TW202339712A - 用於治療癌症之組合物 - Google Patents

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萩原圭祐
中村健太郎
芦田欣也
萬治愛子
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國立大學法人大阪大學
日商明治控股股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於藉由解析生酮飲食療法之抗腫瘤效果之機制來發現新穎之癌症治療方法。 本發明提供一種與炎症性細胞激素抑制劑組合使用且包含生酮飲食療法用組合物之癌症治療用組合物。提供一種將炎症性細胞激素抑制劑之投予與生酮飲食療法組合之新穎之癌症免疫療法。生酮飲食療法用組合物為含有55%以上之脂質之組合物。炎症性細胞激素抑制劑適宜為IL-1抑制劑、IL-6抑制劑或TNF-α抑制劑。藉由與炎症性細胞激素抑制劑併用，可增強生酮飲食療法之抗腫瘤作用。

Description

用於治療癌症之組合物
本發明係關於癌症之治療。
酮體係於生物體內藉由脂肪酸之β氧化而於肝臟中生物合成，於因斷食狀態或長時間運動而葡萄糖之供給不足時，將分解脂質並自脂肪酸產生酮體，將其作為能量源(非專利文獻1)。作為設計為會於體內產生大量乙醯乙酸、β-羥丁酸、丙酮等酮體之飲食，長久以來已知有作為高脂低糖飲食之生酮飲食。藉由生酮飲食之攝取，血中之酮體濃度會上升。已知使用生酮飲食之飲食療法對難治性癲癇或GLUT(glucose transporter，葡萄糖轉運體)1缺乏症之治療、及抑制難治性癲癇之發作有用(非專利文獻2)。
隨著飲食生活歐美化，大腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌等常見於歐美之癌症正在增加。然而，就現狀而言，僅憑藉既有之癌症治療即外科手術切除、化學療法、放射線治療，對於肺癌或胰臟癌等之治療效果並不能稱得上足夠。尤其要求開發對不能進行手術之進展期癌症患者有效之治療方法。
本發明之發明人發現，利用低糖高脂飲食之癌症治療(以下亦稱為生酮飲食療法)對進展期癌症患者顯示出顯著效果(專利文獻1)。又，發現了用於選擇生酮飲食療法對其有效之癌症患者之生物標記(專利文獻2)。進而，開發了生酮飲食療法ABC評分，其可使用日常診療中測定之白蛋白、血糖值及炎症之標記即CRP(C-Reactive Protein，C反應蛋白)來進行生酮飲食療法在癌症患者中之預後判定(專利文獻3)。進而，開發了對進展期癌症患者有效之新穎之生酮飲食療法(非專利文獻3、專利文獻4)。然而，生酮飲食療法在癌症患者中之作用機理目前尚不明確。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開2017/038101號公報 [專利文獻2]國際公開2019/059349號公報 [專利文獻3]國際公開2021/006276號公報 [專利文獻4]日本專利特開2020-059699號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Vidali S, et al., Int J Biochem Cell Biol. 63, 55-59 (2015) [非專利文獻2] 藤井達哉，「生酮飲食之基礎到實踐」，診斷與治療公司(2011) [非專利文獻3] Hagihara, K., et al., Nutrients 12, 1473 (2020)
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於藉由解析生酮飲食療法之抗腫瘤效果之機制來發現新穎之癌症治療方法。 [解決問題之技術手段]
本發明人等為解析由生酮飲食療法所帶來之抗腫瘤效果之機制，對因生酮飲食療法而變動之基因進行了解析。其結果，發現生酮飲食參與細胞激素訊號，從而完成了將生酮飲食療法與炎症性細胞激素抑制劑組合之新穎之癌症免疫療法之發明。
1.一種用於治療癌症之組合物，其與炎症性細胞激素抑制劑組合使用，且包含生酮飲食療法用組合物。 2.如前項1所記載之組合物，其中上述生酮飲食療法用組合物含有脂質。 3.如前項2所記載之組合物，其中上述脂質相對於上述生酮飲食療法用組合物中所含之全部固形物成分之含量為55質量%以上。 4.如前項3所記載之組合物，其中糖質相對於上述生酮飲食療法用組合物中所含之全部固形物成分之含量為0～15質量%。 5.如前項2至4中任一項所記載之組合物，其中上述脂質含有中鏈脂肪酸油脂。 6.如前項1至5中任一項所記載之組合物，其中上述炎症性細胞激素抑制劑為IL-1抑制劑、IL-6抑制劑或TNF-α抑制劑。 7.如前項1至5中任一項所記載之組合物，其中上述炎症性細胞激素抑制劑為IL-1β抑制劑。 8.如前項7所記載之組合物，其中上述IL-1β抑制劑為抗IL-1β抗體。 9如前項1至8中任一項所記載之組合物，其為醫藥組合物。 10.一種用於治療癌症之組合物，其包含炎症性細胞激素抑制劑及生酮飲食療法用組合物。 11.一種用於治療癌症之組合物，其與生酮飲食療法用組合物組合使用，且包含炎症性細胞激素抑制劑。 12.一種生酮飲食療法之抗癌作用增強用組合物，其包含炎症性細胞激素抑制劑。 13.一種治療癌症之方法，其包含炎症性細胞激素抑制劑之投予及生酮飲食療法。 14.如前項13所記載之方法，其中上述生酮飲食療法為使用含有脂質之生酮飲食療法用組合物之療法。 15.一種生酮飲食療法用組合物之用途，其係用於製備與炎症性細胞激素抑制劑組合使用之用於治療癌症之組合物。 16.如前項15所記載之用途，其中上述生酮飲食療法用組合物為含有脂質之組合物。 17.一種癌症治療用套組，其包含炎症性細胞激素抑制劑及生酮飲食療法用組合物。 [發明之效果]
藉由與炎症性細胞激素抑制劑組合使用，可增強生酮飲食療法之抗腫瘤作用。認為該抗腫瘤作用增強效果係由炎症性細胞激素抑制劑使參與細胞激素訊號之生酮飲食療法之作用增強而帶來之效果。本發明能夠實現不使用細胞損傷性抗癌劑便顯示出抗腫瘤效果之突破性之新穎癌症免疫療法。提昇許多進展期癌症患者或難治性癌症患者之生活質量，並有助於存活率之改善。
本發明之組合物為癌症治療用組合物，其特徵在於與炎症性細胞激素抑制劑組合使用。本發明之組合物為用於生酮飲食療法中之癌症治療用組合物。本發明之組合物為用於與炎症性細胞激素抑制劑組合使用且包含生酮飲食療法用組合物之癌症治療用組合物。
