TW202206415A - 用於治療hbv之5員雜芳基羧醯胺化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明部分提供適用於干擾HBV核心蛋白組裝之5員雜芳基羧醯胺化合物及其醫藥組合物，以及治療B型肝炎(HBV)感染之方法。
Description
B型肝炎(HBV)造成病毒性肝炎，其可進一步導致慢性肝病且增加肝硬化及肝癌(肝細胞癌)之風險。全世界約20億人已感染有HBV，約3.6億人慢性感染，且每年HBV感染導致超過五十萬人死亡。HBV可藉由體液傳播：母嬰傳播、性傳播以及血液製品傳播。HBV呈陽性的母親生育的孩子亦可能被感染，除非在出生時接種疫苗。
肝炎病毒顆粒由鑲嵌有包圍病毒核心之表面蛋白質(HBsAg)的脂質包膜構成。核心由用120種核心蛋白質(Cp)二聚體建構之蛋白質殼或衣殼構成，該蛋白質殼或衣殼又含有鬆弛環狀DNA (rcDNA)病毒基因體以及病毒及宿主蛋白質。在感染細胞中，發現基因體為宿主細胞核中之共價閉合環狀DNA (cccDNA)。cccDNA為病毒RNA之模板且因此為病毒蛋白質之模板。在細胞質中，Cp圍繞全長病毒RNA (所謂的前基因體RNA或pgRNA)與病毒聚合酶(P)之複合物組裝。在組裝之後，P在衣殼之範圍內將pgRNA反轉錄成rcDNA以產生DNA填充之病毒核心。
目前，慢性HBV主要用核苷(核苷酸)類似物(例如恩替卡韋(entecavir))治療，該等核苷(核苷酸)類似物在患者保持治療時抑制病毒，但即使在多年治療之後仍不能消除感染。一旦患者開始服用核苷(核苷酸)類似物，則大多數患者必須繼續服用該等核苷(核苷酸)類似物，否則將具有可能出現由病毒反彈引起的威脅生命之免疫反應的風險。此外，核苷酸療法可導致出現抗病毒藥物抗性。
核苷(核苷酸)類似物之唯一經FDA批准之替代方案為用干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療。令人遺憾地，干擾素α之不良事件發生率及概況可引起不佳耐受性，且許多患者不能完成療法。此外，僅一小部分患者視為適合干擾素療法，因為僅較小患者子組可能對干擾素療法之療程具有持續臨床反應。因此，基於干擾素之療法僅在所有選擇治療之診斷患者中之一小部分中使用。
因此，目前HBV治療可介於姑息性治療與觀望式等待範圍內。核苷酸類似物抑制病毒產生，治療症狀，但保持感染不變。干擾素α在患者中具有嚴重副作用及較小耐受性且僅在少數患者中成功作為有限治療策略。持續明確需要用於HBV感染之更有效治療。
本發明部分提供適用於干擾HBV核心蛋白組裝之5員雜芳基羧醯胺化合物及其醫藥組合物，以及治療HBV感染之方法。
在一個態樣中，本發明提供一種式I化合物：
式I
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數描述於實施方式中。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之HBV感染的方法，其包含：向該個體投與治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之HBV感染的方法，其包含：向該個體投與包含治療有效量的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
現在將更確切地描述本發明之特點及其他細節。進一步描述本發明之前，在此處彙總本說明書、實例及所附申請專利範圍中所採用之某些術語。此等定義應依據本發明之其餘部分來閱讀且如熟習此項技術者所理解。除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。
I. 定義
如本文所使用之術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和直鏈或分支鏈烴。例示性烯基包括(但不限於)具有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中稱作C2-6
烯基。例示性烯基包括(但不限於)乙烯基、烯丙基、丁烯基及戊烯基等。
如本文所使用之術語「烷氧基」係指連接至氧之直鏈或分支鏈烷基(亦即，烷基-O-)。例示性烷氧基包括(但不限於)具有1至6個或1至4個碳原子之烷氧基，在本文中分別稱作C1-6
烷氧基及C1-4
烷氧基。例示性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基及異丙氧基等。
如本文所使用之術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基。實例包括(但不限於) CH3
CH2
OCH2
-、CH3
OCH2
CH2
-及CH3
OCH2
-等。
如本文所使用之術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈烴。例示性烷基包括(但不限於)具有1至6個或1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烴，在本文中分別稱作C1-6
烷基及C1-4
烷基。例示性烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基等。如本文所使用之術語「伸烷基」係指雙基團烷基。
如本文所使用之術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵之不飽和直鏈或分支鏈烴。例示性炔基包括(但不限於)具有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中稱作C2-6
炔基。例示性炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及甲基丙炔基等。
如本文所使用之術語「羰基」係指雙基團-C(O)-。
如本文所使用之術語「氰基」係指基團-CN。
如本文所使用之術語「環烷基」係指具有例如3至6個碳之飽和單環烴基，在本文中稱作C3-6
單環烷基；或具有例如8至12個碳之雙環烴環結構，在本文中稱作C8-12
雙環烷基。對於雙環環烷基，兩個環可經由同一或不同碳連接。例示性單環環烷基包括(但不限於)環己基、環戊基、環戊烯基、環丁基及環丙基。例示性雙環環烷基包括(但不限於)螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[4.1.0]庚基、八氫并環戊二烯基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基及雙環[2.2.2]辛基。
如本文所使用之術語「環烯基」係指具有例如4至6個碳之部分不飽和單環烴基，在本文中稱作C4-6
單環烯基；或具有例如8至12個碳之雙環烴環結構，在本文中稱作C8-12
雙環烯基。對於雙環環烯基：1)一個或兩個環可含有一或多個雙鍵；及2)兩個環可經由同一或不同環碳連接。例示性單環環烯基包括(但不限於)環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。例示性雙環環烯基包括(但不限於)螺[2.5]辛-5-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[3.5]壬-5-烯基、螺[3.5]壬-6-烯基、雙環[4.1.0]庚-3-烯基、雙環[4.1.0]庚-2-烯基及雙環[2.2.2]辛-2-烯基。
如本文所使用之術語「碳環基」係指藉由使苯基環稠合至C3-6
單環烷基環或C4-6
單環烯基環而形成的雙環環系統。碳環基之實例包括(但不限於) 2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基及1H-茚基。
如本文所使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷基。舉例而言，鹵基C1-6
烷基係指經一或多個鹵素原子取代的具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實例包括(但不限於) CH2
F-、CHCl2
-、-CHF2
、CF3
-、CF3
CH2
-、CH3
CF2
、CF3
CCl2
-及CF3
CF2
-。
如本文所使用之術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷氧基。實例包括(但不限於) CCl3
O-、CF3
O-、CHF2
O-、CF3
CH2
O-及CF3
CF2
O-。
如本文所使用之術語「雜芳基」係指含有一至四個獨立選擇之雜原子(諸如氮、氧及硫)的5員至6員單環或8員至12員雙環芳環系統。在可能的情況下，雜芳基環可經由碳或氮連接至相鄰基團。5員至6員單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基(thiophenyl) (亦稱作噻吩基(thienyl))、吡咯基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、異㗁唑基、咪唑基、吡唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基(pyridinyl) (亦稱作吡啶基(pyridyl))、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、1,3,5-三𠯤基、1,2,4-三𠯤基、1,2,3-三𠯤基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基及四唑基。8員至12員雙環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b
]噻吩基、苯并[c
]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并[d
]異㗁唑基、苯并[c
]異㗁唑基、苯并[d
]㗁唑基、苯并[d
]異噻唑基、苯并[c
]異噻唑基、苯并[d
]噻唑基、吲唑基、苯并[d
]咪唑基、苯并[d
]咪唑基及苯并[d
][1,2,3]三唑基。
術語「雜環烷基」係指含有一至四個獨立選擇之雜原子(諸如氮、氧及硫(包括其氧化態：S(O)及SO2
))的飽和3員至6員單環或8員至12員雙環環系統，在本文中稱作C3-6
單環雜環烷基及C8-12
雙環雜環烷基。在可能的情況下，雜環烷基環可經由碳或氮連接至相鄰基團。C3-6
單環雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、環氧乙烷基、硫雜環丙烷基1,1-二氧化物、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、硫雜環丁烷基1,1-二氧化物、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫-2H-哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基及哌𠯤基。C8-12
雙環雜環烷基之實例包括(但不限於) 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷基及1,5-二氧雜螺[5.5]十一烷基。
術語「雜環烯基」係指含有一至四個獨立選擇之雜原子(諸如氮、氧及硫(包括其氧化態：S(O)或S(O)2
))的部分不飽和3員至6員單環或8員至12員雙環環系統，在本文中稱作C3-6
單環雜環烯基及C8-12
雙環雜環烯基。在可能的情況下，雜環烯基環可經由碳或氮連接至相鄰基團。對於雙環雜環烯基：1)一個或兩個環可含有一或多個雙鍵；及2)兩個環可經由同一或不同環原子連接。C3-6
單環雜環烯基之實例包括(但不限於) 2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-吡咯基、4,5-二氫-1H-吡唑基、2,3-二氫-1H-吡唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基、2,3-二氫-1H-咪唑基、2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基、4,5-二氫噻唑基、2,3-二氫噻唑基、4,5-二氫異噻唑基、2,3-二氫異噻唑基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基、4,5-二氫㗁唑基、2,3-二氫㗁唑基、4,5-二氫異㗁唑基、2,3-二氫異㗁唑基、3,4-二氫吡啶基、2,3-二氫吡啶基、2,3,4,5-四氫吡啶基、1,6-二氫嗒𠯤基、4,5-二氫嗒𠯤基、3,4,5,6-四氫嗒𠯤基、4,5-二氫嘧啶基、1,2,5,6-四氫嘧啶基、1,2-二氫嘧啶基、1,2-二氫吡𠯤基、2,3-二氫吡𠯤基、1,2,3,6-四氫吡𠯤基、4H-1,4-㗁𠯤基、3,4-二氫-2H-1,4-㗁𠯤基、4H-1,4-噻𠯤基及3,4-二氫-2H-1,4-噻𠯤基。C8-12
雙環雜環烯基包括(但不限於) 6,7-二氫吲哚基、4,5-二氫吲哚基、7,8-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶基、4,5-二氫苯并[d]咪唑基、6,7-二氫-1H-吲唑基、4,5-二氫-1H-吲唑基、4,5-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶基及6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶基。
如本文所使用之術語「雜環基」係指藉由以下任一方式形成的雙環環系統：(1)將苯基環稠合至3員至6員單環雜環烷基環或4員至7員單環雜環烯基環；或(2)將5員至6員單環雜芳基環稠合至C3-6
環烷基環、C4-7
環烯基環、3員至6員單環雜環烷基環或4員至6員單環雜環烯基環。在可能的情況下，該等環可經由碳或氮連接至相鄰基團。雜環基之實例包括(但不限於)異口克烷基、2H-喹啉基、6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯、5,6,8,9-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮雜環庚烷、6,7-二氫-5H,9H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧氮雜環庚烷、5,6,8,9-四氫-7l2-[1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮呯、8,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯、6,9-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮呯、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]㗁𠯤、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶及5H,9H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]㗁氮呯。
如本文所使用之術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
如本文所使用之術語「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之烷基。實例包括(但不限於) HOCH2
-、HOCH2
CH2
-、CH3
CH(OH)CH2
-及HOCH2
CH(OH)CH2
-。
如本文所使用之術語「羥烷氧基」係指經一或多個羥基取代之烷氧基。實例包括(但不限於) HOCH2
O-、HOCH2
CH2
O-、CH3
CH(OH)CH2
O-及HOCH2
CH(OH)CH2
O-。
如本文所使用之術語「Ra
Rb
NC1-6
烷基-」係指經如本文所定義之Ra
Rb
N-基團取代之烷基。實例包括(但不限於) NH2
CH2
-、NH(CH3
)CH2
-、N(CH3
)2
CH2
CH2
-及CH3
CH(NH2
)CH2
-。
如本文所使用之術語「Ra
Rb
NC1-6
烷氧基」係指經如本文所定義之Ra
Rb
N-基團取代之烷氧基。實例包括(但不限於) NH2
CH2
-、NH(CH3
)CH2
O-、N(CH3
)2
CH2
CH2
O-及CH3
CH(NH2
)CH2
O-。
如本文所使用之術語「側氧基」係指基團=O。
如本文所使用，當展示雙環具有浮置連接點及/或浮置取代基時，例如在
中，其表示該雙環可經由任一環上之碳原子連接，且該等取代基(例如，R33
基團)可獨立地連接至任一或兩個環。
術語「個人」、「患者」或「個體」可互換地使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。本發明之化合物或醫藥組合物可投與給哺乳動物，諸如人類，但亦可投與給其他哺乳動物，諸如需要獸醫治療之動物，例如家畜(例如，狗、貓及其類似者)、農畜(例如，牛、羊、豬、馬及其類似者)及實驗動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠、狗、靈長類動物及其類似者)。在本發明之方法中治療之哺乳動物宜為需要治療HBV感染之哺乳動物。
術語「調節」包括拮抗作用(例如，抑制)、促效作用、部分拮抗作用及/或部分促效作用。
術語「醫藥學上可接受」包括在視需要向動物或人類投與時不會產生不良、過敏性或其他不當反應之分子實體及組合物。對於人類投與而言，製劑應符合FDA生物製劑標準辦公室(FDA Office of Biologics standards)所要求之無菌性、發熱性及通用安全及純度標準。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延緩劑、填充劑及其類似者。此類介質及藥劑在醫藥學活性物質中之用途在此項技術中眾所周知。組合物亦可含有提供補充、額外或增強治療功能之其他活性化合物。
如本文所使用之術語「醫藥組合物」係指包含與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配之如本文所揭示之至少一種化合物的組合物。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有可存在於組合物中所使用之化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。在本質上為鹼性之包括於本發明組合物中之化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成廣泛多種之鹽。可用於製備此類鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽之彼等酸，該等無毒酸加成鹽亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，包括(但不限於)蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在本質上為酸性之包括於本發明組合物中之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽之實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，尤其鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。包括鹼性或酸性部分之包括於本發明組合物中之化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可含有酸性及鹼性基團兩者；例如一個胺基及一個羧酸基團。在此情況下，化合物可以酸加成鹽、兩性離子或鹼鹽之形式存在。
如本文所使用之術語「治療有效量」或「有效量」係指將引發研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之組織、系統或動物(例如，哺乳動物或人類)之生物學或醫學反應的本發明化合物之量。本發明之化合物或醫藥組合物以治療有效量投與以治療疾病。或者，化合物之治療有效量為達成所需治療及/或防治作用所需之量。
術語「治療」包括引起疾病改善之任何作用，例如經由干擾HBV核心蛋白組裝而減輕、減少、調節或消除。「干擾」包括抑制HBV病毒組裝及感染。
本發明化合物可含有一或多個對掌性中心，且因此以立體異構體形式存在。當在本文中使用時，術語「立體異構體」由所有對映異構體或非對映異構體組成。視立體生成碳原子周圍之取代基之構形而定，此等化合物可由符號「(+)」、「(-)」、「R」或「S」指定，但熟習此項技術者將認識到，結構可隱含地表示對掌性中心。本發明涵蓋此等化合物之各種立體異構體及其混合物。在命名法中，對映異構體或非對映異構體之混合物可指定為「(±)」，但熟習此項技術者將認識到，結構可隱含地表示對掌性中心。
本發明化合物可含有一或多個雙鍵，且因此以由碳-碳雙鍵周圍之取代基之排列產生的幾何異構體形式存在。符號
表示可為如本文所描述之單鍵、雙鍵或參鍵之鍵。將碳-碳雙鍵周圍之取代基指定為呈「Z
」或「E
」構形，其中術語「Z
」及「E
」根據IUPAC標準使用。除非另外規定，否則描繪雙鍵之結構涵蓋「E
」及「Z
」異構體。碳-碳雙鍵周圍之取代基可替代地稱作「順式」或「反式」，其中「順式」表示雙鍵相同側上之取代基，且「反式」表示雙鍵相對側上之取代基。
本發明化合物可含有碳環或雜環，且因此以由環周圍之取代基之排列產生的幾何異構體形式存在。碳環或雜環周圍之取代基之排列指定為呈「Z
」或「E
」構形，其中術語「Z
」及「E
」根據IUPAC標準使用。除非另外規定，否則描繪碳環或雜環之結構涵蓋「Z
」及「E
