TW202115125A - 抗cea抗體及其應用 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及抗CEA抗體及其應用。具體地,本公開涉及包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗CEA抗體、其藥物偶聯物,以及包含所述抗CEA抗體或其藥物偶聯物的組成物,及其作為藥物的用途。
Description
本公開要求中國專利申請《抗CEA抗體及其應用》的優先權(申請號為201910560329.6;申請日為2019年06月26日)。
本公開涉及抗體藥物領域。具體地,包括抗CEA抗體藥物以及其應用。
這裡的陳述僅提供與本公開有關的背景信息,而不必然地構成現有技術。
癌胚抗原(CEA,又稱為CEACAM-5或CD66e)是最早被人們發現的腫瘤相關抗原之一,它是一種具有約180kDa分子量的糖蛋白,CEA是免疫球蛋白超家族的一名成員,並且含有經由糖基磷脂醯肌醇(GPI)錨與細胞膜連接的7個域(Thompson J.A.,J Clin Lab Anal.5:344-366,1991)。CEA最初由Gold P和Freedman SO在結腸癌組織提取物中發現並報道(Gold and Freedman 1965;Gold and Freedman 1965),隨後報導了利用敏感的放射性免疫分析的方法在結腸癌病人和其他腫瘤病人的血清中檢測到CEA,而在健康人或其他疾病患者血清中CEA的含量極低(Thomson,Krupey等人1969)。CEA在癌細胞中表達升高,升高的CEA促進細胞間黏著,進而促進細胞的轉移(Marshall J.,Semin Oncol.,30(增刊
8):30-6,2003)。CEA常見表達在上皮組織,包括胃腸、呼吸和泌尿生殖道的細胞,及結腸、子宮頸、汗腺和前列腺的細胞(Nap等,Tumour Biol.,9(2-3):145-53,1988;Nap等,Cancer Res.,52(8):2329-23339,1992)。
目前已見WO1999043817A1、WO2004032962A1、WO2005086875A3、WO2012117002A1等專利公開了多種抗CEA抗體。
本公開提供了一種新的抗CEA抗體。本公開的抗體包括全長抗體及其抗原結合片段。
在一些實施方案中,本公開的抗CEA抗體,其包含抗體重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:
i)該重鏈可變區的HCDR1和HCDR3與如SEQ ID NO:7序列所示的重鏈可變區的HCDR1和HCDR3相同,該重鏈可變區的HCDR2與如SEQ ID NO:7序列所示的重鏈可變區的HCDR2相同或與其具有一個胺基酸差異;
該輕鏈可變區的LCDR1、LCDR2和LCDR3與如SEQ ID NO:8序列所示的輕鏈可變區的LCDR1、LCDR2和LCDR3相同;或
ii)該重鏈可變區的HCDR1和HCDR3與如SEQ ID NO:9序列所示的重鏈可變區的HCDR1和HCDR3相同,該重鏈可變區的HCDR2與如SEQ ID NO:9序列所示的重鏈可變區的HCDR2相同或與其具有一個胺基酸差異;
該輕鏈可變區的LCDR1、LCDR2和LCDR3與如SEQ ID NO:10序列所示的輕鏈可變區的LCDR1、LCDR2和LCDR3相同;或
iii)該重鏈可變區的HCDR1、HCDR2和HCDR3與如SEQ ID NO:11序列所示的重鏈可變區的HCDR1、HCDR2和HCDR3相同;
該輕鏈可變區的LCDR1、LCDR2和LCDR3與如SEQ ID NO:12序列所示的輕鏈可變區的LCDR1、LCDR2和LCDR3相同;或
iv)該重鏈可變區的HCDR1和HCDR3與如SEQ ID NO:13序列所示的重鏈可變區的HCDR1和HCDR3相同,該重鏈可變區的HCDR2與如SEQ ID NO:13序列所示的重鏈可變區的HCDR2相同或與其具有一個胺基酸差異;
該輕鏈可變區的LCDR1和LCDR3與如SEQ ID NO:14序列所示的輕鏈可變區的LCDR1和LCDR3相同,該輕鏈可變區的LCDR2與如SEQ ID NO:14序列所示的輕鏈可變區的LCDR2相同或與其具有一個胺基酸差異。
在一些實施方案中,如前任一項所述的抗CEA抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:
v)該重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:17所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,
該輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或
該重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:17所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,
該輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;
vi)該重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:23所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,
該輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或
該重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:23所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,
該輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或
vii)該重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:29所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,
該輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或
viii)該重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:34所示的HCDR1和HCDR3,和序列如SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:38所示的HCDR2;
該輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:37所示的LCDR1和LCDR3,和序列如SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:64所示的LCDR2。
在一些實施方案中,該重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:34所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,
該輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36和SEQ ID NO:37所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或
該重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:34所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,
該輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36和SEQ ID NO:37所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或
該重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:34所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,
該輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:37所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或
該重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:34所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,
該輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:37所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些實施方案中,如前任一項所述的抗CEA抗體,其中該抗體是鼠源抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
在一些實施方案中,如前任一項所述的抗CEA抗體,其中該抗體是鼠源抗體或嵌合抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:
(a)該重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:7所示,或與SEQ ID NO:7所示的胺基酸序列有至少90%序列同一性;和/或
該輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:8所示,或與SEQ ID NO:8所示的胺基酸序列有至少90%序列同一性;或
(b)該重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:9所示,或與SEQ ID NO:9所示的胺基酸序列有至少90%序列同一性;和/或
該輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:10所示,或與SEQ ID NO:10所示的胺基酸序列有至少90%序列同一性;
(c)該重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:11所示,或與SEQ ID NO:11所示的胺基酸序列有至少90%序列同一性;和/或
該輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:12所示,或與SEQ ID NO:12所示的胺基酸序列有至少90%序列同一性;或
(d)該重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:13所示,或與SEQ ID NO:13所示的胺基酸序列有至少90%序列同一性;和/或
該輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:14所示,或與SEQ ID NO:14所示的胺基酸序列有至少90%序列同一性。
在一些實施方案中,前述(a)至(d)任一項所述具有至少90%序列同一性是:具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性。
在一些實施方案中,如前任一項所述的抗CEA抗體,其中該抗體是人源化抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:
(e)該重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:39、40、41或42所示,或與SEQ ID NO:39、40、41或42所示的任意一條胺基酸序列有90%序列同一性;和/或
該輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:43、44、45或46所示,或與SEQ ID NO:43、44、45或46所示的任意一條胺基酸序列有90%序列同一性;
(f)該重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:48、49、50、51或52所示,或與SEQ ID NO:48、49、50、51或52所示的任意一條胺基酸序列有90%序列同一性;和/或
該輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:53、54或55所示,或與SEQ ID NO:53、54或55所示的任意一條胺基酸序列有90%序列同一性;
(g)該重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:56、57或58所示,或與SEQ ID NO:56、57或58所示的任意一條胺基酸序列有90%序列同一性;和/或
該輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:59、60、61、62或63所示,或與SEQ ID NO:59、60、61、62或63所示的任意一條胺基酸序列有90%序列同一性;或
(h)該重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:65、66、67或68所示,或與SEQ ID NO:65、66、67或68所示的任意一條胺基酸序列有90%序列同一性;和/或
該輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO:69、70、71、72、73、74、75或76所示,或與SEQ ID NO:69、70、71、72、73、74、75或76所示的任意一條胺基酸序列有90%序列同一性。
在一些實施方案中,前述(e)至(h)任一所述具有至少90%序列同一性是具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性。
在一些實施方案中,如前所述的抗CEA抗體,其包含如下表a-1、表a-2、表a-3或表a-4所示的重鏈可變區和輕鏈可變區組合:
在一些實施方案中,如前所述的人源化抗CEA抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:該輕鏈可變區胺基酸序列如SEQ ID NO:44,且該重鏈可變區胺基酸序列如SEQ ID NO:42所示;或
該輕鏈可變區胺基酸序列如SEQ ID NO:53,且該重鏈可變區胺基酸序列如SEQ ID NO:52所示;或
該輕鏈可變區胺基酸序列如SEQ ID NO:62,且該重鏈可變區胺基酸序列如SEQ ID NO:58所示;或
該輕鏈可變區胺基酸序列如SEQ ID NO:76,且該重鏈可變區胺基酸序列如SEQ ID NO:68所示。
在一些實施方案中,如前任一項所述的抗CEA抗體,其中該抗體包含來源自人抗體的框架區或其框架區變體,該框架區變體為在人抗體的輕鏈框架區和/或重鏈框架區上分別具有1至10個胺基酸的回復突變;
較佳地,該框架區變體包含選自以下(i)至(l)中所述的胺基酸回復突變:
(i)當輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3時,輕鏈可變區的框架區包含選自46P、47W、49Y、70S和71Y中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或
當重鏈可變區包含序列如SEQ ID NO:15所示的HCDR1、序列如SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:38所示的HCDR2、和序列如SEQ ID NO:17所示的HCDR3時,重鏈可變區的框架區包含選自38K或46K中的一個或更多個胺基酸回復突變;
(j)當輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3時,輕鏈可變區的框架區包含選自2V、42G、44V和71Y中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或
