TW202204308A - 地佐辛衍生物晶型a及其製備方法和應用 - Google Patents

地佐辛衍生物晶型a及其製備方法和應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202204308A
TW202204308A TW110127329A TW110127329A TW202204308A TW 202204308 A TW202204308 A TW 202204308A TW 110127329 A TW110127329 A TW 110127329A TW 110127329 A TW110127329 A TW 110127329A TW 202204308 A TW202204308 A TW 202204308A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
crystal form
dezocine
derivative
optionally
pain
Prior art date
Application number
TW110127329A
Other languages
English (en)
Inventor
宣景安
鄒貽泉
徐開祥
朱雲龍
夏雨
紀婭婷
齊敬敬
董達文
胡濤
Original Assignee
大陸商揚子江藥業集團有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商揚子江藥業集團有限公司 filed Critical 大陸商揚子江藥業集團有限公司
Publication of TW202204308A publication Critical patent/TW202204308A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供一種地佐辛衍生物晶型A，所述晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在8.894、9.496、10.974、13.334、15.338、15.942、17.707、24.178處顯示特徵峰。本發明的地佐辛衍生物的晶型A具有很好的穩定性及溶解性，在研磨過程中不轉晶，可作為鴉片受體調節劑，起到鎮痛作用，應用前景廣泛。

Description

地佐辛衍生物晶型A及其製備方法和應用
本發明關於醫藥技術領域，具體關於一種地佐辛衍生物晶型A及其製備方法和應用。
地佐辛(dezocine)是一個結構類似噴他佐辛(pentazocine)的鴉片受體混合激動－拮抗劑，於上世紀70年代由美國Wyeth-Ayerst實驗室研發，1989年經FDA批准上市，以商品名Dalgan由Astrazeneca進行市場銷售，用於治療手術後疼痛。2009年在中國上市以來被廣泛應用於全麻誘導、術後鎮痛和超前鎮痛，並用於治療內臟疼痛和癌症疼痛。其化學名為：(-)-[5R-(5α,11α,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氫-5-甲基-5,11-亞甲基苯並環癸烯-3-醇，結構式如下：
Figure 02_image001
。
透過對地佐辛結構的修飾/改造有望得到具有更好活性和/或成藥性能的衍生物結構，這些衍生物的晶型開發亦能進一步拓展藥品的應用潛力。
本發明旨在至少在一定程度上解決現有技術中存在的技術問題。為此，本發明提出了一種地佐辛衍生物的晶型A、含有其的藥物組合物及其用途和治療方法，該地佐辛衍生物的晶型A具有很好的穩定性及溶解性，在研磨過程中不轉晶，可作為鴉片受體調節劑，起到鎮痛作用，應用前景廣泛。
為此，在本發明的一個方面，本發明提出了一種地佐辛衍生物的晶型A，所述地佐辛衍生物為化合物
Figure 02_image003
的鹽酸鹽，具體的，所述地佐辛衍生物為
Figure 02_image005
。根據本發明的實施例，所述晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在8.894、9.496、10.974、13.334、15.338、15.942、17.707和24.178處顯示特徵峰。
根據本發明的實施例，所述地佐辛衍生物的晶型A還可以具有下列附加技術特徵：
根據本發明的實施例，所述晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖還在12.603、14.768、16.683、18.099、18.925、20.286、22.666、25.510、26.325、26.785和27.766處顯示特徵峰。
根據本發明的實施例，所述晶型A的X-射線粉末繞射譜圖如圖1所示。
