TW202216154A - 調配物 - Google Patents

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馬克 羅伯特 戴維斯
喬安 海菲爾德
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Abstract

本發明係關於包含多替拉韋(dolutegravir)或其醫藥學上可接受之鹽的調配物、製備此類調配物之方法及此類調配物在治療HIV感染(尤其係治療兒科患者中HIV感染)之用途。

Description

調配物
本發明係關於包含多替拉韋(dolutegravir)或其醫藥學上可接受之鹽之調配物、製備此類調配物之方法及此類調配物在治療HIV感染(尤其治療兒科患者中HIV感染)之用途。
人類免疫缺乏病毒(「HIV」)感染及相關疾病係全世界之主要公共健康問題。1型人類免疫缺乏病毒(「HIV-1」)為反轉錄病毒，其編碼病毒複製所需之三種酶：反轉錄酶、蛋白酶及整合酶。靶向反轉錄酶、蛋白酶及整合酶之藥物被廣泛使用且已顯示出有效性，尤其在組合使用時。
然而，HIV感染仍為重大醫學問題，全世界仍有數千萬人被感染。世界衛生組織(World Health Organization)報導，在2014年，有260萬名15歲以下的兒童攜帶HIV-1。儘管針對此患者群體之治療選項有所改良，但仍需要更多的抗反轉錄病毒劑之兒科調配物。
多替拉韋為整合酶股轉移抑制劑(INSTI)。多替拉韋藉由與整合酶活性位點結合且阻斷HIV複製循環所必需的反轉錄病毒DNA整合之股轉移步驟來抑制HIV整合酶。
多替拉韋之化學名稱為(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羥基-4-甲基-6,8-二側氧基-3,4,12,12a-四氫-2H-吡啶并[5,6]吡𠯤并[2,6-b] [1,3]㗁𠯤-9-甲醯胺(CAS註冊號1051375-16-6)。多替拉韋具有以下結構式：
Figure 02_image001
多替拉韋鈉(TIVICAY®)被批准用於廣泛的感染HIV之患者群體。其由於其效能、高耐藥性及耐受性而被推薦用於感染HIV-1之成年人的一線治療。其亦被批准用於年齡為6至18歲之兒童及青少年。
TIVICAY®之成年人劑型係包含50 mg (游離酸當量)多替拉韋鈉之錠劑。然而，一些患者，尤其兒科患者，難以吞咽錠劑且通常需要不同的口服藥物遞送系統。仍需要多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽的替代性調配物，其適用於治療某些患者，尤其兒科患者中之HIV感染。
在第一態樣中，本發明提供一種分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
在第二態樣中，本發明提供一種用於製備包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子的分散錠調配物之方法，該方法包含混合多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
在第三態樣中，本發明提供一種用於療法之分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
在第四態樣中，本發明提供一種包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子之分散錠調配物，其係用於治療HIV感染，尤其兒科患者中之HIV感染。
在第五態樣中，本發明提供一種治療HIV感染，例如兒科患者中之HIV感染之方法，該方法包含向該患者投與包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子的分散錠調配物。
在第六態樣中，本發明提供一種套組，其包含有包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子的分散錠調配物，以及其用於治療HIV感染之使用說明書。
