TW202116293A - 免疫調節劑改善神經再生之用途 - Google Patents

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喬納森 鄭
艾德華 基弗
斯里康斯 維蘇德汎
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美國德州系統大學評議委員會
艾德華 基弗
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Abstract

本發明描述免疫調節劑促進神經生長及再生之用途，尤其係在由於創傷及疾病引起的神經缺損的情況下。詳言之，本發明提供CXCR4拮抗劑、STAT3活化劑及增加氧化氮之藥劑單獨或組合地治療神經缺損病狀之用途。

Description

免疫調節劑改善神經再生之用途
本發明總體上係關於醫學及神經生物學領域。更詳言之，本發明係關於用於治療神經缺損及神經損害之組合物及方法。詳言之，本發明係關於使用CXCR4拮抗劑、STAT3活化劑及增加氧化氮之藥劑單獨或組合地治療此等病狀之用途。
僅在美國，每年需要手術干預的外周神經損傷的患者就有約550,000人(由明尼蘇達州麥哲倫醫療技術顧問公司(Magellan Medical Technology Consultants, Inc., MN)發佈)。此種巨大的臨床需求推動了外周神經再生研究(Yannas等人, 2007)。當受到損傷時，PNS具有在一定程度上再生的固有能力。若干種市售產品使用外源性材料橋接長度＜ 2-3 cm的短神經缺損，從而提供神經再生。迄今為止，還沒有被廣泛接受的臨床解決方案：超越所製造的構築體的「長間隙」障礙以橋接長度大於2-3 cm的神經間隙；增加神經再生的速率；或增加神經再生的品質。如此，尋找可以滿足此等高標準之治療神經損傷之新方法將大大增強治療患有此種常見且具有破壞性病狀之患者之能力。
因此，根據本發明，提供一種增強個體之神經生長、再生長或再生之方法，該方法包括向該個體投與CXCR4拮抗劑、STAT3活化劑及/或增加氧化氮含量之藥劑。該方法可導致橋接至少3 cm，諸如3 cm、3.5 cm、4 cm、4.5 cm或5 cm的臨界間隙。投與可以包括：單獨投與CXCR4拮抗劑；將CXCR4拮抗劑與STAT3活化劑一起投與；將CXCR4拮抗劑與增加氧化氮含量之藥劑一起投與；或者將CXCR4拮抗劑與STAT3活化劑及增加氧化氮含量之藥劑一起投與。
該方法可以進一步包括將物理支撐結構插入至臨界間隙中，諸如由聚乳酸、聚胺甲酸酯、聚二噁烷酮、聚矽氧、纖維素、膠原、PLGA、聚己內酯或經過加工的天然細胞外基質構成的結構。該方法可以進一步包括向該個體投與一或多種神經生長因子，諸如神經營養性的(NGF、BDNG、NT-3)、膠細胞源性的(GDNF)及/或多效性的(PTN、VEGF)神經生長因子。該CXCR4拮抗劑、該STAT3活化劑、該增加氧化氮含量之藥劑及/或該一或多種神經生長因子可以以時間依賴性釋放方式遞送。
在一個實施例中，未將物理支撐結構插入至該個體中，及/或未向該個體投與生長因子。在另一個實施例中，該CXCR4拮抗劑在該STAT3活化劑及該增加氧化氮之藥劑兩者之前投與。在又另一個實施例中，該CXCR4拮抗劑在該STAT3活化劑及該增加氧化氮之藥劑兩者之後投與。在仍又另一個實施例中，該CXCR4拮抗劑可以在該STAT3活化劑與該增加氧化氮之藥劑之間投與。
該個體可能患有外周神經系統缺損，諸如先天性神經缺損或由於創傷或醫源性事件引起的神經缺損。可替代地，該外周神經缺損可能係由於感染或自體免疫疾病引起的。該個體可能患有中樞神經系統缺損，諸如其中該神經缺損位於大腦或脊髓中。該外周神經缺損可以係顱神經或脊神經中的神經缺損。該脊神經缺損可能係先天性的或由於創傷或醫源性事件引起的。該脊神經缺損可能係由於感染或自體免疫疾病引起的。該脊神經缺損可以係頸椎缺損、腰薦缺損或胸椎缺損。該個體可以係非人類動物，諸如鳥、爬行動物或哺乳動物。該個體可以係人類。
該方法可以進一步包括在投與前、投與時或投與後用物理療法或其他神經缺損療法治療該個體。該投與導致該個體之感覺功能(諸如傷害感受功能及/或機械感受功能)改善。該投與可導致該個體之運動控制(諸如精細運動控制、粗大運動控制或自主神經控制)改善。
經考慮，本文所描述之任何方法或組合物可以參照本文所描述之任何其他方法或組合物實施。
當在申請專利範圍及/或說明書中與術語「包括」結合使用時，對詞語「一」的使用可以意指「一個」，但其還與「一或多個」、「至少一個」及「一個或多於一個」的含義一致。
經考慮，本說明書中討論之任何實施例可以參照本發明的任何方法或組合物實施，且反之亦然。此外，本發明之組合物及套組可以用於實現本發明之方法。
貫穿本申請案，術語「約」用於指示值包含用於測定值的裝置、方法的固有的誤差變化，或研究個體間存在的變化。
術語「包括(comprise)」(及包括的任何形式，諸如「包括(comprises)」及「包括(comprising)」)、「具有(have)」(及具有的任何形式，例如「具有(has)」及「具有(having)」)、「含有(contain)」(及含有的任何形式，諸如「含有(contains)」及「含有(containing)」)以及「包含(include)」(及包含的任何形式，諸如「包含(includes)」及「包含(including)」)均為開放式連接動詞。因此，「包括」、「具有」、「含有」或「包含」一或多個元件的裝置或方法擁有該一或多個要素，但不限於僅擁有該一或多個要素或步驟。同樣地，「包括」、「具有」、「含有」或「包含」一或多個特徵的裝置或方法的要素擁有該一或多個特徵，但不限於僅擁有該一或多個特徵。
