TW202117327A - 癌症患者之預後預測方法、抗癌療法有效性之預測方法、及對癌症患者適當療法之選擇方法 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的為提供癌症患者的預後之預測方法。根據本發明，係提供一種癌症患者的預後之預測方法，其特徵為使用癌症患者中之選自由營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標所組成之群組之至少1種指標作為預後的指標。營養狀態的指標較佳為白蛋白血中濃度，糖代謝狀態的指標較佳為葡萄糖血中濃度，炎症狀態的指標較佳為CRP血中濃度。

Description

癌症患者之預後預測方法、抗癌療法有效性之預測方法、及對癌症患者適當療法之選擇方法
本發明係關於癌症患者的預後之預測方法。本發明尚關於抗癌療法在癌症患者中之有效性之預測方法及對癌症患者適當療法之選擇方法。本發明又關於生酮飲食療法中之癌症患者的預後之預測方法。本發明尚關於生酮飲食療法在癌症患者中之有效性之預測方法及對生酮飲食療法中之癌症患者適當療法之選擇方法。 [相關申請案的參照]
本案係享有先前的日本申請案日本專利特願2019-127042(申請日：2019年7月8日)的優先權之利益，其揭示內容整體係藉由引用而被視為本說明書的一部分。
近年來，隨著飲食生活的歐美化，大腸癌、乳癌、肺癌及前列腺癌等常見於歐美之癌症係取代胃癌而持續增加。在能夠藉由早期發現而予以切除之胃癌或大腸癌等癌腫中，患者的生命預後正逐漸受到改善，但屬於難治性癌症之胰臟癌或骨肉瘤等大多難以早期發現，臨床上之對應係作為重大的課題而存在。既有的癌症治療主要為外科性切除、化學療法及放射線治療，在肺癌或胰臟癌中，化學療法所引發之治療效果稱不上充分。因此，正進一步謀求在癌症患者中有效的療法的開發，尤其是強烈地謀求對難治性癌症患者之新的療法。
又，酮體為乙醯乙酸、β-羥基丁酸、丙酮之總稱，其在生體內係藉由脂肪酸的β氧化而在肝臟中予以合成。人類在因斷食狀態或長時間的運動而葡萄糖供給不足時，會分解脂肪而自脂肪酸產生酮體，將其作為能量源(非專利文獻1)。作為被設計成在體內產生許多酮體之飲食，自古以來已知屬於高脂質低糖質飲食之生酮飲食，藉由攝取生酮飲食，血中之酮體濃度便會上升。迄今為止，已報導生酮飲食療法係有效於治療癌症(專利文獻1)，但可預測生酮飲食療法在癌症患者中之效果之簡便的指標並不存在。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2017／038101號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Vidali S, et al., Int J Biochem Cell Biol. 63, 55-59 (2015)
本發明之目的為提供在癌症患者中預測預後之方法及預測抗癌療法在癌症患者中之有效性之方法。此外，本發明之目的為提供選擇對癌症患者適當療法之方法。再者，本發明之目的為提供在實施生酮飲食療法之癌症患者中預測預後之方法及預測生酮飲食療法在該患者中之有效性之方法。此外，本發明之目的為提供選擇對生酮飲食療法中之癌症患者適當療法之方法。
本發明者等人此次針對癌症患者中之有關營養狀態、糖代謝狀態及炎症狀態之指標進行檢討，結果發現可使用此等指標來預測癌症患者的預後，同時可預測抗癌療法在癌症患者中之效果，再者，能夠選擇對癌症患者適當療法。本發明者等人尚發現在經實施限制糖質之高脂肪飲食療法之末期癌症患者中使用血中白蛋白濃度、血糖值及血中CRP濃度作為指標，結果便可預測癌症患者的預後，同時可預測生酮飲食療法在癌症患者中之效果，再者，能夠在癌症患者中選擇療法。本發明係基於此等見解而得。
根據本發明，係提供以下發明。 [1]一種癌症患者的預後之預測方法，其特徵為使用癌症患者中之選自由營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標所組成之群組之至少1種指標作為預後的指標。 [2]一種抗癌療法在癌症患者中之有效性之預測方法，其特徵為使用癌症患者中之選自由營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標所組成之群組之至少1種指標作為抗癌療法在癌症患者中之有效性的指標。 [3]一種對癌症患者適當療法之選擇方法，其特徵為使用癌症患者中之選自由營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標所組成之群組之至少1種指標作為對癌症患者適當療法的選擇的指標。 [4]一種癌症患者之治療方法，其包含實施上述[3]所記載之方法來選擇對癌症患者適當療法之步驟，以及對該患者實施所選擇之療法之步驟。 [5]如上述[1]～[4]中任一項所記載之方法，其使用營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標之組合作為指標。 [6]如上述[1]～[5]中任一項所記載之方法，其中，營養狀態的指標為白蛋白的血中濃度。 [7]如上述[1]～[6]中任一項所記載之方法，其中，糖代謝狀態的指標為葡萄糖的血中濃度。 [8]如上述[1]～[7]中任一項所記載之方法，其中，炎症狀態的指標為C反應性蛋白(CRP)的血中濃度。 [9]如上述[1]～[8]中任一項所記載之方法，其中，癌症患者為體能狀態(performance status)2以下的難治性癌症患者。 [10]如上述[1]及[5]～[9]中任一項所記載之方法，其中，癌症患者為經實施生酮飲食療法之患者。 [11]如上述[2]及[5]～[9]中任一項所記載之方法，其中，癌症患者為經實施生酮飲食療法之患者。 [12]如上述[3]及[5]～[9]中任一項所記載之方法，其中，癌症患者為經實施生酮飲食療法之患者。 [13]如上述[4]～[9]中任一項所記載之方法，其中，癌症患者為經實施生酮飲食療法之患者。 [14]如上述[10]～[13]中任一項所記載之方法，其中，生酮飲食療法係依照下述(甲)、(乙)及(丙)予以實施： (甲)最初的1週，在以實質體重50kg作為基準之情況，1日卡路里約1500kcal，以脂質約140g：蛋白質約60 g：糖質(膳食纖維以外之碳水化合物)約10g的比率向對象提供飲食， (乙)在第2週～第3個月，糖質的1日攝取量係設為約20g以下，1日卡路里約1400～約1600kcal，以脂質約120～約140g：蛋白質約70g：糖質約20g的比率向對象提供飲食，以及 (丙)第3個月以後，糖質的1次攝取量係設為約10g／次，1日攝取量係設為約30g以下，其他係按照前述(2)向對象提供飲食。
以下有時將上述[1]及[10]之預測方法僅稱為「本發明之預後預測方法」。以下有時將上述[2]及[11]之預測方法僅稱為「本發明之抗癌療法有效性之預測方法」。以下有時將上述[3]及[12]之選擇方法僅稱為「本發明之選擇方法」。以下有時將上述[4]及[13]之治療方法僅稱為「本發明之治療方法」。
