TW202100561A - 血漿胰舒血管素抑制劑及其於治療遺傳性血管水腫發作的用途 - Google Patents

Abstract

本文提供治療及預防疾病在第一治療期中控制良好之某些人類患者亞族群之遺傳性血管水腫發作之方法，其涉及使用結合人類血漿胰舒血管素之抗體。此類患者可在第二治療期中經受減少劑量的該抗體及/或延長的給藥間隔。

Description

以減少劑量的與人類血漿胰舒血管素結合的抗體治療遺傳性血管水腫發作

無

血漿胰舒血管素為接觸系統之絲胺酸蛋白酶組分及針對不同發炎性、心血管、感染性（敗血症）及腫瘤學疾病之潛在藥物靶標（Sainz I.M.等人,Thromb Haemost 98, 77-83, 2007）。接觸系統在曝露於外源或帶負電表面後藉由因子XIIa或在曝露於內皮細胞表面後藉由脯胺醯基羧基肽酶活化（Sainz I.M. 等人,Thromb Haemost 98, 77-83, 2007）。血漿胰舒血管素活化經由其因子XII反饋活化放大內在凝血且經由產生促炎性九肽緩激肽增強發炎。作為循環中之初始激肽原酶，血漿胰舒血管素很大程度上負責產生脈管系統中之緩激肽。C1-抑制劑蛋白質（C1-INH）（血漿胰舒血管素之主要天然抑制劑）之遺傳缺陷導致遺傳性血管水腫（HAE）。患有HAE之患者遭受經常因未知觸發物沈澱之疼痛性水腫之急性發作（Zuraw B.L.等人,N Engl J Med 359, 1027-1036, 2008）。

本文提供使用能夠結合及抑制呈活性形式之人類血漿胰舒血管素（pKal）之抗體，例如與DX-2930（亦稱為SHP643，那納德單抗（lanadelumab））具有相同互補決定區（CDR）之抗體來治療遺傳性血管水腫（HAE）發作、降低HAE發作率、或阻斷HAE發作之攝生法。

在方面，本發明提供一種用於治療遺傳性血管水腫（HAE）發作或降低HAE發作率之方法，該方法包含：（i）在約4至9個月（例如6個月）之第一治療期中以每約兩週約300 mg向有需要之個體投予（例如皮下）結合人類血漿胰舒血管素之抗體；（ii）在第一治療期期間監測個體之HAE發作；及（iii）使在第一治療期中無HAE發作之個體之抗體劑量減少至每約4週約300 mg。

在一些情況下，本文所描述之方法中使用之抗體包含與DX-2930相同的重鏈互補決定區（CDR）及相同的輕鏈CDR。舉例而言，該抗體可包含SEQ ID NO: 3之重鏈免疫球蛋白可變域（V_H ）及SEQ ID NO: 4之輕鏈免疫球蛋白可變域（V_L ）。此類抗體可為全長抗體（例如IgG1分子）。替代地，抗體可為其抗原結合片段。在一個實例中，抗體可包含SEQ ID NO: 1之重鏈及SEQ ID NO: 2之輕鏈。

本文所描述之抗體中之任一者可調配於包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物中。在一些實施方式中，醫藥組成物可包含磷酸鈉、檸檬酸、組胺酸、氯化鈉及聚山梨醇酯80。在一些實例中，醫藥組成物包含濃度為約30 mM之磷酸鈉、濃度為約19 mM之檸檬酸、濃度為約50 mM之組胺酸、濃度為約90 mM之氯化鈉及約0.01%之聚山梨醇酯80。

本文所描述之任一方法中待治療之個體可為體重較輕，例如小於35 kg之人類患者。在一些情況下，人類患者為小兒患者。個體可為患有HAE、疑似患有HAE或處於患有HAE風險下之人類患者（例如I型或II型）。

本發明之一或多個實施方式之細節闡述於以下說明中。本發明之其他特徵或優點自以下圖式及若干實施方式之細節描述以及隨附申請專利範圍將顯而易見。

定義

出於方便起見，在進一步描述本發明之前，在此處定義本說明書、實例及所附申請專利範圍中所採用之某些術語。其他術語如其在本說明書中出現時所定義。

除非上下文另有明確規定，否則單數形式「一（a/an）」及「該（the）」包括複數個指示物。

術語「約（about）」或「大致（approximately）」意謂在如由所屬領域中具有通常知識者所測定之特定值之可接受誤差範圍內，其將部分取決於如何量測或測定該值，亦即，量測系統之限制。舉例而言，根據此項技術中之實踐，「約」可意謂在可接受標準差內。替代地，「約」可意謂在給定值之至多±20%，較佳至多±10%，更佳至多±5%且再更佳至多±1%之範圍內。替代地，尤其相對於生物系統或方法，該術語可意謂在值之一定數量級內，較佳在2倍內。若特定值描述於本申請案及申請專利範圍中，除非另外陳述，否則術語「約」為隱含的且在此上下文中意謂在特定值之可接受誤差範圍內。

術語「抗體」係指能夠經由位於免疫球蛋白分子之可變區中之至少一個抗原識別位點特異性結合至靶標，諸如碳水化合物、聚核苷酸、脂質、多肽等之免疫球蛋白分子。抗體可包括：包含重鏈免疫球蛋白可變域（V_H ）之至少一個重（H）鏈；包含輕鏈免疫球蛋白可變域（V_L ）之至少一個輕鏈；或兩者。舉例而言，抗體可包括重（H）鏈可變區（本文中縮寫為V_H 或HV）及輕（L）鏈可變區（本文中縮寫為V_L 或LV）。在另一實例中，抗體包括兩個重（H）鏈可變區及兩個輕（L）鏈可變區。

如本文所使用，術語「抗體」不僅涵蓋完整（亦即，全長）多株或單株抗體，且亦涵蓋其抗原結合片段（諸如Fab、Fab'、F(ab')₂ 、Fv）、單鏈（scFv）、域抗體（dAb）片段（de Wildt等人, Euro. J. Immunol. (1996) 26(3): 629-639）、其任何突變體；包含抗體部分、人類化抗體、嵌合抗體、雙功能抗體、線抗體、單鏈抗體、多特異性抗體（例如雙特異性抗體）及包含所需特異性之抗原識別位點之免疫球蛋白分子之任何其他經修飾之結構，包括抗體之糖基化變體、抗體之胺基酸序列變體及經共價修飾之抗體。抗體包括任何類別之抗體，諸如IgD、IgE、IgG、IgA或IgM（或其子類），且該抗體無需為任何特定類別。免疫球蛋白可視其重鏈之恆定域之抗體胺基酸序列而分為不同類別。存在五種主要類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等類別中之若干者可進一步分成子類（同型），例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類別之免疫球蛋白的子單元結構及三維組態已為吾人所熟知。抗體可來自任何來源，但靈長類動物（人類及非人類靈長類動物）及靈長類化較佳。

V_H 及/或V_L 區可包括天然存在之可變域之全部或部分胺基酸序列。舉例而言，序列可省略一個、兩個或更多個N端或C端胺基酸、內部胺基酸，可包括一或多個插入或額外末端胺基酸，或可包括其他更改。在一個實施方式中，包括免疫球蛋白可變域序列之多肽可與另一免疫球蛋白可變域序列結合以形成抗原結合位點，例如優先與血漿胰舒血管素相互作用之結構。

V_H 及V_L 區可進一步再分成高變區，稱為「互補決定區」（CDR），其中穿插有較保守區，稱為「構架區」（FR）。構架區及CDR之範圍已限定（參見Kabat, E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, 美國衛生及人力服務署（U.S. Department of Health and Human Services）, NIH公開案第91-3242號，及Chothia, C. 等人(1987)J. Mol. Biol. 196:901-917）。本文中使用Kabat定義。各VH及VL典型地由自胺基末端至羧基末端按以下順序配置之三個CDR及四個FR組成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。

