TW202211921A - 用醋酸阿比特龍和尼拉帕尼之組合治療前列腺癌 - Google Patents

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菲利普 海因斯
塔蒂安娜 馬可茲
喬尼 伯特斯
卡特里恩 盧騰
考斯圖布 坦卜維卡爾
吉特利茨 安琪拉 洛佩茲
保羅 哈特曼寇克
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Abstract

本揭露關於醋酸阿比特龍和尼拉帕尼之組合、醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的自由劑量組合和固定劑量組合、以及用所述組合治療前列腺癌之方法。

Description

用醋酸阿比特龍和尼拉帕尼之組合治療前列腺癌
本揭露關於抗癌藥物之組合、使用所述組合治療前列腺癌之方法、以及包含所述組合的藥物配製物。
前列腺癌係男性中最常見的非皮膚性惡性腫瘤，並且是西方世界中男性死於癌症的第二大主要原因。
前列腺癌起因於前列腺中異常細胞的失控生長。一旦前列腺癌腫瘤發展，雄激素（諸如睪固酮）就促進前列腺癌生長。在其早期階段，局限性前列腺癌常常可利用局部療法（包括例如手術去除前列腺和放射療法）進行治癒。然而，當局部療法如在多至三分之一男性中的那樣無法治癒前列腺癌時，該疾病進展為不可治癒的轉移性疾病（即，癌症已從身體的一個部位擴散到其他部位的疾病）。
針對患有轉移性去勢抗性前列腺癌（mCRPC）的男性改善生存期並限制進展的目前治療選擇包括基於紫杉烷的化學療法、和雄激素受體靶向劑諸如阿帕魯胺（apalutamide）（ERLEADA ®）和恩雜魯胺（enzalutamide）（XTANDI®）。
基於鉑的化學療法已在分子非選擇性前列腺癌患者中的多項臨床研究中進行測試，但結果有限且毒性顯著。
最近，醋酸阿比特龍（abiraterone acetate）（ZYTIGA®）加上強體松已被批准用於治療轉移性去勢抗性前列腺癌。
尼拉帕尼（Niraparib）係口服可用的高度選擇性聚(腺苷二磷酸[ADP]-核糖)聚合酶（PARP）抑制劑，該抑制劑對PARP-1和PARP-2去氧核糖核酸（DNA）修復聚合酶具有活性。Jones P, Wilcoxen K, Rowley M, Toniatti C. Niraparib: A Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor for the Treatment of Tumors with Defective Homologous Recombination [尼拉帕尼：用於治療具有缺陷性同源重組的腫瘤的聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制劑]. J Med Chem. [藥物化學雜誌] 2015年4月23日; 58 (8): 3302-3314。
PARP係負責通過稱為鹼基切除修復的過程修復DNA單鏈斷裂（SSB）的酶。PARP抑制導致未修復SSB的積累，這導致複製叉的停滯和塌縮並且因此導致雙鏈斷裂（DSB）。通常，通過同源重組（HR）修復DSB。如果未修復，則DSB導致細胞死亡。當用PARP抑制劑處理具有涉及HR途徑的DNA修復缺陷的腫瘤細胞（例如，乳癌基因[BRCA]-l/2）時，該等腫瘤細胞無法高效且準確地修復DSB，從而產生合成致死條件。在患有轉移性去勢抗性前列腺癌（mCRPC）的男性中，具有DNA修復異常的腫瘤占偶發性癌症的大約20%至30%。
對針對最初對現有治療沒有響應或對該等現有治療變為難治性的前列腺癌患者的治療選擇存在需求。重要的是，對針對前列腺癌患者的治療選擇存在尚未滿足的需求。
本揭露關於醋酸阿比特龍和尼拉帕尼之組合，可以將該組合投與至罹患雄激素受體（AR）相關疾病或病症、特別是癌症、更特別是前列腺癌的哺乳動物、特別是人類。
該等藥物配製物係醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的固定劑量組合。
本發明之目的係提供針對前列腺癌的療法，該前列腺癌尤其包括激素敏感性前列腺癌、激素初治高風險前列腺癌、去勢抗性前列腺癌、轉移性去勢抗性前列腺癌（mCRPC）、轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）、非轉移性去勢抗性前列腺癌（nmCRPC）、生化復發性（BCR）前列腺癌以及局限性前列腺癌（LPC）。
本發明之目的係提供醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的自由劑量組合（FrDC）；或包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的固定劑量組合（FDC）。
本發明之目的係提供藥物配製物，該等藥物配製物支援患者順從性、療法依從性和療法效率。
本發明之目的係提供藥物配製物，該等藥物配製物減少患者的片劑負擔，例如從每天六個或四個醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物片劑減少至每天三個、或較佳的是兩個或一個片劑。
本發明之目的係提供相對於單獨配製的藥物劑型具有可比或改善的穩定性或儲存壽命的固定劑量組合（FDC）藥物配製物。
本發明之目的係提供與以單獨劑型投與時的藥物劑型生物等效的固定劑量組合藥物配製物。
本發明之目的係提供針對醋酸阿比特龍和尼拉帕尼兩者具有立即釋放概況的固定劑量組合藥物配製物。
本發明之目的係提供具有醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的良好含量均一性或均勻分佈的固定劑量組合藥物配製物。在一些方面中，醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物均勻地分佈在顆粒內相內。在一些方面中，醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物均勻地分佈在劑型（例如片劑）內。在一些方面中，在醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物以單獨顆粒製備的情況下，對應的顆粒均勻地分佈在顆粒共混物中。醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物藥物物質在本發明固定劑量組合中具有不同的粒度（分別為4-5 µm的d 50和50 µm左右的d 50）、不同的體積密度、以及不同的含量（分別為33%和5%-10%（w/w））。當將這兩種藥物物質如此共混時，它們易於偏析，從而引起關於共混物中的均勻性且因此關於單獨片劑中的劑量控制的問題。以該兩種藥物物質的準確且一致量投與FDC對於確保安全性和功效係關鍵的。
含量均一性可能受到配製物製造條件的影響，該等配製物製造條件諸如制粒過程中的進口空氣溫度、噴霧速率、進口空氣流量，以及制粒過程中的乾燥損失。
本發明之目的係提供具有良好的分層含量均一性的包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的顆粒。
本發明之目的係提供具有所希望粒度分佈的包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的顆粒，該所希望粒度分佈可以以d 10、d 50、和/或d 90的值表示。如果顆粒太小，則這在製備片劑時的壓縮過程中可能導致問題。如果顆粒太大，則這可能導致含量均一性差異和不希望的偏析、關於壓片過程中的壓縮的問題、以及關於API的溶出度和生物可用度的問題。
本發明之目的係提供用於口服投與的立即釋放薄膜包衣型固定劑量組合藥物配製物，其成分不引起已知對氧化降解敏感的API即醋酸阿比特龍的這種降解。有機或無機雜質和/或降解物和/或代謝物的存在如果超常則可能對患者安全性或療法的功效具有影響。
本發明之目的係提供醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼的一水合物相對於彼此具有可比溶出概況的固定劑量組合藥物配製物。這種溶出概況可以支援固定劑量組合的使用，因為兩種藥劑將適於根據相同時間表投與。本發明之另一個目的係提供固定劑量組合配製物，該等固定劑量組合配製物在與單獨配製（例如在其目前商業市售的配製物（諸如醋酸阿比特龍片劑和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物膠囊）中）的對應藥物中的一種或兩種相比時具有可比或改善的針對一種或兩種、且較佳的是兩種活性成分的溶出概況。溶出概況可能受到製造條件的影響，該等製造條件諸如制粒過程中的進口空氣溫度、噴霧速率、進口空氣流量，以及片劑硬度。
本發明之目的係提供固定劑量組合藥物配製物，該等固定劑量組合藥物配製物在與作為單獨配製物（例如，在作為醋酸阿比特龍片劑和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物膠囊的其目前商業市售的配製物中）給藥的藥物相比時具有可比或改善的針對每種藥物的生物可用度。本發明之另一個目的係提供固定劑量組合藥物配製物，其中該兩種活性成分相對於該等單獨配製物展現出一或多種可比的藥物動力學參數（例如，相似的或改善的T max和/或t 1/2、或C max%）。相對於單一藥劑給藥降低的生物可用度、或對於兩種藥劑不支持相同的給藥時間表的生物可用度參數將導致低的血漿水平且影響療法的功效，並且可能需要增加給藥頻率、劑量數、或兩者。
本發明之目的係提供用於口服投與的立即釋放薄膜包衣型固定劑量組合藥物配製物，該等固定劑量組合藥物配製物包含500 mg的醋酸阿比特龍和50 mg或100 mg的呈甲苯磺酸鹽一水合物形式的游離鹼尼拉帕尼。
本發明之目的係提供用於口服投與的立即釋放薄膜包衣型固定劑量組合藥物配製物，該等固定劑量組合藥物配製物包含375 mg的醋酸阿比特龍和50 mg或100 mg的呈甲苯磺酸鹽一水合物形式的游離鹼尼拉帕尼。
本發明之目的係提供用於口服投與的立即釋放薄膜包衣型固定劑量組合藥物配製物，該等固定劑量組合藥物配製物包含250 mg的醋酸阿比特龍和50 mg或100 mg的呈甲苯磺酸鹽一水合物形式的游離鹼尼拉帕尼。
本發明之目的係提供固定劑量組合藥物配製物，該等固定劑量組合藥物配製物在與單獨給藥的該等藥物相比時具有可比或增加的功效（例如，由於在相同劑量下增加的生物可用度）。
鑒於醋酸阿比特龍（親脂性和差生物可利用性）和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物（親水性和中度至高度生物可利用性）的相異理化特性，本發明之目的還是在將該兩種藥物配混在一起時為配製人員提供技術方案。
本揭露關於一種用於治療男性人類患者的前列腺癌之方法，該方法包括向該患者投與有效量的如本文所述之包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的藥物配製物，加上糖皮質素，例如強體松、氫化皮質酮、地塞米松、強體松龍（包括甲潑尼龍）。
本揭露關於一種用於治療患有mCRPC的男性人類患者的mCRPC之方法，該方法包括向該患者投與有效量的如本文所述之包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的藥物配製物，加上強體松。在一個方面中，該mCRPC治療係mCRPC的一線（L1）治療。在一個方面中，該患者尚未用醋酸阿比特龍加上強體松治療超過5個月。在一個方面中，該患者對同源重組缺陷（HRD）係陽性的，或者該患者對HRD不是陽性的。在一個方面中，該HRD狀態係藉由一或多個DNA修復基因中的單對偶基因或雙對偶基因改變檢測的，該一或多個DNA修復基因包括但不限於BRCA1（乳癌基因1）、BRCA2（乳癌基因2）、ATM（毛細血管擴張性共濟失調突變）基因、FANCA（範科尼貧血互補組A基因）、PALB2（BRCA2伴侶及定位蛋白基因）、CHEK2（檢查點激酶2基因）、BRIP1（BRCA1相互作用蛋白C末端解旋酶1基因）、HDAC2（組蛋白去乙醯酶2）基因、或CDK12（週期蛋白依賴性激酶12）基因。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過促性腺激素釋放激素促效劑（GnRHa）療法或已經歷過雙側睪丸切除術。在一個方面中，如果未進行手術去勢，則GnRHa療法在用該藥物配製物加上強體松治療期間繼續。
本揭露關於一種用於治療患有mCSPC的男性人類患者的mCSPC的方法，這名患者患有有害種系或體細胞同源重組修復（HRR）基因突變型mCSPC，所述方法包括向該患者投與有效量的如本文所述之包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的藥物配製物，加上強體松。在一個方面中，該有害種系或體細胞HRR基因突變係在一或多個基因中，該一或多個基因包括但不限於BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B（RAD51同種同源物B）、以及RAD54L（RAD54樣）。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已經歷過ADT。在一個方面中，所述ADT係藥物或手術去勢。在一個方面中，所述ADT在用該藥物配製物加上強體松治療之前6個月、較佳的是至少14天內開始。在一個方面中，該患者在用該藥物配製物加上強體松治療期間經歷ADT。在一個方面中，該患者尚未經歷過用新一代雄激素傳訊抑制劑療法（例如，醋酸阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕魯胺、達洛魯胺（darolutamide）、尼魯米特（nilutamide）、氟他米特（flutamide）、比卡魯胺（bicalutamide）等）的先前療法。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過多西他賽（docetaxel）或卡巴他賽（cabazitaxel）。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過放射或手術干預。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過醋酸阿比特龍加上強體松。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前的一個月期間，該患者已接受過醋酸阿比特龍加上強體松。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過針對局限性前列腺癌的治療。在一個方面中，所述針對局限性前列腺癌的治療在用該藥物配製物加上強體松治療之前至少1年已完成。在一個方面中，所述針對局限性前列腺癌的治療係長達3年的ADT，包括放射療法、前列腺切除術、淋巴結清掃術、或全身性療法。
本揭露關於一種用於治療患有具有或不具有DNA修復基因缺陷（DRD）或HRD、並且視需要具有週期蛋白依賴性激酶12（CDK12）致病性改變的mCRPC的男性人類患者的mCRPC之方法，所述方法包括向該患者投與有效量的如本文所述之包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的藥物配製物，加上強體松。在一個方面中，如果未進行手術去勢，則該患者在用該藥物配製物加上強體松治療期間繼續用GnRHa療法。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已暴露於選自以下的抗雄激素：尼魯米特、氟他米特、比卡魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺、達洛魯胺、以及醋酸阿比特龍。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，所述抗雄激素被清洗。
本揭露關於一種用於治療患有高風險和/或淋巴結陽性前列腺癌的男性人類患者的高風險和/或淋巴結陽性前列腺癌之方法，所述方法包括在放射療法之前、期間和之後向該患者投與有效量的如本文所述之包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的藥物配製物，加上強體松和醋酸亮丙瑞林（leuprorelin）。在一個方面中，所述放射療法係立體定向體部放射療法（SBRT）或超低分割放射療法，其總劑量為約37.5至40戈瑞（Gy）。
本揭露關於一種用於治療患有伴有或不伴有轉移的去勢初治前列腺癌（castration-naïve prostate cancer）的男性人類患者的去勢初治前列腺癌之方法，所述方法包括向該患者投與有效量的如本文所述之包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的藥物配製物，加上強體松。在一個方面中，如果未進行手術去勢，則該患者在用該藥物配製物加上強體松治療期間繼續用GnRHa療法。
本揭露關於一種用於治療患有生化復發性前列腺癌的男性人類患者的生化復發性前列腺癌之方法，所述方法包括向該患者投與有效量的如本文所述之包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的藥物配製物，加上強體松。在一個方面中，所述生化復發性前列腺癌係藉由以下檢測的：i) 高於最低點 ≥ 2.0 ng/mL的前列腺特異性抗原（PSA）升高；或ii) 包括前列腺特異性膜抗原正電子發射斷層掃描（PSMA-PET）的新一代成像（NGI）。在一個方面中，該患者係HRD生物標誌物陽性的、高風險的、和/或患有寡轉移性疾病的。在一個方面中，該陽性HRD生物標誌物係以下但不限於以下中的一或多種：BRCA1、BRCA2、ATM、BRIP1、CDK12、CDK17、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、以及RAD54L。
本揭露關於一種用於治療患有局部晚期前列腺癌並且是初次放射療法的候選者的男性人類患者的局部晚期前列腺癌之方法，所述方法包括向該患者投與有效量的如本文所述之包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的藥物配製物，加上強體松。
本揭露關於一種用於治療患有mCRPC、視需要已接受過包括多西他賽或卡巴他賽的先前化學療法的男性人類患者的mCRPC之方法，所述方法包括向該患者投與有效量的如本文所述之包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的藥物配製物，加上強體松。
本揭露關於一種用於治療患有nmCRPC的男性人類患者的nmCRPC之方法，所述方法包括向該患者投與有效量的如本文所述之包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的藥物配製物，加上強體松。在一個方面中，該患者具有等於或小於10個月的PSA加倍時間並且是HRD陽性的。在一個方面中，該患者係HRD陽性的。在一個方面中，該患者患有高風險BCR。
在本文揭露的治療方法中，所述藥物配製物可為醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的自由劑量組合（FrDC）；或包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的固定劑量組合（FDC）。在一個方面中，該FrDC或FDC各自獨立地包含約50 mg當量尼拉帕尼和約500 mg醋酸阿比特龍；約100 mg當量尼拉帕尼和約500 mg醋酸阿比特龍；約50 mg當量尼拉帕尼和約375 mg醋酸阿比特龍；約100 mg當量尼拉帕尼和約375 mg醋酸阿比特龍；約50 mg當量尼拉帕尼和約250 mg醋酸阿比特龍；約100 mg當量尼拉帕尼和約250 mg醋酸阿比特龍；約33 mg當量尼拉帕尼和約333 mg醋酸阿比特龍；或約67 mg當量尼拉帕尼和約333 mg醋酸阿比特龍。在一個方面中，該FrDC或FDC係口服劑型。在一個方面中，該口服劑型係片劑、膠囊、或囊劑。
在本文揭露的治療方法中，包含醋酸阿比特龍和尼拉帕尼、較佳的是甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的該固定劑量組合（FDC）是如本揭露通篇所定義的。
本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，該藥物配製物作為組合製劑用於與強體松同時、單獨或依序使用以治療患者的前列腺癌，諸如mCRPC，諸如一線（L1）mCRPC。在一個方面中，該患者尚未用醋酸阿比特龍和強體松治療超過5個月。在一個方面中，該患者對同源重組缺陷（HRD）係陽性的，或者該患者對HRD不是陽性的。在一個方面中，該HRD狀態係藉由一或多個DNA修復基因中的單對偶基因或雙對偶基因改變檢測的，該一或多個DNA修復基因包括但不限於BRCA1（乳癌基因1）、BRCA2（乳癌基因2）、ATM（毛細血管擴張性共濟失調突變）基因、FANCA（範科尼貧血互補組A基因）、PALB2（BRCA2伴侶及定位蛋白基因）、CHEK2（檢查點激酶2基因）、BRIP1（BRCA1相互作用蛋白C末端解旋酶1基因）、HDAC2（組蛋白去乙醯酶2）基因、或CDK12（週期蛋白依賴性激酶12）基因。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過促性腺激素釋放激素促效劑（GnRHa）療法或已經歷過雙側睪丸切除術。在一個方面中，如果未進行手術去勢，則該GnRHa療法在用該藥物配製物加上強體松治療期間繼續。
本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，該藥物配製物作為組合製劑用於與強體松同時、單獨或依序使用以治療患有有害種系或體細胞同源重組修復（HRR）基因突變型mCSPC的患者的mCSPC。在一個方面中，該有害種系或體細胞HRR基因突變係在一或多個基因中，該一或多個基因包括但不限於BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B、以及RAD54L。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已經歷過ADT。在一個方面中，所述ADT係藥物或手術去勢。在一個方面中，所述ADT在用該藥物配製物加上強體松治療之前6個月、較佳的是至少14天內開始。在一個方面中，該患者在用該藥物配製物加上強體松治療期間經歷ADT。在一個方面中，該患者尚未經歷過用新一代雄激素傳訊抑制劑療法（例如，醋酸阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕魯胺、達洛魯胺、尼魯米特、氟他米特、比卡魯胺等）的先前療法。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過多西他賽或卡巴他賽。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過放射或手術干預。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過醋酸阿比特龍加上強體松。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前的一個月期間，該患者已接受過醋酸阿比特龍加上強體松。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過針對局限性前列腺癌的治療。在一個方面中，所述針對局限性前列腺癌的治療在用該藥物配製物加上強體松治療之前至少1年已完成。在一個方面中，所述針對局限性前列腺癌的治療係長達3年的ADT，包括放射療法、前列腺切除術、淋巴結清掃術、或全身性療法。
本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，該藥物配製物作為組合製劑用於加上強體松同時、單獨或依序使用以治療患有具有或不具有DNA修復基因缺陷（DRD）或HRD、並且視需要具有週期蛋白依賴性激酶12（CDK12）致病性改變的mCRPC的患者的mCRPC。在一個方面中，如果未進行手術去勢，則該患者在用該藥物配製物加上強體松治療期間繼續用GnRHa療法。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已暴露於選自以下的抗雄激素：尼魯米特、氟他米特、比卡魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺、達洛魯胺、以及醋酸阿比特龍。在一個方面中，在用該藥物配製物加上強體松治療之前，所述抗雄激素被清洗。
本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，該藥物配製物作為組合製劑用於在放射療法之前、期間和之後加上強體松和醋酸亮丙瑞林同時、單獨或依序使用以治療患有高風險和淋巴結陽性前列腺癌的患者的高風險和/或淋巴結陽性前列腺癌。在一個方面中，所述放射療法係立體定向體部放射療法（SBRT）或超低分割放射療法，其總劑量為約37.5至40 Gy。
本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，該藥物配製物作為組合製劑用於加上強體松同時、單獨或依序使用以治療患有伴有或不伴有轉移的去勢初治前列腺癌的患者的去勢初治前列腺癌。在一個方面中，如果未進行手術去勢，則GnRHa療法在用該藥物配製物加上強體松治療期間繼續。
本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，該藥物配製物作為組合製劑用於加上強體松同時、單獨或依序使用以治療患有生化復發性前列腺癌的患者的生化復發性前列腺癌。在一個方面中，所述生化復發性前列腺癌係藉由以下檢測的：i) 高於最低點 ≥ 2.0 ng/mL的前列腺特異性抗原（PSA）升高；或ii) 包括前列腺特異性膜抗原正電子發射斷層掃描（PSMA-PET）的新一代成像（NGI）。在一個方面中，該等患者係HRD生物標誌物陽性的、高風險的、和/或患有寡轉移性疾病的。在一個方面中，該陽性HRD生物標誌物係以下但不限於以下中的一或多種：BRCA1、BRCA2、ATM、BRIP1、CDK12、CDK17、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、以及RAD54L。
本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，該藥物配製物作為組合製劑用於加上強體松同時、單獨或依序使用以治療患有局部晚期前列腺癌並且是初次放射療法的候選者的患者的局部晚期前列腺癌。
本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，該藥物配製物作為組合製劑用於加上強體松同時、單獨或依序使用以治療患有mCRPC、視需要已接受過包括多西他賽或卡巴他賽的先前化學療法的患者的mCRPC。
本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，該藥物配製物作為組合製劑用於加上強體松同時、單獨或依序使用以治療患有nmCRPC的患者的nmCRPC。在一個方面中，該等患者具有等於或小於10個月的PSA加倍時間並且是HRD陽性的。在一個方面中，該等患者係HRD陽性的。在一個方面中，該等患者患有高風險BCR。
用於本文揭露的用途的藥物配製物可為醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的自由劑量組合（FrDC）；或包含醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的固定劑量組合（FDC）。用於本文揭露的用途的藥物配製物可為醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的FrDC；或包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的FDC。在一個方面中，該FrDC或FDC各自獨立地包含約50 mg尼拉帕尼當量（相當於尼拉帕尼游離鹼）和約500 mg醋酸阿比特龍；約100 mg尼拉帕尼當量和約500 mg醋酸阿比特龍；約50 mg尼拉帕尼當量和約375 mg醋酸阿比特龍；約100 mg尼拉帕尼當量和約375 mg醋酸阿比特龍；約50 mg尼拉帕尼當量和約250 mg醋酸阿比特龍；約100 mg尼拉帕尼當量和約250 mg醋酸阿比特龍；約33 mg尼拉帕尼當量和約333 mg醋酸阿比特龍；或約67 mg尼拉帕尼當量和約333 mg醋酸阿比特龍。在一個方面中，該FrDC或FDC係口服劑型。在一個方面中，該口服劑型係片劑、膠囊、或囊劑。
包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物（或尼拉帕尼）的該固定劑量組合（FDC）是如本揭露通篇所定義的。
本揭露關於一種顆粒組成物，該顆粒組成物包含醋酸阿比特龍、尼拉帕尼、以及藥學上可接受的載體。本揭露關於一種藥物配製物，諸如口服劑型，該藥物配製物包含該顆粒組成物。
在一個方面中，該等顆粒基本上由醋酸阿比特龍、尼拉帕尼、以及藥學上可接受的載體組成。在一個方面中，所述顆粒的粒度分佈具有約200至約500 µm、或約231至約396 µm的d 50；具有約50至約250 µm、或約93至約192 µm的d 10；和/或具有約500至約900 µm、或約616至約723 µm的d 90。
在一個方面中，該等顆粒的第一部分基本上由醋酸阿比特龍和藥學上可接受的載體組成；並且該等顆粒的第二部分基本上由尼拉帕尼和藥學上可接受的載體組成。
在一個方面中，尼拉帕尼係呈甲苯磺酸鹽一水合物、硫酸鹽、苯硫酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、樟腦酸鹽、苦杏仁酸鹽、樟腦磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、或甲苯磺酸鹽一水合物和月桂基硫酸鹽之混合物的鹽形式。在一個方面中，甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物係呈晶體形式。在一個方面中，醋酸阿比特龍係呈晶體形式。在一個方面中，本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含月桂基硫酸尼拉帕尼和藥學上可接受的載體。在一個方面中，本揭露關於一種藥物配製物，該藥物配製物包含甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物和月桂基硫酸尼拉帕尼的混合物、以及藥學上可接受的載體。
在一個方面中，該顆粒組成物的該藥學上可接受的載體包括潤濕劑、稀釋劑、崩解劑、視需要的助滑劑、視需要的潤滑劑、以及視需要的黏合劑。在一個方面中，該稀釋劑係乳糖，並且所述乳糖還用作黏合劑。在一個方面中，該崩解劑係交聚維酮。
本揭露進一步關於一種藥物配製物，例如口服劑型，該藥物配製物包含本文所述之顆粒組成物。在一個方面中，該配製物或口服劑型包含約50 mg尼拉帕尼當量和約500 mg醋酸阿比特龍；約100 mg尼拉帕尼當量和約500 mg醋酸阿比特龍；約50 mg尼拉帕尼當量和約375 mg醋酸阿比特龍；約100 mg尼拉帕尼當量和約375 mg醋酸阿比特龍；約50 mg尼拉帕尼當量和約250 mg醋酸阿比特龍；約100 mg尼拉帕尼當量和約250 mg醋酸阿比特龍；約33 mg尼拉帕尼當量和約333 mg醋酸阿比特龍；或約67 mg尼拉帕尼當量和約333 mg醋酸阿比特龍。
在一個方面中，該口服劑型係片劑，其中該藥學上可接受的載體包括潤濕劑、稀釋劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑、視需要的黏合劑、以及視需要的包衣材料。在一個方面中，該潤濕劑係月桂基硫酸鈉（SLS）並且以從約3%至6%（w/w）的百分比存在於該劑型中。在一個方面中，該潤濕劑係SLS並且以下述的按重量計與醋酸阿比特龍的比率存在於該等最終劑型中：約0.05 : 1至0.2 : 1（SLS : 醋酸阿比特龍）、較佳的是約0.1 : 1、更較佳的是約0.11 : 1、約0.12 : 1、或約0.123 : 1。在一個方面中，SLS存在於該片劑的該顆粒內相和該顆粒外相兩者中。在一個方面中，該崩解劑係交聚維酮並且存在於該片劑的該顆粒內相和該顆粒外相兩者中。在一個方面中，該顆粒外相的該稀釋劑係矽化微晶纖維素。在一個方面中，該片劑的硬度為250至350 N。在一個方面中，該片劑具有從75%至125%、或從90%至110%的分層含量均一性。在一個方面中，該片劑具有共混均一性，其相對標準差最高達3%。
在一個方面中，該片劑包含約500 mg的醋酸阿比特龍和約50 mg的尼拉帕尼當量；並且其中當藉由USP槳法在75 rpm下、在900 mL的包含0.05 mM磷酸鈉緩衝液和0.25%（w/v）月桂基硫酸鈉的水性溶液中、在pH 4.5和37.0°C ± 0.5°C的溫度下測量時，(i) 大於40%、或約50%的醋酸阿比特龍在5分鐘之後溶出，(ii) 大於75%、或約80%或81%的醋酸阿比特龍在10分鐘之後溶出，(iii) 大於85%、或約89%或90%的醋酸阿比特龍在15分鐘之後溶出，(iv) 大於87%、或約92%的醋酸阿比特龍在20分鐘之後溶出，(v) 大於90%、或約95%的醋酸阿比特龍在30分鐘之後溶出，(vi) 大於91%、或約96%的醋酸阿比特龍在45分鐘之後溶出，(vii) 大於92%、或約97%的醋酸阿比特龍在60分鐘之後溶出，(viii) 大於93%、或約98%的醋酸阿比特龍在90分鐘之後溶出，或 (ix) 大於93%、或約98%的醋酸阿比特龍在120分鐘之後溶出。
在一個方面中，該片劑包含約500 mg的醋酸阿比特龍和約100 mg的尼拉帕尼當量；並且其中當藉由USP槳法在75 rpm下、在900 mL的包含0.05 mM磷酸鈉緩衝液和0.25%（w/v）月桂基硫酸鈉的水性溶液中、在pH 4.5和37.0°C ± 0.5°C的溫度下測量時，(i) 大於36%、或約41%的醋酸阿比特龍在5分鐘之後溶出，(ii) 大於67%、或約72%的醋酸阿比特龍在10分鐘之後溶出，(iii) 大於76%、或約81%的醋酸阿比特龍在15分鐘之後溶出，(iv) 大於81%、或約86%的醋酸阿比特龍在20分鐘之後溶出，(v) 大於85%或86%、或約90%或91%的醋酸阿比特龍在30分鐘之後溶出，(vi) 大於90%、或約95%的醋酸阿比特龍在45分鐘之後溶出，(vii) 大於90%或91%、或約95%或96%的醋酸阿比特龍在60分鐘之後溶出，(viii) 大於93%、或約98%的醋酸阿比特龍在90分鐘之後溶出，或 (ix) 大於94%、或約99%的醋酸阿比特龍在120分鐘之後溶出。
在一個方面中，該片劑包含約500 mg的醋酸阿比特龍和約50 mg的尼拉帕尼當量；並且其中當藉由USP槳法在75 rpm下、在900 mL的包含0.05 mM磷酸鈉緩衝液和0.25%（w/v）月桂基硫酸鈉的水性溶液中、在pH 4.5和37.0°C ± 0.5°C的溫度下測量時，(i) 大於30%或35%、或約39%或40%的尼拉帕尼在5分鐘之後溶出，(ii) 大於79%或80%、或約84%或85%的尼拉帕尼在10分鐘之後溶出，(iii) 大於90%、或約95%的尼拉帕尼在15分鐘之後溶出，(iv) 大於92%、或約97%的尼拉帕尼在20分鐘之後溶出，(v) 大於93%、或約98%的尼拉帕尼在30分鐘之後溶出，(vi) 大於93%、或約98%的尼拉帕尼在45分鐘之後溶出，(vii) 大於93%、或約98%的尼拉帕尼在60分鐘之後溶出，(viii) 大於93%、或約98%的尼拉帕尼在90分鐘之後溶出，或 (ix) 大於93%、或約98%的尼拉帕尼在120分鐘之後溶出。
在一個方面中，該片劑包含約500 mg的醋酸阿比特龍和約100 mg的尼拉帕尼當量；並且其中當藉由USP槳法在75 rpm下、在900 mL的包含0.05 mM磷酸鈉緩衝液和0.25%（w/v）月桂基硫酸鈉的水性溶液中、在pH 4.5和37.0°C ± 0.5°C的溫度下測量時，(i) 大於23%、或約28%的尼拉帕尼在5分鐘之後溶出，(ii) 大於64%、或約69%的尼拉帕尼在10分鐘之後溶出，(iii) 大於80%或81%、或約85%或86%的尼拉帕尼在15分鐘之後溶出，(iv) 大於87%、或約92%的尼拉帕尼在20分鐘之後溶出，(v) 大於90%、或約95%的尼拉帕尼在30分鐘之後溶出，(vi) 大於91%、或約96%的尼拉帕尼在45分鐘之後溶出，(vii) 大於92%、或約97%的尼拉帕尼在60分鐘之後溶出，(viii) 大於92%、或約97%的尼拉帕尼在90分鐘之後溶出，或 (ix) 大於92%、或約97%的尼拉帕尼在120分鐘之後溶出。
在一個方面中，該等片劑劑型在當量劑量基礎上口服投與時與醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的自由劑量組合係生物等效的（例如，其中一或多個藥物動力學參數在用自由劑量組合或單一藥劑給藥之後的對應值的20%內或10%內或5%內）。
在一個方面中，該口服劑型係膠囊或囊劑，該膠囊或囊劑視需要進一步包含稀釋劑。
在一個方面中，該口服劑型係固定劑量組合（FDC）。
本揭露還關於本文所述之藥物配製物或口服劑型，用於在治療患者的前列腺癌中使用。類似地，本揭露還關於一種治療患者的前列腺癌之方法，所述方法包括向該患者投與所述藥物配製物或口服劑型。
在一個方面中，該前列腺癌係轉移性前列腺癌、晚期前列腺癌、區域性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、局限性前列腺癌、非轉移性前列腺癌、非轉移性晚期前列腺癌、非轉移性區域性前列腺癌、非轉移性局部晚期前列腺癌、非轉移性局限性前列腺癌、激素初治前列腺癌、化學療法初治前列腺癌、伴有或不伴有轉移的去勢初治癌、放射初治前列腺癌、去勢抗性前列腺癌（CRPC）、非轉移性CRPC（nmCRPC）、局限性CRPC、局部晚期CRPC、區域性CRPC、晚期CRPC、轉移性CRPC（mCRPC）、具有雙對偶基因DNA修復基因缺陷（DRD）或HRD的患者的mCRPC、具有單對偶基因DRD或HRD的患者的mCRPC、不具有DRD或HRD的患者的mCRPC、具有DRD或HRD並且已接受過紫杉烷和/或雄激素受體靶向療法的患者的mCRPC、已接受過多西他賽或卡巴他賽的患者的mCRPC、已接受過激素療法（例如恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺）的患者的CRPC、已接受過紫杉烷療法（例如多西他賽、米托蒽醌、卡巴他賽）的患者的CRPC、化學療法初治CRPC、化學療法初治mCRPC、激素初治CRPC、激素初治mCRPC、伴有進展的CRPC、伴有內臟轉移的CRPC、已接受過激素療法（例如恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺）的患者的伴有內臟轉移的CRPC、已接受過紫杉烷療法（例如多西他賽、米托蒽醌、卡巴他賽）的患者的伴有內臟轉移的CRPC、伴有內臟轉移和進展的CRPC、去勢敏感性前列腺癌（CSPC）、非轉移性CSPC（nmCSPC）、局限性CSPC、局部晚期CSPC、區域性CSPC、晚期CSPC、轉移性CSPC（mCSPC）、化學療法初治CSPC、化學療法初治mCSPC、激素初治CSPC、激素初治mCSPC、激素敏感性前列腺癌（HSPC）、激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴性前列腺癌、雄激素敏感性前列腺癌、生化復發的HSPC、轉移性HSPC（mHSPC）、激素抗性前列腺癌（HRPC）、非轉移性HRPC（nmHRPC）、局限性HRPC、局部晚期HRPC、區域性HRPC、晚期HRPC、轉移性HRPC（mHRPC）、復發性前列腺癌、在前列腺切除術之後具有前列腺特異性抗原（PSA）持續性或復發的伴有或不伴有遠處轉移的前列腺癌、放射抗性前列腺癌、及其任何組合。在一個方面中，該患者患有一線（L1）mCRPC並且對DRD或HRD係陽性的。在一個方面中，該患者患有有害種系或體細胞同源重組修復（HRR）基因突變型mCSPC。在一個方面中，該患者患有具有或不具有DNA修復基因缺陷（DRD）、並且視需要具有週期蛋白依賴性激酶12（CDK12）致病性改變的伴有內臟轉移的mCRPC或CRPC。在一個方面中，該患者患有高風險局限性前列腺癌。