根據本發明，係提供使用營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之至少1種作為指標之癌症患者的預後之預測方法、抗癌療法在癌症患者中之有效性之預測方法及對癌症患者適當療法之選擇方法。根據本發明，尚提供使用營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之至少1種作為指標之生酮飲食療法中之癌症患者的預後之預測方法、生酮飲食療法在癌症患者中之有效性之預測方法及對生酮飲食療法中之癌症患者適當療法之選擇方法。
＜＜定義＞＞ ＜生酮飲食療法＞
在本發明中，所謂「生酮飲食」，係意味「限制糖質之高脂肪飲食」，所謂「生酮飲食療法」，係意味基於使對象攝取生酮飲食之療法。
在此處，「高脂肪飲食」係表示相對於總攝取能量而言攝取相當於約30%以上的能量之脂肪。此數值係基於根據日本平成17年及18年國民健康／營養調查，通常，一般認為自脂質攝取總攝取能量的30%以上。「高脂肪飲食」可藉由相當於攝取脂肪量之能量相對於總攝取能量之比例予以規定，該比例的下限值可設為約50%、約55%、約60%、約65%或約70%，該比例的上限值可設為約95%、約90%、約85%或約80%。此等下限值及上限值可各自任意地組合而使其成為數值範圍。「高脂肪飲食」可設為例如相對於總攝取能量而言攝取相當於約50%～約95%、約60%～約90%、約65%～約85%或約70%～約80%的能量之脂肪。另外，在本發明中，能量比率係以每1g脂肪9kcal進行計算。
此外，「高脂肪飲食」在以實質體重50kg作為基準之情況，係表示每1日攝取約80g以上的脂肪。「高脂肪飲食」可藉由以實質體重50kg作為基準之情況之每1日的攝取脂肪量予以規定，該攝取脂肪量的下限值可設為約80g、約85g、約90g、約95g、約100g、約105g、約110g、約115g或約120g，該攝取脂肪量的上限值可設為約180g、約175g、約170g、約165g、約160g、約155g、約150g、約145g、約140g。此等下限值及上限值可各自任意地組合而使其成為數值範圍。「高脂肪飲食」在以實質體重50kg作為基準之情況，可設為每1日攝取約80g～約180g、每1日攝取約90g～約170g、每1日攝取約100g～約160g、每1日攝取約110g～約150g或每1日攝取約120g～約140g的脂肪。
此外，「限制糖質」在以實質體重50kg作為基準之情況，係表示每1日攝取約100g以下的糖質。此數值可在2010年日本厚生勞動省的營養報告書中，由下列記述予以算出：「假設將基礎代謝量設為1,500kcal／日，則腦的能量消耗量成為300kcal／日，相當於葡萄糖75g／日。如上述，由於腦以外之組織亦利用葡萄糖作為能量源，因而葡萄糖的需要量經推定為至少100g／日，即，消化性碳水化合物的最低需要量經推定為大約100g／日」，應理解其可變動。「限制糖質之飲食」可藉由以實質體重50kg作為基準之情況之每1日的攝取糖質量予以規定，該攝取糖質量的下限值可設為約5g、約10g、約15g、約20g、約25g或約60g，該攝取脂肪量的上限值可設為約70g、約35g、約30g、約25g、約20g、約15g。此等下限值及上限值可各自任意地組合而使其成為數值範圍。「限制糖質之飲食」在以實質體重50kg作為基準之情況，可設為每1日攝取約60～70g、每1日攝取約5g～約15g、每1日攝取約15g～約25g或每1日攝取約25g～約35g的糖質。
在本發明中之生酮飲食之較佳態樣中，亦可進一步限制導入期的糖質限制，例如，亦可限制成約20 g／日以下或約10g／日以下。藉由進一步限定導入期的糖質限制，便能夠急速地誘導出血中酮體(乙醯乙酸、β-羥基丁酸)。但是，由於導入初期的飲食內容係與以往的飲食習慣不同，因而難以持續，藉由逐漸地減輕糖質攝取量的限制，便能夠持續進行生酮飲食，亦可看出治療效果。從而，糖質的限制量(碳水化合物的攝取量)在具有於初期量上嚴格的限制(例如約10g／日以下)至逐漸地放寬之特徵之前提下，並不限定於約10g／日→約20g／日→約30g／日等。從而，就初期導入量而言，例如可視情況以約5～約15g／日或其前後(±約5g／日)予以開始，就第2階段而言，可以約15～約25g／日或其前後(±約5g／日)予以維持，就最後的維持階段而言，可以約25～約35g／日或其前後(±約10g／日)予以持續。
本發明中之生酮飲食可基於酮比(ketone ratio) (脂質／(蛋白質+糖質))(質量比)而定。在此處，本發明中之生酮飲食可列舉酮比為約1以上(較佳為約2以上，更佳為約2.5以上)之飲食，酮比的上限值可設為例如約4或約3.5。此外，酮比亦可設定成例如約1～約2，導入時可設為約2。蛋白質及糖質的量在酮比滿足此定義之前提下可設為任意的量，較佳為1日約30g以下，更佳為1日約20g以下，再佳為1日約10g以下，或者亦可依時期將此等進行組合。1次的攝取量只要是在1日的攝取量之範圍，則何種範圍皆可，較佳係可設為1次約10g以下。
作為本發明中之生酮飲食之較佳態樣，可列舉Ketonformula(817-B；明治股份有限公司製)及具有與其同等的組成之組成物以及其改變物(例如在Ketonformula (817-B)中進一步減低糖質及／或蛋白質而得之物(例如在Ketonformula(817-B)中針對各成分獨立地變更±約5%、±約10%、±約15%、±約20%或±約25%而得之物))。
此外，在本發明中之生酮飲食中，亦可組合使用中鏈脂肪酸油。在此處，所謂「中鏈脂肪酸油」，係表示構成油脂之脂肪酸的長度為中鏈者，亦稱為MCT (medium chain triglyceride)或中鏈脂肪酸甘油三酯，代表性而言，係指由碳數6～12，較佳為碳數8～12的脂肪酸所構成者；由碳數8～11的脂肪酸所構成者；或者由碳數8～10的脂肪酸所構成者。
中鏈脂肪酸油係存在於椰子、棕果等棕櫚科植物等植物體或牛乳等乳製品中所包含之油脂中，故可依原樣或以原料之形式使用自此等油脂(較佳為棕櫚仁油等植物油脂)所萃取(包含粗萃取)或精製(包含粗精製)而得之中鏈脂肪酸油。或者，亦可使用經由化學合成法所得之產物或市售品作為中鏈脂肪酸油。中鏈脂肪酸油可利用例如日清MCT油或日清MCT粉末(日清OilliO Group股份有限公司製)或特級初榨椰子油(日清OilliO Group股份有限公司製)。
在本發明中，生酮飲食療法可藉由指定時間(例如3個月)持續地使對象攝取如上述之生酮飲食而予以實施。在本發明中之生酮飲食療法中，可藉由補充劑等使對象攝取必要的微量元素或維生素。
在本發明中，生酮飲食療法可例如依以下方式予以實施。 (1)最初的1週，卡路里係以實質體重為基礎設為約30 kcal／kg體重，不限制脂質，不限制蛋白質，糖質(膳食纖維以外之碳水化合物)以約10g以下為目標。具體而言，在導入初期，將實質體重設為50kg，1日卡路里約1500kcal，設為脂質約140g：蛋白質約60g：糖質約10g的比率。酮比(脂質／(蛋白質+糖質))係以2為目標。其他營養素係設為能夠無限制地攝取。必要的微量元素或維生素係藉由使用補充劑等而適宜攝取。時間可適宜延縮，可設成數日至數週。
