TW202132269A - 登革熱疾病及治療和預防 - Google Patents

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巴特 史塔普
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Abstract

本發明關於取代的吲哚衍生物和取代的吲哚啉衍生物在生產用於治療感染登革熱病毒的個體中的登革熱疾病或預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱疾病的藥物中之用途。本發明進一步提供了用於治療或預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱之方法。

Description

登革熱疾病及治療和預防
登革熱係由4種抗原性不同的DENV血清型（DENV-1、-2、-3、和-4）中任一種引起的，其屬於黃病毒科（Flaviviridae ）中黃病毒（Flavivirus ）屬。DENV係人類病原體，其通過感染的伊蚊（Aedes ）屬雌蚊（主要種類係埃及伊蚊（Aedes aegypti ）和較少的是白紋伊蚊（Aedes albopictus ））的叮咬傳播（Carrington等人，2014）。登革熱係超過125個國家的地方流行病，且還已經再次成為美國（US）領土波多黎各、美屬薩摩亞、和維爾京群島的地方流行病（CDC，2019）。目前大約有一半的全球人口有被DENV感染的風險（Bhatt等人，2013；Brady等人，2012；WHO，2019）。根據世界衛生組織（WHO），登革熱係2019年全球健康的十大威脅之一（WHO，2019）。
登革熱病例的實際數目報告不足。據估計，全球每年有3.9億例DENV感染，其中9600萬例出現臨床表現（具有任何病情嚴重程度）（Bhatt等人，2013）。平均下來，每年大約有50萬登革熱病例因嚴重且威脅生命的病情需要住院治療，並且因登革熱死亡患者高達2萬5千名。
初次DENV感染期間，75%的個人保持無症狀。那些出現臨床症狀的患者主要發展出急性、自限性的發熱性疾病。被感染DENV的病毒血症蚊子叮咬後3至8天首次出現臨床症狀。由於強勁的先天性和適應性免疫反應而一般在4至7天內發生感染消退（Whitehorn和Simmons.，2011）。更少比例的DENV感染導致了嚴重的登革熱結果，例如登革出血熱和登革熱休克症候群。繼發性DENV感染或感染特別強毒的病毒株被認為與重症登革熱的風險增加有關（Murray等人，2013）。
典型登革熱期間，突然發熱並伴有大範圍的潛在症狀，即肌痛、關節痛、頭痛、和皮疹；典型症狀為眼眶後疼痛和下腰痛。也常見嘔吐、噁心、和食欲不振（WHO，2009）。在該發熱期期間，不能區分重症和非重症的登革熱病例。臨界期表徵為毛細血管滲漏和出血傾向增加，典型地表現為散在的瘀點、血尿症、和胃腸道出血（Whitehorn和Simmons，2011；Murray等人，2013）。缺少早期診斷和適當控制時，一些患者會因失血或血漿滲漏而經歷休克，其可能導致患者病情的突然惡化（Gubler，1998）。
目前，沒有可用的登革熱特異性治療，並且因此臨床治療本質上主要起支持作用。
2015年12月，第一支針對DENV的疫苗在墨西哥獲批。嵌合黃熱病—DENV四價登革熱疫苗（CYD-TDV；Dengvaxia® ）係賽諾菲巴斯德公司（Sanofi Pasteur）研發的四價減毒活疫苗。到2016年11月，該疫苗已經在18個國家（包括巴西、墨西哥、薩爾瓦多、哥斯大黎加、和菲律賓）被批准使用。近期，該疫苗也已經在美國（US）被批准用於預防所有DENV血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3、和DENV-4）年齡在9至16歲的、先前實驗室確認具有登革熱感染且生活在地方流行區域的人群中引起的登革熱疾病。但是，由於若干因素需要進一步考慮，因此世衛組織免疫工作組沒有預見到疫苗的廣泛使用（WHO，2017）。戰略諮詢專家組（Strategic Advisory Group of Experts）建議國家僅在登革熱流行率高的地理環境中（國家或地方）引入Dengvaxia® 。
近些年，研發出的用於預防性應用的藥物作為預防登革熱的潛在替代品正慢慢獲得更多關注（Whitehorn等人，2014）。預防對於到達登革熱流行地區的旅客（例如救援人員、遊客、商務和軍事旅客、和外派人員）和生活在流行地區的易感人群係有益的。藉由預防病毒血症和/或藉由減少病毒載量，可以顯著降低甚至預防登革熱相關的發病率和死亡率（Whitehorn等人，2014）。此外，有效且安全的登革熱抗病毒化合物也仍然可以用作治療劑。
WO 2017/167951和WO 2016/180696揭露了用於預防和治療登革熱病毒感染的化合物。但是，對於允許在動物，更特別地在人類中治療或預防登革熱疾病（也稱為登革熱）的藥物存在很大的未滿足的醫學需要。
本發明關於取代的吲哚衍生物和取代的吲哚啉衍生物在生產用於治療感染登革熱病毒的個體中的登革熱疾病或預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱疾病的藥物中之用途。本發明進一步提供了用於治療感染登革熱病毒的個體中的登革熱疾病或預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱疾病之方法。
在第一方面，本發明提供了取代的吲哚衍生物和/或取代的吲哚啉衍生物在生產用於預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱的藥物中之用途。較佳的是，將該藥物間歇投與，時間間隔為至少6小時，較佳的是至少12小時，較佳的是至少20小時，更較佳的是至少24小時，更較佳的是至少36小時，更較佳的是至少48小時，更較佳的是至少72小時。該取代的吲哚衍生物和/或取代的吲哚啉衍生物如本文描述。本發明進一步提供了取代的吲哚衍生物和/或取代的吲哚啉衍生物在生產用於治療感染登革熱病毒的個體中的登革熱疾病的藥物中之用途。
在第二方面，本發明提供了用於預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱之方法。所述方法包括向處於風險中的個人投與包含取代的吲哚衍生物和/或取代的吲哚啉衍生物的藥物，其中將該藥物間歇投與，時間間隔為至少6小時，較佳的是至少12小時，較佳的是至少20小時，更較佳的是至少24小時，更較佳的是至少36小時，更較佳的是至少48小時，更較佳的是至少72小時。該取代的吲哚衍生物和/或取代的吲哚啉衍生物如下所述。本發明進一步提供了用於治療感染登革熱病毒的個體中的登革熱之方法。
本發明提供了化合物用於預防登革熱疾病（也稱為預防性治療或暴露前預防）之用途。預防的概念係在病毒感染之前和/或病毒血症達到其峰值（病毒負載峰值）的時間點之前，化合物將存在並顯示出足夠水平的全身暴露。本發明導致了對登革熱病毒複製的顯著抑制，從而最小化甚至消除感染登革熱之風險。這對於多類人群均為有益的，人群包括但不限於生活在流行地區的人群和到達登革熱流行地區的旅客，例如救援人員、遊客、商務和軍事旅客、和那些拜訪朋友和親人的人。
本發明提供了登革熱疾病的預防，也稱為預防性治療。本文使用的術語預防性和預防係指暴露後預防（PEP），以及暴露前預防（PrEP）。PEP，也稱為接觸後預防，是指暴露於登革熱病毒後並且較佳的是達到峰值病毒載量前開始的治療。PrEP係指暴露於登革熱病毒前開始的治療。本發明進一步關於登革熱疾病的治療。本文使用的治療係指暴露於登革熱病毒後並且較佳的是達到峰值病毒載量和/或症狀表現之後開始的治療。
在第一方面，本發明提供了具有式I或具有式II之化合物在生產用於預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱感染或疾病的藥物中之用途，其中將該藥物間歇投與，時間間隔為至少6小時，較佳的是至少12小時，較佳的是至少20小時，更較佳的是至少24小時並且其中具有式I的化合物對應於
