TW202227098A

TW202227098A - 胸苷衍生物在製備藥物中的應用

Info

Publication number: TW202227098A
Application number: TW110140590A
Authority: TW
Inventors: 張詩宜; 吳兆宇; 劉世嵐
Original assignee: 大陸商上海岸闊醫藥科技有限公司
Priority date: 2020-10-30
Filing date: 2021-11-01
Publication date: 2022-07-16
Also published as: WO2022089614A1; CN116367842A; US20230405003A1; EP4238571A1

Abstract

本申請關於一種胸苷衍生物，或尿苷衍生物與胸苷衍生物聯用在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症。本申請還提供預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症的方法，該方法可包括向有需要的受試者施用預防或治療有效量的胸苷衍生物或尿苷和胸苷衍生物。

Description

胸苷衍生物在製備藥物中的應用

本申請關於生物醫藥領域，具體的關於一種胸苷衍生物和尿苷衍生物、胸苷衍生物聯用治療化療藥物引起的副作用。

目前，化療是癌症治療的主要手段之一。化療藥物在殺傷癌細胞的同時也會傷害患者的正常組織，因此化療往往會引起嚴重的副作用，特別是在皮膚，五官，造血組織和胃腸道發生的副作用。化療引起的嚴重副作用會損害患者的生活質量，引起患者用藥的耐受性降低，從而對治療效果產生不利的影響，導致疾病進展，進而影響患者的生存期。

目前，尚沒有有效的治療方案來控制施用化療藥物相關的副作用，因此，迫切需要新的方案來填補這一空白。

本申請關於一種胸苷衍生物和尿苷衍生物、胸苷衍生物聯用在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症。具體而言，本申請關於使用胸苷衍生物和尿苷衍生物、胸苷衍生物來預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症，其可有效控制由化療藥物所引起的副作用，如與施用化療藥物相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症等。本申請的尿苷衍生物和/或胸苷衍生物可包含NSAID部分，在治療和/或預防化療藥物相關的疾病或病症的同時，具有鎮痛抗炎效果，進一步改善受試者的症狀。

一方面，本申請提供了一種胸苷衍生物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症，其中該胸苷衍生物在脫氧核糖上的至少一個羥基氫被取代。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物包含式(I)的結構：

其中，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇不同時為氫。

在某些實施方式中，R₇為

。在某些實施方式中，R₇為

在某些實施方式中，R₆為氫。

在某些實施方式中，R₆為

，其中該R₆ ¹為C1至C6的烷基。在某些實施方式中，R₆為

。

在某些實施方式中，R₁為

或

，其中，M₁為氧或硫，並且R₈包含選自下組中的一種或多種基團：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1至C5烷基、取代或未取代的C1至C5炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的芳烷基；M₂為矽或碳，並且R₉選自下組：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1至C5烷基、取代或未取代的C1至C5炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的芳烷基；R₉包含選自下組中的一種或多種基團：C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、苯基或苯甲基。

在某些實施方式中，R₂為

或

，其中，M₁為氧或硫，並且R₈包含選自下組中的一種或多種基團：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1至C5烷基、取代或未取代的C1至C5炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的芳烷基；M₂為矽或碳，並且R₉選自下組：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1至C5烷基、取代或未取代的C1 至C5炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的芳烷基；R₉包含選自下組中的一種或多種基團：C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、苯基或苯甲基。

在某些實施方式中，R₃為

或

在某些實施方式中，R₁選自下組：-(C=O)-R₈ ¹、-(C=O)-OR₈ ²、-(C=O)-NR₈ ³R₈ ⁴、-(C=S)-R₈ ⁵、-(C=S)-OR₈ ⁶和-(C=S)-NR₈ ⁷R₈ ⁸，其中R₈ ¹、R₈ ²、R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地包含選自下組中的一種或多種基團：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。

在某些實施方式中，R₂選自下組：-(C=O)-R₈ ¹、-(C=O)-OR₈ ²、-(C=O)-NR₈ ³R₈ ⁴、-(C=S)-R₈ ⁵、-(C=S)-OR₈ ⁶和-(C=S)-NR₈ ⁷R₈ ⁸，其中R₈ ¹、R₈ ²、 R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地包含選自下組中的一種或多種基團：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。

在某些實施方式中，R₃選自下組：-(C=O)-R₈ ¹、-(C=O)-OR₈ ²、-(C=O)-NR₈ ³R₈ ⁴、-(C=S)-R₈ ⁵、-(C=S)-OR₈ ⁶和-(C=S)-NR₈ ⁷R₈ ⁸，其中R₈ ¹、R₈ ²、R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地包含選自下組中的一種或多種基團：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。

在某些實施方式中，R₈ ¹、R₈ ²、R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地包含選自下組中的一種或多種基團：氫、C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、C1至C5的雜環烷基、苯基或苯甲基。

在某些實施方式中，R₈ ¹選自下組：C₁至C₅烷基、C₁至C₅的環烷基、苯基和苯甲基。在某些實施方式中，R₈ ¹選自下組：甲基、乙基、丙基、丁基、環戊烷基、環丙烷基和苯甲基。

在某些實施方式中，R₈ ²選自下組：C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、苯基和苯甲基。在某些實施方式中，R₈ ²選自下組：環丙基、丙基、丁基、戊基、苯基和苯甲基。

在某些實施方式中，R₈ ³為氫。

在某些實施方式中，R₈ ⁴選自下組：：C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、苯基和苯甲基。在某些實施方式中，R₈ ⁴選自下組：環丙基、環戊基和苯基。

在某些實施方式中，R₉為丁基。

在某些實施方式中，R₃為氫。在某些實施方式中，R₄為氫。在某些實施方式中，R₅為氫。

在某些實施方式中，R₁為

，其中，R₈ ¹包含選自下組中的一種或多種基團：C1至C6烷基、C1至C6矽烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷基硝基、C3至C7環烷基、C3至C7環烷基硝基、C4至C7芳香基、C4至C7烷氧基芳香基和/或C4至C7雜芳基。在某些實施方式中，R₂為

，其中，R₈ ¹包含選自下組中的一種或多種基團：C1至C6烷基、C1至C6矽烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷基硝基、C3至C7環烷基、C3至C7環烷基硝基、C4至C7芳香基、C4至C7烷氧基芳香基和/或C4至C7雜芳基。

在某些實施方式中，在式(I)所示的結構中，R₃、R₄、R₅和R₆均為氫，R₇為

，R₁選自下組：氫、

、

、

、

和

，R₂選自下組：氫、

、

、

和

，且R₂和R₁不同時為氫。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物選自下組的化合物T1至化合物T24中的一種或多種：

在某些實施方式中，該胸苷衍生物包含式(II)所示的結構：

，其中，R₁和/或R₂包含非甾體抗炎藥(NSAID)部分。例如，R₁包含NSAID部分，且R₂為氫。例如，R₂包含NSAID部分，且R₁為氫。例如，R₁包含NSAID部分，且R₂包含NSAID部分。

在某些實施方式中，該NSAID部分包含水楊酸或其衍生物、芳基乙酸或其衍生物、雜芳基乙酸或其衍生物、吲哚乙酸或其衍生物、茚乙酸或其衍生物、鄰胺基苯甲酸或其衍生物和/或烯醇酸或其衍生物。

在某些實施方式中，R₁或R₂為氫。

在某些實施方式中，R₁和R₂不同時為氫。

在某些實施方式中，R₁和/或R₂為

，其中，R₈為R_s ²或

，其中，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²為

，其中，該環A為C4至C7芳基、C4至C7雜芳基、茚環、萘環、吲哚啉環、不飽和多環烴和/或雜環多環，Rs³和/或Rs⁴獨立地選自：氫、C1至C6烷基、C1至C6烷基酯、鹵素、C4至C7芳香基、C4至C7雜芳基和

，其中，環B為C4至C7芳香基、C4至C7雜芳基，X為-CH₂、-NH-、-O-或

；其中，該C4至C7芳香基、C4至C7 雜芳基可選地被一個或多個選自下組的取代基取代：鹵素、C1至C6烷基、C1至C6炔基和C1至C6烯基。

在某些實施方式中，環A為吡咯環，R_s ³為C1-C6烷基，R_s ⁴為

，其中，X為

，環B為苯環，該環B可選地被一個或多個C1至C6烷基取代。

在某些實施方式中，R_s ¹和/或R_s ²為

，其中，該R_s ³為C1至C6烷基或鹵素。

在某些實施方式中，R_s ¹和/或R_s ²為

，其中，R_s ³和/或R_s ⁴選自：氫、C1至C6烷基、C1至C6烷基酯、鹵素、C4至C7芳香基、C4至C7雜芳基、

，環B為C4至C7芳香基、C4至C7雜芳基，X為-CH₂、-NH-、-O-或

；其中，該C4至C7芳香基、C4至C7雜芳基可選地被一個或多個選自下組的取代基取代：鹵素、C1至C6烷基、C1至C6炔基和C1至C6烯基。

在某些實施方式中，R_s ²為

，其中，R_s ³和/或R_s ⁴選自：氫、C1至C6烷基、

、氟、氯、溴、苯環和

，其中，環B為苯環， X為-CH₂、-NH-、-O-或

；該苯環可選地被一個或多個選自下組的取代基取代：氟、氯和溴。

在某些實施方式中，R₈為

，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²選自

在某些實施方式中，R₈為

，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²為

，其中，環A₁為C4至C7環烷基、C4至C7雜環烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7雜芳基，環B₁為C4至C7環烷基、C4至C7雜環烷基、C4至C7芳香基、C4至C7雜芳基或

，其中，環B₂為C4至C7環烷基、C4至C7雜環烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7雜芳基，環B₃為C4至C7環烷基、C4至C7雜環烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7雜芳基，其中，該C4至C7環烷基、C4至C7雜環烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7雜芳基可選地被鹵素、

、

、

、C1至C6烷基、C1至C6烷基取代的酯基和/或C1至C6烷基取代的醛基取代，其中，環C為苯環，Y為-CH₂、-NH-、-O-或

；該苯環可選地被一個或多個選自下組的取代基取代：氟、氯、溴和

；該Y可以與環B₂或環B₃上的環原子形成雙鍵。

在某些實施方式中，R_s ²為

，其中，該R_s ⁶為氟、氯或溴、

，M為氮或碳，X為碳或

，X與M間可選地形成雙鍵，R_s ⁷為氟、氯、溴或

。

在某些實施方式中，R₈為

，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²為

在某些實施方式中，R₈為

，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²為

在某些實施方式中，R_s ²為

，該環A₁為苯環，環B₁為

，且環B₂為吡咯環，B₃為吡喃環，該吡喃環可選地被一個或多個C1至C6烷基和/或C1至C6烷基取代的醛基取代。

在某些實施方式中，R₈為

，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²為

在某些實施方式中，R₈ ¹為

或

。

在某些實施方式中，R₁和/或R₂為

。

在某些實施方式中，該R₁包含NSAID部分，且R₂為氫。

在某些實施方式中，該R₁為選自下組中的任意一種基團：

、

、

和

，且R₂為氫。

在某些實施方式中，該R₂包含NSAID部分，且R₁為氫。

在某些實施方式中，該R₂為選自下組中的任意一種基團：

、

、

和

，且R₁為氫。

在某些實施方式中，該R₁和R₂均包含該NSAID部分。

在某些實施方式中，該R₁和R₂各自獨立地為選自下組中的任意一種基團：

在某些實施方式中，該胸苷衍生物選自下組化合物T25至化合物T50中的一種或多種：

在某些實施方式中，該化療藥物用於治療癌症。

在某些實施方式中，該化療藥物包括嘧啶核苷類似物或其前藥。

在某些實施方式中，該化療藥物包括選自下組中的一種或多種：卡培他濱、阿糖胞苷、多西他賽、阿黴素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、伊達比星、紫杉醇、表柔比星、Acelarin(NUC-1031)、多柔比星、亞葉酸、順鉑、紫杉醇、環磷醯胺、長春新鹼和5-FU藥物前體(例如，喃氟啶和5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物或2’-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷、3-脫氮雜尿苷)。

在某些實施方式中，該用途中該疾病或病症由施用該化療藥物引起。

在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的皮膚組織疾病或病症、與施用化療藥物相關的造血組織疾病或病症、與施用化療藥物相關的四肢疾病或病症、與施用化療藥物相關的心臟疾病或病症、與施用化療藥物相關的神經系統疾病或病症、與施用化療藥物相關的五官疾病或病症和/或與施用化療藥物相關的胃腸道疾病或病症。

在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的造血組織疾病或病症包括與施用化療藥物相關的骨髓疾病或病症和與施用化療藥物相關的血液疾病或病症。

在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的造血組織疾病或病症包括與施用化療藥物相關的血液細胞增殖異常疾病或病症。

在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括皮膚、四肢、五官和/或胃腸道中與施用化療藥物相關的上皮組織疾病或病症。

在某些實施方式中，該皮膚、四肢、五官和/或胃腸道中與施用化療藥物相關的上皮組織疾病或病症包括與內皮細胞病變相關的該疾病或病症，和/或與上皮細胞病變相關的該疾病或病症，且其中該內皮細胞病變和/或上皮細胞病變與該施用化療藥物相關。

在某些實施方式中，該內皮細胞包括血管內皮細胞。

在某些實施方式中，該上皮細胞包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。

在某些實施方式中，該用途中所述與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的皮疹、與施用化療藥物相關的手足綜合症、與施用化療藥物相關的瘙癢、與施用化療藥物相關的紅斑、與施用化療藥物相關的皮膚乾燥、與施用化療藥物相關的脫髮、與施用化療藥物相關的甲溝炎、與施用化療藥物相關的色素沉積紊亂、與施用化療藥物相關的口腔潰瘍、與施用化療藥物相關的口乾、與施用化療藥物相關的鼻衄、與施用化療藥物相關的鼻咽炎、與施用化療藥物相關的唇炎、與施用化療藥物相關的食管黏膜炎、與施用化療藥物相關的胃黏膜炎、與施用化療藥物相關的胃潰瘍、與施用化療藥物相關的腹瀉、與施用化療藥物相關的嘔吐、與施用化療藥物相關的噁心、與施用化療藥物相關的厭食、與施用化療藥物相關的便秘、與施用化療藥物相關的腹痛、與施用化療藥物相關的非特異性胸痛、與施用化療藥物相關的心絞痛、與施用化療藥物相關的心悸、與施用化療藥物相關的呼吸困難、與施用化療藥物相關的與施用化療藥物相關的彌漫性胸膜炎性胸痛、與施用化療藥物相關的室上性心率失常、與施用化療藥物相關的低血壓、與施用化療藥物相關的心肌梗死、與施用化療藥物相關的心動過緩、與施用化療藥物相關的心律失常、與施用化療藥物相關的室顫、與施用化療藥物相關的室性心動過速、與施用化療藥物相關的心肌炎、與施用化療藥物相關的心力衰竭、與施用化療藥物相關的急性肺水腫、與施用化療藥物相關的心搏驟停、與施用化療藥物相關的心包炎、與施用化療藥物相關的白血病、與施用化療藥物相關的骨髓增殖性疾病、與施用化療藥物相關的骨髓抑制、與施用化療藥物相關的貧血、與施用化療藥物相關的白細胞減少、與施用化療藥物相關的血小板減少、與施用化療藥物相關的遠端感覺異常、與施用化療藥物相關的肌肉收縮，和/或與施用化療藥物相關的四肢僵硬。

在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的手足綜合症。在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的甲溝炎。在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的胃腸道疾病。在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的腹瀉。

在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或以上、第2級或以上、第3級或以上、第4級或以上、和/或第5級。

在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於外用給藥。在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於局部給藥。在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於口服給藥。

在某些實施方式中，該藥物被製備為適用於口服給藥。口服製劑可以包括但不限於，膠囊、囊劑、藥丸、片劑、錠劑、粉末、顆粒劑、水或非水溶液或懸浮液、油包水或水包油的乳劑、酏劑或糖漿、糖果錠劑和/或漱口藥及其類似物。

在某些實施方式中，該藥物被製備為乳膏、乳液、凝膠、油、軟膏、噴霧劑、泡沫、脂質體製劑、搽劑、洗劑、氣霧劑和/或經皮膚吸收的透皮劑。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物在該藥物中的濃度為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)。在某些實施方式中，該胸苷衍生物在該藥物中的濃度為約0.1%(w/w)至約5%(w/w)。在某些實施方式中，該胸苷衍生物在該藥物中的濃度為約0.5%(w/w)至約3%(w/w)。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約0.5μM至約1000μM。在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約1μM至約500μM。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約15mpk至約300mpk。在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約10mpk至約500mpk。

在某些實施方式中，該藥物中進一步包含一種或多種活性成分。

在某些實施方式中，該藥物基本上不影響該化療藥物的治療效果。

在某些實施方式中，該用途中該受試者包含癌症患者。

在某些實施方式中，該受試者曾經、正在和/或將來被施用該化療藥物。

在某些實施方式中，該受試者患有或易患有該與施用該化療藥物相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，該用途中該疾病或病症的嚴重程度在施用該化療藥物之後增加。