需要說明的是，由於測量條件的不同，X-射線粉末繞射圖上各峰的2θ角和相對強度會有所變動，一般2θ角變化在±0.2°以內，相對強度在±5%以內認為是合理誤差。
本發明的晶型A具有很好的穩定性及溶解性，在研磨過程中不轉晶，可作為鴉片受體調節劑，起到鎮痛作用，應用前景廣泛。
在本發明的另一方面，本發明提出了一種製備前面所述晶型A的製備方法。根據本發明的實施例，所述方法包括：(1)將地佐辛衍生物與第一種溶劑混合，使得地佐辛衍生物完全溶解，得到混合液；(2)將所述混合液冷卻至析晶、過濾，得到所述晶型A。
本發明透過採用結晶的方法獲取晶型A，具有操作簡便、用時少、收率高、純度高、能耗小等優點，適於工業化生產應用。
根據本發明的實施例，步驟(1)中，將地佐辛衍生物與第一種溶劑混合後，升溫至40～80℃，使得地佐辛衍生物完全溶解，得到混合液。由此，可以加快地佐辛衍生物溶解，減少用時，提高製備效率。
根據本發明的實施例，步驟(1)進一步包括：將所述混合液保溫預定時間後，進行過濾，濾除機械雜質，當濾除機械雜質後有固體析出時，進一步將濾除機械雜質後的混合液進行升溫至固體完全溶解，將最終所得混合液進行步驟(2)的操作。
需要說明的是，本發明所使用的術語「機械雜質」主要是指存在於潤滑油中不溶於汽油、乙醇和苯等溶劑的沉澱物或膠狀懸浮物。這些雜質大部分是砂石和鐵屑之類，以及由添加劑帶來的一些難溶於溶劑的有機金屬鹽。由於機械雜質的存在會影響後續的冷卻結晶，進而影響晶型的純度和收率，因此預先將去過濾去除，然後將將濾除機械雜質後的混合液進行步驟(2)的操作。若有固體析出，待將固體析出完全溶解後再進行步驟(2)的操作。
根據本發明的實施例，所述升溫後的混合液溫度為40～80℃，優選50～60℃。由此，以便於使得固體物質充分溶解於第一種溶劑中，便於後續充分冷卻結晶，提高晶型A的收率和純度。
根據本發明的實施例，所述預定時間為0～2小時。進行過濾之前，將混合液進行保溫，以便養晶，提高晶型A的收率。
根據本發明的實施例，所述冷卻包括：先自然冷卻至25±5℃，再冰水浴冷卻至0±5℃，保溫4～25小時，優選15～20小時。採用上述梯度冷卻方式，可以使得晶型A充分析出，而其他雜質不易析出，從而提高晶型A的收率和純度。
根據本發明的實施例，步驟(2)進一步包括：將所述過濾所得濾餅用第二種溶劑洗滌，再將洗滌後的濾餅進行乾燥，得到所述晶型A。透過洗滌以去除雜質，提高晶型A的純度。
根據本發明的實施例，所述第一種溶劑或第二種溶劑各自獨立地選自乙腈、低級烷基醇、乙酸乙酯和水的至少之一。採用上述第一種溶劑可以使得地佐辛衍生物充分溶解其中，並可使得晶型A可在該體系中冷卻結晶析出。採用上述第二種溶劑可以洗去濾餅中的其他雜質，提高晶型A的純度。第一種溶劑和第二種溶劑的類型可以相同，也可以不同，具體根據實際需要靈活選擇。具體地，所述第一種溶劑、第二種溶劑各自獨立地選自低級烷基醇與水的混合溶液、乙腈和水的混合溶液或者低級烷基醇與乙酸乙酯的混合溶液。
根據本發明的實施例，所述低級烷基醇選自C1 -C4 烷基醇，優選甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇。
根據本發明的具體實施例，當第一種溶劑體係選自所述低級烷基醇與水的混合溶液、乙腈和水的混合溶液或低級烷基醇與乙酸乙酯的混合溶液時，所述低級烷基醇或乙腈的用量為地佐辛衍生物的0.8～10倍(ml/g)，優選為1～5倍(ml/g)；所述水的用量為地佐辛衍生物的1～10倍(ml/g)，優選為1～5倍(ml/g)；所述乙酸乙酯的用量為地佐辛衍生物的1～30倍(ml/g)，優選為10～20倍(ml/g)；更優選的，第一種溶劑體系選自低級烷基醇與水的混合溶液，其中，所述低級烷基醇的用量為地佐辛衍生物的0.8～10倍(ml/g)，優選為1～5倍(ml/g)；所述水的用量為地佐辛衍生物的1～10倍(ml/g)，優選為1～5倍(ml/g)。
根據本發明的實施例，所述的乾燥是採用45±5℃真空乾燥，乾燥時間為16-30小時。
在本發明的又一方面，本發明提出了一種藥物組合物。根據本發明的實施例，所述藥物組合物包含前面所述地佐辛衍生物的晶型A以及藥學上可接受的載體。
所述藥物組合物中的載體為「可接受的」，其可與組合物的活性成分相容（並且優選地，能夠穩定活性成分）並且對被治療的受試者不是有害的。可以使用一種或多種增溶劑作為藥物賦形劑用於遞送活性化合物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物包含第二治療劑，所述第二治療劑包括MOR調節劑，例如拮抗劑，如選自納洛酮、納曲酮、曲馬多、samidorphan中的一種或多種。這樣的藥物組合物可以經由MOR的鴉片調節劑介導的活化機制，用於治療鴉片受體相關病症，如疼痛。
