TW202217267A

TW202217267A - 具有奈米級磁場感測器之單分子即時無標記動態生物感測

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Publication number: TW202217267A
Application number: TW110125175A
Authority: TW
Inventors: 揚恩阿斯鐵爾; 派翠克布拉干薩; 佐特馬吉克; 盛浩申; 朱菈托普蘭奇克
Original assignee: 美商西方數位科技公司; 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2020-07-08
Filing date: 2021-07-08
Publication date: 2022-05-01
Also published as: EP4179306A1; WO2022011067A1; EP4179306A4; CN115867786A; US20230273199A1; JP2023533067A

Abstract

在本文中揭示用於使用磁性感測器及磁性粒子(MNP)監測單分子生物程序之裝置、系統及方法。將一MNP附接至一生物聚合物(例如，一核酸、蛋白質等)，且使用一磁性感測器偵測及/或監測該MNP之運動。由於該MNP係小的(例如，其大小與所監測之分子之大小相當)且繫結至一生物聚合物，因此可監測該MNP在一溶液中之布朗運動體積之改變以監測該MNP之移動且藉由推斷而監測該繫結生物聚合物之移動。該磁性感測器係小的(例如，奈米級或具有為大約該MNP及該生物聚合物之大小之一大小)且可用於在該磁性感測器之感測區域內偵測該MNP位置之甚至小改變。

Description

具有奈米級磁場感測器之單分子即時無標記動態生物感測

量化生物分子之間的相互作用之能力是諸如診斷、篩查、疾病分期、法醫分析、妊娠測試、藥物開發與測試及科學與醫學研究之各種應用所關注的。一生物分子相互作用之可量測特性之實例包含該相互作用之親和力(例如，分子結合/相互作用之強度)及動力學(例如，發生分子締合及解離之速率)。

傳統酶聯免疫吸附測定(ELISA)系統係需要最終稀釋反應產物之大體積之類比系統，從而需要數百萬酶標記來產生可使用習用板式讀取器偵測之信號。因此，傳統ELISA靈敏度限制於皮莫耳(pg/mL)範圍及高於皮莫耳(pg/mL)範圍。

與ELISA系統相比較，單分子系統本質上係數位的，此乃因每一分子提供可經偵測及計數之一各別信號。單分子系統具有比偵測一信號之絕對量或振幅更容易地判定一信號之存在或不存在的優點。換言之，計數比整合更容易。

近年來對單分子偵測之關注有所增加。舉例而言，COVID-19大流行使癌症患者面臨比平常更高之風險，此乃因癌症患者在化學療法、幹細胞移植或外科手術之後可能更容易受到病毒感染。作為另一實例，需要超靈敏病毒及病原體偵測以便偵測COVID-19或人類SARS-CoV-2抗體。可受益於單分子偵測之一應用之另一實例係用以提供簡單且高度靈敏蛋白質生物標誌物偵測之單分子免疫測定。

單分子偵測對於某些應用已成為可能。舉例而言，繫結粒子運動(TPM)技術之使用已使得可能偵測一單個生物分子與錨定至一感測裝置之表面之一受體的結合。在TPM中，一生物聚合物(例如，DNA、RNA等)之一個端固定至一堅固支撐件上，藉此形成一「繫結生物聚合物」，且一小粒子(例如，微米大小或奈米大小的)附接至另一端。在溶液中，該繫結生物聚合物及該所附接粒子由於受約束布朗運動(懸浮於一介質中之粒子之無規則運動)而移動。該繫結生物聚合物(及該所附接粒子)所佔據之體積係有限的且取決於該繫結生物聚合物之大小及形狀。直接與一生物聚合物相互作用之酶可在任何給定時間改變該生物聚合物之結構。舉例而言，對於DNA及RNA，該所附接粒子所佔據之體積取決於DNA之變形(例如，DNA成環或DNA延伸)而變化。藉由觀察並解釋粒子之位置隨時間發生之改變，可闡述(舉例而言)一生物聚合物與酶在一溶液中之相互作用的動力學及生物化學動力學。

該繫結生物聚合物可係諸如一DNA片段之一核苷酸序列。結合事件通常更改受體之分子動力學。在併入一互補核苷酸之前，該DNA片段可採取一盤繞或U形(環形)構造(例如，由於該核苷酸序列中存在一(部分)迴文)，且然後在併入一互補核苷酸時採取一更加線性或拉伸之構造。此構造改變影響該繫結生物聚合物佔用之布朗運動體積。在TPM中，可藉由將一粒子(有時稱為一標記)附接至受體且使用光學技術觀察粒子之運動來偵測體積改變。

TPM系統中之資料獲取通常採用高解析度、高速視訊顯微術來追蹤並記錄由微環境之區域改變導致的粒子平均速度及運動範圍之奈米級變化。已實施此單分子分析技術(舉例而言)以用於對DNA-蛋白質相互作用之動態試管內監測以及對蛋白質、DNA及RNA之生物化學引發構形改變之偵測。

由於TPM依賴於解決隨機運動模式之小變化之能力，因此影像對比度必須係充足的且圖框獲取速率足夠高以使得能夠追蹤粒子及後續分析。當前最新技術TPM系統可能以1至2 nm定位準確度光學地追蹤附接至短(例如，大約50 nm)繫鏈之奈米級粒子。儘管高解析度係令人印象深刻的，但在一小視野內同時跟蹤及分析之粒子數限制於幾百個。因此，此等系統之輸送量係有限的。增加視野以允許監測10,000個奈米粒子會使定位準確度降級至大於大約100 nm。此限制以及奈米級之高輸送量即時運動追蹤之技術複雜性目前已將TPM之使用侷限至學術科學好奇心範疇內且已阻止在諸如診斷學及藥物發現之商業應用中之廣泛使用。

粒子大小在TPM量測中起著重要作用。大粒子比較小粒子更容易觀察及追蹤，但其隨機運動由於粒子與受體之間的大尺寸差異而僅受單分子程序之微弱影響。此外，大繫結粒子與一堅硬表面(例如，受體附接至其)之近接度產生對生物聚合物之一拉伸力，從而改變其生物物理性質且在分子參與生物標誌物結合反應時可能導致結合平衡之顯著變化。因此，為準確地複製活體內程序，期望使繫結粒子儘可能地小。較小粒子之隨機運動模式亦對由個別生物分子之結合導致之擾動更敏感。然而，關於小粒子之問題係其更難以使用光學系統進行觀察。已光學地觀察並追蹤侷限在2維生物薄膜內之強散射10 nm金奈米粒子。當粒子藉助生物聚合物繫結至表面且被允許進出於焦平面而移動時，較大大小(通常直徑大於40 nm)對於可靠追蹤係較佳的。但此等尺寸使粒子比諸多生物學相關程序中涉及之分子之大小大得多。由於以此等長度尺度散射之光量與直徑之六次方成比例，因此進一步減小粒子大小以匹配分子尺寸會使其甚至藉助當今可用之最先進光學系統而無法追蹤。

因此，需要經改良單分子裝置、系統及方法來監測及/或量化生物分子之間的相互作用。

此發明內容代表本發明之非限制性實施例。

在本文中揭示用於使用磁性感測器監測單分子程序之裝置、系統及方法。在某些實施例中，在本文中稱為一MNP之一磁性粒子(例如，一磁性奈米粒子)附接至亦稱為一繫鏈之一生物聚合物(例如，一核酸、蛋白質等)，以偵測該MNP之運動。舉例而言，可藉由使用一磁性感測器觀察、跟蹤或追蹤該MNP之位置及/或運動來偵測個別分子之結合、抗體/抗原反應及/或一蛋白質或核酸之構造改變。該MNP係小的(例如，其大小與所監測之分子之大小相當)且繫結至一生物聚合物，而且該MNP在一溶液中之布朗運動體積由於該MNP受該溶液之分子轟擊而改變，藉此改變該MNP之位置且允許該MNP之移動，並且藉由推斷來觀察及/或監測該繫結生物聚合物。該MNP之位置及/或運動之改變可依據自該磁性感測器獲得之信號之改變來推斷。舉例而言，對自該磁性感測器獲得之一信號之一自相關函數或功率譜密度之分析可揭露該MNP之存在、位置及/或移動。

一磁性感測器(例如，奈米級或具有大約該MNP及/或該生物聚合物之大小之一大小)可用於在該磁性感測器之感測區域內偵測該MNP之位置之甚至小改變。可在不存在任何MNP之情況下判定該磁性感測器之一基線回應(例如，一信號)，且然後在該MNP已在該磁性感測器之感測區域內附接至一生物聚合物之後，該磁性感測器所提供之該信號係該MNP之布朗運動與基線感測器回應之一疊加。因此，根據一無規則程序移動之該MNP之效應係將雜訊添加至基線感測器回應。藉由在時域及頻域中之任一者或兩者中偵測及/或分析感測器信號中來自MNP之雜訊促成因素(例如，藉由偵測一平均值附近之波動，檢查/處理/分析一自相關函數或一功率譜密度等)，可得出關於MNP之存在、位置及/或移動之結論。以此方式，MNP可係生物聚合物活性(例如，構造改變)之一報告者。

由於所揭示裝置、系統及方法不依賴於成像，因此MNP可實質上小於TPM系統中所使用之MNP，藉此提供更高解析度且允許來自一選定大小之一裝置之更高輸送量。此外，磁性感測器及MNP可用於以高準確度可靠地偵測奈米觀運動(例如，大約幾奈米之移動)。所揭示裝置、系統及方法可在包含但不限於診斷、篩查、疾病分期、法醫分析、妊娠測試、藥物開發與測試、免疫測定、核酸測序及科學與醫學研究之各種單分子應用中使用。與依賴於光學器件之習用TPM或傳統ELISA方法相比較，其提供潛在地高輸送量以及更高靈敏度及準確度。

嵌入於生物系統中之自由擴散或繫結粒子之隨機運動揭露大量資訊。對粒子運動之統計分析可透過其活體內結果促進對重要活體內程序之理解。儘管追蹤小至10 nm之自由擴散強散射粒子係研究生物薄膜之一強大工具，但追蹤繫結粒子揭露更加寬廣範圍之單分子行為。TPM實驗使用一個端錨定至一堅硬表面且另一端附接至一粒子之生物聚合物(例如，DNA、RNA、蛋白質)來監測各種生物物理及生物化學程序，但傳統TPM系統之輸送量及準確度由於對追蹤粒子之光學技術之依賴性而係有限的。

在本文中揭示用於動態感測不涉及成像之繫結奈米粒子運動模式之生物化學引發改變的裝置、系統及方法。替代地，本文中所揭示之實施例使用磁性感測器且監測彼等磁性感測器之回應以偵測繫結磁性粒子之經侷限擴散，此乃因繫結磁性粒子在磁性感測器之各別偵測區域內或進出於磁性感測器之各別偵測區域隨機地移動。舉例而言，該等磁性感測器可係奈米級磁場感測器(MFS)。舉例而言，一磁性感測器之所偵測回應或特性可係時域或頻域中之一所偵測穿隧電流、電壓或電阻或者可偵測的磁性感測器之任何其他特性。一磁性感測器之偵測區域可具有(舉例而言)介於大約10 ⁵nm ³與5×10 ⁵nm ³之間的一體積。

舉例而言，磁性粒子可係或包括一磁性奈米粒子(MNP)，諸如(舉例而言)一分子、一超順磁奈米粒子或一鐵磁粒子。如熟習此項技術者將瞭解，一磁性奈米粒子一般被視為係直徑介於1與100奈米(nm)之間的一物質粒子。磁性粒子可係具有高磁性各向異性之奈米粒子。具有高磁性各向異性之磁性粒子之實例包含但不限於Fe ₃O ₄、FePt、FePd及CoPt。在涉及核苷酸之某些應用中，磁性粒子可經合成並塗佈有(舉例而言) SiO ₂。參見 ( 例如)M. Aslam、L. Fu、S. Li及V.P. Dravid之「Silica encapsulation and magnetic properties of FePt nanoparticles」(膠體與介面科學雜質，第290卷，第2期，2005年10月15日，第444頁至第449頁)。

舉例而言，磁性粒子可係或包括有機金屬化合物。如將瞭解，一有機金屬化合物係含有至少一個金屬與碳鍵(其中碳係一有機基團之一部分)的任何數目之一類物質。有機金屬化合物之實例包含蓋爾曼試劑(其含有鋰及銅)、格氏試劑(其含有鎂)、四羰基鎳及二茂鐵(其含有過渡金屬)、有機鋰化合物(例如，正丁基鋰(n-BuLi))、有機鋅化合物(例如，二乙基鋅(Et ₂Zn))、有機錫化合物(例如，三丁基氫化錫(Bu ₃SnH))、有機硼化合物(例如，三乙基硼(Et ₃B))及有機鋁化合物(例如，三甲基鋁(Me ₃Al))。

舉例而言，磁性粒子可係或包括帶電分子或可由奈米級磁性感測器偵測之任何其他功能分子基團。換一種說法，若磁性感測器可偵測一候選磁性粒子之存在，且該候選磁性粒子可附接至所關注生物聚合物，則彼候選磁性粒子適合於在本文中所闡述之裝置、系統及方法中使用。

儘管預期在諸多應用中所使用之磁性粒子將可能係奈米粒子使得其具有與所觀察到之生物聚合物相當之大小，但本文中所闡述之系統、裝置及方法一般適用於磁性粒子。因此，應理解，在本文中為了方便而使用縮寫「MNP」，且「MNP」一般可係指磁性粒子。因此，除非內容脈絡另有指示，否則本文中提及或圖解說明MNP之揭示內容未必僅限制於奈米粒子。類似地，儘管預期MNP可係超順磁的，但本發明不限制於與超順磁MNP一起使用。

圖1A及圖1B圖解說明根據某些實施例之使用磁性感測器對MNP之運動進行奈米級監測之原理。如圖1A中所展示，一MNP 102藉由一生物聚合物101 (例如，ssDNA、dsDNA、RNA、蛋白質等)繫結至一監測裝置之堅硬表面117。生物聚合物101亦可稱為一「繫鏈」。由於與周圍流體之分子之相互作用，MNP 102在一受約束運動區域203內經歷由圖1A中之箭頭103表示之隨機(無規則)運動，受約束運動區域203係圍繞距一磁性感測器105之某一平均距離＜r＞之一體積。MNP 102在磁性感測器105之一感測區域206內或進出於感測區域206而移動。對於某些生物感測應用，感測區域206可具有(舉例而言)介於大約10 ⁵nm ³與大約5×10 ⁵nm ³之間的一體積。當然，感測區域206之體積可經選擇以適合一特定應用且可大於或小於此等值。取決於磁性感測器105之設計(例如，其靈敏度)、施加至磁性感測器105之偏壓電壓、MNP 102之特性(例如，其大小)、生物聚合物101之特性(例如，其長度)及生物聚合物101相對於磁性感測器105繫結至表面117之位置，受約束運動區域203與感測區域206可實質上重疊，或其等可偏移，如圖1A之實例中所展示。類似地，受約束運動區域203及感測區域206之體積可係相同的或不同的。在圖1A中所圖解說明之實例中，受約束運動區域203大於感測區域206，且受約束運動區域203在橫向方向ρ上自感測區域206偏移。

圖1B圖解說明根據某些實施例之一所記錄感測器信號207之一實例。在該實例中，將感測器信號207記錄為磁性感測器105之某一可偵測特性之統計上固定之波動，該可偵測特性可係(舉例而言)所量測電流、電壓、電阻、振盪頻率、相位雜訊、頻率雜訊或指示磁性感測器105之磁性環境之一所偵測改變(例如，在感測區域206內，可歸因於一MNP 102之存在、不存在及/或移動)的磁性感測器105之任何其他特性，如下文進一步闡述。使用一磁性感測器105之一個益處係MNP 102可比在依賴於光學追蹤之TPM系統中所使用之粒子小得多。在某些實施例中，舉例而言，MNP 102具有生物分子尺寸(例如，其大小可係約或小於5 nm)。

