ile Phe Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Thr Gly Ile Ser Leu Leu Pro Pro Leu Gly Val Ala Ile Ser Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ile Ile Phe Tyr Cys Tyr 
                          165         
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 159]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe 
                      100                 105                 110         
          Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ser Gly Pro Ile Leu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu Val Ile Leu 
          145                 150                 155                 
          <![CDATA[<210> 233]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe 
                      100                 105                 110         
          Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ser Gly Pro Ile Leu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Pro Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Leu 
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 200]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val Trp Pro Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys Lys Pro Arg 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val Glu Gly Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu Lys Gln Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu Asp Val Val 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr Cys Leu Ala 
                      100                 105                 110         
          Gly Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser Ser Arg Ser 
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          Leu Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val Tyr Gln Asp 
              130                 135                 140                 
          Leu Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro Pro Pro Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala Gln Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Pro Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala Tyr Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln 
                  195                 200 
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 359]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe 
                      100                 105                 110         
          Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser 
                  115                 120                 125             
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          Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu Val Ile Leu Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val Trp Pro Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys Lys Pro Arg Lys 
                      180                 185                 190         
          Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn Pro Glu Ser Phe Leu Asp Cys Gln Ile 
                  195                 200                 205             
          His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val Glu Gly Phe Leu 
              210                 215                 220                 
          Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu Lys Gln Arg Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu Asp Val Val Ile 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr Cys Leu Ala Gly 
                      260                 265                 270         
          Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser Ser Arg Ser Leu 
                  275                 280                 285             
          Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val Tyr Gln Asp Leu 
              290                 295                 300                 
          Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro Pro Pro Phe Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala Gln Gly Gln Pro 
                          325                 330                 335     
          Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala Tyr Val Thr Met 
                      340                 345                 350         
          Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln 
                  355                 
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 362]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn 
                  35                  40                  45              
          Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala 
              50                  55                  60                  
          Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe 
                      100                 105                 110         
          Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ser Gly Pro Ile Leu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Pro Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val Trp 
                          165                 170                 175     
          Pro Ser Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys Lys 
                      180                 185                 190         
          Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn Pro Glu Ser Phe Leu Asp 
                  195                 200                 205             
          Cys Gln Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu Asp 
                          245                 250                 255     
          Val Val Ile Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr Cys 
                      260                 265                 270         
          Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val Tyr 
              290                 295                 300                 
          Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro Pro 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala Gln 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala Tyr 
                      340                 345                 350         
          Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln 
                  355                 360         
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 159]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn 
              130                 135                 140                 
          Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp 
          145                 150                 155                 
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 169]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val 
                  35                  40                  45              
          Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys 
              50                  55                  60                  
          Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala 
                          85                  90                  95      
          Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His 
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe 
              130                 135                 140                 
          Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp 
                          165                 
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 381]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 239]]>
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn 
              130                 135                 140                 
          Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Pro Ile Leu Leu Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Val Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro 
                      180                 185                 190         
          Ile Val Trp Pro Ser Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu 
                  195                 200                 205             
          Cys Lys Lys Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn Pro Glu Ser 
              210                 215                 220                 
          Phe Leu Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Val Glu Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln Leu Glu Glu 
                          245                 250                 255     
          Ser Glu Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro 
                      260                 265                 270         
          Ser Glu Asp Val Val Ile Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Ser Ser Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro 
          305                 310                 315                 320 
          His Val Tyr Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Leu Pro Pro Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro 
                      340                 345                 350         
          Val Ala Gln Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Ala Tyr Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln 
              370                 375                 380     
          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> 391]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val 
                  35                  40                  45              
          Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys 
              50                  55                  60                  
          Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala 
                          85                  90                  95      
          Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His 
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe 
              130                 135                 140                 
          Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ser Gly Pro Ile Leu Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu Val Ile Leu Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val Trp Pro Ser Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys Lys Pro Arg Lys 
              210                 215                 220                 
          Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn Pro Glu Ser Phe Leu Asp Cys Gln Ile 
          225                 230                 235                 240 
          His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val Glu Gly Phe Leu 
                          245                 250                 255     
          Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu Lys Gln Arg Leu 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu Asp Val Val Ile 
                  275                 280                 285             
          Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr Cys Leu Ala Gly 
              290                 295                 300                 
          Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser Ser Arg Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val Tyr Gln Asp Leu 
                          325                 330                 335     
          Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro Pro Pro Phe Ser 
                      340                 345                 350         
          Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala Gln Gly Gln Pro 
                  355                 360                 365             
          Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala Tyr Val Thr Met 
              370                 375                 380                 
          Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln 
          385                 390     
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 381]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
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          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn 
              130                 135                 140                 
          Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Pro Ile Leu Leu Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala 
                          165                 170                 175     
          Leu Leu Val Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro 
                      180                 185                 190         
          Ile Val Trp Pro Ser Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu 
                  195                 200                 205             
          Cys Lys Lys Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn Pro Glu Ser 
              210                 215                 220                 
          Phe Leu Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp 
          225                 230                 235                 240 
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                          245                 250                 255     
          Ser Glu Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro 
                      260                 265                 270         
          Ser Glu Asp Val Val Ile Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu 
              290                 295                 300                 
          Ser Ser Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro 
          305                 310                 315                 320 
          His Val Tyr Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Leu Pro Pro Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro 
                      340                 345                 350         
          Val Ala Gln Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Ala Tyr Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln 
              370                 375                 380     
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 394]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val 
                  35                  40                  45              
          Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys 
              50                  55                  60                  
          Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala 
                          85                  90                  95      
          Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His 
                      100                 105                 110         
          Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe 
              130                 135                 140                 
          Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ser Gly Pro Ile Leu Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Cys Pro Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu Val 
                      180                 185                 190         
          Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val Trp 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn Pro Glu Ser Phe Leu Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Gln Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val Glu 
                          245                 250                 255     
          Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu Lys 
                      260                 265                 270         
          Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu Asp 
                  275                 280                 285             
          Val Val Ile Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr Cys 
              290                 295                 300                 
          Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val Tyr 
                          325                 330                 335     
          Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala Gln 
                  355                 360                 365             
          Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala Tyr 
              370                 375                 380                 
          Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln 
          385                 390                 
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 384]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<400> 243]]>
          Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Phe Leu Leu Ile Pro Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro 
                  35                  40                  45              
          Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile 
                      100                 105                 110         
          Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys 
                  115                 120                 125             
          Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn 
              130                 135                 140                 
          Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Pro Ile Leu Leu Thr Cys Pro Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe 
                          165                 170                 175     
          Ser Val Ala Leu Leu Val Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg 
                      180                 185                 190         
          Ile Lys Pro Ile Val Trp Pro Ser Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu 
                  195                 200                 205             
          Glu His Leu Cys Lys Lys Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn 
              210                 215                 220                 
          Pro Glu Ser Phe Leu Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Arg Asp Glu Val Glu Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu Glu Ser Glu Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro 
                      260                 265                 270         
          Asn Cys Pro Ser Glu Asp Val Val Ile Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg 
                  275                 280                 285             
          Asp Ser Ser Leu Thr Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala 
              290                 295                 300                 
          Pro Ile Leu Ser Ser Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Pro His Val Tyr Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr 
                          325                 330                 335     
          Asn Ser Thr Leu Pro Pro Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Asn Pro Val Ala Gln Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser 
                  355                 360                 365             
          Asn Gln Glu Glu Ala Tyr Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln 
              370                 375                 380                 
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 2555]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Met Pro Pro Leu Leu Ala Pro Leu Leu Cys Leu Ala Leu Leu Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Ala Arg Gly Pro Arg Cys Ser Gln Pro Gly Glu Thr Cys Leu 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Gly Lys Cys Glu Ala Ala Asn Gly Thr Glu Ala Cys Val Cys 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ala Phe Val Gly Pro Arg Cys Gln Asp Pro Asn Pro Cys Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Pro Cys Lys Asn Ala Gly Thr Cys His Val Val Asp Arg Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Val Ala Asp Tyr Ala Cys Ser Cys Ala Leu Gly Phe Ser Gly Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Cys Leu Thr Pro Leu Asp Asn Ala Cys Leu Thr Asn Pro Cys Arg 
                      100                 105                 110         
          Asn Gly Gly Thr Cys Asp Leu Leu Thr Leu Thr Glu Tyr Lys Cys Arg 
                  115                 120                 125             
          Cys Pro Pro Gly Trp Ser Gly Lys Ser Cys Gln Gln Ala Asp Pro Cys 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Asn Pro Cys Ala Asn Gly Gly Gln Cys Leu Pro Phe Glu Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Tyr Thr Cys His Cys Pro Pro Ser Phe His Gly Pro Thr Cys Arg 
                          165                 170                 175     
          Gln Asp Val Asn Glu Cys Gly Gln Lys Pro Gly Leu Cys Arg His Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Cys His Asn Glu Val Gly Ser Tyr Arg Cys Val Cys Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Thr His Thr Gly Pro Asn Cys Glu Arg Pro Tyr Val Pro Cys Ser Pro 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Arg Pro Thr Gly Asp Val Thr 
          225                 230                 235                 240 
          His Glu Cys Ala Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Gln Asn Cys Glu Glu 
                          245                 250                 255     
          Asn Ile Asp Asp Cys Pro Gly Asn Asn Cys Lys Asn Gly Gly Ala Cys 
                      260                 265                 270         
          Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro Glu Trp Thr 
                  275                 280                 285             
          Gly Gln Tyr Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Gln Leu Met Pro Asn 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys His Asn Thr His Gly Gly Tyr Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Thr Gly Glu Asp Cys Ser Glu Asn Ile 
                          325                 330                 335     
          Asp Asp Cys Ala Ser Ala Ala Cys Phe His Gly Ala Thr Cys His Asp 
                      340                 345                 350         
          Arg Val Ala Ser Phe Tyr Cys Glu Cys Pro His Gly Arg Thr Gly Leu 
                  355                 360                 365             
          Leu Cys His Leu Asn Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys Asn Glu Gly 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Cys Asp Thr Asn Pro Val Asn Gly Lys Ala Thr Cys Thr Cys 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gly Tyr Thr Gly Pro Ala Cys Ser Gln Asp Val Asp Glu Cys 
                          405                 410                 415     
          Ser Leu Gly Ala Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys Cys Ile Asn Thr 
                      420                 425                 430         
          Leu Gly Ser Phe Glu Cys Gln Cys Leu Gln Gly Tyr Thr Gly Pro Arg 
                  435                 440                 445             
          Cys Glu Ile Asp Val Asn Glu Cys Val Ser Asn Pro Cys Gln Asn Asp 
              450                 455                 460                 
          Ala Thr Cys Leu Asp Gln Thr Gly Glu Phe Gln Cys Thr Cys Met Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Tyr Glu Gly Val His Cys Glu Val Asn Thr Asp Glu Cys Ala Ser 
                          485                 490                 495     
          Ser Pro Cys Leu His Asn Gly Arg Cys Leu Asp Lys Ile Asn Glu Phe 
                      500                 505                 510         
          Gln Cys Glu Cys Pro Thr Gly Phe Thr Gly His Leu Cys Gln Tyr Asp 
                  515                 520                 525             
          Val Asp Glu Cys Ala Ser Thr Pro Cys Lys Asn Gly Ala Lys Cys Leu 
              530                 535                 540                 
          Asp Gly Pro Asn Thr Tyr Thr Cys Val Cys Thr Glu Gly Tyr Thr Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Thr His Cys Glu Val Asp Ile Asp Glu Cys Asp Pro Asp Pro Cys His 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Ser Cys Lys Asp Gly Val Ala Thr Phe Thr Cys Leu Cys Arg 
                      580                 585                 590         
          Pro Gly Tyr Thr Gly His His Cys Glu Thr Asn Ile Asn Glu Cys Ser 
                  595                 600                 605             
          Ser Gln Pro Cys Arg His Gly Gly Thr Cys Gln Asp Arg Asp Asn Ala 
              610                 615                 620                 
          Tyr Leu Cys Phe Cys Leu Lys Gly Thr Thr Gly Pro Asn Cys Glu Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Leu Asp Asp Cys Ala Ser Ser Pro Cys Asp Ser Gly Thr Cys Leu 
                          645                 650                 655     
          Asp Lys Ile Asp Gly Tyr Glu Cys Ala Cys Glu Pro Gly Tyr Thr Gly 
                      660                 665                 670         
          Ser Met Cys Asn Ile Asn Ile Asp Glu Cys Ala Gly Asn Pro Cys His 
                  675                 680                 685             
          Asn Gly Gly Thr Cys Glu Asp Gly Ile Asn Gly Phe Thr Cys Arg Cys 
              690                 695                 700                 
          Pro Glu Gly Tyr His Asp Pro Thr Cys Leu Ser Glu Val Asn Glu Cys 
          705                 710                 715                 720 
          Asn Ser Asn Pro Cys Val His Gly Ala Cys Arg Asp Ser Leu Asn Gly 
                          725                 730                 735     
          Tyr Lys Cys Asp Cys Asp Pro Gly Trp Ser Gly Thr Asn Cys Asp Ile 
                      740                 745                 750         
          Asn Asn Asn Glu Cys Glu Ser Asn Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys 
                  755                 760                 765             
          Lys Asp Met Thr Ser Gly Tyr Val Cys Thr Cys Arg Glu Gly Phe Ser 
              770                 775                 780                 
          Gly Pro Asn Cys Gln Thr Asn Ile Asn Glu Cys Ala Ser Asn Pro Cys 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Asn Gln Gly Thr Cys Ile Asp Asp Val Ala Gly Tyr Lys Cys Asn 
                          805                 810                 815     
          Cys Leu Leu Pro Tyr Thr Gly Ala Thr Cys Glu Val Val Leu Ala Pro 
                      820                 825                 830         
          Cys Ala Pro Ser Pro Cys Arg Asn Gly Gly Glu Cys Arg Gln Ser Glu 
                  835                 840                 845             
          Asp Tyr Glu Ser Phe Ser Cys Val Cys Pro Thr Gly Trp Gln Gly Gln 
              850                 855                 860                 
          Thr Cys Glu Val Asp Ile Asn Glu Cys Val Leu Ser Pro Cys Arg His 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Ala Ser Cys Gln Asn Thr His Gly Gly Tyr Arg Cys His Cys Gln 
                          885                 890                 895     
          Ala Gly Tyr Ser Gly Arg Asn Cys Glu Thr Asp Ile Asp Asp Cys Arg 
                      900                 905                 910         
          Pro Asn Pro Cys His Asn Gly Gly Ser Cys Thr Asp Gly Ile Asn Thr 
                  915                 920                 925             
          Ala Phe Cys Asp Cys Leu Pro Gly Phe Arg Gly Thr Phe Cys Glu Glu 
              930                 935                 940                 
          Asp Ile Asn Glu Cys Ala Ser Asp Pro Cys Arg Asn Gly Ala Asn Cys 
          945                 950                 955                 960 
          Thr Asp Cys Val Asp Ser Tyr Thr Cys Thr Cys Pro Ala Gly Phe Ser 
                          965                 970                 975     
          Gly Ile His Cys Glu Asn Asn Thr Pro Asp Cys Thr Glu Ser Ser Cys 
                      980                 985                 990         
          Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp  Gly Ile Asn Ser Phe  Thr Cys Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Cys Pro  Pro Gly Phe Thr Gly  Ser Tyr Cys Gln His  Asp Val Asn 
              1010                 1015                 1020             
          Glu Cys  Asp Ser Gln Pro Cys  Leu His Gly Gly Thr  Cys Gln Asp 
              1025                 1030                 1035             
          Gly Cys  Gly Ser Tyr Arg Cys  Thr Cys Pro Gln Gly  Tyr Thr Gly 
              1040                 1045                 1050             
          Pro Asn  Cys Gln Asn Leu Val  His Trp Cys Asp Ser  Ser Pro Cys 
              1055                 1060                 1065             
          Lys Asn  Gly Gly Lys Cys Trp  Gln Thr His Thr Gln  Tyr Arg Cys 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Cys  Pro Ser Gly Trp Thr  Gly Leu Tyr Cys Asp  Val Pro Ser 
              1085                 1090                 1095             
          Val Ser  Cys Glu Val Ala Ala  Gln Arg Gln Gly Val  Asp Val Ala 
              1100                 1105                 1110             
          Arg Leu  Cys Gln His Gly Gly  Leu Cys Val Asp Ala  Gly Asn Thr 
              1115                 1120                 1125             
          His His  Cys Arg Cys Gln Ala  Gly Tyr Thr Gly Ser  Tyr Cys Glu 
              1130                 1135                 1140             
          Asp Leu  Val Asp Glu Cys Ser  Pro Ser Pro Cys Gln  Asn Gly Ala 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Cys  Thr Asp Tyr Leu Gly  Gly Tyr Ser Cys Lys  Cys Val Ala 
              1160                 1165                 1170             
          Gly Tyr  His Gly Val Asn Cys  Ser Glu Glu Ile Asp  Glu Cys Leu 
              1175                 1180                 1185             
          Ser His  Pro Cys Gln Asn Gly  Gly Thr Cys Leu Asp  Leu Pro Asn 
              1190                 1195                 1200             
          Thr Tyr  Lys Cys Ser Cys Pro  Arg Gly Thr Gln Gly  Val His Cys 
              1205                 1210                 1215             
          Glu Ile  Asn Val Asp Asp Cys  Asn Pro Pro Val Asp  Pro Val Ser 
              1220                 1225                 1230             
          Arg Ser  Pro Lys Cys Phe Asn  Asn Gly Thr Cys Val  Asp Gln Val 
              1235                 1240                 1245             
          Gly Gly  Tyr Ser Cys Thr Cys  Pro Pro Gly Phe Val  Gly Glu Arg 
              1250                 1255                 1260             
          Cys Glu  Gly Asp Val Asn Glu  Cys Leu Ser Asn Pro  Cys Asp Ala 
              1265                 1270                 1275             
          Arg Gly  Thr Gln Asn Cys Val  Gln Arg Val Asn Asp  Phe His Cys 
              1280                 1285                 1290             
          Glu Cys  Arg Ala Gly His Thr  Gly Arg Arg Cys Glu  Ser Val Ile 
              1295                 1300                 1305             
          Asn Gly  Cys Lys Gly Lys Pro  Cys Lys Asn Gly Gly  Thr Cys Ala 
              1310                 1315                 1320             
          Val Ala  Ser Asn Thr Ala Arg  Gly Phe Thr Cys Lys  Cys Pro Ala 
              1325                 1330                 1335             
          Gly Phe  Glu Gly Ala Thr Cys  Glu Asn Asp Ala Arg  Thr Cys Gly 
              1340                 1345                 1350             
          Ser Leu  Arg Cys Leu Asn Gly  Gly Thr Cys Ile Ser  Gly Pro Arg 
              1355                 1360                 1365             
          Ser Pro  Thr Cys Leu Cys Leu  Gly Pro Phe Thr Gly  Pro Glu Cys 
              1370                 1375                 1380             
          Gln Phe  Pro Ala Ser Ser Pro  Cys Leu Gly Gly Asn  Pro Cys Tyr 
              1385                 1390                 1395             
          Asn Gln  Gly Thr Cys Glu Pro  Thr Ser Glu Ser Pro  Phe Tyr Arg 
              1400                 1405                 1410             
          Cys Leu  Cys Pro Ala Lys Phe  Asn Gly Leu Leu Cys  His Ile Leu 
              1415                 1420                 1425             
          Asp Tyr  Ser Phe Gly Gly Gly  Ala Gly Arg Asp Ile  Pro Pro Pro 
              1430                 1435                 1440             
          Leu Ile  Glu Glu Ala Cys Glu  Leu Pro Glu Cys Gln  Glu Asp Ala 
              1445                 1450                 1455             
          Gly Asn  Lys Val Cys Ser Leu  Gln Cys Asn Asn His  Ala Cys Gly 
              1460                 1465                 1470             
          Trp Asp  Gly Gly Asp Cys Ser  Leu Asn Phe Asn Asp  Pro Trp Lys 
              1475                 1480                 1485             
          Asn Cys  Thr Gln Ser Leu Gln  Cys Trp Lys Tyr Phe  Ser Asp Gly 
              1490                 1495                 1500             
          His Cys  Asp Ser Gln Cys Asn  Ser Ala Gly Cys Leu  Phe Asp Gly 
              1505                 1510                 1515             
          Phe Asp  Cys Gln Arg Ala Glu  Gly Gln Cys Asn Pro  Leu Tyr Asp 
              1520                 1525                 1530             
          Gln Tyr  Cys Lys Asp His Phe  Ser Asp Gly His Cys  Asp Gln Gly 
              1535                 1540                 1545             
          Cys Asn  Ser Ala Glu Cys Glu  Trp Asp Gly Leu Asp  Cys Ala Glu 
              1550                 1555                 1560             
          His Val  Pro Glu Arg Leu Ala  Ala Gly Thr Leu Val  Val Val Val 
              1565                 1570                 1575             
          Leu Met  Pro Pro Glu Gln Leu  Arg Asn Ser Ser Phe  His Phe Leu 
              1580                 1585                 1590             
          Arg Glu  Leu Ser Arg Val Leu  His Thr Asn Val Val  Phe Lys Arg 
