TW202108768A - 評估表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應風險的方法、其檢測套組及其用途 - Google Patents

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Abstract

一種評估表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應 (Cutaneous Adverse Drug Reactions, CADRs)風險的方法，其中皮膚藥物不良反應包括但不限於：斑丘疹(maculopapular eruption, MPE)、多型性紅斑 (Erythema Multiforme, EM)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。亦提供一種用於評估患者發展出皮膚藥物不良反應風險之檢測套組，包括測定特定HLA對偶基因之套組及使用此檢測套組評估患者發展出皮膚藥物不良反應風險。

Description

評估表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應風險的方法、其檢測套組及其用途
本發明係提供一種評估表皮生長因子受體抑制劑(Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor, EGFRI)引發皮膚藥物不良反應 (Cutaneous Adverse Drug Reactions)風險的方法，尤指抗表皮生長因子受體單株抗體(monoclonal Antibody, mAb)及表皮生長因子接受器酪胺酸激酶抑制劑(Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, EGFR-TKI)等引發皮膚藥物不良反應風險的方法。
皮膚藥物不良反應 (Cutaneous Adverse Drug Reactions, CADRs)一直以來為臨床重大問題，其表現非常多樣化，從輕微之斑丘疹(maculopapular eruption , MPE)、多型性紅斑(erythema multiforme, EM)至嚴重皮膚藥物不良反應(severe cutaneous adverse drug reactions, SCARs)，包含：藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)及毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)等。史帝文生-強生症候群(SJS)及毒性表皮壞死症(TEN)在發病前期常常出現一些類似感冒的症狀，包括發燒、喉嚨痛、唇部腫脹等症狀，接著急遽發展出全身性紅斑、水泡、眼睛、口腔、生殖器黏膜發炎及潰爛，嚴重時有如全身燙傷的病人。兩者最大分別只是在表皮分離的範圍若低於體表面積10%時稱為SJS，超過30%則為TEN。藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(DRESS)臨床上主要特徵包括發燒、皮膚疹、血中嗜伊紅性白血球增加、淋巴結腫大和內部器官的侵犯。最常見且最嚴重侵犯的器官是肝臟，可能會併發猛爆性肝炎，而成為病人最常見的死因，其他的還有腎炎、心肌炎、肺炎、甲狀腺發炎等。
藥物不良反應常和免疫反應有關，然而免疫機制非常複雜，如：HLA-A約有300多種基因型；HLA-B約有600多種基因型。因此找出造成藥物不良反應之免疫機制困難重重。
表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)被視為發展抗腫瘤治療之有效目標物，EGFR標靶治療距離初次登場已經有超過15年的歷史，幫助了無數的癌症病患延長生命。表皮生長因子受體抑制劑包含有抗表皮生長因子受體單株抗體(mAb)及表皮生長因子接受器酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。其中，抗表皮生長因子受體單株抗體作用機轉為專一性地與表皮生長因子受體結合，競爭性的抑制表皮生長因子功能，使得癌細胞無法增生。目前臨床上常用之單株抗體藥物為Cetuximab、Zalutumumab、Nimotuzumab、Matuzumab及Panitumumab。EGFR-TKI是抑制酪氨酸激酶活性的藥物，由於酪氨酸激酶在細胞內擔任許多訊號傳遞的開關，在細胞生長、增殖及分化中具有重要作用，其突變常常引起癌症。因此酪氨酸激酶抑制劑可做為癌症藥物使用，其除了可抑制癌細胞增生之外，還可阻止新的血管生成，阻斷癌細胞養分及氧氣的供給。目前臨床上常用之酪氨酸激酶抑制劑包括有Erlotinib、Gefitinib、Lapatinib、Afatinib、Brigatinib 等。