為允許偵測MNP 102，由於MNP 102之遷移率受與(例如，一周圍溶液之)個別單分子之相互作用影響，如由感測器信號207表示的磁性感測器105之回應應發生改變。因此，期望MNP 102足夠小使得其遷移率受其他分子影響。舉例而言，當一相當大小之一生物分子結合至附接至MNP 102之分子時或當該所附接分子(生物聚合物101)改變其構造時，感測器信號207 (例如，由於MNP 102之運動而產生的感測器信號207之雜訊分量)應改變，如下文在對(舉例而言)圖18A、圖18B及圖18C之論述中所闡述。在兩個情形中，繫結MNP 102之有效流體動力學半徑改變，且其統計速度及運動範圍亦改變。因此，當繫結MNP 102藉由特定目標結合固定在磁性感測器105表面上或附近時且當繫鏈/生物聚合物101 (例如，dsDNA、ssDNA、RNA、蛋白質)之構造狀態改變時，感測器信號207振幅及雜訊兩者皆應改變。

本文中所揭示之系統、裝置及方法可用於偵測及/或監測生物分子程序之各種改變，諸如(舉例而言)蛋白質成環(連接及斷開連接)、摺疊及展開之構造動力學、抗體/抗原相互作用以及其強度等。圖2A、圖2B、圖2C及圖2D圖解說明根據某些實施例之影響MNP 102速度及運動範圍模式之四個可逆生物分子單分子程序之實例。圖2A、圖2B、圖2C及圖2D中之每一者圖解說明一磁性感測器105以及一生物聚合物101，生物聚合物101之一個端在磁性感測器105附近 (例如，在一結合位點116處，下文所論述)結合至一監測裝置之一表面117，且生物聚合物101之另一端附接至一MNP 102。圖2A及圖2C圖解說明例示性抗體-抗原反應，且圖2B及圖2D圖解說明例示性構造改變。圖2A圖解說明將諸如(舉例而言)一蛋白質、DNA或RNA之一大生物分子結合至一MNP 102會增加MNP 102之質量以及其有效流體動力學半徑，從而導致對可偵測之經侷限擴散之改變。(如下文進一步詳細地闡述，可藉由偵測表徵MNP 102之經侷限布朗運動之雜訊PSD之一勞倫茲函數之隅角頻率之一改變而偵測與MNP 102相當之一大小之一分子之結合。) 圖2B圖解說明諸如(舉例而言)一蛋白質或核酸摺疊及展開之一顯著構造改變亦改變亦可經偵測的MNP 102之有效流體動力學半徑。類似於圖2A之圖2C圖解說明MNP 102可結合至固定在監測裝置之表面117上之一分子(在圖2C之實例中經圖解說明為一抗原)。可根據某些實施例研究相互作用之強度。圖2D圖解說明諸如(舉例而言) DNA或RNA髮夾構造之繫鏈(生物聚合物101)之一構造改變亦限制MNP 102之運動。核酸隨(舉例而言)溫度變化而如何表現(例如，包裹及打開)可係受關注的。本文中所揭示之裝置、系統及方法可用於偵測及/或監測改變，包含但不限於圖2A、圖2B、圖2C及圖2D中所圖解說明之彼等改變。

磁性感測器本文中所揭示之實施例使用至少一個磁性感測器105 (例如，一磁阻奈米級感測器或任何其他類型之磁性感測器)來偵測耦合至一生物聚合物101之一或多個MNP 102 (例如，磁性奈米粒子、有機金屬複合物、帶電分子等)之存在。圖3圖解說明根據某些實施例之一例示性磁性感測器105之一部分。圖3之例示性磁性感測器105具有一底部表面108及一頂部表面109，且其包括三個層：一第一鐵磁層106A、一第二鐵磁層106B及位於第一鐵磁層106A與第二鐵磁層106B之間的一非磁性間隔件層107。舉例而言，適合用於第一鐵磁層106A及第二鐵磁層106B中之材料包含Co、Ni及Fe之合金(有時與其他元素混合)。在某些實施例中，使用薄膜技術來實施磁性感測器105，且第一鐵磁層106A及第二鐵磁層106B經工程設計以使其磁矩在膜之平面中或垂直於膜之平面定向。舉例而言，非磁性間隔件層107可係諸如(舉例而言)銅或銀之一金屬材料，在該情形中，該結構稱為一自旋閥(SV)，或其可係諸如(舉例而言)氧化鋁或氧化鎂之一絕緣體，在該情形中，該結構稱為一磁性穿隧接面(MTJ)。

額外材料可沈積在圖3中所展示之第一鐵磁層106A、第二鐵磁層106B及非磁性間隔件層107下面及上面以用於諸如介面平滑化、紋理化及/或免受用以將其中併入有磁性感測器105之裝置圖案化之處理的目的。此外，如下文進一步闡述，磁性感測器105可包裝在一材料中或由該材料覆蓋以保護其免受在單分子分析中使用之流體影響。然而，磁性感測器105之作用區域位於圖3中所圖解說明之三層結構中。因此，與一磁性感測器105接觸之一組件(例如，讀取電路系統)可與第一鐵磁層106A、第二鐵磁層106B或非磁性間隔件層107中之一者接觸，或其可與磁性感測器105之另一部分接觸。

如圖4A及圖4B中所展示，一磁阻感測器(例如，一個可能類型之磁性感測器105)之電阻與1 － cos(θ)成比例，其中θ係圖3中所展示之第一鐵磁層106A之力矩與第二鐵磁層106B之力矩之間的角度。為了最大化由一磁場產生之信號且提供磁性感測器105對一所施加磁場之一線性回應，磁性感測器105可經設計使得第一鐵磁層106A之力矩與第二鐵磁層106B之力矩在不存在一磁場之情況下相對於彼此定向為π/2弧度或90度。可藉由此項技術中已知之任何數目種方法達成此定向。舉例而言，一種解決方案係使用一反鐵磁體以透過稱為交換偏壓之一效應來「釘紮」鐵磁層(第一鐵磁層106A或第二鐵磁層106B，指定為「FM1」)中之一者之磁化方向且然後用具有一絕緣層及永久磁體之一雙層塗佈磁性感測器105。該絕緣層避免磁性感測器105之電氣短路，且該永久磁體供應垂直於FM1之該釘紮方向之一「硬偏壓」磁場，該「硬偏壓」磁場然後將使第二鐵磁體(第二鐵磁層106B或第一鐵磁層106A，指定為「FM2」)旋轉且產生所要組態。平行於FM1之磁場然後使FM2圍繞此90度組態旋轉，且磁性感測器105之電阻之改變導致可經校準以量測作用於磁性感測器105之場之一電壓(或電流)信號(例如，感測器信號207)。以此方式，磁性感測器105用作一磁場至電壓換能器。

對於生物感測應用，磁性感測器105應經設計使得FM1與FM2微弱地耦合，且可在感測器信號207中偵測到因存在一MNP 102而導致的對FM2位置之擾動。若FM1與FM2之間的耦合太強，則存在一MNP 102不會在待偵測之感測器信號207中產生太多之一擾動。另一方面，若FM1與FM2之間的耦合太弱，則磁性感測器105可係熱不穩定的，使得熱波動佔優勢且降低信雜比(SNR)。如下文將進一步闡釋，經設計以在磁性記錄中使用之特定磁性感測器105具有允許其用於特定生物感測應用之特性。

注意，儘管緊接上文論述之實例闡述使用使其力矩在膜之平面中相對於彼此以90度定向之鐵磁體，但可替代地藉由將鐵磁層(第一鐵磁層106A或第二鐵磁層106B)中之一者之力矩定向在膜之平面以外而達成一垂直組態，此可使用所謂的垂直磁各向異性(PMA)來完成。

在某些實施例中，磁性感測器105使用稱為自旋轉矩之一量子機械效應。在此等磁性感測器105中，穿過一SV或一MTJ中之第一鐵磁層106A (或替代地，第二鐵磁層106B)之電流優先地允許自旋平行於層之力矩之電子透射穿過，而自旋反平行之電子更可能經反射。以此方式，電流變得自旋極化，其中一種自旋類型之電子比另一種多。此自旋極化電流然後與第二鐵磁層106B (或磁層106A)相互作用，從而對彼層之力矩施加一轉矩。此轉矩可在不同情況中導致第二鐵磁層106B (或第一鐵磁層106A)之力矩在作用於鐵磁體之有效磁場周圍進動，或其可導致力矩在由系統中所感應之一單軸各向異性定義之兩個定向之間可逆地切換。所得自旋轉矩振盪器(STO)藉由改變作用於其之磁場而係可頻率調諧的。因此，其具有充當磁場至頻率(或相位)換能器(藉此產生具有一頻率之一AC信號)之能力，如圖5A中所展示，圖5A圖解說明在磁性記錄時使用一STO感測器之概念。圖5B展示當跨域STO施加具有1 GHz之一頻率及5 mT之一峰值間振幅之一AC磁場時透過一延遲偵測電路獲得的一STO之實驗回應。在短奈秒場脈衝內之此結果以及圖5C及圖5D中所展示之結果圖解說明此等振盪器可如何用作奈米級磁場偵測器。額外細節可存在於T. Nagasawa、H. Suto、K. Kudo、T. Yang、K. Mizushima及R. Sato之「Delay detection of frequency modulation signal from a spin-torque oscillator under a nanosecond-pulsed magnetic field」(應用物理雜質，第 111卷，07C908 (2012))中，該文章出於所有目的據此以其全文引用方式併入。

在某些實施例中，磁性感測器105包括一STO以感測由耦合至生物聚合物101之MNP 102導致之磁場。磁性感測器105經組態以偵測磁性感測器105之一磁性層之一磁化之一進動振盪頻率之改變或者一存在或不存在以感測一MNP 102之磁場。磁性感測器105可包含一磁性自由層(例如，第一鐵磁層106A或第二鐵磁層106B)、一磁性釘紮層(例如，第二鐵磁層106B或第一鐵磁層106A)及在自由層與釘紮層之間的一非磁性層(例如，非磁性間隔件層107)，如上文在對圖3之論述中所闡述。在某些實施例中，在操作中，耦合至磁性感測器105之偵測電路系統感應穿過磁性感測器105之層之一(DC)電流。行進穿過磁性感測器105之電子之自旋極化導致層中之一或多者之磁化之一自旋轉矩引發進動。此振盪之頻率回應於藉由一MNP 102在磁性感測器105附近產生之一磁場而改變。在某些實施例中，感測器之振盪頻率或振盪頻率中之雜訊(稱為相位雜訊或頻率雜訊)之改變可用於偵測磁場及因此MNP 102之存在、不存在或改變。

在某些實施例中，磁性感測器105包括一MTJ，且磁性感測器105之電阻、穿過電流或跨越電壓之改變用於在磁性感測器105之感測區域206內偵測一MNP 102之存在、不存在或移動。舉例而言，與在硬碟機中使用之彼等類似之一MTJ係適合於在本文中所闡述之裝置、系統及方法中使用之一磁性感測器105之一實例。此一磁性感測器105可用於監測諸如(舉例而言) 20 nm超順磁氧化鐵奈米粒子之任何適合MNP 102之運動模式之奈米級改變，如下文進一步闡述。應理解，亦可使用例如Fe ₃O ₄及FePt之其他MNP 102，但下文之實驗結果係針對氧化鐵奈米粒子，此乃因其他粒子(例如，Fe ₃O ₄及FePt)用以針對繫結進行功能化可能更具挑戰性，且用以使用掃描電子顯微術來成像以確認一MNP 102在感測區域206中之存在係困難的或不可能的。類似地，可使用大於或小於 20 nm之MNP 102。

為闡釋可適用於在本文中所闡述之裝置、系統及方法中使用之磁性感測器105之特定概念，圖6圖解說明可讀取先前在一磁性記錄媒體上記錄之資料之一磁性感測器之操作。具體而言，圖6係在一垂直磁性記錄(PMR)應用中使用之包含一磁性感測器之一例示性讀頭240之一部分之一圖式。記錄媒體250之表面在x-z平面中，就像讀取儲存於記錄媒體250上之資訊之例示性讀頭240之空氣軸承表面(ABS)一樣。記錄媒體250可具有上面可記錄有資訊之多個同心磁軌，包含磁軌251 (其係在圖6中經讀取之磁軌)。例示性讀頭240包含在晶圓平面(其在使用圖6中所展示之座標時係x-y平面)中之多個層。該多個層包含自由層260、參考層262及釘紮層264。自由層260、參考層262及釘紮層264可分別對應於上文所闡述之第一鐵磁層106A、非磁性間隔件層107及第二鐵磁層106B (或等效地對應於第二鐵磁層106B、非磁性間隔件層107及第一鐵磁層106A)。參考層262之磁矩263在一特定方向上，在圖6中經展示為在正y方向上。釘紮層264之磁矩265可藉由一反鐵磁體266釘紮(固定在一特定方向上)，如上文所闡述。在圖6中，釘紮層264之磁矩265釘紮在負y方向上。自由層260之磁矩261回應於所施加或所感應磁場而自由旋轉。硬偏壓區域268A及268B可與自由層260、參考層262及/或釘紮層264橫向地(在所謂的側磁軌方向上)座落以供應垂直於釘紮層264之磁矩265之方向之一磁場。在圖6中，硬偏壓區域268A、268B之力矩269A、269B在頁面之右邊定向在正x方向上。耦合至該等層之電路系統270提供一偏壓電壓(或等效地，偏壓電流)以讀取儲存於記錄媒體250上之資訊。

如圖6中所展示，自由層260之磁矩261定向在某一預設或平衡方向(在圖6中，其在頁面右邊、沿著x軸、垂直於參考層262之磁矩263且垂直於釘紮層264之磁矩265)上。如圖6中所展示，當記錄媒體250上之「位元」導致朝向例示性讀頭240向上指向之一磁場時，自由層260之磁矩261向上旋轉，從而建設性地將一分量添加至藉由電路系統270施加至例示性讀頭240之偏壓所產生之磁場。因此，例示性讀頭240之電阻減小。相反地，當記錄媒體250上之「位元」導致遠離例示性讀頭240向下指向之一磁場時，自由層260之磁矩261在相反方向上向下旋轉，藉此將一破壞性分量添加至藉由電路系統 270施加之偏壓所產生之磁場。因此，例示性讀頭240之電阻增加。電阻改變因此指示已偵測到記錄媒體250上之兩個可能「位元」(向上或向下，此可解譯為0或1 (或反之亦然))中之哪一者。

圖7A、圖7B及圖7C根據本文中所揭示之某些實施例圖解說明此等相當原理可如何應用於單分子感測裝置、系統及方法中。圖7A圖解說明在其附近不具有任何MNP 102之一磁性感測器105之若干部分。在存在定向在正z方向上之一所施加磁場 H(例如，由一偏壓電壓導致)之情況下，自由層260之磁矩261以與x軸所成之一角度

定向在圖7A之上部面板中所展示之方向上。若所施加磁場 H定向在負z方向上，則自由層260之磁矩261以與x軸所成之一角度

定向在圖7A之下部面板中所展示之方向上。因此，由磁性感測器105在所圖解說明條件下感測之峰值間電流(例如，當反轉所施加磁場之方向時在此等條件下之振幅差)由

給出。因此，

在不存在任何MNP 102之情況下為磁性感測器105提供基線峰值正及負電流振幅。

圖7B圖解說明在一MNP 102座落於磁性感測器105之自由層260正上面(在z方向上)之情況下之磁性感測器105。如上部面板中所展示，在正z方向上之所施加磁場 H致使MNP 102之磁矩變得實質上定向在與所施加磁場 H相同之方向上。因此，在自由層260之位置處，由MNP 102導致之磁場建設性地添加至所施加磁場 H，且自由層260之磁矩261現在以與x軸所成之一角度

旋轉為更靠近於所施加磁場 H之方向。若所施加磁場 H定向在負z方向上，則自由層260之磁矩261以與x軸所成之一角度

旋轉至圖7B之下部面板中所展示之方向，此乃因由MNP 102導致之磁場建設性地添加至所施加磁場 H。由磁性感測器105在此等條件下感測之電流之峰值間振幅由

(其中「MP」代表「磁性粒子」)給出。由於與圖7A中所圖解說明之情形相比自由層260之磁矩261與所施加磁場 H更緊密地對準，因此磁性感測器105之電阻相對於圖7A中之其值減少，且

。

圖7C圖解說明在一MNP 102自磁性感測器105之自由層260橫向偏移(具體而言，在x方向上偏移)之情況下之磁性感測器105。如圖7C之上部面板中所展示，在正z方向上之所施加磁場 H致使MNP 102之磁矩變得實質上定向在與所施加磁場 H相同之方向上。然而，現在由於MNP 102自自由層260橫向偏移，因此由MNP 102導致之磁場在自由層260之位置處係在與所施加磁場 H相反之方向上。因此，由MNP 102導致之磁場減少所施加磁場 H對自由層260之效應，且自由層260之磁矩261旋轉遠離圖7B中之其方向。現在，自由層260之磁矩261與x軸成一角度