Figure 02_image001
I 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物；所述化合物選自下組，其中： R1 係H，R2 係F並且R3 係H或CH3 ， R1 係H、CH3 或F，R2 係OCH3 並且R3 係H， R1 係H，R2 係OCH3 並且R3 係CH3 ， R1 係CH3 ，R2 係F並且R3 係H， R1 係CF3 或OCF3 ，R2 係H並且R3 係H， R1 係OCF3 ，R2 係OCH3 並且R3 係H， R1 係OCF3 ，R2 係H並且R3 係CH3 ， 並且具有式II之化合物對應於
Figure 02_image003
其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物，其中 R1 係氯，R2 係氫，R3 係三氟甲基，並且R4 係氫；或 R1 係氯，R2 係氫，R3 係三氟甲氧基，並且R4 係氫；或 R1 係氯，R2 係氫，R3 係三氟甲基，並且R4 係甲氧基；或 R1 係氯，R2 係甲氧基，R3 係三氟甲基，並且R4 係氫；或 R1 係氯，R2 係甲氧基，R3 係三氟甲基，並且R4 係甲氧基；或 R1 係氯，R2 係甲氧基，R3 係三氟甲氧基，並且R4 係氫；或 R1 係氯，R2 係氟，R3 係三氟甲基，並且R4 係氫；或 R1 係氯，R2 係氟，R3 係三氟甲氧基，並且R4 係氫；或 R1 係氯，R2 係氟，R3 係三氟甲基，並且R4 係甲氧基；或 R1 係氯，R2 係氫，R3 係三氟甲氧基，並且R4 係甲氧基。
本發明還提供了具有式I之化合物，該化合物用於預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱疾病或治療感染登革熱病毒的個體中的登革熱疾病，其中該化合物包含在藥物中，將該藥物間歇投與，時間間隔為至少6小時，較佳的是至少12小時，較佳的是至少20小時，較佳的是至少24小時，較佳的是至少36小時，較佳的是至少48小時，較佳的是至少72小時，並且其中式I對應於
Figure 02_image001
I 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物；所述化合物選自下組，其中： R1 係H，R2 係F並且R3 係H或CH3 ， R1 係H、CH3 或F，R2 係OCH3 並且R3 係H， R1 係H，R2 係OCH3 並且R3 係CH3 ， R1 係CH3 ，R2 係F並且R3 係H， R1 係CF3 或OCF3 ，R2 係H並且R3 係H， R1 係OCF3 ，R2 係OCH3 並且R3 係H， R1 係OCF3 ，R2 係H並且R3 係CH3 。
具有式I或具有式II之化合物的所有立體異構形式（包括其一種或更多種的混合物）均包括在本發明範圍內。
具有式I或具有式II之化合物的無水形式包括在本發明範圍內。
具有式I或具有式II之化合物的無定形形式包括在本發明範圍內。
較佳的是，具有式I之化合物或其立體異構形式、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物選自下組：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
較佳的是，具有式II之化合物或其立體異構形式、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物選自下組：
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
Figure 02_image023
Figure 02_image025
具有式I和具有式II之化合物之藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽和鹼鹽。合適的酸加成鹽係由形成無毒鹽的酸形成的。合適的鹼鹽係由形成無毒鹽的鹼形成的。具有式I和具有式II之化合物可以以非溶劑化的和溶劑化的形式使用。本文使用的術語「溶劑化物」係用以描述包含具有式I和具有式II之化合物以及一種或多種藥學上可接受的溶劑分子（例如，乙醇）之分子複合物。
根據本發明的具有式I之化合物可以根據本領域中描述的方法合成，如WO 2016/180696中揭露。根據本發明的具有式II之化合物可以根據本領域中描述的方法製備，如WO 2017/167951中揭露。
在一個較佳的實施方式中，具有式 (I) 之化合物係
Figure 02_image027
化合物 (a) 或其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物。化合物 (a) 可為溶劑化形式，例如一水合物。
較佳的是，具有式 (I) 之化合物係化合物 (a) 的(S)- 鏡像異構物。較佳的是化合物 (a) 係無水形式。較佳的是，化合物 (a) 係無定形形式。較佳的是化合物 (a) 或其藥學上可接受的鹽形式係無定形形式或溶解態。較佳的是，化合物 (a) 係無定形形式或溶解態。較佳的是，具有式 (I) 之化合物係無定形形式的(S)-鏡像異構物。較佳的是，具有式 (I) 之化合物係無水形式的(S)-鏡像異構物。較佳的是，化合物 (a) 係無定形形式的(S)-鏡像異構物。較佳的是，化合物 (a) 係無水形式的(S)-鏡像異構物。
該化合物可以以結晶或無定形產物投與。它們可以單獨投與或與一種或多種本發明的其他化合物組合投與或與一種或多種其他藥物組合投與。通常，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相結合的配製物投與。術語「賦形劑」在此用以描述除本發明的一種或多種化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇主要取決於諸如以下等要素：具體投與模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響以及劑型的性質。
術語「同質異像物」係指具有式I和具有式II之化合物以多於一種的形式或晶體結構存在的能力。
較佳的是，將該藥物至少每6小時一次、至少每8小時一次、至少每12小時一次、至少每20小時一次、至少每24小時一次、至少每36小時一次、至少每48小時一次、至少每72小時一次、至少每週一次、至少每兩週一次、至少每三週一次、至少每月一次、至少每6週一次、至少每兩個月一次、至少每三個月一次、至少每四個月一次、至少每五個月一次、至少每六個月一次或至少每年一次投與。本文使用的「月」和「四週」等效。
可以將該藥物投與於處於被登革熱病毒感染風險中的個體。所述個人生活在或旅行至登革熱流行地區。還可以將該藥物投與於已經感染登革熱病毒但還未達到血液中峰值病毒載量的個人。較佳的是，對於處於被登革熱病毒感染風險中的個體，該藥物的第一次投與發生在感染前（例如，旅客在進入地方流行的地理區域前，或生活在登革熱地區的個人在登革熱季到來前）至少5分鐘、至少30分鐘、至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時、至少8小時、至少9小時、至少10小時、至少11小時、至少12小時、至少24小時、至少36小時、至少48小時、至少72小時、至少一週、至少兩週、至少三週、至少一個月、至少二個月、至少三個月、至少四個月。該藥物的第一次投與還可以發生在感染登革熱病毒後至多15天、至多14天、至多13天、至多12天、至多11天、至多10天、至多8天、至多6天、至多5天、至多4天、至多72小時、至多48小時、至多36小時、至多24小時或至多12小時。