本發明中之生酮飲食療法為利用生酮比為1以上之低糖高脂營養之癌症治療方法。生酮比用1天中攝取之營養中之脂質與(蛋白質＋糖質)之質量比來表示。生酮比可根據患者之狀態或生酮飲食療法之開始時間而調整。例如，生酮飲食療法引入後第1週之生酮比較佳為約2。作為其後之較佳之生酮比，可例舉1～2。生酮比亦可超過2。
本發明中之生酮飲食療法中使用之飲食或營養亦稱為生酮飲食。本發明中之生酮飲食中，1天中攝取之營養之生酮比為1以上即可，其形態並無限制。例如可例舉於家庭或設施中由動植物食材烹飪製作之通常之飲食形態、具有所需生酮比且可直接或溶解於水等中來攝取之組合物之形態、及通常之飲食形態與用於達成所需生酮比之組合物之組合之形態等。
本發明之組合物包含生酮飲食療法用組合物。本發明之組合物可與生酮飲食療法用組合物相同。又，本發明之組合物可為包含生酮飲食療法用組合物與其他成分之組合物。本發明之組合物具有所需生酮比即可，其他成分並無特別限制。作為其他成分，例如可例舉微量營養素或賦形劑等。
本發明之組合物為與炎症性細胞激素抑制劑組合使用之用於治療癌症之組合物。組合之態樣不受限制。例如可例舉將炎症性細胞激素抑制劑與本發明之組合物併用而投予(攝取)之態樣、將炎症性細胞激素抑制劑與本發明之組合物製成一個製劑之態樣、及將炎症性細胞激素抑制劑與本發明之組合物製成套組之態樣等。
本發明中之生酮飲食療法用組合物為用於生酮飲食療法中之組合物，例如為具有所需生酮比且可直接或溶解於水等中來攝取之組合物、藉由與其他成分組合而可容易地製備所需生酮比之組合物之組合物、及與通常之飲食形態組合而可達成所需生酮比之組合物等。
本發明中之生酮飲食療法用組合物與抗炎性細胞激素抑制劑組合用於癌症之治療。該生酮飲食療法用組合物作為生酮飲食療法之生酮飲食之全部或部分而投予(攝取)至對象(患者)，可併用炎症性細胞激素抑制劑進行投予。
本發明中之生酮飲食療法用組合物之一態樣可為可作為生酮飲食療法之生酮飲食之全部而使用之組合物。該態樣之組合物包含對象(患者)1天所需之能量、營養素及微量元素作為日劑量。
本發明中之生酮飲食療法用組合物之另一態樣可為可作為生酮飲食療法之生酮飲食之部分而使用之組合物。於該態樣中，對象(患者)與其他食品組合攝取本發明中之生酮飲食療法用組合物。例如可例舉將1天中之1次或2次飲食替換為本發明中之生酮飲食療法用組合物之攝取方法、或者將本發明中之生酮飲食療法用組合物作為輔助營養來攝取之方法等。於作為輔助營養攝取之態樣中，本發明中之生酮飲食療法用組合物可為脂質含量更高之組合物。
於本發明中之生酮飲食療法中，可以滿足各患者所要求之生酮比之方式規劃營養攝取方法。本發明中之生酮飲食療法用組合物可為能夠以患者所需之生酮比調節成分含量之組合物。例如，可為按照成分或將幾種成分分組並單獨包裝、且可調節為適合患者或攝取方法之成分比之套組。
本發明中之炎症性細胞激素抑制劑只要為於生物體內抑制炎症性細胞激素之功能之物質即可，並無限定。例如可例舉抑制炎症性細胞激素之活性之物質、抑制炎症性細胞激素與其受體結合之物質、抑制炎症性細胞激素之表現之物質、抑制炎症性細胞激素訊號之物質、及抑制炎症性細胞激素之生成之物質等。例如可例舉針對炎症性細胞激素之抗體、炎症性細胞激素受體拮抗劑、結構與炎症性細胞激素類似之物質、炎症性細胞激素基因之反義RNA(ribonucleic acid，核糖核酸)、炎症性細胞激素生成酶抑制劑等。作為更佳之炎症性細胞激素抑制劑，可例舉抗炎性細胞激素抗體。
作為本發明中之炎症性細胞激素抑制劑，例如可例舉IL-1抑制劑、IL-6抑制劑、IL-8抑制劑、IL-17抑制劑、TNF-α抑制劑、及IL-6訊號相關之JAK(Janus Kinase，蛋白酪氨酸激酶 )抑制劑等。較佳可例舉IL-1抑制劑、IL-6抑制劑及TNF-α抑制劑、以及JAK抑制劑等。更佳可例舉IL-1抑制劑，進而較佳可例舉IL-1β抑制劑。作為IL-1β抑制劑，較佳可例舉抗IL-1β抗體及IL-1β產生抑制劑。
炎症性細胞激素抑制劑多用於臨床，其研究開發亦正在推進中。本發明中之炎症性細胞激素抑制劑包含所有這些藥劑。作為臨床中使用之藥劑，例如可例舉作為人源人類IL-1β單株抗體之卡那單抗、抑制IL-1β產生之柳氮磺胺吡啶、甲胺喋呤、他克莫司、美沙拉𠯤及達普頌等。除此以外，亦可例舉具有IL-6產生抑制作用之地氯雷他定及阿他利特、降低IL-8之秋水仙鹼、作為抗TNF-α單株抗體之阿達木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗及英夫利昔單抗、作為抗人介白素-17A單株抗體之伊西貝單抗、控制IL-17、TNF-α及IL-23等炎症性細胞激素之表現之阿普斯特、抑制TNF-α及IL-6等之產生之艾拉莫德、作為TNFα之誘餌受體發揮作用之依那西普、抑制IL-2、TNF-α、IL-1及IL-6等之產生之吡非尼酮、抑制TNF-α及IL-1等之產生之潑尼松龍及倍他米松、以及抑制IL-6及TNF-α之血藥濃度升高之魯索替尼等。除此以外，還可例舉作為本發明中之炎症性細胞激素抑制劑於IL-6訊號之下游即JAK-STAT系統中抑制JAK之磷酸化之JAK抑制藥，即托法替尼、巴瑞克替尼、佩非西替尼、烏帕替尼、非洛替尼等。
炎症性細胞激素抑制劑之投予路徑、投予量、投予次數根據藥劑而不同，並無特別限制。例如，抗IL-1β單株抗體藉由皮下注射，每2週～10週投予1次，每次1 mg～1 g。柳氮磺胺吡啶藉由經口投予，每天100 mg～2 g分2次投予。開始投予炎症性細胞激素抑制劑之時間不受限制，例如可於生酮飲食療法開始前、引入生酮飲食療法之同日或次日、或者引入生酮飲食療法數日後或數週後開始投予。較佳為於引入生酮飲食療法之同日或次日、或者引入生酮飲食療法數日後或數週後開始投予。更佳為於引入生酮飲食療法數日後或數週後開始投予。包含炎症性細胞激素抑制劑之製劑只要為適合所需之投予路徑等之劑型即可，並無特別限制。該製劑可包含醫藥上可容許之賦形劑或穩定劑。又，亦容許該製劑包含其他有效成分。
本發明中之生酮飲食療法用組合物以高含量包含脂質，相對於組合物中所含之全部固形物成分(除去水分之成分)，脂質之含量之下限值可為約55質量%，較佳可為約60質量%，更佳可為約70質量%、約80質量%，相對於組合物中所含之全部固形物成分，脂質之含量之上限值可為約95質量%或約90質量%。該等下限值及上限值可分別任意組合，相對於本發明中之生酮飲食療法用組合物中所含之全部固形物成分，脂質之含量範圍例如可為約55質量%～約95質量%或約55質量%～約90質量%。
