TW202131927A - 睾固酮組合物 - Google Patents

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張葳葳
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Abstract

本發明描述一種用於治療選自以下之疾病或病症之方法：帕金森氏症(Parkinson’s disease)、創傷性腦損傷、震盪、慢性創傷性腦病、脊髓損傷、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、移植物抗宿主疾病、低性腺功能症、男性代謝症候群、更年期激素不足及眼表疾病，該方法包括向前額局部投與睾固酮組合物。

Description

睾固酮組合物
本發明係關於一種用於治療選自以下之疾病或病症之方法：帕金森氏症(Parkinson’s disease)、創傷性腦損傷、震盪、慢性創傷性腦病、脊髓損傷、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、移植物抗宿主疾病、低性腺功能症、男性代謝症候群、更年期激素不足及眼表疾病，該方法包括向前額局部投與睾固酮組合物。
透皮方法容許直接透過皮膚遞送藥物。凝膠、乳液、乳膏、噴霧及貼劑易於使用且有效透皮遞送藥物。然而，當前透皮遞送途徑用於遞送藥物以發揮局部效應或進入血液循環中。
藉由上文描述之途徑中之所有投與之藥物進入血流中。另外，循環中之藥物無法始終到達身體之所有區域。例如，許多藥物無法穿過血腦屏障。將藥物遞送至未充分血管化之身體區域亦可為困難的。
局部睾固酮凝膠可購買獲得用於激素補充療法中。然而，推薦之睾固酮之每日劑量可高達120 mg/天，此可導致劑量依賴性安全性問題。
存在對容許投與更低劑量並容許藥物進入可能難以治療之身體區域(諸如中樞神經系統)之藥物投與之新途徑的需求。
本文提供一種用於治療神經退化性病症之症狀之方法。該方法係藉由向受試者之前額局部投與含有睾固酮之組合物進行。可藉由該方法治療之症狀係(例如)有需要人類受試者之帕金森氏症(Parkinson’s disease)之運動症狀或非運動症狀。
在一些實施例中，提供一種用於治療有需要人類受試者之創傷性腦損傷、震盪、慢性創傷性腦病或脊髓損傷之方法，該方法包括向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物、由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成或基本上由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成。
在一些實施例中，提供一種用於治療有需要人類受試者之休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎或移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物、由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成或基本上由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成。
在一些實施例中，提供一種用於治療有需要人類受試者之低性腺功能症之方法，該方法包括向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物、由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成或基本上由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成。
在一些實施例中，提供一種用於治療有需要人類男性受試者之代謝症候群之方法，該方法包括向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物、由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成或基本上由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成。
在一些實施例中，提供一種用於治療有需要人類受試者之更年期激素不足之方法，該方法包括向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物、由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成或基本上由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成。