              1595                 1600                 1605             
          Asp Ala  His Gly Gln Gln Met  Ile Phe Pro Tyr Tyr  Gly Arg Glu 
              1610                 1615                 1620             
          Glu Glu  Leu Arg Lys His Pro  Ile Lys Arg Ala Ala  Glu Gly Trp 
              1625                 1630                 1635             
          Ala Ala  Pro Asp Ala Leu Leu  Gly Gln Val Lys Ala  Ser Leu Leu 
              1640                 1645                 1650             
          Pro Gly  Gly Ser Glu Gly Gly  Arg Arg Arg Arg Glu  Leu Asp Pro 
              1655                 1660                 1665             
          Met Asp  Val Arg Gly Ser Ile  Val Tyr Leu Glu Ile  Asp Asn Arg 
              1670                 1675                 1680             
          Gln Cys  Val Gln Ala Ser Ser  Gln Cys Phe Gln Ser  Ala Thr Asp 
              1685                 1690                 1695             
          Val Ala  Ala Phe Leu Gly Ala  Leu Ala Ser Leu Gly  Ser Leu Asn 
              1700                 1705                 1710             
          Ile Pro  Tyr Lys Ile Glu Ala  Val Gln Ser Glu Thr  Val Glu Pro 
              1715                 1720                 1725             
          Pro Pro  Pro Ala Gln Leu His  Phe Met Tyr Val Ala  Ala Ala Ala 
              1730                 1735                 1740             
          Phe Val  Leu Leu Phe Phe Val  Gly Cys Gly Val Leu  Leu Ser Arg 
              1745                 1750                 1755             
          Lys Arg  Arg Arg Gln His Gly  Gln Leu Trp Phe Pro  Glu Gly Phe 
              1760                 1765                 1770             
          Lys Val  Ser Glu Ala Ser Lys  Lys Lys Arg Arg Glu  Pro Leu Gly 
              1775                 1780                 1785             
          Glu Asp  Ser Val Gly Leu Lys  Pro Leu Lys Asn Ala  Ser Asp Gly 
              1790                 1795                 1800             
          Ala Leu  Met Asp Asp Asn Gln  Asn Glu Trp Gly Asp  Glu Asp Leu 
              1805                 1810                 1815             
          Glu Thr  Lys Lys Phe Arg Phe  Glu Glu Pro Val Val  Leu Pro Asp 
              1820                 1825                 1830             
          Leu Asp  Asp Gln Thr Asp His  Arg Gln Trp Thr Gln  Gln His Leu 
              1835                 1840                 1845             
          Asp Ala  Ala Asp Leu Arg Met  Ser Ala Met Ala Pro  Thr Pro Pro 
              1850                 1855                 1860             
          Gln Gly  Glu Val Asp Ala Asp  Cys Met Asp Val Asn  Val Arg Gly 
              1865                 1870                 1875             
          Pro Asp  Gly Phe Thr Pro Leu  Met Ile Ala Ser Cys  Ser Gly Gly 
              1880                 1885                 1890             
          Gly Leu  Glu Thr Gly Asn Ser  Glu Glu Glu Glu Asp  Ala Pro Ala 
              1895                 1900                 1905             
          Val Ile  Ser Asp Phe Ile Tyr  Gln Gly Ala Ser Leu  His Asn Gln 
              1910                 1915                 1920             
          Thr Asp  Arg Thr Gly Glu Thr  Ala Leu His Leu Ala  Ala Arg Tyr 
              1925                 1930                 1935             
          Ser Arg  Ser Asp Ala Ala Lys  Arg Leu Leu Glu Ala  Ser Ala Asp 
              1940                 1945                 1950             
          Ala Asn  Ile Gln Asp Asn Met  Gly Arg Thr Pro Leu  His Ala Ala 
              1955                 1960                 1965             
          Val Ser  Ala Asp Ala Gln Gly  Val Phe Gln Ile Leu  Ile Arg Asn 
              1970                 1975                 1980             
          Arg Ala  Thr Asp Leu Asp Ala  Arg Met His Asp Gly  Thr Thr Pro 
              1985                 1990                 1995             
          Leu Ile  Leu Ala Ala Arg Leu  Ala Val Glu Gly Met  Leu Glu Asp 
              2000                 2005                 2010             
          Leu Ile  Asn Ser His Ala Asp  Val Asn Ala Val Asp  Asp Leu Gly 
              2015                 2020                 2025             
          Lys Ser  Ala Leu His Trp Ala  Ala Ala Val Asn Asn  Val Asp Ala 
              2030                 2035                 2040             
          Ala Val  Val Leu Leu Lys Asn  Gly Ala Asn Lys Asp  Met Gln Asn 
              2045                 2050                 2055             
          Asn Arg  Glu Glu Thr Pro Leu  Phe Leu Ala Ala Arg  Glu Gly Ser 
              2060                 2065                 2070             
          Tyr Glu  Thr Ala Lys Val Leu  Leu Asp His Phe Ala  Asn Arg Asp 
              2075                 2080                 2085             
          Ile Thr  Asp His Met Asp Arg  Leu Pro Arg Asp Ile  Ala Gln Glu 
              2090                 2095                 2100             
          Arg Met  His His Asp Ile Val  Arg Leu Leu Asp Glu  Tyr Asn Leu 
              2105                 2110                 2115             
          Val Arg  Ser Pro Gln Leu His  Gly Ala Pro Leu Gly  Gly Thr Pro 
              2120                 2125                 2130             
          Thr Leu  Ser Pro Pro Leu Cys  Ser Pro Asn Gly Tyr  Leu Gly Ser 
              2135                 2140                 2145             
          Leu Lys  Pro Gly Val Gln Gly  Lys Lys Val Arg Lys  Pro Ser Ser 
              2150                 2155                 2160             
          Lys Gly  Leu Ala Cys Gly Ser  Lys Glu Ala Lys Asp  Leu Lys Ala 
              2165                 2170                 2175             
          Arg Arg  Lys Lys Ser Gln Asp  Gly Lys Gly Cys Leu  Leu Asp Ser 
              2180                 2185                 2190             
          Ser Gly  Met Leu Ser Pro Val  Asp Ser Leu Glu Ser  Pro His Gly 
              2195                 2200                 2205             
          Tyr Leu  Ser Asp Val Ala Ser  Pro Pro Leu Leu Pro  Ser Pro Phe 
              2210                 2215                 2220             
          Gln Gln  Ser Pro Ser Val Pro  Leu Asn His Leu Pro  Gly Met Pro 
              2225                 2230                 2235             
          Asp Thr  His Leu Gly Thr Gly  His Leu Asn Val Ala  Ala Lys Pro 
              2240                 2245                 2250             
          Glu Met  Ala Ala Leu Gly Gly  Gly Gly Arg Leu Ala  Phe Glu Thr 
              2255                 2260                 2265             
          Gly Pro  Pro Arg Leu Ser His  Leu Pro Val Ala Ser  Gly Thr Ser 
              2270                 2275                 2280             
          Thr Val  Leu Gly Ser Ser Ser  Gly Gly Ala Leu Asn  Phe Thr Val 
              2285                 2290                 2295             
          Gly Gly  Ser Thr Ser Leu Asn  Gly Gln Cys Glu Trp  Leu Ser Arg 
              2300                 2305                 2310             
          Leu Gln  Ser Gly Met Val Pro  Asn Gln Tyr Asn Pro  Leu Arg Gly 
              2315                 2320                 2325             
          Ser Val  Ala Pro Gly Pro Leu  Ser Thr Gln Ala Pro  Ser Leu Gln 
              2330                 2335                 2340             
          His Gly  Met Val Gly Pro Leu  His Ser Ser Leu Ala  Ala Ser Ala 
              2345                 2350                 2355             
          Leu Ser  Gln Met Met Ser Tyr  Gln Gly Leu Pro Ser  Thr Arg Leu 
              2360                 2365                 2370             
          Ala Thr  Gln Pro His Leu Val  Gln Thr Gln Gln Val  Gln Pro Gln 
              2375                 2380                 2385             
          Asn Leu  Gln Met Gln Gln Gln  Asn Leu Gln Pro Ala  Asn Ile Gln 
              2390                 2395                 2400             
          Gln Gln  Gln Ser Leu Gln Pro  Pro Pro Pro Pro Pro  Gln Pro His 
              2405                 2410                 2415             
          Leu Gly  Val Ser Ser Ala Ala  Ser Gly His Leu Gly  Arg Ser Phe 
              2420                 2425                 2430             
          Leu Ser  Gly Glu Pro Ser Gln  Ala Asp Val Gln Pro  Leu Gly Pro 
              2435                 2440                 2445             
          Ser Ser  Leu Ala Val His Thr  Ile Leu Pro Gln Glu  Ser Pro Ala 
              2450                 2455                 2460             
          Leu Pro  Thr Ser Leu Pro Ser  Ser Leu Val Pro Pro  Val Thr Ala 
              2465                 2470                 2475             
          Ala Gln  Phe Leu Thr Pro Pro  Ser Gln His Ser Tyr  Ser Ser Pro 
              2480                 2485                 2490             
          Val Asp  Asn Thr Pro Ser His  Gln Leu Gln Val Pro  Glu His Pro 
              2495                 2500                 2505             
          Phe Leu  Thr Pro Ser Pro Glu  Ser Pro Asp Gln Trp  Ser Ser Ser 
              2510                 2515                 2520             
          Ser Pro  His Ser Asn Val Ser  Asp Trp Ser Glu Gly  Val Ser Ser 
              2525                 2530                 2535             
          Pro Pro  Thr Ser Met Gln Ser  Gln Ile Ala Arg Ile  Pro Glu Ala 
              2540                 2545                 2550             
          Phe Lys  
              2555 
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 2472]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 245]]>
          Ser Met Pro Ala Leu Arg Pro Ala Leu Leu Trp Ala Leu Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Trp Leu Cys Cys Ala Ala Pro Ala His Ala Leu Gln Cys Arg Asp Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Glu Pro Cys Val Asn Glu Gly Met Cys Val Thr Tyr His Asn Gly 
                  35                  40                  45              
          Thr Gly Tyr Cys Lys Cys Pro Glu Gly Phe Leu Gly Glu Tyr Cys Gln 
              50                  55                  60                  
          His Arg Asp Pro Cys Glu Lys Asn Arg Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ala Gln Ala Met Leu Gly Lys Ala Thr Cys Arg Cys Ala Ser Gly 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Gly Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Thr Ser His Pro Cys Phe Val 
                      100                 105                 110         
          Ser Arg Pro Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys His Met Leu Ser Arg Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Tyr Glu Cys Thr Cys Gln Val Gly Phe Thr Gly Lys Glu Cys Gln 
              130                 135                 140                 
          Trp Thr Asp Ala Cys Leu Ser His Pro Cys Ala Asn Gly Ser Thr Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Thr Val Ala Asn Gln Phe Ser Cys Lys Cys Leu Thr Gly Phe Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Gln Lys Cys Glu Thr Asp Val Asn Glu Cys Asp Ile Pro Gly His 
                      180                 185                 190         
          Cys Gln His Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser Tyr Gln Cys 
                  195                 200                 205             
          Gln Cys Pro Gln Gly Phe Thr Gly Gln Tyr Cys Asp Ser Leu Tyr Val 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro 
                  275                 280                 285             
          Pro Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu 
              290                 295                 300                 
          Leu Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys 
                          325                 330                 335     
          Ser Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly 
                  355                 360                 365             
          Lys Ala Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro 
              370                 375                 380                 
          Cys His Lys Gly Ala Leu Cys Asp Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Glu Cys Ala Met Ala Asn Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly 
                      420                 425                 430         
          Lys Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly 
                  435                 440                 445             
          Tyr Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met Asp Ile Asn Glu Cys His Ser Asp 
              450                 455                 460                 
          Pro Cys Gln Asn Asp Ala Thr Cys Leu Asp Lys Thr Gly Gly Phe Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Cys Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys Gly Val His Cys Glu Leu Glu Ile 
                          485                 490                 495     
          Asn Glu Cys Gln Ser Asn Pro Cys Val Asn Asn Gly Gln Cys Val Asp 
                      500                 505                 510         
          Lys Val Asn Arg Phe Gln Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Pro 
                  515                 520                 525             
          Val Cys Gln Ile Asp Ile Asp Asp Cys Ser Ser Thr Pro Cys Leu Asn 
              530                 535                 540                 
          Gly Ala Lys Cys Ile Asp His Pro Asn Gly Tyr Glu Cys Gln Cys Ala 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Gly Phe Thr Gly Val Leu Cys Glu Glu Asn Ile Asp Asn Cys Asp 
                          565                 570                 575     
          Pro Asp Pro Cys His His Gly Gln Cys Gln Asp Gly Ile Asp Ser Tyr 
                      580                 585                 590         
          Thr Cys Ile Cys Asn Pro Gly Tyr Met Gly Ala Thr Cys Ser Asp Gln 
                  595                 600                 605             
          Ile Asp Glu Cys Tyr Ser Ser Pro Cys Leu Asn Asp Gly Arg Cys Ile 
              610                 615                 620                 
          Asp Leu Val Asn Gly Tyr Gln Cys Asn Cys Gln Pro Gly Thr Ser Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Val Asn Cys Glu Ile Asn Phe Asp Asp Cys Ala Ser Asn Pro Cys Ile 
                          645                 650                 655     
          His Gly Thr Cys Met Asp Gly Ile Asn Arg Tyr Ser Cys Val Cys Ser 
                      660                 665                 670         
          Pro Gly Phe Thr Gly Gln Arg Cys Asn Ile Asp Ile Asp Glu Cys Ala 
                  675                 680                 685             
          Ser Asn Pro Cys Arg Lys Gly Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val Asn Gly 
              690                 695                 700                 
          Phe Arg Cys Thr Cys Pro Glu Gly Pro His His Pro Ser Cys Tyr Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Ile His Gly Asn Cys Thr 
                          725                 730                 735     
          Gly Gly Leu Ser Gly Tyr Lys Cys Leu Cys Asp Ala Gly Trp Val Gly 
                      740                 745                 750         
          Ile Asn Cys Glu Val Asp Lys Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Gln 
                  755                 760                 765             
          Asn Gly Gly Thr Cys Asp Asn Leu Val Asn Gly Tyr Arg Cys Thr Cys 
              770                 775                 780                 
          Lys Lys Gly Phe Lys Gly Tyr Asn Cys Gln Val Asn Ile Asp Glu Cys 
          785                 790                 795                 800 
          Ala Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gln Gly Thr Cys Phe Asp Asp Ile Ser 
                          805                 810                 815     
          Gly Tyr Thr Cys His Cys Val Leu Pro Tyr Thr Gly Lys Asn Cys Gln 
                      820                 825                 830         
          Thr Val Leu Ala Pro Cys Ser Pro Asn Pro Cys Glu Asn Ala Ala Val 
                  835                 840                 845             
          Cys Lys Glu Ser Pro Asn Phe Glu Ser Tyr Thr Cys Leu Cys Ala Pro 
              850                 855                 860                 
          Gly Trp Gln Gly Gln Arg Cys Thr Ile Asp Ile Asp Glu Cys Ile Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Lys Pro Cys Met Asn His Gly Leu Cys His Asn Thr Gln Gly Ser Tyr 
                          885                 890                 895     
          Met Cys Glu Cys Pro Pro Gly Phe Ser Gly Met Asp Cys Glu Glu Asp 
                      900                 905                 910         
          Ile Asp Asp Cys Leu Ala Asn Pro Cys Gln Asn Gly Gly Ser Cys Met 