在第七態樣中，本發明提供一種分散錠調配物與另一治療劑之組合，該分散錠調配物包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
如本文所用，術語「包含(comprise)」及其變化形式，諸如包含(comprises/comprising)或應，以開放性、包含性之含義來解釋，即「包括(但不限於)」。
如本文所用，術語「分散錠調配物」係指在投與之前分散於水相，例如水中之錠劑，或在直接經口投與後分散之錠劑。典型地，分散錠為固體藥物形式，此由其在水中之崩解速率及其崩解所產生之顆粒的分散均勻性定義。分散錠調配物亦可稱為「口服懸浮液錠劑」。
本發明之調配物可用於治療所有患者，包括兒科患者、青少年患者及成年人患者。在一個實施例中，本發明之調配物係用於治療兒科患者。如本文所用，術語「兒科患者」係指年齡為0至12歲之兒童，例如4週至6個月、6個月至2歲或2歲至6歲。
如本文所用，關於物質之術語「醫藥學上可接受」係指該物質通常被視為安全且適於在無不當毒性、刺激、過敏性反應及其類似情況下使用，且具有合理之益處/風險比。關於賦形劑之「醫藥學上可接受」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、助滑劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已由美國食品與藥物管理局(United States Food and Drug Administration)批准用於人類或家畜。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之離子」係指作為溶解度調節劑添加以降低多替拉韋在水中之溶解度的離子。適合的離子包括(但不限於)鈉、鉀、鎂及鈣。在一個實施例中，醫藥學上可接受之離子為鈣。
因此，在一個實施例中，本發明提供醫藥學上可接受之離子作為溶解度調節劑在包含多替拉韋之分散錠調配物中之用途，其係用於降低多替拉韋在水中之溶解度。適合的離子包括(但不限於)鈉、鉀、鎂及鈣。在一個實施例中，醫藥學上可接受之離子為鈣。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有母化合物之所需藥理學活性(或可轉化為具有母化合物之所需藥理學活性之形式)的化合物之鹽。此類鹽包括(但不限於)由無機酸形成的酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或由有機酸形成的酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸及其類似物，以及當母化合物中存在之酸性質子由金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子置換或與有機鹼，諸如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺及其類似物配位時形成的鹽。此定義中亦包括銨及經取代或四級化之銨鹽。醫藥學上可接受之鹽的代表性、非限制性清單可見於S.M. Berge等人, 「J. Pharma SCi.」 66(1), 1-19 (1977)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson編, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), 第732頁, 表38-5中，其皆以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「鹽」包括共晶體。術語「共晶體」係指包含兩種或更多種分子組分之晶體化合物，例如，其中分子組分之間的質子轉移為部分或不完全的。
如本文所用，術語「溶劑合物」意謂包含化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子的分子複合物。溶劑分子之實例包括(但不限於)水及C 1 - 6醇，例如乙醇。當溶劑合物為水時，可使用術語「水合物」。
如本文所用，術語「% w/w」係指組分之重量占例如其中存在該組分之顆粒或錠劑核心之總重量的百分比。