在一些實施例中，提供一種用於治療有需要人類受試者之眼表疾病之方法，該方法包括向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物、由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成或基本上由向該受試者之前額局部投與睾固酮組合物構成。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2019年11月13日申請之美國臨時專利申請案序列號62/934,661之優先權，其係以全文引用之方式併入本文中。 I. 概述
本文揭示顱內藥物投與途徑，其中睾固酮係經局部投與。據信此投與途徑可支配顱內神經(例如，三叉神經)，為治療無法經由血管系統容易治療之疾病及病症提供互補方式。局部組合物可含有濃度為約0.01重量%至約80重量%之活性藥物。睾固酮可與此項技術中已知的適當賦形劑一起調配。該組合物可為(例如)液體或半固體、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、洗劑、軟膏或貼劑。投與可為簡單的或由電流或其他電物理裝置主動協助。該組合物可藉由將其施用至前額投與。
不受理論束縛，據信向前額及/或太陽穴區域局部施用化合物(例如，睾固酮)可導致經由顱神經，諸如顱神經V (三叉神經)、VII (面神經)、I、II、III、IV、VI、VIII、IX、X、XI及/或XII快速作用。亦據信以此方法投與之藥物之快速作用可歸因於該藥物通過前額之皮膚之藥物吸收，包括經由經附件途徑通過皮膚上之毛囊及/或皮脂腺吸收、由存在於皮膚之神經末梢中之受體攝取，及在大腦中誘導傳訊。然後大腦或大腦之區域(諸如下丘腦)可藉由將適當信號輸送至目標肌肉、腺體及器官而對藥物產生反應。例如，影響顱神經之藥物可發揮治療效應，例如，藉由在下丘腦-垂體-性腺(HPG)或下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸上，在由該神經支配之器官或腺體上後續下游傳訊。此藥物投與途徑之另一優點係藉由觀測到由病毒(例如，親神經性病毒)破壞、根除或感染之神經可藉由上文描述之方法治療證實。另外，相較於全身遞送所需之劑量，更低劑量之化合物可為有效的，藉此增強安全性。 II.    定義
「醫藥上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品藥品監督管理局批准為可接受用於人類或家畜中。
如本文使用之「治療(Treatment或treat或treating)」係指用於獲得有利或所需結果之方法。出於本發明之目的，有利或所需結果包括(但不限於)減輕與疾病或病症相關聯之症狀及/或減弱與疾病或病症相關聯之症狀之程度及/或防止與疾病或病症相關聯之症狀之惡化。在一項實施例中，「治療」包括下列中之任何一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，減少由該疾病或病症產生之一或多種症狀，及/或減弱該疾病或病症之程度)；b)減緩或阻止與該疾病或病症相關聯之一或多種症狀之發展(例如，穩定該疾病或病症、延遲該疾病或病症之惡化或進展)；及c)緩解該疾病或病症，例如，引起臨床症狀之消退、改善疾病狀態、延遲該疾病之進展、增加生活品質及/或延長存活。 III.   化合物
本發明係關於具有下列化學結構之睾固酮(亦稱為17β-羥基雄-4-烯-3-酮、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環戊[a]菲-3-酮及CAS ID：58-22-0)之局部組合物：
Figure 02_image001
。
本發明亦審慎考慮睾固酮之前體之局部組合物，睾固酮之前體包括(但不限於)雄固烯二酮、脫氫表雄固酮及雄烯二醇。
在一些實施例中，局部睾固酮組合物係與具有下列化學結構之鈣化三醇(亦稱為1,25-二羥基膽鈣化醇、1α,25-二羥基維生素D3、1,25-二羥基維生素D3 、1α,25-(OH)2 D3 、1,25(OH)2 D及CAS ID：32222-06-3)組合用於治療帕金森氏症：
Figure 02_image003
。 IV.    組合物
在某些實施例中，本發明提供包含睾固酮及醫藥上可接受之賦形劑之局部組合物。
在一些實施例中，該組合物用於治療帕金森氏症。在一些實施例中，該組合物進一步包含鈣化三醇。在一些實施例中，該組合物包含比鈣化三醇更多之睾固酮。在一些實施例中，該組合物包含比鈣化三醇多至少1.5、2、5、10、20、30、50、100、200、300、500或1000倍之睾固酮。