優先權主張
本申請案主張於2019年7月8日提交的美國臨時申請案序列號62/871,552的優先權的權益，該美國臨時申請案的全部內容以引用的方式併入本文。
神經缺損及損傷對醫療保健提供者構成了重大挑戰，且對保險公司以及遭受此類損傷的個人造成了巨大的財務壓力。一個重要的實例係脊髓損傷(SCI)，由於中樞神經系統中自發性神經再生不良，該SCI通常會導致永久性麻痹及感覺障礙。當由於創傷，損傷導致組織損失時，此種情況甚至更加惡化。在此之後通常發生損傷中心處的細胞死亡，細胞死亡會形成阻止軸突再生的充滿液體的囊腫。
另一個重要的實例係上肢及下肢之神經損傷，由於外周神經系統中自發性神經再生不良，該神經損傷亦會導致永久性麻痹及感覺障礙。即使切斷神經並直接修復神經，恢復亦不理想，且僅再現損傷前功能的一小部分。當由於創傷，損傷導致組織損失時，此種情況甚至更加惡化。神經不具有跨越此神經組織缺陷或神經間隙實現自發性再生的潛力。
已經提出了許多策略來修復諸如神經間隙之受傷的神經組織，該等策略包含由可降解或不可降解材料(諸如PLGA、PGE、多腔瓊脂糖水凝膠(multiluminal agarose hydrogel)或聚矽氧)製成的支架及空心導管；以及用於遞送誘使神經再生的分子的外源性生長因子、基質分子或細胞(例如，重組細胞)。僅藉由手術植入支架或空心導管允許跨1-3 cm的神經間隙實現再生，但是對於跨較大神經間隙(被稱為臨界間隙)的再生需要使用外源性細胞或外源性分子加支架。在此，發明人鑑別了一種用於解決神經缺損的新型治療方法。使用免疫調節化合物，且尤其使用包含CXCR4拮抗劑、STAT3活化劑及增加NO之藥劑的不同種類的免疫調節化合物的混合物，發明人已經能夠跨長度＞ 3 cm的空的臨界間隙實現神經再生。
用於使用支架或空心導管治療神經間隙的現有範例通常無法橋接臨界間隙，該臨界間隙係神經再生的最高障礙且先前在沒有外源性細胞或外源性分子加支架的情況下不可能克服。即使在不存在外源性細胞或分子的情況下，亦可以容易地克服小於臨界間隙的距離。相比而言，發明人已經表明，使用單一或組合的免疫調節藥物治療跨大於臨界間隙的距離誘導整個組織神經再生，且可以在不添加支架或外源性細胞的情況下誘導整個組織神經再生。
下文詳細描述本發明的此等及其他態樣。
1. 神經損傷及缺陷 廣義上講，神經損傷係對神經組織的損傷。不存在可以描述神經損傷的所有多種變化的單一分類系統。1941年，Seddon基於神經纖維損傷的三種主要類型以及神經是否連續，引入了對神經損傷的分類。但是，由於可能牽涉支援性神經膠細胞，因此通常基於對神經及周圍結締組織之損害程度將(外周)神經損傷分為五個階段。與中樞神經系統不同，外周神經系統之神經再生係可能的。外圍再生中發生的過程可以分為以下主要事件：瓦勒氏變性(Wallerian degeneration)、軸突再生/生長及終末器官神經再支配。外周再生中發生的事件關於神經損傷的軸發生。近側端係指仍然附接至神經元細胞體的受損神經元的末端；該近側端係再生的部分。遠側端係指仍然附接至軸突末端的受損神經元的末端；該遠側端係神經元的將會變性但保留在再生軸突朝向其生長的區域中的部分。
神經失用症係神經損傷中最不嚴重的形式，其具有完全恢復性。在此種情況下，軸突保持完整，但存在髓磷脂損害，從而導致沿神經纖維的衝動傳導中斷。最常見的係，這涉及神經受壓或血液供應中斷(缺血)。存在暫時性的功能喪失，該功能在損傷後數小時至數月(平均為6-9週)內係可逆的。瓦勒氏變性不會發生，因此恢復不涉及實際再生。在進行神經傳導研究之電診斷測試中，在第10天，病變遠端存在正常複合運動動作電位振幅，且這表明診斷為輕度神經失用症，而不是軸突斷傷或神經斷傷。
軸突斷傷係神經元軸突破壞但維持神經外膜的更嚴重的神經損傷。此種類型的神經損害可能會導致運動功能、感覺功能及自主功能喪失。這主要見於擠壓傷。
若及時去除產生神經損害的力並保留周圍組織，則軸突可能再生，從而導致恢復。在電學上，神經顯示出快速且完全的變性，其喪失自願的運動單位。只要神經內膜小管(endoneural tubule)完整，就會發生運動端板的再生。
軸突斷傷涉及軸突的中斷及髓磷脂的覆蓋，但是保留了神經的結締組織框架(保留了包囊組織(encapsulating tissue)、神經外膜及會陰神經)。因為軸突連續性喪失，所以發生瓦勒氏變性。2至4週後執行的肌電圖(EMG)顯示在損傷部位遠端肌肉組織中的纖維性顫動及去神經電位。與神經失用症相比，軸突斷傷的運動及感覺脊柱兩者的喪失都更完全，且恢復只能經由軸突的再生(一種需要時間的過程)發生。
軸突斷傷通常係比神經失用症更嚴重的擠壓或挫傷的結果，但亦可能在神經拉伸時發生(而不會損害神經外膜)。通常存在軸突逆行近端變性的元素，且對於要發生的再生，必須首先克服此種喪失。再生纖維必須跨過損傷部位，且經由變性的近端或逆行區域進行再生可能需要若干週。然後，神經突尖向下前進至遠端部位，諸如手腕或手。近端病變可能以快至每天2至3 mm的速度向遠端生長，而遠端病變可能以慢至每天1.5 mm的速度增長。再生在數週至數年內發生。
神經斷傷係沒有完全恢復的潛力的最嚴重的病變。神經斷傷在嚴重挫傷、拉伸、撕裂或局部麻醉毒性時發生。軸突及包囊結締組織喪失其連續性。神經斷傷的最後(極端的)程度係橫斷，但大多數神經斷傷損傷不會產生總體的神經連續性喪失，而是會產生神經架構的足以涉及神經束膜及神經內膜以及軸突及其覆蓋物的內部破壞。藉由EMG記錄的去神經變化與所見的軸突斷傷損傷的去神經變化相同。存在運動、感覺及自主功能的完全喪失。若神經已完全分開，則軸突再生會使神經瘤在近側端中形成。對於神經斷傷，最好使用新的更完整的被稱為桑德蘭系統(Sunderland System)的分類。
