TW202139926A - 以吸入式一氧化氮（ｉＮＯ）治療改善肺動脈順應性 - Google Patents

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Abstract

所述者係藉由提供吸入式一氧化氮來降低肺阻力、降低肺壓力、及增加肺動脈順應性之方法。

Description

以吸入式一氧化氮（ｉＮＯ）治療改善肺動脈順應性
本發明大致上關於使用吸入式一氧化氮(inhaled nitric oxide, iNO)以藉由減少肺壓力(pulmonary pressure, mPAP)及肺阻力(pulmonary resistance, PVR)來改善肺動脈順應性。 [相關申請案之交叉參照]
本申請案主張2020年1月31日申請之美國臨時專利申請案第62/968,424號，標題為「以吸入式一氧化氮(iNO)治療改善肺動脈順應性」之權益，其以全文引用方式併入本文中。
一氧化氮(NO)係一種氣體，當吸入時起作用以擴張肺中之血管，改善血液之氧合作用並降低肺高血壓。因此，提供一氧化氮作為因疾病狀態(例如肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、合併肺纖維化及肺氣腫(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)、囊腫纖維化(cystic fibrosis, CF)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)、肺氣腫、間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)、慢性血栓栓塞性肺高血壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)、慢性高原病(chronic high altitude sickness)、或其他肺疾病)而經歷呼吸急促(呼吸困難)的患者在吸氣型呼吸期(inspiratory breathing phase)的治療性氣體。
雖然NO當在適當情況下投予時可能具有療效，但如果未正確地投予，則亦會變成有毒。NO與氧氣反應以形成二氧化氮(NO2 )，且當NO遞送導管中存在氧氣或空氣時可形成NO2 。NO2 係有毒氣體，其可能引起許多副作用，且美國職業安全與健康管理局(Occupational Safety & Health Administration, OSHA)規定一般產業的允許暴露極限僅為5 ppm。因此，所欲的是在NO療法期間限制對NO2 的暴露。
NO之有效劑量係基於許多不同變數，包括藥物之量及遞送之時間選擇。幾個關於NO遞送的專利已被核准，包括美國專利第7,523,752號；第8,757,148號；第8,770,199號；及第8,803,717號，及用於NO遞送裝置之設計的設計專利第D701,963號，其全部以引用方式併入本文中。此外，有關於NO遞送之待審的申請案，包括US2013/0239963及US2016/0106949，兩案以引用方式併入本文中。即使考慮到這些專利及待審的公開案，仍然需要以精確、可控之方式遞送NO的方法及設備，以使治療劑量之益處最大化並使潛在的有害副作用最小化。
在本發明之具體實施例中，描述一種降低肺壓力之方法，其包含在一時間段內將一或多種劑量的吸入式一氧化氮遞送至患者。
在本發明之另一具體實施例中，描述一種降低肺阻力之方法，其包含在一時間段內將一或多種劑量的吸入式一氧化氮遞送至患者。
在又另一具體實施例中，描述一種增加動脈順應性之方法，其包含在一時間段內將一或多種劑量的吸入式一氧化氮遞送至患者。
在另一具體實施例中，遞送一或多種劑量的吸入式一氧化氮之時間段係5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、或90分鐘。在另一具體實施例中，吸入式一氧化氮之劑量係劑量遞增脈衝給藥(dose-escalating pulsed dose)。在另一具體實施例中，吸入式一氧化氮之劑量係iNO30、iNO45、iNO75、及iNO125中之一或多者。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所共同理解的相同含義。本文中所提及之所有專利及公開案係以引用方式全文併入本文中。
在描述本發明之幾個例示性具體實施例之前，應當理解的是，本發明不限於以下描述中闡述之結構或製程步驟的細節。本發明能夠具有其他具體實施例，且能夠以各種方式實施或執行。
在整個本說明書中提及「一個具體實施例」、「某些具體實施例」、「一或多個具體實施例」或「具體實施例」意指將關於該具體實施例所述之特定特徵、結構、材料、或特性包含在本發明之至少一個實施例中。因此，在整個本說明書中之各個地方中，諸如「在一或多個具體實施例中」、「在某些具體實施例中」、「在一個具體實施例中」或「在具體實施例中」之短語的出現不一定係指本發明之相同具體實施例。再者，在一或多個具體實施例中，可以任何合適的方式組合特定的特徵、結構、材料、或特性。
儘管本文中已參考特定具體實施例來描述本發明，但應理解的是這些具體實施例僅是本發明之原理及應用的說明。對於熟習本技術領域者將顯而易見的是在不脫離本發明之精神及範疇下，可對本發明之方法及裝置進行各種修改及變化。因此，本發明意欲包括在所附申請專利範圍及其均等物之範圍內的修改及變化。 定義