」異構體兩者。碳環或雜環周圍之取代基亦可稱作「順式」或「反式」，其中術語「順式」表示環平面之相同側上之取代基，且術語「反式」表示環平面之相對側上之取代基。取代基位於環平面之相同及相對側上的化合物之混合物指定為「順式/反式」。
本發明化合物之個別對映異構體及非對映異構體可由含有不對稱或立體對稱中心之市售起始物質以合成方式製備，或藉由製備外消旋混合物，隨後藉由一般熟習此項技術者熟知之解析方法來製備。此等解析方法係藉由以下例示：(1)將對映異構體之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析分離非對映異構體之所得混合物且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在對掌性液相層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物，或(4)使用立體選擇性化學或酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由熟知方法解析為其組分對映異構體，該等熟知方法諸如對掌性相液相層析或使化合物在對掌性溶劑中結晶。立體選擇性合成，亦即單個反應物在新的立構中心形成期間或在原有立構中心的轉化期間形成立體異構體之不相等混合物的化學或酶促反應，為此項技術中眾所周知的。立體選擇性合成涵蓋對映異構及非對映立體選擇性轉化兩者，且可涉及對掌性助劑之使用。例如參見Carreira及Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis
, Wiley-VCH: Weinheim, 2009。
本文所揭示之化合物可與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似者)以溶劑化以及非溶劑化形式存在，且本發明意欲包涵溶劑化及非溶劑化形式。在一個實施例中，化合物為非晶形的。在一個實施例中，化合物為單多晶型物。在另一實施例中，化合物為多晶型物之混合物。在另一實施例中，化合物呈結晶形式。
本發明亦包涵同位素標記之本發明化合物，其與本文中所敍述之彼等化合物相同，不同之處為一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如2
H、3
H、13
C、14
C、15
N、18
O、17
O、31
P、32
P、35
S、18
F及36
Cl。舉例而言，本發明化合物可具有經氘置換之一或多個H原子。
某些同位素標記之所揭示化合物(例如，經3
H及14
C標記之彼等化合物)適用於化合物及/或基質組織分佈分析。氚化(亦即，3
H)及碳-14 (亦即，14
C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘(亦即，2
H)之較重同位素取代可得到某些由更高代謝穩定性產生之治療優勢(例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)且因此在一些情況下可為較佳的。同位素標記之本發明化合物通常可藉由遵循與本文中實例中所揭示之彼等程序類似的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
術語「前藥」係指在活體內轉化以得到所揭示化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合物。轉化可藉由各種機制(諸如藉由酯酶、醯胺酶、磷酸酯酶、氧化及或還原代謝)在各種位置(諸如在腸腔中或通過腸、血液或肝臟時)發生。前藥為此項技術中所熟知的(例如參見Rautio, Kumpulainen等人,
Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255)。
II. 5 員 雜芳基羧醯胺化合物
在一個態樣中，本發明提供一種式I化合物
式I
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
L為C1-4
伸烷基或鹵基C1-4
伸烷基；
L1
及L2
獨立地為鍵、C1-6
伸烷基、O、NRc
、C(O)、C(O)O、C(O)NRc
、S(O)t
或S(O)t
NRc
；
X1
為NRx1
、O或S；
X2
為O、NR13
、CR13
R8
、C(O)或S(O)t
；
X3
為O、NR4
、CR4
R8
、C(O)或S(O)t
；
X4
及X6
獨立地為O或S；
X5
為O、S或NR0
；
Ra
、Rb
及Rc
在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6
烷基、鹵基C1-6
烷基及C3-6
單環烷基；
Rd
為氫、OH、C1-6
烷基或C1-6
烷氧基；
Rx1
為氫、C1-4
烷基、C1-4
烯基、C1-4
炔基、鹵基C1-4
烷基或C3-6
單環烷基；或Rx1
及R2
一起形成-CH2
CH2
CH2
-、-CH2
CH2
CH2
CH2
-、-CH2
CH2
O-、-CH2
OCH2
-、-CH2
CH2
CH2
O-、-CH2
CH2
OCH2
-、-CH2
CH2
-NH-、-CH2
NHCH2
-、-CH2
CH2
CH2
NH-或-CH2
CH2
NHCH2
-基團；
R0a
在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、CN、NO2
、Ra
Rb
N-、C1-4
烷基及鹵基C1-4
烷基；
R4a
及R6a
獨立地為氫或C1-4
烷基；
R0
、R6
及R11
在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、CN、NO2
、側氧基、Rd
N=、肼基、甲醯基、疊氮基、矽基、矽烷氧基、HOC(O)-、Ra
Rb
N-、Ra
Rb
NS(O)t
-、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、鹵基C1-6
烷基、羥基C1-6
烷基-、Ra
Rb
NC1-6
烷基-、HOC(O)C1-6
烷基-、Ra
Rb
NC1-6
烷基NRc
-、C1-6
烷基NRa
C1-6
烷基NRc
-、C1-6
烷氧基、鹵基C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷氧基-、Ra
Rb
NC1-6
烷氧基-、C1-6
烷氧基C1-6
烷基-、鹵基C1-6
烷氧基C1-6
烷基-、Ra
Rb
NC(O)-、C1-6
烷基C(O)-、C1-6
烷氧基C(O)-、C1-6
烷基C(O)O-、C1-6
烷基S(O)q
-、C1-6
烷基S(O)t
NRc
-、C1-6
烷基S(O)t
C1-6
烷基-、C1-6
烷基S(O)t
NRa
C1-6
烷基-、C3-6
環烷基S(O)t
C1-6
烷基-、C1-6
烷基C(O)C1-6
烷基-及C1-6
烷基C(O)OC1-6
烷基-；
R1
為苯基或5員至6員單環雜芳基，其中該苯基或5員至6員單環雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R11
基團取代；
R2
及R8
獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、CN、OH、Ra
Rb
N、C1-4
烷基、鹵基C1-4
烷基、C3-5
單環烷基、C1-4
烷氧基及鹵基C1-4
烷氧基；
R3
為
；
R4
為R5
-L1
-、R6
或R9
；或R4
及R8
與其所連接之碳原子一起形成
基團；
R5
為
；
R9
為R14
S(O)q
-L-、R14
S(O)q
NH-L-或R14
C(O)NH-L-；
R10
為
；
R12
為
；
R13
為R5
-L1
-、R10
-L1
-、R6
或R9
；
R14
為Ra
Rb
N-、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
鹵烷基、C1-6
鹵烷氧基或R5
-L1
-；
q、r、t及w在每次出現時獨立地選自0、1及2；且
v在每次出現時獨立地選自0、1、2及3。
以下實施例進一步描述式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。應瞭解，本文所描述之實施例的所有化學上可允許之組合被視作本發明之其他實施例。
在某些實施例中，X1
為S。
在某些實施例中，X1
為NRx1
。
在某些實施例中，X1
為NRx1
，且Rx1
為氫或甲基。
在某些實施例中，X1
為NRx1
，且Rx1
為甲基。
在某些實施例中，X2
為CR13
R8
。
在某些實施例中，X3
為CR4
R8
。
在某些實施例中，L1
為鍵。
在某些實施例中，L1
為C1-6
伸烷基。
在某些實施例中，r為0。
在某些實施例中，R1
為
；R11
在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C1-6
烷基及鹵基C1-6
烷基；且z1為0、1、2或3。
在某些實施例中，R11
在每次出現時獨立地選自由鹵素及CN組成之群。
在某些實施例中，R11
在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br及I。
在某些實施例中，R1
係選自由以下組成之群：
。
在某些實施例中，R1
為
。
在某些實施例中，R1
為
。
在某些實施例中，X1
為NRx1
，Rx1
為氫或甲基，且R1
為
。
在某些實施例中，R1
為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵素、CN、C1-6
烷基及鹵基C1-6
烷基組成之群之取代基取代的5員至6員單環雜芳基。
在某些實施例中，R1
為
；R11
在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C1-6
烷基及鹵基C1-6
烷基；且z1為0、1、2或3。
在某些實施例中，R2
為氫。
在某些實施例中，R2
為Ra
Rb
N。
在某些實施例中，R2
為Ra
Rb
N，且Ra
及Rb
獨立地選自由氫及C1-6
烷基組成之群。
在某些實施例中，R2
為NH2
。
在某些實施例中，X1
為NRx1
，Rx1
為氫或甲基，R1
為
，且R2
為氫。
在某些實施例中，X1
為NRx1
，Rx1
為氫或甲基，R1
為
，且R2
為NH2
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R3
為
。
在某些實施例中，R4
為R5
-L1
-。
在某些實施例中，R4
為R5
。
在某些實施例中，R4
為R6
。
在某些實施例中，R4
為R9
。
在某些實施例中，或R4
及R8
與其所連接之碳原子一起形成
基團。
在某些實施例中，R5
為
。
在某些實施例中，R5
為
。
在某些實施例中，R5
為
。
在某些實施例中，R6
為C1-6
烷基S(O)t
C1-6
烷基-或C1-6
烷基S(O)t
NRa
C1-6
烷基-。
在某些實施例中，R8
為氫、OH或C1-6
烷氧基。
在某些實施例中，R8
為OH。
在某些實施例中，R14
為Ra
Rb
N-、C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C1-6
鹵烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
鹵烷基或C1-6
鹵烷氧基。
在某些實施例中，R14
為R5
-L1
-。
在某些實施例中，R14
為R5
。
在某些實施例中，X1
為NRx1
；Rx1
為氫或甲基；R1
為
，R2
為H；R3
為
；且R8
為氫、OH或C1-6
烷氧基。
在某些實施例中，X1
為NRx1
；Rx1
為氫或甲基；R1
為
，R2
為H；R3
為
；且R8
為OH。
在某些實施例中，X1
為NRx1
；Rx1
為氫或甲基；R1
為
，R2
為H；R3
為
；R5
為
；且R8
為氫、OH或C1-6
烷氧基。
在某些實施例中，X1
為NRx1
；Rx1
為氫或甲基；R1
為
，R2
為H；R3
為
；R5
為
；且R8
為OH。
在某些實施例中，X1
為NRx1
；Rx1
為氫或甲基；R1
為
，R2
為NH2
；R3
為
；R6
為C1-6
烷基S(O)t
C1-6
烷基-或C1-6
烷基S(O)t
NRa
C1-6
烷基-；且R8
為氫、OH或C1-6
烷氧基。
在某些實施例中，X1
為NRx1
；Rx1
為氫或甲基；R1
為
，R2
為NH2
；R3
為
；R6
為C1-6
烷基S(O)t
C1-6
烷基-或C1-6
烷基S(O)t
NRa
C1-6
烷基-；且R8
為OH。
III. 醫藥組合物及套組
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。特定言之，本發明提供包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之化合物的醫藥組合物。此等調配物包括適用於經口、經直腸、局部、經頰、非經腸(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)、經直腸、經陰道或氣溶膠投與之調配物，但在任何給定情況下，最合適之投與形式將視所治療病況之程度及嚴重程度而定且視所使用特定化合物之性質而定。舉例而言，所揭示組合物可以單位劑量形式調配，及/或可經調配用於經口或皮下投與。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本文所描述之實例之任何組合的化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或立體異構體。
本發明之例示性醫藥組合物可以醫藥製劑形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，其含有作為活性成分之一或多種本發明化合物與適用於外部、經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑之混雜物。活性成分可與例如常用無毒、醫藥學上可接受之載劑混配，該等載劑用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他適合使用之形式。活性目標化合物以足以對疾病之過程或病況產生所需作用之量包括於醫藥組合物中。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，可將主要活性成分與例如習知製錠成分(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)之醫藥載劑及例如水之其他醫藥稀釋劑混合，以形成含有本發明化合物或其無毒、醫藥學上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，意謂活性成分均勻分散在整個組合物中，使得組合物可易於再分為同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似者)中，本發明組合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下中之任一者：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如丙三醇；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如乙醯醇及丙三醇單硬脂酸酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似者之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之本發明組合物之混合物來製備模製錠劑。錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或製備有包衣及殼層，諸如醫藥調配技術中熟知之腸溶包衣及其他包衣。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及散劑。用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明組合物以外，液體劑型可含有常用於此項技術之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃基乙醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。
除本發明組合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍，及其混合物。
用於經直腸或經陰道投與之調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將本發明組合物與一或多種適合之無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該等賦形劑或載劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此，將在體腔中熔融且釋放活性劑。
用於經皮投與本發明組合物之劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、乳劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。活性組分可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明組合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物之賦形劑。
除本發明組合物以外，散劑及噴霧劑亦可含有諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物之賦形劑。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及未經取代之揮發性烴，諸如丁烷及丙烷。
本發明之組合物及化合物可替代地藉由氣溶膠投與。此藉由製備含有化合物之水性氣溶膠、脂質體製劑或固體粒子來實現。可使用非水性(例如碳氟化合物推進劑)懸浮液。可使用音波噴霧器，因為其使暴露於剪切之藥劑達至最少，剪切可使得含於本發明組合物中之化合物降解。通常，水性氣溶膠係藉由將本發明組合物之水性溶液或懸浮液與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑一起調配來製造。載劑及穩定劑隨特定本發明組合物之需求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)；無害蛋白質，如血清白蛋白；脫水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；胺基酸，諸如甘胺酸；緩衝劑；鹽；糖；或糖醇。氣溶膠通常由等張溶液製備。
適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含本發明組合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物之適合水性及非水性載劑之實例包括水；乙醇；多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似者)及其適合之混合物；植物油，諸如橄欖油；及可注射有機酯，諸如油酸乙酯及環糊精。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
在另一態樣中，本發明提供經腸醫藥調配物，其包括所揭示化合物及腸溶物質；及其醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。腸溶物質係指實質上在胃酸性環境中不溶且在特定pH下主要可溶於腸道流體中之聚合物。小腸為胃與大腸之間的胃腸道(腸)之一部分，且包括十二指腸、空腸及回腸。十二指腸之pH值為約5.5，空腸之pH值為約6.5且遠端回腸之pH值為約7.5。因此，腸溶物質直到在以下pH值下時才可溶，例如約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8或約10.0。例示性腸溶物質包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)；乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)；乙酸苯偏三酸纖維素；丁二酸羥丙基甲基纖維素；乙酸丁二酸纖維素；乙酸六氫鄰苯二甲酸纖維素；丙酸鄰苯二甲酸纖維素；乙酸順丁烯二酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；乙酸丙酸纖維素；甲基甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸之共聚物；甲基乙烯基醚與順丁烯二酸酐之共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基銨丙烯酸乙酯共聚物；天然樹脂，諸如玉米蛋白、蟲膠及柯巴脂松香(copal collophorium)；及若干市售腸溶分散液系統(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及Aquateric)。上述物質中之每一者之溶解度為已知的或可易於活體外測定。前述為可能物質之清單，但受益於本發明之熟習此項技術者將認識到，其為不全面的且存在將符合本發明目標之其他腸溶物質。