                  915                 920                 925             
          Asp Gly Val Asn Thr Phe Ser Cys Leu Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly 
              930                 935                 940                 
          Asp Lys Cys Gln Thr Asp Met Asn Glu Cys Leu Ser Glu Pro Cys Lys 
          945                 950                 955                 960 
          Asn Gly Gly Thr Cys Ser Asp Tyr Val Asn Ser Tyr Thr Cys Lys Cys 
                          965                 970                 975     
          Gln Ala Gly Phe Asp Gly Val His Cys Glu Asn Asn Ile Asn Glu Cys 
                      980                 985                 990         
          Thr Glu Ser Ser Cys Phe Asn Gly  Gly Thr Cys Val Asp  Gly Ile Asn 
                  995                 1000                 1005             
          Ser Phe  Ser Cys Leu Cys Pro  Val Gly Phe Thr Gly  Ser Phe Cys 
              1010                 1015                 1020             
          Leu His  Glu Ile Asn Glu Cys  Ser Ser His Pro Cys  Leu Asn Glu 
              1025                 1030                 1035             
          Gly Thr  Cys Val Asp Gly Leu  Gly Thr Tyr Arg Cys  Ser Cys Pro 
              1040                 1045                 1050             
          Leu Gly  Tyr Thr Gly Lys Asn  Cys Gln Thr Leu Val  Asn Leu Cys 
              1055                 1060                 1065             
          Ser Arg  Ser Pro Cys Lys Asn  Lys Gly Thr Cys Val  Gln Lys Lys 
              1070                 1075                 1080             
          Ala Glu  Ser Gln Cys Leu Cys  Pro Ser Gly Trp Ala  Gly Ala Tyr 
              1085                 1090                 1095             
          Cys Asp  Val Pro Asn Val Ser  Cys Asp Ile Ala Ala  Ser Arg Arg 
              1100                 1105                 1110             
          Gly Val  Leu Val Glu His Leu  Cys Gln His Ser Gly  Val Cys Ile 
              1115                 1120                 1125             
          Asn Ala  Gly Asn Thr His Tyr  Cys Gln Cys Pro Leu  Gly Tyr Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Gly Ser  Tyr Cys Glu Glu Gln  Leu Asp Glu Cys Ala  Ser Asn Pro 
              1145                 1150                 1155             
          Cys Gln  His Gly Ala Thr Cys  Ser Asp Phe Thr Gly  Gly Tyr Arg 
              1160                 1165                 1170             
          Cys Glu  Cys Val Pro Gly Tyr  Gln Gly Val Asn Cys  Glu Tyr Glu 
              1175                 1180                 1185             
          Val Asp  Glu Cys Gln Asn Gln  Pro Cys Gln Asn Gly  Gly Thr Cys 
              1190                 1195                 1200             
          Ile Asp  Leu Val Asn His Phe  Lys Cys Ser Cys Pro  Pro Gly Thr 
              1205                 1210                 1215             
          Arg Gly  Leu Leu Cys Glu Glu  Asn Ile Asp Asp Cys  Ala Arg Gly 
              1220                 1225                 1230             
          Pro His  Cys Leu Asn Gly Gly  Gln Cys Met Asp Arg  Thr Gly Gly 
              1235                 1240                 1245             
          Tyr Ser  Cys Arg Cys Leu Pro  Gly Phe Ala Gly Glu  Arg Cys Glu 
              1250                 1255                 1260             
          Gly Asp  Ile Asn Glu Cys Leu  Ser Asn Pro Cys Ser  Ser Glu Gly 
              1265                 1270                 1275             
          Ser Leu  Asp Cys Ile Gln Leu  Thr Asn Asp Tyr Leu  Cys Val Cys 
              1280                 1285                 1290             
          Arg Ser  Ala Phe Thr Gly Arg  His Cys Glu Thr Phe  Val Asp Val 
              1295                 1300                 1305             
          Cys Pro  Gln Met Pro Cys Leu  Asn Gly Gly Thr Cys  Ala Val Ala 
              1310                 1315                 1320             
          Ser Asn  Met Pro Asp Gly Phe  Thr Cys Arg Cys Pro  Pro Gly Phe 
              1325                 1330                 1335             
          Ser Gly  Ala Arg Cys Gln Ser  Ser Cys Gly Gln Val  Lys Cys Arg 
              1340                 1345                 1350             
          Lys Gly  Glu Gln Cys Val His  Thr Ala Ser Gly Pro  Arg Cys Phe 
              1355                 1360                 1365             
          Cys Pro  Ser Pro Arg Asp Cys  Glu Ser Gly Cys Ala  Ser Ser Pro 
              1370                 1375                 1380             
          Cys Gln  His Gly Gly Ser Cys  His Pro Gln Arg Gln  Pro Pro Tyr 
              1385                 1390                 1395             
          Tyr Ser  Cys Gln Cys Ala Pro  Pro Phe Ser Gly Ser  Arg Cys Glu 
              1400                 1405                 1410             
          Leu Tyr  Thr Ala Pro Pro Ser  Thr Pro Pro Ala Thr  Cys Leu Ser 
              1415                 1420                 1425             
          Gln Tyr  Cys Ala Asp Lys Ala  Arg Asp Gly Val Cys  Asp Glu Ala 
              1430                 1435                 1440             
          Cys Asn  Ser His Ala Cys Gln  Trp Asp Gly Gly Asp  Cys Ser Leu 
              1445                 1450                 1455             
          Ile Met  Glu Asn Pro Trp Ala  Asn Cys Ser Ser Pro  Leu Pro Cys 
              1460                 1465                 1470             
          Trp Asp  Tyr Ile Asn Asn Gln  Cys Asp Glu Leu Cys  Asn Thr Val 
              1475                 1480                 1485             
          Glu Cys  Leu Phe Asp Asn Phe  Glu Cys Gln Gly Asn  Ser Lys Thr 
              1490                 1495                 1500             
          Cys Lys  Tyr Asp Lys Tyr Cys  Ala Asp His Phe Lys  Asp Asn His 
              1505                 1510                 1515             
          Cys Asp  Gln Gly Cys Asn Ser  Glu Glu Cys Gly Trp  Asp Gly Leu 
              1520                 1525                 1530             
          Asp Cys  Ala Ala Asp Gln Pro  Glu Asn Leu Ala Glu  Gly Thr Leu 
              1535                 1540                 1545             
          Val Ile  Val Val Leu Met Pro  Pro Glu Gln Leu Leu  Gln Asp Ala 
              1550                 1555                 1560             
          Arg Ser  Phe Leu Arg Ala Leu  Gly Thr Leu Leu His  Thr Asn Leu 
              1565                 1570                 1575             
          Arg Ile  Lys Arg Asp Ser Gln  Gly Glu Leu Met Val  Tyr Pro Tyr 
              1580                 1585                 1590             
          Tyr Gly  Glu Lys Ser Ala Ala  Met Lys Lys Gln Arg  Met Thr Arg 
              1595                 1600                 1605             
          Arg Ser  Leu Pro Gly Glu Gln  Glu Gln Glu Val Ala  Gly Ser Lys 
              1610                 1615                 1620             
          Val Phe  Leu Glu Ile Asp Asn  Arg Gln Cys Val Gln  Asp Ser Asp 
              1625                 1630                 1635             
          His Cys  Phe Lys Asn Thr Asp  Ala Ala Ala Ala Leu  Leu Ala Ser 
              1640                 1645                 1650             
          His Ala  Ile Gln Gly Thr Leu  Ser Tyr Pro Leu Val  Ser Val Val 
              1655                 1660                 1665             
          Ser Glu  Ser Leu Thr Pro Glu  Arg Thr Gln Leu Leu  Tyr Leu Leu 
              1670                 1675                 1680             
          Ala Val  Ala Val Val Ile Ile  Leu Phe Ile Ile Leu  Leu Gly Val 
              1685                 1690                 1695             
          Ile Met  Ala Lys Arg Lys Arg  Lys His Gly Ser Leu  Trp Leu Pro 
              1700                 1705                 1710             
          Glu Gly  Phe Thr Leu Arg Arg  Asp Ala Ser Asn His  Lys Arg Arg 
              1715                 1720                 1725             
          Glu Pro  Val Gly Gln Asp Ala  Val Gly Leu Lys Asn  Leu Ser Val 
              1730                 1735                 1740             
          Gln Val  Ser Glu Ala Asn Leu  Thr Gly Thr Gly Thr  Ser Glu His 
              1745                 1750                 1755             
          Trp Val  Asp Asp Glu Gly Pro  Gln Pro Lys Lys Val  Lys Ala Glu 
              1760                 1765                 1770             
          Asp Glu  Ala Leu Leu Ser Glu  Glu Asp Asp Pro Ile  Asp Arg Arg 
              1775                 1780                 1785             
          Pro Trp  Thr Gln Gln His Leu  Glu Ala Ala Asp Ile  Arg Arg Thr 
              1790                 1795                 1800             
          Pro Ser  Leu Ala Leu Thr Pro  Pro Gln Ala Glu Gln  Glu Val Asp 
              1805                 1810                 1815             
          Val Leu  Asp Val Asn Val Arg  Gly Pro Asp Gly Cys  Thr Pro Leu 
              1820                 1825                 1830             
          Met Leu  Ala Ser Leu Arg Gly  Gly Ser Ser Asp Leu  Ser Asp Glu 
              1835                 1840                 1845             
          Asp Glu  Asp Ala Glu Asp Ser  Ser Ala Asn Ile Ile  Thr Asp Leu 
              1850                 1855                 1860             
          Val Tyr  Gln Gly Ala Ser Leu  Gln Ala Gln Thr Asp  Arg Thr Gly 
              1865                 1870                 1875             
          Glu Met  Ala Leu His Leu Ala  Ala Arg Tyr Ser Arg  Ala Asp Ala 
              1880                 1885                 1890             
          Ala Lys  Arg Leu Leu Asp Ala  Gly Ala Asp Ala Asn  Ala Gln Asp 
              1895                 1900                 1905             
          Asn Met  Gly Arg Cys Pro Leu  His Ala Ala Val Ala  Ala Asp Ala 
              1910                 1915                 1920             
          Gln Gly  Val Phe Gln Ile Leu  Ile Arg Asn Arg Val  Thr Asp Leu 
              1925                 1930                 1935             
          Asp Ala  Arg Met Asn Asp Gly  Thr Thr Pro Leu Ile  Leu Ala Ala 
              1940                 1945                 1950             
          Arg Leu  Ala Val Glu Gly Met  Val Ala Glu Leu Ile  Asn Cys Gln 
              1955                 1960                 1965             
          Ala Asp  Val Asn Ala Val Asp  Asp His Gly Lys Ser  Ala Leu His 
              1970                 1975                 1980             
          Trp Ala  Ala Ala Val Asn Asn  Val Glu Ala Thr Leu  Leu Leu Leu 
              1985                 1990                 1995             
          Lys Asn  Gly Ala Asn Arg Asp  Met Gln Asp Asn Lys  Glu Glu Thr 
              2000                 2005                 2010             
          Pro Leu  Phe Leu Ala Ala Arg  Glu Gly Ser Tyr Glu  Ala Ala Lys 
              2015                 2020                 2025             
          Ile Leu  Leu Asp His Phe Ala  Asn Arg Asp Ile Thr  Asp His Met 
              2030                 2035                 2040             
          Asp Arg  Leu Pro Arg Asp Val  Ala Arg Asp Arg Met  His His Asp 
              2045                 2050                 2055             
          Ile Val  Arg Leu Leu Asp Glu  Tyr Asn Val Thr Pro  Ser Pro Pro 
              2060                 2065                 2070             
          Gly Thr  Val Leu Thr Ser Ala  Leu Ser Pro Val Thr  Cys Gly Pro 
              2075                 2080                 2085             
          Asn Arg  Ser Phe Leu Ser Leu  Lys His Thr Pro Met  Gly Lys Lys 
              2090                 2095                 2100             
          Ser Arg  Arg Pro Ser Ala Lys  Ser Thr Met Pro Thr  Ser Leu Pro 
              2105                 2110                 2115             
          Asn Leu  Ala Lys Glu Ala Lys  Asp Ala Lys Gly Ser  Arg Arg Lys 
              2120                 2125                 2130             
          Lys Ser  Leu Ser Glu Lys Val  Gln Leu Ser Glu Ser  Ser Val Thr 
              2135                 2140                 2145             
          Leu Ser  Pro Val Asp Ser Leu  Glu Ser Pro His Thr  Tyr Val Ser 
              2150                 2155                 2160             
          Asp Thr  Thr Ser Ser Pro Met  Ile Thr Ser Pro Gly  Ile Leu Gln 
              2165                 2170                 2175             
          Ala Ser  Pro Asn Pro Met Leu  Ala Thr Ala Ala Pro  Pro Ala Pro 
              2180                 2185                 2190             
          Val His  Ala Gln His Ala Leu  Ser Phe Ser Asn Leu  His Glu Met 
              2195                 2200                 2205             
          Gln Pro  Leu Ala His Gly Ala  Ser Thr Val Leu Pro  Ser Val Ser 
              2210                 2215                 2220             
          Gln Leu  Leu Ser His His His  Ile Val Ser Pro Gly  Ser Gly Ser 
              2225                 2230                 2235             
          Ala Gly  Ser Leu Ser Arg Leu  His Pro Val Pro Val  Pro Ala Asp 
              2240                 2245                 2250             
          Trp Met  Asn Arg Met Glu Val  Asn Glu Thr Gln Tyr  Asn Glu Met 
              2255                 2260                 2265             
          Phe Gly  Met Val Leu Ala Pro  Ala Glu Gly Thr His  Pro Gly Ile 
              2270                 2275                 2280             
          Ala Pro  Gln Ser Arg Pro Pro  Glu Gly Lys His Ile  Thr Thr Pro 
              2285                 2290                 2295             
          Arg Glu  Pro Leu Pro Pro Ile  Val Thr Phe Gln Leu  Ile Pro Lys 
              2300                 2305                 2310             
          Gly Ser  Ile Ala Gln Pro Ala  Gly Ala Pro Gln Pro  Gln Ser Thr 
              2315                 2320                 2325             
          Cys Pro  Pro Ala Val Ala Gly  Pro Leu Pro Thr Met  Tyr Gln Ile 
              2330                 2335                 2340             
          Pro Glu  Met Ala Arg Leu Pro  Ser Val Ala Phe Pro  Thr Ala Met 
              2345                 2350                 2355             
          Met Pro  Gln Gln Asp Gly Gln  Val Ala Gln Thr Ile  Leu Pro Ala 
              2360                 2365                 2370             
          Tyr His  Pro Phe Pro Ala Ser  Val Gly Lys Tyr Pro  Thr Pro Pro 
              2375                 2380                 2385             
          Ser Gln  His Ser Tyr Ala Ser  Ser Asn Ala Ala Glu  Arg Thr Pro 
              2390                 2395                 2400             
          Ser His  Ser Gly His Leu Gln  Gly Glu His Pro Tyr  Leu Thr Pro 
              2405                 2410                 2415             
          Ser Pro  Glu Ser Pro Asp Gln  Trp Ser Ser Ser Ser  Pro His Ser 
              2420                 2425                 2430             
          Ala Ser  Asp Trp Ser Asp Val  Thr Thr Ser Pro Thr  Pro Gly Gly 
              2435                 2440                 2445             
          Ala Gly  Gly Gly Gln Arg Gly  Pro Gly Thr His Met  Ser Glu Pro 
              2450                 2455                 2460             
          Pro His  Asn Asn Met Gln Val  Tyr Ala 
              2465                 2470         
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 1235]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Met Pro Ala Leu Arg Pro Ala Leu Leu Trp Ala Leu Leu Ala Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Cys Ala Ala Pro Ala His Ala Leu Gln Cys Arg Asp Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Glu Pro Cys Val Asn Glu Gly Met Cys Val Thr Tyr His Asn Gly Thr 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Cys Lys Cys Pro Glu Gly Phe Leu Gly Glu Tyr Cys Gln His 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Pro Cys Glu Lys Asn Arg Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Val 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gln Ala Met Leu Gly Lys Ala Thr Cys Arg Cys Ala Ser Gly Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Gly Glu Asp Cys Gln Tyr Ser Thr Ser His Pro Cys Phe Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Arg Pro Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys His Met Leu Ser Arg Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Glu Cys Thr Cys Gln Val Gly Phe Thr Gly Lys Glu Cys Gln Trp 
              130                 135                 140                 
          Ile Asp Ala Cys Leu Ser His Pro Cys Ala Asn Gly Ser Thr Cys Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Val Ala Asn Gln Phe Ser Cys Lys Cys Leu Thr Gly Phe Thr Gly 
                          165                 170                 175     
          Gln Lys Cys Glu Thr Asp Val Asn Glu Cys Asp Ile Pro Gly His Cys 