在一些實施例中，該組合物係液體、半固體、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、洗劑或軟膏。
在一些實施例中，該組合物係經調配用於以貼劑遞送。
在一些實施例中，該組合物係經調配用於在移植裝置中局部或皮下遞送。
在一些實施例中，局部組合物包含約0.001重量%至約20重量%，例如，約0.001重量%至約10重量%、約0.005重量%至約10重量%、約0.01重量%至約10重量%、約0.01重量%至約5重量%、約0.01重量%至約2.5重量%、約0.1重量%至約5重量%或約0.1重量%至約2.5重量%之濃度之睾固酮。例如，該睾固酮濃度可為0.001%、0.025%、0.005%、0.01%、0.025%、0.05%、0.1%、0.2%、0.25%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2%、2.5%、5%、10%或20%，或由前述兩個數值定義之任何範圍。 V. 投與
睾固酮可向個體根據有效給藥方案投與所需時間期或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更久。在一種變化中，該化合物係根據每天或間歇性時間表投與受試者之壽命之持續時間。
基於主治醫師之判斷，睾固酮之劑量或給藥頻率可在治療過程中調節。
該組合物可以有效產生所需治療效應之量向受試者(例如，人類受試者)投與。在某些實施例中，該組合物係每天兩次或每天一次投與。
睾固酮組合物可局部投與至面部至眼睛之眼瞼部分之外側區域。眼睛之眼瞼部分係指與眼輪匝肌肌群之眼瞼組分相關聯之眼睛區域及周圍。肌肉之眼瞼組分起源於眼瞼韌帶並在眼睛上方及下方運行至眼睛之側角，圍繞眼睛形成同心圓。因此，眼睛之眼瞼部分係指眼睛周圍之面部表面，其對應於位於面部皮膚下之眼輪匝肌之眼瞼組分之位置。
用於局部投與之面部區域之非限制性實例包括例如眉毛上方之前額、眉毛末端與髮際線之間的太陽穴區域(包括太陽穴區域、上頰，或鼻翼或鼻樑)。在一些實施例中，本發明之組合物係向前額投與。在一些實施例中，該組合物係向一或兩個太陽穴區域投與。在一些實施例中，該組合物係向上頰投與。在一些實施例中，該組合物係向鼻翼一側或兩側或鼻樑投與。在一些實施例中，該組合物係向面部之兩個或更多個區域同時或依序，及時間上接近或遠離地投與。例如，該組合物可投與前額，並進一步同時或在下一規定時間投與太陽穴區域，無論該下一規定時間是否為同一天或不同天。在一些實施例中，該組合物各投與面部之相同區域。在一些實施例中，該組合物係投與除眼睛之眼瞼部分外之頭骨之任何區域。
在一些實施例中，投與之睾固酮之量係約0.001 mg至約20 mg，諸如0.001 mg至1 mg、0.001 mg至0.8 mg、0.001 mg至0.5 mg、0.001 mg至0.25 mg、0.001 mg至0.2 mg、0.01 mg至1 mg、0.01 mg至0.5 mg，或0.01 mg至0.25 mg。例如，投與之睾固酮之量可為約0.001、0.005、0.01、0.025、0.05、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、2.5、5、10、20 mg，或由前述兩個數值定義之任何範圍。
在一些實施例中，該睾固酮係聯合至少一種另外之治療劑一起投與。
在一些實施例中，投與局部睾固酮組合物以治療帕金森氏症。在一些實施例中，該睾固酮係聯合鈣化三醇一起投與。在一些實施例中，該睾固酮及該鈣化三醇係依序投與，即該睾固酮係在該鈣化三醇之前投與，或該睾固酮係在投與該鈣化三醇之後投與。在一些實施例中，該睾固酮係在該鈣化三醇之後約5、10、15、20、30、45、60分鐘或以上投與。在一些實施例中，該鈣化三醇係在該睾固酮之後約5、10、15、20、30、45、60分鐘或以上投與。在一些實施例中，該睾固酮及該鈣化三醇係同時投與。在一些實施例中，該投與包含比鈣化三醇多至少1.5、2、5、10、20、30、50、100、200、300、500或1000倍之睾固酮。在一些實施例中，投與之鈣化三醇之量係約0.05至50 μg鈣化三醇，諸如約0.1至10、0.1至20、0.1至25，或約0.2至0.8 μg鈣化三醇。例如，投與之鈣化三醇之量可為約0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、4、5、10、20、30、40或約50 μg，或由前述兩個數值定義之任何範圍。 VI.   方法
本文描述之局部睾固酮組合物係一般適用於治療有需要人類受試者之許多疾病或病症(諸如神經退化性病症、自體免疫疾病或睾固酮不足)之方法中。在一些實施例中，該人類受試者係男性。在一些實施例中，該人類受試者係女性。在一些實施例中，該人類受試者係成人。在一些實施例中，該人類受試者係兒童。在一些實施例中，該方法包括向該受試者之前額投與該組合物、基本上由向該受試者之前額投與該組合物構成或由向該受試者之前額投與該組合物構成。