有利地，本發明亦提供由例如需要HBV感染治療之消費者使用之套組。此類套組包括適合的劑型，諸如上文所描述之劑型，及描述使用此劑型以介導、降低或預防HBV感染之方法之說明書。說明書將引導消費者或醫學人員根據熟習此項技術者已知之投與模式投與劑型。此類套組可有利地以單個或多個套組單元封裝且出售。此類套組之實例為所謂的泡殼封裝。泡殼包裝在封裝工業中為人所熟知，且廣泛用於封裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似劑型)。泡殼包裝一般由用較佳透明之塑膠材料箔片覆蓋的相對剛性材料之薄片組成。在封裝過程期間，在塑膠箔片中形成凹槽。凹槽具有待封裝之錠劑或膠囊之尺寸及形狀。然後，將錠劑或膠囊置放在凹槽中，且相對於塑膠箔片，在箔片上與形成凹槽之方向相反之一面密封相對剛性材料之薄片。因此，錠劑或膠囊密封於塑膠箔片與薄片之間的凹槽中。較佳地，薄片強度使得可藉由在凹槽上手動施加壓力，藉此在凹槽位置處在薄片中形成開口，從而自泡殼封裝移除錠劑或膠囊。錠劑或膠囊可接著經由該開口來移除。
套組上可能需要提供記憶輔助，例如以緊鄰錠劑或膠囊之編號形式，其中編號對應於療程中應攝入該等指定錠劑或膠囊之天數。此類記憶輔助之另一實例為列印於卡上之日曆，例如如下「第一週，星期一、星期二……等……第二週，星期一、星期二……」等。記憶輔助之其他變型為顯而易見的。「日劑量」可為將在指定日期服用之單一錠劑或膠囊、或若干丸劑或膠囊。此外，第一化合物之日劑量可由一種錠劑或膠囊組成，而第二化合物之日劑量可由若干錠劑或膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助應反映此情況。
IV. 方法
在另一態樣中，提供治療有需要之患者之B型肝炎感染的方法，其包含向個體或患者投與有效量的所揭示化合物，及/或投與第一所揭示化合物及視情況存在之另外一或多種不同所揭示化合物。在另一實施例中，提供一種治療有需要之患者之B型肝炎感染的方法，其包含向個體或患者投與治療有效量的所揭示醫藥組合物，或包含一種所揭示化合物或兩種或更多種所揭示化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
對於根據此態樣之使用，合適劑量預期視例如採用之特定化合物、投與模式及待治療之感染之性質及嚴重程度以及待治療之特定感染而變化且在治療醫師之範圍內。通常，指示之投與劑量可介於約0.1至約1000微克/公斤體重之間的範圍內。在一些情況下，化合物之投與劑量可小於400微克/公斤體重。在其他情況下，投與劑量可小於200微克/公斤體重。在其他情況下，投與劑量可介於約0.1至約100微克/公斤體重之間的範圍內。劑量可適宜地每日投與一次，或以分次劑量一日投與多達例如四次或以持續釋放形式投與。
本發明化合物可藉由任何習知途徑投與，特定言之：經腸；局部；經口；經鼻，例如以錠劑或膠囊形式；經由栓劑；或非經腸，例如以可注射溶液或懸浮液形式，用於靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內注射。適合之調配物及醫藥組合物將包括以習知方式使用一或多種生理上可接受之載劑或賦形劑調配之彼等，及已知及市售且目前用於臨床配置中之彼等中之任一者。因此，化合物可經調配用於經口、經頰、局部、非經腸、經直腸或經皮投與或呈適用於藉由吸入或吹入(經口或經鼻)投與之形式。
對於經口投與，醫藥組合物可呈例如藉由習知方式用醫藥學上可接受之賦形劑製備之錠劑或膠囊形式，該等賦形劑諸如黏合劑(例如預先動物膠化的玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)。錠劑可藉由此項技術中熟知之方法包覆包衣。用於經口投與之液體製劑可呈例如溶液、糖漿或懸浮液形式，或其可呈現為在使用前用水或其他適合之媒劑復原的乾燥產品。此類液體製劑可藉由習知方式用醫藥學上可接受之添加劑製備，該等添加劑諸如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(例如杏仁油、油酯、乙醇或分餾植物油)；及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。視需要，製劑亦可含有緩衝鹽、調味劑、著色劑及甜味劑。
用於經口投與之製劑亦可適合地經調配以提供活性化合物歷經延長時段之控制釋放或持續釋放。對於經頰投與，組合物可呈以熟習此項技術者已知的習知方式調配之錠劑或口含錠形式。
所揭示化合物亦可經調配用於藉由注射，例如藉由推注注射或連續輸注進行非經腸投與。注射用調配物可呈現為單位劑型，例如安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。組合物可呈諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之添加劑。或者，化合物可呈在使用前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原之粉末形式。化合物亦可經調配用於以栓劑或保留灌腸劑(例如含有習知栓劑基質，諸如可可脂或其他甘油酯)形式經直腸投與。
本文中亦涵蓋包括第二活性劑或投與第二活性劑之方法及組合物。舉例而言，除感染HBV以外，個體或患者可進一步患有HBV感染相關之共病，亦即與感染HBV相關、因其加劇或因其沈澱之疾病及其他不良健康病況。本文中涵蓋所揭示化合物與先前已證實可治療此等HBV感染相關病況之至少一種其他藥劑之組合。
在一些情況下，所揭示化合物可作為組合療法之部分與一或多種抗病毒劑一起投與。實例抗病毒劑包括核苷類似物、干擾素α及其他組裝效應子，例如雜芳基二氫嘧啶(HAP)，諸如4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲酯(HAP-1)。舉例而言，本文提供一種治療患有B型肝炎感染之患者的方法，其包含向患者投與第一量的所揭示化合物及第二量的抗病毒劑或其他抗HBV劑，例如第二量的選自由以下組成之群之第二化合物：HBV衣殼組裝促進劑(例如GLS4、BAY 41-4109、AT-130、DVR-23 (例如，如下方所描繪)、
；
NVR 3-778、NVR1221 (藉由代碼)；及N890 (如下方所描繪)：
；
其他衣殼抑制劑，諸如以下以引用之方式併入本文中的專利申請案中揭示之彼等：WO2014037480、WO2014184328、WO2013006394、WO2014089296、WO2014106019、WO2013102655、WO2014184350、WO2014184365、WO2014161888、WO2014131847、WO2014033176、WO2014033167及WO2014033170；干擾病毒聚合酶之核苷(核苷酸)類似物，諸如恩替卡韋(巴拉魯德(Baraclude))、拉米夫定(Lamivudine) (Epivir-HBV)、替比夫定(Telbivudine) (替澤卡(Tyzeka)、素比伏(Sebivo))、阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil) (幹適能(Hepsera))、替諾福韋(Tenofovir) (韋瑞德(Viread))、反丁烯二酸替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide fumarate；TAF)、替諾法韋(tenofavir)之前藥(例如AGX-1009)、L-FMAU (克拉夫定(Clevudine))、LB80380 (拜斯福韋(Besifovir))及：
；
病毒進入抑制劑，諸如米魯德西B (Myrcludex B)及相關脂肽衍生物；HBsAg分泌抑制劑，諸如REP 9AC'及相關基於核酸之兩性聚合物，HBF-0529 (PBHBV-001)、PBHBV-2-15 (如下方所描繪)：
；
及BM601 (如下方所描繪)：
；
核衣殼形成或完整性之干擾劑，諸如NZ-4/W28F：
；
cccDNA形成抑制劑，諸如BSBI-25、CCC-0346、CCC-0975 (如下方所描繪)：
。
HBc導向穿膜抗體，諸如Wang Y等人, Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro, Int. Immunopharmacol (2014) (地址//dx.doi.org/10.1016/j.intimp. 2015.01.028)中所描述之彼等；抗病毒核心蛋白突變體(諸如，Cp183-V124W及如各自以引用之方式併入的WO/2013/010069、WO2014/074906中所描述之相關突變)；HBx相互作用之抑制劑，諸如靶向HBV RNA之基於RNAi、反義股及核酸之聚合物，例如基於RNAi (例如ALN-HBV、ARC-520、TKM-HBV、ddRNAi)、反義股(ISIS-HBV)或核酸之聚合物：(REP 2139-Ca)；免疫刺激劑，諸如干擾素α 2a (羅擾素(Roferon))、內含子A (干擾素α 2b)、派羅欣(Pegasys) (聚乙二醇干擾素α 2a)、聚乙二醇化IFN 2b、IFN λ 1a及PEG IFN λ 1a、惠福仁(Wellferon)、羅擾素、干復津(Infergen)、淋巴毒素β促效劑，諸如CBE11及BS1)；非干擾素免疫增強劑，諸如胸腺素α-1 (日達仙(Zadaxin))及介白素-7 (CYT107)；TLR-7/9促效劑，諸如GS-9620、CYT003、瑞喹莫德(Resiquimod)；親環蛋白抑制劑，諸如NVP018；OCB-030；SCY-635；阿拉泊韋(Alisporivir)；NIM811及相關環孢素類似物；疫苗，諸如GS-4774、TG1050、核心抗原疫苗；SMAC模擬物，諸如比瑞那帕(birinapant)及其他IAP拮抗劑；表觀遺傳調節劑，諸如KMT抑制劑(EZH1/2，G9a、SETD7、Suv39抑制劑)、PRMT抑制劑、HDAC抑制劑、SIRT促效劑、HAT抑制劑、WD拮抗劑(例如OICR-9429)、PARP抑制劑、APE抑制劑、DNMT抑制劑、LSD1抑制劑、JMJD HDM抑制劑及溴域拮抗劑；激酶抑制劑，諸如TKB1拮抗劑、PLK1抑制劑、SRPK抑制劑、CDK2抑制劑、ATM及ATR激酶抑制劑；STING促效劑；利巴韋林(Ribavirin)；N-乙醯基半胱胺酸；NOV-205 (BAM205)；硝唑尼特(Nitazoxanide) (Alinia)、替唑尼特(Tizoxanide)；SB 9200小分子核酸混合物(SMNH)；DV-601；阿比朵爾(Arbidol)；FXR促效劑(諸如GW 4064及Fexaramin)；針對病毒組分或與宿主蛋白相互作用之抗體、治療蛋白、基因療法及生物製劑。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要之患者之B型肝炎感染之方法，其包含投與選自所揭示之化合物中之任一者的第一化合物，及一或多種各自選自由以下組成之群的其他HBV藥劑：HBV衣殼組裝促進劑、HBF病毒聚合酶干擾核苷、病毒進入抑制劑、HBsAg分泌抑制劑、核衣殼形成之干擾劑、cccDNA形成抑制劑、抗病毒核心蛋白突變體、HBc導向穿膜抗體、靶向HBV RNA之RNAi、免疫刺激劑、TLR-7/9促效劑、親環蛋白抑制劑、HBV疫苗、SMAC模擬物、表觀遺傳調節劑、激酶抑制劑及STING促效劑。在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之B型肝炎感染的方法，其包含投與一定量的所揭示化合物，及投與另一HBV衣殼組裝促進劑。
在一些實施例中，第一及第二量一起構成醫藥學上有效之量。第一量、第二量或兩者可與以單一療法投與之各化合物之有效量相同、多於或少於該等有效量。所揭示化合物及抗病毒劑之治療有效量可向個體共同投與，亦即同時或單獨地以任何給定順序及藉由相同或不同投與途徑向個體投與。在一些情況下，有利的係例如在開始投與抗病毒劑之前一或多天或一或多週，首先開始投與所揭示化合物。此外，其他藥物可與以上組合療法一起給與。
在另一實施例中，所揭示化合物可與偵測部分(例如螢光團部分(此類部分可例如在結合至病毒後及/或在光子激發後重新發射某一光頻率))結合(例如，直接或經由分子連接基團共價鍵結至所揭示化合物之游離碳、氮(例如胺基)或氧(例如活性酯))。涵蓋之螢光團包括AlexaFluor® 488 (Invitrogen)及BODIPY FL (Invitrogen)，以及螢光素、若丹明(rhodamine)、花青、吲哚羰菁、蒽醌、螢光蛋白質、胺基香豆素、甲氧基香豆素、羥基香豆素、Cy2、Cy3及其類似物。此類結合至偵測部分之所揭示化合物可在例如偵測HBV或HBV感染之生物路徑(例如活體外或活體內)之方法及/或評估新穎化合物之生物活性之方法中使用。
V. 實例
本文所描述之化合物可基於本文所含之教示及此項技術中已知之合成程序以多種方式來製備。在下文所描述合成方法之描述中，應理解，除非另外指示，否則所有提出之反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均可經選擇作為該反應之標準條件。熟習有機合成技術者應理解，分子各個部分上所存在之官能基應與所提出之試劑及反應物相容。不與反應條件相容之取代基對於熟習此項技術者顯而易見，且因此指明替代方法。實例之起始物質為市售的或易於藉由標準方法由已知物質製備。
本文中鑑別為「中間物」之至少一些化合物作為本發明化合物涵蓋在內。
縮寫：
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
Boc2
O 二碳酸二三級丁酯
nBuLi 正丁基鋰
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIEA 二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DPPF 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
EA、EtOAc 乙酸乙酯
Et3
N 三乙胺
HATU 六氟磷酸氮雜苯并三唑四甲
h、hr 小時
HPLC 高效液相層析
LCMS 液相層析質譜法
MeOH 甲醇
NMO N-甲基嗎啉-N-氧化物
NBS N-溴丁二醯亞胺
PE 石油醚
iPrOH 異丙醇
rt、r.t. 室溫
SFC 超臨界流體層析法
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析法
XPhos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
流程I
流程II
流程III
流程IV
流程V
流程VI
流程VII
LCMS 方法已用於分析最終化合物 ： 方法 A ：
X-Bridge BEH C-18 (3×50 mm×2.5 μm)；移動相：A：含0.025%甲酸之H2
O；B：CH3
CN；注射體積：2 μL；流動速率：1.2 mL/min，管柱溫度：50℃；梯度程式：2.2 min內2% B至98% B，保持直至3 min，3.2 min時B濃度為2%，直至達至4 min。
方法 B ：
X-select CSH 18 (3×50 mm×2.5 μm)；移動相：A：含0.025%甲酸之H2
O；B：CH3
CN；注射體積：2 μL；流動速率：1.2 mL/min，管柱溫度：50℃；梯度程式：2 min內0% B至98% B，保持直至3 min，3.2 min時B濃度為0%，直至達至4 min。
方法 C ：
X-select CSH 18 (3×50 mm×2.5 μm)；移動相：A：含0.05%甲酸之H2
O:CH3
CN (95:5)；B：含0.05%甲酸之CH3
CN；注射體積：2 μL；流動速率：1.2 mL/min，管柱溫度：50℃；梯度程式：2 min內0% B至98% B，保持直至3 min，3.2 min時B濃度為0%，直至達至4 min。
方法 D ：
X-select CSH C18 (3×50 mm×2.5 µm)；移動相：A：含2mM之碳酸氫銨；B；CH3
CN；注射體積：2 µL；流動速率：1.2 mL/min，管柱溫度：50℃；梯度程式：2 min內0% B至98% B，保持直至3 min，3.2 min時B濃度為0%，直至達至4 min。
方法 E ：
X-select CSH 18 (3×50 mm×2.5 μm)；移動相：A：含0.05%甲酸之H2
O；B：CH3
CN；注射體積：2 μL；流動速率：1.5 mL/min，管柱溫度：50℃；梯度程式：1.5 min內0% B至100% B，保持直至2.2 min，2.6 min時B濃度為0%，直至達至3 min。
醯胺化之通用程序 ： 方法 A ( 使用 EDC.HCl 之 醯胺偶合 ) ：
在0℃下向羧酸(1當量)於1,4-二㗁烷(5.84 mL/mmol)中之經攪拌溶液中添加EDC.HCl (1.1當量)、HOBt (1.1當量)及對應胺(1當量)，且攪拌5分鐘。向此溶液中添加DIPEA (3當量)，且在90℃下攪拌所得反應混合物隔夜。完成後，反應混合物用冰水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和NaHCO3
溶液、水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗化合物，其藉由矽膠管柱層析/製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法 B ( 使用 HATU 之 醯胺偶合 ) ：
在0℃下向酸化合物(1.1至1.2當量)於DMF/DCM (1.01 mL/mmol)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (2至3當量)及HATU (1.5至2.5當量)，且攪拌5分鐘。向此溶液中添加對應胺(1當量)。在室溫下攪拌所得反應混合物12至16小時。完成後，反應混合物用冰冷的水稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。該粗化合物藉由製備型HPLC或CombiFlash®
管柱層析純化，得到所需化合物。
方法 C (AlMe3 介導之醯胺化 ) ：
在0℃下在氬氣氛圍下向對應苯胺(1.1當量)於DCM/甲苯(3 mL/mmol)中之經攪拌溶液中添加AlMe3
(2 M於甲苯中，2.5當量)，且將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘並且在室溫下繼續攪拌1小時。在0℃下在氬氣氛圍下向此溶液中添加對應酯化合物(1當量)，且將所得反應混合物在100℃下回流16小時。完成後，將反應混合物冷卻至0℃；用1 N HCl水溶液緩慢淬滅且用乙酸乙酯萃取。收集合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗化合物藉由用甲醇洗滌而純化，得到所需化合物。
方法 D ( 使用醯氯 / 衍生物之醯胺偶合 ) ：
在0℃下向胺化合物(1當量)於DCM (1.01 mL/mmol)中之經攪拌溶液中添加TEA (1.5至3當量)，且攪拌5分鐘。在0℃下向此溶液中緩慢添加對應醯氯/胺甲醯氯/氯甲酸酯(1.1至1.5當量)，且在室溫下攪拌反應混合物直至完成。完成後，反應混合物用冰冷的水稀釋且用乙酸乙酯/DCM萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。該粗化合物藉由製備型HPLC或CombiFlash®
管柱層析純化，得到所需化合物。
格任亞反應 (Grignard Reaction) 之通用程序 ： 方法 A ( 在低溫下 ) ：
在-78℃下在惰性氛圍中經由玻璃注射器向酮基化合物(1當量)於無水THF (0.2 mL/mmol)中之經攪拌溶液中緩慢添加格任亞試劑(10當量)，且將反應混合物在相同溫度下攪拌4小時，接著在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯/DCM萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且在旋轉蒸發儀上濃縮，得到粗化合物。該粗化合物藉由CombiFlash®
管柱層析或製備型HPLC純化，得到所需化合物。
鈴木偶合 (Suzuki coupling) 之通用方法 ： 方法 A ：
向鹵基化合物(1當量)及對應
酸/硼酸酯(1.2至1.5當量)於1,4-二㗁烷:水(4:1) (2.17 mL/mmol)中之混合物中添加Na2
CO3
(2至3當量)，且用氬氣吹掃15分鐘。向此溶液中添加PdCl2
(dppf) (0.1當量)，且再繼續用氬氣吹掃10分鐘。在100℃下攪拌所得反應混合物12至16小時。反應完成後，反應混合物經由Celite®
545過濾且蒸發至乾。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水、接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓蒸發。粗產物藉由CombiFlash®
管柱層析或製備型HPLC純化，得到所需化合物。
氫化之通用程序 ： 方法 A ：
在氮氣氛圍下向烯烴化合物(1當量)於EtOAc (2.67 mL/mmol)中之經攪拌溶液中添加20% Pd/C (烯烴化合物之20%w/w
)。在40至50℃下在氫氣氛圍(100psi
)下攪拌反應混合物4至7小時。完成後，反應混合物經由Celite®
545墊過濾，且用EtOAc/甲醇洗滌。減壓濃縮濾液，得到化合物，其藉由矽膠管柱層析或製備型HPLC純化，得到所需化合物。
酮基還原之通用程序 ： 方法 A ：
在0℃下在氬氣氛圍下向酮基化合物(1當量)於EtOH/MeOH (5體積) (4.7 mL/mmol)中之經攪拌溶液中添加NaBH4
(1至2當量)，且在室溫下攪拌2至6小時。完成後，真空濃縮反應混合物，所得殘餘物用水稀釋且使用乙酸乙酯萃取。收集合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮，且藉由矽膠管柱層析/製備型HPLC純化，得到所需化合物。注意：對於在醇溶劑中具有不佳溶解度之基質，亦添加THF (1體積)作為共溶劑。
中間物1
三氟甲烷磺酸 5- 側氧基 -1,3a,4,5,6,6a- 六氫并環戊二烯 -2- 基 酯 .