術語「有效量(effective amount)」或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指如本文中所述之化合物或化合物組合的量足以實現預期的應用(包括但不限於疾病治療)。治療有效量可取決於預期的應用(體外或體內)，或所治療之個體及疾病病況(例如，個體之體重、年齡、及性別)、疾病病況之嚴重度、投予之方式等而變化，其可輕易地由本技術領域具有通常知識者來判定。術語亦應用於在目標細胞中將誘導特定反應(例如，血小板黏附之降低及/或細胞遷移)的劑量。具體劑量將取決於所選擇之特定化合物、要遵循之給藥方案、化合物是否與其他化合物組合投予、投予之時間選擇、被投予的組織、及攜帶化合物的物質遞送系統(physical delivery system)而變化。
如本文中所使用之術語「治療效果(therapeutic effect)」涵蓋治療益處及/或預防益處。預防效果包含延遲或消除疾病或病況之出現、延遲或消除疾病症狀或病況之發作、減緩、停止、或逆轉疾病或病況之進展、或其任何組合。
「間質性肺疾病」或「ILD」之疾病狀態應包括ILD之所有亞型，包含但不限於特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia, IIP)、慢性超敏性肺炎、職業性或環境性肺疾病、特發性肺纖維化(IPF)，非IPF IIP、肉芽腫(例如類肉瘤病)、結締組織疾病相關之ILD、及其他形式的ILD。
當本文中使用範圍來描述本發明之態樣，例如劑量範圍、配方組分之量等時，則意欲包括範圍之所有組合及次組合以及其中具體實施例。當提及數字或數值範圍時，使用術語「約(about)」意指所指之數字或數值範圍係在實驗可變性內(或在統計實驗誤差內)的近似值，因此數字或數值範圍可變化。變化通常係所述數字或數值範圍之0%至15%，較佳地0%至10%，更佳地0%至5%。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise/comprises)」或「具有(having)」或「包括(including)」)包括那些諸如例如「由所述之特徵所組成」或「基本上由所述之特徵所組成」的任何物質之組成物、方法、或製程的具體實施例。
為避免疑問，本文中意欲結合本發明之特定態樣、具體實施例、或實例所述之特定特徵(例如整數、特性、值、用途、疾病、化學式、化合物或基團)應被理解為可適用於本文中所述之任何其他態樣、具體實施例或實例，除非與其不相容。因此，在適當的情況下，可結合本文中所定義之任何定義、申請專利範圍、或具體實施例來使用此類特徵。本說明書中所揭示之所有特徵(包含任何所附申請專利範圍、摘要、及圖式)、及/或如此揭示之任何方法或製程的所有步驟可以任何組合方式組合，惟其中該些特徵及/或步驟中之至少一些係互斥的組合除外。本發明不限於任何所揭示之具體實施例的任何細節。本發明延伸至本說明書中所揭示之特徵的任何新穎的特徵或新穎的組合(包含任何所附申請專利範圍、摘要、及圖式)，或延伸至如此揭示之任何方法或程序的步驟之任何新穎的步驟或新穎的組合。
關於本發明，在某些具體實施例中，在患者吸氣期間以脈衝之方式將氣體(例如，NO)劑量投予至患者。令人驚奇地發現，一氧化氮遞送可在總呼吸吸氣時間的前三分之二內精確地且準確地遞送，且患者獲益於此種遞送。此種遞送使藥物產品之損失及有害副作用之風險最小化，增加脈衝劑量之效力，進而導致為了有效而需要被投予至患者的NO總量較低。此種遞送可用於治療各種疾病，諸如但不限於特發性肺纖維化(IPF)、肺動脈高血壓(PAH)，包含I-V組肺高血壓(pulmonary hypertension, PH)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、合併肺纖維化及肺氣腫(CPFE)、囊腫纖維化(CF)、肺氣腫，間質性肺疾病(ILD)、慢性血栓栓塞性肺高血壓(CTEPH)、慢性高原病、或其他肺疾病，且亦可用作抗菌劑(例如治療肺炎)。
這樣的精確度具有進一步的優點在於只有部分換氣不良的肺區域暴露於NO。以此種脈衝遞送亦可降低缺氧及與血紅素相關的問題，同時亦更加限制NO2 暴露。 呼吸模式、偵測、及觸發
呼吸模式基於個體、一天中之時間、活動量、及其他變量而變化；因此難以預先判定個體之呼吸模式。然後，基於呼吸模式將治療劑遞送至患者的遞送系統應該能夠處理一範圍的潛在呼吸模式才是有效。
在某些具體實施例中，患者或個體可為任何年紀，然而，在更多的某些具體實施例中，患者係年齡為16歲或更老。
在本發明之具體實施例中，呼吸模式包括總吸氣時間之測量，如本文中所使用，總吸氣時間係針對單次呼吸來判定。然而，取決於上下文，「總吸氣時間」亦可指療法期間所有被偵測到的呼吸之所有吸氣時間的總和。總吸氣時間可被觀測到或計算出。在另一具體實施例中，總吸氣時間係基於模擬呼吸模式之有效時間(validated time)。
在本發明之具體實施例中，呼吸偵測包括至少一種觸發且在一些具體實施例中至少兩種不同觸發一起作用，即呼吸水平觸發(breath level trigger)及/或呼吸斜率觸發(breath slope trigger)。
在本發明之具體實施例中，將呼吸水平觸發演算法用於呼吸偵測。當一旦吸氣達到壓力閾值水平(例如閾值負壓)時，呼吸水平觸發以偵測呼吸。