本發明所述地佐辛衍生物晶型A或藥物組合物可靜脈內注射、皮下注射、肌內注射、腹膜內注射、神經周圍注射、神經軸(neuraxial)注射、關節內注射、口服施用或局部施用。
在一些實施方案中，口服使用的本發明藥物組合物可以是任何口服可接受的劑型，包括膠囊、片劑、乳劑、水性懸浮劑、栓劑、噴霧劑、吸入劑、分散體及溶液。
在片劑的情形下，常用的載體包括乳糖及玉米澱粉。通常還添加潤滑劑，如硬脂酸鎂。對於膠囊形式，可用的稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當口服施用水性懸浮劑或乳劑時，活性成分可以懸浮或溶解於組合有乳化劑或懸浮劑的油相中。如有需要，可以添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。口服固體劑型可以透過噴霧乾燥技術；熱熔擠出策略、微粉化及奈米研磨技術製備。噴霧劑或吸入劑組合物可以根據藥物製劑領域熟知的技術製備。例如，這種組合物可以製備成鹽水溶液，使用苯甲酸或其它適合的防腐劑、吸收促進劑以增強生物利用度、氟碳化合物和/或本領域已知的其它增溶劑或分散劑。具有活性化合物的組合物還可以以栓劑的形式施用用於直腸施用。
在一些實施方案中，所述地佐辛衍生物晶型A或含有其的藥物組合物可以口服、腸胃外、透過吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯存器施用。如本文中所用，術語「腸胃外」包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。本發明所述地佐辛衍生物晶型A具有鴉片受體調節劑活性，可用於治療鴉片受體相關病症。所述病症包括疼痛、痛覺過敏和心腦血管疾病等。
在本發明的又一方面，本發明提出了前面所述的地佐辛衍生物的晶型A或藥物組合物在製備藥物中的用途。根據本發明的實施例，所述藥物用於治療鴉片受體相關病症。本發明的晶型A及含有其的藥物組合物可以作為鴉片受體調節劑，從而治療鴉片受體相關病症，例如鎮痛。
根據本發明的實施例，所述病症為疼痛。
根據本發明的實施例，所述疼痛包括神經性疼痛或傷害性疼痛。
根據本發明的實施例，所述疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛。
根據本發明的實施例，所述疼痛包括下列至少之一：手術後疼痛、由於神經痛導致的疼痛、由於糖尿病神經病變導致的疼痛、牙痛、與關節炎相關的疼痛和與癌症或其治療相關的疼痛。
根據本發明的實施例，所述由於神經痛導致的疼痛包括皰疹後神經痛或三叉神經痛。
根據本發明的實施例，所述藥物用於調節鴉片受體的活性。
在本發明的又一方面，本發明提出了一種治療鴉片受體相關病症的方法。根據本發明的實施例，所述方法包括：向受試者施加前面所述的地佐辛衍生物的晶型A或藥物組合物。如前所述，本發明的晶型A及含有其的藥物組合物可以作為鴉片受體調節劑，可以作為鴉片受體調節劑，從而治療鴉片受體相關病症，例如鎮痛。
根據本發明的實施例，所述鴉片受體相關病症選自疼痛。
有益效果：
1、本發明的地佐辛衍生物的晶型A具有好的穩定性及溶解性，在研磨過程中不轉晶。該晶型A以藥用低密度聚乙烯袋和聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合膜封裝後在影響因素光照、高溫高濕、高濕條件下，各項指標無明顯變化，均符合品質標準要求，穩定性良好，且在中間條件以及長期條件的存放週期下均可以保持良好的化學穩定性和晶型穩定性。
2、本發明的地佐辛衍生物的晶型A製備方法是採用冷卻結晶法進行，具有操作簡便、用時少、收率高、純度高、能耗小等優點，適於工業化生產應用。
3、本發明的地佐辛衍生物的晶型A可以作為鴉片受體調節劑，有效地調節鴉片受體活性，從而治療鴉片受體相關病症，例如鎮痛。
以下將透過具體實施例進一步闡述本發明，但並不用於限制本發明的保護範圍。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在申請專利範圍內對製備方法和使用儀器做出改進，這些改進也應視為本發明的保護範圍。因此，本發明專利的保護範圍應以所附申請專利範圍為準。
本發明所述的X-射線粉末繞射圖在Bruker D2 phaser X-射線粉末繞射儀上採集。
本發明所述的X-射線粉末繞射的方法參數如下：
電壓：30KV
電流：10mA
掃描範圍：3°～40°
步長：0.02°
步速：0.5s/步
當提及本發明化合物，本發明地佐辛衍生物，均對應代表如下結構：
Figure 02_image005
。
本發明地佐辛衍生物的製備方法
Figure 02_image008