該藥物包含有效量的具有式I或具有式II之化合物。選擇所述有效量，使得血液中登革熱病毒載量在較長時間段內保持在最高0拷貝/mL、最高0.5 log10 拷貝/mL、最高1 log10 拷貝/mL、最高1.5 log10 拷貝/mL、最高2 log10 拷貝/mL、最高2.5 log10 拷貝/mL、最高3 log10 拷貝/mL、最高3.5 log10 拷貝/mL、最高4 log10 拷貝/mL、最高4.5 log10 拷貝/mL、最高5 log10 拷貝/mL、最高5.5 log10 拷貝/mL、最高6 log10 拷貝/mL、最高6.5 log10 拷貝/mL、最高7 log10 拷貝/mL、最高7.5 log10 拷貝/mL、最高8 log10 拷貝/mL、最高8.5 log10 拷貝/mL、最高9 log10 拷貝/mL、最高9.5 log10 拷貝/mL、最高10 log10 拷貝/mL、最高10.5 log10 拷貝/mL、最高11 log10 拷貝/mL、最高11.5 log10 拷貝/mL、最高12 log10 拷貝/mL、最高12.5 log10 拷貝/mL、最高13 log10 拷貝/mL、最高13.5 log10 拷貝/mL、最高14 log10 拷貝/mL、最高15 log10 拷貝/mL的水平。
選擇所述有效量，使得血液中登革熱病毒載量保持在最高0拷貝/mL、最高0.5 log10 拷貝/mL、最高1 log10 拷貝/mL、最高1.5 log10 拷貝/mL、最高2 log10 拷貝/mL、最高2.5 log10 拷貝/mL、最高3 log10 拷貝/mL、最高3.5 log10 拷貝/mL、最高4 log10 拷貝/mL、最高4.5 log10 拷貝/mL、最高5 log10 拷貝/mL、最高5.5 log10 拷貝/mL、最高6 log10 拷貝/mL、最高6.5 log10 拷貝/mL、最高7 log10 拷貝/mL、最高7.5 log10 拷貝/mL、最高8 log10 拷貝/mL、最高8.5 log10 拷貝/mL、最高9 log10 拷貝/mL、最高9.5 log10 拷貝/mL、最高10 log10 拷貝/mL、最高10.5 log10 拷貝/mL、最高11 log10 拷貝/mL、最高11.5 log10 拷貝/mL、最高12 log10 拷貝/mL、最高12.5 log10 拷貝/mL、最高13 log10 拷貝/mL、最高13.5 log10 拷貝/mL、最高14 log10 拷貝/mL、最高15 log10 拷貝/mL的水平。
較佳的是，選擇具有式I或具有式II之化合物的有效量，使得血液中登革熱病毒載量在較長時間段內保持在最高2 log10 拷貝/mL、最高2.5 log10 拷貝/mL、最高3 log10 拷貝/mL、最高3.5 log10 拷貝/mL、最高4 log10 拷貝/mL、最高4.5 log10 拷貝/mL、最高5 log10 拷貝/mL、最高5.5 log10 拷貝/mL、最高6 log10 拷貝/mL、最高6.5 log10 拷貝/mL、最高7 log10 拷貝/mL、最高7.5 log10 拷貝/mL、最高8 log10 拷貝/mL、最高8.5 log10 拷貝/mL、最高9 log10 拷貝/mL的水平。
較佳的是，選擇具有式I或具有式II之化合物的有效量，使得血液中登革熱病毒載量保持在最高2 log10 拷貝/mL、最高2.5 log10 拷貝/mL、最高3 log10 拷貝/mL、最高3.5 log10 拷貝/mL、最高4 log10 拷貝/mL、最高4.5 log10 拷貝/mL、最高5 log10 拷貝/mL、最高5.5 log10 拷貝/mL、最高6 log10 拷貝/mL、最高6.5 log10 拷貝/mL、最高7 log10 拷貝/mL、最高7.5 log10 拷貝/mL、最高8 log10 拷貝/mL、最高8.5 log10 拷貝/mL、最高9 log10 拷貝/mL的水平。
較長時間段係指至少6小時、至少12小時、至少24小時、至少36小時、至少48小時、至少72小時、至少1週、至少2週、至少3週或至少4週的一段時間。所述較長時間段係指至多1年、至多6個月、至多5個月、至多4個月、至多3個月或至多2個月的一段時間。
較佳的是，將該藥物口服、皮下、肌內、或靜脈內投與。
可以將該藥物配製成多種藥物形式，用於不同的投與目的。該藥物包含有效量的以上提到的任何化合物或其混合物作為活性成分，視需要以其加成鹽形式。將所述活性成分與藥學上可接受的載體緊密混合，該載體可以採取廣泛多種形式，這取決於投與所需的製劑形式。該藥物可以以適合例如用於口服、局部、直腸投與或其他熟悉該項技術者已知的投與途徑的單位劑型存在。例如，在製備口服劑型的藥物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑（例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液）的情況下，例如水、二醇類、油類、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，固體載體例如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。該藥物還可為在即將使用前轉化成液體形式的固體形式製劑。
為了便於投與和/或劑量的均一性，將上述藥物配製成單位劑型係尤其有利的。如在此使用的單位劑型係指適合作為單一劑量的物理離散單位，各單位含有預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。這類單位劑型的實例係片劑（包括刻痕或包衣的片劑）、膠囊劑、丸劑、粉末包、糯米紙囊劑、栓劑、可注射溶液或懸浮液等，及其分離多倍劑。
包含於藥物中的具有式I或具有式II之化合物的有效量（例如單一片劑或單一劑型）係0.05 mg/kg至500 mg/kg體重、0.1 mg/kg至400 mg/kg體重、0.5 mg/kg至300 mg/kg體重、1 mg/kg至200 mg/kg體重、1.5至180 mg/kg體重、3 mg/kg至150 mg/kg體重、5 mg/kg至120 mg/kg體重、6 mg/kg至110 mg/kg體重、10 mg/kg至100 mg/kg體重、15 mg/kg至90 mg/kg體重、20 mg/kg至80 mg/kg體重、25 mg/kg至70 mg/kg體重、30 mg/kg至60 mg/kg體重、35 mg/kg至55 mg/kg體重、40 mg/kg至50 mg/kg體重、42 mg/kg至45 mg/kg體重或約43 mg/kg體重。
具有式I或具有式II之化合物的日有效量係0.1至2400 mg、0.2至2000 mg、0.3 mg至1600 mg, 0.5 mg至1500 mg、1 mg至1400 mg、2 mg至1300 mg、3 mg至1200 mg、4 mg至1100 mg、5 mg至1000 mg、6 mg至950 mg、7 mg至900 mg、8 mg至850 mg、9 mg至800 mg、10 mg至750 mg、11 mg至700 mg、12 mg至650 mg、13 mg至600 mg、14 mg至550 mg、15 mg至500 mg、16 mg至450 mg、17 mg至400 mg、18 mg至350 mg、19 mg至300 mg、20 mg至250 mg、21 mg至200 mg、22 mg至150 mg、23 mg至100 mg、24 mg至95 mg、25 mg至90 mg、26 mg至85 mg、27 mg至80 mg、28 mg至75 mg、29 mg至70 mg、30 mg至65 mg、31 mg至60 mg、32 mg至55 mg、33 mg至50 mg、34 mg至45 mg、35 mg至40 mg、36 mg至38 mg。日有效量在本文係指每天或每24小時投與的具有式I或具有式II之化合物的量。