以下係可以藉由本發明中概述之方法解決的示例性神經缺損。
A. 脊髓神經缺損 脊髓損傷(SCI)或缺陷係導致脊髓的正常運動、感覺或自主功能受到暫時或永久性破壞的脊髓損傷。損害的常見原因係創傷(交通事故、槍擊、摔倒、運動損傷等)或疾病(橫貫性脊髓炎、小兒麻痹症、脊柱裂、弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)等)。脊髓不一定要切斷才會發生功能喪失。取決於脊髓及神經根損害的位置，症狀可能會發生很大的變化，從疼痛至癱瘓再至尿失禁。以各種程度的「不完全」描述脊髓損傷，該各種程度的「不完全」可以從對患者無影響至「完全」損傷，這意指功能完全喪失。
脊髓損傷的治療自約束脊柱及控制炎症以防止另外的損害開始。實際的治療可能會根據受傷位置及程度而發生很大變化。在許多情況下，脊髓損傷需要大量的物理療法及康復，尤其係在患者損傷干擾了日常生活的活動的情況下。
對脊髓損傷的治療方法的研究包含經由使用神經生長因子、受控的低溫及幹細胞的神經再生，但是許多治療方法尚未得到徹底研究，且在標準治療中幾乎沒有實施新的研究。
B. 腦損傷及顱神經缺損 腦損害或腦損傷(BI)係包含神經的腦細胞的毀壞或變性。腦損傷的發生係由於各種各樣的內部因子及外部因子引起的。損傷次數最多的常見類別係來自外部來源的身體創傷或頭部損傷後的創傷性腦損傷(TBI)，且術語獲得性腦損傷(ABI)在適當的領域中用於區分出生後發生的腦損傷與因病症或先天性疾病引起的損傷。
通常，腦損害係指顯著的、不加區別的創傷誘導的損害，而神經毒性通常係指選擇性的、化學誘導的神經元損害。腦損傷的發生係由於各種病狀、疾病、損傷以及作為醫源性疾病的結果(藥物治療的不良影響)引起的。普遍的腦損害的可能原因包含出生低氧、長期低氧(缺氧)、致畸劑(包含酒精)中毒、感染及神經系統疾病。化學療法可以對產生髓磷脂的神經幹細胞及少突膠細胞造成腦損害。局灶性或侷限性腦損害的常見原因係身體創傷(創傷性腦損傷、中風、動脈瘤、外科手術、其他神經系統病症)以及由包含汞及鉛化合物的重金屬引起的中毒。
顱神經疾病係十二條顱神經之一的功能受損。若在很多條顱神經交匯的位置(諸如頸靜脈窩)處發生創傷，則可能同時發生多於一條顱神經的病症。腦幹病變亦可能導致多條顱神經功能受損，但此種病狀還可能伴有遠端運動障礙。
面神經係12條顱神經中的第七條顱神經。此種顱神經控制臉部肌肉。與兒童相比，老年人發生面神經麻痹更多，且據說面神經麻痹每年影響100,000人中的15-40人。此種疾病有多種形式，包含先天性、傳染性、創傷性、贅生性或特發性。此種顱神經損害的最常見原因係伯爾氏麻痹(Bell's palsy) (特發性面肌癱瘓)，其係面神經麻痹。儘管伯爾氏麻痹在成年人中更為突出，但似乎在20歲以下或60歲以上的人群中發現。伯爾氏麻痹被認為係由疱疹病毒感染引起的，該疱疹病毒可能引起脫髓鞘且已在患有面神經麻痹的患者中被發現。症狀包含前額變平、眉毛下垂且難以在受影響的臉部一側閉上眼睛及嘴巴。無法閉上嘴巴會導致進食及言語出現問題。這還會導致失去味覺、流淚及流涎。
C. 外周神經缺損 由於神經系統之特徵在於神經元依賴於其支援性神經膠質，因此基於對神經及周圍結締組織的損害程度，將外周神經損害歸入塞登分類中。與中樞神經系統不同，外周神經系統的再生係可能的。外圍再生中發生的過程可以分為以下主要事件：瓦勒氏變性、軸突再生/生長及終末器官神經再支配。外周再生中發生的事件係關於神經損傷的軸發生。近側端係指仍然附接至神經元細胞體的受損神經元的末端；該近側端係再生的部分。遠側端係指仍然附接至軸突末端的受損神經元的末端；該遠側端係將會變性但保留再生軸突朝向其生長的區域的部分。
神經保持完整但其信號傳遞能力受損的最低程度的神經損傷被稱為神經失用症。軸突受損但周圍結締組織保持完整的第二程度稱為軸突斷傷。軸突及結締組織兩者均受損的最後程度被稱為神經斷傷。
2. 免疫調節藥物 如上文所討論的，發明人已經確定CXCR4拮抗劑、STAT3活化劑及增加NO之藥劑全部用於促進神經生長及再生。因此，發明人考慮了單獨或組合使用藥劑來治療各種神經缺損。
A.  CXCR4 拮抗劑 C-X-C趨化因子受體4型(CXCR-4)亦被稱為融合素或CD184(分化簇184)，係在人類中由CXCR4 基因編碼的蛋白質。CXCR-4係對基質衍生因子-1 (SDF-1，亦被稱為CXCL12)具有特異性的α趨化因子受體，SDF-1係對淋巴細胞具有強趨化活性的分子。CXCR4係HIV可以用於感染CD4+ T細胞的若干種趨化因子受體之一。傳統上，使用CXCR4的HIV分離株被稱為T細胞嗜性分離株。通常，此等病毒係在感染後期發現的。尚不清楚使用CXCR4的HIV的出現係免疫缺陷的結果還是原因。
CXCR4在子宮內膜的自然及激素替代療法週期的植入窗口期間上調，從而在存在人類囊胚的情況下產生CXCR4受體的表面極化，這表明此受體與人類植入的黏附階段有關。
已知CXCR4的配體SDF-1在造血幹細胞歸巢至骨髓及造血幹細胞靜止狀態中很重要。還表明CXCR4信號傳遞調節CD20在B細胞上的表現。直到最近，據信，SDF-1及CXCR4係相對單配的配體-受體對(其他趨化因子係混雜的，從而傾向於使用若干種不同的趨化因子受體)。最近的證據證明泛素也係CXCR4的天然配體。泛素係在真核細胞中高度保守的小蛋白質(76-胺基酸)。最著名的係，泛素在藉由泛素蛋白酶體系統靶向經泛素化蛋白質以進行降解的細胞內的作用。大量動物模型中的證據表明泛素係抗炎免疫調節劑，且係促炎性損害相關聯分子模式分子的內源性對手。可以推測，此種相互作用可能係藉由CXCR4介導的信號傳遞路徑進行的。MIF係CXCR4的另外的配體。