在本發明之具體實施例中，當壓力波形之斜率指示吸氣時，呼吸斜率觸發以偵測呼吸。在一些例子中，特別是當用於偵測短、淺的呼吸時，呼吸斜率觸發比閾值觸發更準確。
在本發明之具體實施例中，這兩種觸發之組合提供整體更準確的呼吸偵測系統，特別是當同時將多種治療氣體投予至患者時。
在本發明之具體實施例中，將偵測呼吸水平及/或呼吸斜率之呼吸靈敏度控制固定。在本發明之具體實施例中，用於偵測呼吸水平或呼吸斜率之呼吸靈敏度控制係可調整的或可程式化的。在本發明之具體實施例中，呼吸水平及/或呼吸斜率之呼吸靈敏度控制可在最不靈敏至最靈敏之範圍內進行調節，由此在偵測呼吸時最靈敏的設定比最不靈敏的設定更靈敏。
在使用至少兩種觸發之某些具體實施例中，將每種觸發之靈敏度設定在不同的相對水平。在使用至少兩種觸發之一個具體實施例中，將一種觸發設定在最大靈敏度且將另一種觸發設定在小於最大靈敏度。在使用至少二種觸發且其中一種觸發係呼吸水平觸發之一個具體實施例中，將呼吸水平觸發設定在最大靈敏度。
通常，並非患者之每次吸入/吸氣都被偵測到，然後被分類為投予脈衝氣體(例如，NO)的吸入/吸氣事件。偵測誤差可能會發生，特別是當同時將多種氣體(例如，NO及氧氣的組合療法)投予至患者時。
本發明之具體實施例，且特定而言其結合了單獨呼吸斜率觸發或與另一種觸發組合的具體實施例，可將吸氣事件之正確偵測最大化，藉此使療法之有效性及效率最大化，同時亦使因錯誤識別或時間選擇誤差所造成之浪費最小化。
在某些具體實施例中，在將氣體遞送至患者的一段時間範圍內，偵測到大於患者吸氣總數之50%。在某些具體實施例中，偵測到大於患者吸氣總數之75%。在某些具體實施例中，偵測到大於患者吸氣總數之90%。在某些具體實施例中，偵測到大於患者吸氣總數之95%。在某些具體實施例中，偵測到大於患者吸氣總數之98%。在某些具體實施例中，偵測到大於患者吸氣總數之99%。在某些具體實施例中，偵測到患者吸氣總數之75%至100%。 劑量及劑量方案
在本發明之實施例中，遞送至患者的一氧化氮係以每公升約3至約18 mg NO、每公升約6至約10 mg、每公升約3 mg NO、每公升約6 mg NO、或每公升約18 mg NO之濃度調配。NO可單獨投予或與交替的氣體療法組合投予。在某些具體實施例中，可將氧氣(例如，濃縮的氧氣)與NO組合投予至患者。
在本發明之具體實施例中，一氧化氮之體積係以每次呼吸約0.350 mL至約7.5 mL之量投予(例如，以單個脈衝之方式)。在一些具體實施例中，在單一次療程期間，每個脈衝劑量中之一氧化氮的體積可為相同。在一些具體實施例中，在將氣體遞送至患者的單個時間範圍期間，在一些脈衝劑量中之一氧化氮的體積可為不同。在一些具體實施例中，當在監測呼吸模式時，可在將氣體遞送至患者的單個時間範圍期間調整每個脈衝劑量中之一氧化氮的體積。在本發明之具體實施例中，在每次脈衝基礎(「脈衝劑量」)上，為了治療或減輕肺疾病症狀之目的而遞送至患者的一氧化碳之量(以ng計)係計算如下，並四捨五入至最接近的奈克值： 劑量mcg/kg-IBW/hr x理想體重(以kg計) (kg-IBW) x ((1 hr/60 min) / (呼吸速率(bpm))x (1,000ng/mcg)。
作為實例，劑量為100 mcg/kg IBW/hr之患者A具有75kg之理想體重，具有每分鐘20次呼吸(或每小時1200次呼吸)之呼吸速率： 100 mcg/kg-IBW/hr x 75 kg x (1 hr/1200次呼吸) X (1,000 ng/mcg) =每個脈衝6250 ng。
在某些具體實施例中，60/呼吸速率(ms)變數亦可稱為劑量事件時間(Dose Event Time)。在本發明之另一具體實施例中，劑量事件時間係1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒、或10秒。
在本發明之具體實施例中，單個脈衝劑量為患者提供治療效果(例如，治療有效量的NO)。在本發明之另一具體實施例中，合計二或更多種脈衝劑量為患者提供治療效果(例如，治療有效量的NO)。
在本發明之具體實施例中，每小時將至少約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、約400、約410、約420、約430、約440、約450、約460、約470、約480、約490、約500、約510、約520、約530、約540、約550、約560、約570、約580、約590、約600、約625、約650、約675、約700、約750、約800、約850、約900、約950、或約1000個脈衝的一氧化氮投予至患者。
在本發明之具體實施例中，一氧化氮療程(therapy session)在一段時間範圍內發生。在一個具體實施例中，時間範圍係每天至少約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10,小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、或約24小時。