在一個方面中，該患者係在選自以下的風險組中：非常低、低、中度有利、中度不利、高、非常高、以及區域性。在一個方面中，該醫學用途或治療方法包括投與約666至約1500 mg/天的醋酸阿比特龍；投與約999至約1500 mg/天的醋酸阿比特龍；投與約666 mg/天的醋酸阿比特龍；或投與約1000 mg/天的醋酸阿比特龍。在一個方面中，該醫學用途或治療方法包括投與約33至約300 mg/天的尼拉帕尼當量；投與約100至約200 mg/天的尼拉帕尼當量；投與約66 mg/天的尼拉帕尼當量；投與約100 mg/天的尼拉帕尼當量；投與約134 mg/天的尼拉帕尼當量；或投與約200 mg/天當量的尼拉帕尼。在一個方面中，該醫學用途或治療方法包括投與1、2、或3個口服劑型/天。在一個方面中，該醫學用途或治療方法包括投與該一或多個口服劑型，每天一次（q.d.）或每天兩次（b.i.d.）；較佳的是在飯前至少1小時或飯後至少兩小時，每天一次。在一個方面中，該醫學用途或治療方法包括單獨投與約1至約60 mg/天的強體松；約5至約15 mg/天的強體松；約9至約11 mg/天的強體松；約10 mg/天的強體松；約5 mg/天的強體松；或約5 mg/天的強體松。
本揭露還關於一種用於製備本文揭露的某些顆粒組成物之方法，該方法包括以下步驟： (a) 製備包含潤濕劑的黏合劑溶液； (b) 將步驟 (a) 的該黏合劑溶液與醋酸阿比特龍、尼拉帕尼、以及稀釋劑視需要在崩解劑的存在下共混； (c) 對從步驟 (b) 獲得的該共混物進行濕法制粒； (d) 乾燥從步驟 (c) 獲得的該產物。
在一個方面中，該黏合劑溶液包含黏合劑、該潤濕劑以及溶劑。在一個方面中，在步驟 (c) 的該濕法制粒過程中的進口空氣溫度是從25°C至65°C。在一個方面中，在步驟 (c) 的該濕法制粒過程中的噴霧速率是從190至300 g/min。在一個方面中，在步驟 (c) 的該濕法制粒過程中的進口空氣流量是從800至1300 m 3/h。
本揭露還關於一種用於製備本文揭露的某些顆粒組成物之方法，該方法包括以下步驟： (a) 將醋酸阿比特龍、尼拉帕尼、潤濕劑、以及稀釋劑視需要在崩解劑和潤滑劑的存在下共混； (b) 對從步驟 (a) 獲得的該共混物進行乾法制粒； (c) 研磨從步驟 (b) 獲得的該乾法制粒產物； (d) 視需要將從步驟 (c) 獲得的該產物與潤濕劑、稀釋劑、崩解劑、以及助滑劑共混。
本揭露還關於一種用於製備本文揭露的某些顆粒組成物之方法，該方法包括以下步驟： a)      將尼拉帕尼與稀釋劑視需要在崩解劑、助滑劑、以及潤滑劑的存在下共混； b)      對從步驟 (a) 獲得的該共混物進行乾法制粒； c)      研磨從步驟 (b) 獲得的該乾法制粒共混物； d)      製備包含潤濕劑的黏合劑溶液； e)      將步驟 (d) 的該黏合劑溶液與醋酸阿比特龍和稀釋劑視需要在崩解劑的存在下共混； f)        對從步驟 (e) 獲得的該共混物進行濕法制粒； g)      乾燥從步驟 (f) 獲得的該產物； h)      將從步驟 (c) 和 (g) 獲得的該等顆粒共混物視需要在潤濕劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、以及助滑劑的存在下共混； 其中步驟d) - g) 可以在步驟a) - c) 之前、或與其平行進行。
在一個方面中，將所獲得的顆粒組成物視需要在伴有潤滑劑的情況下進一步壓縮成片劑。在一個方面中，該方法進一步包括製備包衣懸浮液並且用所述懸浮液包衣該片劑。
在一個方面中，將所獲得的顆粒組成物視需要在伴有稀釋劑的情況下進一步配量到膠囊或囊劑中。
藉由參考以下結合形成本揭露之一部分的所附實例進行的詳細說明，可以更容易地理解本發明。應理解，該等發明不限於本文所描述和/或顯示的具體產品、方法、條件或參數，並且本文所使用的術語僅出於藉由舉例來描述特定實施方式之目的且不旨在限制所要求保護的發明。
在本文件中引用或描述的每個專利、專利申請和出版物的整個揭露內容藉由援引特此併入本文。 定義
如上文和本揭露通篇所用，除非另外指明，否則以下術語和縮寫應理解為具有以下含義。
在本揭露中，除非上下文另外明確指明，否則單數形式「一個/一種（a/an）」和「該（the）」包括複數個指示物，並且對給定數值的提及至少包括該值。因此，例如，對「一種成分」的提及是對此類成分中的一或多種、以及本領域的技術者已知的該成分之等效物等的提及。此外，當表明某個元素「可能是」X、Y或Z時，這種用法在所有情況下均不旨在排除該元素的其他選擇。
當藉由使用先行詞「約」將值表示為近似值時，應理解，該具體值形成了另一實施方式。如本文所用，「約X」（其中X係數值）較佳的是係指所敘述值 ± 10%，包括端值在內。例如，短語「約8」係指7.2至8.8的值，包括端值在內；又如，短語「約8%」係指7.2%至8.8%的值，包括端值在內。在存在的情況下，所有範圍均包括端值在內並且是可組合的。例如，當敘述「1至5」的範圍時，所敘述範圍應理解為包括「1至4」、「1至3」、「1-2」、「1-2和4-5」、「1-3和5」等範圍。此外，當肯定地提供替代方案的列表時，這種列表也可以包括其中可能排除替代方案中的任一個的實施方式。例如，當描述「1至5」的範圍時，這種描述可以支援其中排除1、2、3、4或5中的任一項的情形；因此，對「1至5」的敘述可以支援「1和3-5，除了2之外」，或者僅僅支援「其中不包括2」。
當在劑型（諸如藥物配製物、自由劑量組合、固定劑量組合、顆粒、片劑、膠囊等）的上下文中使用時，術語「立即釋放」係指所述劑型的快速崩解和溶解，以釋放所述劑型中包含的活性藥物成分。立即釋放劑型在短時間段內在胃中溶解或崩解，並且提供活性藥物成分的快即溶出和吸收，從而可以產生快速的起效。
如本文所用、並且除非另外定義，否則術語「治療（treat、treating和treatment）」、包括根除、去除、改變、管理或控制腫瘤或原發性、區域性或轉移性癌細胞或組織、特別是前列腺癌細胞或組織，以及最小化或延遲癌症、特別是前列腺癌的擴散。最小化或延遲癌症的擴散包括抑制癌症的進展、降低癌症的進展速率、或停止癌症的進展速率。
如本文所用、並且除非另外定義，否則短語「治療有效量」或「有效量」意指治療劑的對治療前列腺癌有效的量。
如本文所用、並且除非另外定義，否則短語「安全治療的」意指治療劑的對治療前列腺癌安全的量。
術語「藥學上可接受的」意指其通常是安全、無毒的並且不是生物學或其他方面不合乎需要的，並且包括其對於人類藥物用途以及獸醫用途是可接受的。
術語「配製物」和「組成物」在本揭露中可以互換使用。「配製物」和「組成物」兩者係指至少將兩種或更多種組分作為固定劑量組合或作為自由劑量組合進行組合。因此，術語「藥物配製物」係指固定劑量組合和自由劑量組合。該兩種或更多種組分在本文中至少涵蓋1) 醋酸阿比特龍；和2) 尼拉帕尼及其任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物形式，例如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。另外的組分通常是賦形劑。
如本文所用，「固定劑量組合」（FDC）係包括以單一劑型組合的兩種或更多種活性成分的配製物或組成物。在本文中，兩種活性成分係1) 醋酸阿比特龍；和2) 尼拉帕尼及其任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物形式，例如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。
相比之下，「自由劑量組合」（FrDC）係包括以單獨劑型組合的兩種或更多種活性成分的配製物或組成物。在本文中，兩種活性成分係1) 醋酸阿比特龍；和2) 尼拉帕尼及其任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物形式，例如甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。
術語「賦形劑」和「載體」在本揭露中可互換使用。歐洲藥典（Ph. Eur.）將賦形劑定義為「在藥用產品中存在的或在該產品的製造中使用的除了一或多種活性物質之外的任何組分」。賦形劑的預期功能係充當一或多種活性物質的載體（賦形劑或基質（basis））或該載體的組分，並且在這樣做時有助於產品屬性，諸如穩定性、生物醫藥概況、外觀和患者可接受性並且有助於產品可以容易地被製造。通常，在藥用產品的配製物中使用多於一種的賦形劑。術語媒介物和基質在同一藥典中進一步定義：「媒介物係用於在液體製劑中的一或多種活性物質的載體（由一或多種賦形劑構成）」，並且「基質係用於在半固體和固體製劑中的一或多種活性物質的載體（由一或多種賦形劑構成）」。
「顆粒」、「粒狀物」或「顆粒狀粒子」在本文中定義為藉由制粒形成、含有一或多種活性藥物成分（API）和至少一種藥學上可接受的載體的粒子。根據本揭露的顆粒組成物包含兩種API和至少一種藥學上可接受的載體。顆粒組成物的一部分，即顆粒的第一部分可以基本上由一種API和至少一種藥學上可接受的載體組成，並且顆粒組成物的另一部分，即顆粒的第二部分可以基本上由另一種API和至少一種藥學上可接受的載體組成。在另一個方面中，顆粒組成物的每個和所有部分，即每個和所有顆粒均包含兩種API和至少一種藥學上可接受的載體。 醋酸阿比特龍
醋酸阿比特龍係具有下式的化合物：
Figure 02_image001
並且是阿比特龍的前驅藥，係睪固酮合成中關鍵酶（17α-羥化酶-C17,20-裂解酶）的有效選擇性的口服活性抑制劑，也稱為類固醇17α-單加氧酶抑制劑或人細胞色素P45017α。用醋酸阿比特龍對患有前列腺癌的患者的睪固酮合成的抑制已被證明。該化合物被揭露於WO 93/20097（A1）中。在一些方面中，醋酸阿比特龍在本文中以結晶形式使用。
醋酸阿比特龍加上強體松經批准用於在轉移性去勢抗性前列腺癌（mCRPC）和轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中使用。醋酸阿比特龍片劑目前在市場上係作為250或500 mg口服片劑。 尼拉帕尼
尼拉帕尼或2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲醯胺係口服可用的高度選擇性聚(腺苷二磷酸[ADP]-核糖)聚合酶（PARP）抑制劑，該抑制劑對PARP-1和PARP-2去氧核糖核酸（DNA）修復聚合酶具有活性。尼拉帕尼的製備描述於美國專利案號8,071,623和8,436,185中，這兩個專利均藉由援引併入本文。
目前市售的膠囊配製物（ZEJULA）含有159.4 mg甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物（相當（equivalent/eq.）於100 mg尼拉帕尼游離鹼）作為活性成分。膠囊填充物中的非活性成分包括硬脂酸鎂和乳糖一水合物。
Figure 02_image003
如本文所用，術語「尼拉帕尼」意指游離鹼化合物（2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲醯胺）、2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲醯胺的鹽形式（包括藥學上可接受的鹽）（例如，4-甲基苯磺酸；2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲醯胺）、和/或其溶劑化形式（包括水合形式）（例如，2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲醯胺甲苯磺酸鹽一水合物）中的任一種。此類形式可以單獨地分別稱為「尼拉帕尼游離鹼」、「甲苯磺酸尼拉帕尼」和「甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物」。除非另外說明，否則術語「尼拉帕尼」包括化合物2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲醯胺的所有晶體、同質異像物、假同質異像物、水合物、一水合物、無水形式、溶劑化物、鹽形式及其組合（如果適用）。鹽之實例包括但不限於甲苯磺酸鹽或4-甲基苯磺酸鹽、硫酸鹽、苯硫酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、樟腦酸鹽、苦杏仁酸鹽、樟腦磺酸鹽、以及月桂基硫酸鹽。在特定的方面中，術語「尼拉帕尼」係指甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物。
術語「尼拉帕尼」還涵蓋此化合物的無定形和晶體同質異像物及其水合物、非溶劑化物和溶劑化物。同質異像物的實例描述於WO 2018/183354 A1中，該專利藉由援引併入本文。2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲醯胺甲苯磺酸鹽一水合物的晶體形式I之特徵在於選自以下的2θ值的至少一種X射線繞射圖反射：9.5 ± 0.2、12.4 ± 0.2、13.2 ± 0.2、17.4 ± 0.2、18.4 ± 0.2、21.0 ± 0.2、24.9 ± 0.2、25.6 ± 0.2、26.0 ± 0.2、以及26.9 ± 0.2。2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲醯胺甲苯磺酸鹽非化學計量水合物的晶體形式II之特徵在於選自以下的2θ值的至少一種X射線繞射圖反射：9.7 ± 0.3、12.8 ± 0.3、17.9 ± 0.3、19.7 ± 0.3、以及21.8 ± 0.3。2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲醯胺甲苯磺酸鹽無水形式的晶體形式III之特徵在於選自以下的2θ值的至少一種X射線繞射圖反射：17.8 ± 0.2、19.0 ± 0.2、或22.8 ± 0.2。晶體形式I係較佳的。同質異像物的更多實例描述於WO 2020/072797 A1中，該專利藉由援引併入本文。
術語「尼拉帕尼當量（niraparib eq.或niraparib equivalent）」係指尼拉帕尼的游離鹼劑量量。 劑型的製備
可以根據圖1和2的方案製備本揭露之劑型。藉由用攪拌器/混合器進行混合來製備包含純化水、黏合劑（例如羥丙甲纖維素）、以及潤濕劑（例如月桂基硫酸鈉）的黏合劑溶液。將醋酸阿比特龍、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、稀釋劑（例如乳糖一水合物）、以及崩解劑（例如交聚維酮）過篩、共混（共混物編號1），並且添加至黏合劑溶液中。進行濕法制粒，包括溫熱、噴霧以及乾燥。測量水分含量和粒度分佈，以符合品質要求。隨後，將稀釋劑（例如矽化微晶纖維素）、崩解劑（例如交聚維酮）、潤濕劑（例如月桂基硫酸鈉）、以及助滑劑（例如膠態無水二氧化矽）的混合物過篩並且與先前獲得的顆粒狀材料共混（共混物編號2）。將潤滑劑（例如硬脂酸鎂）過篩並添加至共混物編號2中，將其最後共混（共混物編號3）、壓縮成片劑、並包裝。在壓縮過程中，測量片劑的外觀、重量、硬度、厚度、易碎性、以及崩解度，以符合品質要求。
隨後，製備包含純化水和包衣粉末（例如Opadry® AMB II，例如Opadry® AMB II 88A220039黃色）的包衣懸浮液。將先前獲得的包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的片劑用包衣懸浮液進行薄膜包衣。測量所獲得的包衣片劑的外觀，以符合品質要求。然後將片劑包裝在例如泡罩包裝或瓶中。
在另一個方面中，可以如圖3和圖2中所描繪那樣製備本揭露之劑型。藉由流體床制粒或藉由輥壓制粒用適合的賦形劑將醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物進行共制粒。然後將顆粒狀材料壓縮成單層片劑。
隨後，製備包含純化水和包衣粉末（例如Opadry® AMB II，例如Opadry® AMB II 88A220039黃色）的包衣懸浮液。將先前獲得的包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的片劑用包衣懸浮液進行薄膜包衣。測量所獲得的包衣片劑的外觀，以符合品質要求。然後將片劑包裝在例如泡罩包裝或瓶中。
又在另一個方面中，可以如圖4和圖2中所描繪那樣製備本揭露之劑型。將甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、稀釋劑（例如乳糖一水合物和微晶纖維素）、黏合劑（例如聚維酮K30）、崩解劑（例如交聚維酮）、助滑劑（例如膠態無水二氧化矽）、以及潤滑劑（例如硬脂酸鎂）過篩、共混、共研磨、再次共混、並進行乾法制粒（乾顆粒組成物編號1）。將醋酸阿比特龍、稀釋劑（例如乳糖一水合物）、以及崩解劑（例如交聯甲羧纖維素鈉）混合並且視需要進行篩分。製備包含黏合劑（例如羥丙甲纖維素）、潤濕劑（例如月桂基硫酸鈉）以及純化水的黏合劑溶液，並且將其添加至醋酸阿比特龍、稀釋劑以及崩解劑的混合物中。然後藉由流體床制粒形成醋酸阿比特龍顆粒並且隨後對其進行乾燥（濕顆粒組成物編號2）。將濕顆粒組成物編號2、稀釋劑（例如矽化微晶纖維素）、崩解劑（例如交聚維酮）、潤濕劑（例如月桂基硫酸鈉）、以及助滑劑（膠態無水二氧化矽）添加至乾顆粒組成物編號1中，並且將所得混合物過篩並共混。將潤滑劑（例如硬脂酸鎂）添加至先前的共混物中，並且將所得混合物進一步過篩、共混、壓縮成片、並包裝。在壓縮過程中，測量片劑的特性（包括外觀、重量、硬度、厚度、易碎性、以及崩解度），以符合品質要求。隨後，製備包含純化水和包衣粉末（例如Opadry® AMB II，例如Opadry® AMB II 88A220039黃色）的包衣懸浮液。將先前獲得的包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的片劑用包衣懸浮液進行薄膜包衣。測量所獲得的包衣片劑的外觀，以符合品質要求。然後將片劑包裝在例如泡罩包裝或瓶中。 制粒
制粒係使粉末狀粒子增大以形成粒狀附聚物的工藝。將由一或多種活性藥物成分（API）和賦形劑混合物的粒子形成的顆粒進一步有效地加工成固體劑型，諸如片劑和膠囊；或例如待填充到膠囊中或包裝為噴灑配製物的多微粒劑，諸如丸劑、珠粒、或球狀體。
可以將醋酸阿比特龍和尼拉帕尼進行共制粒。替代性地，可以單獨製備1) 醋酸阿比特龍和2) 尼拉帕尼中的每一種的顆粒，並且後來將其混合或共混，並進一步加工。
共制粒實際上係藉由以下方式來實現：使兩種藥物彼此、並與一或多種賦形劑（如黏合劑溶液）接觸，並且對整個混合物進行制粒。替代性地，使每種藥物與一或多種賦形劑接觸，從而產生單獨的混合物，然後將每種混合物放在一起並放置成與黏合劑溶液接觸。
可以將醋酸阿比特龍和尼拉帕尼進行乾法制粒或濕法制粒，之後進一步加工，如壓片或包囊。
在一方面中，可以將醋酸阿比特龍和尼拉帕尼藉由濕法制粒進行共制粒並且進一步加工。在一方面中，可以將醋酸阿比特龍和尼拉帕尼藉由乾法制粒進行共制粒並且進一步加工。在一方面中，將醋酸阿比特龍進行濕法制粒並將尼拉帕尼進行乾法制粒，並且將所得顆粒共混並進一步加工。在一方面中，將醋酸阿比特龍進行乾法制粒並將尼拉帕尼進行濕法制粒，並且將所得顆粒共混並進一步加工。 濕法制粒
如本文所用，術語「濕法制粒」係指在制粒過程中使用制粒液體以隨後形成顆粒的一般工藝，如Remington: The Science and Practice of Pharmacy [雷明頓：藥學科學與實踐], 第20版 (2000), 第45章中所討論的，將該文獻特此藉由援引併入。
濕法制粒通常包括以下步驟：混合；潤濕和捏合，即潤濕成團；制粒；乾燥；並且篩分。該等步驟在下面更詳細地討論。
濕法制粒工藝開始於藉由以下方式形成一或多種治療性化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑的粉末共混物：用例如製藥制粒設備將該等成分在適合的容器中混合（即，使其緊密接近），以便形成混合物。製藥制粒設備之實例包括但不限於剪切式制粒機（例如，Hobart、Collette、Beken）與搖擺式制粒機的組合；高速混合器/制粒機（例如，Diosna、Fielder、Collette-Gral）；以及帶有隨後的篩分設備的流體床制粒機（例如，Aeromatic、Glatt）。可用於最初與治療性化合物混合的賦形劑包括例如黏合劑、填充劑、崩解劑、稀釋劑、潤濕劑以及前述項的任何組合。
下一步係藉由以下方式來對粉末共混物進行潤濕成團：添加制粒液體，同時攪拌或捏合粉末共混物直到粉末共混物被制粒液體潤濕以形成濕團塊。例如，將10%-30%（w/w）的制粒液體添加至粉末共混物中。替代性地，可以將10%-25%（w/w），例如20%-25%的制粒液體添加至粉末共混物中。制粒液體例如是藥學上可接受的且揮發性的。適合的制粒液體之實例包括但不限於單獨或組合的水、有機溶劑（例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮）。組合制粒液體的實例共同包括水、乙醇以及異丙醇。
替代性地，濕法制粒工藝可以開始於自身作為粉末的一或多種治療性化合物。在潤濕成團過程中，引入到粉末中的制粒液體係含有溶解的賦形劑（例如，黏合劑）的溶劑。無論潤濕成團如何發生，含有治療性化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物被制粒液體潤濕。在一個實例中，將水用作制粒液體。
將濕團塊視需要進行篩分，從而形成濕潤或潮濕粒狀物。可以將濕團塊例如通過網孔，諸如5、4、3、2或1 mm篩網，較佳的是從1至2 mm篩網進行篩分。本領域的普通技術者可以選擇適當大小的篩網，以形成最適當的粒狀物大小。
替代性地，可以使用粉碎磨機代替篩網或篩。粉碎磨機之實例包括但不限於Stokes振盪器、Colton旋轉式制粒機、Fitzpatrick粉碎磨機、Stokes龍捲風式磨機。
另外，替代性地，可以使用配備有例如切碎器刀片的高速混合器來替換篩網或粉碎磨機。例如，這允許將潤濕成團、制粒、以及研磨合併為單一步驟。
可以採用的其他濕法制粒方法包括高剪切制粒和雙螺桿制粒。高剪切制粒包括將黏合劑溶液添加至粉末（該粉末常常是一或多種API和一或多種賦形劑的混合物）中，並且用共混工具和切碎機將所得混合物制粒。粉末附聚成更大的顆粒，該等顆粒藉由黏合劑保持在一起。雙螺桿制粒可以用市場上可獲得的雙螺桿擠出機完成，該等雙螺桿擠出機諸如由萊斯特瑞茲擠出技術股份有限公司（Leistritz Extrusionstechnik GmbH）（NANO 16）、賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific）（Pharma 16 TSG）製造的那些。來自吉亞製藥系統公司（GEA Pharma Systems）的ConsiGma™系統係完整的連續程序包，該連續程序包包括共混、雙螺桿制粒、乾燥（半連續）、研磨和壓片中的一些或全部。
例如隨後將濕潤粒狀物進行乾燥。例如，可以將濕潤粒狀物收集在託盤上並轉移到乾燥箱中。替代性地，可以將濕潤粒狀物放置於具有循環空氣流和恒溫加熱控制的乾燥櫃中。又另一種選擇是在流體床乾燥器中乾燥濕潤粒狀物。在此實例中，將濕潤粒狀物在溫熱的空氣流中懸浮並且攪拌，使得濕潤粒狀物保持在運動中。例如，溫度可為從約室溫至約90°C，例如70°C。將濕潤粒狀物乾燥至按組成物的重量計較佳的是小於或等於約3%或2%，例如小於2.6%、小於2%，例如1%-2%的乾燥損失（「LOD」）值。乾燥可以在製藥制粒設備內進行或在製藥制粒設備之外進行。
藉由本發明之濕法制粒製備的包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的顆粒實現了1%與2%之間的改善LOD。如果LOD將太低，顆粒可能後來在壓片過程中產生壓縮問題。如果太高，顆粒可能具有穩定性問題。
在乾燥之後，可以將粒狀物單獨地或與至少一種賦形劑組合地進一步篩分，即乾法過篩。這典型地導致更均勻的粒狀物粒度，從而製備用於進一步加工成固體口服劑型的粒狀物。可以使用標準設備如Quadro comil以固定旋轉速度（rpm）篩選乾燥的顆粒，以產生具有所希望粒度且不含附聚體的材料。旋轉速度可為從5至15 rpm、較佳的是從8至10 rpm。
在藉由濕法制粒，例如藉由流體床制粒進行製備的一種方式中，藉由以下方式來產生黏合劑溶液：將黏合劑、潤濕劑、以及純化水溶解直到獲得澄清溶液。將視需要與稀釋劑和崩解劑混合的治療性化合物轉移到適合的濕法制粒設備中，並且在流化的同時將所得物料溫熱。使用濕法制粒技術將黏合劑溶液完全噴霧到物料上。在流化的同時將所得粒狀物在噴霧之後乾燥。收集乾燥的粉末並將其包裝在袋（例如鋁袋）中。
在製備的另一種方式中，可以將一或多種治療性化合物在流體床制粒機（例如像GEA Sirocco 300或Niro Aeromatic D600）中進行濕法制粒，從而得到藥物粒狀物。流體床的進口空氣溫度可以從25°C至80°C或從25°C至70°C、較佳的是從25°C至65°C變化；出口空氣溫度可以從25°C至50°C、從20°C至50°C、或從25°C至80°C變化；進口空氣流量可以在從500至2200 m 3/h、從2000至3000 m 3/h、從800至1300 m 3/h、或從500至4500 m 3/h之範圍內；溶液流速或噴霧速率可以根據批料大小和設備容量在從170至4200 g/min、從190至300 g/min、從400至900 g/min、或0.200至2 kg/min之間之範圍內；霧化氣壓可以在從2-6巴、從3至4巴、或從1.00至5.00巴之範圍內。在一個實例中，可以用包含溶劑（例如像水）、黏合劑（例如像聚合物，例如羥丙甲纖維素）、以及潤濕劑（例如像月桂基硫酸鈉）的黏合劑溶液將醋酸阿比特龍和尼拉帕尼或甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物進行濕法制粒。在一個實例中，在用黏合劑溶液制粒之前，可以將醋酸阿比特龍與適合的稀釋劑（例如像乳糖一水合物）和適合的崩解劑（例如像交聚維酮）混合。 乾法制粒
術語「乾法制粒」意指將一或多種治療性化合物與至少一種賦形劑共混的工藝。然後將共混物壓縮、或壓實，以形成壓縮材料或「壓實物」。然後將此材料藉由壓碎、碾磨或切割而分裂成乾顆粒狀粒子。視需要，可以將粒子進一步加工，如與另外的賦形劑進一步混合。壓碎、碾磨或切割工藝包括減小壓縮材料大小的操作，該操作如藉由研磨或藉由本領域的技術者已知的其他操作而完成。
「壓實物」係藉由經由擊壓或經由輥壓加工該一或多種治療性化合物和視需要的賦形劑而形成的壓縮材料。
為了製備共混物，將組分稱重並且放入共混容器中。使用適合的混合設備進行共混一段時間以產生均勻的共混物。視需要，使共混物通過網篩以將共混物去塊。可以將過篩的共混物返回到共混容器中並且再共混一段時間。然後可以添加潤滑劑，並且將共混物再混合一段時間。然後將共混物壓縮、或壓實，以形成壓實物。在壓縮之前，可以將共混物諸如在旋轉式壓片機上進行預壓縮步驟。可以藉由本領域已知的技術來完成壓縮共混物以形成顆粒，該等技術包括擊壓法（slugging），其中將共混物引入到安裝在諸如壓片機的壓機上、包括一或多個沖頭面的模具中，並且藉由一或多個沖頭面在模具中的移動將壓力施加至共混物。乾法制粒也可以藉由輥壓機進行。輥壓機通常併入兩個或更多個彼此相鄰並平行的輥，在該等輥之間具有固定或可調節的間隙。料斗或其他進料設備將共混物沈積在移動輥之間，該等移動輥起到將共混物壓實成壓實材料的作用。輥壓機典型地配備有分隔器，該等分隔器將從輥壓機形成的壓實材料切割成或以其他方式分成帶狀物。輥壓機的一個實例係TF微型輥壓機（載體公司（Vector Corporation），愛荷華州馬里昂（Marion, IA），弗羅因德（Freund））。
然後將壓實物典型地藉由適合的機械手段（諸如藉由壓碎、碾磨或切割）分裂成顆粒。例如，可以藉由研磨由壓實物形成顆粒。研磨包括使顆粒經受剪切力，使得實現制粒的所希望粒度。研磨步驟可以從顯著減小粒度的強力過程到不顯著減小粒度，而是僅用於去塊或分裂較大制粒塊的非強力過程。
在製藥工業中，常常使用研磨來減小固體材料的粒度。許多類型的磨機係可用的，包括針磨機、鎚磨機和噴射磨機。最常用的磨機類型之一係鎚磨機。鎚磨機利用附接多個固定或擺動鎚的高速轉子。可以附接鎚使得刀面或鎚面接觸材料。當將材料進料到磨機中時，它碰撞旋轉鎚並分裂成較小粒子。篩網位於鎚下方，從而允許較小粒子通過篩網中的開口。較大粒子保留在磨機中並由鎚繼續分裂，直到粒子足夠細以流過篩網。可以視需要過篩材料。在過篩時，將材料通過一個網篩或一系列網篩以獲得所希望粒度。 賦形劑
本揭露之配製物（包括顆粒和最終劑型如片劑）可以包含一或多種常規的賦形劑（藥學上可接受的載體），諸如崩解劑、稀釋劑、黏合劑、緩衝劑、潤滑劑、助滑劑、增稠劑、甜味劑、調味劑、以及著色劑。一些賦形劑可以用於多種目的。在一個方面中，本揭露之配製物包括崩解劑、稀釋劑或填充劑、潤滑劑以及助滑劑。在一個方面中，本揭露之配製物包括崩解劑、稀釋劑或填充劑、潤滑劑、助滑劑、潤濕劑以及黏合劑。在一個方面中，本揭露之配製物包括崩解劑、稀釋劑或填充劑、潤滑劑、助滑劑、潤濕劑以及黏合劑，其中潤濕劑或其一部分、和黏合劑存在於醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的顆粒中。在一個方面中，本揭露之配製物包括崩解劑、稀釋劑或填充劑、潤滑劑、助滑劑、潤濕劑以及黏合劑，其中潤濕劑或其一部分、黏合劑、以及崩解劑或其一部分存在於醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的顆粒中。在一個方面中，本揭露之配製物包括崩解劑、稀釋劑或填充劑、潤滑劑、助滑劑、潤濕劑以及黏合劑，其中潤濕劑或其一部分、黏合劑、稀釋劑、以及崩解劑或其一部分存在於醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的顆粒中。在一個方面中，本揭露之配製物包括崩解劑、稀釋劑或填充劑、潤滑劑、助滑劑、以及潤濕劑，其中潤濕劑或其一部分存在於醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的顆粒中。
在一個方面中，本揭露之配製物包含顆粒內相和顆粒外相。
在一個方面中，顆粒內相包含API、稀釋劑或填充劑、崩解劑、潤濕劑、以及黏合劑。在一個方面中，顆粒內相包含API、稀釋劑或填充劑、崩解劑、潤濕劑、助滑劑、以及黏合劑。
在一個方面中，顆粒外相包含稀釋劑或填充劑、崩解劑、潤濕劑、助滑劑、以及潤滑劑。
在一個方面中，顆粒內相和顆粒外相包含崩解劑，例如交聚維酮。在顆粒內相和顆粒外相兩者中存在崩解劑改善了片劑和顆粒的崩解，從而增加API在體內的溶出度，最終增加API的生物可用度。
合適的潤濕劑可以選自陰離子、陽離子或非離子界面活性劑（surface-active agent或surfactant）。適合的陰離子界面活性劑包括含有羧酸根、磺酸根、和硫酸根離子的那些，諸如月桂基硫酸鈉（SLS）、月桂酸鈉、二烷基磺基琥珀酸鈉（特別是雙-(2-乙基己基)磺基琥珀酸鈉）、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉等。適合的陽離子界面活性劑包括含有長鏈陽離子的那些，諸如氯化苄烷銨、雙-2-羥乙基油胺等。適合的非離子界面活性劑包括聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯；脂肪醇諸如月桂醇、鯨蠟醇以及硬脂醇；甘油酯，諸如天然存在的甘油單酯、甘油二酯以及甘油三酯；脂肪醇和其他醇（諸如丙二醇、聚乙二醇、脫水山梨糖醇、蔗糖、以及膽固醇）的脂肪酸酯。在一個方面中，潤濕劑係月桂基硫酸鈉。
根據本揭露的片劑或藥物配製物中的潤濕劑的量可以方便地在從約0.5%至約8%（w/w）之範圍內，並且較佳的是在從約1%至7%（w/w）或從約2%至6%（w/w）或從約3%至6%（w/w）之範圍內。在一個方面中，潤濕劑係月桂基硫酸鈉並且以下述百分比存在於最終劑型中：按重量計約3.1%、約3.2%、約3.3%、約3.4%、約3.5%、約3.6%、約3.7%、約3.8%、約3.85%、約3.9%、約4.00%、約4.07%、約4.1%、約4.2%、約4.3%、約4.4%、約4.5%、約4.6%、約4.7%、約4.8%、約4.9%、約5.0%、約5.1%、約5.2%、約5.3%、約5.4%、約5.5%、約5.6%、約5.7%、約5.8%、或約5.9%。
在一個方面中，潤濕劑係月桂基硫酸鈉並且以下述的按重量計與醋酸阿比特龍的比率存在於顆粒組成物中：約0.005 : 1至0.02 : 1（SLS : 醋酸阿比特龍）、較佳的是約0.01 : 1、更較佳的是約0.0112 : 1。
在一個方面中，潤濕劑係月桂基硫酸鈉並且以下述的按重量計與醋酸阿比特龍的比率存在於最終劑型中：約0.05 : 1至0.2 : 1（SLS : 醋酸阿比特龍）、較佳的是約0.1 : 1、更較佳的是約0.11 : 1、約0.12 : 1或約0.123 : 1。
適合的崩解劑係具有大的膨脹係數的那些。藥學上可接受的崩解劑之實例包括但不限於澱粉；黏土；纖維素；藻酸鹽；膠；親水性、不溶性或差水溶性交聯聚合物，諸如交聚維酮（交聯聚乙烯吡咯啶酮，例如可作為Kollidon CL-F和Polyplasdone XL-10商購獲得的）和交聯甲羧纖維素鈉（croscarmellose sodium）（交聯羧甲基纖維素鈉）。崩解劑可以以下述量存在於片劑或藥物配製物中：從約1%至約20%（w/w）、較佳的是從約2%至約10%（w/w）、特別是從約3%至9%、或從約5%至9%（w/w）。
對於本發明之顆粒組成物和包含該等顆粒組成物的口服劑型，在本文揭露的配製物中不太較佳的是可解離成離子的賦形劑，但例外的是月桂基硫酸鈉（潤濕劑）和硬脂酸鎂（潤滑劑）。在特定的實施方式中，崩解劑係非離子化崩解劑，諸如交聚維酮。
可以使用多種材料作為稀釋劑或填充劑。實例係乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉、纖維素（例如，微晶纖維素（Avicel™）、矽化微晶纖維素）、二水合或無水磷酸氫鈣、以及其他在本領域中已知的，及其混合物（例如，乳糖一水合物（75%）與微晶纖維素（25%）的噴霧乾燥混合物，其是可作為MicroceLac®商購獲得的）。較佳的是微晶纖維素、矽化微晶纖維素、或乳糖一水合物。乳糖一水合物通常表徵為稀釋劑或填充劑，但它也具有特別可用於顆粒內相的制粒的黏合特性。根據本揭露的片劑或藥物配製物中的稀釋劑或填充劑的量可以方便地在從約20%至約70%（w/w）之範圍內，並且較佳的是在從約20%至約60%（w/w）、或從約25%至約35%（w/w）、或從約25%至約30%（w/w）之範圍內。較佳的是，將稀釋劑矽化微晶纖維素用於顆粒外相中。較佳的是，片劑FDC包含含有從約25%至約30%（w/w）的矽化MCC HD90的顆粒外相。矽化MCC HD90的此含量提供了片劑的最佳壓縮概況，降低了其易碎性和磨損性。
藥學上可接受的黏合劑之實例包括但不限於澱粉；纖維及其衍生物，例如微晶纖維素（例如來自富美實公司（FMC）（賓夕法尼亞州費城（Philadelphia, PA））的AVICEL PH）、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維（例如，來自陶氏化學公司（Dow Chemical Corp.）（密西根州米德蘭（Midland, MI））的METHOCEL）；蔗糖；右旋糖；玉米糖漿；多糖；以及明膠。黏合劑例如可以以按配製物的重量計從約0.5%至約5%，例如0.5%至3%的量存在。較佳的是，黏合劑係低黏度級的羥丙甲纖維素，例如HPMC 2910 15 mPa.s。
潤滑劑和助滑劑可以用於某些劑型的製造中並且當產生片劑時將通常被利用。潤滑劑和助滑劑的實例係氫化植物油例如氫化棉籽油、硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、膠態二氧化矽、膠態無水二氧化矽、滑石、其混合物、以及其他在本領域中已知的。感興趣的潤滑劑係硬脂酸鎂、和硬脂酸鎂與膠態無水二氧化矽的混合物。較佳的潤滑劑係硬脂酸鎂。較佳的助滑劑係膠態無水二氧化矽。助滑劑通常占組成物的總重量、特別是總片劑重量的0.2%至5.0%、特別是0.25%至1.5%、更特別是0.3%至1.0%（w/w）。潤滑劑（如硬脂酸鎂）通常占總片劑重量的0.2%至5.0%、特別是0.5%至2.5%、更特別是0.5%至2.0%，例如約1.0%、約1.25%、或約1.5%（w/w）。 最終藥物配製物
可以將粒狀物與賦形劑一起配製成口服劑型、固體口服劑型、片劑、丸劑、錠劑、囊片、硬或軟膠囊、囊劑、糖錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、粒狀物。
旨在用於口服使用的組成物可以根據本領域中已知用於製造藥物組成物的任何方法來製備，並且為了提供藥學上精緻且適口的製劑，此類組成物可以含有選自由甜味劑、調味劑、著色劑以及防腐劑組成之群組的一或多種試劑。
片劑含有與適於製造片劑的無毒的藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。該等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖一水合物、矽化微晶纖維素、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如交聚維酮、微晶纖維素、交聯甲羧纖維素鈉、玉米澱粉、或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯啶酮或阿拉伯膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；以及助滑劑，如膠態無水二氧化矽。
為了制得例如片劑，將顆粒與至少一種賦形劑（例如，潤滑劑）合併或共混以形成混合物。共混可以使用任何常規製藥設備（例如，V型共混機）完成。
此外，所使用的任何另外賦形劑可以與如前述乾法篩分步驟中所述之顆粒分開地篩分或與該等顆粒的篩分同時地篩分。本領域的普通技術者將瞭解配製特定藥物組成物所必需的每種組分的所需粒度。
可以將共混的混合物例如隨後壓實成片劑（例如，藉由使用壓片機）或包囊到膠囊中。片劑硬度較佳的是在250至350 N之範圍內。可以對固體口服劑型進行如本領域的普通技術者已知的進一步常規加工，例如壓印、壓花或包衣。