CXCR4於胚胎發生及成年生活期間存在於新生神經元中，其在新生神經元中發揮神經元導向的作用。隨著神經元的成熟，受體含量降低。CXCR4突變小鼠的神經元分佈異常。這與諸如癲癇之病症有關。
阻斷CXCR4受體的藥物似乎能夠將造血幹細胞作為外周血幹細胞「動員」至血液中。外周血幹細胞的動員在造血幹細胞移植(作為外科手術採集的骨髓移植的最新替代性方案)中非常重要，且目前使用諸如G-CSF之藥物執行。G-CSF係用於中性粒細胞(白血細胞的常見類型)之生長因子，且可以藉由提高骨髓中的由中性粒細胞衍生的蛋白酶(諸如中性粒細胞彈性蛋白酶)的活性而起作用，從而導致SDF-1的蛋白質降解。普樂沙福(Plerixafor) (AMD3100)係批准用於常規臨床用途之藥物，其直接阻斷CXCR4受體。在動物研究及人類研究中，普樂沙福係造血幹細胞動員的非常有效的誘導劑。在用於評估岩藻多糖攝入(褐藻提取物)的安全性及有效性的小型人類臨床試驗中，每天口服75% w/w岩藻多糖3 g，持續12天，使CD34+CXCR4+之比例自45%增加至90%且提供血清SDF-1含量，這在經由SDF-1/CXCR4軸歸巢/動員CD34+細胞中可能有用。
這與WHIM症候群相關聯。最近在患有華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia) (B細胞惡性腫瘤)的患者中鑑別出CXCR4中之WHIM樣突變。CXCR4 WHIM突變的存在與患有華氏巨球蛋白血症的患者對依魯替尼(ibrutinib)的臨床耐藥性相關聯。
雖然CXCR4在許多健康組織中之表現很低或不存在，但已證明在23種類型以上的癌症(包含乳癌、卵巢癌、黑色素瘤及前列腺癌)中有所表現。此受體在癌細胞中的表現與轉移至含有高濃度CXCL12之組織(諸如肺、肝及骨髓)有關。然而，在SDF1/CXCL12亦會藉由癌細胞本身與CXCR4一起表現的乳癌中，CXCL12表現與無疾病(無轉移)存活率呈正相關。由於受體CXCR4充滿了以自分泌方式產生的配體，因此(過)表現CXCL12之癌症可能無法感測到自轉移靶組織釋放之CXCL12梯度。一項研究提供對此觀察的另一種解釋，該研究表明了產生CXCL12(及CCL2)的腫瘤攜帶抑制肺中腫瘤細胞的播種的中性粒細胞的能力。
長期暴露於THC已表明增加恆河猴之CD4+ T淋巴細胞及CD8+ T淋巴細胞兩者上的T淋巴細胞CXCR4的表現。已經表明，BCR信號傳遞抑制劑還會影響CXCR4路徑且因此影響CD20表現。CXCR4已經表明與USP14相互作用。
CXCR4拮抗劑係阻斷CXCR4受體且阻止其活化的物質。阻斷受體會阻止受體的配體CXCL12結合，從而阻止下游效應。CXCR4拮抗劑對於阻止癌症進展尤為重要，因為藉由CXCR4受體活化引發的下游效應之一係有助於癌症擴散之細胞運動(被稱為轉移)。自從被鑑別為HIV中的共受體且協助癌症發展以來，CXCR4受體就一直被拮抗物質靶向。大環配體已被用作CXCR4拮抗劑。
普樂沙福係CXCR4拮抗劑之實例，且獲得臨床使用(用於動員造血幹細胞)批准(例如，美國FDA 2008)。BL-8040係已進行臨床試驗(例如，在各種白血病中)的CXCR4拮抗劑，其中一項臨床試驗計劃用於胰臟癌(與派姆單抗(pembrolizumab)組合使用)。BL-8040先前被稱為BKT140，係具有芳族環的合成環狀14-殘基肽。在2018年的小鼠腫瘤模型研究中，BL-8040治療方法可能藉由在腫瘤微環境中增加CD8+ T細胞來增強抗腫瘤免疫反應。
還使用了WZ 811，一種與普樂沙福具有不同分子結構之藥劑。
B.  STAT3 活化劑 信號轉導子及轉錄活化因子3 (STAT3)係在人類中由STAT3 基因編碼之轉錄因子。STAT3係STAT蛋白質家族的一員。
STAT3係STAT蛋白質家族的一員。回應於細胞因子及生長因子，STAT3由受體相關聯的傑那斯激酶(JAK)磷酸化，形成同源二聚體或異源二聚體，且易位至其在其中充當轉錄活化因子的細胞核。詳言之，在酪胺酸705磷酸化後，回應於諸如干擾素、表皮生長因子(EGF)、介白素(IL-) 5及IL-6之配體，STAT3變得活化。另外，STAT3的活化可以經由藉由絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)對絲胺酸727進行磷酸化且經由c-src非受體酪胺酸激酶發生。回應於細胞刺激，STAT3介導各種基因的表現，且因此在諸如細胞生長及凋亡之許多細胞過程中起關鍵作用。
STAT3缺陷的小鼠胚胎的發育不超過原腸胚形成開始時胚胎的第7天。似乎在發育的此等早期階段，STAT3活化係胚胎幹細胞(ESC)自我更新所必需的。實際上，若藉由一些其他方式活化STAT3，則可以省略供應給鼠ESC培養物以維持其未分化狀態的LIF。
STAT3係TH17輔助T細胞之分化所必需的，該TH17輔助T細胞與各種自體免疫疾病有關。在病毒感染期間，T細胞中缺乏STAT3的小鼠表現出在生成T卵泡輔助(Tfh)細胞的能力方面的障礙，且無法維持基於抗體之免疫力。
STAT3基因的功能喪失突變導致與反覆感染以及骨骼及牙齒發育紊亂相關聯的高免疫球蛋白E症候群。據報導，STAT3基因的功能獲得性突變會引起多器官早發性自體免疫疾病；諸如甲狀腺疾病、糖尿病、腸道炎症及低血球計數，而組成型STAT3活化與各種人類癌症相關聯，且通常顯示不良預後。STAT3基因具有抗凋亡效應以及增殖效應。