當重鏈可變區包含序列如SEQ ID NO:21所示的HCDR1、序列如SEQ ID NO:22或SEQ ID NO:47所示的HCDR2、和序列如SEQ ID NO:23所示的HCDR3時,重鏈可變區的框架區包含選自66K、67A、69L、71V、73K、82F、82A R中的一個或更多個胺基酸回復突變;
(k)當輕鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3時,輕鏈可變區的框架區包含選自3V、43P和58V中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或
當重鏈可變區包含序列分別如SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:29所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3時,重鏈可變區的框架區包含選自38K、66K、71V中的一個或更多個胺基酸回復突變;和
(l)當輕鏈可變區包含序列如SEQ ID NO:35所示的LCDR1、序列如SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:64所示的LCDR2、和序列如SEQ ID NO:37所示的LCDR3時,輕鏈可變區的框架區包含選自4V、36Y、43P、47V、49E、70D和87I中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或
當重鏈可變區包含序列如SEQ ID NO:33所示的HCDR1、序列如SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:38所示的HCDR2、和序列如SEQ ID NO:34所示的HCDR3時,重鏈可變區的框架區包含選自2I、38K和46K中的一個或更多個胺基酸回復突變;
其中,該突變的位點對應於Kabat編號規則的編號。例如“46P”表示將對應於Kabat編號規則第46位的胺基酸回復突變為“P”。
技術人員應當理解,當採用Kabat以外的其他編號規則時,在功能和或結構上具有等同地位的胺基酸殘基可能被賦予不同的編號,但仍對應於本公開中所限定的位點。
在一些實施方案中,該抗CEA抗體,其包含:
(i-1)輕鏈可變區,其包含分別如SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3,和
重鏈可變區,其包含如SEQ ID NO:15所示的HCDR1、如SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:38所示的HCDR2、和如SEQ ID NO:17所示的HCDR3;
而且,其中該輕鏈可變區的框架區中包含選自46P、47W、49Y、70S和71Y中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或該重鏈可變區的框架區中包含選自38K或46K中的一個或更多個胺基酸回復突變;
(j-1)輕鏈可變區,其包含分別如SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;和
重鏈可變區,其包含如SEQ ID NO:21所示的HCDR1、如SEQ ID NO:22或SEQ ID NO:47所示的HCDR2、和如SEQ ID NO:23所示的HCDR3;
而且,其中該輕鏈可變區的框架區中包含選自2V、42G、44V和71Y中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或該重鏈可變區的框架區中包含選自48I、66K、67A、69L、71V、73K、82F、82A R中的一個或更多個胺基酸回復突變;
(k-1)輕鏈可變區,其包含分別如SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;和
重鏈可變區,其包含分別如SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:29所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3;
而且,其中該輕鏈可變區的框架區中包含選自3V、43P和58V中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或該重鏈可變區的框架區中包含選自38K、66K、71V中的一個或更多個胺基酸回復突變;和
(l-1)輕鏈可變區,其包含如SEQ ID NO:35所示的LCDR1、如SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:64所示的LCDR2、和如SEQ ID NO:37所示的LCDR3;和
重鏈可變區,其包含如SEQ ID NO:33所示的HCDR1、如SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:38所示的HCDR2、和如SEQ ID NO:34所示的HCDR3;
而且,其中該輕鏈可變區的框架區中包含選自4V、36Y、43P、47V、49E、70D和87I中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或該重鏈可變區的框架區中包含選自2I、38K和46K中的一個或更多個胺基酸回復突變;
其中,該回復突變的位點對應於Kabat編號規則編號。
在一些實施方案中,如前任一項所述的抗CEA抗體,其中該抗體進一步包含抗體重鏈恆定區和輕鏈恆定區;較佳地,該重鏈恆定區選自人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恆定區及其常規變體,該輕鏈恆定區選自人抗體κ和λ鏈恆定區及其常規變體;更佳地,該抗體包含序列如SEQ ID NO:77所示的重鏈恆定區,和序列如SEQ ID NO:78或SEQ ID NO:79所示的輕鏈恆定區;
最佳地,該抗體包含:
(m)序列如SEQ ID NO:80所示或與其具有至少85%序列同一性的重鏈,和/或序列如SEQ ID NO:81所示或與其具有至少85%序列同一性的輕鏈;或
(n)序列如SEQ ID NO:82所示或與其具有至少85%序列同一性的重鏈,和/或序列如SEQ ID NO:83所示或與其具有至少85%序列同一性的輕鏈;或
(o)序列如SEQ ID NO:84所示或與其具有至少85%序列同一性的重鏈,和/或序列如SEQ ID NO:85所示或與其具有至少85%序列同一性的輕鏈;或
(p)序列如SEQ ID NO:86所示或與其具有至少85%序列同一性的重鏈,和/或序列如SEQ ID NO:87所示或與其具有至少85%序列同一性的輕鏈。
在一些實施方案中,前述(m)至(p)任一所述具有至少85%序列同一性是:具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性。
在一些實施方案中,如前任一項所述的抗CEA抗體,其中該抗體為全長抗體或抗原結合片段。
在一些實施方案中,如前任一項所述的抗CEA抗體,其中該抗CEA抗體包含:
(q)序列如SEQ ID NO:80所示的重鏈和序列如SEQ ID NO:81所示的輕鏈;
(r)序列如SEQ ID NO:82所示的重鏈和序列如SEQ ID NO:83所示的輕鏈;
(s)序列如SEQ ID NO:84所示的重鏈和序列如SEQ ID NO:85所示的輕鏈;或
(t)序列如SEQ ID NO:86所示的重鏈和序列如SEQ ID NO:87所示的輕鏈。
在一些實施方案中,本公開還提供一種分離的抗CEA抗體,該抗體與前面任一項所述的抗CEA抗體競爭性結合人CEA,或人CEA表位或片段。
在一些實施方案中,前述抗CEA抗體,其能與細胞膜表面(膜結合型或跨膜型)的人CEA(例如,以高親和力)結合,也能與細胞膜表面猴CEA(例如,以高親和力)結合,且該抗CEA抗體結合細胞膜表面猴
CEA的EC50值與結合細胞膜表面人CEA的EC50值的比值3.5,較佳3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.0、0.9、0.80.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1,更佳0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2,所述抗CEA抗體與CEA結合的EC50(nM)值藉由FACS方法測定,示範性例子如本公開的測試例1所示。
在一些實施方案中,前述抗CEA抗體,相對於可溶性人CEA(sCEA),其競爭性結合細胞膜表面人CEA(CEA)。在一些實施方案中,所述抗CEA抗體在不加sCEA與加sCEA的表達人CEA的細胞(例如MKN45)中,抗CEA抗體與抗原結合的螢光信號的比值的最大值小於2.0,更佳1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1或1.0,該螢光信號值採用FACS方法檢測,例如本公開的測試例2。
在一些實施方案中,該抗CEA抗體以大於或等於10-7M(例如,大於或等於10-7M、大於或等於1×10-6M、大於或等於1×10-5M,較佳大於或等於1×10-7M且小於或等於5×10-6M)的KD值結合可溶性人CEA,同時以小於或等於10-9M(例如,小於或等於9×10-9M,小於或等於8×10-9M、小於或等於7×10-9M、小於或等於6×10-9M、小於或等於5×10-9M、小於或等於4×10-9M、小於或等於3×10-9M、小於或等於2×10-9M、小於或等於1×10-9M、小於或等於1×10-10M)的EC50值結合細胞膜表面的人CEA或細胞膜表面的猴CEA;該EC50值採用FACS方法測定,例如本公開的測試例1所述;該KD值採用Biacore方法測定,例如本公開的測試例3。
在一些實施方案中,前述抗CEA抗體,其具有以下特徵:
a.該抗CEA抗體相對於可溶性人CEA(sCEA),其競爭性結合細胞膜表面人CEA;且該抗CEA抗體在不加sCEA與加sCEA的表達人CEA的細胞(例如MKN45)中,抗CEA抗體與抗原結合的螢光信號的比值的最大值小於1.7,該螢光信號值藉由FACS方法檢測;
b.該抗CEA抗體與細胞膜表面的人CEA高親和力結合,也與細胞膜表面猴CEA高親和力結合,且該抗CEA抗體結合細胞膜表面猴CEA的EC50值與結合細胞膜表面人CEA的EC50值的比值0.7,該EC50值藉由FACS方法測定;和/或
c.該抗CEA抗體以大於或等於1×10-7M且小於或等於5×10-6M的KD值結合可溶性人CEA,同時以小於或等於8×10-9M的EC50值結合細胞膜表面的人CEA和細胞膜表面的猴CEA;該EC50值採用FACS方法測定,該KD值採用Biacore方法測定。
在一些實施方案中,本公開還提供一種核酸分子,其編碼前面任一項所述的抗CEA抗體。
在一些實施方案中,本公開還提供一種宿主細胞,其包含前面所述的核酸分子。
在一些實施方案中,本公開還提供一種抗體藥物偶聯物,其由前面任一項所述的抗CEA抗體與細胞毒性藥物偶聯形成。
在另一些實施方案中,本公開還提供一種抗體藥物偶聯物,其包含以下或由以下組成:
- 前述的抗CEA抗體,和
- 細胞毒性藥物;
其中,該細胞毒性藥物共價偶聯至該抗CEA抗體。
在一些實施方案中,本公開還提供一種醫藥組成物,其含有預防或治療有效量的前面任一項所述的抗CEA抗體,核酸分子、或抗體藥物偶聯物,以及一種或更多種藥學上可接受的載體、稀釋劑、緩衝劑或賦形劑。
在一些實施方案中,本公開還提供一種用於免疫檢測或測定CEA的方法,該方法包括使前面任一項所述的抗CEA抗體接觸樣本的步驟。
在一些實施方案中,本公開還提供一種試劑盒,其包含前面任一項所述的抗CEA抗體。
在一些實施方案中,本公開還提供一種預防或治療疾病的方法,該方法包括向受試者施用預防或治療有效量的前面任一項所述的抗CEA抗體、核酸分子、抗體藥物偶聯物或醫藥組成物。
在一些實施方案中,本公開還提供一種治療與CEA相關的疾病的方法,該方法包括向受試者施用治療有效量的前面任一項所述的抗CEA抗體、核酸分子、抗體藥物偶聯物或醫藥組成物。
在一些實施方案中,其中前述疾病為腫瘤;在另一些實施方案中,該疾病選自:頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝細胞癌、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合症、庫肯勃氏瘤、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變
性和梅克爾細胞癌;在另一些實施方案中,該淋巴瘤選自:何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤,該肺癌選自:非小細胞肺癌和小細胞肺癌,該白血病選自:慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。
在一些實施方案中,前述預防或治療有效量為單位劑量的組成物中含有0.1mg至3000mg(較佳1mg至1000mg)如前所述的抗CEA抗體、核酸分子、抗體藥物偶聯物或醫藥組成物。
在一些實施方案中,本公開還提供如前任一所述的抗CEA抗體、核酸分子、抗體藥物偶聯物或醫藥組成物在製備用於預防或治療疾病的藥物中的用途。
在一些實施方案中,本公開還提供如前任一所述的抗CEA抗體、核酸分子、抗體藥物偶聯物或醫藥組成物在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途。
在一些實施方案中,前述疾病較佳為與CEA相干的疾病。在一些實施方案中,其中該疾病為腫瘤。
在另一些實施方案中,前述疾病選自:頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝細胞癌、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚
癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合症、庫肯勃氏瘤、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌;在另一些實施方案中,該淋巴瘤選自:何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤,該肺癌選自:非小細胞肺癌和小細胞肺癌,該白血病選自:慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。
在一些實施方案中,本公開還提供一種用於預防或治療疾病的如前面任一項所述的抗CEA抗體,或如前所述的核酸分子,或如前所述的抗體藥物偶聯物或如前所述的醫藥組成物。在一些實施方案中,前述疾病較佳為與CEA相干的疾病。在一些實施方案中,其中該疾病為腫瘤。在另一些實施方案中,該疾病選自:頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝細胞癌、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合症、庫肯勃氏瘤、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌;在另一些實施方案中,該淋巴瘤選自:何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、
原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤,該肺癌選自:非小細胞肺癌和小細胞肺癌,該白血病選自:慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。
在一些實施方案中,根據本公開的抗CEA抗體、核酸分子、抗體藥物偶聯物,是預防或治療中的唯一活性成分。
在另一些實施方案中,根據本公開的抗CEA抗體、核酸分子、抗體藥物偶聯物,能夠與其他活性成分組合施用。
圖1係人源化抗體在MKN45細胞中的內吞活性圖。
術語(定義)
為了更容易理解本公開,以下具體定義了某些技術和科學術語。除非在本文中另有明確定義,本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本公開所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本公開所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