(2)在第2週～第3個月，以血中酮體之值當作參考，調整糖質量以及經由Ketonformula及MCT油所得之中鏈脂肪酸的攝取量。例如，以乙醯乙酸500μmol／L以上，β-羥基丁酸不會成為1000μmol／L以下之方式進行指導，可能的話，以乙醯乙酸1000μmol／L以上，β-羥基丁酸2000μmol／L以上當作目標。糖質的1日攝取量係設為約20g以下，1日卡路里約1400～約1600kcal，設為脂質約120～約140g：蛋白質約70g：糖質約20g的比率，酮比係以約1～約2為目標。在進行卡路里補給時，較佳係可使用MCT油及Ketonformula。時間可適宜延縮，可稍許向前後2週，第3個月亦可稍微前後偏移(可容許1、2週或數週的偏移程度)。
(3)第3個月以後，碳水化合物的1次攝取量係設為10g／日，1日攝取量係設為約30g以下，其他係按照上述(2)。由於在(2)以後，故在第3個月已偏移之情況，自然會發生偏移。
＜癌症＞ 在本發明中，所謂「癌症」，係以包含正常的細胞發生突變所產生之腫瘤之意義使用。癌症可產生自全身所有的臟器或組織。在本發明中，作為「癌症」，可列舉肺癌、卵巢癌、膀胱癌、唇腺樣囊胞癌、腎癌、泌尿道上皮癌、大腸癌、前列腺癌、多形神經膠母細胞瘤、胰臟癌、乳癌、黑色素瘤、肝癌、胃癌及食道癌等癌症，癌症患者係意味罹患癌症者。
在本發明中，所謂「抗癌療法」，係意味對癌症之療法，可列舉例如切除／摘除術等手術療法、化學療法、放射線療法、CAR-T細胞療法等癌症免疫療法及生酮飲食療法等飲食療法，亦包含此等中之一部分或全部之組合。
在本發明中，成為抗癌療法(特定而言，生酮飲食療法)的對象之癌症患者可設為難治性癌症患者。作為難治性癌症，可列舉IV期的末期癌症、難以切除之癌症、難以早期發現之癌症、轉移性癌症等以往被認為治療較困難之種類或時期的癌症。作為難治性癌症患者，可列舉體能狀態2以下的難治性癌症患者。
＜＜預後預測方法＞＞ 在本發明之預後預測方法中，係使用選自由營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標所組成之群組之至少1種指標作為預後的指標。
在本發明中，所謂「營養狀態的指標」，係意味與營養狀態相關之指標，其係指能夠藉由血液檢查或尿液檢查、身體計測或體力測定、運動機制測定等予以測定或算出之指標。營養狀態的指標只要是與營養狀態相關之指標，即無特別限定，可列舉例如包含在得自對象之血液或尿液等生體試料中且與營養狀態相關之物質或該等在生體試料中之濃度等，更具體而言，白蛋白、前白蛋白(轉甲狀腺素蛋白(transthyretin))、運鐵蛋白、視黃醇結合蛋白(RPB)、各種胺基酸或該等之衍生物(3-甲基組胺酸、BCAA、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸等)等的血中濃度或尿中濃度等。此外，作為與營養狀態相關之指標，亦可為藉由對象的身體計測或體力測定、運動機制測定等予以測定或算出且與營養狀態相關之指標，可列舉例如除脂肪體重、肌肉量、體格指數(BMI：body mass index)、除脂肪體重率、肌力(握力、膝伸展肌力等)、骨骼肌指數(SMI：skeletal muscle index)、相位角(PA：phase angle)、指環測試(finger-ring test)、通常步行速度、最大步行速度、TUG (timed up and go test)、虛弱指標、肌少症指標等。再者，作為營養狀態的指標，可使用前述與營養狀態相關之指標中之任1種，亦可複數組合使用前述與營養狀態相關之指標。例如，作為營養狀態的指標，不僅是血中白蛋白濃度，亦可組合除脂肪體重或肌力等。
在本發明中，所謂「糖代謝狀態的指標」，係意味與糖代謝狀態相關之指標，其係指能夠藉由血液檢查或尿液檢查等予以測定或算出之指標。糖代謝狀態的指標只要是與糖代謝狀態相關之指標，即無特別限定，可列舉例如包含在得自對象之血液或尿液等生體試料中且與糖代謝狀態相關之物質或該等在生體試料中之濃度等，更具體而言，空腹時血糖值、隨時血糖值、胰島素、升糖素、C胜肽、腸促胰島素、葡萄糖依存性胰島素分泌刺激多肽(GIP：gastric inhibitory polypeptide)、GLP-1、脂肪細胞介素(adipocytokine)、瘦素(leptin)、脂聯素(adiponectin)、AGEs、HbA1c、醣化白蛋白、1,5-脫水葡萄糖醇、果糖胺等的血中濃度或尿中濃度等。此外，作為與糖代謝狀態相關之指標，亦可為與對象的胰島素抵抗性或胰島素分泌能力相關之指標，可列舉例如經由糖負荷試驗所得之葡萄糖或胰島素的AUC、Cmax、Tmax、120分鐘後血糖值／胰島素、胰島素指數、HOMA-IR、胰島素抵抗性／感受性指標、糖攝入能力指標、HOMA-β(胰島素分泌能力指標)等。再者，作為糖代謝狀態的指標，可使用前述與糖代謝狀態相關之指標中之任1種，亦可複數組合使用前述與糖代謝狀態相關之指標。例如，作為糖代謝狀態的指標，不僅是空腹時血糖值，亦可組合血中胰島素濃度或HbA1c的濃度等。
在本發明中，所謂「炎症狀態的指標」，係意味與炎症狀態相關之指標，其係指能夠藉由血液檢查或尿液檢查等予以測定或算出之指標。炎症狀態的指標只要是與炎症狀態相關之指標，即無特別限定，可列舉例如包含在得自對象之血液或尿液等生體試料中且與炎症狀態相關之物質或該等在生體試料中之濃度等，更具體而言，C反應性蛋白(CRP)、炎症性細胞介素、TNF-α、IFNγ、介白素類(IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等)、趨化介素(chemokine)、MCP-1(CCL2)、MIP-1α、MCP-2、HMGB-1、α1-球蛋白部分、α1-抗胰蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白酶、α1-酸性醣蛋白、血清類澱粉A(SAA)、α2-球蛋白部分、結合球蛋白(haptoglobin)、血漿銅藍蛋白(ceruloplasmin)、鐵蛋白、白血球數、嗜中性球／淋巴球比(NLR)、血小板／淋巴球比(PLR)等。此外，作為與炎症狀態相關之指標，亦可為持有抑制炎症症狀之作用之物質或炎症性細胞介素拮抗物質或該等在生體試料中之濃度等，可列舉例如抗炎症性細胞介素(TGF-β)、介白素類(IL-4、IL-10、IL-11等)、sTNF-R(soluble tumor necrosis factor-receptor)、IL-1ra(interleukin 1 receptor antagonist)等。再者，作為炎症狀態的指標，可使用前述與炎症狀態相關之指標中之任1種，亦可複數組合使用前述與炎症狀態相關之指標。例如，作為炎症狀態的指標，不僅是血中CRP濃度，亦可組合血中或尿中介白素類的濃度等。
在本發明之預後預測方法中，首先，可實施(A)測定被驗對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之步驟。營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標的測定可藉由公知的方法予以實施。例如，作為營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，在使用與營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態相關之物質在生體試料中之濃度之情況，只要在血液檢查或尿液檢查中將採取自對象之生體試料等藉由公知的方法予以測定並加以算出即可。此外，營養狀態的指標亦可藉由身體計測或體力測定、運動機制測定等公知的方法予以測定並加以算出。再者，糖代謝狀態的指標亦可依照糖負荷試驗等公知的順序予以測定並加以算出。例如，作為營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，在使用白蛋白、葡萄糖及C反應性蛋白等的血中濃度之情況，係定期健康診斷等血液檢查之檢查對象，該等的測定可依照週知的順序予以實施。