本發明中之生酮飲食療法用組合物中之脂質之含量可由脂質能量(kcal)相對於該組合物之總能量(kcal)之比率(%能量，本說明書中有時簡記為「%」)表示。該比率之下限值可為約70%，較佳可為約80%，更佳可為約85%、約90%，該比率之上限值可為約95%或約90%。該等下限值及上限值可分別任意組合，本發明中之生酮飲食療法用組合物中之脂質之比率(脂質能量相對於組合物之總能量之比率)之範圍例如可為約70%～約95%或約80%～約90%。
本發明中之生酮飲食療法用組合物中所含之脂質包含低鏈脂肪酸油脂、中鏈脂肪酸油脂及長鏈脂肪酸油脂、以及該等之任意組合。作為本發明中之生酮飲食療法用組合物，較佳為中鏈脂肪酸油脂之含量較高之組合物。例如，中鏈脂肪酸油脂相對於全部脂質之比率之下限值可為約10質量%、約20質量%、約30質量%、約40質量%、約50質量%、約60質量%、約70質量%或約80質量%，上限值可為約90質量%、約80質量%、約70質量%或約60質量%。該等下限值及上限值可分別任意組合，本發明中之生酮飲食療法用組合物中之中鏈脂肪酸油脂相對於全部脂質之比率之範圍例如為約10質量%～約90質量%、約20質量%～約80質量%、約30質量%～約80質量%或約40質量%～約70質量%，較佳可為約50質量%～約60質量%。
於本發明中，「中鏈脂肪酸油脂」係指構成油脂之脂肪酸之長度為中鏈者，亦稱為MCT(Medium Chain Triglyceride)或中鏈三酸甘油酯，代表性地指由碳數6～12、較佳為碳數8～12之脂肪酸構成者、由碳數8～11之脂肪酸構成者、或者由碳數8～10之脂肪酸構成者。較一般油更好消化吸收，易轉化為能量。作為中鏈脂肪酸，例如可例舉己酸(caproic acid；C6)、辛酸(caprylic acid；C8)、壬酸(pelargonic acid；C9)、癸酸(capric acid；C10)、十二酸(lauric acid；C12)。
中鏈脂肪酸油脂存在於椰子、棕櫚果等棕櫚科植物等植物體、或牛奶等乳製品中所包含之油脂中，故而可直接使用自該等油脂(較佳為棕櫚仁油等植物油脂)提取(包含粗提取)或純化(包含部分純化)而得之中鏈脂肪酸油脂，或將其用作原料。或者，可使用由化學合成法所得之產物或市售品作為中鏈脂肪酸油脂。中鏈脂肪酸油脂例如可利用日清MCT油、日清MCT粉末、特級初榨椰子油(均為日清OilliO Group股份有限公司製造)。
本發明中之生酮飲食療法用組合物可限制其糖質含量。相對於組合物中所含之全部固形物成分，本發明中之生酮飲食療法用組合物中之糖質含量之下限值可為約0質量%或約5質量%，相對於組合物中所含之全部固形物成分，糖質含量之上限值可為約15質量%或約10質量%。該等下限值及上限值可分別任意組合，相對於組合物中所含之全部固形物成分(除去水分之成分)，糖質含量之範圍例如可為約0質量%～約15質量%或約5質量%～約10質量%。
於本發明中，「糖質」係指非膳食纖維之碳水化合物，包括單糖質、二糖質及多糖質。作為單糖質，可例舉葡萄糖(glucose)、果糖(fructose)、半乳糖等。作為二糖質，可例舉麥芽糖(maltose)、蔗糖(sucrose)、乳糖(lactose)等。作為多糖質，可例舉澱粉(直鏈澱粉、支鏈澱粉)、肝糖、糊精等。
於本發明中之生酮飲食療法用組合物中，較佳為包含乳糖作為糖質者，更佳為不含葡萄糖而包含乳糖作為糖質者，尤佳為實質上僅包含乳糖作為糖質者。於本發明中之生酮飲食療法用組合物包含乳糖之情形時，例如，乳糖相對於全部糖質之比率可為約10質量%以上、約20質量%以上、約30質量%以上、約40質量%以上、約50質量%以上、約60質量%以上、約70質量%以上、約80質量%以上、約90質量%以上，較佳為可將全部糖質(糖質之100質量%)設為乳糖。
本發明中之生酮飲食療法用組合物、生酮飲食及生酮飲食療法之語境中使用之「碳水化合物」係指除膳食纖維以外之碳水化合物即糖質，「碳水化合物」與「糖質」可互換使用。
本發明中之生酮飲食療法用組合物亦可包含蛋白質。相對於組合物中所含之全部固形物成分，本發明中之生酮飲食療法用組合物中之蛋白質之含量之下限值可為約5質量%或約10質量%，相對於組合物中所含之全部固形物成分，蛋白質之含量之上限值可為約40質量%或約20質量%。該等下限值及上限值可分別任意組合，相對於組合物中所含之全部固形物成分，蛋白質之含量之範圍例如可為約5質量%～約40質量%或約10質量%～約20質量%。
作為本發明中之生酮飲食療法用組合物之較佳之態樣，可例舉如下組合物，其相對於組合物中所含之全部固形物成分，包含約25質量%～約40質量%之長鏈脂肪酸油脂、約30質量%～約50質量%之中鏈脂肪酸油脂、約0質量%～約15質量%之糖質及約10質量%～約30質量%之蛋白質。
作為本發明中之生酮飲食療法用組合物之較佳之態樣，亦可例舉生酮比(脂質/(蛋白質＋糖質))(質量比)為約1以上、較佳為2以上、更佳為2.5以上之組合物，生酮比之上限值例如可為約4或約3.5。本發明中之生酮飲食療法用組合物之生酮比可根據本發明之組合物之攝取態樣而調整。
作為本發明中之生酮飲食療法用組合物之更佳之態樣，可例舉Ketonformula(817-B；明治股份有限公司製造，以下亦簡稱為Ketonformula(註冊商標))及具有與其同等之組成之組合物。又，作為較佳之態樣，亦可例舉以Ketonformula為基礎改變其組成而得之組合物。例如可例舉於Ketonformula中進而減少糖質及/或蛋白質而得之組合物、於Ketonformula中對各成分以±約5%、±約10%、±約15%、±約20%或±約25%之方式單獨進行變更而得之組合物、及將Ketonformula或其改良組合物之成分製成2～3個獨立包裝並於使用時進行製備之套組組合物。Ketonformula之組成如後述表1及表2所示。
本發明之組合物可適宜與中鏈脂肪酸油脂組合用於生酮飲食療法。
本發明之組合物可作為用於生酮飲食療法之食品組合物提供。於以人以外之哺乳動物為對象而使用食品之情形時，可在包含飼料之含義下進行使用。
本發明之組合物可作為用於生酮飲食療法之醫藥組合物提供。本發明之組合物可作為治療飲食經口攝取。於另一實施方式中，本發明之組合物可藉由經鼻投予或經瘺管投予(經由胃瘺等之投予)來投予。
本發明之組合物可與炎症性細胞激素抑制劑併用地用於生酮飲食療法，且可治療癌症。癌症之治療包括抑制腫瘤生長、縮小腫瘤、維持腫瘤大小、抑制癌症復發、抑制轉移、緩和及緩解症狀、降低症狀之惡化速度、及其他癌症治療之效果增強等。
本發明之組合物可用於各種癌症之治療中。可適宜用於進行性癌症、或其他治療方法難以治療之難治性癌症之治療中。難治性癌症可例舉4期(IV期)之晚期癌症、難以切除之癌症、早期難以發現之癌症、轉移性癌症等，例如可例舉胰臟癌、乳腺癌、多發骨轉移、咽旁間隙惡性腫瘤、乳腺惡性腫瘤、軟骨肉瘤、星形細胞瘤、鼻咽癌、腹壁脂質肉瘤。