化合物的日有效量在預防治療期間可能保持不變。所述日有效劑量或量也可為可變的，使得其可以在指定的預防性治療期間減少和/或增加。可以藉由投與包含不變或不同濃度（或有效量）的本發明的化合物的藥物達到所述日有效量。
本文所述之具有式I或具有式II之化合物還可用於製備用於治療登革熱疾病的藥物。將該藥物較佳的是每天投與1、2、3、或4次。
以上所述之所有先前實施方式還適用於包含具有式I或具有式II之化合物且用於治療登革熱疾病的藥物；所述實施方式包括： -   選擇包含於藥物中的具有式I或具有式II之化合物的有效量，使得如上所述保持血液中的登革熱病毒載量， -   藥物的投與和配製， -   包含於藥物中的具有式I或具有式II之化合物的有效量（例如單一片劑或單一劑型），以及 -   具有式I或具有式II之化合物的日有效量。
化合物的日有效量在治療期間可能保持不變。所述日有效劑量或量也可為可變的，使得其可以在指定的治療期間減少和/或增加。可以藉由投與包含不變或不同濃度的本發明的化合物的藥物達到所述日有效量。
在第二方面，本發明提供了用於治療感染登革熱病毒的個體中的登革熱疾病或預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱疾病之方法，所述方法包括向所述個人投與包含具有式I或具有式II之化合物的藥物之步驟，其中將該藥物間歇投與，時間間隔為至少6小時，較佳的是至少12小時，較佳的是至少20小時，更較佳的是至少24小時，更較佳的是至少36小時，更較佳的是至少48小時，更較佳的是至少72小時，並且其中該具有式I和具有式II之化合物如以上本發明第一方面中所述。
在該方法的一個較佳的實施方式中，該藥物如以上本發明第一方面中規定的那樣（包括該藥物的投與時間）投與。在該方法的一個較佳的實施方式中，該藥物包含有效量的具有式I或具有式II之化合物，所述有效量係經選擇的並且具有如以上本發明第一方面中規定的值。 實例 1.    使用化合物 (a) b.i.d.用作暴露前預防，在AG129小鼠病毒血症模型中對抗具有高病毒輸入（106 PFU）的DENV-2的體內效力研究
AG129小鼠模型係充分確立的模型，用以研究化合物在體內對DENV的抗病毒作用（Zompi和Harris，2012）。該等129/Sv小鼠缺乏IFN-α/β受體和IFN-γ受體，使得在用DENV靜脈內（i.v.）或皮下（s.c.）感染時能夠進行周圍病毒複製（Johnson和Roehrig，1999）。在此模型中已經評估了幾種臨床前候選藥物，包括西戈斯韋（celgosivir）（一種α-葡萄糖苷酶抑制劑；Wathanebe等人，2012和Rathore等人，2011）和NITD-008（一種腺苷核苷抑制劑；Yin等人，2009）。
在AG129小鼠病毒血症模型中測試了本發明的化合物 (a)。化合物 (a) 的合成描述於WO 2016/180696的實例9中。
Figure 02_image029
化合物 (a)
使用年齡和性別匹配（6至10週齡）的AG129小鼠來評估化合物 (a) 對血清中病毒RNA水平的抗病毒作用。用106 空斑形成單位（PFU）DENV-2/Rega實驗室株的高病毒輸入腹膜內（i.p.）感染動物。藉由使用口服強飼法投與化合物 (a) 來治療動物，在感染前一小時第一次投與。連續治療三天，每12小時投與一次化合物 (a)（每天兩次或b.i.d.）。在感染後（p.i.）第3天，處死小鼠，收集血液並且將其儲存在-80°C用以測定病毒載量（圖1）。
將小鼠分成代表以下治療方案的幾組（n = 8/組）： (i) 媒介物80%/20% PEG400/H2 O， (ii)       參考化合物（2’CMC）：50 mg/kg/劑b.i.d.，皮下（s.c.）投與， (iii)      化合物 (a)：30 mg/kg/劑b.i.d. (iv)      化合物 (a)：10 mg/kg/劑b.i.d. (v)       化合物 (a)：3 mg/kg/劑b.i.d. (vi)      化合物 (a)：1 mg/kg/劑b.i.d. (vii)     化合物 (a)：0.3 mg/kg/劑b.i.d.以及 (viii)    化合物 (a)：0.1 mg/kg/劑b.i.d.
根據製造商方案使用NucleoSpin RNA病毒套組（kit）（Macherey-Nagel公司，杜倫，德國）從血清中提取總RNA。藉由一步式TaqMan RT-qPCR（來自Eurogentec公司，瑟蘭，比利時的主混合物）測定病毒RNA載量。
在用化合物 (a) 治療後的三個實驗中進行統計分析以估計平均病毒RNA水平。將三個實驗的結果彙集在一起。使用雙向ANOVA模型以估計平均病毒RNA水平。
估計0.1、0.3、1、3、10、和30 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (a) 的劑量範圍的血清中平均病毒載量的劑量依賴性下降（圖2）。相比於媒介物治療組，除0.1 mg/kg/劑b.i.d.外的所有劑量均導致血清中病毒載量的顯著下降（p ＜ 0.001）。在30 mg/kg/劑b.i.d.的血清中，觀察到病毒載量下降了4.4 log10 拷貝/mL，並且在最低劑量化合物 (a)（0.1 mg/kg/劑b.i.d.）下，病毒載量的下降仍然達到了0.47 log10 拷貝/mL。 2.    使用化合物 (a) q.d.用作暴露前預防，在AG129小鼠病毒血症模型中對抗具有高病毒輸入（106 PFU）的DENV-2的體內效力研究
在與b.i.d.給藥研究相似的設置中，在AG129標準病毒血症模型中研究了化合物 (a) q.d.投與對抗具有高病毒接種物的DENV-2的體內效力。用容積為200 µL的106 PFU DENV-2/Rega實驗室株i.p.感染動物。藉由使用口服強飼法投與化合物 (a) 來治療動物，在感染前一小時第一次投與。連續治療三天，每24小時投與一次化合物 (a)（一天一次或q.d.）。在感染後（p.i.）第3天，將小鼠安樂死，並且收集血液（圖3）。如實例1中概述的，測定病毒RNA載量。
將小鼠分成代表以下治療方案的5組（n = 8/組）： (i) 媒介物80%/20% PEG400/H2 O， (ii)       參考化合物（2’CMC，50 mg/kg/劑，b.i.d.，s.c.）， (iii)      化合物 (a)：0.3 mg/kg/劑q.d. (iv)      化合物 (a)：3 mg/kg/劑q.d. (v)       化合物 (a)：30 mg/kg/劑q.d.
在p.i.第3天，在血清中觀察到中值病毒載量的劑量依賴性下降。相比於（vs.）媒介物治療的小鼠，對於化合物 (a) 的0.3、3、和30 mg/kg/劑q.d.的劑量範圍，分別觀察到中值病毒載量下降了0.7、3.1、和4.5 log10 拷貝/mL（圖4）。 3.    使用化合物 (a) b.i.d.用作暴露前預防，在AG129小鼠病毒血症模型中對抗具有低病毒輸入（102 PFU）的DENV-2的體內效力研究
相比於使用高病毒輸入的標準病毒血症試驗（106 PFU），在此試驗中使用了較低病毒輸入（102 PFU）。選擇102 PFU是因為其是在小鼠模型中導致登革熱感染的最低病毒載量。使用較低病毒輸入仍然導致了100%小鼠感染，但是峰值病毒載量會延遲1至2天，其更接近地模擬了人類自然感染（Clapham等人，2014和Sim等人，2015）。連續6天治療小鼠。
用102 PFU DENV-2/Rega實驗室株i.p.感染動物並且藉由口服強飼法連續6天每天兩次使用化合物 (a)治療（圖5）。
將小鼠分成代表以下治療方案的4個治療組（n = 16/組）： (i) 媒介物80%/20% PEG400/H2 O， (ii)       化合物 (a)：10 mg/kg/劑b.i.d. p.o. (iii)      化合物 (a)：1 mg/kg/劑b.i.d. p.o. (iv)      化合物 (a)：0.1 mg/kg/劑b.i.d. p.o.