STAT3可以藉由經由如在其他地方提到的各種路徑具有組成性活性來促進腫瘤發生。還報導了STAT3的腫瘤抑制作用。在關於人類膠質母細胞瘤腫瘤或腦癌的報告中，STAT3顯示取決於腫瘤的突變背景而具有致癌作用或抑制腫瘤的作用。示出PTEN-Akt-FOXO軸(抑制性)與白血病抑制因子受體β (LIFRbeta)-STAT3信號傳遞路徑(致癌性)之間的直接聯繫。
STAT3在癌細胞中的活性增加會導致控制炎症基因表現的蛋白質複合物的功能發生變化，其結果係分泌組及細胞表型、其在腫瘤中的活性以及其轉移能力發生了深刻變化。氯硝柳胺(niclosamide)似乎抑制STAT3信號傳遞路徑。
STAT3已表明與AR、ELP2、EP300、EGFR、HIF1A、JAK1、JUN、KHDRBS1、mTOR、MYOD1、NDUFA13、NFKB1、NR3C1、NCOA1、PML、RAC1、RELA、RET、RPA2、STAT1、Stathmin、Src、TRIP10及KPNA4進行相互作用。
STAT3活化劑包含colivelin及神經保護肽、磷酸魯索替尼、JAK1/JAK2抑制劑或IL-6。
C. 促進 NO 之藥劑 氧化氮(nitric oxide) (氧化氮(nitrogen oxide)或一氧化氮(nitrogen monoxide))係分子式為NO的無色氣體。氧化氮係氮的主要氧化物之一。氧化氮係自由基，即其具有不成對的電子，該電子有時在其化學式中由點表示，即，·NO。氧化氮還是異核雙原子分子，一種吸引對催生早期的現代化學鍵合理論的研究的歷史分類。氧化氮作為化學工業中重要的中間體，會在燃燒系統中形成，且可能在雷暴天氣中藉由閃電產生。在包含人類的哺乳動物中，氧化氮係許多生理學方法及病理學方法中的信號傳遞分子。氧化氮不應與氧化亞氮(N2 O) (麻醉劑)或二氧化氮(NO2 ) (棕色有毒氣體及主要空氣污染物)混淆。
促進NO的NO供體包含(+/-)-S-亞硝基-N-乙醯青黴胺、嗎多明(Molsidomine)、3-嗎啉西多明(3-Morpholinosydnonimine)、羥基胍硫酸鹽(Hydroxyguanidine sulfate)、四氫生物蝶呤(THB)二鹽酸鹽、S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)、鏈佐黴素(U-9889)、尼可地爾(Nicorandil)、去磷酸他汀(Dephostatin)、DETA NONOate、NOC-12、NOC-18、NOC-5、NOC-7、MAHMA NONOate、PAPA NONOate、磺基-NONOate二鈉鹽、Angeliprimes鹽、二乙胺NONOate、NOR-1、NOR-2、NOR-3、NOR-4、精胺NONOate、β-Gal NONOate、BNN3、GEA 3162、GEA 5024、二水合硝普鈉(Sodium nitroprusside dihydrate)、10-硝基油酸、BEC、NO-吲哚美辛(NO-Indomethacin)、Pilotyprimes酸、SE 175、V-PYRRO/NO、乙烯基-L-NIO鹽酸鹽、AMI-1、鈉鹽、DAF-FM DA (細胞滲透性)、GEA 5583、N-乙醯基-D,L-青黴胺二硫化物、SIN-1A/γCD複合物、4-苯基-3-氧化呋咱甲腈(4-Phenyl-3-furoxancarbonitrile)、JS-K、蘭索拉唑碸氮氧化物(Lansoprazole Sulfone N-Oxide)、NO-阿司匹林1、糖苷-SNAP-2、N,N-二羧甲基-N,N-二亞硝基對苯二胺(二鈉鹽)、(2S)-(+)-胺基-6-碘乙醯胺基己酸、4AF DA、BEC銨鹽、DAF-2 DA (細胞滲透性)、DAN-1 EE鹽酸鹽、DD1、DD2、二乙胺NONOate/AM、果糖-SNAP-1、糖苷-SNAP-1、鳥苷酸環化酶、羥基胍半硫酸鹽(Hydroxyguanidine hemisulfate)、N-環丙基-N'-羥基胍鹽酸鹽、NOR-5、PROLI NONOate、斯諾普利(S-Nitrosocaptopril)、4-(對甲氧基苯基)-1,3,2-氧雜噻銼-5-醇鹽、4-氯-4-苯基-1,3,2-氧雜噻銼-5-醇鹽、4-苯基-1,3,2-氧雜噻銼-5-醇鹽、4-三氟-4-苯基-1,3,2-氧雜噻銼-5-醇鹽、二氯三羰基釕(II)二聚體、DL-α-二氟甲基鳥胺酸鹽酸鹽、二香葉基丙酮(Geranylgeranylacetone)、N-亞硝基二乙胺、L-NMMA (檸檬酸鹽)及3-(甲基亞硝胺基)丙腈。SIN-1氯化物、L-精胺酸、SNAP亦已用於實驗中。
其他藥物類別，諸如PDE5抑制劑(例如，西地那非(sildenafil))亦可以用於增加氧化氮的局部濃度。另一種促進NO之藥劑係L-精胺酸，其係NO合酶的受質。
D. 藥物調配物及投與方法 . 在考慮臨床應用的情況下，有必要以適合於預期應用的形式製備藥物組合物。通常，這將需要製備基本上不含熱原以及其他可能對人類或動物有害的雜質的組合物。
本發明之活性組合物可以包含經典的藥物製劑。通常期望採用適當的鹽及緩衝劑以使藥劑穩定並允許被靶細胞攝取。本發明之水性組合物包括在醫藥學上可接受的載劑或水性介質中溶解或分散的針對細胞的有效量的一或多種藥劑。此類組合物亦被稱為接種物。片語「醫藥學上可接受或藥理學上可接受的」係指當向動物或人類投與時不會產生不利的、過敏性或其他不良反應的分子實體及組合物。如本文所使用的，「醫藥學上可接受的載劑」包含任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及其類似物。將此類介質及藥劑用於藥物活性物質係此項技術中熟知的。除了任何習知介質或藥劑與本發明不相容的情況之外，還考慮了其在藥物組合物中之用途。補充性活性成分亦可以併入至組合物中。