。類似地，當所施加磁場 H定向在負z方向上時，由於MNP 102之磁場減損自由層260之位置處之所施加磁場 H，因此自由層260之磁矩261以與x軸所成之一角度

旋轉，如圖7B之下部面板中所展示。在此情形中，由磁性感測器105感測之峰值間電流振幅減小至

，其中

。

因此，藉由監測穿過磁性感測器105之電流(或電流之任何代表，諸如電阻或電壓；或者，在一不同類型之磁性感測器105之情形中，表示由磁性感測器105感測之磁性環境之某一其他特性)，可偵測且監測MNP 102之存在及MNP 102相對於自由層260 (及因此磁性感測器105)之位置，如下文進一步闡述。圖8圖解說明根據某些實施例在相對於一例示性磁性感測器105之各個位置處存在一MNP 102之情況下磁性感測器105之奈米磁性模擬之結果。輪廓曲線圖402圖解說明當MNP 102在圖7A、圖7B及圖7C之x-y平面上面10 nm (處於10 nm之一z值)時針對MNP 102在x-y平面中之各個位置作用於磁性感測器105之磁場。如由剖面406所指示，磁性感測器105定中心在經指示為位置404的x-y平面中之座標(0, 0)處。剖面406展示在y = 0之一位置(由虛線416在輪廓曲線圖402中指示)處及在沿著z軸之各個位置處磁場量值隨MNP 102沿著x軸之橫向位置而變，範圍介於距離磁性感測器105之表面之10 nm至60 nm之間遠。曲線圖408展示沿著剖面406中之虛線420之磁場量值。如所展示，當MNP 102在磁性感測器105正上面10 nm時，磁場振幅係大致100奧斯特，且當MNP 102在磁性感測器105上面60 nm時，磁場振幅接近0。

剖面412展示在x = 0之一位置(由輪廓曲線圖402之虛線418指示)處及在沿著z軸之各個位置處磁場量值隨MNP 102沿著y軸之橫向位置而變，範圍介於距離磁性感測器105之表面之10 nm至60 nm之間遠。曲線圖414展示沿著剖面412中之虛線422在輪廓曲線圖402中所展示之位置410 (其處於沿著y軸為39 nm之一橫向偏移)處之磁場量值。如所展示，當MNP 102在磁性感測器105之表面上面10 nm且橫向偏移39 nm時，磁場振幅係大致4奧斯特，且當MNP 102在磁性感測器105上面60 nm且橫向偏移39 nm時，磁場振幅接近0。因此，圖8圖解說明當MNP 102在三維空間中改變位置時磁場之量值實質上改變。位置之甚至稍微改變導致所偵測磁場之改變。其振幅及方向兩者皆改變，且可由磁性感測器105之一自由層260偵測此等改變。因此，MNP 102之位置可藉由解譯來自磁性感測器105之信號來推斷而非直接使用一成像系統來觀察。

圖9A係在一MNP 102限定在感測區域206 (虛線標明感測區域206在x-y平面中之所估計或大致邊界)內之情況下一例示性磁性感測器105之一平面掃描電子顯微術(SEM)影像，例示性磁性感測器105係在x-y平面中具有大致30×40 nm ²之一表面積之一MTJ。在所展示之實例性實施例中，接面區平行於x-z平面(頁面外)，且穿隧電流在y軸方向上流動。圖9A展示在感測區域206內之一單個20 nm MNP 102。最初為磁性記錄應用開發之例示性磁性感測器105之有效感測區域206經設計為極其小(例如，介於大約10 ⁵nm ³與大約5×10 ⁵nm ³之間)以偵測記錄媒體中之小磁域之磁化定向且最大化磁性記錄之密度。因此，其非常適合偵測如本文中所闡述之MNP 102之隨機運動。應理解，感測區域206之體積可係任何適合值，且上文給出之範圍僅僅係一實例。

圖9B及圖9C圖解說明展示垂直於磁性感測器105之表面而施加之一外部磁場 H的一磁性感測器105之剖視圖。在圖9B中，MNP 102 (其經繪示為一圓圈但未經標記以避免使圖式模糊)固定在磁性感測器105 (其亦未經標記但以一對角線填充來展示)上面，且在磁性感測器105附近，磁場線與外部場(其在感測器區中經展示為一粗箭頭)對準。如上文所闡述，當存在MNP 102時由磁性感測器105量測之有效場增加，此乃因磁場建設性地增加。

在圖9C中，MNP 102 (其經繪示為一圓圈但未經標記以避免使圖式模糊)放置為距離磁性感測器105 (其再次亦未經標記但用一對角線填充來展示)一橫向距離遠，且影響自由層260之磁場線指向與外部場相反之方向。在此情形中，如上文所闡述，由磁性感測器105量測之有效磁場減小。當MNP 102橫向移動遠離磁性感測器105時，由於存在MNP 102而對感測器信號207之擾動因此迅速地自正改變至負。如由圖9B及圖9C所展示，磁場擾動對MNP 102相對於磁性感測器105之位置極其敏感。當MNP 102如圖9B中所展示而在磁性感測器105上面時MNP 102之磁場線與外部磁場對準，但當MNP 102如圖9C中所展示而橫向移位時其指向相反方向。

在圖9B及圖9C中由曲線209示意性地圖解說明MNP 102之移動對感測器信號207之效應。當繫結在磁性感測器105附近之一MNP 102四處移動同時施加一外部磁場以將MNP 102之磁矩固定在一特定方向上時，MNP 102引發感測器信號207中之動態隨機擾動。磁性感測器105之回應受MNP 102之平面內(在x-y平面內)及平面外(沿著z軸)運動兩者影響。甚至當未施加外部場時可由磁性感測器105偵測具有充分高磁矩之一MNP 102之存在。換言之，所揭示實施例可與(舉例而言)超順磁MNP及鐵磁MNP一起使用。

在習用TPM系統中所使用之視訊成像系統中，時間平均化結果(曝光時間)及觀察之頻率(圖框率)係很好理解的。儘管曝光時間及圖框率不限制對自由擴散布朗粒子進行追蹤，但其確實嚴重影響對經歷異常(或經拘限)擴散之粒子(諸如一生物系統中之一繫鏈奈米粒子)之觀察。在使此一粒子成像時之時間平均化可對所報告運動之表觀特性造成嚴重後果，此乃因所觀察速度取決於觀察持續時間。在曝光時間太長時之極端情形中，粒子將係模糊的且將在某一平衡位置中看起來固定的。可藉由系統、裝置及方法使用本文中所闡述之磁性感測器105緩解或克服此等缺點。

一磁性感測器105偵測感測器信號207之改變之能力取決於偵測電路系統(例如，偵測放大器電路系統、其他偵測電子器件，如下文所闡述)之回應性。舉例而言，若磁性感測器105之回應太慢(例如，由於偵測電路系統之限制，諸如(舉例而言)取樣速率)，則一監測裝置或系統可能夠在圖2C及圖2D中所圖解說明之程序期間偵測MNP 102何時移動至一不同平衡位置，但可能不能夠偵測不影響該平衡位置但改變MNP 102之統計速度(諸如(舉例而言)圖2A及圖2B中所展示之分子結合及構造改變)之程序。

與產生一系列粒子影像以在空間及時間兩方面追蹤一粒子之位置之一視訊成像系統不同，一磁性感測器105產生對由一溶液之分子轟擊MNP 102導致之一系列無規則類似(但不相同)衝擊或脈衝的一時間回應。一自由擴散MNP 102可被視為估計可偵測MNP 102運動之一磁性感測器105之回應時間及取樣速率。對於藉由一長撓性聚合物(例如，一生物聚合物101)繫結至磁性感測器105之表面之一MNP 102之情形，一自由擴散MNP 102係一良好第一約計。假定聚合物長度比感測區域206之尺寸長得多。此約束藉由阻止離開磁性感測器105 MNP 102擴散太遠(例如，離開感測區域206達一延長時間週期)而增加偵測概率，但不以其他方式約束其運動，其仍可被視為簡單布朗運動。

可藉由對朗之萬方程式求解而在數學上闡述一流體中之一粒子由於與該流體之分子碰撞而發生之無規則移動。具有一速度阻尼項之運動方程式解釋速度或摩擦。在短時間尺度下之粒子均方位移(MSD)由下式給出：

，其中 k _B 係波茲曼常數， T係溫度， m係粒子質量且 t係觀察時間。此實質上闡述在熱動態平衡下具有大約

之平均速度之自由粒子運動。 k _BT 在室溫(RT) (298K)下之值係4.11×10 ^-21J，且氧化鐵之實例性MNP 102具有大約5 g/cm³之密度。此使一20 nm球形粒子之質量大致為2×10 ^-20kg，從而給出大約0.8 m/s之一平均粒子速度。此比此大小之膠質奈米粒子之視覺上所觀察之速度大得多。僅可使用具有亞奈米空間解析度及經歷周圍液體所賦予之平均拖曳力之一粒子之低於放鬆時間

之限制性回應時間的一儀器來量測此速度。粒子初始速度會隨

減小且放鬆時間藉由以下方式與流體之黏度(𝜂)有關：

，其中𝑎係粒子半徑。替代水速度(在室溫下之

)產生大致0.1 ns之放鬆時間，其低於視訊成像系統之回應時間但在某些磁性感測器105之伸展範圍內。在較長時間尺度(

)下，粒子MSD在時間上線性增長：

。此闡述由於與水分子碰撞而發生之無規則擴散。𝐷係來自斯托克斯-愛因斯坦方程式之微觀擴散係數。一20 nm氧化鐵MNP 102之布朗運動

nm ²/s係相當快速的(大致0.25 mm/s)，且粒子將花費平均大約0.2 ms來在一大致100×130 nm有效感測區域上方擴散。此完全歸屬於可在吉赫形態中操作之恰當地經設計之商業磁性感測器105之範圍內，例如，其中回應時間以奈米為單位。

一磁性感測器105對一嚴格侷限之奈米粒子之運動之回應(例如，繫鏈長度 ≈ 磁性感測器105感測區域206大小 ≈ MNP 102大小)相當難以解釋。MNP 102僅在感測區域206內區域地擴散，且其表觀擴散係數(自由擴散等效形式)受時間平均化顯著影響。由於MNP 102之運動而產生之(例如，感測器信號207之)到達信號脈衝既不離散亦不界限分明。MNP 102運動產生添加至本徵磁性感測器105雜訊之另一無規則雜訊源且改變所偵測感測器信號207之雜訊特性。為了偵測MNP 102運動之改變，可利用在感測頻寬內信號頻譜與雜訊頻譜之間的差，如下文進一步闡述。如下文所闡述而開發並實施諸如能量偵測或自相關之各種進階感測方案以在低信雜比(SNR)條件中改良偵測。

一物理問題可經定義為輔助理解一MNP 102之存在及位置如何影響一磁性感測器105。圖10A呈現一實例性模型。一MNP 102藉由一繫鏈附接至一磁性感測器105之一表面。(應瞭解，且在本文中別處進一步闡釋，磁性感測器105自身之表面可實際上藉由某種保護障壁(諸如一絕緣體)與繫鏈(例如，生物聚合物101)、MNP 102及作用於MNP 102之任何流體實體地分開。應理解，當此文件指稱「一磁性感測器105之表面」時，其係為了簡單，且磁性感測器105之表面可不暴露而是實體上在附近。) 舉例而言，繫鏈(生物聚合物101)可包括如圖10A中所展示之聚乙二醇/生物素/卵白素。當周圍溶液之分子與MNP 102碰撞時，MNP 102經由隨機布朗擾動移動。該運動可約計為一個一維諧波電位。具體而言，如圖10A中所展示，MNP 102可被視為一彈簧上之一質量(例如，生物聚合物101)。忽略重力，由周圍溶液之分子與MNP 102碰撞導致的驅動力係布朗的及隨機的。布朗驅動力隨MNP 102之直徑及以凱式度數為單位之溫度而變，且其可表示為

。彈簧恢復力及液體阻尼力(其兩者皆係確定性的)對抗驅動力。該彈簧恢復力可表示為

，其中 K係分子繫鏈(例如，生物聚合物101)之彈簧常數，且 x係MNP 102之位置。確定性液體阻尼力可表示為

，其中 η係周圍液體之動態速度(對於在室溫下之水，其係大致

)，且 d係MNP 102之直徑。

一擴散球形粒子在位置 x處且在時間 t之分佈概率 P之一維時間演化(給定在一諧波電位場中在時間 t ₀ 之一初始位置 x ₀ )由運動方程式給出：

其具有如下解

其中

，且放鬆時間

係

。在功率譜密度(PSD)中，放鬆時間

與本文中所謂的隅角頻率 f _c 有關，其中

。因此，隅角頻率可經約計為

圖10B係M. Lindner等人之標題為「Dynamic analysis of a diffusing particle in a trapping potential」之論文之圖1之一複製。(參見M. Lindner等人之「Dynamic analysis of a diffusing particle in a trapping potential」，物理學評論E 87,022716 (2013)。) 圖10B係一單個粒子以由一DNA鏈施加之一諧波電位進行擴散之一圖形表示。上部面板展示兩個構造，且下部面板展示在具有 x ₀ = -600 nm之一值之情況下

為

、

及

之值之波茲曼穩態分佈以及概率分佈。因此，下部面板提供MNP 102將在一特定時間佔據一特定位置之概率。

為了圖解說明MNP 102之存在及移動如何影響由一磁性感測器105提供之感測器信號207，首先考量使用一光學方法之一思維實驗，如圖11A中所圖解說明。假定MNP 102具有一20 nm直徑且藉由一繫鏈(例如，聚乙二醇/生物素/卵白素)結合至一裝置之表面。進一步假定存在可產生與MNP 102之直徑相當之一波長之光的一光源，且一光二極體502偵測由結合至裝置之表面之一MNP 102在一特定方向上反射之光子。若MNP 102係固定的且由光源照明，則所反射光之強度將隨時間保持恆定。因此，光二極體502信號505之PSD將提供由光二極體502促成之雜訊之一指示。換言之，只要MNP 102不移動，光二極體502信號中之雜訊將完全歸因於光二極體502之特性。假定光二極體502之雜訊基底係白色的(例如，熱雜訊或約翰遜-奈奎斯特雜訊)，雜訊之頻譜在某一低位準下係大致平坦的，如由圖11B中之短虛線所展示。當允許MNP 102移動時，隨機擾動致使MNP 102在經侷限布朗運動中移動(此乃因繫鏈阻止其飄走)。經侷限布朗運動之PSD係一勞倫茲函數，其具有呈如下形式之一PSD

其中如上文所闡釋，隅角頻率

。再次參考圖11B，當允許MNP 102在經侷限布朗運動中移動時光二極體502信號505之總體PSD係光二極體502自身之白色雜訊與歸因於MNP 102之經侷限布朗運動之勞倫茲函數的總和。總體雜訊PSD具有約10 kHz之一較低頻率肩(隅角頻率)及約300 kHz之一較高頻率肩，其中光二極體502之雜訊基底開始主導總體雜訊PSD。

因為知曉經侷限布朗運動之PSD (其可被視為一特徵)係一勞倫茲函數，可藉由以下方式以一類似方式判定在不存在一移動MNP 102之情況下及在存在一移動MNP 102之情況下來自一磁性感測器105之感測器信號207之預期PSD：首先考量其附近不具有任何MNP 102之磁性感測器105之雜訊PSD，且然後評估MNP 102應對彼雜訊PSD之效應。圖12A圖解說明具有與先前在對圖6之論述中闡述之組態類似之一組態的一例示性磁性感測器105。對亦在圖12A中展示之圖6之組件之闡釋適用於圖12A且不進行重複。

一完美MTJ之雜訊PSD展示1/ f行為(其減小10 dB/十倍)。圖12B標繪一選定偏壓電壓(下文進一步論述)所驅動之係一完美MTJ之一實例性磁性感測器105之預期雜訊PSD以及表徵MNP 102之經侷限布朗運動之PSD之勞倫茲函數。在圖12B之實例中，勞倫茲函數超過在介於大約2 kHz與大約70 kHz之間的一頻率範圍中之磁性感測器105雜訊PSD。因此，在一重對數尺度上，在此頻率範圍中，總體PSD具有標記為140之一可辨別「隆起」。因此，若一磁性感測器105對一MNP 102之存在敏感，則彼敏感性將表現為感測器信號207之PSD中之一可辨別隆起140。如下文進一步詳細地論述，勞倫茲函數是否及在什麼頻率範圍中超過磁性感測器105雜訊PSD取決於各種因素，該等因素包含磁性感測器105之設計及用於驅動磁性感測器105之偏壓電壓(或電流)以及判定勞倫茲函數之隅角頻率之上文所論述之因素(例如，分子繫鏈之彈簧常數、MNP 102之直徑、環繞MNP 102之液體之動態速度)。