術語“細胞毒性藥物”是指抑制或防止細胞的功能和/或引起細胞死亡或破壞的物質,細胞毒性藥物包括毒素、化療藥物等能用於腫瘤細胞殺傷的化合物。
術語“毒素”是指能夠對細胞的生長或增殖產生有害效果的任何物質,可以是來自細菌、真菌、植物或動物的小分子毒素及其衍生物,包括但不限於喜樹鹼類衍生物如伊沙替康、美登木素生物鹼及其衍生物(CN101573384)如DM1、DM3、DM4,auristatin F(AF)及其衍生物,如MMAF、MMAE、3024(WO 2016/127790 A1,化合物7),白喉毒素、外毒素、蓖麻毒蛋白(ricin)A鏈、相思豆毒蛋白(abrin)A鏈、modeccin、α-帚麯黴素(sarcin)、油桐(Aleutites fordii)毒蛋白、香石竹(dianthin)毒蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana)毒蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(Momordica charantia)抑制物、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制物、白樹毒蛋白(gelonin)、絲林黴素(mitogellin)局限麯黴素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、依諾黴素(enomycin)和單端孢菌素(trichothecenes)。
術語“化療藥物”是可用於治療腫瘤的化學化合物。該定義還包括起調節、降低、阻斷或抑制可促進癌生長的激素效果作用的抗激素劑,且常常是系統或全身治療的形式。它們自身可以是激素。化療藥物實例包括烷化劑,如噻替哌(thiotepa);環磷醯胺(cyclosphamide)(CYTOXANTM);烷基磺酸脂如白消安(busulfan),英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶(aziridine)如苯並多巴(benaodopa),卡波醌(carboquone),美妥替哌(meturedopa)和尿烷亞胺(uredopa);氮丙啶和甲基蜜胺(methylamelamine)包括六甲蜜胺(altretamine),三亞胺嗪(triethylenemelamine),三亞乙基磷醯胺,三亞乙基硫代磷醯胺和三羥甲基蜜胺(trimethylolomelamine);氮芥(nitrogen mustards)如苯丁酸氮芥,萘氮芥,膽磷醯胺(cholophosphamide),雌氮芥(estramustine),異環磷醯胺(ifosfamide),氮芥(mechlorethamine),鹽酸氧氮芥;左旋苯丙胺酸氮芥
(melphalan),新氮芥(novembichin),膽甾醇苯乙酸氮芥,松龍苯芥(prednimustine),曲磷胺(trofosfamide),尿嘧啶氮芥;亞硝基脲(nitrosureas)如亞硝基脲氮芥(carmustine),氯脲菌素(chlorozotocin),福莫司汀(fotemustine),洛莫司汀(lomustine),尼莫司汀(nimustine),雷莫司汀(ranimustine);抗生素如阿克拉黴素,放線菌素,安麯黴素(authramycin),重氮絲胺酸,博來黴素,放線菌素C(cactinomycin),加利車黴素(calicheamicin),卡拉比辛(carabicin),洋紅黴素(chromomycin),嗜癌素(carzinophilin),色黴素,放線菌素D,柔紅菌素(daunorubicin),地托比星(detorubicin),6-重氮-5-氧-L-正亮胺酸,阿黴素(doxorubicin),表阿黴素(epirubicin),依索比星(esorubicin),伊達比星(idarubicin),發波黴素(marcellomycin),絲裂黴素,黴酚酸,諾加黴素(nogalamycin),橄欖黴素(olivomycin),培洛黴素(peplomycin),泊非黴素(potfiromycin),嘌呤黴素,三鐵阿黴素(quelamycin),羅多比星(rodorubicin),鏈黑菌素;鏈脲黴素(streptozocin),殺結核菌素,烏苯美司(ubenimex),淨司他丁(zinostatin),佐柔比星(zorubicin);抗代謝藥如胺甲蝶吟,5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物如二甲葉酸(denopterin),胺甲蝶呤,蝶羅呤,三甲曲沙(trimetrexate);喋吟類似物氟達拉濱(fludarabine),6-巰基蝶呤,硫咪蝶呤,硫鳥蝶呤;嘧啶類似物如安西他濱(ancitabine),阿紮胞苷(azacitidine),6-氮尿苷,卡莫氟(carmofur),阿糖胞苷,雙脫氧尿苷,去氟氧尿苷(doxitluridine),依諾他濱(enocitabine),氟尿苷,5-FU;雄激素類如二甲睾酮(calusterone),丙酸甲雄烷酮(dromostanolong propionate),環硫雄醇(epitiostanol),美雄胺(mepitiostane),睾內酯(testolactone);抗腎上腺類如胺魯米特(aminoglutethimide),米托坦(mitotane),曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑如亞葉酸(frolinic acid);醋葡內脂;醛磷醯胺糖苷
(aldophosphamideglycoside);胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid);安吖啶(amsacrine);貝司曲布昔(bestrabucil);比生群(biasntrene);依達曲沙(edatraxate);得弗伐胺(defofamine);秋水仙胺;地吖醌(diaziquone);依託咪嗪(elfomithine);依利醋銨(elliptinium acetate);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;香菇多糖(lentinan);氯尼達明(lonidamine);米托胍腺(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌達醇(mopidamol);硝呋旦(nitracrine);噴司他丁(pintostatin);菲那美(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);鬼臼樹酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK®;雷佐生(razoxane);西索菲蘭(sizofiran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸;三亞胺醌;2,2',2"-三氯二乙胺(trichlorrotriethylamine);烏拉坦(urethan);長春鹼醯胺;達卡巴嗪(dacarbazine);甘露醇氮芥;二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇;哌溴烷坑(pipobroman);甲托辛(gacytosine);阿拉伯糖苷("Ara-C");環磷醯胺;三胺硫磷(thiotepa);紫杉烷,如紫杉醇(TAXOL®,Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ)和多西他賽(docetaxel)(TAXOTERE®,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France);苯丁酸氮芥;吉西他濱(gemcitabine);6-硫代鳥嘌呤;巰基嘌呤;胺甲蝶呤;鉑類似物如順鉑和卡鉑;長春花鹼;鉑;依託泊甙(etoposide)(VP-16);異環磷航膠;絲裂黴素C;米托蒽醌;長春新鹼;長春瑞賓(vinorelbine);新黴醯胺(navelbine);能滅癌(novantrone);替尼泊甙(teniposide);柔紅黴素;胺基蝶呤;截瘤達(xeloda);伊拜磷酸鹽(ibandronate);CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RFS2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);維甲酸,埃司帕米星(esperamicins);卡培他濱(capecitabine);以及上述任何物質的可藥用鹽,酸或衍生物。此定義還包括能調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素製劑,如抗雌激素製劑包括他
莫昔芬(tamoxifen),雷洛昔芬(raloxifene),芳香酶抑制劑4(5)-咪唑,4-羥基他莫昔芬,曲沃昔芬(trioxifene),酮咯芬(keoxifene),LY117018,奧那司酮(onapristone),和托瑞米芬(Fareston);和抗雄激素製劑,如氟他胺(flutamide),尼魯米特(nilutamide),比卡魯胺(bicalutamide),亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin);和上述任何物質的可藥用鹽,酸或衍生物。
本公開所述的“抗體”是一種免疫球蛋白,通常完整抗體是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈藉由鏈間二硫鍵連接而成的四肽鏈結構。免疫球蛋白重鏈恆定區的胺基酸組成和排列順序不同,故其抗原性也不同。據此,可將免疫球蛋白分為五類,或稱為免疫球蛋白的同種型,即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE,其相應的重鏈分別為μ鏈、δ鏈、γ鏈、α鏈、和ε鏈。同一類Ig根據其鉸鏈區胺基酸組成和重鏈二硫鍵的數目和位置的差別,又可分為不同的亞類,如IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。輕鏈藉由恆定區的不同分為κ鏈或λ鏈。五類Ig中每類Ig都可以有κ鏈或λ鏈。
抗體重鏈和輕鏈靠近N端的約110個胺基酸的序列變化很大,為可變區(Fv區);靠近C端的其餘胺基酸序列相對穩定,為恆定區。可變區包括3個高變區(HVR)和4個序列相對保守的骨架區(FR)。3個高變區決定抗體的特異性,又稱為互補性決定區(CDR)。每條輕鏈可變區(VL)和重鏈可變區(VH)由3個CDR區4個FR區組成,從胺基端到羧基端依次排列的順序為:FR1,CDR1,FR2,CDR2,FR3,CDR3,FR4。輕鏈的3個CDR區指LCDR1、LCDR2、和LCDR3;重鏈的3個CDR區指HCDR1、HCDR2和HCDR3。
本公開的抗體包括鼠源抗體、嵌合抗體和人源化抗體。本公開抗體除包括全長抗體外,還包括能結合抗原的抗原結合片段。
術語“鼠源抗體”在本公開中為根據本領域知識和技能製備的針對人CEA的單株抗體。製備時用CEA抗原注射試驗對象,然後分離表達具有所需序列或功能特性的抗體的融合瘤。在本公開一個較佳的實施方案中,所述的鼠源抗CEA抗體或其抗原結合片段,可進一步包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區,或進一步包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3或其變體的重鏈恆定區。
術語“嵌合抗體(chimeric antibody)”,是將鼠源性抗體的可變區與人抗體的恆定區融合而成的抗體,可以減輕鼠源性抗體誘發的免疫應答反應。建立嵌合抗體,要先建立分泌鼠源性特異性單抗的融合瘤,然後從鼠融合瘤細胞中選殖可變區基因,再根據需要選殖人抗體的恆定區基因,將鼠可變區基因與人恆定區基因連接成嵌合基因後插入表達載體中,最後在真核系統或原核系統中表達嵌合抗體分子。在本公開一個較佳的實施方案中,該PD-L1嵌合抗體的抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區。該CEA嵌合抗體的抗體重鏈進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的重鏈恆定區,較佳包含人源IgG1、IgG2或IgG4重鏈恆定區,或者使用胺基酸突變(例如L234A和/或L235A突變,和/或S228P突變)的IgG1、IgG2或IgG4變體。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”,也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody),是指將鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架,即不同類型的人種系抗體框架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量鼠蛋白成分,從而誘導的異源性反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。
如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得),以及在Kabat,E.A.等人,1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版中找到。為避免免疫原性下降的同時,引起的活性下降,可對該人抗體可變區框架序列進行最少反向突變或回復突變,以保持活性。本公開的人源化抗體也包括進一步由酵母菌展示對CDR進行親和力成熟突變後的人源化抗體。
由於抗原的接觸殘基,CDR的移植可由於與抗原接觸的構架殘基而導致產生的抗體或其抗原結合片段對抗原的親和力減弱。此類相互作用可以可能是體細胞高度突變的結果。因此,可能仍然需要將此類供體構架胺基酸移植至人源化抗體的構架。來自非人抗體或其抗原結合片段的參與抗原結合的胺基酸殘基可藉由檢查動物單株抗體可變區序列和結構來鑒定。CDR供體構架中與種系不同的各殘基可被認為是相關的。如果不能確定最接近的種系,那麼可將序列與亞類共有序列或具有高相似性百分數的動物抗體序列的共有序列相比較。稀有構架殘基被認為可能是體細胞高度突變的結果,從而在結合中發揮重要作用。
在本公開一個的實施方案中,所述的抗體或其抗原結合片段,可進一步包含人源或鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區,或進一步包含人源或鼠源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的重鏈恆定區;較佳包含人源IgG1、IgG2或IgG4重鏈恆定區,或者使用胺基酸突變(例如L234A和/或L235A突變、和/或S228P突變)的IgG1、IgG2或IgG4變體。
本公開中所述人抗體的重鏈恆定區和人抗體的輕鏈恆定區的“常規變體”是指現有技術已公開的來源於人的不改變抗體可變區結構和功能的重鏈恆定區或輕鏈恆定區的變體,示例性變體包括對重鏈恆定區進
行定點改造和胺基酸替換的IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重鏈恆定區變體,具體替換如現有技術已知的YTE突變、L234A和/或L235A突變、S228P突變、和/或獲得knob-into-hole結構的突變(使得抗體重鏈具有knob-Fc和hole-Fc組合),這些突變已被證實使得抗體具有新的性能,但不改變抗體可變區的功能。
“人抗體”(HuMAb)、“人源抗體”、“全人抗體”、“完全人抗體”可以互換使用,可以是源於人的抗體或者是從一種轉基因生物體中獲得的抗體,該轉基因生物體經“改造”以響應於抗原刺激而產生特異性人抗體並且可以藉由本領域已知的任何方法產生。在某些技術中,將人重鏈和輕鏈基因座的元件引入到源於胚胎幹細胞系的生物體的細胞株中,這些細胞系中的內源性重鏈和輕鏈基因座被靶向破壞這些細胞系中包含靶向的內源性重鏈和輕鏈基因座破壞。轉基因生物可以合成對人抗原特異的人抗體,並且該生物可以用於產生人抗體-分泌融合瘤。人抗體還可以是一種抗體,其中重鏈和輕鏈是由源於一個或更多個人DNA來源的核苷酸序列編碼的。完全人抗體還可以藉由基因或染色體轉染方法以及噬菌體展示技術來構建,或者由體外活化的B細胞構建,所有的這些都是本領域已知的。