在室溫下向1,3,3a,4,6,6a-六氫并環戊二烯-2,5-二酮(40.0 g，289.5 mmol)及吡啶(24.0 g，304.0 mmol)於DCM (600 ml)中之溶液中逐滴添加Tf2
O (89.8 g，318.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。添加鹽水(300 mL)，且用DCM (200 mL × 3)萃取水層。分離有機層，經Na2
SO4
乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析使用8:1 (v/v
)石油醚/乙酸乙酯對其進行純化，得到呈黃色油狀物之三氟甲烷磺酸5-側氧基-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基酯。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 5.63 (q,J
= 1.92 Hz, 1 H), 3.57 - 3.50 (m, 1 H), 3.14 - 3.00 (m, 2 H), 2.67 - 2.58 (m, 1 H), 2.56 -2.40 (m, 2 H), 2.34 - 2.26 (m, 1 H), 2.17 (ddd,J
= 19.14, 7.34, 1.63 Hz, 1 H) ppm。
中間物2
5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-3,3a,6,6a- 四氫并環戊二烯 -2(1H)- 酮 .
將三氟甲烷磺酸5-側氧基-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基酯(110.0 g，407.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(108.5 g、427.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(8.9 g，12.2 mmol)及乙酸鉀(119.7 g，1221.0 mmol)於二㗁烷(1000 ml)中之混合物在N2
氛圍下在80℃下攪拌2小時。經由Celite®
墊過濾反應混合物，且用EtOAc (250 mL × 3)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析使用8:1石油醚/乙酸乙酯純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,3a,6,6a-四氫并環戊二烯-2(1H)-酮。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 6.37 (q,J
= 2.08 Hz, 1 H), 3.54 - 3.41 (m, 1 H), 3.05 - 2.93 (m, 1 H), 2.79 (ddt,J
= 16.48, 7.58, 2.64, 2.64 Hz, 1 H), 2.55 - 2.24 (m, 4 H), 2.07 - 1.95 (m, 1 H), 1.28 (s, 13 H) ppm。
中間物3
2,4- 二溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧酸甲酯 .
向1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(16.6 g，118.5 mmol)於CHCl3
(200 mL)中之溶液中添加NBS (78.3 g，414.8 mmol)及AIBN (1.95 g，11.9 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物24小時。濃縮混合物，且藉由管柱層析(Rf
=0.4，PE:EA=5:1)純化，得到呈黃色固體狀之2,4-二溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(22.2 g，63%產率)。
中間物4
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在室溫下向1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(10 g，83 mmol)、3-氯-4-氟苯胺(18 g，124 mmol)及Et3
N (16 g，160 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加HATU (63 g，160 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物隔夜，接著倒入水(200 mL)中。自溶液形成黃色固體，過濾且乾燥，得到呈淡白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC；(50%乙酸乙酯/石油醚) (Rf：0.3)。C11
H9
ClFN3
O之MS計算值：253.0；實驗值：254.1 [M + 1]+
。
中間物5
2,4- 二溴 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在室溫下向N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(4 g，15 mmol)於CHCl3
(100 mL)中之溶液中添加NBS (10 g，60 mmol)及AIBN (0.25 g，1.5 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物18小時。真空蒸發混合物，得到黃色殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之2,4-二溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC；40%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.3)。C11
H7
Br2
ClFN3
O之MS計算值：408.9；實驗值：411.2 [M
+ 2]+
。
2,4- 二溴 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 之替代合成 .
在0℃下向2,4-二溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(9.94 g，35.0 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加HATU (13.3 g，35.0 mmol)及DIPEA (9.69 g，175 mmol)，在0℃下攪拌反應混合物1小時。接著添加3-氯-4-氟苯胺(6.1 g，42.0 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將混合物逐滴添加至水(600 mL)中，且過濾所得沈澱，得到呈黃色固體狀之2,4-二溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(12.5 g，87%產率)。
中間物6
4- 溴 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在室溫下向2,4-二溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(1.1 g，2.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中緩慢添加CH3
MgI (2 mL，4.0 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物4小時，接著倒入水(50 ml)中且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。乾燥且濃縮有機層。殘餘物藉由矽膠層析純化，得到呈黃色固體狀之4-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC；50%乙酸乙酯/石油醚(Rf：0.3)。C11
H8
BrClFN3
O之MS計算值：331.0；實驗值：332.1 [M
+ 1]+
。
合成 4- 溴 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺之 替代程序 .
遵循上文針對醯胺化(方法C)所描述之通用程序合成標題化合物，得到呈棕色固體狀之4-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC；30% EtOAc/己烷(Rf
：0.45)；1
H NMR (DMSO-d 6,
400 MHz): δ 10.41 (s, 1H), 7.96 (dd,J
= 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.43 (t,J
= 9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H)；C11
H8
BrClFN3
O之LCMS計算值：331.0；實驗值：332.1 [M
+ 1]+
。
中間物7
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4-(5- 側氧基 -1,3a,4,5,6,6a- 六氫并環戊二烯 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
將4-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(600 mg，1.8 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,3a,6,6a-四氫并環戊二烯-2(1H)-酮(448 mg，1.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(62 mg，0.077 mmol)及K3
PO4
(814 mg，3.6 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(4 mL)中之混合物在N2
下在100℃下攪拌4小時。接著將EtOAc (20 mL)添加至混合物中。過濾混合物，且用H2
O (35 mL × 3)洗滌濾液。分離有機層，經Na2
SO4
乾燥且真空蒸發，得到黃色殘餘物。藉由矽膠管柱層析使用20-50%石油醚/乙酸乙酯純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC；5% MeOH/DCM (Rf
：0.2)。C19
H17
ClFN3
O2
之MS計算值：373.13。實驗值：374.1 [M
+ 1]+
。
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4-(5- 側氧基 -1,3a,4,5,6,6a- 六氫并環戊二烯 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 之替代合成 .
向4-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(13.3 g，40.0 mmol)於1,4-二㗁烷/H2
O (v/v=7:1，120 mL)中之溶液中分別添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,3a,6,6a-四氫并環戊二烯-2(1H)-酮(12.2 g，48.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(2.9 g，4.0 mmol)及Na2
CO3
(10.6 g，100.0 mmol)，且在100℃下攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾。用EA洗滌固體且濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析用5%甲醇/DCM (120 g矽膠管柱，60 mL/min)對其進行純化，得到呈棕色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(12.8 g，85.6%)。TLC：7%甲醇/DCM (Rf
：0.5)；C19
H17
ClFN3
O2
之MS計算值：373.1；實驗值：374.3 [M
+ 1]+
。
實例1
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4-(5- 側氧基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(300 mg，0.8 mmol)於THF (20 ml)中之溶液中添加Pd/C (30 mg，10% Pd)。在H2
下在30℃下攪拌混合物5小時。過濾混合物，且真空蒸發濾液，得到黃色殘餘物。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈單一非對映異構體的棕色固體N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC；50%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.3)。C19
H19
ClFN3
O2
之MS計算值：375.2；實驗值：376.2 [M
+ 1]+
。
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4-(5- 側氧基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 之替代合成
在H2
下向N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(12.8 g，34.2 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加Pd/C (6.4 g，10%)，且在室溫下攪拌混合物4小時。混合物經由矽藻土墊過濾且用甲醇洗滌。真空濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析用5%甲醇/DCM (80 g矽膠管柱，50 mL/min)對其進行純化，得到呈單一非對映異構體的灰色固體N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(12.0 g，93.3%)。TLC：7%甲醇/DCM (Rf
：0.5)；C19
H19
ClFN3
O2
之MS計算值：375.2；MS實驗值：376.3 [M
+ 1]+
。
實例2
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(20 mg，0.053 mmol)於MeOH (2 ml)中之溶液中添加NaBH4
(36 mg，0.95 mmol)。在室溫下攪拌混合物8小時。真空蒸發混合物，得到黃色殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈單一非對映異構體的白色固體N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC；50%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.3)。C19
H21
ClFN3
O2
之MS計算值：377.1。實驗值：378.2 [M
+ 1]+
。1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H) ppm。
實例3
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在-78℃下向甲基磺醯基甲烷(24 mg，0.26 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加n
-BuLi (0.2 mL，0.5 mmol)。在-78℃下攪拌溶液30分鐘。接著添加N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(50 mg，0.13 mmol)，且使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌5小時。反應混合物用H2
O (20 mL)淬滅且用乙酸乙酯萃取。真空濃縮有機層，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈單一非對映異構體的白色固體N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-((甲基磺醯基)甲基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC；20%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.4)。C21
H25
ClFN3
O4
S之MS計算值：469.1；實驗值：470.2 [M
+ 1]+
；1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.22 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 4H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 2H) ppm。
實例4
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向4-碘-1-甲基-1H-咪唑(208 mg，1.0 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加i-PrMgCl於THF中之溶液(2.0 M，0.5 mL，1.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。向此溶液中添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(46 mg，0.08 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌最終混合物隔夜。反應混合物用甲醇(2.0 mL)淬滅且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈單一非對映異構體的白色固體N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。C23
H25
ClFN5
O2
之MS計算值：457.2；實驗值：458.3 [M
+ 1]+
。1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz):
10.20 (s, 1H), 7.95 (dd,J =
6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.38-7.42 (m,
2H), 6.87 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.59-1.63 (m, 2H) ppm。
實例5
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向1-甲基-1H-咪唑(82 mg，1.0 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加n-BuLi於己烷中之溶液(2.5 M，0.4 mL，1.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。接著向此混合物中添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(46 mg，0.08 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌最終混合物隔夜。反應混合物用甲醇(2.0 mL)淬滅且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈單一非對映異構體的白色固體N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。C23
H25
ClFN5
O2
之MS計算值：457.2；實驗值：458.3 [M
+ 1]+
；1
H NMR (CD3
OD, 400 MHz): 7.87 (dd,J =
6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.23 (t,J =
8.8 Hz, 1H), 6.98 (d,J =
1.2 Hz, 1H), 6.76 (d,J =
1.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.30-3.35 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 4H), 2.22-2.25 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 4H) ppm。
實例 6 至 15 之合成 .
表1中之實例6至15係根據上文提供之程序使用對應起始物質合成。
表1. 實例6至15
中間物8
| 實例 | 結構及分析 |
| 實例6 |  |
| 實例7 |  |
| 實例8 |  |
| 實例9 |  |
| 實例10 |  |
| 實例11 |  |
| 實例12 |  |
| 實例13 |  |
| 實例14 |  |
| 實例15 |  |
2-(5-(5-((3- 氯 -4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 六氫并環戊二烯 -2(1H)- 亞基 ) 乙酸乙酯 .
向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(448 mg，2 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (48 mg，2 mmol)，接著在0℃下攪拌0.5小時。添加含N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(375 mg，1 mmol)之THF (5 mL)，且在室溫下繼續攪拌3小時。添加水，且用NH4
Cl將pH值調節至6至7。用AcOEt萃取混合物，且乾燥有機相並真空濃縮。藉由管柱層析使用25-60%乙酸乙酯/石油醚純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之2-(5-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)六氫并環戊二烯-2(1H)-亞基)乙酸乙酯。TLC；60%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.2)。C23
H25
ClFN3
O3
之MS計算值：445.2；實驗值：446.3 [M
+ 1]+
。
實例16
2-(5-(5-((3- 氯 -4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 ) 乙酸乙酯 .
向2-(5-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)六氫并環戊二烯-2(1H)-亞基)乙酸乙酯(223 mg，0.5 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg)。接著將燒瓶抽成真空且用H2
回填。在室溫下攪拌溶液隔夜。過濾混合物且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(5-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)八氫并環戊二烯-2-基)乙酸乙酯。TLC；60%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.2)。C23
H27
ClFN3
O3
之MS計算值：447.2。實驗值：448.3 [M
+ 1]+
。
中間物9
2-(5-(5-((3- 氯 -4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 ) 乙酸 .
向2-(5-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)八氫并環戊二烯-2-基)乙酸乙酯(45 mg，0.1 mmol)於CH3
OH/H2
O (5 mL/1 mL)中之溶液中添加LiOH (42 mg，1 mmol)。在室溫下攪拌溶液4小時。添加水，且用HCl (2 M)將反應混合物調節至pH 5至6。用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取反應物，有機層用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥並且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗物質2-(5-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)八氫并環戊二烯-2-基)乙酸。TLC；100%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.1)。C21
H23
ClFN3
O3
之MS計算值：419.1；實驗值：420.2 [M
+ 1]+
。
實例17
4-(5-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向2-(5-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)八氫并環戊二烯-2-基)乙酸(43 mg，0.1 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加NH4
Cl (54 mg，1 mmol)、HATU (38 mg，0.1 mmol)及Et3
N (101 mg，1 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之4-(5-(2-胺基-2-側氧基乙基)八氫并環戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC：80%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.3)。C21
H24
ClFN4
O2
之MS計算值：418.2；實驗值：419.3 [M
+ 1]+
。1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 10.21 (s, 1H), 7.95 (dd,J
= 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 4H), 1.99-1.92 (m, 2H) , 1.50-1.47 (m, 2H) , 0.93-0.90 (m, 2H) ppm。
實例18
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4-(5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(50 mg，0.13 mmol)於THF (3 ml)中之溶液中添加1-甲基哌𠯤(110 mg，1.1 mmol)及NaBH3
CN (40 mg，0.65 mmol)。在55℃下攪拌混合物隔夜。真空移除溶劑，得到黃色殘餘物。藉由管柱層析及製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-(4-甲基哌𠯤-1-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC：10% DCM/MeOH (Rf
：0.3)。C24
H31
ClFN5
O之MS計算值：459.2；實驗值：460.3 [M
+ 1]+
；1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 10.23 (s, 1H), 7.95 (dd,J
= 6.8, 2.4 Hz, 1H), δ 7.66 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.41 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 3.36-3.30 (m, 9H), 2.18-2.00 (m, 8H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 2H) ppm。
中間物10
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-( 六氫 -1'H- 螺 [ 環氧乙烷 -2,2'- 并環戊二烯 ]-5'- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向t
-BuOK (0.75 g，6.7 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加碘化三甲基鋶(1.47 g，6.7 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(0.5 g，1.3 mmol)，且將混合物加熱至60℃持續2小時。反應物用水淬滅且藉由乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。真空濃縮經合併之有機相。藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/石油醚(2:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(六氫-1'H-螺[環氧乙烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC；50%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.2)。C20
H21
ClFN3
O2
之MS計算值：389.1；實驗值：390.2 [M
+ 1]+
。
實例19
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-( 羥甲基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 異構體 I.
向N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(六氫-1'H-螺[環氧乙烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(100 mg，0.26 mmol)於THF/H2
O (6:1，5 mL)中之溶液中添加H2
SO4
(0.1 mL)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。反應物藉由NaHCO3
(水溶液)鹼化，且接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(羥甲基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺異構體I。TLC；5% MeOH/DCM (Rf
：0.4)。C20
H23
ClFN3
O3
之MS計算值：407.1；實驗值：408.2 [M
+ 1]+
；1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 10.21 (s, 1H), 7.96 (dd,J
= 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1 H), 7.41 (t,J
=8.8 Hz, 1H), 4.54 (t,J
= 5.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.25 (d,J
= 5.6 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 4H) ppm。
實例20
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-( 羥甲基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 異構體 II.
向N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(六氫-1H-螺[環氧乙烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(100 mg，0.26 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加NaOH (80 mg，2.0 mmol)，且在100℃下攪拌混合物24小時。冷卻後，用1 N HCl將pH調節至8，用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經Na2
SO4
乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(羥甲基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺異構體II。TLC；5% MeOH/DCM (Rf
：0.4)。C20
H23
ClFN3
O3
之MS計算值：407.1；實驗值：408.2 [M
+ 1]+
；1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 10.21 (s, 1H), 7.96 (dd,J
= 7.2, 2.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1 H), 7.41 (t,J
=8.8 Hz, 1H), 4.45 (t,J
= 5.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.23-3.19 (m, 3H), 2.36-2.33 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.33 (dd,J
= 13.2, 4.4 Hz, 2H) ppm。
實例21
2- 氯 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4-(5- 側氧基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在室溫下向N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(200 mg，0.53 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NCS (700 mg，5.3 mmol)及AIBN (0.25 g，1.5 mmol)。在35℃下攪拌反應混合物隔夜。真空蒸發混合物，得到黃色殘餘物。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC：40%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.3)。C19
H18
Cl2
FN3
O2
之MS計算值：409.1，實驗值：410.2 [M
+ 1]+
。
實例22
2- 氯 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(20 mg，0.05 mmol)於MeOH (2 ml)中之溶液中添加NaBH4
(36 mg，0.95 mmol)。在室溫下攪拌混合物8小時。真空蒸發溶劑，得到黃色殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC；50%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.3)。C19
H20
Cl2
FN3
O2
之MS計算值：411.1；實驗值：412.2 [M
+ 1]+
；1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.39 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.2Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H) ppm。
中間物11
2- 甲基 -1H- 咪唑 -4,5- 二甲腈 .
將2,3-二胺基順丁烯腈(54 g，0.5 mol)及CH3
C(OEt)3
(9.6 g，0.8 mmol)於二甲苯(200 mL)中之溶液在130℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後過濾，得到呈棕色固體狀之2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲腈。TLC；30%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.4)。C6
H4
N4
之MS計算值：132.0。實驗值：133.0 [M
+ 1]+
。
中間物12
1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -4,5- 二甲腈 .
在55℃下向2-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲腈(50 g，0.38 mol)及NaHCO3
(160 g，1.51 mol)於H2
O (300 mL)中之懸浮液中逐滴添加硫酸二甲酯(62 g，0.49 mol)，且在相同溫度下攪拌反應物6小時。添加冰水，且用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。有機層經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到1,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲腈，其不經進一步純化即用於下一步驟中。TLC；30%乙酸乙酯/石油醚(Rf
：0.5)。C7
H7
N4
之MS計算值：146.0；實驗值：147.0 [M
+ 1]+
。
中間物13
1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -4,5- 二羧酸 .