O-甲基地佐辛(1-1， 0.732 mmol)溶於5 ml甲醇，依次加入苯甲醛(0.805 mmol)，NaBH3 CN (1.464 mmol)和乙酸(0.2 ml)，室溫反應過夜，TLC監測原料大量反應完畢後滴加氨水至PH=9, 30 ml乙酸乙酯稀釋、分液，水相用乙酸乙酯洗(30 ml),合併有機相，飽和食鹽水清洗，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析(DCM/MeOH=200:1)，得到化合物1，質量為159 mg。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.10 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.87 – 1.72 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.16 (s, 1H), 1.08 – 0.86 (m, 2H). Ms(m/z): 350.3 [M+H]。
Figure 02_image010
將化合物1(0.09 mmol)溶於40%HBr水溶液(2 ml)中，升至回流反應8小時至原料完全轉化，旋去大部分HBr，10 ml乙酸乙酯稀釋，冰浴下用氨水調至PH=9、分液，水相EA洗(10 ml)，合併有機相，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，管柱層析(DCM/MeOH = 20:1)，得到化合物2，所述化合物2和少量的鹽酸乙酸乙酯溶液進行成鹽反應得到化合物2的鹽酸鹽，即本發明目標地佐辛衍生物（為鹽酸鹽形式），質量為23 mg。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.92 (dd, J = 16.4, 6.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.91 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 1.58 (dt, J = 29.0, 21.5 Hz, 5H), 1.43 – 1.31 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.98 (s, 1H). Ms(m/z):336.2 [M+H]。
實施例1
向反應瓶中加入1g本發明地佐辛衍生物、1ml無水乙醇和2ml純化水。升溫至50～60℃溶清，關閉加熱，自然冷卻降溫至25±5℃，冰水浴冷卻降溫至0±5℃，保溫20h，過濾，濾餅用乙醇-水混合溶液淋洗，濾餅45±5℃真空乾燥得產物0.66g，純度為99.8%。該產物經X-射線粉末繞射證明為地佐辛衍生物的晶型A。見附圖1。
實施例2
向反應釜中加入803g本發明地佐辛衍生物、800ml無水乙醇和1600ml純化水。升溫至50～60℃溶清，保溫0.5h後過濾除去機械雜質。若有固體析出，升溫使其完全溶解後，自然冷卻降溫至25±5℃，冰水浴冷卻降溫至0±5℃，保溫20h，過濾，濾餅用乙醇-水混合溶液淋洗，濾餅45±5℃真空乾燥得產物554g，純度為99.8%。該產物經X-射線粉末繞射證明為地佐辛衍生物的晶型A。見附圖2。
實施例3
向反應瓶中加入1g本發明地佐辛衍生物、10mL(1v/2v)甲醇和純化水混合溶液。升溫至60～70℃，補加8mL(1v/2v)甲醇和純化水混合溶液至體系溶清，關閉加熱，自然冷卻降溫至25±5℃，冰水浴冷卻降溫至0±5℃，保溫20h，過濾，濾餅45±5℃真空乾燥得產物0.59g，純度為99.4%。該產物經X-射線粉末繞射證明為地佐辛衍生物的晶型A。見附圖3。
實施例4
向反應瓶中加入1g本發明地佐辛衍生物、10mL(1v/2v)異丙醇和純化水混合溶液。升溫至60～70℃溶清，關閉加熱，自然冷卻降溫至25±5℃，冰水浴冷卻降溫至0±5℃，保溫20h，過濾，濾餅45±5℃真空乾燥得產物0.57g，純度為99.4%。該產物經X-射線粉末繞射證明為地佐辛衍生物的晶型A。見附圖4。
實施例5
向反應瓶中加入1g本發明地佐辛衍生物、5mL乙醇和20mL乙酸乙酯。升溫至60～70℃溶清，關閉加熱，自然冷卻降溫至25±5℃，冰水浴冷卻降溫至0±5℃，保溫20h，過濾，濾餅45±5℃真空乾燥得產物0.12g，純度為99.3%。該產物經X-射線粉末繞射證明為地佐辛衍生物的晶型A。見附圖5。
實施例6
向反應瓶中加入1g本發明地佐辛衍生物、6mL乙腈和8mL純化水。升溫至60～70℃溶清，關閉加熱，自然冷卻降溫至25±5℃，冰水浴冷卻降溫至0±5℃，保溫20h，過濾，濾餅45±5℃真空乾燥得產物0.35g，純度為99.4%。該產物經X-射線粉末繞射證明為地佐辛衍生物的晶型A。見附圖6。
實施例7