術語“全長抗體”、“完整抗體”、“完全抗體”和“全抗體”在本文中可互換使用,指基本上完整形式的抗體,與下文定義的抗原結合片段相區分。該術語特別指輕鏈和重鏈包含恆定區的抗體。本公開“抗體”包含“全長抗體”及其抗原結合片段。
在一些實施方案中,本公開的全長抗體包括輕鏈可變區與輕鏈恆定區連接的輕鏈和重鏈可變區與重鏈恆定區連接的重鏈所形成的全長抗體。本領域技術人員可以根據實際需要選擇不同的抗體來源的輕鏈恆定區、重鏈恆定區,例如人抗體來源的輕鏈恆定區和重鏈恆定區。
術語抗體的“抗原結合片段”或“功能片段”是指抗體的保持特異性結合抗原(例如,CEA)的能力的一個或更多個片段。已顯示可利用全長抗體的片段來進行抗體的抗原結合功能。術語抗體的“抗原結合片段”中包含的結合片段的實例包括(i)Fab片段,由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段;(ii)F(ab')2片段,包含藉由鉸鏈區上的二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段,(iii)由VH和CH1結構域組成的Fd片段;(iv)由抗體的單臂的VH和VL結構域組成的Fv片段;(v)dsFv,由VH和VL經鏈間二硫鍵形成的穩定的抗原結合片段;(vi)包含scFv、dsFv、Fab等片段的雙抗體、雙特異性抗體和多特異性抗體。此外,雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH由分開的基因編碼,但可使用重組方法,藉由合成的接頭連接它們,從而使得其能夠產生為其中VL和VH區配對形成單價分子的單個蛋白質鏈(稱為單鏈Fv(scFv);參見,例如,Bird等人(1988)Science242:423-426:和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci USA85:5879-5883)。此類單鏈抗體也包括在術語抗體的“抗原結合片段”中。使用本領域技術人員已知的常規技術獲得此類抗原結合片段,並且以與對於完整抗體的方式相同的方式就功用性篩選片段。可藉由重組DNA技術或藉由酶促或化學斷裂完整免疫球蛋白來產生抗原結合部分。抗體可以是不同同種型的抗體,例如,IgG(例如,IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞型)、IgA1、IgA2、IgD、IgE或IgM抗體。
Fab是藉由用蛋白酶木瓜蛋白酶(切割H鏈的胺基酸殘基)處理IgG抗體分子所獲得的片段中的具有約50,000的分子量並具有抗原結合活性的抗原結合片段,其中H鏈N端側的約一半和整個L鏈藉由二硫鍵結合在一起。
F(ab')2是藉由用酶胃蛋白酶消化IgG鉸鏈區中兩個二硫鍵的下方部分而獲得的分子量為約100,000並具有抗原結合活性並包含在鉸鏈位置相連的兩個Fab區的抗原結合片段。
Fab'是藉由切割上述F(ab')2的鉸鏈區的二硫鍵而獲得的分子量為約50,000並具有抗原結合活性的抗原結合片段。本公開的Fab'可以藉由用還原劑例如二硫蘇糖醇處理本公開的特異性識別並結合CEA的F(ab')2來生產。
此外,可以藉由將編碼抗體的Fab'片段的DNA插入到原核生物表達載體或真核生物表達載體中並將載體導入到原核生物或真核生物中以表達Fab'來生產該Fab'。
術語“單鏈抗體”、“單鏈Fv”或“scFv”意指包含藉由接頭連接的抗體重鏈可變結構域(或區域;VH)和抗體輕鏈可變結構域(或區域;VL)的分子。此類scFv分子可具有一般結構:NH2-VL-接頭-VH-COOH或NH2-VH-接頭-VL-COOH。合適的現有技術接頭由重複的GGGGS胺基酸序列或其變體組成,例如使用1-4個重複的變體(Holliger等人(1993),Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448)。可用於本公開的其他接頭由Alfthan等人(1995),Protein Eng.8:725-731,Choi等人(2001),Eur.J.Immuno 1.31:94-106,Hu等人(1996),Cancer Res.56:3055-3061,Kipriyanov等人(1999),J.Mol.Biol.293:41-56和Roovers等人(2001),Cancer Immunol.描述。
雙抗體是其中scFv或Fab被二聚體化的抗原結合片段,是具有二價抗原結合活性的抗原結合片段。在二價抗原結合活性中,兩個抗原可以是相同或不同的。
雙特異性抗體和多特異性抗體是指能同時結合兩個或多個抗原或抗原決定簇的抗體,其中包含能結合CEA的scFv或Fab片段。
本公開的雙抗體可以藉由以下步驟來生產:獲得本公開的特異性識別並結合人CEA的單株抗體的VH和VL的編碼cDNA,構建編碼scFv的DNA以使肽接頭的胺基酸序列長度為8個殘基或更少,將該DNA插入到原核生物表達載體或真核生物表達載體中,然後將該表達載體導入到原核生物或真核生物中以表達雙抗體。
dsFv是藉由將其中每個VH和VL中的一個胺基酸殘基被半胱胺酸殘基取代的多肽經由半胱胺酸殘基之間的二硫鍵相連而獲得的。可以按照已知方法(Protein Engineering,7,697(1994))基於抗體的三維結構預測來選擇被半胱胺酸殘基取代的胺基酸殘基。
本公開的全長抗體或抗原結合片段可以藉由以下步驟來生產:獲得本公開的特異性識別並結合人CEA的抗體的編碼cDNA,構建編碼dsFv的DNA,將該DNA插入到原核生物表達載體或真核生物表達載體中,然後將該表達載體導入到原核生物或真核生物中以表達dsFv。
術語“胺基酸差異”或“胺基酸突變”是指相較於原蛋白質或多肽,變體蛋白質或多肽存在胺基酸的改變或突變,包括在原蛋白質或多肽的基礎上發生1個、2個、3個或更多個胺基酸的插入、缺失或替換。
術語“抗體框架”或“FR區”,是指可變結構域VL或VH的一部分,其用作該可變結構域的抗原結合環(CDR)的支架。從本質上講,其是不具有CDR的可變結構域。
術語“互補決定區”、“CDR”或“高變區”是指抗體的可變結構域內主要促成抗原結合的6個高變區之一。通常,每個重鏈可變區中存在三個CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3),每個輕鏈可變區中存在三個
CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。可以使用各種公知方案中的任何一種來確定CDR的胺基酸序列邊界,包括“Kabat”編號規則(參見Kabat等(1991),“Sequences of Proteins of Immunological Interest”,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD)、“Chothia”編號規則(參見Al-Lazikani等人,(1997)JMB 273:927-948)和ImMunoGenTics(IMGT)編號規則(Lefranc M.P.,Immunologist,7,132-136(1999);Lefranc,M.P.等,Dev.Comp.Immunol.,27,55-77(2003)等。例如,對於經典格式,遵循Kabat規則,該重鏈可變域(VH)中的CDR胺基酸殘基編號為31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3);輕鏈可變域(VL)中的CDR胺基酸殘基編號為24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。遵循Chothia規則,VH中的CDR胺基酸編號為26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3);並且VL中的胺基酸殘基編號為26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。藉由組合Kabat和Chothia兩者的CDR定義,CDR由人VH中的胺基酸殘基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)和人VL中的胺基酸殘基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)構成。遵循IMGT規則,VH中的CDR胺基酸殘基編號大致為26-35(CDR1)、51-57(CDR2)和93-102(CDR3),VL中的CDR胺基酸殘基編號大致為27-32(CDR1)、50-52(CDR2)和89-97(CDR3)。遵循IMGT規則,抗體的CDR區可以使用程序IMGT/DomainGap Align確定。除非另有說明,本公開具體實施例中所述抗體可變區和CDR序列均適用“Kabat”編號規則。
術語“表位”或“抗原決定簇”是指抗原上免疫球蛋白或抗體特異性結合的部位(例如,CRA分子上的特定部位)。表位包括線性表位和構象表位,例如構象表位通常具有獨特的空間構象並包括至少3、4、5、
6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個連續或非連續的胺基酸。參見,例如,Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular B iology,第66卷,G.E.Morris,Ed.(1996)。
術語“特異性結合”、“選擇性結合”、“選擇性地結合”和“特異性地結合”是指抗體對預先確定的抗原上的表位的結合。通常,抗體以大約小於10-7M,例如大約小於10-8M、10-9M、10-10M、10-11M、10-12M或更小的親和力(KD)結合。
術語“KD”是指特定抗體-抗原相互作用的解離平衡常數。通常,本公開的抗體以小於大約10-7M,例如小於大約10-8M或10-9M的解離平衡常數(KD)結合CEA,例如,在本公開中抗體與細胞表面抗原的親和力採用Biacore法測定KD值。
當術語“競爭”用於競爭相同表位的抗原結合蛋白(例如中和抗原結合蛋白或中和抗體)的情況中時,意指在抗原結合蛋白之間競爭,其藉由以下測定法來測定:在該測定法中,待檢測的抗原結合蛋白(例如抗體或其免疫學功能片段)防止或抑制(例如降低)參考抗原結合蛋白(例如配體或參考抗體)與共同抗原(例如CEA抗原或其片段)的特異性結合。眾多類型的競爭性結合測定可用於確定一種抗原結合蛋白是否與另一種競爭,這些測定例如:固相直接或間接放射免疫測定(RIA)、固相直接或間接酶免疫測定(EIA)、夾心競爭測定(參見例如Stahli等,1983,Methodsin Enzymology 9:242-253);固相直接生物素-親和素EIA(參見例如Kirkland等,1986,J.Immunol.137:3614-3619)、固相直接標記測定、固相直接標記夾心測定(參見例如Harlow和Lane,1988,Antibodies,A Laboratory Manual(抗體,實驗室手冊),Cold Spring Harbor Press);用I-125標記物的固相直接標記RIA(參見例如Morel等,1988,Molec.Immunol.25:7-
15);固相直接生物素-親和素EIA(參見例如Cheung,等,1990,Virology176:546-552);和直接標記的RIA(Moldenhauer等,1990,Scand.J.Immunol.32:77-82)。通常該測定法涉及使用結合荷有未標記的檢測抗原結合蛋白及標記的參考抗原結合蛋白任一種的固態表面或細胞的純化的抗原。藉由測量在所測抗原結合蛋白存在下結合固態表面或細胞的標記的量來測量競爭性抑制。通常所測抗原結合蛋白過量存在。由競爭性測定(競爭抗原結合蛋白)鑒定的抗原結合蛋白包括:結合與參考抗原結合蛋白同一表位的抗原結合蛋白;和結合充分接近參考抗原結合蛋白的結合表位的鄰近表位的抗原結合蛋白,該兩個表位在空間上互相妨礙發生結合。在本文實施例中提供關於用於測定競爭性結合的方法的其它詳細資料。通常當競爭的抗原結合蛋白過量存在時,其將抑制(例如降低)至少40-45%、45-50%、50-55%、55-60%、60-65%、65-70%、70-75%或75%或更多參考抗原結合蛋白與共同抗原的特異性結合。在某些情況下,結合被抑制至少80-85%、85-90%、90-95%、95-97%或97%或更多。
本文中使用的術語“核酸分子”是指DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是單鏈或雙鏈的,較佳是雙鏈DNA或單鏈mRNA或修飾的mRNA。當將核酸與另一個核酸序列置於功能關係中時,核酸是“有效連接的”。例如,如果啟動子或增強子影響編碼序列的轉錄,那麼啟動子或增強子有效地連接至所述編碼序列。
胺基酸序列“同一性”指在比對胺基酸序列及必要時引入間隙,以達成最大序列同一性百分比,且不將任何保守性取代視為序列同一性的一部分,第一序列中與第二序列中的胺基酸殘基同一的胺基酸殘基的百分比。為測定胺基酸序列同一性百分比的目的,比對可以藉由屬本領域技術的範圍內的多種方式來實現,例如使用公開可得到的計算機軟體,諸
如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2或Megalign(DNASTAR)軟體。本領域技術人員可確定適用於測量比對的參數,包括在所比較的序列全長上達成最大比對所需的任何算法。
術語“表達載體”是指能夠運輸已與其連接的另一個核酸的核酸分子。在一個實施方案中,載體是“質粒”,其是指可將另外的DNA區段連接至其中的環狀雙鏈DNA環。在另一個實施方案中,載體是病毒載體,其中可將另外的DNA區段連接至病毒基因組中。本文中公開的載體能夠在已引入它們的宿主細胞中自主複製(例如,具有細菌的複製起點的細菌載體和附加型哺乳動物載體)或可在引入宿主細胞後整合入宿主細胞的基因組,從而隨宿主基因組一起複製(例如,非附加型哺乳動物載體)。
現有技術中熟知生產和純化抗體和抗原結合片段的方法,如冷泉港的抗體實驗技術指南,5-8章和15章。例如,鼠可以用人CEA或其片段免疫,所得到的抗體能被覆性、純化,並且可以用常規的方法進行胺基酸測序。抗原結合片段同樣可以用常規方法製備。發明所述的抗體或抗原結合片段用基因工程方法在非人源的CDR區加上一個或更多個人源FR區。人FR種系序列可以藉由比對IMGT人類抗體可變區種系基因數據庫和MOE軟體,從ImMunoGeneTics(IMGT)的網站http://imgt.cines.fr得到,或者從免疫球蛋白雜誌,2001ISBN012441351上獲得。
術語“宿主細胞”是指已向其中引入了表達載體的細胞。宿主細胞可包括細菌、微生物、植物或動物細胞。易於轉化的細菌包括腸桿菌科(enterobacteriaceae)的成員,例如大腸桿菌(Escherichia coli)或沙門氏菌(Salmonella)的菌株;芽孢桿菌科(Bacillaceae)例如枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis);肺炎球菌(Pneumococcus);鏈球菌(Streptococcus)和流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)。適當的微生物包括釀酒酵母
(Saccharomyces cerevisiae)和畢赤酵母(Pichia pastoris)。適當的動物宿主細胞系包括CHO(中國倉鼠卵巢細胞系)、293細胞和NS0細胞。
本公開工程化的抗體或抗原結合片段可用常規方法製備和純化。比如,編碼重鏈和輕鏈的cDNA序列,可以選殖並重組至GS表達載體。重組的免疫球蛋白表達載體可以穩定地轉染CHO細胞。作為一種更推薦的現有技術,哺乳動物類表達系統會導致抗體的糖基化,特別是在Fc區的高度保守N端位點。藉由表達與人CEA特異性結合的抗體得到穩定的純株。陽性的純株在生物反應器的無血清培養基中擴大培養以生產抗體。分泌了抗體的培養液可以用常規技術純化。比如,用含調整過的緩衝液的A或G Sepharose FF管柱進行純化。洗去非特異性結合的組分。再用pH梯度法沖提結合的抗體,用SDS-PAGE檢測抗體片段,收集。抗體可用常規方法進行過濾濃縮。可溶的混合物和多聚體,也可以用常規方法去除,比如分子篩、離子交換。得到的產物需立即冷凍,如-70℃,或者凍乾。
