TW202208361A - 碸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了式 I 化合物
Figure 110122555-A0101-11-0001-1
其中 X1 、X2 、X3 、X4 、R1 、R1a 、R1b 、R2' 、R2" 、R3' 、R3" 、R6 及 R7 如本文所述，及其醫藥上可接受之鹽。本發明進一步涉及式 I 化合物之製造、包含該等化合物之醫藥組成物及其用為藥物之用途。 *****

Description

碸衍生物
本發明提供作為人類甲硫胺酸腺苷轉移酶 2A (Mat2A) 之抑制劑的化合物，其用於治療、預防癌症及/或延遲其進展。
腫瘤抑制因子基因的功能喪失型突變在癌症的分子發病機制中至關重要，但成功靶向腫瘤抑制因子一直難以實現，主要是因為不能直接抑制突變蛋白以獲得治療益處，且突變功能之恢復（例如恢復突變體 p53 的功能）到目前為止仍然是不可能的。最近在 BRCA1/2 缺陷型患者中抑制 PARP 的臨床成功表明，以腫瘤抑制因子功能喪失型突變所引起的條件合成致死 (CSL) 為目標是臨床上有效的癌症治療方法。CSL 關係不僅對抑瘤基因有效，而且可擴展到與抑瘤基因處於同一基因區域且當該區域缺失時喪失的基因。甲基硫腺苷酸磷酸酶 (MTAP) 為該等基因之一，其緊鄰抑瘤基因 CDKN2A，且在約 15% 的癌症中缺失。MTAP 在癌症中的缺失情況例如但不限於：約 53% 的多形性神經膠質母細胞瘤 (GBM)、約 25% 的胰臟腺癌 (PDAC)、約 25% 的黑色素瘤、約 23% 的肺鱗狀細胞癌、約 20% 的頭頸部鱗狀上皮細胞癌及約 15% 的肺腺癌。實際上，該缺失發生於多種適應症中，其中許多適應症處於醫療需求高度未滿足且有效療法有限的領域。在膠質母細胞瘤中，中位生存期為 14 個月，獲批的最新療法並未顯著延長總存活期 (OS)，且標準治療 (SoC) 十多年來保持不變。對於大多數 PDAC 患者而言，情況亦如此，其 OS 小於 1 年。MTAP 缺失為腫瘤發展早期發生的一個主幹事件，且貫穿腫瘤演變的所有過程（包括轉移）。因此，其缺失代表一種不受腫瘤異質性、遺傳背景或對臨床上任何獲批藥物之抗性影響的改變。針對 MTAP 缺陷鑑定出的 CSL 關係代表多種腫瘤適應症的真正致命弱點。
MTAP 位於第 9 號染色體上的抑瘤基因 CDKN2A 附近。當 CDKN2A 缺失時，MTAP 通常一起缺失。其缺失被視為一種旁觀者效應及表型中性。MTAP 為細胞內腺嘌呤及甲硫胺酸補救途徑的基石。甲硫胺酸補救途徑進入 SAM 產生途徑，且 SAM 水平是癌細胞生長的關鍵調節劑，需要嚴格調控，因為 SAM 濃度之大幅變化（無論是增加還是減少）皆導致細胞週期停滯。SAM 水平對癌症生長之重要性體現於其對蛋白質、DNA 及 RNA 甲基化的核心作用，其用作細胞健康狀況的檢查點，當 SAM 減少時讀出為低甲基化，或當 SAM 增加時讀出為過度甲基化。缺乏 MTAP 的細胞蓄積甲硫腺苷 (MTA) 及脫羧 SAM (dcSAM)，而對任何補救代謝物/產物（包括 SAM）的水平皆無不利影響。該蓄積對細胞產生新的應激，其中 MTA 由於它們的結構相似性而用作 SAM 依賴性反應的競爭性抑制劑。MTAP 的缺失迫使細胞適應新的 MTA/SAM 範式，而不喪失任何富含 MTAP 的細胞不必應對的活力，並且該適應產生對甲硫胺酸腺苷轉移酶 II α2 (MAT2A)（一種在 MTAP 缺陷型細胞中產生 SAM 的酶）的強烈依賴。在三項大規模 shRNA 篩選（Marjon，Cell Reports，2016；Kryukov，Science，2016；及 Mavrakis，Science，2016）中，鑑定出 MTAP 缺失與 MAT2A 依賴性的這種條件合成致死 (CSL) 關係。
用小分子抑制劑靶向 MAT2A 將為基因明確的患者群體帶來益處，這些患者群體代表許多醫療需求高度未滿足的領域。
特定而言，本發明涉及式 I 化合物
Figure 02_image006
I 其中 X1 為 N 或 C X2 為 N 或 CR4 X3 為 N 或 CR5 X4 為 N 或 CH 前提是 X1 、X2 及 X3 中之不超過兩者代表 N； 虛線代表單鍵或雙鍵，以使得六員環為芳香族環，附帶條件是當 X1 為 N 且 X2 為 C=O 時，X1 與 X2 之間之鍵、X2 與 X3 之間之鍵、鍵a 及鍵c 為單鍵，且 X3 與 CR7 之間之鍵及鍵 b 為雙鍵；且附帶條件是當 X1 為 N 且 X2 並非 C=O 時，X1 與 X2 之間之鍵、X3 與 CR7 之間之鍵、鍵b 及鍵c 為單鍵，且 X2 與 X3 之間之鍵及鍵a 為雙鍵； R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R4 為氫、氰基、側氧基、羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ； R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4h 及 R4g 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4i 及 R4j 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ； 及其醫藥上可接受之鹽。
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。儘管與本文所述那些方法或材料相似或等同的方法及材料都可用於該方法的實施或測試，但適合的方法及材料如下文所述。
本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用的方式併入。
除非另有說明，否則本申請中使用的命名法基於 IUPAC 系統命名法。
除非另有說明，否則本文結構中之碳、氧、硫或氮原子上出現的任何空化合價表示存在氫。
「鹵代」或「鹵素」意指氟、氯、溴或碘，特定而言，指氯或氟。
「羥基」是指 -OH 基團。
「(C1 -C6 )烷基」是指含有一至六個碳原子之支化或直鏈烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基及己基。
「(C1 -C6 )烷氧基」意指式 -ORa 部分，其中 Ra 為如本文所定義之 (C1 -C6 )烷基部分。(C1 -C6 )烷氧基部分之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
術語「(C3 -C6 )環烷基」表示 3 至 6 個環碳原子的飽和單價、飽和單環烴基。單環 (C3 -C6 )環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。(C3 -C6 )環烷基之一個特別實例為環丙基。
「(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基」是指如上文所定義之 (C1 -C6 )烷基，其經一個或多個 (C3 -C6 )環烷基取代，特定而言，經一個 (C3 -C6 )環烷基取代。更特定而言，「(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基是指
Figure 02_image008
或
Figure 02_image010
。
術語「全鹵代(C1 -C3 )烷基」意指如上文所定義之 (C1 -C3 )烷基，其中所有氫原子皆已被鹵素原子取代。更特定而言，「(C1 -C3 )全鹵代烷基」為 (C1 -C3 )全氟烷基，最佳的是三氟甲基。
「鹵代-(C1 -C6 )烷基」是指如上文所定義之 (C1 -C6 )烷基，其經一個或多個鹵素原子取代，特定而言，經一至三個鹵素原子取代。更特定而言，鹵代-(C1 -C6 )烷基為氯-(C1 -C6 )烷基及氟-(C1 -C6 )烷基。在一些特定實施例中，鹵代-(C1 -C6 )烷基是指如本文所定義之全鹵代(C1 -C3 )烷基。最特定而言，鹵代-(C1 -C6 )烷基為三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
「鹵代-(C1 -C6 )烷氧基」是指如上文所定義之 (C1 -C6 )烷氧基，其經一個或多個鹵素原子取代，特定而言，經一至三個鹵素原子取代。更特定而言，鹵代-(C1 -C6 )烷氧基為氯-(C1 -C6 ) 烷氧基及氟-(C1 -C6 ) 烷氧基。在一些特定實施例中，鹵代-(C1 -C6 ) 烷氧基是指全鹵代(C1 -C3 ) 烷氧基，例如三氟甲氧基或二氟甲氧基。
「羥基-(C1 -C6 )烷基」是指如上文所定義之 (C1 -C6 )烷基，其經一個或多個羥基取代，特定而言，經一個羥基取代。更特定而言，羥基-(C1 -C6 )烷基是指 甲基-氫氧化物或乙基-氫氧化物。
「(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基」是指如上文所定義之 (C1 -C6 )烷基，其經一個或多個如本文所定義之 (C1 -C6 )烷氧基取代，特定而言，經一個 (C1 -C6 )烷氧基取代。更特定而言，(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基是指 -CH2 -O-CH3 或 -CH2 CH2 -O-CH3 。
「鹵代-(C1 -C6 )烷氧基」是指如上文所定義之烷氧基，其經一個或多個鹵素原子取代，特定而言，經一至三個鹵素原子取代。更特定而言，鹵代-(C1 -C6 )烷氧基為氯-(C1 -C6 )烷氧基及氟-(C1 -C6 )烷氧基。
「雜芳基」意指 5 至 12 個環原子的單價單環或雙環部分，其具有至少一個芳環，該芳環含有各自獨立選自 N、O 或 S（較佳的是 N 或 O）的一個、兩個或三個雜原子，而其餘之環原子為 C，其中應理解，雜芳基部分之連接點將在芳環上。更具體而言，術語「雜芳基」包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并㗁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異㗁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基及其衍生物。「N-雜芳基」特別是指前文所定義的含有至少一個氮原子的雜芳基。N-雜芳基與分子其餘部分的連接點可為氮原子或碳環原子。N-雜芳基之實例為吡啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、嘧啶基。
術語「雜環烷基」或「雜環」表示 4 至 9 個環原子的單價飽和或部分不飽和的單環系統，其包含獨立選自 N、O 及 S 的 1、2 或 3 個環雜原子，而其餘之環原子為碳。雜環烷基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、㗁唑啶基、異㗁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、二氧戊環、1,1-而側氧基-硫代𠰌啉-4-基、氮𠰢基、二氮𠰢基、高哌𠯤基或氧氮𠰢基。更特定而言，雜環烷基是指二氫呋喃基、1,3-二氧基、二氫吡咯基、二氫噻吩基、二氫吡唑基、二氫異㗁唑基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌𠯤基、3,4-二氫-2H-1,4-㗁𠯤基、3,4- 二氫-2H-1,4-噻唑基、1,2,3,4-四氫吡唑基。
術語「治療有效量 (therapeutically effective amount)」表示本發明之化合物或分子的量，當將其投予於個體時，(i) 治療或預防特定的疾病、病症或障礙；(ii) 減輕、改善或消除一種或多種特定疾病、病症或障礙的症狀；或 (iii) 預防或延遲本文所述的一種或多種特定疾病、病症或障礙之症狀的發作。治療有效量取決於化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、投予途徑和形式、主治醫師或獸醫師的判斷以及其他因素而有不同。
「視情況存在/發生的 (optional)」或「視情況 (optionally)」意指隨後描述之事件或情況可能發生但不一定發生，且該描述包括事件或情況發生之情形以及事件或情況不發生之情形。例如，「視情況經烷基取代的芳基」意指烷基可能存在但不一定存在，並且該描述包括芳基經烷基取代的情況及芳基未經烷基取代的情況。
術語「個體」或「受試者」是指哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴養的動物 (例如牛、綿羊、貓、狗和馬)、靈長類動物 (例如人及非人類靈長類動物諸如猴)、兔以及囓齒動物 (例如小鼠及大鼠)。在某些實施例中，個體或受試者是人類。
術語「該發明之（一種或多種）化合物」和「本發明發明之（一種或多種）化合物」是指本文所公開之化合物及其立體異構物、互變異構物、溶劑化物及鹽（例如，醫藥上可接受之鹽）。
當本發明之化合物為固體時，本領域技術人員可以理解，這些化合物及其溶劑化物及鹽可以不同固態形式存在，特定而言，以不同晶形存在，所有這些皆旨在處於本發明及指定的化學式範圍內。
術語「醫藥上可接受之鹽」表示在生物上或在其他方面無不利之處的鹽。醫藥上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」表示由無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸）及選自脂肪族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸、磺酸類有機酸的有機酸（例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、撲酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸）形成的那些醫藥上可接受之鹽。
術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」表示由有機鹼或無機鹼形成的那些醫藥上可接受之鹽。可接受之無機鹼的實例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽及鋁鹽。來源於醫藥上可接受之有機無毒鹼的鹽包括一級胺、二級胺、三級胺、取代胺（包括天然取代胺）、環胺及鹼性離子交換樹脂（例如丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺乙醇、三甲胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普羅卡因、哈胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N-乙哌啶、多胺樹脂）。
術語「藥物活性成分」（或「API」）表示醫藥組成物中具有特定生物活性的化合物或分子。
術語「醫藥組成物」及「藥物製劑」（或「製劑」）可互換使用，表示待投予哺乳動物（例如，有此需要的人）的包含治療有效量之活性藥物成分以及醫藥上可接受之賦形劑的混合物或溶液。
術語「醫藥上可接受之賦形劑」、「醫藥上可接受之載劑」及「治療惰性賦形劑」可互換使用，表示醫藥組合物中無治療活性且對所投予的受試者無毒的任何醫藥上可接受之成分，例如用於配製藥品的崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑、載劑、稀釋劑或潤滑劑。
術語疾病狀態之「治療（treat 或 treatment）」包括抑制疾病狀態，即阻止疾病狀態或其臨床症狀發展，或緩解疾病狀態，即導致疾病狀態或其臨床症狀暫時或永久性消退。
具有相同分子式但性質或原子鍵合順序或原子在空間中的排列不同的化合物稱為「異構物」。其原子在空間中的排列不同的異構物稱為「立體異構物」。互不鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物」，鏡像互不重疊的立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，如果一個碳原子鍵合至四個不同的基團，則可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物之特徵在於其不對稱中心的絕對構型，並由 Cahn、Ingold 及 Prelog 的 R 及 S 順序規則描述，或藉由分子旋轉偏振光平面並指定為右旋或左旋的方式來描述（即，分別稱為 (+) 異構物或 (-) 異構物）。手性化合物可作為單獨的鏡像異構物存在或作為其混合物存在。含有等比例鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物」。
式 I 化合物可具有一個或多個不對稱中心或軸。除非另有說明，否則本說明書及申請專利範圍要求中對特定化合物的描述或命名旨在包括兩個單獨的鏡像異構物、構型異構物及混合物、外消旋物或其他形式以及單獨的差向異構物、阻轉異構物及其混合物。立體化學構型之確定及立體異構物的分離方法為本領域所熟知（參見以下文學：Advanced Organic Chemistry，第 4 版，第 4 章，J. March，John Wiley and Sons，New York，1992）。
某些化合物可能表現出互變異構性。互變異構化合物可以兩種或更多種可互變的物質存在。質子轉移互變異構物由共價鍵連接的氫原子在兩個原子之間遷移引起。互變異構物通常以平衡態存在，且試圖分離單個互變異構物通常產生物化性質質與化合物之混合物一致的混合物。平衡的位置取決於分子內的化學特徵。例如，在許多脂肪醛及酮（例如乙醛）中，酮形式占主導地位，而在酚類中，烯醇形式占主導地位。常見的質子轉移互變異構物包括酮/烯醇 (-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-)、醯胺/醯亞胺酸 (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH) =N-) 及脒 (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 互變異構物。後兩者在雜芳基及雜環中特別常見，且本發明涵蓋化合物之所有互變異構形式。
現已經發現，本發明之式 I 化合物為 Mat2A 的抑制劑，因此可用於治療癌症，包括肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤。
這些化合物為人類甲硫胺酸腺苷轉移酶 II α (MAT2A) 的強效抑制劑。MAT2A 及 MAT1A（甲硫胺酸腺苷轉移酶 I α）為編碼甲硫胺酸腺苷轉移酶並從而產生 S-腺苷甲硫胺酸 (SAM)（細胞內的主要甲基供體）的兩種基因。MAT1A 為肝臟特異性 SAM 產生酶，而 MAT2A 則廣泛表現（除肝臟外）。發現 MAT2A 與 MAT2B（甲硫胺酸腺苷轉移酶 II β）形成複合物，MAT2B 為 MAT2A 的別構調節劑且 MAT2B 之作用類似於 MAT2A 酶活性的變阻器。當 MAT2B 與 MAT2A 結合時，MAT2A 發生構象變化，提高其對甲硫胺酸及 SAM 的親和力。淨效應是當 MAT2A 與 MAT2B 結合時，在低甲硫胺酸濃度下活性較高，但在高甲硫胺酸濃度下則受到抑制。
本發明之目的是提供式 I 化合物，該等化合物用於製備治療、預防癌症及/或延遲其進展的藥物中的用途，該癌症特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，且更特定而言，該等藥物用於治療包括肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌的癌症，亦提供該等化合物之製造方法以及基於根據本發明之式 I 化合物的藥物。
本發明之其他目的是提供式 I 化合物之所有形式的光學純鏡像異構物、外消旋物或非鏡像異構混合物。
特別是，本發明涉及式 Ia 化合物
Figure 02_image012
Ia 其中 X1 為 N 或 C； X3 為 N 或 CR5 虛線代表雙鍵，以使得六員環為芳香族環，附帶條件是當 X1 為 N 且 R4 為側氧基時，則鍵為單鍵； R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R4 為氫、氰基、側氧基、羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ； R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4h 及 R4g 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4i 及 R4j 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ； 及其醫藥上可接受之鹽。
特別是，本發明涉及式 Ib 化合物
Figure 02_image014
Ib 其中 X3 為 N 或 CR5 R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R4 為氫、氰基、側氧基、羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ； R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4h 及 R4g 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4i 及 R4j 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ； 及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明涉及式 Ic 化合物
Figure 02_image016
Ic 其中 R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ；及 其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供式 Id 化合物，
Figure 02_image018
Id 其中 R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R4 為氫、氰基、側氧基、羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ； R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4h 及 R4g 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4i 及 R4j 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ；及 其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明涉及式 Ie 化合物
Figure 02_image020
Ie 其中 R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R4 為氫、氰基、側氧基、羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SR4f 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ； R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4h 及 R4g 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4i 及 R4j 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ；及 其醫藥上可接受之鹽。
此外，應理解，每個涉及如本文所揭示之具體 X1 、X2 、X3 、X4 、R1 、R1a 、R1b 、R1'a 、R1'b 、R2' 、R2" 、R3' 、R3" 、R4 、R4a 、R4b 、R4c 、R4d 、R4e 、R4f 、R4h 、R4g 、R4i 、R4j 、R5 、R6 、R6a 、R7 、R7'a 及 R7'b 之實施例可與涉及如本文所揭示之另一 X1 、X2 、X3 、R1 、R1a 、R1b 、R1'a 、R1'jjb 、R2' 、R2" 、R3' 、R3" 、R4 、R4a 、R4b 、R4c 、R4d 、R4e 、R4f 、R4h 、R4g 、R4i 、R4j 、R5 、R6 、R6a 、R7 、R7'a 及 R7'b 之任何其他實施例組合。
本發明之一個特定實施例涉及式 I 化合物，其中 X4 為 N。
本發明之一個特定實施例涉及式 I 化合物，其中 X1 為 N 或 C，X2 為 N 或 CR4 ，且 X3 為 N 或 CR5 。
本發明之一個特定實施例涉及式 I 化合物，其中 X1 為 C。
本發明之一個特定實施例涉及式 I 化合物，其中 X2 為 CR4 。
本發明之一個特定實施例涉及式 I 化合物，其中 X3 為 N。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物，其中 R1 為 -SO2 R1a 。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物 其中 R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；特定而言，其中 R1a 選自 (C1 -C3 )烷基、(C3 -C4 )環烷基、(C3 -C4 )環烷基-(C1 -C3 )烷基、鹵代(C1 -C3 )烷基、羥基(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基-(C1 -C3 )烷基、NR1'a R1'b 及氧環丁烷基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C3 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C3 )烷基；更特定而言，其中 R1a 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基、
Figure 02_image022
,
Figure 02_image024
、氟甲基、二氟甲基、氟乙烷基、二氟乙烷基、1,2-二氟乙烷基、1,1,2-三氟乙烷基、1,2,2-三氟乙烷基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、甲胺基 (-NHCH3 )、二甲胺基 (-N(CH3 )2 ) 及氧環丁烷基；甚至更特定而言，其中 R1a 選自乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、氟乙烷基、二氟乙烷基、1,2-二氟乙烷基、1,1,2-三氟乙烷基及 1,2,2-三氟乙烷基；最特定而言，其中 R1a 選自甲基、乙基、環丙基及二氟甲基。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物，其中 R1b 為 (C1 -C6 )烷基，更特定而言為 (C1 -C3 )烷基，最特定而言為甲基。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物，如果 R2' 為本文所定義的除氫以外之基團，則 R3' 為氫、R2" 為氫且 R3" 如本文所定義；相反，如果 R2" 為氫以外之基團，則 R3" 為氫、R2' 為氫且 R3' 如本文所定義。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物，其中 R2' 及 R2" 中之一者為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C2 )烷基、(C1 -C2 )烷氧基或鹵代(C1 -C2 )烷基，而另一者為氫；特定而言，其中 R2' 為氫、鹵素、-NH2 , 甲基、乙基、甲氧基氟甲基、二氟甲基、氟乙烷基、二氟乙烷基或 1,2-二氟乙烷基，且 R2" 為氫；更特定而言，R2' 為甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、氟乙烷基、二氟乙烷基、1,2-二氟乙烷基，且 R2" 為氫；最特定而言，R2' 為甲基或二氟甲基，且 R2" 為氫。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物，其中 R3' 及 R3" 中之一者為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵代(C1 -C3 )烷基，而另一者為氫；更特定而言，R3" 為氫、鹵素或 (C1 -C3 )烷基，且 R3' 為氫；甚至更特定而言，R3" 為氫或氟，且 R3' 為氫；最特定而言，R3' 及 R3" 兩者皆為氫。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Id 或 Ie 化合物，其中 R4 為氰基、側氧基、羥基、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵代(C1 -C3 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C3 )烷氧基-(C1 -C3 )烷基、(C3 -C4 )環烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ；特定而言，其中 R4 為氰基、側氧基、羥基、(C1 -C2 )烷氧基、鹵代(C1 -C2 )烷基、鹵代(C1 -C2 )烷氧基、(C1 -C2 )烷氧基-(C1 -C2 )烷基、環丙基、-CO2 H、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 或 -SO(NH)CH3 ；特定而言，其中 R4 為氰基、側氧基、羥基、甲氧基、-CF3 、-OCF3 、-甲基-甲氧基、環丙基、-CO2 H、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 或 -SR4f ；最特定而言，R4 為氰基、側氧基、-CONHR4c 或 -SO2 R4d 。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Id 或 Ie 化合物，其中 R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C3 )烷基、(C3 -C4 )環烷基及氧環丁烷基；特定而言，其中 R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C3 )烷基、環丙基及氧環丁烷基；更特定而言，R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C3 )烷基及環丙基；最特定而言，R4a 及 R4b 為氫，R4c 為氫或甲基。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Id 或 Ie 化合物，其中 R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C3 )烷基、(C3 -C4 )環烷基及氧環丁烷基；特定而言，其中 R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C3 )烷基、環丙基及氧環丁烷基；更特定而言，R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C3 )烷基及環丙基；最特定而言，R4d 為甲基或環丙基。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Id 或 Ie 化合物，其中 R4h 及 R4g 獨立地選自氫及 (C1 -C6 )烷基，特定而言，選自氫及 (C1 -C3 )烷基；更特定而言，其中 R4h 為氫且 R4g 為 (C1 -C3 )烷基；最特定而言，其中 R4h 為氫且 R4g 為甲基。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Id 或 Ie 化合物，其中 R4i 及 R4j 獨立地選自氫及 (C1 -C6 )烷基，特定而言，選自氫及 (C1 -C3 )烷基；更特定而言，其中 R4i 為氫且 R4j 為 (C1 -C3 )烷基；最特定而言，其中 R4i 為氫且 R4j 為甲基。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic 或 Id 化合物，其中 R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基或 (C3 -C6 )環烷基；特定而言，R5 為氫、鹵素、(C1 -C2 )烷基、(C1 -C2 )烷氧基或 (C3 -C4 )環烷基；更特定而言，R5 為氫、氟, 氯、環丙基、甲基或甲氧基；最特定而言 R5 為氫。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物，其中 R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、苯硫基、氧環丁烷基或 -SO2 R6a ，其中 R6a 為 (C1 -C6 )烷基；特定而言，R6 為溴、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C3 )烷基、鹵代(C1 -C3 )烷氧基、(C3 -C4 )環烷基、苯硫基、氧環丁烷基或 -SO2 R6a ，其中 R6a 為 (C1 -C6 )烷基；特定而言，R6 為鹵代(C1 -C3 )烷基、鹵代(C1 -C3 )烷氧基或 (C3 -C4 )環烷基；更特定而言，R6 為 三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或環丙基。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物，其中 R6a 為 (C1 -C6 )烷基，更特定而言，R6a 為甲基。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物，其中 R7 為氫、鹵素、羥基或 (C1 -C6 )烷基；特定而言，R7 為氫、鹵素或羥基；更特定而言，R7 為氫。
本發明之一個特定實施例涉及式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C3 )烷基-O-(C1 -C3 )烷基-NHCO-(C1 -C3 )烷基、-(C1 -C3 )烷基-O-(C1 -C3 )烷基-NH2 、-(C1 -C3 )烷基-NHCO-(C1 -C3 )烷基或 -(C1 -C3 )烷基-NH2 ；特定而言，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基或 (C1 -C6 )烷氧基；更特定而言，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C3 )烷基或 (C1 -C3 )烷氧基。