除了V_H 或V_L 區之外，抗體之重鏈或輕鏈可進一步包括重鏈或輕鏈恆定區之全部或部分。在一個實施方式中，抗體為兩個重免疫球蛋白鏈及兩個輕免疫球蛋白鏈之四聚體，其中重及輕免疫球蛋白鏈藉由例如雙硫鍵互連。在IgG中，重鏈恆定區包括三個免疫球蛋白域CH1、CH2及CH3。輕鏈恆定區包括CL域。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。抗體之恆定區典型地介導抗體與宿主組織或因子之結合，其包括各種免疫系統之細胞（例如效應細胞）及典型補體系統之第一組分（Clq）。免疫球蛋白之輕鏈可為κ或λ型。在一個實施方式中，抗體經糖基化。抗體之功能可為抗體依賴性細胞毒性及/或補體介導之細胞毒性。

抗體之一或多個區可為人類或有效人類。舉例而言，可變區中之一或多者可為人類或有效人類。舉例而言，CDR中之一或多者可為人類，例如HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2及/或LC CDR3。輕鏈（LC）及/或重鏈（HC）CDR中之每一者可為人類。HC CDR3可為人類。構架區中之一或多者可為人類，例如HC及/或LC之FR1、FR2、FR3及/或FR4。舉例而言，Fc區可為人類。在一個實施方式中，所有構架區為人類，例如來源於人類體細胞，例如產生免疫球蛋白之造血細胞或非造血細胞。在一個實施方式中，人類序列為生殖系序列，例如由生殖系核酸編碼。在一個實施方式中，所選Fab之構架（FR）殘基可轉化成最類似靈長類動物生殖系基因，尤其人類生殖系基因中之對應殘基之胺基酸類型。恆定區中之一或多者可為人類或有效人類。舉例而言，至少70、75、80、85、90、92、95、98或100%免疫球蛋白可變域、恆定區、恆定域（CH1、CH2、CH3及/或CL1）或整個抗體可為人類或有效人類。

抗體可由免疫球蛋白基因或其鏈段編碼。例示性人類免疫球蛋白基因包括κ、λ、α（IgA1及IgA2）、γ（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）、δ、ε及μ恆定區基因以及多種免疫球蛋白可變區基因。全長免疫球蛋白「輕鏈」（約25 KDa或約214個胺基酸）由在NH2-端處之可變區基因（約110個胺基酸）及在COOH-端處之κ或λ恆定區基因編碼。全長免疫球蛋白「重鏈」（約50 KDa或約446個胺基酸）類似地由可變區基因（約116個胺基酸）及其他前述恆定區基因中之一者，例如γ（編碼約330個胺基酸）編碼。人類HC之長度變化顯著，因為HC CDR3在約3個胺基酸殘基至超過35個胺基酸殘基範圍內改變。

全長抗體之術語「抗原結合片段」係指保留特異性結合至相關靶標之能力之全長抗體之一或多個片段。涵蓋在全長抗體之術語「抗原結合片段」內且保留功能之結合片段之實例包括（i）Fab片段，其為由V_L 、V_H 、C_L 及CH1域組成之單價片段；（ii）F(ab')2片段，其為包括藉由鉸鏈區處之雙硫鍵連接之兩個Fab片段之二價片段；（iii）由V_H 及CH1域組成之Fd片段；（iv）由抗體之單一臂之V_L 及V_H 域組成之Fv片段；（v）dAb片段（Ward等人, (1989) Nature 341:544-546），其由V_H 域組成；及（vi）經分離之互補決定區（CDR）。此外，儘管Fv片段之兩個域V_L 及V_H 係由獨立基因編碼，但其可使用重組方法，藉由使其能夠以單一蛋白質鏈形式製造之合成連接子接合，其中V_L 及V_H 區域配對形成單價分子（已知為單鏈Fv(scFv)）。參見例如美國專利第5,260,203號、第4,946,778號及第4,881,175號；Bird等人(1988)Science 242:423-426；及Huston等人(1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883。抗體片段可使用任何適當的技術，包括所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知技術獲得。

術語「單特異性抗體」係指對特定靶標，例如抗原決定基呈現單一結合特異性及親和力之抗體。此術語包括「單株抗體」或「單株抗體組成物」，如本文所使用，其係指單一分子組成物之抗體或其片段之製劑，與抗體如何產生無關。藉由使構架區中之一或多個非生殖系胺基酸回復為抗體之對應生殖系胺基酸來使抗體「生殖系化」，只要結合特性實質上保留即可。

抑制常數（K_i ）提供抑制劑效能之量度；其為使酶活性降低一半所需之抑制劑濃度且不視酶或受質濃度而定。藉由在反應物之範圍（例如酶活性）量測不同濃度抑制劑（例如抑制性結合蛋白）之抑制作用；擬合偽一級速率常數隨抑制劑濃度變化之改變與莫裏森（Morrison）等式（等式1）產生表觀K_i 值之估計值來獲得不同受質濃度下之表觀K_i （K_i,app ）。K_i 係獲自從K_i,app 相對於受質濃度之曲線圖之線性回歸分析提取的y-截距。

等式1 其中v=所量測之速度；v0=在抑制劑不存在下之速度；K_i,app =表觀抑制常數；I=總抑制劑濃度；及E=總酶濃度。

如本文所使用，「結合親和力」係指表觀締合常數或K_A 。K_A 為解離常數（K_D ）之倒數。結合抗體可例如對特定靶分子，例如血漿胰舒血管素具有至少105、106、107、108、109、1010及1011 M-1之結合親和力。相對於第二靶標，結合抗體對第一靶標之更高親和力結合可藉由相比於對於結合第二靶標之K_A （或數值K_D ）對於結合第一靶標更高K_A （或更小數值K_D ）指示。在此類情況下，相對於第二靶標（例如第二構形或其模擬物中之相同蛋白質；或第二蛋白質），結合抗體對第一靶標（例如第一構形或其模擬物中之蛋白質）具有特異性。結合親和力（例如對於特異性或其他比較）差值可為至少1.5、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、70、80、90、100、500、1000、10,000或10⁵ 倍。

可藉由包括平衡透析、平衡結合、凝膠過濾、ELISA、表面電漿子共振或光譜分析（例如使用螢光分析）之多種方法測定結合親和力。用於評估結合親和力之例示性條件係在HBS-P緩衝液（10 mM HEPES pH 7.4，150 mM NaCl，0.005%（v/v）界面活性劑P20）中。此等技術可用於量測結合及游離結合蛋白隨結合蛋白（或靶標）濃度變化之濃度。所結合之結合蛋白（[結合]）之濃度係關於游離結合蛋白（[游離]）之濃度及靶標上結合蛋白之結合位點之濃度，其中（N）為每個靶分子藉由以下等式之結合位點之數量： [結合] = N [游離]/（（1/KA）+ [游離]）。

精確測定K_A 未必總是為必需的，然而，因為有時足夠獲得親和力之定量量測結果，例如使用諸如ELISA或FACS分析之方法測定，與K_A 成正比，且因此可用於比較，諸如測定更高親和力是否高例如2倍，以獲得親和力之定性量測結果或以獲得親和力之推斷結果，例如藉由功能性分析，例如活體外或活體內分析中之活性。

術語「結合抗體」（或在本文中可互換使用之「結合蛋白」）係指可與靶分子相互作用之抗體。術語「靶分子」可與「配位體」互換使用。「血漿胰舒血管素結合抗體」係指可與血漿胰舒血管素相互作用（例如結合）之抗體，且特定言之，包括優先或尤其與血漿胰舒血管素相互作用及/或抑制血漿胰舒血管素之抗體。若相比於在抗體不存在下且在相同條件下血漿胰舒血管素之活性，抗體造成血漿胰舒血管素之活性降低，則其抑制血漿胰舒血管素。