為了驗證上文所呈現之理論分析，發明者使用呈MTJ之形式之磁性感測器105執行實驗以判定所收集感測器信號207之PSD是否實際上展現上文所導出之行為。圖13係實驗之一圖形圖解說明。首先，如最左邊面板所展示，施加一外部磁場，且擷取感測器信號207以在不存在任何MNP 102 (如上文所闡述，其理想地具有一1/ f 量變曲線)之情況下判定磁性感測器105之雜訊PSD。接下來，關斷外部磁場，且使用如上文所闡述之聚乙二醇/生物素/卵白素將一MNP 102 (20 nm 直徑)繫結至表面117。將一偏壓電壓施加至磁性感測器105，此導致在磁性感測器105附近之一磁場。回應於此磁場，MNP 102之磁化定向為自身與磁場對準且然後在受約束布朗運動中移動，如上文所闡述。當MNP 102四處移動時擷取感測器信號207以擷取磁性感測器105之磁矩與磁性感測器105之自由層260之磁矩261之間的偶極相互作用，如圖13之中心及最右邊面板中用圖形圖解說明。

圖14圖解說明三個所測試磁性感測器105之所量測PSD。具有圓圈之每一虛線(標記為161)係所測試磁性感測器105 (不存在任何MNP 102)中之一者之雜訊PSD，且具有菱形之每一實線(標記為162)係MNP 102與磁性感測器105之組合PSD。如圖14中之曲線圖所展示，組合PSD中之每一者在偵測到一MNP 102時具有特性隆起140。因此，實驗確認，對於約10 mV之一偏壓電壓，繫結MNP 102表現得像侷限在一諧波電位中之一粒子。另外，其PSD可由在大致488 Hz至120 kHz範圍中之一勞倫茲函數表示，如圖14中所展示。如圖14中所指示，勞倫茲函數中之每一者之隅角頻率對於不同磁性感測器105係稍微不同的，但所有隅角頻率係約45 kHz。儘管圖14展示來自僅三個實例性磁性感測器105之資料，但其他所測試磁性感測器105表現得類似。在所有實驗中，發現歸因於MNP 102之經侷限布朗運動的勞倫茲函數之隅角頻率係大致45 kHz。

如上文所闡釋，隅角頻率取決於選定繫鏈(例如，生物聚合物101)且具體取決於其彈簧常數。聚合物繫鏈可被視為一「熵」彈簧，如P-G. de Gennes在「Scaling Concepts in Polymer Physics」(康奈爾大學出版社，伊薩卡，1979年)中所闡述。拉伸或壓縮線圈遠離其平衡大小會減小可能構造數目，且因此減小熵。因此，自由能量增加。自由能量係鏈大小改變之二次方，且彈簧常數由下式給出

其中 R係線圈之大小， T係溫度，且k _B係波茲曼常數。在某些實施例中，期望使用既軟又短之分子繫鏈來將MNP 102固持在磁性感測器105之感測區域206中，且亦使隅角頻率(且因此使系統之取樣速率及相關聯類比至數位複雜性)對於小MNP 102係合理的。除先前所闡述之聚乙二醇/生物素/卵白素繫鏈之外，RNA、嗜中性球微絨毛、PEG ₃₃₀₀、PEG ₆₂₆₀及聚(苯乙烯)係適合繫鏈之所有實例。

如上文所陳述，當存在一MNP 102時，施加至一磁性感測器105之偏壓電壓影響總體PSD中之特性隆起140在所量測感測器信號207中是否以及在多大程度上明顯。為了偵測MNP 102之存在及運動，期望找到可添加至磁性感測器105之雜訊PSD以產生所偵測總體PSD之一勞倫茲函數。圖15A、圖15B、圖15C、圖15D及15E圖解說明為研究偏壓電壓對此過程之影響而進行之實驗之結果。圖15A展示當偏壓電壓係11 mV時之結果；圖15B展示當偏壓電壓係25 mV時之結果；圖15C展示當偏壓電壓係50 mV時之結果；圖15D展示當偏壓電壓係75 mV時之結果；且圖15E展示當偏壓電壓係100 mV時之結果。

如圖15A、圖15B、圖15C、圖15D及圖15E之間的一比較指示，在較高偏壓電壓下，將表示MNP 102之經侷限布朗運動之一勞倫茲函數擬合至所量測資料變得愈來愈困難。使用較高偏壓電壓可能會觸發超擴散之發生，在該情形中，MNP 102之運動將不再係經侷限布朗運動，而是經驅動運動(例如，MNP 102將受額外力影響且將比其將在經侷限布朗運動中移動之情況移動得更快)。若磁性感測器105影響(驅動) MNP 102之運動而非僅僅觀察其，則可導致超擴散。較高偏壓電壓之結果係總體PSD之高頻尾部之斜率大於2，此係超擴散之一特徵。在發明者之實驗中發現，對於較高偏壓電壓，MNP 102之PSD不可由一勞倫茲函數而是由如下之一函數表示：

其中 β係大於2之一值。在各圖中展示針對圖15A、圖15B、圖15C、圖15D及圖15E中之偏壓電壓中之每一者之值 β。換言之，圖15A、圖15B、圖15C、圖15D及圖15E中所呈現之實驗結果指示當偏壓電壓太大時系統成為非線性的且不可預測的。

為了調整數學模型以解釋超擴散，上文所導出之一維諧波電位約計可經修改以包含表示由磁性感測器105偏壓電壓導致之磁力之一分量。圖16圖解說明模型可如何經修改以包含由於磁性感測器105影響MNP 102之運動而產生之一分量。再一次，MNP 102被視為係一彈簧上之一質量，其係繫鏈(例如，生物聚合物101)。布朗驅動力、液體阻尼力及彈簧恢復力係相同的，如在圖10A中所展示且在上文對彼圖之論述中所闡述。除彼等力之外，圖16之模型亦添加由磁性感測器105導致之一磁力，其表示為

其中

係MNP 102之磁矩，且

係MNP 102之位置處之磁場。一擴散球形粒子在位置 x處且在時間 t之分佈概率 P之一維時間演化(給定在一磁場梯度中在一諧波電位場中在時間 t ₀ 之其初始位置 x ₀ )由運動方程式給出：

此方程式不具有已知分析解。因此，流體動力學半徑與隅角頻率之關係在此等情況下係未知的。

為了避免超擴散之開始且允許MNP 102在經侷限布朗運動中移動而磁性感測器105不實質上影響其運動，磁性感測器105之偏壓電壓應保持足夠低，使得因存在MNP 102導致之特性隆起140存在於總體PSD中，且可與表示如上文所闡述之MNP 102之經侷限布朗運動之一勞倫茲函數擬合。換一種說法，若不可能使所量測PSD資料與一勞倫茲函數擬合，則用於驅動磁性感測器105之偏壓電壓可能太高且可能不需要減小。

儘管上文之論述主要聚焦於MTJ感測器，且對SV感測器進行某些闡釋，但應理解，磁性感測器105可係某種磁性感測器。在實驗中且作為實例使用MTJ並非意欲係限制性的。適合磁性感測器105包含但不限於大磁阻(GMR)感測器、霍爾效應裝置、自旋閥及自旋累積感測器。一般而言，磁性感測器105可係可允許依據感測器信號207偵測MNP 102之存在/不存在及/或運動的任何磁性感測器。

額外工作實例為了證明本文中所闡述之動態頻譜生物感測技術之可行性及實施方案，已使用座落於一流通池中之磁性感測器105監測因改變緩衝液之離子強度而引發的一例示性生物聚合物101 (ssDNA)之構造改變。

在圖17A、圖17B及圖17C中示意性地展示所進行之實驗之三個階段。首先，如圖17A中所圖解說明，首先使用銅催化之疊氮化物–炔烴點擊化學程序在一磁性感測器105之感測區域206中將150核苷酸(nt) ssDNA之5’-末端附接至一裝置之表面117。然後將3’-末端生物素化之20-mer與ssDNA之3’-末端雜交。因此，圖17A圖解說明在已附接MNP 102之前在一磁性感測器105附近結合至一表面117之例示性150 nt ssDNA。ssDNA在磁性感測器105附近結合至表面117，使得磁性感測器105可偵測結合至ssDNA之另一端之一MNP 102。在實驗中，然後在垂直於磁性感測器105之經暴露表面之方向上(沿著圖17A中之z軸，在正及負兩個方向上)施加一均勻15奧斯特外部磁場，且在不存在任何MNP 102之情況下記錄感測器信號207。

接下來，將一卵白素塗佈之20 nm MNP 102附接至ssDNA繫鏈(生物聚合物101)之端。圖17B圖解說明附接有一卵白素塗佈之20-nm MNP 102之ssDNA繫鏈。如圖17B中所展示，繫結20-nm MNP 102在磁性感測器105附近(例如，一般在其感測區域206內)。用卵白素塗佈MNP 102以允許其緊緊地結合至ssDNA繫鏈。覆疊於MNP 102上之箭頭表示MNP 102之隨機運動之程度。感測器信號207記錄於10 mM Tris緩衝液中。

添加(舉例而言) Mg ²⁺離子導致ssDNA壓緊。因此，在添加Mg ²⁺離子之後，附接至一ssDNA之一MNP 102之經侷限隨機運動應會變得衰減。(TPM已基於聚尿苷(U)信使(m)RNA觀察到類似行為。) 因此，在測試中，將鎂離子添加至溶液。圖17C圖解說明在添加鎂離子且隨後壓緊ssDNA繫鏈之後的一例示性狀態。相對於圖17B，MNP 102之隨機運動衰減，如由覆疊於MNP 102上之較短箭頭表示。感測器信號207記錄於15 mM Tris-MgCl ₂緩衝液中。

儘管上文對圖17A、圖17B及圖17C之論述闡述僅一個MNP 102及僅一個磁性感測器105，但測試了使用磁性感測器105、複數個MNP 102及複數個ssDNA片段(生物聚合物101)之一陣列。在該等測試中，未控制固定在流通池之表面上之ssDNA之密度，且一特定所觀察到之MNP 102可能藉助一個以上DNA鏈附接至該表面。(下文在(舉例而言)圖19A、圖19B、圖19C、圖19D及圖19E之內容脈絡中闡述用以緩解或消除此概率之一單分子系統。) 因此，曾調整所附接MNP 102之密度以確保將存在磁性感測器105，其中一單個或僅幾個MNP 102繫結在磁性感測器105附近以便確保在感測區域206內存在僅一個MNP 102。曾識別數個此類磁性感測器105，且曾以6 kHz之一中等取樣速率對彼等磁性感測器105之所記錄感測器信號207進行取樣。在圖18A、圖18B及圖18C中呈現針對兩個此類代表性磁性感測器105之所記錄感測器信號207及對應自相關函數。

圖18A圖解說明在存在一所施加外部磁場 H之情況下在於兩個磁性感測器105中之每一者附近將150 nt ssDNA (例如，各自為一生物聚合物101)附接(固定)至表面117之後但在附接任何MNP 102之前表示為「感測器1」及「感測器2」之兩個不同例示性磁性感測器105在兩秒之一週期內之例示性所記錄電流波動(例如，感測器信號207)。藉由圖18A之最上部(非曲線圖)部分圖解說明該狀態。換言之，在圖17A中所繪示之階段，由強度對時間之曲線圖所展示的兩個磁性感測器105中之每一者之所記錄電流波動係兩個磁性感測器105 (感測器1及感測器2)之背景或基線感測器信號207。亦針對感測器1及感測器2中之每一者在圖18A中展示所量測感測器信號207之正及負自相關函數。自相關曲線圖中之每一者中之平滑短虛曲線係各別基線所量測感測器信號207之平均自相關。

圖18B圖解說明在附接MNP 102 (在測試中，其係繫結至DNA鏈中之每一者之端之一各別20 nm Fe ₃O ₄粒子)之後且在添加Tris緩衝液之後感測器1及感測器2之所量測感測器信號207 (強度對時間)以及其自相關函數。圖18B提供當ssDNA呈其伸長構造且對應於圖17B中所繪示之階段時之結果。由圖18B之最上部(非曲線圖)部分圖解說明該階段。引入MNP 102會致使各別感測器信號207中之所記錄電流波動及自相關函數兩者相對於圖18A改變。舉例而言，作為圖18A所指示與圖18B所指示之間的一比較，感測器1之正及負自相關函數在介於大致1 ms與200至300 ms之間的滯後時間內相對於基線感測器信號207向上移位，然而感測器2之自相關函數一般在介於大約1 ms與約50 ms之間的滯後時間內相對於基線感測器信號207向下移位。因此，可依據相對於圖18A之基線(當不存在MNP 102時)的自相關函數中之移位推斷在感測區域206內存在一MNP 102。

圖18C圖解說明當藉由引入Mg ²⁺離子而壓緊DNA繫鏈(例如，生物聚合物101)時感測器1及感測器2之所量測感測器信號207 (強度對時間)以及其自相關函數。換言之，圖18C對應於圖17C中所繪示之階段。由圖18C之最上部(非曲線圖)部分圖解說明該階段。圖18B之自相關函數與圖18C及/或圖18A之自相關函數之一比較揭露構造改變係可在自相關函數中偵測到的。舉例而言，關於圖18B針對感測器1所展示之自相關函數，正及負自相關函數在添加Mg ²⁺離子之後在介於1 ms與約60至70 ms之間的滯後時間內稍微向下移位且其亦在高於大約300 ms之滯後時間內堅持更靠近於平均自相關函數。類似地，關於圖18B中針對感測器2所展示之自相關函數，因添加Mg ²⁺離子而導致的ssDNA之構造改變表現為在介於大約1 ms與大約50 ms之間的滯後時間內正及負自相關函數之一向下移位及在約200至300 ms之滯後時間內之一向上移位。因此，如由圖18A、圖18B及圖18C所圖解說明，在三個狀態之間觀察雜訊自相關函數之顯著改變，藉此允許在感測器1及感測器2之感測區域206內待偵測及/或監測之MNP 102之存在/不存在及運動兩者。

圖18A、圖18B及圖18C中所闡述及展示之結果確認磁性感測器105可不僅偵測MNP 102平均平衡位置之改變，而且其亦可監測由單分子程序引發的雜訊波動之小的可逆變化。具有單分子靈敏度的數以億計之此類磁性感測器105可能整合於CMOS平臺(例如，類似於東芝之4-Gbit密度STT-MRAM晶片)上以在利用由半導體及資料儲存行業開發之現有成熟技術及高體積製造能力之同時形成用於診斷及藥物發現之下一代高輸送量系統。

特定所測試磁性感測器105之釘紮層與自由層之間的耦合對於生物感測係適當的，如本文中所闡述之實驗所指示。此等磁性感測器105係適合磁性感測器105之一項實例。亦可使用在FM1與FM2之間具有耦合(其係針對生物感測應用或針對一特定類型之MNP 102最佳化的)之其他磁性感測器105且其他磁性感測器105可比實驗中所使用之例示性磁性記錄感測器效能更好表現。

監測裝置及系統如下文進一步闡述，在某些實施例中，用於監測耦合至一生物聚合物101之一MNP 102之運動的一系統100可包括一流體室115、至少一個處理器130及一磁性感測器105。該流體室包含經組態以將生物聚合物101之一端附貼至流體室115之一表面且允許MNP 102移動(例如，此乃因其受一周圍流體之分子轟擊)的一結合位點116。結合位點116可包含經組態以將生物聚合物101錨定至結合位點116之一結構(例如，一腔或脊)。

磁性感測器105可包括(舉例而言)一MTJ或一STO。磁性感測器105具有在流體室115內之一感測區域206，在流體室115中其可偵測MNP 102。感測區域206可具有(舉例而言)介於大約10 ⁵nm ³與大約5×10 ⁵nm ³之間的一體積。感測區域206包含結合位點116。磁性感測器105經組態以產生表徵感測區域206內之磁性環境(例如，MNP 102之存在、不存在及/或位置)之一感測器信號207且將感測器信號207提供至至少一個處理器130。感測器信號207可傳達(例如，報告)一電流、一電壓、一電阻、一雜訊(例如，一頻率雜訊或相位雜訊)、一頻率或頻率(例如，一振盪頻率或一勞倫茲隅角頻率)改變等中之一或多者。