在本發明之具體實施例中，一氧化氮治療係在最短治療期之時間範圍內投予。在本發明之具體實施例中，最短治療期係約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約50分鐘、約60分鐘、約70分鐘、約80分鐘、或約90分鐘。在本發明之具體實施例中，最短治療期係約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10,小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、或約24小時。在本發明之具體實施例中，最短治療期係約1、約2、約3、約4、約5、約6、或約7天、或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、或約8週、或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約18、或約24個月。
在本發明之具體實施例中，一氧化氮治療次數(treatment session)係每天投予一或多次。在本發明之具體實施例中，一氧化氮治療次數可為每天一次、兩次、三次、四次、五次、六次、或多於六次。在本發明之具體實施例中，治療次數可為一個月投予一次、每兩週投予一次、每週投予一次、每兩天投予一次、每天投予一次、或一天投予多次。 NO脈衝之時間選擇
在本發明之具體實施例中，呼吸模式與計算投予一氧化氮劑量之時間選擇的演算法相關。
藉由在單次偵測到的呼吸之總吸氣時間的指定時間範圍內投予氣體，吸入/吸氣事件之偵測精確度亦允許氣體(例如，NO)脈衝之時間選擇能最大化其療效。
在本發明之具體實施例中，在每次呼吸之總吸氣時間的前三分之一內遞送至少百分之五十(50%)的氣體脈衝劑量。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前三分之一內遞送至少百分之六十(60%)的氣體脈衝劑量。在本發明之具體實施例中，在每次呼吸之總吸氣時間的前三分之一內遞送至少百分之七十五(75%)的氣體脈衝劑量。在本發明之具體實施例中，在每次呼吸之總吸氣時間的前三分之一內遞送至少百分之八十五(85%)的氣體脈衝劑量。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前三分之一內遞送至少百分之九十(90%)的氣體脈衝劑量。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前三分之一內遞送至少百分之九十二(92%)的氣體脈衝劑量。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前三分之一內遞送至少百分之九十五(95%)的氣體脈衝劑量。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前三分之一內遞送至少百分之九十九(99%)的氣體脈衝劑量。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前三分之一內遞送90%至100%的氣體脈衝劑量。
在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前二分之一內將至少百分之七十(70%)的脈衝劑量遞送至患者。在又另一具體實施例中，在總吸氣時間的前二分之一內將至少百分之七十五(75%)的脈衝劑量遞送至患者。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前二分之一內將至少百分之八十(80%)的脈衝劑量遞送至患者。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前二分之一內將至少百分之九十(90%)的脈衝劑量遞送至患者。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前二分之一內將至少百分之九十五(95%)的脈衝劑量遞送至患者。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前二分之一內遞送95%至100%的氣體脈衝劑量。
在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前三分之二內遞送至少百分之九十(90%)的脈衝劑量。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前三分之二內遞送至少百分之九十五(95%)的脈衝劑量。在本發明之具體實施例中，在總吸氣時間的前三分之二內遞送95%至100%的脈衝劑量。
當合計時，在療程/時間範圍內投予的多種脈衝劑量亦可滿足上述範圍。例如，當合計時，在所有偵測到的呼吸之所有吸氣時間的前三分之二內，投予大於在療程期間所投予之所有脈衝劑量的95%。在較高精確度之具體實施例中，當合計時，在所有偵測到的呼吸之所有吸氣時間的前三分之一內，投予大於在療程期間所投予之所有脈衝劑量的95%。
考量本發明之偵測方法的高度精確度，可以在吸氣之任何指定時間窗期間投予脈衝劑量。例如，可針對患者吸氣的前三分之一、中間三分之一、或後三分之一來投予脈衝劑量。替代地，可針對吸氣的前二分之一或後二分之一進行脈衝劑量投予。再者，投予的標的可變化。在一個具體實施例中，可針對吸氣時間之前三分之一為一個或一系列的吸氣，其中在相同或不同療程期間可針對中間三分之一或後二分之一為一個或一系列的後續吸氣。替代地，在吸氣時間的前四分之一過去之後，脈衝劑量開始並持續到中間二分之一(接下來的兩個四分之一)，並可針對其使得脈衝劑量在吸氣時間的最後四分之一開始時結束。在一些具體實施例中，脈衝可延遲50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、或750毫秒(ms)，或約50至約750毫秒、約50至約75毫秒、約100至約750毫秒、或約200至約500毫秒的範圍。