本發明之組合物可與炎症性細胞激素抑制劑併用地攝取以用於治療癌症。該治療方法之治療效果較好，可進行單獨治療，亦可與其他癌症治療並行地進行。作為其他癌症治療，只要為用作癌症之治療者即可，並無限制。例如，可例舉手術療法(例如切除、摘除術)、化學療法及放射線療法等。藉由將利用與炎症性細胞激素抑制劑組合之本發明之組合物來執行之治療與其他癌症治療組合，可增強癌症治療之效果。
手術療法係指切除癌症之病灶，若已轉移至該器官之周邊組織或淋巴結，則一同切除或者摘除器官本身。即便為早期癌症或一定程度上有所進展之癌症，只要為可切除之狀態便可積極地進行手術療法。亦開發有將切除之範圍儘可能控制在最小限度之方法(縮小手術)、及使用內視鏡(小型攝影機)之腹腔鏡手術、胸腔鏡手術等，該等亦包含於手術療法中。
化學療法主要係指利用抗癌劑使癌細胞死滅或抑制其增殖之治療方法。抗癌劑之投予方法具有點滴或注射、內服等。由於通過血液循環至全身，故而對已轉移之極小之癌組織亦有效。激素療法(內分泌療法)亦包含於該化學療法中。
放射線療法係指對癌症之病灶部照射放射線，從而使癌細胞死滅之局部療法。由於治療前之檢查技術及照射方法之進步，可正確地計測癌症之大小及位置，僅對該部分進行集中照射。不僅有自身體外側照射放射線之「外部照射」，還有將密封有發出放射線之物質之針或膠囊插入病灶部之「密封小射線源治療」、以注射或內服之方式投予放射性物質之「放射性同位素內用療法」。作為放射線療法中所使用之放射線，通常使用X射線，亦可利用使用粒子束之質子束治療或重粒子束(碳離子束)治療。
作為可攝取本發明之組合物之對象，可例舉任意之哺乳動物，例如可例舉：小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠等嚙齒類；兔子等兔形目；豬、牛、山羊、馬、綿羊等有蹄類；狗、貓等食肉目；人、猴、恆河猴、食蟹猴、狨猴、猩猩、黑猩猩等靈長類。哺乳動物較佳為靈長類、嚙齒類(小鼠等)，更佳為靈長類，進而較佳為人。
應理解，本發明之組合物之攝取頻度通常為1天分3次攝取，但亦可1天2次或1次，反之亦可4次或5次。適宜為於引入期(通常為最初之一週)、過渡期(通常為2週至3個月)及維持期(通常為經過3個月後)給予不同之配方，故而可適當變更攝取方法或者投予方法，或者亦可相同。
本發明亦可為一種包含炎症性細胞激素抑制劑及生酮飲食療法之用於治療癌症之組合物之發明。該組合物為炎症性細胞激素抑制劑及生酮飲食療法用組合物之組合。本發明包含炎症性細胞激素抑制劑及生酮飲食療法用組合物之併用。又，包含炎症性細胞激素抑制劑與生酮飲食療法用組合物之混合物。又，包含炎症性細胞激素抑制劑及生酮飲食療法用組合物之套組。
本案包含一種與生酮飲食療法用組合物組合使用且包含炎症性細胞激素抑制劑之用於治療癌症之組合物之發明。包含炎症性細胞激素抑制劑之組合物為可包含炎症性細胞激素抑制劑、及例如其他有效成分、賦形劑、穩定劑等其他成分之組合物。
本案包含一種包含炎症性細胞激素抑制劑之生酮飲食療法之抗癌作用增強用組合物之發明。該組合物為具有提昇生酮飲食療法之抗腫瘤效果之作用之組合物。包含炎症性細胞激素抑制劑之抗癌作用增強用組合物為可包含炎症性細胞激素抑制劑、及例如其他有效成分、賦形劑、穩定劑等其他成分之組合物。
本案包含一種包含炎症性細胞激素抑制劑之投予及生酮飲食療法之治療癌症之方法之發明。
包含炎症性細胞激素抑制劑之投予及生酮飲食療法之治療癌症之方法為將炎症性細胞激素抑制劑投予與生酮飲食療法組合之癌症之治療方法，包含利用併用炎症性細胞激素抑制劑投予之生酮飲食療法來治療癌症之方法。
本發明中之生酮飲食療法中，於以體重50 kg為基準之情形時，每日之脂質之攝取量之下限值可為80 g、90 g、100 g、110 g、115 g、120 g、125 g、130 g、135 g、140 g、145 g或150 g。上限值可為180 g、170 g、160 g、150、140 g。該等下限值及上限值可分別任意組合。生酮飲食療法中，於以體重50 kg為基準之情形時，每日之脂質之攝取量可為80 g～180 g、90 g～170 g、100 g～160 g、110 g～150 g或120 g～約140 g。
本發明中之生酮飲食療法中，糖質之攝取量受到限制。於以體重50 kg為基準之情形時，每天之糖質量之上限值可為90 g、80 g、70 g、60 g、50 g、40 g、35 g、30 g、25 g、20 g、15 g或10 g，下限值可為5 g、10 g、15 g、20 g、25 g。該等下限值及上限值可分別任意組合，生酮飲食療法中，於以體重50 kg為基準之情形時，每天之糖質之攝取量可為5 g～90 g、10 g～50 g或10 g～30 g。
於生酮飲食療法之較佳之態樣中，可嚴格地限制引入期之糖質攝取量，例如可限制為20 g/天以下或者10 g/天以下。藉由嚴格地限制引入期之控糖，可快速地誘導血中酮體(乙醯乙酸、β羥丁酸)，其結果，會改善癌症患者之預後。然而，由於引入初期之營養攝取內容與先前之飲食習慣不同，故而難以持續，可藉由逐漸減輕糖質攝取量之限制來持續低糖高脂飲食，亦可確認到治療效果。因此，較佳為對糖質之限制量(碳水化合物之攝取量)於初始量中嚴格限制(例如10 g/天以下)然後逐漸寬鬆之方法。例如，可將初始引入量設為約5～約15 g/天，於第2階段中維持約15～約25 g/天，於最後階段中以約25～約35 g/天持續。
利用生酮飲食療法治療癌症之方法可包含以下步驟。以下步驟將實質體重記載為50 kg。 (1)引入期(通常為最初之1週，可適當延長或縮短，亦可為數日至數週)： 以每日卡路里約1500±500 kcal、脂質約110～170 g、蛋白質約35～85 g、糖質約5～40 g(較佳為5 g～15 g)、生酮比2±1為目標，使對象攝取營養。其他營養素可無限制地攝取，如有需要，可使用補充品等來適宜攝取微量元素或維生素。 (2)過渡期(通常為第2週～第3個月，可適當延長或縮短，容許數週之偏差)： 以每日卡路里約1200～約2000 kcal、脂質約90～170 g、蛋白質約45～95 g、糖質約10～40 g(較佳為10 g～30 g) 、生酮比1～2為目標，使對象攝取營養。較佳為以血中乙醯乙酸濃度不成為400 μmol/L以下，血中β羥丁酸濃度不成為800 μmol/L以下之方式進行指導，以乙醯乙酸800 μmol/L以上，β羥丁酸1600 μmol/L以上為目標。較佳為於上述步驟中使用中鏈脂肪酸油脂及本發明中之生酮飲食療法用組合物來攝取營養。更佳為於上述步驟中使用中鏈脂肪酸油脂及Ketonformula(嬰幼兒癲癇用特殊奶粉)或其改良組合物來使對象攝取營養。於血中酮體濃度變得穩定之時期開始投予炎症性細胞激素抑制劑。 (3)維持期(過渡期結束後，通常為第3個月以後)： 將糖質之1次攝取量設為約30 g以下/次(較佳為5 g～15 g/次)，將每日攝取量設為約50 g以下，理想為30 g以下，除此以外，依照上述(2)使對象攝取營養。繼續進行炎症性細胞激素抑制劑之投予。