「保守性胺基酸取代」為其中胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換的取代。此項技術中已限定具有類似側鏈之胺基酸殘基家族。此等家族包括具有鹼性側鏈（例如離胺酸、精胺酸、組胺酸）、酸性側鏈（例如天冬胺酸、麩胺酸）、不帶電極性側鏈（例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸）、非極性側鏈（例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸）、β分支鏈側鏈（例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸）及芳族側鏈（例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸）之胺基酸。

有可能結合蛋白之一或多個構架及/或CDR胺基酸殘基相對於本文所描述之結合蛋白包括一或多個突變（例如取代（例如保守性取代或非必需胺基酸之取代）、插入或缺失）。相對於本文所描述之結合蛋白，血漿胰舒血管素結合蛋白可具有突變（例如取代（例如保守性取代或非必需胺基酸之取代）、插入或缺失）（例如至少一個、兩個、三個或四個及/或小於15、12、10、9、8、7、6、5、4、3或2個突變），例如對蛋白質功能不會具有實質上影響之突變。突變可存在於構架區、CDR及/或恆定區中。在一些實施方式中，突變存在於構架區中。在一些實施方式中，突變存在於CDR中。在一些實施方式中，突變存在於恆定區中。無論是否將容許特定取代，亦即，將不會不利地影響生物特性，諸如結合活性，可例如藉由評估突變是否為保守性的或藉由Bowie等人(1990) Science 247:1306-1310之方法預測。

「有效人類」免疫球蛋白可變區為包括足夠數目個人類構架胺基酸位置以使得免疫球蛋白可變區不會誘發正常人類中之免疫原性反應之免疫球蛋白可變區。「有效人類」抗體為包括足夠數目個人類胺基酸位置以使得抗體不會誘發正常人類中之免疫原性反應之抗體。

「抗原決定基」係指由結合蛋白結合之目標化合物之位點（例如抗體，諸如Fab或全長抗體）。在目標化合物為蛋白質之情況下，位點可全部由胺基酸組分構成，全部由蛋白質（例如糖基部分）之胺基酸之化學修飾構成或由其組合構成。重疊抗原決定基包括至少一個常見胺基酸殘基、糖基、磷酸基、硫酸基或其他分子特徵。

「人類化」免疫球蛋白可變區為經修飾以包括足夠數目個人類構架胺基酸位置以使得免疫球蛋白可變區不會誘發正常人類中之免疫原性反應之免疫球蛋白可變區。「人類化」免疫球蛋白之描述包括例如U.S. 6,407,213及U.S. 5,693,762。

「經分離之」抗體係指自可獲得經分離之抗體之天然樣品之至少90%至少一種組分移除之抗體。若相關物質之物質或群體為在重量-重量基礎上至少5、10、25、50、75、80、90、92、95、98或99%純，則抗體可為「至少」一定純度。

本文所描述之方法涉及向有需要之人類個體投予多次劑量之抗體。術語「患者」、「個體」或「宿主」可互換使用。個體可為已經受HAE之先前治療，諸如涉及本文所描述之抗體之治療的個體。在一些實施方式中，個體為小兒個體（例如嬰兒、兒童或青少年個體）。在一些實施方式中，人類個體為小於18歲之青少年。在一些實施方式中，人類個體為年齡12歲與18歲之間的青少年。在一些實施方式中，個體在40歲與小於65歲之間。

在一些實施方式中，人類個體由性別定義。舉例而言，在一些實施方式中，個體為女性。

在一些實施方式中，人類個體由體重定義。在一些實施方式中，人類個體稱重小於50 kg。在一些實施方式中，人類個體稱重在50 kg與75 kg之間。在一些實施方式中，人類個體稱重在75 kg與100 kg之間。在一些實施方式中，人類個體稱重100 kg或超過100 kg。

在一些實施方式中，人類個體由先前喉部發作病史或其不存在定義。在一些實施方式中，個體在投予本文所描述之抗體之前已經歷至少一次（例如1、2、3、4、5次或更多次）喉部發作（亦即，喉部HAE發作）。在一些實施方式中，個體在投予本文所描述之抗體之前尚未經歷喉部發作。

術語「前激肽釋放酶」及「前血漿胰舒血管素」在本文中可互換使用且係指活性血漿胰舒血管素之酶原形式，其亦稱為前激肽釋放酶。

如本文所使用，術語「實質上一致」（或「實質上同源」）在本文中用於指含有足夠數目個與第二胺基酸或核酸序列一致或等效（例如具有類似側鏈，例如保守胺基酸取代）的胺基酸殘基或核苷酸以使得第一及第二胺基酸或核酸序列具有類似活性（或具有類似活性之編碼蛋白質），例如結合活性、結合偏好或生物活性之第一胺基酸或核酸序列。在抗體之情況下，相對於相同抗原，第二抗體具有相同特異性且具有至少50%、至少25%或至少10%親和力。

可藉由任何本領域已知的方法測定統計顯著性。例示性統計檢定包括：史都登氏T檢定（Students T-test）、曼惠特尼U非參數檢定（Mann Whitney U non-parametric test）及魏克遜非參數統計檢定（Wilcoxon non-parametric statistical test）。一些統計顯著關係式具有小於0.05或0.02之P值。特定結合蛋白可展示例如統計顯著之特異性或結合差異（例如P值＜0.05或0.02）。術語「誘導」、「抑制」、「增強」、「提昇」、「提高」、「降低」或其類似者（例如其表示兩個狀態之間可區分的定性或定量差異）可指兩個狀態之間的差異，例如統計顯著差異。

「治療有效劑量」較佳將可量測之參數，例如血漿胰舒血管素活性調節統計顯著程度或相對於未經治療之個體至少約20%，更佳至少約40%，甚至更佳至少約60%，且再更佳至少約80%。化合物調節可量測參數，例如疾病相關參數之能力可在預測人類病症及病況療效之動物模型系統中評估。替代地，組成物之此特性可藉由檢驗化合物調節活體外參數之能力評估。

如本文所使用之術語「治療」係指以治癒、恢復、緩和、緩解、改變、彌補、減輕、改善或影響疾病、疾病症狀或疾病傾向性之目的向患有HAE、具有HAE症狀、疑似患有HAE或具有HAE傾向性或患有HAE之風險的個體施加或投予包括一或多種活性劑之組成物。「防治性治療」亦稱為「預防性治療」，其係指旨在保護個體免受他或她已曝露或可能曝露之疾病或降低其風險之治療。在一些實施方式中，本文所描述之治療方法旨在預防HAE發生及/或復發。

術語「預防」個體之疾病係指對個體進行醫藥治療，例如投予藥物，以使得預防疾病之至少一個症狀，亦即，在非所需病況（例如宿主動物之疾病或其他非所需病狀）之臨床顯現之前投予以使得其保護宿主不會產生非所需病況。「預防」疾病亦可稱為「防治」或「防治性治療」。

「防治有效量」係指在必要劑量下及在必要時間段內有效達成所需防治結果的量。典型地，因為防治劑量係在疾病之前或在疾病早期階段時用於個體，防治有效量將小於治療有效量。 結合至血漿胰舒血管素之抗體（ pKal ）

用於本文所描述之方法中之血漿胰舒血管素結合抗體（抗pKal抗體）可為全長（例如IgG（包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）、IgM、IgA（包括IgA1、IgA2）、IgD及IgE）或可僅包括抗原結合片段（例如Fab、F(ab')₂ 或scFv片段。結合抗體可包括兩個重鏈免疫球蛋白及兩個輕鏈免疫球蛋白或可為單鏈抗體。血漿胰舒血管素結合抗體可為重組蛋白，諸如人類化、CDR接枝、嵌合、去免疫或活體外產生之抗體，且可視情況包括來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之恆定區。在一個實施方式中，血漿胰舒血管素結合抗體為單株抗體。

在一個方面，本發明提供結合至血漿胰舒血管素（例如人類血漿胰舒血管素及/或小鼠胰舒血管素）且包括至少一個免疫球蛋白可變區之抗體（例如經分離之抗體）。舉例而言，抗體包括重鏈（HC）免疫球蛋白可變域序列及/或輕鏈（LC）免疫球蛋白可變域序列。在一個實施方式中，抗體結合至且抑制血漿胰舒血管素，例如人類血漿胰舒血管素及/或小鼠胰舒血管素。