根據本發明之此等組合物的投與將藉由適當的途徑進行，但是特別係指對神經缺損的局部或區域投與。投與可以藉由注射或輸注進行。此類組合物通常作為醫藥學上可接受之組合物投與。當途徑係局部途徑時，形式可以係乳膏、軟膏或藥膏。
基於預期目標(即改善神經生長、減少神經缺損及/或橋接「臨界間隙」)確定治療劑的有效量。術語「單位劑量」係指適合在個體中使用的物理上離散單位，各單位含有預定數量的治療性組合物，該治療性組合物經計算產生如上所述的與其投與相關聯的期望反應(即適當的途徑及治療方案)。根據治療次數及單位劑量兩者要投與的數量取決於要治療的個體、個體狀態及期望保護。治療組合物的精確量還取決於從業者的判斷，且係各個體所特有的。
如本文所使用的，術語活體外製備係指對活體動物外部的材料執行的操縱。術語離體投與係指已經材料在活體外操縱且隨後向活體動物投與。術語活體內投與包含在動物體內執行的所有操縱。在本發明的某些態樣中，組合物可以在活體外製備或離體或活體內投與。
在手術干預的情況下，本發明可以在手術前、手術期間或手術後使用。可以在手術後繼續投與，例如，藉由使導管植入手術部位。還可以設想定期的術後治療。通常，經由連續灌注投與的治療組合物的劑量將等同於藉由單次或多次注射所提供的劑量，該單次或多次注射給定的劑量在發生灌注的一段時間內進行調節。
治療方案亦可以有所不同，且通常取決於患者的缺損類型、缺損位置以及健康及年齡。顯然，某些類型的缺損將需要更積極的治療，而同時某些患者無法忍受更為繁重的方案。臨床醫師將最適合基於治療調配物的已知功效及毒性(若有的話)做出此類決定。
可以在適當地混合有諸如羥丙基纖維素之界面活性劑的水中製備以游離鹼或藥理學上可接受的鹽的形式存在的活性化合物的溶液。還可以在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中以及在油中製備分散體。在普通儲存及使用條件下，此等製劑含有用於防止微生物生長的防腐劑。
本發明的治療組合物適宜以可注射組合物的形式作為液體溶液或混懸液投與；還可以製備適合於在注射之前溶解或懸浮於液體中的固體形式。此等製劑還可以被乳化。用於此類目的的典型組合物包括醫藥學上可接受的載劑。例如，組合物可以含有每毫升磷酸鹽緩衝鹽水10 mg、25 mg、50 mg或多達約100 mg人類血清白蛋白。其他醫藥學上可接受的載劑包含水溶液、無毒賦形劑，包含鹽、防腐劑、緩衝劑及其類似物。非水溶劑的實例係二甲亞碸、丙二醇、聚乙二醇、植物油及可注射有機酯，諸如油酸乙酯。水性載劑包含水、酒精/水溶液、鹽水溶液、腸胃外媒劑，諸如氯化鈉或林格氏葡萄糖(Ringer's dextrose)。靜脈內媒劑包含液體及營養補充劑。防腐劑包含抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑及惰性氣體。根據熟知的參數調節藥物組合物的各種組分的pH及精確濃度。
E. 組合療法 發明人已經確定，上述藥劑的組合(成對組合或三聯組合)在解決神經缺損及促進神經生長及再生方面特別有效。此等組合物將以有效地實現任何或所有上述目標的組合量提供。此方法可能涉及同時向細胞、組織或個體提供一或多種藥劑或因子。這可以藉由用一或多種包含兩種或三種藥劑之組合物或藥理調配物處理細胞、組織或個體，或藉由用一種、兩種或三種不同之組合物或調配物處理細胞、組織或個體來實現。
可替代地，各種藥劑可以在第二(及/或第三)藥劑或治療之前或之後相隔範圍為數分鐘至數週的間隔。在第二藥劑(及/或第三藥劑)及第一藥劑單獨投與的實施例中，通常將確保在每次遞送之間顯著的時間段不會過期，使得第二(及/或第三)藥劑及第一藥劑仍將能夠對細胞、組織或個體產生有利的組合效應。在此類情況下，經考慮，將在彼此相隔約12-24小時內，更佳在彼此相隔約6-12小時內(其中延遲時間僅約12小時最佳)以多種方式處理細胞、組織或個體。在一些情況下，可以期望顯著延長治療時間段，然而，其中在相應投與之間需要若干(2、3、4、5、6或7)天至若干(1、2、3、4、5、6、7或8)週的時間。還可以設想，將期望對第一及/或第二及/或第三藥劑進行多於一次的投與。
3. 神經生長支撐結構及其他神經促進劑 在某些實施例中，發明人考慮將支撐物插入至神經缺損的部位，以便提供神經可以在該支撐物上及/或藉由該支撐物再生的基質。支撐結構可以與其他特徵組合，諸如定位於支撐結構內或附近的生物活性材料，以及可以刺激、促進或改善神經生長的各種生物因子。
A. 導管 導管藉由具有開口端及穿過開口端的內腔的細長管狀結構限定。雖然所例證的導管具有圓形橫截面，但是該導管亦可以呈其他形狀，諸如橢圓形、正方形、矩形或六邊形。導管本質上可能係剛性至半剛性的，承受100 kPa至2.0 GPa的力。導管可以係不可生物降解的，或者至少在植入後數月至數年內不可生物降解。
導管可以由聚乳酸、聚胺甲酸酯、聚矽氧、纖維素、膠原、聚乳酸共乙醇酸、聚己內酯或經過加工的天然細胞外基質形成。導管的長度可以為約0.5 mm至約6 cm或更大，外徑為約1.5 mm至約4.0 mm，其中內腔直徑為約1.5 mm至約3.0 mm。導管壁的厚度可以為約0.2 mm至約0.6 mm。導管可以進一步塗覆有生物活性材料或神經生長增強劑，如下文所討論。例如，考慮膠原及其他細胞外基質組分作為用於塗覆導管的材料。
B. 聚合物纖維 在另一個實施例中，結構將由充當用於神經組織生長/再生的再生引導物的聚合物纖維構成。纖維將充當更傳統的支架，其中神經在引導物的頂部上或周圍生長。合適的聚合物包含聚乳酸、聚胺甲酸酯、聚矽氧、纖維素、膠原、聚乳酸共乙醇酸及聚己內酯。