將1,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲腈(41 g，0.28 mol)於2 M NaOH水溶液(45 g，1.12 mol，560 mL)中之溶液在100℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，溶液用6 N HCl水溶液酸化(pH=1)。過濾後，將固體在烘箱中在100℃下乾燥16小時，得到呈白色固體狀之1,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二羧酸。C7
H8
N2
O4
之MS計算值：184.0。實驗值：185.1 [M
+ 1]+
。
中間物14
1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧酸 .
將1,2-二甲基-1H-咪唑-4,5-二羧酸(5 g，27 mmol)於Ac2
O (150 mL)中之懸浮液在100℃下攪拌16小時。濃縮反應物，得到粗產物，其自丙酮(100 mL)中結晶，得到呈棕色固體狀之1,2-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸。C6
H8
N2
O2
之MS計算值：140.1；實驗值：141.1 [M
+ 1]+
。
中間物15
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向2-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸(560 mg，4 mmol)、3-氯-4-氟苯胺(870 mg，6 mmol)及DIEA (1.03 g，8 mmol)於THF/DMF (15 ml/3 mL)中之溶液中添加HATU (2.28 g，6 mmol)，且在室溫下攪拌反應物16小時。添加冰水，且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。有機層經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/MeOH=10:1對其進行純化，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC：10%乙酸乙酯/MeOH (Rf
：0.4)。C12
H11
ClFN3
O之MS計算值：267.1；實驗值：268.1 [M
+ 1]+
。
中間物16
4- 溴 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在15℃下向N-(3-氯-4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(510 mg，1.91 mmol)及NaOAc (1.57 g，19.1 mmol)於EtOH (40 mL)中之懸浮液中逐滴添加Br2
(1.5 g，9.6 mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物11小時。反應物用0.5% NaHSO3
(水溶液)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮，得到殘餘物，經由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/MeOH=10:1對其進行純化，得到呈白色固體狀之4-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC：10%乙酸乙酯/MeOH (Rf
：0.6)。C12
H10
BrClFN3
O之MS計算值：345.0；實驗值：346.2 [M
+ 1]+
。
中間物17
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1,2- 二甲基 -4-(5- 側氧基 -1,3a,4,5,6,6a- 六氫并環戊二烯 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在氮氣氛圍下向4-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(400 mg，1.16 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,3a,6,6a-四氫并環戊二烯-2(1H)-酮(431 mg，1.74 mmol)及Na2
CO3
(246 mg，2.32 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H2
O (5 mL)之混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2
(50 mg)，且在80℃下攪拌反應物6小時。冷卻至室溫後，經由Celite®
墊過濾混合物。濾液用水稀釋且用乙酸乙酯(40 mL × 2)萃取。濃縮合併之有機層，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析使用乙酸乙酯/MeOH=10:1對其進行純化，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-(5-側氧基-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC：10%乙酸乙酯/MeOH (Rf
：0.3)。C20
H19
ClFN3
O2
之MS計算值：387.1。實驗值：388.2 [M
+ 1]+
。
實例23
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1,2- 二甲基 -4-(5- 側氧基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
將N-(3-氯-4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-(5-側氧基-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(300 mg，0.77 mmol)及Pd/C (300 mg)於乙酸乙酯(300 ml)中之混合物在H2
下在30℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，且經由Celite®
545墊過濾，用乙酸乙酯洗滌且濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC：10%乙酸乙酯/CH3
OH (Rf
：0.5)。C20
H21
ClFN3
O2
之MS計算值：589.2；實驗值：390.2 [M
+ 1]+
。
實例24
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向冷卻至0℃的N-(3-氯-4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(35 mg，0.09 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加NaBH4
(11 mg，0.27 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。將混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，得到粗化合物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。TLC：10%乙酸乙酯/CH3
OH (Rf
：0.4)。C20
H23
ClFN3
O2
之MS計算值：391.1；實驗值：392.1 [M
+ 1]+
；1
H NMR (CD3
OD, 400 MHz): δ 7.86 (dd, J = 2.4 Hz, 6.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 5H), 2.24-2.01 (m, 4H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H) ppm。
實例 25 至 26 之合成 .
表2中之實例25至26係根據上文提供之程序使用對應起始物質合成。
表2. 實例25至26
實例27
| 實例 | 結構及分析 |
| 實例25 |  |
| 實例26 |  |
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1,2- 二甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺
. 在-78℃下向1-甲基-1H-咪唑(101 mg，1.23 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加含n-BuLi之己烷(2.5 M，0.5 mL，1.25 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時。向此溶液中一次性添加N N-(3-氯-4-氟苯基)-1,2-二甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(60 mg，0.154 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時，接著使其升溫至室溫後保持隔夜。混合物用甲醇(2.0 mL)淬滅且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈單一非對映異構體的白色固體N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺。C24
H27
ClFN5
O2
之MS計算值：471.1；實驗值：472.3 [M
+ 1]+
；1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ
10.10 (s, 1H), 7.95 (dd,J =
6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.39 (t,J =
9.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 4H), 2.31 (s, 1H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 4H) ppm。
實例 28 至 30 之合成 .
表3中之實例28至30係根據上文提供之程序使用對應起始物質合成。
表3. 實例28至30
中間物18
| 實例 | 結構及分析 |
| 實例28 |  |
| 實例29 |  |
| 實例30 |  |
2- 溴 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-a] 咪唑 -3- 羧醯胺 .
將2-溴-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧酸(500 mg，2.2 mmol)於SOCl2
(6 mL)中之溶液在80℃下攪拌4小時。濃縮反應物以移除揮發物。將殘餘物溶解於無水DCM (5 mL)中。向其中添加3-氯-4-氟苯胺(473 mg，3.3 mmol)及Et3
N (440 mg，4.4 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時，接著濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。乙酸乙酯溶液經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(40 g矽膠管柱，用石油醚/乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺。TLC；50%乙酸乙酯/石油醚(R f
：0.3)。C13
H10
BrClFN3
O之MS計算值：357.0；實驗值：357.9 [M
+ 1]+
。
中間物19
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-2-(5- 側氧基 -1,3a,4,5,6,6a- 六氫并環戊二烯 -2- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-a] 咪唑 -3- 羧醯胺 .
向2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺(660 mg，1.9 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,3a,6,6a-四氫并環戊二烯-2(1H)-酮(4.0 g，15%純，2.4 mmol)及K3
PO4
(785 mg，3.7 mmol)於二㗁烷(15 mL)及H2
O (3 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2
(95 mg，0.13 mmol)，在80℃下在氮氣氛圍下攪拌反應物隔夜。真空移除揮發物，且藉由矽膠管柱層析(40 g矽膠管柱，用石油醚/乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-側氧基-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺。TLC：70%乙酸乙酯/石油醚(R f
：0.2)。C21
H19
ClFN3
O2
之MS計算值：399.1；實驗值：400.3 [M
+ 1]+
。
實例31
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-2-(5- 側氧基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-a] 咪唑 -3- 羧醯胺 .
向N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-側氧基-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺(100 mg，0.3 mmol)於乙酸乙酯(25 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，100%w/w
)，且在室溫下在氫氣氛圍下攪拌反應溶液隔夜。接著過濾反應物，且濃縮濾液，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺。TLC：10% MeOH/DCM (Rf：0.6)。C21
H21
ClFN3
O2
之MS計算值：401.1；實驗值：402.2 [M
+ 1]+
。1
H NMR (CD3
OD, 400 MHz): δ 7.83 (dd,J
= 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.23 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 4.16 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 4H) ppm。
實例32
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-2-(5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-a] 咪唑 -3- 羧醯胺異構體 I 及異構體 II.
向N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺(60 mg，0.2 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaBH4
(11 mg，0.3 mmol)，且在室溫下攪拌溶液3小時。起始物質消耗後，真空移除揮發物，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺異構體I及異構體II。
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺異構體I. C21
H23
ClFN3
O2
之MS計算值：403.1；實驗值：404.2 [M
+ 1]+
；1
H NMR (CD3
OD, 400 MHz): δ 7.82 (dd,J
= 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.22 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.15 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 4H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 2H) ppm。
實例33
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-2-(5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-a] 咪唑 -3- 羧醯胺異構體 II
. C21
H23
ClFN3
O2
之MS計算值：403.1；實驗值：404.2 [M
+ 1]+
；1
H NMR (CD3
OD, 400 MHz): δ 7.82 (dd,J
= 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.22 (t,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H) ppm。
實例34
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-2-(5- 羥基 -5-( 三氟甲基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-a] 咪唑 -3- 羧醯胺 .
向N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺(100 mg，0.25 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (0.75 mL (1M)，0.75 mmol)及TMSCF3
(213 mg，1.5 mmol)，且在60℃下攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，添加另一批TMSCF3
(213 mg，1.5 mmol)，且在60℃下繼續攪拌6小時。冷卻至室溫後，添加另一批TMSCF3
(213 mg，1.5 mmol)，且在60℃下繼續反應隔夜。起始物質完全消耗後，濃縮反應物。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，且有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈單一非對映異構體的白色固體N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-羥基-5-(三氟甲基)八氫并環戊二烯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺。TLC：5% MeOH/DCM (R f
：0.4)。C22
H22
ClF4
N3
O2
之MS計算值：471.1；實驗值：472.2 [M
+ 1]+
；1
H NMR (CD3
OD, 400 MHz): δ 7.83 (dd,J
= 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.22 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 4.16 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.86 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H) ppm。
實例35
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-2-(5- 羥基 -5-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-a] 咪唑 -3- 羧醯胺 .
在氮氣氛圍下在-78℃下向二甲碸(75 mg，0.8 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加n-BuLi (0.32 mL，0.8 mmol)，且在-78℃下攪拌反應物1小時。在-78℃下添加含N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺(40 mg，0.1 mmol)之THF (1 mL)，且在-78℃下攪拌反應物30分鐘。接著使反應物升溫至室溫且攪拌2小時。用水淬滅反應物且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈單一非對映異構體的白色固體N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(5-羥基-5-((甲基磺醯基)甲基)八氫并環戊二烯-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧醯胺。TLC：5% MeOH/DCM (R f
：0.4)。化學式C23
H27
ClFN3
O4
S之MS計算值：495.1；實驗值：496.2 [M
+ 1]+
；1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz): δ 9.74 (s, 1H), 7.91 (dd,J
= 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.39 (t,J
= 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.08 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.75 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 2.54-2.47 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 4H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H) ppm。
實例 36 至 49 之合成 .
表4中之實例36至49係根據上文提供之程序使用對應起始物質合成。
表4. 實例36至49
| 實例 | 結構及分析 |
| 實例36 |  |
| 實例37 |  |
| 實例38 |  |
| 實例39 |  |
| 實例40 |  |
| 實例41 |  |
| 實例42 |  |
| 實例43 |  |
| 實例44 |  |
| 實例45 |  |
| 實例46 |  |
| 實例47 |  |
| 實例48 |  |
| 實例49 |  |
用於烷基化之通用程序 ， 方法 A
向Ar-OH (1當量)及鹵基化合物(2當量)於乙腈/DMF (4 mL/mmol)中之經攪拌溶液中添加K2
CO3
(2當量)及KI (0.5當量)。在60℃至80℃下攪拌反應混合物1216小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗化合物，其藉由矽膠管柱層析或製備型HPLC純化，得到所需化合物。
用於烷基化之通用程序 ， 方法 B
向Ar-OH (1當量)及鹵基化合物(2當量)於DMF/ACN (6 mL/mmol)中之經攪拌溶液中添加Cs2
CO3
(2.5當量)。在室溫/60℃下攪拌反應混合物2至4小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到粗化合物，其藉由矽膠管柱層析或製備型HPLC純化，得到所需化合物。
中間物20
1- 甲基 -3- 硝基 -1H
- 吡唑 .
在0℃下將NaOtBu (19.11 g，199.1 mmol)添加至3-硝基-1H-吡唑(15 g，132.7 mmol)於DMF (150 mL)中之經攪拌溶液中，且攪拌反應物20分鐘。接著逐滴添加MeI (9.91 mL，159.24 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之1-甲基-3-硝基-1H
-吡唑(10 g，59%)。TLC：20% EtOAc/己烷(R f
：0.2)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
):
δ 7.98 (s, 1H), 7.03 (d,J
= 2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H) ppm。
實例50
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(1- 甲基 -3- 硝基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在惰性氛圍下在-78℃下將LDA (2 M於THF中，60 mL，120 mmol)逐滴添加至甲基-3-硝基-1H
-吡唑(10.16 g，80 mmol)於無水THF(100 mL)中之經攪拌溶液中，且攪拌反應混合物2小時。在-78℃下向其中添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(3 g，8 mmol)於THF中之溶液。在-78℃下攪拌所得反應混合物1小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，反應物用飽和NH4
Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到呈單一非對映異構體的呈灰白色固體狀之N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-5-羥基-5-(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(2 g，50%)。TLC：5% MeOH/DCM (R f
：0.3)。1
H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.23 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.40 (t, J = 9.2 Hz , 1H), 6.93 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 4H) ppm；C23
H24
ClFN6
O4
之MS計算值：502.2；實驗值：503.3 [M+1]+
。
實例51
4-(5-(3- 胺基 -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N
-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺
. 在氮氣氛圍下將10% Pd/C (0.5 g)及NaBH4
(1.06 g，27.88 mmol)添加至N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-5-羥基-5-(1-甲基-3-硝基-1H
-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(2 g，3.98 mmol)於MeOH (20 mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，反應混合物經由矽藻土墊過濾，且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之4-5-(3-胺基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N
-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(1.5 g，80%)。TLC：10% MeOH/DCM (R f
：0.1)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 10.25 (s, 1H), 7.95 (d,J
= 4.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.41 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 6.62-5.57 (br s, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.32-3.31 (m, 1H, 合併),2.50-2.32(m, 2H, 合併), 2.29-2.11 (m, 4H), 1.85-1.83 (m, 4H) ppm；C23
H26
ClFN6
O2
之MS計算值：472.2；實驗值：471.2 [M-1]-
。
實例52
4-(5-(3- 胺基 -4- 氟 -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N
-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
將選擇性氟試劑(Selectfluor) (0.149 g，0.42 mmol)及DIPEA (0.147 mL，0.84 mmol)添加至4-(5-(3-胺基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N
-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.2 g，0.42 mmol)於ACN (5 mL)中之經攪拌溶液中。在100℃下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(5-(3-胺基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(0.02 g，10%)。TLC：10% MeOH/DCM (Rf
：0.3)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 10.19 (s, 1H), 7.95 (dd,J
= 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.39 (t,J
= 9.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H, 合併), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 4H)。C23
H25
ClF2
N6
O2
之MS計算值：490.2；實驗值：473.1 [M-H2
O+1]+
。
中間物21
3-(5-(5-((3- 氯 -4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-2- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 ) 丙酸甲酯
. 在惰性氛圍中在-78℃下將n
-BuLi (1.19 g，18.6 mmol)添加至丙酸甲酯(1.56 g，18.6 mmol)於無水THF (40 mL)中之經攪拌溶液中，且攪拌反應混合物30分鐘。在-78℃下向其中添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(1 g，2.66 mmol)於THF中之溶液。在-78℃下攪拌所得反應混合物2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，反應混合物用飽和NH4
Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到呈單一非對映異構體的灰白色固體3-(5-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-羥基八氫并環戊二烯-2-基)丙酸甲酯。TLC：5% MeOH/DCM (R f
：0.3)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 10.23 (s, 1H), 7.95 (d,J
= 6.4 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 8.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 4H) ppm。C23
H23
ClFN3
O4
之MS計算值：459.1；實驗值：460.2 [M+1]+
。
實例53
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(3- 羥基 -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
將TEA (2 g，19.82 mmol)及3-(5-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H
-咪唑-4-基)-2-羥基八氫并環戊二烯-2-基)丙酸酯(1.3 g，2.83 mmol)添加至甲基硫酸肼(2.85 g，19.82 mmol)於EtOH (20 mL)中之經攪拌溶液中。在50℃下攪拌反應混合物24小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(3-羥基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.65 g，49%)。TLC：8% MeOH/DCM (R f
：0.2)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 10.18 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.95 (d,J
= 4.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.39 (t,J
= 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.38-3.18 (m, 1H, 合併), 2.60-2.38 (m, 2H, 合併), 2.20-2.01 (m, 4H), 1.91-1.75 (m, 4H) ppm。C23
H25
ClFN5
O3
之MS計算值：473.2；實驗值：473.9 [M+1]+
。
實例54
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(3- 異丙氧基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
藉由使用方法A對N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(3-羥基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺進行烷基化來合成標題化合物。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 10.21 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.21 (d,J
= 6.4 Hz, 6H) ppm；TLC：10% MeOH/DCM (R f
：0.3)；C26
H31
ClFN5
O3
之MS計算值：515.2；實驗值：516.1 [M+1]+
。
實例55
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(3-(2- 羥基 -2- 甲基丙氧基 )-1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在惰性氛圍中在0℃下將MeMgBr (3 M於DEE中，0.59 mL，1.78 mmol)緩慢添加至2-((5-(5-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸乙酯(0.5 g，0.89 mmol)於無水THF (5 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用冰冷的水淬滅且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由CombiFlash®
管柱層析接著藉由製備型HPLC來純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.501 g，61%)。TLC：5% MeOH/DCM (Rf
：0.4)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 10.22 (s, 1H), 7.96 (dd,J
= 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 9.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.75-3.70 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.13 (s, 6H) ppm。C27
H33
ClFN5
O4
之MS計算值：545.2；實驗值：546.3 [M+1]+
。
中間物22
4-(5-(3- 溴 -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N
-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在惰性氛圍中在-78℃下將n
-BuLi (2 M於THF中，7.8 mL，15.96 mmol)逐滴添加至3,5-二溴-1-甲基-1H
-吡唑(3.8 g，15.96 mmol)於無水THF (50 mL)中之經攪拌溶液中，且在相同溫度下攪拌反應混合物35分鐘。在-78℃下向其中緩慢添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(1 g，2.65 mmol)於THF中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。藉由矽膠管柱層析純化該粗化合物，得到呈單一非對映異構體的4-(5-(3-溴-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N
-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.46 g，32.39%)。TLC：5% MeOH/DCM (R f
：0.3)1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 10.21 (s, 1H), 7.95 (dd,J
= 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H, 合併), 2.22-2.07 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 4H) ppm；C23
H24
BrClFN5
O2
之MS計算值：535.1；實驗值：536.1 [M+1]+
。
實例56
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(1- 甲基 -3-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
將三丁基(1-丙炔基)錫(153.7 mg，0.46 mmol)添加至4-(5-(3-溴-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N