                      180                 185                 190         
          Gln His Gly Gly Thr Cys Leu Asn Leu Pro Gly Ser Tyr Gln Cys Gln 
                  195                 200                 205             
          Cys Pro Gln Gly Phe Thr Gly Gln Tyr Cys Asp Ser Leu Tyr Val Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Pro Ser Pro Cys Val Asn Gly Gly Thr Cys Arg Gln Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Phe Thr Phe Glu Cys Asn Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Ser Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Glu Arg Asn Ile Asp Asp Cys Pro Asn His Arg Cys Gln Asn Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Val Cys Val Asp Gly Val Asn Thr Tyr Asn Cys Arg Cys Pro Pro 
                  275                 280                 285             
          Gln Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr Glu Asp Val Asp Glu Cys Leu Leu 
              290                 295                 300                 
          Gln Pro Asn Ala Cys Gln Asn Gly Gly Thr Cys Ala Asn Arg Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Tyr Gly Cys Val Cys Val Asn Gly Trp Ser Gly Asp Asp Cys Ser 
                          325                 330                 335     
          Glu Asn Ile Asp Asp Cys Ala Phe Ala Ser Cys Thr Pro Gly Ser Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Ile Asp Arg Val Ala Ser Phe Ser Cys Met Cys Pro Glu Gly Lys 
                  355                 360                 365             
          Ala Gly Leu Leu Cys His Leu Asp Asp Ala Cys Ile Ser Asn Pro Cys 
              370                 375                 380                 
          His Lys Gly Ala Leu Cys Asp Thr Asn Pro Leu Asn Gly Gln Tyr Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Thr Cys Pro Gln Gly Tyr Lys Gly Ala Asp Cys Thr Glu Asp Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Glu Cys Ala Met Ala Asn Ser Asn Pro Cys Glu His Ala Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          Cys Val Asn Thr Asp Gly Ala Phe His Cys Glu Cys Leu Lys Gly Tyr 
                  435                 440                 445             
          Ala Gly Pro Arg Cys Glu Met Asp Ile Asn Glu Cys His Ser Asp Pro 
              450                 455                 460                 
          Cys Gln Asn Asp Ala Thr Cys Leu Asp Lys Thr Gly Gly Phe Thr Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Cys Met Pro Gly Phe Lys Gly Val His Cys Glu Leu Glu Ile Asn 
                          485                 490                 495     
          Glu Cys Gln Ser Asn Pro Cys Val Asn Asn Gly Gln Cys Val Asp Lys 
                      500                 505                 510         
          Val Asn Arg Phe Gln Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Pro Val 
                  515                 520                 525             
          Cys Gln Ile Asp Ile Asp Asp Cys Ser Ser Thr Pro Cys Leu Asn Gly 
              530                 535                 540                 
          Ala Lys Cys Ile Asp His Pro Asn Gly Tyr Glu Cys Gln Cys Ala Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Phe Thr Gly Val Leu Cys Glu Glu Asn Ile Asp Asn Cys Asp Pro 
                          565                 570                 575     
          Asp Pro Cys His His Gly Gln Cys Gln Asp Gly Ile Asp Ser Tyr Thr 
                      580                 585                 590         
          Cys Ile Cys Asn Pro Gly Tyr Met Gly Ala Thr Cys Ser Asp Gln Ile 
                  595                 600                 605             
          Asp Glu Cys Tyr Ser Ser Pro Cys Leu Asn Asp Gly Arg Cys Ile Asp 
              610                 615                 620                 
          Leu Val Asn Gly Tyr Gln Cys Asn Cys Gln Pro Gly Thr Ser Gly Val 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Cys Glu Ile Asn Phe Asp Asp Cys Ala Ser Asn Pro Cys Ile His 
                          645                 650                 655     
          Gly Thr Cys Met Asp Gly Ile Asn Arg Tyr Ser Cys Val Cys Ser Pro 
                      660                 665                 670         
          Gly Phe Thr Gly Gln Arg Cys Asn Ile Asp Ile Asp Glu Cys Ala Ser 
                  675                 680                 685             
          Asn Pro Cys Arg Lys Gly Ala Thr Cys Ile Asn Gly Val Asn Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Arg Cys Thr Cys Pro Glu Gly Pro His His Pro Ser Cys Tyr Ser Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Val Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Ile His Gly Asn Cys Thr Gly 
                          725                 730                 735     
          Gly Leu Ser Gly Tyr Lys Cys Leu Cys Asp Ala Gly Trp Val Gly Ile 
                      740                 745                 750         
          Asn Cys Glu Val Asp Lys Asn Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys Gln Asn 
                  755                 760                 765             
          Gly Gly Thr Cys Asp Asn Leu Val Asn Gly Tyr Arg Cys Thr Cys Lys 
              770                 775                 780                 
          Lys Gly Phe Lys Gly Tyr Asn Cys Gln Val Asn Ile Asp Glu Cys Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Asn Pro Cys Leu Asn Gln Gly Thr Cys Phe Asp Asp Ile Ser Gly 
                          805                 810                 815     
          Tyr Thr Cys His Cys Val Leu Pro Tyr Thr Gly Lys Asn Cys Gln Thr 
                      820                 825                 830         
          Val Leu Ala Pro Cys Ser Pro Asn Pro Cys Glu Asn Ala Ala Val Cys 
                  835                 840                 845             
          Lys Glu Ser Pro Asn Phe Glu Ser Tyr Thr Cys Leu Cys Ala Pro Gly 
              850                 855                 860                 
          Trp Gln Gly Gln Arg Cys Thr Ile Asp Ile Asp Glu Cys Ile Ser Lys 
          865                 870                 875                 880 
          Pro Cys Met Asn His Gly Leu Cys His Asn Thr Gln Gly Ser Tyr Met 
                          885                 890                 895     
          Cys Glu Cys Pro Pro Gly Phe Ser Gly Met Asp Cys Glu Glu Asp Ile 
                      900                 905                 910         
          Asp Asp Cys Leu Ala Asn Pro Cys Gln Asn Gly Gly Ser Cys Met Asp 
                  915                 920                 925             
          Gly Val Asn Thr Phe Ser Cys Leu Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Asp 
              930                 935                 940                 
          Lys Cys Gln Thr Asp Met Asn Glu Cys Leu Ser Glu Pro Cys Lys Asn 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Gly Thr Cys Ser Asp Tyr Val Asn Ser Tyr Thr Cys Lys Cys Gln 
                          965                 970                 975     
          Ala Gly Phe Asp Gly Val His Cys Glu Asn Asn Ile Asn Glu Cys Thr 
                      980                 985                 990         
          Glu Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly  Thr Cys Val Asp Gly  Ile Asn Ser 
                  995                 1000                 1005             
          Phe Ser  Cys Leu Cys Pro Val  Gly Phe Thr Gly Ser  Phe Cys Leu 
              1010                 1015                 1020             
          His Glu  Ile Asn Glu Cys Ser  Ser His Pro Cys Leu  Asn Glu Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Thr Cys  Val Asp Gly Leu Gly  Thr Tyr Arg Cys Ser  Cys Pro Leu 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Tyr  Thr Gly Lys Asn Cys  Gln Thr Leu Val Asn  Leu Cys Ser 
              1055                 1060                 1065             
          Arg Ser  Pro Cys Lys Asn Lys  Gly Thr Cys Val Gln  Lys Lys Ala 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Ser  Gln Cys Leu Cys Pro  Ser Gly Trp Ala Gly  Ala Tyr Cys 
              1085                 1090                 1095             
          Asp Val  Pro Asn Val Ser Cys  Asp Ile Ala Ala Ser  Arg Arg Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Val Leu  Val Glu His Leu Cys  Gln His Ser Gly Val  Cys Ile Asn 
              1115                 1120                 1125             
          Ala Gly  Asn Thr His Tyr Cys  Gln Cys Pro Leu Gly  Tyr Thr Gly 
              1130                 1135                 1140             
          Ser Tyr  Cys Glu Glu Gln Leu  Asp Glu Cys Ala Ser  Asn Pro Cys 
              1145                 1150                 1155             
          Gln His  Gly Ala Thr Cys Ser  Asp Phe Thr Gly Gly  Tyr Arg Cys 
              1160                 1165                 1170             
          Glu Cys  Val Pro Gly Tyr Gln  Gly Val Asn Cys Glu  Tyr Glu Val 
              1175                 1180                 1185             
          Asp Glu  Cys Gln Asn Gln Pro  Cys Gln Asn Gly Gly  Thr Cys Ile 
              1190                 1195                 1200             
          Asp Leu  Val Asn His Phe Lys  Cys Ser Cys Pro Pro  Gly Thr Arg 
              1205                 1210                 1215             
          Gly Met  Lys Ser Ser Leu Ser  Ile Phe His Pro Gly  His Cys Leu 
              1220                 1225                 1230             
          Lys Leu  
              1235 
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 2321]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Met Gly Pro Gly Ala Arg Gly Arg Arg Arg Arg Arg Arg Pro Met Ser 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Val Arg Ala Leu Pro Leu Leu Leu Leu 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Gly Pro Gly Ala Ala Ala Pro Pro Cys Leu Asp Gly Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Cys Ala Asn Gly Gly Arg Cys Thr Gln Leu Pro Ser Arg Glu Ala Ala 
              50                  55                  60                  
          Cys Leu Cys Pro Pro Gly Trp Val Gly Glu Arg Cys Gln Leu Glu Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Cys His Ser Gly Pro Cys Ala Gly Arg Gly Val Cys Gln Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Val Val Ala Gly Thr Ala Arg Phe Ser Cys Arg Cys Pro Arg Gly Phe 
                      100                 105                 110         
          Arg Gly Pro Asp Cys Ser Leu Pro Asp Pro Cys Leu Ser Ser Pro Cys 
                  115                 120                 125             
          Ala His Gly Ala Arg Cys Ser Val Gly Pro Asp Gly Arg Phe Leu Cys 
              130                 135                 140                 
          Ser Cys Pro Pro Gly Tyr Gln Gly Arg Ser Cys Arg Ser Asp Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Cys Arg Val Gly Glu Pro Cys Arg His Gly Gly Thr Cys Leu Asn 
                          165                 170                 175     
          Thr Pro Gly Ser Phe Arg Cys Gln Cys Pro Ala Gly Tyr Thr Gly Pro 
                      180                 185                 190         
          Leu Cys Glu Asn Pro Ala Val Pro Cys Ala Pro Ser Pro Cys Arg Asn 
                  195                 200                 205             
          Gly Gly Thr Cys Arg Gln Ser Gly Asp Leu Thr Tyr Asp Cys Ala Cys 
              210                 215                 220                 
          Leu Pro Gly Phe Glu Gly Gln Asn Cys Glu Val Asn Val Asp Asp Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Gly His Arg Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly Val Asn 
                          245                 250                 255     
          Thr Tyr Asn Cys Gln Cys Pro Pro Glu Trp Thr Gly Gln Phe Cys Thr 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Val Asp Glu Cys Gln Leu Gln Pro Asn Ala Cys His Asn Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly Thr Cys Phe Asn Thr Leu Gly Gly His Ser Cys Val Cys Val Asn 
              290                 295                 300                 
          Gly Trp Thr Gly Glu Ser Cys Ser Gln Asn Ile Asp Asp Cys Ala Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Val Cys Phe His Gly Ala Thr Cys His Asp Arg Val Ala Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Tyr Cys Ala Cys Pro Met Gly Lys Thr Gly Leu Leu Cys His Leu Asp 
                      340                 345                 350         
          Asp Ala Cys Val Ser Asn Pro Cys His Glu Asp Ala Thr Cys Asp Thr 
                  355                 360                 365             
          Asn Pro Val Asn Gly Arg Ala Thr Cys Thr Cys Pro Pro Gly Phe Thr 
              370                 375                 380                 
          Gly Gly Ala Cys Asp Gln Asp Val Asp Glu Cys Ser Thr Gly Ala Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Cys Glu His Leu Gly Arg Cys Val Asn Thr Gln Gly Ser Phe Leu 
                          405                 410                 415     
          Cys Gln Cys Gly Arg Gly Tyr Thr Gly Pro Arg Cys Glu Thr Asp Val 
                      420                 425                 430         
          Asn Glu Cys Leu Ser Gly Pro Cys Arg Asn Gln Ala Thr Cys Leu Asp 
                  435                 440                 445             
          Arg Thr Gly Gln Phe Thr Cys Thr Cys Met Ala Gly Phe Thr Gly Thr 
              450                 455                 460                 
          Tyr Cys Glu Val Asp Ile Asp Glu Cys Gln Ser Ser Pro Cys Val Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Gly Val Cys Lys Asp Arg Val Asn Gly Phe Ser Cys Thr Cys Pro 
                          485                 490                 495     
          Ser Gly Phe Ser Gly Ser Thr Cys Gln Leu Asp Val Asp Glu Cys Ala 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Pro Cys Arg Asn Gly Ala Lys Cys Val Asp Gln Pro Asp Gly 
                  515                 520                 525             
          Tyr Glu Cys Arg Cys Ala Glu Gly Phe Glu Gly Thr Leu Cys Asp Arg 
              530                 535                 540                 
          Asn Val Asp Asp Cys Ser Pro Asp Pro Cys His His Gly Arg Cys Val 
          545                 550                 555                 560 
          Asp Gly Ile Ala Ser Phe Ser Cys Ala Cys Ala Pro Gly Tyr Thr Gly 
                          565                 570                 575     
          Thr Arg Cys Glu Ser Gln Val Asp Glu Cys Arg Ser Gln Pro Cys Arg 
                      580                 585                 590         
          His Gly Gly Lys Cys Leu Asp Leu Val Asp Lys Tyr Leu Cys Arg Cys 
                  595                 600                 605             
          Pro Ser Gly Thr Thr Gly Val Asn Cys Glu Val Asn Ile Asp Asp Cys 
              610                 615                 620                 
          Ala Ser Asn Pro Cys Thr Phe Gly Val Cys Arg Asp Gly Ile Asn Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Asp Cys Val Cys Gln Pro Gly Phe Thr Gly Pro Leu Cys Asn Val 
                          645                 650                 655     
          Glu Ile Asn Glu Cys Ala Ser Ser Pro Cys Gly Glu Gly Gly Ser Cys 
                      660                 665                 670         
          Val Asp Gly Glu Asn Gly Phe Arg Cys Leu Cys Pro Pro Gly Ser Leu 
                  675                 680                 685             
          Pro Pro Leu Cys Leu Pro Pro Ser His Pro Cys Ala His Glu Pro Cys 
              690                 695                 700                 
          Ser His Gly Thr Cys Tyr Asp Ala Pro Gly Gly Phe Arg Cys Val Cys 
          705                 710                 715                 720 
          Glu Pro Gly Trp Ser Gly Pro Arg Cys Ser Gln Ser Leu Ala Arg Asp 
                          725                 730                 735     
          Ala Cys Glu Ser Gln Pro Cys Arg Ala Gly Gly Thr Cys Ser Ser Asp 
                      740                 745                 750         
          Gly Met Gly Phe His Cys Thr Cys Pro Pro Gly Val Gln Gly Arg Gln 
                  755                 760                 765             
          Cys Glu Leu Leu Ser Pro Cys Ile Pro Asn Pro Cys Glu His Gly Gly 
              770                 775                 780                 
          Arg Cys Glu Ser Ala Pro Gly Gln Leu Pro Val Cys Ser Cys Pro Gln 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Trp Gln Gly Pro Arg Cys Gln Gln Asp Val Asp Glu Cys Ala Gly 
                          805                 810                 815     
          Pro Ala Pro Cys Gly Pro His Gly Thr Cys Thr Asn Leu Ala Gly Ser 
                      820                 825                 830         
          Phe Ser Cys Thr Cys His Gly Gly Tyr Thr Gly Pro Ser Cys Asp Gln 
                  835                 840                 845             