本發明之特定式 I 化合物為選自以下各項所組成之群組的那些： 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲氧基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-氯-4-(甲磺醯基)苯基)-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(4-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N,2-三甲基苯磺醯胺； 3-環丙基-5-甲氧基-4-(4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-環丙基-4-(4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 2-氯-4-(3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲苯磺醯胺； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶； 4-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-(氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 5-(3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(甲磺醯基)苯胺； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(甲磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 3-(1,1-二氟乙基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 3-(二氟甲基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-異丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(2,5-二甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲基亞磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-醇； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(苯硫-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-5-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-7-氟-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-[4-(環丙基甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-丙基磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-(4-異丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N,2-二甲基-苯磺醯胺； 3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 6-氯-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-[3-甲基-4-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 2-[4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-甲基-苯基]磺醯基乙醇； 3-環丙基-6-甲氧基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 2,2,2-三氟乙酸； 3-(二氟甲氧基)-4-[3-甲基-4-(1-甲基環丙基)磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲基亞磺醯基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(甲氧基甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶甲酸； 5-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-環丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮； 3,6-二環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮； 3-環丙基-5-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-環丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-5-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-N-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3,5-二環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； N,3-二環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 3-環丙基-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲哚-5-甲腈； 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-6-氟-N-甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲醯胺； 3-環丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲醯胺； 6-氯-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮； 4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 3-(二氟甲氧基)-4-[5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亞磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑； 3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺醯基-1H-吲唑； 3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺醯基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-N-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1H-吲唑； [3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲唑-5-基]-亞胺基-甲基-側氧基-硫烷； [3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-甲基-甲基亞胺基-側氧基-λ⁶-硫烷； 3-環丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺； 3-環丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺； 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺醯基)-3-甲基苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑； 5-環丙基磺醯基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑； 3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-5-甲磺醯基-1H-吲唑；或 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺 及其醫藥上可接受之鹽。
本發明之特定式 I 化合物為選自以下各項所組成之群組的那些： 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮； 3-環丙基-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺；或 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺 及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供根據本文所述之式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 的化合物，其用為治療活性物質。
在又一實施例中，本發明提供根據本文所述之式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 的化合物，其用於治療、預防癌症及/或延遲其進展，更特定而言，用於治療癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定而言，用於治療肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌。
在另一實施例中，本發明提供根據本文所述之式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 的化合物用於製備治療、預防癌症及/或延遲其進展的藥物的用途，更特定而言，該藥物用於治療癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定而言，用於治療肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌。
在一個態樣中，本申請提供一種治療患有 Mat2A 相關病症的受試者的 Mat2A 病症的方法，該方法包含向有此需要之受試者投予治療有效量之上述化合物中任一者。
在另一實施例中，本發明提供一種治療、預防癌症及/或延遲其進展的方法，更特定而言，該方法用於治療癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定而言，用於治療肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌，該方法包含投予有效量之根據本文所述之式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 的化合物。
在特定實施例中，本發明提供一種治療、預防癌症及/或延遲其進展的方法，更特定而言，該方法用於治療癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定而言，用於治療肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌，該方法包含投予有效量之根據本文所述之式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 的化合物。
特定而言，Mat2A 病症或 Mat2A 相關疾病為癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定而言，為肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌。
在一個態樣中，本申請提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含上述實施例中任一項之化合物，該化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑 (例如賦形劑或稀釋劑) 混合。
在另一實施例中，本發明提供式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物用於製備治療、預防與 Mat2A 相關之疾病及/或延遲其進展且更特定而言用於治療與 Mat2A 相關之疾病的藥物中的用途。
在又一實施例中，本發明提供含有如本文所定義之式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑的藥物，且本發明之一個目的亦為藥物之生產方法，該方法包含促使式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物及/或其醫藥上可接受之酸加成鹽，如果需要的話，與一種或多種其他有治療價值的物質和一種或多種治療惰性載劑一起形成蓋倫 (galenical) 給藥形式。
另一實施例提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物或藥物，以及使用本發明之化合物製備該等組成物及藥物的方法。
組成物將按照與良好醫學實踐一致的方式進行配製、給藥和投予。此背景中考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個體患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、投予方法、施用日程及醫療從業者已知的其他因素。例如，該等量可低於對正常細胞或對整個哺乳動物有毒的量。
本發明之化合物可藉由任何合適的方式投予，這些方式包括口服、局部（包括口頰及舌下）、直腸、陰道、經皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外和鼻內，以及（如果需要的話）用於局部治療、病灶內投予。腸胃外輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下給藥。
本發明之化合物可以任何方便的投予形式投予，例如片劑、包衣片劑、糖衣錠、粉末、膠囊（硬明膠膠囊及軟明膠膠囊）、溶液（即注射液）、分散體、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑、滴眼劑、滴耳劑等。該等組成物可含有藥物製劑中之常規成分，例如稀釋劑、載劑、pH 調節劑、甜味劑、填充劑及其他活性劑。
典型製劑藉由將本發明之化合物與醫藥上可接受之載劑或賦形劑混合來製備。合適的醫藥上可接受之載劑及賦形劑為本領域技術人員所熟知，且詳細描述於例如以下文獻中：Ansel，Howard C. 等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ，Philadelphia: Lippincott，Williams & Wilkins，2004；Gennaro, Alfonso R. 等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy ，Philadelphia: Lippincott，Williams & Wilkins，2000；及 Rowe, Raymond C.，Handbook of Pharmaceutical Excipients ，Chicago，Pharmaceutical Press，2005。醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。固態製劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑(cachets)、栓劑及分散粒劑。固體載劑可為一種或多種物質，其亦可用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉末中，載劑通常為細碎固體，其為與細碎活性成分的混合物。在片劑中，活性成分通常與具有必要結合能力的載劑以合適的比例混合併壓製成所需的形狀和大小。較佳的是，粉末及片劑含有約百分之一 (1) 至約百分之七十 (70) 的活性化合物。合適的載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
本發明之化合物的投予劑量可在寬界限內改變，且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在口服投予的情況下，式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物之每人每日劑量約 0.01 mg 至 1000 mg 應為適當的，但必要時也可超過上述上限。
合適的口服劑型的實例為包含約 100 mg 至 500 mg 的本發明之化合物與約 30 mg 至 90 mg 無水乳糖、約 5 mg 至 40 mg 交聯羧甲基纖維素鈉、約 5mg 至 30 mg 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) K30 及約 1 mg 至 10 mg 硬脂酸鎂的片劑。首先將粉狀成分混合在一起，然後與 PVP 溶液混合。可使用常規設備將所得組合物乾燥、造粒、與硬脂酸鎂混合併壓製成片劑。
噴霧劑製劑的一個實例可藉由以下方法來製備：將本發明之化合物（例如 10 mg 至 100 mg）溶解於合適的緩衝溶液（例如磷酸鹽緩衝液）中，如果需要的話，添加張力劑（例如鹽，例如氯化鈉）。可過濾溶液，例如使用 0.2 μm 過濾器過濾，以去除雜質及污染物。
因此，一個實施例包括醫藥組成物， 該醫藥組成物包含本文所述之本發明之化合物或其立體異構物。在另一個實施例中，包括醫藥組成物，該醫藥組成物包含本文所述之本發明之化合物或其立體異構物以及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
本發明之化合物可單獨使用或與其他藥物組合使用，用於治療、預防 Mat2A 相關疾病及/或延遲其進展，該疾病特別是癌症，特別是肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定而言為肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌。
本發明之一個特定實施例涉及醫藥組成物，該等醫藥組成物包含如上文所定義之式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，其用於治療、預防與癌症相關之認知障礙及/或延遲其之進展，特定而言，癌症為肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤，更特定而言，為肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌。
另一個實施例包括醫藥組成物，該醫藥組成物包含本文所述之本發明之化合物，該化合物用於治療、預防 Mat2A 相關疾病及/或延遲其進展，更特定而言，用於治療 Mat2A 相關疾病。另一個實施例包括醫藥組成物，該醫藥組成物包含根據本文所述之本發明之化合物，該化合物用於治療、預防 Mat2A 相關疾病及/或延遲其進展，更特定而言，用於治療 Mat2A 相關疾病。
在另一實施例中，本發明提供如本文所述之式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物的製造。
本發明之式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物的製備可依序或收斂性合成途徑進行。本發明之合成顯示於以下一般流程中。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。如果在反應過程中產生鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物，這些鏡像異構物或非鏡像異構物可藉由本文所述或本領域技術人員所知的方法（例如手性層析法或結晶法）分離。
此外，本發明之化合物可由市售起始材料製備，或藉由使用本領域技術人員所知的一般合成技術和程序來製備。下文概述了適合用於製備該等化合物的反應方案。用於下列方法之描述的取代基及指數具有本文中所給定的意義。更多例證可參見下文詳述的具體實例。總體合成
更詳細地，式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物或其中間體可藉由方案 1 至 2 來製備，或藉由具體實例之描述來製備。
可按照下列方案 1-2 中所概述之步驟製備式 I、Ia、Ib、Ic、Id 或 Ie 化合物之亞組，其中 X 為鹵代，X1 為 C，X4 為 CH，R2" 及 R3' 為 H，且 R7 為H，且 X2 、X3 、R1a 、R2' 、R3" 、R4 、R5 及 R6 如前文所定義。 方案 1
Figure 02_image026
其中X 為鹵代，Rb 為 H 或環化為頻哪醇酯，且 X2 、X3 及 R6 如前文所定義。
在低溫 (-78℃) 下於 THF 中，將二鹵化物A 用強鹼（例如 n-BuLi、LDA、LiHDMS、TMPMgCl.LiCl）去質子化，隨後與醛反應，以得到醇II （如以下文獻所述：Synthesis，1988，第 803 - 805 頁），與或適當的酯反應，以直接得到酮III （如以下文獻中所述：Journal of Organic Chemistry，2007，第 2501 - 2507 頁）。或者，可使用氧化劑（例如 MnO2 、Dess-Martin 氧化劑、TEMPO/PhI(OAc)2 ）於二氯乙烷中將醇II 氧化為酮III 。隨後酮III 可在環境溫度或低溫下於 THF、二㗁烷或乙醇中與肼（水溶液或單水合物）反應，以得到吡唑IV （如以下文獻中所述：Journal of Medicinal Chemistry，2019，第 531 - 551 頁）。或者，酮III 可在升高的溫度（例如 80℃-120℃）下在鈀催化（例如 Pd(dppf)）下在碳酸鹽鹼（例如 K2 CO3 、Cs2 CO3 ）存在下，於二㗁烷/水混合物中在 Suzuki-Miyura 偶合中與硼酸酯或硼酸X 偶合，得到酮VII ，其同樣與肼環化為吡唑VIII 。或者，吡唑IV 可在標準條件下被 N-保護（例如 SEM、THP 或三苯甲基），與硼酸或硼酸酯X 發生類似的反應，隨後用強酸（例如 4 N HCl 於二㗁烷或 TFA 中之溶液）去保護，以得到吡唑VIII 。 方案 2
Figure 02_image028
其中 X 為鹵代，Rb 為 H 或環化為頻哪醇酯。
或者，吡唑核心III 可由苯胺A1 構建，如以下文獻中所述：Journal of the American Chemical Society，1954，1176。隨後於極性溶劑（例如 DMF）中用鹵代琥珀醯亞胺鹵化，得到鹵代吡唑IV 。吡唑IV 在標準條件下的 N-保護（例如 SEM、THP 或三苯甲基）使鹵素可以發生後續反應（例如 Suzuki 偶合），以得到吡唑VI 。可使用如前所述的鹵代-琥珀醯亞胺實現VI 的鹵化，以得到吡唑VII ，然後如方案 1 中所述，使其與硼酸酯或硼酸偶合並去保護。
可按照下列方案 3 中所概述之步驟製備式 I 或 Ia 化合物之亞組，其中 X 為鹵代，X1 為 N，X2 為 C=O，X3 為 CH，R2" 及 R3' 為H，且 R7 為H，且 X4 、R1a 、R2' 、R3" 、R4 、R5 及 R6 如前文所定義。 方案 3
Figure 02_image030
吡啶酮結構藉由首先在標準條件下用合適的保護基（例如，THP、SEM、三苯甲基）保護A2 的吡唑或吡咯氮以得到II 來製備。鹵素 X 之衍生化（例如藉由 Suzuki 偶合）得到III ，它可以藉由用強酸性條件（例如二㗁烷中的鹽酸）處理而轉化為吡啶酮，這在一些情況下導致保護基 (PG) 被去除，需要重新安裝，以得到IV 。硼酸V 在乙酸銅 (II) 催化下與吡啶及三乙胺的混合物發生 Chan-Lam 偶合，得到衍生物VI ，然後在標準條件下去除保護基（例如，含 4 N HCl 的二㗁烷，TFA），得到最終化合物VII 。一般程序 方案 4
Figure 02_image032
其中X 為鹵代，且 X2 、X3 及 R6 如前文所定義。
一般程序 A ：芳基 / 雜芳基官能化
在 Ar 下，向冷卻至 -78℃ 的芳基或雜芳基二鹵化物 (Eq: 1) 於無水 THF (0.1 M) 中之溶液中逐滴添加二異丙胺鋰或 nBuLi (Eq: 1.1-1.5)。攪拌適當的時段（10 分鐘至 1 小時）後，添加必要的親電子劑（醛、酯或氯甲酸酯，Eq: 1.5-2），並將反應混合物於同一溫度下進一步攪拌一定之時段（10 分鐘至 1 小時）。然後於 -78℃ 添加飽和氯化銨水溶液以淬滅反應，使反應混合物升溫至室溫，用乙酸乙酯稀釋，將有機相用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。粗產物可直接用於下一步驟，或藉由快速管柱層析法純化後使用。 方案 5
Figure 02_image034
其中X 為鹵代，且 X2 、X3 , 及 R6 如前文所定義。
一般程序 B1 ：用 Dess-Martin 氧化劑氧化苄醇
向苄醇 (Eq: 1) 於二氯甲烷中之溶液 (0.1 M) 中添加 Dess-Martin 氧化劑 (Eq: 1.3)，並攪拌反應混合物，直至反應完成 (1 h)。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和 NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由快速管柱層析法純化殘餘物。
一般程序 B2 ：用 TEMPO 氧化 苄醇
向苄醇 (Eq: 1) 於二氯甲烷中之溶液 (0.1 M) 中依次添加 TEMPO (Eq: 0.1) 及 (二乙醯氧基碘)苯 (Eq: 1.1)，並攪拌反應混合物，直至反應完成 (3 h)。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和 NaHCO3 水溶液洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由快速管柱層析法純化殘餘物。 方案 6
Figure 02_image036
其中X 為鹵代，且 X2 、X3 及 R6 如前文所定義。
一般程序 C ：吡唑環化
於環境溫度或冷卻下向酮或酯 (Eq: 1) 溶解於 THF、二㗁烷或乙醇中之溶液 (0.1 M) 中添加肼 (Eq: 2-5)，添加時存在/不存在額外的鹼 (Et3 N, Eq.1.5)，並攪拌反應混合物，直至反應完成 (1 h)。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由快速管柱層析法純化殘餘物。
一般程序 D ： Suzuki 偶合
向鹵化物 (Eq: 1) 溶解於二㗁烷:水 (4:1-10:1) 中之溶液 (0.1 M) 中添加碳酸鉀 (Eq: 3-6)、所需的硼酸或硼酸酯 (Eq: 1-6)，然後藉由音振作用將混合物脫氣，同時用 Ar 在混合物中鼓泡。添加 1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物（Eq：通常為 0.05，在困難的情況下為 0.5），並將混合物在 Ar 氣氛下於 100-120℃ 下加熱，直至起始材料耗盡 (0.5 h-16 h)。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。或者，可將反應混合物直接吸附至矽膠上並濃縮。藉由快速管柱層析法純化殘餘物。
一般程序 E1 ： SEM 保護
在 Ar 下向吡唑 (Eq: 1) 溶解於無水 DMF 或 THF 中之溶液 (0.1 M) 中添加氫化鈉（60%，分散於礦物油中，Eq: 2），將反應混合物攪拌 15 分鐘，然後添加 SEM-Cl (Eq: 1.8)，並攪拌反應混合物，直至起始材料完全耗盡 (1 h)。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水萃取，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由快速管柱層析法純化殘餘物。
一般程序 E2 ： SEM 保護
在 Ar 下向吡唑 (Eq: 1) 溶解於氯甲烷中之溶液 (0.1 M) 中依次添加 DIPEA (Eq: 1.2) 及 SEM-Cl (Eq: 1.2)，並攪拌反應混合物，直至起始材料完全耗盡 (1 h)。然後濃縮反應混合物，並藉由快速管柱層析法純化殘餘物。 方案 7
Figure 02_image038
其中 X 為鹵代，且 R1 R2' 、R2" 、R3' 及 R3" 如前文所定義。
一般程序 F ：芳基鹵化物轉化為硼酸鹽
向芳基鹵化物 (Eq: 1) 溶解於二㗁烷中之溶液 (0.1 M) 中添加雙聯頻哪醇硼酸酯 (Eq: 1.1)、乙酸鉀 (Eq: 3)，並藉由音振作用用 Ar 鼓泡以使混合物脫氣。添加 [1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物 (Eq: 0.1)，並將反應混合物加熱 (80℃-100℃)，直至轉化完全。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由快速管柱層析法純化殘餘物。
一般程序 G ：硫化物之氧化
向硫化物 (Eq: 1) 於二氯甲烷中之冰冷溶液 (0.1 M) 中添加間氯過氧苯甲酸 (Eq: Eq:1-2.5，取決於是否需要亞碸或碸），移除冰浴，並使反應混合物升溫至室溫。繼續攪拌直至轉化完全，然後將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用 1 N NaOH 洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由快速管柱層析法純化殘餘物。
一般程序 H ：三苯甲基去保護
將三苯甲基保護的化合物 (Eq: 1) 溶解於三氟乙酸中 (0.1 M)，並添加三乙基矽烷 (Eq: 1.5)，然後將反應混合物於環境溫度下攪拌直至反應完成。然後將混合物小心倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取，將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由快速管柱層析法或反相製備型 HPLC 純化殘餘物。
一般程序 I1 ： THP 去保護
將 THP 保護的化合物 (Eq: 1) 溶解於二氯甲烷中 (0.1 M)，添加三氟乙酸 (Eq: 10)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌直至反應完成。然後將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由快速管柱層析法或反相製備型 HPLC 純化殘餘物。
一般程序 I2 ： THP 去保護
將 THP 保護的化合物 (Eq: 1) 溶解於含 4 N HCl 的二㗁烷中 (0.1 M)，然後將反應混合物於環境溫度下攪拌直至反應完成。然後將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由快速管柱層析法或反相製備型 HPLC 純化殘餘物。
一般程序 J ： SEM/MOM 去保護
將 SEM/MOM 保護的化合物 (Eq: 1) 溶解於三氟乙酸中 (0.1 M)，然後將反應混合物於環境溫度下攪拌直至反應完成。蒸發三氟乙酸，然後將反應混合物復溶於二氯甲烷或二㗁烷中 (0.1 M)，並添加乙二胺 (Eq: 10) 以完成去保護。然後濃縮混合物，並藉由快速管柱層析法或反相製備型 HPLC 將其純化。
一般程序 J2 ： SEM 去保護
將 SEM 保護的化合物 (Eq: 1) 溶解於 1 M TBAF 於 THF 中之溶液中 (Eq: 10)，並將反應混合物於 50℃ 下加熱，直至反應完成。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由快速管柱層析法或反相製備型 HPLC 純化殘餘物。
本發明之一個特定實施例涉及一種用於製備根據本發明所定義之式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽的方法，該方法包含將式 (Ia) 化合物去保護，其中 X1 、X2 、X3 、X4 、R1 、R2' 、R2" 、R3' 、R3" 、R4 、R5 、R6 及 R7 如本文所定義，特別是在存在有機酸（例如 TFA）或無機酸（例如鹽酸水溶液）的情況下去保護，如方案 8 中所示。 方案 8
Figure 02_image040
Ia                                            I
根據下文提供的試驗研究該等化合物。
Mat2A 活性之測定
Mat2A 抑制之量測在 384 孔格式基於吸光度的測定中進行。
將重組人類 Mat2a (12.5 nM) 及用 DMSO 連續稀釋之化合物（濃度範圍為 10 μM 至 508 pM）或對照 (DMSO) 於室溫 (RT) 下在含有 50 mM HEPES pH 7.5、50 mM KCl、50 mM MgCl2、0.01% Tween 20 及 10 mM DTT 的測定緩衝液中孵育 15 分鐘。藉由添加最終濃度各為 100 μM 的組合受質 ATP 及甲硫胺酸來引發反應。最終測定條件為 12.5 nM Mat2A、100 μM ATP 及甲硫胺酸受質和 2% DMSO。於室溫下孵育 120 分鐘後，添加 Biomol Green 以終止反應。於室溫下平衡 30 min 後，使用多板讀數器（BMG Pherastar 讀數器或同等產品）於 λ = 635 nm 下量測吸光度信號。
下表顯示了選定化合物的資料：
實例編號 MAT2A_LEC IC50 (uM) (Num)
1 0.048
2 0.37
3 0.15
4 0.24
5 0.17
6 0.17
7 0.046
8 0.37
9 0.24
10 ＜ 0.013
11 0.28
12 0.22
13 0.11
14 0.099
15 0.27
16 ＜ 0.013
17 ＜ 0.013
18 0.095
19 0.042
20 0.015
21 0.056
22 0.15
23 0.083
24 ＜ 0.013
25 0.013
26 ＜ 0.013
27 ＜ 0.013
28 0.51
29 0.29
30 0.057
31 0.033
32 ＜ 0.013
33 0.029
34 ＜ 0.013
35 0.12
36 0.051
37 0.10
38 0.021
39 ＜ 0.013
40 0.029
41 0.14
42 ＜ 0.013
43 ＜ 0.013
44 0.017
45 0.02
46 ＜ 0.013
47 0.017
48 0.13
49 ＜ 0.013
50 ＜ 0.013
51 ＜ 0.013
52 ＜ 0.013
53 0.062
54 0.015
55 ＜ 0.013
56 0.19
57 ＜ 0.013
58 0.24
59 0.26
60 0.29
61 0.25
62 ＜ 0.013
63 ＜ 0.013
64 0.2
65 0.52
66 0.13
67 0.025
68 ＜ 0.013
69 ＜ 0.013
70 0.061
71 ＜ 0.013
72 ＜ 0.013
73 ＜ 0.013
74 0.11
75 0.013
76 0.26
77 0.013
78 ＜ 0.013
79 ＜ 0.013
80 0.031
81 0.079
82 ＜ 0.013
83 0.5
84 ＜ 0.013
85 0.02
86 ＜ 0.013
87 ＜ 0.013
88 ＜ 0.013
89 0.035
90 ＜ 0.013
91 ＜ 0.013
92 0.029
93 ＜ 0.013
94 0.05
95 ＜ 0.013
96 ＜ 0.013
97 ＜ 0.013
98 ＜ 0.013
99 0.07
100 0.03
101 0.14
102 0.06
103 0.04
104 0.04
105 ＜ 0.013
106 ＜ 0.013
107 0.013
108 0.015
109 ＜ 0.013
110 ＜ 0.013
111 ＜ 0.013
112 0.09
113 0.31
114 0.03
115 0.03
116 ＜ 0.013
117 ＜ 0.013
118 ＜ 0.013
119 0.02
120 ＜ 0.013
實驗部分
提供以下實例以說明本發明。其等不應被視為限制本發明的範圍，而僅為其等的代表。
一般
分析方法 HPLC（LCMS_快速梯度法） 管柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 快速分離 HT 柱，2.1 × 30 mm，1.8 µm，部件號959731-902 溶劑 A：0.01% 甲酸水溶液；溶劑 B：乙腈 (MeCN) 梯度：
時間 [min] 流速 [ml/min] %A %B
初始 0.8 97 3
0.2 1.0 97 3
1.7 1.0 3 97
2.0 1.0 3 97
2.1 1.0 97 3
縮寫： 實驗部分使用以下縮寫： Ar = 氬氣；nBuLi = 正丁基鋰；DCM = 二氯甲烷；DIPEA = 二異丙基乙胺；DMSO = 二甲基亞碸；DMF = 二甲基甲醯胺；EtOH = 乙醇；Ex.No. = 實例編號；HCl = 鹽酸；HPLC = 高效液相層析法；LDA = 二異丙胺鋰 LiHMDS = 雙(三甲基矽基)醯胺鋰；mCPBA = 間氯過氧苯甲酸；Mol= 分子；MOM = 甲氧基甲基；NMP = N-甲基-2-吡咯酮；Prep. = 製備；SEM = [2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基]縮醛；TBTU = 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸銨；THF = 四氫呋喃；TEMPO = 2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基；TBAF = 四正丁基氟化銨；TLC = 薄層層析法；
起始材料
購得基本化學品及溶劑且按原樣使用，未經進一步純化。一些中間體可商購獲得，亦可使用本領域已知的方法合成。中間體
中間體 1 ： 4- 氯 -3- 環丙基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image042
標題化合物 ([M+H, Cl]+ 194.1) 按 WO2010/106333 A1 中所述來製備。
中間體 2 ： 4- 溴 -3- 環丙基 -5- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image044
步驟 1：3-碘-5-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
使用一般程序 E1，將 3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (76006-07-0: WO2015/25025 A1) 轉化為標題化合物 ([M+H]+ 406.2)（伴有 20% 的位置異構物）。
步驟 2：3-環丙基-5-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
根據一般程序 D，使 3-碘-5-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶（步驟 1）在 1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物 (0.1 eq) 催化下與環丙基硼酸 (6 eq)、碳酸鉀 (3 eq) 反應 4 小時，以得到標題化合物 ([M+H]+ 320.3)。
步驟 3：4-溴-3-環丙基-5-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向 3-環丙基-5-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶（步驟 2，20 mg，63 µmol）於 DCM (1 ml) 中之溶液中添加N -溴琥珀醯亞胺 (12 mg, 70 µmol)，並攪拌反應 4 小時。然後使反應混合物吸附於矽膠上並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 4:1）得到褐色油狀標題化合物 (18 mg, 65%) ([M+H, Br]+ 400.2)
中間體 3 ： 4- 氯 -3-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image046
步驟 1：4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
將 2,4-二氯吡啶用 nBuLi (1.3 eq) 去質子化 30 分鐘，並根據一般程序 A 與 2,2,2-三氟乙酸乙酯 (2 eq) 反應以得到 1-(2,4-二氯吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮，其根據一般程序 C，與 THF 中之水合肼 (5 eq) 於初始 -40℃ 並隨後升至環境溫度下直接反應 16 小時，以得到標題化合物 ([M+H, Cl]+ 220.0)。 步驟 2：4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序 E2，由 4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 1）製備標題化合物 ([M+H, Cl]+ 352.2)。
中間體 4 ： 4- 氯 -3- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶
Figure 02_image048
步驟 1：3-溴-4-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
使用一般程序 E1，將 3-溴-4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶轉化為標題化合物 ([M+H, Br, Cl]+ 361.1)。
步驟 2：4-氯-3-環丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
根據一般程序 D，使 3-溴-4-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(步驟 1）在 1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物 (0.15 eq) 催化下與環丙基硼酸 (6 eq)、碳酸鉀 (6 eq) 在 100℃ 下反應 1 小時，以得到標題化合物 ([M+H, Cl]+ 323.2)。