“施用”、“給予”和“處理”當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時,是指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。“施用”、“給予”和“處理”可以指例如治療、藥物代謝動力學、診斷、研究和實驗方法。細胞的處理包括試劑與細胞的接觸,以及試劑與流體的接觸,其中該流體與細胞接觸。“施用”、“給予”和“處理”還意指藉由試劑、診斷、結合組成物或藉由另一種細胞體外和離體處理例如細胞。“處理”當應用於人、獸醫學或研究受試者時,是指治療處理、預防或預防性措施,研究和診斷應用。
“治療”意指給予患者內用或外用治療劑,例如包含本公開的任一種結合化合物的組成物,該患者具有一種或多種疾病症狀,而已知該
治療劑對這些症狀具有治療作用。通常,在受治療患者或群體中以有效緩解一種或多種疾病症狀的量給予治療劑,以誘導這類症狀退化或抑制這類症狀發展到任何臨床右測量的程度。有效緩解任何具體疾病症狀的治療劑的量(也稱作“治療有效量”)可根據多種因素變化,例如患者的疾病狀態、年齡和體重,以及藥物在患者產生需要療效的能力。藉由醫生或其它專業衛生保健人士通常用於評價該症狀的嚴重性或進展狀況的任何臨床檢測方法,可評價疾病症狀是否已被減輕。儘管本公開的實施方案(例如治療方法或製品)在緩解每個目標疾病症狀方面可能無效,但是根據本領域已知的任何統計學檢驗方法如Student t檢驗、卡方檢驗、依據Mann和Whitney的U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗(H檢驗)、Jonckheere-Terpstra檢驗和Wilcoxon檢驗確定,其在統計學顯著數目的患者中應當減輕目標疾病症狀。
“保守修飾”或“保守置換或取代”是指具有類似特徵(例如電荷、側鏈大小、疏水性/親水性、主鏈構象和剛性等)的其它胺基酸置換蛋白中的胺基酸,使得可頻繁進行改變而不改變蛋白的生物學活性。本領域技術人員知曉,一般而言,多肽的非必需區域中的單個胺基酸置換基本上不改變生物學活性(參見例如Watson等(1987)Molecular Biology of the Gene,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,第224頁,(第4版))。另外,結構或功能類似的胺基酸的置換不大可能破環生物學活性。示例性保守取代於下方陳述。
“有效量”或“有效劑量”指獲得任一種或多種有益的或所需的預防或治療結果所必需的藥物、化合物或醫藥組成物的量。對於預防用途,有益的或所需的結果包括消除或降低風險、減輕嚴重性或延遲病症的發作,包括病症、其併發症和在病症的發展過程中呈現的中間病理表型的生物化學、組織學和/或行為症狀。對於治療應用,有益的或所需的結果包括臨床結果,諸如減少各種本公開靶抗原相關病症的發病率或改善該病症的一個或更多個症狀,減少治療病症所需的其它藥劑的劑量,增強另一種藥劑的療效,和/或延緩患者的本公開靶抗原相關病症的進展。
“外源性”指根據情況在生物、細胞或人體外產生的物質。
“內源性”指根據情況在生物、細胞或人體內產生的物質。
“同源性”是指兩個多核苷酸序列之間或兩個多肽之間的序列相似性。當兩個比較序列中的位置均被相同鹼基或胺基酸單體亞基佔據時,例如如果兩個DNA分子的每一個位置都被腺嘌呤佔據時,那麼該分子在該位置是同源的。兩個序列之間的同源性百分率是兩個序列共有的匹配或同源位置數除以比較的位置數×100的函數。例如,在序列最佳比對時,如果兩個序列中的10個位置有6個匹配或同源,那麼兩個序列為60%同源;如果兩個序列中的100個位置有95個匹配或同源,那麼兩個序列為95%同源。通常,當比對兩個序列時進行比較以給出最大百分比同源性。例如,可以藉由BLAST算法執行比較,其中選擇算法的參數以在各個參考序列的整個長度上給出各個序列之間的最大匹配。以下參考文獻涉及經常用於序列分析的BLAST算法:BLAST算法(BLAST ALGORITHMS):Altschul,S.F.等人,(1990)J.Mol.Biol.215:403-410;Gish,W.等人,(1993)Nature Genet.3:266-272;Madden,T.L.等人,(1996)Meth.Enzymol.266:131-141;Altschul,S.F.等人,(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-
3402;Zhang,J.等人,(1997)Genome Res.7:649-656。其他如NCBI BLAST提供的常規BLAST算法也為本領域技術人員所熟知。
本文使用的表述“細胞”、“細胞系”和“細胞培養物”可互換使用,並且所有這類名稱都包括後代。因此,單詞“轉化體”和“轉化細胞”包括原代受試細胞和由其衍生的培養物,而不考慮轉移數目。還應當理解的是,由於故意或非有意的突變,所有後代在DNA含量方面不可能精確相同。包括具有與最初轉化細胞中篩選的相同的功能或生物學活性的突變後代。在意指不同名稱的情況下,其由上下文清楚可見。
本文使用的“聚合酶鏈式反應”或“PCR”是指其中微量的特定部分的核酸、RNA和/或DNA如在例如美國專利號4,683,195中所述擴增的程序或技術。一般來說,需要獲得來自目標區域末端或之外的序列信息,使得可以設計寡核苷酸引子;這些引子在序列方面與待擴增模板的對應鏈相同或相似。2個引子的5’末端核苷酸可以與待擴增材料的末端一致。PCR可用於擴增特定的RNA序列、來自總基因組DNA的特定DNA序列和由總細胞RNA轉錄的cDNA、噬菌體或質粒序列等。一般參見Mullis等(1987)Cold Spring Harbor Symp.Ouant.Biol.51:263;Erlich編輯,(1989)PCR TECHNOLOGY(Stockton Press,N.Y.)。本文使用的PCR被視為用於擴增核酸測試樣品的核酸聚合酶反應法的一個實例,但不是唯一的實例,該方法包括使用作為引子的已知核酸和核酸聚合酶,以擴增或產生核酸的特定部分。
“分離的”指純化狀態,並且在這種情況下意味著在指定的分子基本上不含其他生物分子,例如核酸、蛋白質、脂質、碳水化合物或其他材料,例如細胞碎片和生長培養基。通常,術語“分離的”並不意圖指完
全不存在這些材料或不存在水、緩衝液或鹽,除非它們以顯著干擾如本文所述的化合物的實驗或治療用途的量存在。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生,該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物,該其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥,利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
術語“藥學上可接受的載體”指適合用於製劑中用於遞送抗體或抗原結合片段的任何無活性物質。載體可以是抗黏附劑、黏合劑、包衣、崩解劑、充填劑或稀釋劑、防腐劑(如抗氧化劑、抗菌劑或抗真菌劑)、增甜劑、吸收延遲劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑等。合適的藥學上可接受的載體的示例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)右旋糖、植物油(例如橄欖油)、鹽水、緩衝液、緩衝的鹽水和等滲劑例如糖、多元醇、山梨糖醇和氯化鈉。
此外,本公開包括用於治療與目標抗原(例如CEA)相關的疾病的藥劑,該藥劑包含本公開的抗CEA抗體作為活性成分。
本公開中與CEA相關的疾病沒有限制,只要它是與CEA相關的疾病即可,例如利用本公開的分子誘導的治療反應藉由以下方式實現:結合人CEA,然後阻遏CEA與其受體/配體的結合,或殺傷過表達CEA的腫瘤細胞。因此,當本公開的分子處於適於治療應用的製備物中時,其對這樣一些受試者是非常有用的,他們患有腫瘤或癌症,較佳黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、非小細胞肺癌、膀胱癌等。
此外,本公開涉及用於免疫檢測或測定目標抗原(例如CEA)的方法、用於免疫檢測或測定目標抗原(例如CEA)的試劑、用於免疫檢測或測定表達目標抗原(例如CEA)的細胞的方法和用於診斷與目標抗原(例如CEA)相關的疾病的診斷劑,其包含本公開的特異性識別並結合目標抗原(例如人CEA)的抗體或抗原結合片段作為活性成分。
在本公開中,用於檢測或測定目標抗原(例如CEA)的量的方法可以是任何已知方法。例如,它包括免疫檢測或測定方法。
免疫檢測或測定方法是使用標記的抗原或抗體檢測或測定抗體量或抗原量的方法。免疫檢測或測定方法的實例包括放射性物質標記的免疫抗體方法(RIA)、酶免疫測定法(EIA或ELISA)、螢光免疫測定法(FIA)、發光免疫測定法、蛋白質免疫印跡法、物理化學方法等。
上述與CEA相關的疾病可以藉由用本公開的抗體檢測或測定CEA的水平來診斷。
為了檢測表達多肽的細胞,可以使用已知的免疫檢測方法,並較佳使用免疫沉澱法、螢光細胞染色法、免疫組織染色法等。此外,可以使用利用FMAT8100HTS系統(Applied Biosystem)的螢光抗體染色法等。
在本公開中,對用於檢測或測定目標抗原(例如CEA)的樣品沒有特別限制,只要它具有包含目標抗原(例如CEA)的可能性即可,例如組織細胞、血液、血漿、血清、胰液、尿液、糞便、組織液或培養液。
根據所需的診斷方法,含有本公開的抗體或其抗原結合片段的診斷劑還可以含有用於執行抗原-抗體反應的試劑或用於檢測反應的試劑。用於執行抗原-抗體反應的試劑包括緩衝劑、鹽等。用於檢測的試劑包
括通常用於免疫檢測或測定方法的試劑,例如識別該單株抗體、其抗原結合片段或其結合物的標記的第二抗體和與該標記對應的受質等。
在以上說明書中提出了本公開一種或多種實施方式的細節。雖然可使用與本文所述類似或相同的任何方法和材料來實施或測試本公開,但是以下描述較佳的方法和材料。藉由說明書和申請專利範圍,本公開的其他特點、目的和優點將是顯而易見的。在說明書和申請專利範圍中,除非上下文中有清楚的另外指明,單數形式包括複數指代物的情況。除非另有定義,本文使用的所有技術和科學術語都具有本公開所屬領域普通技術人員所理解的一般含義。說明書中引用的所有專利和出版物都藉由引用納入。提出以下實施例是為了更全面地說明本公開的較佳實施方式。這些實施例不應以任何方式理解為限制本公開的範圍。
以下結合實施例和測試例進一步描述本公開,但這些實施例和測試例並非限制著本公開的範圍。本公開實施例或測試例中未註明具體條件的實驗方法,通常按照常規條件,如冷泉港的抗體技術實驗手冊,分子選殖手冊;或按照原料或商品製造廠商所建議的條件;未註明具體來源的試劑材料,為市場購買獲得。
實施例1:CEA重組蛋白和穩定轉染的細胞的製備
一、重組CEA抗原及細胞表面表達CEA蛋白的序列
編碼帶Fc、His標簽的人CEA蛋白序列分別選殖到哺乳動物細胞表達載體中,在293E細胞中表達純化後獲得重組蛋白用於後續各實施例的實驗中。同時將不帶標簽的人CEA基因、人CEACAM1基因和猴CEA基因轉染到CHO細胞中,形成在細胞表面表達CEA蛋白的CHO細胞株,用於後續抗體的篩選和鑒定。相關蛋白胺基酸序列如下:
1、人CEA-his(hCEA-His)胺基酸序列(測試例中所用的可溶性人CEA抗原蛋白):
2、人CEA-Fc(hCEA-Fc)胺基酸序列:
3、猴CEA-His(cynoCEA-His)胺基酸序列:
4、CHO細胞表面表達人CEA(hCEA-CHO)胺基酸序列:
5、CHO細胞表面表達猴CEA(cynoCEA-CHO)胺基酸序列:
6、CHO細胞表面表達人CEACAM1(CEACAM1-CHO)胺基酸序列:
二、相關蛋白的純化
1、帶His標簽蛋白的純化
將細胞表達上清樣品高速離心去除雜質。用PBS緩衝液(pH 7.4)平衡鎳管柱,沖洗2-5倍管柱體積,將上清樣品以一定流速上Ni Sepharose excel管柱。用PBS緩衝液沖洗管柱,至A280讀數降至基線,再用PBS+10mM咪唑沖洗層析管柱,除去非特異結合的雜蛋白,並收集流出液,最後用含有300mM咪唑的PBS溶液沖提目的蛋白,並收集沖提峰。收集的沖提液濃縮後用脫鹽管柱將樣品緩衝液換成PBS溶液,以備後續實驗使用。
2、含Fc的蛋白、嵌合抗體及融合瘤抗體的純化
將細胞表達上清樣品高速離心去除雜質,含Fc的重組蛋白、嵌合抗體表達上清用Protein A管柱進行純化,融合瘤表達上清用Protein G管柱進行純化。上清液以一定流速上管柱。用PBS沖洗管柱,至A280讀數降至基線。用pH 3.0的100mM乙酸沖提目的蛋白,用pH 8.0的1M Tris-HCl中和。沖提樣品濃縮換成PBS後分裝備用。
實施例2:小鼠抗人CEA單株抗體的製備
1、免疫和融合
小鼠的免疫使用hCEA-His蛋白和cyno-CEA-His蛋白,或hCEA-CHO細胞和cynoCEA-CHO細胞進行交叉免疫。蛋白免疫的用量為第一次免疫50μg,之後的免疫用25μg,細胞免疫為每次107個細胞,每兩周免疫一次。免疫3次後取血測定血清中抗體的效價,選擇血清中抗體滴度高並且滴度趨於平臺的小鼠進行脾細胞融合,採用PEG介導的融合步驟將脾淋巴細胞與骨髓瘤細胞Sp2/0細胞(ATCC® CRL-8287TM)進行融合得到融合瘤細胞。融合好的融合瘤細胞以0.5-1×106個/ml的密度用MC半固體完全培養基(含20%FBS、1×HAT、1×OPI和2%甲基纖維素的RPMI-1640培養基)重新懸浮,分裝於35mm細胞培養皿中,37℃,5%CO2孵育7-9天。融合後第7-9天,根據細胞純株大小,挑取單細胞純株至加有200μl/孔的HT完全培養基(含20%FBS、1×HT和1×OPI的RPMI-1640培養基)的96孔細胞培養板中,37℃,5%CO2培養3天進行檢測。
2、融合瘤細胞篩選
抗體的初步篩選用基於細胞表面抗原的酶聯免疫吸附分析法(ELISA)進行。將細胞鋪在Elisa板(Corning,Cat# 3599)中,37℃培養箱中培養過夜,待細胞完全貼壁,快要長滿整個孔時,去上清液,用PBS清洗一次,加入細胞固定液(Beyotime,Cat# P0098),室溫放置45min,去固定液,洗板機洗板3次,加入5%脫脂奶粉,37℃封閉3h以上。去封閉液,洗板機洗板3次。封閉好的細胞板可以置於-20℃保存或直接使用。使用時加入梯度稀釋的融合瘤細胞培養上清液,37℃孵育1h,洗板機洗3遍,加入100μl 10000倍稀釋的羊抗鼠IgG H&L(HRP)二抗(Abcam,Cat# ab205719),37℃孵育1h,洗板機洗3遍,加入100μl TMB(KPL,Cat# 5120-0077)置於37℃顯色10min,加入100μl 1M硫酸終止反應,用酶
標儀讀取450nm的吸光值。測試抗體與細胞表面的CEA結合而不會被可溶性CEA(sCEA)競爭掉時,將抗體與sCEA孵育30min後再加入細胞板中。
將篩選出的陽性純株進行擴增凍存保種和二到三次亞選殖直至獲得單細胞純株。選擇出的融合瘤選殖用無血清細胞培養法進一步製備和純化抗體。得到的融合瘤抗體用流式細胞儀檢測抗體與細胞表面CEA蛋白的結合情況(方法見本公開測試例1),挑選出結合活性好的融合瘤細胞株。其中,單純株融合瘤細胞株mAb47、mAb63、mAb67和mAb103的結合活性檢測結果見表1:
3、融合瘤抗體序列測定
選擇單純株融合瘤細胞株mAb47、mAb63、mAb67和mAb103,選殖單株抗體的序列。過程如下:收集對數生長期融合瘤細胞,用Trizol(Invitrogen,Cat# 15596-018)提取RNA,反轉錄為cDNA。用cDNA為模板進行PCR擴增後送測序公司測序,得到的DNA序列對應的抗體胺基酸序列如下表2所示:
4、人IgG1嵌合抗體製備
將上述融合瘤篩選所獲得的mAb47、mAb63、mAb67和mAb103候選分子經過擴增測序可得到可變區編碼基因序列,以測序所得序列設計首尾引子,以測序基因為模板,經過PCR搭建各抗體VH/VK基因片段,再與表達載體pHr(帶信號肽及hIgG1/hkappa/hlambda恆定區基因(CH1-Fc/CL)片段)進行同源重組,構建重組嵌合抗體全長表達質粒VH-CH1-Fc-pHr/VL-CL-pHr,進而獲得其嵌合抗體Ch47、Ch63、Ch67和Ch103。
實施例3:鼠源抗人CEA單株抗體的人源化
藉由比對IMGT人類抗體重輕鏈可變區種系基因數據庫和MOE軟體,分別挑選同源性高的重輕鏈可變區種系基因作為模板,將鼠源抗體的CDR分別graft(嫁接)到相應的人源模板中,形成次序為FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的可變區序列。下面範例中抗體的CDR胺基酸殘基由Kabat編號系統確定並注釋。
1、鼠源抗體mAb47的人源化