每天收集血液樣本以隨時間追蹤病毒載量。在兩個交替的小鼠亞組中進行血液收集，用以檢測病毒RNA載量。每個亞組包含每個治療組 (i) 至 (iv) 中半數的小鼠（n/2 = 8）。在p.i.第1、3、5和8天從第一亞組中收集血液，並且在p.i.第2、4、6和11天從第二亞組中收集血液。在p.i.第8天，處死第一亞組的小鼠，在p.i.第11天，處死第二亞組的小鼠。血液收集總是在化合物的下一次投與之前進行。
媒介物治療的小鼠在p.i.第4至5天達到其峰值病毒載量，而對於使用0.1 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (a) 治療的小鼠，峰值延遲了約1天。在第5天，相比於媒介物，劑量為0.1 mg/kg/劑的b.i.d.化合物 (a) 將病毒載量減少了0.50 log10 拷貝/mL。兩個較高劑量（10和1 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (a)）在所有天數內將小鼠中的病毒載量降至不可檢測的水平（圖6）。 4.    使用化合物 (a) q.d.用作暴露前預防，在AG129小鼠病毒血症模型中對抗具有低病毒輸入（102 PFU）的DENV-2的體內效力研究
使用年齡和性別匹配（6至10週齡）的AG129小鼠來評估化合物 (a) 對血清中病毒RNA水平的活性。用容積為200 µL的102 PFU DENV-2/Rega實驗室株i.p.感染動物。藉由使用口服強飼法投與化合物 (a) 來治療動物，在感染前一小時第一次投與。連續治療六天，每24小時投與一次化合物 (a)（一天一次或q.d.）（圖7）。
進行三組獨立試驗。在三組試驗中的每一組中，除媒介物外還測試了三個不同劑量的化合物 (a)。將小鼠分成代表以下治療方案的4個治療組（n = 16/組）： (i) 媒介物， (ii)       試驗1：以0.1、0.6和30 mg/kg/劑q.d.投與q.d. p.o.化合物 (a)（結果示於圖8中） (iii)      試驗2：以0.1、0.3和1 mg/kg/劑q.d.投與q.d. p.o. 化合物 (a)（結果示於圖9中） (iv)      試驗3：以1、3和10 mg/kg/劑q.d.投與q.d. p.o.化合物 (a)（結果示於圖10中）
使用交替的亞組用於每天收集血液。在兩個交替的小鼠亞組中進行血液收集，用以檢測病毒RNA載量。每個亞組包含每個治療組(i)至(iv)中半數的小鼠（n/2 = 8）。在p.i.第1、3、5和8天從第一亞組中收集血液，並且在p.i.第2、4、6和11天從第二亞組中收集血液。血液收集總係在化合物的下一次投與之前進行。在p.i.第8天，處死每個治療組中半數的小鼠（n = 8/組）。在p.i.第11天，處死每個治療組中剩餘的小鼠（n = 8/組）。（圖7）。
在三個試驗中，媒介物治療的小鼠一般在p.i.第5至6天達到峰值病毒載量，在試驗1、2、和3中的中值病毒載量分別為4.3、7.1、和6.6 log10 拷貝/mL（分別示於圖8、圖9、和圖10）。7種劑量中的5種劑量（即0.6、1、3、10、和30 mg/kg/劑q.d.）的化合物 (a) 在11天內將小鼠的中值血清病毒載量降至不可檢測的水平（LOD = 2.59 log10 拷貝/mL），在1 mg/kg/劑q.d.下於第8天出現一次病毒反彈（中值病毒載量為3.78 log10 拷貝/mL）。在0.3 mg/kg/劑q.d下，相比於媒介物治療的小鼠，在第5天，病毒載量下降1.6 log10 拷貝/mL，但是直到第11天未觀察到病毒載量的進一步下降。在0.1 mg/kg/劑q.d.的最低劑量下，隨時間的病毒載量和媒介物治療的病毒載量曲線相當。 5.    在非人靈長類動物模型（獼猴（macaca mulatta ））中使用化合物 (a) q.d.抗DENV-2/16681的暴露前預防。
在非人靈長類動物（NHP）模型中針對DENV-2/16681測試了化合物 (a)。試驗設置被設計為暴露前預防（PreP）研究。化合物 (a) 的口服投與在試驗性感染前1天（第-1天）開始，並且持續每天投與直到感染後10天。在第0天，用總容積為0.1 mL的100 TCID50 的DENV-2/16681病毒藉由皮內接種來感染動物（圖11）。
將恒河猴分成代表以下治療方案的7組： (i) 媒介物100% PEG400 (n = 5) (ii)       第1組：0.01 mg/kg/劑，q.d.（n = 3）， (iii)      第2組：0.18 mg/kg/劑，q.d.（n = 3）， (iv)      第3組：3 mg/kg/劑，q.d.（n = 3）， (v)              第4組：0.024 mg/kg/劑，q.d.（n = 4）， (vi)      第5組：0.09 mg/kg/劑，q.d.（n = 4）， (vii)     第6組：0.93 mg/kg/劑，q.d.（n=4）。
在感染DENV-2/16681的恒河猴（獼猴）中評估了化合物 (a) 在預防環境中的抗病毒活性。從第0天至第11天，以及在第14天和第28天每天採集血液樣本。使用即時qPCR測量DENV RNA，如Santiago等人所述（2013）。從感染前1天到感染後第10天每天一次投與0.01、0.024、0.09、0.18、0.93和3 mg/kg劑量的化合物 (a) 的結果示於圖12A和圖12B。
對於兩個最高劑量（0.93和3 mg/kg劑），在整個研究期間（即直到給藥後第28天）均未檢測到DENV RNA。在0.09和0.18 mg/kg的給藥組中，在一些動物中觀察到DENV RNA和峰值RNA的延遲發作（圖12B）。示出了每個單獨動物的數據（每行代表一個動物的數據）。1286 GCE/mL的水平虛線代表測定的定量下限（LLOQ）（圖12A和圖12B）。
基於貝葉斯（Bayesian）非線性劑量反應統計模型，估計每個劑量組的相比於媒介物的峰值病毒載量下降量。對於0.01和0.024 mg/kg的兩個最低劑量，沒有觀察到與媒介物相比的DENV RNA中值峰值的統計學上的顯著下降。在0.09、0.18、0.93和3 mg/kg劑下，相比於媒介物對照的DENV峰值RNA水平的劑量依賴性的中值下降量分別估計為0.78、1.91、4.73和6.76 log10 基因組拷貝當量（GCE）每毫升（GCE/mL）血漿（表1）。
[表 1 ]： 按劑量組的相比於媒介物的峰值病毒載量的中值估計變化（在Log10 標度上）。
劑量組 相比於媒介物的中值 PVL 的變化（ log10 ） [95% 可信區間 ]
3 mg/kg* -6.76 [-8.87；-5.31]
0.93 mg/kg* -4.73 [-6.17；-3.72]
0.18 mg/kg* -1.91 [-2.67；-1.14]
0.09 mg/kg* -0.78 [-1.48；-0.19]
0.024 mg/kg -0.02 [-0.33；0.28]
0.01 mg/kg 0.001 [-0.302；0.310]
*相比於媒介物，劑量組的中值峰值病毒載量的統計學上顯著的下降（95%的可信區間）。 6.    非人靈長類動物（獼猴）中化合物 (a) 對DENV 1/45AZ5的抗病毒活性。
在感染DENV 1/45AZ5株的恒河猴（獼猴）中評估了化合物 (a) 在預防環境中的對DENV的抗病毒活性。化合物 (a) 的口服給藥（6 mg/kg）在感染DENV前3天（第-3天）開始，並且持續每天給藥直到感染後10天。第0天，給動物皮內接種0.5 mL的DENV 1/45AZ5（1.2 x 105空斑形成單位[PFU/mL]）。對動物進行訪視，直到感染後第28天（圖13X）。