片劑可為未包衣的或者它們可以藉由已知技術進行包衣。本揭露之片劑可以進一步被薄膜包衣例如以改良味道，以提供吞咽的容易性和精緻的外觀。許多適合的聚合薄膜包衣材料在本領域中係已知的。在一個方面中，薄膜包衣材料係Opadry® AMB II 88A170010米色、Opadry® AMB II 88A210027綠色、Opadry® AMB II 88A620004黃色、Opadry® AMB II 88A220039黃色、Opadry®QX 321A220006黃色、或Opadry® II 32F220009。通常將薄膜包衣材料與純化水（Ph. Eur）混合以形成包衣懸浮液。較佳的包衣懸浮液是其中薄膜包衣材料係Opadry® AMB II 88A170010米色、Opadry® AMB II 88A210027綠色、以及Opadry® AMB II 88A620004黃色的那些，這是因為所得的包衣片劑未顯示出劃痕。在本文中還可以使用其他適合的成膜聚合物，包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素（HPMC）（尤其是HPMC 29105 mPa.s）、以及丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。較佳的薄膜包衣材料係水可滲透的薄膜包衣材料，例如像HPMC包衣Opadry II 32F220009。除成膜聚合物外，薄膜包衣可以進一步包含增塑劑（例如，丙二醇）和視需要的色素（例如，二氧化鈦）。薄膜包衣懸浮液也可以含有作為抗黏著劑的滑石。在根據本揭露的片劑中，薄膜包衣在重量上較佳的是占總片劑重量的約5%（w/w）或更少。
為了促進這種配製物被哺乳動物吞咽，將該等配製物、特別是片劑製成適當形狀係有利的。片劑上的薄膜包衣可以進一步有助於它可以被容易地吞咽。在本揭露之一個方面中，片劑可為長方形片劑、特別是長度為 ≤ 19 mm的長方形片劑。
其他賦形劑諸如著色劑和色素也可以添加至本揭露之配製物中。著色劑和色素包括適於食品的二氧化鈦和染料。著色劑在本揭露之配製物中係視需要的成分，但是當使用時，著色劑可以以下述量存在：基於總片劑重量按重量計從約1%至約6%，例如基於總片劑重量按重量計從約2%至約5%、從約3%至約4%、或最高達3.5%。
調味劑在配製物中係視需要的並且可以選自合成調味油和調味芳族化合物或天然油類，來自植物葉、花、果實等的提取物及其組合。該等可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉油、或百里香油。作為調味劑也有用的是香草、柑桔油（包括檸檬、橙、葡萄、青檸和葡萄柚）、以及水果香精（包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李、鳳梨、杏等），調味劑的量可以取決於許多因素，包括所希望的器官感覺效應。通常，調味劑將以從約0%至約3%（w/w）的量存在。
用於口服使用的配製物還可以以硬明膠或HPMC膠囊的形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土）混合，或以軟明膠膠囊的形式呈現，其中活性成分與水溶性載體或油介質（例如，花生油、液體石蠟、或橄欖油）混合。
水性懸浮液含有與適於製造水性懸浮液的賦形劑混合的具有治療性化合物的顆粒。此類賦形劑係助懸劑，例如羧甲纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠以及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然存在的磷脂（例如，卵磷脂），或環氧烷與脂肪酸的縮合產物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯），或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物（例如，十七伸乙基氧基鯨蠟醇），或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物（例如，聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。水性懸浮液還可以含有一或多種防腐劑（例如，對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯）、一或多種著色劑、一或多種調味劑、以及一或多種甜味劑（諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜）。
油性懸浮液可以藉由以下方式來配製：將具有治療性化合物的顆粒懸浮於植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中；或礦物油，諸如液體石蠟中。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以添加甜味劑（諸如以上所闡述的那些）、和調味劑以提供適口的口服製劑。該等組成物可以藉由添加抗氧化劑（諸如丁基化羥基苯甲醚或α-生育酚）進行保存。
適於藉由添加水來製備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒提供了與分散劑或潤濕劑、助懸劑以及一或多種防腐劑混合的活性成分。藉由上文已經提及的那些舉例說明了適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑。也可以存在另外的賦形劑（例如，甜味劑、調味劑以及著色劑）。該等組成物可以藉由添加抗氧化劑（諸如抗壞血酸）進行保存。
在第一種情況下，通過本揭露，設想了用於口服投與的藥物配製物（諸如片劑和膠囊），但本揭露之藥物配製物還可以用於直腸投與。較佳的配製物係適合於成型為如片劑的口服投與的那些。他們可以藉由常規壓片技術與常規成分或賦形劑（藥學上可接受的載體）以及用常規壓片機來產生。 治療方法和醫學用途
藥物配製物的用於治療前列腺癌之方法、或醫學用途包括以下、由以下組成和/或基本上由以下組成：向有需要的患者投與治療有效量的PARP抑制劑尼拉帕尼、治療有效量的CYP17抑制劑醋酸阿比特龍、以及視需要的治療有效量的另一種藥物例如糖皮質素（例如強體松）。
藥物配製物的用於治療前列腺癌之方法、或醫學用途包括以下、由以下組成和/或基本上由以下組成：向有需要的患者投與尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的自由劑量組合（FrDC）或固定劑量組合（FDC）。藥物配製物的用於治療前列腺癌之方法、或醫學用途包括以下、由以下組成和/或基本上由以下組成：向有需要的患者投與前述自由劑量組合或固定劑量組合，加上糖皮質素（例如強體松）。
本文揭露的治療方法和醫學用途包括向有需要的患者投與如本揭露中定義的口服劑型，所述口服劑型包含顆粒組成物，該顆粒組成物包含醋酸阿比特龍、尼拉帕尼、以及藥學上可接受的載體。該等口服劑型和顆粒組成物構成FDC。
還揭露了本文揭露的口服劑型的劑量方案，所述劑量方案包括以下、由以下組成和/或基本上由以下組成：投與尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC，以及視需要加上糖皮質素（例如強體松），它們的總量對於治療人類患者的前列腺癌係治療有效的。
本揭露還揭露了套組（kit），該等套組包括以下、由以下組成和/或基本上由以下組成：包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的自由劑量組合或固定劑量組合，和用於將該自由劑量組合或固定劑量組合投與至患有前列腺癌的人類患者的說明書印刷物。
套組可以包括以下、由以下組成和/或基本上由以下組成：包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的自由劑量組合或固定劑量組合、包含糖皮質素（例如強體松）的單獨組成物；以及用於將該自由劑量組合或固定劑量組合投與至患有前列腺癌的人類患者的說明書印刷物。
在本揭露中特別提及「強體松」時，普通技術者將認識到，強體松可以被不同的糖皮質素，諸如強體松龍、氫化皮質酮、甲潑尼龍、或地塞米松取代。本領域的技術者將知道如何用該等其他藥物交換強體松並且調節它們的劑量（如果需要）。
特定的適合糖皮質素包括但不限於：(1) 地塞米松（例如，地卡特隆（Decadron），口服；地卡特隆-LA注射液等）、(2) 強體松龍（例如，Δ-CORTEF ®、醋酸強體松龍（ECONOPRED ®）、強體松龍磷酸鈉（HYDELTRASOL ®）、三級丁醋酸強體松龍（HYDELTRA-TBA ®等））、(3) 強體松（DELTASONE ®等）、或 (4) 甲潑尼龍（例如，MEDROL ®）、及其組合。參見例如Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics [治療劑的藥理學基礎], 第10版 2001。
本文所述之配製物可以在治療具有陰性生物標誌物狀態的前列腺癌患者之方法中使用。本文所述之配製物可以在治療具有陽性生物標誌物狀態的前列腺癌患者之方法中使用。
本文所述之配製物可以在治療具有同源重組缺陷（HRD）陽性生物標誌物狀態的前列腺癌患者之方法中使用。HRD也稱為同源重組修復（HRR）缺陷並且可以由DNA修復基因缺陷（DRD）引起。所述HRD或HRR缺陷陽性狀態可以藉由以下方式來檢測：評價體細胞或種系改變，或者評價全基因組雜合性丟失（LOH）、或DNA修復基因的純合有害變化。HRD或HRR缺陷陽性狀態也是PARP生物標誌物陽性狀態的同義詞。
陽性生物標誌物狀態可為HRD陽性狀態。陰性生物標誌物狀態可為HRD陰性狀態。HRD狀態可以藉由基於血漿（分析生物科學有限公司（Resolution Bioscience公司））或組織（基礎醫學公司（Foundation Medicine））的測試，特別係藉由檢測循環血漿DNA或循環腫瘤細胞來評價。HRD陽性狀態可以定義為在一或多個DNA修復基因中具有單對偶基因或雙對偶基因改變，該一或多個DNA修復基因包括但不限於BRCA1（乳癌基因1）、BRCA2（乳癌基因2）、ATM（毛細血管擴張性共濟失調突變）基因、FANCA（範科尼貧血互補組A基因）、PALB2（BRCA2伴侶及定位蛋白基因）、CHEK2（檢查點激酶2基因）、BRIP1（BRCA1相互作用蛋白C末端解旋酶1基因）、HDAC2（組蛋白去乙醯酶2）基因、CDK12（週期蛋白依賴性激酶12）基因、RAD51B（RAD51同種同源物B）基因、RAD54L（RAD54樣）基因、CDK17（週期蛋白依賴性激酶17）基因、或PPP2R2A（蛋白質磷酸酶2調節亞基Bα）基因。
基因表現譜分析和蛋白質生物標誌物也可以用於風險分層患有前列腺癌的患者以指導治療決策。可商購獲得的測試包括Prolaris®（麥利亞德遺傳公司（Myriad Genetics），猶他州鹽湖城（Salt Lake City, UT））；OncotypeDx ®前列腺癌測定（基因組健康公司（Genomic Health），加利福尼亞州雷德伍德城（Redwood City, CA））；ProMark™蛋白質生物標誌物測試/ProMark™風險得分（梅泰馬克遺傳公司（Metamark Genetics），麻塞諸塞州坎布裡奇（Cambridge, MA））；FoundationOne ®CDx（基礎醫學公司，麻塞諸塞州坎布裡奇）；FoundationOne ®液體CDx（基礎醫學公司，麻塞諸塞州坎布裡奇）；卡裡斯分子智慧（Caris Molecular Intelligence）（卡裡斯生命科學公司（Caris Life Sciences），德克薩斯州歐文（Irving, TX））；Guardant360（誇登特健康公司（Guardant Health Inc.），加利福尼亞州雷德伍德城）；ProstateNext®（安布裡遺傳公司（Ambry Genetics），加利福尼亞州亞裡索維耶荷市（Aliso Viejo））；顏色遺傳性癌症測試（顏色基因公司（Color Genomics），加利福尼亞州伯林蓋姆（Burlingame））；因維蒂（Invitae）前列腺癌面板（因維蒂公司，加利福尼亞州三藩市（San Francisco））；前列腺基因（基康公司（GeneHealth），英國劍橋（Cambridge, UK））；麥利亞德myRisk®遺傳性癌症測試（麥利亞德遺傳公司，猶他州鹽湖城）以及Decipher ®前列腺癌測試（解碼生物科學公司（GenomeDx Biosciences），加利福尼亞州聖地牙哥（San Diego）），此後者基於活檢或根治性前列腺切除術樣本中22 RNA標誌物的表現模式。Prolaris®、OncotypeDx ®和Decipher ®是基於組織的基因表現測試。
本文所述之配製物可以在治療患有生化復發（BCR）或生化失效（BF）的前列腺癌患者之方法中使用。在成像上沒有疾病跡象的情況下，可以藉由前列腺特異性抗原（PSA）的升高來定義BCR或BF。對於已接受過初次放射療法的患者，目前將BCR定義為高於最低點 ≥ 2.0 ng/mL的PSA升高（「費尼克斯（Phoenix）標準」）。對於已接受過初次手術的患者，目前將BCR定義為高於最低點 ≥ 2.0 ng/mL的經確認PSA升高。
新一代成像（NGI）例如前列腺特異性膜抗原正電子發射斷層掃描（PSMA-PET）可以用於檢測常規成像上不可見或低於費尼克斯閾值（即PSA升高 ＜ 2.0 ng/mL）的病變。例如，NGI可以將患有局限性前列腺癌、BCR、nmCRPC或nmHRPC的一些患者分類為患有轉移性前列腺癌。
本文所述之配製物可以在治療患有BCR或BF，並且是HRD生物標誌物陽性和/或高風險的前列腺癌患者之方法中使用。陽性HRD生物標誌物可為以下中的至少一種：BRCA1、BRCA2、ATM、BRIP1、CDK12、CDK17、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、以及RAD54L。
本文所述之配製物可以在治療患者的可以藉由常規成像檢測的BCR或BF、寡轉移性疾病、或局限性前列腺癌的方法中使用。
本文所述之配製物可以在治療患者的可以藉由NGI檢測的BCR或BF、寡轉移性疾病、或局限性前列腺癌的方法中使用。
本文所述之配製物可以在治療患有局部晚期前列腺癌、是初次放射療法的候選者的患者的方法中使用。
本文所述之配製物可以在治療具有對雄激素受體剪接變體7（AR-V7）呈陰性的循環腫瘤細胞測試的癌症患者、特別是CRPC患者的方法中使用。本文所述之配製物可以在治療具有對雄激素受體剪接變體7（AR-V7）呈陽性的循環腫瘤細胞測試的癌症患者、特別是CRPC患者的方法中使用。
本文所述之配製物可以在治療具有可檢測的循環腫瘤細胞（CTC）、循環DNA、或血漿DNA減少的患者的前列腺癌的方法中使用。本文所述之配製物可以在治療具有可檢測的CTC和/或可測量和不可測量的骨疾病或病變的患者的轉移性前列腺癌的方法中使用。當在基線處檢測到 ≥ 5個細胞/7.5 mL血液、在最低點檢測到 ＜ 5個細胞/7.5 mL血液，藉由4週或更多周後獲得的第二連續值進一步確認時，可以確立患有轉移性前列腺癌的患者的CTC清除。
可以將醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的自由劑量組合或固定劑量組合、以及視需要的包含糖皮質素（例如強體松）的單獨組成物投與至罹患前列腺癌、原發性腹膜癌、乳癌、或卵巢癌的受試者、患者、哺乳動物、特別是人類。在一個方面中，罹患乳癌或卵巢癌的人類係生物標誌物陽性患者。
前列腺癌可為轉移性前列腺癌、晚期前列腺癌、區域性前列腺癌、局部晚期前列腺癌、局限性前列腺癌、非轉移性前列腺癌、非轉移性晚期前列腺癌、非轉移性區域性前列腺癌、非轉移性局部晚期前列腺癌、非轉移性局限性前列腺癌、激素初治前列腺癌、化學療法初治前列腺癌、伴有或不伴有轉移的去勢初治癌、放射初治前列腺癌、去勢抗性前列腺癌（CRPC）、具有DRD的CRPC、非轉移性CRPC（nmCRPC）、具有等於或小於10個月的PSA加倍時間並且是HRD陽性（或生物標誌物富集）的患者的nmCRPC、具有DRD或HRD的患者的nmCRPC、不具有DRD的患者的nmCRPC、具有高風險BCR的患者（例如DRD+群體）的nmCRPC、用新一代成像技術（NGI）監測的患者的nmCRPC、局限性CRPC、局部晚期CRPC、區域性CRPC、晚期CRPC、轉移性CRPC（mCRPC）、具有雙對偶基因DNA修復基因缺陷（DRD）的患者的mCRPC、具有單對偶基因DRD的患者的mCRPC、不具有DRD的患者的mCRPC、具有DRD並且已接受過紫杉烷和/或雄激素受體靶向療法的患者的mCRPC、已接受過激素療法（例如恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺）的患者的CRPC、已接受過紫杉烷療法（例如多西他賽、米托蒽醌、卡巴他賽）的患者的CRPC、化學療法初治CRPC、化學療法初治mCRPC、激素初治CRPC、激素初治mCRPC、伴有進展的CRPC、伴有內臟轉移的CRPC、已接受過激素療法（例如恩雜魯胺、達洛魯胺、阿帕魯胺）的患者的伴有內臟轉移的CRPC、已接受過紫杉烷療法（例如多西他賽、米托蒽醌、卡巴他賽）的患者的伴有內臟轉移的CRPC、伴有內臟轉移和進展的CRPC、去勢敏感性前列腺癌（CSPC）、非轉移性CSPC（nmCSPC）、局限性CSPC、局部晚期CSPC、區域性CSPC、晚期CSPC、轉移性CSPC（mCSPC）、化學療法初治CSPC、化學療法初治mCSPC、激素初治CSPC、激素初治mCSPC、激素敏感性前列腺癌（HSPC）、激素依賴性前列腺癌、雄激素依賴性前列腺癌、雄激素敏感性前列腺癌、生化復發的HSPC、轉移性HSPC（mHSPC）、激素抗性前列腺癌（HRPC）、非轉移性HRPC（nmHRPC）、局限性HRPC、局部晚期HRPC、區域性HRPC、晚期HRPC、轉移性HRPC（mHRPC）、復發性前列腺癌、在前列腺切除術之後具有前列腺特異性抗原（PSA）持續性或復發的伴有或不伴有遠處轉移的前列腺癌、放射抗性前列腺癌、及其任何組合。
受試者或患者可以是在選自以下的風險組中：非常低風險、低風險、中度有利風險、中度不利風險、高風險、非常高風險、以及區域性風險。
受試者可以經手術去勢或化學去勢。
大多數但並非全部前列腺癌係腺癌，並且患者可能患有腺癌或基於肉瘤的前列腺癌。在該等情況中的任一種下，前列腺癌可為轉移性的。
在尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的自由劑量組合或固定劑量組合的第一劑量之前，患者可以已經歷過一或多種其他類型的前列腺癌治療。例如，在投與尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的自由劑量組合或固定劑量組合之前，患者可以已經歷過基於紫杉烷的化學療法。另外或替代性地，在投與尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的自由劑量組合或固定劑量組合之前，患者可以已經歷過至少一線的雄激素受體靶向療法，諸如阿帕魯胺（ERLEADA ®）和/或恩雜魯胺（XTANDI ®）。在一個方面中，在投與尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的自由劑量或固定劑量組合之前，患者最初對先前治療沒有響應或對該等先前治療變為難治性的。視需要，除了尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的自由劑量或固定劑量組合之外，還可以投與糖皮質素（例如強體松）。
在其他治療結束與根據本揭露的尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的自由劑量或固定劑量組合、以及視需要加上加糖皮質素（例如強體松）的投與之間的時間段可為數年、數月、數週、數日、一天、或少於24小時。
尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的自由劑量或固定劑量組合、以及視需要加上糖皮質素（例如強體松）的投與可以是在每日一次、兩次或三次基礎上。
每日投與包括每天一次、兩次或三次向患者投與尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的單一固定劑量組合（FDC）。設想到了由前面描述涵蓋的任何劑量方案。在一個方面中，每日一次投與1個包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的片劑或膠囊。在一個方面中，每日一次投與2個包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的片劑或膠囊。在一個方面中，每日一次投與3個包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的片劑或膠囊。在一個方面中，在飯前至少1小時或飯後至少兩小時，每日一次投與1個包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的片劑或膠囊。在一個方面中，在飯前至少1小時或飯後至少兩小時，每日一次投與2個包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的片劑或膠囊。在一個方面中，在飯前至少1小時或飯後至少兩小時，每日一次投與3個包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的片劑或膠囊。在一個方面中，在飯前至少1小時或飯後至少兩小時，每日一次、用水、空腹時投與1個包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的片劑或膠囊。在一個方面中，在飯前至少1小時或飯後至少兩小時，每日一次、用水、空腹時投與2個包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的片劑或膠囊。在一個方面中，在飯前至少1小時或飯後至少兩小時，每日一次、用水、空腹時投與3個包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的片劑或膠囊。
在一個方面中，每日一次或兩次投與糖皮質素。在一個方面中，每日一次或兩次投與強體松片劑或膠囊。
在一個方面中，每日一次投與1或2個包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的片劑或膠囊，並且每日一次或兩次投與1個糖皮質素（例如強體松）的片劑或膠囊。
投與至患者的尼拉帕尼當量的量可為約30至約400 mg/天、約50至約350 mg/天、約66至約325 mg/天、約100至約300 mg/天、約100至約275 mg/天、約125至約250 mg/天、約150至約225 mg/天、約175至約225 mg/天、或約190至約210 mg/天、或約30、約33、約40、約50、約60、約66、約67、約70、約80、約90、約99、約100、約110、約120、約130、約132、約134、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約201、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、或約350 mg/天。
投與至患者的醋酸阿比特龍的量可為約300至約2000 mg/天、約500至約1500 mg/天、約700至約1200 mg/天、約800至約1200 mg/天、約900至約1100 mg/天、約950至約1050 mg/天，或者可為約300、約333、約500、約600、約666、約700、約750、約800、約850、約875、約900、約925、約950、約999、約1000、約1025、約1050、約1075、約1100、約1125、或約1500 mg/天。
投與至患者的強體松的量可為約1至約25 mg/天、約2至約23 mg/天、約3至約20 mg/天、約4至約18 mg/天、約5至約15 mg/天、約6至約12 mg/天、約7至約11 mg/天、約8至約11 mg/天、約9至約11 mg/天，或者可為約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、或約25 mg/天。在一些方面中，患者患有mCSPC，並且強體松的量係5 mg/天。在一些方面中，患者患有mCRPC，並且強體松的量係10 mg/天。
當將尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC投與至患者時，每種藥物的所選劑量水平將取決於多種因素，包括但不限於特定化合物的活性，個體症狀的嚴重程度，投與途徑，投與時間，化合物的排泄率，治療的持續時間，組合使用的其他藥物、化合物和/或物質，以及患者的年齡、性別、體重、病症、總體健康狀況和先前病史。尼拉帕尼的量、醋酸阿比特龍的量、以及視需要的強體松的量最終將由醫師來判斷，但通常劑量將是在作用位點處實現局部濃度，該等局部濃度實現所希望的效應，而不引起實質性傷害或有害副作用。
FDC可以包含例如約33至約350 mg的尼拉帕尼、約100至約1500 mg的醋酸阿比特龍。
例如，本發明組成物可以包含以下量的尼拉帕尼當量：例如33至約350 mg、約33至約300 mg、約50至約200 mg、約50至約150 mg、約50至約100 mg、約33至約100 mg，或者可為約30、約33、約50、約67、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約300、約310、約320、約330、約340、或約350 mg。本發明組成物可以包含約33、約50、約67、或約100 mg的量的尼拉帕尼當量。
本發明組成物還可以包含以下量的醋酸阿比特龍：例如約100至約1500 mg、約125至約1400 mg、約150至約1300 mg、約175至約1200 mg、約200至約1175 mg、約225至約1150 mg、約250至約1100 mg、約250至約1075 mg、約250至約1050 mg、約250至約1000 mg、約300至約950 mg、約350至約900 mg、約400至約850 mg、約450至約800 mg、或約500至約700 mg，或者可為約100、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950、約1000、約1050、約1100、約1150、約1200、約1250、約1300、約1350、約1400、約1450、或約1500 mg。本發明組成物可以包含約333或約500 mg的量的阿比特龍。
本發明組成物可以包含約33 mg的量的尼拉帕尼當量和333 mg的量的阿比特龍。本發明組成物可以包含約67 mg的量的尼拉帕尼當量和333 mg的量的阿比特龍。本發明組成物可以包含約50 mg的量的尼拉帕尼當量和500 mg的量的阿比特龍。本發明組成物可以包含約100 mg的量的尼拉帕尼當量和500 mg的量的阿比特龍。
本發明治療方案還可以包括單獨投與以下量的糖皮質素（例如強體松）：例如約2至約15 mg、約2至約14、約3至約13、約4至約12、約5至約11、約5至約10、約6至約11、約7至約11、約8至約11、約9至約11，或者可為約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、或約15 mg。
本發明方法可以包括在多天、多周、多月或多年內向患者投與尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC、以及視需要的單獨糖皮質素或強體松。較佳的是，尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的投與在每日一次、兩次或三次基礎上發生，並且視需要，強體松的單獨投與在每日一次、兩次、或三次基礎上發生。尼拉帕尼、醋酸阿比特龍、以及視需要的單獨投與的強體松的量可以隨時間推移（即，一天天地）而恒定，或者可以隨時間推移而增加或減少。例如，每天投與的尼拉帕尼、醋酸阿比特龍、以及視需要的單獨投與的強體松、或者該等中的兩種或全部三種的量可以在投與一天之後、投與數天之後、投與一週之後增加或減少，並且新的劑量量可以保持任何所希望的時間段，例如數天、數週或數月，或者可以隨後在所希望的間隔之後增加或減少。以這種方式，本發明方法可以包括隨時間推移至少一次增加或減少尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的給藥（例如，分別地在每日一次基礎上投與的尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的量）。本發明方法也可以或可以替代性地包括隨時間推移至少一次增加或減少強體松的給藥（例如，在每日基礎上投與的強體松的總量）。增加或減少的量可以用百分比表示，並且在此類情況下，增加或減少的單次發作的量可為約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、或大於約100%。
本文描述了用於治療癌症之方法，其中將治療有效量的尼拉帕尼、醋酸阿比特龍以及視需要的單獨投與的糖皮質素（諸如強體松、強體松龍、氫化皮質酮、甲潑尼龍和地塞米松）與治療有效量的至少一種另外的治療劑組合投與至患者（例如，有需要的患者），該至少一種另外的治療劑包括但不限於抗癌劑（例如多西他賽、米托蒽醌、卡巴他賽、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑和依託泊苷）、免疫治療劑（例如派姆單抗（pembrolizumab）、sipuleucel-T）、骨靶向療法（例如地諾單抗（denosumab）、唑來膦酸（zoledronic acid）、阿倫膦酸鹽（alendronate）、鐳223、鍶89、釤153）、促性腺激素釋放激素促效劑（GnRHa，包括但不限於曲普瑞林（triptorelin）、那法瑞林（nafarelin）、戈舍瑞林（goserelin）、亮丙瑞林或亮脯利特（leuprolide）、組胺瑞林（histrelin）、戈那瑞林（gonadorelin）和布舍瑞林（buserelin））、以及激素療法（例如尼魯米特、氟他米特、比卡魯胺、戈舍瑞林、組胺瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、地加瑞克（degarelix）、恩雜魯胺、阿帕魯胺、達洛魯胺、酮康唑、二乙基己烯雌酚、雌激素）。此類方法也可以為患有難治性癌症的個體（包括目前正經歷癌症治療的個體）提供有效治療。因此，該等方法可以涉及治療患者的化學療法抗性前列腺癌，其中將治療有效量的尼拉帕尼和醋酸阿比特龍投與至目前接受抗癌劑的患者。
另外，本文所述之用於治療癌症的方法可以與雄激素剝奪療法（ADT）組合。本文所述之用於治療癌症的方法可以與放射療法組合，較佳的是在HRD+群體中。在一個方面中，本文所述之用於治療癌症的方法可以與ADT和外部光束放射療法（EBRT）組合。本文所述之用於治療癌症的方法可以與替代性能源諸如高強度聚焦超音波（HIFU）、冷凍手術、和雷射治療組合。
可以將本發明之FDC、和單獨投與的糖皮質素（例如，強體松、強體松龍、氫化皮質酮、甲潑松龍、或地塞米松；較佳的是強體松或強體松龍）投與至患有轉移性前列腺癌的患者。特別地，可以將本發明之FDC、和單獨投與的糖皮質素（例如，強體松、強體松龍、氫化皮質酮、甲潑尼龍、或地塞米松；較佳的是強體松或強體松龍）投與至患有mCRPC（諸如一線（L1）mCRPC）的患者（例如，除了雄激素剝奪療法（ADT）和有限暴露於醋酸阿比特龍加上強體松之外，未用轉移性去勢抗性環境中的任何療法治療過的受試者）。患者可以對HRD係陽性的或對HRD不是陽性的。較佳的是，患者對HRD係陽性的。轉移性前列腺癌可以藉由陽性骨掃描或者電腦斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）上的轉移性病變來確認。患者可以具有睪固酮 ≤ 50 ng/dL的去勢水平，並且可以正在接受GnRHa療法或已經歷過雙側睪丸切除術。如果未進行手術去勢，則患者可以在治療期間繼續用GnRHa療法。患者可以具有0或1的東部腫瘤協作組體能得分（ECOG PS）等級。
ADT使用手術或藥物來降低睪丸中產生的雄激素的水平，以阻止它們增加前列腺癌細胞。ADT包括但不限於手術去勢或睪丸切除術；以及藥物去勢，如促黃體激素釋放激素（LHRH）促效劑，例如亮脯利特、戈舍瑞林、曲普瑞林、組胺瑞林；LHRH拮抗劑；醋酸阿比特龍；酮康唑；抗雄激素，如氟他米特、比卡魯胺、尼魯米特、恩雜魯胺、阿帕魯胺、達洛魯胺；或雌激素。
可以將本發明之FDC、和單獨投與的糖皮質素（例如，強體松、強體松龍、氫化皮質酮、甲潑松龍、或地塞米松；較佳的是強體松或強體松龍）投與至患有mCSPC，例如有害種系或體細胞同源重組修復（HRR）基因突變型mCSPC的患者。有害種系或體細胞HRR基因突變可為以下但不限於以下中的至少一種：BRCA1、BRCA2、ATM、BRIP1、CDK12、CDK17、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、以及RAD54L。mCSPC可以藉由骨掃描上的至少一個骨病變來確認；較佳的係藉由CT或MRI進一步確認骨轉移。mCSPC可以藉由NGI如PSMA-PET來檢測。患者可以具有小於或等於2的東部腫瘤協作組體能得分（ECOG PS）等級。患者可以正在接受雄激素剝奪療法（藥物或手術去勢），並且此療法可以在FDC加上強體松（或強體松龍）治療之前6個月內已開始，較佳的是它可以在用FDC加上強體松（或強體松龍）治療之前至少14天已開始。所述雄激素剝奪療法可以在整個FDC加上強體松（或強體松龍）治療中繼續。較佳的是向在FDC加上強體松（或強體松龍）治療之前少於28天已開始GnRHa療法的那些患者投與第一代抗雄激素，較佳的是在FDC加上強體松（或強體松龍）治療之前持續至少14天。所述抗雄激素在開始FDC加上強體松（或強體松龍）治療之前必須停用。患者可以已接受過先前多西他賽或卡巴他賽治療；較佳的是，患者已接受過最多6個週期的多西他賽療法；較佳的是，患者在FDC加上強體松（或強體松龍）治療之前2個月內已接受過最後一個劑量的多西他賽或卡巴他賽。在FDC加上強體松（或強體松龍）療法之前，患者可能已接受過放射或手術干預以管理前列腺癌的症狀。在FDC加上強體松（或強體松龍）療法之前，較佳的是在FDC加上強體松（或強體松龍）療法之前一個月期間，患者可以已接受過醋酸阿比特龍加上糖皮質素（例如，強體松、強體松龍、氫化皮質酮、甲潑尼龍、或地塞米松）。在FDC加上強體松（或強體松龍）療法之前，患者可以已接受過針對局限性前列腺癌的治療，較佳的是該等治療必須在FDC加上強體松（或強體松龍）治療之前至少1年已完成；例如，患者可以已經歷過長達3年的雄激素剝奪療法；例如，患者可以已接受過放射療法、前列腺切除術、淋巴結清掃術、或全身性療法。
可以將本發明之FDC、和單獨投與的糖皮質素（例如，強體松、強體松龍、氫化皮質酮、甲潑松龍、或地塞米松；較佳的是強體松或強體松龍）投與至患有具有或不具有同源重組缺陷（HRD）或DRD、並且視需要具有週期蛋白依賴性激酶12（CDK12）致病性改變的轉移性去勢抗性前列腺癌（mCRPC）的患者。FDC可為低強度：100 mg當量尼拉帕尼/1000 mg醋酸阿比特龍，作為2 x FDC片劑（50 mg當量尼拉帕尼/500 mg醋酸阿比特龍）給予，在修改的禁食條件下作為單一劑量口服投與。FDC可為正常強度：200 mg當量尼拉帕尼/1000 mg醋酸阿比特龍，作為2 x FDC片劑（100 mg當量尼拉帕尼/500 mg醋酸阿比特龍）給予，在修改的禁食條件下作為一個日劑量口服投與。如果未進行手術去勢（即受試者未經歷過雙側睪丸切除術），則患者可以能夠在FDC加上強體松（或強體松龍）治療期間繼續GnRHa療法。患者可以具有小於或等於1的東部腫瘤協作組體能狀態（ECOG PS）。在FDC加上強體松（或強體松龍）治療之前，患者可以已暴露於抗雄激素，包括但不限於尼魯米特、氟他米特、比卡魯胺、恩雜魯胺、阿帕魯胺、達洛魯胺、或醋酸阿比特龍；較佳的是，在投與FDC加上強體松或強體松龍的第一劑量之前適當地清洗所述先前抗雄激素療法。在比卡魯胺、氟他米特、和尼魯米特的情況下，清洗時間是約2週。對於恩雜魯胺，清洗時間是約8週。對於阿帕魯胺，清洗時間是約6週。
可以在放射療法之前、期間和之後將本發明之FDC、和單獨投與的糖皮質素（例如，強體松、強體松龍、氫化皮質酮、甲潑松龍、或地塞米松；較佳的是強體松或強體松龍）進一步與醋酸亮丙瑞林（又名醋酸亮脯利特）組合投與至患有高風險和淋巴結陽性前列腺癌的患者。放射療法可為立體定向體部放射療法（SBRT）或超低分割放射療法，其總劑量為約37.5至40 Gy。
可以將本發明之FDC、和單獨投與的糖皮質素（例如，強體松、強體松龍、氫化皮質酮、甲潑松龍、或地塞米松；較佳的是強體松或強體松龍）投與至患有伴有或不伴有轉移的去勢初治前列腺癌的患者。如果未進行手術去勢（即受試者未經歷過雙側睪丸切除術），則患者可以能夠在FDC加上強體松（或強體松龍）治療期間繼續GnRHa療法。
在所揭露的組成物中，尼拉帕尼自身可以以治療有效的量存在，醋酸阿比特龍自身可以以治療有效的量存在，並且視需要的單獨投與的強體松自身可以以治療有效的量存在，或者可以採用該等條件中的兩個或更多個。在其他實例中，當一起考慮時，尼拉帕尼、醋酸阿比特龍、以及視需要的單獨投與的強體松的總量可以代表治療有效量，即，尼拉帕尼自身的量將不是治療有效的，醋酸阿比特龍自身的量將不是治療有效的，並且如果存在，強體松自身的量將不是治療有效的。
本文還揭露了套組，該等套組包括包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的組成物、和視需要的包含強體松的組成物、以及用於將組成物投與至患有前列腺癌的人類患者的說明書印刷物。說明書印刷物可以提供用於每日一次、每日兩次、或每日多次投與相應組成物的說明。例如，說明書印刷物可以提供用於在每日一次基礎上將包含尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的組成物投與至患有前列腺癌的人類患者，和視需要用於在每日兩次基礎上將包含強體松的組成物投與至人類患者的說明。
本揭露進一步關於一種用於確定尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的測試固定劑量組合（FDC）配製物相對於本揭露之口服劑型的生體相等性之方法，該方法包括i) 測量測試FDC配製物的生體相等性參數並視需要測量本揭露之口服劑型的生體相等性參數，並且ii) 將測試FDC配製物的生體相等性參數與本揭露之口服劑型的相應生體相等性參數進行比較。
在一個方面中，生體相等性參數選自AUC (0-t)、AUC (0-∞)、剩餘面積、C max和t max、AUC (0-72 h)、終末速率常數（λ z）、t 1/2、AUC (0-τ)、C max,ss、t max,ss、Ae (0-t)、以及R max，該等生體相等性參數是生體相等性和藥物動力學領域的技術者熟知的。
在以下實例中進一步定義本發明。應當理解，該等實例雖然指示出了本發明之較佳的實施方式，但僅以說明的方式給出，並且不應理解為限制所附請求項。通過以上討論和該等實例，本領域的技術者可以確定本發明之實質特徵，並且在不偏離本發明之精神和範圍的情況下可以對本發明作出不同變化和修改，以使其適應不同用途和條件。 實例 實例 1 - 配製物的組成 [表1]：根據實例2.1和2.2的程序製備的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量50 mg核心片劑的組成。
組分 品質參考 功能 數量/單位（mg）
顆粒組成物：      
黏合劑溶液：      
HPMC 2910 15 mPa.s Ph.Eur 黏合劑 22.50
月桂基硫酸鈉 Ph.Eur 潤濕劑 5.60
純化水 a Ph.Eur 溶劑 a ＜750.00 a＞
顆粒內相：      
醋酸阿比特龍 公司規範 活性 500.00
甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物 b 公司規範 活性 79.70 b
乳糖一水合物 Ph.Eur 稀釋劑 253.20
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 30.00
       