秤取1g本發明地佐辛衍生物晶型A至瑪瑙研缽中，充分研磨半小時。收集樣品，秤重得0.98g。該產物經X-射線粉末繞射證明為地佐辛衍生物的晶型A，晶型A在此條件下未轉晶，見附圖7。
實施例8
秤取1g本發明地佐辛衍生物，加入2mL甲醇、2mL二氯甲烷溶解，將上述溶液快速噴至熱燒杯底部，溶劑快速揮發，得無色透明固體。45±5℃真空乾燥得0.82g泡沫狀固體。該產物經X-射線粉末繞射證明為地佐辛衍生物的無定型。見附圖8。
實施例9
將實施例2提供的地佐辛衍生物晶型A，以藥用低密度聚乙烯袋和聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合膜封裝後在影響因素條件下，進行光照、高溫高濕、高濕5天、10天、30天試驗，結果如下：
實驗條件 晶型
0天 晶型A
光照5天 晶型A
高溫高濕5天 晶型A
高濕5天 晶型A
光照10天 晶型A
高溫高濕10天 晶型A
高濕10天 晶型A
光照30天 晶型A
高溫高濕30天 晶型A
高濕30天 晶型A
由表中資料得知，地佐辛衍生物晶型A在高溫高濕、高濕和光照條件下晶型均能夠很好的保持穩定。地佐辛衍生物晶型A的X-射線繞射譜與初始資料一致（見附圖9～17），沒有發生轉晶現象，表明本發明提供的晶型穩定性良好，利於原料藥的儲存。
實施例10地佐辛衍生物晶型A的穩定性
有關物質單雜、總雜匯總表
  0天 3個月 6個月 9個月 12個月
  單雜 % 總雜 % 單雜 % 總雜 % 單雜 % 總雜 % 單雜 % 總雜 % 單雜 % 總雜 %
中間條件 0.04 0.18 0.04 0.20 0.06 0.29 0.05 0.29 0.08 0.23
長期條件 0.04 0.18 0.05 0.18 0.03 0.17 0.03 0.16 0.03 0.14
由表中資料得知地佐辛衍生物晶型A在中間條件(30℃±2℃ / 65%±5% RH)和長期條件(25℃±2℃ / 60%±5%RH)12個月的存放週期下均可以保持很好的化學穩定性和晶型穩定性。表明本發明提供的晶型穩定性良好，利於原料藥的儲存。
實施例11地佐辛衍生物晶型A的理化性質
項目名稱 性質
性狀 白色或類白色粉末或顆粒
熔點 249.0～251.2℃
溶解性 乙醇或N-甲基吡咯烷酮中易溶，在水中微溶，在乙酸乙酯中不溶
引濕性 無
晶型 單一晶型（A晶型）
溶劑化物或水合物 無
實施例12體外活性實驗
1.實驗目的
透過放射性同位素配體競爭性結合實驗，以本發明的地佐辛衍生物晶型A的IC50 為指標，來評價該化合物對μ、κ和δ鴉片類受體的親和力。
2.實驗材料
(1)試劑
細胞膜提取自上海藥明康得構建的穩定轉染細胞。
3H-diprenophrine (PerkinElmer, Cat: NET1121250UC, Lot: 2143599)
3H-DAMGO (PerkinElmer, Cat: NET902250UC, Lot: 2139100)
3H-DADLE (PerkinElmer, Cat: NET648250UC, Lot: 2060549)
Tris base (Sigma, Cat: T6066-1KG), prepare 1M stock and adjust pH to 7.4.
0.5M EDTA (Invitrogen, Cat: 15575-038)
1M MgCl2 (Sigma, Cat: M1028-100ml)
PEI (Poly ethyleneimine) (Sigma, Cat: P3143)
Microscint 20 cocktail (PerkinElmer, Cat: 6013329)
Naltrindole (Sigma, Cat; N115)
(±)trans-U-50488 (Sigma, Cat: D8040)
DAMGO (Sigma, Cat: E7384)
(2)實驗緩衝液和洗板緩衝液
        靶點 實驗緩衝液 洗板緩衝液
Op-delta 50 mM Tris-HCl pH7.4，10 mM MgCl2 ， 1 mM EDTA 50 mM Tris-HCl pH7.4，儲存在4℃
Op-kappa 50 mM Tris-HCl pH7.4
Op-mu 50 mM Tris-HCl pH7.4，5 mM MgCl2
(3)耗材及儀器
GF/C濾板，Perkin Elmer (Cat#6005174)
96-孔板，Agilent (Cat#5042-1385)
封板膜，Perkin Elmer (Cat#6005250)
MicroBeta2 (PerkinElmer)
Cell harvest C961961，(Perkin Elmer)
3.方法步驟
1)細胞膜及放射性同位素配製
靶點 細胞膜蛋白濃度 (ug/well) 放射性同位素 放射性同位素終濃度(nM)