-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(50 mg，0.09 mmol)於1,4二㗁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中，且用氬氣吹掃混合物15分鐘。接著添加Pd(PPh3
)4
(10.39 mg，0.009 mmol)，且用氬氣繼續再吹掃10分鐘。在140℃下在微波中攪拌反應混合物45分鐘。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由CombiFlash®管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(6 mg，12%)。TLC：5% MeOH/DCM (R f
：0.4)；1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 7.92-7.87 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.24 (t,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.26 (m, 1H, 合併), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 4H) ppm (未觀測到醯胺及OH質子)；C26
H27
ClFN5
O2
之MS計算值：495.2；實驗值：496.0。
實例57
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(3- 氰基 -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
將Zn(CN)2
(49.4 mg，0.42 mmol)及Zn粉(4.5 mg，0.07 mmol)添加至4-(5-(3-溴-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N
-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(150 mg，0.28 mmol)於DMA (3 mL)中之經攪拌溶液中，且用氬氣吹掃混合物10分鐘。向此溶液中添加Pd2
(dba)3
(12.8 mg，0.014 mmol)及dppf (15.5 mg，0.028 mmol)，且用氬氣繼續再吹掃10分鐘。在130℃下攪拌所得混合物12小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(3-氰基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基-八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺。TLC：5% MeOH/DCM (Rf
：0.4)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
):
δ10.20 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.38 (t,J
= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.42-3.16 (m, 1H, 合併), 2.59-2.34 (m, 2H, 合併), 2.28-2.02 (m, 4H), 1.95-1.76 (m, 4H) ppm；C24
H24
ClFN6
O2
之MS計算值：482.2；實驗值：483.1 [M+1]+
。
實例58
4-(5-(3- 乙醯基 -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N
-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在惰性氛圍中在0℃下將MeMgI (3 M於DEE中，0.13 mL，0.419 mmol)緩慢添加至N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(3-氰基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(50 mg，0.103 mmol)於無水THF (5 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(5-(3-乙醯基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N
-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(40 mg，77.2%)。TLC：5% MeOH/DCM (Rf
：0.4)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ10.20 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 1H, 合併), 2.55-2.20 (m, 2H, 合併), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 4H) ppm。C25
H27
ClFN5
O3
之MS計算值：499.2；實驗值：482.1 [M-H2
O+1]+
。
實例59
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在惰性氛圍中在0℃下將MeMgI (3 M於DEE中，0.66 mL，2 mmol)緩慢添加至4-(5-(3-乙醯基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N
-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(100 mg，0.2 mmol)於無水THF (5 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物4小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(3-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(40 mg，39%)。TLC：5% MeOH/DCM (Rf
：0.2)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 10.20 (s, 1H), 7.96 (d,J
= 5,2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.28-3.20 (m,1H), 2.55-2.40 (m, 2H, 合併), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 2H),1.90-1.84 (m, 4H), 1.36 (s, 6H) ppm；C26
H31
ClFN5
O3
之MS計算值：515.2；實驗值：516.2 [M+1]+
。
實例60
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(3-(1- 羥乙基 )-1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在0℃下將NaBH4
(3 mg，0.08 mmol)添加至4-(5-(3-乙醯基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N
-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(20 mg，0.04 mmol)於MeOH (1 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，減壓濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析接著藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(3-(1-羥乙基)-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(5 mg，25%)。TLC：10% MeOH/DCM (R f
：0.4)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 10.21 (s, 1H), 7.96 (d,J
= 4.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.84 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 4.57 (t,J
= 5.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H, 合併), 2.55-2.40 (m, 2H, 合併), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.29 (d,J
= 6.4 Hz, 3H) ppm；C25
H29
ClFN5
O3
之MS計算值：501.2；實驗值：502.1 [M+1]+
。
實例61
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(4- 氟 -3- 羥基 -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
將選擇性氟試劑(2.99 g，8.45 mmol)添加至N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(3-羥基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(2 g，4.22 mmol)於DMF (40 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用10% MeOH/DCM萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到粗化合物。藉由CombiFlash®
管柱層析純化粗化合物，得到呈白色固體狀之N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(4-氟-3-羥基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.55 g，38%)。TLC：10% MeOH/DCM (Rf
：0.2)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ 10.21 (s, 1H), 10.00-9.80 (m, 1H), 7.96 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H, 合併), 2.60-2.45 (m, 2H, 合併), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 4H) ppm；C23
H24
ClF2
N5
O3
之MS計算值：491.2；實驗值：492.1 [M+1]+
。
實例62
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(4- 氟 -1- 甲基 -3-(3,3,3- 三氟 -2- 羥丙氧基 )-1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
藉由遵循上文針對烷基化(方法B)所描述之通用程序合成標題化合物。TLC：10% MeOH/DCM (R f
：0.3)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 10.20 (s, 1H), 7.96 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 6.62 (d,J
= 6.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H, 合併). 2.25-2.20 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 4H) ppm；C26
H27
ClF5
N5
O4
之MS計算值：603.2；實驗值：586.2 [M-H2
O+1]+
。
中間物23
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(4- 氟 -3- 碘 -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在-78℃下向4-氟-3-碘-1-甲基-1H-吡唑(2.42 g，10.66 mmol)於無水THF (30 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA (5.33 mL，10.66 mmol)，且在相同溫度下攪拌反應混合物2小時。在-78℃下向其中添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(0.4 g，1.06 mmol)於THF中之溶液。在相同溫度下且接著在室溫下攪拌反應混合物3小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，反應物用飽和NH4
Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到呈單一非對映異構體的灰白色固體N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.250 g，40.62%)。TLC：5% MeOH/DCM (R f
：0.3)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
): δ10.20 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H, 合併), 2.24-2.18 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 4H) ppm。C23
H23
ClF2
IN5
O2
之MS計算值：601.1；觀測值：602.1 [M+1]+
。
實例63
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(4- 氟 -3-((2- 羥基 -2- 甲基丙基 ) 胺基 ) -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
將K2
CO3
(99 mg，0.415 mmol)及L-脯胺酸(7.6 mg，0.066 mmol)添加至N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(100 mg，0.166 mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(29.6 mg，0.33 mmol)於DMSO (3 mL)中之混合物中，且用氬氣吹掃溶液10分鐘。向此溶液中添加CuI (6.3 mg，0.033 mmol)，且用氬氣繼續再吹掃10分鐘。在90℃下攪拌所得反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用水稀釋且用10% MeOH/DCM萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(4-氟-3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(20 mg，21%)。TLC：10% MeOH/DCM (R f
：0.2)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.53 (t,J
= 6.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.94 (d,J
= 6.0 Hz, 2H),2.55-2.40 (m, 2H, 合併), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.10 (s, 6H) ppm。C27
H33
ClF2
N6
O3
之MS計算值：562.2；實驗值：563.2 [M+1]+
。
實例64
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(3- 氰基 -4- 氟 -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
將Zn(CN)2
(0.073 g，0.623 mmol)及Zn粉(0.0054 g，0.083 mmol)添加至N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(4-氟-3-碘-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.25 g，0.415 mmol)於DMA (5 mL)中之經攪拌溶液中，用氬氣吹掃10分鐘。向此溶液中添加Pd2
(dba)3
(0.038 g，0.0415 mmol)及dppf (0.023 g，0.0415 mmol)，且用氬氣繼續再吹掃10分鐘。在120℃下攪拌所得反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，減壓濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(3-氰基-4-氟-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.160 g，77%)。TLC：5% MeOH/DCM (Rf
：0.4)。C24
H23
ClF2
N6
O2
之MS計算值：500.2；實驗值：501.1 [M+1]+
。
實例65
4-(5-(3- 乙醯基 -4- 氟 -1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N
-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在惰性氛圍下在0℃下將MeMgI (3 M於二乙氧基乙烷中，0.5 mL，1.5 mmol)緩慢添加至N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(3-氰基-4-氟-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.15 g，0.3 mmol)於無水THF (5 mL)中之經攪拌溶液中。在50℃下攪拌反應混合物3小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用飽和氯化銨水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之4-(5-(3-乙醯基-4-氟-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N
-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.105 g，67%)。TLC：5% MeOH/DCM (Rf
：0.2)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 10.21 (s, 1H), 7.96 (d,J
= 6.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J
= 6.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H, 合併), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 4H) ppm；C25
H26
ClF2
N5
O3
之LCMS計算值：517.2；實驗值：518.1 [M+1]+
。
實例66
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(4- 氟 -3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在惰性氛圍中在0℃下將MeMgI (3 M於二乙氧基乙烷中，0.32 mL，0.96 mmol)緩慢添加至4-(5-(3-乙醯基-4-氟-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N
-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(0.1 g，0.193 mmol)於無水THF (3 mL)中之經攪拌溶液中。在50℃下攪拌反應混合物3小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用飽和氯化銨溶液(水溶液)稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(4-氟-3-(2-羥基丙-2-基)-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(12 mg，12%)。TLC：5% MeOH/DCM (Rf
：0.2)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 10.27 (s, 1H), 7.96 (d,J
= 6.4 Hz, 1H), 7.92-7.62 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.41 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.81 (br. s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H, 合併) 2.60-2.45 (m, 2H, 合併), 2.30-2.10 (m, 4H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.41 (s, 6H) ppm；C26
H30
ClF2
N5
O3
之MS計算值：533.2；實驗值：534.1 [M+1]+
。
中間物24
2-((5-(-5-(5-((3- 氯 -4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -4- 基 )-2- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 吡唑 -3- 基 ) 氧基 ) 丙酸乙酯 .
根據用於烷基化之通用程序(方法B)來合成標題化合物。TLC：5% MeOH/DCM (R f
：0.5)； C28
H33
ClFN5
O5
之MS計算值：573.2；實驗值：572.4 [M-1]-
。
實例67
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(3-((1- 羥基丙 -2- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H
- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在0℃下將NaBH4
(0.133 g，3.49 mmol)添加至2-((5-(-5-(5-((3-氯-4-氟苯基)胺甲醯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)丙酸乙酯(0.2 g，0.349 mmol)於MeOH (5 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由TLC監測反應進程。完成後，減壓濃縮反應物。殘餘物用飽和NH4
Cl稀釋且用乙酸乙酯萃取。收集有機層；用鹽水洗滌；經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析接著藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到N
-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(3-((1-羥基丙-2-基)氧基)-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H
-咪唑-5-羧醯胺(60 mg，32.4%)。外消旋化合物經歷對掌性製備型HPLC純化，得到兩種非對映異構體實例68 (非對映異構體1)及實例69 (非對映異構體2) (表5)表 5.
實例68及69
中間物25
| 實例 | 1 H NMR及MS |
| 實例68 | N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(3-((1- 羥基丙 -2- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 . 單一對映異構體 1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.20 (s, 1H), 7.95 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.72 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.43 (q,J = 6.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.16 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。C26 H31 ClFN5 O4 之MS計算值：531.2。實驗值：514.2 [M-H2 O+1]+ 。 |
| 實例69 | N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(3-((1- 羥基丙 -2- 基 ) 氧基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 . 單一非對映異構體 2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 10.20 (s, 1H), 7.95 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.40 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.72 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (q,J = 6.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.16 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。C26 H31 ClFN5 O4 之MS計算值：531.2。實驗值：514.2 [M-H2 O+1]+ 。 |
1-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N,N- 二甲基甲胺 .
在室溫下將5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(2.0 g，10.59 mmol)添加至二甲胺鹽酸鹽(4.32 g，52.96 mmol，5.0當量)、三乙胺(52.95 mmol，7.38 mL，5.0當量)及乙酸(1.91 g，31.78 mmol，1.83 mL，3.0當量)於30 mL無水DCM中之經攪拌溶液中。攪拌所得混合物20分鐘，之後逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(13.47 g，63.55 mmol，6.0當量)。攪拌所得懸浮液隔夜。反應完成後，將混合物倒入經攪拌之NaHCO3
水溶液中。分離有機相，用鹽水洗滌且減壓濃縮，得到1-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(2.2 g，90.0%純度，9.08 mmol，86%產率)。C7
H12
BrN3
之MS計算值：217.0；實驗值：218.1 [M+1]+
。
實例70
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在-78℃下將正丁基鋰(2.5 M於正己烷中，1.7 mmol，0.68 mL，8.0當量)逐滴添加至1-(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N,N-二甲基甲胺(372.65 mg，1.71 mmol，8.0當量)於無水THF (10 mL)中之溶液中。攪拌所得混合物30分鐘，接著經30分鐘使其升溫至-60℃，隨後將其冷卻至-78℃。向反應混合物中逐滴添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(80 mg，213.58 µmol)於THF (2 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，且使其逐漸升溫至室溫。12小時後，將混合物倒入飽和NH4
Cl溶液中，接著用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且真空蒸發，得到0.12 g粗產物。藉由製備型HPLC純化，得到呈單一非對映異構體的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(4-((二甲基胺基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(26.0 mg，50.48 µmol，23.6%產率)。C26
H32
ClFN6
O2
之MS計算值：514.1；實驗值：515.2 [M+1]+
；1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
): δ 7.78 (dd,J
= 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t,J
= 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.23 (dq,J
= 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 4H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.12 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.03 (d,J
= 4.6 Hz, 1H) ppm。
實例71
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在-78℃下向1,3-二甲基-1H-吡唑(211.0 mg，2.2 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於正己烷中，2.2 mmol，0.88 mL，11.0當量)。攪拌所得混合物10分鐘，接著經30分鐘使其升溫至-5℃。將反應混合物冷卻至-78℃，且逐滴添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(75.0 mg，199.56 µmol)於THF (2 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，且使其逐漸升溫至室溫。12小時後，將混合物倒入飽和NH4
Cl溶液中，接著用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且真空蒸發，得到0.1 g粗產物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈單一非對映異構體的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(6.7 mg，14.2 µmol，7.1%產率)。C24
H27
ClFN5
O2
之MS計算值：471.2；實驗值：454.2 [M-H2
O+1]+
；1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
): δ 7.79 (d,J
= 6.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (t,J
= 8.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.31 (dd,J
= 21.5, 13.4 Hz, 5H), 2.21 (d,J
= 2.1 Hz, 3H), 2.13 (d,J
= 13.3 Hz, 2H) ppm。
實例72
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在-78℃下向二異丙胺(207.41 mg，2.05 mmol，290.0 µl，11.0當量)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於正己烷中，2.05 mmol，0.82 mL，11.0當量)。攪拌所得混合物10分鐘，接著經10分鐘使其升溫至-10℃。將混合物冷卻至-78℃，且添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(307.67 mg，2.05 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌反應混合物1小時，接著逐滴添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(70.0 mg，186.26 µmol)於THF (2 mL)中之溶液。在-70℃下攪拌混合物30分鐘，接著使其逐漸升溫至室溫。12小時後，將混合物倒入飽和NH4
Cl溶液中，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且真空蒸發，得到0.15 g粗產物，其使用製備型HPLC純化，得到呈單一非對映異構體的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(20.1 mg，38.22 µmol，21%產率)。C24
H24
ClF4
N5
O2
之MS計算值：525.2；實驗值：526.2 [M+1]+
；1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
): δ 7.77 (dd,J
= 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (td,J
= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.81 (d,J
= 1.7 Hz, 3H), 3.30 (tt,J
= 11.8, 6.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 3H), 2.39 - 2.14 (m, 8H) ppm。
實例73
4-(5-(3- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在-78℃下向3-氯-1-甲基-1H-吡唑(124.04 mg，1.06 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.06 mmol，430.0 µl，2.5 M於己烷中，4.0當量)，且攪拌所得混合物10分鐘。使反應物之溫度升高至-30℃且攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，且逐滴添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(100 mg，266.06 µmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液，並且繼續攪拌15分鐘。使所得混合物升溫至室溫，且用飽和氯化銨淬滅。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物，其使用製備型HPLC純化，得到呈單一非對映異構體的4-(5-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(2.2 mg，95.0%純度，4.24 µmol，1.6%產率)。C23
H24
Cl2
FN5
O2
之MS計算值：491.1；實驗值：493.0 [M+2]+
；1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
): δ 7.89 (dd,J
= 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.25 (t,J
= 9.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68 - 3.42 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.37 (dd,J
= 13.4, 7.2 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 4H) ppm。
實例74
4-(5-(3- 氯 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在-78℃下向3-第三丁基-1-甲基-1H-吡唑(234.46 mg，1.7 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(109.0 mg，1.7 mmol，680.0 µl，8.0當量)，且攪拌混合物10分鐘。使反應物之溫度升高至-60℃且攪拌1小時。接著將混合物冷卻至-78℃，且逐滴添加至4-[-5-側氧基-八氫并環戊二烯-2-基]-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(79.69 mg，212.05 µmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中，且在-78℃下攪拌反應物15分鐘。使所得混合物升溫至室溫，且用飽和氯化銨淬滅。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物，其使用製備型HPLC純化，得到呈單一非對映異構體的4-(5-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(2.8 mg，97.8%純度，5.33 µmol，2.5%產率)。C27
H33
ClFN5
O2
之MS計算值：513.2；實驗值：512.0 [M-H]-
；1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
): δ 7.88 (dd,J
= 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (d,J
= 2.4 Hz, 2H), 7.25 (t,J
= 8.9 Hz, 1H), 6.14 (d,J
= 2.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.22 (d,J
= 8.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.86 (t,J
= 6.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.29 (d,J
= 2.1 Hz, 9H) ppm。
中間物26
3-(2,5- 二甲基 -1H- 吡咯 -1- 基 )-1,4- 二甲基 -1H- 吡唑 .