多替拉韋之溶解度受使用不同類型之飲用水(例如純水、自來水及不同品牌之裝瓶水)影響(參見圖1)。咸信此溶解度差異之原因係歸因於存在通常在水中發現之離子。當使用不含離子之水(純水)來分散多替拉韋時，多替拉韋之溶解度增加且可觀測到明顯的苦味。
當使用包含適合的醫藥學上可接受之離子的水進行分散時，多替拉韋之苦味可顯著減少。由於患者用於分散錠劑之水將不同，因此根據本發明，將醫藥學上可接受之離子併入分散錠調配物中以確保存在適合的醫藥學上可接受之離子。根據本發明之分散錠調配物具有經改良之適口性且因此具有經改良之順應性。
在第一態樣中，本發明提供一種分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
在一個實施例中，多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽為多替拉韋鈉。
在另一實施例中，錠劑包含約5 mg多替拉韋(游離酸當量)。
醫藥學上可接受之離子係作為溶解度調節劑添加以降低多替拉韋在水中之溶解度的離子。適合的離子包括(但不限於)鈉、鉀、鎂及鈣。在一個實施例中，醫藥學上可接受之離子為鈣。
醫藥學上可接受之離子通常以醫藥學上可接受之鹽(例如硫酸鹽，諸如硫酸鈣)之形式併入分散錠調配物中。鹽可呈無水形式或為水合物，例如單水合物或二水合物。在另一實施例中，硫酸鈣為二水合硫酸鈣。
在另一實施例中，醫藥學上可接受之離子以至多約5% w/w之量存在於錠劑核心中。在另一實施例中，醫藥學上可接受之離子以約1至約4% w/w之量存在於錠劑核心中。在另一實施例中，醫藥學上可接受之離子以約1.8至約2.6% w/w之量存在於錠劑核心中。在另一實施例中，醫藥學上可接受之離子以約2.2% w/w之量存在於錠劑核心中。
本發明之錠劑通常包含一或多種賦形劑。賦形劑應與調配物之其他成分相容且在生理學上對其接受者無害。適合的賦形劑之實例為熟習錠劑調配物技術者所熟知，且尤其可見於「Handbook of Pharmaceutical Excipients」, 第7版, 2012中。如本文所用，術語「賦形劑」尤其意指加工助劑、鹼化劑、增溶劑、助滑劑、稀釋劑(亦稱為增積劑或填充劑)、黏合劑、潤滑劑、界面活性劑、崩解劑及其類似物。該術語亦包括劑，諸如甜味劑、調味劑、著色劑、保藏劑及包衣劑。此類賦形劑通常係以摻合物形式存在於錠劑內。
加工助劑之實例包括(但不限於)微晶纖維素及矽化微晶纖維素。錠劑中之加工助劑之量通常為錠劑核心中之約45至約65% w/w。
增溶劑之實例包括(但不限於)離子界面活性劑(包括離子及非離子界面活性劑兩者)，諸如月桂基硫酸鈉、溴化鯨蠟基三甲基銨、聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20或80)、泊洛沙姆(poloxamer)(諸如泊洛沙姆188或207)及聚乙烯二醇。
潤滑劑、助滑劑及助流劑之實例包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、棕櫚基硬脂酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯、硬脂醯反丁烯二酸鈉、膠態二氧化矽及滑石。錠劑中之潤滑劑之量通常為錠劑核心中之約0.5至約2% w/w。在一個實施例中，潤滑劑為硬脂醯反丁烯二酸鈉。
崩解劑之實例包括(但不限於)澱粉、纖維素、交聯PVP(交聯普維酮(crospovidone)) (A型或B型)、羥基乙酸澱粉鈉(A型或B型)、交聯羧甲纖維素鈉等。在一個實施例中，崩解劑為羥基乙酸澱粉鈉(A型)。在另一實施例中，崩解劑為交聯普維酮(B型)。錠劑中之崩解劑之量通常為錠劑核心中之約9至約14% w/w。
稀釋劑(亦稱為增積劑或填充劑)之實例包括(但不限於)澱粉、麥芽糊精、多元醇(諸如乳糖)及纖維素。舉例而言，稀釋劑可選自甘露醇、微晶纖維素、矽化微晶纖維素及單水合乳糖。在一個實施例中，稀釋劑為甘露醇。錠劑中之稀釋劑之量通常為錠劑核心中之約13至約19% w/w。
黏合劑之實例包括(但不限於)交聯PVP、HPMC、蔗糖、澱粉等。在一個實施例中，黏合劑為普維酮(povidone)。在另一實施例中，黏合劑為普維酮K29/32。錠劑中之黏合劑之量通常為錠劑核心中之約1至約2% w/w。