表皮生長因子受體抑制劑雖然可應用於治療多種癌症，然而在臨床上仍常見以下不良反應，包括：腸胃道毒性、肺部毒性、肝毒性及皮膚藥物不良反應(Cutaneous Adverse Drug Reactions, CADRs)等。由於在表皮基底有高表現量的EGFR，因此使用表皮生長因子受體抑制劑常會出現皮膚藥物不良反應，因此對於表皮生長因子受體抑制劑引起皮膚藥物不良反應的風險評估之需求仍然存在。本發明解決此需要及其他需求。
本發明提供一種評估患者發展出表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應風險的方法，其中皮膚藥物不良反應包括：斑丘疹(maculopapular eruption , MPE)、多型性紅斑(erythema multiforme, EM)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。HLA-B*5101及/或HLA-B*5102對偶基因與表皮生長因子受體抑制劑所引發之皮膚藥物不良反應有關。
明確言之，本發明提供一種評估患者因表皮生長因子受體抑制劑而發展出皮膚藥物不良反應之風險的方法，包括測定HLA-B*5101及/或HLA-B*5102對偶基因之存在，其中該HLA-B*5101及/或HLA-B*5102對偶基因之存在為皮膚藥物不良反應風險之指標。在一具體實例中，該表皮生長因子受體抑制劑包括(但不限於)Cetuximab、Zalutumumab、Nimotuzumab、Matuzumab、Panitumumab、Erlotinib、Gefitinib、Lapatinib、Afatinib或Brigatinib。皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹(maculopapular eruption , MPE)、多型性紅斑(erythema multiforme, EM)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*5101對偶基因。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*5102對偶基因。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*5101與HLA-B*5102對偶基因。
本發明提供一種檢測HLA-B*5101及/或HLA-B*5102對偶基因的套組在製備用於評估表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應的風險的用途，該套組包括用於偵測選自以下之至少一種對偶基因之試劑:HLA-B*5101或HLA-B*5102。
HLA-B*5101，HLA-B*5102，或HLA-B*5101與HLA-B* 5102對偶基因之存在代表該患者比HLA-B*5101，HLA-B*5102，或HLA-B*5101與HLA-B* 5102對偶基因不存在之患者具有高於一倍以上、高於二倍以上、高於三倍以上、高於四倍以上、高於五倍以上、高於六倍以上、高於七倍以上、高於八倍以上、高於九倍以上、高於十倍以上、高於二十倍以上、高於三十倍以上、高於四十倍以上、高於五十倍以上、高於六十倍以上、高於七十倍以上、高於八十倍以上、高於九十倍以上、高於一百倍以上、高於一百一十倍以上、高於一百二十倍以上、高於一百三十倍以上、高於一百四十倍以上、高於一百五十倍以上、高於一百六十倍以上、高於一倍至高於三十倍藥物過敏反應之風險。
對偶基因之存在可採用相關技術上已知任何方法檢測，例如(但不限於)：使用與編碼該對偶基因之核酸專一性雜化之寡核苷酸測定，血清定型法或顯微細胞毒性法來測定對偶基因之cDNA、RNA或蛋白質產物[Kenneth D. McClatchey. Clinical Laboratory Medicine. 2002]。在一具體實例中，核酸專一性雜化之寡核苷酸測定使用來自患者周邊血液所製成之DNA進行測定。其中具專一性之寡核苷酸可針對HLA-B*5101及/或HLA-B*5102對偶基因中最具變異性之序列進行設計。在一具體實例中，檢測HLA-B*5101或HLA-B*5102存在所使用的正向引子1 (forward primer 1)寡核苷酸序列為5’-CGCTTCATTGCAGTGGGC -3’(序列1)；反向引子1 (reverse primer 1)為5’-TGGTCTTGAAGATCTGT GTGTTCC-3’ (序列2)；探針1 (probe 1)序列為5’-AGAGAGGAGCCGCG-3’(序列3；探針2 (probe 2)序列為5’-GACGGAGCCCCGG-3’ (序列4)；正向引子2 (forward primer 2)寡核苷酸序列為5’-ACACTTGGCAGACGATGTATGG-3’(序列5)，反向引子 2(reverse primer 2)為5’-GGTCCAGGAGCTCAGGTCC-3’ (序列6)，探針3(probe3)序列為5’-CGGCAAGGATTACAT-3’(序列7)及探針4 (probe 4)序列為5’-ACGGCAAAGATTACAT-3’ (序列8)。