中間體 5 ： 4- 溴 -3- 環丙基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲腈
Figure 02_image050
步驟 1：3-溴-4-(環丙烷羰基)-5-氟氰吡啶
根據一般程序 A，在添加環丙甲醛之前，將 3-溴-5-氟氰吡啶用 LDA (2 eq) 處理 10 分鐘，以得到粗製 3-溴-4-(環丙基(羥基)甲基)-5-氟氰吡啶，然後使用一般程序 E2 將該粗製物氧化為標題化合物 ([M-H, Br]- 265.3)。
步驟 3：4-溴-3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
根據一般程序 C，使 3-溴-4-(環丙烷羰基)-5-氟氰吡啶（步驟 2）與 EtOH 中之水合肼 (2 eq) 於初始 0℃ 並隨後升至環境溫度下反應 1 小時，以得到標題化合物 ([M+H, Br]+ 263.1)。
中間體 6 ： 4- 氯 -3-(1,1- 二氟乙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image052
步驟 1：1-(2-氯-4-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟丙-1-酮
根據一般程序 A，將 2-氯-4-氟吡啶用 nBuLi (1.3 eq) 去質子化 1 小時並與 2,2-二氟丙酸乙酯 (1.3 eq) 反應，以得到標題化合物 ([M+H, Cl]+ 224.1。
步驟 2：4-氯-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根據一般程序 C，使 1-(2-氯-4-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟丙-1-酮（步驟 1）與 THF 中之水合肼 (5 eq) 於環境溫度下反應 15 分鐘，以得到標題化合物 ([M+H, Cl]+ 218.1)。
中間體 7 ： 2-[[4- 氯 -3-( 二氟甲基 ) 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基矽烷
Figure 02_image054
步驟 1：1-(2-氯-4-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟乙-1-酮
根據一般程序 A，將 2-氯-4-氟吡啶用 LDA (2 eq) 去質子化 3 小時 並與 2,2-二氟乙酸乙酯 (1.3 eq) 反應 3 小時，以得到標題化合物 ([M-H, Cl]- 206.1)。
步驟 2：4-氯-3-(二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根據一般程序 C，使 1-(2-氯-4-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟乙-1-酮（步驟 1）與 THF 中之水合肼 (5 eq) 於 -40℃ 下反應 1 小時，以得到標題化合物 ([M+H, Cl]+ 204.0)。
步驟 3：4-氯-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序 E2，將 4-氯-3-(二氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 2）轉化為 標題化合物 ([M+H, Cl]+ 324.1)，該標題化合物伴有其位置異構物。
中間體 8 ： 4- 氯 -3-( 二氟甲氧基 )-1- 三苯甲基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image056
步驟 1：4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇
向 2-氯-4-氟-吡啶-3-羧酸甲酯 (950 mg, 5.0 mmol) 於二㗁烷 (9.5 ml) 中之溶液中添加一水合肼 (325 mg, 6.5 mmol) 及三乙胺 (1.4 ml, 10.0 mmol)，並將混合物加熱於 70℃ 下加熱 16 小時。將反應混合物用 2-甲氧基-2-甲基丙烷 (5 ml) 稀釋，並藉由過濾分離出沉澱，以得到黃色固體狀標題化合物 (900 mg, 95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.36 - 9.59 (m, 2H), 8.01 - 7.85 (m, 1H), 7.38 - 7.03 (m, 1H)。
步驟 2：4-氯-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇
在 Ar 下，向 4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇（步驟 1）(700 mg, 3.7 mmol)、三苯甲基氯 (1035 mg, 3.7 mmol) 於 DMF (100 ml) 中之溶液中添加三乙胺 (1.55 mL, 11.5 mmol)，并將反應混合物於 30℃ 下攪拌 4 小時，然後將其用水稀釋，並用乙酸乙酯反覆萃取。將合併之有機層乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:6-3:1）得到黃色固體狀標題化合物 (620 mg, 41%)。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (s, 15H), 6.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。
步驟 3：4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶
將 4-氯-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇（步驟 2）(100 mg, 0.2 mmol)、碳酸銫 (158 mg, 0.5 mmol) 及 (2-氯-2,2-二氟-乙醯基)氧基鈉 (74 mg, 0.45 mmol) 於乙腈中之懸浮液於 80℃ 下加熱 2 小時。過濾反應混合物，並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (100 mg, 89%)，其直接使用而不經進一步純化。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.79 - 7.74 (d, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 9H), 7.22 - 6.85 (m, 6H), 7.28-6.85 (t, 1H), 5.99 - 5.94 (m, 1H)
中間體 9 ： 4- 氯 -3-( 氧環丁烷 -3- 基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image058
步驟 1：(2,4-二氯-3-吡啶基)-(氧環丁烷-3-基)甲醇
根據一般程序 A，將 2,4-二氯吡啶用 LDA (1.2 eq) 去質子化 0.5 小時，並與氧環丁烷-3-甲醛 (1.5 eq) 反應 1 小時，以得到標題化合物 ([M+H, Cl]+ 233.8)。
步驟 2：(2,4-二氯-3-吡啶基)-(氧環丁烷-3-基)甲酮
使用一般程序 B1 氧化 (2,4-二氯-3-吡啶基)-(氧環丁烷-3-基)甲醇（步驟 1），以得到標題化合物。([M+H, Cl]+ 231.7)。
步驟 3：4-氯-3-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根據一般程序 C，使 (2,4-二氯-3-吡啶基)-(氧環丁烷-3-基)甲酮（步驟 2）與二㗁烷中之一水合肼 (1.5 eq) 及三乙胺 (1.5 eq) 於 60℃ 下反應 1 小時，以得到標題化合物 ([M+H, Cl]+ 209.8)。
步驟 4：4-氯-3-(氧環丁烷-3-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶
將 4-氯-3-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 3）(200.0 mg, 0.95 mmol)、對甲苯磺酸一水合物 (18.2 mg, 0.1 mmol) 及 3,4-二氫-2H-哌喃 (0.44 ml, 4.77 mmol) 於 THF (20 ml) 中之溶液於 60℃ 下加熱 16 小時。添加三乙胺 (0.2 ml) 以中和反應混合物，並將其濃縮至乾。藉由製備型 HPLC（正庚烷: 乙酸乙酯 1:1）純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (150 mg, 53%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 8.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.63 (dd, J=2.7, 9.0 Hz, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 3H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 3H)。
中間體 10 ： 4,6- 二氯 -3- 環丙基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image060
步驟 1：環丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲酮
根據一般程序 A，將 2,4,6-三氯吡啶 (300 mg, 1.64 mmol, Eq: 1) 用 LDA (0.9 eq) 去質子化 1 小時，並與環丙甲醛 (1.5 eq) 反應 1.5 小時，以得到粗製環丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲醇，使用一般程序 B1 直接氧化該粗製物以得到標題化合物。([M+H, 2Cl]+ 250.1)。
步驟 2：4,6-二氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根據一般程序 C，使環丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲酮（步驟 2）與 THF 中之一水合肼 (5 eq) 於 0℃ 下反應 2 小時，然後於環境溫度下反應 2 小時，以得到標題化合物 ([M+H, 2Cl]+ 228.1)。
中間體 11 ： 4- 溴 -5- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 )-2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image062
步驟 1：3-碘-5-甲氧基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶
使用一般程序 E1，將 3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 (WO2015/25025 A1)轉化為標題化合物 ([M+H]+ 406.2)，該標題化合物伴有其位置異構物。
步驟 2：5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向 3-碘-5-甲氧基-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶（步驟 1）(70 mg, 0.17 mmol)、碘化銅 (I) (164 mg, 0.86 mmol) 及氟化鉀 (50 mg, 0.17 mmol) 於 NMP (1 ml) 中之懸浮液中添加 (三氟甲基)三甲基矽烷 (0.13 mL, 0.86 mmol)，並將混合物在 Ar 下於 50℃ 下加熱 1 小時。然後將反應混合物用水稀釋，透過 Celite ® 過濾，用乙酸乙酯萃取，將有機相乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:4）得到黃色黏稠油狀標題化合物 (32 mg, 53%) ([M+H]+ 348.3)
步驟 3：4-溴-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶
將 5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶（步驟 2）(32 mg, 0.9 mmol) 溶解於 1,2-二氯乙烷 (0.5 ml)中，向其中添加 N-溴溴琥珀醯亞胺 (18 mg, 1.0 mmol)，並將混合物於 70℃ 下加熱 2 小時。將反應混合物濃縮，並藉由快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:4）純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (20 mg, 51%) ([M+H, Br]+ 428.3)
中間體 12 ： 4- 氯 -3-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶
Figure 02_image064
步驟 1：4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
將 4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶 (CAS: 1190313-39-3) (100 mg, 0.4 mmol) 及二苯基(三氟甲基)鋶三氟甲磺酸 (436 mg, 1.1 mmol) 溶解於 DMF (2 ml) 中，向其中添加銅 (138 mg, 2.2 mmol)，並將混合物於密封管中在 Ar 下於 60℃ 下加熱 6 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，將有機相用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 0:1-6:1）得到白色固體狀標題化合物 (18 mg, 22%) ([M+H, Cl]+ 221.0)
步驟 2：4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
使用一般程序 E1，將 4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶轉化為標題化合物 ([M+H,Cl]+ 351.2)。
中間體 13 ： 4- 溴 -3- 環丙基 -5-( 甲氧基甲基 )-1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image066
步驟 1：4-溴-3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸
將 4-溴-3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 5）(500 mg, 1.9 mmol) 懸浮於水 (15 ml) 及氫氧化鈉 (380 mg, 9.5 mmol) 中，並將反應混合物於 100℃ 下加熱 15 小時。然後將反應混合物用濃鹽酸酸化，並藉由過濾分離出所的固體，以得到淺褐色固體狀標題化合物 (435 mg, 77%) ([M+H, Br]+ 282.1)
步驟 2：4-溴-3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸甲酯
將 4-溴-3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（步驟 1）(300 mg, 1.1 mmol) 懸浮於二氯甲烷 (2 ml) 中，並向其中添加 3,4-二氫-2H-哌喃 (0.5 ml, 5.3 mol) 及對甲苯磺酸單水合物 (20 mg, 0.1 mmol)。將反應混合物攪拌 4 小時，然後將其用乙酸乙酯稀釋，用 1 N HCl 洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。將粗製 4-溴-3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸 (389 mg, 1.1 mmol) 溶解於 DCM/MeOH (6 ml/3 ml) 中，並向其中添加三甲基矽烷化重氮甲烷（5.3 ml，2 M 於己烷中，10.6 mmol）。將反應混合物攪拌 15 小時，然後將其濃縮至乾。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 4:6）得到無色膠狀標題化合物 (320 mg, 90%) ([M+H, Br]+ 380.2)
步驟 3：(4-溴-3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)甲醇
將 4-溴-3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸甲酯（步驟 2）(320 mg, 0.8 mmol) 溶解於 THF (10 ml) 中並冷卻至 -78℃，然後添加二異丁基氫化鋁（3.37 ml，1 M 於 THF 中，3.4 mmol），將反應混合物攪拌 90 分鐘，然後添加第二份二異丁基氫化鋁（3.37 ml，1 M 於 THF 中，3.4 mmol），並將反應混合物進一步攪拌 3 小時。藉由添加幾滴水使反應淬滅，藉由添加 1 N HCl 使其酸化，用乙酸乙酯萃取，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 3:7）得到淺灰色固體狀標題化合物 (60 mg, 19%) ([M+H, Br]+ 354.2)
步驟 4：4-溴-3-環丙基-5-(甲氧基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
將 (4-溴-3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)甲醇（步驟 3）(60 mg, 0.17 mmol) 溶解於二氯甲烷 (2 ml) 中，向其中依次添加三乙胺 (49 μl, 0.3 mmol) 及甲磺醯氯 (16 μL, 0.2 mmol)，並將反應混合物攪拌 30 分鐘。添加第二份三乙胺 (49 μl, 0.3 mmol)，隨後添加甲磺醯氯 (16 μL, 0.2 mmol)，並將反應混合物進一步攪拌 3 小時。將反應混合物濃縮至乾，復溶於 DCM (1 ml) 中，並向其中添加甲硫醇鈉 (2.0 g, 9.3 mmol)。1 小時後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用 DCM 萃取，然後將合併之有機相乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:1）得到無色固體狀標題化合物 (40 mg, 64%) ([M+H, Br]+ 368.2)
中間體 14 ： 4- 溴 -5-( 甲磺醯基 )-3-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image068
步驟 1：1-(2-溴-6-氟-3-(甲磺醯基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮
根據一般程序 A，將 (2-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷用 LDA (1.3 eq) 去質子化 30 分鐘，並與 2,2,2-三氟乙酸乙酯 (2 eq) 反應，以得到粗製 1-(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮，其直接使用。
將粗製 1-(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮 (1.8 g, 5.1 mmol) 溶解於二氯甲烷 (25 ml) 中並冷卻至 0℃。向其中添加 mCPBA (3.5 g, 11.2 mmol)，並使混合物升至環境溫度，將其攪拌 3 小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用 1 N NaOH 反覆洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 7:3）得到黃色油狀標題化合物 (1.0 g, 56%)。
步驟 2：4-溴-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑
根據一般程序 C，使 1-(2-溴-6-氟-3-(甲磺醯基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮（步驟 1）與 THF 中之一水合肼 (5 eq) 於環境溫度下反應 1 小時，以得到標題化合物 ([M+H, Br]+ 343.1)。
步驟 3：4-溴-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
使用一般程序 E2，將 4-溴-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑（步驟 3）轉化為標題化合物 ([M+H,Cl]+ 351.2)。1 H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 8.37 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J=9.1 Hz), 5.85 (s, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 0.8-1.0 (m, 2H), 0.00 (s, 8H)。
中間體 15 ： 4- 溴 -3- 環丙基 -N- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image070
向 4-溴-3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（中間體 13，步驟 1）(3000 mg, 10.6 mmol)、甲胺鹽酸鹽 (1070 mg, 15.8 mmol) 及二異丙基乙胺 (4 ml, 42.2 mmol) 於 DMF (60 ml) 中之溶液中添加 TBTU (4068 mg, 12.7 mmol)，並將混合物攪拌 16 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用反相製備型 HPLC 得到白色固體狀標題化合物 (1.6 g, 51%) ([M+H, Br]+ 296.0)。
中間體 16 ： 4- 溴 -3-( 二氟甲氧基 )-5-( 甲磺醯基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吲唑
Figure 02_image072
步驟 1：2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯甲酸乙酯
根據一般程序 A，將 (2-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷用 LDA (1.1 eq) 去質子化 30 分鐘並與氯甲酸乙酯 (1.2 eq) 反應，以得到標題化合物。([M+H,Br]+ 292.3)。
步驟 2：2-溴-6-氟-3-(甲磺醯基)苯甲酸乙酯
向 2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯甲酸乙酯（步驟 1）(100 mg, 0.3 mmol) 於二氯甲烷 (3 ml) 中之溶液中添加 mCPBA (153 mg, 0.7 mmol)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 16 小時。然後將反應混合物用 DCM 稀釋，用 1 N NaOH 洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物（111 mg，定量）。([M+H, Br]+ 325.0)。
步驟 3：4-溴-5-(甲磺醯基)-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮
向 2-溴-6-氟-3-(甲磺醯基)苯甲酸乙酯（步驟 2）(1050 mg, 3.2 mmol) 於乙醇 (13 ml) 中之冰冷溶液中依次添加一水合肼 (157 μL, 3.2 mmol) 及三乙胺 (0.45 ml, 0.8 mmol)，然後使反應混合物升溫至環境溫度。然後將其於 80℃ 下加熱 2 小時，然後冷卻至環境溫度，沉澱出所需產物，並藉由過濾將其分離。獲得淺黃色固體狀標題化合物 (192 mg, 70%)。([M+H, Br]+ 290.9)。
步驟 4：4-溴-5-(甲磺醯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-醇
向 4-溴-5-(甲磺醯基)-1,2-二氫-3H-吲唑-3-酮（步驟 3）(540 mg, 1.9 mmol) 於 DMF (20 ml) 中之冰冷溶液中依次添加三苯甲基氯 (517 mg, 1.9 mmol) 及氫化鈉（89 mg，60%，分散於礦物油中，2.2 mmol），移除冷却浴，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 2 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:9-1:0）得到無色固體狀標題化合物 (460 mg, 43%)。([M-H, Br]- 533.3)。
步驟 5：4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(甲磺醯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑
向 4-溴-5-(甲磺醯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-醇（步驟 4）(250 mg, 0.5 mmol) 於 DMF (7.5 ml) 中之溶液中添加二氟氯乙酸鈉 (143 mg, 0.9 mmol) 及碳酸鉀 (194 mg, 1.4 mmol)，並將混合物於 80℃ 下加熱 30 分鐘。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 5:95-1:0）得到淺黃色固體狀標題化合物 (192 mg, 70%)。([M+H-Tr, Br]+ 339.1)。
中間體 17 ： 4- 溴 -3-( 二氟甲氧基 )-1- 三苯甲基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲腈
Figure 02_image074
步驟 1：3-溴-2-氰基-5-氟-吡啶-4-羧酸乙酯
根據一般程序 A，將 3-溴-5-氟氰吡啶用 THF 中之 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰複合物溶液 (2.5 eq) 於 -78℃ 下去質子化 1 小時，然後與氰基甲酸乙酯反應以得到標題化合物。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 8.6 (s, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2：4-溴-3-側氧基-1,2-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
向 3-溴-2-氰基-5-氟-吡啶-4-羧酸乙酯（步驟 1）(5.0 g, 18.3 mmol) 於乙醇 (50 ml) 中之溶液中添加一水合肼 (1.9 ml, 36.6 mmol)，並將反應混合物於 70℃ 下加熱 2 小時。將反應混合物濃縮至乾，並藉由反相 HPLC 純化殘餘物，以得到黃色固體狀標題化合物 (3.5g, 80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.15 (s, 1H), 11.74 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)。
步驟 3：4-溴-3-羥基-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
向 4-溴-3-側氧基-1,2-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（步驟 2）(3500 mg, 14.6 mmol) 於 DMF (200 ml) 中之溶液中臺南佳三苯甲基氯 (4286 mg, 15.4 mmol) 及三乙胺 (6.1 mL, 43.9 mmol)，並將混合物攪拌 12 小時。將反應混合物濃縮至乾，並藉由快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:9-1:3）純化殘餘物，得到黃色固體狀標題化合物 (400 mg, 6%)。([M-H,Br]- 533.3)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.48 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 9H), 7.21 - 7.17 (m, 6H)。
步驟 4：4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
向 4-溴-3-羥基-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（步驟 3）(50 mg, 0.1 mmol) 於乙腈 (1.5 ml) 中之溶液中添加 (2-氯-2,2-二氟-乙醯基)氧基鈉 (32 mg, 0.2 mmol) 及碳酸銫 (68 mg, 0.2 mmol)，並將混合物於 80℃ 下攪拌 2 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (50 mg, 91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.49 (s, 1H), 7.45 - 7.16 (m, 16H)。
中間體 18 ： 2-(4-( 環丙基磺醯基 )-3- 甲基苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image076
步驟 1：(4-溴-2-甲基苯基)(環丙基)硫烷
將 4-溴-2-甲基苯硫酚 (600 mg, 3.0 mmol) 溶解於 DMF (12 ml) 中，將該溶液於音振作用下用 Ar 鼓泡，然後添加三級丁醇鉀 (398 mg, 3.6 mmol) 及環丙基溴 (0.5 ml, 5.9 mmol) 並將混合物於 100℃ 下加熱 26 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水反覆洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到淺褐色油狀標題化合物 (737 mg, 59%)。1H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 7.4-7.4 (m, 1H), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 2.2-2.2 (m, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.6-0.7 (m, 2H)
步驟 2：4-溴-1-(環丙基磺醯基)-2-甲基苯
使用一般程序 G 將 (4-溴-2-甲基苯基)(環丙基)硫烷（步驟 1）轉化為標題化合物。1H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 7.7-7.8 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 2H), 2.7-2.7 (m, 3H), 2.5-2.6 (m, 1H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 2H)。
步驟 3：2-(4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 將 4-溴-1-(環丙基磺醯基)-2-甲基苯（步驟 2）轉化為標題化合物。([M+H]+ 323.2)。
中間體 19 ： 2-(4-( 環丙基磺醯基 )-3- 氯苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image078
使用一般程序 F 將 4-溴-1-(環丙基磺醯基)-2-甲基苯 (CAS: 1310947-51-3, US2011/237791 A1) 轉化為標題化合物。([M+H]+ 343.2)。
中間體 20 ： 2- 氯 -N,N- 二甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image080
步驟 1：4-溴-2-氯-N,N-二甲基-苯磺醯胺
向二甲胺鹽酸鹽 (2.1 g, 25.9 mmol) 及二異丙基乙胺 (6.5 ml, 17.2 mmol) 於二氯甲烷 (40 ml) 中之溶液中添加 4-溴-2-氯苯磺醯氯 (5.0g, 17.2 mmol)，並將混合物於環境溫度下攪拌 2 小時。然後將反應混合物用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到淺褐色固體狀標題化合物 (4.3 g, 84%)。([M+H, Br, Cl]+ 299.9)。
步驟 2：2-氯-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯磺醯胺
使用一般程序 F 將 4-溴-2-氯-N,N-二甲基-苯磺醯胺（步驟 1）轉化為標題化合物。([M+H]+ 346.1)。
中間體 21 ： 2-(3-( 二氟甲基 )-4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image082
步驟 1：(2-(二氟甲基)苯基)(甲基)硫烷
向溴-2-(二氟甲基)苯 (400 mg, 1.9 mmol) 於 DMF(6 ml) 中之脫氣後溶液中添加甲硫醇鈉 (271 mg, 3.9 mmol)，並將混合物於 100℃ 下加熱 3 小時。然後將其用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (0.22 g, 44%)。1H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 8.0-8.0 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.5-2.5 (m, 3H)
步驟 2：4-溴-2-(二氟甲基)苯基)(甲基)硫烷
向 2-(二氟甲基)苯基)(甲基)硫烷（步驟 1，224 mg，1.3 mmol）於 DCM (4.5 ml) 中之冰冷溶液中添加溴 (93 μL, 1.8 mmol)，並將反應混合物溫熱至環境溫度，然後攪拌 4 天。將反應混合物用 DCM 稀釋，用硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (0.29 g, 67%)。1H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 7.74 (br d, 1H, J=2.2 Hz), 7.55 (tdd, 1H, J=1.0, 2.2, 8.5 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.95 (t, 1H, J=1.0 Hz), 2.48 (s, 3H)
步驟 3：4-溴-2-(二氟甲基)-1-(甲磺醯基)苯
使用一般程序 G 將 4-溴-2-(二氟甲基)苯基)(甲基)硫烷（步驟 2）轉化為標題化合物。1H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 8.0-8.1 (m, 1H), 8.0-8.0 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.4-7.8 (m, 1H), 3.1-3.1 (m, 3H)
步驟 4：2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 將 4-溴-2-(二氟甲基)-1-(甲磺醯基)苯（步驟 3）轉化為標題化合物。([M+H-C6 H12 ]+ 500.2)。
中間體 22 ： 2-(3-( 二氟甲基 )-4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image084
步驟 1：4-溴-2-(氟甲基)-1-(甲磺醯基)苯
向冷卻至 -78℃ 的 (5-溴-2-(甲磺醯基)苯基)甲醇 (CAS: 773134-43-3, WO2011/138751 A2) (780 mg, 2.9 mmol) 的溶液中添加二乙胺基三氟化硫 (0.5 ml, 3.5 mmol)，並將反應混合物攪拌 1 小時，然後於 2 小時內升溫至 0℃。然後將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 3:7）得到黃色固體狀標題化合物 (400 mg, 6%)。([M-H, Br]- 533.3)。以得到白色固體狀標題化合物 (0.62 g, 75%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.9-8.0 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.9-4.9 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)
步驟 2：2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 將 4-溴-2-(氟甲基)-1-(甲磺醯基)苯（步驟 1）轉化為標題化合物。1H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 7.90-8.10 (m, 3H), 5.70-6.00 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)