在某些實施例中，至少一個處理器130經組態以執行允許其進行以下操作之機器可執行指令：(a)在一第一偵測週期期間獲得表示感測區域206內之磁性環境之感測器信號207之一第一部分，(b)在該第一偵測週期之後的一第二偵測週期期間獲得表示感測區域206內之磁性環境之感測器信號207之一第二部分，及(c)分析感測器信號207之該第一部分及該第二部分以偵測繫結MNP 102之運動。舉例而言，如下文進一步闡述，至少一個處理器130可判定該信號之該第一部分之一第一自相關函數，判定該信號之該第二部分之一第二自相關函數，且分析該第一自相關函數及該第二自相關函數(例如，比較該第一自相關函數與該第二自相關函數)以偵測繫結MNP 102之運動。至少一個處理器130可在時域、頻域或兩者中處理感測器信號207或其之若干部分。在某些實施例中，至少一個處理器130經組態以判定表徵一MNP 102之經侷限布朗運動之一勞倫茲函數。

系統100可進一步包含耦合至磁性感測器105且耦合至至少一個處理器130之偵測電路系統120。舉例而言，電路系統120可包含允許至少一個處理器130讀取或詢問磁性感測器105之一或多個線路。電路系統120可包含諸如一類比至數位轉換器及/或一放大器之組件。

在某些實施例中，一監測系統100包括在使用中各自用個別單生物分子功能化之複數個磁性感測器105，使得監測系統100能夠在每一磁性感測器105處偵測單分子程序。圖19A係展示根據某些實施例之一例示性監測系統100之組件之一方塊圖。如所圖解說明，例示性監測系統100包含一感測器陣列110，感測器陣列110耦合至電路系統120，電路系統120耦合至至少一個處理器130。感測器陣列110包括可以任何適合方式來配置之複數個磁性感測器105，如下文進一步闡述。(應理解，感測器陣列110包含至少一個磁性感測器105。)

電路系統120可包含(舉例而言)允許感測器陣列110中之磁性感測器105由至少一個處理器130詢問(例如，藉助於此項技術中熟知之諸如一電流或電壓源、放大器、類比至數位轉換器等其他組件)之一或多個線路。舉例而言，在操作中，處理器130可致使電路系統120將一偏壓電壓或電流施加至此等線路以偵測報告感測器陣列110中之至少一個磁性感測器105之磁性環境之一感測器信號207。感測器信號207指示感測區域206內之一MNP 102之存在、不存在、位置及/或移動。換言之，感測器信號207指示磁性感測器105之某一特性(例如，磁場、電阻、電壓、電流、振盪頻率、信號位準、雜訊位準、頻率雜訊、相位雜訊等)。可檢查及/或處理感測器信號207以判定磁性感測器105是否隨著時間逝去而偵測到一MNP 102或一MNP 102之運動(例如，位置改變)。舉例而言，至少一個處理器130可監測感測器信號207之一或多個時域、頻域、確定性及/或統計性質(例如，峰值或平均振幅、波動、自一平均或預期峰值偏移、自相關、功率譜密度等)且判定偵測到(或未偵測到)一MNP 102或一MNP 102之移動。作為一特定實例，至少一個處理器130可比較一磁性感測器105之感測器信號207在一選定時間或在一選定時間週期內之一形式(例如，自相關、PSD等)與感測器信號207在一較早時間或在一較早或不同時間週期內之一形式(例如，一基線自相關，如上文在對圖17A、圖17B、及圖17C之論述中所闡述或如下文在對例如圖21至圖26之論述中所闡述之一基線雜訊PSD)且基於感測器信號207之改變而判定一MNP 102是否經偵測到或是否已移動。舉例而言，至少一個處理器130可在一第一偵測週期期間判定感測器信號207之一第一總體雜訊PSD且在一第二偵測週期期間判定感測器信號207之一第二總體雜訊PSD，且分析一MNP 102是否存在及/或已移動。在某些實施例中，至少一個處理器130判定一勞倫茲函數，該勞倫茲函數在添加至磁性感測器105之一基線雜訊PSD時產生在第一偵測週期及第二偵測週期中之一者或兩者期間感測器信號207之總體雜訊PSD。

感測器信號207及其所傳達之用以表徵磁性感測器105之磁性環境之資訊可取決於在監測系統100中使用之磁性感測器105之類型。在某些實施例中，磁性感測器105係可偵測(舉例而言)一磁場或一電阻、一磁場改變或一電阻改變或者一雜訊位準之磁阻(MR)感測器(例如，MTJ、SV等)。在某些實施例中，感測器陣列110之磁性感測器105中之每一者係能夠使用MR效應來偵測附接至一生物聚合物101之一MNP 102之一薄膜裝置，生物聚合物101結合至與磁性感測器105相關聯之一各別結合位點116。磁性感測器105可操作為具有隨所感測磁場改變之強度及/或方向而變化之一電阻的一電位計。在某些實施例中，磁性感測器105包括一磁性振盪器(例如，STO)，且感測器信號207報告由該磁性振盪器產生之一頻率或一頻率改變、頻率雜訊或相位雜訊。

在某些實施例中，至少一個處理器130在電路系統120之幫助下偵測感測器陣列110中之某些或所有磁性感測器105之磁性環境之偏差或波動。舉例而言，與在存在一MNP 102之情況下之一磁性感測器105相比較，在不存在一MNP 102之情況下MR類型之一磁性感測器105應具有高於一特定頻率之相對小雜訊，此乃因來自MNP 102之場波動將導致感測鐵磁體之力矩之波動。舉例而言，可使用外差偵測( 例如，藉由量測雜訊功率密度)或藉由直接量測磁性感測器105之電流或電壓來量測此等波動，且使用用以與不感測結合位點116之另一感測器元件進行比較之一比較器電路來評估此等波動。在某些實施例中，磁性感測器105包含STO元件，且來自MNP 102之波動磁場由於瞬時頻率改變(其可使用一相位偵測電路偵測到)而導致磁性感測器105之相位跳動。

應理解，本文中所提供之MNP 102及磁性感測器105之實例僅僅係例示性的。一般而言，可附接至生物聚合物101之任何類型之MNP 102可連同可偵測彼類型之MNP 102之任何類型之磁性感測器105之一陣列110一起使用。

亦應理解，監測系統100之組件可係分佈式的，或其可包含於一單個實體裝置中。舉例而言，若至少一個處理器130包含一個以上處理器，則一第一處理器可係包含至少一個磁性感測器105之感測器陣列110之一裝置(例如，一晶片)之一部分，且一第二處理器可在一不同實體位置(例如，一所附接電腦中之晶片外)中。作為一特定實例，監測系統100內之一第一處理器可經組態以自一磁性感測器105檢索感測器信號207，且監測系統100內之一第二處理器(未必係與第一處理器相同之實體設備之一部分)可處理感測器信號207 (例如，計算自相關函數、PSD、勞倫茲函數等，及/或執行信號處理及/或分析等)以偵測MNP 102之存在/不存在及/或運動。因此，圖19A中所圖解說明之組件可係共置的或分佈式的。以一不同方式來陳述，一系統可在一單個實體裝置中包括圖19A中所圖解說明之組件，或圖19A之組件可係分佈式的。同樣地，監測系統100可包含其他組件，諸如(舉例而言)用以儲存感測器信號207或感測器信號207之一經取樣或經處理版本之記憶體或供由至少一個處理器130執行之指令以及其他。

圖19B、圖19C及圖19D圖解說明根據某些實施例之用於偵測並監測單分子程序之一例示性監測系統100之若干部分。圖19B係監測系統100之部分之一俯視圖。圖19C係在由在圖19B中經標記為「19C」之長虛線指示之位置處之一剖視圖，且圖19D係在由在圖19B中經標記為「19D」之長虛線指示之位置處之一剖視圖。

圖19B、圖19C及圖19D中所展示之監測系統100之例示性部分包括用於感測在監測系統100之一流體室115內之MNP 102的一感測器陣列110。感測器陣列110包含複數個磁性感測器105，其中在圖19B之陣列110中展示十六個磁性感測器105。應瞭解，一監測系統100之一實施方案可包含任何數目個磁性感測器105 (例如，少至一個或者數百個、數千個、數百萬或甚至數十億個磁性感測器105)。為了避免使圖式模糊，在圖19B中標記僅七個磁性感測器105，亦即磁性感測器105A、105B、105C、105D、105E、105F及105G。(為了簡化，此文件一般藉由元件符號105指稱磁性感測器105。個別磁性感測器105被賦予元件符號105後續接著一字母。) 如上文所闡釋，磁性感測器105可在其各別感測區域206內偵測MNP 102之存在或不存在及MNP 102之移動。換言之，磁性感測器105中之每一者可偵測在其附近(例如，在感測區域206中)是否存在一MNP 102，且由磁性感測器105提供之感測器信號207亦提供MNP 102是否及如何移動之一指示。

現在參考圖19C及圖19D連同圖19B，每一磁性感測器105在監測系統100之例示性實施例中經圖解說明為具有一圓柱形形狀。然而，應理解，磁性感測器105一般可具有任何適合形狀。舉例而言，磁性感測器105可在三個維度上係立方體的。此外，不同磁性感測器105可具有不同形狀(例如，有些可係立方體的且其他係圓柱形的等)。應瞭解，圖式僅僅係例示性的。

如圖19C及圖19D中所展示，監測系統100包含一流體室115。流體室115包括在表面117上之複數個結合位點116。流體室115固持流體(例如，緩衝液、核苷酸前體、其他流體或溶液)。在所圖解說明之實施例中，每一磁性感測器105與一各別結合位點116相關聯。(為了簡單，此文件一般藉由元件符號116指稱結合位點。個別結合位點被賦予元件符號116後續接著一字母。) 換言之，磁性感測器105與結合位點116呈一種一對一關系。如圖19B中所展示，磁性感測器105A與結合位點116A相關聯，磁性感測器105B與結合位點116B相關聯，磁性感測器105C與結合位點116C相關聯，磁性感測器105D與結合位點116D相關聯，磁性感測器105E與結合位點116E相關聯，磁性感測器105F與結合位點116F相關聯，且磁性感測器105G與結合位點116G相關聯。圖19B中所展示之其他未經標記磁性感測器105中之每一者亦與一各別結合位點116相關聯。在圖19B、圖19C及圖19D之實例性實施例中，每一磁性感測器105經展示安置於其各別結合位點116下面，但應理解，結合位點116可相對於其各別磁性感測器105在其他位置中。舉例而言，結合位點116可在其各別磁性感測器105側面。

結合位點116中之每一者經組態以將不多於一個生物聚合物101 (例如，ssDNA、RNA、蛋白質等)結合至在流體室115內之表面117。換言之，每一結合位點116具有意欲允許一個且僅一個生物聚合物101結合至其以由一各別磁性感測器105 (或多個磁性感測器105，如下文所論述)進行感測及監測藉此使系統100為一單分子系統的特性及/或特徵。各別磁性感測器105此後可偵測並監測附接至結合至結合位點116之生物聚合物101之一MNP 102之移動。在某些實施例中，結合位點116具有經組態以將生物聚合物101錨定至結合位點116之一結構(或多個結構)。舉例而言，該結構(或該等結構)可包含一腔或一脊。圖19C及圖19D圖解說明自流體室115之表面117延伸之結合位點116，但應認識到，結合位點116可與流體室115之表面117齊平或蝕刻至流體室115之表面117中。

結合位點116可具有促進將一個且僅一個生物聚合物101附接至每一結合位點116之任何適合大小及形狀。舉例而言，結合位點116之形狀可與磁性感測器105之形狀類似或相同(例如，若磁性感測器105在三個維度上係圓柱形的，則結合位點116亦可係圓柱形的，自流體室115之表面117突出或在流體室115之表面117內形成一流體容器，具有可比各別磁性感測器105之半徑大、比該半徑小或係與該半徑相同之大小的一半徑；若磁性感測器105在三個維度上係立方體的，則結合位點116亦可係立方體的，且比磁性感測器105之最靠近部分大、比該最靠近部分小或係與該最靠近部分相同之大小等)。一般而言，流體室115之結合位點116及表面117可具有促進將一單個生物聚合物101附接至每一結合位點116之任何形狀及特性且允許磁性感測器105偵測附接至結合至其各別結合位點116之生物聚合物101之MNP 102之存在及運動。

圖19C及圖19D圖解說明具有在x-y平面中延伸之一頂部部分之一經封圍流體室115，但不要求流體室115經封圍。在某些實施例中，流體室115之表面117具有保護感測器105免受流體室115中之任何流體影響之性質及特性，同時仍允許生物聚合物101結合至結合位點116且允許磁性感測器105偵測附接至附接至結合位點116之生物聚合物101之MNP 102。流體室115 (及可能結合位點116)之材料可係或包括一絕緣體。在某些實施例中，流體室115之表面117包括一有機聚合物、一金屬或一矽酸鹽。舉例而言，流體室115之表面117可包含一金屬氧化物、二氧化矽、聚丙烯、金、玻璃或矽。流體室115之表面117之厚度可經選擇使得磁性感測器105可偵測附接至結合至在流體室115內之結合位點116之生物聚合物101之MNP 102。在某些實施例中，表面117係大致3至20 nm厚，使得每一磁性感測器105距附接至結合至各別結合位點116之生物聚合物101之任何MNP 102介於大致5 nm與大致50 nm之間。應理解，此等值僅僅係例示性的。將瞭解，一實施方案可具有一流體室115，流體室115具有一較厚或較薄表面117，且如上文所闡釋，感測區域206可係為任何適合大小。

監測系統100之電路系統120可包含感測器陣列110或藉由一或多個線路125附接至感測器陣列110。在某些實施例中，每一磁性感測器105耦合至至少一個線路125。在圖19B、圖19C及圖19D中所展示之實例中，監測系統100包含八個線路125A、125B、125C、125D、125E、125F、125G及125H。(為了簡單，此文件一般藉由元件符號125指稱該等線路。個別線路被賦予元件符號125後續接著一字母。) 在圖19B、圖19C及圖19D之例示性實施例中，若干對線路125可用於存取(例如，讀取或詢問)個別磁性感測器105。在圖19B、圖19C及圖19D中所展示之例示性實施例中，感測器陣列110之每一磁性感測器105耦合至兩個線路125。舉例而言，磁性感測器105A耦合至線路125A及125H；磁性感測器105B耦合至線路125B及125H；磁性感測器105C耦合至線路125C及125H；磁性感測器105D耦合至線路125D及125H；磁性感測器105E耦合至線路125D及125E；磁性感測器105F耦合至線路125D及125F；且磁性感測器105G耦合至線路125D及125G。在圖19B、圖19C及圖19D之例示性實施例中，線路125A、125B、125C及125D經展示駐存於磁性感測器105下方，且線路125E、125F、125G及125H經展示駐存於磁性感測器105上面。圖19C展示與線路125D及125E有關之磁性感測器105E、與線路125D及125F有關之磁性感測器105F、與線路125D及125G有關之磁性感測器105G以及與線路125D及125H有關之磁性感測器105D。圖19D展示與線路125D及125H有關之磁性感測器105D、與線路125C及125H有關之磁性感測器105C、與線路125B及125H有關之磁性感測器105B以及與線路125A及125H有關之磁性感測器105A。

圖19B、圖19C及圖19D中所展示之例示性監測系統100之磁性感測器105配置於具有一矩形圖案之一感測器陣列110中。(應瞭解，一正方形圖案係一矩形圖案之一特殊情形。) 線路125中之每一者識別感測器陣列110之一列或一行。舉例而言，線路125A、125B、125C及125D中之每一者識別感測器陣列110之一不同列，且線路125E、125F、125G及125H中之每一者識別感測器陣列110之一不同行。如圖19C中所展示，線路125E、125F、125G及125H中之每一者沿著剖面與磁性感測器105中之一者接觸(亦即，線路125E與磁性感測器105E之頂部接觸，線路125F與磁性感測器105F之頂部接觸，線路125G與磁性感測器105G之頂部接觸，且線路125H與磁性感測器105D之頂部接觸)，且線路125D與感測器105E、105F、105G及105D中之每一者之底部接觸。類似地，且如圖19D中所展示，線路125A、125B、125C及125D中之每一者沿著剖面與感測器105中之一者之底部接觸(亦即，線路125A與磁性感測器105A之底部接觸，線路125B與磁性感測器105B之底部接觸，線路125C與磁性感測器105C之底部接觸，且線路125D與磁性感測器105D之底部接觸)，且線路125H與磁性感測器105D、105C、105B及105A中之每一者之頂部接觸。