甜味劑之實例包括(但不限於)蔗糖素、蔗糖、糖精及多元醇(諸如甘露醇及山梨糖醇)。在一個實施例中，甜味劑為蔗糖素。
在一個實施例中，本發明提供一種分散錠，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之離子及甜味劑。
在另一實施例中，甜味劑以至多約2% w/w之量存在於錠劑核心中。在另一實施例中，甜味劑以約0.1%至約1% w/w之量存在於錠劑核心中。在另一實施例中，甜味劑以約0.6至約0.8% w/w之量存在於錠劑核心中。
調味劑之實例包括(但不限於)草莓、橙子、香蕉、覆盆子、桃子、百香果、金黃糖漿或其混合物。調味物可自市售來源(諸如風味屋)容易地獲得，或可由熟習此項技術者研發。應瞭解，較佳調味物有助於掩蓋調配物之活性成分的味道。在一個實施例中，調味劑為草莓。代表性草莓調味物可包含天然調味物、其合成等效物，或人工調味物或其混合物。在另一實施例中，草莓調味物為草莓乳膏調味物，例如可自風味屋Givaudan獲得之PHS-132963。
在一個實施例中，本發明提供一種分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之離子及調味劑。在另一實施例中，本發明提供一種分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、硫酸鈣及草莓乳膏調味物。
在另一實施例中，調味劑以至多約2% w/w之量存在於錠劑核心中。在另一實施例中，調味劑以約0.1%至約1% w/w之量存在於錠劑核心中。在另一實施例中，調味劑以約0.2至約0.4% w/w之量存在於錠劑核心中。
在一個實施例中，本發明提供一種分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之離子、甜味劑及調味劑。
在一個實施例中，本文提供之錠劑為不具包衣。在另一實施例中，本文提供之錠劑具有包衣。儘管可使用不具有包衣之錠劑，但在臨床環境中更通常提供包衣錠劑，在此情況下可使用習知包衣。
薄膜包衣為此項技術中已知的。其可由親水性聚合物材料構成且包括(但不限於)多醣材料，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)及其他水溶性聚合物。儘管在一個實施例中，本文所揭示之實施例之薄膜包衣中所包括的水溶性材料包括單一聚合物材料，但在某些其他實施例中，其係使用超過一種聚合物之混合物形成。在一個實施例中，包衣為白色。
適合的包衣包括(但不限於)聚合薄膜包衣，諸如包含聚乙烯醇之包衣，例如Aquarius BP18237白色薄膜包衣或Opadry OY-S-28876白色薄膜包衣。包衣之量通常為錠劑核心之約2至約4% w/w。在一個實施例中，包衣為錠劑核心之約3% w/w。
在第二態樣中，本發明提供一種用於製備包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子的分散錠調配物之方法，該方法包含混合多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
在一個實施例中，首先單獨地製備多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽之顆粒，隨後與包括醫藥學上可接受之離子的顆粒外組分摻合在一起。
為了製備多替拉韋劑顆粒，首先在適合的摻合器中將活性物質與前述賦形劑中之一或多者混合以摻合該等材料。在一個實施例中，藉由高剪切造粒將多替拉韋(呈多替拉韋鈉形式)與第一量之賦形劑摻合。將此混合物濕式造粒且濕式研磨，且接著將顆粒乾燥，且接著經乾式研磨。隨後，將第二量之賦形劑添加至顆粒中且進一步摻合。在適合的容器中收集最終多替拉韋顆粒。多替拉韋鈉顆粒製備及後續摻合之流程圖展示於圖2中。
在一個實施例中，多替拉韋鈉顆粒包含多替拉韋鈉、稀釋劑、加工助劑、黏合劑及崩解劑。在另一實施例中，多替拉韋顆粒包含多替拉韋鈉、甘露醇、微晶纖維素、普維酮及羥基乙酸澱粉鈉。