於本說明書中，「腫瘤」與「癌症」之含義相同。因此，例如「抗腫瘤作用」與「抗癌作用」之含義相同。
於本說明書中，「質量」若無特別說明，則為固形物成分換算值。又，於本說明書中，「固形物成分」係指除去水分之成分。
本說明書中記載之脂質、糖質或蛋白質之每日攝取量之克數以實質體重50 kg為基準。說明書中使用之「實質體重」係指現實體重。本領域技術人員可理解，若實質體重不同，則每日攝取量之克數亦可變動。例如，應理解於實質體重為80 kg之情形時，攝取量為以實質體重50 kg為基準之攝取量之1.6倍。
於本說明書中，表示範圍之「X～Y」意指「X以上Y以下」。又，帶「約」之數值若無特別說明，則表示其有效數字。又，示為「下限值」之數值包括「大於或等於」該數值之情形、及「超過」該數值之情形兩者。又，示為「上限值」之數值包括「小於或等於」該數值之情形、及「未達」該數值之情形兩者。 [實施例]
以下對本發明更具體地進行說明，但本發明並不限於該等例。
向正在進行常規治療(手術療法、化學療法、放射線療法等)之癌症患者進行關於生酮飲食療法之說明，於獲得患者之同意後開始。以下步驟將實質體重記載為50 kg。
(a)於最初一週內，攝取卡路里基於實質體重設為30 kcal/kg，糖質以每日攝取量10 g以下為目標。具體而言，將體重設為50 kg，將每日攝取卡路里設為1500 kcal，並設為脂質140 g：蛋白質60 g：糖質10 g之比率。生酮比以2為目標，其他營養素可無限制地攝取。使用補充品等適當攝取所需之微量元素或維生素。於引入生酮飲食時，攝取遵照營養師製作之菜單之飲食。
(b)於第2週～第3個月，參考血中酮體之值，調整糖質量以及由Ketonformula及MCT油所帶來之中鏈脂肪酸油脂之攝取量。對於血中酮體之值，以乙醯乙酸不成為500 μmol/L以下、β羥丁酸不成為1000 μmol/L以下之方式進行指導，以乙醯乙酸1000 μmol/L以上、β羥丁酸2000 μmol/L以上為目標。將糖質之每日攝取量設為20 g以下，將每日攝取卡路里設為1400～1600 kcal，並設為脂質120～140 g：蛋白質70 g：糖質20 g之比率。又，於調整血中酮體之值以及補充卡路里時，使用Ketonformula(817-B，明治公司製造)及中鏈脂肪酸油(MCT油，日清OilliO Group股份有限公司製造)。Ketonformula(817-B)之組成如表1所示。於血中酮體濃度變得穩定之時期開始投予炎症性細胞激素抑制劑。
[表1]
組成 Ketonformula 100 g中(%E)
蛋白質 15.0 g(8.1)
脂質 71.8 g(87.2)
碳水化合物 8.8 g(4.7)
灰分 2.4 g(0)
水分 2.0 g(0)
能量 741 kcal
＜備註＞ 蛋白質：乳蛋白 脂質：長鏈脂肪酸油脂(必須脂肪酸經調整之脂肪)32.1 g(39.0%E) 中鏈脂肪酸油脂39.7 g(48.2%E) 碳水化合物：乳糖 %E：%能量
Ketonformula(817-B)除上述主成分以外，還包含維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、泛酸、菸鹼酸、葉酸、鈣、鎂、鈉、鉀、磷、氯、鐵、銅及鋅，其組成示於表2中。
[表2]
組成 Ketonformula 100 g中
維生素A 600 μgRE
維生素B 1 0.6 mg
維生素B 2 0.9 mg
維生素B 6 0.3 mg
維生素B 12 4 μg
維生素C 50 mg
維生素D 12.5 μg
維生素E 6 mg α-TE
維生素K 30 μg
泛酸 2 mg
菸鹼酸 6 mg
葉酸 0.2 mg
鈣 350 mg
鎂 36 mg
鈉 165 mg
鉀 470 mg
磷 240 mg
氯 320 mg
鐵 6 mg
銅 350 μg
鋅 2.6 mg
(c)第3個月以後，將碳水化合物之1次攝取量設為5～15 g，每日攝取量設為30 g以下，其他依照(b)。繼續炎症性細胞激素抑制劑之投予。
＜試驗例1＞ 癌症移植小鼠中由生酮飲食療法所帶來之抗腫瘤效果
使用皮下移植有小鼠大腸癌Colon-26細胞之荷瘤小鼠來評估由生酮飲食療法所帶來之抗腫瘤效果。亦使用順鉑(CDDP)作為陽性對照物質來評估由生酮飲食療法與CDDP之併用所帶來之抗腫瘤效果。
將小鼠大腸癌Colon-26細胞移植(5×10 4cells/隻)至小鼠CD2F1/Slc(8週齡，雄性，日本SLC)之腹部皮下。於移植後7天(第0天)分為5組，每組12隻。使用CDDP高劑量投予組作為陽性對照。
[表3]
組名 曲線圖中組名 飲食 CDDP投予量
對照組 Control 正常飲食 -
生酮飲食組 KF 生酮飲食 -
生酮飲食-CDDP併用組 KF＋CDDP3.75 mg/kg 生酮飲食 3.75 mg/kg
CDDP投予組 CDDP3.75 mg/kg 正常飲食 3.75 mg/kg
CDDP高劑量投予組 CDDP5.0 mg/kg 正常飲食 5.0 mg/kg
自分組日(第0天)起，自由地攝取Ketonformula(817-B，明治公司製造)作為生酮飲食，AIN93G(EPS益新股份有限公司)作為正常飲食。於分組後0天、7天、14天(第0天、第7天、第14天)，以表3之用量向生酮飲食-CDDP併用組、CDDP投予組及CDDP高劑量投予組之3組投予CDDP，對於對照組，向尾靜脈內僅投予介質。試驗時間設為21天(至第21天為止)。於第2天、第6天、第9天、第13天、第16天、第21天，利用數位游標卡尺(型號：CD-15AX，三豐股份有限公司)測定腫瘤之體積。將結果示於圖1中。表明第13天以後，與CDDP投予組之腫瘤體積相比，生酮飲食-CDDP併用組之腫瘤體積顯著較小。於第21天摘除腫瘤，利用電子天平(型號：GX-2000，A＆D股份有限公司)測定各組之腫瘤重量。表明與CDDP投予組之腫瘤重量相比，生酮飲食-CDDP併用組之腫瘤重量顯著較小(圖2)。可明確與CDDP單獨投予相比，CDDP投予與生酮飲食之併用更能抑制腫瘤生長。
＜試驗例2＞ 病理組織學評估