本發明提供用於評估表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應的風險的檢測套組，此檢測套組包含一試劑可檢測選自以下之至少一種對偶基因之試劑:HLA-B*5101或HLA-B*5102，其中該等至少一種對偶基因之存在代表該患者比該等至少一種對偶基因不存在之患者具有較高表皮生長因子受體抑制劑造成之皮膚藥物不良反應之風險。在一具體實例中，所述皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹、多型性紅斑、史帝文生-強生症候群、毒性表皮壞死症或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。
本發明提供降低表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應的發生率或是治療的方法。
本發明亦提供一種評估表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應的風險和治療此皮膚藥物不良反應的方法，包括以下步驟：(a)檢測一患者樣本中選自以下至少一種對偶基因: HLA-B*5101或HLA-B*5102，(b)若該樣本中存在以下至少一種對偶基因:HLA-B*5101或HLA-B*5102，可鑑定出該患者具有增加發生皮膚藥物不良反應的風險及(c)給藥以治療此皮膚藥物不良反應。
在一具體實例中，治療皮膚藥物不良反應的方法為施予一種藥物包括(但不限於)液體，類固醇、免疫球蛋白、環孢素、抗腫瘤壞死因子製劑(anti-TNF-α agent)或血漿置換。
本發明還涉及一種評估表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應的風險和降低此皮膚藥物不良反應發生率的方法，包括以下步驟：(a)檢測一患者樣本中選自以下之至少一種對偶基因: HLA-B*5101或HLA-B*5102之存在，(b)若該樣本中存在以下至少一種對偶基因: HLA-B*5101或HLA-B*5102，可鑑定出該患者具有增加發生皮膚藥物不良反應的風險及(c)不給予該患者表皮生長因子受體抑制劑。
本發明進一步提供一種治療可以表皮生長因子受體抑制劑治療之疾病之方法，包括以下步驟：(a)檢測一患者樣本中選自以下之少一種對偶基因: HLA-B*5101或HLA-B*5102之存在，(b)若該樣本中存在以下至少一種對偶基因: HLA-B*5101或HLA-B*5102，可鑑定出該患者具有增加發生皮膚藥物不良反應的風險及(c) 避免以表皮生長因子受體抑制劑治療此疾病，以減少皮膚藥物不良反應的風險。
使用於本發明的用語「發明」及「本發明」旨在廣泛地指本發明的所有申請目標，以及權利要求書。含有這些術語的陳述應被理解為不限於本文所述的申請目標或限於發明的權利要求書的含義或範疇。被本發明所涵蓋的發明之實施例藉由權利要求書而非本發明內容所定義。本發明內容為本發明的各種態樣的高層次概述，並介紹在下面的實施方式部分中進一步描述的一些概念。本發明內容並不旨在確認所要求保護的申請目標之關鍵或必要特徵，也不旨在單獨地使用以決定所要求保護的申請目標之範疇。申請目標應藉由參照整份說明書任何或所有圖式及每項權利要求的適當部分而理解。
在以下實施例中，我們收集11位使用表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應(包括MPE、EM、SJS/TEN和DRESS)之患者，以核酸定序法(Sequencing-Based Typing)進行HLA定型並與2038位一般健康人對照組進行比較分析。結果顯示HLA-B*5101、HLA-B*5102或HLA-B*5101與HLA-B*5102對偶基因與表皮生長因子受體抑制劑引起之皮膚藥物不良反應具有相關性(如表1)。在HLA-B*5101對偶基因分布情形中，11位皮膚藥物不良患者中有5位帶有此基因型(45.45%)，2038位一般健康人對照組中只有170位帶有此基因型 (8.34%)，顯示HLA-B*5101與表皮生長因子受體抑制劑引起之皮膚藥物不良反應具有關聯性(皮膚藥物不良反應vs. 健康人對照組：P=1.30x 10-3 ，勝算比(Odds Ratio or OR)=9.16 (2.77 to 30.32)，敏感度：45.45%，特異性：91.66%)。在HLA-B*5102對偶基因分布情形中，11位皮膚藥物不良患者中有4位帶有此基因型(36.36%)，2038位一般健康人對照組中只有64位帶有此基因型 (3.14%)，顯示HLA-B*5102與表皮生長因子受體抑制劑引起之皮膚藥物不良反應具有關聯性(皮膚藥物不良反應vs. 健康人對照組：P=3.07x10-4 ，勝算比(Odds Ratio or OR)=17.63 (5.03-61.73)，敏感度：36.36%，特異性：96.86%)。