在某些實施方式中，在施用該化療藥物之前，該受試者未患有該疾病或病症。

另一方面，本申請提供了一種藥物組合或試劑盒，其包含：1)該化療藥物；以及2)該胸苷衍生物。

在某些實施方式中，該藥物組合或試劑盒中該化療藥物與該胸苷衍生物彼此不混合。

在某些實施方式中，該藥物組合或試劑盒中該化療藥物與該胸苷衍生物各自獨立地存在於單獨的容器中。

在某些實施方式中，該藥物組合或試劑盒中2)中的該胸苷衍生物能夠預防或治療與施用1)中的該化療藥物相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，該藥物組合或試劑盒中2)中的該胸苷衍生物基本上不影響1)中的該化療藥物的治療效果。

在某些實施方式中，該藥物組合或試劑盒中在施用1)的該化療藥物之前、同時或者之後施用2)的該胸苷衍生物。

另一方面，本申請提供了一種方法，其包含向受試者施用胸苷衍生物，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用化療藥物且患有或易患有與施用該化療藥物相關的疾病或病症。

另一方面，本申請提供了一種用於預防或治療疾病或病症的方法，包含向易患有或患有施用該化療藥物相關的疾病或病症的受試者施用胸苷衍生物，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用化療藥物。

另一方面，本申請提供了一種預防或治療疾病或病症的方法，包含向易患有或患有該疾病或病症的受試者施用包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合，其中該疾病或病症為與施用化療藥物相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，該方法中該受試者曾經、正在和/或將來被施用該化療藥物。。

另一方面，本申請提供了一種包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症，其中該胸苷衍生物在脫氧核糖上的至少一個羥基氫被取代。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物包含式(I)的結構：

其中，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇不同時為氫。

在某些實施方式中，R₇為

。在某些實施方式中，R₇為

在某些實施方式中，R₆為氫。

在某些實施方式中，R₆為

，其中該R₆ ¹為C1至C6的烷基。在某些實施方式中，R₆為

。

在某些實施方式中，R₁為

或

，其中，M₁為氧或硫，並且R₈包含選自下組的一種或多種基團：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1至C5烷基、取代或未取代的C1至C5炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的芳烷基；M₂為矽或碳，並且R₉選自下組：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1至C5烷基、取代或未取代的C1至C5炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的芳烷基；R₉選自下組：C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、苯基或苯甲基。

在某些實施方式中，R₂為

或

在某些實施方式中，R₃為

或

在某些實施方式中，R₁選自下組：-(C=O)-R₈ ¹、-(C=O)-OR₈ ²、-(C=O)-NR₈ ³R₈ ⁴、-(C=S)-R₈ ⁵、-(C=S)-OR₈ ⁶和-(C=S)-NR₈ ⁷R₈ ⁸，其中R₈ ¹、R₈ ²、R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地包含選自下組的一種或多種基團：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。

在某些實施方式中，R₂選自下組：-(C=O)-R₈ ¹、-(C=O)-OR₈ ²、-(C=O)-NR₈ ³R₈ ⁴、-(C=S)-R₈ ⁵、-(C=S)-OR₈ ⁶和-(C=S)-NR₈ ⁷R₈ ⁸，其中R₈ ¹、R₈ ²、R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地包含選自下組中的一種或多種基團：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。

在某些實施方式中，R₈ ¹、R₈ ²、R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地包含選自下組的一種或多種基團：氫、C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、C1至C5的雜環烷基、苯基或苯甲基。

在某些實施方式中，R₈ ¹包含選自下組的一種或多種基團：C₁至C₅烷基、C₁至C₅的環烷基、苯基和苯甲基。在某些實施方式中，R₈ ¹包含選自下組的一種或多種基團：甲基、乙基、丙基、丁基、環戊烷基、環丙烷基和苯甲基。

在某些實施方式中，R₈ ²包含選自下組的一種或多種基團：C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、苯基和苯甲基。在某些實施方式中，R₈ ²包含選自下組的一種或多種基團：環丙基、丙基、丁基、戊基、苯基和苯甲基。

在某些實施方式中，R₈ ³為氫。

在某些實施方式中，R₈ ⁴包含選自下組的一種或多種基團：C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、苯基和苯甲基。在某些實施方式中，R₈ ⁴包含選自下組的一種或多種基團：環丙基、環戊基和苯基。

在某些實施方式中，R₉為丁基。

在某些實施方式中，R₁為

，其中，R₈ ¹包含選自下組的一種或多種基團：C1至C6烷基、C1至C6矽烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷基硝基、C3至C7環烷基、C3至C7環烷基硝基、C4至C7芳香基、C4至C7烷氧基芳香基和/或C4至C7雜芳基。在某些實施方式中，R₂為

，其中，R₈ ¹包含選自下組的一種或多種基團：C1至C6烷基、C1至C6矽烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷基硝基、C3至C7環烷基、C3至C7環烷基硝基、C4至C7芳香基、C4至C7烷氧基芳香基和/或C4至C7雜芳基。

，R₁包含選自下組的一種或多種基團：氫、

、

、

和

，R₂包含選自下組的一種或多種基團：氫、

、

和

，且R₂和R₁不同時為氫。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物包含選自下組的化合物T1至化合物T24中的一種或多種：

在某些實施方式中，該胸苷衍生物包含式(II)所示的結構：

，其中，R₁和/或R₂包含非甾體抗炎藥(NSAID)部分。

在某些實施方式中，R₁或R₂為氫。

在某些實施方式中，R₁和R₂不同時為氫。

在某些實施方式中，R₁和/或R₂為

，其中，R₈為R_s ²或

，其中，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²為

在某些實施方式中，環A為吡咯環，R_s ³為C1-C6烷基，R_s ⁴為

，其中，X為

，環B為苯環，該環B可選地被一個或多個C1至C6烷基取代。

在某些實施方式中，R_s ¹和/或R_s ²為

，其中，該R_s ³為C1至C6烷基或鹵素。

在某些實施方式中，R_s ¹和/或R_s ²為

，環B為C4至C7芳香基、C4至C7雜芳基，X為-CH₂、-NH-、-O-或

在某些實施方式中，R_s ²為

，其中，R_s ³和/或R_s ⁴選自：氫、C1至C6烷基、

、氟、氯、溴、苯環和

，其中，環B為苯環，X為-CH₂、-NH-、-O-或

在某些實施方式中，R₈為

，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²選自

在某些實施方式中，R₈為

，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²為

、

、

、C1至C6烷基、C1至C6烷基取代的酯基和/或C1至C6烷基取代的醛基取代，其中，環C為苯環，Y為-CH₂、-NH-、 -O-或

；該Y可以與環B₂或環B₃上的環原子形成雙鍵。

在某些實施方式中，R_s ²為

，其中，該R_s ⁶為氟、氯或溴、

，M為氮或碳，X為碳或

，X與M間可選地形成雙鍵，R_s ⁷為氟、氯、溴或

。

在某些實施方式中，R₈為

，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²為

在某些實施方式中，R₈為

，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²為

。

在某些實施方式中，R_s ²為

，該環A₁為苯環，環B₁為

在某些實施方式中，R₈為

，R_s ¹為氫或甲基，R_s ²為

在某些實施方式中，R₈ ¹為

或

。

在某些實施方式中，R₁和/或R₂為

。

在某些實施方式中，該R₁包含該NSAID部分，且R₂為氫。

在某些實施方式中，該R₁包含選自下組中的任意一種基團：

、

、

和

，且R₂為氫。

在某些實施方式中，該R₂包含該NSAID部分，且R₁為氫。

在某些實施方式中，該R₂選自下組中的任意一種基團：

、

、

和

，且R₁為氫。

在某些實施方式中，該R₁和R₂均包含該NSAID部分。

在某些實施方式中，該R₁和R₂各自獨立地選自下組中的任意一種基團：

在某些實施方式中，該胸苷衍生物選自下組中的一種或多種：

在某些實施方式中，該尿苷衍生物可以包含式(III)的結構：

，其中，當X₄和X₅均為氫時，X₁、X₂和X₃不同時為氫或不同時為CH₃CO-。

在某些實施方式中，X₁為氫或

，其中該X_s為氧或硫，R_s包含選自下組中的一種或多種基團：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。在某些實施方式中，X_s為氧。

在某些實施方式中，X₂為氫或

，其中該X_g為氧或硫，R_g包含選自下組中的一種或多種基團：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。在某些實施方式中，X_g為氧。

在某些實施方式中，X₃為

或氫，其中該X₇為氫或

，其中該X₁’為氧或硫，X₆包含選自下組中的一種或多種基團：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。在某些實施方式中，X₁’為氧。

在某些實施方式中，X₃為

，該C₇為

，其中，X₆包含選自下組中的一種或多種基團：氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10環烷基、C3至C10環烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基或C4至C10芳香基。

在某些實施方式中，該X₃為氫。

在某些實施方式中，該X₁為

，其中，R_s包含選自下組中的一種或多種基團：氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10環烷基、C3至C10環烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基或C4至C10芳香基。

在某些實施方式中，該X₂為

，其中，R_g包含選自下組中的一種或多種基團：氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10環烷基、C3至C10環烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基或C4至C10芳香基。

在某些實施方式中，X₄為氫。在某些實施方式中，X₅為氫。

在某些實施方式中，該尿苷衍生物選自U1至U13中的一種或多種。

在某些實施方式中，該尿苷衍生物包含如式(IV)所示的化合物：

，其中，該X₁、X₂和X₇中的至少一個包含非甾體抗炎藥(NSAID)部分。

在某些實施方式中，X₁、X₂或X₇為氫。在某些實施方式中，X₁、X₂和X₇不同時為氫。

在某些實施方式中，X₁、X₂和X₇中的任意一個獨立地為

，其中，X₈為X_s ²或

，其中，X_s ¹為氫或甲基，X_s ²為

，其中，該環A’為C4至C7芳基、C4至C7雜芳基、茚環、萘環、吲哚啉環、不飽和多環烴和/或雜環多環，Xs³和/或Xs⁴獨立地選自：氫、C1至C6烷基、C1至C6烷基酯、鹵素、C4至C7芳香基、C4至C7雜芳基和

，其中，環B’為C4至C7芳香基、C4至C7雜芳基，X’為-CH₂、-NH-、-O-或

在某些實施方式中，X₈為

，X_s ¹為氫或甲基，X_s ²選自

在某些實施方式中，X₈為

，X_s ¹為氫或甲基，X_s ²為

，其中，環A₁’為C4至C7環烷基、C4至C7雜環烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7雜芳基，環B₁’為C4至C7環烷基、C4至C7雜環烷基、C4至C7芳香基、C4至C7雜芳基或

，其中，環B₂’為C4至C7環烷基、C4至C7雜環烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7雜芳基，環B₃’為C4至C7環烷基、C4至C7雜環烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7雜芳基，其中，該C4至C7環烷基、C4至C7雜環烷基、C4至C7芳香基和/或C4至C7雜芳基可選地被鹵素、

、

、

、C1至C6烷基、C1至C6烷基取代的酯基和/或C1至C6烷基取代的醛基取代，其中，環C’為苯環，Y’為-CH₂、-NH-、 -O-或

；該Y’可以與環B₂或環B₃上的環原子形成雙鍵。

在某些實施方式中，X₈為

，X_s ¹為氫或甲基，X_s ²為

在某些實施方式中，X₈為

，X_s ¹為氫或甲基，X_s ²為

在某些實施方式中，X₈為

，X_s ¹為氫或甲基，X_s ²為

在某些實施方式中，X₈ ¹為

或

。

在某些實施方式中，X₁、X₂和X₇中的任意一個獨立地為

在某些實施方式中，X₁、X₂和X₇中的至少一個(例如，X₁，X₂，X₇，X₁和X₂，X₂和X₇，X₁和X₇，或者，X₁、X₂和X₇)包含NSAID部分，剩下的為氫。

在某些實施方式中，該X₁選自下組：

在某些實施方式中，該X₁選自下組：

在某些實施方式中，該X₂選自下組：

在某些實施方式中，該X₂選自下組：

氫、

、

、

、

、

在某些實施方式中，該X₇選自下組：

在某些實施方式中，該X₇選自下組：

在某些實施方式中，當X₁、X₂或X₇中的一種或多種各自獨立地選自上述組中的具體基團時，不選自上述組中的X₁、X₂或X₇中的那些為氫，但X₁、X₂或X₇不同時為氫。在某些實施方式中，X₁、X₂或X₇可以均為相同的基團。在某些實施方式中，X₁、X₂或X₇中的兩種為相同的基團。在某些實施方式中，X₁、X₂或X₇為各不相同的基團。

在某些實施方式中，該尿苷衍生物選自下組中的一種或多種：

在某些實施方式中，該用途中該化療藥物用於治療癌症。

在某些實施方式中，該化療藥物包括選自下組中的一種或多種：卡培他濱、阿糖胞苷、多西他賽、阿黴素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、伊達比星、紫杉醇、表柔比星、Acelarin(NUC-1031)、多柔比星、亞葉酸、順鉑、紫杉醇、環磷醯胺、長春新鹼和5-FU藥物前體(例如，喃氟啶和5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物或2’-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷或3-脫氮雜尿苷)。

在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的上皮組織疾病或病症。

在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的上皮組織疾病或病症包括與內皮細胞病變相關的該疾病或病症，和/或與上皮細胞病變相關的該疾病或病症，且其中該內皮細胞病變和/或上皮細胞病變與該施用化療藥物相關。

在某些實施方式中，該內皮細胞包括血管內皮細胞。

在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的皮疹、與施用化療藥物相關的手足綜合症、與施用化療藥物相關的瘙癢、與施用化療藥物相關的紅斑、與施用化療藥物相關的皮膚乾燥、與施用化療藥物相關的脫髮、與施用化療藥物相關的甲溝炎、與施用化療藥物相關的色素沉積紊亂、與施用化療藥物相關的口腔潰瘍、與施用化療藥物相關的口乾、與施用化療藥物相關的鼻衄、與施用化療藥物相關的鼻咽炎、與施用化療藥物相關的唇炎、與施用化療藥物相關的食管黏膜炎、與施用化療藥物相關的胃黏膜炎、與施用化療藥物相關的胃潰瘍、與施用化療藥物相關的腹瀉、與施用化療藥物相關的嘔吐、與施用化療藥物相關的噁心、與施用化療藥物相關的厭食、與施用化療藥物相關的便秘、或與施用化療藥物相關的腹痛、與施用化療藥物相關的非特異性胸痛、與施用化療藥物相關的心絞痛、與施用化療藥物相關的心悸、與施用化療藥物相關的呼吸困難、與施用化療藥物相關的與施用化療藥物相關的彌漫性胸膜炎性胸痛、與施用化療藥物相關的室上性心率失常、與施用化療藥物相關的低血壓、與施用化療藥物相關的心肌梗死、與施用化療藥物相關的心動過緩、與施用化療藥物相關的心律失常、與施用化療藥物相關的室顫、與施用化療藥物相關的室性心動過速、與施用化療藥物相關的心肌炎、與施用化療藥物相關的心力衰竭、與施用化療藥物相關的急性肺水腫、與施用化療藥物相關的心搏驟停、與施用化療藥物相關的心包炎、與施用化療藥物相關的白血病、與施用化療藥物相關的骨髓增殖性疾病、與施用化療藥物相關的骨髓抑制、與施用化療藥物相關的貧血、與施用化療藥物相關的白細胞減少、與施用化療藥物相關的粒細胞減少、與施用化療藥物相關的血小板減少、與施用化療藥物相關的遠端感覺異常、與施用化療藥物相關的肌肉收縮，和/或與施用化療藥物相關的四肢僵硬。

在某些實施方式中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的手足綜合症和/或與施用化療藥物相關的甲溝炎。

在某些實施方式中，該用途中該藥物被製備為適用於外用給藥。在某些實施方式中，該用途中該藥物被製備為適用於口服給藥。在某些實施方式中，該用途中該藥物被製備為適用於局部給藥。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約0.5μM至約1000μM。在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約1μM至約500μM。在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約20μM至約300μM。在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約20μM至約200μM。在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約30μM至約200μM。

在某些實施方式中，該尿苷衍生物的給藥劑量為約100μM至約500μM。在某些實施方式中，該尿苷衍生物的給藥劑量為約0.5μM至約50μM。在某些實施方式中，該尿苷衍生物的給藥劑量為約1μM至約50μM。在某些實施方式中，該尿苷衍生物的給藥劑量為約1μM至約30μM。在某些實施方式中，該尿苷衍生物的給藥劑量為約10μM至約50μM。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物和尿苷衍生物的給藥劑量為約0.5μM至約1000μM。在某些實施方式中，該胸苷衍生物和尿苷衍生物的給藥劑量為約1μM至約500μM。在某些實施方式中，該胸苷衍生物和尿苷衍生物的給藥劑量為約0.5μM至約25μM。在某些實施方式中，該胸苷衍生物和尿苷衍生物的給藥劑量為約0.8μM至約25μM。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約10mpk至約100mpk。在某些實施方式中，該胸苷衍生物的給藥劑量為約50mpk至約100mpk。