為確認生酮飲食參與細胞死亡，進行了病理組織學評估。對試驗例1之第21天之各組之腫瘤進行取樣，利用兔多株分裂凋亡蛋白酶-3(Rabbit polyclonal Cleaved Caspase-3)抗體(abcam)對分裂凋亡蛋白酶-3(Cleaved Caspase-3)進行染色。以400倍隨機拍攝腫瘤細胞之5處，對染色之凋亡細胞進行計數，計算出每1 mm 2之平均值。將結果示於圖3中。雖然細胞凋亡因高劑量之CDDP投予(投予5.0 mg/kg)而受到抑制，但由於生酮飲食之介入，細胞凋亡之抑製得到減輕。生酮飲食顯示出對細胞凋亡之誘導作用。
＜試驗例3＞ 癌症移植小鼠之綜合性基因解析
自於試驗例1之第21天存活之各組之59隻小鼠摘除血液、肝臟、癌組織、肌肉組織，進行綜合性基因解析。由塔卡拉生物股份有限公司進行RNA-Seq解析。藉由電泳等確認樣本之品質，並使用SMART(Switching Mechanism At 5'End of RNA Template，RNA模板5'末端轉換機制)法合成來自總RNA之全長雙股DNA。藉由利用轉位子之標籤化反應，將擴增後之雙股cDNA(complementary DNA，互補DNA)片段化並向兩末端附加轉接序列，從而製作作為序列模板之DNA基因庫。使用SMART-Seq v4超低輸入RNA測序套組來進行RNA擴增。於DNA基因庫之製作中，使用Nextera XT DNA樣品製備套組。使用NovaSeq系統(因美納公司)來實施150個鹼基之兩末端解析(相當於每件40億讀取/600 Gb)。使用因美納公司測序儀進行測序，利用測序儀附帶之軟體獲得鹼基序列(讀取序列)。基於標籤序列，對鹼基序列(讀取序列)進行分類。自所提交之資料中提取癌組織資料，進行標準化以解析表現量。
比較對照組之癌組織與CDDP高劑量投予組之癌組織之基因表現量，提取出因CDDP投予而表現發生變動之508個基因(FC(Fold Change，差異倍數)＜0.5或FC＞2，表現升高之364個基因、表現降低之144個基因)。
繼而，比較CDDP投予組之癌組織與生酮飲食-CDDP併用組之癌組織之基因表現量，作為於上述特定之508個基因中因生酮飲食而表現發生變動且可期待抗腫瘤效果之基因，提取出106個基因(FC＜0.5或FC＞2，表現升高之95個基因、表現降低之11個基因)。
進而，利用Wikipathways解析所提取之106個基因所參與之訊號傳遞路徑，結果提示了生酮飲食參與細胞激素或趨化因子訊號(表4)。
[表4]
路徑 p-值
Mm_Type_II_interferon_siqnalinq_(IFNG)_WP1253_71753 5.38E-08
Mm_Chemokine_siqnalinq_pathway_WP2292_90950 1.38E-06
Mm_Macrophaqe_markers_WP2271_69962 4.10E-04
Mm_IL-2_Siqnalinq_Pathway_WP450_89849 0.00166
Mm_Apoptosis_WP1254_89986 0.002137
Mm_Cytokines_and_Inflammatory_Response_WP222_90712 0.003092
Mm_IL-3_Siqnalinq_Pathway_WP373_69196 0.003521
Mm_IL-1_Siqnalinq_Pathway_WP37_69141 0.005751
Mm_MAPK_siqnalinq_pathway_WP493_78412 0.012722
Mm_IL-5_Signaling_Pathway_WP151_69175 0.019015
進而，將對表4之「Mm_Type_II_interferon_signaling_(IFNG)_ WP1253_71753」進行路徑解析之結果示於圖4與圖5中。圖4表示該路徑中之CDDP投予組之各基因之表現狀況。圖5表示該路徑中之生酮飲食-CDDP併用組中之各基因之表現狀況。圖4及圖5中，顏色愈自黃色變化至紅色，表示表現量愈高。灰度中，灰色愈深，表示表現量愈高。藉由比較圖4與圖5，可明確標註有*之基因之表現量因生酮飲食而有所增加。表現量增加之基因為Irf9(干擾素調節因子9)、Cxcl10(C-X-C基序趨化因子配體10，別名干擾素γ誘導蛋白10(IP-10))、Il1b(介白素-1β)、Cybb(細胞色素B-245，β肽)、Isg15(干擾素刺激基因15)。表明干擾素訊號之活性因生酮飲食而得以增強。
又，將對表4之「Mm_Apoptosis_WP1254_89986」進行路徑解析之結果示於圖6及圖7中。圖6表示該路徑中之CDDP投予組之各基因之表現狀況。圖7表示該路徑中之生酮飲食-CDDP併用組中之各基因之表現狀況。顏色愈自黃色變化至紅色，表示表現量愈高。灰度中，灰色愈深，表示表現量愈高。藉由比較圖6與圖7，可明確標註有*之基因之表現量因生酮飲食而有所增加。表現量增加之基因為Gzmb(顆粒酶B)、Prf1(穿孔素1)、Irf7(干擾素調節因子7)。表明向凋亡蛋白酶3之訊號因生酮飲食而活化。
＜試驗例4＞ 使用人末梢血液單核細胞(PBMC)之綜合性功能解析
為解析由生酮飲食所帶來之抗腫瘤效果之機制，進行了生酮飲食療法引入前與引入後3個月之癌症患者之末梢血液單核細胞(PBMC)之綜合性基因解析。取得癌症患者之同意後進行生酮飲食療法及採血。於生酮飲食引入前與引入後3個月，對實施生酮飲食療法之50例患者進行採血，並分離出PBMC。將臨床上可評估之37例中殘存有可評估檢體之31例(子宮體癌1例、腹膜癌1例、大腸癌7例、乳腺癌5例、耳鼻科癌2例、肉瘤2例、肺癌3例、卵巢癌1例、腦瘤1例、子宮平滑肌肉瘤1例、胰臟癌4例、膽管癌1例、胃癌1例、前列腺癌1例，全部例為4期)檢體用於解析。根據RECIST(實體癌中之療效評估標準)來判定生酮飲食引入後3個月之治療效果，結果，完全緩解(CR，Complete Response)1人，部分顯效(PR，Partial Response)8人，穩定(SD，Stable Disease)12人，進展(PD，Progressive Disease)10人。根據治療效果將患者分為緩解組(完全緩解(CR)及部分顯效(PR)之患者9人)、穩定組(穩定(SD)之患者12人)及進展組(進展(PD)之患者10人)這3組。
自試驗例3之小鼠之RNA-Seq解析資料中，變更差異倍數(FC)並再次提取因CDDP高劑量投予而表現發生變動之基因，提取出1462個基因。以與試驗例3同樣之方式進而提取因生酮飲食而表現發生變動之基因，提取出181個基因(於基因符號(gene symbol)中為177個基因)。將與177個基因(基因符號)相對應且可期待抗腫瘤效果之168個基因(基因符號)設為解析對象。