DOR 6.7 [3H]-DADLE 0.5
MOR 20 [3H]DAMGO 0.5
KOR 6.7 [3H]Diprenorphine 0.3
2)化合物配製
靶點 化合物板中化合物起始濃度 (mM) 化合物終濃度 (nM) 陽性化合物起始濃度 (mM) 陽性化合物終濃度(nM) 非特異性結合孔化合物濃度
DOR 2 10000 0.02 100 naltrindole (1 µM)
MOR 2 10000 0.2 1000 naltrindole (1 µM)
KOR 2 10000 0.2 1000 trans-U-50488 (5 µM)
3)實驗步驟
(1)待測試化合物、陰性對照（即DMSO）和陽性對照（即非特異性結合孔化合物）準備好之後，轉移1 μL至96孔板中；
(2)加入99 μL配製好的鴉片受體膜蛋白至含有1 μL化合物的96孔板中；
(3)加入100 μL 2x對應放射性同位素配體；
(4)置於搖床上300 rpm室溫孵育1小時；
(5)提前將GF/C板每孔用50 μL 0.3%的PEI至少浸泡半小時以上；
(6)待孵育結束後，先用Harvest將GF/C板用洗板緩衝液沖洗1次。然後用Harvest將96孔板中的細胞膜收集到GF/C板上，再用洗板緩衝液洗滌GF/C板四次，每次250μL左右；
(7)將GF/C板子置於50℃烘箱烘烤1小時；
(8)用封底膜將GF/C板底部封上，每孔加入50μL Microscint-20閃爍液，然後用透明封板膜封住板子；
(9)使用MicroBeta2讀取放射性信號值CPM；
(10)用Prsim 5分析資料。計算百分百抑制率，計算公式為%Inh = (1-Background subtracted Assay value/Background subtracted HC value)*100。
下表為待測化合物針對μ、κ和δ鴉片類受體的IC50 值。可以看出，本發明的地佐辛衍生物晶型A有效地調節鴉片受體活性，從而可以起到較好的治療鴉片受體相關病症的效果。
供試樣品 μ IC50 κ IC50 δ IC50
地佐辛衍生物晶型A A A A
註：A：＜10 nM
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
圖1是地佐辛衍生物晶型A的X-射線粉末繞射譜圖。 圖2是乙醇/水作為結晶溶劑製備的晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖3是甲醇/水作為結晶溶劑製備的晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖4是異丙醇/水作為結晶溶劑製備的晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖5是乙醇/乙酸乙酯作為結晶溶劑製備的晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖6是乙腈/水作為結晶溶劑製備的晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖7是研磨晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖8是噴霧晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖9是光照5天晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖10是高溫高濕5天晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖11是高濕5天晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖12是光照10天晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖13是高溫高濕10天晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖14是高濕10天晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖15是光照30天晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖16是高溫高濕30天晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖17是高濕30天晶型的X-射線粉末繞射譜圖。 圖18是地佐辛衍生物晶型A的TG圖譜。 圖19是地佐辛衍生物晶型A的DSC圖譜。