在某些實施方式中，該胸苷衍生物和尿苷衍生物的給藥劑量為約50mpk至約1000mpk。在某些實施方式中，該胸苷衍生物和尿苷衍生物的給藥劑量為約300mpk至約1000mpk。

在某些實施方式中，該用途中該受試者包含癌症患者。

另一方面，本申請提供了一種藥物組合或試劑盒，其包含：1)該化療藥物；以及2)該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合。

在某些實施方式中，該藥物組合或試劑盒中該化療藥物與該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合彼此不混合。

在某些實施方式中，該化療藥物與該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合各自獨立地存在於單獨的容器中。

在某些實施方式中，該藥物組合或試劑盒中2)中的該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合能夠預防或治療與施用1)中的該化療藥物相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，該藥物組合或試劑盒中2)中的該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合基本上不影響1)中的該化療藥物的治療效果。

在某些實施方式中，該藥物組合或試劑盒中在施用1)的該化療藥物之前、同時或者之後施用2)的該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合。

另一方面，本申請提供了一種方法，其包含向受試者施用包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用化療藥物且患有或易患有與施用該化療藥物相關的疾病或病症。

在某些實施方式中，該方法中該受試者曾經、正在和/或將來被施用該化療藥物。

所屬技術領域具有通常知識者能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本申請的其它方面和優勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本申請的示例性實施方式。如所屬技術領域具有通常知識者將認識到的，本申請的內容使得所屬技術領域具有通常知識者能夠對所公開的具體實施方式進行改動而不脫離本申請所涉及發明的精神和範圍。相應地，本申請的圖式和說明書中的描述僅僅是示例性的，而非為限制性的。

本申請所涉及的發明的具體特徵如所附申請專利範圍所顯示。藉由參考下文中詳細描述的示例性實施方式和圖式能夠更好地理解本申請所涉及發明的特點和優勢。對圖式簡要說明書如下：

圖1A至圖1D顯示的是本申請該胸苷衍生物化合物及其編號；

圖2A及圖2B顯示的是本申請該尿苷衍生物化合物及其編號；

圖3至圖10顯示的是示例性的胸苷衍生物及胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用，在Hacat細胞中，對氟類藥物產生毒性的緩解作用；同時結果顯示，衍生物系列化合物緩解作用優於尿苷的緩解作用。

圖11顯示的是卡培他濱在大鼠產生手足綜合症的模型。從照片可以看出，模型特徵明顯。

圖12顯示的是本申請該胸苷衍生物及胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用預防和/或治療卡培他濱在大鼠產生手足綜合症的示例性結果。從圖中可以看出，塗藥後症狀相較於模型組可以顯著緩解。

圖13顯示的是卡培他濱在小鼠產生手足綜合症的模型。

圖14顯示的是本申請該胸苷衍生物及胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用預防和/或治療卡培他濱在小鼠產生手足綜合症的示例性結果。從圖中可以看出，塗藥後症狀相較於模型組可以顯著緩解。

圖15至圖20顯示的是示例性的包含NSAID的胸苷衍生物在Hacat細胞中，對氟類藥物產生毒性的緩解作用；同時結果顯示，尿苷衍生物化合物緩解作用優於胸苷的緩解作用。

圖21顯示的是示例性的包含NSAID的胸苷衍生物和包含NSAID的尿苷衍生物聯用在Hacat細胞中，對氟類藥物產生毒性的緩解作用。

圖22顯示的是示例性的包含NSAID的胸苷衍生物緩解化療藥物施用後的手足綜合症大鼠的炎症反應。

圖23顯示的是示例性的包含NSAID的胸苷衍生物，以及包含NSAID的胸苷衍生物和包含NSAID的尿苷衍生物聯用緩解化療藥物施用後的手足綜合症大鼠的疼痛。

圖24顯示的是示例性的包含NSAID的胸苷衍生物，以及包含NSAID的胸苷衍生物和包含NSAID的尿苷衍生物聯用緩解化療藥物施用後的腹瀉。

以下由特定的具體實施例說明本申請發明的實施方式，熟悉此技術的人士可由本說明書所公開的內容容易地瞭解本申請發明的其他優點及效果。

術語定義

在本申請中，術語“化療藥物”通常是指能作用在腫瘤細胞生長繁殖的不同環節上，抑制或者殺死腫瘤細胞的藥物。在某些實施方式中，化療藥物可以包括嘧啶核苷類似物或其前藥。例如，化療藥物可以包括選自下組中的一種或多種：卡培他濱、阿糖胞苷、多西他賽、阿黴素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、伊達比星、紫杉醇、表柔比星、Acelarin(NUC-1031)、多柔比星、亞葉酸、順鉑、紫杉醇、環磷醯胺和長春新鹼。例如，化療藥物可以直接作用於DNA上，防止癌細胞再生。例如，化療藥物可以干擾DNA和RNA的合成。例如，化療藥物可以藉由抑制酶的作用或者有絲分裂來阻斷癌細胞增殖。

在本申請中，術語“癌症”通常是指機體在各種致癌因子作用下，局部組織細胞增生所形成的新生物，由於這種新生物多呈占位性塊狀凸起，也稱贅生物。該癌症可以選自下組：肺癌、胰腺癌、皮膚癌、膀胱癌、結腸癌、子宮癌、乳腺癌、腸道癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、頭頸部癌、胃癌和喉癌。例如，該癌症可以是結腸癌。

在本申請中，術語“與施用化療藥物相關的疾病或病症”通常是指與向受試者施用化療藥物存在一定相關性的疾病或病症。例如，該疾病或病症可以是因向受試者施用該化療藥物而引起的疾病或病症。該疾病或病症可能在施用化療藥物後產生或加重。例如，該與施用化療藥物相關的疾病或病症可以為手足綜合症。例如，該與施用化療藥物相關的疾病或病症可以為腹瀉。

在本申請中，術語“皮膚組織疾病或病症”通常是指皮膚(包括毛髮和甲)的形態、結構和/或功能發生的病理性變化。例如，該皮膚組織疾病或病症可以包括但不限於皮疹、手足綜合症、瘙癢、紅斑、皮膚乾燥、脫髮、甲溝炎、色素沉積紊亂等。

在本申請中，術語“皮疹”通常是指會影響皮膚顏色、外觀或紋理的皮膚變化。皮疹可以僅局限在身體的一部分，或影響整個皮膚。皮疹還可以包括蕁麻疹。

在本申請中，術語“手足綜合症”又稱為Hand Foot Syndrome(HFS)，或Palmar Plantar Erythrodysesthesia(PPE)或Hand-foot skin reaction(HFSR)，其是由哈佛醫學院新英格蘭戴肯尼斯醫院的Jacob Lokich和Cery Moor於1984年首次描述的。典型的臨床表現呈進展性，臨床主要可以表現為指(趾)熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者可以發展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛等。HFS的病理表現可以包括基底角質細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質細胞凋亡和皮膚水腫等。例如，HFS可以包括手掌、足底感覺遲鈍或化療引起的肢端紅斑等。在本申請中，癌症患者在接受化療的過程中可能出現相應症狀。

在本申請中，術語“胸苷衍生物”通常是指胸苷中的氫原子被其它原子或原子團取代而衍生的產物。在一些實施方式中，該胸苷衍生物在脫氧核糖上的至少一個羥基氫可以被取代。在一些實施方式中，該胸苷衍生物可以預防和/或治療曾經、正在和/或將來被施用化療藥物且患有或易患有與施用該化療藥物相關的疾病或病症。

在本申請中，術語“烷基”通常指包含1-20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基取代基(例如，藉由除去氫而從烴中獲得的取代基)；例如1-12個碳原子；在另一些實施方案中，碳原子數為1-10；在另一些實施方案中，為1-6個碳原子，在另一些實施方案中，為1-4個碳原子(比如1、2、3或更多碳原子)。取代基的實例包括：例如，甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基)、戊基、異戊基、己基等。在某些情況下，烴基取代基(即烷基、烯基、環烷基、芳基等)中的碳原子數用前綴“C_a-C_b”表示，其中a為最小，b為最大的取代基中的碳原子數。因此，例如，“C₁-C₆烷基”是指含有1至6個碳原子的烷基取代基。

在本申請中，術語“環烷基”通常指藉由從飽和碳環分子中除去氫並具有3-14個碳原子的碳原子而獲得的碳環取代基。在一些實施方案中，一個環烷基取代基具有3-10個碳原子。環烷基可以是單環，其通常包含4-7個環原子。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。環烷基也可以是稠合在一起的2-3個環，例如雙環[4.2.0]辛烷和十氫化萘基，也可以稱為“雙環烷基”。

在本申請中，術語“環烷基”還包括稠合至C₆-C₁₀芳環或5-10員雜芳族環的取代基，其中具有這種稠合的環烷基作為取代基的基團結合至環烷基的碳原子上。當這種稠合的環烷基被一個或多個取代基取代時，除非另有說明，一個或多個取代基各自鍵合至環烷基的碳原子上。稠合的C₆-C₁₀芳環或5-10員雜芳環可視需要被進一步取代。

在本申請中，術語“氫”通常指氫取代基，可能被描述為-H。

在本申請中，術語“氧”通常指氧取代基，可能被描述為-O-。

在本申請中，術語“羥基”通常指-OH。當與另一個術語結合使用時，前綴“羥基”通常表示該前綴所連接的取代基被一個或多個羥基取代基取代。帶有連接有一個或多個羥基取代基的碳的化合物包括：例如，醇、烯醇和苯酚。

在本申請中，術語“取代基”“自由基”和“基團”可以互換使用。

如果取代基被描述為是“視需要取代的”，則該取代基可以是：(1)未取代的或(2)取代的。如果取代基的碳被描述為視需要地被一個或多個取代基取代，則該碳上的一個或多個氫(就存在的程度而言)可以分別和/或一起被獨立選擇的視需要取代基取代。如果取代基的氮被描述為視需要地被一個或多個取代基取代，則該氮上的一個或多個氫(就存在的程度而言)可以各自被獨立選擇的視需要取代基取代。一個示例性的取代基可以被描述為-NR’R”，其中R’和R”與它們所連接的氮原子一起可以形成包含1或2個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的雜環，其中該雜環烷基部分可以視需要地被取代。由R’和R”與它們所連接的氮原子一起形成的雜環可以是部分或完全飽和的，或者是芳香族的。在一些實施方式中，雜環由4至10個原子組成。

如果取代基被描述為“獨立地選自”一組基團，則每個取代基均獨立於其他取代基進行選擇。因此，每個取代基可以與其他取代基相同或不同。

在本申請中，術語“式(I)”、“式(II)”、“式(III)”、“式(IV)”可以稱為“式(I)所示的化合物”、“式(II)所示的化合物”、“式(III)所示的化合物”或“式(IV)所示的化合物”。這樣的術語也被定義為包括式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物的所有形式，包括水合物、溶劑合物、異構體、結晶和非結晶形式、同晶型、多晶型和代謝物。例如，式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以未溶劑化和溶劑化地形式存在。當溶劑或水的結合力較強時，配合物具有明確地化學計量，其不受濕度影響。但是，當溶劑或水的結合力較弱時，例如在通道溶劑化物和吸濕性化合物中，水/溶劑的含量將取決於濕度和乾燥條件，在這種情況下，非化學計量是常態。

“式(I)所示的化合物”、“式(II)所示的化合物”、“式(III)所示的化合物”或“式(IV)所示的化合物”可具有不對稱碳原子。在本申請中，式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物的碳-碳鍵可用實線，實心楔形或點狀楔形表示。使用實線描繪與不對稱碳原子的鍵表示包括該碳原子上的所有可能的立體異構體(例如特定對映異構體、外消旋混合物等)。本申請的化合物可能包含一個以上的不對稱碳原子。在這些化合物中，使用實線表示與不對稱碳原子的鍵意在表明所有可能的立體異構體均應包括在內。例如，除非另有說明，否則意指式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物可以對映體和非對映體或作為外消旋體和混合物存在。表示使用實線描繪與式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物中一個或多個不對稱碳原子的鍵，以及使用實心或虛線楔形描述與同一化合物中其他不對稱碳原子的鍵表明存在非對映異構體的混合物。

本申請的化合物可以以包合物或其他配合物的形式存在。在本發明的範圍內包括複合物，例如包合物，藥物-宿主包合複合物，其中與上述溶劑化物相反，藥物和主體以化學計量或非化學計量的量存在。還包括式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物的配合物，其含有兩種或更多種可以化學計量或非化學計量的有機和/或無機組分。所得的絡合物可以被電離，部分被電離或未被電離。

式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物的立體異構體包括順式和反式異構體、光學異構體，例如R和S對映異構體，非對映異構體、幾何異構體、旋轉異構體、構象異構體和互變異構體，式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物包括表現出一種以上類型異構性的化合物；及其混合物(例如外消旋體和非對映體對)。還包括其中抗衡離子具有旋光性的酸加成鹽或鹼加成鹽，例如D-乳酸酯或L-賴胺酸，或外消旋體，例如DL-酒石酸酯或DL-精胺酸。

當任何外消旋物結晶時，可能有兩種不同類型的晶體。第一類是上述外消旋化合物(真正的外消旋體)，其中產生了一種均質形式的晶體，其中含有等莫耳量的兩種對映異構體。第二類是外消旋混合物或團聚體，其中以等莫耳量產生兩種形式的晶體，每種形式包含單個對映體。

式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物可以表現出互變異構現象和結構異構現象。例如，式(I)化合物或式(I)化合物可以幾種互變異構形式存在，包括烯醇和亞胺形式、以及酮和烯胺形式、以及幾何異構體及其混合物。所有這些互變異構形式都包括在式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物的範圍內。互變異構體以互變異構體的混合物形式存在於溶液中。在固體形式中，通常一個互變異構體占主導。即使可以描述一個互變異構體，本發明也包括式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物的所有互變異構體。

本發明還包括同位素標記的化合物，其與式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物中所述相同，但其一個或多個原子被具有不同於自然界已發現的原子質量或質量數的原子取代。可加入式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物化合物的同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限於：2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。某些同位素標記的式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物，例如其中加入放射性同位素(如3H和14C)，由於其易於製備和可檢測性，可用於藥物和/或受質組織分佈測定。較重的同位素如2H，由於其較大的代謝穩定性，例如在體內半衰期延長或劑量要求降低，可以提供某些治療上的優勢。同位素標記的式(I)所示的化合物、式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物或式(IV)所示的化合物通常可藉由用同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑製備。

本申請的化合物可以以衍生自無機或有機酸的鹽的形式使用。某些化合物由於具有一種或多種鹽的物理性質，具有如在不同溫度和濕度下增強的藥物穩定性，或在水/油中的所需溶解度的優勢。在某些情況下，化合物的鹽也可以用作化合物的分離、純化和/或解析的助劑。

在本申請中，術語“藥物前體”通常是指定化合物的前體，其在施用給受試者後，藉由諸如溶劑分解或酶促裂解之類的化學或生理過程，或者在生理條件下，體內產生該化合物。“藥物前體”通常是指無毒的、生物學上可耐受的，以及在生物學上適於施用給受試者的前藥。選擇和製備合適的藥物前體衍生物的示例性方法在以下文獻中有所描述：例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(編輯)，Elsevier，1985。

在本申請中，術語“非甾體抗炎藥(NSAID)”通常是指一類具有解熱鎮痛效果的藥物。大多數NSAID可以抑制環氧合酶(COX，例如，COX-1和COX-2)的活性，進而減少前列腺素和血栓素的合成。非甾體表示非糖皮質激素。在本申請中，該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物可以包含NSAID部分，該NSAID可以是常用的NSAID，例如，COX-1和/或COX-2抑制劑。該NSAID部分可藉由酯鍵與胸苷或尿苷連接。該NSAID可包括但不限於吡唑烷類、水楊酸類、乙酸衍生物、昔康類、丙酸衍生物、洛芬類和/或芬那酸類。例如，該NSAID可以包括胺基安替比林、阿紮丙酮、氯非宗、酮保泰松、非普拉酮、安乃近、單苯基保泰松、尼芬那宗、羥基保泰松、保泰松、安替比林、異安替比林、苯磺唑酮、琥保松、阿司匹林(乙醯水楊酸)、氧化鋁縮乙醯水楊酸、貝諾酯、卡巴匹林鈣、二氟苯水楊酸、雙乙醯水楊酸、乙水楊胺、醋柳愈酯、水楊酸鎂、水楊酸甲酯、雙水楊酯、水楊苷、水楊醯胺、水楊酸鈉、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、胺芬酸、芐達酸、溴芬酸、布馬地宗、丁苯羥酸、雙氯芬酸鈉、雙苯呱醋胺、依託度酸、聯苯乙酸、芬替酸、吲哚美辛、法呢吲哚美辛、酮咯酸、氯那唑酸、奧沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、安吡昔康、屈昔康、伊索昔康、氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、阿明洛芬、苯惡洛芬、卡布洛芬、右旋布洛芬、右旋酮洛芬、芬布芬、苯氧布洛芬、氟諾洛芬、氟布洛芬、布洛芬、布洛新、吲哚布洛芬†、酮基布洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、舒洛芬、達連福比、替泊沙林‡、噻洛芬酸、維達洛芬、萘普西諾、阿紮丙酮、依託芬那酯、氟滅酸、氟胺煙酸、甲氯滅酸、甲芬那酸、嗎尼氟酯、尼氟滅酸、托芬那酸、帕瑞昔布、塞來昔布、西咪考昔、地拉考昔、艾托考昔、非羅考昔、羅美昔布、嗎瓦考昔、帕瑞考昔、羅貝考昔、羅非昔布、伐地考昔、胺基丙腈、芐達明、硫酸軟骨素、雙醋瑞因、氟丙喹宗、胺基葡萄糖、糖胺聚糖、水楊酸鎂、萘丁美酮、尼美舒利、奧沙西羅、普羅喹宗、超氧化物歧化酶(奧古蛋白)和/或替尼達普。

