WO2021006276A1 - 癌患者の予後予測方法、抗癌療法の有効性の予測方法および癌患者に対する適切な療法の選択方法 - Google Patents

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圭祐 萩原
智 大佐賀
宣之 池田
諭 高杉
欣也 芦田
中村　健太郎
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株式会社明治
日清オイリオグループ株式会社
国立大学法人大阪大学
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Definitions

  • the present invention relates to a method for predicting the prognosis of a cancer patient.
  • the present invention also relates to a method for predicting the effectiveness of anticancer therapy in a cancer patient and a method for selecting an appropriate therapy for a cancer patient.
  • the present invention further relates to a method for predicting the prognosis of a cancer patient in a ketogenic diet.
  • the present invention also relates to a method for predicting the effectiveness of a ketogenic diet in a cancer patient and a method for selecting an appropriate therapy for a cancer patient in the ketogenic diet.
  • ketone bodies are a general term for acetoacetic acid, ⁇ -hydroxybutyric acid, and acetone, and are synthesized in the liver by ⁇ -oxidation of fatty acids in vivo.
  • the ketogenic diet which is a high-fat, low-carbohydrate diet, has long been known as a diet devised so that a large amount of ketone bodies are produced in the body, and the intake of the ketogenic diet increases the concentration of ketone bodies in the blood.
  • An object of the present invention is to provide a method for predicting prognosis in a cancer patient and a method for predicting the effectiveness of anticancer therapy in a cancer patient. It is also an object of the present invention to provide a method of selecting an appropriate therapy for a cancer patient. It is an object of the present invention to further provide a method for predicting the prognosis in a cancer patient undergoing a ketogenic diet and a method for predicting the effectiveness of the ketogenic diet in the patient. It is also an object of the present invention to provide a method of selecting an appropriate therapy for a cancer patient in a ketogenic diet.
  • the present inventors have recently examined indicators related to nutritional status, glucose metabolic status, and inflammatory status in cancer patients, and can predict the prognosis of cancer patients by using these indexes and show the effect of anticancer therapy in cancer patients. We have found that it is predictable and that it enables the selection of appropriate therapies for cancer patients.
  • the present inventors can also predict the prognosis of cancer patients by using blood albumin concentration, blood glucose level and blood CRP concentration as indicators in terminal cancer patients who have undergone a high-fat diet with restricted sugar. It was found that the effect of the ketogenic diet in cancer patients can be predicted, and that the therapy can be selected in cancer patients.
  • the present invention is based on these findings.
  • a method for predicting the prognosis of a cancer patient in which at least one index selected from the group consisting of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status in cancer patients is used as an index of prognosis.
  • the prediction method which comprises the above.
  • a method for predicting the effectiveness of anticancer therapy in cancer patients in which at least one index selected from the group consisting of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status in cancer patients is used.
  • the prediction method which is used as an index of the effectiveness of anticancer therapy in a cancer patient.
  • a method for selecting an appropriate therapy for a cancer patient in which at least one index selected from the group consisting of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status in the cancer patient is used for the cancer patient.
  • the selection method characterized in that it is used as an indicator of selection of an appropriate therapy.
  • a method for treating a cancer patient the step of performing the method described in the above [3] to select an appropriate therapy for a cancer patient, and the step of performing the selected therapy for the patient. Included, said method.
  • the ketogenic diet includes the following (a), (b) and (c):
  • Meals are provided to the subject at the ratio of (c), and after the third month, the single intake of sugar is about 10 g / dose, the daily intake is about 30 g or less, and the others are as described above.
  • the prediction methods of [1] and [10] above may be simply referred to as "the prognosis prediction method of the present invention".
  • the above-mentioned prediction methods [2] and [11] may be simply referred to as "methods for predicting the effectiveness of the anticancer therapy of the present invention”.
  • the selection method of [3] and [12] above may be simply referred to as “the selection method of the present invention”.
  • the above-mentioned treatment methods [4] and [13] may be simply referred to as "the treatment method of the present invention” below.
  • a method for predicting the prognosis of a cancer patient predicting the effectiveness of anticancer therapy in a cancer patient, using at least one of an index of nutritional status, an index of glucose metabolic status, and an index of inflammatory status as an index.
  • Methods and methods of selecting appropriate therapies for cancer patients are provided.
  • a method for predicting the prognosis of a cancer patient in a ketogenic diet which uses at least one of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status as an index, and a ketogenic diet in cancer patients.
  • a method of predicting the efficacy of the ketogenic diet and a method of selecting an appropriate therapy for cancer patients in the ketogenic diet are provided.
  • FIG. 1 is a diagram showing a survival rate curve by the Kaplan-Meier method using a combination of blood albumin concentration, blood glucose level and blood CRP concentration as an index.
  • the "ketogenic diet” means a "sugar-restricted high-fat diet”
  • the "ketogenic diet” means a therapy based on ingesting a ketogenic diet.
  • the "high-fat diet” refers to a diet in which fat equivalent to about 30% or more of the total energy intake is ingested. This figure is based on the fact that according to the 2005 and 2006 National Health and Nutrition Survey, it is usually said that 30% or more of the total energy intake is taken from fat.
  • a "high-fat diet” can be defined as the ratio of energy corresponding to the amount of fat consumed to the total amount of energy consumed, and the lower limit of the ratio is about 50%, about 55%, about 60%, about 65% or It can be about 70%, and the upper limit of the ratio can be about 95%, about 90%, about 85% or about 80%. These lower limit values and upper limit values can be arbitrarily combined into a numerical range.
  • the "high-fat diet” has, for example, about 50% to about 95%, about 60% to about 90%, about 65% to about 85%, or about 70% to about 80% of the total energy intake. It can be made to ingest a corresponding amount of fat. In the present invention, the energy ratio is calculated at 9 kcal per 1 g of fat.
  • High-fat diet also refers to a diet in which about 80 g or more of fat is ingested per day based on a real body weight of 50 kg.
  • a "high-fat diet” can be defined by the amount of fat intake per day based on a real body weight of 50 kg, and the lower limit of the amount of fat intake is about 80 g, about 85 g, about 90 g, about 95 g, It can be about 100 g, about 105 g, about 110 g, about 115 g or about 120 g, and the upper limit of the fat intake is about 180 g, about 175 g, about 170 g, about 165 g, about 160 g, about 155 g, about 150 g, about.
  • a "high-fat diet" is about 80 g to about 180 g per day, about 90 g to about 170 g per day, about 100 g to about 160 g per day, and about 110 g per day based on a real body weight of 50 kg. It is possible to ingest about 150 g or about 120 g to about 140 g of fat per day.
  • sacchar restriction means to ingest about 100 g or less of sugar per day based on a real body weight of 50 kg.
  • the basal metabolic rate is 1,500 kcal / day
  • the energy consumption of the brain is 300 kcal / day, which is equivalent to 75 g / day of glucose.
  • tissues other than the brain also use glucose as an energy source as described above, the required amount of glucose is estimated to be at least 100 g / day, that is, the minimum required amount of digestible carbohydrate is estimated to be about 100 g / day. It is calculated from the description, and it is understood that it can fluctuate.
  • a "carbohydrate-restricted diet” can be defined by the amount of sugar intake per day based on a real body weight of 50 kg, and the lower limit of the amount of sugar intake is about 5 g, about 10 g, about 15 g, and about 20 g. , About 25 g or about 60 g, and the upper limit of the amount of fat intake can be about 70 g, about 35 g, about 30 g, about 25 g, about 20 g, and about 15 g. These lower limit values and upper limit values can be arbitrarily combined into a numerical range.
  • a "carbohydrate-restricted diet” is about 60 to 70 g per day, about 5 g to about 15 g per day, or about 15 g to about 25 g per day, or about 25 g per day, based on a real body weight of 50 kg. It is possible to ingest about 35 g of sugar.
  • the sugar restriction in the introduction period may be further limited, for example, to about 20 g / day or less or about 10 g / day or less.
  • the sugar restriction in the introduction period it becomes possible to rapidly induce blood ketone bodies (acetoacetic acid, ⁇ -hydroxybutyric acid).
  • blood ketone bodies acetoacetic acid, ⁇ -hydroxybutyric acid.
  • the dietary content at the initial stage of introduction is different from the conventional dietary habits, it is difficult to continue, and by gradually reducing the restriction on sugar intake, it becomes possible to continue the ketogenic diet, and the therapeutic effect. Is also accepted.
  • the sugar limit is about 10 g / day ⁇ about 20 g / day as long as it has the characteristic that the initial amount is gradually relaxed from a strict limit (for example, about 10 g / day or less).
  • the day is not limited to about 30 g / day. Therefore, the initial introduction amount can be started at, for example, about 5 to about 15 g / day or around ( ⁇ about 5 g / day) in some cases, and about 15 to about 25 g / day or around ( ⁇ about 5 g / day) in the second stage. It can be maintained at about 5 g / day), and in the final maintenance stage, it can be continued at about 25 to about 35 g / day or around ( ⁇ about 10 g / day).
  • the ketogenic diet in the present invention can be determined based on the ketone ratio (lipid / (protein + sugar)) (mass ratio).
  • the ketogenic diet in the present invention includes a diet having a ketone ratio of about 1 or more (preferably about 2 or more, more preferably about 2.5 or more), and the upper limit of the ketone ratio is, for example, about 4 or It can be about 3.5.
  • the ketone ratio may be set to, for example, about 1 to about 2, and can be set to about 2 at the time of introduction.
  • the amount of protein and sugar can be any amount as long as the ketone ratio satisfies this definition, but is preferably about 30 g or less per day, more preferably about 20 g or less per day, and even more preferably. Is about 10 g or less per day, or these may be combined depending on the time.
  • the single intake may be in any range as long as it is within the daily intake range, but is preferably about 10 g or less at one time.
  • a preferred embodiment of the ketogenic diet in the present invention is a ketone formula (817-B; manufactured by Meiji Co., Ltd.), a composition having a composition equivalent thereto, and a modified product thereof (for example, a sugar in the ketone formula (817-B)). And / or in a further reduced protein (eg, in a ketone formula (817-B)), ⁇ about 5%, ⁇ about 10%, ⁇ about 15%, ⁇ about 20%, or ⁇ about 25% independently for each component. Changed)).
  • medium-chain fatty acid oil may also be used in combination.
  • the "medium chain fatty acid oil” refers to a fatty acid having a medium chain length, which is also referred to as MCT (Medium Chain Triglyceride) or medium chain fatty acid triglyceride, and is typically carbon number. Is composed of 6 to 12, preferably a fatty acid having 8 to 12 carbon atoms, a fatty acid having 8 to 11 carbon atoms, or a fatty acid having 8 to 10 carbon atoms.
  • medium-chain fatty acid oil is present in oils and fats contained in plants such as coconuts and palm fruits and dairy products such as milk, these oils and fats (preferably vegetable oils and fats such as palm kernel oil) are used.
  • the extracted (including crude extraction) or refined (including crude purification) medium-chain fatty acid oil can be used as it is or as a raw material.
  • a product obtained by a chemical synthesis method or a commercially available product may be used as a medium-chain fatty acid oil.
  • Nissin MCT oil for example, Nissin MCT oil, Nissin MCT powder (manufactured by Nissin Oillio Group Co., Ltd.) and extra virgin coconut oil (manufactured by Nissin Oillio Group Co., Ltd.) can be used.
  • the ketogenic diet can be carried out by continuously ingesting the above-mentioned ketogenic diet for a predetermined period (for example, 3 months).
  • necessary trace elements and vitamins can be ingested by a subject by supplements or the like.
  • the ketogenic diet can be carried out, for example, as follows.
  • the calorie is about 30 kcal / kg body weight based on the real body weight
  • the target is no lipid restriction, no protein restriction, and about 10 g or less of sugar (carbohydrate other than dietary fiber).
  • the actual body weight is 50 kg
  • the ratio of daily calories is about 1500 kcal
  • fat is about 140 g
  • protein is about 60 g
  • sugar is about 10 g.
  • the target ketone ratio (lipid / (protein + sugar)) is 2.
  • Other nutrients can be taken without restriction.
  • Necessary trace elements and vitamins should be taken as appropriate by using supplements.
  • the period can be expanded and contracted as appropriate, and may be several days to several weeks.
  • the sugar mass and the intake of medium-chain fatty acids by the ketone formula and MCT oil are adjusted with reference to the blood ketone body value. For example, instruct not to make acetoacetic acid 500 ⁇ mol / L or more and ⁇ -hydroxybutyric acid 1000 ⁇ mol / L or less, and if possible, aim for acetoacetic acid 1000 ⁇ mol / L or more and ⁇ -hydroxybutyric acid 2000 ⁇ mol / L or more.
  • the daily intake of sugar is about 20 g or less, the daily calorie is about 1400 to about 1600 kcal, the ratio of fat is about 120 to about 140 g: protein is about 70 g: sugar is about 20 g, and the ketone ratio is about 1 to about 2.
  • MCT oil and ketone formula can preferably be used.
  • the period can be expanded and contracted as appropriate, and may be slightly delayed by about 2 weeks, or may be slightly shifted by the 3rd month (a deviation of 1 or 2 weeks or several weeks is acceptable).