Claims (10)

  1. 一種地佐辛衍生物的晶型A，所述地佐辛衍生物的結構為
    Figure 03_image012
    ， 其中，所述晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖在8.894、9.496、10.974、13.334、15.338、15.942、17.707和24.178處顯示特徵峰。
  2. 如請求項1所述之晶型A，其中，所述晶型A以2θ±0.2°繞射角表示的X-射線粉末繞射譜圖還在12.603、14.768、16.683、18.099、18.925、20.286、22.666、25.510、26.325、26.785和27.766處顯示特徵峰。
  3. 如請求項1或2所述之晶型A，其中，所述晶型A的X-射線粉末繞射譜圖如圖1所示。
  4. 如請求項1所述之晶型A，其中，所述晶型A是透過冷卻結晶法製備。
  5. 一種如請求項1至4任一項所述晶型A之製備方法，其中，包括：(1)將地佐辛衍生物與第一種溶劑混合，使得地佐辛衍生物完全溶解，得到混合液；(2)將所述混合液冷卻至析晶、過濾，得到所述晶型A。
  6. 如請求項5所述晶型A之製備方法，其中，步驟(1)進一步包括：將所述混合液保溫預定時間後，進行過濾，濾除機械雜質，當濾除機械雜質後有固體析出時，進一步將濾除機械雜質後的混合液進行升溫至固體完全溶解，將最終所得混合液進行步驟(2)的操作；任選地，所述升溫後的混合液溫度為40～80℃；任選地，所述升溫後的混合液溫度為50～60℃；任選地，所述預定時間為0～2小時。
  7. 如請求項5所述晶型A之製備方法，其中，步驟(1)中，將地佐辛衍生物與第一種溶劑混合後，升溫至40～80℃，使得地佐辛衍生物完全溶解，得到混合液；任選地，所述冷卻包括：先自然冷卻至25±5℃，再冰水浴冷卻至0±5℃，保溫4～25小時；任選地，步驟(2)進一步包括：將所述過濾所得濾餅用第二種溶劑洗滌，再將洗滌後的濾餅進行乾燥，得到所述晶型A；任選地，所述第一種溶劑或第二種溶劑各自獨立地選自乙腈、低級烷基醇、乙酸乙酯和水的至少之一；任選地，所述第一種溶劑、第二種溶劑各自獨立地選自低級烷基醇與水的混合溶液、乙腈和水的混合溶液或者低級烷基醇與乙酸乙酯的混合溶液；任選地，所述低級烷基醇選自C1 -C4 烷基醇；任選地，所述低級烷基醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或正丁醇。
  8. 一種藥物組合物，其中，包含請求項1至4任一項所述之地佐辛衍生物的晶型A以及藥學上可接受的載體；任選地，進一步包含第二治療劑，所述第二治療劑包括MOR調節劑；任選地，所述第二治療劑包括納洛酮、納曲酮、 曲馬多、samidorphan中的一種或多種。
  9. 一種如請求項1至4任一項所述之地佐辛衍生物的晶型A或請求項8所述之藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於治療鴉片受體相關病症。
  10. 如請求項9所述之用途，其中，所述病症為疼痛；任選地，所述疼痛包括神經性疼痛或傷害性疼痛；任選地，所述疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛；任選地，所述疼痛包括下列至少之一：手術後疼痛、由於神經痛導致的疼痛、由於糖尿病神經病變導致的疼痛、牙痛、與關節炎相關的疼痛和與癌症或其治療相關的疼痛；任選地，所述由於神經痛導致的疼痛包括皰疹後神經痛或三叉神經痛；任選地，所述藥物用於調節鴉片受體的活性。
TW110127329A 2020-07-27 2021-07-26 地佐辛衍生物晶型a及其製備方法和應用 TW202204308A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010733520.9 2020-07-27
CN202010733520 2020-07-27
CN202110819358.7 2021-07-20
CN202110819358.7A CN113979875B (zh) 2020-07-27 2021-07-20 一种地佐辛衍生物晶型a及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202204308A true TW202204308A (zh) 2022-02-01

Family

ID=79735030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110127329A TW202204308A (zh) 2020-07-27 2021-07-26 地佐辛衍生物晶型a及其製備方法和應用