在一些實施方式中，本文所描述之抗體具有與DX-2930相同的CDR序列，例如如SEQ ID NO:5-7所闡述之重鏈CDR序列及如SEQ ID NO:8-10所闡述之輕鏈CDR序列。在一些實施方式中，抗體包含與DX-2930相同的CDR序列及與本文所描述之LC可變域（例如總體或在構架區中）至少85、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%一致的LC免疫球蛋白可變域序列。在一些實施方式中，抗體包含與DX-2930相同的CDR序列及與本文所描述之HC可變域（例如總體或在構架區中）至少85、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%一致的HC免疫球蛋白可變域序列。在一些實施方式中，抗體包含與DX-2930相同的CDR序列及與本文所描述之LC序列（例如總體或在構架區中）至少85、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%一致的LC序列。在一些實施方式中，抗體包含與DX-2930相同的CDR序列及與本文所描述之HC序列（例如總體或在構架區中）至少85、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%一致的HC序列。

血漿胰舒血管素結合蛋白可為經分離之抗體（例如至少70、80、90、95或99%不含其他蛋白質）。在一些實施方式中，血漿胰舒血管素結合抗體或其組成物自相比於血漿胰舒血管素結合抗體失活或部分活性之抗體裂解片段（例如DX-2930）分離（例如以5000 nM或更大的K_{i, app} 結合血漿胰舒血管素）。舉例而言，血漿胰舒血管素結合抗體至少70%不含此類抗體裂解片段；在其他實施方式中，結合抗體至少80%、至少90%、至少95%、至少99%或甚至100%不含失活或部分活性之抗體裂解片段。

血漿胰舒血管素結合抗體可另外抑制血漿胰舒血管素，例如人類血漿胰舒血管素。

在一些實施方式中，血漿胰舒血管素結合抗體不結合前激肽釋放酶（例如人類前激肽釋放酶及/或小鼠前激肽釋放酶），但結合至血漿胰舒血管素（例如人類血漿胰舒血管素及/或小鼠胰舒血管素）之活性形式。

在某些實施方式中，抗體結合於或靠近血漿胰舒血管素或其片段之催化域之活性位點或結合與血漿胰舒血管素之活性位點重疊之抗原決定基。

抗體可以至少10⁵ 、10⁶ 、10⁷ 、10⁸ 、10⁹ 、10¹⁰ 及10¹¹ M-1之結合親和力結合至血漿胰舒血管素，例如人類血漿胰舒血管素。在一個實施方式中，抗體以比1×10^-3 、5×10^-4 s^-1 或1×10^-4 s^-1 更慢之K_off 結合至人類血漿胰舒血管素。在一個實施方式中，抗體以比1×10² 、1×10³ 或5×10³ M^-1 s^-1 更快的K_on 結合至人類血漿胰舒血管素。在一個實施方式中，抗體結合至血漿胰舒血管素，但不結合至組織胰舒血管素及/或血漿前激肽釋放酶（例如抗體以與其結合至血漿胰舒血管素相比更低的有效性結合至組織胰舒血管素及/或血漿前激肽釋放酶（例如相比於陰性對照組低例如5、10、50、100或1000倍或完全不存在）。

在一個實施方式中，抗體以例如小於10^-5 、10^-6 、10^-7 、10^-8 、10^-9 及10^-10 M之Ki抑制人類血漿胰舒血管素活性。抗體可具有例如小於100 nM、10 nM、1、0.5或0.2 nM之IC₅₀ 。舉例而言，抗體可調節血漿胰舒血管素活性，以及產生因子XIIa（例如來自因子XII）及/或緩激肽（例如來自高分子量激肽原（HMWK））。抗體可抑制血漿胰舒血管素活性，及/或產生因子XIIa（例如來自因子XII）及/或緩激肽（例如來自高分子量激肽原（HMWK））。抗體對人類血漿胰舒血管素之親和力可藉由小於100 nm、小於10 nM、小於5 nM、小於1 nM、小於0.5 nM之K_D 界定特徵。在一個實施方式中，抗體抑制血漿胰舒血管素，但不抑制組織胰舒血管素（例如抗體以與其抑制血漿胰舒血管素相比更低的有效性抑制組織胰舒血管素（例如相比於陰性對照組低例如5、10、50、100或1000倍或完全不存在）。

在一些實施方式中，抗體具有小於1000、500、100、5、1、0.5或0.2 nM之表觀抑制常數（K_i,app ）。

血漿胰舒血管素結合抗體可具有包括於單一多肽（例如scFv）之中或不同多肽（例如IgG或Fab）之上的其HC及LC可變域序列。

在一個實施方式中，HC及LC可變域序列為相同多肽鏈之組分。在另一者中HC及LC可變域序列為不同多肽鏈之組分。舉例而言，抗體為IgG，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。抗體可為可溶性Fab。在其他實施方案中，抗體包括Fab2'、scFv、微型抗體、scFv::Fc融合物、Fab::HSA融合物、HSA::Fab融合物、Fab::HSA::Fab融合物或包含本文中結合蛋白中之一者之抗原組合位點的其他分子。此等Fabs之VH區及VL區可以IgG、Fab、Fab2、Fab2'、scFv、聚乙二醇化Fab、聚乙二醇化scFv、聚乙二醇化Fab2、VH::CH1::HSA+LC、HSA::VH::CH1+LC、LC::HSA + VH::CH1、HSA::LC + VH::CH1或其他適當的構築體形式提供。

在一個實施方式中，抗體為人類或人類化抗體或在人類中為非免疫原性的。舉例而言，抗體包括一或多個人類抗體構架區，例如所有人類構架區或與人類構架區至少85、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%一致的構架區。在一個實施方式中，抗體包括人類Fc域或與人類Fc域至少95、96、97、98或99%一致的Fc域。

在一個實施方式中，抗體為靈長類動物或靈長類化抗體或在人類中為非免疫原性的。舉例而言，抗體包括一或多個靈長類動物抗體構架區，例如所有靈長類動物構架區或與靈長類動物構架區至少85、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99%一致的構架區。在一個實施方式中，抗體包括靈長類動物Fc域或與靈長類動物Fc域至少95、96、97、98或99%一致的Fc域。「靈長類動物」包括人類（智人（Homo sapiens ））、黑猩猩（黑猩猩（Pan troglodytes ）及倭黑猩猩（Pan paniscus ）（倭黑猩猩（bonobos）））、大猩猩（大猩猩（Gorilla gorilla ））、長臂猿（gibons）、猴、狐猴（lemurs）、狐猿（aye-ayes）（指猴（Daubentonia madagascariensis））及眼鏡猴（tarsiers）。

在一些實施方式中，靈長類動物抗體對人類血漿胰舒血管素之親和力藉由小於1000、500、100、10、5、1、0.5 nM，例如小於10 nM、小於1 nM或小於0.5 nM之K_D 界定特徵。

在某些實施方式中，抗體不包括來自小鼠或兔之序列（例如不為小鼠或兔抗體）。

在一些實施方式中，用於本文所描述之方法中之抗體可為如本文所描述之DX-2930或其功能變體。

在一個實例中，DX-2930之功能變體包含與DX-2930相同的互補決定區（CDR）。在另一實例中，相比於DX-2930之V_H 及V_L 中之彼等者，DX-2930之功能變體可包含V_H 或V_L 之FR中之一或多個突變（例如保守性取代）。較佳地，此類突變不會出現在預測與CDR中之一或多者相互作用（其可藉由常規技術測定）之殘基處。在其他實施方式中，本文所描述之功能變體含有DX-2930之CDR區中之一或多者內之一或多個突變（例如1、2或3個）。較佳地，此類功能變體保留與親本相同的負責抗原結合之區域/殘基。在又其他實施方式中，DX-2930之功能變體可包含：V_H 鏈，其包含與DX-2930之V_H 至少85%（例如90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）一致的胺基酸序列；及/或V_L 鏈，其具有與DX-2930之V_L 至少85%（例如90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）一致的胺基酸序列。此等變體能夠結合至血漿胰舒血管素之活性形式且較佳不會結合至前激肽釋放酶。