[發明詳述]

化療藥物

在本申請中，化療藥物可以治療癌症。例如，該化療藥物可以包括嘧啶核苷類似物或其前藥。又例如，化療藥物可以包括可代謝形成氟尿苷核苷酸的藥物。細胞中的氟尿苷核苷酸可以藉由干擾正常的尿苷核苷酸代謝而引起細胞毒性。又例如，化療藥物可以包括選自下組中的一種或多種：卡培他濱、阿糖胞苷、多西他賽、阿黴素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、伊達比星、紫杉醇、表柔比星、Acelarin(NUC-1031)、多柔比星、亞葉酸、順鉑、紫杉醇、環磷醯胺、長春新鹼和5-FU藥物前體(例如，喃氟啶和5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物或2’-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷、3-脫氮雜尿苷)。

例如，化療藥物可以包括烷基化劑如氮芥、氮芥N-氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、噻替派、異硫氰酸酯、白消安、鹽酸尼莫司汀、米托溴銨、美法侖、達卡巴嗪、雷莫司汀、丙米酚磷酸鈉、亞乙基三胺、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、呱泊溴烷(pipobroman)、依託格魯(ethoglucid)、卡鉑、順鉑、米鉑、奈達鉑、替奈特胺、奧莫司汀、二氯吡啶、氟匹司坦、潑尼匹昔汀、嘌嘧替派(pumitepa)、鹽酸苯達莫司汀(Ribomustin)、替莫唑胺、雙氯芬酸、曲伐沙星、津諾他汀、辛伐他汀、青黴烯素、半胱胺亞硝脲(cystemustine)和比折來新(bizelesin)；抗代謝藥物如巰嘌呤、6-巰基嘌呤核糖苷、硫代肌苷、甲胺蝶呤、培美曲塞、恩替西汀、阿糖胞苷、奧沙利鉑、鹽酸替沙巴汀、5-FU及其衍生物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、多西葫蘆、卡莫氟、卡培他濱等)、胺基喋呤、奈唑硫胺、甲醯四氫葉酸鈣、小葉菌、葉酸鈣、左派芬酸鈣、克拉屈濱、埃米特福爾、氟達拉濱、吉西他濱、羥基脲、噴司他丁、吡曲克辛(piritrexim)、碘尿苷、米托胍酮、噻唑呋喃、維馬司他和苯達莫司汀；抗腫瘤抗生素如放線菌素D、放線菌素C、絲裂黴素C、色黴素A3、博來黴素鹽酸鹽、硫酸博萊黴素、鹽酸西替黴素、鹽酸柔比星、鹽酸米托蒽醌和鹽酸伊達比星；和/或，依託泊苷、依託泊甙磷酸鹽、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼、替尼泊苷、紫杉醇、多西他賽和長春瑞濱等植物來源的細胞毒抗癌藥物。

例如，化療藥物可以是激素治療抗癌劑，其可以包括夫司他丁、己烯雌酚、氯代木香烯、醋酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸環丙孕酮、醋酸環丙孕酮、丹那唑、烯丙雌醇、孕酮、美帕曲星(mepartricin)、雷洛昔芬或美洛昔芬、左旋氧氟沙星、抗雌激素(例如，他莫昔芬檸檬酸鹽、托瑞米芬檸檬酸鹽等)、避孕藥、前列環烷烷、睾酮內酯、胺基丁二醯亞胺、LH-RH激動劑(例如，醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、表雄甾烷醇、炔雌醇磺酸酯、鹽酸呋苯唑、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏羅唑、抗雄激素(例如，氟他胺、比卡魯胺、尼魯他胺等)、5α-還原酶抑制劑(例如，非那雄胺、愛普列特(Epristeride))、皮質類固醇(例如，地塞米松、潑尼松龍、倍他米松、曲安奈德等)和/或雄激素合成抑制劑(例如，阿比特龍等)。

例如，在某些情形中，化療藥物還可以是免疫治療抗癌劑，其可以包括布比奈尼、克雷司汀、依託呋喃、香菇多糖、烏苯美辛、干擾素、白細胞介素、巨噬細胞集落刺激因子、粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、小棒狀桿菌、依維莫司、左旋咪唑和/或多糖K等。

在本申請中，該化療藥物可以與一種或多種其它療法聯合施用。例如，該一種或多種其它療法可以包括一種或多種其它抗腫瘤療法。例如，其它抗腫瘤療法也可以包括放射治療或手術治療。

在本申請中，在將化療藥物與其他抗腫瘤療法組合使用的情況下，它們可以同時施用於受試者，或者以一定間隔分開施用。例如，該其他抗腫瘤療法可以是單一藥劑的一部分，其與該化療藥物混合成為單一組成物。又例如，該其他抗腫瘤療法可以是單獨的藥劑，其與該化療藥物分別施用。在本申請中，如果該其他抗腫瘤療法與該化療藥物作為單一組成物，該化療藥物可以以相對於總劑量約1-99%(例如約5-95%、約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%或約99%)的劑量水平存在和/或被施用。

與施用化療藥物相關的疾病或病症

在本申請中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症可以與化療藥物的施用存在統計學上顯著的相關性。在本申請中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症可以是由化療藥物的作用引起的。例如，該與施用化療藥物相關的疾病或病症可以包括與施用化療藥物相關的皮膚組織疾病或病症、與施用化療藥物相關的造血組織疾病或病症、與施用化療藥物相關的四肢疾病或病症、與施用化療藥物相關的心臟疾病或病症、與施用化療藥物相關的神經系統疾病或病症、與施用化療藥物相關的五官疾病或病症和/或與施用化療藥物相關的胃腸道疾病或病症。

例如，該與施用化療藥物相關的皮膚組織疾病或病症、四肢、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症可以包括皮膚、四肢、五官和/或胃腸道中與施用化療藥物相關的該疾病或病症。例如，該皮膚、四肢、五官和/或胃腸道中與施用化療藥物相關的上皮組織疾病或病症包括與內皮細胞病變相關的該疾病或病症，和/或與上皮細胞病變相關的該疾病或病症，且其中該內皮細胞病變和/或上皮細胞病變與該施用化療藥物相關。

例如，該內皮細胞可以包括血管內皮細胞。血管內皮細胞的病變可包括內皮功能障礙。例如，該血管內皮細胞病變可以包括退行性變性血管疾病(例如，動脈粥樣硬化、動脈中層硬化以及小動脈硬化(例如，透明變性型小動脈硬化和增生型小動脈硬化))、炎症性血管疾病(例如，感染性動脈炎、梅毒性動脈炎、巨細胞性動脈炎、血栓閉塞性脈管炎以及風濕性動脈炎)、功能性血管疾病(例如，雷諾氏病、手足發紺以及紅斑肢痛症)和/或先天性血管疾病(例如，先天性動靜脈瘺)等。

例如，該上皮細胞可以包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。例如，該上皮細胞病變可以包括皮膚上皮細胞病變(例如，皮疹、痤瘡、酒糟鼻、異位性皮炎、接觸性皮炎、脂溢性皮炎、狼瘡、硬皮病、天胞瘡、色素沉澱、黑斑病、白癜風、蕁麻疹、體癬、皮膚瘙癢、脫髮、毛髮改變、紅斑、甲溝炎及甲裂、皮膚乾燥、超敏反應以及牛皮癬)、口腔上皮細胞病變(例如，天皰瘡、唇皰疹、皰疹性口炎、肉芽腫性唇炎、口腔潰瘍、類天皰瘡、舍格林氏綜合症、貝赫切特綜合症以及口腔結節病等)、鼻腔上皮細胞病變(鼻衄、鼻竇炎、鼻癤以及鼻息肉等)、胃上皮細胞病變(例如，胃炎、腸化生、胃穿孔、胃瘺、胃潰瘍以及胃腸道息肉)和/或小腸上皮細胞病變(例如，腸炎、克羅恩病、腸穿孔、腸瘺、腸潰瘍、潰瘍性結腸炎以及NSAIDs腸病)等。

例如，該與施用化療藥物相關的皮膚組織疾病或病症可以包括因施用化療藥物而引起的副作用或不良反應。例如，該與施用化療藥物相關的皮膚組織疾病或病症可以包括與施用化療藥物相關的皮疹、與施用化療藥物相關的手足綜合症、與施用化療藥物相關的瘙癢、與施用化療藥物相關的紅斑、與施用化療藥物相關的皮膚乾燥、與施用化療藥物相關的脫髮、與施用化療藥物相關的甲溝炎、與施用化療藥物相關的色素沉積紊亂、與施用化療藥物相關的口腔潰瘍、與施用化療藥物相關的口乾、與施用化療藥物相關的鼻衄、與施用化療藥物相關的鼻咽炎、與施用化療藥物相關的唇炎、與施用化療藥物相關的食管黏膜炎、與施用化療藥物相關的胃黏膜炎、與施用化療藥物相關的胃潰瘍、與施用化療藥物相關的腹瀉、與施用化療藥物相關的嘔吐、與施用化療藥物相關的噁心、與施用化療藥物相關的厭食、與施用化療藥物相關的便秘、和/或與施用化療藥物相關的腹痛、與施用化療藥物相關的遠端感覺異常、與施用化療藥物相關的肌肉收縮，和/或與施用化療藥物相關的四肢僵硬。

在本申請中，該與施用化療藥物相關的皮膚組織疾病或病症、五官疾病或病症和/或胃腸道疾病或病症可以包括該皮膚組織、五官和/或胃腸道中與施用化療藥物相關的上皮組織疾病或病症。

在本申請中，術語“皮膚組織疾病或病症”通常是指皮膚(包括毛髮和甲)的形態、結構和/或功能發生的病理性變化。例如，該皮膚組織疾病或病症可包括但不限於皮疹、手足綜合症、瘙癢、紅斑、皮膚乾燥、脫髮、甲溝炎、色素沉積紊亂等。

在本申請中，術語“皮疹”通常是指會影響皮膚顏色、外觀或紋理的皮膚變化。皮疹可以僅局限在在身體的一部分，或影響整個皮膚。皮疹還包括蕁麻疹。

在本申請中，術語“手足綜合症”又稱為Hand Foot Syndrome(HFS)，或Palmar Plantar Erythrodysesthesia(PPE)或Hand-foot skin reaction(HFSR)，其是由哈佛醫學院新英格蘭戴肯尼斯醫院的Jacob Lokich和Cery Moor於1984年首次描述的。典型的臨床表現呈進展性，臨床主要表現為指(趾)熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛等。HFS的病理表現主要包括，例如基底角質細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質細胞凋亡和皮膚水腫等。例如，HFS可包括手掌、足底感覺遲鈍或化療引起的肢端紅斑等。腫瘤患者在接受化療或者分子靶向治療(如化療藥物)的過程中可能出現相應症狀。

手足綜合症(HFS)目前有多種分級方法，其中以美國國立癌症研究所(NCI)分級標準較為常用，該分級將手足綜合症分為3級：1級為輕微的皮膚改變或皮炎伴感覺異常(如指紋消失、色素沉著、紅斑、脫皮、感覺異常、感覺遲鈍、皮膚麻木等)，但不影響日常活動；2級為皮膚改變同1級，並伴疼痛，輕度影響日常活動，皮膚表面完整；3級為潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴重影響日常生活，具有明顯的組織破壞，(如脫屑、水皰、出血、水腫等)。

此外，世界衛生組織(WHO)對HFS的分級則為4級：1級為手和腳感覺遲鈍、感覺異常或刺痛感；2級為在持物和走路時的不舒適、無痛腫脹或紅斑；3級為疼痛的紅斑和水腫的手掌和腳底，甲周的紅斑和腫脹；4級為脫皮、潰爛、起庖及劇烈的疼痛。

在本申請中，術語“胃腸道疾病或病症”通常是指胃或腸道組織(例如，從胃幽門至肛門的消化管組織)的形態、結構和/或功能發生的病理性變化。例如，該胃腸道疾病或病症可包括但不限於腹瀉(diarrhea)、嘔吐(vomitting)、噁心(nausea)、厭食(anorexia)、便秘(constipation)和/或腹痛(abdominal pain)等。

例如，該與施用化療藥物相關的造血系統疾病或病症可以包括與施用化療藥物相關的骨髓疾病或病症和與施用化療藥物相關的血液疾病或病症。例如，該與施用化療藥物相關的造血組織疾病與病症可以包括與施用化療藥物相關的血液細胞增殖異常疾病或病症。例如，該與施用化療藥物相關的造血系統疾病可以包括與施用化療藥物相關的白血病、與施用化療藥物相關的骨髓增殖性疾病、與施用化療藥物相關的骨髓抑制、與施用化療藥物相關的貧血、與施用化療藥物相關的白細胞減少、和/或與施用化療藥物相關的血小板減少。

在本申請中，該與施用化療藥物相關的造血系統疾病可以是與施用化療藥物相關的血小板減少。在本申請中，術語“血小板減少”通常是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細胞產生抑制作用，導致的外周血中血小板計數低於100×10⁹/L。參照常見不良反應術語標準5.0版(2017年11月)，血小板減少通常分為四級。其中，7.5x10¹⁰/L-正常值下限為1級，5x10¹⁰/L-7.5x10¹⁰/L為2級，2.5x10¹⁰/L-5x10¹⁰/L為3級，小於2.5x10¹⁰/L為4級。

在本申請中，術語“骨髓抑制”通常是指化療藥物在殺死大量腫瘤細胞的同時也可以殺死不少正常骨髓細胞的現象。在一些實施方式中，某些腫瘤病人在化療中，隨著化療藥物在體內累積量的增加，其骨髓抑制也逐漸加重。例如，骨髓抑制可包括但不限於白細胞減少。

在本申請中，術語“骨髓增殖性疾病”通常是指骨髓中生長的異常造血細胞引起的一組相關疾病。在一些情況下，這些細胞可能發生癌變，變成一種類型的白血病。隨著化療藥物的累積，貧血的發生率和嚴重程度會增加和加重。

參照美國國家癌症研究所(NCI)和世界衛生組織(WHO)貧血分級標準，同時結合中國國情，對腫瘤化療相關貧血進行分級和貧血嚴重程度評估(正常值下限：男性120g/L；女性110g/L)，見表1。

表1 腫瘤貧血嚴重程度分級(g/L)

在本申請中，術語“貧血”通常是指人體外周血紅細胞容量減少，低於正常範圍下限的一種常見的臨床症狀。在一些實施方式中，化療藥物可藉由阻斷紅系前體細胞的合成直接影響骨髓造血。

例如，該與施用化療藥物相關的心臟疾病或病症可以包括心臟與施用化療藥物相關的該疾病或病症。例如，該與施用化療藥物相關的心臟疾病或病症可以包括與施用化療藥物相關的非特異性胸痛、與施用化療藥物相關的心絞痛、與施用化療藥物相關的心悸、與施用化療藥物相關的呼吸困難、與施用化療藥物相關的與施用化療藥物相關的彌漫性胸膜炎性胸痛、與施用化療藥物相關的室上性心率失常、與施用化療藥物相關的心肌梗死、與施用化療藥物相關的心動過緩、與施用化療藥物相關的心律失常、與施用化療藥物相關的室顫、與施用化療藥物相關的室性心動過速、與施用化療藥物相關的心肌炎、與施用化療藥物相關的心力衰竭、與施用化療藥物相關的心搏驟停和/或與施用化療藥物相關的心包炎。

在本申請中，該化療藥物可用於治療腫瘤。例如，該疾病或病症的患處與腫瘤的患處不同。

在本申請中，該與施用化療藥物相關的疾病或病症的嚴重程度可為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或以上、第2級或以上、第3級或以上、第4級或以上、和/或第5級。

在施用該化療藥物後，該疾病或病症可能產生或加重。

胸苷衍生物和尿苷衍生物

本申請提供了一種胸苷衍生物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症，其中該胸苷可以為胸苷的乙醯衍生物(例如，胸苷的一乙醯衍生物、胸苷的二乙醯衍生物或胸苷的三乙醯衍生物)。