在本發明之預後預測方法中，可進一步實施基於前述步驟(A)中所測定出之對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值，針對被驗對象決定預後(包含生酮飲食療法中之預後)之步驟。在此步驟中，藉由將前述步驟(A)中所測定出之該對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值與有關營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態之參照值進行比較，而顯示該對象的預後不良(或良好)。在此處，所謂將前述步驟(A)中所測定出之被驗對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值與有關營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態之參照值進行「比較」，係除了將前述步驟(A)中所測定出之指標的絕對值與參照值的絕對值進行比較之情況以外，亦包含使用針對前述步驟(A)中所測定出之指標之值及參照值各自進行和差積除或log轉換、asin轉換等演算而得之值來進行比較之情況，或使用前述步驟(A)中所測定出之指標之值與參照值之間之變化量或變化率之情況。即，本發明之預後預測方法亦可進一步包含(B)將對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值與有關營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態之參照值進行比較，決定對象的預後不良(或良好)之步驟。此外，在本發明之預後預測方法中，所謂預後不良，係意味指定時間內之生存率更低、癌症進展(例如腫瘤的大小增加、新病變出現)、抗癌療法中之副作用表現或增強等。在本發明之預後預測方法中，所謂預後良好，係意味指定時間內之生存率更高、癌症縮退(例如腫瘤的大小減少、新病變未出現)、抗癌療法中之副作用未表現或減低等。
作為有關營養狀態之參照值，可使用在某基準時點之同一對象的有關營養狀態之值、各種指南或各種報告書所記載之有關營養狀態之值等。例如，只要測定對象開始進行抗癌療法前之營養狀態的指標，以該指標之值作為參照值後，測定對象開始進行抗癌療法並經過指定時間後之營養狀態的指標(實施前述步驟(A))，將兩者進行比較(實施前述步驟(B))即可。此外，亦可在已開始進行抗癌療法之對象中，測定某基準時點之營養狀態的指標，以該指標之值作為參照值後，測定經過指定時間後之營養狀態的指標(實施前述步驟(A))，將兩者進行比較(實施前述步驟(B))。再者，亦可以各種指南或各種報告書所記載之營養狀態的指標之值作為參照值，針對已開始進行抗癌療法之對象測定營養狀態的指標(實施前述步驟(A))，將兩者進行比較(實施前述步驟(B))。
作為有關糖代謝狀態之參照值，可使用在某基準時點之同一對象的有關糖代謝狀態之值、各種指南或各種報告書所記載之有關糖代謝狀態之值等。例如，只要測定對象開始進行抗癌療法前之糖代謝狀態的指標，以該指標之值作為參照值後，測定對象開始進行抗癌療法並經過指定時間後之糖代謝狀態的指標(實施前述步驟(A))，將兩者進行比較(實施前述步驟(B))即可。此外，亦可在已開始進行抗癌療法之對象中，測定某基準時點之糖代謝狀態的指標，以該指標之值作為參照值後，測定經過指定時間後之糖代謝狀態的指標(實施前述步驟(A))，將兩者進行比較(實施前述步驟(B))。再者，亦可以各種指南或各種報告書所記載之糖代謝狀態的指標之值作為參照值，針對已開始進行抗癌療法之對象測定糖代謝狀態的指標(實施前述步驟(A))，將兩者進行比較(實施前述步驟(B))。
作為有關炎症狀態之參照值，可使用在某基準時點之同一對象的有關炎症狀態之值、各種指南或各種報告書所記載之有關炎症狀態之值等。例如，只要測定對象開始進行抗癌療法前之炎症狀態的指標，以該指標之值作為參照值後，測定對象開始進行抗癌療法並經過指定時間後之炎症狀態的指標(實施前述步驟(A))，將兩者進行比較(實施前述步驟(B))即可。此外，亦可在已開始進行抗癌療法之對象中，測定某基準時點之炎症狀態的指標(實施前述步驟(A))，將兩者進行比較(實施前述步驟(B))。再者，亦可以各種指南或各種報告書所記載之炎症狀態的指標之值作為參照值，針對已開始進行抗癌療法之對象測定炎症狀態的指標(實施前述步驟(A))，將兩者進行比較(實施前述步驟(B))。
例如，在前述步驟(A)中所測定出之營養狀態的指標為白蛋白的血中濃度之情況，在被驗對象中血中白蛋白濃度低於參照值時，顯示對象的預後不良，在被驗對象中血中白蛋白濃度高於參照值時，顯示對象的預後良好。例如，在前述步驟(A)中所測定出之糖代謝狀態的指標為葡萄糖的血中濃度之情況，在被驗對象中血糖值高於參照值時，顯示對象的預後不良，在被驗對象中血糖值低於參照值時，顯示對象的預後良好。例如，在前述步驟(A)中所測定出之炎症狀態的指標為C反應性蛋白(CRP)的血中濃度之情況，在被驗對象中血中CRP濃度高於參照值時，顯示對象的預後不良，在被驗對象中血中CRP濃度低於參照值時，顯示對象的預後良好。
在本發明之預後預測方法中，使用於預後的預測之指標可為營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之任1種，亦可為此等中之一部分或全部之組合。在組合2種指標來實施步驟(B)之情況，可針對各指標定出參照值，藉由與和任1種指標相對應之參照值進行比較，而決定對象的預後不良(或良好)。此外，在組合3種指標來實施步驟(B)之情況，可針對各指標定出參照值，藉由與和2種或3種(較佳為至少1種)指標相對應之參照值進行比較，而決定對象的預後不良(或良好)。再者，在本發明之預後預測方法中，針對營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之任1種以上，為了更加提高預後預測的精度，亦可進行經由係數之加權之後，使用於預後預測。例如，針對營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之任1種以上，為了更加提高預後預測的精度，亦可將經由係數之加權與和差積除、log轉換、asin轉換等演算進行組合，使用於預後預測。該演算可人為地施行，亦可利用AI(人工智能)等機制。