使用如在經Karlin及AltschulProc. Natl. Acad. Sci . USA 90:5873-77, 1993中修改的Karlin及AltschulProc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, 1990之演算法來測定兩個胺基酸序列之「一致性百分比」。此類演算法併入至Altschul等人J. Mol. Biol. 215:403-10, 1990之NBLAST及XBLAST程式（版本2.0）中。可用分數=50、字長=3之XBLAST程式進行BLAST蛋白質檢索以獲得與相關蛋白分子同源之胺基酸序列。當兩個序列之間存在間隙時，可如Altschul等人,Nucleic Acids Res . 25(17):3389-3402, 1997中所描述利用間隙式BLAST。在利用BLAST及間隙式BLAST程式時，可使用各別程式（例如XBLAST及NBLAST）之預設參數。

在一些實施方式中，本文所描述之方法及組成物中所使用之抗體可為DX-2930抗體。DX-2930之重鏈及輕鏈完整及可變序列提供於下，其中信號序列呈斜體。CDR加粗且帶下劃線。 DX-2930重鏈胺基酸序列（451個胺基酸，49439.02 Da）MGWSCILFLVATATGAHS EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS HYIMM WVRQAPGKGLEWVS GIYSSGGITVYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAY RRIGVPRRDEFDI WGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 1) DX-2930輕鏈胺基酸序列（213個胺基酸，23419.08 Da）MGWSCILFLVATATGAHS DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC RASQSISSWLA WYQQKPGKAPKLLIY KASTLES GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC QQYNTYWT FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 2) DX-2930重鏈可變域胺基酸序列 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS HYIMM WVRQAPGKGLEWVS GIYSSGGITVYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAY RRIGVPRRDEFDI WGQGTMVTVSS（SEQ ID NO: 3） DX-2930輕鏈可變域胺基酸序列 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC RASQSISSWLA WYQQKPGKAPKLLIY KASTLES GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC QQYNTYWT FGQGTKVEIK（SEQ ID NO: 4）表 1A.DX-2930 之 CDR.

CDR	胺基酸序列
重鏈CDR1	HYIMM (SEQ ID NO: 5)
重鏈CDR2	GIYSSGGITVYADSVKG (SEQ ID NO: 6)
重鏈CDR3	RRIGVPRRDEFDI (SEQ ID NO: 7)
輕鏈CDR1	RASQSISSWLA (SEQ ID NO: 8)
輕鏈CDR2	KASTLES (SEQ ID NO: 9)
輕鏈CDR3	QQYNTYWT (SEQ ID NO: 10)

抗體製備

可藉由此項技術中已知之任何方法製得如本文所描述之抗體（例如DX-2930）。參見例如Harlow及Lane, (1988)Antibodies: A Laboratory Manual , Cold Spring Harbor Laboratory, New York and Greenfield, (2013)Antibodies: A Laboratory Manual , 第二版, 冷泉港實驗室出版社（Cold Spring Harbor Laboratory Press）。

編碼相關抗體，例如DX-2930之序列可在宿主細胞中、在載體中維持且宿主細胞隨後可擴增及冷凍供將來使用。在一個替代方案中，聚核苷酸序列可用於基因操控以使抗體「人類化」或改良抗體之親和力（親和力成熟）或其他特徵。舉例而言，若抗體用於人類之臨床試驗及治療，則恆定區可經工程改造以更類似於人類恆定區，從而避免免疫反應。可能需要基因操控抗體序列以獲得對靶抗原更大的親和力及在抑制PKal之活性方面更大的療效。所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見，可對抗體進行一或多個聚核苷酸改變且仍維持其對靶抗原之結合特異性。

一些抗體，例如Fab可在細菌細胞，例如大腸桿菌（E. coli ）細胞中產生（參見例如Nadkarni, A.等人, 2007Protein Expr Purif 52(1):219-29）。舉例而言，若Fab由在顯示實體與噬菌體蛋白質（或其片段）之間包括可抑制的終止密碼子之噬菌體顯示載體中之序列編碼，則載體核酸可轉移至無法抑制終止密碼子之細菌細胞中。在此情況下，Fab未與基因III蛋白質融合且分泌於胞外質及/或培養基中。

抗體亦可在真核細胞中產生。在一個實施方式中，抗體（例如scFv's）表現於酵母細胞，諸如畢赤酵母屬（Pichia ）（參見例如Powers等人, 2001,J. Immunol. Methods. 251:123-35；Schoonooghe S.等人, 2009BMC Biotechnol. 9:70；Abdel-Salam, HA.等人, 2001Appl Microbiol Biotechnol 56(1-2):157-64；Takahashi K.等人, 2000Biosci Biotechnol Biochem 64(10):2138-44；Edqvist, J.等人, 1991J Biotechnol 20(3):291-300）、漢森酵母屬（Hanseula ）或酵母屬（Saccharomyces ）中。所屬技術領域中具有通常知識者可藉由例如使氧氣條件（參見例如Baumann K.,等人2010BMC Syst. Biol. 4:141）、容積滲透濃度（參見例如Dragosits, M.等人, 2010BMC Genomics 11:207）、溫度（參見例如Dragosits, M.等人, 2009J Proteome Res. 8(3):1380-92）、醱酵條件（參見例如Ning, D.等人2005J. Biochem. and Mol. Biol. 38(3): 294-299）、酵母菌株（參見例如Kozyr, AV等人2004Mol Biol (Mosk) 38(6):1067-75；Horwitz, AH.等人, 1988Proc Natl Acad Sci USA 85(22):8678-82；Bowdish, K.等人1991J Biol Chem 266(18):11901-8）、增強抗體產生之蛋白質過度表現（參見例如Gasser, B.等人, 2006Biotechol. Bioeng. 94(2):353-61）、培養物酸度水準（參見例如Kobayashi H.等人, 1997FEMS Microbiol Lett 152(2):235-42）、受質及/或離子之濃度（參見例如Ko JH.等人, 2996Appl Biochem Biotechnol 60(1):41-8）最佳化來使酵母中之抗體產量最佳化。另外，酵母系統可用於產生具有延長的半衰期之抗體（參見例如Smith, BJ.等人2001Bioconjug Chem 12(5):750-756）。

在一個較佳實施方式中，在哺乳動物細胞中產生抗體。用於表現純系抗體或其抗原結合片段之較佳哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠卵巢（CHO細胞）（包括Urlaub及Chasin, 1980,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220中所描述之dhfr-CHO細胞，與DHFR可選標記一起使用，例如如Kaufman及Sharp, 1982,Mol. Biol . 159:601 621中所描述）；淋巴細胞細胞株，例如NS0骨髓瘤細胞及SP2細胞、COS細胞、HEK293T細胞（J. Immunol. Methods (2004) 289(1-2):65-80）；及來自基因轉殖動物，例如基因轉殖哺乳動物之細胞。舉例而言，細胞為乳腺上皮細胞。

在一些實施方式中，血漿胰舒血管素結合抗體在基於植物或無細胞之系統中產生（參見例如Galeffi, P.等人, 2006J Transl Med 4:39。）

除了編碼多樣化免疫球蛋白域之核酸序列之外，重組表現載體可攜帶額外序列，諸如調節宿主細胞中之載體之複製的序列（例如複製起點）及可選標記基因。可選標記基因促進宿主細胞選擇至已引入之載體中（參見例如美國專利第4,399,216號、第4,634,665號及第5,179,017號）。舉例而言，在已引入載體之宿主細胞上，可選標記基因典型地賦予對諸如G418、潮黴素或甲胺喋呤之藥物之抗性。較佳可選標記基因包括二氫葉酸還原酶（DHFR）基因（用於具有甲胺喋呤選擇/擴增之dhfr ^- 宿主細胞）及neo 基因（用於G418選擇）。