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN113979875B (zh)
TW (1) TW202204308A (zh)
WO (1) WO2022022388A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111517969B (zh) * 2019-02-02 2022-04-22 扬子江药业集团有限公司 地佐辛衍生物及其医药用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA717697B (en) * 1970-12-03 1973-06-27 American Home Prod Benzobicycloalkane amines
US4049701A (en) * 1975-02-26 1977-09-20 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane amines
CN107522625A (zh) * 2016-06-21 2017-12-29 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种地佐辛a晶型及其制备方法
CN113429306A (zh) * 2016-08-26 2021-09-24 江苏恩华药业股份有限公司 一种地佐辛晶型a及其制备方法
CN108698980B (zh) * 2016-11-17 2021-05-07 上海海雁医药科技有限公司 苯并二环烷烃衍生物、其制法及其用途
CN111606816A (zh) * 2017-05-22 2020-09-01 扬子江药业集团有限公司 一种地佐辛晶型及其制备方法
CN111517969B (zh) * 2019-02-02 2022-04-22 扬子江药业集团有限公司 地佐辛衍生物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN113979875A (zh) 2022-01-28
WO2022022388A1 (zh) 2022-02-03
CN113979875B (zh) 2022-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6110918A (en) Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihy dro-2(1H)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine D2 antagonist
JP6669932B2 (ja) ボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形
KR101406727B1 (ko) 아고멜라틴 히드로클로라이드 히드레이트 및 이의 제법
AP765A (en) Ziprasidone mesylate dihydrates and its uses as dopamine D2 atagonists.
CN109232396B (zh) 酰胺吡啶类衍生物及其用途
WO2022022388A1 (zh) 一种地佐辛衍生物晶型a及其制备方法和应用
US11773063B1 (en) Pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof
KR101406736B1 (ko) 아고멜라틴 히드로브로마이드 히드레이트 및 이의 제법
US7655800B2 (en) Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses
MXPA01012328A (es) Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1.
JP2008001596A (ja) ナトリウムチャネル阻害剤
KR20220142383A (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
CA3215792A1 (en) Processes for the synthesis of valbenazine
TW202306954A (zh) Ripk1抑制劑的晶型及其酸式鹽和其酸式鹽的晶型
TW202340184A (zh) Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途