在一個實施例中，多替拉韋鈉顆粒與加工助劑、崩解劑、硫酸鈣、甜味劑、調味劑及潤滑劑摻合。在另一實施例中，多替拉韋鈉顆粒與矽化微晶纖維素、交聯普維酮、二水合硫酸鈣、蔗糖素、草莓乳膏調味物及硬脂醯反丁烯二酸鈉摻合。
在一個實施例中，本發明之分散錠調配物包含約5 mg游離酸當量之多替拉韋鈉、錠劑核心中之約1.8至約2.6% w/w之量的醫藥學上可接受之離子、錠劑核心中之約13至約19% w/w之量的稀釋劑、錠劑核心中之約45至約65% w/w之量的加工助劑、錠劑核心中之約1至約2% w/w之量的黏合劑及錠劑核心中之約9至約14% w/w之量的崩解劑。
在另一實施例中，本發明之分散錠調配物包含錠劑核心中之約5 mg游離酸當量之多替拉韋鈉、錠劑核心中之約1.8至約2.6% w/w之量的醫藥學上可接受之離子、錠劑核心中之約0.6至約0.8% w/w之量的甜味劑及錠劑核心中之約0.2至約0.4% w/w之量的調味劑。
在一個實施例中，將多替拉韋鈉顆粒及顆粒外組分摻合且接著壓縮成錠劑。
製錠方法為藥劑學技術中所熟知的。技術及調配物通常可見於「 Remington ' s Pharmaceutical Sciences」(Mack Publishing Co., Easton, PA)中，其以全文引用之方式併入本文中。錠劑可藉由壓縮或模製製得。壓縮錠劑可藉由在適合的機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分及一或多種賦形劑來製備。
在另一實施例中，壓縮錠劑係包有薄膜包衣的。
在一個實施例中，本發明之分散錠直徑為6 mm之圓形。在本發明之另一實施例中，本發明之分散錠係經塗覆的且每個重量為約93 mg。
在第三態樣中，本發明提供一種用於療法之分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
在第四態樣中，本發明提供一種用於治療HIV感染(尤其兒科患者中HIV感染)之分散錠調配物，其包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
在第五態樣中，本發明提供一種治療HIV感染(例如兒科患者中之HIV感染)之方法，該方法包含向該患者投與包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子的分散錠調配物。
本發明之分散錠調配物通常每天投與一次。
本發明之分散錠調配物可在投與之前分散於水中或直接經口投與(參見圖3)。
本發明之分散錠調配物通常可無限期地投與以維持所需治療效果。熟習此項技術者應進一步瞭解，適合的給藥方案可能需要針對個別患者進行調整。
本發明之分散錠調配物通常包含5 mg呈游離酸形式之多替拉韋。熟習此項技術者應瞭解，每劑量所需之錠劑之數目可視患者之體型而定。在一個實施例中，對於體重為3 kg至小於6 kg之兒童，每天投與1個錠劑。在另一實施例中，對於體重為6 kg至小於10 kg之兒童，每天投與3個錠劑。在另一實施例中，對於體重為10 kg至小於14 kg之兒童，每天投與4個錠劑。在另一實施例中，對於體重為14 kg至小於20 kg 之兒童，每天投與5個錠劑。在另一實施例中，對於體重為20 kg及更高之兒童，每天投與6個錠劑。
在第六態樣中，本發明提供一種套組，其包含有包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子的分散錠調配物，以及其用於治療HIV感染之使用說明書。
在一個實施例中，套組包含60個錠劑，例如具有防兒童開啟封閉件之60 cc瓶中之60個錠劑，視情況具有2 g乾燥劑。在另一實施例中，套組包含適合的給藥系統，包括(但不限於)給藥杯及注射器。在另一實施例中，套組包含關於用於分散錠劑之水之量的說明。舉例而言，對於1至3個錠劑之劑量，通常將錠劑分散於約5 ml水中。對於4至6個錠劑之劑量，通常將錠劑分散於約10 ml水中。
在第七態樣中，本發明提供一種分散錠調配物與一或多種其他治療劑之組合，該分散錠調配物包含多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