在本申請中，該胸苷衍生物可以包含式(I)所示的結構：

，其中，R₂、R₃、R₄、R₅和/或R₆可以為氫。

在本申請中，該胸苷衍生物可以選自T1至T24中的任意一種或多種。

本申請提供了包含NSAID部分的胸苷衍生物在製備藥物中的用途，其中，該藥物用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症(例如，手足綜合症，或腹瀉)

在本申請中，該胸苷衍生物包含式(II)所示的結構：

，其中，R₁和R₂中的至少一個包含非甾體抗炎藥(NSAID)部分。例如，式(II)中的R₁包含NSAID部分。例如，式(II)中的R₂包含NSAID部分。當R₁和R₂中的一個包含非甾體抗炎藥(NSAID)部分時，另一個可以為氫。

例如，式(II)中的R₁和R₂均包含NSAID部分，且可以包含相同或不同的NSAID部分。

在本申請中，該NSAID部分可以包括但不限於吡唑烷類、水楊酸類、乙酸衍生物、昔康類、丙酸衍生物、洛芬類和/或芬那酸類。在本申請中，該NSAID部分可以包含水楊酸或其衍生物、芳基乙酸或其衍生物、雜芳基乙酸或其衍生物、吲哚乙酸或其衍生物、茚乙酸或其衍生物、鄰胺基苯甲酸或其衍生物和/或烯醇酸或其衍生物。該NSAID可以藉由酯鍵與胸苷連接。

例如，該包含NSAID的胸苷衍生物可以選自T25至T50中的一種或多種。

在本申請中，該胸苷衍生物可以和尿苷衍生物一起使用治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症。例如，該疾病或病症可以是手足綜合症或腹瀉。

在本申請中，該尿苷衍生物包含式(III)的結構：

，其中，當X₄和X₅均為氫時，X₁、X₂和X₃不同時為氫或不同時為CH₃CO-。例如，該尿苷衍生物選自U1至U13中的一種或多種。

在本申請中，該胸苷衍生物可以包含NSAID部分，例如，該包含NSAID部分的胸苷衍生物可以包含式(IV)所示的化合物：

，其中，該X₁、X₂和X₇中的至少一個包含非甾體抗炎藥(NSAID)部分。例如，式(IV)中的X₁可以包含NSAID部分。例如，式(II)中的X₂包含NSAID部分。當X₁和X₂中的一個包含非甾體抗炎藥(NSAID)部分涉及，另一個可以為氫。

例如，式(IV)中的X₁和X₂均包含NSAID部分，且可以包含相同或不同的NSAID部分。

例如，該包含NSAID的尿苷衍生物可以選自U14至U21中的一種或多種。

在本申請中，該包含NSAID的胸苷衍生物和該包含NSAID的尿苷衍生物可以用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症(例如，手足綜合症和/或腹瀉)。

預防和/或治療疾病的方法及相關用途

一方面，本申請提供了一種胸苷衍生物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症(例如，腹瀉或手足綜合症)。例如，該胸苷衍生物可包含本文中式(I)所示的化合物。例如，該胸苷衍生物可包含本文中的化合物T1至T24。例如，該胸苷衍生物可包含本文中式(II)所示的化合物。例如，該胸苷衍生物可包含本文中的化合物T25至T50。

另一方面，本申請提供了一種胸苷衍生物和尿苷衍生物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症。例如，該胸苷衍生物可包含本文中式(I)所示的化合物，且該胸苷衍生物可包含本文中式(III)所示的化合物。例如，該胸苷衍生物可包含本文中的化合物T1至T24，且該胸苷衍生物可包含化合物U1至U13。例如，該胸苷衍生物可包含本文中式(II)所示的化合物，且該胸苷衍生物可包含本文中式(IV)所示的化合物。例如，該胸苷衍生物可包含本文中的化合物T25至T50，且該胸苷衍生物可包含化合物U14至U21。

在本申請中，該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物可以用於預防或治療化療藥物引起的手足綜合症。例如，該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物可用於5-FU或5-FU前藥引起的手足綜合症。例如，該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物可用於預防或治療卡培他濱或5-FU引起的手足綜合症。在本申請中，該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物可以用於預防或治療化療藥物引起的腹瀉。例如，該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物可用於5-FU或5-FU前藥引起的腹瀉。例如，該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物可以預防或治療5-FU引起的腹瀉。

在本申請中，該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物可以包含NSAID部分，包含NSAID部分的胸苷衍生物和/或尿苷衍生物可以緩解、治療和/或預防嘧啶核苷類似物或其前藥(例如，5-FU或卡培他濱)，和不包含NSAID的胸苷衍生物和/或尿苷衍生物相比，能夠同時減輕受試者疼痛和炎症反應，說明保留了尿苷和/或胸苷部分和NSAID部分的雙重效果，具有協同效果。

在本申請中，該藥物可以被製備為適用於外用或口服給藥。例如，該局部給藥的給藥部位可以不為癌症的發生部位或癌症的潛在轉移部位。例如，該給藥部分可以不為癌症的原發部位。又例如，該給藥部分可以不為癌症的轉移部位。例如，該轉移部位可以包括淋巴轉移、血管轉移和/或種植性轉移導致的癌症轉移的發生部位。例如，該轉移部位可以包括骨、腦、肝、胃和/或肺。又例如，該給藥部分可以不為癌症的復發部位。在本申請的該藥物中，該胸苷衍生物的濃度可以為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)，例如，可以在約0.0001%(w/w)至約10%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約9.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約9%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約8.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約8%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約7.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約7%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約6.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約6%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約5.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約4%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約3%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約2%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.01%(w/w)或更小的範圍內變動。在本申請的該藥物中，該胸苷衍生物的濃度可以為約0.0001%(w/w)至約1%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.9%(w/w)、約0.0001%(w/w)至約0.6%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.5%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.4%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.3%(w/w)、約0.05%(w/w)至約0.2%(w/w)、約0.1%(w/w)至約0.2%(w/w)或更小的範圍內變動。例如，該胸苷衍生物的濃度可以為約0.2%(w/w)。或者，該胸苷衍生物的濃度可以為約0.1%(w/w)。

在本申請中，包含該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物的該藥物可基本上不影響該化療藥物的治療效果。例如，施用包含該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物的該藥物基本上不會使得需要增加施用該化療藥物的劑量，以達到基本上相同的治療效果。

例如，該藥物可以被製備為適用於口服給藥。

在本申請中，該藥物為口服製劑。口服製劑可以包括但不限於，膠囊、囊劑、藥丸、片劑、錠劑(用於味道的基底，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠)、粉末、顆粒劑、水或非水溶液或懸浮液、油包水或水包油的乳劑、酏劑或糖漿、糖果錠劑(適用惰性基質，如白明膠、甘油、蔗糖或者阿拉伯膠)和/或漱口藥及其類似物。

口服的固體製劑(例如，膠囊、片劑、丸劑、糖衣丸、粉末或顆粒等)中可以包括該活性物質與一種或多種藥學上可接受的輔料，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或以下物質：(1)填料或者補充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或矽酸；(2)黏合劑，例如羧甲基纖維素、藻朊酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)濕潤劑，例如丙三醇；(4)分裂劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或者木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和/或碳酸鈉；(5)阻滯劑溶液，例如石蠟；(6)加速吸收劑，例如季銨化合物；(7)潤滑劑，例如乙醯醇和/或單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，例如高嶺土和/或皂土； (9)助流劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；與(10)著色劑。

口服的液體製劑可以包括藥學可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑和酏劑等。除了活性物質之外，液體劑型還可以含有常用的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯(甲)酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特別地，棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脂肪酸山梨醇酯、以及以上兩種或多種的混合物。除了惰性稀釋液之外，口服的液體製劑也可以添加佐劑例如，潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、顏料、香料或防腐劑。

例如，該藥物可以被製備為適用於外用給藥。

例如，該藥物可以被製備為適於局部皮膚施用。例如，該藥物可以為軟膏劑，洗劑或霜劑。

在本申請中，該藥物中可以進一步包含一種或多種活性成分。例如，該活性成分可以指具有醫療效用或者生理活性的單體化合物。例如，該其他活性成分可以選自下組：抗炎劑、止痛劑、局部麻醉劑、抗生素、抗組胺劑、防腐劑、免疫抑制劑和抗出血劑。

在本申請中，該藥物還可以包括藥學上可接受的載體。例如，該藥學上可接受的載體可以選自下組：填充劑、黏合劑、崩解劑、緩衝液、防腐劑、潤滑劑、攪味劑、增稠劑、著色劑和乳化劑。

在本申請中，該受試者可以包含癌症患者。

在本申請中，該受試者曾經、正在和/或將來可以被施用該化療藥物。

在本申請中，該受試者可以患有或易患有該與施用該化療藥物相關的疾病或病症。

在本申請中，該疾病或病症的嚴重程度可以在施用該化療藥物之後增加。

在本申請中，在施用該化療藥物之前，該受試者未患有該疾病或病症。

在本申請中，該胸苷衍生物的給藥劑量可以為約0.0001μM至約1500μM，例如，約0.001μM至約1500μM，約1μM至約1500μM，約1μM至約500μM，約1μM至約100μM，約30μM至約900μM，約10μM至約1000μM，約10μM至約500μM。

在本申請中，該尿苷衍生物的給藥劑量可以為約0.0001μM至約1500μM，例如，約0.001μM至約1500μM，約1μM至約1500μM，約1μM至約500μM，約1μM至約100μM，約30μM至約900μM，約10μM至約1000μM，約10μM至約500μM。

在本申請中，該胸苷衍生物和尿苷衍生物的給藥劑量可以為約0.0001μM至約1500μM，例如，約0.001μM至約1500μM，約1μM至約1500μM，約1μM至約500μM，約1μM至約100μM，約30μM至約900μM，約10μM至約1000μM，約10μM至約500μM。

在本申請中，在該藥物中，該胸苷衍生物的濃度與該尿苷衍生物的濃度比例為約1：10至約10：1，例如，約1：8至約8：1，約1：6至約6： 1，約1：4至約4：1，約1：2至約2：1。例如，該T1至T24的化合物的濃度與該U1至U13的化合物的濃度比例為約1：10，約1：8，約1：6，約1：4，約1：2，約2：1，約4：1，約6：1，約8：1或約10：1。

在本申請中，在該方法中，該胸苷衍生物的給藥劑量與該尿苷衍生物的給藥劑量的比例為約1：10至約10：1，例如，約1：8至約8：1，約1：6至約6：1，約1：4至約4：1，約1：2至約2：1。例如，該T1至T24的化合物的濃度與該U1至U13的化合物的濃度比例為約1：10，約1：8，約1：6，約1：4，約1：2，約2：1，約4：1，約6：1，約8：1或約10：1。

另一方面，本申請提供了T1至T24的化合物治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為外用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T1至T24的化合物的給藥濃度為約0.5%(wt%)至約5.0%(wt%)，或約0.5%(wt%)至約2.0%(wt%)。

另一方面，本申請提供了T1至T24的化合物治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為外用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T1至T24的化合物的給藥濃度為約1μM至約1000μM，約10μM至約1000μM，約30μM至約500μM，約1μM至約10μM，約1μM至約100μM，約1μM至約200μM或約10μM至約500μM。

另一方面，本申請提供了T1至T24的化合物治療和/或預防與施用化療藥物相關的腹瀉的方法，該化合物為口服施用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T1至T24的化合物的給藥濃度為約30mpk至約150mpk。

另一方面，本申請提供了T1至T24的化合物和U1至U13的化合物聯用治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為外用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T1至T24的化合物的濃度與該U1至U13的化合物的濃度比例為約1：10至約10：1，例如，約1：8至約8：1，約1：6至約6：1，約1：4至約4：1，約1：2至約2：1。例如，該T1至T24的化合物的濃度與該U1至U13的化合物的濃度比例為約1：10，約1：8，約1：6，約1：4，約1：2，約2：1，約4：1，約6：1，約8：1或約10：1。

另一方面，本申請提供了T1至T24的化合物和U1至U13的化合物聯用治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為外用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T1至T24的化合物的給藥濃度為約0.5%(wt%)至約5.0%(wt%)，該U1至U13的化合物的給藥濃度為約0.5%(wt%)至約5.0%(wt%)，且濃度比為1：10至約10：1。例如，該T1至T24的化合物的給藥濃度為約1.0%(wt%)至約5.0%(wt%)，該U1至U13的化合物的給藥濃度為約1.0%(wt%)至約5.0%(wt%)，且濃度比為1：10至約10：1。

另一方面，本申請提供了T1至T24的化合物和U1至U13的化合物聯用治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症或腹瀉的方法，該化合物為口服施用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T1至T24的化合物的給藥濃度為約100mpk至約300mpk，該U1至U13的化合物的給藥濃度約200mpk至約300mpk，且濃度比為1：3至約3：1。

另一方面，本申請提供了T1至T24的化合物和U1至U13的化合物聯用治療和/或預防與施用化療藥物相關的腹瀉的方法，該化合物為口服施用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T1至T24的化合物的給藥濃度為約30mpk至約150mpk，該U1至U13的化合物的給藥濃度約1mpk至約50mpk，且濃度比為1：3至約3：1。

另一方面，本申請提供了T1至T24的化合物和U1至U13的化合物聯用治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為口服施用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T1至T24的化合物的給藥濃度為約30mpk至約150mpk，該U1至U13的化合物的給藥濃度約1mpk至約50mpk，且濃度比為1：1至約2：1。

另一方面，本申請提供了T25至T50的化合物治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為外用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，T25至T50的化合物的濃度為約0.5μM至約12.5μM，約0.5μM至約50μM，0.5μM至約100μM，3μM至約100μM，10μM至約100μM，5μM至約200μM，2μM至約1000μM，或5μM至約500μM。

另一方面，本申請提供了T25至T50的化合物治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為外用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約0.01%(wt%)至約5.0%(wt%)。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約0.1%(wt%)至約5.0%(wt%)。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約1.01%(wt%)至約5.0%(wt%)。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約3.0%(wt%) 至約5.0%(wt%)。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約1.0(wt%)至約3.0%(wt%)。

另一方面，本申請提供了T25至T50的化合物治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為口服施用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T251至T50的化合物的給藥濃度為約100mpk至約500mpk。例如，該T251至T50的化合物的給藥濃度為約200mpk至約300mpk。

另一方面，本申請提供了T25至T50的化合物治療和/或預防與施用化療藥物相關的腹瀉的方法，該化合物為口服施用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約10mpk至約50mpk。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約1mpk至約100mpk。

另一方面，本申請提供了T25至T50的化合物和U14至U21的化合物聯用治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為外用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T25至T50的化合物的濃度與該U14至U21的化合物的濃度比例為約1：10至約10：1，例如，約1：8至約8：1，約1：6至約6：1，約1：4至約4：1，約1：2至約2：1。例如，該T1至T24的化合物的濃度與該U1至U13的化合物的濃度比例為約1：10，約1：8，約1：6，約1：4，約1：2，約2：1，約4：1，約6：1，約8：1或約10：1。

另一方面，本申請提供了T25至T50的化合物和U14至U21的化合物聯用治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為口服施用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約0.5μM至約25μM，該U14至U21的化合物的給藥濃度為約0.5μM至約25μM，且T25至T50的化合物和U14至U21的化合物的濃度比為約1：10至約10：1。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約0.5μM至約15μM，該U14至U21的化合物的給藥濃度為約0.5μM至約15μM，且T25至T50的化合物和U14至U21的化合物的濃度比為約1：3至約3：1。

另一方面，本申請提供了T25至T50的化合物和U14至U21的化合物聯用治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為外用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約0.01%(wt%)至約5.0%(wt%)，該U14至U21的化合物的給藥濃度為約1%(wt%)至約5.0%(wt%)且T25至T50的化合物和U14至U21的化合物的濃度比為約1：3至約3：1。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約1.0%(wt%)至約5.0%(wt%)，該U14至U21的化合物的給藥濃度為約1.0%(wt%)至約5.0%(wt%)，且T25至T50的化合物和U14至U21的化合物的濃度比為約1：3至約3：1。

另一方面，本申請提供了T25至T50的化合物和U14至U21的化合物聯用治療和/或預防與施用化療藥物相關的手足綜合症的方法，該化合物為口服施用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約30mpk至約150mpk，該U14至U21的化合物的給藥濃度約1mpk至約100mpk，且T25至T50的化合物和U14至U21的化合物的濃度比為約1：3至約3：1。

另一方面，本申請提供了T25至T50的化合物和U14至U21的化合物聯用治療和/或預防與施用化療藥物相關的腹瀉的方法，該化合物為口服施用。例如，該化療藥物為5-FU或卡培他濱。例如，該T25至T50的化合物的給藥濃度為約10mpk至約50mpk，該U14至U21的化合物的給藥濃度約1mpk至約100mpk，且T25至T50的化合物和U14至U21的化合物的濃度比為約1：3至約3：1。