C. 生物活性材料 在某些實施例中，支撐結構可以被生物活性材料圍繞或部分圍繞；及/或若支撐結構具有中空區域，則支撐結構可以含有生物活性腔填料。此生物活性材料係可以為神經組織的生長提供另外的支撐，以及為生長增強劑的遞送提供儲庫(諸如下所討論)的固體、半固體或凝膠。用於生物活性材料的合適物質包含瓊脂、膠原、層黏連蛋白、纖連蛋白或糖蛋白。
生物活性材料可以具有均勻的性質，或者可以製成含有不同濃度的分子，諸如膠原、層黏連蛋白、纖連蛋白、生長因子、生物聚合物及藥理學藥劑。生物活性材料可以係固體的，或者可以含有微米/奈米顆粒、微區室或微通道，以再次促進新的神經組織通過導管的生長，且充當藥劑的儲存庫。
內腔中的微區室可以依次填充有膠原、聚合的微米/奈米顆粒或纖維及/或細胞，諸如許旺(Schwann)細胞、成纖維細胞、免疫細胞、神經元、幹細胞、誘導性多能細胞(IPC)、其他自體細胞及/或其他外源性細胞。可以對此等細胞進行基因修飾，諸如藉由表現生長因子或表面分子來增強神經再生。
微區室還可以用於為植入前在其中培養的細胞或植入後遷移至其中的細胞提供受控的環境。此種環境可以係摻入用於持續遞送生長因子、細胞因子、抗炎藥及其他生長增強分子的各種不同方式。
摻入結構支撐物中的生長增強分子可以係生長抑制分子的阻斷劑，包含設計用於阻斷髓磷脂相關聯的抑制劑(MAG及EphB3)的彼等抑制劑，以及硫酸軟骨素蛋白多糖(CSPG)多功能蛋白聚糖及神經蛋白聚糖。
D. 神經生長因子 在某些實施例中，可以將生物活性材料設計為用於遞送生長因子。可替代地，結構支撐物本身可以塗覆有生長因子。此等因子可以係神經營養性的(NGF、BDNF、NT-3)、膠細胞源性的(GDNF)或多效性的(PTN、VEGF)。
神經生長因子(NGF)係對於某些靶神經元(神經細胞)的生長、維持及存活很重要的小型分泌蛋白。神經生長因子還用作信號傳遞分子。神經生長因子可能係原型生長因子，因為其係首選要被描述的因子之一。雖然「一個神經生長因子(nerve growth factor)」係指單個因子，但「多個神經生長因子(nerve growth factors)」係指因子家族，亦稱為神經營養蛋白。
以其促進生長的作用公知的神經營養蛋白家族的成員包含神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BDNF)、神經營養蛋白-3 (NT-3)及神經營養蛋白4/5 (NT-4/5)。BDNF係由BDNF 基因編碼的蛋白質。BDNF結合細胞表面上能夠對此生長因子產生反應的至少兩種受體TrkB及LNGFR (低親和性神經生長因子受體，亦被稱為p75)。BDNF還可以調節各種神經傳遞物受體(包含α-7菸鹼受體)的活性。BDNF還顯示了與絡絲蛋白(reelin)信號傳遞鏈相互作用。
神經營養蛋白-3係由NTF3 基因編碼的蛋白質。神經營養蛋白-3對外周及中樞神經系統的某些神經元具有活性，有助於支持現有神經元的存活及分化，且促進新神經元及突觸的生長及分化。神經營養蛋白-4 (NT-4) (亦被稱為神經營養蛋白-5 (NT-5)或NT-4/5)由NTF4 基因編碼。NT-4係主要經由TrkB受體酪胺酸激酶傳遞信號的神經營養因子。
GDNF配體家族(GFL)係由四種神經營養因子組成：膠細胞株源性神經營養因子(GDNF)、神經營養素(NRTN)、青蒿素(ARTN)及persephin (PSPN)。GFL已表明在許多生物學過程(包含細胞存活、神經突向外生長、細胞分化及細胞遷移)中起作用。詳言之，藉由GDNF的信號傳遞促進多巴胺能神經元的存活，且有效地促進許多類型的神經元的存活。
由PTN 基因編碼多效性生長因子(PTN)，亦稱為肝素結合腦促分裂原(HBBM)或肝素結合生長因子8 (HBGF-8)、神經突生長促進因子1 (NEGF1)、肝素親和調節肽(HARP)或肝素結合生長相關聯分子(HB-GAM)。多效性生長因子係對肝素具有高親和性的18-kDa的生長因子。多效性生長因子在結構上與中期因子及視黃酸誘導的肝素結合蛋白有關。
血管內皮生長因子(VEGF)，最初被稱為血管通透因子(VPF)係由刺激血管生成及血管新生的細胞產生的信號蛋白。血管內皮生長因子係在血液循環不足時恢復組織的氧氣供應的系統的一部分。支氣管哮喘及糖尿病患者的血清VEGF濃度較高。VEGF的正常功能係在胚胎發育期間產生新血管，損傷後產生新血管，運動後產生肌肉，以及產生用於繞過受阻血管的新血管(側支循環)。
4. 實例 包含以下實例以說明本發明的特定實施例。熟習此項技術者應當理解，以下實例中所揭示的技術表示由發明人發現的在本發明的實踐中很好地起作用且因此可以被認為構成具體設想的實踐模式的技術。然而，根據本發明，熟習此項技術者應當理解，在不脫離本發明的精神及範圍的情況下，可以對所揭示的具體實施例進行許多改變且仍然獲得相同或類似的結果。
實例 1 聚矽氧管係生物惰性的且已廣泛用於神經再生研究(Lundborg等人, 1982b；Williams等人, 1983)。Lundborg證明，當存在大於15 mm的間隙時，大鼠坐骨神經永遠不會跨空的聚矽氧管再生。相比之下，吾人已經證明，當用本文所揭示的發明處理時，大鼠坐骨神經可以在空的聚矽氧管中跨至少30 mm再生。之所以選擇30 mm的間隙係因為該間隙係非再生性的，且因此代表了最困難的神經再生病狀，且在所有物種中都保留下來(Strauch等人, 2001)。另外，已經證明，當用本文所揭示的發明處理時，大鼠坐骨神經可以在空的聚矽氧管中跨至少50 mm的間隙再生。另外，吾人已經證明，本文所揭示的發明還可以改善如藉由坐骨神經切斷即刻修復術所表示的最簡單類型的神經損傷中的結果。 * * * * * * * * * * * * * * *