在用於重組表現抗體或其抗原結合部分之例示性系統中，藉由磷酸鈣介導的轉染，將編碼抗體重鏈及抗體輕鏈兩者之重組表現載體引入至dhfr ^- CHO細胞中。在重組表現載體內，抗體重鏈及輕鏈基因各自可操作地連接於強化子/啟動子調節元件（例如來源於SV40、CMV、腺病毒及其類似者，諸如CMV強化子/AdMLP啟動子調節元件或SV40強化子/AdMLP啟動子調節元件）以驅動高水準之基因轉錄。重組表現載體亦攜帶DHFR基因，其允許使用甲胺喋呤選擇/擴增來選擇已經載體轉染之CHO細胞。培養所選轉型體宿主細胞以允許表現抗體重鏈及輕鏈，且自培養基回收完整抗體。標準分子生物學技術用於製備重組表現載體，轉染宿主細胞，選擇轉型體，培養宿主細胞且自培養基回收抗體。舉例而言，一些抗體可藉由親和性層析用蛋白A或蛋白G偶合基質分離。

對於包括Fc域之抗體，抗體產生系統可產生Fc區經糖基化之抗體。舉例而言，IgG分子之Fc域在CH2域中之天冬醯胺297處經糖基化。此天冬醯胺為二觸角類型寡醣修飾之位點。已證明，此糖基化為Fcg受體及補體C1q所介導之效應功能所需（Burton及Woof, 1992,Adv. Immunol. 51:1-84；Jefferis等人, 1998,Immunol. Rev. 163:59-76）。在一個實施方式中，在使對應於天冬醯胺297之殘基適當糖基化之哺乳動物表現系統中產生Fc域。Fc域亦可包括其他真核轉譯後修飾。

亦可藉由基因轉殖動物產生抗體。舉例而言，美國專利第5,849,992號描述一種在基因轉殖哺乳動物之乳腺中表現抗體之方法。構築轉殖基因，其包括乳汁特異性啟動子及編碼相關抗體之核酸及用於分泌之信號序列。由此類基因轉殖哺乳動物之雌性產生之乳汁包括其中分泌的相關抗體。抗體可自乳汁純化，或直接用於某些應用。醫藥組成物

如本文所描述之抗體（例如DX-2930）可存在於組成物，例如醫藥學上可接受之組成物或醫藥組成物中。如本文所描述之抗體（例如DX-2930）可連同醫藥學上可接受之載劑一起調配。在一些實施方式中，150 mg或300 mg DX-2930抗體存在於視情況具有醫藥學上可接受之載劑之組成物，例如醫藥學上可接受之組成物或醫藥組成物中。

醫藥學上可接受之載劑包括生理學上相容的任何及全部溶劑、分散介質、塗覆劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似者。較佳地，載劑適合於皮下、靜脈內、肌肉內、非經腸、經脊椎或表皮投予（例如藉由注射或輸注），但亦涵蓋適合於吸入及鼻內投予之載劑。

本文所描述之醫藥組成物中之醫藥學上可接受之載劑可包括緩衝劑、胺基酸及張力調節劑中之一或多者。任何適合的緩衝劑或緩衝劑之組合可用於本文所描述之醫藥組成物中以維持或幫助維持組成物之適當pH。緩衝劑之非限制性實例包括磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸、丁二酸鈉、組胺酸、Tris及乙酸鈉。在一些實施方式中，緩衝劑可為約5-100 mM、5-50 mM、10-50 mM、15-50 mM或約15-40 mM之濃度。舉例而言，一或多種緩衝劑之濃度可為約15 mM、16 mM、17 mM、18 mM、19 mM、20 mM、21 mM、22 mM、23 mM、24 mM、25 mM、26 mM、27 mM、28 mM、29 mM、30 mM、31 mM、32 mM、33 mM、35 mM、36 mM、37 mM、38 mM、39 mM或約40 mM。在一些實例中，醫藥學上可接受之載劑包含磷酸鈉及檸檬酸，其濃度可分別為約30 mM及約19 mM。

在一些實施方式中，醫藥學上可接受之載劑包括一或多個胺基酸，其可減少抗體聚集及/或提高抗體在投予之前儲存期間之穩定性。用於製得本文所描述之醫藥組成物之例示性胺基酸包括（但不限於）丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、甘胺酸、組胺酸、離胺酸、脯胺酸或絲胺酸。在一些實例中，醫藥組成物中胺基酸之濃度可為約5-100 mM、10-90 mM、20-80 mM、30-70 mM、40-60 mM或約45-55 mM。在一些實例中，胺基酸（例如組胺酸）之濃度可為約40 mM、41 mM、42 mM、43 mM、44 mM、45 mM、46 mM、47 mM、48 mM、49 mM、50 mM、51 mM、52 mM、53 mM、54 mM、55 mM、56 mM、57 mM、58 mM、59 mM或約60 mM。在一個實例中，醫藥組成物含有濃度為約50 mM之組胺酸。

任何適合的張力調節劑可用於製備本文所描述之醫藥組成物。在一些實施方式中，張力調節劑為鹽或胺基酸。適合的鹽之實例包括（但不限於）氯化鈉、丁二酸鈉、硫酸鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鎂及氯化鈣。在一些實施方式中，醫藥組成物中之張力調節劑之濃度可為約10-150 mM、50-150 mM、50-100 mM、75-100 mM或約85-95 mM。在一些實施方式中，張力調節劑之濃度可為約80 mM、81 mM、82 mM、83 mM、84 mM、85 mM、86 mM、87 mM、88 mM、89 mM、90 mM、91 mM、92 mM、93 mM、94 mM、95 mM、96 mM、97 mM、98 mM、99 mM或約100 mM。在一個實例中，張力調節劑可為氯化鈉，其濃度可為約90 mM。

本文所描述之醫藥組成物中之醫藥學上可接受之載劑可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。一般而言，醫藥學上可接受之賦形劑為藥理學上失活物質。賦形劑之非限制性實例包括乳糖、甘油、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麥芽糖、肌醇、海藻糖、葡萄糖、牛血清白蛋白（BSA）、聚葡萄糖、聚乙酸乙烯酯（PVA）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、聚亞乙基亞胺（PEI）、明膠、聚乙烯吡咯啶酮（PVP）、羥乙基纖維素（HEC）、聚乙二醇（PEG）、乙二醇、甘油、二甲基亞碸（DMSO）、二甲基甲醯胺（DMF）、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯（Tween-20）、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯（Tween-80）、十二烷基硫酸鈉（SDS）、聚山梨醇酯、聚氧化乙烯共聚物、磷酸鉀、乙酸鈉、硫酸銨、硫酸鎂、硫酸鈉、三甲胺N-氧化物、甜菜鹼、鋅離子、銅離子、鈣離子、錳離子、鎂離子、CHAPS、蔗糖單月桂酸酯及2-O-β-甘露甘油酸酯。在一些實施方式中，醫藥學上可接受之載劑包含約0.001%-0.1%、0.001%-0.05%、0.005-0.1%、0.005%-0.05%、0.008%-0.05%、0.008%-0.03%或約0.009%-0.02%之間的賦形劑。在一些實施方式中，賦形劑為約0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%或約0.1%。在一些實施方式中，賦形劑為聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯（Tween-80）。在一個實例中，醫藥學上可接受之載劑含有0.01% Tween-80。