前述步驟(A)及(B)可在癌症患者中於任意的時期實施。例如，在以各種指南或各種報告書所記載之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值作為參照值之情況，針對用於與該參照值進行比較之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，可於任意的時期實施前述步驟(A)及(B)。此外，例如，在測定在某基準時點之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，以該指標之值作為參照值之情況，可自該基準時點起經過指定時間後(例如經過1週～24個月之間之任意的時間後)實施前述步驟(A)及(B)。
在經實施抗癌療法之癌症患者中，例如，可以在抗癌療法開始前之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值作為參照值，開始進行抗癌療法之後經過指定時間後(例如經過1週～24個月之間之任意的時間後)實施前述步驟(A)及(B)，亦可測定在抗癌療法開始後之某基準時點之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，以該指標之值作為參照值，自該基準時點起經過指定時間後(例如經過1週～24個月之間之任意的時間後)實施前述步驟(A)及(B)。此外，可以各種指南或各種報告書所記載之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值作為參照值，於任意的時期實施前述步驟(A)及(B)。上述指定時間係為了更加提高預後預測的精度，亦可對應於定出參照值時之時間而定。
根據本發明之預後預測方法，可預測或判定癌症患者的預後。從而，本發明之預後預測方法就提供決定抗癌療法的治療方針時之適當的判斷材料之方面而言實屬有用。即，本發明之預後預測方法可輔助性地用於經由抗癌療法之癌症的治療，對象的預後是否不良之判斷(或者是否良好之判斷)可視情況與其他意見進行組合，最終，醫師予以施行。根據本發明之預後預測方法，尚可預測或判定生酮飲食療法中之癌症患者的預後。從而，本發明之預後預測方法就提供決定生酮飲食療法的治療方針時之適當的判斷材料之方面而言實屬有用。即，本發明之預後預測方法可輔助性地用於經由生酮飲食療法之癌症的治療。
＜＜有效性預測方法＞＞ 在本發明之抗癌療法有效性之預測方法中，係使用選自由營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標所組成之群組之至少1種指標作為抗癌療法有效性的指標。
在本發明之抗癌療法有效性之預測方法中，首先，可實施(C)測定被驗對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之步驟。營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標及其測定係如本發明之預後預測方法中所記載。
在本發明之抗癌療法有效性之預測方法中，可進一步實施基於前述步驟(C)中所測定出之對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值，針對被驗對象決定抗癌療法(包含生酮飲食療法)有效性之步驟。在此步驟中，藉由將前述步驟(C)中所測定出之該對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值與有關營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態之參照值進行比較，而針對該對象顯示抗癌療法有效性較低(或較高)。在此處，所謂將前述步驟(C)中所測定出之被驗對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值與有關營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態之參照值進行「比較」，係除了將前述步驟(C)中所測定出之指標的絕對值與參照值的絕對值進行比較之情況以外，亦包含使用針對前述步驟(C)中所測定出之指標之值及參照值各自進行和差積除或log轉換、asin轉換等演算而得之值來進行比較之情況，或使用前述步驟(C)中所測定出之指標之值與參照值之間之變化量或變化率之情況。即，本發明之抗癌療法有效性之預測方法亦可進一步包含(D)將對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值與有關營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態之參照值進行比較，針對對象決定抗癌療法有效性較低(或較高)之步驟。此外，在本發明之抗癌療法有效性之預測方法中，所謂抗癌療法有效性較低，係意味指定時間內之癌症的恢復率更低、癌症進展(例如腫瘤的大小增加、新病變出現)、抗癌療法的副作用表現或增強等。在本發明之抗癌療法有效性之預測方法中，所謂抗癌療法有效性較高，係意味指定時間內之癌症的恢復率更高、癌症縮退(例如腫瘤的大小減少、新病變未出現)、抗癌療法的副作用未表現或減低等。
本發明之抗癌療法有效性之預測方法中之有關營養狀態之參照值、有關糖代謝狀態之參照值、有關炎症狀態之參照值係如本發明之預後預測方法中所記載。例如，在前述步驟(C)中所測定出之營養狀態的指標為白蛋白的血中濃度之情況，在被驗對象中血中白蛋白濃度低於參照值時，顯示抗癌療法有效性較低，在被驗對象中血中白蛋白濃度高於參照值時，顯示抗癌療法有效性較高。例如，在前述步驟(C)中所測定出之糖代謝狀態的指標為葡萄糖的血中濃度之情況，在被驗對象中血糖值高於參照值時，顯示抗癌療法有效性較低，在被驗對象中血糖值低於參照值時，顯示抗癌療法有效性較高。例如，在前述步驟(C)中所測定出之炎症狀態的指標為C反應性蛋白(CRP)的血中濃度之情況，在被驗對象中血中CRP濃度高於參照值時，顯示抗癌療法有效性較低，在被驗對象中血中CRP濃度低於參照值時，顯示抗癌療法有效性較高。
在本發明之抗癌療法有效性之預測方法中，使用於有效性的預測之指標可為營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之任1種，亦可為此等中之一部分或全部之組合。在組合2種指標來實施步驟(D)之情況，可針對各指標定出參照值，藉由與和任1種指標相對應之參照值進行比較，而針對對象決定抗癌療法有效性較低(或較高)。此外，在組合3種指標來實施步驟(D)之情況，可針對各指標定出參照值，藉由與和2種或3種(較佳為至少1種)指標相對應之指標進行比較，而針對對象決定抗癌療法有效性較低(或較高)。再者，在本發明之抗癌療法有效性之預測方法中，針對營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之任1種以上，為了更加提高有效性的預測的精度，亦可進行經由係數之加權之後，使用於有效性的預測。例如，針對營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之任1種以上，為了更加提高有效性的預測的精度，亦可將經由係數之加權與和差積除、log轉換、asin轉換等演算進行組合，使用於有效性的預測。該演算可人為地施行，亦可利用AI(人工智能)等機制。