中間體 23 ： 4,4,5,5- 四甲基 -2-(3- 甲基 -4-( 氧環丁烷 -3- 基磺醯基 ) 苯基 )-1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image086
步驟 1：3-((4-溴-2-甲基苯基)硫基)氧環丁烷
將 4-溴-2-甲基苯硫酚 (200 mg, 0.9 mmol) 及 4-甲基苯磺酸氧環丁烷-3-酯 (CAS: 26272-83-3, WO2012/138678 A1) (275 mg, 1.1 mmol) 之經脫氣的溶液於 85℃ 下加熱 1 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 3:7）得到無色油狀標題化合物 (185 mg, 71%)。([M+H, Br]+ 261.0)。
步驟 2：3-((4-溴-2-甲基苯基)磺醯基)氧環丁烷
使用一般程序 G 將 3-((4-溴-2-甲基苯基)硫基)氧環丁烷（步驟 2）轉化為標題化合物。([M+H+ MeCN, Br]+ 334.1)。
步驟 4：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 將 3-((4-溴-2-甲基苯基)磺醯基)氧環丁烷轉化為標題化合物。([M+H+ MeCN]+ 380.3)。
中間體 24 ： 2-(4- 乙磺醯基 -3- 甲基 - 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image088
步驟 1：4-溴-1-乙基氫硫基-2-甲基-苯
向 0℃ 之 1-乙基氫硫基-2-甲基-苯 (CAS: 3695-36-1) (30.0 g, 197.0 mmol) 於二氯甲烷 (300 ml) 中之溶液中添加溴 (40.0 g, 256.0 mmol)，隨後將反應混合物於環境溫度下攪拌 1 小時。濃縮反應混合物，以得到黃色油狀標題化合物 (40.0 g, 87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.93 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H)
步驟 2：4-溴-1-乙磺醯基-2-甲基-苯
使用一般程序 G 將 4-溴-1-乙基氫硫基-2-甲基-苯（步驟 1）轉化為標題化合物。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.27 (t, 3H)
步驟 3：2-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 將 4-溴-1-乙磺醯基-2-甲基-苯（步驟 2）轉化為標題化合物。([M+H]+ 229.1)
中間體 25 ： 2-(2- 氟 -5- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image090
步驟 1：1-溴-2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯
使用一般程序 G 將 1-溴-2-氟-5-甲基-4-甲基氫硫基-苯 (CAS: 1351167-83-3, WO2011/146335 A1）轉化為標題化合物。([M+H+ MeCN, Br]+ 267.0)。
步驟 2：2-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 於 70℃ 將 1-溴-2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯（步驟 1）轉化為標題化合物。([M+H-C6 H12 ]+ 233.1)。
中間體 26 ： 2-(2,5- 二甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image092
步驟 1：1-溴-2,5-二甲基-4-甲磺醯基-苯
向 1,4-二溴-2,5-二甲基苯 (2.0 g, 7.6 mmol)、L-脯胺酸 (0.7 g, 6.1 mmol) 及碘化銅 (I) (1.2 g, 6.1 mmol) 於 DMSO (20 mL) 中之混合物中添加氫氧化鈉 (0.2 g, 6.1 mmol) 及甲磺酸鈉 (1.0 g, 9.9 mmol)。將混合物於 120℃ 下在氮氣氣氛下攪拌 20 小時，然後將其用水稀釋，並用乙酸乙酯反覆萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:4）得到黃色固體狀標題化合物 (627 mg, 13%)。([M+H, Br]+ 263.0)。
步驟 2：2-(2,5-二甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 於 95℃ 下將 1-溴-2,5-二甲基-4-甲磺醯基-苯（步驟 1）轉化為標題化合物。([M+H]+ 311.2)。
中間體 27 ： 2-[4-( 二氟甲磺醯基 )-3- 甲基 - 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image094
步驟 1：4-溴-1-(二氟甲基氫硫基)-2-甲基-苯
向 1-(二氟甲基氫硫基)-2-甲基-苯 (CAS: 1450743-54-0, Organic Letters, 2013, 5036 - 5039) (15.0g, 86.1 mmol) 於庚烷 (162 ml) 中之溶液中添加溴 (15.1g, 94.7 mmol)，並將混合物於環境溫度下攪拌 12 小時，然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和亞硫酸氫鈉洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (15.0 g, 69%)。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 6.97 - 6.61 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)
步驟 2：4-溴-1-(二氟甲磺醯基)-2-甲基-苯
使用一般程序 G 將 4-溴-1-(二氟甲基氫硫基)-2-甲基-苯（步驟 1）轉化為標題化合物。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 6.37 - 6.05 (m, 1H), 2.71 (s, 3H)
步驟 3：2-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 於 80℃ 下將 4-溴-1-(二氟甲磺醯基)-2-甲基-苯（步驟 1）轉化為標題化合物。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 6.38 - 5.97 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)
中間體 28 ： 2-[4-( 環丙基甲磺醯基 )-3- 甲基 - 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image096
步驟 1：1-(環丙基甲基氫硫基)-2-甲基-苯
向鄰甲苯硫酚 (2.0 g, 16.1 mmol) 於乙腈 (20 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (4.4 g, 32.2 mmol) 及 (溴甲基)環丙烷 (1.6 mL, 16.1 mmol)。將混合物於 50℃ 下攪拌 12 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物（3.0 g，定量）。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ ppm 0.24 - 0.30 (m, 2 H) 0.56 - 0.63 (m, 2 H) 1.01 - 1.15 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.84 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H)
步驟 2：4-溴-1-(環丙基甲基氫硫基)-2-甲基-苯
向 1-(環丙基甲基氫硫基)-2-甲基-苯（步驟 1）(3.0 g, 16.8 mmol) 於己烷 (35 ml) 中之溶液中添加溴 (2.7 g, 16.9 mmol)，並將混合物於環境溫度下攪拌 3 小時，然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和亞硫酸氫鈉洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (3.7 g, 86%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ ppm 0.01 - 0.07 (m, 2 H) 0.34 - 0.42 (m, 2 H) 0.76 - 0.90 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 2.16 - 2.19 (m, 1 H) 2.17 - 2.18 (m, 1 H) 2.59 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 2.62 (d, J=7.00 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (m, 1 H) 7.03 - 7.06 (m, 1 H) 7.08 - 7.10 (m, 1 H) 7.09 (d, J=2.25 Hz, 1 H)
步驟 3：4-溴-1-(環丙基甲磺醯基)-2-甲基-苯
使用一般程序 G 將 4-溴-1-(環丙基甲基氫硫基)-2-甲基-苯（步驟 2）轉化為標題化合物。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ ppm 0.13 - 0.18 (m, 2 H) 0.53 - 0.58 (m, 2 H) 0.90 - 1.03 (m, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.04 (d, J=7.25 Hz, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.25 Hz, 1 H)
步驟 4：2-[4-(環丙基甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 於 70℃ 下將 4-溴-1-(環丙基甲磺醯基)-2-甲基-苯（步驟 3）轉化為標題化合物。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ ppm 0.12 (q, J=5.13 Hz, 2 H) 0.47 - 0.56 (m, 2 H) 0.95 (quint, J=7.65, 7.65, 7.65, 7.65, 4.85, 4.85 Hz, 1 H) 1.36 (s, 12 H) 2.68 (s, 3 H) 3.05 (d, J=7.13 Hz, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.77 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.88 Hz, 1 H)
中間體 29 ： 4,4,5,5- 四甲基 -2-(3- 甲基 -4- 丙基磺醯基 - 苯基 )-1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image098
步驟 1：1-甲基-2-丙基氫硫基-苯
向鄰甲苯硫酚 (2.0 g, 16.1 mmol) 於乙腈 (20 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (4.4 g, 32.2 mmol) 及 1-碘丙烷 (4.3 mL, 29.0 mmol)。將混合物於 60℃ 下攪拌 12 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.5 g, 94%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
步驟 2：4-溴-2-甲基-1-丙基氫硫基-苯
向 1-甲基-2-丙基氫硫基-苯（步驟 1）(2.5 g, 15.0 mmol) 於二氯甲烷 (25 ml) 中之溶液中添加溴 (2.6 g, 16.5 mmol)，並將混合物於環境溫度下攪拌 3 小時，然後將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和亞硫酸氫鈉洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (3.6 g, 98%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ ppm 0.01 - 0.07 (m, 2 H) 0.34 - 0.42 (m, 2 H) 0.76 - 0.90 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 2.16 - 2.19 (m, 1 H) 2.17 - 2.18 (m, 1 H) 2.59 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 2.62 (d, J=7.00 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (m, 1 H) 7.03 - 7.06 (m, 1 H) 7.08 - 7.10 (m, 1 H) 7.09 (d, J=2.25 Hz, 1 H)
步驟 3：4-溴-2-甲基-1-丙基磺醯基-苯
使用一般程序 G 將 4-溴-2-甲基-1-丙基氫硫基-苯（步驟 2）轉化為標題化合物。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 3.11 - 3.07 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
步驟 4：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-丙基磺醯基-苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 於 90℃ 下將 4-溴-1-(環丙基甲磺醯基)-2-甲基-苯（步驟 3）轉化為標題化合物。([M+H]+ 311.2)。
中間體 30 ： 2-(4- 異丙基磺醯基 -3- 甲基 - 苯基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image100
步驟 1：1-異丙基氫硫基-2-甲基-苯
向鄰甲苯硫酚 (2.0 g, 16.1 mmol) 於乙腈 (20 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (4.4 g, 32.2 mmol) 及 2-溴丙烷 (3.1 mL, 29.0 mmol)。將混合物於 60℃ 下攪拌 2 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.5 g, 94%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 3.38 (td, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
步驟 2：4-溴-2-甲基-1-丙基氫硫基-苯
向 1-異丙基氫硫基-2-甲基-苯（步驟 1）(2.5 g, 15.0 mmol) 於二氯甲烷 (25 ml) 中之溶液中添加溴 (2.6 g, 16.5 mmol)，並將混合物於環境溫度下攪拌 3 小時，然後將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和亞硫酸氫鈉，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (3.6 g, 98%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 3.33 (td, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
步驟 3：4-溴-1-異丙基磺醯基-2-甲基-苯
使用一般程序 G 將 4-溴-2-甲基-1-丙基氫硫基-苯（步驟 2）轉化為標題化合物。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
步驟 4：2-(4-異丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 於 90℃ 下將 4-溴-1-(環丙基甲磺醯基)-2-甲基-苯（步驟 3）轉化為標題化合物。([M+H]+ 325.1)。
中間體 31 ： N,2- 二甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image102
步驟 1：4-溴-N,2-二甲基-苯磺醯胺
向甲胺鹽酸鹽 (0.6 g, 8.9 mmol) 於二氯甲烷 (30 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (2.5 mL, 17.8 mmol) 及 4-溴-2-甲基苯-1-磺醯氯 (2.0 g, 7.4 mmol)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 1 小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (1.9 g, 92%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 4.68 (br s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
步驟 2：使用一般程序 F 於 90℃ 下將 N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯磺醯胺4-溴-N,2-二甲基-苯磺醯胺（步驟 2）轉化為標題化合物。([M+H]+ 312.1)。
中間體 32 ： 三級丁基 - 二甲基 -[2-[2- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ] 磺醯基乙氧基 ] 矽烷
Figure 02_image104
步驟 1：三級丁基-二甲基-[2-(鄰甲苯基氫硫基)乙氧基]矽烷
向鄰甲苯硫酚 (2.0 g, 16.1 mmol) 於乙腈 (30 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (4.4 g, 32.2 mmol) 及 (2-溴乙氧基)-三級丁基二甲基矽烷 (6.0 mL, 29.0 mmol)。將混合物於 60℃ 下攪拌 2 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾並濃縮，以得到無色液體狀標題化合物 (7.5 g, 82%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)
步驟 2：2-(4-溴-2-甲基-苯基)氫硫基乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷
向三級丁基-二甲基-[2-(鄰甲苯基氫硫基)乙氧基]矽烷（步驟 1）(7.5 g, 13.3 mmol) 於二氯甲烷 (50 ml) 中之溶液中添加溴 (2.3 g, 14.6 mmol)，並將混合物於環境溫度下攪拌 3 小時，然後將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和亞硫酸氫鈉洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (9.0 g, 65%)，將其直接用於下一步。
步驟 3：2-(4-溴-2-甲基-苯基)磺醯基乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷
使用一般程序 G將 2-(4-溴-2-甲基-苯基)氫硫基乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷（步驟 2）轉化為標題化合物。([M+H]+ 393.0)。
步驟 4：三級丁基-二甲基-[2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]磺醯基乙氧基]矽烷
使用一般程序 F 於 90℃ 下將 2-(4-溴-2-甲基-苯基)磺醯基乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷（步驟 3）轉化為標題化合物。([M+H]+ 441.1)。
中間體 33 ： 4,4,5,5- 四甲基 -2-[3- 甲基 -4-(1- 甲基環丙基 ) 磺醯基 - 苯基 ]-1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image106
步驟 1：4-溴-2-甲基-1-(1-甲基環丙基)磺醯基-苯
向氮氣下處於 -78℃ 的 4-溴-1-環丙基磺醯基-2-甲基-苯（中間體 18，步驟 2）(500 mg, 1.8 mmol) 於 THF (23 mL) 中之溶液中添加 LiHMDS (2.18 mL, 1 M in THF, 2.18 mmol)，並將混合物攪拌 1 小時，然後添加碘甲烷 (515 mg, 3.6 mmol)，並將混合物溫熱至 20℃，再攪拌 15 小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由製備型.TLC（石油醚: 乙酸乙酯 5: 1）純化，以得到無色膠狀標題化合物 (0.45 g, 86%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）= 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.88 - 0.84 (m, 2H)
步驟 2：4,4,5,5-四甲基-2-[3-甲基-4-(1-甲基環丙基)磺醯基-苯基]-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 於 80℃ 下將 4-溴-2-甲基-1-(1-甲基環丙基)磺醯基-苯（步驟 2）轉化為標題化合物。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）= 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.66 (br d, J=2.0 Hz, 2H), 1.42 - 1.37 (m, 15H), 0.89 - 0.84 (m, 2H)
中間體 34 ： 2-[4-( 甲氧基甲磺醯基 )-3- 甲基 - 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image108
步驟 1：4-溴-1-(甲氧基甲基氫硫基)-2-甲基-苯
向氯甲基甲基醚 (0.28 mL, 3.7 mmol) 於乙腈 (3 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (680 mg, 4.9 mmol ) 及 4-溴-2-甲基-苯硫酚 (500 mg, 2.5 mmol)。將混合物於 50℃ 下攪拌 12 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（正庚烷）得到淺黃色油狀標題化合物 (220 mg, 36%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
步驟 2：4-溴-1-(甲氧基甲磺醯基)-2-甲基-苯
使用一般程序 G 將 4-溴-1-(甲氧基甲基氫硫基)-2-甲基-苯（步驟 2）轉化為標題化合物。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
步驟 3：2-[4-(甲氧基甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 於 70℃ 下將 4-溴-1-(甲氧基甲磺醯基)-2-甲基-苯（步驟 3）轉化為標題化合物，並將該粗製物直接用於下一步。
中間體 35 ： 2-[5-( 二氟甲基 )-2- 甲基 -4- 甲基亞磺醯基 - 苯基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環
Figure 02_image110
步驟 1：2-溴-1-(二氟甲基)-4-甲基-苯
在 0.5 小時內，向 2-溴-4-甲苯甲醛 (5.0 g, 25.1 mmol) 於二氯甲烷 (75 mL) 中之溶液中緩慢添加二乙胺基三氟化硫 (6.1 g, 37.7 mmol)，並將反應混合物攪拌 16 小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液小心洗滌，並濃縮。採用快速管柱層析法（正庚烷）得到黃色固體狀標題化合物 (3.6 g, 65%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.72 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 3H)
步驟 2：1-(二氟甲基)-4-甲基-2-甲基氫硫基-苯
在氮氣下，向 2-溴-1-(二氟甲基)-4-甲基-苯（步驟 1）(3.6 g, 16.3 mmol) 於 THF (67 mL) 中之冷卻後 (-78℃) 之溶液中添加正丁基鋰（7.2 mL，2.5 M 於己烷中，18 mmol），並將混合物攪拌 0.5 小時，然後添加 (甲基二氫硫基)甲烷 (2.0 g, 21.5 mmol)，並將混合物進一步攪拌 1 小時。然後添加飽和氯化銨，並將反應混合物溫熱至環境溫度，用乙酸乙酯反覆萃取。濃縮合併之有機相，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.5 g, 82%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 - 6.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
步驟 3：1-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基氫硫基-苯
向 1-(二氟甲基)-4-甲基-2-甲基氫硫基-苯（步驟 2）(100 mg, 0.5 mmol) 於正庚烷 (1 mL) 溶液中添加溴 (93 mg, 0.6 mmol)，並將混合物於環境溫度下攪拌 12 小時，然後將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和亞硫酸氫鈉洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (90 mg, 63%)。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.75 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 - 6.77 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
步驟 4：1-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亞磺醯基-苯
向冷卻至 0℃ 的 1-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基氫硫基-苯（步驟 3）(1.0g, 3.7 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中添加 3-氯-過氧苯甲酸 (0.6 g, 3.0 mmol)，並將混合物於 0℃ 下攪拌 0.5 小時，然後將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和亞硫酸氫鈉、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 3:7）得到白色固體狀標題化合物 (800 mg, 57%)。([M+H, Br]+ 282.0)。
步驟 5：2-[5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亞磺醯基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 於 80℃ 下將 1-溴-5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亞磺醯基-苯（步驟 4）轉化為標題化合物。([M+H]+ 331.2)。
中間體 36 ： 4- 溴 -3-( 二氟甲氧基 )-5- 甲磺醯基 -1- 三苯甲基 - 吲唑
Figure 02_image112
步驟 1：2-溴-6-氟-3-甲基氫硫基-苯甲酸乙酯
根據一般程序 A，將 2-溴-4-氟-1-甲基氫硫基-苯用 LDA (1.2 eq) 去質子化 0.5 小時，並與氯甲酸乙酯 (1.5 eq) 反應 1 小時，以得到標題化合物。1 H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
步驟 2：2-溴-6-氟-3-甲磺醯基-苯甲酸乙酯
使用一般程序 G 將 2-溴-6-氟-3-甲基氫硫基-苯甲酸乙酯轉化為標題化合物。([M+H, Br]+ 326.9)。
步驟 3：4-溴-5-甲磺醯基-1,2-二氫吲唑-3-酮
於 0℃ 下向 2-溴-6-氟-3-甲磺醯基-苯甲酸乙酯（步驟 2）(10.8 g, 33.2 mmol) 於乙醇 (120 mL) 中之溶液中添加水合肼 (2.2 g, 44.4 mmol) 及三乙胺 (4.6 mL, 33.2 mmol)，然後將反應混合物於 80℃ 下加熱 4 小時。冷卻至環境溫度後，藉由過濾分離出灰白色固體狀標題化合物 (5.0 g mg, 52%)。([M+Na, Br]+ 314.8)。
步驟 4：4-溴-5-甲磺醯基-1-三苯甲基-吲唑-3-醇
在氮氣氣氛下，於 0 ℃ 下向 4-溴-5-甲磺醯基-1,2-二氫吲唑-3-酮（步驟 3）(200 mg, 0.7 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加氫化鈉（41 mg，60%，分散於礦物油中，1.0 mmol）及三苯甲基氯 (211 mg, 0.8 mmol)。移除冷卻浴，並將反應混合物攪拌 2 小時 以使其達到環境溫度。藉由添加飽和氯化銨水溶液以淬滅反應，用乙酸乙酯反覆萃取，將合併之有機相用鹽水洗滌，並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:1）得到白色固體狀標題化合物 (150 mg, 41%)。([M+Na, Br]+ 556.9)。
步驟 5：4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺醯基-1-三苯甲基-吲唑
向 4-溴-5-甲磺醯基-1-三苯甲基-吲唑-3-醇（步驟 4）(1.0 g, 1.9 mmol) 於 DMF (30 mL) 中之溶液中添加二氟氯乙酸鈉 (0.6 g, 3.8 mmol) 及碳酸鉀 (0.8 g, 5.6 mmol)，並將反應混合物於 80℃ 下加熱 30 分鐘。將反應混合物過濾並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:3）得到白色固體狀標題化合物 (0.9 g, 71%)。([M+ Na, Br]+ 605.0)
中間體 37 ： 4- 氯 -3- 環丙基 -2- 三甲基矽基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧甲基 ) 吲哚 -5- 甲腈
Figure 02_image114
步驟 1：4-溴-3-氯-2-碘苯胺按 WO2013/33228 A1 中所述來製備。
步驟 2：5-溴-4-氯-3-環丙基-2-(三甲基矽基)-1H-吲哚
將 4-溴-3-氯-2-碘苯胺（步驟 1）(441 mg, 1.3 mmol)、(環丙基乙炔基)三甲基矽烷 (159 µl, 1.5 mmol)、氯化鋰 (56 mg, 1.33 mmol) 及碳酸鈉 (281 mg, 2.7 mmol) 於 DMF (5 ml) 中之混合物用氬氣鼓泡，然後添加 [1,1'-1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物 (49 mg, 66 µmol)。將反應混合物於密封管中於 100℃ 下加熱 16 小時，然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用硫代硫酸鈉水溶液、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 4:1）得到黃色固體狀標題化合物 (185 mg, 39%)。([M+H, Cl, Br]+ 342.2)。
步驟 3：5-溴-4-氯-3-環丙基-2-(三甲基矽基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚
使用一般程序 E1，於 THF 中將 5-溴-4-氯-3-環丙基-2-(三甲基矽基)-1H-吲哚轉化為標題化合物。1 H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 7.44 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.9 Hz), 5.4-5.5 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H), 2.12 (tt, 1H, J=5.2, 8.3 Hz),1.1-1.2 (m, 2H), 0.7-0.8 (m, 2H), 0.5-0.6 (m, 9H), 0.1-0.1 (m, 9H)
步驟 4：4-氯-3-環丙基-2-三甲基矽基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧甲基)吲哚-5-甲腈
將 5-溴-4-氯-3-環丙基-2-(三甲基矽基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚（步驟 3）(170 mg, 0.3 mmol) 及氰化鋅 (34 mg, 0.3 mmol) 懸浮於 DMF (3 ml) 中。將反應混合物用氬氣鼓泡，並將反應混合物在微波中於 150℃ 下加熱 30 分鐘。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯反覆萃取三次。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 4:1）得到黃色固體狀標題化合物 (57 mg, 46%)。([M+H, Cl]+ 301.2)。
中間體 38 ： 2-( 二氟甲基 )-N,N- 二甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image116
步驟 1：1-苄基氫硫基-4-溴-2-(二氟甲基)苯
向苄硫醇 (2.4 g, 19.4 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之冰冷溶液中添加氫化鈉（0.8 g，60%，分散於礦物油中，20 mmol），0.5 小時後，添加 4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟-苯 (3.0 g, 13.3 mmol)，並將反應混合物進一步攪拌 0.5 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液、鹽水洗滌，並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 庚烷 0:1-5:95）得到無色油狀標題化合物 (3.8 g, 83%)。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 1.1, 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 6.75 (m, 1H), 4.03 (s, 2H)
步驟 2：4-溴-2-(二氟甲基)苯磺醯氯
向 1-苄基氫硫基-4-溴-2-(二氟甲基)苯 (200 mg, 0.6 mmol) 於乙腈 (5 mL) 中之冰冷溶液中添加乙酸 (182 mg, 3.0 mmol) 及水 (0.05 mL, 3. mmol)，並添加 N-氯琥珀醯亞胺 (243 mg, 1.8 mmol)，然後將混合物攪拌 1 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 庚烷 1:10）得到無色油狀標題化合物 (150 mg, 65%)。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.67 - 7.38 (m, 1H)
步驟 3：4-溴-2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺
向 4-溴-2-(二氟甲基)苯磺醯氯（步驟 2）(2.6 g, 6.8 mmol) 於乙腈 (20 mL) 中之冰冷溶液中依次添加二甲胺鹽酸鹽 (1.7 g, 20.4 mmol) 及吡啶 (1.65 mL, 20.4 mmol)，然後將混合物攪拌 0.5 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用 1 N HCl、鹽水洗滌並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:5）得到白色固體狀標題化合物 (1.6 g, 71%)。([M+H, Br]+ 315.9)。
步驟 4：2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯磺醯胺
使用一般程序 F 於 80℃ 下將 4-溴-2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺（步驟 3）轉化為標題化合物。([M+H]+ 362.2)。
實例
實例編號 結構 產物名稱 實測分子量 來自中間體 Prep.