挑選同源性高的重輕鏈可變區種系基因作為模板,例如,鼠源抗體mAb47的人源化輕鏈模板選IGKV6-21*01和IGKJ2*01,人源化重鏈模板選IGHV7-4-1*02和IGHJ6*01,將鼠源抗體mAb47的CDR分別移植到相應的人源模板中進行人源化改造,鼠源抗體mAb47的人源化回復突變設計見下表4:
另外,進一步地,在重鏈h47VH3中引入D61S突變(即在抗體HCDR2上進行胺基酸突變,使抗體HCDR2序列由WINTYSGVPTYADDFKG(SEQ ID NO:16)突變為:WINTYSGVPTYA S DFKG(SEQ ID NO:38)),抗體仍具有良好活性。
鼠源抗體mAb47人源化後的具體序列見表5所示:
2、鼠源抗體mAb63的人源化
挑選同源性高的重輕鏈可變區種系基因作為模板,例如,鼠源抗體mAb63的人源化輕鏈模板選IGKV1-39*01和IGKJ4*01,人源化重鏈模板選IGHV1-46*01和IGHJ1*01,將鼠源抗體mAb63的CDR分別移植到相應的人源模板中進行人源化改造,鼠源抗體mAb63的人源化回復突變設計見下表6:
另外,進一步地,在重鏈h63VH1中引入N54S突變(即在抗體HCDR2上進行胺基酸突變,使抗體HCDR2序列由
DIFPKNGNTDYNRKFKD(SEQ ID NO:22)突變為:DIFPK S GNTDYNRKFKD(SEQ ID NO:47)),抗體仍具有良好活性。
鼠源抗體mAb63人源化及突變後的具體序列見表7所示:
3、鼠源抗體mAb67的人源化
挑選同源性高的重輕鏈可變區種系基因作為模板,例如,鼠源抗體mAb67的人源化輕鏈模板選IGKV4-1*01和IGKJ4*01、IGKV3-15*01和IGKJ4*01、或IGKV1-39*01和IGKJ4*01,人源化重鏈模板選IGHV1-3*01和IGHJ1*01、或IGHV5-51*01和IGHJ1*01,將鼠源抗體mAb67的CDR分別移植到相應的人源模板中進行人源化改造,鼠源抗體mAb67的人源化回復突變設計見下表8:
備註:表中胺基酸位置編號均為對應於Kabat編號規則的編號,例如,A43P是指對應於Kabat編號系統編號,將第43位A突變回P;嫁接代表鼠源抗體CDR植入人種系FR區序列。
鼠源抗體mAb67人源化後的具體序列見表9所示:
4、鼠源抗體mAb103的人源化
挑選同源性高的重輕鏈可變區種系基因作為模板,例如,鼠源抗體mAb103的人源化輕鏈模板選IGLV4-69*01和IGLJ2*01,人源化重鏈模板選IGHV7-4-1*02和IGHJ1*01,將鼠源抗體mAb103的CDR分別移植到相應的人源模板中進行人源化改造,鼠源抗體mAb103的人源化回復突變設計見下表10:
另外,進一步地,在重鏈h103VH1中引入D61S突變(即在抗體HCDR2上進行胺基酸突變,使抗體HCDR2序列由WINTYSGVPTYADDFKG(SEQ ID NO:16)突變為:WINTYSGVPTYASDFKG(SEQ ID NO:38));在輕鏈h103VL3中引入D56E突變(即在抗體LCDR2上進行胺基酸突變,使抗體LCDR2序列由LKKDGSHSTGD(SEQ ID NO:36)突變為:LKKDGSHSTGE(SEQ ID NO:64),抗體仍具有良好活性。
鼠源抗體mAb103人源化後的具體序列見表11所示:
5、人源化抗體的製備
分別構建抗體輕鏈和重鏈的表達載體,將人源化的抗體輕/重鏈分別交叉配對組合,轉染293E細胞後收集培養上清純化即得到人源化的全長抗體。人源化抗體重鏈恆定區可選自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及其變體的恆定區;示例性的,使用人重鏈IgG1恆定區(如SEQ ID NO:77所示)與前述人源化重鏈可變區連接,形成抗體全長重鏈。人源化抗體輕鏈恆定區可選自人源κ、λ鏈或其變體的恆定區;示例性的,使用人輕鏈恆定區κ鏈(如SEQ ID NO:78所示)或人輕鏈恆定區λ鏈(如SEQ ID NO:79所示)與前述人源化輕鏈可變區連接,形成抗體全長輕鏈。
示例性的抗體的恆定區序列如下:
人IgG1重鏈恆定區:
人輕鏈恆定區κ鏈:
人輕鏈恆定區λ鏈:
示例性的,將前述來源自mAb47的如表5中所述的人源化抗體重鏈可變區與序列如SEQ ID NO:77所示的人重鏈IgG1恆定區胺基端連接形成抗體全長重鏈,同時將表5中所述的人源化抗體輕鏈可變區與
序列如SEQ ID NO:78所示的人輕鏈κ恆定區胺基端連接形成抗體全長輕鏈,得到如下表12所示的系列mAb47人源化抗體:
示例性的,將前述來源自mAb63的如表7中所述的人源化抗體重鏈可變區與序列如SEQ ID NO:77所示的人重鏈IgG1恆定區胺基端連接形成抗體全長重鏈,同時將表7中所述的人源化抗體輕鏈可變區與序列如SEQ ID NO:78所示的人輕鏈κ恆定區胺基端連接形成抗體全長輕鏈,得到如下表13所示系列mAb63人源化抗體:
備註:表中例如“Hu63-13”表示編號為Hu63-13的人源化抗體的輕鏈可變區為h63VL1,重鏈可變區為h63VH5,其重鏈恆定區序列如SEQ ID NO:77所示,輕鏈恆定區序列如SEQ ID NO:78所示。
示例性的,將前述來源自mAb67的如表9中所述的人源化抗體重鏈可變區與序列如SEQ ID NO:77所示的人重鏈IgG1恆定區胺基端連接形成抗體全長重鏈,將表9中所述的人源化抗體輕鏈可變區與序列如SEQ ID NO:78所示的人輕鏈κ恆定區胺基端連接形成抗體全長輕鏈,得到如下表14所示的系列mAb67人源化抗體:
示例性的,將前述來源自mAb103的如表11中所述的人源化抗體重鏈可變區與序列如SEQ ID NO:77所示的人重鏈IgG1恆定區胺基端連接形成抗體全長重鏈,將表11中所述的人源化抗體輕鏈可變區與序
列如SEQ ID NO:79所示的人輕鏈λ恆定區胺基端連接形成抗體全長輕鏈,得到如下表15所示的系列mAb103人源化抗體:
示例性的,人源化抗體輕/重鏈全長序列如下表16所示:
目前已知的2個靶向CEA的ADC分子:SAR-408701和拉貝珠單抗-govitecan(也稱Lmab-CL2A-SN38)偶聯物,其中的抗體輕/重鏈序列如下:
SAR-408701中的抗體(簡稱Sanofi)的重鏈序列:
SAR-408701中的抗體(簡稱Sanofi)的輕鏈序列
Lmab-CL2A-SN38中的拉貝珠單抗(labetuzumab,簡稱Lmab)抗體重鏈序列
Lmab-CL2A-SN38中的拉貝珠單抗(labetuzumab,簡稱Lmab)輕鏈序列
測試例
測試例1:FACS結合實驗
為了檢測抗體與細胞表面CEA蛋白的結合情況,用在細胞表面表達CEA的細胞藉由FACS檢測抗體的結合活性。收集細胞,400g,4℃離心5min;加入含有終濃度10% FBS的預冷的PBS,400g,4℃離
心5min,重複兩次;將細胞分配至96孔板,105個細胞/孔;每孔加入100μl梯度稀釋的抗體溶液,4℃孵育60min,離心去上清;每孔加入含有終濃度10% FBS的預冷的PBS 250μl重新懸浮細胞,400g,4℃離心5min,去上清液,重複兩次;加入50μl 1:200稀釋的二抗Alexa Fluor@488羊抗人IgG(H+L)(Lifetechologies,Cat# A11013),4℃避光孵育45min,離心去上清液;每孔加入含有終濃度10% FBS的預冷的PBS 250μl重新懸浮,400g,4℃離心5min,重複兩次;每孔加入100μl預冷的PBS重新懸浮細胞;上流式細胞儀檢測(BD,FACSverse);得到螢光信號值,信號越高表示抗體與細胞表面的蛋白結合活性越強。將檢測結果用PRISM分析軟體做結合曲線圖,擬合得到抗體與細胞表面蛋白人CEA(MKN45人胃癌細胞,南京科佰生物科技有限公司,Cat# CBP60488)、cynoCEA-CHO、CEACAM1-CHO結合活性的EC50值。人源化抗體的結合活性如下表17、18所示:
其它人源化抗體對細胞表面CEA蛋白(MKN45、cynoCEA-CHO)的結合活性檢測結果見下表18所示:
實驗結果表明,本公開中篩選到的人源化抗體保持了與鼠源抗體相似的結合活性,均能與細胞表面人CEA蛋白結合;本公開中篩選到的人源化抗體能與細胞表面猴CEA蛋白結合,且與猴CEA蛋白結合活性優於陽性對照抗體。
測試例2:與可溶性CEA(sCEA)競爭實驗
為了檢測抗體在sCEA(如SEQ ID NO:1所示)存在的情況下是否也優先與細胞膜表面的CEA結合,發明人將梯度稀釋的抗體與一定濃度的sCEA(5μg/ml)預先孵育30min,然後收集MKN45細胞(人胃癌細胞,南京科佰生物科技有限公司,Cat# CBP60488)將細胞分配至96孔板;每孔分別加入梯度稀釋的抗體和抗體與sCEA預孵育的混合溶液,4℃孵育60min,離心去上清;加入含有終濃度10% FBS的預冷的PBS清洗細胞,重複兩次;加入50μl 1:200稀釋的二抗Alexa Fluor@488羊抗人IgG(H+L)(Lifetechologies,Cat# A11013),4℃避光孵育45min,離心去上清液;加入終濃度10% FBS的預冷的PBS 250μl清洗細胞;重複兩次;每孔加入100μl預冷的PBS重新懸浮細胞;上流式細胞儀(FACS)檢測(BD,FACSverse),得到螢光信號值。如果不加sCEA與加sCEA的信號在各個抗體濃度下的比值都小於2,說明抗體在sCEA的存在下結合曲線也沒有出現很大的改變,抗體依然優先與細胞膜表面的CEA結合。
實驗結果見表19和表20,其中在不加sCEA與加sCEA的情況下,Hu63-13、Hu47-14、Hu67-14、Hu103-32和陽性對照Lmab在抗體不同濃度時的螢光信號比值見下表19所示,不加sCEA與加sCEA的情況下,其它實驗抗體的螢光信號最大比值見下表20所示:
實驗結果表明,不加sCEA與加sCEA的情況下,本公開中篩選到的人源化抗體Hu63-13、Hu47-14、Hu67-14、Hu103-32在各種抗體濃度下的螢光信號比值都小於2,例如Hu63-13最大比值為1.59,而陽性對照Lmab的最大比值達5.18,本公開中篩選到的抗體優於對照抗體。本公開中篩選到的人源化抗體不加sCEA與加sCEA的情況下螢光信號最大比值均小於2,且小於陽性對照抗體,表明本公開中篩選到的人源化抗體在sCEA的存在下依然優先與細胞膜表面的CEA結合,且優於陽性對照抗體。
測試例3:Biacore測定抗體與可溶性CEA的親和力
用Biacore(GE,T200)儀器測定待測人源化抗體和人、猴可溶性CEA的親和力。按照人抗捕獲試劑盒(GE,Cat# BR-1008-39)說明書中的方法將人抗捕獲抗體共價偶聯於Biacore儀器的生物傳感芯片CM5(GE,Cat# BR-1005-30)上,從而親和捕獲一定量的待測抗體,然後於芯片表面流經一系列濃度梯度的可溶性CEA抗原(如SEQ ID NO:1所示),利用Biacore實時檢測反應信號從而獲得結合和解離曲線。在每個循環解離完成後,用人抗捕獲試劑盒裡配置的再生溶液將生物芯片洗淨再生。實驗得到的數據用BIAevaluation version 4.1軟體以(1:1)Langmuir模型進行擬合,得出親和力數值。由於本公開希望篩選到的抗體與細胞膜表面的CEA結合活性強於可溶性CEA,因此抗體與可溶性CEA的親和力越低越好。人源化抗體與可溶性CEA的親和力測試結果如下表21所示:
測試的結果表明,人源化抗體Hu63-13、Hu47-14和Hu67-14與可溶性CEA蛋白的親和力都比較低,明顯低於對照抗體Sanofi和Lmab。這預示了Hu63-13、Hu47-14和Hu67-14在體內不容易被血液中的可溶性CEA中和掉,可以有大量抗體與細胞膜表面表達CEA的細胞結合。
測試例4:抗CEA抗體在CEA高表達細胞MKN45中的內吞活性
本公開中的抗CEA抗體偶聯物被細胞內吞後能將毒素釋放對細胞起到殺傷作用,因此CEA抗體在CEA表達的細胞中的內吞活性能促進ADC發揮活性。為了評估人源化抗體在MKN45細胞(人胃癌細胞,南京科佰生物科技有限公司,Cat# CBP60488)中的內吞活性,將MKN45鋪在96孔板(Coring,Cat# 3795)中過夜培養,次日分別將人源化的CEA抗體Hu63-13、Hu47-14、Hu67-14和Hu103-3與iFL Green Human IgG Labeling Reagent(Invitrogen,Cat# Z25611)預孵育15min,iFL試劑會與人源化抗體的Fc結合,之後將抗體和iFL複合物加入細胞培養板中,分別在6小時和24小時後將細胞培養液去除,加入PBS清洗兩遍,消化收集細胞,用FACS檢測細胞中的螢光信號強度,抗體被細胞內吞後會將結合
在抗體Fc上的iFL帶入細胞,iFL被吞入細胞內部在酸性環境下才能檢測到螢光信號,因此檢測到的信號越強代表抗體的內吞活性越高。各人源化抗體的內吞活性如圖1所示:所有人源化抗體都能被MKN45內吞,隨著時間的延長,內吞的抗體越多。
測試例5:體內藥物代謝動力學測試
用SD大鼠進行體內藥物代謝動力學測試。SD大鼠(西普爾-必凱(Sippr-BK)實驗動物有限公司)隨機分組,每組3隻,靜脈注射給藥,給藥劑量為3mg/kg,給藥組於給藥前及給藥後5min、8h、1d、2d、4d、7d、10d、14d、21d、28d採集全血0.3ml,不加抗凝,取血後在4℃放置30min,1000g離心15min,取上層血清置於EP管中,於-80℃保存。用ELISA方法檢測血清中的血藥濃度,用Winnolin軟體計算受試藥物的藥物代謝動力學參數,檢測結果如下表22所示:
本公開的抗體均具有良好的藥物代謝動力學活性。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司上海恆瑞醫藥有限公司
<120> 抗CEA抗體及其應用
<130> 702059CPCT
<150> 201910560329.6
<151> 2019-6-26
<160> 91
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 657
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<223> 人CEA-his(hCEA-His)蛋白序列
<400> 1
<210> 2
<211> 883
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<223> 人CEA-Fc(hCEA-Fc)蛋白序列
<400> 2
<210> 3
<211> 660
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<223> 猴CEA-His(cynoCEA-His)蛋白序列
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<210> 4
<211> 702
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<223> CHO細胞表面表達人CEA(hCEA-CHO)蛋白序列
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<210> 5
<211> 690
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<223> CHO細胞表面表達猴CEA(cynoCEA-CHO)蛋白序列
<400> 5
<210> 6
<211> 526
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<223> CHO細胞表面表達人CEACAM1(CEACAM1-CHO)蛋白序列
<400> 6
<210> 7
<211> 120
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47重鏈可變區序列
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<211> 108
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<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47輕鏈可變區序列
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63重鏈可變區序列