  • cancer is used in the sense of including a tumor formed by mutating normal cells. Cancer can arise from any organ or tissue throughout the body.
  • cancer includes lung cancer, ovarian cancer, bladder cancer, lip adenoid cystic carcinoma, renal cancer, urinary tract epithelial cancer, colon cancer, prostate cancer, polymorphic glioblastoma, pancreatic cancer, breast cancer, melanoma, and the like. Cancers such as liver cancer, gastric cancer, and esophageal cancer are mentioned, and a cancer patient means a person who has cancer.
  • anti-cancer therapy means therapy for cancer, for example, surgical therapy such as excision / excision, cancer immunotherapy such as chemotherapy, radiation therapy, CAR-T cell therapy, ketone diet, etc. Dietary regimens include some or all combinations of these.
  • the cancer patient who is the target of anticancer therapy (particularly ketogenic diet) in the present invention can be an intractable cancer patient.
  • intractable cancers include stage IV cancers, difficult-to-resect cancers, difficult-to-early detect cancers, metastatic cancers, and other types and stages of cancer that have traditionally been considered difficult to treat.
  • refractory cancer patients include refractory cancer patients with a performance status of 2 or less.
  • Prognosis prediction method at least one index selected from the group consisting of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status is used as an index of prognosis.
  • the "nutrition status index” means an index that correlates with the nutritional status, and refers to an index that can be measured or calculated by blood test, urine test, physical measurement, physical fitness measurement, motor function measurement, or the like.
  • the index of nutritional status is not particularly limited as long as it is an index that correlates with nutritional status, but for example, a substance contained in a biological sample such as blood or urine obtained from a subject and correlating with nutritional status, or a living body thereof. More specifically, albumin, prealbumin (transsiletin), transferase, retinol-binding protein (RPB), various amino acids or derivatives thereof (3-methylhistidine, BCAA, leucine, isoleucine, valine), such as the concentration in the sample.
  • the index that correlates with the nutritional status may be an index that is measured or calculated by the subject's body measurement, physical fitness measurement, motor function measurement, etc., and that correlates with the nutritional status, for example, sarcopenia weight, muscle. Amount, body mass index (BMI: Body Mass Index), gradual fat weight ratio, muscle strength (grip strength, knee extension muscle strength, etc.), skeletal muscle index (SMI: Skeletal Muscle Index), phase angle (PA: Phase Angle), ring test , Normal walking speed, maximum walking speed, TUG (Timed up and go test), flail index, sarcopenia index, etc.
  • BMI Body Mass Index
  • MI Skeletal Muscle Index
  • PA Phase Angle
  • ring test Normal walking speed, maximum walking speed, TUG (Timed up and go test), flail index, sarcopenia index, etc.
  • any one of the indexes that correlate with the nutritional status may be used, or a plurality of indexes that correlate with the nutritional status may be used in combination.
  • an index of nutritional status not only blood albumin concentration but also lean body mass, muscle strength and the like can be combined.
  • the "index of glucose metabolism state” means an index that correlates with the glucose metabolism state, and refers to an index that can be measured or calculated by a blood test, a urine test, or the like.
  • the index of glucose metabolism status is not particularly limited as long as it is an index that correlates with glucose metabolism status, but for example, a substance contained in a biological sample such as blood or urine obtained from a subject and that correlates with glucose metabolism status, or More specifically, such as the concentration in these biological samples, fasting blood glucose level, occasional blood glucose level, insulin, glucagon, C peptide, incretin, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP: Gastric Inhibitory Polypeptide), Examples thereof include blood concentration and urinary concentration of GLP-1, adipocytothym, leptin, adiponectin, AGEs, HbA1c, glycoalbumin, 1,5-anhydroglucitol, fructosamine and the like.
  • the index that correlates with the glucose metabolism state may be an index that correlates with the subject's insulin resistance or insulin secretory capacity. For example, glucose or insulin AUC, Cmax, Tmax, 120 minutes after the glucose loading test. Examples include blood glucose level / insulin, insulin index, HOMA-IR, insulin resistance / sensitivity index, glucose uptake index, HOMA- ⁇ (insulin secretion index), and the like. Further, as an index of the glucose metabolism state, any one of the indexes that correlates with the glucose metabolism state may be used, or a plurality of indexes that correlate with the glucose metabolism state may be used in combination. For example, not only the fasting blood glucose level but also the blood insulin concentration, the HbA1c concentration, and the like can be combined as an index of the glucose metabolism state.
  • the "index of inflammatory state” means an index that correlates with the inflammatory state, and refers to an index that can be measured or calculated by a blood test, a urine test, or the like.
  • the index of the inflammatory state is not particularly limited as long as it is an index that correlates with the inflammatory state, but for example, a substance contained in a biological sample such as blood or urine obtained from a subject and correlating with the inflammatory state, or a living body thereof. More specifically, C-reactive protein (CRP), inflammatory cytokines, TNF- ⁇ , IFN ⁇ , interleukins (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, etc.) such as the concentration in the sample.
  • CRP C-reactive protein
  • the index that correlates with the inflammatory state may be a substance having a function of suppressing inflammatory symptoms, an inflammatory cytokine antagonist, or a concentration thereof in a biological sample.
  • an anti-inflammatory cytokine TGF-.
  • ⁇ interleukins
  • IL-4, IL-10, IL-11, etc. interleukins
  • sTNF-R Soluble Tumor Necrosis Factor-Receptor
  • IL-1ra Interleukin 1 Receptor Antagonist
  • the index of the inflammatory state any one of the indexes correlating with the inflammatory state may be used, or a plurality of indexes correlating with the inflammatory state may be used in combination.
  • an index of the inflammatory state not only the blood CRP concentration but also the blood or urine interleukin concentration and the like can be combined.
  • a step of measuring an index of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status of a test subject can be carried out.
  • Measurement of indicators of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status can be performed by a known method. For example, when the concentration of a substance that correlates with nutritional status, glucose metabolism status, or inflammatory status in a biological sample is used as an index of nutritional status, glucose metabolism status, or inflammatory status, the living body collected from the subject in a blood test or urinalysis. A sample or the like may be measured and calculated by a known method. Further, the index of nutritional status may be measured and calculated by a known method such as physical measurement, physical fitness measurement, and motor function measurement.
  • the index of glucose metabolism state may be measured and calculated according to a known procedure such as a glucose tolerance test.
  • a glucose tolerance test For example, when blood concentrations of albumin, glucose, C-reactive protein, etc. are used as indicators of nutritional status, glucose metabolism status, or inflammatory status, they are subject to blood tests such as regular health examinations, and their measurement is performed. It can be carried out according to a well-known procedure.
  • the prognosis (including the prognosis in the ketogenic diet) of the test subject is based on the value of the index of the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state of the subject measured in the step (A).
  • the step of determining the above can be further carried out. In this step, by comparing the value of the index of the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state of the subject measured in the step (A) with the reference value regarding the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state. , It is shown that the subject has a poor (or good) prognosis.
  • the prognosis prediction method of the present invention compares (B) the value of the index value of the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state of the subject with the reference value regarding the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state, and prognosis of the subject. May further include a step of determining that is defective (or good). Further, in the prognosis prediction method of the present invention, poor prognosis means that the survival rate within a predetermined period is lower, that the cancer progresses (for example, the size of the tumor increases and new lesions appear). It means that side effects in anticancer therapy occur or are enhanced.
  • a good prognosis means a higher survival rate within a predetermined period, a shrinkage of cancer (for example, a decrease in tumor size, no appearance of new lesions), and anti-cancer. It means that side effects in cancer therapy do not occur or are reduced.
  • the value for nutritional status of the same subject at a certain reference time can be used as the reference value for nutritional status.
  • an index of nutritional status before the subject starts anticancer therapy is measured, the value of the index is used as a reference value, and then the index of nutritional status after a predetermined period of time has passed since the subject started anticancer therapy. (Perform the step (A)) and compare the two (perform the step (B)).
  • an index of nutritional status at a certain reference time point is measured, the value of the index is used as a reference value, and then the index of nutritional status after a lapse of a predetermined period is measured (the step).
  • step (A) may be carried out), and both may be compared (the step (B) is carried out). Furthermore, using the values of the nutritional status indicators described in various guidelines and various reports as reference values, the nutritional status indicators were measured for the subjects who started anticancer therapy (the above step (A) was carried out), and both were used. Comparison may be carried out (the step (B) is carried out).
  • the reference value for the glucose metabolism state the value for the glucose metabolism state of the same target at a certain reference time point, the value for the glucose metabolism state described in various guidelines and various reports, etc. can be used.
  • an index of glucose metabolism state before the subject starts anticancer therapy is measured, the value of the index is used as a reference value, and then the glucose metabolism state after a predetermined period of time has passed since the subject started anticancer therapy. (The step (A) is carried out) and the two are compared (the step (B) is carried out).
  • the index of glucose metabolism status at a certain reference time was measured, the value of the index was used as a reference value, and then the index of glucose metabolism status after a lapse of a predetermined period was measured ( The step (A) may be carried out), or the two may be compared (the step (B) is carried out). Furthermore, using the value of the index of glucose metabolism status described in various guidelines and various reports as a reference value, the index of glucose metabolism status was measured for the subject who started anticancer therapy (the step (A) was carried out). Both may be compared (the step (B) is carried out).
  • the reference value for the inflammatory state the value for the inflammatory state of the same subject at a certain reference time point, the value for the inflammatory state described in various guidelines and various reports, etc. can be used.
  • an index of the inflammatory state before the subject starts the anticancer therapy is measured, the value of the index is used as a reference value, and then the index of the inflammatory state after the subject starts the anticancer therapy for a predetermined period of time. (Perform the step (A)) and compare the two (perform the step (B)).
  • an index of an inflammatory state at a certain reference time point may be measured (the step (A) is carried out) and the two may be compared (the step (B) is carried out).
  • the inflammatory status indexes are measured for the subjects who have started anticancer therapy (the step (A) is carried out), and both are used. Comparison may be carried out (the step (B) is carried out).
  • the index of nutritional status measured in the step (A) is the blood concentration of albumin
  • the blood albumin concentration in the test subject exceeds the reference value
  • the index of glucose metabolism state measured in the step (A) is the blood concentration of glucose
  • the blood glucose level exceeds the reference value in the test subject
  • the prognosis of the subject is poor.
  • the blood glucose level in the test subject is lower than the reference value, it indicates that the prognosis of the subject is good.
  • the index of the inflammatory state measured in the step (A) is the blood concentration of C-reactive protein (CRP), and the blood CRP concentration exceeds the reference value in the test subject, the prognosis of the subject is When it is shown to be poor and the blood CRP concentration in the test subject is below the reference value, it indicates that the subject has a good prognosis.
  • CRP C-reactive protein
  • the index used for prognosis prediction is any one of a nutritional status index, a glucose metabolism status index, and an inflammatory status index, some or all of them. It may be a combination.
  • the prognosis of the target is poor (or good) by determining a reference value for each index and comparing one of the indicators with the corresponding reference value. ) May be determined.
  • the step (B) is carried out by combining three types of indicators, a reference value is set for each index, and two or three types (preferably at least one type) of indicators are compared with the corresponding reference values.
  • any one or more of the nutritional status index, the glucose metabolism status index, and the inflammatory status index are weighted by a coefficient in order to improve the accuracy of prognosis prediction. Then, it may be used for prognosis prediction.
  • weighting by coefficient, sum-difference product division, log conversion, and asin conversion Etc. may be combined and used for prognosis prediction. The calculation can be performed artificially, and functions such as AI (artificial intelligence) can also be used.
  • the steps (A) and (B) can be performed at any time in a cancer patient.
  • the value of the index of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status described in various guidelines and various reports is used as a reference value
  • the nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status for comparison with the reference value is used.
  • the steps (A) and (B) can be carried out at any time for the index of.
  • a predetermined period has elapsed from the reference time (for example, 1 week to 24).
  • the steps (A) and (B) can be carried out after the lapse of any period of months.
  • the values of indicators of nutritional status, glucose metabolism status, or inflammatory status before the start of anticancer therapy are used as reference values, and after a predetermined period of time has passed since the start of anticancer therapy.
  • the steps (A) and (B) may be carried out (for example, after an arbitrary period of 1 week to 24 months), and the nutritional status and glucose metabolism status at a certain reference time point after the start of anticancer therapy.
  • the index of the inflammatory state is measured, the value of the index is used as a reference value, and after a predetermined period has elapsed from the reference time point (for example, after an arbitrary period between 1 week and 24 months has elapsed), the step (A) and (B) may be carried out.
  • the steps (A) and (B) can be carried out at any time by using the values of the indicators of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status described in various guidelines and various reports as reference values.
  • the above-mentioned predetermined period can be set corresponding to the period when the reference value is set.
  • the prognosis of a cancer patient can be predicted or determined. Therefore, the prognosis prediction method of the present invention is useful in that it provides an appropriate judgment material when deciding a treatment policy of anticancer therapy. That is, the prognosis prediction method of the present invention can be used as an auxiliary for the treatment of cancer by anticancer therapy, and the determination of whether or not the prognosis of the subject is poor (or the determination of whether or not it is good) may be determined in some cases. Ultimately, it can be done by a physician in combination with other findings. According to the prognosis prediction method of the present invention, the prognosis of a cancer patient in a ketogenic diet can also be predicted or determined.