1
Figure 02_image118
 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 328.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D
2
Figure 02_image120
 3-環丙基-4-(3-甲氧基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 344.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 (4-甲烷磺醯基-3-甲氧苯基)硼酸 D
3
Figure 02_image122
 4-(3-氯-4-(甲磺醯基)苯基)-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H, Cl]+ 348.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 (3-氯-4-甲烷磺醯基苯基)硼酸 D
4
Figure 02_image124
 3-環丙基-4-(4-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 382.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 [4-甲烷磺醯基-3-(三氟甲基)苯基]硼酸 D
5
Figure 02_image126
 4-(3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N,2-三甲基苯磺醯胺 [M+H]+ 357.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 N,N,2-三甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯磺醯胺 D
6
Figure 02_image128
 3-環丙基-5-甲氧基-4-(4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 [M+H]+ 344.1 4-溴-3-環丙基-5-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶（中間體 2）及 4-(甲烷磺醯基)苯硼酸 D，J
7
Figure 02_image130
 3-環丙基-4-(4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 354.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 2-(4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 18） D
8
Figure 02_image132
 4-(3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 374.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 2-(4-(環丙基磺醯基)-3-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 19） D
9
Figure 02_image134
 2-氯-4-(3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲苯磺醯胺 [M+H]+ 377.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 2-氯-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯磺醯胺（中間體 20） D
10
Figure 02_image136
 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 [M+H]+ 356.1 4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 3）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D，J
11
Figure 02_image138
 4-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 342.0 4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 3）及 4-(甲烷磺醯基)苯硼酸 D，J
12
Figure 02_image140
 3-環丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 364.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 21） D
13
Figure 02_image142
 3-環丙基-4-(3-(氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 346.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 22） D
14
Figure 02_image144
 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶 [M+H]+ 327.2 4-氯-3-環丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶（中間體 4）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D，J
15
Figure 02_image146
 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 370.2 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 23）       D
16
Figure 02_image148
 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈 [M+H]+ 353.1 4-溴-3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 5）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D
17
Figure 02_image150
 3-(1,1-二氟乙基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 352.2 4-氯-3-(1,1-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 6）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D
18
Figure 02_image152
 3-(二氟甲基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 338.1 2-[[4-氯-3-(二氟甲基)吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基矽烷（中間體 7）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D，J
19
Figure 02_image154
 3-異丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 330.1 4-氯-3-異丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D
20
Figure 02_image156
 3-環丙基-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 314.9 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 2-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 24） D
21
Figure 02_image158
 3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 346.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 2-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 25） D
22
Figure 02_image160
 3-環丙基-4-(2,5-二甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽 [M+H]+ 342.1 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 2-(2,5-二甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 26） D
23
Figure 02_image162
 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲基亞磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽； [M+H]+ 312.2 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 3-甲基-4-(甲硫基)苯硼酸 D，G (1 eq)
24
Figure 02_image164
 3-環丙基-5-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 [M+H]+ 358.3 4-溴-3-環丙基-5-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶（中間體 2）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D，J
25
Figure 02_image166
 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 390.1 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 2-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 27） D，H
26
Figure 02_image168
 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 380.1 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 2-(4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 18） D，H
27
Figure 02_image170
 3-(二氟甲氧基)-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 368.0 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 2-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 24） D，H
28
Figure 02_image172
 4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 344.0 4-氯-3-(氧環丁烷-3-基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 9）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D，I1
29
Figure 02_image174
 4-[4-(環丙基甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 394.1 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 2-[4-(環丙基甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 28） D，H
30
Figure 02_image176
 3-(二氟甲氧基)-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 382.2 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-丙基磺醯基-苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 29） D，H
31
Figure 02_image178
 3-(二氟甲氧基)-4-(4-異丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 390.1 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 21） D，H
32
Figure 02_image180
 4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 382.0 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 2-(4-異丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(中間體 30） D，H
33
Figure 02_image182
 4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N,2-二甲基-苯磺醯胺 [M+H]+ 369.0 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯磺醯胺（中間體 30） D，H
34
Figure 02_image184
 6-氯-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 362.3 4,6-二氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 10）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D
35
Figure 02_image186
 3-(二氟甲氧基)-4-[3-甲基-4-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 396.1 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 23） D，H
36
Figure 02_image188
 2-[4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-甲基-苯基]磺醯基乙醇； [M+H]+ 384.1 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 三級丁基-二甲基-[2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]磺醯基乙氧基]矽烷（中間體 32） D，H
37
Figure 02_image190
 3-(二氟甲氧基)-4-[3-甲基-4-(1-甲基環丙基)磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 394.1 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 4,4,5,5-四甲基-2-[3-甲基-4-(1-甲基環丙基)磺醯基-苯基]-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 33） D，H
38
Figure 02_image192
 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(甲氧基甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 [M+H]+ 384.1 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 2-[4-(甲氧基甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 34） D，H
39
Figure 02_image194
 5-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 [M+H]+ 386.3 4-溴-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶（中間體 11）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D，J
40
Figure 02_image196
 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶 [M+H]+ 355.2 4-氯-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶（中間體 12）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 D，J
41
Figure 02_image198
 3-環丙基-5-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 [M+H]+ 372.2 4-溴-3-環丙基-5-(甲氧基甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶（中間體 13）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸  D，I1
42
Figure 02_image200
 3-環丙基-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈 [M+H]+ 367.0 4-溴-3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 5）及 -(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 24） D
43
Figure 02_image202
 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈 [M+H]+ 379.0 4-溴-3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 5）及 2-(4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 18） D
44
Figure 02_image204
 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑； [M+H]+ 433.2 4-溴-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑（中間體 14）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸  D，J
45
Figure 02_image206
 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲哚-5-甲腈 [M+H]+ 351.2 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-2-(三甲基矽基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈（中間體 37）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸  D，J2
46
Figure 02_image208
 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺 [M+H]+ 411.2 4-溴-3-環丙基-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺（中間體 15）及 2-(4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 18） D
47
Figure 02_image210
 3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈 [M+H]+ 371.0 4-溴-3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 5）及 2-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 25） D
48
Figure 02_image212
 4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺 [M+H]+ 419.1 4-氯-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 8）及 2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯磺醯胺(中間體 38） D，H
49
Figure 02_image214
 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑 [M+H]+ 430.1 4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(甲磺醯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑（中間體 16）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸  D，H
50
Figure 02_image216
 3-環丙基-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈 [M+H]+ 389.0 4-溴-3-環丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 5）及 -[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 27） D
51
Figure 02_image218
 3-環丙基-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺 [M+H]+ 421.2 4-溴-3-環丙基-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺（中間體 15）及 2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 21） D
52
Figure 02_image220
 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈 [M+H]+ 379.1 4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 17）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸  D，H
53
Figure 02_image222
 3-(二氟甲氧基)-4-[5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亞磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈 [M+H]+ 413.1 4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 17）及 4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 35） D，H
54
Figure 02_image224
 4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 [M+H]+ 422.2 4-溴-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶（中間體 11) 2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 21） D，J
55
Figure 02_image226
 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺醯基-1H-吲唑 [M+H]+ 457.1 4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺醯基-1-三苯甲基-吲唑（中間體 36）及 2-(4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 18） D，J
實例 56 ： 3- 溴 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image228
步驟 1：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序 D，使 4-氯-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 (CAS: 1416713-66-0, US2014/128374 A1) 與 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸 (1.1 eq) 於 100℃ 下反應。([M+H]+ 372.2)。
步驟 2：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
將 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 1）(40 mg, 0.1 mmol) 溶解於二㗁烷/DCM (2.0/0.5 ml) 中，並向其中添加 HCl（50 μL，4 N 於二㗁烷中，0.2 mmol）。將反應混合物攪拌 16 小時，然後將其用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到灰白色固體狀標題化合物 (23 mg, 67%)。([M+H]+ 288.1)。
步驟 3：3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
將4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 2）(23 mg, 0.1 mmol) 懸浮於 DCM (1.5 ml) 中，並添加 N-溴琥珀醯亞胺 (14 mg, 0.1 mmol)。將反應混合物攪拌 2 小時，然後將其濃縮至乾。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 4:6-1:0）得到白色固體狀標題化合物 (185 mg, 71%)。([M+H, Br]+ 366.1)。
實例 57 及 58 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶吡啶及 3- 甲氧基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image230
步驟 1：4-氯-1,2-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮
根據一般程序 C，使 2-氯-4-氟烟酸乙酯與乙醇中之水合肼 (1 eq) 及三乙胺 (1 eq) 於 80℃ 下反應，以得到標題化合物。([M+H,Cl]+ 170.0)。
步驟 2：4-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇
在氮氣氣氛下，於 0℃ 下向 DMF (1 mL) 中之 4-氯-1,2-二氫-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮 (20 mg, 0.1 mmol) 中添加氫化鈉（6 mg，60%，分散於礦物油中，0.1 mmol）及三苯甲基氯 (33 mg, 0.1 mmol)。移除冷卻浴，並將反應混合物攪拌 2 小時 以使其達到環境溫度。藉由添加飽和氯化銨水溶液以淬滅反應，用乙酸乙酯反覆萃取，將合併之有機相用鹽水洗滌，並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:1）得到淺黃色固體狀標題化合物 (19 mg, 37%)。([M+H]+ 412.3)。
步驟 3：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇
根據一般程序 D，由 4-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇（步驟 2）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 546.2)。
步驟 4：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶及 3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇（步驟 3）(51 mg, 0.1 mmol) 及碳酸鉀 (39 mg, 0.3 mmol) 於 DMF (1.5 mL) 中之混合物中添加2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯 (20 µL, 0.2 mmol)。將反應混合物於密封管中於 80℃ 下攪拌 30 分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 0:1-1:4）得到標題化合物，其為白色固體狀混合物 (4:1) (27 mg, 35%)。([M+H]+ 596.3 & 560.3)。
步驟 5：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶吡啶及 3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序 H，將 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶與 3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 4）的混合物去保護，以得到標題化合物，藉由製備型反相 HPLC 進行分離。([M+H]+ 354.1 & 318.2)。
實例 59 ： 5-(3- 環丙基 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -4- 基 )-2-( 甲磺醯基 ) 苯胺
Figure 02_image232
步驟 1：3-環丙基-4-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根據一般程序 D，由 4-氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 1）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸銫於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 332.1)。
步驟 2：5-(3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(甲磺醯基)苯胺
向壓力管中添加 3-環丙基-4-(3-氟-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 1）(30 mg, 0.1 mmol)，並於 -78℃ 下向其中添加濃氨水（約 3 mL）。然後將該管密封，將其溫熱至環境溫度並攪拌 8 天。將氨水蒸發，並採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:1-1:0）得到白色固體狀標題化合物 (6 mg, 21%)。([M+H]+ 329.1)。
實例 60 ： 4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3-( 甲磺醯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image234
步驟 1：3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向 3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（產物 56）(648 mg, 1.8 mmol) 於 THF (20 ml) 中之混合物中添加 3,4-二氫-2H-哌喃 (1.6 ml, 17.7 mmol) 及對甲苯磺酸單水合物 (34 mg, 0.2 mmol)，並將反應混合物於 70℃ 下攪拌 36 小時，然後將其在真空中濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯復溶，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法 (DCM: MeOH 1:0-9:1）得到黃色固體狀標題化合物 (689 mg, 78%)。([M+H]+ 452.1)。
步驟 2：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(甲硫基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
將 3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 1）(102 mg, 0.2 mmol) 溶解於 DMSO (2.5 ml) 中。添加 2-甲基-2 硫代異脲硫酸鹽 (63 mg, 0.2 mmol) 及碳酸銫 (295 mg, 0.9 mmol)。將反應混合物於 100℃ 下加熱 15 小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後添加矽膠。在高真空中濃縮懸浮液。藉由快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 0:1-1:0）純化粗製混合物，以得到淺黃色膠狀標題化合物（40 mg，產率 42%）。([M+H]+ 418.1)。
步驟 3：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(甲硫基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序 G 將 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(甲硫基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 2）氧化為標題化合物。([M+H]+ 450.2)。
步驟 4：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(甲磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序 I 將 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(甲硫基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 3）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 366.0)。
實例 61 ： 4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image236
步驟 1：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈
將 3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 60，步驟 1）(40 mg, 0.1 mmol)、氰化鋅 (10 mg, 0.1 mmol) 及四(三苯膦)鈀 (15 mg, 0.01 mmol) 於環境溫度下懸浮於 DMF (1 ml) 中。在微波反應器中，將反應混合物於 150℃ 下加熱 0.5 小時。將矽膠添加至反應混合物中，並將其濃縮。藉由快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 0:1-1:0）純化粗製混合物，以得到黃色固體狀標題化合物（16 mg，產率 44%）。([M+H]+ 397.2)。
步驟 2：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈
使用一般程序 I 將 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈（步驟 1）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 313.1)。
實例 62 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 羧酸
Figure 02_image238
將 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（實例 16）(20 mg, 0.1 mmol) 懸浮於氫氧化鈉水溶液 (0.5 ml, 6 M, 3.0 mmol) 中，並將混合物於 100℃ 下加熱 16 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用 37% HCl 酸化，並濃縮。藉由反相製備型 HPLC 純化，得到白色固體狀標題化合物（8 mg，產率 36%）。([M+H]+ 372.2)。
實例 63 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基苯基 )-1H- 吲唑 -5- 甲腈
Figure 02_image240
步驟 1：2-溴-3-(環丙基(羥基)甲基)-4-氟苯甲腈
根據一般程序 A，在添加環丙甲醛 (1.4 eq) 之前，將 2-溴-4-氟苯甲腈用 LDA (1.3 eq) 處理 10 分鐘。1 H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 7.62 (dd, 1H, J=5.2, 8.7 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H), 0.7-0.8 (m, 1H), 0.5-0.6 (m, 3H)
步驟 2：2-溴-3-(環丙烷羰基)-4-氟苯甲腈
使用一般程序 B1 氧化 2-溴-3-(環丙基(羥基)甲基)-4-氟苯甲腈，以得到標題化合物。1H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 7.7-7.8 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 2.24 (dtt, 1H, J=1.0, 4.5, 7.8 Hz), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 2H)
步驟 3：3-(環丙烷羰基)-4-氟-2-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)苯甲腈
根據一般程序 D，由 2-溴-3-(環丙烷羰基)-4-氟苯甲腈（步驟 2）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀於 90°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 358.2)。
步驟 4：3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈
根據一般程序 C，使 3-(環丙烷羰基)-4-氟-2-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)苯甲腈（步驟 3）與 THF 中之水合肼 (5 eq) 於環境溫度下反應，以得到標題化合物。([M+H]+ 352.3)。
實例 64 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 醇
Figure 02_image242
步驟 1：7-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
將 N-溴琥珀醯亞胺 (109 mg, 0.6 mmol)、3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（實例 1）(100 mg, 0.3 mmol) 於 DMF (2 mL) 中之混合物於 80℃ 下攪拌 24 小時。藉由製備型反相 HPLC 直接純化反應混合物，以得到綠色固體狀標題化合物 (30 mg, 24%)。([M+H, Br]+ 405.8)。
步驟 2：3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-醇
向 7-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 3）(60 mg, 0.2 mmol)、氫氧化鉀 (33 mg, 0.6 mmol)、Pd2 (dba)2 (5 mg, 0.03 mmol)、tBuXPhos (4 mg, 0.01 mmol, 0.060 eq) 於二㗁烷 (1.5 mL) 及水 (1 mL) 中之混合物中，並將混合物在氮氣氣氛下於 90℃ 下攪拌 1 小時。將反應混合物過濾並濃縮。藉由製備型反相 HPLC 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (6 mg, 10%)。([M+H]+ 343.9)
實例 65 ： 4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3-( 苯硫 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image244
步驟 1：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(苯硫-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根據一般程序 D，使用碳酸鉀作為鹼，使 3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中間體 60，步驟 1）與噻吩-3-硼酸於 90℃ 下反應。([M+H]+ 454.2)。
步驟 2：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(苯硫-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序 I2 將 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(苯硫-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 1）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 370.2)。
實例 66 ： 3- 乙氧基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image246
步驟 1：3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶
向 4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇（實例 57，步驟 3）(100 mg, 0.2 mmol) 於乙腈 (2 mL) 中之溶液中添加碳酸銫 (120 mg, 0.4 mmol) 及碘乙烷 (0.04 mL, 0.6 mmol)，並將反應混合物於 80℃ 下攪拌 2 小時。將反應混合物過濾並濃縮。藉由製備型 TLC（庚烷: 乙酸乙酯 3:1）純化，以得到白色固體狀標題化合物 (60 mg, 54%)。([M+H]+ 574.3)。
步驟 2：3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序 H 將 3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 332.1)。
實例 67 ： 3- 環丙基 -7- 氟 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image248
步驟 1：2-溴-4-氯-5-氟-3-吡啶基)-環丙基-甲醇
根據一般程序 A，在添加環丙甲醛 (1.4 eq) 之前，使 2-溴-4-氯-5-氟-吡啶 與 LDA (1.2 eq) 反應 30 分鐘。([M+H, Br]+ 280.0)
步驟 2：2-溴-4-氯-5-氟-3-吡啶基)-環丙基-甲酮
使用一般程序 B1 氧化 2-溴-4-氯-5-氟-3-吡啶基)-環丙基-甲醇，以得到標題化合物。([M+H, Br]+ 278.0)
步驟 3：[4-氯-5-氟-2-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-吡啶基]-環丙基-甲酮
根據一般程序 D，由 2-溴-4-氯-5-氟-3-吡啶基)-環丙基-甲酮（步驟 2）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀於 100°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 368.1)。
步驟 4：3-環丙基-7-氟-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根據一般程序 C，使 4-氯-5-氟-2-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-吡啶基]-環丙基-甲酮（步驟 3）與二㗁烷中之水合肼 (5 eq) 於 60℃ 下反應，以得到標題化合物。([M+H]+ 346.1)。
實例 68 及 69 ： 3- 甲氧基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吲唑 -5- 甲腈及 3-( 二氟甲氧基 )-4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吲唑 -5- 甲腈
Figure 02_image250
步驟 1：2-溴-3-氰基-6-氟苯甲酸乙酯
根據一般程序 A，將 2-溴-4-氟苯甲腈用 LDA (1.2 eq) 去質子化 0.5 小時，並與氯甲酸乙酯 (1.2 eq) 反應 0.5 小時，以得到標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (dd, J=8.86, 5.64 Hz, 1 H) 7.70 (t, J=8.76 Hz, 1 H) 4.44 (q, J=7.05 Hz, 2 H) 1.34 (t, J=7.05 Hz, 3 H)。
步驟 2：4-溴-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲腈
根據一般程序 C，使 2-溴-3-氰基-6-氟苯甲酸乙酯（步驟 1）與乙醇中之水合肼 (1 eq) 及三乙胺 (1 eq) 於 80℃ 下反應，以得到標題化合物。([M+H, Br]+ 240.0)。
步驟 3：4-溴-3-羥基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈
在氮氣氣氛下，於 0°C 下向 DMF (5 mL) 中之 4-溴-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲腈（步驟 2）(180 mg, 0.8 mmol) 添加氫化鈉（36 mg，60%，分散於礦物油中，0.9 mmol）及三苯甲基氯 (232 mg, 0.8 mmol)。移除冷卻浴，並將反應混合物攪拌 2 小時 以使其達到環境溫度。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 0:1-1:1）得到白色固體狀標題化合物 (136 mg, 36%)。([M+Na]+ 502.1)。
步驟 4：3-羥基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈
根據一般程序 D，由 4-溴-3-羥基-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈（步驟 3）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸銫於 100°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M-H]- 568.4)。
步驟 5：3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈及 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈
向 3-羥基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈（步驟 3）(49 mg, 0.1 mmol) 及碳酸鉀 (48 mg, 0.3 mmol) 於 DMF (1 mL) 中之混合物中添加 2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯 (20 µL, 0.2 mmol)。將反應混合物於密封管中於 80℃ 下攪拌 50 分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈與 3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈粗製混合物，其直接使用。
使用一般程序 H，將 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈及 3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-5-甲腈（步驟 4）去保護，以得到標題化合物，藉由製備型反相 HPLC 將其分離。([M+H]+ 342.2 & 378.2)。
實例 70 ： 3- 環丙基 -6- 甲氧基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image252
步驟 1：環丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲酮
根據一般程序 A，將 2,4,6-三氯吡啶用 LDA (0.9 eq) 去質子化 1 小時，並與環丙甲醛 (1.2 eq) 反應 1.5 小時，以得到粗製環丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲醇，使用使用一般程序 B1 直接氧化該粗製物以得到標題化合物。([M+H, Cl]+ 250.1)
步驟 2：4,6-二氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根據一般程序 C，使環丙基(2,4,6-三氯吡啶-3-基)甲酮（步驟 1）與乙醇中之水合肼 (5 eq) 於環境溫度下反應，以得到標題化合物。([M+H, Cl]+ 228.1)。
步驟 3：3-環丙基-6-甲氧基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根據一般程序 D，由 4,6-二氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 2）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H, Cl]+ 362.3)。
步驟 4：6-氯-3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序 E2 將 6-氯-3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 3）(50 mg, 0.1 mmol) 用 SEM 保護。將粗產物溶解於 MeOH (2mL) 中之 2 M 甲硫醇鈉中，並在微波中將反應混合物於 130℃ 下加熱 30 分鐘。濃縮反應混合物，將其復溶於三氟乙酸 (1 mL) 中，添加乙二胺 (0.1 ml, 1.4 mmol)，並將混合物攪拌 1 小時。濃縮反應混合物，藉由反相層析法純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (3 mg, 5%)。([M+H]+ 358.2)。
實例 71 ： 4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3-( 三氟甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶
Figure 02_image254
步驟 1：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-醇（實例 57，步驟 3）(45 mg, 0.1 mmol) 及碳酸鉀 (35 mg, 0.3 mmol) 於 DMF (0.8 mL) 中之混合物中添加 1-(三氟甲基)-1l3-苯并[d][1,2]噁唑-3(1H)-酮 (40 mg, 0.3 mmol)。於環境溫度下反應 16 小時，然後添加第二份碳酸鉀 (35 mg, 0.3 mmol)，並添加 1-(三氟甲基)-1l3-苯并[d][1,2]噁唑-3(1H)-酮 (40 mg, 0.3 mmol)，然後將混合物進一步攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 0:1-1:4）得到無色膠狀標題化合物 (12 mg, 22%)。([M+H]+ 614.4)。
步驟 2：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
使用一般程序 H 將 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 1）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 372.2)。
實例 72 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image256
步驟 1：3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸
向 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（實例 62）(147 mg, 0.4 mmol) 於二氯甲烷 (4 ml) 中之溶液中添加 3,4-二氫-2H-哌喃 (73 µl, 0.8 mmol) 及對甲苯磺酸單水合物 (15 mg, 0.1 mmol)，並將反應混合物攪拌 7 小時。濃縮反應混合物，以得到褐色泡沫狀粗製標題化合物（181 mg，定量）。([M+H]+ 456.3)。
步驟 2：3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
向 DMF (1 ml) 中之 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸 (45 mg, 0.1 mmol) 中依次添加 TBTU (48 mg, 0.2 mmol) 及三乙胺 (41 μL, 0.3 mmol)。0.5 小時後，添加氫氧化銨 (39 μL, 1 mmol)，並將混合物攪拌 30 分鐘。濃縮反應混合物，將其復溶於 HCl（0.5 ml，4 N 於二㗁烷中，2 mmol）中，並將反應混合物於 50℃ 下攪拌 6 小時，然後將反應混合物再次濃縮至乾。藉由反相 HPLC 純化，得到灰白色固體狀標題化合物 (3 mg, 8%)。([M+H]+ 371.3)。
實例 73 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image258
標題化合物 ([M+H]+ 385.3) 之製備類似於實例 72，由 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（實例 72，步驟 1）及甲胺鹽酸鹽來製備。
實例 74 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-d] 嗒 𠯤
Figure 02_image260
步驟 1：3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯
向 3-環丙基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯 (300 mg, 1.8 mmol) 於二氯甲烷 (5 ml) 中之溶液中添加 3,4-二氫-2H-哌喃 (197 µl, 2.2 mmol) 及對甲苯磺酸單水合物 (35 mg, 0.2 mmol)，並將反應混合物攪拌 1 小時。濃縮反應混合物，並採用快速管柱層析法（庚烷: 乙酸乙酯 3:7）得到無色油狀標題化合物 (374 mg, 82%)。([M+H]+ 251.1)。
步驟 2：(3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
在氬氣下，向冷卻至 -78℃ 的 3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯（步驟 1）(1.1 g, 4.6 mmol) 於 THF (34 ml) 中之溶液中添加二異丁基氫化鋁（9.11 ml，1 M 於 THF 中，9.1 mmol），將混合物於該溫度下攪拌 30 分鐘，然後將其溫熱至環境溫度。將反應混合物再次冷卻至 -78℃，並添加水 (0.3 ml)，將反應混合物再次溫熱至環境溫度，添加 Na2 SO4 ，然後藉由過濾及濃縮，得到白色固體狀標題化合物 (670 mg, 63%)。([M+H]+ 223.2)。
步驟 3：3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑
向 (3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇（步驟 2）(300 mg, 1.4 mmol) 於 DCM (5 ml) 中之溶液中添加 3,4-二氫-2H-哌喃 (136 µl, 1.6 mmol) 及對甲苯磺酸單水合物 (26 mg, 0.1 mmol)，並將反應混合物攪拌 16 小時。添加幾滴三乙胺，濃縮反應混合物，並採用快速管柱層析法（庚烷: 乙酸乙酯 1:1）得到淺黃色油狀標題化合物 (354 mg, 66%)。([M+H]+ 307.1)。
步驟 4：3-環丙基-4-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑
向 3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑（步驟 3）(402 mg, 1.3 mmol) 於二氯甲烷 (2.5 ml) 中之溶液中添加 N-碘琥珀醯亞胺 (413 mg, 1.8 mmol)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 20 小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用 10% 硫代硫酸鈉水溶液、水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:3）得到淺黃色油狀標題化合物 (400 mg, 68%)。([M+H]+ 433.1)。
步驟 5：(3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)甲醇
在氬氣氣氛下，向 3-環丙基-4-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑（步驟 4）(50 mg, 0.1 mmol) 於 THF (0.2 ml) 中之冰冷溶液中添加異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物（98 µl，1.3 M 於 THF 中，0.1 mmol）。將反應混合物於 5 min 內溫熱至環境溫度，然後重新冷卻至 0℃，然後用溶於 THF (0.1 ml) 中之 3-甲基-4-(甲磺醯基)苯甲醛 (28 mg, 0.1 mmol) 溶液將其淬滅，隨後將反應混合物於環境溫度下攪拌 30 分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨、水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:9-4:1）得到灰白色固體狀標題化合物 (40 mg, 62%)。([M+H]+ 505.4)。
步驟 6：(3-環丙基-5-(羥甲基)-1H-吡唑-4-基)(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)甲醇
將 (3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)甲醇（步驟 5）(41 mg, 0.1 mmol) 溶解於 HCl（1.0 ml，4 N 於二㗁烷中，4.1 mmol）中，並添加水 (15 µl, 0.1 mmol)。隨後將反應混合物於 45℃ 下攪拌 5 分鐘，然後將其濃縮，以得到淺黃色膠狀粗製標題化合物（40 mg，定量）。([M+H]+ 337.2)。
步驟 7：3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤
向 (3-環丙基-5-(羥甲基)-1H-吡唑-4-基)(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)甲醇（步驟 6）(30 mg, 0.1 mmol) 於二氯甲烷 (0.4 ml) 中之溶液中添加 Dess-Martin 氧化劑 (76 mg, 0.2 mmol)，並將混合物於環境溫度下攪拌 10 分鐘。然後添加一水合肼 (48 µl, 0.5 mmol)，並將反應混合物進一步攪拌 16 小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法 (DCM: MeOH 1:0-1:9）得到淺黃色固體狀標題化合物 (3 mg, 9%)。([M+H]+ 329.2)。
實例 75: 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-5-( 甲硫基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image262
步驟 1：(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)(環丙基)甲醇
根據一般程序 A，在添加環丙甲醛 (1.2 eq) 之前，使 (2-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷與 LDA (1.1 eq) 反應 1 小時。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98 - 7.11 (m, 1 H) 6.91  - 6.98 (m, 1 H) 5.25 (d, J=4.63 Hz, 1 H) 4.15 (ddd, J=8.66, 4.53, 1.31 Hz, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 1.16 - 1.35 (m, 1 H) , 0.11 - 0.49 (m, 4 H)
步驟 2：(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)(環丙基)甲酮
使用一般程序 B1 氧化(2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)(環丙基)甲醇（步驟 1），以得到標題化合物。([M+H, Br]+ 291.0)
步驟 3：環丙基(3-氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-6-(甲硫基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲酮
根據一般程序 D，由 4,6-二氯-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 2）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸銫於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 379.2)。
步驟 4：3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑
根據一般程序 C，使環丙基(3-氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-6-(甲硫基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲酮（步驟 2）與乙醇中之水合肼 (15 eq) 於 150℃（微波）下反應，以得到標題化合物。([M+H]+ 373.2)。
實例 76 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-5-( 甲基亞磺醯基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image264
向 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑（實例 74）(23 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (1 ml) 中之冰冷溶液中添加間氯過氧苯甲酸（124 µl，0.5 M 於 DCM 中，0.1 mmol），並將混合物於環境溫度下攪拌 1 小時。將反應混合物用 DCM 稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法 (DCM: MeOH 1:0-1:9）得到白色固體狀標題化合物 (15 mg, 59%)。([M+H]+ 389.2)。
實例 77 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-5-( 甲磺醯基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image266
向 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑（實例 74）(26 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (1 ml) 中之冰冷溶液中添加間氯過氧苯甲酸（263 µl，0.5 M 於 DCM 中，0.1 mmol），並將混合物於環境溫度下攪拌 1 小時。將反應混合物用 DCM 稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法 (DCM: MeOH 1:0-1:9）得到白色固體狀標題化合物 (18 mg, 61%)。([M+H]+ 405.2)。
實例 78 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 酮
Figure 02_image268
步驟 1：3-碘-5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶
在氬氣氣氛下，向 3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶 (WO2018/11628 A1) (1.0 g, 3.6 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之冰冷溶液中添加三苯甲基氯 (12.2 g, 4.4 mmol) 及氫化鈉（175 mg，60%，分散於礦物油中，4.4 mmol），將反應混合物溫熱至環境溫度並攪拌 3 小時。將反應混合物用乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:10）得到白色固體狀標題化合物 (0.9 g, 46%)。([M+Na]+ 518.0)。
步驟 2：5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-醇
在氮氣氣氛下，將 3-碘-5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶（步驟 1）(50 mg, 0.1 mmol)、氫氧化鉀 (16 mg, 0.3 mmol)、t-BuBrettPhos (8 mg, 0.02 mmol)、t-BuBrettPhos Pd G3 (10 mg, 0.02 mmol) 於二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.5 mL) 中之混合物於 80℃ 下攪拌 18 小時。將反應混合物過濾並濃縮。藉由反相製備型 HPLC 純化，得到白色固體狀標題化合物 (20 mg, 51%)。([M+Na]+ 408.1)
步驟 3：3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶
將 5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-醇（步驟 2）(400 mg, 1.0 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉 (224 mg, 1.5 mmol)、碳酸銫 (640 mg, 2.0 mmol) 於乙腈 (20 mL) 中之懸浮液於 50℃ 下攪拌 2 小時。將反應混合物過濾並濃縮。
藉由反相製備型 HPLC 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (400 mg, 89%)。([M+H]+ 458.1)
步驟 4：3-(二氟甲氧基)-1,3a,4,7a-四氫吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
將 3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶（步驟 3）(300 mg, 0.7 mmol) 溶解於 HCl（15 mL，4 N 於二㗁烷中，60 mmol）中，並於 80℃ 下攪拌 3 小時。將反應混合物濃縮至乾，並藉由反相製備型 HPLC 純化，以得到灰色固體狀標題化合物 (100 mg, 75%)。([M+H]+ 202.1)
步驟 5：3-(二氟甲氧基)-1-四氫哌喃-2-基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
將 3-(二氟甲氧基)-1,4-二氫吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮 (200 mg, 1.0 mmol)、3,4-二氫-2H-哌喃 (0.14 mL, 1.5 mmol)、對甲苯磺酸單水合物 (86 mg, 0.5 mmol) 於 THF (5 mL) 中之混合物於 60℃ 下攪拌 12 小時，然後濃縮反應混合物。藉由反相製備型 HPLC 純化，得到白色固體狀標題化合物 (150 mg, 52%)。([M+H]+ 286.0)
步驟 6：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
向 3-(二氟甲氧基)-1-四氫哌喃-2-基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮（步驟 5）(100 mg, 0.4 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液中添加 (3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)硼酸 (150 mg, 0.7 mmol)、吡啶 (0.06 mL, 0.7 mmol)、三乙胺 (0.1 mL, 0.7 mmol) 及乙酸銅 (II) (128 mg, 0.7 mmol)，並將反應混合物在空氣中於環境溫度下攪拌。12 小時後，添加另一份 (3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)硼酸 (150 mg, 0.7 mmol) 及三乙胺 (0.1 mL, 0.7 mmol)，並將混合物進一步攪拌 16 小時，然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用製備型反相 HPLC 得到褐色固體狀標題化合物 (70 mg, 44%)。([M+H]+ 454.1)。
步驟 5：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用一般程序 I1 將 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮（步驟 4）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 370.1)。
實例 79 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image270
步驟 1：(3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(環丙基)甲酮
根據一般程序 A，在添加環丙甲醛 (1.2 eq) 之前，使 3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶與 LDA (1.1 eq) 反應 1 小時，以得到粗製 (3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(環丙基)甲醇，使用一般程序 B1 直接氧化該粗製物以得到標題化合物。([M+H, Br]+ 312.1)
步驟 2：環丙基(5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
根據一般程序 D，由 (3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(環丙基)甲酮（步驟 1）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀於 100°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 402.2)。
步驟 3：3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
根據一般程序 C，使 3-環丙基(5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮（步驟 2）與 THF 中之水合肼 (5 eq) 於環境溫度下反應，以得到標題化合物。([M+H]+ 396.2)。
實例 80 ： 3- 環丙基 -6- 甲基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 酮
Figure 02_image272
步驟 1：3-碘-5-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶
向 3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶 (WO2018/11628 A1) (1.6 g, 5.8 mmol) 於二氯甲烷 (40 mL) 中之溶液中添加 3,4-二氫-2H-哌喃 (3.0 g, 35.6 mmol) 及對甲苯磺酸單水合物 (100.0 mg, 0.6 mmol)，並將混合物於環境溫度下攪拌 15 小時。將反應混合物用 DCM 稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（庚烷: 乙酸乙酯 7:3）得到褐色黏稠油狀標題化合物 (1.8 g, 82%)。([M+H]+ 359.9)。
步驟 2：3-環丙基-5-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶
根據一般程序 D，由 3-碘-5-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶（步驟 1）及環丙基硼酸 (8 eq) 與碳酸鉀 (4 eq) 於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 274.0)。
步驟 3：3-環丙基-1-四氫哌喃-2-基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
將 3-環丙基-5-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶（步驟 2）(270 mg, 1.0 mmol) 溶解於 HCl（30 mL，4 N 於二㗁烷中，120 mmol）中，並將所得溶液於 100℃ 下加熱 15 小時。濃縮混合物，並將殘餘物復溶於 DCM (9 mL) 及 DMF (3 mL) 中。4-二氫-2H-哌喃 (80 mg, 1.0 mmol) 及對甲苯磺酸單水合物 (50 mg, 0.3 mmol)，並將反應混合物攪拌 16 小時。添加第二份 4-二氫-2H-哌喃 (80 mg, 1.0 mmol)，並將反應混合物進一步攪拌 12 小時。將反應混合物用 DCM 稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯）得到無色黏稠油狀標題化合物 (170 mg, 62%)。([M+H]+ 260.3)。
步驟 4：3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
向 3-(二氟甲氧基)-1-四氫哌喃-2-基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮（步驟 3）(100 mg, 0.4 mmol) 於DCM (3 mL) 中之溶液中添加 (3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)硼酸 (150 mg, 0.7 mmol)、吡啶 (0.06 mL, 0.7 mmol)、三乙胺 (0.1 mL, 0.7 mmol) 及乙酸銅 (II) (128 mg, 0.7 mmol)，並將反應混合物在空氣中於環境溫度下攪拌。12 小時後，添加另一份 (3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)硼酸 (150 mg, 0.7 mmol) 及三乙胺 (0.1 mL, 0.7 mmol)，並將混合物進一步攪拌 16 小時，然後添加另一份 (3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)硼酸 (150 mg, 0.7 mmol) 及三乙胺 (0.1 mL, 0.7 mmol)，並將混合物進一步攪拌 16 小時，將反應混合物用乙酸乙酯，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由製備型 TLC（乙酸乙酯）純化，得到褐色膠狀標題化合物 (90 mg, 50%)。([M+H]+ 428.1)。
步驟 5：6-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
向 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮 (50 mg, 0.09 mmol)（步驟 4）於 DMF (2.5 mL) 中之溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺 (33 mg, 0.2 mmol)。將反應混合物攪拌反应 24 小時，然後將其用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由製備型 TLC（庚烷: 乙酸乙酯 1:1）純化，得到白色固體狀標題化合物 (40 mg, 68%)。([M+H, Br]+ 506.0)。
步驟 6：3-環丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
根據一般程序 D，由 6-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮（步驟 5）及三甲基硼環氧烷與碳酸鉀於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 422.1)。
步驟 7：3-環丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用一般程序 I1 將 3-環丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮（步驟 6）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 358.1)。
實例 81 ： 3,6- 二環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 酮
Figure 02_image274
步驟 1：3,6-二環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
根據一般程序 D，由 6-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮（實例 81，步驟 5）及環丙基硼酸 (10eq) 與碳酸鉀 (4 eq) 於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 468.1)。
步驟 2：3-環丙基-5-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
使用一般程序 I1 將 3,6-二環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 384.2)。
實例 82 ： 3- 環丙基 -5-( 二氟甲氧基 )-4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶
Figure 02_image276
步驟 1：(3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)(環丙基)甲醇
根據一般程序 A，在添加環丙甲醛 (3 eq) 之前，使 3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶與 LDA (1.2 eq) 反應 1 小時，以得到標題化合物。([M+H, Br]+ 312.1)。
步驟 2：(3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)(環丙基)甲酮
使用一般程序 B1 直接氧化 (3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)(環丙基)甲醇（步驟 1），以得到標題化合物。1H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 0.25 H), 7.37 (s, 0.5 H), 7.13 (s, 0.25 H), 2.23 (tt, 1H, J=4.2, 7.9 Hz), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.24 (qd, 2H, J=3.8, 7.7 Hz)
步驟 3：環丙基(2-(二氟甲氧基)-5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)吡啶-4-基)甲酮
根據一般程序 D，由 (3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)(環丙基)甲酮（步驟 2）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀於 90°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 400.3)。
步驟 4：3-環丙基-5-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
根據一般程序 C，使環丙基(2-(二氟甲氧基)-5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)吡啶-4-基)甲酮（步驟 3）與 THF 中之水合肼 (5 eq) 於環境溫度下反應，以得到標題化合物。([M+H]+ 394.4)。
實例 83 ： 3- 環丙基 -N,N- 二甲基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image278
標題化合物 ([M+H]+ 399.3) 之製備類似於實例 72，由 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（實例 72，步驟 1）及二甲胺鹽酸鹽來製備。
實例 84 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-N-( 氧環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image280
標題化合物 ([M+H]+ 425.4) 之製備類似於實例 72，由 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（實例 72，步驟 1）及 3-氧環丁胺來製備。
實例 85 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-N-( 氧環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image282
步驟 1：3-氯-2-環丙基-5-氟吡啶
將 2-溴-3-氯-5-氟吡啶 (300 mg, 1.4 mmol)、環丙基三氟硼酸鉀 (232 mg, 1.6 mmol)、乙酸鈀 (II) (6 mg, 29 µmol)、丁基二-1-金剛烷基膦 (31 mg, 86 µmol) 及碳酸銫 (1.4 g, 4.3 mmol) 於甲苯 (10 ml) 及水 (1.5 ml) 之混合物中抽空，並用氮氣鼓泡。將反應混合物於 80℃ 下攪拌 2 小時。反應混合物經 Dicalite® 直接過濾，用乙酸乙酯稀釋，並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:9）得到無色油狀標題化合物 (81 mg, 31%)。([M+H]+ 172.0)。
步驟 2：(3-氯-2-環丙基-5-氟吡啶-4-基)(環丙基)甲酮
根據一般程序 A，在添加環丙甲醛 (1.2 eq) 之前，使 3-氯-2-環丙基-5-氟吡啶與 LDA (1.1 eq) 反應 1 小時，以得到粗製 (3-溴-5-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(環丙基)甲醇，使用一般程序 B1 直接氧化該粗製物以得到標題化合物。([M+H, Cl]+ 240.1)
步驟 3：環丙基(2-環丙基-5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)吡啶-4-基)甲酮
根據一般程序 D，由 (3-溴-2 (3-氯-2-環丙基-5-氟吡啶-4-基)(環丙基)甲酮（步驟 2）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀於 120°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 374.2)。
步驟 4：3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-N-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
根據一般程序 C，使環丙基(2-環丙基-5-氟-3-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)吡啶-4-基)甲酮（步驟 3）與 THF 中之水合肼 (100 eq) 於 170℃ 下反應，以得到標題化合物。([M+H]+ 368.2)。
實例 86 ： N,3- 二環丙基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image284
標題化合物 ([M+H]+ 425.4) 之製備類似於實例 72，由 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（實例 72，步驟 1）及環丙胺來製備。
實例 87 ： 3- 環丙基 -6- 氟 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吲唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image286
步驟 1：6-氯-2,4-二氟-3-(三乙基矽基)苯甲腈
向溶解於在 Ar 中之 THF (2 ml) 中並冷卻至 -78℃ 的 2-氯-4,6-二氟苯甲腈 (100 mg, 0.6 mmol) 中添加 LDA (0.3 ml, 0.7 mmol)，並將混合物攪拌 5 分鐘，然後添加氯三甲矽烷 (0.1 ml, 0.6 mmol)，並將反應混合物進一步攪拌 30 分鐘。藉由添加飽和氯化銨水溶液，將反應淬滅，使其達到環境溫度，用乙酸乙酯萃取，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（庚烷）得到無色油狀標題化合物 (127 mg, 73%)。1H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 7.03 (dd, 1H, J=1.4, 8.1 Hz), 0.9-1.0 (m, 15H)
步驟 2：2-氯-3-(環丙基(羥基)甲基)-4,6-二氟-5-(三乙基矽基)苯甲腈
根據一般程序 A，在添加環丙甲醛 (1.3 eq) 之前，使 6-氯-2,4-二氟-3-(三乙基矽基)苯甲腈（步驟 1）與 LDA (1.2 eq) 反應 0.25 小時，以得到標題化合物。([M+H, Cl]+ 381.2)。
步驟 3：2-氯-3-(環丙烷羰基)-4,6-二氟-5-(三乙基矽基)苯甲腈
使用一般程序 B1 氧化 2-氯-3-(環丙基(羥基)甲基)-4,6-二氟-5-(三乙基矽基)苯甲腈（步驟 2），以得到標題化合物。1H NMR（氯仿-d，300 MHz）δ 2.22 (dtt, 1H, J=1.3, 4.5, 7.8 Hz), 1.37 (t, 2H, J=3.9 Hz), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 15H)
步驟 4：6-(環丙烷羰基)-3,5-二氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
根據一般程序 D，由 2-氯-3-(環丙烷羰基)-4,6-二氟-5-(三乙基矽基)苯甲腈（步驟 3）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀於 120°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 376.4)。
步驟 5：3-環丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲醯胺
根據一般程序 C，使 6-(環丙烷羰基)-3,5-二氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈（步驟 4）與 THF 中之水合肼 (2 eq) 於環境溫度下反應，以得到標題化合物。([M+H]+ 370.2)。
實例 88 及 89 ： 3- 環丙基 -6- 氟 -N- 甲基 -4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-1H- 吲唑 -5- 甲醯胺及 3- 環丙基 -4-(4- 環丙基磺醯基 -3- 甲基 - 苯基 )-N- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image288
將 3-環丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈（實例 87）(20 mg, 54 µmol) 懸浮於氫氧化鈉（3 ml，3 M 於水中，9 mmol）中，並將其在微波中於 150℃ 下加熱 4.5 小時。將反應混合物用 6 N 鹽酸酸化，並用乙酸乙酯萃取，將合併之有機相乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺與 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸之粗製混合物 (1:1)。製備類似於實例 72，藉由與甲胺鹽酸鹽反應來製備，然後藉由反相製備型 HPLC 純化以得到兩種標題化合物。([M+H]+ 402.3 & 388.2)。
實例 90 ： 6- 氯 -3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基苯基 )-1H- 吲唑 -5- 甲腈
Figure 02_image290
步驟 1：2,6-二氯-3-(環丙基(羥基)甲基)-4-氟苯甲腈
根據一般程序 A，在添加環丙甲醛 (1.2 eq) 之前，使 2,6-二氯-4-氟苯甲腈與 LDA (1.0 eq) 反應 1 小時，以得到標題化合物。([M-H2 O, 2Cl]+ 242.1)。
步驟 2：2,6-二氯-3-(環丙烷羰基)-4-氟苯甲腈
使用一般程序 B1 氧化 2,6-二氯-3-(環丙基(羥基)甲基)-4-氟苯甲腈（步驟 1），以得到標題化合物。([M+H, 2Cl]+ 258.1)。
步驟 3：3-氯-6-(環丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
根據一般程序 D，由 2-氯-32,6-二氯-3-(環丙烷羰基)-4-氟苯甲腈（步驟 2）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸銫於 100°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H,Cl]+ 392.2)。
步驟 4：6-氯-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈
根據一般程序 C，使 3-氯-6-(環丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈（步驟 3）與 THF 中之水合肼 (15 eq) 於環境溫度下反應，以得到標題化合物。([M+H,Cl]+ 386.2)。
實例 91 ： 4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-3-( 三氟甲氧基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 酮
Figure 02_image292
步驟 1：5-甲氧基-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶
向 5-甲氧基-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-醇（實例 78，步驟 2）(430 mg, 1.1 mmol) 於 DMF (16 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (438 mg, 3.2 mmol) 及 1-三氟甲基-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮 (1001 mg, 3.2 mmol)。將混合物於 25℃ 下攪拌 16 小時，然後添加第二份碳酸鉀 (438 mg, 3.2 mmol) 及 1-三氟甲基-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮 (1001 mg, 3.2 mmol)，並將反應混合物進一步攪拌 12 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯反覆萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由製備型 TLC（庚烷: 乙酸乙酯 1:10）純化，得到白色固體狀標題化合物 (110 mg, 21%)。([M+H]+ 476.1)。
步驟 2：3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
將 5-甲氧基-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶（步驟 1）(110 mg, 0.2 mmol) 於含 4 M HCl 之二㗁烷 (20.0 mL, 80 mmol) 中之溶液於 80℃ 下攪拌 24 小時。濃縮反應混合物，並藉由製備型 TLC（庚烷: 乙酸乙酯 1:1）純化，得到白色固體狀標題化合物 (60 mg, 53%)。([M+H]+ 462.1)。
步驟 3：4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
向 3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮（步驟 2）(55 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加 (3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)硼酸 (51 mg, 0.2 mmol)、吡啶 (0.02 mL, 0.2 mmol)、三乙胺 (0.03 mL, 0.2 mmol) 及乙酸銅 (II) (43 mg, 0.2 mmol)，並將反應混合物在氧氣氣氛（氣球）下於環境溫度下攪拌。12 小時後，添加另一份 (3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)硼酸 (51 mg, 0.2 mmol) 吡啶 (0.02 mL, 0.2 mmol)、三乙胺 (0.03 mL, 0.2 mmol)，並將混合物進一步攪拌 12 小時，然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾，並藉由製備型 TLC 純化，得到白色固體狀標題化合物 (90 mg, 63%)。([M+H]+ 630.1)。