顆粒外相：      
矽化微晶纖維素 NF 稀釋劑 451.70
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 75.00
月桂基硫酸鈉 Ph.Eur 潤濕劑 56.00
膠態無水二氧化矽 Ph.Eur 助滑劑 11.30
硬脂酸鎂 Ph.Eur 潤滑劑 15.00
核心片劑重量：     1500.00
a在加工過程中去除      
b鹽因子 = 1.594；79.70 mg甲苯磺酸尼拉帕尼相當於50.00 mg劑量的尼拉帕尼（鹼）
[表2]：根據實例2.3的程序製備的表1的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量50 mg口服薄膜包衣片劑的組成。
組分 品質參考 功能 數量/單位（mg）
表1的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量50 mg口服片劑     1500.00
純化水 a Ph.Eur 加工助劑 a ＜240.00 a＞
Opadry® AMB II 88A620004黃色 公司規範 包衣粉末 60.00
總重量：     1560.00
a在加工過程中去除      
[表3]：根據實例2.1和2.2的程序製備的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量100 mg核心片劑的組成
組分 品質參考 功能 數量/單位（mg）
顆粒組成物：      
黏合劑溶液：      
HPMC 2910 15 mPa.s Ph.Eur 黏合劑 24.00
月桂基硫酸鈉 Ph.Eur 潤濕劑 5.60
純化水 a Ph.Eur 溶劑 a ＜800.00 a＞
顆粒內相：      
醋酸阿比特龍 公司規範 活性 500.00
甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物 b 公司規範 活性 159.40 b.
乳糖一水合物 Ph.Eur 稀釋劑 253.20
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 32.00
       