在吸入期間使用脈衝劑量降低暴露於脈衝劑量氣體(例如NO)之肺及肺泡換氣不良的區域之暴露。在一個具體實施例中，少於5%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一個具體實施例中，少於10%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一個具體實施例中，少於15%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一個具體實施例中，少於20%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一個具體實施例中，少於25%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一個具體實施例中，少於30%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一個具體實施例中，少於50%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一個具體實施例中，少於60%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一個具體實施例中，少於70%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一個具體實施例中，少於80%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一個具體實施例中，少於90%的換氣不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。 治療之方法
在本發明之具體實施例中，描述增加患有肺相關之病況的患者活動力之方法。該等方法包括投予iNO，視需要地以氧氣補充iNO投予。在本發明之具體實施例中，根據本文中所述之脈衝方式投予iNO。在本發明之具體實施例中，使用INOpulse® 裝置(Bellerophon Therapeutics)將iNO遞送至患者。在一個具體實施例中，患者係每天投予iNO至少約10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘50分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14、小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、或24小時之期間達至少約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、或20週之期間。在一個具體實施例中，患者係投予iNO達8週。在另一具體實施例中，患者係投予iNO達16週。在本發明之具體實施例中，一氧化氮療程在一段時間範圍內發生。在一個具體實施例中，時間範圍係每天至少約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10,小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、或約24小時。
在本發明之具體實施例中，一氧化氮治療係在最短治療期之時間範圍內投予。在本發明之具體實施例中，最短治療期係約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約50分鐘、約60分鐘、約70分鐘、約80分鐘、或約90分鐘。在本發明之具體實施例中，最短治療期係約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10,小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、或約24小時。在本發明之具體實施例中，最短治療期係約1、約2、約3、約4、約5、約6、或約7天、或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、或約8週、或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約18、或約24個月。