步驟 4：4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮
使用一般程序 I1 將 4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 388.1)。
實例 92 ： 3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 酮
Figure 02_image294
步驟 1：3-溴-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
於 25℃ 下向 5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶 (1.0 g, 6.75 mmol, 1 eq) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加N -溴琥珀醯亞胺 (1.4 g, 7.1 mmol)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 16 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯反覆萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 =0:1-1:8）得到白色固體狀標題化合物 (1.2 g, 76%)。([M+H, Br]+ 227.0)。
步驟 2：2-[(3-溴-5-甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
使用一般程序 E1，於 THF 中將 3-溴-5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（步驟 1）轉化為標題化合物。([M+H, Br]+ 357.1)
步驟 3：2-[(3-環丙基-5-甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
根據一般程序 D，由 2-[(3-溴-5-甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷（步驟 2）及環丙基硼酸 (10 eq) 與碳酸鉀 (8 eq) 於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+Hl]+ 319.2)。
步驟 4：3-環丙基-1-(甲氧基甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
將 2-[(3-環丙基-5-甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷（步驟 3）(320 mg, 1 mmol) 於含 4 M HCl 之二㗁烷 (20.0 mL, 80 mmol) 中之溶液於 90°C 下攪拌 5 小時。濃縮反應混合物，並藉由製備型 TLC（庚烷: 乙酸乙酯 1:1）純化，得到灰白色固體狀標題化合物 (140 mg, 58%)。([M+H]+ 219.1)。
步驟 5：3-環丙基-1-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
向 3-環丙基-1-(甲氧基甲基)-4H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮（步驟 4）(140 mg, 0.6 mmol) 於二氯甲烷 (6 mL) 中之溶液中添加 (3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)硼酸 (250 mg, 1.2 mmol)、吡啶 (0.09 mL, 1.2 mmol)、三乙胺 (0.16 mL, 1.2 mmol) 及乙酸銅 (II) (212 mg, 1.2 mmol)，並將反應混合物在氧氣氣氛（氣球）下於環境溫度下攪拌。2 小時後，添加另一份 (3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)硼酸 (250 mg, 1.2 mmol) 及三乙胺 (0.16 mL, 1.2 mmol)，並將混合物進一步攪拌 2 小時，然後第三次添加相同的硼酸及三乙胺，並將反應混合物進一步攪拌 12 小時。然後將反應混合物過濾並濃縮。藉由製備型 TLC（庚烷: 乙酸乙酯 1:1）純化，得到黃色固體狀標題化合物 (170 mg, 68%)。([M+H]+ 387.1)。
步驟 6：3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮
使用一般程序 J 將 3-環丙基-1-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮（步驟 5）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 343.2)。
實例 93 ： 4-(3- 甲基 -4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-5-( 甲磺醯基 )-3-( 三氟甲氧基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image296
步驟 1：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-醇
根據一般程序 D，由 4-溴-5-(甲磺醯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-醇（中間體 16，步驟 4）及 (3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M-H]- 621.5)。
步驟 2：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-1H-吲唑
向 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑-3-醇（步驟 1）(206 mg, 0.3 mmol) 於 DMF (3 ml) 中之溶液中添加碳酸鉀 (137 mg, 1.0 mmol) 及 1-(三氟甲基)-1l3-苯并[d][1,2]噁唑-3(1H)-酮 (165 mg, 0.5 mmol)，并將混合物於環境溫度下攪拌 18 小時。將反應混合物濃縮至乾，懸浮於乙酸乙酯中，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（庚烷:乙酸乙酯 1:9-0:1）得到白色固體狀標題化合物 (46 mg, 20%)。([M+NH4 + ]+ 708.5)
步驟 3：4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑
使用一般程序 I1 將 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲氧基)-1-三苯甲基-1H-吲唑（步驟 2）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 449.2)。
實例 94 ： 3- 環丙基 -4-(3-( 二氟甲基 )-4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-5-( 甲磺醯基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image298
步驟 1：環丙基(3'-(二氟甲基)-3-氟-4'-(甲磺醯基)-6-(甲硫基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲酮
根據一般程序 D，由 (2-溴-6-氟-3-(甲硫基)苯基)(環丙基)甲酮（實例 75，步驟 2）及 2-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 21）與碳酸鉀於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 415.2)。
步驟 2：環丙基(3'-(二氟甲基)-3-氟-4',6-雙(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲酮
使用一般程序 G 將環丙基(3'-(二氟甲基)-3-氟-4'-(甲磺醯基)-6-(甲硫基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲酮（步驟 1）轉化為標題化合物。([M+H]+ 447.3)。
步驟 3：3-環丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑
根據一般程序 C，使環丙基(3'-(二氟甲基)-3-氟-4',6-雙(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲酮（步驟 2）與 THF 中之水合肼 (2 eq) 於環境溫度下反應，以得到標題化合物。([M+H]+ 441.2)。
實例 95 ： 3-( 二氟甲氧基 )-N- 甲基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image300
步驟 1：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸
向 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（實例 52）(100 mg, 0.3 mmol) 於水 (4 mL) 中之溶液中添加氫氧化鈉 (1.0 mL, 6 N, 6 mmol)，並將反應混合物於 100℃ 下加熱 10 小時。將反應混合物冷卻至 0℃，並用濃鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯反覆萃取，將合併之有機相乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (100 mg, 95%)。([M+H]+ 398.0)
步驟 2：3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
標題化合物 ([M+H]+ 411.1) 之製備類似於實例 72，由 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（步驟 4）及甲胺鹽酸鹽來製備。
實例 96 ： 3- 環丙基 -4-(4- 環丙基磺醯基 -2- 氟 -5- 甲基 - 苯基 )-N- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image302
步驟 1：1-溴-4-環丙基氫硫基-2-氟-5-甲基-苯
向三級丁醇鉀 (61 mg, 0.5 mmol) 於 DMSO (1 mL) 中之不斷攪拌的懸浮液中添加 4-溴-5-氟-2-甲基-苯硫酚 (CAS: 1208077-77-3) (100 mg, 0.5 mmol) 及環丙基溴 (164 mg, 1.4 mmol)，並將反應混合物於 100℃ 下加熱 12 小時。將反應混合物用乙酸乙酯反覆萃取，將合併之有機相乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，藉由製備型 TLC（庚烷）純化得到無色油狀標題化合物 (60 mg, 51%)。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H)
步驟 2：1-溴-4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯
使用一般程序 G 將 1-溴-4-環丙基氫硫基-2-氟-5-甲基-苯（步驟 1）轉化為標題化合物。([M+H]+ 293.0)。
步驟 3：2-(4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環
使用一般程序 F 將 1-溴-4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯（步驟 2）轉化為標題化合物。([M+H]+ 258.9)。
步驟 4：3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
根據一般程序 D，由 4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 17）、2-(4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（步驟 4）與碳酸鉀及 1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物 (0.5 eq) 於 120℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+H]+ 397.2)。
步驟 5：3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸
向 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（步驟 4）(20 mg, 0.1 mmol) 於水 (0.2 mL) 中之溶液中添加氫氧化鈉 (0.05 mL, 6 N, 0.3 mmol)，並將反應混合物於 100℃ 下加熱 38 小時。將反應混合物冷卻至 0℃，並用飽和鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯反覆萃取，將合併之有機相乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮，以得到標題化合物 (20 mg, 95%)。([M+H]+ 416.1)
步驟 6：3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
標題化合物 ([M+H]+ 429.1) 之製備類似於實例 72，由 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（步驟 5）及甲胺鹽酸鹽來製備。
實例 97 ： 3- 環丙基 -4-(2- 氟 -5- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-N- 甲基 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image304
步驟 1：3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸
向 3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（實例 47）(50 mg, 0.1 mmol) 在水 (0.6 mL) 中之懸浮液中添加氫氧化鈉 (0.1 mL, 0.8 mmol)。將反應混合物於 100℃ 下攪拌 18 小時。將反應混合物冷卻至 0℃，並用濃鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯反覆萃取，將合併之有機相乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由反相製備型 HPLC 純化，得到灰色泡沫狀標題化合物 (20 mg, 34%)。([M+H]+ 390.0)
步驟 2：3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
標題化合物 ([M+H]+ 403.1) 之製備類似於實例 72，由 3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（步驟 1）及甲胺鹽酸鹽來製備。
實例 98 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image306
向 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（實例 52）(100 mg, 0.3 mmol) 於乙醇 (4 mL) 中之溶液中添加氫氧化鈉 (0.7 mL, 6 N, 0.3 mmol)，並將反應混合物於 100℃ 下加熱 12 小時。濃縮反應混合物，並藉由反相製備型 HPLC 純化殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (28 mg, 26%)。([M+H]+ 397.1)
實例 99 ： N-[2-[2-[[3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 乙醯胺；甲酸鹽
Figure 02_image308
步驟 1：7-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶
向 7-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（實例 64，步驟 1）(100 mg, 0.3 mmol) 於 THF (1 mL) 中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物 (13 mg, 0.1 mmol) 及二氫哌喃 (0.07 mL, 0.7 mmol)，並將反應溶液於 60℃ 下攪拌 12 小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液，並將混合物用乙酸乙酯萃取，將合併之有機相乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。藉由製備型 TLC（庚烷: 乙酸乙酯 1:1）純化，得到黃色油狀標題化合物 (60 mg, 50%)。([M+H, Br]+ 490.0)
步驟 2：N-[2-[2-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]乙氧基]乙基]乙醯胺
向 7-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶（步驟 1）(100 mg, 0.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之混合物中添加碳酸銫 (332 mg, 1.0 mmol)、N-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]乙醯胺 (179 mg, 1.2 mmol)、xantphos (14 mg, 0.02 mmol) 及 Pd(OAc)2 (4.6 mg, 0.02 mmol)，並將其在氮氣氣氛下於 80℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並濃縮。藉由反相製備型 HPLC 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (40 mg, 34%)。([M+H]+ 556.2)
步驟 3：N-[2-[2-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]乙氧基]乙基]乙醯胺；甲酸鹽
使用一般程序 I1 將 N-[2-[2-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]乙氧基]乙基]乙醯胺（步驟 2）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 472.3)。
實例 100 ： N-[3-[[3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 胺基 ] 丙基 ] 乙醯胺；甲酸鹽
Figure 02_image310
步驟 1：N-[3-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]丙基]乙醯胺
向 7-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶（實例 99，步驟 1）(100 mg, 0.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中之混合物中添加碳酸銫 (332 mg, 1.0 mmol)、N-(3-胺基丙基)乙醯胺 (118 mg, 1.0 mmol)、xantphos (14 mg, 0.02 mmol) 及 Pd(OAc)2 (5 mg, 0.02 mmol)，並將其在氮氣氣氛下於 80℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並濃縮。藉由反相製備型 HPLC 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (60 mg, 56%)。([M+H]+ 526.0)
步驟 2：N-[3-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]丙基]乙醯胺；甲酸
使用一般程序 I1 將 N-[3-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]丙基]乙醯胺（步驟 1）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 441.9)。
實例 101 ： N-[2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙基 ]-3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 胺；甲酸
Figure 02_image312
步驟 1：N-[2-[2-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]乙氧基]乙基]胺甲酸三級丁酯
向 7-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶（實例 99，步驟 1）(120 mg, 0.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 中之混合物中添加碳酸銫 (399 mg, 1.2 mmol)、N-Boc-2-(2-胺基-乙氧基)-乙胺 (150 mg, 0.7 mmol)、xantphos (17 mg, 0.03 mmol) 及 Pd(OAc)2 (5 mg, 0.02 mmol)，並將其在氮氣氣氛下於 80℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並濃縮。藉由反相製備型 HPLC 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (98 mg, 62%)。([M+H]+ 614.2)
步驟 2：N-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-胺；甲酸鹽
使用一般程序 I1 將 N-[2-[2-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]乙氧基]乙基]胺甲酸三級丁酯（步驟 1）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 430.1)。
實例 102 ： N'-[3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 丁烷 -1,4- 二胺
Figure 02_image314
步驟 1：N-[4-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]丁基]胺甲酸三級丁酯
向 7-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶（實例 99，步驟 1）(130 mg, 0.3 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 中之混合物中添加碳酸銫 (432 mg, 1.3 mmol)、N-Boc-1,4-二胺丁烷 (150 mg, 0.8 mmol)、xantphos (18 mg, 0.03 mmol) 及 Pd(OAc)2 (6 mg, 0.03 mmol)，並將其在氮氣氣氛下於 80℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並濃縮。藉由反相製備型 HPLC 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (90 mg, 56%)。([M+H]+ 598.2)
步驟 2：N'-[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]丁烷-1,4-二胺
使用一般程序 I1 將 N-[4-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]丁基]胺甲酸三級丁酯（步驟 1）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 414.1)。
實例 103 ： N-[4-[[3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 胺基 ] 丁基 ] 乙醯胺
Figure 02_image316
步驟 1：N-[4-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]丁基]乙醯胺
向 7-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶（實例 99，步驟 1）(80 mg, 0.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之混合物中添加碳酸銫 (266 mg, 0.8 mmol)、N-(4-胺基丁基)乙醯胺 (106 mg, 0.8 mmol)、xantphos (11 mg, 0.02 mmol) 及 Pd(OAc)2 (4 mg, 0.02 mmol)，並將其在氮氣氣氛下於 80℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並濃縮。藉由反相製備型 HPLC 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (60 mg, 68%)。([M+H]+ 540.1)
步驟 2：N-[4-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]丁基]乙醯胺
使用一般程序 I1 將 N-[4-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]丁基]乙醯胺（步驟 1）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 499.9)。
實例 104 ： N'-[3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -7- 基 ] 丙烷 -1,3- 二胺
Figure 02_image318
步驟 1：N-[3-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]丙基]胺甲酸三級丁酯
向 7-溴-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶（實例 99，步驟 1）(100 mg, 0.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 中之混合物中添加碳酸銫 (332 mg, 1.0 mmol)、N-Boc-1,3-二胺基丙烷 (107 mg, 0.6 mmol)、xantphos (14 mg, 0.02 mmol) 及 Pd(OAc)2 (5 mg, 0.02 mmol)，並將其在氮氣氣氛下於 80℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並濃縮。藉由反相製備型 HPLC 純化，得到褐色油狀標題化合物 (50 mg, 42%)。([M+H]+ 584.4)
步驟 2：N'-[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]丙烷-1,3-二胺
使用一般程序 I1 將 N-[3-[[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基]胺基]丙基]胺甲酸三級丁酯（步驟 1）去保護，以得到標題化合物。([M+H]+ 399.9)。
實例 105 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-(4-(( 二氟甲基 ) 磺醯基 )-3- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲腈
Figure 02_image320
步驟 1：3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺醯基)-3-甲基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
根據一般程序 D，由 4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 17)、2-(4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（步驟 4）與碳酸鉀及 1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物 (0.05 eq) 於 100°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+formate]- 701.3)。
步驟 2：3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺醯基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
使用一般程序 H 將 3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺醯基)-3-甲基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈去保護，以採用快速管柱層析法得到標題化合物 ([M+H]+ 415.2)。
實例 106 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-[4-( 二氟甲磺醯基 )-3- 甲基 - 苯基 ]-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image322
步驟 1：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
向 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（實例 105，步驟 1）(295 mg, 0.45 mmol) 於二甲基亞碸 (3.5 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (12.4 mg, 0.09 mmol)，然後逐滴添加 35% 過氧化氫水溶液 (153 μL, 10.23 mmol)。將反應混合物攪拌 16 小時，然後將其用誰稀釋，導致產物沉澱。將懸浮液老化、過濾，並將濾餅用水稀釋，乾燥後得到灰白色粉狀標題化合物（325 mg，定量）。([M+H]+ 675.3)
步驟 2：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
使用一般程序 H 將 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺去保護，以採用快速管柱層析法得到標題化合物 ([M+H]+ 433.2)。
實例 107 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-[4-( 二氟甲磺醯基 )-3- 甲基 - 苯基 ]-N-( 氧環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image324
步驟 1：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸
將 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺 (150 mg, 0.22 mmol) 溶解於乙腈 (5 mL) 中，並將其加熱至 80℃。添加亞硝酸三級丁酯 (132 μL, 1.11 mmol)，並將混合物攪拌 4 小時，然後將混合物蒸乾，以得到橙色泡沫狀粗製標題產物 (208 mg)，將其直接用於下一步而不經進一步純化。([M+H]+ 434.2)
步驟 2：3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-N-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
標題化合物 ([M+H]+ 489.2) 之製備類似於實例 72，由 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（步驟 1）及氧環丁烷-3-基胺來製備。
實例 108 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-[4-( 二氟甲磺醯基 )-3- 甲基 - 苯基 ]-N-( 氧環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image326
標題化合物 ([M+H]+ 447.1) 之製備類似於實例 72，由 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（實例 107，步驟 1）及甲胺鹽酸鹽來製備。
實例 109 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-[4-( 二氟甲磺醯基 )-3- 甲基 - 苯基 ]-N-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image328
標題化合物 ([M+H]+ 447.1) 之製備類似於實例 72，由 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（實例 107，步驟 1）及 2-甲氧基乙胺來製備。
實例 110 ： 3-( 二氟甲氧基 )-N- 甲基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image330
步驟 1：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸
向 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（實例 52）(238 mg, 0.6 mmol) 中添加 6 N 氫氧化鈉 (2.5 mL)，並將反應混合物於 100℃ 下加熱 2.5 小時，然後將其用水 (9 ml) 稀釋，並於 90℃ 下繼續攪拌 36 小時。將反應混合物冷卻至 0℃，並用 25% 鹽酸酸化，藉由過濾分離產物，以得到淺褐色固體狀標題化合物 (92 mg, 30%)。([M+H]+ 398.2)
步驟 2：3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
標題化合物 ([M+H]+ 411.3) 之製備類似於實例 72，由 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸（步驟 1）及甲胺鹽酸鹽來製備。
實例 111 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-5-( 氧環丁烷 -3- 基磺醯基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image332
步驟 1：3-(2-溴-4-氟-苯基)氫硫基氧環丁烷
向不斷攪拌的 3-碘氧環丁烷 (10.4 g, 56.5 mmol) 於 DMF (30 mL) 中之懸浮液中添加 2-溴-4-氟苯硫酚 (3.9g, 18.8 mmol) 及三級丁醇鉀 (2.5 g, 22.6 mmol)，並將反應混合物於 100℃ 下攪拌 5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:10-1:3）得到黃色油狀標題化合物 (4.1 g, 83%)。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.37 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.06 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H)
步驟 2：2-溴-6-氟-3-(氧環丁烷-3-基氫硫基)苯甲酸乙酯
根據一般程序 A，將 3-(2-溴-4-氟-苯基)氫硫基氧環丁烷（步驟 1）用 LDA (1.1 eq) 去質子化 30 分鐘並與氯甲酸乙酯 (1.2 eq) 反應，以得到標題化合物。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.12 - 7.05 (m, 2H), 5.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
步驟 3：2-溴-6-氟-3-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯甲酸乙酯
向 2-溴-6-氟-3-(氧環丁烷-3-基氫硫基)苯甲酸乙酯（步驟 2）(4.1 g, 12.2 mmol) 於二氯甲烷 (100 ml) 中之溶液中添加 mCPBA (6.2g, 30.6 mmol)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 16 小時。然後將反應混合物用 DCM 稀釋，用 1 N 飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 3:1-1:1）得到黃色固體狀標題化合物 (4.6 g, 87%)。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 8.31 (dd, J = 5.6, 8.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 8.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 3H), 4.89 - 4.83 (m, 2H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
步驟 4：4-溴-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1,2-二氫吲唑-3-酮
向 2-溴-6-氟-3-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯甲酸乙酯（步驟 3）(4.6 g, 12.5 mmol) 於乙醇 (40 ml) 中之冰冷溶液中依次添加一水合肼 (689 μL, 13.9 mmol) 及三乙胺 (2.1 ml, 15.0 mmol)，然後使反應混合物升溫至環境溫度。然後將其於 80℃ 下加熱 2 小時，隨後將反應混合物濃縮至乾。採用反相製備型 HPLC 獲得淺黃色固體狀標題化合物 (2.8 g, 67%)。([M+H, Br]+ 335.0)。
步驟 5：4-溴-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1-三苯甲基-吲唑-3-醇
向 4-溴-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1,2-二氫吲唑-3-酮（步驟 4）(2.7 g, 8.1 mmol) 於 DMF (30 ml) 中之冰冷溶液中依次添加三苯甲基氯 (2.5 g, 8.9 mmol) 及氫化鈉（389 mg，60%，分散於礦物油中，9.7 mmol），移除冷却浴，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 1 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:3-1:0）得到無色固體狀標題化合物 (4.1 g, 65%)。([M+Na+, Br]+ 599.1)。
步驟 6：4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1-三苯甲基-吲唑
向 4-溴-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1-三苯甲基-吲唑-3-醇（步驟 5）(4.0 g, 5.21 mmol) 於 DMF (40 mL) 中之混合物中添加氯氟乙酸钠 (1.6 g, 10.4 mmol) 及碳酸鉀 (2.1 g, 15.6 mmol)，並將其於 80℃ 下加熱 0.5 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:3-1:0）得到白色固體狀標題化合物 (2.8 g, 86%)。([M+Na]+ 649.1)。
步驟 7：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1-三苯甲基-吲唑
根據一般程序 D，由 4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1-三苯甲基-吲唑（步驟 6）、(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀及 1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物 (0.1 eq) 於 100°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+Na+ ]+ 737.4)。
步驟 8：3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1H-吲唑
使用一般程序 H 將 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1-三苯甲基-吲唑（步驟 7）去保護，以採用快速管柱層析法得到標題化合物 ([M+H]+ 495.2)。
實例 112 ： [3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 亞胺基 - 甲基 - 側氧基 - 硫烷
Figure 02_image334
步驟 1：(6-(環丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)(亞胺基)(甲基)-l6-sulfanone
向環丙基(3-氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-6-(甲硫基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲酮（實例 75，步驟 3）(250 mg, 661 µmol) 於 MeOH (3 ml) 中之溶液中添加碳酸銨 (95 mg, 991 µmol) 及 (二乙醯氧基碘)苯 (532 mg, 1.65 mmol)。然後將混合物於 環境溫度下攪拌 1 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法 (二氯甲烷:MeOH 1:0-9:1）得到白色固體狀標題化合物 (199 mg, 72%)。([M+H]+ 410.2)。
步驟 2：[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲唑-5-基]-亞胺基-甲基-側氧基-硫烷
向 (6-(環丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)(亞胺基)(甲基)-l6-sulfanone（步驟 1）(15 mg, 36.6 μmol) 於甲醇 (1 ml) 中之溶液中添加一水合肼 (28 μL, 366 μmol)，並將反應混合物於 65℃ 下加熱 16 小時，然後將反應混合物濃縮至乾。採用快速管柱層析法 (二氯甲烷:MeOH 9:1）得到白色固體狀標題化合物 (10 mg, 67%)。([M+H]+ 404.1)。
實例 113 ： [3- 環丙基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 甲基 - 甲基亞胺基 - 側氧基 -λ ⁶ - 硫烷
Figure 02_image336
步驟 1：(6-(環丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)(甲基)(甲基亞胺基)-l6-sulfanone
向 (6-(環丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)(亞胺基)(甲基)-l6-sulfanone (50 mg, 122 µmol) 於 DMF (1 ml) 中之溶液中添加氫化鈉 (7.3 mg, 183 µmol) 及碘甲烷 (10 µl, 159 µmol)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 16 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用反相製備型 HPLC 得到白色固體狀標題化合物 (22 mg, 37%)。([M+H]+ 424.2)。
步驟 2：[3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-甲基-甲基亞胺基-側氧基-λ⁶-硫烷
向 (6-(環丙烷羰基)-5-氟-3'-甲基-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)(甲基)(甲基亞胺基)-l6-sulfanone（步驟 1）(22 mg, 52.7 µmol) 於乙醇 (0.4 ml) 中之溶液中依次添加一水合肼 (156 µl, 316 µmol) 及三乙胺 (11 µl, 79 µmol)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 16 小時，然後將反應混合物濃縮至乾。採用快速管柱層析法（二氯甲烷: MeOH 9:1）得到白色固體狀標題化合物 (19 mg, 85%)。([M+H]+ 418.2)。
實例 114 ： 3- 環丙基 -N,N- 二甲基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吲唑 -5- 磺醯胺
Figure 02_image338
步驟 1：2-溴-4-氟-N,N-二甲基-苯磺醯胺
向 2-溴-4-氟苯磺醯氯 (2.0 g, 7.31 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中添加二異丙基乙胺 (2.8 mL, 21.9 mmol) 及二甲胺鹽酸鹽 (1.1g, 14.6 mmol)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 2 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用 1 M HCl 洗滌並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:10-3:1）得到白色固體狀標題化合物 (1.8 g, 83%)。([M+H, Br]+ 282.0)。
步驟 2：2-溴-3-[環丙基(羥基)甲基]-4-氟-N,N-二甲基-苯磺醯胺
根據一般程序 A，將 2-溴-4-氟-N,N-二甲基-苯磺醯胺（步驟 1）用 LDA (1.2 eq) 去質子化 0.5 小時，並與環丙甲醛 (1.5 eq) 反應 1 小時，以得到標題化合物 ([M+H (-OH), Br]+ 334.0)。
步驟 3：2-溴-3-(環丙烷羰基)-4-氟-N,N-二甲基-苯磺醯胺
使用一般程序 B2 氧化 2-溴-3-[環丙基(羥基)甲基]-4-氟-N,N-二甲基-苯磺醯胺（步驟 2），以得到標題化合物。([M+H, Br]+ 350.0)。
步驟 4：4-溴-3-環丙基-N,N-二甲基-1H-吲唑-5-磺醯胺
向 2-溴-3-(環丙烷羰基)-4-氟-N,N-二甲基-苯磺醯胺（步驟 3）(60 mg, 170 µmol) 於乙醇 (2 ml) 中之溶液中依次添加一水合肼 (170 µl, 316 µmol) 及三乙胺 (30 µl, 210 µmol)，並將反應混合物於 80℃ 下加熱 16 小時，然後將反應混合物濃縮至乾。採用反相製備型 HPLC 得到淺黃色固體狀標題化合物 (40 mg, 67%)。([M+H, Br]+ 346.1)。
步驟 5：3-環丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺
根據一般程序 D，由 4-溴-3-環丙基-N,N-二甲基-1H-吲唑-5-磺醯胺（步驟 4）、(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀及 1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物 (0.1 eq) 於 100°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+Na+ ]+ 434.2)。
實例 115 ： 3- 環丙基 -N- 甲基 -4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吲唑 -5- 磺醯胺
Figure 02_image340
步驟 1：2-溴-4-氟-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-苯磺醯胺