前述步驟(C)及(D)可在癌症患者中於任意的時期實施。例如，在以各種指南或各種報告書所記載之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值作為參照值之情況，針對用於與該參照值進行比較之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，可於任意的時期實施前述步驟(C)及(D)。此外，例如，在測定在某基準時點之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，以該指標之值作為參照值之情況，可自該基準時點起經過指定時間後(例如經過1週～24個月之間之任意的時間後)實施前述步驟(C)及(D)。
在經實施抗癌療法之癌症患者中，例如，可以在抗癌療法開始前之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值作為參照值，開始進行抗癌療法之後經過指定時間後(例如經過1週～24個月之間之任意的時間後)實施前述步驟(C)及(D)，亦可測定在抗癌療法開始後之某基準時點之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，以該指標之值作為參照值，自該基準時點起經過指定時間後(例如經過1週～24個月之間之任意的時間後)實施前述步驟(C)及(D)。此外，可以各種指南或各種報告書所記載之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值作為參照值，於任意的時期實施前述步驟(C)及(D)。上述指定時間係為了更加提高抗癌療法有效性的預測的精度，亦可對應於定出參照值時之時間而定。
根據本發明之抗癌療法有效性之預測方法，可預測或判定抗癌療法在癌症患者中之有效性。從而，本發明之抗癌療法有效性之預測方法就提供決定抗癌療法的治療方針時之適當的判斷材料之方面而言實屬有用。即，本發明之抗癌療法有效性之預測方法可輔助性地用於經由抗癌療法之癌症的治療，針對對象，抗癌療法是否有效之判斷可視情況與其他意見進行組合，最終，醫師予以施行。此外，根據本發明之抗癌療法有效性之預測方法，可預測或判定生酮飲食療法在癌症患者中之有效性。從而，本發明之抗癌療法有效性之預測方法就提供決定生酮飲食療法的治療方針時之適當的判斷材料之方面而言實屬有用。即，本發明之抗癌療法有效性之預測方法可輔助性地用於經由生酮飲食療法之癌症的治療。
＜＜適當療法之選擇方法＞＞ 在本發明之選擇方法中，係使用選自由營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標所組成之群組之至少1種指標作為選擇對癌症患者適當療法時之指標。
在本發明之選擇方法中，首先，可實施(E)測定被驗對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之步驟。營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標及其測定係如本發明之預後預測方法中所記載。
在本發明之選擇方法中，可進一步實施基於前述步驟(E)中所測定出之對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值，針對被驗對象決定抗癌療法(包含生酮飲食療法)有效性之步驟。在此步驟中，藉由將前述步驟(E)中所測定出之該對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值與有關營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態之參照值進行比較，而針對該對象顯示抗癌療法有效性較低(或較高)。在本發明之選擇方法中，所謂抗癌療法有效性較低，係意味指定時間內之癌症的恢復率更低、癌症進展(例如腫瘤的大小增加、新病變出現)、抗癌療法的副作用表現或增強等。在本發明之選擇方法中，所謂抗癌療法有效性較高，係意味指定時間內之癌症的恢復率更高、癌症縮退(例如腫瘤的大小減少、新病變未出現)、抗癌療法的副作用未表現或減低等。從而，在對象中之抗癌療法有效性較低之情況，可選擇對象中之抗癌療法以外之其他抗癌療法(例如切除／摘除術等手術療法、化學療法、放射線療法、CAR-T細胞療法等癌症免疫療法及生酮飲食療法等飲食療法以及此等中之一部分或全部之組合)作為適當療法。此外，在對象中之抗癌療法有效性較高之情況，可持續或中止對象中之抗癌療法。在此處，所謂將前述步驟(E)中所測定出之被驗對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值與有關營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態之參照值進行「比較」，係除了將前述步驟(E)中所測定出之指標的絕對值與參照值的絕對值進行比較之情況以外，亦包含使用針對前述步驟(E)中所測定出之指標之值及參照值各自進行和差積除或log轉換、asin轉換等演算而得之值來進行比較之情況，或使用前述步驟(E)中所測定出之指標之值與參照值之間之變化量或變化率之情況。即，本發明之選擇方法亦可進一步包含(F)將對象的營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值與有關營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態之參照值進行比較，決定選擇對象中之抗癌療法以外之抗癌療法係較理想(或者，持續或中止對象中之抗癌療法係較理想)之步驟。
本發明之選擇方法中之有關營養狀態之參照值、有關糖代謝狀態之參照值及有關炎症狀態之參照值係如本發明之預後預測方法中所記載。例如，在前述步驟(E)中所測定出之營養狀態的指標為白蛋白的血中濃度之情況，在被驗對象中血中白蛋白濃度低於參照值時，顯示選擇對象中之抗癌療法以外之抗癌療法係較理想，在被驗對象中血中白蛋白濃度高於參照值時，顯示持續或中止對象中之抗癌療法係較理想。例如，在前述步驟(E)中所測定出之糖代謝狀態的指標為葡萄糖的血中濃度之情況，在被驗對象中血糖值高於參照值時，顯示選擇對象中之抗癌療法以外之抗癌療法係較理想，在被驗對象中血糖值低於參照值時，顯示持續或中止對象中之抗癌療法係較理想。例如，在前述步驟(E)中所測定出之炎症狀態的指標為C反應性蛋白(CRP)的血中濃度之情況，在被驗對象中血中CRP濃度高於參照值時，顯示選擇對象中之抗癌療法以外之抗癌療法係較理想，在被驗對象中血中CRP濃度低於參照值時，顯示持續或中止對象中之抗癌療法係較理想。