  • the prognosis prediction method of the present invention is useful in that it provides an appropriate judgment material when determining the treatment policy of the ketogenic diet. That is, the prognosis prediction method of the present invention can be used as an auxiliary for the treatment of cancer by the ketogenic diet.
  • Effectiveness prediction method In the method for predicting the effectiveness of anticancer therapy of the present invention, at least one index selected from the group consisting of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status is used to determine the effectiveness of anticancer therapy. Used as an index.
  • a step of measuring an index of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status of a test subject can be carried out.
  • the indicators of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status and their measurements are as described in the prognosis prediction method of the present invention.
  • the anticancer therapy is applied to the test subject based on the values of the nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status of the subject measured in the step (C). Further steps can be performed to determine the efficacy of the ketogenic diet). In this step, by comparing the value of the index of the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state of the subject measured in the step (C) with the reference value regarding the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state. , The effectiveness of anti-cancer therapy is shown to be low (or high) for the subject.
  • comparing the value of the index value of the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state of the test subject measured in the step (C) with the reference value regarding the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state
  • the sum / difference product / division of the index value and the reference value measured in the step (C) are performed. It also includes a case of comparing using values calculated by log conversion, asin conversion and the like, and a case of using the amount of change and the rate of change between the index value and the reference value measured in the step (C).
  • the value of the index of the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state of the subject and the reference value regarding the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state are set. It may further include a step of comparing and determining that the anti-cancer therapy is less effective (or more effective) for the subject.
  • the low effectiveness of the anticancer therapy means that the recovery rate of the cancer within a predetermined period is lower, and the cancer progresses (for example, the size of the tumor). (Increases, new lesions appear), side effects of anticancer therapy develop or enhance, etc.
  • the high effectiveness of the anticancer therapy means that the recovery rate of the cancer within a predetermined period is higher and the cancer shrinks (for example, the size of the tumor decreases). , New lesions do not appear), side effects of anticancer therapy do not appear or are reduced, etc.
  • the reference values for nutritional status, glucose metabolism status, and inflammatory status in the method for predicting the effectiveness of anticancer therapy of the present invention are as described in the prognosis prediction method of the present invention.
  • the index of nutritional status measured in the step (C) is the blood concentration of albumin
  • the blood albumin concentration is lower than the reference value in the test subject
  • the effectiveness of the anticancer therapy is low.
  • the blood albumin concentration exceeds the reference value in the test subject, it indicates that the anticancer therapy is highly effective.
  • the index of glucose metabolism state measured in the step (C) is the blood concentration of glucose and the blood glucose level exceeds the reference value in the test subject, it indicates that the effectiveness of the anticancer therapy is low.
  • the anticancer therapy is highly effective.
  • the index of the inflammatory state measured in the step (C) is the blood concentration of C-reactive protein (CRP)
  • CRP C-reactive protein
  • the efficacy is shown to be low and the blood CRP concentration is below the reference value in the test subject, the effectiveness of the anticancer therapy is shown to be high.
  • the index used for predicting the efficacy may be any one of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status. It may be a combination of some or all of these.
  • the effectiveness of anticancer therapy for the subject is determined by determining a reference value for each index and comparing one of the indicators with the corresponding reference value. May be determined to be low (or high).
  • the step (D) is carried out by combining three types of indexes, a reference value is set for each index, and two or three types (preferably at least one type) of indexes are compared with the corresponding indexes.
  • the subject may be determined to have low (or high) anticancer therapy effectiveness. Further, in the method for predicting the effectiveness of the anticancer therapy of the present invention, in order to improve the accuracy of predicting the efficacy of any one or more of the nutritional status index, the glucose metabolism status index and the inflammatory status index. , May be used for effectiveness prediction after weighting by coefficient. For example, for one or more of the nutritional status index, glucose metabolism status index, and inflammatory status index, in order to improve the accuracy of predicting the effectiveness, weighting by coefficient, sum-difference producting, log conversion, Calculations such as asin conversion may be combined and used to predict effectiveness. The calculation can be performed artificially, and functions such as AI (artificial intelligence) can also be used.
  • AI artificial intelligence
  • the steps (C) and (D) can be performed at any time in a cancer patient.
  • the value of the index of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status described in various guidelines and various reports is used as a reference value
  • the nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status for comparison with the reference value is used.
  • the steps (C) and (D) can be carried out at any time for the index of.
  • a predetermined period has elapsed from the reference time (for example, 1 week to 24).
  • the steps (C) and (D) can be carried out after the lapse of any period of months.
  • the values of indicators of nutritional status, glucose metabolism status, or inflammatory status before the start of anticancer therapy are used as reference values, and after a predetermined period of time has passed since the start of anticancer therapy.
  • the steps (C) and (D) may be carried out (for example, after an arbitrary period of 1 week to 24 months), and the nutritional status and glucose metabolism status at a certain reference time point after the start of anticancer therapy.
  • the index of the inflammatory state is measured, the value of the index is used as a reference value, and after a predetermined period has elapsed from the reference time point (for example, after an arbitrary period between 1 week and 24 months has elapsed), the step (C) and (D) may be carried out.
  • the steps (C) and (D) can be carried out at any time by using the values of the indicators of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status described in various guidelines and various reports as reference values.
  • the above-mentioned predetermined period can be set corresponding to the period when the reference value is set in order to improve the accuracy of predicting the effectiveness of the anticancer therapy.
  • the effectiveness of anticancer therapy in cancer patients can be predicted or determined. Therefore, the method for predicting the effectiveness of anticancer therapy of the present invention is useful in providing appropriate judgment material when determining the treatment policy of anticancer therapy. That is, the method for predicting the effectiveness of anticancer therapy of the present invention can be used as an auxiliary for the treatment of cancer by anticancer therapy, and in some cases, it may be determined whether or not anticancer therapy is effective for the subject. Ultimately, it can be done by a doctor in combination with the findings of. In addition, according to the method for predicting the effectiveness of anticancer therapy of the present invention, the effectiveness of a ketogenic diet in cancer patients can be predicted or determined.
  • the method for predicting the effectiveness of anticancer therapy of the present invention is useful in providing appropriate judgment material in determining the treatment policy of the ketogenic diet. That is, the method for predicting the effectiveness of the anticancer therapy of the present invention can be used as an auxiliary for the treatment of cancer by the ketogenic diet.
  • At least one index selected from the group consisting of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status is used as an index for selecting an appropriate therapy for a cancer patient. To do.
  • a step of measuring an index of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status of the test subject can be carried out.
  • the indicators of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status and their measurements are as described in the prognosis prediction method of the present invention.
  • anticancer therapy for a subject is based on the values of indicators of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status of the subject measured in the step (E). Further steps of determining effectiveness can be performed. In this step, by comparing the value of the index of the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state of the subject measured in the step (E) with the reference value regarding the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state. , It is shown that the effectiveness of anti-cancer therapy is low (or high) for the subject.
  • low effectiveness of anticancer therapy means that the recovery rate of cancer within a predetermined period is lower, and that the cancer progresses (for example, the size of the tumor increases and new lesions appear). This means that the side effects of anticancer therapy appear or are enhanced.
  • high effectiveness of anticancer therapy means that the recovery rate of cancer within a predetermined period is higher, and that the cancer shrinks (for example, the size of the tumor decreases and new lesions do not appear). It means that the side effects of anticancer therapy do not occur or are reduced.
  • anticancer therapy in the subject if the effectiveness of anticancer therapy in the subject is low, other anticancer therapies other than the anticancer therapy in the subject (for example, surgical therapy such as excision / excision, chemotherapy, radiation therapy, CAR-T cells) Cancer immunotherapy such as therapy, diet therapy such as ketone diet, and some or all combinations thereof) can be selected as appropriate therapies.
  • other anticancer therapies other than the anticancer therapy in the subject for example, surgical therapy such as excision / excision, chemotherapy, radiation therapy, CAR-T cells
  • Cancer immunotherapy such as therapy, diet therapy such as ketone diet, and some or all combinations thereof
  • the anticancer therapy in the subject if the anticancer therapy in the subject is highly effective, the anticancer therapy in the subject can be continued or discontinued.
  • comparing the value of the index value of the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state of the test subject measured in the step (E) with the reference value regarding the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state
  • the sum / difference product / division of the index value and the reference value measured in the step (E) are performed. It also includes a case of comparing using values calculated by log conversion, asin conversion and the like, and a case of using the amount of change and the rate of change between the index value and the reference value measured in the step (E).
  • the selection method of the present invention compares (F) the value of the index of the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state of the subject with the reference value regarding the nutritional state, glucose metabolism state or inflammatory state, and anticancer in the subject. It may further include determining that it is desirable to select an anti-cancer therapy other than therapy (or to continue or discontinue anti-cancer therapy in the subject).
  • the reference value for nutritional status, the reference value for glucose metabolism status, and the reference value for inflammatory status in the selection method of the present invention are as described in the prognosis prediction method of the present invention.
  • the index of nutritional status measured in the step (E) is the blood concentration of albumin
  • the blood albumin concentration is lower than the reference value in the test subject
  • the anticancer therapy other than the anticancer therapy in the subject.
  • the blood albumin concentration in the test subject exceeds the reference value, it is indicated that it is desirable to continue or discontinue the anticancer therapy in the subject.
  • the index of glucose metabolism state measured in the step (E) is the blood concentration of glucose and the blood glucose level exceeds the reference value in the test subject
  • anticancer therapy other than the anticancer therapy in the subject is performed. It is indicated that selection is desirable, and if the blood glucose level in the subject is below the reference value, it is indicated that it is desirable to continue or discontinue anticancer therapy in the subject.
  • the index of the inflammatory state measured in the step (E) is the blood concentration of C-reactive protein (CRP), and the blood CRP concentration exceeds the reference value in the test subject, the anticancer in the subject It has been shown that it is desirable to select anti-cancer therapy other than therapy, and when the blood CRP concentration in the subject is below the reference value, it is desirable to continue or discontinue the anti-cancer therapy in the subject. Shown.
  • CRP C-reactive protein
  • the index used for selection is a combination of a part or all of any one of the nutritional status index, the glucose metabolism status index, and the inflammatory status index. You may.
  • step (F) When performing step (F) by combining two types of indicators, a reference value is set for each index, and by comparing one of the indicators with the corresponding reference value, anti-cancer therapy other than anticancer therapy in the subject is performed. It may be determined that cancer therapy should be selected (or that anticancer therapy in the subject should be continued or discontinued). Further, when the step (F) is carried out by combining three types of indexes, a reference value is set for each index, and two or three types (preferably at least one type) of indexes are compared with the corresponding indexes.
  • any one or more of the nutritional status index, the glucose metabolism status index, and the inflammatory status index are weighted by a coefficient in order to improve the accuracy of selection.
  • weighting by coefficient and sum-difference producting Calculations such as log conversion and asin conversion may be combined and used to select an appropriate therapy for a cancer patient. The calculation can be performed artificially, and functions such as AI (artificial intelligence) can also be used.
  • the steps (E) and (F) can be performed at any time in a cancer patient.
  • the value of the index of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status described in various guidelines and various reports is used as a reference value
  • the nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status for comparison with the reference value is used.
  • the steps (E) and (F) can be carried out at any time for the index of.
  • a predetermined period has elapsed from the reference time (for example, 1 week to 24).
  • the steps (E) and (F) can be carried out after the lapse of any period of months.
  • the values of indicators of nutritional status, glucose metabolism status, or inflammatory status before the start of anticancer therapy are used as reference values, and after a predetermined period of time has passed since the start of anticancer therapy.
  • the steps (E) and (F) may be carried out (for example, after an arbitrary period of 1 week to 24 months), and the nutritional status and glucose metabolism status at a certain reference time point after the start of anticancer therapy.
  • the index of the inflammatory state is measured, the value of the index is used as a reference value, and after a predetermined period has elapsed from the reference time point (for example, after an arbitrary period between 1 week and 24 months has elapsed), the step (E) and (F) may be carried out.
  • the steps (E) and (F) can be carried out at any time by using the values of the indicators of nutritional status, glucose metabolism status or inflammatory status described in various guidelines and various reports as reference values.
  • the above-mentioned predetermined period can also be set corresponding to the period when the reference value is set in order to improve the accuracy of selecting an appropriate therapy for the cancer patient.
  • an appropriate therapy for a cancer patient can be selected. Therefore, the selection method of the present invention is useful in providing appropriate judgment material in determining the treatment policy of anticancer therapy. That is, the selection method of the present invention can be used as an auxiliary for the treatment of cancer by anticancer therapy, and in some cases, the determination as to whether or not to select an anticancer therapy other than the anticancer therapy in the subject may be made. Ultimately, it can be done by the physician in combination with other findings.
  • an appropriate therapy for a cancer patient in a ketogenic diet can be selected. Therefore, the selection method of the present invention is useful in providing appropriate judgment material in determining the treatment policy of the ketogenic diet.
  • the selection method of the present invention can be used as an auxiliary for the treatment of cancer by the ketogenic diet, and the determination as to whether or not an anticancer therapy other than the ketogenic diet should be selected for the subject may be determined by other cases. In combination with the findings, it can ultimately be done by the doctor.