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<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63輕鏈可變區序列
<400> 10
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<211> 117
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67重鏈可變區序列
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<211> 111
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67輕鏈可變區序列
<400> 12
<210> 13
<211> 122
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103重鏈可變區序列
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<210> 14
<211> 115
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103輕鏈可變區序列
<400> 14
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47重鏈HCDR1序列
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<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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<221> 結構域
<223> mAb47/mAb103的重鏈HCDR2序列
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<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47重鏈HCDR3序列
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47輕鏈LCDR1序列
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<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47輕鏈LCDR2序列
<400> 19
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<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47輕鏈LCDR3序列
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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<221> 結構域
<223> mAb63重鏈HCDR1序列
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<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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<221> 結構域
<223> mAb63重鏈HCDR2序列
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<211> 10
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63重鏈HCDR3序列
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<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63輕鏈LCDR1序列
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63輕鏈LCDR2序列
<400> 25
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63輕鏈LCDR3序列
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67重鏈HCDR1序列
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<211> 17
<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67重鏈HCDR2序列
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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<221> 結構域
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67輕鏈LCDR1序列
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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<221> 結構域
<223> mAb67輕鏈LCDR2序列
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
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<213> 小鼠(Mus musculus)
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<221> 結構域
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103重鏈HCDR3序列
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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<212> PRT
<213> 小鼠(Mus musculus)
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<223> mAb103輕鏈LCDR2序列
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<211> 13
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<213> 小鼠(Mus musculus)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103輕鏈LCDR3序列
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47的人源化抗體重鏈可變區h47VH2序列
<400> 40
<210> 41
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47的人源化抗體重鏈可變區h47VH3序列
<400> 41
<210> 42
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47的人源化抗體重鏈可變區h47VH4序列
<400> 42
<210> 43
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47的人源化抗體輕鏈可變區h47VL1序列
<400> 43
<210> 44
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47的人源化抗體輕鏈可變區h47VL2序列
<400> 44
<210> 45
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47的人源化抗體輕鏈可變區h47VL3序列
<400> 45
<210> 46
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb47的人源化抗體輕鏈可變區h47VL4序列
<400> 46
<210> 47
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63重鏈HCDR2突變(N54S)序列
<400> 47
<210> 48
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63的人源化抗體重鏈可變區h63VH1序列
<400> 48
<210> 49
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63的人源化抗體重鏈可變區h63VH2序列
<400> 49
<210> 50
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63的人源化抗體重鏈可變區h63VH3序列
<400> 50
<210> 51
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63的人源化抗體重鏈可變區h63VH4序列
<400> 51
<210> 52
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63的人源化抗體重鏈可變區h63VH5序列
<400> 52
<210> 53
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63的人源化抗體輕鏈可變區h63VL1序列
<400> 53
<210> 54
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63的人源化抗體輕鏈可變區h63VL2序列
<400> 54
<210> 55
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb63的人源化抗體輕鏈可變區h63VL3序列
<400> 55
<210> 56
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67的人源化抗體重鏈可變區h67VH1序列
<400> 56
<210> 57
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67的人源化抗體重鏈可變區h67VH2序列
<400> 57
<210> 58
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67的人源化抗體重鏈可變區h67VH3序列
<400> 58
<210> 59
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67的人源化抗體輕鏈可變區h67VL1序列
<400> 59
<210> 60
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67的人源化抗體輕鏈可變區h67VL2序列
<400> 60
<210> 61
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67的人源化抗體輕鏈可變區h67VL3序列
<400> 61
<210> 62
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67的人源化抗體輕鏈可變區h67VL4序列
<400> 62
<210> 63
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb67的人源化抗體輕鏈可變區h67VL5序列
<400> 63
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103輕鏈LCDR2突變(D56E)序列
<400> 64
<210> 65
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體重鏈可變區h103VH1序列
<400> 65
<210> 66
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體重鏈可變區h103VH2序列
<400> 66
<210> 67
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體重鏈可變區h103VH3序列
<400> 67
<210> 68
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體重鏈可變區h103VH4序列
<400> 68
<210> 69
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體輕鏈可變區h103VL1序列
<400> 69
<210> 70
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體輕鏈可變區h103VL2序列
<400> 70
<210> 71
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體輕鏈可變區h103VL3序列
<400> 71
<210> 72
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體輕鏈可變區h103VL4序列
<400> 72
<210> 73
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體輕鏈可變區h103VL5序列
<400> 73
<210> 74
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體輕鏈可變區h103VL6序列
<400> 74
<210> 75
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體輕鏈可變區h103VL7序列
<400> 75
<210> 76
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> mAb103的人源化抗體輕鏈可變區h103VL8序列
<400> 76
<210> 77
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> 人IgG1重鏈恆定區
<400> 77
<210> 78
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> 人輕鏈恆定區κ鏈序列
<400> 78
<210> 79
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 結構域
<223> 人輕鏈恆定區λ鏈序列
<400> 79
<210> 80
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Hu63-13重鏈序列
<400> 80
<210> 81
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Hu63-13輕鏈序列
<400> 81
<210> 82
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Hu47-14重鏈序列
<400> 82
<210> 83
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Hu47-14輕鏈序列
<400> 83
<210> 84
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Hu67-14重鏈序列
<400> 84
<210> 85