將恒河猴分成代表以下治療方案的2組： (i) 媒介物100% PEG400 (n = 6) (ii)       第1組：6 mg/kg/劑，q.d.（n = 6），
從病毒攻擊後4天開始直至第14天，媒介物對照組中所有動物均可檢測到DENV RNA，其峰值RNA範圍為8.15 × 103至5.88 × 105基因組當量/mL（見圖14X）。單個動物的病毒RNA一般在攻擊後9-10天達到峰值，並且在第11天最後檢測到病毒RNA，除了安慰劑組中的1只動物（AID14U018）在第14天仍是DENV-RNA陽性。在化合物 (a) 治療的動物中，DENV RNA在整個研究期間保持不可檢測（見圖14Y）。 7.    使用化合物 (b) b.i.d.用作暴露前預防，在AG129小鼠病毒血症模型中對抗具有高病毒輸入（106 PFU）的DENV-2的體內效力研究
在AG129小鼠病毒血症模型中測試了本發明的化合物 (b)。化合物 (b) 的合成描述於WO 2017/167951，實例4中。
Figure 02_image031
化合物 (b)
使用年齡和性別匹配（6至9週齡）的AG129小鼠來評估化合物 (b) 對小鼠血清中病毒RNA水平以及病毒誘導的小鼠疾病或死亡率的活性。
為了病毒血症研究，用1 × 106 空斑形成單位（PFU）DENV-2/Rega實驗室株腹膜內（i.p.）感染動物。藉由使用口服強飼法投與化合物 (b) 來治療動物（n=8/組），在感染前一小時第一次投與。連續治療三天，每12小時投與一次化合物 (b)（每天兩次或b.i.d.）。在p.i.第3天，處死小鼠，收集血液並且將其儲存在-80°C用以測定病毒載量（圖15X）。根據製造商方案使用NucleoSpin RNA病毒套組（Macherey-Nagel公司，杜倫，德國）從血清中提取總RNA。如上描述使用RT-qPCR測定病毒RNA載量。
在致死DENV攻擊研究（或存活研究）中，藉由在用DENV-2 Rega實驗室株（1 × 106 PFU，i.p.）攻擊前一天向AG129小鼠（n = 10/組）i.p.注射抗黃病毒屬抗原抗體（選殖D1-4G2-4-15（「4G2」；Millipore））來模擬抗體依賴性增強（ADE）誘導的登革熱疾病。藉由使用口服強飼法投與化合物 (b) 來治療動物，在感染前一小時第一次投與。連續治療五天，每12小時投與一次化合物 (b)（每天兩次或b.i.d.）。（圖15X）。
將小鼠分成代表以下治療方案的幾組（病毒血症研究n = 8/組，而存活研究n = 10/組）： (i) 媒介物，80%/20% PEG400/H2 O (ii)       化合物 (b)：30 mg/kg/劑b.i.d. (iii)      化合物 (b)：10 mg/kg/劑b.i.d. (iv)      化合物 (b)：3 mg/kg/劑b.i.d. (v)       化合物 (b)：1 mg/kg/劑b.i.d.
在病毒血症研究中，對於1、3、10和30 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (b) 的測試劑量方案中，觀察到了血清中平均病毒載量的劑量依賴性下降。相比於媒介物治療組，所有4個劑量均導致病毒載量顯著下降（p ＜ 0.05）。在使用30 mg/kg/劑b.i.d.治療的動物的血清中，觀察到病毒載量下降了3.8 log10 拷貝/mL。在最低劑量（1 mg/kg/劑，b.i.d.）下，病毒載量的下降量仍然達到了0.70 log10 拷貝/mL（圖15Y）。
接下來，從感染當天開始連續5天（口服，b.i.d.）給藥時，評估化合物（b）對病毒誘導的疾病和死亡率的影響（存活研究）。監測動物最長25天。除一隻媒介物處理的小鼠外，所有其他小鼠（20只中的19只）必須被安樂死。在30 mg/kg的劑量下，90%的小鼠在病毒攻擊下存活了下來，並且在10、3和1 mg/kg的劑量下，存活率分別是80%、85%和75%（圖15Z）。 8.    使用化合物 (b) b.i.d.用作暴露前預防，在AG129小鼠病毒血症模型中對抗具有低病毒輸入（102 PFU）的DENV-2的體內效力研究
使用年齡和性別匹配（6至10週齡）的AG129小鼠來評估化合物（b）對血清中病毒RNA水平的活性。用容積為200 µL的102 PFU DENV-2/Rega實驗室株i.p.感染動物。藉由使用口服強飼法投與化合物 (b) 來治療動物，在感染前一小時第一次投與。連續治療六天，每12小時投與一次化合物 (b)（每天兩次或b.i.d.）（圖16Y）。
除媒介物外，測試了5個不同劑量的化合物 (b)。將小鼠分成代表以下治療方案的6個治療組（n = 16/組）： (i) 媒介物， (ii)       以0.3 mg/kg/劑b.i.d.投與b.i.d. p.o.化合物 (b)， (iii)      以1 mg/kg/劑b.i.d.投與b.i.d. p.o.化合物 (b)， (iv)      以3 mg/kg/劑b.i.d.投與b.i.d. p.o.化合物 (b)， (v)       以10 mg/kg/劑b.i.d.投與b.i.d. p.o.化合物 (b)， (vi)      以30 mg/kg/劑b.i.d.投與b.i.d. p.o.化合物 (b)。
使用交替的亞組用於每天收集血液。在兩個交替的小鼠亞組中進行血液收集，用以檢測病毒RNA載量。每個亞組包含每個治療組(i-vi)中半數的小鼠（n/2 = 8）。在p.i.第1、3、5和8天從第一亞組中收集血液，並且在p.i.第2、4、6和11天從第二亞組中收集血液。血液收集總是在化合物的下一次投與之前進行。在p.i.第8天，處死每個治療組中半數的小鼠（n = 8/組）。在p.i.第11天，處死每個治療組中剩餘的小鼠（n = 8/組）（圖16Y）。
化合物 (b) 的30、10或3 mg/kg/劑b.i.d的劑量將病毒RNA水平降至不可檢測的水平（圖16Z）。即使在低至1和0.3 mg/kg的劑量下，峰值病毒血症下的病毒RNA水平分別下降了1.8 log10 和0.8 log10 （圖16Z）。 9.    在體內AG129小鼠模型中抗DENV-2/Rega的PrEP、暴露後預防（PEP）和化合物 (b) 治療
使用年齡和性別匹配（6至9週齡）的AG129小鼠來評估化合物（b）對小鼠血清中病毒RNA水平的活性。用1 × 102 PFU DENV-2/Rega實驗室株腹膜內（i.p.）感染動物，並且藉由口服強飼法連續五天投與化合物 (b) 來進行治療。每12小時投與化合物 (b) （每天兩次或b.i.d.）。
將小鼠分成代表以下治療方案的6個治療組（n = 8/組）： (i) 媒介物80%/20% PEG400/H2 O（第1組）， (ii)       30 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (b)：感染前1小時第一次投與（第2組）， (iii)      30 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (b)：感染後1天第一次投與（第3組）， (iv)      30 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (b)：感染後2天第一次投與（第4組）， (v)       30 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (b)：感染後3天第一次投與（第5組）， (vi)      30 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (b)：感染後4天第一次投與（第6組）， (vii)     30 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (b)：感染後5天第一次投與（第7組）， (viii)    30 mg/kg/劑b.i.d.化合物 (b)：感染後6天第一次投與（第8組）。