          Asp Ile Asn Asp Cys Asp Pro Asn Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys 
              850                 855                 860                 
          Gln Asp Gly Val Gly Ser Phe Ser Cys Ser Cys Leu Pro Gly Phe Ala 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Pro Arg Cys Ala Arg Asp Val Asp Glu Cys Leu Ser Asn Pro Cys 
                          885                 890                 895     
          Gly Pro Gly Thr Cys Thr Asp His Val Ala Ser Phe Thr Cys Thr Cys 
                      900                 905                 910         
          Pro Pro Gly Tyr Gly Gly Phe His Cys Glu Gln Asp Leu Pro Asp Cys 
                  915                 920                 925             
          Ser Pro Ser Ser Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asp Gly Val Asn 
              930                 935                 940                 
          Ser Phe Ser Cys Leu Cys Arg Pro Gly Tyr Thr Gly Ala His Cys Gln 
          945                 950                 955                 960 
          His Glu Ala Asp Pro Cys Leu Ser Arg Pro Cys Leu His Gly Gly Val 
                          965                 970                 975     
          Cys Ser Ala Ala His Pro Gly Phe Arg Cys Thr Cys Leu Glu Ser Phe 
                      980                 985                 990         
          Thr Gly Pro Gln Cys Gln Thr Leu  Val Asp Trp Cys Ser  Arg Gln Pro 
                  995                 1000                 1005             
          Cys Gln  Asn Gly Gly Arg Cys  Val Gln Thr Gly Ala  Tyr Cys Leu 
              1010                 1015                 1020             
          Cys Pro  Pro Gly Trp Ser Gly  Arg Leu Cys Asp Ile  Arg Ser Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Pro Cys  Arg Glu Ala Ala Ala  Gln Thr Gly Val Arg  Leu Glu Gln 
              1040                 1045                 1050             
          Leu Cys  Gln Ala Gly Gly Gln  Cys Val Asp Glu Asp  Ser Ser His 
              1055                 1060                 1065             
          Tyr Cys  Val Cys Pro Glu Gly  Arg Thr Gly Ser His  Cys Glu Gln 
              1070                 1075                 1080             
          Glu Val  Asp Pro Cys Leu Ala  Gln Pro Cys Gln His  Gly Gly Thr 
              1085                 1090                 1095             
          Cys Arg  Gly Tyr Met Gly Gly  Tyr Met Cys Glu Cys  Leu Pro Gly 
              1100                 1105                 1110             
          Tyr Asn  Gly Asp Asn Cys Glu  Asp Asp Val Asp Glu  Cys Ala Ser 
              1115                 1120                 1125             
          Gln Pro  Cys Gln His Gly Gly  Ser Cys Ile Asp Leu  Val Ala Arg 
              1130                 1135                 1140             
          Tyr Leu  Cys Ser Cys Pro Pro  Gly Thr Leu Gly Val  Leu Cys Glu 
              1145                 1150                 1155             
          Ile Asn  Glu Asp Asp Cys Gly  Pro Gly Pro Pro Leu  Asp Ser Gly 
              1160                 1165                 1170             
          Pro Arg  Cys Leu His Asn Gly  Thr Cys Val Asp Leu  Val Gly Gly 
              1175                 1180                 1185             
          Phe Arg  Cys Thr Cys Pro Pro  Gly Tyr Thr Gly Leu  Arg Cys Glu 
              1190                 1195                 1200             
          Ala Asp  Ile Asn Glu Cys Arg  Ser Gly Ala Cys His  Ala Ala His 
              1205                 1210                 1215             
          Thr Arg  Asp Cys Leu Gln Asp  Pro Gly Gly Gly Phe  Arg Cys Leu 
              1220                 1225                 1230             
          Cys His  Ala Gly Phe Ser Gly  Pro Arg Cys Gln Thr  Val Leu Ser 
              1235                 1240                 1245             
          Pro Cys  Glu Ser Gln Pro Cys  Gln His Gly Gly Gln  Cys Arg Pro 
              1250                 1255                 1260             
          Ser Pro  Gly Pro Gly Gly Gly  Leu Thr Phe Thr Cys  His Cys Ala 
              1265                 1270                 1275             
          Gln Pro  Phe Trp Gly Pro Arg  Cys Glu Arg Val Ala  Arg Ser Cys 
              1280                 1285                 1290             
          Arg Glu  Leu Gln Cys Pro Val  Gly Val Pro Cys Gln  Gln Thr Pro 
              1295                 1300                 1305             
          Arg Gly  Pro Arg Cys Ala Cys  Pro Pro Gly Leu Ser  Gly Pro Ser 
              1310                 1315                 1320             
          Cys Arg  Ser Phe Pro Gly Ser  Pro Pro Gly Ala Ser  Asn Ala Ser 
              1325                 1330                 1335             
          Cys Ala  Ala Ala Pro Cys Leu  His Gly Gly Ser Cys  Arg Pro Ala 
              1340                 1345                 1350             
          Pro Leu  Ala Pro Phe Phe Arg  Cys Ala Cys Ala Gln  Gly Trp Thr 
              1355                 1360                 1365             
          Gly Pro  Arg Cys Glu Ala Pro  Ala Ala Ala Pro Glu  Val Ser Glu 
              1370                 1375                 1380             
          Glu Pro  Arg Cys Pro Arg Ala  Ala Cys Gln Ala Lys  Arg Gly Asp 
              1385                 1390                 1395             
          Gln Arg  Cys Asp Arg Glu Cys  Asn Ser Pro Gly Cys  Gly Trp Asp 
              1400                 1405                 1410             
          Gly Gly  Asp Cys Ser Leu Ser  Val Gly Asp Pro Trp  Arg Gln Cys 
              1415                 1420                 1425             
          Glu Ala  Leu Gln Cys Trp Arg  Leu Phe Asn Asn Ser  Arg Cys Asp 
              1430                 1435                 1440             
          Pro Ala  Cys Ser Ser Pro Ala  Cys Leu Tyr Asp Asn  Phe Asp Cys 
              1445                 1450                 1455             
          His Ala  Gly Gly Arg Glu Arg  Thr Cys Asn Pro Val  Tyr Glu Lys 
              1460                 1465                 1470             
          Tyr Cys  Ala Asp His Phe Ala  Asp Gly Arg Cys Asp  Gln Gly Cys 
              1475                 1480                 1485             
          Asn Thr  Glu Glu Cys Gly Trp  Asp Gly Leu Asp Cys  Ala Ser Glu 
              1490                 1495                 1500             
          Val Pro  Ala Leu Leu Ala Arg  Gly Val Leu Val Leu  Thr Val Leu 
              1505                 1510                 1515             
          Leu Pro  Pro Glu Glu Leu Leu  Arg Ser Ser Ala Asp  Phe Leu Gln 
              1520                 1525                 1530             
          Arg Leu  Ser Ala Ile Leu Arg  Thr Ser Leu Arg Phe  Arg Leu Asp 
              1535                 1540                 1545             
          Ala His  Gly Gln Ala Met Val  Phe Pro Tyr His Arg  Pro Ser Pro 
              1550                 1555                 1560             
          Gly Ser  Glu Pro Arg Ala Arg  Arg Glu Leu Ala Pro  Glu Val Thr 
              1565                 1570                 1575             
          Gly Ser  Val Val Met Leu Glu  Ile Asp Asn Arg Leu  Cys Leu Gln 
              1580                 1585                 1590             
          Ser Pro  Glu Asn Asp His Cys  Phe Pro Asp Ala Gln  Ser Ala Ala 
              1595                 1600                 1605             
          Asp Tyr  Leu Gly Ala Leu Ser  Ala Val Glu Arg Leu  Asp Phe Pro 
              1610                 1615                 1620             
          Tyr Pro  Leu Arg Asp Val Arg  Gly Glu Pro Leu Glu  Pro Pro Glu 
              1625                 1630                 1635             
          Pro Ser  Val Pro Leu Leu Pro  Leu Leu Val Ala Gly  Ala Val Leu 
              1640                 1645                 1650             
          Leu Leu  Val Ile Leu Val Leu  Gly Val Met Val Ala  Arg Arg Lys 
              1655                 1660                 1665             
          Arg Glu  His Ser Thr Leu Trp  Phe Pro Glu Gly Phe  Ser Leu His 
              1670                 1675                 1680             
          Lys Asp  Val Ala Ser Gly His  Lys Gly Arg Arg Glu  Pro Val Gly 
              1685                 1690                 1695             
          Gln Asp  Ala Leu Gly Met Lys  Asn Met Ala Lys Gly  Glu Ser Leu 
              1700                 1705                 1710             
          Met Gly  Glu Val Ala Thr Asp  Trp Met Asp Thr Glu  Cys Pro Glu 
              1715                 1720                 1725             
          Ala Lys  Arg Leu Lys Val Glu  Glu Pro Gly Met Gly  Ala Glu Glu 
              1730                 1735                 1740             
          Ala Val  Asp Cys Arg Gln Trp  Thr Gln His His Leu  Val Ala Ala 
              1745                 1750                 1755             
          Asp Ile  Arg Val Ala Pro Ala  Met Ala Leu Thr Pro  Pro Gln Gly 
              1760                 1765                 1770             
          Asp Ala  Asp Ala Asp Gly Met  Asp Val Asn Val Arg  Gly Pro Asp 
              1775                 1780                 1785             
          Gly Phe  Thr Pro Leu Met Leu  Ala Ser Phe Cys Gly  Gly Ala Leu 
              1790                 1795                 1800             
          Glu Pro  Met Pro Thr Glu Glu  Asp Glu Ala Asp Asp  Thr Ser Ala 
              1805                 1810                 1815             
          Ser Ile  Ile Ser Asp Leu Thr  Cys Gln Gly Ala Gln  Leu Gly Ala 
              1820                 1825                 1830             
          Arg Thr  Asp Arg Thr Gly Glu  Thr Ala Leu His Leu  Ala Ala Arg 
              1835                 1840                 1845             
          Tyr Ala  Arg Ala Asp Ala Ala  Lys Arg Leu Leu Asp  Ala Gly Ala 
              1850                 1855                 1860             
          Asp Thr  Asn Ala Gln Asp His  Ser Gly Arg Thr Pro  Leu His Thr 
              1865                 1870                 1875             
          Ala Val  Thr Ala Asp Ala Gln  Gly Val Phe Gln Ile  Leu Ile Arg 
              1880                 1885                 1890             
          Asn Arg  Ser Thr Asp Leu Asp  Ala Arg Met Ala Asp  Gly Ser Thr 
              1895                 1900                 1905             
          Ala Leu  Ile Leu Ala Ala Arg  Leu Ala Val Glu Gly  Met Val Glu 
              1910                 1915                 1920             
          Glu Leu  Ile Ala Ser His Ala  Asp Val Asn Ala Val  Asp Glu Leu 
              1925                 1930                 1935             
          Gly Lys  Ser Ala Leu His Trp  Ala Ala Ala Val Asn  Asn Val Glu 
              1940                 1945                 1950             
          Ala Thr  Leu Ala Leu Leu Lys  Asn Gly Ala Asn Lys  Asp Met Gln 
              1955                 1960                 1965             
          Asp Ser  Lys Glu Glu Thr Pro  Leu Phe Leu Ala Ala  Arg Glu Gly 
              1970                 1975                 1980             
          Ser Tyr  Glu Ala Ala Lys Leu  Leu Leu Asp His Phe  Ala Asn Arg 
              1985                 1990                 1995             
          Glu Ile  Thr Asp His Leu Asp  Arg Leu Pro Arg Asp  Val Ala Gln 
              2000                 2005                 2010             
          Glu Arg  Leu His Gln Asp Ile  Val Arg Leu Leu Asp  Gln Pro Ser 
              2015                 2020                 2025             
          Gly Pro  Arg Ser Pro Pro Gly  Pro His Gly Leu Gly  Pro Leu Leu 
              2030                 2035                 2040             
          Cys Pro  Pro Gly Ala Phe Leu  Pro Gly Leu Lys Ala  Ala Gln Ser 
              2045                 2050                 2055             
          Gly Ser  Lys Lys Ser Arg Arg  Pro Pro Gly Lys Ala  Gly Leu Gly 
              2060                 2065                 2070             
          Pro Gln  Gly Pro Arg Gly Arg  Gly Lys Lys Leu Thr  Leu Ala Cys 
              2075                 2080                 2085             
          Pro Gly  Pro Leu Ala Asp Ser  Ser Val Thr Leu Ser  Pro Val Asp 
              2090                 2095                 2100             
          Ser Leu  Asp Ser Pro Arg Pro  Phe Gly Gly Pro Pro  Ala Ser Pro 
              2105                 2110                 2115             
          Gly Gly  Phe Pro Leu Glu Gly  Pro Tyr Ala Ala Ala  Thr Ala Thr 
              2120                 2125                 2130             
          Ala Val  Ser Leu Ala Gln Leu  Gly Gly Pro Gly Arg  Ala Gly Leu 
              2135                 2140                 2145             
          Gly Arg  Gln Pro Pro Gly Gly  Cys Val Leu Ser Leu  Gly Leu Leu 
              2150                 2155                 2160             
          Asn Pro  Val Ala Val Pro Leu  Asp Trp Ala Arg Leu  Pro Pro Pro 
              2165                 2170                 2175             
          Ala Pro  Pro Gly Pro Ser Phe  Leu Leu Pro Leu Ala  Pro Gly Pro 
              2180                 2185                 2190             
          Gln Leu  Leu Asn Pro Gly Thr  Pro Val Ser Pro Gln  Glu Arg Pro 
              2195                 2200                 2205             
          Pro Pro  Tyr Leu Ala Val Pro  Gly His Gly Glu Glu  Tyr Pro Ala 
              2210                 2215                 2220             
          Ala Gly  Ala His Ser Ser Pro  Pro Lys Ala Arg Phe  Leu Arg Val 
              2225                 2230                 2235             
          Pro Ser  Glu His Pro Tyr Leu  Thr Pro Ser Pro Glu  Ser Pro Glu 
              2240                 2245                 2250             
          His Trp  Ala Ser Pro Ser Pro  Pro Ser Leu Ser Asp  Trp Ser Glu 
              2255                 2260                 2265             
          Ser Thr  Pro Ser Pro Ala Thr  Ala Thr Gly Ala Met  Ala Thr Thr 
              2270                 2275                 2280             
          Thr Gly  Ala Leu Pro Ala Gln  Pro Leu Pro Leu Ser  Val Pro Ser 
              2285                 2290                 2295             
          Ser Leu  Ala Gln Ala Gln Thr  Gln Leu Gly Pro Gln  Pro Glu Val 
              2300                 2305                 2310             
          Thr Pro  Lys Arg Gln Val Leu  Ala 
              2315                 2320     
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 2003]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Met Gln Pro Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Val Ser Val Val Arg Pro Arg Gly Leu Leu Cys Gly Ser Phe Pro 
                      20                  25                  30          
          Glu Pro Cys Ala Asn Gly Gly Thr Cys Leu Ser Leu Ser Leu Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Gly Thr Cys Gln Cys Ala Pro Gly Phe Leu Gly Glu Thr Cys Gln Phe 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Pro Cys Gln Asn Ala Gln Leu Cys Gln Asn Gly Gly Ser Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Leu Leu Pro Ala Pro Leu Gly Leu Pro Ser Ser Pro Ser Pro 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Pro Ser Phe Leu Cys Thr Cys Leu Pro Gly Phe Thr Gly Glu 
                      100                 105                 110         
          Arg Cys Gln Ala Lys Leu Glu Asp Pro Cys Pro Pro Ser Phe Cys Ser 
                  115                 120                 125             
          Lys Arg Gly Arg Cys His Ile Gln Ala Ser Gly Arg Pro Gln Cys Ser 
              130                 135                 140                 
          Cys Met Pro Gly Trp Thr Gly Glu Gln Cys Gln Leu Arg Asp Phe Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ala Asn Pro Cys Val Asn Gly Gly Val Cys Leu Ala Thr Tyr Pro 
                          165                 170                 175     
          Gln Ile Gln Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Glu Gly His Ala Cys Glu 
                      180                 185                 190         
          Arg Asp Val Asn Glu Cys Phe Gln Asp Pro Gly Pro Cys Pro Lys Gly 
                  195                 200                 205             
          Thr Ser Cys His Asn Thr Leu Gly Ser Phe Gln Cys Leu Cys Pro Val 
              210                 215                 220                 
          Gly Gln Glu Gly Pro Arg Cys Glu Leu Arg Ala Gly Pro Cys Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Cys Ser Asn Gly Gly Thr Cys Gln Leu Met Pro Glu Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Ser Thr Phe His Leu Cys Leu Cys Pro Pro Gly Phe Thr Gly Pro Asp 
                      260                 265                 270         