可以本文描述之方法治療之神經退化性病症包括創傷性腦損傷、震盪、慢性創傷性腦病(CTE)、脊髓損傷及帕金森氏症。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之創傷性腦損傷。創傷性腦損傷可由頭部或身體受到猛烈撞擊或搖晃引起。穿透腦組織之物體(諸如子彈或破碎之頭骨碎片)亦可引起創傷性腦損傷。取決於腦損傷之程度，創傷性腦損傷之症狀可為輕度、中度或重度。輕度病例可導致精神狀態或意識之短暫變化，而重度病例可導致長時間之無意識、昏迷或甚至死亡。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之震盪。震盪係輕度創傷性腦損傷。其可在撞擊頭部之後或在鞭打型損傷之後發生，該鞭打型損傷引起頭部及腦部快速來回搖晃。震盪可導致改變之精神狀態，其可包括變得無意識。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之慢性創傷性腦病(CTE)。慢性創傷性腦病(CTE)係由反復之頭部損傷引起之神經退化性疾病。症狀可包括行為問題、情緒問題及思維問題。症狀通常直至損傷數年後開始。CTE可經時惡化並可導致癡呆。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之脊髓損傷。脊髓損傷係導致功能(諸如活動性及/或感覺)喪失之脊髓損傷。脊髓損傷之常見原因係創傷，例如，車禍、槍擊、跌倒等，或疾病(例如，脊髓灰質炎、脊柱裂、弗雷德里希運動失調(Friedreich’s ataxia)等)。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之帕金森氏症。帕金森氏症係進行性及慢性神經退化性腦障礙。為治療帕金森氏症，該方法包括投與局部睾固酮組合物，視需要結合鈣化三醇組合物一起。在一些實施例中，該睾固酮組合物進一步包含鈣化三醇。在一些實施例中，該方法包括向該受試者之前額投與、基本上由向該受試者之前額投與構成或由向該受試者之前額投與構成。下列運動症狀中之至少兩者之存在提供推定診斷：靜息性震顫、運動遲緩(運動緩慢)、僵硬(肌肉緊張不足)及姿勢不穩。其他運動及生理症狀包括運動性震顫、不受控制之運動(運動困難)、不寧腿、凍僵、平衡及協調能力受損、便秘、尿失禁及尿急、吞嚥困難、嗅覺障礙、體重減輕、高血壓、呼吸急促、疼痛、過度出汗、抽筋及肌肉酸痛及疲勞。在一些實施例中，該帕金森氏症包含低性腺功能症。認知症狀可包括認知障礙、厭食症、情緒障礙、睡眠障礙、言語困難、書寫問題、視覺障礙、記憶缺陷(例如，短期或長期記憶喪失)、理解障礙、淡漠、衝動、抑鬱症及焦慮症。卡比多巴-左旋多巴仍為帕金森氏症之症狀之治療標準。使用卡比多巴-左旋多巴之副作用可包括重度運動困難及類似於治療中之疾病之其他症狀。
可以本文描述之方法治療之自體免疫疾病包括休格倫氏症候群、橋本氏病、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及移植物抗宿主疾病(例如，慢性移植物抗宿主疾病或急性移植物抗宿主疾病)。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之休格倫氏症候群。休格倫氏症候群係您免疫系統之疾患，由其兩種最常見症狀識別：眼睛乾澀及嘴巴乾澀。該病症通常伴隨其他免疫系統疾患，諸如類風濕性關節炎及狼瘡。在休格倫氏症候群中，您眼睛及嘴巴之黏膜及水分分泌腺通常首先受影響，導致淚水及唾液減少。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之橋本氏病。橋本氏病係其中您免疫系統攻擊甲狀腺之病症。來自橋本氏病之發炎，亦稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎，通常導致甲狀腺功能低下(甲狀腺功能低下症)。橋本氏病係甲狀腺功能低下症最常見之原因。其主要影響中年婦女，但亦可在任何年齡之男性及女性中及在兒童中發生。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之狼瘡。狼瘡，亦稱為全身性紅斑狼瘡，係全身性自體免疫疾病。由狼瘡引起之發炎可影響許多不同之身體系統，包括關節、皮膚、腎、血球、腦、心臟及肺。狼瘡之徵象及症狀取決於受該疾病影響之身體系統。