在兩個交替的小鼠亞組中進行血液收集，用以檢測病毒RNA載量。每個亞組包含每個治療組 (i) 至 (viii) 中半數的小鼠（n/2 = 4）。在p.i.第2、4、6、8和12天從第一亞組中收集血液，並且在p.i.第3、5、7、9和14天從第二亞組中收集血液。在p.i.第12天，處死每個治療組中半數的小鼠（n = 4/組）。在p.i.第14天，每個治療組中剩餘的小鼠（n = 4/組）被處死。（圖17Y）。
媒介物治療的小鼠在感染後第7天達到了7.0 log10 拷貝/mL的峰值病毒載量。屬於第2組、第3組和第4組的小鼠的血清中的病毒RNA均降至不可檢測水平（低於2.6 log10 拷貝/mL的負值的估算值），除了第4組中的兩次測量，其中在感染後第9天（3.0 log10 拷貝/mL）和第14天（4.7 log10 拷貝/mL）觀察到病毒反彈（圖15Z）。在第5組中，其中治療開始於感染後第3天並且結束於感染後第9天，直到感染後第9天才檢測不到病毒載量，但是在感染後第12天檢測到病毒RNA（5.0 log10 拷貝/mL）（圖17Z）。
在第6組和第7組中，峰值病毒載量仍分別下降了1.1和0.7 log10 拷貝/mL。相比於媒介物治療的小鼠，兩個治療組均更早達到了不可檢測的病毒載量（圖17Z）。
此試驗進一步包含一個額外的治療組，即第8組，其中使用30 mg/kg/劑的化合物 (b) b.i.d.治療動物。化合物 (b) 的第一次投與在感染後6天進行。在此組中，其峰值病毒載量與媒介物治療組相似，但是比媒介物治療的小鼠更早達到不可檢測的病毒載量（圖17Z）。
無
[圖 1 ]：體內病毒血症AG129小鼠試驗之示意圖，其中測試了化合物 (a) 抗106 空斑形成單位（PFU）的高病毒輸入或DENV-2/Rega接種物的效力。圖底部的箭頭表示投與化合物 (a)/媒介物。在第0天，第一次投與化合物 (a) 後1小時，用106 PFU DENV-2/Rega腹膜內（i.p.）感染小鼠。
[圖 2 ]：相比於感染後（p.i.）3天媒介物和2’-C-甲基胞苷（2’CMC）b.i.d.治療的小鼠，用化合物 (a) 以0.1、0.3、1、3、10、和30 mg/kg/劑每天兩次（b.i.d.）口服（p.o.）進行b.i.d.治療的感染DENV-2/Rega的小鼠（106 PFU）的血清中的平均log10 病毒載量（拷貝/mL）。虛線：定量下限（LLOQ）（3.8 log10 拷貝/mL）。圖下方中示出的填充的水平矩形：負值：所有負值的估算值為2.6 log10 拷貝/mL，其對應的Ct值為40。平均病毒載量顯著減少（log10 拷貝/mL）用星號表示（*p ＜ 0.05和**p ＜ 0.001）。示出了治療組的估計平均log10 病毒載量（拷貝/mL）值連同95%信賴間隔的上限的圖形表示。
[圖 3 ]：體內病毒血症小鼠試驗之示意圖，其中測試了化合物 (a)（q.d.）抗高病毒輸入或DENV-2/Rega接種物（106 PFU）的效力。圖底部的箭頭示出了q.d.投與化合物 (a)/媒介物p.o.。在第0天，第一次投與化合物 (a) 後1小時，用106 PFU DENV-2/Rega腹膜內感染小鼠。
[圖 4 ]：相比於p.i. 3天媒介物q.d.和2’CMC b.i.d.治療的小鼠，用化合物(a)以0.3、3和30 mg/kg/劑q.d. p.o.進行q.d.治療的感染DENV-2/Rega的小鼠（106 PFU）的血清中的平均log10 病毒載量（拷貝/mL）。標準差在圖中示出為誤差條。虛線：定量下限（LLOQ）= 3.8 log10 拷貝/mL。圖下方中示出的填充的水平矩形：負值：所有負值的估算值為2.6 log10拷貝/mL，其對應的Ct值為40。
[圖 5 ]：體內病毒血症小鼠試驗之示意圖，其中測試了化合物 (a) b.i.d.抗低病毒輸入或DENV-2/Rega接種物（102 PFU）的效力。上指箭頭：b.i.d.投與化合物 (a)/媒介物。下指箭頭：收集血液樣本以測量病毒RNA載量。在第0天，第一次投與化合物 (a) 後1小時，用102 PFU DENV-2/Rega腹膜內感染小鼠。
[圖 6 ]： 11天內感染DENV-2/Rega（102 PFU）的小鼠的血清中的中值log10 病毒載量（拷貝/mL）；相比於媒介物治療的小鼠用化合物 (a)以0.1、1、和10 mg/kg/劑 b.i.d.治療。x軸下方的箭頭表示b.i.d.投與化合物 (a)。定量下限（LLOQ）= 3.8 log10 拷貝/mL。所有負值的估算值為2.6 log10 拷貝/mL，其對應的Ct值為40。
[圖 7 ]：體內病毒血症小鼠試驗的示意圖，其中測試了化合物 (a) q.d.抗低病毒輸入或DENV-2/Rega接種物（102 PFU）的效力。上指箭頭：q.d.投與化合物 (a)/媒介物。下指箭頭：收集血液樣本以測量病毒RNA載量。在第0天，第一次投與化合物 (a) 後1小時，用102 PFU DENV-2/Rega腹膜內感染小鼠。
[圖 8 ]： 11天內感染DENV-2/Rega（102 PFU）的小鼠的血清中的中值log10 病毒載量（拷貝/mL）；相比於媒介物治療的小鼠，用化合物 (a) 以0.1、0.6、和30 mg/kg/劑q.d.治療。x軸下方的箭頭表示q.d.投與化合物 (a)。定量下限（LLOQ）= 3.8 log10 拷貝/mL。所有負值的估算值為2.6 log10 拷貝/mL，其對應的Ct值為40。
[圖 9 ]： 11天內感染DENV-2/Rega（102 PFU）的小鼠的血清中的中值log10 病毒載量（拷貝/mL）；相比於媒介物治療的小鼠，用化合物 (a) 以0.1、0.3、和1 mg/kg/劑q.d.治療。x軸下方的箭頭表示q.d.投與化合物 (a)。定量下限（LLOQ）= 3.8 log10 拷貝/mL。所有負值的估算值為2.6 log10 拷貝/mL，其對應的Ct值為40。
[圖 10 ]： 11天內感染DENV-2/Rega（102 PFU）的小鼠的血清中的中值log10 病毒載量（拷貝/mL）；相比於媒介物治療的小鼠，用化合物 (a) 以1、3、和10 mg/kg/劑q.d.治療。x軸下方的箭頭表示q.d.投與化合物 (a)。定量下限（LLOQ）= 3.8 log10 拷貝/mL。所有負值的估算值為2.6 log10 拷貝/mL，其對應的Ct值為40。
[圖 11 ]： 體內非人靈長類動物（NHP）試驗之示意圖，其中用102 TCID50 DENV-2/16681的病毒接種物感染恒河猴。水平箭頭表示從第-1天至（含）第10天q.d.投與化合物 (a)。深灰色下指箭頭：收集血液樣本以測量病毒RNA載量。
[圖 12A 和圖 12B ]：感染DENV-2/16681的恒河猴（使用102 TCID50 DENV-2/16681進行感染）的血清中的Log10 病毒RNA（GCE/mL）；相比於媒介物治療的恒河猴（0 mg/kg/劑q.d.），用化合物 (a) 以0.01、0.024、0.09、0.18、0.93和3 mg/kg/劑q.d.治療12天。化合物 (a) 的口服給藥在感染DENV-2前1天開始，並且持續每天給藥直到接種後10天。灰色的虛線代表測定的定量下限（LLOQ）（1286 RNA基因組拷貝當量（GCE/mL）。所有負值的估算值為42 GCE/mL，其對應的Ct值為35。