在本發明之具體實施例中，iNO係在任何地方以10 mcg/kg理想體重(IBW)/hr至200 mcg/kg IBW/hr或更多投予。在一個具體實施例中，iNO係以約20 mcg/kg IBW/hr至約150 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以約25 mcg/kg IBW/hr至約100 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以約30 mcg/kg IBW/hr至約75 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以約25 mcg/kg IBW/hr至約50 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以約30 mcg/kg IBW/hr至約45 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以25 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以30 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以35 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以40 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以45 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以50 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以55 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以60 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以65 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以70 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以75 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以80 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以85 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以90 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以95 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以100 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以105 mcg/kg IBW/kg投予。在一個具體實施例中，iNO係以110 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以115 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以120 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以125 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以130 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以135 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以140 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以145 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以150 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以155 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以160 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以165 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以170 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以175 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以180 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以185 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以190 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以195 mcg/kg IBW/hr投予。在一個具體實施例中，iNO係以200 mcg/kg IBW/hr投予。
在本發明之具體實施例中，患者亦經投予氧氣與iNO。在本發明之具體實施例中，氧氣係以高達20L/分鐘投予。在本發明之具體實施例中，氧氣係以高達1L/分鐘、2L/分鐘、3L/分鐘、4L/分鐘、5L/分鐘、6L/分鐘、7L分鐘、8L/分鐘、9L/分鐘、10L/分鐘、11L/分鐘、12L/分鐘、13L/分鐘、14L/分鐘、15L/分鐘、16L/分鐘、17L/分鐘、18L/分鐘、19L/分鐘、或20L/分鐘投予。在本發明之具體實施例中，氧氣係如醫生之規定投予。
在本發明之具體實施例中，在本發明中可用的肺相關之病況係選自特發性肺纖維化(IPF)、肺纖維化(pulmonary fibrosis, PF)、間質性肺疾病(ILD)、肺動脈高血壓(PAH)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊腫纖維化(CF)、及肺氣腫。在本發明之具體實施例中，肺疾病係與其他肺疾病(諸如I-V組肺高血壓(PH))有關之肺高血壓。在另一具體實施例中，肺疾病及/或肺相關之病況係與間質性肺疾病有關之肺高血壓。在本發明之具體實施例中，肺疾病及/或肺相關之病況係與肺纖維化有關之肺高血壓。在本發明之具體實施例中，肺疾病及/或肺相關之病況係與特發性肺纖維化有關之肺高血壓。在本發明之具體實施例中，患有ILD之患者係處於發展出肺高血壓之高風險中。在本發明之另一具體實施例中，患有ILD之患者係處在發展出肺高血壓之低風險中。在本發明之具體實施例中，患有ILD之患者係處在發展出肺高血壓之中度風險中。在本發明之具體實施例中，患有IPF之患者係處在發展出肺高血壓之高風險中。在本發明之具體實施例中，患有IPF之患者係處在發展出肺高血壓之中度風險中。在本發明之另一具體實施例中，患有IPF之患者係處在發展出肺高血壓之低風險中。在本發明之具體實施例中，患有ILD之患者係處於發展出肺高血壓之高風險中。在本發明之具體實施例中，患有PF之患者係處在發展出肺高血壓之高風險中。在本發明之具體實施例中，患有PF之患者係處在發展出肺高血壓之中度風險中。在本發明之具體實施例中，患有PF之患者係處在發展出肺高血壓之低風險中。
改善肺動脈順應性(PAC)、肺血管阻力(PVR)、及肺動脈壓力(mPAP)
肺纖維化(PF)由各式各樣的纖維化間質性肺疾病(ILD)所組成。肺高血壓(PH)經常使肺纖維化(PH-PF)複雜化，且與臨床預後顯著惡化有關。目前對治療PH-PF尚無批准的療法。PAC描述之脈動後負荷約佔總右心室(right ventricular, RV)後負荷的25%，且PAC之降低可能引發及/或使遠端肺血管病變惡化及右心室肺動脈(RV-PA)解耦。PAC已顯示為PAH預後的強有力預測指標，且每降低1個單位(ml/mmHg)導致死亡風險增加17倍。目前可用的PAH肺血管擴張劑療法並未引起PAC之持續且有意義的改善。PH-PF患者中PAC之變化數據有限。吸入式NO改善接受長期氧氣療法且PH機率為中度或高的患有PH-PF之患者的PAC，如藉由心臟超音波圖判定。
本文中描述降低肺壓力、降低肺阻力、並增加肺動脈順應性之方法。該等方法包含在一時間段內將一或多種劑量的iNO遞送至患者。在本發明之具體實施例中，iNO係以一或多種脈衝劑量之方式遞送。在本發明之具體實施例中，iNO係以一或多種劑量遞增脈衝給藥之方式遞送。在本發明之具體實施例中，在下列時段內遞送一或多種脈衝劑量的iNO：180分鐘、170分鐘、160分鐘、150分鐘、140分鐘、130分鐘、120分鐘、110分鐘、100分鐘、90分鐘、80分鐘、70分鐘、60分鐘、50分鐘、40分鐘、30分鐘、20分鐘、10分鐘。在本發明之具體實施例中，在10分鐘內、30分鐘、在60分鐘內、或在90分鐘內遞送單個劑量的iNO。在另一具體實施例中，以約10分鐘之期間遞送單個劑量的iNO。在另一具體實施例中，在10分鐘至約90分鐘之時段內遞送多種劑量的iNO。在本發明之具體實施例中，如圖1中所述遞送多種劑量的iNO。
在另一具體實施例中，每個劑量的iNO後接著是清洗期間。在一個具體實施例中，清洗期間係約1分鐘至約30分鐘。在另一具體實施例中，清洗期間係約5分鐘至約25分鐘。在另一具體實施例中，清洗期間係約10分鐘至約20分鐘。在另一具體實施例中，清洗期間係約15分鐘。在另一具體實施例中，清洗期間係約10分鐘。在另一具體實施例中，清洗期間係約5、10、15、20、25、或30分鐘。
在本發明之具體實施例中，iNO係以30 mcg/kg IBW/hr之劑量遞送。在另一具體實施例中，iNO係以45 mcg/kg IBW/hr之劑量遞送。在另一具體實施例中，iNO係以75 mcg/kg IBW/hr之劑量遞送。實例1更詳細討論此研究结果。
下列待審的專利申請案在此以全文引用方式併入本文中：2019年5月17日申請之PCT/US2019/032887；2019年8月8日申請之PCT/US2019/045806；2020年1月14日申請之PCT/US2020/013446；及2020年1月3日申請之PCT/US2020/012138。
雖然在本文中顯示並描述本發明之較佳具體實施例，但是此類具體實施例僅以實例之方式提供，並無意欲以其他方式限制本發明之範疇。在實例本發明時可採用本發明所述之具體實施例的各種替代方案。 [實例]
現在參考下列實例來描述本文中所涵蓋之具體實施例。提供這些實例僅出於說明之目的，且本文中所涵蓋之揭露不應解釋為限於這些實例，而應解釋為涵蓋由於本文中所提供之教示而變得明顯的任何及所有變型。
實例1：如藉由右心導管插入術(RHC)在患有與PF (PH-PF)有關之PH患者中測量遞增劑量的脈衝iNO之PAC