最常見徵象及症狀包括：疲勞；發燒；關節疼痛、僵硬及腫脹；覆蓋臉頰及鼻樑之臉上之蝴蝶狀皮疹或身體別處之皮疹；因日曬出現或惡化之皮膚病變(光敏性)；手指或腳趾當曝露於寒冷時或在應激期間變為白色或藍色(雷諾現象(Raynaud’s phenomenon))；呼吸急促；胸痛；眼睛乾澀；及/或頭痛、混亂及記憶喪失。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之牛皮癬。牛皮癬係加速皮膚細胞之生命週期之皮膚病症。其引起細胞在皮膚表面上快速生長。多餘之皮膚細胞形成鱗屑及紅色斑塊，其等發癢及有時疼痛。牛皮癬係可具有爆發及緩解階段之慢性疾病。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之牛皮癬性關節炎。牛皮癬性關節炎係影響患有牛皮癬之一些人之關節炎之形式，特徵為皮膚頂部具有銀色鱗屑之紅色斑塊之病症。大多數人首先發展牛皮癬及稍後診斷為患有牛皮癬性關節炎，但關節問題可有時在出現皮膚斑塊之前開始。關節疼痛、僵硬及腫脹係牛皮癬性關節炎之主要徵象及症狀。其等可影響身體之任何部分，包括指尖及脊柱，及可介於相對輕度至重度。在牛皮癬及牛皮癬性關節炎兩者中，疾病爆發可與緩解週期交替發生。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之類風濕性關節炎。類風濕性關節炎係影響關節內襯之慢性發炎性疾患，引起疼痛腫脹，其可最終導致骨侵蝕及關節畸形。在一些人中，該病症亦可損害各種身體系統，包括皮膚、眼睛、肺、心臟及血管。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之移植物抗宿主疾病。在一些實施例中，該疾病係慢性的。在一些實施例中，該疾病係急性的。移植物抗宿主疾病(GVHD)係當來自供體之免疫細胞(稱為移植物或移植細胞)攻擊受體病患宿主之組織時在移植程序之後出現之免疫病症。該慢性疾病可在同種異體骨髓移植(幹細胞移植)之後出現。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之低性腺功能症。該人類受試者可為成人或兒童。低性腺功能症當性腺或生殖腺產生很少或不產生性激素時發生。該等生殖腺係主要男性之睾丸及女性之卵巢。因此，原發性低性腺功能症可因生殖腺之損傷或移除發生。當大腦未向生殖腺傳訊以產生足夠量之性激素時，發生中樞性(或繼發性)低性腺功能症。女性中低性腺功能症之症狀可包括：月經不調、乳房發育緩慢或不發育、潮熱、體毛損失、性慾低下或無性慾及來自乳房之乳白色分泌物。男性中低性腺功能症之症狀可包括：體毛損失、肌肉損失、異常乳房生長、陰莖及睾丸之生長減少、勃起功能障礙、骨質疏鬆症、性慾低下或無性慾、不孕、疲勞、潮熱及難以集中注意力。低性腺功能症可為其他疾病之症狀。例如，兒童男性低性腺功能症可由於克氏症候群(Klinefelter syndrome)發生，其由兩個或更多個X染色體產生。
在一些實施例中，該方法包括治療人類男性受試者之代謝症候群。代謝症候群係特徵為葡萄糖不耐症、肥胖、高血壓及血脂異常之組合之多系統疾患。男性代謝症候群可包含低性腺功能症。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之更年期激素不足。更年期激素不足可為絕經、圍絕經期或原發性卵巢功能不全之結果。原發性卵巢功能不全，亦稱為卵巢早衰，當女性之卵巢通常在40歲之前停止工作時發生。在一些實施例中，該方法包括向該受試者之前額投與、基本上由向該受試者之前額投與構成或由向該受試者之前額投與構成。
在一些實施例中，該方法包括治療人類受試者之眼表疾病。眼表疾病包括諸如乾眼症(DED)、瞼緣炎及瞼板腺功能障礙(MDG)、過敏性眼病(AED)、化學及熱灼傷等之病症。眼表疾病可嚴重影響視力及生活品質，及在重度病例中，引起失明。在一些實施例中，該方法包括向該受試者之前額投與、基本上由向該受試者之前額投與構成或由向該受試者之前額投與構成。
本文進一步提供局部睾固酮組合物以治療人類受試者之選自由以下組成之群之疾病或病症：帕金森氏症、創傷性腦損傷、震盪、慢性創傷性腦病、脊髓損傷、休格倫氏症候群、橋本氏病、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、移植物抗宿主疾病、低性腺功能症、男性代謝症候群、更年期激素不足及眼表疾病。在一些實施例中，該疾病或病症係帕金森氏症。在一些實施例中，該疾病或病症係帕金森氏症。在一些實施例中，該疾病或病症係創傷性腦損傷。在一些實施例中，該疾病或病症係震盪。在一些實施例中，該疾病或病症係慢性創傷性腦病。在一些實施例中，該疾病或病症係脊髓損傷。在一些實施例中，該疾病或病症係休格倫氏症候群。在一些實施例中，該疾病或病症係橋本氏病。在一些實施例中，該疾病或病症係狼瘡。在一些實施例中，該疾病或病症係牛皮癬。在一些實施例中，該疾病或病症係牛皮癬性關節炎。在一些實施例中，該疾病或病症係類風濕性關節炎。在一些實施例中，該疾病或病症係移植物抗宿主疾病。在一些實施例中，該疾病或病症係低性腺功能症。在一些實施例中，該疾病或病症係男性代謝症候群。在一些實施例中，該疾病或病症係更年期激素不足。在一些實施例中，該疾病或病症係眼表疾病。在一些實施例中，該用途包括向該受試者之前額投與、基本上由向該受試者之前額投與構成或由向該受試者之前額投與構成。