  • a method for treating a cancer patient wherein the selection method of the present invention is carried out to select an appropriate anticancer therapy for a cancer patient, and the selected anticancer therapy is carried out for the patient.
  • the selection method of the present invention is carried out to select an appropriate anticancer therapy for a cancer patient in a ketogenic diet, and the selected anticancer therapy is performed on the patient.
  • a method of treating a cancer patient in a ketogenic diet is provided.
  • the selection of an appropriate anticancer therapy among the treatment methods of the present invention can be carried out according to the selection method of the present invention as described above.
  • the prognosis of a cancer patient can be predicted and the effect of anticancer therapy in a cancer patient can be predicted by using at least one of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status as an index. , And even the appropriate therapy for cancer patients can be selected. Therefore, according to the present invention, it is advantageous in that anticancer therapy can be carried out more efficiently, which in turn leads to improvement of patient QOL and provision of individualized therapy (personalized nutrition, precision medicine, etc.). Is.
  • At least one of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status which can be measured by ordinary blood test, urinalysis, physical measurement, physical fitness measurement, motor function measurement, etc., is used as an index. Therefore, it is advantageous in that the prognosis of the cancer patient can be predicted, the effect of the anticancer therapy in the cancer patient can be predicted, and the appropriate therapy can be selected in the cancer patient.
  • the cancer patient also uses at least one of an index of nutritional status, an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status in terminal cancer patients who have undergone a high-fat diet with restricted sugar as an index.
  • the prognosis of the disease can be predicted, the effect of the ketone diet in cancer patients can be predicted, and an appropriate therapy can be selected in cancer patients. Therefore, according to the present invention, anti-cancer therapy in the ketogenic diet can be carried out more efficiently, and in turn, for improvement of patient QOL and provision of individualized therapy (personalized nutrition, precision medicine, etc.). It is advantageous in that it connects.
  • an index of nutritional status an index of glucose metabolism status, and an index of inflammatory status, which can be measured by ordinary blood test, urinalysis, physical measurement, physical fitness measurement, motor function measurement, etc.
  • an index of inflammatory status which can be measured by ordinary blood test, urinalysis, physical measurement, physical fitness measurement, motor function measurement, etc.
  • Example 1 Cancer prognosis prediction effect using a combination of blood albumin concentration, blood glucose level, and blood CRP concentration as an index (1) Selection of subjects The subjects were 55 cancer patients (24 males and 31 females). , Stage 4, performance status (PS) 0-2, and oral intake was targeted. The average age of the subjects was 55.8 ⁇ 12.1 years, the average height was 162.3 ⁇ 8.7 cm, and the average weight was 54.7 ⁇ 12.1 kg. The diseases were lung cancer in 12 cases, colon cancer in 9 cases, breast cancer in 5 cases, bladder cancer in 2 cases, ovarian cancer in 2 cases, and others in 21 cases. The treatment history was chemotherapy in 42 cases, surgery in 32 cases, and radiation in 17 cases.
  • PS performance status
  • ketogenic diet therapy was performed on various cancer patients described in (1) above. Explained that temporary hypoglycemia, nausea, malaise, etc. appear when introducing a ketogenic diet, and the actual nutritional guidance is a nutritionist who has provided ketogenic diet guidance for epilepsy patients for many years. I went under the guidance of. The person to be cooked attended the nutritional guidance. The details of the ketogenic diet were as follows.
  • the calorie is 30 kcal / kg based on the real body weight, and there is no fat restriction, no protein restriction, and daily intake of carbohydrates (carbohydrates other than dietary fiber, equivalent to sugars, the same applies hereinafter).
  • the target amount was 10 g or less.
  • the body weight was 50 kg
  • the daily calorie intake was 1500 kcal
  • the ratio was 140 g of fat: 60 g of protein: 10 g of carbohydrate.
  • the ketone ratio [lipid (g) :( protein (g) + carbohydrate (g))] was targeted at 2: 1.
  • Other nutrients can be ingested without restrictions. Necessary trace elements and vitamins were appropriately ingested using supplements and the like.
  • the diet was given according to the menu prepared by the dietitian.
  • the dietary content was adjusted with reference to the blood ketone body level. Instruct the blood ketone bodies not to be 500 ⁇ mol / L or more of acetoacetic acid and 1000 ⁇ mol / L or less of ⁇ -hydroxybutyric acid, and if possible, aim for 1000 ⁇ mol / L or more of acetoacetic acid and 2000 ⁇ mol / L or more of ⁇ -hydroxybutyric acid. I made it.
  • the daily intake of carbohydrate was 20 g or less, the daily calorie intake was 1400 to 1600 kcal, and the ratio of lipid 120 to 140 g: protein 70 g: carbohydrate 20 g.
  • ketone ratio [lipid (g) :( protein (g) + carbohydrate (g))] was targeted at 2: 1 to 1: 1.
  • “Ketone Formula” (manufactured by Meiji Co., Ltd.) or “MCT Oil” (manufactured by Nisshin Oillio Group Co., Ltd.) was used for calorie supplementation.
  • the ketogenic diet (which has 75-80% lipids and is also called Ketogenic Diet) has been administered to pediatric epilepsy patients for a long period of time, and its safety has been confirmed. Therefore, it is described in the 2010 version of COCHRANE LIBRARY. For the actual policy, the same document was also used as a reference. It has been confirmed that temporary nausea, malaise, hypoglycemia, etc. that may occur in the early stage of introduction can be sufficiently dealt with. Due to the high fat diet, there is a possibility that a certain percentage of patients will not be able to continue the ketogenic diet due to taste problems. We can work with nutritionists to address these issues.
  • the therapeutic effects are "complete remission (CR)” in which the tumor disappears completely, “partial response (PR)” in which the tumor becomes smaller by 30% or more, “stable (SD)” in which the size of the tumor does not change, and the tumor It was classified as “progression (PD)” in which the sum of sizes increased by 20% or more and the sum of diameters increased by 5 mm or more even in absolute value, or new lesions appeared.
  • CR complete remission
  • PR partial response
  • SD stable
  • PD progression
  • the survival rate at about 6 years after the start of the test was evaluated using the survival rate curve by the Kaplan-Meier method.
  • Blood albumin concentration is 0 points for 4.0 g / dl or more, 1 point for less than 4.0 g / dl, 0 point for blood glucose level 90 mg / dl or less, 1 point for 90 mg / dl excess, 0 for blood CRP concentration Scores were given with 0.5 mg / dl or less as 0 points and 0.5 mg / dl excess as 1 point.
  • a total score is calculated for each subject, and the total score of the combination of blood albumin concentration, blood glucose level and blood CRP concentration (hereinafter, may be simply referred to as “combination score”) is 0 point, 1 point, Divided into groups with 2 or 3 points.
  • the glucose-ketogenic index 3 months after the start of the test was calculated according to the literature (Meidenbauer et al., Nutr Metab, 2015 Mar 11; 12:12).
  • the transition of the gastrointestinal symptom score was evaluated using the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (hereinafter, may be simply referred to as “GSRS score”).