在圖19B中圖解說明磁性感測器105及連接至感測器陣列110之線路125之若干部分，圖19B使用虛線來指示該等組件可嵌入於監測系統100內。如上文所闡釋，可保護磁性感測器105 (例如，藉由一絕緣體)免受流體室115之內含物影響，流體室115自身可係經封圍的。因此，應理解，各種所圖解說明組件(例如，線路125、磁性感測器105、結合位點116等)在監測系統100之一實體實例化中未必係可見的(例如，該等組件可嵌入於諸如一絕緣體之保護材料中或由該保護材料覆蓋)。

在某些實施例中，某些或所有結合位點116駐存於越過磁性感測器105之線路125中之奈米阱或溝渠中。舉例而言，如圖19D之實例中所展示，線路125H在磁性感測器105上方可比其在磁性感測器105之間薄。舉例而言，線路125H具有在磁性感測器105D上面之一第一厚度、介於磁性感測器105D與105C之間的一第二較大厚度及在磁性感測器105C上面之該第一厚度。可有利地使用習用薄膜製作方法(例如，藉由沈積材料，將一遮罩施加至該所沈積材料，且根據該遮罩移除(例如，藉由蝕刻)該所沈積材料中之某些材料)來製作此一組態。可使用習用技術製作結合位點116及(若存在)奈米阱兩者。

為了簡化闡釋，圖19B、圖19C及圖19D圖解說明具有在感測器陣列110中之僅十六個磁性感測器105、僅十六個對應結合位點116及八個線路125的一例示性監測系統100。應瞭解，監測系統100可在感測器陣列110中具有更少或更多磁性感測器105，且因此其可具有更多或更少結合位點116。類似地，包含線路125之實施例可具有更多或更少線路125。一般而言，可使用磁性感測器105、結合位點116及允許磁性感測器105偵測附接至結合至結合位點116之生物聚合物101之MNP 102的電路系統120 (例如，包含線路125)之任何組態。類似地，可使用允許自磁性感測器105檢索感測器信號207之一或多個線路125或某一其他機構之任何組態。本文中所呈現之實例不意欲係限制性的。

圖19B、圖19C及圖19D中所展示之磁性感測器105緊密接近於結合位點116，且因此其亦緊密接近於生物聚合物101及結合至結合位點116之MNP 102。

儘管圖19B、圖19C及19D圖解說明呈一種一對一關系之磁性感測器105及結合位點116，但應瞭解，可由不止一個磁性感測器105感測每一結合位點116。舉例而言，若一監測系統100具有比結合位點116多之磁性感測器105，則可能藉由多個磁性感測器105感測至少某些MNP 102 (例如，以改良MNP 102之偵測準確度及其運動)。此一方法可藉由提供觀察多樣性而改良SNR。

在圖19B、圖19C及圖19D之內容脈絡中展示並闡述之例示性感測器陣列110係一矩形陣列，其中磁性感測器105配置成列及行。換言之，感測器陣列110之該複數個磁性感測器105配置成一矩形柵格圖案。在某些實施例中，該矩形柵格圖案之毗鄰列及行係彼此等距的，此致使磁性感測器105配置成一正方形柵格(或晶格)圖案，如圖19E中所圖解說明。在磁性感測器105配置成一正方形柵格圖案之實施例中，每一磁性感測器105具有高達四個最近鄰。舉例而言，如圖19E中所展示，磁性感測器105A具有標記為105B、105C、105D及105E之四個最近鄰。最靠近感測器105係一最近鄰距離112遠，如圖19E中所展示。因此，感測器105B、105C、105D及105E中之每一者距磁性感測器105A有一最近鄰距離112遠。

根據某些實施例，一實例性監測系統100可使用能夠偵測個別MNP 102之密集包裝之奈米級磁性感測器105之高精確度奈米級製作，如上文在對圖18A、圖18B及圖18C之論述所闡述。經功能化結合位點116之大小可類似於(舉例而言)附接有一MNP 102之生物聚合物101之大小，使得多個生物聚合物101無法結合至同一結合位點116或由同一磁性感測器105感測(例如，使得每一磁性感測器105偵測/感測僅一個MNP 102)。可基於磁性感測器105之性質(例如，靈敏度、大小等)、監測系統100意欲監測之生物聚合物101之性質(例如，長度、柔軟度等)及所使用之MNP 102之性質(例如，大小、類型等)而判定最近鄰距離112之適當值(其然後可用於判定感測器陣列110之大小及/或可裝配在一選定大小之一感測器陣列110內之磁性感測器105之最大數目)。舉例而言，生物聚合物101之組合長度及待使用MNP 102之大小可提供對一感測器陣列110中之兩個磁性感測器105可定位多近之一實體限制。在某些實施例中，磁性感測器105之大小可受用於製造感測器陣列110之一程序之奈米級圖案化能力限制。舉例而言，使用在寫入時可用之技術，每一磁性感測器105之大小(例如，假定圓柱形感測器105，則為感測器105在x-y平面中之直徑)可係約20 nm。假定待監測之生物聚合物101之類型係ssDNA，且期望監測長度高達150 nt之片段，待定序之生物聚合物101之最大長度在伸長狀態中係大致50 nm，儘管ssDNA構造可取決於緩衝液之離子強度而在伸長與盤繞之間變化。由於MNP 102參與單分子反應，因此MNP 102應具有分子尺寸。如上文所闡釋，MNP 102可係(舉例而言)超順磁奈米粒子、有機金屬化合物或可由奈米級磁性感測器105偵測之任何其他功能性分子基團。

如上文所闡釋，可使用呈各種組態之磁性感測器105實施一實例性監測系統100。舉例而言，在監測系統100之某些實施例中，磁性感測器105 (例如，MTJ)配置成與現有交叉點MRAM感測器幾何結構相同之一正方形晶格。作為一特定實例，可使用具有與2016年在國際電子裝置會議(IEDM)首先介紹之單個東芝4 G-bit密度STT-MRAM晶片類似之一組態之一感測器陣列110。在此情形中，每一奈米級磁性感測器105或其緊接附近之區可經功能化以用作一各別結合位點116。東芝平臺之磁性感測器105之間的最小最近鄰距離112係90 nm，假定MNP 102係超順磁奈米粒子( 例如，氧化鐵、鐵鉑礦等)，生物聚合物101之長度係150 nt，且感測器陣列110係與在非易失性資料儲存應用中使用之磁性穿隧接面(MTJ)類似之磁性穿隧接面(MTJ)之一矩形(例如，正方形)陣列，則最小最近鄰距離112係充足間距。

應理解，呈一柵格圖案(例如，如圖19B中所展示之一正方形晶格)之磁性感測器105配置係諸多可能配置中之一者。熟習此項技術者將瞭解，磁性感測器105之其他配置亦係可能的且在本文中之揭示內容之範疇內。舉例而言，磁性感測器105可配置成一六邊形圖案，在該情形中，每一磁性感測器105具有高達六個最近鄰，全部在一最近鄰距離112處。如熟習此項技術者將瞭解，可依據對磁性感測器105之大小、形狀及性質、生物聚合物101之預期長度以及待使用之MNP 102之大小及類型的瞭解導出具有結合位點116與磁性感測器105之一六邊形配置之一監測系統100之感測器包裝極限(例如，最近鄰距離112之最小值)。

實例性監測方法如上文所闡述(例如，在對圖17A、圖17B、圖17C、圖18A、圖18B及圖18C之論述中)，可在用於監測單分子程序之方法中使用本文中所闡述之磁性感測器105。圖20係根據某些實施例之感測一繫結MNP 102之運動之一例示性方法300之一流程圖。在302處，視情況，在磁性感測器105附近不具有任何MNP 102之情況下判定磁性感測器105之雜訊PSD。如上文所闡釋，此步驟(若執行)建立可與其他PSD進行比較以判定是否存在一MNP 102之一基線感測器PSD。

在304處，一MNP 102耦合至一生物聚合物101 (例如，一核酸、蛋白質等)之一第一端。如上文所闡釋，MNP 102可係任何適合粒子，包含(舉例而言)一超順磁粒子及/或具有幾奈米(例如，小於大致5 nm)之一直徑之一粒子。MNP 102可係為一不同大小(例如，20 nm)。MNP 102可包括或係可由一磁性感測器105偵測之任何適合材料。舉例而言，MNP 102可係或包括氧化鐵(FeO)、Fe ₃O ₄或FePt。

在306處，生物聚合物101之一第二端(另一端)耦合至由一磁性感測器105感測之一結合位點116。如上文所闡述，結合位點116可在一監測系統100之一流體室115內。亦如上文所闡述，磁性感測器105可係任何適合感測器。舉例而言，磁性感測器105可包括一MTJ或STO。

在308處，在一第一偵測週期期間且在一第二偵測週期期間自磁性感測器105獲得一感測器信號207。如上文所闡釋，感測器信號207可係或指示(舉例而言)一電流、電壓、電阻、雜訊(例如，頻率雜訊或相位雜訊)、頻率(例如，一STO之振盪頻率)、磁場等。該第一偵測週期及該第二偵測週期可係部分地重疊之時間週期，或其可係非重疊的，在該情形中，可在該第一時間週期與該第二時間週期之間添加(例如，至一偵測裝置流體室115)一溶液(例如，含有Mg ²⁺離子) (例如，如上文在對圖17B及圖17C以及圖18B及圖18C之闡釋中所論述)。

在310處，基於對感測器信號207在該第一偵測週期與該第二偵測週期之間的改變之一分析而偵測MNP 102之運動。可(舉例而言)藉由以下方式偵測感測器信號207在該第一偵測週期與該第二偵測週期之間的改變：獲得該信號之對應於該第一偵測週期之一部分的一第一自相關；獲得該信號之對應於該第二偵測週期之一部分的一第二自相關；及識別該第一自相關與該第二自相關之間的至少一個差(例如，藉由比較如上文在對圖18A、圖18B及圖18C之論述中所闡述之自相關函數)。作為另一實例，可部分地藉由判定至少一個勞倫茲函數而偵測感測器信號207在該第一偵測週期與該第二偵測週期之間的改變，該至少一個勞倫茲函數在添加至磁性感測器105之雜訊PSD時在該第一偵測週期及/或該第二偵測週期期間產生感測器信號207之PSD。可基於擬合在該第一偵測週期期間擷取之感測器信號207之勞倫茲函數與擬合在該第二偵測週期期間擷取之感測器信號207之勞倫茲函數的一比較而判定MNP 102之運動。可在時域、頻域或兩者之一組合中執行感測器信號207之處理及/或分析。舉例而言，如上文所闡述，感測器信號207之在不同時間獲取之若干部分之自相關函數可揭露由一磁性感測器105感測一MNP 102之移動。在某些情況下，時域處理對於此分析可係較佳的。作為另一實例，如上文所闡述，可處理感測器信號207之PSD及/或PSD與一勞倫茲函數擬合，及/或可比較不同勞倫茲函數。在某些情況下，此處理在頻域中可係更方便的。作為又一實例，若感測器信號207傳達一頻率(例如，磁性感測器105之一STO之振盪頻率)，則頻域處理(例如，在時域資料之傅立葉變換之後)可係較佳的。作為又一實例，可計算或判定一自相關函數且將該自相關函數變換至頻域中以用於進一步分析。

將瞭解，以一例示性次序圖解說明方法300之步驟，但可以一不同次序執行該等步驟中之至少某些步驟。作為僅僅一個實例，可在步驟304之前執行步驟306 (例如，如上文在對圖17A、圖17B及圖17C之論述中所闡述)。亦將瞭解，可即時(或幾乎即時)或在一稍後時間執行圖20中所圖解說明之步驟中之特定步驟。舉例而言，步驟302 (若完全執行)可比其他步驟中之任何者更早地執行，或甚至在已完成其他步驟中之所有步驟之後(例如，在已沖洗掉MNP 102之後)。作為另一實例，可記錄在步驟308期間收集之一或多個信號，且可對所記錄資料執行步驟310。具體而言，可在一測試或實驗期間讀取/詢問磁性感測器105，且可記錄呈其原生形式或呈另一格式(例如，經取樣、放大、正規化等)之所收集感測器信號207 (例如，保存至記憶體)。在某一稍後時間，一或多個處理器(例如，至少一個處理器130)可檢索並處理所記錄感測器信號207且判定在測試或實驗期間經移動之磁性感測器105是否及/或何時及/或如何監測MNP 102。

經多工磁性數位均質非酶(HoNon) ELISA 如上文所闡釋，傳統ELISA (類似物)讀出系統需要最終稀釋反應產物之大體積，從而需要數百萬酶標記來產生可利用習用板式讀取器偵測之信號。傳統ELISA靈敏度限於皮莫耳(例如，pg/mL)範圍及高於該範圍。

相比之下，單分子量測本質上係數位的。每一分子產生可經偵測及計數之一信號。量測信號(1及0)之存在或不存在比偵測信號之絕對量更容易。數位ELISA靈敏度係大約微微微莫耳(aM)至亞毫微微莫耳(fM)。

一單分子數位ELISA技術之一項實例係Quanterix之基於Simoa珠之測定。(參見https://www.quanterix.com/simoa-technology/，2021年6月30日最後一次訪問。) 在Simoa中，順磁粒子耦合至經設計以結合至特定目標之抗體。此等粒子添加至一樣本。然後添加能夠產生螢光之偵測抗體，其中目標係形成由珠、經結合蛋白質及偵測抗體組成之一免疫複合物。若濃度足夠低，則每一珠將含有一個經結合蛋白質或零個經結合蛋白質。然後將樣本裝載至具有諸多微阱之一陣列中，每一微阱足夠大以固持一個珠。在藉助螢光基板及螢光成像進行酶信號放大之後，可分析資料。

傳統ELISA及數位ELISA兩者係涉及酶信號放大以及通常持續數個小時之多個耗時潛伏、反應及沖洗步驟的異質測定。一均質測定係允許由一簡單混合與讀取過程進行測定量測而不需要藉由分離或沖洗步驟處理樣本(此大大縮短分析時間)之一測定格式。然而，短偵測時間通常與經降低靈敏度及動態範圍有關。

可能藉助簡單之均質測定獲得與數位ELISA相當之高度靈敏偵測。舉例而言，均質熵驅動生物分子測定(HEBA)在不使用酶或精確溫度循環之情況下達成一鍋法催化放大之信號產生。(例如，參見Donghyuk Kim等人之「Homogeneous Entropy-Driven Amplified Detection of Biomolecular Interactions」，ACS奈米，2016年7月，10 (8)，7467–75。)

已證明不具有信號放大之數位均質非酶(HoNon)免疫吸附測定ELISA。(例如，參見Kenji Akama等人之「Wash- and Amplification-Free Digital Immunoassay Based on Single-Particle Motion Analysis」，ACS奈米，2019年11月，13 (11)，13116-26；Kenji Akama及Hiroyuki Noji之「Multiplexed homogeneous digital immunoassay based on single-particle motion analysis」，晶片實驗室，第12期，2020年；Kenji Akama及Hiroyuki Noji之「Multiparameter single-particle motion analysis for homogeneous digital immunoassay」，晶片實驗室，第12期，2020年。)

與光學、等離子體及電化學生物感測器相比較，磁性生物感測器(例如，本文中所闡述之磁性感測器105)展現低背景雜訊，此乃因大部分生物環境係非磁性的。感測器信號207亦不太受樣本基質之類型影響，藉此允許準確且可靠偵測程序。因此，本文中所闡述之系統(例如，系統100)、裝置及方法之實施例可用於提供可能所謂的「經多工磁性數位HoNon ELISA」。