另一方面，本申請提供了一種藥物組合或試劑盒，其包含：1)該化療藥物；以及2)該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物。

在本申請中，該藥物組合或試劑盒中該化療藥物與該胸苷衍生物可以各自獨立地存在於單獨的容器中。

在本申請中，該藥物組合或試劑盒中2)中的該胸苷衍生物可以能夠預防或治療與施用1)中的該化療藥物相關的疾病或病症。

在本申請中，該藥物組合或試劑盒中2)中的該胸苷衍生物基本上不影響1)中的該化療藥物的治療效果。

在本申請中，該藥物組合或試劑盒中可以在施用1)的該化療藥物之前、同時或者之後施用2)的該胸苷衍生物。

在本申請中，該受試者可以包括人或非人動物。例如，該非人動物可以選自下組：猴、雞、鵝、貓、狗、小鼠和大鼠。此外，非人動物也可以包括任何除人以外的動物物種，例如家畜動物，或齧齒類動物，或靈長類動物，或家養動物，或家禽動物。

例如，可以在向該受試者施用該化療藥物之前、同時或者之後施用該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物。在該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物與該化療藥物間隔給藥的實施方式中，該胸苷衍生物和/或尿苷衍生物可以在施用該化療藥物之前或之後間隔給藥。該間隔的時間可以為1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、12小時、18小時、1天、2天、3天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月或更長。

不欲被任何理論所限，下文中的實施例僅僅是為了闡釋本申請的融合蛋白、製備方法和用途等，而不用於限制本申請發明的範圍。

[實施例]

在本申請實施例的結果中，**表示P<0.01；*表示P<0.05；***表示P<0.001，利用t-test統計檢驗。

實施例1 T6(((2R,3S,5R)-3-(丁醯基氧基)-5-(5-甲基-2,4-二側氧-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲基丁酸酯)的合成

將尿苷胸苷(2.0g，8.26mmol)和三乙胺(1.67g，16.5mmol)溶解於10mL的二氯甲烷中，在0攝氏度下加入丁醯氯(1.76g，16.5mmol)。反應混合物在25攝氏度下攪拌2小時。TLC色譜顯示反應完成。反應混合物加入到20ml的水和20ml的二氯甲烷中，萃取後，分出有機相。再用飽和食鹽水洗滌(20ml)，無水硫酸鈉乾燥後，旋轉蒸發得到粗品。粗產物藉由反相HPLC純化(管柱：Xtimate C18 150×40mm×10um；流動相：水(0.225%FA)-ACN；B%：20-50；10min)，得到產物T6(40.0mg,98.14% purity)。結構檢測結果1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.34(br s,1H),7.40(d,1H,J=7.6Hz),6.18(br t,1H,J=6.8Hz),5.45(br s,1H),4.26(br d,2H,J=3.6Hz),4.19(br s,1H),3.9-3.9(m,1H),3.60(td,1H,J=7.2,10.9Hz),3.39(s,1H),2.5-2.6(m,1H),2.48(br s,1H),2.0-2.2(m,2H),1.7-1.8(m,4H),1.4-1.5(m,2H),0.7-0.9(m,6H).LCMS(M+H)+,383.0。

下列化合物合成方法和T6相似，結構檢測結果如表2所示。

表2 胸苷衍生物結構檢測結果

實施例2-29 胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用緩解化療藥物對HaCaT細胞增殖毒性的效果

將培養的皮膚細胞HaCaT消化下來，計數，接種到96孔板中，每孔種植5000~10000個細胞。培養24h後，將各孔分成空白溶劑對照組、5-FU組、5-FU+胸苷衍生物組、5-FU+胸苷衍生物與尿苷衍生物聯合給藥組。5-FU組：加1μL的5-FU溶液(最終濃度如表3所示，5-FU溶液均為DMSO溶液)；5-FU+胸苷衍生物組：加入5-FU溶液和胸苷衍生物溶液(5-FU和胸苷衍生物的最終濃度如表3所示，除胸苷(thymidine)為水溶液之外，胸苷衍生物的溶液均為DMSO溶液)；5-FU+胸苷衍生物與尿苷衍生物聯合給藥組：加入5-FU溶液和胸苷衍生物與尿苷衍生物混合溶液(5-FU和胸苷衍生物+尿苷衍生物混合溶液的最終濃度如表3所示，除胸苷為水溶液之外，胸苷衍生物+尿苷衍生物混合溶液均為DMSO溶液)；空白溶劑對照組：加入與對應的5-FU組或5-FU+胸苷衍生物(或胸苷衍生物+尿苷衍生物混合溶液)組等體積相同種類的溶液。空白溶劑對照組作為對照，從而排除5-FU組和5-FU+胸苷衍生物(或胸苷衍生物+尿苷衍生物混合溶液)組中溶劑對結果的影響。繼續培養48小時後，使用Cell Counting Kit-8(CCK-8)檢測試劑盒(C0037，購自上海碧雲天生物科技有限公司)測定細胞的存活率，從而計算5-FU對細胞的增殖毒性以及胸苷衍生物(或胸苷衍生物+ 尿苷衍生物混合溶液)對增殖毒性的緩解作用。使用GraphPad Prism 6.0軟體、t檢驗對結果進行統計分析和畫圖。

表3列出了5-FU和胸苷衍生物(或胸苷衍生物+尿苷衍生物混合溶液)的組合，以及相應的實驗結果(其中，細胞存活率欄的數據表示與5-FU組相比，相應的5-FU+胸苷衍生物組或5-FU+胸苷衍生物與尿苷衍生物聯合給藥組所增加的存活細胞的百分比)。圖3至圖10列出了幾種代表性化合物的實驗結果。

表3 實施例2-29的實驗條件和實驗結果

從表3可以看出，氟類藥物對皮膚細胞HaCaT具有一定的增殖毒性，而胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用對氟類藥物引起的增殖毒性有明顯的緩解作用；加入胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用後，細胞存活率有增加，同時相對胸苷也有一定的優勢。

實施例30-40 胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用能夠在大鼠模型上預防/治療化療藥物引起的手足綜合症

構建大鼠動物模型。藉由每日灌胃的方式給予6週雌性SD大鼠卡培他濱，若干天後，大鼠的爪部出現手足綜合症(照片如圖11所示)。兩爪出現手足綜合症的程度相似，沒有左右爪的差異。與在人體上類似，大鼠在口服卡培他濱之後爪部會產生手足綜合症。兩者病因完全相同，而病症也非常相似。因此，大鼠是非常好的用於模擬卡培他濱引起的手足綜合症的動物模型。

SD大鼠飼養適應一週(約200g)後，將大鼠分成每組10隻，然後進行灌胃給藥試驗。卡培他濱溶解在蓖麻油：乙醇=1：1的混合溶液中，用PBS緩衝溶液稀釋三倍，每隻鼠灌胃量1mL/100g，給藥劑量如表4所示。灌胃後，用固定筒將大鼠固定，對塗藥組大鼠的雙後爪(約1cm*3cm)塗抹胸苷衍生物(或胸苷衍生物與尿苷衍生物複方凝膠)的凝膠(種類和濃度如表4所示)，空白組塗抹空白凝膠(做空白對照)；塗藥後約4小時，4小時後放出大鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。卡培他濱的灌胃頻率如表4所示，胸苷衍生物凝膠(或胸苷衍生物與尿苷衍生物複方凝膠)每天伴隨灌胃進行塗藥。每日重複灌胃和塗抹試驗，直到空白組出現明顯的手足綜合症，此時將塗藥組爪部皮膚保持正常或症狀明顯輕於空白組手足綜合症的大鼠隻數計算為有效抑制手足綜合症大鼠的隻數。

表4列出了卡培他濱和胸苷衍生物凝膠(或胸苷衍生物與尿苷衍生物複方凝膠)的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=空白組手足綜合症出模率-塗藥組手足綜合症出模率)。

表4 實施例30-40的實驗條件和實驗結果

從結果可以看出(表4和圖12)，不同濃度或不同種類的胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用複方均可在一定程度上對手足綜合症有一定的緩解作用。

實施例41-52 胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用能夠在小鼠模型上預防/治療化療藥物引起的手足綜合症

構建小鼠動物模型。藉由每日灌胃的方式給予6週雄性Balb/c小鼠卡培他濱，若干天後，小鼠的爪子出現手足綜合症症狀(與大鼠模型結果類似，如圖13)。與在人體上類似，小鼠在口服卡培他濱之後前爪和後爪會產生手足綜合症。兩者病因完全相同，而病症也非常相似。因此，小鼠是非常好的用於模擬卡培他濱引起的手足綜合症的動物模型。

Balb/c小鼠飼養適應一週(約20g)後，將小鼠分成每組10隻。進行灌胃給藥試驗。卡培他濱溶解在pH=8的生理鹽水中，每次灌胃劑量不超過0.3mL，給藥劑量如表5所示。灌胃後，對空白軟膏組的前爪和後爪(約4*0.5cm*0.5cm)塗抹空白凝膠，對給藥組的前爪和後爪(約4*0.5cm*0.5cm)塗抹含不同藥物的凝膠。塗藥後用伊麗莎白圈將小鼠固定4小時，4小時後放出小鼠，並用清水擦去塗藥部位殘留藥物，放回鼠籠。卡培他濱的灌胃頻率如表5所示。每日重複灌胃和塗抹試驗，直到空白對照組出現明顯的手足綜合症，此時將塗藥組爪子保持正常或明顯輕於非塗藥組的小鼠隻數計算為有效抑制手足綜合症小鼠的隻數。另藉由口服給藥胸苷衍生物及胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用，觀察手足綜合症的緩解情況。實施例41-48為塗抹胸苷衍生物和/或尿苷衍生物，實施例49-52為口服胸苷衍生物和/或尿苷衍生物。

表5列出了卡培他濱和胸苷衍生物(或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用)的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=空白組手足綜合症出模率-塗藥組手足綜合症出模率)。

表5 實施例41-52的實驗條件和實驗結果

從結果可以看出(表5和圖14)，不同濃度或不同種類的胸苷衍生物以及胸苷衍生物和尿苷衍生物聯用均可在一定程度上對手足綜合症有一定的緩解作用；同時口服胸苷衍生物及胸苷衍生物與尿苷衍生物聯合給藥，均可降低使用卡培他濱時的手足綜合症的發生；同時實驗中發現模型組中有部分實驗鼠也出現甲溝炎等症狀，而在口服給藥組中未發現甲溝炎等其他嚴重皮膚副作用症狀(非手足綜合症)的出現。

實施例53-61 胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用對5-FU誘導的小鼠腹瀉模型的緩解效果

藉由腹腔注射的方式，給雄性Balb/c小鼠(7-8週，23-25g)注射70mg/kg/d，持續注射三天。空白組小鼠注射0.9%NaCl，藉由觀察腹瀉等級變化、攝食量、體重變化來判斷效果。腹瀉的嚴重程度按以下標準評分，0：正常大便，1：軟便，2：微濕軟便，3：濕潤、未成形大便，有中度的肛周染色，4：水樣大便伴嚴重的肛周毛染色。以各腹瀉發生率評分(0~4分)和平均腹瀉評分評價腹瀉的嚴重程度；最終發現建模後腹瀉模型均在3級左右，模型穩定，符合實驗需求。

將該雄性Balb/c小鼠(7-8週，23-25g)飼養適應一週後，將其分組，每組10隻，進行給藥試驗。將5-FU溶解在0.9%NaCl溶液中，模型組及治療組的小鼠均腹腔注射給藥量為70mg/kg/d，給藥劑量如表6所示，三天後建模完成。在注射給藥5-FU建模的同時，灌胃給藥胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯合給藥，系列化合物用5%DMSO+1%HPMC的PBS溶液溶解。選用化合物的給藥頻率及給藥劑量如表6所示，每天觀察統計腹瀉情況、攝食量、體重變化(△%BW)(表中體重變化記錄的是第9日的數值)等信息，12天後試驗結束，統計分析結果。

表6胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯合給藥後小鼠腹瀉情況、攝食量、存活數和體重變化(△%BW)統計表

△%BW=(BW(day0)-BW(day9))/BW(day0)，結果顯示出腹瀉、存活數、攝食量與體重(BW)的均值±SEM，其中*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；即治療組大鼠與模型組大鼠進行比較。因為9天後會陸續出現動物死亡，導致數據不穩定，故選擇9天進行體重變化分析。

從結果可以看出，胸苷衍生物單用或者胸苷衍生物和尿苷衍生物聯合應用，均可有效地降低5-FU藥物引起的腹瀉等級，同時給藥組小鼠的生存狀態、攝食量也較模型組有明顯改善；從數據可以看出，口服胸苷衍生物單藥或胸苷衍生物及尿苷衍生物聯用後，小鼠的體重變化也得到了明顯的緩解。

在試驗結束後，對5-FU對照組及實驗組小鼠進行眼竇取血，進行血細胞計數，結果發現5-FU可以使檢測到的血細胞都有所下降，而使用胸苷衍生物或者胸苷衍生物和尿苷衍生物聯合治療後，動物的嗜中性粒細胞、血小板等都顯著高於5-FU單獨給藥組。

實施例62 胸苷衍生物對卡培他濱治療效果的影響

建立BALB/C裸鼠(人結腸癌細胞HCT116移植瘤)模型，模型穩定後，將模型鼠分成4組(4組鼠腫瘤大小平均值盡可能保持一致)，空白組(5隻)除外，其他組每組10隻，進行灌胃給藥及塗抹藥物實驗。

卡培他濱溶解在蓖麻油：乙醇=1：1(體積比)的混合溶液中，灌胃前用PBS定容至所需濃度(用PBS溶液稀釋約3倍)，灌胃量不超過0.2mL，每週灌胃給藥5天，給藥劑量逐漸增加。除空白組外，其他三組帶瘤鼠口服卡培他濱來控制或縮小腫瘤。同時藉由透皮給藥的方式，在小鼠背部塗抹衍生物為主要成分的凝膠，具體實施如下：

A空白組：帶瘤鼠5隻，不灌胃不塗藥；B空白基質組：腫瘤鼠10隻，口服灌胃卡培他濱(1.5mmol/kg)，背部塗空白凝膠(每天塗抹一次，連續塗抹14天)；C 0.5%T1凝膠組：腫瘤鼠10隻，口服灌胃卡培他濱，塗0.5%T1凝膠(給藥方式和頻次同B組)；D 2%T1凝膠組：腫瘤鼠10隻，口服灌胃卡培他濱，塗2%T1凝膠(給藥方式和頻次同B組)；用記號筆標記出約為5.8平方釐米塗抹面積，並且，該被塗抹的區域不能是小鼠嘴能觸碰到的區域，也不能是緊挨著腫瘤的區域。B、C、D實驗組在每日灌胃結束後，在模型鼠背部標定的區域，用棉簽塗抹相應藥膏，塗抹均勻，保證皮膚潤濕即可；塗藥後，每隻老鼠在一個相對獨立的空間中保持4小時，保證背部塗抹的藥物透皮吸收；4小時後，用紙巾，或者沾水的紙巾輕輕擦去小鼠背部殘留的藥膏；然後小鼠可以回到之前飼養的籠子中正常活動。每2天測量並記錄腫瘤的尺寸。實驗14天結束後，解剖老鼠，取出腫瘤，稱量並記錄，觀察不同實驗組瘤體積變化情況。

從結果可知，B、C、D組(卡培他濱灌胃給藥組)腫瘤組織的體積明顯小於A組(卡培他濱未灌胃給藥組)；塗T1凝膠組(C、D組)腫瘤體積接近或略小於塗空白凝膠組(B組)。由此可見胸苷衍生物凝膠不會影響卡培他濱對腫瘤的治療效果。

實施例63-90 胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用緩解化療藥物對HaCaT細胞增殖毒性的效果

按照實施例2-29的方法，檢測胸苷衍生物，或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用緩解化療藥物(5-FU)對HaCaT細胞增殖毒性的效果。測試的胸苷衍生物，或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用方案，以及測試化合物的最終濃度請見表7。

表7列出了5-FU和胸苷衍生物(或胸苷衍生物+尿苷衍生物混合溶液)的組合，以及相應的實驗結果(其中，細胞存活率欄的數據表示與5-FU組相比，相應的5-FU+胸苷衍生物組或5-FU+胸苷衍生物與尿苷衍生物聯合給藥組所增加的存活細胞的百分比)。圖15至圖21列出了幾種示例性化合物的實驗結果。

表7 實施例63-90的實驗條件和實驗結果

從表7可以看出，氟類藥物對皮膚細胞HaCaT具有一定的增殖毒性，而胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用對氟類藥物引起的增殖毒性有明顯的緩解作用；加入胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用後，細胞存活率有增加，同時相對胸苷也有一定的優勢。包含NSAID的胸苷衍生物和尿苷衍生物仍具有緩解5-FU引起的細胞毒性的作用，且緩解效果好於不包含NSAID的胸苷衍生物和尿苷衍生物：相同濃度下，包含NSAID的胸苷衍生物和尿苷衍生物的細胞緩解率更高，或在較低濃度下即可達到較高緩解率。