顆粒外相：      
矽化微晶纖維素 NF 稀釋劑 461.80
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 80.00
月桂基硫酸鈉 Ph.Eur 潤濕劑 56.00
膠態無水二氧化矽 Ph.Eur 助滑劑 12.00
硬脂酸鎂 Ph.Eur 潤滑劑 16.00
核心片劑重量：     1600.00
a在加工過程中去除      
b鹽因子 = 1.594；159.40 mg甲苯磺酸尼拉帕尼相當於100.00 mg劑量的尼拉帕尼（鹼）
[表4]：根據實例2.3的程序製備的表3的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量100 mg口服薄膜包衣片劑的組成。
組分 品質參考 功能 數量/單位（mg）
表3的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量100 mg口服片劑     1600.00
純化水 a Ph.Eur 加工助劑 a ＜256.00 a＞
Opadry® AMB II 88A170010米色 公司規範 包衣粉末 64.00
總重量：     1664.00
a在加工過程中去除      
[表5]：根據實例3.1、3.2和3.3的程序製備的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物333/當量33 mg核心片劑的組成。
組分 品質參考 功能 數量/單位（mg）
內相：      
甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物 a 公司規範 活性 53.13 a
乳糖一水合物 Ph.Eur 稀釋劑 11.56
微晶纖維素PH101 Ph.Eur 稀釋劑 37.25
聚維酮K30 Ph.Eur 黏合劑 2.22
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 1.11
膠態無水二氧化矽 Ph.Eur 助滑劑 2.78
硬脂酸鎂 Ph.Eur 潤滑劑 0.56
醋酸阿比特龍顆粒 b 公司規範 活性 531.99
       