在一些實例中，本文所描述之醫藥組成物包含如本文中亦描述之抗pKal抗體（例如DX-2930）及磷酸鈉（例如磷酸氫二鈉二水合物）、檸檬酸（例如單水合檸檬酸）、組胺酸（例如L-組胺酸）、氯化鈉及聚山梨醇酯80中之一或多者。舉例而言，醫藥組成物可包含抗體、磷酸鈉、檸檬酸、組胺酸、氯化鈉及聚山梨醇酯80。在一些實例中，抗體調配於約30 mM磷酸鈉、約19 mM檸檬酸、約50 mM組胺酸、約90 mM氯化鈉及約0.01%聚山梨醇酯80中。抗體（例如DX-2930）在組成物中之濃度可為約150 mg/mL或300 mg/mL。在一個實例中，該組成物包含以下或由以下組成：每1 mL溶液約150 mg DX-2930、約30 mM磷酸氫二鈉二水合物、約19 mM（例如19.6 mM）單水合檸檬酸、約50 mM L-組胺酸、約90 mM氯化鈉及約0.01%聚山梨醇酯80。在另一實例中，該組成物包含以下或由以下組成：每1 mL溶液約300 mg DX-2930、約30 mM磷酸氫二鈉二水合物、約19 mM（例如19.6 mM）單水合檸檬酸、約50 mM L-組胺酸、約90 mM氯化鈉及約0.01%聚山梨醇酯80。

醫藥學上可接受之鹽為保留化合物之所需生物活性之鹽且不賦予任何非所需毒理作用（參見例如Berge, S.M.等人, 1977,J. Pharm. Sci. 66:1-19）。此類鹽之實例包括酸加成鹽及鹼加成鹽。酸加成鹽包括來源於無毒無機酸之彼等物，諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸及其類似物；以及來源於無毒有機酸之彼等物，諸如脂族單羧酸及脂族二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸及其類似物。鹼加成鹽包括來源於鹼土金屬之彼等物，諸如鈉、鉀、鎂、鈣及其類似物；以及衍生於無毒有機胺之彼等物，諸如N,N'-二苯甲基乙二胺、N-甲基葡糖胺、氯普魯卡因（chloroprocaine）、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、普魯卡因（procaine）及其類似物。

組成物可呈各種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液（例如可注射溶液及可輸注溶液）、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、散劑、脂質體及栓劑。形式可視預期投予模式及治療應用而定。多種組成物呈可注射或可輸注溶液形式，諸如類似於用於向人類投予抗體之彼等者的組成物。例示性投予模式為非經腸（例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內）。在一個實施方式中，血漿胰舒血管素結合蛋白藉由靜脈內輸注或注射投予。在另一實施方式中，血漿胰舒血管素結合蛋白藉由肌肉內注射投予。在另一實施方式中，血漿胰舒血管素結合蛋白藉由皮下注射投予。在另一較佳實施方式中，血漿胰舒血管素結合蛋白藉由腹膜內注射投予。

如本文所使用之片語「非經腸投予（parenteral administration）」及「非經腸投予（administered parenterally）」意謂除經腸及局部投予之外的投予模式，通常為注射，且包括（但不限於）靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。在一些實施方式中，皮下投予抗體。

組成物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高藥物濃度之其他有序結構。無菌可注射溶液可藉由在具有以上列舉的成分之一者或組合的適當溶劑中併入所需量之結合蛋白，視需要隨後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，其自其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何其他所需成分之散劑。溶液之適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。可注射組成物之延長吸收可藉由在組成物中包括延遲吸收劑（例如單硬脂酸鹽及明膠）來達成。

如本文所描述之抗體（例如DX-2930）可藉由多種方法，包括靜脈內注射、皮下注射或輸注投予。舉例而言，對於一些治療應用，可藉由靜脈內輸注以小於30、20、10、5或1 mg/min之速率投予抗體以達到約1至100 mg/m² 或7至25 mg/m² 之劑量。投予之途徑及/或模式將視所需結果變化。在某些實施方式中，活性化合物可用將保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之許多方法為可供使用的。參見例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson編, 1978, Marcel Dekker公司, New York。

醫藥組成物可用醫學裝置投予。舉例而言，在一個實施方式中，本文所揭示之醫藥組成物可用裝置，例如無針皮下注射裝置、泵或植入物投予。

在某些實施方式中，可調配如本文所描述之抗體（例如DX-2930）以確保恰當活體內分佈。舉例而言，血腦障壁（BBB）排除多種高度親水性化合物。為了確保本文所揭示之治療化合物交叉BBB（必要時），其可調配於例如脂質體中。關於製造脂質體之方法，參見例如美國專利第4,522,811號；第5,374,548號；及第5,399,331號。脂質體可包含選擇性輸送至特定細胞或器官中之一或多個部分，因此增強靶向藥物遞送（參見例如V.V. Ranade, 1989,J. Clin. Pharmacol. 29:685）。

調整劑量攝生法以提供最佳所需反應（例如治療反應）。舉例而言，可單次投予大丸劑，可隨時間分若干次投予多次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示而按比例減少或增加劑量。就投予之簡便性及劑量之均一性而言，將非經腸組成物調配成單位劑型尤其有利。如本文所使用之單位劑型係指適合作為單個劑量用於待治療之個體的實體上離散之單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所需治療功效的預定量之活性化合物。單位劑型之規格係由以下指定且直接取決於：（a）活性化合物之獨特特徵及欲達成之特定治療功效，及（b）用於治療個體過敏性之此類活性化合物之混配技術中的固有限制。

如本文所描述之抗體（例如DX-2930）之治療或預防有效量之例示性非限制性範圍為約150 mg或300 mg。如所屬領域中具有通常知識者將理解，相比於成年個體，小兒個體之抗體之治療或預防有效量可較低。在一些實施方式中，向小兒個體投予之有效量為固定劑量或基於體量之劑量。在一些實施方式中，向小兒個體投予小於約150 mg或300 mg之有效量。在一些實施方式中，抗體之治療或預防有效量第一治療期每兩週或每四週投予。在一些實施方式中，可向個體投予抗體持續第二治療期。在一些實施方式中，第一治療期中抗體之治療或預防有效量不同於第二治療期中抗體之治療或預防有效量。在一些實施方式中，第一治療期中抗體之治療或預防有效量為150 mg且第二治療期中抗體之治療或預防有效量為300 mg。在一些實施方式中，第一治療期中抗體之治療或預防有效量與第二治療期中抗體之治療或預防有效量相同。在一個實例中，第一治療期及第二治療期中抗體之治療或預防有效量為300 mg。

在一些實施方式中，如本文所描述之抗體（例如DX-2930）之治療或預防有效量之例示性非限制性範圍為約300 mg。在一些實施方式中，抗體之治療或預防有效量以單次劑量投予。若個體經歷HAE發作，則抗體可進一步以多次劑量向個體投予，諸如每兩週投予約300 mg之劑量。 套組

如本文所描述之抗體（例如DX-2930）可提供於套組中，例如作為套組之組分。舉例而言，套組包括（a）DX-2930抗體，例如包括抗體之組成物（例如醫藥組成物）；及視情況（b）資訊材料。資訊材料可為描述性、指令性、營銷性或其他材料，其係關於本文所描述之方法及/或如本文所描述之抗體（例如DX-2930）例如用於本文所描述之方法之用途。在一些實施方式中，該套組包含一或多次劑量之DX-2930。在一些實施方式中，一或多次劑量為150 mg或300 mg。

套組之資訊材料不受其形式限制。在一個實施方式中，資訊材料可包括關於化合物之產量、化合物之分子量、濃度、過期日期、批次等資訊或生產位點資訊。在一個實施方式中，資訊材料係關於使用抗體來治療、預防或診斷病症及病況，例如血漿胰舒血管素相關疾病或病況。

在一個實施方式中，資訊材料可包括以適合的方式，例如以適合的劑量、劑量形式、投予模式或給藥時程（例如本文所描述之劑量、劑量形式、給藥時程或投予模式）投予如本文所描述之抗體（例如DX-2930）以進行本文所描述之方法的指令。在另一實施方式中，資訊材料可包括向適合的個體，例如人類，例如患有血漿胰舒血管素相關疾病或病況或處於血漿胰舒血管素相關疾病或病況風險下之人類投予如本文所描述之抗體（例如DX-2930）之指令。舉例而言，材料可包括例如根據本文所描述之給藥時程向患有本文所描述之病症或病況，例如血漿胰舒血管素相關疾病之患者投予如本文所描述之抗體（例如DX-2930）之指令。套組之資訊材料不受其形式限制。在許多情況下，資訊材料，例如指令以印刷形式提供，但亦可以其他格式，諸如電腦可讀材料形式提供。