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Hu67-14輕鏈序列
<400> 85
<210> 86
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Hu103-32重鏈序列
<400> 86
<210> 87
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Hu103-32輕鏈序列
<400> 87
<210> 88
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Sanofi抗體重鏈序列
<400> 88
<210> 89
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Sanofi抗體輕鏈序列
<400> 89
<210> 90
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Lmab抗體重鏈序列
<400> 90
<210> 91
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 鏈
<223> Lmab抗體輕鏈序列
<400> 91
Claims (15)
- 一種抗CEA抗體,其包含抗體重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:i)該重鏈可變區,其HCDR1和HCDR3分別與如SEQ ID NO:7所示的重鏈可變區包含的HCDR1和HCDR3相同,且其HCDR2與如SEQ ID NO:7所示的重鏈可變區包含的HCDR2相同或與其具有一個胺基酸差異;和該輕鏈可變區,其LCDR1、LCDR2和LCDR3分別與如SEQ ID NO:8所示的輕鏈可變區包含的LCDR1、LCDR2和LCDR3相同;或ii)該重鏈可變區,其HCDR1和HCDR3分別與如SEQ ID NO:9所示的重鏈可變區包含的HCDR1和HCDR3相同,且其HCDR2與如SEQ ID NO:9所示的重鏈可變區包含的HCDR2相同或與其具有一個胺基酸差異;和該輕鏈可變區,其LCDR1、LCDR2和LCDR3分別與如SEQ ID NO:10所示的輕鏈可變區包含的LCDR1、LCDR2和LCDR3相同;或iii)該重鏈可變區,其HCDR1、HCDR2和HCDR3分別與如SEQ ID NO:11所示的重鏈可變區包含的HCDR1、HCDR2和HCDR3相同;和該輕鏈可變區,其LCDR1、LCDR2和LCDR3分別與如SEQ ID NO:12所示的輕鏈可變區包含的LCDR1、LCDR2和LCDR3相同;或iv)該重鏈可變區,其HCDR1和HCDR3分別與如SEQ ID NO:13所示的重鏈可變區包含的HCDR1和HCDR3相同,且其HCDR2與如SEQ ID NO:13所示的重鏈可變區包含的HCDR2相同或與其具有一個胺基酸差異;和該輕鏈可變區,其LCDR1和LCDR3分別與如SEQ ID NO:14所示的輕鏈可變區包含的LCDR1和LCDR3相同,且其LCDR2與如SEQ ID NO:14所示的輕鏈可變區包含的LCDR2相同或與其具有一個胺基酸差異。
- 如請求項1所述的抗CEA抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:v)該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:17所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,和該輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:17所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,和該輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或vi)該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:23所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,和該輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:23所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,和該輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或vii)該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:29所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,和該輕鏈可變區包 含分別如SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或viii)該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:34所示的HCDR1和HCDR3,和如SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:38所示的HCDR2;該輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:37所示的LCDR1和LCDR3,和如SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:64所示的LCDR2;較佳地,該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:34所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3;和該輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:64和SEQ ID NO:37所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
- 如請求項1或2所述的抗CEA抗體,其中該抗體是鼠源抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
- 如請求項3所述的抗CEA抗體,其中該抗體是鼠源抗體或嵌合抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:(a)該重鏈可變區,其胺基酸序列如SEQ ID NO:7所示,或與SEQ ID NO:7具有至少90%序列同一性;和/或該輕鏈可變區,其胺基酸序列如SEQ ID NO:8所示,或與SEQ ID NO:8具有至少90%序列同一性;或(b)該重鏈可變區,其胺基酸序列如SEQ ID NO:9所示,或與SEQ ID NO:9具有至少90%序列同一性;和/或該輕鏈可變區,其胺基酸序列如SEQ ID NO:10所示,或與SEQ ID NO:10具有至少90%序列同一性;或(c)該重鏈可變區,其胺基酸序列如SEQ ID NO:11所示,或與SEQ ID NO:11具有至少90%序列同一性;和/或該輕鏈可變區,其胺基酸序列如SEQ ID NO:12所示,或與SEQ ID NO:12具有至少90%序列同一性;或(d)該重鏈可變區,其胺基酸序列如SEQ ID NO:13所示,或與SEQ ID NO:13具有至少90%序列同一性;和/或該輕鏈可變區,其胺基酸序列如SEQ ID NO:14所示,或與SEQ ID NO:14具有至少90%序列同一性。
- 如請求項1至3中任一項所述的抗CEA抗體,其中該抗體是人源化抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:(e)該重鏈可變區如SEQ ID NO:39、40、41或42所示,或分別與SEQ ID NO:39、40、41或42具有至少90%序列同一性;和/或該輕鏈可變區如SEQ ID NO:43、44、45或46所示,或分別與SEQ ID NO:43、44、45或46具有至少90%序列同一性;或(f)該重鏈可變區如SEQ ID NO:48、49、50、51或52所示,或分別與SEQ ID NO:48、49、50、51或52具有至少90%序列同一性;和/或該輕鏈可變區如SEQ ID NO:53、54或55所示,或分別與SEQ ID NO:53、54或55具有至少90%同一性;或(g)該重鏈可變區如SEQ ID NO:56、57或58所示,或分別與SEQ ID NO:56、57或58具有至少90%序列同一性;和/或該輕鏈可變區如SEQ ID NO:59、60、61、62或63所示,或分別與SEQ ID NO:59、60、61、62或63具有至少90%序列同一性;或(h)該重鏈可變區如SEQ ID NO:65、66、67或68所示,或分別與SEQ ID NO:65、66、67或68具有至少90%序列同一性;和/或該輕鏈可變區如SEQ ID NO:69、70、71、72、73、74、75或76所示,或分別與SEQ ID NO:69、70、71、72、73、74、75或76具有至少90%序列同一性;較佳地,該輕鏈可變區如SEQ ID NO:44所示,且該重鏈可變區如SEQ ID NO:42所示;或較佳地,該輕鏈可變區如SEQ ID NO:53所示,且該重鏈可變區如SEQ ID NO:52所示;或較佳地,該輕鏈可變區如SEQ ID NO:62所示,且該重鏈可變區如SEQ ID NO:58所示;或較佳地,該輕鏈可變區如SEQ ID NO:76所示,且該重鏈可變區如SEQ ID NO:68所示。
- 如請求項1、2、3或5所述的抗CEA抗體,其中該抗體包含來源自人抗體的框架區或其框架區變體,該框架區變體在人抗體的輕鏈框架區和/或重鏈框架區上分別具有1至10個胺基酸的回復突變;較佳地,該抗CEA抗體包含:(i)輕鏈可變區,其包含分別如SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;和重鏈可變區,其包含如SEQ ID NO:15所示的HCDR1、如SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:38所示的HCDR2、和如SEQ ID NO:17所示的HCDR3;而且,其中該輕鏈可變區的框架區中包含選自46P、47W、49Y、70S和71Y中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或該重鏈可變區的框架區中包含選自38K或46K中的一個或更多個胺基酸回復突變;(j)輕鏈可變區,其包含分別如SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;和重鏈可變區,其包含如SEQ ID NO:21所示的HCDR1、如SEQ ID NO:22或SEQ ID NO:47所示的HCDR2、和如SEQ ID NO:23所示的HCDR3;而且,其中該輕鏈可變區的框架區中包含選自2V、42G、44V和71Y中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或該重鏈可變區的框架區中包含選自48I、66K、67A、69L、71V、73K、82F、82A R中的一個或更多個胺基酸回復突變;(k)輕鏈可變區,其包含分別如SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;和重鏈可變區,其包含分別如SEQ ID NO:27、SEQ ID NO:28和SEQ ID NO:29所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3;而且,其中該輕鏈可變區的框架區中包含選自3V、43P和58V中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或該重鏈可變區的框架區中包含選自38K、66K、71V中的一個或更多個胺基酸回復突變;和(l)輕鏈可變區,其包含如SEQ ID NO:35所示的LCDR1、如SEQ ID NO:36或SEQ ID NO:64所示的LCDR2、和如SEQ ID NO:37所示的LCDR3;和重鏈可變區,其包含如SEQ ID NO:33所示的HCDR1、如SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:38所示的HCDR2、和如SEQ ID NO:34所示的HCDR3;而且,其中該輕鏈可變區的框架區中包含選自4V、36Y、43P、47V、49E、70D和87I中的一個或更多個胺基酸回復突變,和/或該重鏈可變區的框架區中包含選自2I、38K和46K中的一個或更多個胺基酸回復突變;其中,該回復突變的位點對應於Kabat編號規則編號。
- 如請求項1至6中任一項所述的抗CEA抗體,該抗CEA抗體進一步包含重鏈恆定區和輕鏈恆定區;較佳地,該重鏈恆定區選自人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恆定區及其常規變體,該輕鏈恆定區選自人抗體κ和λ鏈恆定區及其常規變體;更佳地,該抗體包含如SEQ ID NO:77所示的重鏈恆定區,和如SEQ ID NO:78或SEQ ID NO:79所示的輕鏈恆定區;最佳地,該抗CEA抗體包含:(m)如SEQ ID NO:80所示或與SEQ ID NO:80具有至少85%序列同一性的重鏈,和/或如SEQ ID NO:81所示或與SEQ ID NO:81具有至少85%序列同一性的輕鏈;(n)如SEQ ID NO:82所示或與SEQ ID NO:82具有至少85%序列同一性的重鏈,和/或如SEQ ID NO:83所示或與SEQ ID NO:83具有至少85%序列同一性的輕鏈;(o)如SEQ ID NO:84所示或與SEQ ID NO:84具有至少85%序列同一性的重鏈,和/或如SEQ ID NO:85所示或與SEQ ID NO:85具有至少85%序列同一性的輕鏈;或(p)如SEQ ID NO:86所示或與SEQ ID NO:86具有至少85%序列同一性的重鏈,和/或如SEQ ID NO:87所示或與SEQ ID NO:87具有至少85%序列同一性的輕鏈。
- 一種分離的抗CEA抗體,其與請求項1至7中任一項所述的抗CEA抗體競爭性結合人CEA或人CEA的表位。
- 一種核酸分子,其編碼請求項1至8中任一項所述的抗CEA抗體。
- 一種宿主細胞,其包含如請求項9所述的核酸分子。
- 一種抗體藥物偶聯物,其包含以下或由以下組成:請求項1至8中任一項所述的抗CEA抗體,和細胞毒性藥物;其中,該細胞毒性藥物偶聯至該抗CEA抗體。
- 一種醫藥組成物,其含有:預防有效量或治療有效量的如請求項1至8中任一項所述的抗CEA抗體,或如請求項9所述的核酸分子,或如請求項11所述的抗體藥物偶聯物,以及一種或更多種藥學上可接受的載體、稀釋劑、緩衝劑或賦形劑。
- 一種用於免疫檢測或測定CEA的方法,該方法包括使如請求項1至8中任一項所述的抗CEA抗體接觸樣本的步驟。
- 一種試劑盒,其包含如請求項1至8中任一項所述的抗CEA抗體。
- 一種預防或治療疾病的方法,該方法包括:向受試者施用預防有效量或治療有效量的如請求項1至8中任一項所述的抗CEA抗體,或如請求項9所述的核酸分子,或如請求項11所述的抗體藥物偶聯物,或如請求項12所述的醫藥組成物,其中該疾病為與CEA相干的疾病,該疾病較佳為腫瘤;更佳的,該疾病選自:頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝細胞癌、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合症、庫肯勃氏瘤、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌;更佳的,該淋巴瘤選自:何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤,該肺癌選自:非小細胞肺癌和小細胞肺癌;該白血病選自:慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。
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