          Cys Glu Val Asn Pro Asp Asn Cys Val Ser His Gln Cys Gln Asn Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly Thr Cys Gln Asp Gly Leu Asp Thr Tyr Thr Cys Leu Cys Pro Glu 
              290                 295                 300                 
          Thr Trp Thr Gly Trp Asp Cys Ser Glu Asp Val Asp Glu Cys Glu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Gly Pro Pro His Cys Arg Asn Gly Gly Thr Cys Gln Asn Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Phe His Cys Val Cys Val Ser Gly Trp Gly Gly Thr Ser Cys 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Asn Leu Asp Asp Cys Ile Ala Ala Thr Cys Ala Pro Gly Ser 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Ile Asp Arg Val Gly Ser Phe Ser Cys Leu Cys Pro Pro Gly 
              370                 375                 380                 
          Arg Thr Gly Leu Leu Cys His Leu Glu Asp Met Cys Leu Ser Gln Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Cys His Gly Asp Ala Gln Cys Ser Thr Asn Pro Leu Thr Gly Ser Thr 
                          405                 410                 415     
          Leu Cys Leu Cys Gln Pro Gly Tyr Ser Gly Pro Thr Cys His Gln Asp 
                      420                 425                 430         
          Leu Asp Glu Cys Leu Met Ala Gln Gln Gly Pro Ser Pro Cys Glu His 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Ser Cys Leu Asn Thr Pro Gly Ser Phe Asn Cys Leu Cys Pro 
              450                 455                 460                 
          Pro Gly Tyr Thr Gly Ser Arg Cys Glu Ala Asp His Asn Glu Cys Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Gln Pro Cys His Pro Gly Ser Thr Cys Leu Asp Leu Leu Ala Thr 
                          485                 490                 495     
          Phe His Cys Leu Cys Pro Pro Gly Leu Glu Gly Gln Leu Cys Glu Val 
                      500                 505                 510         
          Glu Thr Asn Glu Cys Ala Ser Ala Pro Cys Leu Asn His Ala Asp Cys 
                  515                 520                 525             
          His Asp Leu Leu Asn Gly Phe Gln Cys Thr Cys Leu Pro Gly Phe Ser 
              530                 535                 540                 
          Gly Thr Arg Cys Glu Glu Asp Ile Asp Glu Cys Arg Ser Ser Pro Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Asn Gly Gly Gln Cys Gln Asp Gln Pro Gly Ala Phe His Cys Lys 
                          565                 570                 575     
          Cys Leu Pro Gly Phe Glu Gly Pro Arg Cys Gln Thr Glu Val Asp Glu 
                      580                 585                 590         
          Cys Leu Ser Asp Pro Cys Pro Val Gly Ala Ser Cys Leu Asp Leu Pro 
                  595                 600                 605             
          Gly Ala Phe Phe Cys Leu Cys Pro Ser Gly Phe Thr Gly Gln Leu Cys 
              610                 615                 620                 
          Glu Val Pro Leu Cys Ala Pro Asn Leu Cys Gln Pro Lys Gln Thr Cys 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Asp Gln Lys Asp Lys Ala Asn Cys Leu Cys Pro Asp Gly Ser Pro 
                          645                 650                 655     
          Gly Cys Ala Pro Pro Glu Asp Asn Cys Thr Cys His His Gly His Cys 
                      660                 665                 670         
          Gln Arg Ser Ser Cys Val Cys Asp Val Gly Trp Thr Gly Pro Glu Cys 
                  675                 680                 685             
          Glu Ala Glu Leu Gly Gly Cys Ile Ser Ala Pro Cys Ala His Gly Gly 
              690                 695                 700                 
          Thr Cys Tyr Pro Gln Pro Ser Gly Tyr Asn Cys Thr Cys Pro Thr Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Tyr Thr Gly Pro Thr Cys Ser Glu Glu Met Thr Ala Cys His Ser Gly 
                          725                 730                 735     
          Pro Cys Leu Asn Gly Gly Ser Cys Asn Pro Ser Pro Gly Gly Tyr Tyr 
                      740                 745                 750         
          Cys Thr Cys Pro Pro Ser His Thr Gly Pro Gln Cys Gln Thr Ser Thr 
                  755                 760                 765             
          Asp Tyr Cys Val Ser Ala Pro Cys Phe Asn Gly Gly Thr Cys Val Asn 
              770                 775                 780                 
          Arg Pro Gly Thr Phe Ser Cys Leu Cys Ala Met Gly Phe Gln Gly Pro 
          785                 790                 795                 800 
          Arg Cys Glu Gly Lys Leu Arg Pro Ser Cys Ala Asp Ser Pro Cys Arg 
                          805                 810                 815     
          Asn Arg Ala Thr Cys Gln Asp Ser Pro Gln Gly Pro Arg Cys Leu Cys 
                      820                 825                 830         
          Pro Thr Gly Tyr Thr Gly Gly Ser Cys Gln Thr Leu Met Asp Leu Cys 
                  835                 840                 845             
          Ala Gln Lys Pro Cys Pro Arg Asn Ser His Cys Leu Gln Thr Gly Pro 
              850                 855                 860                 
          Ser Phe His Cys Leu Cys Leu Gln Gly Trp Thr Gly Pro Leu Cys Asn 
          865                 870                 875                 880 
          Leu Pro Leu Ser Ser Cys Gln Lys Ala Ala Leu Ser Gln Gly Ile Asp 
                          885                 890                 895     
          Val Ser Ser Leu Cys His Asn Gly Gly Leu Cys Val Asp Ser Gly Pro 
                      900                 905                 910         
          Ser Tyr Phe Cys His Cys Pro Pro Gly Phe Gln Gly Ser Leu Cys Gln 
                  915                 920                 925             
          Asp His Val Asn Pro Cys Glu Ser Arg Pro Cys Gln Asn Gly Ala Thr 
              930                 935                 940                 
          Cys Met Ala Gln Pro Ser Gly Tyr Leu Cys Gln Cys Ala Pro Gly Tyr 
          945                 950                 955                 960 
          Asp Gly Gln Asn Cys Ser Lys Glu Leu Asp Ala Cys Gln Ser Gln Pro 
                          965                 970                 975     
          Cys His Asn His Gly Thr Cys Thr Pro Lys Pro Gly Gly Phe His Cys 
                      980                 985                 990         
          Ala Cys Pro Pro Gly Phe Val Gly  Leu Arg Cys Glu Gly  Asp Val Asp 
                  995                 1000                 1005             
          Glu Cys  Leu Asp Gln Pro Cys  His Pro Thr Gly Thr  Ala Ala Cys 
              1010                 1015                 1020             
          His Ser  Leu Ala Asn Ala Phe  Tyr Cys Gln Cys Leu  Pro Gly His 
              1025                 1030                 1035             
          Thr Gly  Gln Trp Cys Glu Val  Glu Ile Asp Pro Cys  His Ser Gln 
              1040                 1045                 1050             
          Pro Cys  Phe His Gly Gly Thr  Cys Glu Ala Thr Ala  Gly Ser Pro 
              1055                 1060                 1065             
          Leu Gly  Phe Thr Cys His Cys  Pro Lys Gly Phe Glu  Gly Pro Thr 
              1070                 1075                 1080             
          Cys Ser  His Arg Ala Pro Ser  Cys Gly Phe His His  Cys His His 
              1085                 1090                 1095             
          Gly Gly  Leu Cys Leu Pro Ser  Pro Lys Pro Gly Phe  Pro Pro Arg 
              1100                 1105                 1110             
          Cys Ala  Cys Leu Ser Gly Tyr  Gly Gly Pro Asp Cys  Leu Thr Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Pro Ala  Pro Lys Gly Cys Gly  Pro Pro Ser Pro Cys  Leu Tyr Asn 
              1130                 1135                 1140             
          Gly Ser  Cys Ser Glu Thr Thr  Gly Leu Gly Gly Pro  Gly Phe Arg 
              1145                 1150                 1155             
          Cys Ser  Cys Pro His Ser Ser  Pro Gly Pro Arg Cys  Gln Lys Pro 
              1160                 1165                 1170             
          Gly Ala  Lys Gly Cys Glu Gly  Arg Ser Gly Asp Gly  Ala Cys Asp 
              1175                 1180                 1185             
          Ala Gly  Cys Ser Gly Pro Gly  Gly Asn Trp Asp Gly  Gly Asp Cys 
              1190                 1195                 1200             
          Ser Leu  Gly Val Pro Asp Pro  Trp Lys Gly Cys Pro  Ser His Ser 
              1205                 1210                 1215             
          Arg Cys  Trp Leu Leu Phe Arg  Asp Gly Gln Cys His  Pro Gln Cys 
              1220                 1225                 1230             
          Asp Ser  Glu Glu Cys Leu Phe  Asp Gly Tyr Asp Cys  Glu Thr Pro 
              1235                 1240                 1245             
          Pro Ala  Cys Thr Pro Ala Tyr  Asp Gln Tyr Cys His  Asp His Phe 
              1250                 1255                 1260             
          His Asn  Gly His Cys Glu Lys  Gly Cys Asn Thr Ala  Glu Cys Gly 
              1265                 1270                 1275             
          Trp Asp  Gly Gly Asp Cys Arg  Pro Glu Asp Gly Asp  Pro Glu Trp 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Pro  Ser Leu Ala Leu Leu  Val Val Leu Ser Pro  Pro Ala Leu 
              1295                 1300                 1305             
          Asp Gln  Gln Leu Phe Ala Leu  Ala Arg Val Leu Ser  Leu Thr Leu 
              1310                 1315                 1320             
          Arg Val  Gly Leu Trp Val Arg  Lys Asp Arg Asp Gly  Arg Asp Met 
              1325                 1330                 1335             
          Val Tyr  Pro Tyr Pro Gly Ala  Arg Ala Glu Glu Lys  Leu Gly Gly 
              1340                 1345                 1350             
          Ile Arg  Asp Pro Thr Tyr Gln  Glu Arg Ala Ala Pro  Gln Thr Gln 
              1355                 1360                 1365             
          Pro Leu  Gly Lys Glu Thr Asp  Ser Leu Ser Ala Gly  Phe Val Val 
              1370                 1375                 1380             
          Val Met  Gly Val Asp Leu Ser  Arg Cys Gly Pro Asp  His Pro Ala 
              1385                 1390                 1395             
          Ser Arg  Cys Pro Trp Asp Pro  Gly Leu Leu Leu Arg  Phe Leu Ala 
              1400                 1405                 1410             
          Ala Met  Ala Ala Val Gly Ala  Leu Glu Pro Leu Leu  Pro Gly Pro 
              1415                 1420                 1425             
          Leu Leu  Ala Val His Pro His  Ala Gly Thr Ala Pro  Pro Ala Asn 
              1430                 1435                 1440             
          Gln Leu  Pro Trp Pro Val Leu  Cys Ser Pro Val Ala  Gly Val Ile 
              1445                 1450                 1455             
          Leu Leu  Ala Leu Gly Ala Leu  Leu Val Leu Gln Leu  Ile Arg Arg 
              1460                 1465                 1470             
          Arg Arg  Arg Glu His Gly Ala  Leu Trp Leu Pro Pro  Gly Phe Thr 
              1475                 1480                 1485             
          Arg Arg  Pro Arg Thr Gln Ser  Ala Pro His Arg Arg  Arg Pro Pro 
              1490                 1495                 1500             
          Leu Gly  Glu Asp Ser Thr Gly  Leu Lys Ala Leu Lys  Pro Lys Ala 
              1505                 1510                 1515             
          Glu Val  Asp Glu Asp Gly Val  Val Met Cys Ser Gly  Pro Glu Glu 
              1520                 1525                 1530             
          Gly Glu  Glu Val Gly Gln Ala  Glu Glu Thr Gly Pro  Pro Ser Thr 
              1535                 1540                 1545             
          Cys Gln  Leu Trp Ser Leu Ser  Gly Gly Cys Gly Ala  Leu Pro Gln 
              1550                 1555                 1560             
          Ala Ala  Met Leu Ile Pro Pro  Gln Glu Ser Glu Met  Glu Ala Pro 
              1565                 1570                 1575             
          Asp Leu  Asp Thr Arg Gly Pro  Asp Gly Val Thr Pro  Leu Met Ser 
              1580                 1585                 1590             
          Ala Val  Cys Cys Gly Glu Val  Gln Ser Gly Thr Phe  Gln Gly Ala 
              1595                 1600                 1605             
          Trp Leu  Gly Cys Pro Glu Pro  Trp Glu Pro Leu Leu  Asp Gly Gly 
              1610                 1615                 1620             
          Ala Cys  Pro Gln Ala His Thr  Val Gly Thr Gly Glu  Thr Pro Leu 
              1625                 1630                 1635             
          His Leu  Ala Ala Arg Phe Ser  Arg Pro Thr Ala Ala  Arg Arg Leu 
              1640                 1645                 1650             
          Leu Glu  Ala Gly Ala Asn Pro  Asn Gln Pro Asp Arg  Ala Gly Arg 
              1655                 1660                 1665             
          Thr Pro  Leu His Ala Ala Val  Ala Ala Asp Ala Arg  Glu Val Cys 
              1670                 1675                 1680             
          Gln Leu  Leu Leu Arg Ser Arg  Gln Thr Ala Val Asp  Ala Arg Thr 
              1685                 1690                 1695             
          Glu Asp  Gly Thr Thr Pro Leu  Met Leu Ala Ala Arg  Leu Ala Val 
              1700                 1705                 1710             
          Glu Asp  Leu Val Glu Glu Leu  Ile Ala Ala Gln Ala  Asp Val Gly 
              1715                 1720                 1725             
          Ala Arg  Asp Lys Trp Gly Lys  Thr Ala Leu His Trp  Ala Ala Ala 
              1730                 1735                 1740             
          Val Asn  Asn Ala Arg Ala Ala  Arg Ser Leu Leu Gln  Ala Gly Ala 
              1745                 1750                 1755             
          Asp Lys  Asp Ala Gln Asp Asn  Arg Glu Gln Thr Pro  Leu Phe Leu 
              1760                 1765                 1770             
          Ala Ala  Arg Glu Gly Ala Val  Glu Val Ala Gln Leu  Leu Leu Gly 
              1775                 1780                 1785             
          Leu Gly  Ala Ala Arg Glu Leu  Arg Asp Gln Ala Gly  Leu Ala Pro 
              1790                 1795                 1800             
          Ala Asp  Val Ala His Gln Arg  Asn His Trp Asp Leu  Leu Thr Leu 
              1805                 1810                 1815             
          Leu Glu  Gly Ala Gly Pro Pro  Glu Ala Arg His Lys  Ala Thr Pro 
              1820                 1825                 1830             
          Gly Arg  Glu Ala Gly Pro Phe  Pro Arg Ala Arg Thr  Val Ser Val 
              1835                 1840                 1845             
          Ser Val  Pro Pro His Gly Gly  Gly Ala Leu Pro Arg  Cys Arg Thr 
              1850                 1855                 1860             
          Leu Ser  Ala Gly Ala Gly Pro  Arg Gly Gly Gly Ala  Cys Leu Gln 
              1865                 1870                 1875             
          Ala Arg  Thr Trp Ser Val Asp  Leu Ala Ala Arg Gly  Gly Gly Ala 
              1880                 1885                 1890             
          Tyr Ser  His Cys Arg Ser Leu  Ser Gly Val Gly Ala  Gly Gly Gly 
              1895                 1900                 1905             
          Pro Thr  Pro Arg Gly Arg Arg  Phe Ser Ala Gly Met  Arg Gly Pro 
              1910                 1915                 1920             
          Arg Pro  Asn Pro Ala Ile Met  Arg Gly Arg Tyr Gly  Val Ala Ala 
              1925                 1930                 1935             
          Gly Arg  Gly Gly Arg Val Ser  Thr Asp Asp Trp Pro  Cys Asp Trp 
              1940                 1945                 1950             
          Val Ala  Leu Gly Ala Cys Gly  Ser Ala Ser Asn Ile  Pro Ile Pro 
              1955                 1960                 1965             
          Pro Pro  Cys Leu Thr Pro Ser  Pro Glu Arg Gly Ser  Pro Gln Leu 
              1970                 1975                 1980             
          Asp Cys  Gly Pro Pro Ala Leu  Gln Glu Met Pro Ile  Asn Gln Gly 
              1985                 1990                 1995             
          Gly Glu  Gly Lys Lys 
              2000             
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 249]]>
          Arg Lys Arg Arg Arg 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 339]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Ile Leu Asp Tyr Ser Phe Gly Gly Gly Ala Gly Arg Asp Ile Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Pro Leu Ile Glu Glu Ala Cys Glu Leu Pro Glu Cys Gln Glu Asp Ala 
                      20                  25                  30          
          Gly Asn Lys Val Cys Ser Leu Gln Cys Asn Asn His Ala Cys Gly Trp 
                  35                  40                  45              
          Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Asn Phe Asn Asp Pro Trp Lys Asn Cys 
              50                  55                  60                  
          Thr Gln Ser Leu Gln Cys Trp Lys Tyr Phe Ser Asp Gly His Cys Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Gln Cys Asn Ser Ala Gly Cys Leu Phe Asp Gly Phe Asp Cys Gln 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Glu Gly Gln Cys Asn Pro Leu Tyr Asp Gln Tyr Cys Lys Asp 
                      100                 105                 110         
          His Phe Ser Asp Gly His Cys Asp Gln Gly Cys Asn Ser Ala Glu Cys 
                  115                 120                 125             
          Glu Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Glu His Val Pro Glu Arg Leu Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Gly Thr Leu Val Val Val Val Leu Met Pro Pro Glu Gln Leu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Ser Phe His Phe Leu Arg Glu Leu Ser Arg Val Leu His Thr 
                          165                 170                 175     
          Asn Val Val Phe Lys Arg Asp Ala His Gly Gln Gln Met Ile Phe Pro 
                      180                 185                 190         
          Tyr Tyr Gly Arg Glu Glu Glu Leu Arg Lys His Pro Ile Lys Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Ala Glu Gly Trp Ala Ala Pro Asp Ala Leu Leu Gly Gln Val Lys Ala 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Leu Pro Gly Gly Ser Glu Gly Gly Arg Arg Arg Arg Glu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Pro Met Asp Val Arg Gly Ser Ile Val Tyr Leu Glu Ile Asp Asn 
                          245                 250                 255     
          Arg Gln Cys Val Gln Ala Ser Ser Gln Cys Phe Gln Ser Ala Thr Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ala Ala Phe Leu Gly Ala Leu Ala Ser Leu Gly Ser Leu Asn Ile 
                  275                 280                 285             
          Pro Tyr Lys Ile Glu Ala Val Gln Ser Glu Thr Val Glu Pro Pro Pro 
              290                 295                 300                 
          Pro Ala Gln Leu His Phe Met Tyr Val Ala Ala Ala Ala Phe Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Phe Phe Val Gly Cys Gly Val Leu Leu Ser Arg Lys Arg Arg Arg 
                          325                 330                 335     
          Asn Arg Arg 
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 292]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 251]]>
          Leu Tyr Thr Ala Pro Pro Ser Thr Pro Pro Ala Thr Cys Leu Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Cys Ala Asp Lys Ala Arg Asp Gly Val Cys Asp Glu Ala Cys Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser His Ala Cys Gln Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Thr Met Glu 
                  35                  40                  45              
          Asn Pro Trp Ala Asn Cys Ser Ser Pro Leu Pro Cys Trp Asp Tyr Ile 
              50                  55                  60                  
          Asn Asn Gln Cys Asp Glu Leu Cys Asn Thr Val Glu Cys Leu Phe Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Phe Glu Cys Gln Gly Asn Ser Lys Thr Cys Lys Tyr Asp Lys Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Asp His Phe Lys Asp Asn His Cys Asp Gln Gly Cys Asn Ser 
                      100                 105                 110         
          Glu Glu Cys Gly Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Ala Asp Gln Pro Glu 
                  115                 120                 125             
          Asn Leu Ala Glu Gly Thr Leu Val Ile Val Val Leu Met Pro Pro Glu 
              130                 135                 140                 
          Gln Leu Leu Gln Asp Ala Arg Ser Phe Leu Arg Ala Leu Gly Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Leu His Thr Asn Leu Arg Ile Lys Arg Asp Ser Gln Gly Glu Leu Met 
                          165                 170                 175     
          Val Tyr Pro Tyr Tyr Gly Glu Lys Ser Ala Ala Met Lys Lys Gln Arg 
                      180                 185                 190         
          Met Thr Arg Arg Ser Leu Pro Gly Glu Gln Glu Gln Glu Val Ala Gly 
                  195                 200                 205             
          Ser Lys Val Phe Leu Glu Ile Asp Asn Arg Gln Cys Val Gln Asp Ser 
              210                 215                 220                 
          Asp His Cys Phe Lys Asn Thr Asp Ala Ala Ala Ala Leu Leu Ala Ser 
          225                 230                 235                 240 
          His Ala Ile Gln Gly Thr Leu Ser Tyr Pro Leu Val Ser Val Val Ser 
                          245                 250                 255     
          Glu Ser Leu Thr Pro Glu Arg Thr Gln Leu Leu Tyr Leu Leu Ala Val 
                      260                 265                 270         
          Ala Val Val Ile Ile Leu Phe Ile Ile Leu Leu Gly Val Ile Met Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Arg Lys Arg 
              290         
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 295]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Pro Ala Ala Ala Pro Glu Val Ser Glu Glu Pro Arg Cys Pro Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Cys Gln Ala Lys Arg Gly Asp Gln Arg Cys Asp Arg Glu Cys Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Pro Gly Cys Gly Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Ser Val Gly 
                  35                  40                  45              
          Asp Pro Trp Arg Gln Cys Glu Ala Leu Gln Cys Trp Arg Leu Phe Asn 
              50                  55                  60                  
          Asn Ser Arg Cys Asp Pro Ala Cys Ser Ser Pro Ala Cys Leu Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Phe Asp Cys His Ala Gly Gly Arg Glu Arg Thr Cys Asn Pro Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Glu Lys Tyr Cys Ala Asp His Phe Ala Asp Gly Arg Cys Asp Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Cys Asn Thr Glu Glu Cys Gly Trp Asp Gly Leu Asp Cys Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Glu Val Pro Ala Leu Leu Ala Arg Gly Val Leu Val Leu Thr Val Leu 
              130                 135                 140                 
          Leu Pro Pro Glu Glu Leu Leu Arg Ser Ser Ala Asp Phe Leu Gln Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Ala Ile Leu Arg Thr Ser Leu Arg Phe Arg Leu Asp Ala His 
                          165                 170                 175     
          Gly Gln Ala Met Val Phe Pro Tyr His Arg Pro Ser Pro Gly Ser Glu 
                      180                 185                 190         
          Pro Arg Ala Arg Arg Glu Leu Ala Pro Glu Val Ile Gly Ser Val Val 
                  195                 200                 205             
          Met Leu Glu Ile Asp Asn Arg Leu Cys Leu Gln Ser Pro Glu Asn Asp 
              210                 215                 220                 
          His Cys Phe Pro Asp Ala Gln Ser Ala Ala Asp Tyr Leu Gly Ala Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ala Val Glu Arg Leu Asp Phe Pro Tyr Pro Leu Arg Asp Val Arg 
                          245                 250                 255     
          Gly Glu Pro Leu Glu Pro Pro Glu Pro Ser Val Pro Leu Leu Pro Leu 
                      260                 265                 270         
          Leu Val Ala Gly Ala Val Leu Leu Leu Val Ile Leu Val Leu Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Met Val Ala Arg Arg Lys Arg 
              290                 295 
          <![CDATA[<210> 253]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 253]]>
          Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 254]]>
          <![CDATA[<211> 315]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 254]]>
          Pro His Ser Ser Pro Gly Pro Arg Cys Gln Lys Pro Gly Ala Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Cys Glu Gly Arg Ser Gly Asp Gly Ala Cys Asp Ala Gly Cys Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Gly Asn Trp Asp Gly Gly Asp Cys Ser Leu Gly Val Pro Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Trp Lys Gly Cys Pro Ser His Ser Arg Cys Trp Leu Leu Phe Arg 
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Gln Cys His Pro Gln Cys Asp Ser Glu Glu Cys Leu Phe Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Tyr Asp Cys Glu Thr Pro Pro Ala Cys Thr Pro Ala Tyr Asp Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys His Asp His Phe His Asn Gly His Cys Glu Lys Gly Cys Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ala Glu Cys Gly Trp Asp Gly Gly Asp Cys Arg Pro Glu Asp Gly 
                  115                 120                 125             
          Asp Pro Glu Trp Gly Pro Ser Leu Ala Leu Leu Val Val Leu Ser Pro 
              130                 135                 140                 
          Pro Ala Leu Asp Gln Gln Leu Phe Ala Leu Ala Arg Val Leu Ser Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Leu Arg Val Gly Leu Trp Val Arg Lys Asp Arg Asp Gly Arg Asp 
                          165                 170                 175     
          Met Val Tyr Pro Tyr Pro Gly Ala Arg Ala Glu Glu Lys Leu Gly Gly 
                      180                 185                 190         
          Thr Arg Asp Pro Thr Tyr Gln Glu Arg Ala Ala Pro Gln Thr Gln Pro 
                  195                 200                 205             
          Leu Gly Lys Glu Thr Asp Ser Leu Ser Ala Gly Phe Val Val Val Met 
              210                 215                 220                 
          Gly Val Asp Leu Ser Arg Cys Gly Pro Asp His Pro Ala Ser Arg Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Trp Asp Pro Gly Leu Leu Leu Arg Phe Leu Ala Ala Met Ala Ala 
                          245                 250                 255     
          Val Gly Ala Leu Glu Pro Leu Leu Pro Gly Pro Leu Leu Ala Val His 
                      260                 265                 270         
          Pro His Ala Gly Thr Ala Pro Pro Ala Asn Gln Leu Pro Trp Pro Val 
                  275                 280                 285             
          Leu Cys Ser Pro Val Ala Gly Val Ile Leu Leu Ala Leu Gly Ala Leu 
              290                 295                 300                 
          Leu Val Leu Gln Leu Ile Arg Arg Arg Arg Arg 
          305                 310                 315 
          <![CDATA[<210> 255]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成肽”
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 變異體]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> /replace="Ile"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 255]]>
          Asp Val Glu Xaa Asn Pro Gly Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 256]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成寡核苷酸”
          <![CDATA[<400> 256]]>
          atgcttctcc tggtgacaag ccttctgctc tgtgaattgc cacacccagc attcctcctg       60
          attcct                                                                  66
          <![CDATA[<210> 257]]>
          <![CDATA[<211> 50]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成多肽”
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此區可涵蓋1至5個殘基"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(50)]]>
          <![CDATA[<223> /note=“此序列可涵蓋1-5個’(Gly)1-5(Ser)1-5’]]>
                重複單元”
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(10)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此區可涵蓋1至5個殘基"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (11)..(15)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此區可涵蓋1至5個殘基"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (16)..(20)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此區可涵蓋1至5個殘基"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (21)..(25)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此區可涵蓋1至5個殘基"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (26)..(30)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此區可涵蓋1至5個殘基"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (31)..(35)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此區可涵蓋1至5個殘基"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (36)..(40)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此區可涵蓋1至5個殘基"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (41)..(45)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此區可涵蓋1至5個殘基"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (46)..(50)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此區可涵蓋1至5個殘基"]]>
          <![CDATA[<400> 257]]>
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Ser Ser Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Gly Ser Ser Ser Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser 
              50  
          <![CDATA[<210> 258]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 258]]>
          Lys Arg Lys Arg 
          1               
          <![CDATA[<210> 259]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人]]>
          <![CDATA[<400> 259]]>
          Arg Arg Lys Arg 
          1               
          <![CDATA[<210> 260]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note=“人工序列描述：]]>
                合成6xHis標籤"
          <![CDATA[<400> 260]]>
          His His His His His His 
          1               5

Claims

一種抗體或其抗原結合片段，其包含抗PSMA結合域，其中該抗PSMA結合域包含選自由SEQ ID NO: 1、25、49及73所組成之群組之重鏈可變區(HCVR)之任一者的三個重鏈互補決定區(HCDR)之序列，及選自由SEQ ID NO: 12、36、60及84所組成之群組之輕鏈可變區(LCVR)中的三個輕鏈CDR (LCDR)之序列。
如請求項1之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含第一域及第二域，該第一域包含三個重鏈互補決定區(HCDR)，該第二域包含三個輕鏈互補決定區(LCDR)，其中：該HCDR及LCDR包含： (i)根據SEQ ID NO: 3至5中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 6至8中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 9至11中任一者之HCDR3；根據SEQ ID NO: 14至16中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 17至19中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 20至22中任一者之LCDR3； (ii)根據SEQ ID NO: 27至29中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 30至32中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 33至35中任一者之HCDR3；根據SEQ ID NO: 38至40中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 41至43中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 44至46中任一者之LCDR3； (iii)根據SEQ ID NO: 51至53中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 54至56中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 57至59中任一者之HCDR3；根據SEQ ID NO: 62至64中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 65至67中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 68至70中任一者之LCDR3；或 (iv)根據SEQ ID NO: 75至77中任一者之HCDR1；根據SEQ ID NO: 78至80中任一者之HCDR2；根據SEQ ID NO: 81至83中任一者之HCDR3；根據SEQ ID NO: 86至88中任一者之LCDR1；根據SEQ ID NO: 89至91中任一者之LCDR2；根據SEQ ID NO: 92至94中任一者之LCDR3。
如請求項1或2之抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含第一重鏈可變域及輕鏈可變域，該第一重鏈可變域包含該三個HCDR，該輕鏈可變域包含該三個LCDR，其中： (i)該重鏈可變域與SEQ ID NO: 1至少80%相同且該輕鏈可變域與SEQ ID NO: 12至少80%相同； (ii)該重鏈可變域與SEQ ID NO: 25至少80%相同且該輕鏈可變域與SEQ ID NO: 36至少80%相同； (iii)該重鏈可變域與SEQ ID NO: 49至少80%相同且該輕鏈可變域與SEQ ID NO: 60至少80%相同；或 (iv)該重鏈可變域與SEQ ID NO: 73至少80%相同且該輕鏈可變域與SEQ ID NO: 84至少80%相同。
如請求項1或2之抗體或其抗原結合片段，其中該三個HCDR及該三個LCDR由單個多肽包含。
如請求項1或2之抗體或其抗原結合片段，其中該抗原結合片段包含scFv。
一種核酸，其編碼如請求項1至5中任一項之抗體或其抗原結合片段。
一種嵌合抗原受體，其包含如請求項1至5中任一項之抗體或其抗原結合片段。
如請求項7之嵌合抗原受體，其進一步包含4-1BB/CD137之跨膜域、T細胞受體之α鏈、T細胞受體之β鏈、CD3 ε、CD4、CD5、CD8 α、CD9、CD16、CD19、CD22、CD28、CD33、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、或T細胞受體之ζ鏈、或其任何組合。
一種核酸，其編碼如請求項7或8中任一項之嵌合抗原受體。
一種重組載體，其包含如請求項6或9之核酸。
如請求項10之重組載體，其中編碼該抗體、其抗原結合片段、或嵌合抗原受體之該核酸可操作地連接至組成型活性啟動子或條件性活化啟動子。
如請求項11之重組載體，其中該條件性活化啟動子包含至少一種轉錄活化劑結合位點。
如請求項12之重組載體，其中該轉錄活化劑結合位點包含一或多個GAL4結合位點。
如請求項10至13中任一項之重組載體，其中該重組載體進一步包含編碼顯性陰性TGFβ受體(DN TGFβR)之核酸，其包含：來自TGF-β受體之胞外域(ECD) 及跨膜域(TMD)，其中該重組多肽缺乏負責在野生型TGF-β受體中存在之信號傳導及磷酸化之胺基酸殘基。
一種合成Notch (synNotch)受體多肽，其包含自N端至C端：胞外抗PSCA結合域， Notch核心域，其包含一或多個蛋白質裂解位點，及胞內域，其包含其包含DNA結合域及反式活化域之轉錄活化劑，其中該結合胞外抗PSCA結合域至PSCA之結合在該一或多個蛋白質裂解位點處誘導該Notch核心域的裂解，從而釋放該胞內域及該轉錄調節子。
如請求項15之synNotch受體多肽，其中該抗PSCA結合域包含第一域及第二域，該第一域包含三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2、及HCDR3），該第二域包含三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2、及LCDR3），其中 (i) HCDR1具有根據SEQ ID NO: 152至154中任一者之序列， (ii) HCDR2具有根據SEQ ID NO: 155至157中任一者之序列； (iii) HCDR3具有根據SEQ ID NO: 158至160中任一者之序列； (iv) LCDR1具有根據SEQ ID NO: 163至165中任一者之序列； (v) LCDR2具有根據SEQ ID NO: 166至168中任一者之序列；及 (vi) LCDR3具有根據SEQ ID NO: 169至171中任一者之序列。
如請求項15至16中任一項之synNotch受體多肽，其中該轉錄調節子係轉錄活化劑。
如請求項17之synNotch受體多肽，其中該轉錄活化劑包含GAL4、HNF1 α或HNF1 β。
如請求項17之synNotch受體多肽，其中該轉錄活化劑包含選自由VP64、RelA (p65)、YAP、WWTR1 (TAZ)、CREB3 (LZIP)、及MyoD所組成之群組之反式活化域。
一種核，其編碼如請求項15至19中任一項之synNotch受體多肽。
一種重組載體，其包含如請求項20之核酸。
一種宿主細胞，其經如請求項6、9、或20中任一項之核酸或請求項10至14及/或21中任一項之重組載體轉化。
如請求項22之宿主細胞，其中該宿主細胞包含T細胞或NK細胞。
一種醫藥組成物，其包含如請求項23之T細胞及/或NK細胞。
一種如請求項23之T細胞及/或NK細胞或如請求項24之醫藥組成物用於製作用於治療疾病之藥物的用途。
如請求項25之用途，其中該疾病係前列腺癌。
一種如請求項23之T細胞及/或NK細胞或如請求項24之醫藥組成物用於製作用於在對象中誘導免疫反應或使對象免疫前列腺癌之藥物的用途。
如請求項25至27中任一項之用途，其中該T細胞及/或NK細胞與該患者係同種異體。