外相：      
矽化微晶纖維素（HD90） NF 稀釋劑 533.30
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 65.50
月桂基硫酸鈉 Ph.Eur 潤濕劑 37.30
膠態無水二氧化矽 Ph.Eur 助滑劑 10.00
硬脂酸鎂 Ph.Eur 潤滑劑 13.30
核心片劑重量：     1300.00
a鹽因子 = 1.594；53.13 mg甲苯磺酸尼拉帕尼相當於33.00 mg劑量的尼拉帕尼（鹼）
[表6]：根據實例3.4的程序製備的表5的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物333/當量33 mg口服薄膜包衣片劑的組成。
組分 品質參考 功能 數量/單位（mg）
表5的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物333/當量33 mg口服片劑     1300.00
純化水 a Ph.Eur 加工助劑 a ＜221.00 a＞
Opadry® AMB II 88A220039黃色 公司規範 包衣粉末 39.00
總重量：     1339.00
a在加工過程中去除      
[表7]：根據實例3.1、3.2和3.3的程序製備的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物333/當量67 mg核心片劑的組成。
組分 品質參考 功能 數量/批料（kg）
內相：      
甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物 a 公司規範 活性 1.063
乳糖一水合物 Ph.Eur 稀釋劑 0.231
微晶纖維素PH101 Ph.Eur 稀釋劑 0.745
聚維酮K30 Ph.Eur 黏合劑 0.045
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 0.022
膠態無水二氧化矽 Ph.Eur 助滑劑 0.056
硬脂酸鎂 Ph.Eur 潤滑劑 0.011
醋酸阿比特龍顆粒 公司規範 活性 5.320
       