進行此研究以判定在接受長期氧氣療法且如藉由心臟超音波圖判定肺高血壓(PH)機率為中度或高的患有PH-PF之患者中，是否增加脈衝iNO之劑量可改善PAC。九名患者在90分鐘期間內接受遞增劑量的iNO(iNO30、iNO45、及iNO75)之急性挑戰。每種劑量投予10分鐘，且劑量之間有10分鐘「清洗」期間。基線測量值係取自時間點0至30分鐘。在時間點30至40分鐘，iNO30劑量為30 mcg/kg IBW/hrs；在時間點50至60分鐘，iNO45劑量為45 mcg/kg IBW/hrs；而在時間點70至80分鐘，iNO75劑量為75 mcg/kg IBW/hrs(參見圖1)。下表1中描述患者族群之人口統計學，而下表2中為基線血液動力學。
Figure 02_image001
Figure 02_image003
PAC係由心動搏出量除以在右心導管插入術(RHC)期間所收集之(SPAP-DPAP)得出。患者在基線時接受足夠的補充氧氣以保持休息時至少92%之SpO2。RHC完成後，在擴充研究中提供患者繼續接受慢性iNO療法的機會。在擴充研究中，在RHC治療前評定六分鐘步行距離(6 minute walk distance, 6MWD)。
圖2A至圖2C展現研究之結果。所有個體均展現PVR及mPAP之降低，且接受脈衝iNO的相應PAC之增加超過表2中所示之彼等平均基線數。圖2A顯示自平均基線起PAC之變化，iNO30及iNO45劑量均有顯著改善。圖2B顯示自平均基線起PVR之變化，所有三種劑量均有顯著改善，且在iNO30與iNO45劑量之間有進一步顯著改善。圖2C顯示自平均基線起mPAP之變化，所有3種劑量均有顯著改善。圖3中之阻力順應性時間曲線顯示PAC大於2 mL/mmHg會使患者往曲線更有利的部分移動。在此實例中，患者展現PAC之平均改善為超過2 mL/mmHg。藉由PVR及mPAP之統計學上及臨床上之顯著改善來強調PAC的改善。
在具有正常PVR之患者中評估PAC可允許早期預測PH。即使在一些患者中存在正常PVR之情況下，PAC之降低已顯示能預測死亡之風險增加。目前為止，尚無肺血管擴張劑已顯示能持續並顯著改善PAC。研究說明了接受iNO之個體展現PAC之平均改善高於2 mL/mmHg。在3組PH患者(group 3 PH patient)療法中，改善PAC而不使V/Q不吻合(V/Q mismatch)之風險惡化的療法可能有助於改善RV功能。
當結合隨附圖式閱讀時，將更好理解前述發明內容，以及以下對本發明之詳細描述。
為了可以詳細理解本發明之上述特徵的方式，可藉由參考具體實施例來對上述簡單概述的本發明進行更詳細的描述，其中一些具體實施例在隨附圖式中說明。然而，應注意的是，隨附圖式僅說明本發明之典型具體實施例且因此不應視為對本發明範疇之限制，因為本發明可允許其他等效具體實施例。
[圖1]係繪示急性iNO劑量遞增的研究設計。九名PH-PF個體在連續氧氣之情況下，投予遞增劑量的脈衝iNO (iNO30至iNO75 mcg/kg IBW/hrs)。
[圖2](其包含[圖2A]至[圖2C])係繪示吸入式一氧化氮在30 mcg/kg IBW/hr (iNO30)、45 mcg/kg IBW/hr (iNO45)、及75 mcg/kg IBW/hr (iNO75)下之肺動脈順應性或PAC(圖2A)、肺血管阻力或PVR(圖2B)、及平均肺動脈壓力或mPAP(圖2C)之圖。數據係基於九名肺高血壓間質性肺疾病(ILD)患者。條狀圖表示所有可用個體在每次評估時自基線起之中位數變化。圖2A顯示所有劑量均展現PAC之改善，且iNO30及iNO45之變化具有統計上的顯著(statistically significant)。同樣地，圖2B展現在所有iNO劑量下，PVR之統計學上的顯著改善，在iNO30與iNO45劑量之間具有額外統計學上的顯著改善。圖2C展現相較於基線，在所有iNO劑量下mPAP之統計學上的顯著改善。統計分析係基於威爾卡森等級檢定(Wilcoxon Rank Test)。
[圖3]係展現阻力順應性隨時間變化之線圖。具體而言，在恆定阻力順應性時間之情況下，PAC及PVR展現預期的反雙曲線關係。接受iNO之個體展現PAC之平均改善高於2 mL/mmHg。

Claims (6)

  1. 一種降低肺壓力之方法，其包含在一時間段內將一或多種劑量的吸入式一氧化氮遞送至患者。
  2. 一種降低肺阻力之方法，其包含在一時間段內將一或多種劑量的吸入式一氧化氮遞送至患者。
  3. 一種增加動脈順應性之方法，其包含在一時間段內將一或多種劑量的吸入式一氧化氮遞送至患者。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其中該時間段係5、10、15、20、25、30、60、或90分鐘。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中吸入式一氧化氮之該劑量係劑量遞增脈衝給藥(dose-escalating pulsed dose)。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中吸入式一氧化氮之該劑量係iNO30、iNO45、及iNO75劑量中之一或多者。
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