在本發明之選擇方法中，使用於選擇之指標可為營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之任1種，亦可為此等中之一部分或全部之組合。在組合2種指標來實施步驟(F)之情況，可針對各指標定出參照值，藉由與和任1種指標相對應之參照值進行比較，而決定選擇對象中之抗癌療法以外之抗癌療法係較理想(或者，持續或中止對象中之抗癌療法係較理想)。此外，在組合3種指標來實施步驟(F)之情況，可針對各指標定出參照值，藉由與和2種或3種(較佳為至少1種)指標相對應之指標進行比較，而決定選擇對象中之抗癌療法以外之抗癌療法係較理想(或者，持續或中止對象中之抗癌療法係較理想)。再者，在本發明之選擇方法中，針對營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之任1種以上，為了更加提高選擇的精度，亦可進行經由係數之加權之後，使用於對癌症患者適當療法的選擇。例如，針對營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之任1種以上，為了更適當地施行對癌症患者適當療法的選擇，亦可將經由係數之加權與和差積除、log轉換、asin轉換等演算進行組合，使用於對癌症患者適當療法的選擇。該演算可人為地施行，亦可利用AI(人工智能)等機制。
前述步驟(E)及(F)可在癌症患者中於任意的時期實施。例如，在以各種指南或各種報告書所記載之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值作為參照值之情況，針對用於與該參照值進行比較之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，可於任意的時期實施前述步驟(E)及(F)。此外，例如，在測定在某基準時點之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，以該指標之值作為參照值之情況，可自該基準時點起經過指定時間後(例如經過1週～24個月之間之任意的時間後)實施前述步驟(E)及(F)。
在經實施抗癌療法之癌症患者中，例如，可以在抗癌療法開始前之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值作為參照值，開始進行抗癌療法之後經過指定時間後(例如經過1週～24個月之間之任意的時間後)實施前述步驟(E)及(F)，亦可測定在抗癌療法開始後之某基準時點之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標，以該指標之值作為參照值，自該基準時點起經過指定時間後(例如經過1週～24個月之間之任意的時間後)實施前述步驟(E)及(F)。此外，可以各種指南或各種報告書所記載之營養狀態、糖代謝狀態或炎症狀態的指標之值作為參照值，於任意的時期實施前述步驟(E)及(F)。上述指定時間係為了更加提高對癌症患者適當療法的選擇的精度，亦可對應於定出參照值時之時間而定。
根據本發明之選擇方法，可選擇對癌症患者適當療法。從而，本發明之選擇方法就提供決定抗癌療法的治療方針時之適當的判斷材料之方面而言實屬有用。即，本發明之選擇方法可輔助性地用於經由抗癌療法之癌症的治療，是否應選擇對象中之抗癌療法以外之其他抗癌療法之判斷可視情況與其他意見進行組合，最終，醫師予以施行。此外，根據本發明之選擇方法，可選擇對生酮飲食療法中之癌症患者適當療法。從而，本發明之選擇方法就提供決定生酮飲食療法的治療方針時之適當的判斷材料之方面而言實屬有用。即，本發明之選擇方法可輔助性地用於經由生酮飲食療法之癌症的治療，針對對象，是否應選擇生酮飲食療法以外之抗癌療法之判斷可視情況與其他意見進行組合，最終，醫師予以施行。
根據本發明之另一方面，係提供癌症患者之治療方法，其係實施本發明之選擇方法來選擇對癌症患者適當抗癌療法，並對該患者實施所選擇之抗癌療法。根據本發明之又另一面，係提供生酮飲食療法中之癌症患者之治療方法，其係實施本發明之選擇方法來選擇對生酮飲食療法中之癌症患者適當抗癌療法，並對該患者實施所選擇之抗癌療法。本發明之治療方法中之適當抗癌療法的選擇可如前述依照本發明之選擇方法來實施。
根據本發明，可以營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之至少1種當作指標，而預測癌症患者的預後，同時可預測抗癌療法在癌症患者中之效果，再者，可選擇對癌症患者適當療法。從而，根據本發明，在可更有效率地實施抗癌療法，進而牽涉到改善患者QOL或提供配合患者個人之療法(個人化營養(personalized nutrition)或精準醫學(precision medicine)等)之方面實屬有利。根據本發明，在可以能夠藉由通常的血液檢查或尿液檢查、身體計測或體力測定、運動機制測定等予以測定之營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之至少1種當作指標，而預測癌症患者的預後，同時可預測抗癌療法在癌症患者中之效果，再者，可在癌症患者中選擇適當療法之方面亦屬有利。
此外，根據本發明，可以經實施限制糖質之高脂肪飲食療法之末期癌症患者中之營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之至少1種當作指標，而預測該癌症患者的預後，同時可預測生酮飲食療法在癌症患者中之效果，再者，可在癌症患者中選擇適當療法。從而，根據本發明，在可更有效率地實施生酮飲食療法中之抗癌療法，進而牽涉到改善患者QOL或提供配合患者個人之療法(個人化營養或精準醫學等)之方面實屬有利。根據本發明，在可以能夠藉由通常的血液檢查或尿液檢查、身體計測或體力測定、運動機制測定等予以測定之營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標中之至少1種當作指標，而預測生酮飲食療法中之癌症患者的預後，同時可預測生酮飲食療法在癌症患者中之效果，再者，選擇對生酮飲食療法中之癌症患者適當療法之方面亦屬有利。 [實施例]
基於以下之例來更具體地說明本發明，但本發明並不限定於此等例。
[例1：以血中白蛋白濃度、血糖值及血中CRP濃度之組合作為指標之癌症之預後預測效果] (1)被驗者的挑選 被驗者為55名(男性24名，女性31名)癌症患者，以4期，體能狀態(PS)為0～2，能夠進行經口攝取之患者作為對象。被驗者的平均年齡為55.8±12.1歲，平均身高為162.3±8.7cm，平均體重為54.7±12.1kg。疾患為肺癌12例，大腸癌9例，乳癌5例，膀胱癌2例，卵巢癌2例，其他21例。此外，治療經歷為化學療法42例，手術32例，放射線17例。
(2)試驗方法 對上述(1)所記載之各式各樣的癌症的患者，除了通常的治療(手術療法、化學療法、放射線療法等)以外，尚實施生酮飲食療法。在導入生酮飲食時，說明會出現暫時的低血糖、噁心、倦怠感等，實際的營養學指導係以癲癇患者當作對象，在長年實施生酮飲食的指導之營養師的指導下施行。調理對象者係一同出席營養指導而施行。生酮飲食療法的詳情係如下。
(甲)最初的1週，卡路里係以實質體重為基礎設為30kcal／kg，不限制脂質，不限制蛋白質，碳水化合物(膳食纖維以外之碳水化合物，相當於糖質，以下相同)的1日攝取量係以10g以下為目標。具體而言，將體重設為50kg，每1日攝取卡路里設為1500kcal，設為脂質140g：蛋白質60g：碳水化合物10g的比率。酮比[脂質(g)：(蛋白質(g)+碳水化合物(g))]係以2：1為目標。其他營養素係設為能夠無限制地攝取。必要的微量元素或維生素係使用補充劑等而適宜攝取。導入生酮飲食時，係攝取依照營養師所製作之菜單之飲食。