  • changes in the QOL general condition scale QOL score for cancer treatment
  • were evaluated using a questionnaire EORTC QLQ-C30).
  • the median survival was 979 days (up to 2164 days), with 22 surviving at the end of the study.
  • the total score was 0 points in 14 cases, 1 point in 8 cases, 2 points in 7 cases, and 3 points. There were 8 cases, and it was confirmed from FIG. 1 that a significant difference in survival time was observed depending on the score (log rank test, p ⁇ 0.001). It was also confirmed that anticancer therapy is more effective in a group of cancer patients with a lower combination score of blood albumin concentration, blood glucose level and blood CRP concentration.
  • the prognosis can be predicted according to the combined score of blood albumin concentration, blood glucose level, and blood CRP concentration, it was confirmed that appropriate therapy can be selected in cancer patients.
  • the prognosis of cancer patients can be obtained by using the combination of blood albumin concentration, blood glucose level and blood CRP concentration of patients who received the ketone diet for 3 months as an index.
  • the treatment can be selected in cancer patients (especially in cancer patients in the ketone diet), and the effectiveness of anticancer therapy in cancer patients (especially the effectiveness of the ketone diet) can be predicted. It has been shown.

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Abstract

本発明は、癌患者の予後の予測方法の提供を目的とする。本発明によれば、癌患者の予後の予測方法であって、癌患者における栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標からなる群から選択される少なくとも１種の指標を予後の指標として使用することを特徴とする、前記予測方法が提供される。栄養状態の指標は好ましくはアルブミン血中濃度であり、糖代謝状態の指標は好ましくはグルコース血中濃度であり、炎症状態の指標は好ましくはＣＲＰ血中濃度である。

Description

癌患者の予後予測方法、抗癌療法の有効性の予測方法および癌患者に対する適切な療法の選択方法 関連出願の参照
　本願は、先行する日本国出願である特願２０１９－１２７０４２（出願日：２０１９年７月８日）の優先権の利益を享受するものであり、その開示内容全体は引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、癌患者の予後の予測方法に関する。本発明はまた、癌患者における抗癌療法の有効性の予測方法と、癌患者に対する適切な療法の選択方法に関する。本発明はさらに、ケトン食療法における癌患者の予後の予測方法に関する。本発明はまた、癌患者におけるケトン食療法の有効性の予測方法と、ケトン食療法における癌患者に対する適切な療法の選択方法に関する。
　近年、食生活の欧米化に伴い、胃癌に代わり大腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌等の欧米に多くみられる癌が増加している。早期発見により切除可能な胃癌や大腸癌等の癌腫では患者の生命予後は改善されつつあるが、難治性の癌である膵臓癌や骨肉腫等の多くは早期発見が困難であり臨床的な対応は大きな課題として存在する。既存の癌治療は、主として、外科的切除、化学療法および放射線治療であり、肺癌や膵臓癌では化学療法による治療効果は十分といえない。よって、癌患者における有効な療法の開発が更に求められており、とりわけ難治性の癌患者への新たな療法が強く求められている。
　ところで、ケトン体は、アセト酢酸、β－ヒドロキシ酪酸、アセトンの総称であり、生体内では脂肪酸のβ酸化によって肝臓で合成される。ヒトは絶食状態や長時間の運動によりグルコースの供給が不足した際には、脂肪を分解して脂肪酸からケトン体を産生し、それをエネルギー源とする（非特許文献１）。体内でケトン体が多く産生されるように考案された食事として、高脂質低糖質食であるケトン食が古くから知られ、ケトン食の摂取によって血中のケトン体濃度が上昇する。これまでにケトン食療法が癌の治療に有効であることが報告されている（特許文献１）が、癌患者におけるケトン食療法の効果を予測できる簡便な指標は存在しなかった。
国際公開第２０１７／０３８１０１号
Vidali S, et al., Int J Biochem Cell Biol. 63, 55-59 (2015)
　本発明は、癌患者において予後を予測する方法と、癌患者における抗癌療法の有効性を予測する方法を提供することを目的とする。本発明はまた、癌患者に対する適切な療法を選択する方法を提供することを目的とする。本発明はさらに、ケトン食療法を実施する癌患者において予後を予測する方法と、該患者におけるケトン食療法の有効性を予測する方法を提供することを目的とする。本発明はまた、ケトン食療法における癌患者に対する適切な療法を選択する方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは今般、癌患者における栄養状態、糖代謝状態および炎症状態に関する指標について検討したところ、これらの指標を用いて癌患者の予後を予測できるとともに、癌患者における抗癌療法の効果を予測でき、さらには癌患者に対する適切な療法の選択が可能となることを見出した。本発明者らはまた、糖質を制限した高脂肪食療法を実施した末期癌患者において血中アルブミン濃度、血糖値および血中ＣＲＰ濃度を指標として用いたところ、癌患者の予後を予測できるとともに、癌患者におけるケトン食療法の効果を予測でき、さらには癌患者において療法の選択が可能となることを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
　本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］癌患者の予後の予測方法であって、癌患者における栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標からなる群から選択される少なくとも１種の指標を予後の指標として使用することを特徴とする、前記予測方法。
［２］癌患者における抗癌療法の有効性の予測方法であって、癌患者における栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標からなる群から選択される少なくとも１種の指標を癌患者における抗癌療法の有効性の指標として使用することを特徴とする、前記予測方法。
［３］癌患者に対する適切な療法の選択方法であって、癌患者における栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標からなる群から選択される少なくとも１種の指標を癌患者に対する適切な療法の選択の指標として使用することを特徴とする、前記選択方法。
［４］癌患者の治療方法であって、上記［３］に記載の方法を実施して癌患者に対する適切な療法を選択する工程と、選択した療法を該患者に対して実施する工程とを含む、前記方法。
［５］栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標の組み合わせを指標として用いる、上記［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］栄養状態の指標が、アルブミンの血中濃度である、上記［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［７］糖代謝状態の指標が、グルコースの血中濃度である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の方法。
［８］炎症状態の指標が、Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）の血中濃度である、上記［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［９］癌患者が、パフォーマンスステータス２以下の難治性癌患者である、上記［１］～［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］癌患者が、ケトン食療法を実施した患者である、上記［１］および［５］～［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］癌患者が、ケトン食療法を実施した患者である、上記［２］および［５］～［９］のいずれかに記載の方法。
［１２］癌患者が、ケトン食療法を実施した患者である、上記［３］および［５］～［９］のいずれかに記載の方法。
［１３］癌患者が、ケトン食療法を実施した患者である、上記［４］～［９］のいずれかに記載の方法。
［１４］ケトン食療法が、下記（ア）、（イ）および（ウ）：
（ア）最初の１週間は、実質体重を５０ｋｇを基準とした場合、１日カロリー約１５００ｋｃａｌ、脂質約１４０ｇ：タンパク質約６０ｇ：糖質（食物繊維以外の炭水化物）約１０ｇの比率で食事が対象に提供される、
（イ）２週目～３か月目では、糖質の１日摂取量は約２０ｇ以下とし、１日カロリー約１４００～約１６００ｋｃａｌ、脂質約１２０～約１４０ｇ：タンパク質約７０ｇ：糖質約２０ｇの比率で食事が対象に提供される、および
（ウ）３か月目以降は、糖質の１回摂取量は約１０ｇ／回として、１日摂取量は約３０ｇ以下とし、その他は、前記（２）に準じて食事が対象に提供される
に従って実施される、上記［１０］～［１３］のいずれかに記載の方法。
　上記［１］および［１０］の予測方法を、以下単に「本発明の予後予測方法」ということがある。上記［２］および［１１］の予測方法を、以下単に「本発明の抗癌療法の有効性の予測方法」ということがある。上記［３］および［１２］の選択方法を、以下単に「本発明の選択方法」ということがある。上記［４］および［１３］の治療方法を、以下単に「本発明の治療方法」ということがある。
　本発明によれば、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標の少なくとも１種を指標として使用する、癌患者の予後の予測方法、癌患者における抗癌療法の有効性の予測方法および癌患者に対する適切な療法の選択方法が提供される。本発明によればまた、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標の少なくとも１種を指標として使用する、ケトン食療法における癌患者の予後の予測方法、癌患者におけるケトン食療法の有効性の予測方法およびケトン食療法における癌患者に対する適切な療法の選択方法が提供される。
図１は、血中アルブミン濃度、血糖値および血中ＣＲＰ濃度の組み合わせを指標とした、カプラン・マイヤー法による生存率曲線を示す図である。
発明の具体的説明
＜＜定義＞＞
＜ケトン食療法＞
　本発明において「ケトン食」とは、「糖質制限高脂肪食」を意味し、「ケトン食療法」とは、ケトン食を対象に摂取させることに基づく療法を意味する。
　ここで、「高脂肪食」は、総摂取エネルギー量に対して約３０％以上のエネルギーに相当する脂肪を摂取させるものをいう。この数値は、平成１７年および１８年国民健康・栄養調査によれば、通常、総摂取エネルギー量の３０％以上を脂質から摂取するとされていることに基づく。「高脂肪食」は、総摂取エネルギー量に対する摂取脂肪量に相当するエネルギーの割合で規定することができ、その割合の下限値は約５０％、約５５％、約６０％、約６５％または約７０％とすることができ、その割合の上限値は約９５％、約９０％、約８５％または約８０％とすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせて数値範囲にすることができる。「高脂肪食」は、例えば、総摂取エネルギー量に対して約５０％～約９５％、約６０％～約９０％、約６５％～約８５％または約７０％～約８０％のエネルギーに相当する脂肪を摂取させるものとすることができる。なお、本発明においてエネルギー比率は、脂肪１ｇあたり９ｋｃａｌで計算する。
　「高脂肪食」はまた、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に、１日あたり約８０ｇ以上の脂肪を摂取させるものをいう。「高脂肪食」は、実質体重５０ｋｇを基準とした場合の１日あたりの摂取脂肪量で規定することができ、その摂取脂肪量の下限値は約８０ｇ、約８５ｇ、約９０ｇ、約９５ｇ、約１００ｇ、約１０５ｇ、約１１０ｇ、約１１５ｇまたは約１２０ｇとすることができ、その摂取脂肪量の上限値は約１８０ｇ、約１７５ｇ、約１７０ｇ、約１６５ｇ、約１６０ｇ、約１５５ｇ、約１５０ｇ、約１４５ｇ、約１４０ｇとすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせて数値範囲にすることができる。「高脂肪食」は、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に、１日あたり約８０ｇ～約１８０ｇ、１日あたり約９０ｇ～約１７０ｇ、１日あたり約１００ｇ～約１６０ｇ、１日あたり約１１０ｇ～約１５０ｇまたは１日あたり約１２０ｇ～約１４０ｇの脂肪を摂取させるものとすることができる。
　また、「糖質制限」は、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に、１日あたり約１００ｇ以下の糖質を摂取させることをいう。この数値は、２０１０年の厚生労働省の栄養の報告書において、「仮に基礎代謝量を１，５００ｋｃａｌ／日とすれば、脳のエネルギー消費量は３００ｋｃａｌ／日になり、ぶどう糖７５ｇ／日に相当する。上記のように脳以外の組織もぶどう糖をエネルギー源として利用することから、ぶどう糖の必要量は少なくとも１００ｇ／日と推定され、すなわち、消化性炭水化物の最低必要量はおよそ１００ｇ／日と推定される」と記述されていることから算出されるものであり、変動し得ることが理解される。「糖質制限食」は、実質体重５０ｋｇを基準とした場合の１日あたりの摂取糖質量で規定することができ、その摂取糖質量の下限値は約５ｇ、約１０ｇ、約１５ｇ、約２０ｇ、約２５ｇまたは約６０ｇとすることができ、その摂取脂肪量の上限値は約７０ｇ、約３５ｇ、約３０ｇ、約２５ｇ、約２０ｇ、約１５ｇとすることができる。これらの下限値および上限値はそれぞれ任意に組み合わせて数値範囲にすることができる。「糖質制限食」は、実質体重５０ｋｇを基準とした場合に、１日あたり約６０～７０ｇ、１日あたり約５ｇ～約１５ｇ、１日あたり約１５ｇ～約２５ｇまたは１日あたり約２５ｇ～約３５ｇの糖質を摂取させるものとすることができる。
　本発明におけるケトン食の好ましい態様においては、導入期の糖質制限をさらに制限してもよく、例えば、約２０ｇ／日以下あるいは約１０ｇ／日以下に制限してもよい。導入期の糖質制限をさらに限定することにより血中ケトン体（アセト酢酸、βヒドロキシ酪酸）を急速に誘導することが可能となる。但し、導入初期の食事内容は、従来の食習慣と異なることから、継続が困難であり、徐々に糖質摂取量の制限を軽減していくことで、ケトン食の継続が可能となり、治療効果も認められる。従って、糖質の制限量（炭水化物の摂取量）は、初期量において厳格な制限（例えば、約１０ｇ／日以下）から徐々に緩やかにするという特徴を有する限り、約１０ｇ／日→約２０ｇ／日→約３０ｇ／日等に限定されるものではない。従って、初期導入量では例えば、場合により約５～約１５ｇ／日あるいはその前後（±約５ｇ／日）で開始することができ、第２段階では約１５～約２５ｇ／日あるいはその前後（±約５ｇ／日）で維持することができ、最後の維持段階では、約２５～約３５ｇ／日あるいはその前後（±約１０ｇ／日）で継続することができる。