根據本發明，無需過度實驗即可製備及執行本文所揭示及主張的所有組合物及方法。雖然已經根據最佳實施例描述了本發明之組合物及方法，但是對於熟習此項技術者而言將顯而易見的係，在不脫離本發明的概念、精神及範圍的情況下，可以改變該組合物及方法以及本文所描述之方法的步驟或步驟序列。更具體地說，將顯而易見的係，化學及生理學相關的某些藥劑可以代替本文所描述之藥劑，同時將實現相同或類似的結果。對於熟習此項技術者而言顯而易見的所有此類類似的替代及修改都被認為處於由所附申請專利範圍限定的本發明的精神、範圍及概念內。
5. 參考文獻 以下參考文獻，就其為本文所闡述者提供示例性程序性或其他細節補充的程度而言，藉由引用明確地併入本文。 PCT/US14/16905 美國專利公開案第20070010831號

Claims (40)

  1. 一種增強個體之神經生長、再生長或再生之方法，其包括向該個體投與CXCR4拮抗劑、STAT3活化劑及/或增加氧化氮含量之藥劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該方法導致橋接至少3 cm，諸如3 cm、3.5 cm、4 cm、4.5 cm或5 cm之臨界間隙。
  3. 如請求項1或2之方法，其中投與包括單獨投與CXCR4拮抗劑。
  4. 如請求項1或2之方法，其中投與包括將CXCR4拮抗劑與STAT3活化劑一起投與。
  5. 如請求項1或2之方法，其中投與包括將CXCR4拮抗劑與增加氧化氮含量之藥劑一起投與。
  6. 如請求項1或2之方法，其中投與包括將CXCR4拮抗劑與STAT3活化劑及增加氧化氮含量之藥劑一起投與。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其進一步包括將物理支撐結構插入至該臨界間隙中。
  8. 如請求項7之方法，其中該物理支撐結構由聚乳酸、聚胺甲酸酯、聚二噁烷酮、聚矽氧、纖維素、膠原、PLGA、聚己內酯或經過加工的天然細胞外基質構成。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與一或多種神經生長因子。
  10. 如請求項9之方法，其中該一或多種神經生長因子係神經營養性的(NGF、BDNG、NT-3)、膠細胞源性的(GDNF)及/或多效性的(PTN、VEGF)。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該CXCR4拮抗劑、該STAT3活化劑、該增加氧化氮含量之藥劑及/或該一或多種神經生長因子以時間依賴性釋放方式遞送。
  12. 如請求項1至6中任一項之方法，其中未將物理支撐結構插入至該個體中。
  13. 如請求項1至7中任一項之方法，其中未向該個體投與生長因子。
  14. 如請求項4至6中任一項之方法，其中該CXCR4拮抗劑在該STAT3活化劑或該增加氧化氮含量之藥劑兩者之前投與。
  15. 如請求項4至6中任一項之方法，其中該CXCR4拮抗劑在該STAT3活化劑或該增加氧化氮含量之藥劑兩者之後投與。
  16. 如請求項6之方法，其中該CXCR4拮抗劑在該STAT3活化劑與該增加氧化氮含量之藥劑之間投與。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該個體患有外周神經系統缺損。
  18. 如請求項17之方法，其中該外周神經缺損係先天性的。
  19. 如請求項17之方法，其中該外周神經缺損係由於創傷或醫源性事件引起的。
  20. 如請求項17之方法，其中該外周神經缺損係由於感染引起的。
  21. 如請求項17之方法，其中該外周神經缺損係由於自體免疫疾病引起的。
  22. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該個體患有中樞神經系統缺損，諸如其中該神經缺損位於大腦或脊髓中。
  23. 如請求項17之方法，其中該外周神經缺損係顱神經或脊神經中的神經缺損。
  24. 如請求項23之方法，其中該脊神經缺損係先天性的。
  25. 如請求項23之方法，其中該脊神經缺損係由於創傷或醫源性事件引起的。
  26. 如請求項23之方法，其中該脊神經缺損係由於感染引起的。
  27. 如請求項23之方法，其中該脊神經缺損係由於自體免疫疾病引起的。
  28. 如請求項23之方法，其中該脊神經缺損係頸椎缺損。
  29. 如請求項23之方法，其中該脊神經缺損係腰薦缺損。
  30. 如請求項23之方法，其中該脊神經缺損係胸椎缺損。
  31. 如請求項1之方法，其中該個體係非人類動物，諸如鳥、爬行動物或哺乳動物。
  32. 如請求項1之方法，其中該個體係人類。
  33. 如請求項1之方法，其進一步包括在投與前、投與時或投與後用物理療法或其他神經缺損療法治療該個體。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中投與導致該個體之感覺功能改善。
  35. 如請求項34之方法，其中感覺功能係傷害感受功能。
  36. 如請求項34之方法，其中感覺功能係機械感受功能。
  37. 如請求項1至33中任一項之方法，其中投與導致該個體之運動控制改善。
  38. 如請求項37之方法，其中運動控制係精細運動控制。
  39. 如請求項37之方法，其中運動控制係粗大運動控制。
  40. 如請求項37之方法，其中運動控制係自主神經控制。
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