向 2-溴-4-氟苯磺醯氯 (2.0 g, 7.31 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中添加二異丙基乙胺 (1.6 mL, 14.6 mmol) 及 4-甲氧基-N-甲基苄基胺 (1.7g, 11.0 mmol)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 2 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用 1 M HCl 洗滌並濃縮。採用快速管柱層析法得到白色固體狀標題化合物 (2.6 g, 92%)。([M+H, Br]+ 412.1)。
步驟 2：2-溴-3-[環丙基(羥基)甲基]-4-氟-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-苯磺醯胺
根據一般程序 A，將 2-溴-4-氟-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-苯磺醯胺（步驟 1）用 LDA (1.2 eq) 去質子化 0.5 小時，並與環丙甲醛 (1.5 eq) 反應 1 小時，以得到標題化合物 ([M+Na, Br]+ 482.1。
步驟 3：2-溴-3-(環丙烷羰基)-4-氟-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-苯磺醯胺
使用一般程序 B2 氧化 2-溴-3-[環丙基(羥基)甲基]-4-氟-N,N-二甲基-苯磺醯胺（步驟 2），以得到標題化合物。([M+H, Br]+ 480.2)。
步驟 4：4-溴-3-環丙基-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-1H-吲唑-5-磺醯胺
向 2-溴-3-(環丙烷羰基)-4-氟-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-苯磺醯胺（步驟 3）(200 mg, 440 µmol) 於乙醇 (4 ml) 中之溶液中依次添加一水合肼 (44 µl, 880 µmol) 及三乙胺 (70 µl, 530 µmol)，並將反應混合物於 80℃ 下加熱 2 小時，然後將反應混合物濃縮至乾。採用反相製備型 HPLC 得到白色固體狀標題化合物（200 mg，定量）。([M+H, Br]+ 450.0)。
步驟 5：3-環丙基-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺
根據一般程序 D，由 4-溴-3-環丙基-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-1H-吲唑-5-磺醯胺（步驟 4）、(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀及 1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物 (0.1 eq) 於 100°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+Na+ ]+ 540.2)。
步驟 6：3-環丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺
使用一般程序 H 將 3-環丙基-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺（步驟 5）去保護，以採用快速管柱層析法得到標題化合物 ([M+H]+ 420.0)。
實例 116 ： 4-(4- 環丙基磺醯基 -3- 甲基 - 苯基 )-3-( 二氟甲氧基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image342
步驟 1：3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺醯基)-3-甲基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈
根據一般程序 D，由 4-溴-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（中間體 17）及 2-(4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 8）與碳酸鉀及 1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物 (0.05 eq) 於 100°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+Na]+ 669.3)。
步驟 2：4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
向 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈（步驟 1）(220.0 mg, 0.34 mmol) 於乙醇 (5 mL) 中之溶液中添加 2 N NaOH 水溶液 (0.85 mL, 1.7 mmol)，並將反應混合物於 100℃ 下加熱 6 小時。藉由添加 1 N HCl，將反應混合物酸化，用乙酸乙酯萃取，並濃縮。採用製備型 TLC（乙酸乙酯: 正庚烷 1:2）得到黃色固體狀標題化合物 (150 mg, 66%)。
步驟 3：4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
使用一般程序 H，將 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺（步驟 2）去保護，以採用快速管柱層析法得到標題化合物 ([M+H]+ 423.2)。
實例 117 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-(4-(( 二氟甲基 ) 磺醯基 )-3- 甲基苯基 )-5-( 甲磺醯基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image344
標題化合物 ([M+Na]+ 465.1) 之製備可類似於實例 49，藉由 4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-(甲磺醯基)-1-三苯甲基-1H-吲唑（中間體 6）與 2-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 27）之 Suzuki 偶合，隨後使用一般程序 H 將其去保護。
實例 118 ： 5- 環丙基磺醯基 -3-( 二氟甲氧基 )-4-(3- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image346
步驟 1：2-溴-1-環丙基氫硫基-4-氟-苯
向不斷攪拌的環丙基溴 (6.1 g, 50.71 mmol) 於 DMF (50 mL) 中之懸浮液中添加 2-溴-4-氟苯硫酚 (3.5 g, 16.9 mmol) 及三級丁醇鉀 (2.2 g, 20.3 mmol)，並將反應混合物於 100℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（正庚烷）得到無色油狀標題化合物 (1.7 g, 41%)。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.50 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.16 - 1.10 (m, 2H), 0.79 - 0.71 (m, 2H)
步驟 2：2-溴-3-環丙基氫硫基-6-氟-苯甲酸乙酯
根據一般程序 A，將 2-溴-1-環丙基氫硫基-4-氟-苯（步驟 1）用 LDA (1.1 eq) 去質子化 30 分鐘並與氯甲酸乙酯 (1.2 eq) 反應，以得到標題化合物。1H NMR（400 MHz，氯仿-d）δ = 7.56 (dd, J = 5.5, 8.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (tt, J = 4.4, 7.3 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 2H), 0.77 - 0.71 (m, 2H)
步驟 3：2-溴-3-環丙基磺醯基-6-氟-苯甲酸乙酯
向 2-溴-3-環丙基氫硫基-6-氟-苯甲酸乙酯（步驟 2）(1.9 g, 5.95 mmol) 於二氯甲烷 (40 ml) 中之溶液中添加 mCPBA (3.6 g, 17.9 mmol)，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 12 小時。然後將反應混合物用 DCM 稀釋，用 1 N 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:5-1:3）得到白色固體狀標題化合物 (2.0 g, 84%)。([M+H, Br]+ 353.0)
步驟 4：4-溴-5-環丙基磺醯基-1,2-二氫吲唑-3-酮
向 2-溴-3-環丙基磺醯基-6-氟-苯甲酸乙酯（步驟 3）(2.0 g, 5.69 mmol) 於乙醇 (20 ml) 中之冰冷溶液中依次添加一水合肼 (1130 μL, 22.6 mmol) 及三乙胺 (0.79 ml, 5.69 mmol)，然後使反應混合物升溫至環境溫度。然後將其於 80℃ 下加熱 2 小時，隨後將反應混合物濃縮至乾。採用反相製備型 HPLC 獲得灰白色固體狀標題化合物 (1.1 g, 58%)。([M+H, Br]+ 316.8)。
步驟 5：4-溴-5-環丙基磺醯基-1-三苯甲基-吲唑-3-醇
向 4-溴-5-環丙基磺醯基-1,2-二氫吲唑-3-酮（步驟 4）(1.0 g, 3.15 mmol) 於 DMF (20 ml) 中之冰冷溶液中依次添加三苯甲基氯 (0.97 g, 3.47 mmol) 及氫化鈉（151 mg，60%，分散於礦物油中，3.78 mmol），移除冷却浴，並將反應混合物於環境溫度下攪拌 2 小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:3-1:1）得到黃色固體狀標題化合物 (1.1 g, 52%)。([M+Na, Br]+ 583.1)。
步驟 6：4-溴-5-環丙基磺醯基-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吲唑
向 4-溴-5-環丙基磺醯基-1-三苯甲基-吲唑-3-醇（步驟 5）(1.2 g, 2.06 mmol) 於 DMF (30 mL) 中之混合物中添加氯氟乙酸钠 (0.63 g, 4.11 mmol) 及碳酸鉀 (0.85 g, 6.17 mmol) 並將其於 80℃ 下加熱 0.5 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用快速管柱層析法（乙酸乙酯: 正庚烷 1:5-1:3）得到淺黃色固體狀標題化合物 (1.1 g, 83%)。([M+Na]+ 633.0)。
步驟 7：5-環丙基磺醯基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-三苯甲基-吲唑
根據一般程序 D，由 4-溴-5-環丙基磺醯基-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吲唑（步驟 6）、(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸與碳酸鉀與 1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物 (0.1 eq) 於 100°C 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+Na+ ]+ 721.1)。
步驟 8：5-環丙基磺醯基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑
使用一般程序 H 將 5-環丙基磺醯基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1-三苯甲基-吲唑（步驟 7）去保護，以採用快速管柱層析法得到標題化合物 ([M+H]+ 457.2)。
實例 119 ： 3-( 二氟甲氧基 )-4-(2- 氟 -5- 甲基 -4- 甲磺醯基 - 苯基 )-5- 甲磺醯基 -1H- 吲唑
Figure 02_image348
步驟 1：3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-5-甲磺醯基-1-三苯甲基-吲唑
根據一般程序 D，由 4-溴-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺醯基-1-三苯甲基-吲唑（中間體 36）、(2-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環（中間體 25）與碳酸鉀及 SPhos Pd G3 (0.1 eq) 於 100℃ 下發生 Suzuki 偶合來製備標題化合物 ([M+Na+]+ 713.2) 。
步驟 2：3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-5-甲磺醯基-1H-吲唑
使用一般程序 H 將 3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-5-甲磺醯基-1-三苯甲基-吲唑（步驟 1）去保護，以採用快速管柱層析法得到標題化合物 ([M+H]+ 448.0)。
實例 120 ： 4-(4- 環丙基磺醯基 -3- 甲基 - 苯基 )-3-( 二氟甲氧基 )-1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 甲醯胺
Figure 02_image350
步驟 1：4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺
於 0℃ 下向 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺（實例 116，步驟 2）(150.0 mg, 0.23 mmol) 於 DMF (1 mL) 中之溶液中添加 NaH (5.4 mg, 0.23 mmol)，並使反應混合物升溫至環境溫度，然後添加碘甲烷 (32 mg, 0.23 mmol)，並將混合物進一步攪拌 2 小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (Na2 SO4 ) 並濃縮。採用製備型 TLC（乙酸乙酯: 正庚烷 1:3）得到白色固體狀標題化合物 (110 mg, 73%)。([M+H]+ 679.2)。
Figure 110122555-A0101-11-0002-3

Claims (76)

  1. 一種式 I 化合物
    Figure 03_image352
    I 其中 X1 為 N 或 C X2 為 N 或 CR4 X3 為 N 或 CR5 X4 為 N 或 CH 前提是 X1 、X2 及 X3 中不超過兩者代表 N； 虛線代表單鍵或雙鍵，以使得六員環為芳香族環，附帶條件是當 X1 為 N 且 X2 為 C=O 時，則 X1 與 X2 之間之鍵、X2 與 X3 之間之鍵、鍵a 及鍵c 為單鍵，且 X3 與 CR7 之間之鍵及鍵 b 為雙鍵；且附帶條件是當 X1 為 N 且 X2 不為 C=O 時，則 X1 與 X2 之間之鍵、X3 與 CR7 之間之鍵、 鍵b 及鍵c 為單鍵，且 X2 與 X3 之間之鍵及鍵a 為 雙鍵； R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R4 為氫、氰基、側氧基、羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ； R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4h 及 R4g 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4i 及 R4j 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ； 及其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項 1 之化合物，其中該化合物為式 Ia 化合物
    Figure 03_image354
    Ia 其中 X1 為 N 或 C； X3 為 N 或 CR5 虛線代表雙鍵，以使得六員環為芳香族環，附帶條件是當 X1 為 N 且 R4 為側氧基時，則鍵為單鍵； R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R4 為氫、氰基、側氧基、羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ； R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4h 及 R4g 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4i 及 R4j 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ；及 其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項 1 之化合物，其中該化合物為式 Ib 化合物
    Figure 03_image356
    Ib 其中 X3 為 N 或 CR5 R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R4 為氫、氰基、側氧基、羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ； R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4h 及 R4g 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4i 及 R4j 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ；及其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項 1 之化合物，其中該化合物為式 Ic 化合物
    Figure 03_image358
    Ic 其中 R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ；及 其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項 1 之化合物，其中該化合物為式 Id 化合物，
    Figure 03_image360
    Id 其中 R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、-NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R4 為氫、氰基、側氧基、羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ； R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4h 及 R4g 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4i 及 R4j 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ；及 其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項 1 之化合物，其中該化合物為式 Ie 化合物
    Figure 03_image362
    Ie 其中 R1 為 -SO2 R1a 或 -SOR1b ； R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基；或 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R2" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3' 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R3" 為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基或鹵代(C1 -C6 )烷氧基； R4 為氫、氰基、側氧基、羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SO(NR4h )R4g 或 -SO2 (NR4i )R4j ； R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4h 及 R4g 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R4i 及 R4j 獨立地選自氫、(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基及氧環丁烷基； R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、氧環丁烷基或苯硫基或 -SO2 R6a ； R6a 為 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基或鹵代(C1 -C6 )烷基； R7 為氫、鹵素、羥基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵代-(C1 -C6 )烷基、鹵代-(C1 -C6 )烷氧基或 NR7'a R7'b ，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基、-(C1 -C6 )烷基-O-(C1 -C6 )烷基-NH2 、-(C1 -C6 )烷基-NHCO-(C1 -C6 )烷基或 -(C1 -C6 )烷基-NH2 ；及 其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項 1 之化合物，其中 X4 為 N。
  8. 如請求項 1 之化合物，其中 X1 為 N 或 C，X2 為 N 或 CR4 ，且 X3 為 N 或 CR5 。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中該化合物為其中 R1 為 -SO2 R1a 的化合物。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其中 R1a 及 R1b 獨立地選自 (C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、羥基(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基-(C1 -C6 )烷基、NR1'a R1'b 、氧環丁烷基、呋喃基及哌喃基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C6 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C6 )烷基。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其中 R1a 選自 (C1 -C3 )烷基、(C3 -C4 )環烷基、(C3 -C4 )環烷基-(C1 -C3 )烷基、鹵代(C1 -C3 )烷基、羥基(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基-(C1 -C3 )烷基、NR1'a R1'b 及氧環丁烷基，其中 R1'a 及 R1'b 中之至少一者為 (C1 -C3 )烷基且另一者為 H 或 (C1 -C3 )烷基。
  12. 如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，其中 R1a 選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、氟甲基、二氟甲基、氟乙烷基、二氟乙烷基、1,2-二氟乙烷基、1,1,2-三氟乙烷基、1,2,2-三氟乙烷基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、甲胺基 (-NHCH3 )、二甲胺基 (-N(CH3 )2 ) 及氧環丁烷基。
  13. 如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，其中 R1a 選自乙基、丙基、異丙基、異丁基、環丙基、氟甲基、二氟甲基、氟乙烷基、二氟乙烷基、1,2-二氟乙烷基、1,1,2-三氟乙烷基及 1,2,2-三氟乙烷基。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物，其中 R1a 選自甲基、乙基、環丙基及二氟甲基。
  15. 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其中 R1b 為 (C1 -C6 )烷基，更特別為 (C1 -C3 )烷基，最特別為甲基。
  16. 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，其中如果 R2' 為如請求項 1 至 6中任一項所定義的除氫以外之基團，則 R3' 為氫、R2" 為氫且 R3" 如請求項 1 至 6 中任一項所定義。
  17. 如請求項 1 至 15 中任一項之化合物，其中 R2' 及 R2" 中之一者為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C2 )烷基、(C1 -C2 )烷氧基或鹵代(C1 -C2 )烷基，而另一者為氫。
  18. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物，其中 R2' 為氫、鹵素、-NH2 、甲基、乙基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、氟乙烷基、二氟乙烷基或 1,2-二氟乙烷基，且 R2" 為氫。
  19. 如請求項 1 至 18 中任一項之化合物，其中 R2' 為甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、氟乙烷基、二氟乙烷基、1,2-二氟乙烷基，且 R2" 為氫。
  20. 如請求項 1 至 19 中任一項之化合物，其中 R2' 為甲基或二氟甲基，且 R2" 為氫。
  21. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物，其中 R3' 及 R3" 中之一者為氫、鹵素、-NH2 、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或鹵代(C1 -C3 )烷基，而另一者為氫。
  22. 如請求項 1 至 21 中任一項之化合物，其中 R3" 為氫、鹵素或 (C1 -C3 )烷基，且 R3' 為氫。
  23. 如請求項 1 至 22 中任一項之化合物，其中 R3" 為氫或氟，且 R3' 為氫。
  24. 如請求項 1 至 23 中任一項之化合物，其中 R3' 及 R3" 兩者均為氫。
  25. 如請求項 1 至 24 中任一項之化合物，其中 R4 為氰基、側氧基、羥基、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、鹵代(C1 -C3 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C3 )烷氧基-(C1 -C3 )烷基、(C3 -C4 )環烷基、-CO2 R4a 、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 或 -SO(NR4h )R4g 。
  26. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R4 為氰基、側氧基、羥基、(C1 -C2 )烷氧基、鹵代(C1 -C2 )烷基、鹵代(C1 -C2 )烷氧基、(C1 -C2 )烷氧基-(C1 -C2 )烷基、環丙基、-CO2 H、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 、-SR4f 、-SO(NH)CH3 或 -SO2 (NH)CH3 。
  27. 如請求項 1 至 26 中任一項之化合物，其中 R4 為氰基、側氧基、羥基、甲氧基、-CF3 、-OCF3 、-甲基-甲氧基、環丙基、-CO2 H、-CONR4b R4c 、-SO2 R4d 、-SOR4e 或 -SR4f 。
  28. 如請求項 1 至 27 中任一項之化合物，其中 R4 為氰基、側氧基、-CONHR4c 或 -SO2 R4d 。
  29. 如請求項 1 至 28 中任一項之化合物，其中 R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C3 )烷基、(C3 -C4 )環烷基及氧環丁烷基。
  30. 如請求項 1 至 29 中任一項之化合物，其中 R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C3 )烷基、環丙基及氧環丁烷基。
  31. 如請求項 1 至 30 中任一項之化合物，其中 R4a 、R4b 及 R4c 獨立地選自氫、(C1 -C3 )烷基及環丙基。
  32. 如請求項 1 至 31 中任一項之化合物，其中 R4a 為氫。
  33. 如請求項 1 至 32 中任一項之化合物，其中 R4b 為氫且 R4c 為氫或甲基。
  34. 如請求項 1 至 28 中任一項之化合物，其中 R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C3 )烷基、(C3 -C4 )環烷基及氧環丁烷基。
  35. 如請求項 1 至 28 中任一項之化合物，其中 R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C3 )烷基、環丙基及氧環丁烷基。
  36. 如請求項 1 至 28 中任一項之化合物，其中 R4d 、R4e 及 R4f 獨立地選自 (C1 -C3 )烷基及環丙基，最特別地 R4d 為甲基或環丙基。
  37. 如請求項 1 至 28 中任一項之化合物，其中 R4d 為甲基或環丙基。
  38. 如請求項 1 至 37 中任一項之化合物，其中 R4d 為甲基。
  39. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R4h 及 R4g 獨立地選自氫及 (C1 -C6 )烷基。
  40. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R4h 及 R4g 獨立地選自氫及 (C1 -C3 )烷基。
  41. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R4h 為氫且 R4g 為 (C1 -C3 )烷基。
  42. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R4h 為氫且 R4g 為甲基。
  43. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R4i 及 R4j 獨立地選自氫及 (C1 -C6 )烷基。
  44. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R4i 及 R4j 獨立地選自氫及 (C1 -C3 )烷基。
  45. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R4i 為氫且 R4j 為 (C1 -C3 )烷基。
  46. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，其中 R4i 為氫且 R4j 為甲基。
  47. 如請求項 1 至 46 中任一項之化合物，其中 R5 為氫、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基或 (C3 -C6 )環烷基。
  48. 如請求項 1 至 47 中任一項之化合物，其中 R5 為氫、鹵素、(C1 -C2 )烷基、(C1 -C2 )烷氧基或 (C3 -C4 )環烷基。
  49. 如請求項 1 至 48 中任一項之化合物，其中 R5 為氫、氟、氯、環丙基、甲基或甲氧基。
  50. 如請求項 1 至 49 中任一項之化合物，其中 R5 為氫。
  51. 如請求項 1 至 50 中任一項之化合物，其中 R6 為鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C6 )烷基、鹵代(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、苯硫基、氧環丁烷基或 -SO2 R6a 。
  52. 如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，其中 R6 為溴基、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基、氰基、鹵代(C1 -C3 )烷基、鹵代(C1 -C3 )烷氧基、(C3 -C4 )環烷基、苯硫基、氧環丁烷基或 -SO2 R6a 。
  53. 如請求項 1 至 52 中任一項之化合物，其中 R6 為鹵代(C1 -C3 )烷基、鹵代(C1 -C3 )烷氧基或 (C3 -C4 )環烷基。
  54. 如請求項 1 至 52 中任一項之化合物，其中 R6 為三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或環丙基。
  55. 如請求項 1 至 54 中任一項之化合物，其中 R6a 為 (C1 -C6 )烷基。
  56. 如請求項 1 至 55 中任一項之化合物，其中 R6a 為甲基。
  57. 如請求項 1 至 56 中任一項之化合物，其中 R7 為氫、鹵素、羥基或 (C1 -C6 )烷基。
  58. 如請求項 1 至 57 中任一項之化合物，其中 R7 為氫、鹵素或羥基。
  59. 如請求項 1 至 58 中任一項之化合物，其中 R7 為氫。
  60. 如請求項 1 至 56 中任一項之化合物，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C3 )烷基-O-(C1 -C3 )烷基-NHCO-(C1 -C3 )烷基、-(C1 -C3 )烷基-O-(C1 -C3 )烷基-NH2 、-(C1 -C3 )烷基-NHCO-(C1 -C3 )烷基或 -(C1 -C3 )烷基-NH2 。
  61. 如請求項 1 至 56 中任一項之化合物，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C6 )烷基或 (C1 -C6 )烷氧基。
  62. 如請求項 1 至 56 中任一項之化合物，其中 R7'a 及 R7'b 中之一者為氫且另一者為氫、(C1 -C3 )烷基或 (C1 -C3 )烷氧基。
  63. 如請求項 1 至 62 中任一項之化合物，該化合物選自以下各項所組成之群組： 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲氧基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-氯-4-(甲磺醯基)苯基)-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(4-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N,2-三甲基苯磺醯胺； 3-環丙基-5-甲氧基-4-(4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-環丙基-4-(4-(環丙基磺醯基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 2-氯-4-(3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲苯磺醯胺； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶； 4-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-(氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-溴-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 5-(3-環丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(甲磺醯基)苯胺； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(甲磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 3-(1,1-二氟乙基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 3-(二氟甲基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-異丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(2,5-二甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-羧酸； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲基亞磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-醇； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(苯硫-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-5-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-乙氧基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-7-氟-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-[4-(環丙基甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-丙基磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-(4-異丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-N,2-二甲基-苯磺醯胺； 3-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 6-氯-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-[3-甲基-4-(氧環丁烷-3-基磺醯基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 2-[4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-甲基-苯基]磺醯基乙醇； 3-環丙基-6-甲氧基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 2,2,2-三氟乙酸； 3-(二氟甲氧基)-4-[3-甲基-4-(1-甲基環丙基)磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嗒𠯤； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲硫基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲基亞磺醯基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(甲氧基甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶甲酸； 5-甲氧基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-環丙基-6-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮； 3,6-二環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮； 3-環丙基-5-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-環丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-5-(甲氧基甲基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-N-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3,5-二環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； N,3-二環丙基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 3-環丙基-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲哚-5-甲腈； 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-6-氟-N-甲基-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲醯胺； 3-環丙基-6-氟-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲醯胺； 6-氯-3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮； 3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮； 4-[3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]-2-(二氟甲基)-N,N-二甲基-苯磺醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 3-(二氟甲氧基)-4-[5-(二氟甲基)-2-甲基-4-甲基亞磺醯基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 3-環丙基-4-(3-(二氟甲基)-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑； 3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-環丙基-4-(4-環丙基磺醯基-2-氟-5-甲基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲磺醯基-1H-吲唑； 3-環丙基-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺醯基)-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-N-(氧環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-5-(氧環丁烷-3-基磺醯基)-1H-吲唑； [3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基苯基)-1H-吲唑-5-基]-亞胺基-甲基-側氧基-硫烷； [3-環丙基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-基]-甲基-甲基亞胺基-側氧基-λ⁶-硫烷； 3-環丙基-N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺； 3-環丙基-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺； 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(4-((二氟甲基)磺醯基)-3-甲基苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑； 5-環丙基磺醯基-3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吲唑； 3-(二氟甲氧基)-4-(2-氟-5-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-5-甲磺醯基-1H-吲唑；或 4-(4-環丙基磺醯基-3-甲基-苯基)-3-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺 及其醫藥上可接受之鹽。
  64. 如請求項 1 至 63 中任一項之化合物，該化合物選自由以下各項所組成之群組： 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吲唑-5-甲腈； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-酮； 3-環丙基-4-(4-乙磺醯基-3-甲基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 4-(3-甲基-4-(甲磺醯基)苯基)-5-(甲磺醯基)-3-(三氟甲氧基)-1H-吲唑； 3-環丙基-4-[3-(二氟甲基)-4-甲磺醯基-苯基]-N-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲腈； 3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺； 3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-4-甲磺醯基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺；或 3-(二氟甲氧基)-4-[4-(二氟甲磺醯基)-3-甲基-苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-甲醯胺 及其醫藥上可接受之鹽。
  65. 如請求項 1 至 64 中任一項之化合物，其用作為治療活性物質。
  66. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 64 中任一項之式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  67. 如請求項 1 至 64 中任一項之式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作為治療活性物質。
  68. 如請求項 1 至 64 中任一項之式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤及/或延遲其進展。
  69. 如請求項 68 之化合物，其用於治療、預防肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌及/或延遲其進展。
  70. 一種用於治療或預防肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤之方法，該方法包含向受試者投予如上文所定義之如請求項 1 至 64 中任一項之式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  71. 如請求項 70 之方法，其係用於治療或預防肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌。
  72. 一種如請求項 1 至 64 中任一項之式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療、預防肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤及/或延遲其進展之用途。
  73. 如請求項 72 之化合物之用途，其係用於治療、預防肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌及/或延遲其進展。
  74. 一種如請求項 1 至 64 中任一項之式 I 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備用來治療或預防肺腺癌、黑色素瘤、胰臟腺癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、肺鱗狀細胞癌、食道癌、多形性神經膠質母細胞瘤及間皮瘤之藥物之用途。
  75. 如請求項 74 之化合物之用途，其係用於治療、預防肺腺癌、肺鱗狀細胞癌、胰臟腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤及頭頸部鱗狀上皮癌及/或延遲其進展。
  76. 如前文所述之發明。
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