　本発明におけるケトン食は、ケトン比（脂質／（タンパク質＋糖質））（質量比）に基づいて定めることができる。ここで、本発明におけるケトン食は、ケトン比は、約１以上（好ましくは約２以上、より好ましくは約２．５以上）である食事が挙げられ、ケトン比の上限値は例えば約４または約３．５とすることができる。また、ケトン比は、例えば、約１～約２に設定してもよく、導入時は約２とすることができる。タンパク質および糖質の量はケトン比がこの定義を充足する限り任意の量とすることができるが、好ましくは、１日約３０ｇ以下であり、より好ましくは１日約２０ｇ以下であり、さらに好ましくは１日約１０ｇ以下であり、あるいは時期によってこれらを組み合わせてもよい。１回の摂取量は、１日の摂取量の範囲であればどのような範囲でもよいが、好ましくは、１回約１０ｇ以下とすることができる。
　本発明におけるケトン食の好ましい態様としては、ケトンフォーミュラ（８１７－Ｂ；株式会社明治製）およびこれと同等の組成を有する組成物並びにその改変物（例えば、ケトンフォーミュラ（８１７－Ｂ）において糖質および／またはタンパク質をさらに低減したもの（例えば、ケトンフォーミュラ（８１７－Ｂ）において各成分について独立して±約５％、±約１０％、±約１５％、±約２０％または±約２５％変更したもの））が挙げられる。
　本発明におけるケトン食ではまた、中鎖脂肪酸油を組み合わせて使用してもよい。ここで「中鎖脂肪酸油」とは、油脂中を構成する脂肪酸の長さが中鎖であるものをいい、ＭＣＴ（Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）または中鎖脂肪酸トリグリセリドとも称され、代表的には炭素数が６～１２、好ましくは炭素数８～１２の脂肪酸で構成されるもの、炭素数８～１１の脂肪酸で構成されるもの、あるいは炭素数８～１０の脂肪酸で構成されるものを指す。
　中鎖脂肪酸油はココナッツ、パームフルーツ等のヤシ科植物等の植物体や、牛乳等の乳製品に含まれる油脂中に存在するため、これらの油脂（好ましくはパーム核油等の植物油脂）から抽出（粗抽出を含む）あるいは精製（粗精製を含む）した中鎖脂肪酸油をそのまままたは原料として使用することができる。あるいは、化学合成法による産物や市販品を中鎖脂肪酸油として使用してもよい。中鎖脂肪酸油は、例えば、日清ＭＣＴオイルや日清ＭＣＴパウダー（日清オイリオグループ株式会社製）やエキストラバージンココナッツオイル（日清オイリオグループ株式会社製）を利用することができる。
　本発明においてケトン食療法は、上記のようなケトン食を所定期間（例えば３か月）継続的に対象に摂取させることで実施することができる。本発明におけるケトン食療法では、必要な微量元素やビタミンをサプリメント等により対象に摂取させることができる。
　本発明においてケトン食療法は、例えば、以下のように実施することができる。
（１）最初の１週間は、カロリーは、実質体重をもとに約３０ｋｃａｌ／ｋｇ体重とし、脂質制限なし、タンパク質制限なし、糖質（食物繊維以外の炭水化物）約１０ｇ以下を目標とする。具体的には、導入初期には、実質体重を５０ｋｇとして、１日カロリー約１５００ｋｃａｌ、脂質約１４０ｇ：タンパク質約６０ｇ：糖質約１０ｇの比率とする。ケトン比（脂質／（タンパク質＋糖質））は２を目標とする。その他の栄養素は制限なく摂取可能とする。必要な微量元素やビタミンはサプリメント等の使用で適宜摂取する。期間は、適宜伸縮することができ数日から数週間にしてもよい。
（２）２週目～３か月目では、血中ケトン体の値を参考に、糖質量並びにケトンフォーミュラおよびＭＣＴオイルによる中鎖脂肪酸の摂取量を調整する。例えば、アセト酢酸５００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸１０００μｍｏｌ／Ｌ以下にならないように指導し、可能であれば、アセト酢酸１０００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸２０００μｍｏｌ／Ｌ以上を目標にする。糖質の１日摂取量は約２０ｇ以下とし、１日カロリー約１４００～約１６００ｋｃａｌ、脂質約１２０～約１４０ｇ：タンパク質約７０ｇ：糖質約２０ｇの比率とし、ケトン比は約１～約２を目標とする。カロリー補給に際しては、好ましくは、ＭＣＴオイルおよびケトンフォーミュラを使用することができる。期間は、適宜伸縮することができ２週間を少し前後してもよく、３カ月目も多少前後ずれてもよい（１、２週間または数週間のずれ程度は許容される）。
（３）３か月目以降は、炭水化物の１回摂取量は、１０ｇ／日として、１日摂取量は約３０ｇ以下とし、その他は上記（２）に準じる。（２）以降であるため３カ月目がずれた場合は自ずからずれることになる。
＜癌＞
　本発明において「癌」とは、正常な細胞が突然変異を起こして発生する腫瘍を含む意味で用いられる。癌は、全身のあらゆる臓器や組織から生じ得る。本発明において「癌」としては、肺癌、卵巣癌、膀胱癌、口唇腺様嚢胞癌、腎癌、尿路上皮癌、大腸癌、前立腺癌、多形神経膠芽腫、膵癌、乳癌、メラノーマ、肝癌、胃癌、および食道癌等の癌が挙げられ、癌患者は癌に罹患した者を意味する。
　本発明において「抗癌療法」とは、癌に対する療法を意味し、例えば、切除・摘出術等の手術療法、化学療法、放射線療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法等の癌免疫療法およびケトン食療法等の食事療法が挙げられ、これらの一部または全部の組み合わせも含まれる。
　本発明において抗癌療法（特にケトン食療法）の対象となる癌患者は、難治性癌患者とすることができる。難治性癌としては、ステージＩＶの末期癌、切除困難な癌、早期発見が困難な癌、転移性の癌等の、従来治療が難しいとされていた種類やステージの癌が挙げられる。難治性癌患者としては、パフォーマンスステータス２以下の難治性癌患者が挙げられる。
＜＜予後予測方法＞＞
　本発明の予後予測方法においては、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標からなる群から選択される少なくとも１種の指標を予後の指標として使用する。
　本発明において「栄養状態の指標」とは、栄養状態と相関する指標を意味し、血液検査や尿検査、身体計測や体力測定、運動機能測定等により測定または算出が可能な指標を指す。栄養状態の指標は、栄養状態と相関する指標であれば特に限定されないが、例えば、対象から得られた血液や尿等の生体試料に含まれ、かつ、栄養状態と相関する物質またはそれらの生体試料中の濃度等、より具体的には、アルブミン、プレアルブミン（トランスサイレチン）、トランスフェリン、レチノール結合タンパク（RPB）、各種アミノ酸またはそれらの誘導体（３－メチルヒスチジン、BCAA、ロイシン、イソロイシン、バリン等）等の血中濃度や尿中濃度等が挙げられる。また、栄養状態と相関する指標としては、対象の身体計測や体力測定、運動機能測定等により測定または算出され、かつ、栄養状態と相関する指標であってもよく、例えば、徐脂肪体重、筋肉量、体格指数（BMI：Body Mass Index）、徐脂肪体重率、筋力（握力、膝伸展筋力等）、骨格筋指数（SMI：Skeletal Muscle Index）、位相角（PA：Phase Angle）、指輪っかテスト、通常歩行速度、最大歩行速度、TUG（Timed up and go test）、フレイル指標、サルコペニア指標等が挙げられる。さらに、栄養状態の指標として、前記栄養状態と相関する指標のいずれか１種を用いても、前記栄養状態と相関する指標を複数組み合わせて用いてもよい。例えば、栄養状態の指標として、血中アルブミン濃度だけでなく、徐脂肪体重や筋力等を組み合わせることもできる。
　本発明において「糖代謝状態の指標」とは、糖代謝状態と相関する指標を意味し、血液検査や尿検査等により測定または算出が可能な指標を指す。糖代謝状態の指標は、糖代謝状態と相関する指標であれば特に限定されないが、例えば、対象から得られた血液や尿等の生体試料に含まれ、かつ、糖代謝状態と相関する物質またはそれらの生体試料中の濃度等、より具体的には、空腹時血糖値、随時血糖値、インスリン、グルカゴン、Cペプチド、インクレチン、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP：Gastric Inhibitory Polypeptide）、GLP-1、アディポサイトカイン、レプチン、アディポネクチン、AGEs、HbA1c、グリコアルブミン、１，５－アンヒドログルシトール、フルクトサミン等の血中濃度や尿中濃度等が挙げられる。また、糖代謝状態と相関する指標としては、対象のインスリン抵抗性やインスリン分泌能と相関する指標であってもよく、例えば、糖負荷試験によるグルコースまたはインスリンのAUC、Cmax、Tmax、120分後血糖値・インスリン、インスリンインデックス、HOMA－IR、インスリン抵抗性・感受性指標、糖取り込み能指標、HOMA-β（インスリン分泌能指標）等が挙げられる。さらに、糖代謝状態の指標として、前記糖代謝状態と相関する指標のいずれか１種を用いても、前記糖代謝状態と相関する指標を複数組み合わせて用いてもよい。例えば、糖代謝状態の指標として、空腹時血糖値だけでなく、血中インスリン濃度やHbA1cの濃度等を組み合わせることもできる。
　本発明において「炎症状態の指標」とは、炎症状態と相関する指標を意味し、血液検査や尿検査等により測定または算出が可能な指標を指す。炎症状態の指標は、炎症状態と相関する指標であれば特に限定されないが、例えば、対象から得られた血液や尿等の生体試料に含まれ、かつ、炎症状態と相関する物質またはそれらの生体試料中の濃度等、より具体的には、Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）、炎症性サイトカイン、TNF-α、IFNγ、インターロイキン類（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等）、ケモカイン、MCP-1（CCL2）、MIP-1α、MCP-2、HMGB-1、α1-グロブリン分画、α1-アンチトリプシン，α1-アンチキモトリプシン，α1-酸性糖蛋白、血清アミロイドA（SAA）、α2-グロブリン分画、ハプトグロビン、セルロプラスミン、フェリチン、白血球数、好中球／リンパ球比（NLR）、血小板／リンパ球比（PLR）等が挙げられる。また、炎症状態と相関する指標としては、炎症症状を抑制する働きをもつ物質や炎症性サイトカイン拮抗物質またはそれらの生体試料中の濃度等であってもよく、例えば、抗炎症性サイトカイン（TGF-β）、インターロイキン類（IL-4、IL-10、IL-11等）、sTNF-R（Soluble Tumor Necrosis Factor-Receptor）、IL-1ra（Interleukin 1 Receptor Antagonist）等が挙げられる。さらに、炎症状態の指標として、前記炎症状態と相関する指標のいずれか１種を用いても、前記炎症状態と相関する指標を複数組み合わせて用いてもよい。例えば、炎症状態の指標として、血中ＣＲＰ濃度だけでなく、血中または尿中インターロイキン類の濃度等を組み合わせることもできる。
　本発明の予後予測方法においては、まず、（Ａ）被験対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標を測定する工程を実施することができる。栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の測定は、公知の方法により実施することができる。例えば、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標として、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態と相関する物質の生体試料中の濃度を用いる場合は、血液検査や尿検査において対象から採取した生体試料等を公知の方法により測定し、算出すればよい。また、栄養状態の指標は、身体計測や体力測定、運動機能測定等の公知の方法により測定し、算出してもよい。さらに、糖代謝状態の指標は、糖負荷試験等の公知の手順に従って測定し、算出してもよい。例えば、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標として、アルブミン、グルコースおよびＣ反応性タンパク等の血中濃度を用いる場合は、定期健康診断等の血液検査の検査対象であり、それらの測定は周知の手順に従って実施できる。
　本発明の予後予測方法においては、前記工程（Ａ）で測定された対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値に基づいて、被験対象について予後（ケトン食療法における予後を含む）を決定する工程をさらに実施することができる。この工程では、前記工程（Ａ）で測定された、当該対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値と、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態に関する参照値とを比較することにより、当該対象の予後が不良（または良好）であることが示される。ここで、前記工程（Ａ）で測定された被験対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値と、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態に関する参照値とを「比較する」とは、前記工程（Ａ）で測定された指標の絶対値と参照値の絶対値を比較する場合に加えて、前記工程（Ａ）で測定された指標の値と参照値についてそれぞれ和差積除やｌｏｇ変換、ａｓｉｎ変換等の演算をした値を用いて比較する場合や、前記工程（Ａ）で測定された指標の値と参照値との間の変化量や変化率を用いる場合も含む。すなわち、本発明の予後予測方法は、（Ｂ）対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値と、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態に関する参照値とを比較し、対象の予後が不良（または良好）であると決定する工程をさらに含んでいてもよい。また、本発明の予後予測方法において、予後が不良であるとは、所定期間内の生存率がより低いこと、癌が進行（例えば、腫瘍の大きさが増加、新病変が出現）すること、抗癌療法における副作用が発現または増強すること等を意味する。本発明の予後予測方法において、予後が良好であるとは、所定期間内の生存率がより高いこと、癌が縮退（例えば、腫瘍の大きさが減少、新病変が不出現）すること、抗癌療法における副作用が発現せず、または低減すること等を意味する。
　栄養状態に関する参照値としては、ある基準時点における同一対象の栄養状態に関する値、各種ガイドラインや各種報告書に記載された栄養状態に関する値等を用いることができる。例えば、対象が抗癌療法を開始する前の栄養状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とした後、対象が抗癌療法を開始して所定期間経過した後の栄養状態の指標を測定し（前記工程（Ａ）を実施）、両者を比較（前記工程（Ｂ）を実施）すればよい。また、抗癌療法を開始した対象において、ある基準時点の栄養状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とした後、所定期間経過した後の栄養状態の指標を測定し（前記工程（Ａ）を実施）、両者を比較（前記工程（Ｂ）を実施）してもよい。さらに、各種ガイドラインや各種報告書に記載された栄養状態の指標の値を参照値とし、抗癌療法を開始した対象について栄養状態の指標を測定し（前記工程（Ａ）を実施）、両者を比較（前記工程（Ｂ）を実施）してもよい。
　糖代謝状態に関する参照値としては、ある基準時点における同一対象の糖代謝状態に関する値、各種ガイドラインや各種報告書に記載された糖代謝状態に関する値等を用いることができる。例えば、対象が抗癌療法を開始する前の糖代謝状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とした後、対象が抗癌療法を開始して所定期間経過した後の糖代謝状態の指標を測定し（前記工程（Ａ）を実施）、両者を比較（前記工程（Ｂ）を実施）すればよい。また、抗癌療法を開始した対象において、ある基準時点の糖代謝状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とした後、所定期間経過した後の糖代謝状態の指標を測定し（前記工程（Ａ）を実施）、両者を比較（前記工程（Ｂ）を実施）してもよい。さらに、各種ガイドラインや各種報告書に記載された糖代謝状態の指標の値を参照値とし、抗癌療法を開始した対象について糖代謝状態の指標を測定し（前記工程（Ａ）を実施）、両者を比較（前記工程（Ｂ）を実施）してもよい。
　炎症状態に関する参照値としては、ある基準時点における同一対象の炎症状態に関する値、各種ガイドラインや各種報告書に記載された炎症状態に関する値等を用いることができる。例えば、対象が抗癌療法を開始する前の炎症状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とした後、対象が抗癌療法を開始して所定期間経過した後の炎症状態の指標を測定し（前記工程（Ａ）を実施）、両者を比較（前記工程（Ｂ）を実施）すればよい。また、抗癌療法を開始した対象において、ある基準時点の炎症状態の指標を測定し（前記工程（Ａ）を実施）、両者を比較（前記工程（Ｂ）を実施）してもよい。さらに、各種ガイドラインや各種報告書に記載された炎症状態の指標の値を参照値とし、抗癌療法を開始した対象について炎症状態の指標を測定し（前記工程（Ａ）を実施）、両者を比較（前記工程（Ｂ）を実施）してもよい。