圖21圖解說明根據某些實施例之經多工磁性數位HoNon ELISA中所涉及之數個組份。為了實例，假定存在三個待測試之生物標誌物，A、B及C，如圖21中所展示。為了測試此三個生物標誌物，亦圖解說明三個抗生物標誌物珠A、B及C。每一珠包含一MNP 102及一繫鏈結合基團(經圖解說明為一小圓圈)以允許其結合至一撓性分子繫鏈。可針對每一珠使用相同類型之MNP 102，或不同珠可包含不同類型之MNP 102。舉例而言，包含於抗生物標誌物珠A、B及C中之MNP 102可係為相同類型(例如，具有相同化學組合物(例如，FeO、Fe ₃O ₄、FePt等)之一單個類型之MNP 102可用於所有抗生物標誌物珠A、B及C)。另一選擇係，兩個或多於兩個MNP 102類型可用於不同抗生物標誌物珠(例如，FeO可用於抗生物標誌物珠A，FePt可用於抗生物標誌物珠B等)。在圖21中，抗生物標誌物A珠包含一第一類型之MNP 102A，抗生物標誌物B珠包含一第二類型之MNP 102B，該第二類型可相同於或不同於該第一類型，且抗生物標誌物C珠包含一第三類型之MNP 102C，該第三類型可相同於或不同於該第一類型及/或該第二類型。不同類型之抗生物標誌物類型在圖式中係不同陰影以允許其彼此區分開，但應瞭解，圖式中之陰影未必意指在使用中之MNP 102之化學組合物係不同的。

如上文所闡述，監測系統100可包含一感測器陣列110。圖21圖解說明根據某些實施例之此一感測器陣列110之一部分118。部分118包含三個磁性感測器105，亦即，磁性感測器105A、磁性感測器105B及磁性感測器105C。每一磁性感測器105具有在感測器陣列110之表面117上之一各別結合位點116 (亦即，磁性感測器105A具有結合位點116A，磁性感測器105B具有結合位點116B，且磁性感測器105C具有結合位點116C)，結合位點116可在一流體室115內。一各別撓性分子繫鏈(例如，一生物聚合物101)在每一結合位點116處附接至表面117。舉例而言，繫鏈101A在結合位點116A處，繫鏈101B在結合位點116B處，且繫鏈101C在結合位點116C處。

圖22A及圖22B圖解說明根據某些實施例之用於經多工磁性數位HoNon ELISA之一例示性過程之一部分。圖22A圖解說明將包含MNP 102A之複數個抗生物標誌物A珠引入至感測器陣列110 (例如，藉由將一溶液添加至一監測系統100之一流體室115)。如在圖22A之右手邊所展示，包含MNP 102A之抗生物標誌物A珠在磁性感測器105A所感測之結合位點116A處結合至繫鏈101A。圖22B圖解說明將MNP 102A結合至繫鏈101A如何影響由磁性感測器105偵測到之感測器信號207 (為了實例而假定係一MTJ)。如由感測器信號207及圖22B之左手邊之曲線圖所展示，在包含MNP 102A之抗生物標誌物A珠已結合至繫鏈101A之前，感測器信號207之雜訊PSD展現當不存在MNP 102時一MTJ感測器所預期之1/ f特性。圖22B之右手邊圖解說明在MNP 102A已結合至繫鏈101A之後，感測器信號207之雜訊PSD展現由於存在總體雜訊之一勞倫茲函數而預期之特性隆起140。總體雜訊PSD中存在隆起140指示一MNP 102已在磁性感測器105A處結合至繫鏈101A。由於此時已添加僅抗生物標誌物A珠，因此可詢問感測器陣列110中之所有磁性感測器105以識別其總體PSD中之哪些具有隆起140且藉此判定抗生物標誌物A珠之位置(例如，以判定所有繫鏈101中之哪些已併入有類型A之抗生物標誌物珠)。

圖23圖解說明圖22A及圖22B中所繪示之例示性過程中之額外可能步驟。上文在對圖22A及圖22B之論述中闡述經標記為「(a)」及「(b)」之圖23之部分。彼論述適用於圖23且未經重複。在記錄抗生物標誌物A珠在感測器陣列110中之位置之後，可視情況添加另一複數個抗生物標誌物珠。舉例而言，接下來，圖23圖解說明添加複數個抗生物標誌物B珠，其中之一者包含MNP102B。如圖23之經標記為「(c)」之部分中所展示，包含MNP 102B之抗生物標誌物B珠在磁性感測器105C處結合至繫鏈101C。如上文所闡釋，可在磁性感測器105C之感測器信號207中偵測到MNP 102B之存在：由於MNP 102B所促成之勞倫茲分量，總體雜訊PSD將具有一隆起140。因此，可藉由詢問先前未感測到抗生物標誌物A珠之感測器陣列110之磁性感測器105而判定抗生物標誌物B珠在感測器陣列110內之位置。在已判定感測抗生物標誌物B珠之磁性感測器105之身份之後，知曉在感測器陣列110內偵測抗生物標誌物A珠之磁性感測器105之身份/位置及偵測抗生物標誌物B珠之磁性感測器105之身份/位置。

接下來，視情況，可添加另一複數個抗生物標誌物珠。舉例而言，接下來，圖23圖解說明添加複數個抗生物標誌物C珠，其中之一者包含MNP 102C。如圖23之經標記為「(d)」之部分中所展示，包含MNP 102C之抗生物標誌物C珠在磁性感測器105B處結合至繫鏈101B。如上文所闡釋，可在磁性感測器105B之感測器信號207中偵測到MNP 102C之存在：總體雜訊PSD將由於MNP 102C所促成之勞倫茲分量而具有一隆起140。因此，可藉由詢問之前未感測到抗生物標誌物A珠或抗生物標誌物B珠之感測器陣列110之磁性感測器105而判定抗生物標誌物C珠之位置。在已判定感測抗生物標誌物C珠之磁性感測器105之身份之後，全部知曉偵測抗生物標誌物A珠之磁性感測器105之身份/位置、偵測抗生物標誌物B珠之磁性感測器105之身份/位置、偵測抗生物標誌物C珠之磁性感測器105之身份/位置及在感測器陣列110內未感測到任何MNP 102之磁性感測器105之位置/身份。

視情況，可添加額外類型之抗生物標誌物珠(例如，可測試多於或少於三個類型之生物標誌物)，且如上文所闡述而判定此等額外抗生物標誌物珠之位置。

接下來，如圖24A中所圖解說明，可添加對應於先前所添加抗生物標誌物珠之生物標誌物(例如，至一監測系統100之流體室115)。圖24A圖解說明添加含有所有生物標誌物A、B及C之一複合生物溶液。由於抗生物標誌物A珠、抗生物標誌物B珠及抗生物標誌物C珠之位置係已知的，且由於每一生物標誌物類型將僅結合至相同類型之抗生物標誌物珠，因此可在無干擾之情況下同時添加所有待測試之生物標誌物。如圖24A之實例中所圖解說明，類型A之一生物標誌物結合至包含附接至繫鏈101A之MNP 102A之抗生物標誌物A珠。類似地，類型B之一生物標誌物結合至包含附接至繫鏈101C之MNP 102B之抗生物標誌物B珠，且類型C之生物標誌物結合至包含附接至繫鏈101B之MNP 102C之抗生物標誌物C珠。圖24B展示繼添加含有所有三個生物標誌物A、B及C之一複合生物溶液之後整個感測器陣列110可能看起來如何之一實例。(應瞭解，如上文所闡釋，一感測器陣列110實施方案可具有比本文中在圖式中所展示的多很多之磁性感測器105 (例如，數千個、數百萬個等)。)

圖25圖解說明可如何依據一特定磁性感測器105之感測器信號207之所偵測雜訊PSD偵測一生物標誌物之結合。圖25之左手邊圖解說明在MNP 102A已結合至繫鏈101A之後磁性感測器105A之一實例性雜訊PSD (例如，對應於在圖22A之右手邊展示之感測器陣列110之狀態)。圖25之左邊大小展示當添加至感測器雜訊PSD時產生感測器信號207中之總體雜訊之PSD的分量感測器雜訊PSD (由磁性感測器105A導致)及勞倫茲函數(由MNP 102A導致)。在所圖解說明實例中，勞倫茲函數之隅角頻率係大致10 kHz，如上文所闡述，其係MNP 102A之直徑之一函數：

其中(如上文所闡述) η係周圍液體之動態黏度(對於在室溫下之水，其係大致

)， d係MNP 102A之直徑，且 K係分子繫鏈101A之彈簧常數。

圖25之右手邊圖解說明在添加複合生物溶液之後且在類型A之一生物標誌物已結合至含有MNP 102A之抗生物標誌物A珠(其在磁性感測器105A處結合至繫鏈101A)之後磁性感測器105A之一實例性雜訊PSD。亦展示在添加至感測器雜訊PSD之後產生感測器信號207中之總體雜訊之PSD的組件感測器雜訊PSD及勞倫茲函數。感測器雜訊PSD與在圖25之左手邊相同，但勞倫茲函數已由於併入有類型A之生物標誌物而改變。假定類型A之生物標誌物之直徑與MNP 102A之直徑大致相同，勞倫茲函數之隅角頻率將移位至由下式給出之一較低頻率

因此，在磁性感測器105A處存在生物標誌物A使MNP 102A之表觀直徑大致加倍，此導致勞倫茲函數之隅角頻率之一不可忽視移位。藉由偵測隅角頻率之此移位，可偵測生物標誌物A在磁性感測器105A處之存在。可類似地偵測生物標誌物(無論什麼類型)在其他磁性感測器105處之存在。

圖26係根據某些實施例之偵測生物標誌物結合之一程序600之一流程圖。舉例而言，程序600可用於偵測生物事件(諸如在圖2A之內容脈絡中所論述之生物事件)以及其它。在602處，在不存在任何MNP 102之情況下(例如，在感測區域206中不具有任何MNP 102之情況下)判定一感測器陣列110之磁性感測器105之雜訊PSD。在604處，將生物聚合物101 (繫鏈)耦合至由各別磁性感測器105感測之各別結合位點116。在606處，製備複數個抗生物標誌物珠。如上文在對圖21之論述中所闡述，抗生物標誌物珠包含MNP 102。在608處，將(例如，待測試之一第一類型之)一第一組抗生物標誌物珠添加至一監測系統100之流體室115。在610處，判定偵測一抗生物標誌物珠之磁性感測器105之身份(或位置)。如上文所闡釋(例如，在對圖22A及圖22B之論述中)，可藉由判定在添加抗生物標誌物珠(及因此MNP 102)之後感測器信號207之一總體雜訊PSD是否由於添加表徵由一MNP 102導致之雜訊之PSD之勞倫茲函數而具有隆起140來偵測一抗生物標誌物珠在一特定磁性感測器105處之存在。

在612處，判定是否存在更多待測試之抗生物標誌物珠(例如，參考圖23，是否存在抗生物標誌物B珠或抗生物標誌物C珠)。若如此，則程序600重複步驟608及610。一旦不存在更多待添加之抗生物標誌物珠，監測系統100便具有感測器陣列110之哪些磁性感測器105感測已併入有抗生物標誌物珠之繫鏈101及在多個類型之抗生物標誌物珠之情形中哪些磁性感測器105感測哪些類型之抗生物標誌物珠的一映圖。

在614處，將含有與流體室115中之抗生物標誌物珠對應之生物標誌物之一溶液添加至流體室115。如上文所闡釋，某些實施例之一個益處係可一次測試多個生物標誌物。因此，若流體室115含有一個以上類型之抗生物標誌物珠，則所添加溶液可包含多個類型之生物標誌物，所有該等生物標誌物可同時添加至流體室115。(當然，應瞭解，若存在多個待測試之生物標誌物，則可單獨添加該等生物標誌物。)

在616處，自感測各別MNP 102之至少彼等磁性感測器105獲得感測器信號207。在618處，基於在步驟610處收集之感測器信號207與在步驟616處收集之感測器信號之間的一比較而偵測生物標誌物之結合。舉例而言，如上文在對圖25之論述中所闡釋，可比較擬合來自步驟610之感測器信號207之總體雜訊PSD之勞倫茲函數之隅角頻率與擬合來自步驟616之感測器信號207之總體雜訊PSD之勞倫茲函數之隅角頻率以查看隅角頻率是否已改變。具體而言且如上文所闡釋，可依據由於MNP 102之有效直徑增加而發生的隅角頻率之一減小(例如，生物聚合物101之有效質量增加，且MNP 102之運動頻率減小)偵測一生物標誌物之併入。

應瞭解，以一例示性次序展示程序600之步驟，但可以一不同次序執行某些步驟。作為僅僅一項實例，步驟602、604及606之次序可係不同的(例如，可在步驟602之前或在步驟606之後執行步驟604；可在步驟602之前及/或在步驟604之前執行步驟606；等)。

在前述說明中且在附圖中，已為了提供對所揭示實施例之一透徹理解而陳述特定術語。在某些例項中，術語或圖式可暗示實踐本發明不需要之特定細節。

為了避免不必要地使本發明模糊，以方塊圖形式展示及/或未詳細論述或在某些情形中根本不論述熟知組件。

除非本文中以其他方式具體定義，否則所有術語應被賦予其最寬廣可能解釋，包含說明書及圖式所暗示之含義以及熟習此項技術者所理解及/或詞典、論文等中所定義之含義。如本文中明確陳述，某些術語可能與其普通或通常含義不符。

如本文中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」不排除複數指示物，除非另有規定。措辭「或」應被解釋為包含性的，除非另有規定。因此，片語「A或B」應被解釋為意指所有以下各項：「A及B兩者」、「A而非B」及「B而非A」。「及/或」在本文中之任何使用不意指措辭「或」單獨意味排他性。

如本文中所使用，形式為「A、B及C中之至少一者」、「A、B或C中之至少一者」、「A、B或C中之一或多者」及「A、B及C中之一或多者」之片語係可互換的，且每一者囊括所有以下含義：「僅A」、「僅B」、「僅C」、「A及B而非C」、「A及C而非B」、「B及C而非A」及「所有A、B及C」。

就在本文中使用術語「包含」、「具有(having、has、with)」及其變化形式而言，此等術語意欲以與術語「包括」類似之一方式係包含性的，亦即，意指「包含但不限於」。術語「例示性」及「實施例」用於表達實例，而非偏好或要求。術語「耦合」在本文中用於表達一直接連接/附接以及透過一或多個介入元件或結構之一連接/附接。術語「在……上方」、「在……下方」、「在……之間」及「在……上」在本文中用於係指一個特徵相對於其他特徵之一相對位置。舉例而言，安置於另一特徵「上方」或「下方」之一個特徵可與另一特徵直接接觸或可具有介入材料。此外，安置於兩個特徵「之間」的一個特徵可與該兩個特徵直接接觸或可具有一或多個介入特徵或材料。相比之下，在一第二特徵「上」之一第一特徵與彼第二特徵接觸。

術語「實質上」用於闡述很大程度上或幾乎如所陳述之一結構、組態、尺寸等，但由於製造容差及諸如此類，可實際上導致其中結構、組態、尺寸等並非始終或未必精確地如所陳述的一情形。舉例而言，將兩個長度闡述為「實質上相等」意指該兩個長度出於所有實際目的係相同的，但其在充分小尺度下可能並非(且不需要)係精確地相等的。作為另一實例，「實質上垂直」之一結構出於所有實際目的而將被視為係垂直的，即使其相對於水平線並非處於精確地90度。

圖式未必係按比例的，且特徵之尺寸、形狀及大小可實質上不同於在圖式中繪示該等特徵之方式。

儘管已揭示特定實施例，但將明瞭，可在不背離本發明之較寬廣精神及範圍之情況下對本發明做出各種修改及改變。舉例而言，實施例中之任何者之特徵或態樣可至少在實際的情況下與實施例中之任何其他者組合或代替對應特徵或態樣而應用。因此，應將說明書及圖式視為具有一說明性意義而非一限制性意義。