(乙)在第2週～3個月，以血中酮體之值當作參考，調整飲食內容。血中酮體之值係以乙醯乙酸500 μmol／L以上，β-羥基丁酸不會成為1000μmol／L以下之方式進行指導，可能的話，以乙醯乙酸1000μmol／L以上，β-羥基丁酸2000μmol／L以上當作目標。碳水化合物的1日攝取量係設為20g以下，每1日攝取卡路里設為1400～1600 kcal，設為脂質120～140g：蛋白質70g：碳水化合物20g的比率。酮比[脂質(g)：(蛋白質(g)+碳水化合物(g))]係以2：1～1：1為目標。此外，在進行卡路里補給時，係使用「Ketonformula」(明治股份有限公司製)或「MCT油」(日清OilliO Group股份有限公司製)。
(丙)在3個月以後，將碳水化合物的1次攝取量設為10g，1日攝取量係設為30g以下，其他係按照(乙)。
生酮飲食(脂質為75～80%，亦稱為ketogenic diet)已對小兒癲癇患者施行長期投予，其安全性亦受到確認，故已記載於2010年版COCHRANE LIBRARY，針對實際的方針，同一文獻亦作為參考而加以援用。確認導入初期可見到之暫時的噁心、倦怠感、低血糖等能夠充分應對。由於成為脂質較多的飲食，故會有因喜好的問題而無法持續進行生酮飲食之患者以一定的比例出現之可能性。對於此等問題，可與營養師共同持續應對。
(3)評估方法 作為主要評估項目，係使用在生酮飲食導入前後之經由PET-CT所得之影像，評估生酮飲食療法對癌症之治療效果。具體而言，依據RECIST指南(Therasse P, et al., J Natl Cancer Inst, 2000, Vol 92, No. 3, 205-216)，將生酮飲食開始前之影像與自生酮飲食開始起3個月後(以下，有時僅稱為「試驗開始後3個月」)之影像進行比較，判定治療效果。治療效果係分類成腫瘤完全消失之「完全緩解(CR)」，腫瘤變得縮小30%以上之「部分奏效(PR)」，腫瘤的大小沒有變化之「安定(SD)」，腫瘤的大小的徑和增加20%以上且徑和就絕對值而言亦增加5mm以上，或者新病變出現之「進展(PD)」。此外，作為次要評估項目，係使用經由Kaplan-Meier法所得之生存率曲線來評估在試驗開始後約6年之生存率。
在試驗開始後3個月，自被驗者進行採血，測定血中白蛋白濃度、血糖值及血中CRP濃度。針對血中白蛋白濃度，將4.0g／dl以上定為0分，將未滿4.0g／dl定為1分，針對血糖值，將90mg／dl以下定為0分，將超過90 mg／dl定為1分，針對血中CRP濃度，將0.5mg／dl以下定為0分，將超過0.5mg／dl定為1分，而加以分數化。針對各被驗者算出合計分，將被驗者分成血中白蛋白濃度、血糖值及血中CRP濃度之組合的分數之合計分(以下，有時僅稱為「組合得分」)為0分、1分、2分或3分之群組。此外，試驗開始後3個月之葡萄糖-生酮指數係依照文獻(Meidenbauer et al., Nutr Metab, 2015 Mar 11;12:12)予以算出。消化器官症狀得分的推移係使用Gastrointestinal Symptom Rating Scale(以下，有時僅稱為「GSRS得分」)予以評估。此外，QOL的全身狀態量表(癌症治療的QOL得分)的推移係使用提問用紙(EORTC QLQ-C30)予以評估。
(4)結果 被驗者55例之中，未實施試驗5例，中止試驗11例，拒絕解析2例，針對排除此等病例之37例，評估持續進行3個月的生酮飲食之效果。試驗開始後3個月之葡萄糖-生酮指數在31例中達成中等程度(moderate)以上的酮症(ketosis)，但GSRS得分及QOL的全身狀態量表並未見到顯著的變化。癌症治療效果係完全緩解(CR)0例，部分奏效(PR)4例，安定(SD)20例，進展(PD)12例，NP(not performed；未施行)1例。此外，生存率係如圖1所示，number at risk(在該時點生存之患者數)係如表1所示。
Figure 02_image001
生存期中位數為979日(最大2164日)，22例在試驗結束時生存。經由在試驗開始後3個月之血中白蛋白濃度、血糖值及血中CRP濃度的分數化所得之分組中，合計分0分為14例，1分為8例，2分為7例，3分為8例，由圖1，依分數已確認生存期並未看出顯著差異(log-rank檢定，p＜0.001)。此外，已確認在血中白蛋白濃度、血糖值及血中CRP濃度之組合的分數較低的癌症患者群組中，抗癌療法較有效。此外，已確認可依血中白蛋白濃度、血糖值及血中CRP濃度之組合得分來預測預後，因而能夠在癌症患者中選擇適當療法。由以上結果，顯示藉由使用經實施3個月的生酮飲食療法之患者的血中白蛋白濃度、血糖值及血中CRP濃度之組合作為指標，便可預測癌症患者的預後(特定而言，生酮飲食療法中之癌症患者的預後)，能夠在癌症患者中(特定而言，在生酮飲食療法中之癌症患者中)選擇療法，可預測抗癌療法在癌症患者中之有效性(特定而言，生酮飲食療法的有效性)。
[圖1]圖1為示出以血中白蛋白濃度、血糖值及血中CRP濃度之組合作為指標之經由Kaplan-Meier法所得之生存率曲線之圖。

Claims (9)

  1. 一種癌症患者的預後之預測方法，其特徵為使用癌症患者中之選自由營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標所組成之群組之至少1種指標作為預後的指標。
  2. 一種抗癌療法在癌症患者中之有效性之預測方法，其特徵為使用癌症患者中之選自由營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標所組成之群組之至少1種指標作為抗癌療法在癌症患者中之有效性的指標。
  3. 一種對癌症患者適當療法之選擇方法，其特徵為使用癌症患者中之選自由營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標所組成之群組之至少1種指標作為對癌症患者適當療法的選擇的指標。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其使用營養狀態的指標、糖代謝狀態的指標及炎症狀態的指標之組合作為指標。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，營養狀態的指標為白蛋白的血中濃度。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中，糖代謝狀態的指標為葡萄糖的血中濃度。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中，炎症狀態的指標為C反應性蛋白(CRP)的血中濃度。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中，癌症患者為體能狀態(performance status)2以下的難治性癌症患者。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中，癌症患者為經實施生酮飲食療法之患者。
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