　例えば、前記工程（Ａ）で測定された栄養状態の指標がアルブミンの血中濃度である場合、被験対象において血中アルブミン濃度が参照値を下回るときは、対象の予後が不良であることが示され、被験対象において血中アルブミン濃度が参照値を上回るときは、対象の予後が良好であることが示される。例えば、前記工程（Ａ）で測定された糖代謝状態の指標がグルコースの血中濃度である場合、被験対象において血糖値が参照値を上回るときは、対象の予後が不良であることが示され、被験対象において血糖値が参照値を下回るときは、対象の予後が良好であることが示される。例えば、前記工程（Ａ）で測定された炎症状態の指標がＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）の血中濃度である場合、被験対象において血中ＣＲＰ濃度が参照値を上回るときは、対象の予後が不良であることが示され、被験対象において血中ＣＲＰ濃度が参照値を下回るときは、対象の予後が良好であることが示される。
　本発明の予後予測方法においては、予後の予測に使用する指標は、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標のいずれか１種であっても、これらの一部または全部の組み合わせであってもよい。指標を２種組み合わせて工程（Ｂ）を実施する場合、それぞれの指標について参照値を定め、いずれか１種の指標と対応する参照値とを比較することにより、対象の予後が不良（または良好）であると決定してもよい。また、指標を３種組み合わせて工程（Ｂ）を実施する場合、それぞれの指標について参照値を定め、２種または３種（好ましくは少なくとも１種）の指標と対応する参照値とを比較することにより、対象の予後が不良（または良好）であると決定してもよい。さらに、本発明の予後予測方法においては、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標のいずれか１種以上について、予後予測の精度をより高くするため、係数による重みづけをしてから予後予測に使用してもよい。例えば、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標のいずれか１種以上について、予後予測の精度をより高くするため、係数による重みづけと和差積除、ｌｏｇ変換、ａｓｉｎ変換等の演算を組み合わせ、予後予測に使用してもよい。当該演算は、人為的に行うこともでき、ＡＩ（人工知能）等の機能も利用することもできる。
　前記工程（Ａ）および（Ｂ）は、癌患者においては、任意の時期に実施することができる。例えば、各種ガイドラインや各種報告書に記載された栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値を参照値とした場合は、当該参照値と比較するための栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標について、任意の時期に前記工程（Ａ）および（Ｂ）を実施することができる。また、例えば、ある基準時点における栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とした場合は、当該基準時点から所定期間経過後（例えば、１週～２４ヶ月の間の任意の期間経過後）に前記工程（Ａ）および（Ｂ）を実施することができる。
　抗癌療法を実施した癌患者においては、例えば、抗癌療法の開始前における栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値を参照値とし、抗癌療法を開始してから所定期間経過後（例えば、１週～２４ヶ月の間の任意の期間経過後）に前記工程（Ａ）および（Ｂ）を実施してもよく、抗癌療法開始後のある基準時点における栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とし、当該基準時点から所定期間経過後（例えば、１週～２４ヶ月の間の任意の期間経過後）に前記工程（Ａ）および（Ｂ）を実施してもよい。また、各種ガイドラインや各種報告書に記載された栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値を参照値とし、任意の時期に前記工程（Ａ）および（Ｂ）を実施することができる。上記の所定期間は、予後予測の精度をより高くするため、参照値を定めたときの期間に対応して定めることもできる。
　本発明の予後予測方法によれば、癌患者の予後を予測または判定することができる。従って、本発明の予後予測方法は、抗癌療法の治療方針を決定する際の適切な判断材料を提供する点で有用である。すなわち、本発明の予後予測方法は、抗癌療法による癌の治療に補助的に用いることができ、対象の予後が不良か否かの判断（あるいは良好か否かの判断）は、場合によっては他の所見と組み合わせて、最終的には医師が行うことができる。本発明の予後予測方法によればまた、ケトン食療法における癌患者の予後を予測または判定することができる。従って、本発明の予後予測方法は、ケトン食療法の治療方針を決定する際の適切な判断材料を提供する点で有用である。すなわち、本発明の予後予測方法は、ケトン食療法による癌の治療に補助的に用いることができる。
＜＜有効性予測方法＞＞
　本発明の抗癌療法の有効性の予測方法においては、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標からなる群から選択される少なくとも１種の指標を抗癌療法の有効性の指標として使用する。
　本発明の抗癌療法の有効性の予測方法においては、まず、（Ｃ）被験対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標を測定する工程を実施することができる。栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標とその測定は、本発明の予後予測方法において記載した通りである。
　本発明の抗癌療法の有効性の予測方法においては、前記工程（Ｃ）で測定された対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値に基づいて、被験対象について抗癌療法（ケトン食療法を含む）の有効性を決定する工程をさらに実施することができる。この工程では、前記工程（Ｃ）で測定された、当該対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値と、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態に関する参照値とを比較することにより、当該対象について抗癌療法の有効性が低い（または高い）ことが示される。ここで、前記工程（Ｃ）で測定された被験対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値と、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態に関する参照値とを「比較する」とは、前記工程（Ｃ）で測定された指標の絶対値と参照値の絶対値を比較する場合に加えて、前記工程（Ｃ）で測定された指標の値と参照値についてそれぞれ和差積除やｌｏｇ変換、ａｓｉｎ変換等の演算をした値を用いて比較する場合や、前記工程（Ｃ）で測定された指標の値と参照値との間の変化量や変化率を用いる場合も含む。すなわち、本発明の抗癌療法の有効性の予測方法は、（Ｄ）対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値と、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態に関する参照値とを比較し、対象について抗癌療法の有効性が低い（または高い）と決定する工程をさらに含んでいてもよい。また、本発明の抗癌療法の有効性の予測方法において、抗癌療法の有効性が低いとは、所定期間内の癌の回復率がより低いこと、癌が進行（例えば、腫瘍の大きさが増加、新病変が出現）すること、抗癌療法の副作用が発現または増強すること等を意味する。本発明の抗癌療法の有効性の予測方法において、抗癌療法の有効性が高いとは、所定期間内の癌の回復率がより高いこと、癌が縮退（例えば、腫瘍の大きさが減少、新病変が不出現）すること、抗癌療法の副作用が発現せず、または低減すること等を意味する。
　本発明の抗癌療法の有効性の予測方法における栄養状態に関する参照値、糖代謝状態に関する参照値、炎症状態に関する参照値は、本発明の予後予測方法において記載した通りである。例えば、前記工程（Ｃ）で測定された栄養状態の指標がアルブミンの血中濃度である場合、被験対象において血中アルブミン濃度が参照値を下回るときは、抗癌療法の有効性が低いことが示され、被験対象において血中アルブミン濃度が参照値を上回るときは、抗癌療法の有効性が高いことが示される。例えば、前記工程（Ｃ）で測定された糖代謝状態の指標がグルコースの血中濃度である場合、被験対象において血糖値が参照値を上回るときは、抗癌療法の有効性が低いことが示され、被験対象において血糖値が参照値を下回るときは、抗癌療法の有効性が高いことが示される。例えば、前記工程（Ｃ）で測定された炎症状態の指標がＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）の血中濃度である場合、被験対象において血中ＣＲＰ濃度が参照値を上回るときは、抗癌療法の有効性が低いことが示され、被験対象において血中ＣＲＰ濃度が参照値を下回るときは、抗癌療法の有効性が高いことが示される。
　本発明の抗癌療法の有効性の予測方法においては、有効性の予測に使用する指標は、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標のいずれか１種であっても、これらの一部または全部の組み合わせであってもよい。指標を２種組み合わせて工程（Ｄ）を実施する場合、それぞれの指標について参照値を定め、いずれか１種の指標と対応する参照値とを比較することにより、対象について抗癌療法の有効性が低い（または高い）と決定してもよい。また、指標を３種組み合わせて工程（Ｄ）を実施する場合、それぞれの指標について参照値を定め、２種または３種（好ましくは少なくとも１種）の指標と対応する指標とを比較することにより、対象について抗癌療法の有効性が低い（または高い）と決定してもよい。さらに、本発明の抗癌療法の有効性の予測方法においては、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標のいずれか１種以上について、有効性予測の精度をより高くするため、係数による重みづけをしてから有効性予測に使用してもよい。例えば、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標のいずれか１種以上について、有効性の予測の精度をより高くするため、係数による重みづけと和差積除、ｌｏｇ変換、ａｓｉｎ変換等の演算を組み合わせ、有効性の予測に使用してもよい。当該演算は、人為的に行うこともでき、ＡＩ（人工知能）等の機能も利用することもできる。
　前記工程（Ｃ）および（Ｄ）は、癌患者においては、任意の時期に実施することができる。例えば、各種ガイドラインや各種報告書に記載された栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値を参照値とした場合は、当該参照値と比較するための栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標について、任意の時期に前記工程（Ｃ）および（Ｄ）を実施することができる。また、例えば、ある基準時点における栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とした場合は、当該基準時点から所定期間経過後（例えば、１週～２４ヶ月の間の任意の期間経過後）に前記工程（Ｃ）および（Ｄ）を実施することができる。
　抗癌療法を実施した癌患者においては、例えば、抗癌療法の開始前における栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値を参照値とし、抗癌療法を開始してから所定期間経過後（例えば、１週～２４ヶ月の間の任意の期間経過後）に前記工程（Ｃ）および（Ｄ）を実施してもよく、抗癌療法開始後のある基準時点における栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とし、当該基準時点から所定期間経過後（例えば、１週～２４ヶ月の間の任意の期間経過後）に前記工程（Ｃ）および（Ｄ）を実施してもよい。また、各種ガイドラインや各種報告書に記載された栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値を参照値とし、任意の時期に前記工程（Ｃ）および（Ｄ）を実施することができる。上記の所定期間は、抗癌療法の有効性の予測の精度をより高くするため、参照値を定めたときの期間に対応して定めることもできる。
　本発明の抗癌療法の有効性の予測方法によれば、癌患者における抗癌療法の有効性を予測または判定することができる。従って、本発明の抗癌療法の有効性の予測方法は、抗癌療法の治療方針を決定する際の適切な判断材料を提供する点で有用である。すなわち、本発明の抗癌療法の有効性の予測方法は、抗癌療法による癌の治療に補助的に用いることができ、対象について抗癌療法が有効か否かの判断は、場合によっては他の所見と組み合わせて、最終的には医師が行うことができる。また、本発明の抗癌療法の有効性の予測方法によれば、癌患者におけるケトン食療法の有効性を予測または判定することができる。従って、本発明の抗癌療法の有効性の予測方法は、ケトン食療法の治療方針を決定する際の適切な判断材料を提供する点で有用である。すなわち、本発明の抗癌療法の有効性の予測方法は、ケトン食療法による癌の治療に補助的に用いることができる。
＜＜適切な療法の選択方法＞＞
　本発明の選択方法においては、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標からなる群から選択される少なくとも１種の指標を癌患者に対する適切な療法を選択する際の指標として使用する。
　本発明の選択方法においては、まず、（Ｅ）被験対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標を測定する工程を実施することができる。栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標とその測定は、本発明の予後予測方法において記載した通りである。
　本発明の選択方法においては、前記工程（Ｅ）で測定された対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値に基づいて、被験対象について抗癌療法（ケトン食療法を含む）の有効性を決定する工程をさらに実施することができる。この工程では、前記工程（Ｅ）で測定された、当該対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値と、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態に関する参照値とを比較することにより、当該対象について抗癌療法の有効性が低い（または高い）ことが示される。本発明の選択方法において、抗癌療法の有効性が低いとは、所定期間内の癌の回復率がより低いこと、癌が進行（例えば、腫瘍の大きさが増加、新病変が出現）すること、抗癌療法の副作用が発現または増強すること等を意味する。本発明の選択方法において、抗癌療法の有効性が高いとは、所定期間内の癌の回復率がより高いこと、癌が縮退（例えば、腫瘍の大きさが減少、新病変が不出現）すること、抗癌療法の副作用が発現せず、または低減すること等を意味する。従って、対象における抗癌療法の有効性が低い場合には、対象における抗癌療法以外の他の抗癌療法（例えば、切除・摘出術等の手術療法、化学療法、放射線療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法等の癌免疫療法およびケトン食療法等の食事療法並びにこれらの一部または全部の組み合わせ）を適切な療法として選択することができる。また、対象における抗癌療法の有効性が高い場合には、対象における抗癌療法を継続するか、あるいは中止することができる。ここで、前記工程（Ｅ）で測定された被験対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値と、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態に関する参照値とを「比較する」とは、前記工程（Ｅ）で測定された指標の絶対値と参照値の絶対値を比較する場合に加えて、前記工程（Ｅ）で測定された指標の値と参照値についてそれぞれ和差積除やｌｏｇ変換、ａｓｉｎ変換等の演算をした値を用いて比較する場合や、前記工程（Ｅ）で測定された指標の値と参照値との間の変化量や変化率を用いる場合も含む。すなわち、本発明の選択方法は、（Ｆ）対象の栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値と、栄養状態、糖代謝状態または炎症状態に関する参照値とを比較し、対象における抗癌療法以外の抗癌療法を選択することが望ましい（あるいは、対象における抗癌療法を継続するか、または中止することが望ましい）と決定する工程をさらに含んでいてもよい。
　本発明の選択方法における栄養状態に関する参照値、糖代謝状態に関する参照値および炎症状態に関する参照値は、本発明の予後予測方法において記載した通りである。例えば、前記工程（Ｅ）で測定された栄養状態の指標がアルブミンの血中濃度である場合、被験対象において血中アルブミン濃度が参照値を下回るときは、対象における抗癌療法以外の抗癌療法を選択することが望ましいことが示され、被験対象において血中アルブミン濃度が参照値を上回るときは、対象における抗癌療法を継続するか、あるいは中止することが望ましいことが示される。例えば、前記工程（Ｅ）で測定された糖代謝状態の指標がグルコースの血中濃度である場合、被験対象において血糖値が参照値を上回るときは、対象における抗癌療法以外の抗癌療法を選択することが望ましいことが示され、被験対象において血糖値が参照値を下回るときは、対象における抗癌療法を継続するか、あるいは中止することが望ましいことが示される。例えば、前記工程（Ｅ）で測定された炎症状態の指標がＣ反応性タンパク（ＣＲＰ）の血中濃度である場合、被験対象において血中ＣＲＰ濃度が参照値を上回るときは、対象における抗癌療法以外の抗癌療法を選択することが望ましいことが示され、被験対象において血中ＣＲＰ濃度が参照値を下回るときは、対象における抗癌療法を継続するか、あるいは中止することが望ましいことが示される。