在一個實施例中，其他治療劑為核苷反轉錄酶抑制劑，諸如阿巴卡維(abacavir)、地達諾辛(didanosine)、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、司他夫定(stavudine)、反丁烯二酸丙酚替諾福韋(tenorfovir alafenamide fumarate)、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)或齊多夫定(zidovudine)；非核苷反轉錄酶抑制劑，諸如地拉韋啶(delavirdine)、多拉韋林(doravine)、依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、奈韋拉平(nevirapine)或利匹韋林(rilpivirine)；蛋白酶抑制劑，諸如阿紮那韋(atazanavir)、達蘆那韋(darunavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那維(saquinavir)或替拉那韋(tipranavir)；融合抑制劑，諸如恩夫韋地(enfuvirtide)；CCR5拮抗劑，諸如馬拉韋羅(maraviroc)；細胞色素酶P4503A抑制劑，諸如利托那韋(ritonavir)或可比司他(cobicistat)；整合酶抑制劑，諸如多替拉韋(dolutegravir)、拉替拉韋(raltegravir)、埃替拉韋(elvitegravir)、比克替拉韋(bictegravir)或卡博特韋(cabotegravir)；附著後侵入抑制劑，諸如伊巴利珠單抗(ibalizumab-uiyk)。
此類組合之個別組分可分開或以組合調配物形式依序或同時投與。
實例 在存在單價及二價離子情況下之多替拉韋之溶解度溶解度係藉由將20 mg多替拉韋溶解於12 ml含有濃度為500 ppm之指定離子(參見表1)之水中來測定。
離子(500 ppm) 多替拉韋溶解度(mg/ml)
鈉 0.46
鉀 0.78
鈣 0.03
鎂 0.21
無(純水) 1.20
表1
多替拉韋鈉 5 mg 分散錠
賦形劑 功能 含量 ( 顆粒中之 % w / w ) 含量 ( 錠劑核心中之 % w / w ) [ 及各含量之可能範圍 ]
顆粒內組分
 5 mg游離酸當量之多替拉韋鈉 甘露醇 微晶纖維素 普維酮K29/32 羥基乙酸澱粉鈉(A型) 純水 1 活性成分    稀釋劑 加工助劑 黏合劑 崩解劑 媒劑       50.5 20.8 5.2 5.2 適量       16.2 [13.8 - 20.3] 6.7 [5.7 - 8.4] 1.7 [1.4 - 2.1] 1.7 [1.4 - 2.1] 適量
顆粒外組分
矽化微晶纖維素 交聯普維酮(B型) 二水合硫酸鈣 蔗糖素 草莓乳膏調味物PHS-132963 硬脂醯反丁烯二酸鈉 加工助劑 崩解劑 溶解度調節劑 甜味劑 調味物 潤滑劑 - - - - - - 53.3 [45.3 - 66.2] 10.0 [8.5 - 12.5] 2.2 [1.9 - 2.8] 0.7 [0.6 - 0.8] 0.3 [0.3 - 0.4] 1.5 [1.3 - 1.9]
薄膜包衣
 Aquarious BP18237白色薄膜包衣或Opadry OY-S-28876白色薄膜包衣 純水 薄膜包衣    媒劑    2.0-4.0 [1.7 - 5]    適量
表2 1在加工期間移除純水
多替拉韋鈉 5 mg 分散錠之說明
測試 接受準則
說明 白色、圓形、雙凸面錠劑，一面壓印有「SV H7S」且另一面壓印有「5」
多替拉韋之鑑定   
藉由HPLC 1 樣品層析圖中之主峰的滯留時間與多替拉韋參考材料層析圖中之主峰的滯留時間一致
藉由UV 1 樣品之光譜中的吸光度最大值與參考標準中之吸光度最大值一致
藉由 HPLC 獲得 之多替拉韋含量 ( 標籤聲明 %) 2 90.0 - 110.0
藉由 HPLC 獲得 之劑量單元之均勻性 1 遵循「藥典(Pharmacopoeia)」(USP ＜905＞)
藉由 HPLC 獲得之多替拉韋藥物相關雜質含量 ( 面積 %) 3 、 4 、 5   
任何非指定的多替拉韋相關降解產物量 不超過0.2
總多替拉韋降解產物 不超過1.0
分散精細度 6 遵循「藥典」(Ph.Eur 0478)