19C:長虛線 19D:長虛線 100:系統/監測系統 101:生物聚合物 101A:繫鏈 101B:繫鏈 101C:繫鏈 102:磁性奈米粒子/自由擴散磁性奈米粒子 102A:磁性奈米粒子 102B:磁性奈米粒子 102C:磁性奈米粒子 103:隨機(無規則)運動 105:磁性感測器/感測器/圓柱形感測器/奈米級磁性感測器 105A:磁性感測器 105B:磁性感測器/感測器 105C:磁性感測器/感測器 105D:磁性感測器/感測器 105E:磁性感測器/感測器 105F:磁性感測器/感測器 105G:磁性感測器/感測器 106A:第一鐵磁層 106B:第二鐵磁層 107:非磁性間隔件層 108:底部表面 109:頂部表面 110:感測器陣列/陣列 112:最近鄰距離 115:流體室/經封圍流體室/偵測裝置流體室 116A:結合位點 116B:結合位點 116C:結合位點 116D:結合位點 116E:結合位點 116F:結合位點 116G:結合位點 117:堅硬表面/表面 118:部分 120:偵測電路系統/電路系統 125A:線路 125B:線路 125C:線路 125D:線路 125E:線路 125F:線路 125G:線路 125H:線路 130:處理器 140:可辨別隆起/特性隆起/隆起 161:虛線 162:實線 203:受約束運動區域 206:感測區域 207:感測器信號/信號 209:曲線 240:讀頭 250:記錄媒體 251:磁軌 260:自由層 261:磁矩 262:參考層 263:磁矩 264:釘紮層 265:磁矩 266:反鐵磁體 268A:硬偏壓區域 268B:硬偏壓區域 269A:力矩 269B:力矩 270:電路系統 300:方法 302:步驟 304:步驟 306:步驟 308:步驟 402:輪廓曲線圖 404:位置 406:剖面 408:曲線圖 410:位置 412:剖面 414:曲線圖 416:虛線 418:虛線 420:虛線 422:虛線 502:光二極體 505:信號 600:程序 602:步驟 604:步驟 606:步驟 608:步驟 610:步驟 612:步驟 614:步驟 616:步驟 618:步驟 H:所施加磁場/外部磁場/所施加外部磁場＜r＞:平均距離 Z:方向 ρ:橫向方向 θ:角度

依據結合附圖對特定實施例進行之以下說明將容易地明瞭本發明之目標、特徵及優點，其中：圖1A係根據某些實施例對附接至一生物聚合物之一MNP之運動進行奈米級監測之一示意性表示。圖1B圖解說明根據某些實施例之一所記錄感測器信號之一實例。圖2A、圖2B、圖2C及圖2D圖解說明根據某些實施例之影響MNP速度及運動範圍模式之四個可逆生物分子單分子程序之實例。圖3圖解說明根據某些實施例之一磁性感測器之一部分。圖4A及圖4B圖解說明可根據某些實施例使用之磁阻(MR)感測器之電阻。圖5A圖解說明可根據某些實施例使用之一自旋轉矩振盪器(STO)感測器。圖5B展示在實例性條件下一STO之實驗回應。圖5C及圖5D圖解說明可根據某些實施例使用之STO之短奈秒場脈衝。圖6係在一垂直磁性記錄(PMR)應用中使用之包含一磁性感測器之一例示性讀頭之一部分之一圖式。圖7A圖解說明根據某些實施例之其附近不具有任何MNP之一磁性感測器。圖7B圖解說明根據某些實施例之其正上面座落有一MNP之磁性感測器。圖7C圖解說明根據某些實施例之一MNP與其橫向偏移之磁性感測器。圖8圖解說明根據某些實施例之在相對於磁性感測器之各個位置處存在一MNP之情況下一例示性磁性感測器之奈米磁性模擬之結果。圖9A係根據某些實施例之在其感測區域內具有一MNP之一例示性磁性感測器之一平面圖掃描電子顯微術(SEM)影像。圖9B及圖9C圖解說明根據某些實施例之圖9A之例示性磁性感測器之行為。圖10A呈現根據某些實施例之用以分析一MNP之運動之一實例性模型。圖10B係一單個粒子以由一DNA鏈施加之一諧波電位擴散之一圖形表示。圖11A及圖11B圖解說明一思維實驗。圖12A圖解說明根據某些實施例之一例示性磁性感測器。圖12B標繪一實例性磁性感測器之預期雜訊功率譜密度(PSD)及表徵MNP之經侷限布朗運動之PSD之勞倫茲函數。圖13係由發明者進行之實驗之一圖形圖解說明。圖14圖解說明三個所測試磁性感測器之所量測PSD。圖15A、圖15B、圖15C、圖15D及圖15E圖解說明研究磁性感測器偏壓電壓之影響之測試結果。圖16圖解說明由於磁性感測器而包含一力分量之一個一維模型。圖17A、圖17B及圖17C圖解說明根據某些實施例之一系統之三個狀態。圖18A、圖18B及圖18C圖解說明根據某些實施例之兩個例示性磁性感測器之例示性所記錄電流波動及對應自相關函數。圖19A係展示根據某些實施例之一例示性監測系統之組件之一方塊圖。圖19B、圖19C及圖19D圖解說明根據某些實施例之一例示性監測系統之若干部分。圖19E圖解說明根據某些實施例之一感測器陣列之磁性感測器之一圖案。圖20係根據某些實施例之感測繫結MNP之運動之一例示性方法之一流程圖。圖21圖解說明根據某些實施例之經多工磁性數位均質非酶(HoNon) ELISA中所涉及之數個組份。圖22A及圖22B圖解說明根據某些實施例之經多工磁性數位HoNon ELISA之一例示性過程之一部分。圖23圖解說明根據某些實施例之經多工磁性數位HoNon ELISA之例示性過程之額外步驟。圖24A圖解說明根據某些實施例之添加含有多個生物標誌物之一複合生物溶液。圖24B係根據某些實施例在添加含有多個生物標誌物之一複合生物溶液之後一感測器陣列可能出現之外觀之一繪示。圖25圖解說明根據某些實施例可如何依據一特定磁性感測器之所偵測雜訊PSD偵測一生物標誌物之結合。圖26係圖解說明根據某些實施例之使用一磁性感測器陣列之一方法之一流程圖。為了促進理解，已在可能之情況下使用相同元件符號來指定各圖共有之相同元件。預計，在一項實施例中所揭示之元件可有益地用於其他實施例中而無需具體敘述。此外，在一個圖式之內容脈絡中對一元件之闡述可適用於圖解說明彼元件之其他圖式。

300:方法

302:步驟

304:步驟

306:步驟

308:步驟

Claims

一種用於使用具有一感測區域之一磁性感測器(105)監測單分子生物程序之方法(300)，該方法包括：將一生物聚合物耦合(304)至由該磁性感測器感測之一結合位點；將一磁性粒子耦合(306)至該生物聚合物；在一第一偵測週期期間且在一第二偵測週期期間自該磁性感測器獲得(308)一信號；及基於該信號在該第一偵測週期與該第二偵測週期之間的一改變而偵測(310)該磁性粒子之運動。
如請求項1之方法，其中該磁性粒子係一磁性奈米粒子。
如請求項1之方法，其中該磁性粒子係超順磁的。
如請求項1之方法，其中該磁性粒子之一大小小於大致5 nm。
如請求項1之方法，其中該磁性粒子包括氧化鐵(FeO)、Fe ₃O ₄或FePt。
如請求項1之方法，其中該生物聚合物係一核酸或一蛋白質。
如請求項1之方法，其中該信號傳達一電流、一電壓或一電阻。
如請求項1之方法，其中該信號傳達一所偵測磁場。
如請求項1之方法，其中基於該信號在該第一偵測週期與該第二偵測週期之間的該改變而偵測該磁性粒子之該運動包括：獲得該信號之對應於該第一偵測週期之一部分之一第一自相關；獲得該信號之對應於該第二偵測週期之一部分之一第二自相關；及識別該第一自相關與該第二自相關之間的至少一個差。
如請求項9之方法，其進一步包括對該信號進行取樣。
如請求項1之方法，其中該第一偵測週期及該第二偵測週期係非重疊的。
如請求項1之方法，其中該信號傳達一雜訊。
如請求項12之方法，其中該雜訊係一頻率雜訊或一相位雜訊。
如請求項1之方法，其中該信號傳達該磁性感測器之一振盪頻率。
如請求項1之方法，其進一步包括對該信號進行取樣。
如請求項1之方法，其中該磁性感測器包括一磁性穿隧接面(MTJ)。
如請求項1之方法，其中該磁性感測器包括一自旋轉矩振盪器(STO)。
如請求項1之方法，其中該磁性感測器包括一自旋閥。
如請求項1之方法，其中該磁性感測器之一感測區域之一體積介於大致10 ⁵nm ³與大致5×10 ⁵nm ³之間。
如請求項1之方法，其中該結合位點座落於一偵測系統之流體室中，且該方法進一步包括將一溶液添加至該流體室。
如請求項20之方法，其中將該溶液添加至該流體室係在該第一偵測週期與該第二偵測週期之間發生。
如請求項20之方法，其中該溶液含有Mg ²⁺離子。
如請求項20之方法，其中該溶液含有至少一個生物標誌物。
如請求項1之方法，其進一步包括將一磁場施加至該磁性粒子。
如請求項1之方法，其中基於該信號在該第一偵測週期與該第二偵測週期之間的該改變而偵測該磁性粒子之該運動包括判定至少一個勞倫茲函數。
如請求項1之方法，其進一步包括在一第三偵測週期期間自該磁性感測器獲得該信號，其中當該磁性粒子位於該感測區域外部時發生該第三偵測週期。
如請求項26之方法，其進一步包括使用在該第三偵測週期期間偵測到之該信號判定該磁性感測器之一雜訊功率譜密度(PSD)。
如請求項27之方法，其進一步包括判定由一隅角頻率表徵之一勞倫茲函數，其中該勞倫茲函數與該磁性感測器之該雜訊PSD之一總和大致等於在該第一偵測週期期間或在該第二偵測週期期間來自該磁性感測器之該信號之一PSD。
如請求項27之方法，其進一步包括：判定由一第一隅角頻率表徵之一第一勞倫茲函數，其中該第一勞倫茲函數與該磁性感測器之該雜訊PSD之一總和大致等於在該第一偵測週期期間來自該磁性感測器之該信號之一第一PSD；判定由一第二隅角頻率表徵之一第二勞倫茲函數，其中該第二勞倫茲函數與該磁性感測器之該雜訊PSD之一總和大致等於在該第二偵測週期期間來自該磁性感測器之該信號之一第二PSD；及基於該第一隅角頻率不同於該第二隅角頻率而得出已發生一生物程序之結論。
如請求項29之方法，其中該生物程序包括將一生物標誌物耦合至該生物聚合物，且該第二偵測週期在添加包括複數個生物標誌物之一複合生物溶液之後，並且其中該第一隅角頻率大於該第二隅角頻率。
如請求項1之方法，其進一步包括：判定由一第一隅角頻率表徵之一第一勞倫茲函數，該第一勞倫茲函數表示由於該磁性粒子在該第一偵測週期期間之運動而產生之一第一雜訊PSD；及判定由一第二隅角頻率表徵之一第二勞倫茲函數，該第二勞倫茲函數表示由於該磁性粒子在該第二偵測週期期間之運動而產生之一第二雜訊PSD；且其中基於該信號在該第一偵測週期與該第二偵測週期之間的該改變而偵測該磁性粒子之該運動包括識別該第一隅角頻率與該第二隅角頻率之間的一差。
如請求項31之方法，其中該第二偵測週期在添加包括複數個生物標誌物之一複合生物溶液之後，且其中該第一隅角頻率大於該第二隅角頻率。
一種用於監測耦合至一生物聚合物(101)之一磁性粒子(102)之運動的系統(100)，該系統包括：一流體室(115)，其包括用於一次固持不超過一單個生物聚合物之一結合位點(116)，且其中該結合位點經組態以將該生物聚合物之一端附貼至該流體室之一表面(117)且允許該磁性粒子移動；至少一個處理器(130)；及一磁性感測器(105)，其具有在該流體室內之一感測區域(206)，其中該感測區域包含該結合位點但不包含其他結合位點，且其中該磁性感測器經組態以產生表徵該感測區域內之一磁性環境之一信號(207)且將該信號提供至該至少一個處理器，其中該至少一個處理器經組態以：獲得該信號之一第一部分，該信號之該第一部分表示在一第一偵測週期期間在該感測區域內之該磁性環境，獲得該信號之一第二部分，該信號之該第二部分表示在一第二偵測週期期間在該感測區域內之該磁性環境，該第二偵測週期在該第一偵測週期之後，且分析該信號之該第一部分及該信號之該第二部分以偵測該磁性粒子之運動。
如請求項33之系統，其中該信號傳達一電流、一電壓或一電阻。
如請求項33之系統，其中該信號傳達一雜訊。
如請求項35之系統，其中該雜訊係一頻率雜訊或一相位雜訊。
如請求項33之系統，其中該信號傳達該磁性感測器之一振盪頻率。
如請求項33之系統，其中該磁性感測器包括一磁性穿隧接面(MTJ)。
如請求項33之系統，其中該磁性感測器包括一自旋轉矩振盪器(STO)。
如請求項33之系統，其中該磁性感測器包括一自旋閥。
如請求項33之系統，其中該感測區域之一體積介於大致10 ⁵nm ³與大致5×10 ⁵nm ³之間。
如請求項33之系統，其中該至少一個處理器進一步經組態以：判定該信號之該第一部分之一第一自相關函數；且判定該信號之該第二部分之一第二自相關函數；且其中分析該信號之該第一部分及該信號之該第二部分以偵測該磁性粒子之運動包括比較該第一自相關函數與該第二自相關函數。
如請求項33之系統，其進一步包括耦合至該磁性感測器且耦合至該至少一個處理器之偵測電路系統。
如請求項43之系統，其中該偵測電路系統包括至少一個線路。
如請求項43之系統，其中該偵測電路系統包括一放大器或一類比至數位轉換器中之至少一者。
如請求項33之系統，其中該結合位點包括經組態以將該生物聚合物錨定至該結合位點之一結構。
如請求項46之系統，其中該結構包括一腔或一脊。
如請求項33之系統，其中該磁性粒子係一第一磁性粒子，該生物聚合物係一第一生物聚合物，該磁性感測器係一第一磁性感測器，該感測區域係一第一感測區域，且該信號係一第一信號，且其中該流體室進一步包括用於一次固持不多於一單個生物聚合物之一第二結合位點，且其中該第二結合位點經組態以將一第二生物聚合物之一端附貼至該流體室之該表面且允許耦合至該第二生物聚合物之一第二磁性粒子移動，且該方法進一步包括：一第二磁性感測器，其具有在該流體室內之一第二感測區域，其中該第二感測區域包含該第二結合位點但不包含其他結合位點，且其中該第二磁性感測器經組態以產生表徵該第二感測區域內之一磁性環境之一第二信號且將該第二信號提供至該至少一個處理器，且其中該至少一個處理器進一步經組態以：獲得該第二信號之一第一部分，該第二信號之該第一部分表示在一第三偵測週期期間在該第二感測區域內之該磁性環境，獲得該第二信號之一第二部分，該第二信號之該第二部分表示在一第四偵測週期期間在該第二感測區域內之該磁性環境，且分析該第二信號之該第一部分及該第二信號之該第二部分以偵測該第二磁性粒子之運動。
如請求項48之系統，其中該第一偵測週期及該第三偵測週期係相同的，且該第二偵測週期及該第四偵測週期係相同的。
如請求項33之系統，其中該磁性感測器係安置於一感測器陣列(110)中之複數個磁性感測器中之一者。
如請求項50之系統，其進一步包括將該感測器陣列耦合至該至少一個處理器之至少一個線路。
如請求項51之系統，其中該結合位點座落於該至少一個線路中之一第一線路中之一溝渠中。
如請求項50之系統，其中該複數個磁性感測器配置成矩形柵格圖案。
如請求項33之系統，其中該至少一個處理器包括至少兩個處理器，其中該至少兩個處理器中之一第一處理器經組態以獲得該信號之該第一部分及該第二部分，且該至少兩個處理器之一第二處理器經組態以分析該信號之該第一部分及該第二部分以偵測該磁性粒子之該運動。
如請求項54之系統，其中該第一處理器安置於包括該磁性感測器之一設備中，且該第二處理器在該設備外部。
如請求項33之系統，其中該至少一個處理器進一步經組態以判定一勞倫茲函數。
如請求項33之系統，其中該至少一個處理器進一步經組態以判定該磁性感測器之一雜訊功率譜密度。
如請求項33之系統，其中該至少一個處理器進一步經組態以：判定該信號之該第一部分之一第一功率譜密度(PSD)；且判定該信號之該第二部分之一第二PSD；且其中分析該信號之該第一部分及該信號之該第二部分以偵測該磁性粒子之運動包括將一第一勞倫茲函數擬合至該第一PSD，且將一第二勞倫茲函數擬合至該第二PSD。
如請求項58之系統，其中分析該信號之該第一部分及該信號之該第二部分以偵測該磁性粒子之運動進一步包括比較該第一勞倫茲函數之一第一隅角頻率與該第二勞倫茲函數之一第二隅角頻率。
如請求項58之系統，其中該至少一個處理器進一步經組態以基於該第一勞倫茲函數之一第一隅角頻率與該第二勞倫茲函數之一第二隅角頻率之一比較而判定一特定生物標誌物已耦合至該生物聚合物。