外相：      
矽化微晶纖維素（HD90） NF 稀釋劑 6.109
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 0.755
月桂基硫酸鈉 Ph.Eur 潤濕劑 0.373
膠態無水二氧化矽 Ph.Eur 助滑劑 0.116
硬脂酸鎂 Ph.Eur 潤滑劑 0.155
核心片劑重量：     15.001
a鹽因子 = 1.594
[表8]：根據實例3.4的程序製備的表7的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物333/當量67 mg口服薄膜包衣片劑的組成。
組分 品質參考 功能 數量/批料（kg）（11539個片劑）
表7的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物333/當量67 mg口服片劑     15.00
純化水 a Ph.Eur 加工助劑 a ＜2.55 a＞
Opadry® AMB II 88A220039黃色 公司規範 包衣粉末 0.45
總重量：     15.45
a在加工過程中去除      
[表9]：根據實例4.1和4.2的程序製備的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量100 mg核心片劑的組成。
組分 品質參考 功能 mg/片劑
顆粒內相：      
醋酸阿比特龍 公司規範 活性 500
甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物 a 公司規範 活性 159.40
乳糖一水合物 Ph.Eur 稀釋劑 110.0
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 40.0
月桂基硫酸鈉 Ph.Eur 潤濕劑 5.6
膠態無水二氧化矽 Ph.Eur 助滑劑 8.0
微晶纖維素PH101 NF 稀釋劑 349.00
硬脂酸鎂 Ph.Eur 潤滑劑 4.0
       
顆粒外相：      
矽化微晶纖維素 NF 稀釋劑 308.0
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 40.0
月桂基硫酸鈉 Ph.Eur 潤濕劑 56.0
膠態無水二氧化矽 Ph.Eur 助滑劑 8.0
硬脂酸鎂 Ph.Eur 潤滑劑 12.0
核心片劑重量：     1600
a鹽因子 = 1.594      
[表10]：根據實例4.3的程序製備的表9的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量100 mg口服薄膜包衣片劑的組成。
組分 品質參考 功能 數量/單位（mg）
表5的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量100 mg口服片劑     1600.00
純化水 a Ph.Eur 加工助劑 a ＜256.00 a＞
Opadry® AMB II 88A170010米色 公司規範 包衣粉末 64.00
總重量：     1664.00
a在加工過程中去除      
[表11]：根據實例4.1和4.2的程序製備的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量50 mg核心片劑的組成。
組分 品質參考 功能 mg/片劑
顆粒內相：      
醋酸阿比特龍 公司規範 活性 500
甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物 a 公司規範 活性 79.70
乳糖一水合物 Ph.Eur 稀釋劑 130.0
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 40.0
月桂基硫酸鈉 Ph.Eur 潤濕劑 5.6
膠態無水二氧化矽 Ph.Eur 助滑劑 8.0
微晶纖維素PH101 NF 稀釋劑 408.70
硬脂酸鎂 Ph.Eur 潤滑劑 4.0
       
顆粒外相：      
矽化微晶纖維素 NF 稀釋劑 308.0
交聚維酮 Ph.Eur 崩解劑 40.0
月桂基硫酸鈉 Ph.Eur 潤濕劑 56.0
膠態無水二氧化矽 Ph.Eur 助滑劑 8.0
硬脂酸鎂 Ph.Eur 潤滑劑 12.0
核心片劑重量：     1600
a鹽因子 = 1.594      
[表12]：根據實例4.3的程序製備的表9的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量50 mg口服薄膜包衣片劑的組成。
組分 品質參考 功能 數量/單位（mg）
表5的醋酸阿比特龍 : 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物500/當量100 mg口服片劑     1600.00
純化水 a Ph.Eur 加工助劑 a ＜256.00 a＞
Opadry® AMB II 88A620004黃色 公司規範 包衣粉末 64.00
總重量：     1664.00
a在加工過程中去除      
實例 2 - 包含藉由濕法制粒製備的醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的共顆粒的包衣片劑的製備 2.1  醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的濕法制粒
藉由以下方式制得黏合劑溶液：將HPMC 2910 15 mPa.s和月桂基硫酸鈉溶解於純化水中，直至獲得澄清溶液。將成分醋酸阿比特龍、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、乳糖一水合物、以及交聚維酮過篩、預共混，並且轉移到適合的濕法制粒設備，即流體床制粒機GPCG30中。在流化的同時將該等成分溫熱。使用濕法制粒技術將完全的黏合劑溶液噴霧到成分上。在流化的同時將粒狀物在噴霧之後乾燥。收集乾燥的粉末並將其包裝在鋁袋中。 [表13]：具有表1的組成和表3的組成、由黏合劑溶液與顆粒內相成分的制粒產生的粒狀物的顆粒測量結果
參數 表1 表3
LOD（%） 1.46 1.41
靜止角（°） 34.73 35.07
體積密度（g/mL） 0.403 0.397
振實密度（g/mL） 0.455 0.431
d 10；d 50；d 90（µm） 230；403；726 256；399；695
針對具有表1和表3的組成的粒狀物的LOD概況提供於圖6中。
針對表1的粒狀物的篩分析提供於圖7中，並且針對表3的粒狀物的篩分析提供於圖8中。 2.2  顆粒外相和壓縮
將矽化微晶纖維素、交聚維酮、月桂基硫酸鈉、以及膠態二氧化矽過篩，並且添加至流體床粒狀物中。將所有材料過篩並且在適合的共混機中共混。將硬脂酸鎂過篩並添加至容器中，並且將所有材料再次在適合的共混機中共混。然後使用壓片機模組S（KC11）將共混物壓縮成核心片劑。
具有表1和表3的組成的最終共混物的LOD、靜止角、體積密度、以及振實密度可見於表14中。 [表14]：具有表1的組成和表3的組成的最終共混物的LOD、靜止角以及密度
參數 表1 表3
LOD（%） 2.57 2.37
靜止角（°） 43.46 41.22
體積密度（g/mL） 0.47 0.46
振實密度（g/mL） 0.54 0.53
具有表1和表3的組成的最終共混物的共混均一性（BU）結果分別給出於表15和表16中，而分層含量均一性結果分別呈現於表17和表18中。BU結果表明，兩種共混物均良好混合，並且兩種API均勻地分佈在共混物內。分層含量均一性結果證明了在完整的製造工藝過程中醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物在核心片劑內的良好且均勻分佈。對於表3的組成，還確定了含量均一性並且該含量均一性可見於表19中。 [表15]：表1的組成的共混物均一性結果
  醋酸阿比特龍 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物
平均值 100.55 100.20
最小值 97.19 96.88
最大值 102.72 102.70
 
[表16]：表3的組成的共混物均一性結果
  醋酸阿比特龍 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物
平均值 99.70 100.22
最小值 94.67 95.06
最大值 103.42 103.84
 
[表17]：表1的組成的分層含量均一性結果
  醋酸阿比特龍 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物
平均值 102.61 102.17
最小值 97.66 96.99
最大值 109.76 108.35
 
[表18]：表3的組成的分層含量均一性結果
樣本 醋酸阿比特龍 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物 片劑重量（g）
平均值 101.41 101.74  
最小值 97.20 97.62  
最大值 104.81 104.99  
 