本文進一步提供局部睾固酮組合物用於治療人類個體之選自由以下組成之群之疾病或病症之用途：帕金森氏症、創傷性腦損傷、震盪、慢性創傷性腦病、脊髓損傷、休格倫氏症候群、橋本氏病、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、移植物抗宿主疾病、低性腺功能症、男性代謝症候群、更年期激素不足及眼表疾病。在一些實施例中，該疾病或病症係帕金森氏症。在一些實施例中，該疾病或病症係創傷性腦損傷。在一些實施例中，該疾病或病症係震盪。在一些實施例中，該疾病或病症係慢性創傷性腦病。在一些實施例中，該疾病或病症係脊髓損傷。在一些實施例中，該疾病或病症係休格倫氏症候群。在一些實施例中，該疾病或病症係橋本氏病。在一些實施例中，該疾病或病症係狼瘡。在一些實施例中，該疾病或病症係牛皮癬。在一些實施例中，該疾病或病症係牛皮癬性關節炎。在一些實施例中，該疾病或病症係類風濕性關節炎。在一些實施例中，該疾病或病症係移植物抗宿主疾病。在一些實施例中，該疾病或病症係低性腺功能症。在一些實施例中，該疾病或病症係男性代謝症候群。在一些實施例中，該疾病或病症係更年期激素不足。在一些實施例中，該疾病或病症係眼表疾病。在一些實施例中，該用途包括向該個體之前額投與、基本上由向該個體之前額投與組成，或由向該個體之前額投與組成。
本文亦提供睾固酮用於製造用於向人類個體投與以治療選自由以下組成之群之疾病或病症之局部用藥劑之用途：帕金森氏症、創傷性腦損傷、震盪、慢性創傷性腦病、脊髓損傷、休格倫氏症候群、橋本氏病、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、移植物抗宿主疾病、低性腺功能症、男性代謝症候群、更年期激素不足及眼表疾病。在一些實施例中，該疾病或病症係帕金森氏症。在一些實施例中，該疾病或病症係創傷性腦損傷。在一些實施例中，該疾病或病症係震盪。在一些實施例中，該疾病或病症係慢性創傷性腦病。在一些實施例中，該疾病或病症係脊髓損傷。在一些實施例中，該疾病或病症係休格倫氏症候群。在一些實施例中，該疾病或病症係橋本氏病。在一些實施例中，該疾病或病症係狼瘡。在一些實施例中，該疾病或病症係牛皮癬。在一些實施例中，該疾病或病症係牛皮癬性關節炎。在一些實施例中，該疾病或病症係類風濕性關節炎。在一些實施例中，該疾病或病症係移植物抗宿主疾病。在一些實施例中，該疾病或病症係低性腺功能症。在一些實施例中，該疾病或病症係男性代謝症候群。在一些實施例中，該疾病或病症係更年期激素不足。在一些實施例中，該疾病或病症係眼表疾病。在一些實施例中，該用途包括向該個體之前額投與、基本上由向該個體之前額投與組成，或由向該個體之前額投與組成。
在一些實施例中，該受試者患有前述疾病或病症中之一或多者。 VII.  實例實例 1 ：向大鼠前額投與睾固酮
使用使用成年雄性斯普拉格-道利大鼠(10隻經治療，10隻安慰劑)之動物模型以確定每天兩次向前額局部投與睾固酮之效應。各動物係在異氟烷麻醉下自眶週區域至頭骨之頂點剃毛。剃毛係在藥物施用前及在藥物投與前1天在第8天進行。每天10 am及2 pm向剃毛區域施用該凝膠，歷時14天。最後施用後三十分鐘內，該等大鼠係經戊巴比妥過量給藥，然後收集心臟血液及腦組織。該濃度為約0.2%睾固酮，以計量劑量遞送。
激素評估：收集血液，在4℃下儲存整夜並離心以收集血清。使用市售套組(Enzo Life Sciences)藉由競爭性ELISA分析血清之總睾固酮量(T)及黃體化激素(LH)量。為評估睾固酮量，血清係經1:20稀釋並用類固醇置換試劑處理以容許評估總睾固酮量。所有樣本均一式兩份運行。為評估LH，血清係經1:2稀釋，及由於高方差，樣本以四組運行。省略明顯之外圍值並平均化數據以供最終分析。
腦活化：收集大腦，經由心臟內灌注固定於4% PFA中及固定後24小時。然後在4℃下將組織在30%蔗糖中儲存72小時以冷凍保護。在派克西諾斯(Paxinos)及沃森(Watson)成年大鼠腦圖譜之盤18及21附近收集四至八個15 uM切片。然後使用RNA SCOPE技術處理最佳切片以使用靶向GnRH及c-FOS mRNA之探針進行螢光原位雜交。使用基恩士(Keyence)顯微鏡在20x下捕獲每個大腦切片約200張影像。然後使用商業軟體將個別切片縫合在一起。按照雷尼(Renyi)定限化程序，使用FIJI (Image-J)軟體檢查下丘腦之內側前視區中之螢光量。考量四個量度：顯示陽性染色之區域面積、陽性染色之平均亮度、藉由該面積乘以亮度計算之混合量度(稱為密度)，及劃分陽性染色之物體之數量。