利用RNA-Seq，對生酮飲食引入前之患者之PBMC與引入後3個月之患者之PBMC中之上述168個基因之表現變動進行解析。以差異倍數(FC)＞1.25進行提取，結果特定出12個基因。特定出之基因為CD9(CD9分子)、IFIT3(具有四三肽重複序列3之干擾素誘導蛋白)、IFIT1(具有四三肽重複序列1之干擾素誘導蛋白)、IRF7(干擾素調節因子7)、CXCL10(C-X-C基序趨化因子配體10)、IL1b(介白素1β)、PTGS2(前列腺素內過氧化物合成酶2)、RALGDS(Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激物)、PLAUR(尿激酶型纖溶酶原活化物受體)、MORF4L2(死亡因子4樣蛋白2抗體)、SPON2(脊椎蛋白2)、及TRAPPC1(運輸蛋白顆粒複合體1)。
根據該等基因表現而進行之聚類中，表明改善患者(緩解組)存在於與未改善患者不同之群集中，並且改善患者具有特有之基因表現模式。
進而，利用Wikipathways解析提取出之12個基因所參與之訊號傳遞路徑，結果提示了生酮飲食參與細胞激素訊號(表5)。
[表5]
路徑名稱 p-值
Photodynamic therapy-induced NF-kB survival signaling 0.000453
Type II interferon signaling(IFNG) 0.000507
進而，對提取出之12個基因進行NLP解析，結果提示了生酮飲食參與由PTGS2-IL1b-CXCL10所帶來之免疫應答作用及由IL1b-CXCL10-IFIT1所帶來之細胞激素訊號，並提示了於特定之12個基因中，於8個基因中具有以PTGS2為起點之關聯性(圖8)。
對3組患者(緩解組、穩定組及進展組)中之上述8個基因之表現量之經時變化進行了解析。將結果示於圖9中。位於PTGS2之下游之CXCL10於緩解組(改善患者組)中表現量增加，顯示出與其他未改善患者不同之行為。根據以上結果，提示了PTGS2→IL1b為癌症之生酮飲食療法中特有之變動。
＜試驗例4＞ 由IL-1β抑制所帶來之腫瘤增殖抑制
將小鼠大腸癌Colon-26細胞移植(5×10 5cells/隻)至小鼠CD2F1/Slc(8週齡，雄性，日本SLC)之腹部皮下。於移植後7天將小鼠分成4組，每組12隻。
[表6]
組名 曲線圖中組名 飲食 抗體
正常飲食＋對照抗體投予組 Control IgG 正常飲食 Control IgG
正常飲食＋抗IL-1β抗體投予組 Anti-IL-1β 正常飲食 Anti-IL-1β
生酮飲食＋對照抗體投予組 KF＋Control IgG 生酮飲食 Control IgG
生酮飲食＋抗IL-1β抗體投予組 KF＋Anti-IL-1β 生酮飲食 Anti-IL-1β
於分組後3天(第3天)，將抗IL-1β抗體(Anti-IL-1β、IL-1F2抗體，親和純化(山羊)，R＆D Systems公司)及對照抗體(正常山羊IgG，AB-108-C，R＆D Systems公司)以50 μg/隻向腹腔內投予。自分組之日起，自由地攝取AIN93G(EPS益新股份有限公司)作為正常飲食，Ketonformula 817-B(明治公司製造)作為生酮飲食。試驗時間設為17天。於第3天、第7天、第10天、第14天、第17天，利用數位游標卡尺(型號：CD-15AX，三豐股份有限公司)測定腫瘤之體積。將結果示於圖10中。表示自生酮飲食開始14天後，與正常飲食＋對照抗體投予組及正常飲食＋抗IL-1β抗體投予組相比，生酮飲食＋抗IL-1β抗體投予組之腫瘤體積顯著較小。
利用電子天平(型號：GX-2000，A&D股份有限公司)測定第17天之腫瘤重量。將結果示於圖11中。表明與正常飲食＋抗IL-1β抗體投組相比，生酮飲食＋抗IL-1β抗體投予組之腫瘤重量顯著較小。可明確藉由將生酮飲食與抗IL-1β抗體組合，可抑制腫瘤生長。
已闡明了由炎症性細胞激素即IL-1β與IL-6之組合所帶來之急性炎性蛋白即CRP之協同表現之分子機制，IL-6之下游即JAK-STAT系統為提高其協同表現所必需(非專利文獻Nishikawa T et al. J Immunol 2008)。已知CRP高值與生酮飲食療法之預後不良有關(專利文獻2)。因此，可期待IL-6之抑制或JAK-STAT系統之抑制具有與IL-1β抑制相同之效果。 [產業上之可利用性]
可期待本發明有助於改善許多癌症患者之QOL(Quality of Life，生活質量)或存活率。
圖1表示皮下移植有Colon-26細胞之荷瘤小鼠中之生酮飲食療法之抗腫瘤效果。表示開始生酮飲食後之腫瘤體積之變化。使用順鉑(CDDP)高劑量投予組作為陽性對照。表明第13天以後，與CDDP投予組之腫瘤體積相比，生酮飲食-CDDP併用組之腫瘤體積顯著較小。可明確與CDDP單獨投予相比，CDDP投予與生酮飲食之併用更能抑制腫瘤生長。Control：對照組，KF：生酮飲食組，KF＋CDDP3.75 mg/kg：生酮飲食-CDDP併用組，CDDP3.75 mg/kg：CDDP投予組，CDDP5.0 mg/kg：CDDP高劑量投予組；各組n＝12；實施Dunnett多重比較檢定。第6天：相對於對照組，生酮飲食組、生酮飲食-CDDP併用組、CDDP投予組及CDDP高劑量投予組中顯示p＜0.05(*)。相對於生酮飲食-CDDP併用組，對照組中顯示p＜0.05(#)。第9天：相對於對照組，生酮飲食組、生酮飲食-CDDP併用組、CDDP投予組及CDDP高劑量投予組中顯示p＜0.05(*)。相對於生酮飲食-CDDP併用組，對照組及生酮飲食組中顯示p＜0.05(#)。第13天：相對於對照組，生酮飲食組、生酮飲食-CDDP併用組、CDDP投予組及CDDP高劑量投予組中顯示p＜0.05(*)。相對於生酮飲食-CDDP併用組，對照組、生酮飲食組及CDDP投予組中顯示p＜0.05(#)。第16天：相對於對照組，生酮飲食-CDDP併用組、CDDP投予組及CDDP高劑量投予組中顯示p＜0.05(*)。相對於生酮飲食-CDDP併用組，對照組、生酮飲食組及CDDP投予組中顯示p＜0.05(#)。第21天：相對於對照組，生酮飲食-CDDP併用組、CDDP投予組及CDDP高劑量投予組中顯示p＜0.05(*)。相對於生酮飲食-CDDP併用組，對照組、生酮飲食組及CDDP投予組中顯示p＜0.05(#)。條棒表示平均之標準誤差。 圖2表示使用皮下移植有Colon-26細胞之荷瘤小鼠之生酮飲食療法之抗腫瘤效果。表示生酮飲食開始後第21天之各組之腫瘤重量。