使用迪恩-斯塔克(Dean-Stark)冷凝器使1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(2.1 g，18.9 mmol)及己烷-2,5-二酮(2.22 mL，18.9 mmol)及催化性TsOH於甲苯(100 mL)中之混合物回流隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫，且謹慎地自不可溶物質傾析。減壓蒸發所得溶液且進一步真空乾燥數小時，得到3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑。
中間物27
N -(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(3-(2,5- 二甲基 -1 H - 吡咯 -1- 基 )-1,4- 二甲基 -1 H - 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在氬氣下在-78℃下向3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑(400 mg，2.1 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加n-BuLi (0.85 mL，2.5 M，2.1 mmol)。在-50℃下攪拌混合物2.5小時。在-78℃下向所得混合物中添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(80 mg，0.2 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液。使所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物用飽和NH4
Cl淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮，得到粗化合物(420 mg)，其藉由製備型HPLC純化，得到呈單一非對映異構體的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(11 mg，9%產率)。
實例75
4-(5-(3- 胺基 -1,4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(11 mg，0.02 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(270 mg，3.9 mmol)及KOH溶液(4.7 mL，4.5%於EtOH:H2
O 1:1中，3.8 mmol)。使所得混合物回流2天。之後，添加另外的羥胺鹽酸鹽(270 mg，3.9 mmol)以及三乙胺(0.528 mL，3.85 mmol)，且使所得混合物回流2天。重複上一步驟。自冷卻之反應混合物蒸發EtOH，且產物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮，得到粗化合物，其藉由製備型HPLC純化，得到4-(5-(3-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(2.7 mg，28%產率)。C24
H28
ClFN6
O2
之MS計算值：486.2；實驗值：485.2 [M-1]-
；1
H NMR (600 MHz, 乙腈-d 3
): δ 8.30 (s, 1H), 7.88 (dd,J
= 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (ddd,J
= 9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (t,J
= 9.0 Hz, 1H), 3.74 (d,J
= 14.5 Hz, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.29 (dt,J
= 11.6, 5.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.28 (dd,J
= 13.6, 8.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (dt,J
= 4.9, 2.5 Hz, 2H), 1.85 (qt,J
= 6.1, 3.5 Hz, 2H) ppm。
中間物28
3-(2,5- 二甲基 -1H- 吡咯 -1- 基 )-1- 乙基 -1H- 吡唑 .
根據針對3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑所描述之程序合成標題化合物。
中間物29
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5-(3-(2,5- 二甲基 -1H- 吡咯 -1- 基 )-1- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
根據針對N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-(3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺所描述之程序合成標題化合物(25 mg，95%純度，22%產率)。C30
H34
ClFN6
O2
之MS計算值：564.2；實驗值：563.1 [M-H]-
；1
H NMR (600 MHz, DMSO-d6
) δ 10.20 (s, 1H), 7.94 (dd,J
= 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (ddd,J
= 9.0, 4.3, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (t,J
= 9.1 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.29 (q,J
= 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.23 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.51 (dd, 2H), 2.23 (dd,J
= 13.1, 7.8 Hz, 2H), 2.08 (dt,J
= 7.7, 6.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.34 (t,J
= 7.1 Hz, 3H) ppm。
實例76
4-(5-(3- 胺基 -1,4- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
根據針對4-(5-(3-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺所提供之程序合成標題化合物。C24
H28
ClFN6
O2
之MS計算值：486.2；實驗值：485.0 [M-1]-
；1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
): δ 7.77 (dd,J
= 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.15 (t,J
= 8.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.22 (q,J
= 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.26 (dd,J
= 11.7, 5.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.35 - 2.04 (m, 8H), 1.39 (t,J
= 7.1 Hz, 3H) ppm。
實例77
4-(5-(3- 胺基 -1- 異丙基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-5- 羥基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
根據針對4-(5-(3-胺基-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺所提供之方法合成標題化合物。C25
H30
ClFN6
O2
之MS計算值：500.2；實驗值：499.2 [M-1]-
；1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
): δ 7.78 (d,J
= 7.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.35 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t,J
= 8.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 7H), 2.10 (d,J
= 12.7 Hz, 4H), 1.42 (d,J
= 6.6 Hz, 6H) ppm。
實例78
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(-5- 羥基 -5-(3-((S)-1- 羥乙基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在-78℃下向(R
)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇(268.91 mg，2.13 mmol，10.0當量)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於正己烷中，4.26 mmol，1.71 mL，20.0當量)。攪拌所得混合物30分鐘，接著經30分鐘使其升溫至-30℃。將N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(80.0 mg，212.87 µmol)於THF (2 mL)中之溶液逐滴添加至經冷卻(-78℃)之反應混合物中。在-78℃下攪拌所得混合物1小時，且使其逐漸升溫至室溫。12小時後，將混合物倒入飽和NH4
Cl中，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且真空蒸發，得到0.35 g粗產物，其使用製備型HPLC純化，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(-5-羥基-5-(3-((S)-1-羥乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(9.4 mg，18.73 µmol，8.8%產率)。C25
H29
ClFN5
O3
之MS計算值：501.2；實驗值：484.2 [M-18+1]+
；1
H NMR (600 MHz, 乙腈-d 3
) δ 8.41 (d,J
= 41.1 Hz, 1H), 7.88 (dd,J
= 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (ddd,J
= 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (td,J
= 9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.72 (q,J
= 6.5 Hz, 1H), 3.90 (d,J
= 1.2 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.33 (tt,J
= 12.0, 6.1 Hz, 1H), 3.19 - 2.85 (m, 2H), 2.61 (h,J
= 10.1, 9.3 Hz, 2H), 2.32 (ddd,J
= 11.8, 7.9, 2.8 Hz, 2H), 2.21 (d,J
= 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d,J
= 4.6 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 3H) ppm。
中間物30
2,2,2- 三氟 -1-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙醇 .
在-20℃下向1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(1.0 g，9.08 mmol)及TMSCF3
(1.94 g，13.62 mmol，1.5當量)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1 M於THF中，908.24 µmol、0.91 mL，0.1當量)於THF中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著使其逐漸升溫至室溫。12小時後，添加另一份TBAF (1 M於THF中，5.0 mL)，且將混合物倒入水中，並且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且真空蒸發，得到呈油狀物之2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇(1.4 g，95.0%純度，7.38 mmol，81%產率)。粗產物不經任何進一步純化即直接使用。C6
H7
F3
N2
O之MS計算值：180.1；實驗值：181.2 [M+1]+
實例79
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(1- 甲基 -3-(2,2,2- 三氟 -1- 羥乙基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺
. 在-78℃下將正丁基鋰(2.5 M於正己烷中，3.2 mmol，1.28 mL，20.0當量)逐滴添加至2,2,2-三氟-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醇(288.36 mg，1.6 mmol，10.0當量)於無水THF (10 mL)中之溶液中。攪拌所得混合物30分鐘，接著經30分鐘使其升溫至-20℃。將混合物冷卻至-78℃，且逐滴添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(60 mg，160.09 µmol)於THF (2 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，且使其逐漸升溫至室溫。12小時後，將混合物倒入飽和NH4
Cl溶液中，用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且真空蒸發，得到0.2 g粗產物，其藉由製備型HPLC純化，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(1-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-羥乙基)-1H-吡唑-5-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(6.5 mg，11.69 µmol，7.3%產率)。C24
H24
ClF4
N5
O3
之MS計算值：541.2；實驗值：542.2 [M+1]+
；1
H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3
): δ 8.33 (s, 1H), 7.89 (dd,J
= 6.7, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (ddd,J
= 9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (t,J
= 9.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.03 (q,J
= 7.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (d,J
= 44.4 Hz, 1H), 3.34 (dq,J
= 11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.34 (dd,J
= 13.2, 7.7 Hz, 2H), 2.04 (dd,J
= 8.8, 3.6 Hz, 2H) ppm。
實例80
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-( 甲基 -d3) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在裝配有溫度計及滴液漏斗之三頸燒瓶中在無水二乙醚(10 mL)中攪拌鎂(42.65 mg，1.75 mmol)。將含三氘碘化甲烷(231.27 mg，1.6 mmol，100.0 µl，10.0當量)之二乙醚(2 mL)添加至滴液漏斗中，且將一小塊碘晶體添加至鎂懸浮液中。使鎂懸浮液短暫升溫，且接著將1,1,1-三氘碘化甲烷溶液逐滴添加至燒瓶中。一旦添加完成，即將混合物升溫至回流持續30分鐘，接著冷卻至-40℃。將含N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(60.0 mg，159.65 µmol)之THF (1.5 mL)逐滴添加至反應混合物中，使其達至室溫隔夜。將混合物分配於氯化銨水溶液(20 mL)與MTBE (50 mL)之間，且用EtOAc萃取。合併之有機溶液經Na2
SO4
乾燥且真空蒸發，得到0.075 g粗產物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈單一非對映異構體的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(甲基-d3)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(15.4 mg，39.0 µmol，24%產率)。C20
H20
D3
ClFN3
O2
之MS計算值：394.2；實驗值：395.2 [M+1]+
；1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4
): δ 7.89 (dd,J
= 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (ddd,J
= 9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (t,J
= 8.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 1.88 (dd,J
= 12.6, 8.0 Hz, 2H), 1.73 (td,J
= 12.3, 8.7 Hz, 2H), 1.61 (dd,J
= 12.6, 6.7 Hz, 2H) ppm。
實例 81 至 113 之合成 .
表6中之實例81至113係根據上文提供之程序使用對應起始物質合成。表 6 實例 81 至 113
實例114
| 實例 | 1 H NMR 及MS |
| 實例81 |  |
| 實例82 |  |
| 實例83 |  |
| 實例84 |  |
| 實例85 |  |
| 實例86 |  |
| 實例87 |  |
| 實例88 |  |
| 實例89 |  |
| 實例90 |  |
| 實例91 |  |
| 實例92 |  |
| 實例93 |  |
| 實例94 |  |
| 實例95 |  |
| 實例96 |  |
| 實例97 |  |
| 實例98 |  |
| 實例99 |  |
| 實例100 |  |
| 實例101 |  |
| 實例102 |  |
| 實例103 |  |
| 實例104 |  |
| 實例105 |  |
| 實例106 |  |
| 實例107 |  |
| 實例108 |  |
| 實例109 |  |
| 實例110 |  |
| 實例111 |  |
| 實例112 |  |
| 實例113 |  |
N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺：
向4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(5.8 g，25.0 mmol)於無水Et2
O (65 mL)中之溶液中逐滴添加t-BuLi (1.3 M，19.5 mL，25.0 mmol)，且在N2
氛圍中在-78℃下攪拌混合物5分鐘。接著在-78℃下逐滴添加N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(940.0 mg，2.5 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物4小時。混合物用NH4
Cl溶液(3 mL)淬滅且真空濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析對其進行純化，得到呈單一非對映異構體的白色固體N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(600.0 mg，46%)。C24
H24
ClF4
N5
O2
之MS計算值：525.2；實驗值：525.9 [M+1]+
；1
H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.23 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.41-2.03 (m, 4H), 1.93-1.77 (m, 4H) ppm。
實例115
N-(3- 氰基 -4- 氟苯基 )-4-(5- 羥基 -5-(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
向N-(3-氯-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(740.0 mg，1.4 mmol)於二㗁烷/H2
O (45 mL，v/v=2:1)中之溶液中添加Zn(CN)2
(1.7 g，14.0 mmol)、t-BuXPhos (300.0 mg，0.7 mmol)及第3代t-BuXPhos預催化劑(560.0 mg，0.7 mmol)。在60℃下攪拌反應物4小時。將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌，濃縮，得到粗物質，藉由管柱層析及逆相層析對其進行純化，得到呈白色固體狀之N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-(5-羥基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧醯胺(270.0 mg，37.3%)。TLC：7% MeOH/DCM (Rf：0.3)；C25
H24
F4
N6
O2
之MS計算值：516.2；實驗值：517.0 [M + 1]+
, 499.0 [M - 18 + 1]+
；1H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 8.09 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 4H) ppm。
中間物31
N-(3- 氰基 -4- 氟苯基 )-1- 甲基 -4-(5- 側氧基八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1H- 咪唑 -5- 羧醯胺 .
在N2
下將tBuXPhos-Pd-G3 (6.3 g，8 mmol)及t-BuXPhos (3.4 g，8 mmol)添加至Zn(CN)2
(9.4 g，80 mmol)及N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(6 g，16 mmol)於二㗁烷(250 mL)中之溶液中。在85℃下攪拌混合物隔夜。接著將其冷卻，過濾，用EA洗滌，且真空濃縮有機層。藉由矽膠層析使用1-5% MeOH/DCM (v/v
)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基-4-(5-側氧基八氫并環戊二烯-2-基)-1H-咪唑-5-羧醯胺(4 g，68%)。TLC：5% EtOH/DCM (Rf：0.5)；C20
H19
FN4
O2
之MS計算值：366.1；實驗值：367.1 [M+1]+
。
實例 116 至 222 之合成
. 表7中之實例116至222係根據上文提供之程序使用對應起始物質合成。表 7. 實例 116 至 222
| 實例116 |  |
| 實例117 |  |
| 實例118 |  |
| 實例119 |  |
| 實例120 |  |
| 實例121 |  |
| 實例122 |  |
| 實例123 |  |
| 實例124 |  |
| 實例125 |  |
| 實例126 |  |
| 實例127 |  |
| 實例128 |  |
| 實例129 |  |
| 實例130 |  |
| 實例131 |  |
| 實例132 |  |
| 實例133 |  |
| 實例134 |  |
| 實例135 |  |
| 實例136 |  |
| 實例137 |  |
| 實例138 |  |
| 實例139 |  |
| 實例140 |  |
| 實例141 |  |
| 實例142 |  |
| 實例143 |  |
| 實例144 |  |
| 實例145 |  |
| 實例146 |  |
| 實例147 |  |
| 實例148 |  |
| 實例149 |  |
| 實例150 |  |
| 實例151 |  |
| 實例152 |  |
| 實例153 |  |
| 實例154 |  |
| 實例155 |  |
| 實例156 |  |
| 實例157 |  |
| 實例158 |  |
| 實例159 |  |
| 實例160 |  |
| 實例161 |  |
| 實例162 |  |
| 實例163 |  |
| 實例164 |  |
| 實例165 |  |
| 實例166 |  |
| 實例168 |  |
| 實例169 |  |
| 實例170 |  |
| 實例171 |  |
| 實例172 |  |
| 實例173 |  |
| 實例174 |  |
| 實例175 |  |
| 實例176 |  |
| 實例177 |  |
| 實例178 |  |
| 實例179 |  |
| 實例180 |  |
| 實例181 |  |
| 實例182 |  |
| 實例183 |  |
| 實例184 |  |
| 實例185 |  |
| 實例186 |  |
| 實例187 |  |
| 實例188 |  |
| 實例189 |  |
| 實例190 |  |
| 實例191 |  |
| 實例192 |  |
| 實例193 |  |
| 實例194 |  |
| 實例195 |  |
| 實例196 |  |
| 實例197 |  |
| 實例198 |  |
| 實例199 |  |
| 實例200 |  |
| 實例201 |  |
| 實例202 |  |
| 實例203 |  |
| 實例204 |  |
| 實例205 |  |
| 實例206 |  |
| 實例207 |  |
| 實例208 |  |
| 實例209 |  |
| 實例210 |  |
| 實例211 |  |
| 實例212 |  |
| 實例213 |  |
| 實例214 |  |
| 實例215 |  |
| 實例216 |  |
| 實例217 |  |
| 實例218 |  |
| 實例219 |  |
| 實例220 |  |
| 實例221 |  |
| 實例222 |  |
| 實例223 |  |
V. 生物學資料 量測測試化合物對 HepAD38 細胞之病毒產生之活性的分析
用0.25%胰蛋白酶-EDTA (Invitrogen，目錄號：25200-056)分離在含有生長培養基(DMEM/F12 (1:1) (Hyclone，目錄號：SH30023.02)、1X Pen/Strep (Invitrogen，目錄號：15140-122)、10% FBS (Tissue Culture Biologics，目錄號：101)、250 µg/mL G418 (Alfa Aesar，目錄號：J62671)、1 µg/mL四環素(Teknova，目錄號：T3320))之T-150燒瓶(Corning，目錄號：430825)中生長的HepAD38細胞。接著將不含四環素之處理培養基(15 mL DMEM/F12 (1:1)、1x Pen/step、含2% FBS、審批通過之Tet系統(Clontech，目錄號：631106)添加至混合物中，轉移至50 ml錐形管(Falcon，目錄號：21008-918)中，且以1300 rpm自旋5分鐘。接著使集結細胞再懸浮/用50 mL 1X DPBS (Invitrogen，目錄號：14190-136)洗滌2次且用50 mL處理培養基洗滌兩次。隨後用10 mL處理培養基再懸浮HepAD38細胞，注射且計數。以50,000個細胞/孔將96孔透明底部TC培養盤(Corning，目錄號：3904)之各孔接種於180 µL處理培養基中，且添加20 µL作為對照之10% DMSO (Sigma，目錄號：D4540)或含測試化合物之10% DMSO於處理培養基中之10X溶液，最終化合物濃度以10 µM起始，且將培養盤在37℃下在5% CO2
培育箱中培育5天。
隨後藉由HBV核心序列之定量PCR (qPCR)分析病毒負荷產生。製備含有正向引子HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3' (IDT DNA)、反向引子HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3' (IDT DNA)、螢光TaqMantm
探針HBV-探針5′-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTC/3IABkFQ -3′ (IDT DNA)、10微升/孔之PerfeCTa®
qPCR ToughMix®
(Quanta Biosciences，目錄號：95114-05K)及6微升/孔之DEPC水(Alfa Aesar，目錄號：J62087)之PCR反應混合物。將四微升上清液添加至qPCR培養盤(Applied Biosytems，目錄號：4309849)中之16 µL反應混合物中，用薄膜(Applied Biosystems，目錄號：4311971)密封，離心數秒，且隨後在Applied Biosystems VIIA7上運行。在45℃下培育PCR混合物5分鐘，隨後在95℃下培育10分鐘，接著為95℃下10秒及60℃下20秒之40個循環。藉由使用ViiA™ 7軟體相對於已知HBV DNA標準物定量病毒負荷。將具有經處理細胞之孔之上清液中的病毒負荷與DMSO對照孔之上清液中之病毒負荷比較(每培養盤≥ 3)。用具有修改之CellTiter-Glo發光細胞存活率分析(Promega，目錄號：G7573)來進行細胞存活率分析。以1:1比率混合適量CellTiter-Glo (CTG) 1X DPBS，將100 μL混合物添加至各孔中，隨後完全移除各孔中之所有上清液而不觸碰細胞表面。在定軌振盪器上在室溫下培育培養盤10分鐘，且接著用讀盤器(TECAN M1000或Envision)讀取培養盤。經由四參數非線性對數回歸模型(GraphPad Prism或Dotmatics)之曲線擬合計算EC50
或CC50
值。CC50
值均＞10 μM。
表8給出以如下範圍分組之例示性本發明化合物的病毒負荷降低EC50
值：A
指示EC50
＜ 10 nM；B
指示EC50
為≥10至＜50 nM；C
指示EC50
為≥50至＜500 nM
表8. 例示性本發明化合物之病毒負荷降低.