當與對照比較時，觀測到經治療之大鼠中之睾固酮量增加42% (圖1)。基於經治療之受試者中之睾固酮將增加之有力方向性假設，進行單向t檢驗並產生0.08之p值。在經睾固酮治療之受試者中觀測到血清黃體化激素量之輕微增加(9%)，其無統計學意義。在下丘腦之前側或後側視前內側區域中，睾固酮治療對c-Fos表現無顯著影響。
接受睾固酮施用之大鼠顯示下丘腦之前內視前區中之GnRH表現增加(圖2)。此在所有量度中在數值上均觀測到，但僅在平均亮度量度(p ＜ 0.05)中達成統計學意義(圖3)。儘管GnRH陽性區域之數量未達成統計學意義，但群體之間幾乎無重疊(圖4)。總體而言，此等數據表明前額施用睾固酮增強現存GnRH+細胞中之GnRH表現。
在下丘腦之後側視前內側區域中存在遠遠更低的GnRH表現且在表現GnRH之面積、GnRH染色之平均亮度、GnRH染色之總體密度或GnRH陽性區域之數量方面由於睾固酮治療而無差異。實例 2 ：局部睾固酮對大鼠角膜機械臨限值之影響
在與實例1中使用之動物模型相同之動物模型中，將角膜機械臨限值確定為對乾眼症之影響之替代指標。以壓力(g/mm2 )量測之角膜機械臨限值係在向大鼠剃毛之頭部投與對照(媒劑)組合物或睾固酮組合物之前(BL)或之後測定。圖5顯示相較於對照，在經睾固酮治療之動物中，在投與後60或120分鐘內，壓力明顯更高(p ＜ 0.01)。實例 3 ：病例研究：病患 SL- 女性， 78 歲
2008年，病患已進行全子宮切除術並移除卵巢。2016年5月，她經診斷患有帕金森氏症，在2016年10月及2017年4月經獨立性DAT掃描確診。症狀為腿部運動遲緩、僵化/僵硬、姿勢不穩，具體言之平衡及跌倒之問題及移動及行走之問題，及雙腳均有外周神經病變。病患未經歷特定震顫。她亦經歷慢性且漸增之疲勞及損失能量，及每6週一次將持續約一週之慢性頭傷風。
共病：2016年，病患經診斷患有雙極性障礙。
2019年2月，症狀持續並進展。病患遵醫囑卡比多巴/左旋多巴25 mg / 100 mg TID。病患腿及手臂感到虛弱，及腿比手臂更嚴重，報告為「我很難起床及下地、進出游泳池等等」。指示病患以0.07 g局部凝膠每天一次將0.14 mg之睾固酮劑量施用至前額。由於症狀進展，病患開始使用睾固酮局部凝膠，報告為在初始劑量之前，她精力不足並患有感冒3天。在開始該睾固酮凝膠之後，病患開始感到精力充沛且可鍛煉。
兩個月後，醫師報告病患之總睾固酮為14 ng/dL及游離睾固酮為0.08 pg/mL，與在開始局部睾固酮治療之前的2月值相同。十個月治療之後，病患報告總睾固酮為21 ng/dL及游離睾固酮1.0 pg/mL，及生物可利用睾固酮2.0 ng/dL。病患維持在此等量下。下表匯總此等結果。 表
使用局部睾固酮治療後(0.2% w/w) 游離睾固酮(pg/mL) 總睾固酮(ng/dL)
0個月 0.08 14
2個月 0.08 14
10個月 1.0 21
覆蓋20個月週期，病患使用睾固酮局部凝膠施用至前額：病患陳述她體育教練報告「比6及12個月前好得多。更強壯，相似、更重之體重且更快。早期腿部問題更多及近期膝蓋無如此多問題。在鍛煉中，重複次數增加約25%」。病患陳述「我變得更好而非更差。我行走未變得更差，幾乎差不多。我膝蓋比一年前更好」。
2020年4月，病患將卡比多巴/左旋多巴給藥自每天三次減少至每天一次及亦停用外源性補充雌二醇。病患仍無震顫，但確實顯示膝蓋及身體其餘部分之力量增加，且相較於其他帕金森氏症病患，她精力充沛，她的神經科醫師對她的鍛煉例行印象深刻。相較於睾固酮治療開始之前，病患SL未顯示認知下降，且性慾增加。
2020年6月，神經科醫師得出結論，病患SL之帕金森氏症未進展且對病患SL進行之鍛煉印象深刻。該神經科醫師認為她做得很好並建議病患無需搬入輔助生活設施。病患亦報告相較於往年，去年性慾增加。在口頭交流中，病患係細心之交流者，情緒樂觀，在談話中具有認知能力及高度之反應能力，可毫不猶豫地回憶過去之事實、日期、姓名、位置及約定。
自2017年經診斷以來，病患屬於帕金森氏症同齡人組。同齡人組中存在30個人。該等30個病患中之兩個已死於帕金森氏症相關疾病，除病患SL外，100%該疾病已進展。該同齡人組之約20至25%已進展主要認知問題(包括癡呆)。該同齡人組之20%已坐輪椅。儘管帕金森氏症同齡人，男性及女性，均具有影響癡呆、認知下降、情緒問題及運動症狀發作之疾病進展，但病患SL在該疾病之此等態樣之任何一者中均未進展。