表明與CDDP投予組之腫瘤重量相比，生酮飲食-CDDP併用組之腫瘤重量顯著較低。可明確與CDDP單獨投予相比，CDDP投予與生酮飲食之併用更能抑制腫瘤生長。各組n＝12；*p＜0.05，**p＜0.01，Dunnett多重比較檢定；條棒表示平均之標準誤差。 圖3表示生酮飲食參與細胞凋亡。於生酮飲食開始後第21天摘除皮下移植有Colon-26細胞之荷瘤小鼠之腫瘤組織，計測凋亡細胞數量。雖然細胞凋亡因高劑量之CDDP投予(投予5.0 mg/kg)而受到抑制，但由於生酮飲食之介入，細胞凋亡之抑製得到減輕。生酮飲食顯示出對細胞凋亡之誘導作用。Control：對照組，KF：生酮飲食組，KF＋CDDP3.75 mg/kg：生酮飲食-CDDP併用組，CDDP3.75 mg/kg：CDDP投予組，CDDP5.0 mg/kg：CDDP高劑量投予組；各組n＝12；※※p＜0.01；t檢定；條棒表示平均之標準誤差。 圖4表示CDDP投予組之路徑「Mm_Type_II_interferon_signaling_(IFNG)_WP1253_71753」中之各基因之表現狀況。顏色愈自黃色變化至紅色，表示表現量愈高。灰度中，灰色愈深，表示表現量愈高。 圖5表示生酮飲食-CDDP併用組之路徑「Mm_Type_II_interferon_signaling_(IFNG)_WP1253_71753」中之各基因之表現狀況。顏色愈自黃色變化至紅色，表示表現量愈高。灰度中，灰色愈深，表示表現量愈高。與圖4相比可明確，標註有*之基因之表現量因生酮飲食而有所增加。表明干擾素訊號之活性因生酮飲食而得以增強。 圖6表示CDDP投予組之路徑「Mm_Apoptosis_WP1254_89986」中之各基因之表現狀況。顏色愈自黃色變化至紅色，表示表現量愈高。灰度中，灰色愈深，表示表現量愈高。 圖7表示生酮飲食-CDDP併用組之路徑「Mm_Apoptosis_WP1254_89986」中之各基因之表現狀況。顏色愈自黃色變化至紅色，表示表現量愈高。灰度中，灰色愈深，表示表現量愈高。與圖6相比可明確，標註有*之基因之表現量因生酮飲食而有所增加。表明至凋亡蛋白酶(Caspase)3之訊號因生酮飲食而活化。 圖8表示解析生酮飲食引入前與引入後3個月之患者之PBMC(Peripheral Blood Mononuclear Cell，末梢血液單核細胞)之基因表現，並對存在表現變動之12個基因進行NLP(Natural Language Processing，自然語言處理)解析之結果。提示了生酮飲食參與由PTGS2-IL1b-CXCL10所帶來之免疫應答作用及由IL1b-CXCL10-IFIT1所帶來之細胞激素訊號，並提示了於特定之12個基因中，於8個基因中具有以PTGS2為起點之關聯性。 圖9表示對於根據引入生酮飲食後3個月之治療效果而分成3組之患者之PBMC，解析圖8中顯示出關聯性之8個基因之表現量之經時變化之結果。緩解組有完全緩解(CR)及部分顯效(PR)患者9人，穩定組有穩定(SD)患者12人，進展組有進展(PD，Progressive Disease)患者10人。位於PTGS2之下游之CXCL10中，緩解組(改善患者組)中表現量增加，顯示出與其他未改善患者不同之行為。提示了PTGS2→IL1b為癌症生酮飲食療法中特有之變動。條棒表示平均之標準誤差。 圖10係表示由使用皮下移植有Colon-26細胞之荷瘤小鼠之生酮飲食療法與抗IL-1β抗體投予之併用所帶來之抗腫瘤效果的曲線圖，表示腫瘤體積之變化。表明自生酮飲食開始14天後，與正常飲食＋對照抗體投予組及正常飲食＋抗IL-1β抗體投予組相比，生酮飲食＋抗IL-1β抗體投予組之腫瘤體積較小，藉由組合生酮飲食與抗IL-β1抗體，可抑制腫瘤生長。Control IgG：正常飲食＋對照抗體投予組，Anti-IL-1β：正常飲食＋抗IL-1β抗體投予組，KF＋Control IgG：生酮飲食＋對照抗體投予組，KF＋Anti-IL-1β：生酮飲食＋抗IL-1β抗體投予組；各組n＝12；**p＜0.01，正常飲食＋對照抗體投予組 vs 生酮飲食＋抗IL-1β抗體投予組，Dunnett多重比較檢定；#p＜0.05，正常飲食＋抗IL-1β抗體投予組 vs 生酮飲食＋抗IL-1β抗體投予組，學生t檢定；條棒表示平均之標準誤差。 圖11係表示由使用皮下移植有Colon-26細胞之荷瘤小鼠之生酮飲食療法與抗IL-1β抗體投予之併用所帶來之抗腫瘤效果的曲線圖。表示生酮飲食開始後第17天之腫瘤重量。表明與正常飲食＋抗IL-1β抗體投予組相比，生酮飲食＋抗IL-1β抗體投予組之腫瘤重量較小，藉由組合生酮飲食與抗IL-β1抗體，可抑制腫瘤生長。Control IgG：正常飲食＋對照抗體投予組，Anti-IL-1β：正常飲食＋抗IL-1β抗體投予組，KF＋Control IgG：生酮飲食＋對照抗體投予組，KF＋Anti-IL-1β：生酮飲食＋抗IL-1β抗體投予組；各組n＝12；#p＜0.05，學生t檢定；條棒表示平均之標準誤差。

Claims (12)

  1. 一種用於治療癌症之組合物，其與炎症性細胞激素抑制劑組合使用，且包含生酮飲食療法用組合物。
  2. 如請求項1之組合物，其中上述生酮飲食療法用組合物含有脂質。
  3. 如請求項2之組合物，其中上述脂質相對於上述生酮飲食療法用組合物中所含之全部固形物成分之含量為55質量%以上。
  4. 如請求項3之組合物，其中糖質相對於上述生酮飲食療法用組合物中所含之全部固形物成分之含量為0～15質量%。
  5. 如請求項2至4中任一項之組合物，其中上述脂質含有中鏈脂肪酸油脂。
  6. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中上述炎症性細胞激素抑制劑為IL-1抑制劑、IL-6抑制劑或TNF-α抑制劑。
  7. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中上述炎症性細胞激素抑制劑為IL-1β抑制劑。
  8. 如請求項7之組合物，其中上述IL-1β抑制劑為抗IL-1β抗體。
  9. 如請求項1至4中任一項之組合物，其為醫藥組合物。
  10. 一種用於治療癌症之組合物，其包含炎症性細胞激素抑制劑及生酮飲食療法用組合物。
  11. 一種用於治療癌症之組合物，其與生酮飲食療法用組合物組合使用，且包含炎症性細胞激素抑制劑。
  12. 一種生酮飲食療法之抗癌作用增強用組合物，其包含炎症性細胞激素抑制劑。
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