[表19]：表3的組成的含量均一性結果
    醋酸阿比特龍 甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物
  平均值 101.32 102.18
  Stdev 1.94 2.07
  RSD 1.91 2.03
測試所得片劑的重量、厚度、厚度、以及崩解時間，並且將結果顯示於表20中。收集片劑並且將其包裝在適合的容器中。 [表20]：表1的組成和表3的組成的片劑重量、厚度、硬度以及崩解時間
組成參考 樣本 平均重量（min-max） （mg，n = 10） 平均厚度（min-max） （mm，n = 5） 平均硬度（min-max） （N，n = 5） 平均崩解時間 （min-max） （min:s，n = 6）
表1 樣本1 1504.4 （1500.2-1513.6） 7.81 （7.80-7.83） 267 （261-273） 02:59 （02:39-03:13）
樣本2 1506.6 （1502.7-1516.1） 7.83 （7.82-7.83） 273 （268-278） 03:06 （02:57-03:23）
樣本3 1502.7 （1496.8-1513.7） 7.81 （7.80-7.83） 266 （262-274） 02:51 （02:33-03:03）
樣本4 1503.9 （1496.8-1509.8） 7.81 （7.80-7.82） 268 （260-274） 03:07 （02:43-03:25）
樣本5 1505.5 （1496.5-1515.8） 7.80 （7.80-7.80） 265 （258-270） 03:12 （02:55-03:29）
表3 樣本1 1608.1 （1597.0-1627.2） 8.06 （8.06-8.07） 330 （320-348） 03:07 （02:47-03:23）
樣本2 1601.7 （1585.3-1614.3） 8.05 （8.0-8.07） 321 （311-339） 03:02 （02:41-03:31）
樣本3 1595.2 （1579.4-1608.2） 8.06 （8.04-8.07） 306 （293-318） 03:36 （03:27-04:05）
樣本4 1597.5 （1580.6-1609.7） 8.04 （8.03-8.05） 316 （309-324） 04:27 （04:09-04:45）
樣本5 1597.9 （1583.8-1608.6） 8.04 （8.02-8.06） 316 （299-345） 03:39 （03:12-04:06）
所有該等結果表明，可以成功製造醋酸阿比特龍/甲苯磺酸尼拉帕尼，即具有表1和3的組成的兩種臨床批料。 2.3  薄膜包衣
藉由以下方式來製備包衣懸浮液：將包衣粉末分散在純化水中，直至獲得懸浮液。將核心片劑轉移到適合的包衣鍋中。然後使用薄膜包衣技術將包衣溶液噴霧到核心成分上。在噴霧之後將薄膜包衣片劑在同一包衣鍋中乾燥。收集包衣片劑並且將其包裝在適合的容器中。
表2的所得薄膜包衣片劑沒有顯示出劃痕，並且沒有觀察到其他缺陷。
表4的所得薄膜包衣片劑在其表面上沒有顯示出劃痕缺陷並且沒有顯示出白點。
總之，成功製造表2和4的該等薄膜包衣片劑而沒有缺陷。 實例 3 - 包含藉由流體床制粒製備的醋酸阿比特龍顆粒和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物顆粒（後者藉由乾法制粒製備）的包衣片劑的製備 3.1  甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的乾法制粒
將甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、乳糖一水合物、微晶纖維素、聚維酮K30、交聚維酮、膠態無水二氧化矽、以及硬脂酸鎂過篩並且使用適合的共混器共混。隨後，將共混物研磨並且將研磨的材料用適合的共混器進一步共混。使用適合的壓實技術（例如，輥壓機）制得乾粒狀物，並且使用適合的乾磨機進一步研磨乾粒狀物。 3.2  醋酸阿比特龍的濕法制粒
將醋酸阿比特龍、乳糖一水合物、以及交聯甲羧纖維素鈉混合並且視需要篩分。製備包含羥丙甲纖維素、月桂基硫酸鈉（SLS）以及純化水的黏合劑溶液，並且將其添加至醋酸阿比特龍、乳糖一水合物、以及交聯甲羧纖維素鈉的混合物中。然後藉由流體床制粒形成顆粒並且隨後將其乾燥。 3.3  顆粒外相和壓縮
將所獲得的醋酸阿比特龍顆粒和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物顆粒過篩並且在適合的共混器中與矽化微晶纖維素、交聚維酮、月桂基硫酸鈉、以及膠態無水二氧化矽共混。將硬脂酸鎂過篩並添加至容器中，並且將所有材料再次在適合的共混機中共混。
然後使用適合的壓片機將含有甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物顆粒和醋酸阿比特龍顆粒的共混物壓縮成核心片劑。收集片劑並且將其包裝在適合的容器中。 3.4  薄膜包衣
藉由以下方式來製備包衣懸浮液：將包衣粉末分散在純化水中，直至獲得懸浮液。將核心片劑轉移到適合的包衣鍋中。然後使用薄膜包衣技術將包衣溶液噴霧到核心成分上。在噴霧之後將薄膜包衣片劑在同一包衣鍋中乾燥。收集包衣片劑並且將其包裝在適合的容器中。 4.1  甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物和醋酸阿比特龍的乾法制粒
將醋酸阿比特龍、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物、乳糖一水合物、交聚維酮、月桂基硫酸鈉、膠態無水二氧化矽、微晶纖維素、以及硬脂酸鎂過篩並且使用適合的共混器共混。隨後，將共混物研磨並且將研磨的材料用適合的共混器進一步共混。使用適合的壓實技術（例如，輥壓機）制得乾粒狀物，並且使用適合的乾磨機進一步研磨乾粒狀物。 4.2  顆粒外相和壓縮
將所獲得的醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物共顆粒過篩並且在適合的共混器中與矽化微晶纖維素、交聚維酮、月桂基硫酸鈉、以及膠態無水二氧化矽共混。將硬脂酸鎂過篩並添加至容器中，並且將所有材料再次在適合的共混機中共混。
然後使用適合的壓片機將共混物壓縮成核心片劑。收集片劑並且將其包裝在適合的容器中。 4.3  薄膜包衣
藉由以下方式來製備包衣懸浮液：將包衣粉末分散在純化水中，直至獲得懸浮液。將核心片劑轉移到適合的包衣鍋中。然後使用薄膜包衣技術將包衣溶液噴霧到核心成分上。在噴霧之後將薄膜包衣片劑在同一包衣鍋中乾燥。收集包衣片劑並且將其包裝在適合的容器中。 實例 5 - 表 1 和 3 的所製備乾燥顆粒的穩定性數據
在製備表1和3的乾燥顆粒之後，穩定性數據未顯示出醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的降解。醋酸阿比特龍的氧化降解物在5°C、25°C/60%RH和30°C/75%RH下12個月之後以及在40°C/75%RH下6個月之後保持在規範內。 實例 6 - 用於測試所製備組成物的活性藥物成分的體外釋放的溶出方法
溶出方法的參數匯總在下表21中。 [表21]
參數 值
溶出裝置： 槳（USP類型2，Ph.Eur，JP.）
溶離介質溫度： 37.0°C ± 0.5°C
溶離介質體積： 900 mL
溶離介質： 於0.05 M磷酸緩衝液（pH 4.5）中的0.25%（w/v）SLS
槳轉速： 75 rpm
樣本過濾器： 注射器式過濾器0.2 µm孔徑，再生纖維素膜
完成分析： 用在236 nm處的UV檢測的UHPLC
USP = 美國藥典；JP = 日本；Ph.Eur. = 歐洲藥典；SLS = 月桂基硫酸鈉；UHPLC = 超高性能液體層析法；UV = 紫外線；w/v = 重量/體積。
• 針對以下的醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的體外溶出曲線分別提供於圖5A和圖5B中：作為1個100-mg當量尼拉帕尼（呈其甲苯磺酸鹽一水合物形式）膠囊、和2個250-mg醋酸阿比特龍片劑的單一藥劑的組合；
• 具有表2的組成（50-mg當量尼拉帕尼（呈其甲苯磺酸鹽一水合物形式）、和500-mg醋酸阿比特龍）的FDC片劑；以及
• 具有表4的組成（100-mg當量尼拉帕尼（呈其甲苯磺酸鹽一水合物形式）、和500-mg醋酸阿比特龍）的FDC片劑。 實例 7 - 尼拉帕尼與醋酸阿比特龍和強體松的組合相對於醋酸阿比特龍和強體松用於治療患有轉移性前列腺癌的受試者的 3 期隨機、安慰劑對照的雙盲研究（強度（ MAGNITUDE ））
此研究之主要目的係評價尼拉帕尼和醋酸阿比特龍加上強體松（AAP）相比於醋酸阿比特龍加上強體松和安慰劑的有效性，該有效性如藉由放射影像學無進展生存期（rPFS）確定的。
該研究由5個階段組成；僅用於生物標誌物評價的預篩選階段、篩選階段、治療階段、訪視階段、以及擴展階段（開放標籤或長期，這取決於群組分配）。治療週期定義為28天。 群組1：患有mCRPC並且具有HRR基因改變的受試者
群組1在患有L1 mCRPC（即，除了ADT和有限暴露於AAP之外，未用轉移性去勢抗性環境中的任何療法治療過）並且具有HRR基因改變的受試者中評價尼拉帕尼和AAP相對於安慰劑和AAP的組合。此群組招募大約400名受試者。 群組2：患有mCRPC並且不具有HRR基因改變的受試者
群組2在患有L1 mCRPC（即，除了ADT和有限暴露於AAP之外，未用轉移性去勢抗性環境中的任何療法治療過）並且不具有HRR基因改變的受試者中評價尼拉帕尼和AAP相對於安慰劑和AAP的組合。該群組可以招募大約600名受試者。在招募大約200名受試者並且在此群組中已發生大約125名進展事件之後進行預先指定的無效性分析。 群組3：患有mCRPC、接受尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC的受試者
為了評價尼拉帕尼和醋酸阿比特龍的FDC片劑配製物的臨床功效和安全性，向研究中添加了單獨的開放標籤群組（群組3）。可以根據相同的納入/排除標準將多達大約100名受試者招募至群組3中，並且使該等受試者經歷與群組1相同的研究程序，不同之處係群組3中的受試者接受作為FDC片劑配製物而不是作為單一藥劑的開放標籤尼拉帕尼 + 醋酸阿比特龍。 研究群體
•      意向性治療（ITT）群體：來自群組1和2兩者的隨機化受試者。
•      安全性群體：群組1和2中的接受至少一個劑量的研究藥物的受試者。
•      FDC群體：群組3中的接受至少一個劑量的FDC的受試者。 評價
•      功效評價包括以下： o      放射影像學無進展生存期（rPFS；主要終點）：藉由使用CT或MRI掃描和全身骨掃描（ 99mTc）的腫瘤測量評價。收集掃描並由中央供應商審查。 o      藉由前列腺癌工作組3（PCWG3）標準評價的血清前列腺特異性抗原（在中央實驗室處的測量值）。 o      生存狀態。 o      用於前列腺癌的後續全身性療法。 o      癌症相關放射療法或手術程序。 o      症狀性進展。 o      患者報告結局。
•      PK評價。在第2至7週期的第1天獲得用於測量尼拉帕尼及其代謝物（如果判斷相關）的血漿水平的血液樣本。還確定尼拉帕尼的群體PK參數和匯出的暴露量。在第2和3週期的第1天給藥前獲得用於測量阿比特龍的血漿水平的血液樣本。
•      生物標誌物評價：從血液和腫瘤組織（文件案或最近收集的）樣本中評價HRR基因改變狀態。在當地法規允許的情況下，也會進行其他探究性生物標誌物分析。
•      安全性評價：安全性評估是基於對不良事件報告以及在指定時間點處生命徵象測量、體格檢查、臨床安全性實驗室測試、東部腫瘤協作組體能得分、ECG和其他安全性評價的結果的醫學審查。 預篩選合格標準
1.    知情同意書（ICF）已簽字。
2.    ≥ 18歲（或當地法定同意年齡）
3.    組織學上確認的前列腺癌。
4.    可以提供血液樣本用於確定HRR基因改變。
5.    願意提供腫瘤組織樣本（文件案或最近收集的）用於確定選自BRCA1、BRCA2、CDK12、FANCA、PALB2、CHEK2、BRIP1、HDAC2、以及ATM的HRR基因改變。
6.    在睪固酮的去勢水平的環境中的轉移性前列腺癌（即，在進入研究時服用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），或有雙側睪丸切除術病史）。 納入標準
1.      HRR基因改變狀態如下： a. 群組1：對HRR基因改變呈陽性 b. 群組2：對HRR基因改變不呈陽性（即沒有HRR基因改變） c. 群組3：對HRR基因改變呈陽性並且接受FDC
2.      藉由陽性骨掃描或者電腦斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）上的轉移性病變而文件證明的轉移性疾病。
3.      在接受GnRHa或雙側睪丸切除術時的睪固酮的去勢水平 ≤ 50 ng/dL的環境中的轉移性前列腺癌，如藉由前列腺特異抗原（PSA）進展或放射影像學進展所證實的。
4.      如果未進行手術去勢，則能夠在研究期間繼續GnRHa。
5.      東部腫瘤協作組體能得分（ECOG PS）等級為0或1
6.      在簡明疼痛量表-簡表（Brief Pain Inventory-Short Form）（BPI-SF）問卷#3（在最後24小時內的最差疼痛）上得分 ≤ 3。
7.      篩選時的臨床實驗室值： a. 嗜中性細胞絕對計數（ANC）≥ 1.5 x 10 9/L。 b. 血紅素 ≥ 9.0 g/dL（與輸血無關），持續至少30天。 c. 血小板計數 ≥ 100 x 10 9/L。 d. 血清白蛋白 ≥ 3.0 g/dL。 e. 計算的或經由24小時尿液收集直接測量的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min。 f. 血清鉀 ≥ 3.5 mmol/L。 g. 血清總膽紅素 ≤ 1.5 x正常值上限（ULN）或直接膽紅素 ≤ 1 x ULN（注：在患有吉伯特綜合症（Gilbert’s syndrome）的受試者中，如果總膽紅素 ＞ 1.5 x ULN，則測量直接膽紅素和間接膽紅素，並且如果直接膽紅素 ≤ 1.5 x ULN，則如藉由醫學監查員確定，受試者可為合格的）。 h. 天冬胺酸轉胺酶（AST）和丙胺酸轉胺酶（ALT）≤ 3 x ULN。
8.      能夠吞咽整個研究藥物片劑和膠囊。
9.      在接受研究藥物的同時並且在最後一個劑量的研究藥物後的3個月內，男性受試者必須同意使用如研究者認為適當的足夠避孕方法，並且同意不捐獻精子。
10.    願意並且能夠遵守此協議中指定的禁止和約束。 排除標準
1.      用PARP抑制劑的先前治療。
2.      mCRPC環境中的全身性療法（即新穎的第二代AR靶向療法，諸如恩雜魯胺、阿帕魯胺、或達洛魯胺；基於紫杉烷的化學療法；或在隨機化之前超過4個月的AAP）；或在mCRPC環境之外的AAP。
3.      對於在隨機化之前接受2至4個月AAP用於mCRPC治療的受試者，在篩選期間PSA的進展跡象（根據PCWG3）。在預篩選和篩選階段期間，該等潛在受試者需要具有2個PSA值。第二個PSA值應在隨機化的2週內。如果認為PSA升高是由於反射光斑，研究人員應確認沒有放射影像學進展。
4.      症狀性腦轉移。
5.      骨髓發育不良症候群（MDS）/急性髓性白血病（AML）的病史或目前診斷。
6.      在隨機化之前 ≤ 2年的其他先前惡性腫瘤（例外：充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、淺表性膀胱癌、或任何其他目前完全緩解的原位癌），或目前需要活性全身性療法的惡性腫瘤。
7.      在先前6個月內需要冠狀動脈旁路移植術或支架的嚴重或不穩定型心絞痛、心肌梗塞或缺血，在隨機化之前6個月內的症狀性充血性心臟衰竭、動脈或靜脈血栓栓塞事件（例如，肺栓塞、腦血管意外包括短暫性腦缺血發作）、或臨床上顯著的室性心律失常，或紐約心臟協會（New York Heart Association）（NYHA）II至IV類心臟病。
8.      失控高血壓的存在（持續性收縮期血壓[BP] ≥ 160 mmHg或舒張期BP ≥ 100 mmHg）。如果藉由抗高血壓治療將BP控制在該等限值內，則允許具有高血壓病史的受試者。
9.      以下中之任一種的目前跡象： a. 將使得有強體松使用禁忌的任何醫學病症。 b. 需要每日一次高於10 mg強體松（或等效物）的皮質類固醇劑量的任何慢性醫學病症。
10.    活動性或症狀性病毒性肝炎或慢性肝病（如藉由繼發於肝功能失常的腹水、腦病、或出血性障礙所證實的）。
11.    腎上腺功能失常的病史
12.    已知的對AA或尼拉帕尼或相應賦形劑的過敏症、超敏反應、或不耐受性。
13.    在篩選時正接受類鴉片類鎮痛劑的受試者。
14.    伴有以下中的1種或多種的人免疫缺乏病毒（HIV）陽性受試者： a. 未接受高度活性抗反轉錄病毒療法。 b. 接受可能干擾研究藥物的抗反轉錄病毒療法。 c. 在篩選開始的6個月內抗反轉錄病毒療法的改變（除非進行改變以避免與研究藥物的潛在藥物-藥物相互作用）。 d. 在篩選時CD4計數 ＜ 350。 e. 在篩選開始的6個月內的獲得性免疫缺乏綜合症定義機會性感染。
15.    在隨機化之前 ≤ 28天接受過以下的受試者： a. 輸血（血小板或紅血球）。 b. 造血生長因子。 c. 針對前列腺癌的研究性藥劑。 d. 大手術（關於什麼構成大手術應諮詢贊助者）。 e. 放射療法。 實例 8 - 尼拉帕尼與醋酸阿比特龍和強體松的組合相對於醋酸阿比特龍和強體松用於治療患有有害種系或體細胞同源重組修復（ HRR ）基因突變型轉移性去勢敏感性前列腺癌（ mCSPC ）的參與者的 3 期隨機、安慰劑對照的雙盲研究（幅度（ AMPLITUDE ）） 此研究之目的係：
•      確定在患有有害種系或體細胞HRR基因突變型mCSPC的參與者中尼拉帕尼和醋酸阿比特龍加上強體松與醋酸阿比特龍加上強體松相比是否在改善放射影像學無進展生存期（rPFS）方面提供優異的功效；
•      評估在患有有害種系或體細胞HRR基因突變型mCSPC的參與者中尼拉帕尼和醋酸阿比特龍加上強體松與醋酸阿比特龍加上強體松相比的臨床益處；
表徵在患有有害種系或體細胞HRR基因突變型mCSPC的參與者中尼拉帕尼和醋酸阿比特龍加上強體松與醋酸阿比特龍加上強體松相比的安全性概況。
將大約788名參與者以1 : 1比率隨機分配至以下中：每日尼拉帕尼200 mg和醋酸阿比特龍1000 mg，加上強體松5 mg；或每日醋酸阿比特龍1000 mg加上強體松5 mg。所有參與者必須接受背景雄激素剝奪療法（ADT；即促性腺激素釋放激素類似物或手術去勢）。該研究由4個階段組成：僅針對合格性用於生物標誌物評價的預篩選階段、篩選階段、治療階段、以及訪視階段。 納入標準
1.      每名潛在參與者必須滿足所有以下標準才被招募在研究中：
2.      ＞ 18歲（或當地法定同意年齡）。
3.      前列腺腺癌的診斷。
4.      藉由 99mTc骨掃描上的 ≥ 1個骨病變而文件證明的轉移性疾病。參與者具有
5.      單一骨病變必須具有藉由CT或MRI確認的骨轉移。
6.      必須具有選自BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B以及RAD54L的有害種系或體細胞HRR基因改變中的至少一種。
7.      東部腫瘤協作組體能狀態（ECOG PS）等級 ＜ 2。
8.      雄激素剝奪療法（藥物或手術去勢）必須在隨機化之前 ＞ 14天已開始並且願意在整個治療階段中繼續。要求在隨機化之前 ＜ 28天開始GnRH促效劑的參與者在隨機化之前 ＞ 14天內服用第一代抗雄激素。抗雄激素在隨機化之前必須停用。
9.      已接受過先前多西他賽治療的參與者必須滿足以下標準： a. 接受最多6個週期的多西他賽療法用於mCSPC b. 在隨機化之前 ＜ 2個月接受了最後一個劑量的多西他賽 c. 在隨機化之前對多西他賽保持穩定性疾病或更佳的響應（藉由研究人員評估成像或PSA）。
10.    其他允許的針對mCSPC的先前療法： a. 最多1個療程的放射或手術干預來管理前列腺癌的症狀。不允許具有治癒意圖的放射。放射在隨機化之前必須完成。 b. 在隨機化之前 ＜ 6個月的ADT。 c. 允許的30天的醋酸阿比特龍加上強體松（如果需要）。
11.    允許的針對局限性前列腺癌的先前治療（所有治療在隨機化之前 ≥ 1年必須已完成）： a. 總共 ≤ 3年的ADT b. 先前療法的所有其他形式，包括放射療法、前列腺切除術、淋巴結清掃術、以及全身性療法。
12.    篩選時的臨床實驗室值： a. 嗜中性細胞絕對計數 ≥ 1.5 x 10 9/L b. 血紅素 ≥ 9.0 g/dL（與輸血無關），持續至少28天 c. 血小板計數 ≥ 100 x 10 9/L d. 肌酐 ＜ 2 x 正常值上限（ULN） e. 血清鉀 ≥ 3.5 mmol/L f. 血清總膽紅素 ≤ 1.5 × ULN或直接膽紅素 ≤ 1 x ULN（注：在患有吉伯特綜合症的參與者中，如果總膽紅素 ＞ 1.5 × ULN，則測量直接膽紅素和間接膽紅素，並且如果直接膽紅素 ≤ 1.5 × ULN，則參與者可為合格的） g. AST或ALT ≤ 3 × ULN
13.    能夠吞咽整個研究藥物片劑。
14.    必須簽署知情同意書（書寫或遠端/虛擬），從而表明他瞭解研究之目的和研究所需的程序，並且願意參加研究（包括提供DNA樣本）。
15.    在接受研究藥物的同時並且在最後一個劑量的研究藥物後的3個月內，男性參與者必須同意使用如研究者認為適當的足夠避孕方法。
16.    男性參與者必須同意在接受研究藥物的同時並且在最後一個劑量的研究藥物後的3個月內不捐獻精子。 排除標準
滿足以下標準中之任一種的任何潛在參與者被排除在參與研究中之外：
1.      符合前列腺的小細胞導管癌或神經內分泌癌的病理發現。
2.      用PARP抑制劑的先前治療。
3.      先前AR靶向療法（例如，針對前列腺癌的酮康唑、阿帕魯胺、恩雜魯胺、達洛魯胺）、免疫療法、或放射性藥劑，而在隨機化之前允許的僅30天的醋酸阿比特龍加上強體松除外。
4.      在隨機化之前 ＜ 28天起始用雙膦酸酯或地諾單抗治療以管理骨轉移。
5.      腎上腺功能失常的病史
6.      不允許在研究期間長期使用全身性投與的皮質類固醇（＞ 5 mg的強體松或等效物）。如果臨床需要，允許短期使用（≤ 4週，包括逐漸減少）和局部投與的類固醇（例如，吸入、外用、眼科、以及關節內）。
7.      除了研究中被治療的疾病之外的活動性惡性腫瘤（即，在最後24個月內進展或需要治療改變）。僅允許以下例外： a. 非肌肉侵入性膀胱癌； b. 在最後24個月內治療、被認為完全治癒的皮膚癌（非黑色素瘤或黑色素瘤）； c. 乳癌 - 充分治療的原位小葉癌或原位導管癌； d. 被認為治癒並且復發風險極小的惡性腫瘤。
8.      MDS/AML的病史或目前診斷。
9.      在隨機化之前6個月內的以下中之任一種的目前跡象：嚴重/不穩定型心絞痛、心肌梗塞、症狀性充血性心臟衰竭、臨床上顯著的動脈或靜脈血栓栓塞事件（例如，肺栓塞）、或臨床上顯著的室性心律失常。
10.    持續性失控高血壓的存在（收縮期血壓 ＞ 160 mm Hg或舒張期血壓 ＞ 100 mm Hg）。允許具有高血壓病史的參與者，前提條件是藉由抗高血壓治療將血壓控制在該等限值內。
11.    已知的對尼拉帕尼、醋酸阿比特龍、或尼拉帕尼/醋酸阿比特龍FDC的賦形劑的過敏症、超敏反應、或不耐受性。
12.    將使得有強體松使用禁忌的任何醫學病症的目前跡象。
13.    在研究藥物的計畫第一劑量之前30天內接受研究性干預（包括研究性疫苗）或使用侵入式研究性醫療設備。
14.    在隨機化之前 ≤ 28天接受過以下的參與者： a. 輸血（血小板或紅血球）； b. 造血生長因子； c. 大手術（關於什麼構成大手術應諮詢贊助者）。
15.    伴有以下中的1種或多種的人免疫缺乏病毒陽性參與者： a. 未接受高度活性抗反轉錄病毒療法或接受抗反轉錄病毒療法少於4週。 b. 接受可能干擾研究藥物的抗反轉錄病毒療法（有關招募之前驅藥物的審查諮詢贊助者）。 c. 在篩選開始的6個月內抗反轉錄病毒療法的改變（除非在關於排除標準與贊助者協商之後，進行改變以避免與研究藥物的潛在藥物-藥物相互作用）。 d. 在篩選時CD4計數 ＜ 350。 e. 在篩選開始的6個月內的獲得性免疫缺乏綜合症定義機會性感染。 f. 人免疫缺乏病毒載量 ＞ 400個拷貝/mL。
16.    活動性或症狀性病毒肝炎或慢性肝病；繼發於肝功能失常的腦病、腹水或出血性障礙。
17.    根據Child-Pugh分類系統的嚴重肝損害C類。
無
[圖1]：用於濕法共制粒醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的製造過程和過程中控制的流程圖。
[圖2]：用於包衣包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的片劑的製造過程和過程中控制的流程圖。
[圖3]：關於乾法共制粒醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物並壓縮成片劑的製造過程之流程圖。
[圖4]：用於乾法制粒甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，並與醋酸阿比特龍的顆粒（後者藉由濕法制粒製備）共混的製造過程和過程中控制的流程圖。
[圖5A]：來自以下的醋酸阿比特龍的體外溶出曲線：i) 作為1個100-mg當量尼拉帕尼（呈甲苯磺酸鹽一水合物形式）膠囊、和2個250-mg醋酸阿比特龍片劑的單一藥劑的組合；ii) 具有表2的組成（50-mg當量尼拉帕尼（呈其甲苯磺酸鹽一水合物形式）、和500-mg醋酸阿比特龍）的FDC片劑；以及iii) 具有表4的組成（100-mg當量尼拉帕尼（呈其甲苯磺酸鹽一水合物形式）、和500-mg醋酸阿比特龍）的FDC片劑。
[圖5B]：來自以下的尼拉帕尼的體外溶出曲線：i) 作為1個100-mg當量尼拉帕尼（呈其甲苯磺酸鹽一水合物形式）膠囊、和2個250-mg醋酸阿比特龍片劑的單一藥劑的組合；ii) 具有表2的組成（50-mg當量尼拉帕尼（呈其甲苯磺酸鹽一水合物形式）、和500-mg醋酸阿比特龍）的FDC片劑；以及iii) 具有表4的組成（100-mg當量尼拉帕尼（呈其甲苯磺酸鹽一水合物形式）、和500-mg醋酸阿比特龍）的FDC片劑。
[圖6]：針對具有表1和表3的組成的粒狀物的乾燥損失（LOD）概況。
[圖7]：表1的粒狀物之篩分析。
[圖8]：表3的粒狀物之篩分析。
無

Claims (19)

  1. 一種藥物配製物用於製備治療男性人類患者的mCSPC的醫藥品之用途，該藥物配製物包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物，其中該藥物配製物作為組合製劑用於與強體松同時、單獨或依序使用，視需要其中該mCSPC係有害種系或體細胞同源重組修復（HRR）基因突變型mCSPC。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該有害種系或體細胞HRR基因突變係在一或多個基因中，該一或多個基因包括但不限於BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B、以及RAD54L。
  3. 如請求項1或2所述之用途，其中在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已經歷過雄激素剝奪療法（ADT）；視需要其中所述ADT係藥物或手術去勢。
  4. 如請求項3所述之用途，其中所述ADT在用該藥物配製物加上強體松治療之前6個月、較佳的是至少14天內開始。
  5. 如請求項3所述之用途，其中該患者在用該藥物配製物加上強體松治療期間經歷ADT。
  6. 如請求項1或2所述之用途，其中該患者尚未經歷過用新一代雄激素傳訊抑制劑療法的先前療法，所述新一代雄激素傳訊抑制劑療法視需要選自醋酸阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕魯胺、達洛魯胺、尼魯米特、氟他米特、比卡魯胺等。
  7. 如請求項1或2所述之用途，其中在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過多西他賽或卡巴他賽。
  8. 如請求項1或2所述之用途，其中在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過放射或手術干預。
  9. 如請求項1或2所述之用途，其中在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過醋酸阿比特龍加上強體松。
  10. 如請求項1或2所述之用途，其中在用該藥物配製物加上強體松治療之前的一個月期間，該患者已接受過醋酸阿比特龍加上強體松。
  11. 如請求項1或2所述之用途，其中在用該藥物配製物加上強體松治療之前，該患者已接受過針對局限性前列腺癌的治療。
  12. 如請求項11所述之用途，其中所述針對局限性前列腺癌的治療在用該藥物配製物加上強體松治療之前至少1年已完成。
  13. 如請求項11所述之用途，其中所述針對局限性前列腺癌的治療係長達3年的ADT，包括放射療法、前列腺切除術、淋巴結清掃術、或全身性療法。
  14. 如請求項1或2所述之用途，其中所述藥物配製物包括醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的自由劑量組合（FrDC）；或醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的FrDC。
  15. 如請求項1或2所述之用途，其中所述藥物配製物包括包含醋酸阿比特龍和尼拉帕尼的固定劑量組合（FDC）；或包含醋酸阿比特龍和甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物的FDC。
  16. 如請求項14所述之用途，其中該FrDC或FDC各自獨立地包含約50 mg當量尼拉帕尼和約500 mg醋酸阿比特龍；約100 mg當量尼拉帕尼和約500 mg醋酸阿比特龍；約50 mg當量尼拉帕尼和約375 mg醋酸阿比特龍；約100 mg當量尼拉帕尼和約375 mg醋酸阿比特龍；約50 mg當量尼拉帕尼和約250 mg醋酸阿比特龍；約100 mg當量尼拉帕尼和約250 mg醋酸阿比特龍；約33 mg當量尼拉帕尼和約333 mg醋酸阿比特龍；或約67 mg當量尼拉帕尼和約333 mg醋酸阿比特龍。
  17. 如請求項14所述之用途，其中該FrDC或FDC係口服劑型。
  18. 如請求項17所述之用途，其中該口服劑型係片劑、膠囊、或囊劑。
  19. 如請求項1或2所述之用途，其中所述藥物配製物包含如表1-12中任一個所定義的固定劑量組合（FDC）。
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