　本発明の選択方法においては、選択に使用する指標は、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標のいずれか１種であっても、これらの一部または全部の組み合わせであってもよい。指標を２種組み合わせて工程（Ｆ）を実施する場合、それぞれの指標について参照値を定め、いずれか１種の指標と対応する参照値とを比較することにより、対象における抗癌療法以外の抗癌療法を選択することが望ましい（あるいは、対象における抗癌療法を継続するか、または中止することが望ましい）と決定してもよい。また、指標を３種組み合わせて工程（Ｆ）を実施する場合、それぞれの指標について参照値を定め、２種または３種（好ましくは少なくとも１種）の指標と対応する指標とを比較することにより、対象における抗癌療法以外の抗癌療法を選択することが望ましい（あるいは、対象における抗癌療法を継続するか、または中止することが望ましい）と決定してもよい。さらに、本発明の選択方法においては、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標のいずれか１種以上について、選択の精度をより高くするため、係数による重みづけをしてから、癌患者に対する適切な療法の選択に使用してもよい。例えば、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標のいずれか１種以上について、癌患者に対する適切な療法の選択をより適切に行うため、係数による重みづけと和差積除、ｌｏｇ変換、ａｓｉｎ変換等の演算を組み合わせ、癌患者に対する適切な療法の選択に使用してもよい。当該演算は、人為的に行うこともでき、ＡＩ（人工知能）等の機能も利用することもできる。
　前記工程（Ｅ）および（Ｆ）は、癌患者においては、任意の時期に実施することができる。例えば、各種ガイドラインや各種報告書に記載された栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値を参照値とした場合は、当該参照値と比較するための栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標について、任意の時期に前記工程（Ｅ）および（Ｆ）を実施することができる。また、例えば、ある基準時点における栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とした場合は、当該基準時点から所定期間経過後（例えば、１週～２４ヶ月の間の任意の期間経過後）に前記工程（Ｅ）および（Ｆ）を実施することができる。
　抗癌療法を実施した癌患者においては、例えば、抗癌療法の開始前における栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値を参照値とし、抗癌療法を開始してから所定期間経過後（例えば、１週～２４ヶ月の間の任意の期間経過後）に前記工程（Ｅ）および（Ｆ）を実施してもよく、抗癌療法開始後のある基準時点における栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標を測定し、当該指標の値を参照値とし、当該基準時点から所定期間経過後（例えば、１週～２４ヶ月の間の任意の期間経過後）に前記工程（Ｅ）および（Ｆ）を実施してもよい。また、各種ガイドラインや各種報告書に記載された栄養状態、糖代謝状態または炎症状態の指標の値を参照値とし、任意の時期に前記工程（Ｅ）および（Ｆ）を実施することができる。上記の所定期間は、癌患者に対する適切な療法の選択の精度をより高くするため、参照値を定めたときの期間に対応して定めることもできる。
　本発明の選択方法によれば、癌患者に対する適切な療法を選択することができる。従って、本発明の選択方法は、抗癌療法の治療方針を決定する際の適切な判断材料を提供する点で有用である。すなわち、本発明の選択方法は、抗癌療法による癌の治療に補助的に用いることができ、対象における抗癌療法以外の他の抗癌療法を選択すべきか否かの判断は、場合によっては他の所見と組み合わせて、最終的には医師が行うことができる。また、本発明の選択方法によれば、ケトン食療法における癌患者に対する適切な療法を選択することができる。従って、本発明の選択方法は、ケトン食療法の治療方針を決定する際の適切な判断材料を提供する点で有用である。すなわち、本発明の選択方法は、ケトン食療法による癌の治療に補助的に用いることができ、対象についてケトン食療法以外の抗癌療法を選択すべきか否かの判断は、場合によっては他の所見と組み合わせて、最終的には医師が行うことができる。
　本発明の別の側面によれば、本発明の選択方法を実施して癌患者に対する適切な抗癌療法を選択し、選択した抗癌療法を該患者に対して実施する、癌患者の治療方法が提供される。本発明のさらに別の面によれば、本発明の選択方法を実施してケトン食療法における癌患者に対する適切な抗癌療法を選択し、選択した抗癌療法を該患者に対して実施する、ケトン食療法における癌患者の治療方法が提供される。本発明の治療方法のうち適切な抗癌療法の選択は、前述の通り本発明の選択方法に従って実施することができる。
　本発明によれば、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標の少なくとも１種を指標にして、癌患者の予後を予測できるとともに、癌患者における抗癌療法の効果を予測でき、さらには癌患者に対する適切な療法を選択することができる。従って本発明によれば、抗癌療法をより効率的に実施することができ、ひいては患者ＱＯＬの改善や患者個人に合わせた療法（パーソナライズドニュートリションやプレシジョン・メディシン等）の提供につながる点で有利である。本発明によれば、通常の血液検査や尿検査、身体計測や体力測定、運動機能測定等で測定可能な、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標の少なくとも１種を指標にして、癌患者の予後を予測できるとともに、癌患者における抗癌療法の効果を予測でき、さらには癌患者において適切な療法を選択することができる点でも有利である。
　本発明によればまた、糖質を制限した高脂肪食療法を実施した末期癌患者における栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標の少なくとも１種を指標にして、当該癌患者の予後を予測できるとともに、癌患者におけるケトン食療法の効果を予測でき、さらには癌患者において適切な療法を選択することができる。従って本発明によれば、ケトン食療法における抗癌療法をより効率的に実施することができ、ひいては患者ＱＯＬの改善や患者個人に合わせた療法（パーソナライズドニュートリションやプレシジョン・メディシン等）の提供につながる点で有利である。本発明によれば、通常の血液検査や尿検査、身体計測や体力測定、運動機能測定等で測定可能な、栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標の少なくとも１種を指標にして、ケトン食療法における癌患者の予後を予測できるとともに、癌患者におけるケトン食療法の効果を予測でき、さらにはケトン食療法における癌患者に対する適切な療法を選択することができる点でも有利である。
　以下の例に基づき本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
例１：血中アルブミン濃度、血糖値および血中ＣＲＰ濃度の組み合わせを指標とする癌の予後予測効果
（１）被験者の選抜
　被験者は、５５名（男性２４名、女性３１名）の癌患者で、ステージ４、パフォーマンスステータス（ＰＳ）が０～２であり、経口摂取が可能な患者を対象とした。被験者の平均年齢は５５．８±１２．１才、平均身長は１６２．３±８．７ｃｍ、平均体重は５４．７±１２．１ｋｇであった。疾患は、肺癌１２例、大腸癌９例、乳癌５例、膀胱癌２例、卵巣癌２例、その他２１例であった。また、治療歴は、化学療法４２例、手術３２例、放射線１７例であった。
（２）試験方法
　上記（１）に記載の様々な癌の患者に対して通常の治療（手術療法、化学療法、放射線療法等）に加えて、ケトン食療法を実施した。ケトン食導入の際には、一時的な低血糖、嘔気、倦怠感等が出現することを説明し、実際の栄養学的な指導は、てんかん患者を対象にケトン食の指導を長年実施した栄養士の指導のもとで行った。調理対象者は、栄養指導に同席して行った。ケトン食療法の詳細は以下の通りであった。
ア　最初の１週間は、カロリーは、実質体重をもとに３０ｋｃａｌ／ｋｇとし、脂質制限なし、タンパク質制限なし、炭水化物（食物繊維以外の炭水化物であり糖質に相当、以下同様）の１日摂取量は１０ｇ以下を目標とした。具体的には、体重を５０ｋｇとして、１日当たり摂取カロリー１５００ｋｃａｌとし、脂質１４０ｇ：タンパク質６０ｇ：炭水化物１０ｇの比率とした。ケトン比［脂質（ｇ）：（タンパク質（ｇ）＋炭水化物（ｇ））］は２：１を目標とした。その他の栄養素は制限なく摂取可能とした。必要な微量元素やビタミンはサプリメント等を使用して適宜摂取させた。ケトン食導入に際しては、栄養士が作成したメニューに従った食事を摂取させた。
イ　２週目～３か月では、血中ケトン体の値を参考に、食事内容を調整した。血中ケトン体の値は、アセト酢酸５００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸１０００μｍｏｌ／Ｌ以下にならないように指導し、可能であれば、アセト酢酸１０００μｍｏｌ／Ｌ以上、βヒドロキシ酪酸２０００μｍｏｌ／Ｌ以上を目標にした。炭水化物の１日摂取量は２０ｇ以下として、１日当たり摂取カロリー１４００～１６００ｋｃａｌとし、脂質１２０～１４０ｇ：タンパク質７０ｇ：炭水化物２０ｇの比率とした。ケトン比［脂質（ｇ）：（タンパク質（ｇ）＋炭水化物（ｇ））］は２：１～１：１を目標とした。また、カロリー補給に際しては、「ケトンフォーミュラ」（株式会社明治製）または「ＭＣＴオイル」（日清オイリオグループ株式会社製）を使用した。
ウ　３か月以降では、炭水化物の１回摂取量を１０ｇとして、１日摂取量は３０ｇ以下とし、その他はイに準じた。
　ケトン食（脂質が７５～８０％であり、Ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ Ｄｉｅｔともいう）は小児てんかん患者に対して長期投与が行われており、その安全性も確かめられているため、２０１０年版COCHRANE　LIBRARYに記載されており、実際の方針については同文献も参考として援用した。導入初期にみられることのある一時的な嘔気、倦怠感、低血糖等は、十分対処可能であることが確認されている。脂質の多い食事になるため、嗜好の問題により、ケトン食を継続できない患者が一定の割合で出る可能性がある。これらの問題に対して、栄養士と共同して対処していくことができる。
（３）評価方法
　主要評価項目として、ケトン食導入前後でのＰＥＴ－ＣＴによる画像を用いて、ケトン食療法の癌に対する治療効果を評価した。具体的には、ＲＥＣＩＳＴガイドライン（Therasse P, et al., J Natl Cancer Inst, 2000, Vol 92, No. 3, 205-216）に則って、ケトン食開始前の画像と、ケトン食開始から３か月後（以下、単に「試験開始後３か月」ということがある）の画像を比較し、治療効果を判定した。治療効果は、腫瘍が完全に消失する「完全寛解（ＣＲ）」、腫瘍が３０％以上小さくなる「部分奏功（ＰＲ）」、腫瘍の大きさに変化がない「安定（ＳＤ）」、腫瘍の大きさの径和が２０％以上増加かつ径和が絶対値でも５ｍｍ以上増加、あるいは新病変が出現する「進行（ＰＤ）」に分類した。また、副次評価項目として、試験開始後約６年における生存率をカプラン・マイヤー法による生存率曲線を用いて評価した。
　試験開始後３か月において、被験者から採血し、血中アルブミン濃度、血糖値および血中ＣＲＰ濃度を測定した。血中アルブミン濃度について４．０ｇ／ｄｌ以上を０点、４．０ｇ／ｄｌ未満を１点、血糖値について９０ｍｇ／ｄｌ以下を０点、９０ｍｇ／ｄｌ超過を１点、血中ＣＲＰ濃度について０．５ｍｇ／ｄｌ以下を０点、０．５ｍｇ／ｄｌ超過を１点として点数化した。各被験者について合計点を算出し、被験者を血中アルブミン濃度、血糖値および血中ＣＲＰ濃度の組み合わせの点数の合計点（以下、単に「組み合わせスコア」ということがある）が０点、１点、２点または３点である群に分けた。また、試験開始後３か月のグルコース－ケトジェニック　インデックスは文献（Meidenbauer et al., Nutr Metab, 2015 Mar 11;12:12）に従って算出した。消化器症状スコアの推移は、Gastrointestinal Symptom Rating Scale（以下、単に「ＧＳＲＳスコア」ということがある）を用いて評価した。また、ＱＯＬの全身状態スケール（癌治療のＱＯＬスコア）の推移は、質問用紙（EORTC QLQ-C30）を用いて評価した。
（４）結果
　被験者５５例のうち、試験未実施が５例、試験中止が１１例、解析除外が２例であり、これらの症例を除く３７例について３か月間のケトン食継続の効果を評価した。試験開始後３か月のグルコース－ケトジェニック　インデックスは、３１例において中程度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）以上のケトーシスを達成したが、ＧＳＲＳスコアおよびＱＯＬの全身状態スケールに有意な変化はみられなかった。癌治療効果は、完全寛解（ＣＲ）が０例、部分奏功（ＰＲ）が４例、安定（ＳＤ）が２０例、進行（ＰＤ）が１２例、ＮＰ（Ｎｏｔ　ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ；施行していない）が１例であった。また、生存率は図１に、ｎｕｍｂｅｒ　ａｔ　ｒｉｓｋ（その時点で生存している患者数）は表１に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　生存期間中央値は９７９日（最大２１６４日）であり、２２例が試験終了時に生存していた。試験開始後３か月における血中アルブミン濃度、血糖値および血中ＣＲＰ濃度の点数化による群分けでは、合計点０点が１４例、１点が８例、２点が７例、３点が８例であり、図１から、点数に応じて、生存期間に有意差が認められることが確認された（ログランク検定、ｐ＜０．００１）。また、血中アルブミン濃度、血糖値および血中ＣＲＰ濃度の組み合わせの点数がより低い癌患者群において、抗癌療法がより有効であることが確認された。また、血中アルブミン濃度、血糖値および血中ＣＲＰ濃度の組み合わせスコアに応じて予後を予測できることから、癌患者において適切な療法の選択が可能となることが確認された。以上の結果から、３か月間のケトン食療法を実施した患者の血中アルブミン濃度、血糖値および血中ＣＲＰ濃度の組み合わせを指標として用いることにより、癌患者の予後（特にケトン食療法における癌患者の予後）を予測できること、癌患者において（特にケトン食療法における癌患者において）療法の選択が可能となること、癌患者における抗癌療法の有効性（特にケトン食療法の有効性）を予測できることが示された。

 

Claims (9)

  1. 　癌患者の予後の予測方法であって、癌患者における栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標からなる群から選択される少なくとも１種の指標を予後の指標として使用することを特徴とする、前記予測方法。
  2. 　癌患者における抗癌療法の有効性の予測方法であって、癌患者における栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標からなる群から選択される少なくとも１種の指標を癌患者における抗癌療法の有効性の指標として使用することを特徴とする、前記予測方法。
  3. 　癌患者に対する適切な療法の選択方法であって、癌患者における栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標からなる群から選択される少なくとも１種の指標を癌患者に対する適切な療法の選択の指標として使用することを特徴とする、前記選択方法。
  4. 　栄養状態の指標、糖代謝状態の指標および炎症状態の指標の組み合わせを指標として用いる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　栄養状態の指標が、アルブミンの血中濃度である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　糖代謝状態の指標が、グルコースの血中濃度である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 　炎症状態の指標が、Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）の血中濃度である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 　癌患者が、パフォーマンスステータス２以下の難治性癌患者である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　癌患者が、ケトン食療法を実施した患者である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

     
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