[圖 13 ]： 體內非人靈長類動物（NHP）試驗的示意圖，其中在第0天用0.5 mL DENV-1/45AZ5（效價為1.2 x 105 PFU/mL）感染恒河猴。水平箭頭表示從第-3天至（含）第10天q.d.投與化合物 (a)。深灰色下指箭頭：收集血液樣本以測量病毒RNA載量。
[圖 14 ]： 感染DENV-1/45AZ5的恒河猴（104.7 PFU）的血清中的Log10 病毒RNA（GCE/mL），相比於媒介物治療的恒河猴（0 mg/kg/劑q.d.）（X ），用化合物 (a)以6 mg/kg/劑 q.d.治療14天（Y ）。化合物 (a)的口服給藥（6 mg/kg）在感染DENV-1前3天開始，並且持續每天給藥直到感染後10天。測定的定量限（LOQ）係100基因組拷貝/反應。
[圖 15 ]：化合物 (b) 在預防性環境中對病毒血症和疾病發展的體內效力。X ： 病毒血症和存活研究的示意略圖。Y ：化合物 (b) 在p.i.第3天對病毒血症的抑制效果，以及Z ：相比於媒介物治療小鼠（黑點），使用30 mg/kg、10 mg/kg、3 mg/kg或1 mg/kg的化合物 (b) 每天兩次治療的小鼠中的病毒誘導疾病。數據從兩組獨立進行的研究中編譯而來，每組n =  8（病毒血症）或n = 10（存活）。使用克魯斯卡爾-沃利斯檢驗（Kruskal-Wallis test）（病毒血症）或時序檢驗（Log rank test）（存活）進行統計分析。* P ＜ 0.05；** P ＜ 0.01；***P ＜ 0.001；****P ＜ 0.0001；相比於媒介物治療的小鼠。LLOQ，定量下限 = 3.8 log10 拷貝/mL。所有負值的估算值為2.6 log10 拷貝/mL，其對應的Ct值為40。
[圖 16 ]：化合物 (b) 在預防性環境中對DENV複製動力學的體內效力。Y ：體內動力學研究的示意略圖。每個治療組被分為兩個亞組（每個n = 8）用以隔日收集血液。Z ：相比於媒介物治療的小鼠（黑點，n = 16），在使用30 mg/kg（白點，n = 8）、10 mg/kg（淺灰點，n = 8）、3 mg/kg（淺灰點，n = 16）、1 mg/kg（淺灰點，n = 8）、或0.3 mg/kg（淺灰點，n = 8）化合物 (b) 每天兩次治療的小鼠中，在p.i.不同天數，化合物 (b)對病毒血症的抑制效果。數據從兩組獨立進行的研究中編譯而來。LLOQ，定量下限 = 3.8 log10 拷貝/mL。所有負值的估算值為2.6 log10 拷貝/mL，其對應的Ct值為40。
[圖 17 ]： 化合物 (b) 在暴露後預防（PEP）和治療環境中對DENV複製動力學的體內效力。Y ：體內動力學研究的示意略圖，其中治療在DENV攻擊後第1-5天開始（第3-7組）。在對照組中，治療在感染當天開始（第1-2組）。每個治療組（每個n = 8）被分為兩個亞組（每個n = 4）用以隔日收集血液。Z ：在連續6天使用30 mg/kg每天兩次治療的小鼠中，在p.i.不同時間點，化合物 (b)對病毒血症的抑制效果。在延遲治療組（第3-8組）中，使用化合物 (b) 的治療開始於第1天（第3組）、第2天（第4組）、第3天（第5組）、第4天（第6組）、第5天（第7組）、或第6天（第8組）。作為對照，兩組小鼠在感染當天接受治療：第1組（媒介物；黑色填充點/條）和第2組（化合物 (b)；白色空白點/條）。LLOQ，定量下限 = 3.8 log10 拷貝/mL。所有負值的估算值為2.6 log10 拷貝/mL，其對應的Ct值為40。
無

Claims (12)

  1. 一種具有式I之化合物，該化合物用於在預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱疾病或治療感染登革熱病毒的個體中的登革熱疾病中使用，其中該化合物包含在藥物中，將該藥物以至少12小時的時間間隔間歇投與，並且其中式I對應於
    Figure 03_image001
    I 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物；所述化合物選自下組，其中： R1 係H，R2 係F並且R3 係H或CH3 ， R1 係H、CH3 或F，R2 係OCH3 並且R3 係H， R1 係H，R2 係OCH3 並且R3 係CH3 ， R1 係CH3 ，R2 係F並且R3 係H， R1 係CF3 或OCF3 ，R2 係H並且R3 係H， R1 係OCF3 ，R2 係OCH3 並且R3 係H， R1 係OCF3 ，R2 係H並且R3 係CH3 。
  2. 如請求項1所述使用的化合物，其中將所述藥物至少每24小時一次，較佳的是至少每週一次，更較佳的是至少每兩週一次，更較佳的是至少每月一次，最較佳的是至少每六個月一次投與。
  3. 如請求項1或2中任一項所述使用的化合物，其中該藥物的第一次投與係在登革熱病毒感染前至少5分鐘以及登革熱病毒感染後至多10天進行的。
  4. 如請求項1至3中任一項所述使用的化合物，其中該藥物包含有效量的具有式I之化合物，選擇所述有效量使得血液中登革熱病毒載量保持在如下水平：等於或低於15 log10 拷貝/mL，較佳的是等於或低於10 log10 拷貝/mL，更較佳的是等於或低於7 log10 拷貝/mL，甚至更較佳的是等於或低於5 log10 拷貝/mL，最較佳的是等於或低於3 log10 拷貝/mL，甚至最較佳的是等於或低於2 log10 拷貝/mL。
  5. 如請求項4所述使用的化合物，其中該化合物的有效量係0.05 mg/kg體重至500 mg/kg體重。
  6. 如請求項1至5中任一項所述使用的化合物，其中將該藥物口服、皮下、肌內、或靜脈內投與。
  7. 一種用於預防處於被登革熱病毒感染風險中的個體的登革熱或治療感染登革熱病毒的個體中的登革熱疾病之方法，該方法包括向所述個體投與包含具有式I之化合物的藥物的步驟，其中將該藥物以至少12小時的時間間隔間歇投與，並且其中該式I對應於
    Figure 03_image001
    I 其立體異構形式、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或同質異像物；所述化合物選自下組，其中： R1 係H，R2 係F並且R3 係H或CH3 ， R1 係H、CH3 或F，R2 係OCH3 並且R3 係H， R1 係H，R2 係OCH3 並且R3 係CH3 ， R1 係CH3 ，R2 係F並且R3 係H， R1 係CF3 或OCF3 ，R2 係H並且R3 係H， R1 係OCF3 ，R2 係OCH3 並且R3 係H， R1 係OCF3 ，R2 係H並且R3 係CH3 。
  8. 如請求項7所述之方法，其中該藥物的第一次投與係在登革熱病毒感染前至少5分鐘以及登革熱病毒感染後至多10天進行的。
  9. 如請求項7或8所述之方法，其中將該藥物至少每24小時一次，較佳的是至少每週一次，更較佳的是至少每兩週一次，更較佳的是至少每月一次，最較佳的是至少每六個月一次投與。
  10. 如請求項7至9中任一項所述之方法，其中該藥物包含有效量的具有式I之化合物，選擇所述有效量使得血液中登革熱病毒載量保持在如下水平：等於或低於15 log10 拷貝/mL，較佳的是等於或低於10 log10 拷貝/mL，更較佳的是等於或低於7 log10 拷貝/mL，甚至更較佳的是等於或低於5 log10 拷貝/mL，最較佳的是等於或低於3 log10 拷貝/mL，甚至最較佳的是等於或低於2 log10 拷貝/mL。
  11. 如請求項7至10中任一項所述之方法，其中該化合物的有效量係0.05 mg/kg體重至500 mg/kg體重。
  12. 如請求項7至11中任一項所述之方法，其中將該藥物口服、皮下、肌內、或靜脈內投與。
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