藉由 卡爾費休法 ( Karl Fischer ) 獲得之水含量 (%) 5 不超過7.0
藉由 UV 獲得之溶解度 ( 所釋放之多替拉韋 %) 7 遵循「藥典」(USP ＜711＞)，其中在25分鐘時Q=80%
崩解 ( 分鐘 ) ≤ 3
藥物產品之微生物品質 水活性 ( a w ) 1 、 8 ( 1 級 ) 小於0.60
微生物限制測試 1 、 8 ( 2 級 ) 遵循「藥典」*    不超過10 3   不超過10 2   在1 g情況下不存在
好氧微生物總量(TAMC)(CFU/g)
酵母菌/黴菌組合總量
指定微生物 ：大腸桿菌( Escherichia coli)
表3 註釋： * Ph. Eur. /USP/JP 1：僅在釋放時執行。 2：對於批量釋放，可應用由劑量單元均勻性測試之平均結果。 3：不包括任何加工/合成雜質。 4：報導所有大於或等於0.05%之降解產物。 5：在釋放時未測試。僅針對穩定性進行。 6：若製造，則每年對至少兩批產品進行分散精細度測試。 7：溶解量之定量係藉由HPLC或UV (溶解測試)測定。 8：若符合水活性準則，則無需進行MLT (2級)測試。若未進行水活性測試或未達到水活性之接受準則，則必須進行MLT (2級)測試
多替拉韋鈉 5 mg 分散錠之口味評估藉由向受訪者提供錠劑且要求其按照「極好」至「極差」之等級對口味進行分級來評估分散錠調配物之適口性及可接受性。整體評估展示於表4中。分散錠調配物之口味對於大部分受訪者而言為可接受的且幾乎不存在製備或投藥方面之問題。
受訪者之數目 72
整體口味評估   
極優良 15 (21%)
優良 45 (63%)
一般 10 (14%)
差 1 (1%)
極差 1 (1%)
表4
圖1展示多替拉韋在各種飲用水中之溶解度(以30分鐘後之mg/ml計)。 圖2為按照高剪切濕式造粒方法製備多替拉韋鈉顆粒之製程的流程圖。將多替拉韋與顆粒內賦形劑混合，接著以控制方式添加水以實現成核，進行去黏聚濕式研磨過程、用於乾燥顆粒之流體床乾燥過程及乾式共磨步驟，以得到具有最終顆粒大小之產物。將顆粒批料與包括二水合硫酸鈣之顆粒外組分及用於製造錠劑調配物之部分摻合。 圖3展示與直接經口投與之5×5 mg錠劑相比，當以分散液形式投與5×5 mg錠劑時，成年人中之暴露不存在差異。
Figure 110122867-A0101-11-0001-1

Claims (14)

  1. 一種分散錠調配物，其包含多替拉韋(dolutegravir)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
  2. 如請求項1之分散錠調配物，其中該多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽為多替拉韋鈉。
  3. 如請求項1或2之分散錠調配物，其中該錠劑包含5 mg多替拉韋游離酸當量。
  4. 如前述請求項中任一項之分散錠調配物，其中該醫藥學上可接受之離子為鈣。
  5. 如請求項4之分散錠調配物，其中該鈣係以至多5% w/w之量存在於該錠劑核心中。
  6. 如前述請求項中任一項之分散錠調配物，其包含調味劑。
  7. 如請求項7之分散錠調配物，其中該調味劑係以至多2% w/w之量存在於該錠劑核心中。
  8. 如前述請求項中任一項之分散錠調配物，其包含蔗糖素。
  9. 如請求項8之分散錠調配物，其中該蔗糖素係以至多2% w/w之量存在於該錠劑核心中。
  10. 如前述請求項中任一項之分散錠調配物，其中該錠劑包含包衣。
  11. 一種用於製備如前述請求項中任一項之分散錠調配物的方法，其包含混合多替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之離子。
  12. 如前述請求項中任一項之分散錠調配物，其用於療法。
  13. 如前述請求項中任一項之分散錠調配物，其用於治療HIV感染。
  14. 一種治療HIV感染之方法，該方法包含向該患者投與如請求項1至10中任一項之分散錠調配物。
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