實施例91-117胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用能夠在大鼠模型上預防/治療化療藥物引起的手足綜合症

按照實施例30-40的方法，檢測胸苷衍生物，或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用在化療劑誘導手足綜合症的大鼠模型上的效果。同時對給藥治療後的大鼠爪子進行取材，做蘇木精-伊紅染色(HE)及免疫組化染色(IHC)觀察炎症情況。

測試的胸苷衍生物，或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用方案，以及測試化合物的最終濃度請見表8。表8列出了化療藥物和胸苷衍生物凝膠(或胸苷衍生物與尿苷衍生物複方凝膠)的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=空白組手足綜合症出模率-塗藥組手足綜合症出模率)。

表8 實施例91-117的實驗條件和實驗結果

從結果可以看出(表8)，不同濃度或不同種類的胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用複方均可在一定程度上對手足綜合症有一定的緩解作用，說明包含NSAID的胸苷衍生物和尿苷衍生物仍具有緩解化療藥誘導的手足綜合症的效果。圖22是有代表性的包含NSAID的胸苷衍生物和不包含NSAID的胸苷衍生物的一個染色結果圖，結果顯示，包含NSAID的胸苷衍生物(例如，T25至T50的化合物)、或包含NSAID的胸苷衍生物和包含NSAID的尿苷衍生物聯用改善大鼠爪子炎症的效果優於不包含NSAID的胸苷衍生物(例如，T1至T24的化合物)及對照的手足綜合症模型組，說明包含NSAID的胸苷衍生物能夠同時產生NSAID和胸苷衍生物的雙重效果，在治療及預防手足綜合症方面優勢更明顯。

實施例118 包含NSAID的胸苷衍生物和/或尿苷衍生物緩解化療藥物引起的手足綜合症的疼痛

按照實施例91-115的方法，在4000mg/kg的卡培他濱構建的大鼠手足綜合症模型給藥胸苷衍生物(濃度為3%)，胸苷衍生物(濃度為1%)尿苷衍生物(濃度為3%)聯用一段時間後，對大鼠進行疼痛分析，疼痛評估模型為大鼠的機械敏感性(von Frey)；實驗步驟如下：首先讓大鼠在房間內適應1小時，然後將大鼠放入帶有金屬網地板的觀察箱中，讓小鼠在箱中待20分鐘，以適應實驗平臺的環境。然後用von Frey設備來檢測爪子的疼痛情況，用特製的纖毛刺激大鼠掌心表面，以檢測動物的機械敏感性，其力度為0.4克、0.8克、1.5克、2.5克、4克、8克、10克和20克(IITC Life Science，Woodland Hills，2390系列)。在被施以特定的壓力後，大鼠立即抽出爪子或舔舐被定義為有反應，而在6秒內沒有撤回爪子被定義為無反應。大鼠移動反應被認為是一種模糊的反應，在這種情況下會重複刺激實驗。

結果如圖23所示，不包含NSAID的胸苷衍生物(T1和T4，濃度均為3%)對大鼠的疼痛沒有明顯的改善；包含NSAID的胸苷衍生物(T25、T26、T27、T50、T36、T32、T37、T41、T45，濃度均為3%)以及包含NSAID的胸苷衍生物和包含NSAID的尿苷衍生物(T25+U14、T25+U16和T45+U20，濃度均為1%+3%)聯用在大鼠疼痛上面能夠明顯改善。圖23中，Cape4000表示4000mg/kg的卡培他濱，胸苷衍生物單用時濃度均為3%，胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用時，胸苷衍生物濃度為1%，尿苷衍生物濃度均為3%。

實施例119-123 胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用能夠在小鼠模型上預防/治療化療藥物引起的手足綜合症

按照實施例41-52的方法，檢測胸苷衍生物，或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用在化療藥(卡培他濱)誘導手足綜合症的小鼠模型上的效果。其中，實施例119-120為透皮給藥，實施例121-123為口服給藥。

測試的胸苷衍生物，或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用方案，以及測試化合物的最終濃度請見表9。表9列出了卡培他濱和胸苷衍生物凝膠(或胸苷衍生物與尿苷衍生物複方凝膠)的動物實驗組合，以及相應的實驗結果(其中，控制率欄的數值=空白組手足綜合症出模率-塗藥組手足綜合症出模率)。

表9 實施例119-123的實驗條件和實驗結果

表9的結果顯示，不同濃度或不同種類的胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用複方均可在一定程度上對手足綜合症有一定的緩解作用。

實施例124-131 胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用對5-FU誘導的小鼠腹瀉模型的緩解效果

使用7-8週雄性Balb/c小鼠檢測建立5-FU誘導腹瀉模型，檢測胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用對腹瀉的緩解效果。

5-Fu造模劑量：175mg/kg；單次給藥，腹腔注射(ip.)；

待測試化合物(胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯用)的給藥方式：單次給藥，灌胃給藥，於腹腔注射5-FU前各時間點提前給待測試化合物。5-FU給藥前1h給藥待測試化合物，然後1h時腹腔注射一定量的5-FU，注射5-FU後7h，再一次給藥待測試化合物。

將該小鼠飼養適應一週後，將其分組，每組10隻，進行給藥試驗。

空白組小鼠注射0.9%NaCl，藉由觀察腹瀉等級變化、攝食量、體重變化來判斷效果。腹瀉的嚴重程度按以下標準評分，0：正常大便，1：軟便，2：微濕軟便，3：濕潤、未成形大便，有中度的肛周染色，4：水樣大便伴嚴重的肛周毛染色。以各腹瀉發生率評分(0~4分)和平均腹瀉評分評價腹瀉的嚴重程度；最終發現建模後腹瀉模型均在3級左右，模型穩定，符合實驗需求。

將5-FU溶解在0.9%NaCl溶液中，模型組及治療組的小鼠均腹腔注射給藥量為175mg/kg/d，三天後建模完成。在注射給藥5-FU建模的同時，灌胃給藥胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯合給藥，待測試化合物用5%DMSO+1%HPMC的PBS溶液溶解。選用化合物的給藥頻率及給藥劑量如表10所示。每天稱體重，統計體重變化(△%BW，表中體重變化記錄的是第6日的數值)；每天稱取食物重量，以計算攝食量。每天觀察各小鼠的臨床狀態，例如活動、腹瀉、毛髮、打架情況等。6天後試驗結束，統計分析結果。

表10胸苷衍生物或胸苷衍生物與尿苷衍生物聯合給藥後小鼠腹瀉情況、攝食量、存活數和體重變化(△%BW)統計表

結果如表10和圖24所示，圖24中各組的化合物的濃度對應表10的濃度。從結果(表10和圖25)可以看出，胸苷衍生物單用或者胸苷衍生物和尿苷衍生物聯合應用，均可有效地降低5FU藥物引起的腹瀉等級，同時給藥組小鼠的生存狀態、攝食量和體重變化上也較未使用胸苷衍生物和/或胸苷衍生物的模型組有明顯改善。

實施例132 化合物製備

本實施例列舉了T25至T50、U14至U21中代表性的幾種化合物的製備方法，其他未列舉的化合物製備採用相應的反應物，在相同的條件下製備。

(1)((2R,3S,5R)-3-羥基-5-(5-甲基-2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)2-(3-苯氧基苯基)丙酸甲酯(T27)的合成

向2-[3-(苯氧基)苯基]丙酸(0.5g,2.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴加入草醯氯(310mg,2.5mmol)。25℃下攪拌3小時。減壓蒸餾除去溶劑得到黃色固體。0℃下向β-胸苷(1.0g,4.2mmol)的二氯甲烷(10mL)和吡啶(10mL)溶液中加入上述黃色固體，攪拌1小時。25℃攪拌12小時。旋蒸去除溶劑，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有機相收集，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋蒸去除溶劑。矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)後得到粗產物，進一步藉由製備HPLC純化得到化合物((2R,3S,5R)-3-羥基-5-(5-甲基-2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)2-(3-苯氧基苯基)丙酸甲酯(192.9mg)。LCMS：MS(ESI)m/z[M+H]⁺=476.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.46-11.16(m,1H),7.43-7.27(m,4H),7.22-7.10(m,1H),7.04(t,J=7.2Hz,1H),7.05-6.90(m,3H),6.96-6.80(m,1H),6.24-6.09(m,1H),4.28-4.13(m,3H),4.08-4.01(m,1H),3.94-3.80(m,3H),2.13-1.99(m,1H),1.75(d,J=12.0Hz,3H),1.45-1.35(m,3H)。

(2)((2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(U14)

第一步，1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

0℃下向β-胸苷(750.0g,0.5mol,1.0eq)和對甲基苯磺酸(52.9g,51.2mmol,0.1eq)的丙酮(18.0L)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(352.0g,563.0mmol,68.9mL,1.1eq)。混合物56℃下攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，加入碳酸氫鈉(46.4g,92.1mmol)，25℃下攪拌0.5小時。混合物減壓濃縮，粗產物經矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到1-[(3aR，4R，6R，6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-4-基]嘧啶-2,4-二酮(800.0g).LC-MS：(M+H)⁺,284.9。

第二步，((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-4-基)甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯的合成

-30℃下向1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-4-基]嘧啶-2,4-二酮(188g,662mmol,1.0eq)的吡啶(2.0L)溶液中逐滴加入(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醯氯(168g,676mmol,1.02eq)的二氯甲烷(500mL)溶液。反應液-30℃攪拌4小時，升溫至25℃，加入水(10mL)淬滅，減壓濃縮，粗產物加入乙酸乙酯(400mL)，鹽酸水溶液(200mL*3,1M)清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產物。醋酸異丙酯(4.0L)重結晶得到[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-2,2-二甲基-3a，4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-6-基]甲基(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(160g,96.4% purity)。

第三步，((2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯的合成

25℃下，向[(3aR,4R,6R,6aR)-4-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-2,2-二甲基-3a，4,6,6a-四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-6-基]甲基(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(150g,302mmol,1.0eq)的水(225mL)溶液中加入三氟乙酸(225mL)。25℃攪拌1小時。混合物加水(500mL)稀釋後過濾得到固體粗產品。乙酸異丙酯再結晶得到(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲基-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(95g,98.6% purity)。白色固體。LC-MS：(M+H)⁺,457.1。¹H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.33(d,J=2.0Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.72(s,1H),7.35-7.41(m,2H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.20-7.10(m,1H),5.80-5.58(M,1H),5.62-5.47(m,1H),4.41-4.20(m,2H),3.94-4.00(m,2H),3.84-3.89(m,4H),3.79-3.82(m,1H),1.48(d,J=8.0Hz,3H)。

(3)2-乙基丁基((S)-(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羥四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯(U21)的合成

第一步，1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧環戊烷-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

在尿嘧啶-1-B-D-呋喃核糖苷(1.0g,4.1mmol)的丙酮(50mL)溶液中逐滴加入硫酸(0.5mL)，25℃下攪拌1小時。反應液用三乙胺中和，濃縮得到粗產品，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.2g)。

第二步，2-乙基丁基((S)-(3aR,4R,6R,6aR)-6-(2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2,2-二甲基四氫糠醛并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯的合成

25℃下向N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷醯基]-L-丙胺酸異丙酯(418mg,0.84mmol,1.2eq)和1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-4-基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(200mg,0.70mmol,1.0eq)的乙腈(20mL)溶液中加入無水氯化鎂(67mg,0.70mmol, 1.0eq)。反應液50℃下攪拌十分鐘，之後N,N-二甲基乙二胺(227mg,1.76mmol,2.5eq)逐滴滴入。反應液50℃下攪拌2小時。加入水(50mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有機相用飽和食鹽水(20mL)清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓旋蒸除去溶劑，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化得到2-乙基丁基((S)-(3aR,4R,6R,6aR)-6-(2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2,2-二甲基四氫糠醛并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯(400mg)。

第三步，2-乙基丁基((S)-(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羥四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯

向2-乙基丁基((S)-(3aR,4R,6R,6aR)-6-(2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2,2-二甲基四氫糠醛并[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯(400mg,67.2mmol,1.0eq)的水(1mL)中加入三氟乙酸(4mL)。反應液25℃攪拌2小時。之後反應液減壓濃縮，藉由製備HPLC純化得到2-乙基丁基((S)-(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羥四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯(99.8mg)。LCMS：MS(ESI)m/z[M+H]⁺=556.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.36(d,J=2.0Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.32(m,2H),7.32-7.17(m,3H),6.22-6.00(m,1H),5.77(d,J=6.0Hz,1H),5.59-5.48(m,1H),5.47(d,J=6.0Hz,1H),5.37-5.10(m,1H),4.20(m,1H),4.10(m,1H),4.04-3.81(m,6H),1.45(m,1H),1.35-1.19(m,7H),0.82(t,J=8.0Hz,6H)。

(4)2-乙基丁基((S)-(2R,3S,5R)-3-羥基-5-(5-甲基-2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯(T48)和2-乙基丁基((S)-(2R,3S,5R)-2-(羥甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基)氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯(T49)的合成

0℃下向β-胸苷(200mg,0.82mmol,1.0eq)的DMF(10mL)溶液中緩慢加入第三丁基氯化酶(0.8mL,1M)。反應液0℃下攪拌0.5小時，室溫攪拌30分鐘。之後緩慢加入N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷醯基]-L-丙胺酸異丙酯(409mg,0.83mmol,1.0eq)的DMF(1mL)溶液。反應液25℃下攪拌12小時。之後反應液用飽和氯化銨水溶液(30mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有機相用飽和食鹽水(10mL)清洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗產品。經製備HPLC和製備SFC得到2-乙基丁基((S)-(2R,3S,5R)-3-羥基-5-(5-甲基-2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯(95.7mg)LCMS：MS(ESI)m/z=554.3[M+H]⁺ _。 ¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.31(s,1H),7.49(t,J=2.0Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.30-7.17(m,3H),6.18(t,J=8.0Hz,1H),6.10-5.97(M,1H),5.39(d,J=4.0Hz,1H),4.30-4.14(m,2H),4.13-4.03(m,1H),4.00-3.77(m,4H),2.14-1.98(m,2H),1.78-1.70(M,3H),1.44(m,1H),1.34-1.18(m,7H),0.82(t,J=8.0Hz,6H).

2-乙基丁基((S)-(2R,3S,5R)-2-(羥甲基)-5-(5-甲基-2,4-二氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)四氫呋喃-3-基)氧基)(苯氧基)磷醯基)-L-丙胺酸酯 (57.0mg)。LCMS：MS(ESI)m/z=554.3[M+H]⁺ _。 ¹H NMR：(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.32(s,1H),7.71(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,2H),7.25-7.08(m,3H),6.22-6.04(m,2H),5.21(t,J=5.2Hz,1H),4.98(t,J=6.0Hz,1H),4.09-3.79(m,4H),3.66-3.54(m,2H),2.36-2.20(m,2H),1.77(d,J=1.2Hz,3H),1.46(m,1H),1.36-1.19(m,7H),0.89-0.77(m,6H)。

各化合物的結構檢測結果如表11所示。

表11 衍生物結構檢測結果

Claims

一種胸苷衍生物在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症，其中該胸苷衍生物在脫氧核糖上的至少一個羥基氫被取代。
如請求項1中所述的用途，其中該胸苷衍生物包含式(I)的結構，或其藥學上可接受的鹽、溶劑、水合物、前藥形式及其立體異構體：

其中，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇不同時為氫。
如請求項2所述的用途，其中，R₇為
或
。
如請求項2或3所述的用途，其中，R₆為氫。
如請求項2或3所述的用途，其中，R₆為
，其中該R₆ ¹為C1至C6的烷基。
如請求項2至5中任一項所述的用途，其中，R₁，R₂和R₃中的任意一個獨立地為
或
，其中，M₁為氧或硫，並且R₈包含選自下組的一種或多種基團：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1至C5烷基、取代或未取代的C₁至C₅炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、以及、取代或未取代的芳烷基；M₂為矽或碳，並且R₉包含選自下組的基團：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1至C5烷基、取代或未取代的C1至C5炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的芳烷基，