儘管出於清楚瞭解之目的，已藉助於闡述及實例詳細描述前述發明，但熟習此項技術者應知曉可於隨附申請專利範圍之範圍內實踐某些變化及修飾。另外，本文提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同將各參考文獻以引用之方式個別地併入本文中。在本申請案與本文提供之參考文獻之間存在矛盾之情況下，應以本申請案為準。
圖1顯示經安慰劑組合物(安慰劑)治療之雄性斯普拉格-道利大鼠之組及經0.2%睾固酮(睾固酮)治療之組中之總血清睾固酮量(ng/mL)。該等量係在向該大鼠剃毛之前額局部投與安慰劑或睾固酮組合物之後每天兩次歷時14天量測。
圖2顯示在根據實例1經安慰劑或睾固酮治療之大鼠中，在下丘腦之前內視前區中，作為表現GnRH之面積之函數之促性腺激素釋放激素(GnRH)表現。
圖3顯示在根據實例1經安慰劑或睾固酮治療之大鼠中，在下丘腦之前內視前區中，作為GnRH染色之平均亮度之函數之促性腺激素釋放激素(GnRH)表現。
圖4顯示在根據實例1經安慰劑或睾固酮治療之大鼠中，在下丘腦之前內視前區中，作為GnRH陽性細胞區域之數量之函數之促性腺激素釋放激素(GnRH)表現。
圖5顯示在向大鼠之頭部局部投與媒劑或睾固酮組合物之前(BL)或之後在角膜機械臨限值之量測中壓力(g/mm2 )相比於時間(min)。

Claims (25)

  1. 一種用於治療有需要人類個體之帕金森氏症(Parkinson’s disease)之方法，該方法包括向該個體之前額局部投與睾固酮組合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該帕金森氏症包含認知症狀或運動症狀。
  3. 如請求項1之方法，其中該認知症狀包含記憶缺陷。
  4. 如請求項1之方法，其中該運動症狀包含運動困難。
  5. 如請求項1之方法，其進一步包括向該個體之前額局部投與鈣化三醇組合物。
  6. 如請求項5之方法，其中該投與包含比鈣化三醇多至少1.5、2、5、10、20、30、50、100、200、300、500或1000倍之睾固酮。
  7. 如請求項5之方法，其中投與之鈣化三醇之量係約1至50 μg。
  8. 一種用於治療有需要人類個體之創傷性腦損傷、震盪、慢性創傷性腦病或脊髓損傷之方法，該方法包括向該個體之前額局部投與睾固酮組合物。
  9. 一種用於治療有需要人類個體之休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎或移植物抗宿主疾病之方法，該方法包括向該個體之前額局部投與睾固酮組合物。
  10. 一種用於治療有需要人類個體之低性腺功能症之方法，該方法包括向該個體之前額局部投與睾固酮組合物。
  11. 一種用於治療有需要人類男性個體之代謝症候群之方法，該方法包括向該個體之前額局部投與睾固酮組合物。
  12. 一種用於治療有需要人類個體之更年期激素不足之方法，該方法包括向該個體之前額局部投與睾固酮組合物。
  13. 一種用於治療有需要人類個體之眼表疾病之方法，該方法包括向該個體之前額局部投與睾固酮組合物。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該睾固酮組合物包含0.001重量%至10重量%睾固酮。
  15. 如請求項14之方法，其包括每天兩次或每天一次投與。
  16. 如請求項15之方法，其包括每天投與0.01 mg至10 mg睾固酮。
  17. 如請求項16之方法，其中該方法進一步包括局部投與至少一種另外之治療劑。
  18. 一種睾固酮之用途，其用於製造向人類個體之前額投與以治療該個體之帕金森氏症之局部用藥劑。
  19. 一種睾固酮之用途，其用於製造向人類個體之前額投與以治療該個體之創傷性腦損傷、震盪、慢性創傷性腦病或脊髓損傷之局部用藥劑。
  20. 一種睾固酮之用途，其用於製造向人類個體之前額投與以治療該個體之休格倫氏症候群、橋本氏病、狼瘡、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎或移植物抗宿主疾病之局部用藥劑。
  21. 一種睾固酮之用途，其用於製造向人類個體之前額投與以治療該個體之低性腺功能症之局部用藥劑。
  22. 一種睾固酮之用途，其用於製造向人類男性個體之前額投與以治療該個體之代謝症候群之局部用藥劑。
  23. 一種睾固酮之用途，其用於製造向人類個體之前額投與以治療該個體之眼表疾病之局部用藥劑。
  24. 一種睾固酮之用途，其用於製造向人類個體之前額投與以治療該個體之更年期激素不足之局部用藥劑。
  25. 如請求項18至24中任一項之用途，其中該局部用藥劑包含0.001重量%至10重量%睾固酮。
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