| 化合物 | VL HepAD38 EC50 範圍 |
| 實例1 | A |
| 實例2 | A |
| 實例3 | A |
| 實例4 | A |
| 實例5 | A |
| 實例6 | A |
| 實例7 | A |
| 實例8 | A |
| 實例9 | A |
| 實例10 | A |
| 實例11 | B |
| 實例12 | A |
| 實例13 | B |
| 實例14 | A |
| 實例15 | A |
| 實例16 | A |
| 實例17 | A |
| 實例18 | B |
| 實例19 | A |
| 實例20 | A |
| 實例21 | A |
| 實例22 | A |
| 實例23 | A |
| 實例24 | A |
| 實例25 | A |
| 實例26 | B |
| 實例27 | A |
| 實例28 | A |
| 實例29 | B |
| 實例30 | A |
| 實例31 | A |
| 實例32 | B |
| 實例33 | A |
| 實例34 | B |
| 實例35 | A |
| 實例36 | C |
| 實例37 | C |
| 實例38 | A |
| 實例39 | A |
| 實例40 | C |
| 實例41 | B |
| 實例42 | B |
| 實例43 | B |
| 實例44 | B |
| 實例45 | B |
| 實例46 | B |
| 實例47 | C |
| 實例48 | C |
| 實例49 | C |
| 實例50 | A |
| 實例51 | A |
| 實例52 | A |
| 實例53 | A |
| 實例54 | A |
| 實例55 | A |
| 實例56 | A |
| 實例57 | A |
| 實例58 | A |
| 實例59 | A |
| 實例60 | A |
| 實例61 | A |
| 實例62 | A |
| 實例63 | A |
| 實例64 | A |
| 實例65 | A |
| 實例66 | A |
| 實例67 | A |
| 實例68 | A |
| 實例69 | B |
| 實例70 | A |
| 實例71 | A |
| 實例72 | A |
| 實例73 | A |
| 實例74 | A |
| 實例75 | A |
| 實例76 | A |
| 實例77 | A |
| 實例78 | A |
| 實例79 | A |
| 實例80 | C |
| 實例81 | B |
| 實例82 | C |
| 實例84 | C |
| 實例85 | C |
| 實例87 | A |
| 實例90 | C |
| 實例91 | A |
| 實例92 | A |
| 實例93 | A |
| 實例94 | A |
| 實例95 | B |
| 實例96 | A |
| 實例97 | A |
| 實例98 | A |
| 實例99 | A |
| 實例100 | A |
| 實例101 | A |
| 實例102 | A |
| 實例103 | A |
| 實例104 | A |
| 實例105 | A |
| 實例106 | A |
| 實例107 | A |
| 實例108 | A |
| 實例109 | A |
| 實例110 | A |
| 實例111 | B |
| 實例112 | B |
| 實例113 | A |
| 實例114 | A |
| 實例115 | A |
| 實例116 | A |
| 實例117 | A |
| 實例118 | A |
| 實例119 | A |
| 實例120 | A |
| 實例121 | A |
| 實例122 | A |
| 實例123 | A |
| 實例124 | A |
| 實例125 | A |
| 實例126 | A |
| 實例127 | B |
| 實例128 | A |
| 實例129 | B |
| 實例130 | A |
| 實例131 | A |
| 實例132 | A |
| 實例133 | A |
| 實例134 | A |
| 實例135 | A |
| 實例136 | A |
| 實例137 | A |
| 實例138 | A |
| 實例139 | A |
| 實例140 | A |
| 實例141 | A |
| 實例142 | A |
| 實例143 | A |
| 實例144 | A |
| 實例145 | A |
| 實例146 | A |
| 實例147 | A |
| 實例148 | A |
| 實例149 | A |
| 實例150 | A |
| 實例151 | A |
| 實例152 | A |
| 實例153 | A |
| 實例154 | A |
| 實例155 | A |
| 實例156 | A |
| 實例157 | A |
| 實例158 | A |
| 實例159 | A |
| 實例160 | A |
| 實例161 | A |
| 實例162 | A |
| 實例163 | A |
| 實例164 | A |
| 實例165 | A |
| 實例166 | A |
| 實例168 | B |
| 實例169 | A |
| 實例170 | A |
| 實例171 | A |
| 實例172 | A |
| 實例173 | A |
| 實例174 | A |
| 實例175 | A |
| 實例176 | A |
| 實例177 | A |
| 實例178 | A |
| 實例179 | A |
| 實例180 | A |
| 實例181 | A |
| 實例182 | A |
| 實例183 | B |
| 實例184 | A |
| 實例185 | A |
| 實例186 | A |
| 實例187 | A |
| 實例188 | A |
| 實例189 | A |
| 實例190 | A |
| 實例191 | C |
| 實例192 | A |
| 實例193 | A |
| 實例194 | B |
| 實例195 | A |
| 實例196 | A |
| 實例197 | A |
| 實例198 | B |
| 實例199 | A |
| 實例200 | A |
| 實例201 | A |
| 實例202 | A |
| 實例203 | A |
| 實例204 | A |
| 實例205 | A |
| 實例206 | A |
| 實例207 | A |
| 實例208 | A |
| 實例209 | A |
| 實例210 | A |
| 實例211 | A |
| 實例212 | A |
| 實例213 | A |
| 實例214 | A |
| 實例215 | A |
| 實例216 | A |
| 實例217 | A |
| 實例218 | A |
| 實例219 | A |
| 實例220 | A |
| 實例221 | A |
| 實例222 | A |
| 實例223 | C |
VII. 實例之立體化學 AIA-225
5- 胺基 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-3-(5- 羥基 -5-( 甲硫基甲基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧醯胺 .
向5-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(六氫-1'H-螺[環氧乙烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(200 mg，0.495 mmol)於THF/H2
O (6 mL/2 mL)中之溶液中添加NaSMe (138.6 mg，1.98 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析使用3:1 (v/v
)石油醚/乙酸乙酯純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羥基-5-(甲硫基甲基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(100 mg，44.7%)。MS (m/z
)：計算值：452.1，實驗值：452.2 [M
+1]+
。
AIA-227-1, AIA-227-2
5- 胺基 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-3-((2r,5r)-5- 羥基 -5-( 甲磺醯基甲基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧醯胺 (AIA-227-1) 及 5- 胺基 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-3-((2s,5s)-5- 羥基 -5-( 甲磺醯基甲基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧醯胺 (AIA-227-2).
向5-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羥基-5-(甲硫基甲基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(100 mg，0.22 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加m-CPBA (114.8 mg，0.66 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析使用3:1 (v/v
) DCM/MeOH純化粗物質，得到呈白色固體狀之AIA-227 (40 mg，37.3%)。MS (m/z
)：計算值：484.1，實驗值：484.3 [M+1]+
。藉由SFC分離AIA-227，得到呈白色固體狀之AIA-227-1 (4 mg)及呈白色固體狀之AIA-227-2 (4 mg)。AIA-227-1：1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 8.95 (s, 1H), 7.91 (dd,J
= 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 4H) ppm。AIA-227-2：1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 8.94 (s, 1H), 7.91 (dd,J
= 2.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.34 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 4H) ppm。
AIA-227-2
5- 胺基 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-3-((2s,5s)-5- 羥基 -5-( 甲磺醯基甲基 ) 八氫并環戊二烯 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧醯胺之替代合成 .
在-78℃下向二甲碸(77.0 g，818.7 mmol)於THF (800 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (327.5 mL，818.7 mmol，2.5 M)。使所得溶液升溫至-20℃且攪拌1小時。將反應物冷卻至-78℃，且經2小時添加AIA-002 (40.0 g，102.3 mmol)於無水四氫呋喃(1200 mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且再攪拌4小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅。移除溶劑，接著用水稀釋，用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取，經Na2
SO4
乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析使用0-5% (v/v
)甲醇/DCM及鹼性製備型HPLC來純化粗產物，得到呈白色固體狀之5-胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((2s,5s)-5-羥基-5-(甲磺醯基甲基)八氫并環戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(26.0 g，52.4%)。MS (m/z
)：計算值：484.1，MS實驗值：485.2 [M
+ 1]+
；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 8.96 (s, 1H), 7.92 (dd,J
= 6.8, 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (t,J
= 8.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 4H) ppm。
揮發20天後由EtOH獲得尺寸為0.08 × 0.10 × 0.20 mm之化合物AIA-227-2之晶體，且用於X射線繞射資料收集。在室溫下使用ω/φ
掃描模式之CuKα
輻射在Bruker SMART CCD面偵測器繞射儀上收集資料。收集到10846次反射，其中3754次反射為獨特的(Rint = 0.0507)。
晶體屬於具有空間群P21
/c之單斜晶系晶體系統。單位晶胞參數如下：a
= 6.6143(3)，b
=14.0381(8)，c
=23.6870(14)Å，α
=γ
=90.0°，β
=97.702(3) °，V= 2179.5(2)Å3
，Z=4。
藉由直接方法解析結構且所有非H原子藉由完全矩陣最小二乘法方法使用SHELXTL程式相對於F 2
優化。所有H原子均置放於幾何理想化位置中，且限於在其親本原子上進行移動。使用多重掃描吸收校正方法，且最大及最小透射參數分別為0.7531及0.6017。最終R
、wR 2
、GOF分別為0.0457、0.1293及1.024。
在不對稱單元中存在一個C21
H26
FClN4
O4
S分子，且可在其之間找到氫鍵，其對於晶體結構之穩定填充起重要作用。
化合物AIA-227-2之ORTEP圖呈現於圖1中。化合物AIA-227-2之相對立體化學示意圖展示於圖2中。相關實例之化學結構中立體化學之描繪係基於此分配。
以引用之方式併入
本文提及之所有公開案及專利，包括下列彼等項，均以全文引用的方式併入本文中用於所有目的，其併入程度如同各個別公開案或專利以引用的方式特定地且個別地併入一般。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。
等效物
雖然本發明之特定實施例已加以論述，但以上說明書具說明性而非限制性。熟習此項技術者在審閱本說明書後將顯而易知本發明之許多變化形式。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書，以及此類變化形式，應參照申請專利範圍判定。
除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中所用之表示成分數量、反應條件等之所有數字理解為在所有情況下皆經術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可取決於本發明設法獲得之所需特性而變化。
圖1展示化合物CP-AIA-227-2之ORTEP圖。
圖2展示化合物CP-AIA-227-2之相對立體化學示意圖。
Claims (18)
- 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，式I 其中： L為C1-4 伸烷基或鹵基C1-4 伸烷基； L1 及L2 獨立地為鍵、C1-6 伸烷基、O、NRc 、C(O)、C(O)O、C(O)NRc 、S(O)t 或S(O)t NRc ； X1 為NRx1 ； X3 為CR4 R8 ； X4 及X6 獨立地為O或S； X5 為O、S或NR0 ； Ra 、Rb 及Rc 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6 烷基、鹵基C1-6 烷基及C3-6 單環烷基； Rd 為氫、OH、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基； Rx1 為氫、C1-4 烷基、C1-4 烯基、C1-4 炔基、鹵基C1-4 烷基或C3-6 單環烷基；或Rx1 及R2 一起形成-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 O-、-CH2 OCH2 -、-CH2 CH2 CH2 O-、-CH2 CH2 OCH2 -、-CH2 CH2 -NH-、-CH2 NHCH2 -、-CH2 CH2 CH2 NH-或-CH2 CH2 NHCH2 -基團； R0a 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、CN、NO2 、Ra Rb N-、C1-4 烷基及鹵基C1-4 烷基； R4a 及R6a 獨立地為氫或C1-4 烷基； R0 、R6 及R11 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、OH、CN、NO2 、側氧基、Rd N=、肼基、甲醯基、疊氮基、矽基、矽烷氧基、HOC(O)-、Ra Rb N-、Ra Rb NS(O)t -、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、鹵基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基-、Ra Rb NC1-6 烷基-、HOC(O)C1-6 烷基-、Ra Rb NC1-6 烷基NRc -、C1-6 烷基NRa C1-6 烷基NRc -、C1-6 烷氧基、鹵基C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基-、Ra Rb NC1-6 烷氧基-、C1-6 烷氧基C1-6 烷基-、鹵基C1-6 烷氧基C1-6 烷基-、Ra Rb NC(O)-、C1-6 烷基C(O)-、C1-6 烷氧基C(O)-、C1-6 烷基C(O)O-、C1-6 烷基S(O)q -、C1-6 烷基S(O)t NRc -、C1-6 烷基S(O)t C1-6 烷基-、C1-6 烷基S(O)t NRa C1-6 烷基-、C3-6 環烷基S(O)t C1-6 烷基-、C1-6 烷基C(O)C1-6 烷基-及C1-6 烷基C(O)OC1-6 烷基-； R1 為苯基或5員至6員單環雜芳基，其中該苯基或5員至6員單環雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立選擇之R11 基團取代； R2 及R8 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、CN、OH、Ra Rb N、C1-4 烷基、鹵基C1-4 烷基、C3-5 單環烷基、C1-4 烷氧基及鹵基C1-4 烷氧基； R3 為
； R4 為R5 -L1 -、R6 或R9 ； R5 為
； R9 為R14 S(O)q -L-、R14 S(O)q NH-L-或R14 C(O)NH-L-； R14 為Ra Rb N-、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1- 6 鹵烷氧基或R5 -L1 -； q、r、t及w在每次出現時獨立地選自0、1及2；且 v在每次出現時獨立地選自0、1、2及3。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx1 為氫或甲基。
- 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rx1 為甲基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r為0。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1 為；R11 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、C1-6 烷基及鹵基C1-6 烷基；且z1為0、1、2或3。
- 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：CN、F、Cl、Br及I。
- 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為。
- 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為R6 。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為R5 -L1 -。
- 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為鍵。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為R9 。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為氫、OH或C1-6 烷氧基。
- 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為OH。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項17之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療B型肝炎(HBV)感染所用之藥劑。
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