R₉選自下組：C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、苯基或苯甲基。
如請求項2至6中任一項所述的用途，其中R₁，R₂或R₃各自獨立地選自下組：-(C=O)-R₈ ¹、-(C=O)-OR₈ ²、-(C=O)-NR₈ ³R₈ ⁴、-(C=S)-R₈ ⁵、-(C=S)-OR₈ ⁶和-(C=S)-NR₈ ⁷R₈ ⁸，其中R₈ ¹、R₈ ²、R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。
如請求項7所述的用途，其中R₈ ¹、R₈ ²、R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地選自氫、C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、C1至C5的雜環烷基、苯基和苯甲基。
如請求項7或8所述的用途，其中R₈ ¹選自下組：甲基、乙基、丙基、丁基、環戊烷基、環丙烷基和苯甲基。
如請求項7至9中任一項所述的用途，其中R₈ ²選自下組：環丙基、丙基、丁基、戊基、苯基和苯甲基。
如請求項7至10中任一項所述的用途，其中R₈ ³為氫。
如請求項7至11中任一項所述的用途，其中R₈ ⁴選自下組：環丙基、環戊基和苯基。
如請求項6至12中任一項所述的用途，其中R₉為丁基。
如請求項2至13中任一項所述的用途，其中R₃為氫。
如請求項2至14中任一項所述的用途，其中R₄為氫。
如請求項2至15中任一項所述的用途，其中R₅為氫。
如請求項2至16中任一項所述的用途，其中R₁和/或R₂為
，其中，R₈ ¹包含選自下組的一種或多種基團：C1至C6烷基、C1至C6矽烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷基硝基、C3至C7環烷基、C3至C7環烷基硝基、C4至C7芳香基、C4至C7烷氧基芳香基和/或C4至C7雜芳基。
如請求項1至17中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物為選自下組中的一種或多種：
如請求項1至18中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物包含式(II)所示的結構：
，其中，R₁和R₂中的至少一個包含非甾體抗炎藥(NSAID)部分。
如請求項19所述的用途，其中該NSAID部分包含水楊酸或其衍生物、芳基乙酸或其衍生物、雜芳基乙酸或其衍生物、吲哚乙酸或其衍生物、茚乙酸或其衍生物、鄰胺基苯甲酸或其衍生物和/或烯醇酸或其衍生物。
如請求項19至20中任一項所述的用途，其中R₁或R₂為氫。
如請求項19至21中任一項所述的用途，其中R₁為選自下組中的任意一種基團：

、
、
和
，且R₂為氫。
如請求項19至22中任一項所述的用途，其中R₂為選自下組中的任意一種基團：

、
、
和
，且R₁為氫。
如請求項19至23中任一項所述的用途，其中R₁和R₂各自獨立地為選自下組中的任意一種基團：
如請求項1至24中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物為選自下組中的一種或多種：
如請求項1至25中任一項所述的用途，其中該化療藥物用於治療癌症。
如請求項1至26中任一項所述的用途，其中該化療藥物包括嘧啶核苷類似物或其前藥。
如請求項1至27中任一項所述的用途，其中該化療藥物包括選自下組中的一種或多種：卡培他濱、阿糖胞苷、多西他賽、阿黴素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、伊達比星、紫杉醇、表柔比星、Acelarin(NUC-1031)、多柔比星、亞葉酸、順鉑、紫杉醇、環磷醯胺、長春新鹼和5-FU藥物前體。
如請求項28所述的用途，其中該5-FU藥物前體包括喃氟啶、5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物或2’-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷和/或3-脫氮雜尿苷。
如請求項1至29中任一項所述的用途，其中該疾病或病症由施用該化療藥物引起。
如請求項1至30中任一項所述的用途，其中該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的皮膚組織疾病或病症、與施用化療藥物相關的造血組織疾病或病症、與施用化療藥物相關的四肢疾病或病症、與施用化療藥物相關的心臟疾病或病症、與施用化療藥物相關的神經系統疾病或病症、與施用化療藥物相關的五官疾病或病症和/或與施用化療藥物相關的胃腸道疾病或病症。
如請求項31所述的用途，其中該與施用化療藥物相關的皮膚組織疾病或病症包括皮膚、四肢、五官和/或胃腸道中與施用化療藥物相關的上皮組織疾病或病症。
如請求項32所述的用途，其中該皮膚、四肢、五官和/或胃腸道中與施用化療藥物相關的上皮組織疾病或病症包括與內皮細胞病變相關的該疾病或病症，和/或與上皮細胞病變相關的該疾病或病症，且其中該內皮細胞病變和/或上皮細胞病變與該施用化療藥物相關。
如請求項33所述的用途，其中該上皮細胞包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。
如請求項1至34中任一項所述的用途，其中該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的手足綜合症和/或與施用化療藥物相關的腹瀉。
如請求項1至35中任一項所述的用途，其中該與施用化療藥物相關的疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或以上、第2級或以上、第3級或以上、第4級或以上、和/或第5級。
如請求項1至36中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於外用給藥或口服給藥。
如請求項1至37中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物在該藥物中的濃度為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)。
如請求項1至38中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物的給藥劑量為約0.5μM至約1000μM。
如請求項1至38中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物的給藥劑量為約15mpk至約300mpk。
如請求項1至40中任一項所述的用途，其中該藥物中進一步包含一種或多種活性成分。
如請求項1至41中任一項所述的用途，其中該藥物基本上不影響該化療藥物的治療效果。
如請求項1至42中任一項所述的用途，其中該受試者包含癌症患者。
如請求項1至43中任一項所述的用途，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用該化療藥物。
如請求項1至44中任一項所述的用途，其中該受試者患有或易患有該與施用該化療藥物相關的疾病或病症。
如請求項1至45中任一項所述的用途，其中該疾病或病症的嚴重程度在施用該化療藥物之後增加。
如請求項1至46中任一項所述的用途，其中在施用該化療藥物之前，該受試者未患有該疾病或病症。
一種藥物組合或試劑盒，其包含：1)如請求項1至47中任一項所述的化療藥物；以及2)如請求項1至47中任一項所述的胸苷衍生物。
如請求項48所述的藥物組合或試劑盒，其中該化療藥物與該胸苷衍生物彼此不混合。
如請求項48或49所述的藥物組合或試劑盒，其中該化療藥物與該胸苷衍生物各自獨立地存在於單獨的容器中。
如請求項48至50中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中2)中的該胸苷衍生物能夠預防或治療與施用1)中的該化療藥物相關的疾病或病症。
如請求項48至51中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中2)中的該胸苷衍生物基本上不影響1)中的該化療藥物的治療效果。
如請求項48至52中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中在施用1)的該化療藥物之前、同時或者之後施用2)的該胸苷衍生物。
一種包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合在製備藥物中的用途，該藥物用於預防或治療受試者中與施用化療藥物相關的疾病或病症，其中該胸苷衍生物包含式(I)的結構：

其中，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇不同時為氫。
如請求項54所述的用途，其中，R₇為
或
。
如請求項54或55所述的用途，其中，R₆為氫。
如請求項54至56中任一項所述的用途，其中，R₆為
，其中該R₆ ¹為C1至C6的烷基。
如請求項54至57中任一項所述的用途，其中，R₁、R₂和R₃中的任意一個獨立地為
或
，其中，M₁為氧或硫，並且R₈包含選自下組的一種或多種基團：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1至C5烷基、取代或未取代的C₁至C₅炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的芳烷基；M₂為矽或碳，並且R₉選自下組：氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1至C5烷基、取代或未取代的C1至C5炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基以及取代或未取代的芳烷基，

R₉選自下組：C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、苯基或苯甲基。
如請求項54至58中任一項所述的用途，其中R₁、R₂或R₃各自獨立地選自下組：-(C=O)-R₈ ¹、-(C=O)-OR₈ ²、-(C=O)-NR₈ ³R₈ ⁴、-(C=S)-R₈ ⁵、-(C=S)-OR₈ ⁶和-(C=S)-NR₈ ⁷R₈ ⁸，其中R₈ ¹、R₈ ²、R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地包含選自下組的一種或多種基團：氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜芳基。
如請求項59所述的用途，其中R₈ ¹、R₈ ²、R₈ ³、R₈ ⁴、R₈ ⁵、R₈ ⁶、R₈ ⁷和R₈ ⁸中的任意一個獨立地選自氫、C1至C5烷基、C1至C5的環烷基、C1至C5的雜環烷基、苯基和苯甲基。
如請求項59或60所述的用途，其中R₈ ¹包含選自下組的一種或多種基團：甲基、乙基、丙基、丁基、環戊烷基、環丙烷基和苯甲基。
如請求項59至61中任一項所述的用途，其中R₈ ²包含選自下組的一種或多種基團：環丙基、丙基、丁基、戊基、苯基和苯甲基。
如請求項59至62中任一項所述的用途，其中R₈ ³為氫。
如請求項59至63中任一項所述的用途，其中R₈ ⁴選自下組：環丙基、環戊基和苯基。
如請求項59至64中任一項所述的用途，其中R₉為丁基。
如請求項59至65中任一項所述的用途，其中R₃為氫。
如請求項59至66中任一項所述的用途，其中R₄為氫。
如請求項59至67中任一項所述的用途，其中R₅為氫。
如請求項59至68中任一項所述的用途，其中R₁和/或R₂為
，其中，R₈ ¹包含選自下組中的一種或多種基團：C1至C6烷基、C1至C6矽烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷基硝基、C3至C7環烷基、C3至C7環烷基硝基、C4至C7芳香基、C4至C7烷氧基芳香基和/或C4至C7雜芳基。
如請求項54至69中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物為選自下組中的一種或多種：
如請求項54至63中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物包含式(II)所示的結構
，其中，R₁和R₂中的至少一個包含非甾體抗炎藥(NSAID)部分。
如請求項71所述的用途，其中該NSAID包含水楊酸或其衍生物、芳基乙酸或其衍生物、雜芳基乙酸或其衍生物、吲哚乙酸或其衍生物、茚乙酸或其衍生物、鄰胺基苯甲酸或其衍生物和/或烯醇酸或其衍生物。
如請求項71或72所述的用途，其中R₁或R₂為氫。
如請求項71至73中任一項所述的用途，其中R₁和R₂不同時為氫。
如請求項71至74中任一項所述的用途，其中R₁為選自下組中的任意一種基團：

、
、
和
，且R₂為氫。
如請求項71至74中任一項所述的用途，其中R₂為選自下組中的任意一種基團：

、
、
和
，且R₁為氫。
如請求項71至74中任一項所述的用途，其中R₁和R₂各自獨立地為選自下組中的任意一種基團：
如請求項54至77中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物選自下組中的一種或多種：
如請求項54至78中任一項所述的用途，其中該尿苷衍生物包含式(III)的結構：

其中，當X₄和X₅均為氫時，X₁、X₂和X₃不同時為氫或不同時為CH₃CO-。
如請求項79所述的用途，其中X₁為氫或
，其中該X_s為氧或硫，R_s選自氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。
如請求項80所述的用途，其中X_s為氧。
如請求項79至81中任一項所述的用途，其中X₂為氫或
，其中該X_g為氧或硫，R_g選自氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。
如請求項82所述的用途，其中X_g為氧。
如請求項79至83中任一項所述的用途，其中X₃為
或氫，其中該X₇為氫或
，其中該X₁’為氧或硫，X₆選自氫、取代或未取代的羥基、取代或未取代的巰基、取代或未取代的胺基、C1至C5的取代或未取代的烷基、C1至C5的取代或未取代的炔基、C1至C5的取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的芳烷基。
如請求項79至84中任一項所述的用途，其中X₃為
，該C₇為
，其中，X₆選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10環烷基、C3至C10環烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基或C4至C10芳香基。
如請求項79至85中任一項所述的用途，其中該X₃為氫。
如請求項79至86中任一項所述的用途，其中該X₁為
，其中，R_s選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10環烷基、C3至C10環烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基或C4至C10芳香基。
如請求項79至87中任一項所述的用途，其中該X₂為
，其中，R_g選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C10環烷基、C3至 C10環烷基氧基、C4至C10芳基烷基、C4至C10芳基烷氧基或C4至C10芳香基。
如請求項79至88中任一項所述的用途，其中X₄為氫。
如請求項79至89中任一項所述的用途，其中X₅為氫。
如請求項79至90中任一項所述的用途，其中該尿苷衍生物選自下組中的一種或多種：
如請求項54至91中任一項所述的用途，其中該尿苷衍生物包含如式(IV)所示的化合物：

其中，該X₁、X₂和X₇中的至少一個包含非甾體抗炎藥(NSAID)部分。
如請求項92所述的用途，其中該NSAID部分包含水楊酸或其衍生物、芳基乙酸或其衍生物、雜芳基乙酸或其衍生物、吲哚乙酸或其衍生物、茚乙酸或其衍生物、鄰胺基苯甲酸或其衍生物和/或烯醇酸或其衍生物。
如請求項92或93所述的用途，其中X₁、X₂或X₇為氫。
如請求項92至94中任一項所述的用途，其中X₁、X₂和X₇不同時為氫。
如請求項92至95中任一項所述的用途，其中X₁、X₂和X₇中的任意一個獨立地選自下組：
、
、
、
如請求項54至96中任一項所述的用途，其中該尿苷衍生物選自下組中的一種或多種：
如請求項54至97中任一項所述的用途，其中該化療藥物用於治療癌症。
如請求項54至98中任一項所述的用途，其中該化療藥物包括嘧啶核苷類似物或其前藥。
如請求項54至99中任一項所述的用途，其中該化療藥物包括選自下組中的一種或多種：卡培他濱、阿糖胞苷、多西他賽、阿黴素、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、替加氟、伊達比星、紫杉醇、表柔比星、Acelarin(NUC-1031)、多柔比星、亞葉酸、順鉑、紫杉醇、環磷醯胺、長春新鹼和5-FU藥物前體。
如請求項100所述的用途，其中該5-FU藥物前體包括喃氟啶5’-脫氧氟尿苷、氟尿苷、2’-脫氧氟尿苷、氟尿苷的藥物前體衍生物或2’-脫氧氟尿苷的藥物前體衍生物、三氟-甲基-2’-脫氧尿苷、6-氮雜尿苷和3-脫氮雜尿苷。
如請求項54至101中任一項所述的用途，其中該疾病或病症由施用該化療藥物引起。
如請求項54至102中任一項所述的用途，其中該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的皮膚組織疾病或病症、與施用化療藥物相關的造血組織疾病或病症、與施用化療藥物相關的四肢疾病或病症、與施用化療藥物相關的心臟疾病或病症、與施用化療藥物相關的神經系統疾病或病症、與施用化療藥物相關的五官疾病或病症和/或與施用化療藥物相關的胃腸道疾病或病症。
如請求項54至103中任一項所述的用途，其中該與施用化療藥物相關的造血組織疾病或病症包括與施用化療藥物相關的骨髓疾病或病症和與施用化療藥物相關的血液疾病或病症。
如請求項54至104中任一項所述的用途，其中該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的上皮組織疾病或病症。
如請求項105所述的用途，其中該與施用化療藥物相關的上皮組織疾病或病症包括與內皮細胞病變相關的該疾病或病症，和/或與上皮細胞病變相關的該疾病或病症，且其中該內皮細胞病變和/或上皮細胞病變與該施用化療藥物相關。
如請求項106所述的用途，其中該內皮細胞包括血管內皮細胞。
如請求項106或107所述的用途，其中該上皮細胞包括皮膚上皮細胞、口腔上皮細胞、鼻腔上皮細胞、胃上皮細胞和/或腸上皮細胞。
如請求項54至108中任一項所述的用途，其中該與施用化療藥物相關的疾病或病症包括與施用化療藥物相關的手足綜合症和/或與施用化療藥物相關的腹瀉。
如請求項54至109中任一項所述的用途，其中該與施用化療藥物相關的疾病或病症的嚴重程度為依據NCI-CTCAE V5.0中的第1級或以上、第2級或以上、第3級或以上、第4級或以上、和/或第5級。
如請求項54至110中任一項所述的用途，其中該藥物被製備為適用於外用或口服給藥。
如請求項54至111中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物和尿苷衍生物在該藥物中的濃度為約0.0001%(w/w)至約50%(w/w)。
如請求項54至112中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物和尿苷衍生物的給藥劑量為約0.5μM至約1000μM。
如請求項54至113中任一項所述的用途，其中該胸苷衍生物和尿苷衍生物的給藥劑量為約10mpk至約1000mpk。
如請求項54至114中任一項所述的用途，其中該藥物中進一步包含一種或多種活性成分。
如請求項54至115中任一項所述的用途，其中該藥物基本上不影響該化療藥物的治療效果。
如請求項54至116中任一項所述的用途，其中該受試者包含癌症患者。
如請求項54至117中任一項所述的用途，其中該受試者曾經、正在和/或將來被施用該化療藥物。
如請求項54至118中任一項所述的用途，其中該受試者患有或易患有該與施用該化療藥物相關的疾病或病症。
如請求項54至119中任一項所述的用途，其中該疾病或病症的嚴重程度在施用該化療藥物之後增加。
如請求項54至120中任一項所述的用途，其中在施用該化療藥物之前，該受試者未患有該疾病或病症。
一種藥物組合或試劑盒，其包含：1)如請求項54至121中任一項所述的化療藥物；以及2)如請求項54至121中任一項所述的包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合。
如請求項122所述的藥物組合或試劑盒，其中該化療藥物與該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合彼此不混合。
如請求項122或123所述的藥物組合或試劑盒，其中該化療藥物與該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合各自獨立地存在於單獨的容器中。
如請求項122至124中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中2)中的該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合能夠預防或治療與施用1)中的該化療藥物相關的疾病或病症。
如請求項122至125中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中2)中的該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合基本上不影響1)中的該化療藥物的治療效果。
如請求項122至126中任一項所述的藥物組合或試劑盒，其中在施用1)的該化療藥物之前、同時或者之後施用2)的該包含胸苷衍生物和尿苷衍生物的組合。