若進一步將HLA-B*5101及HLA-B*5102合併分析，結果顯示HLA-B*5101與HLA-B*5102之結合顯著提高評估表皮生長因子受體抑制劑引起皮膚藥物不良反應的相關性及敏感性(皮膚藥物不良反應 vs.健康人對照組：P=1.80x10-7 ，勝算比(Odds Ratio or OR)=34.69 (7.45-161.54)，敏感度：81.81%，特異性：88.52%)。由以上結果得知檢測HLA-B*1501及/或HLA-B*5102對偶基因之存在可以評估表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應之風險。
表一、12位表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應患者與2038位一般健康人對照組之HLA-B*5101及/或HLA-B*5102基因型分析比較。
HLA 對偶基因型 皮膚藥物 不良反應 健康人 對照 勝算比 P 值 敏感度 (%) 特異性 (%)
N (%) N (%) (95% CI)
HLA-B*51:01 5/11 170/2038 9.16 1.30x 10-3 45.45% 91.66%
(45.45%) (8.34%) (2.77 to 30.32)
HLA-B*51:02 4/11 64/2038 17.63 3.07x 10-4 36.36% 96.86%
(36.36%) (3.14%) (5.03 to 61.73)
HLA-B*51:01 / B*5102 9/11 234/2038 34.69 1.80x 10-7 81.81% 88.52%
(81.81%) (11.48%) (7.45 to 161.54)
前文係針對本發明之較佳實施例為本發明之技術特徵進行具體之說明；惟，熟悉此項技術之人士當可在不脫離本發明之精神與原則下對本發明進行變更與修改，而該等變更與修改，皆應涵蓋於如下申請專利範圍所界定之範疇中。
無
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003

Claims (10)

  1. 一種評估患者發展出皮膚藥物不良反應風險之方法，該方法包括測定該患者中選自以下之對偶基因： (a)  HLA-B*5101；或 (b)  HLA-B*5102；或 (c)  HLA-B*5101與HLA-B*5102， 其中該等對偶基因之存在代表該患者比該等對偶基因不存在之患者具有較高表皮生長因子受體抑制劑造成之皮膚藥物不良反應之風險。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹(maculopapular eruption, MPE)、多型性紅斑(erythema multiforme, EM)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中HLA-B*5101或HLA-B*5102對偶基因之測定係採用來自患者周邊血液之DNA、RNA、蛋白質、細胞或血清製備之樣品進行測定。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該表皮生長因子受體抑制劑為抗表皮生長因子受體單株抗體(monoclonal Antibody, mAb)或表皮生長因子接受器酪胺酸激酶抑制劑(Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, EGFR-TKI)。
  5. 一種評估患者發展表皮生長因子受體抑制劑造成之皮膚藥物不良反應風險之檢測套組，該套組包括用於偵測患者之檢測樣本中選自以下之至少一種對偶基因之試劑： (a)  HLA-B*5101；或 (b)   HLA-B*5102。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之檢測套組，其中該套組為與對偶基因之核酸專一性雜化之寡核苷酸。
  7. 一種檢測HLA-B*5101或HLA-B*5102之對偶基因的套組在製備用於評估表皮生長因子受體抑制劑引發皮膚藥物不良反應的風險的用途。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹、多型性紅斑、史帝文生-強生症候群、毒性表皮壞死症、藥物疹合併嗜伊紅血症全身症狀。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該套組為與對偶基因之核酸專一性雜化的寡核苷酸。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該表皮生長因子受體抑制劑為抗表皮生長因子受體單株抗體或表皮生長因子接受器酪胺酸激酶抑制劑。
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