如本文所描述之抗體（例如DX-2930）可以任何形式，例如液體、乾燥或凍乾形式提供。較佳地抗體為實質上純及/或無菌的。當抗體提供於液體溶液中時，液體溶液較佳為水溶液，其中無菌水溶液較佳。當抗體以乾燥形式提供時，復原一般係藉由添加適合的溶劑。溶劑，例如無菌水或緩衝液可視情況提供於套組中。

套組可包括一或多個容器以便於組成物含有如本文所描述之抗體（例如DX-2930）。在一些實施方式中，套組含有用於組成物及資訊材料之單獨的容器、隔板或隔室。舉例而言，組成物可含於瓶、小瓶或注射器中，且資訊材料可與容器相聯而包含。在其他實施方式中，單獨的套組元件包含於單一未分隔容器內。舉例而言，組成物含於附接至呈標籤形式之資訊材料的瓶、小瓶或注射器中。在一些實施方式中，套組包括複數個（例如封裝）單獨容器，各自含有一或多個單位劑型（例如本文所描述之劑量形式）之如本文所描述之抗體（例如DX-2930）。舉例而言，套組包括複數個注射器、安瓿、箔包或泡殼包裝，各自含有單一單位劑量之如本文所描述之抗體（例如DX-2930）。套組之容器可為氣密、防水（例如不可因滲透而改變水分或蒸發）及/或不透光的。

套組視情況包括適合於投予組成物之裝置，例如注射器或任何此類遞送裝置。在一個實施方式中，裝置為分配計量劑量之抗體之可植入裝置。本發明亦提供一種提供套組之方法，例如藉由組合本文所描述之組分。 治療

在一些方面，本發明提供如本文所描述之抗體（例如DX-2930）用於治療HAE之用途。特定言之，本發明為疾病得到良好控制之患者（例如在諸如4至9個月之時間段內未發作）及/或體重較輕之患者（例如小兒患者）提供允許減少DX-2930劑量及/或延長給藥時程（例如自每兩週一次延長至每四週一次）之治療攝生法。 (i)遺傳性血管水腫

遺傳性血管水腫（HAE）亦稱為「Quincke氏水腫」、C1酯酶抑制劑缺陷、C1抑制劑缺陷及遺傳性血管神經病性水腫（HANE）。HAE之特徵在於重度皮下或黏膜下層膨脹（血管性水腫）之不可預測的復發性發作，其可影響例如肢體、面部、生殖器、胃腸道及呼吸道（Zuraw，2008）。HAE之症狀包括例如手臂、腿、嘴唇、眼睛、舌頭及/或咽喉膨脹；可涉及咽喉（喉）膨脹之呼吸道阻塞、突然嘶啞及/或窒息導致死亡（Bork等人, 2012；Bork等人, 2000）。全部HAE患者中大致50%將在其生命週期中經歷喉部發作，且無法預測哪些患者處於喉部發作風險下（Bork等人, 2003；Bork等人, 2006）。HAE症狀亦包括無明顯病因之腹部痙攣之重複發作；及/或腸膨脹，其可為重度的且可導致腹部痙攣、嘔吐、脫水、腹瀉、疼痛、休克及/或類似於急腹症之腸道症狀，其會導致不必要的手術（Zuraw，2008）。膨脹可持續長達五天或超過五天。約三分之一具有此HAE之個體在發作期間產生不癢的皮疹，稱作紅斑濕疹。大部分患者每年經歷多次發作。

HAE為孤病症，其準確盛行率為未知的，但目前估計在每10,000個人中1例至每150,000個人中1例範圍內，多名作者同意每50,000個中1例可能為最接近的估計值（Bygum, 2009；Goring等人, 1998；Lei等人, 2011；Nordenfelt等人, 2014；Roche等人, 2005）。

血漿胰舒血管素在HAE發作之致病機制中發揮關鍵作用（Davis, 2006；Kaplan及Joseph, 2010）。在正常生理機能中，C1-INH調節血漿胰舒血管素以及多種其他蛋白酶，諸如C1r、C1s、因子XIa及因子XIIa之活性。血漿胰舒血管素調節緩激肽自高分子量激肽原（HMWK）釋放。歸因於HAE中之C1-INH缺陷，發生不受控血漿胰舒血管素活性且導致過度產生緩激肽。緩激肽為血管擴張劑，其被認為負責局部膨脹、發炎及疼痛之特徵性HAE症狀（Craig等人, 2012；Zuraw等人, 2013）。

呼吸道膨脹可能危及生命且導致一些患者死亡。死亡率估計為15-33%。HAE每年導致約15,000-30,000例急診就診。

外傷或壓力，例如牙科診療、噁心（例如病毒疾病，諸如感冒及流感）、月經及手術可觸發血管性水腫發作。為了預防HAE之急性發作，患者可嘗試避免先前已導致發作之特定刺激。然而，在許多情況下，發作在無已知觸發之情況下發生。典型地，HAE症狀在兒童時期首次出現且在青春期期間惡化。未經治療之個體平均每1至2週發作一次，且大部分發作持續約3至4天（ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-angioedema）。發作之頻率及持續時間在患有遺傳性血管水腫之人，甚至相同家族中之人之間的差異極大。

存在三種類型之HAE，已知為I型、II型及III型，其皆可藉由本文所描述之方法治療。據估計，HAE影響50,000人中之1人，I型佔約85百分比病例，II型佔約15百分比病例，且III型極其罕見。III型為最新描述之形式，且原先認為僅在女性中出現，但已鑑別出具有患病男性之家族。

HAE呈常染色體顯性遺傳模式，以使得患病個體可自一個患病親體繼承突變。基因中之新突變亦可能出現，且因此HAE亦可能在無家族病史之人中出現。據估計，20-25%病例由新自發突變產生。

SERPING1基因中之突變導致I型及II型遺傳性血管水腫。SERPING1基因提供製得C1抑制劑蛋白質（其對於控制發炎而言為重要的）之指令。C1抑制劑阻斷促使發炎之某些蛋白質之活性。導致I型遺傳性血管水腫之突變導致血液中C1抑制劑之含量降低。相比之下，導致II型之突變導致產生異常運作之C1抑制劑。大致85%患者具有I型HAE，其特徵在於功能正常之C1-INH蛋白質產量極低，而剩餘大致15%患者具有II型HAE且產生正常或提高含量之功能受損C1-INH（Zuraw，2008）。在無恰當含量之功能性C1抑制劑之情況下，過量緩激肽由高分子量激肽原（HMWK）產生，且結合至內皮細胞之表面上B2受體（B2-R）之緩激肽所介導之血管滲漏增加（Zuraw，2008）。緩激肽藉由提高流體通過血管壁進入身體組織中之滲漏來促使發炎。身體組織中流體之過度積聚造成患有I型及II型遺傳性血管水腫之個體中可見之膨脹發作。

F12基因中之突變與一些III型遺傳性血管水腫病例相關。F12基因提供製得凝血因子XII之指令。除了在血液凝結（凝血）方面起關鍵作用之外，因子XII亦為發炎之重要刺激劑且參與生產緩激肽。F12基因中之某些突變導致產生具有提高的活性之因子XII。因此，產生更多緩激肽且血管壁變得更易滲漏，其導致膨脹發作。III型遺傳性血管水腫之其他病例之病因仍為未知的。在此等情況下，一或多種尚未鑑別出之基因中之突變可能對該病症負責。

HAE可類似於由過敏症或其他醫學病況產生之血管性水腫之其他形式呈現，但其病因及治療明顯不同。當遺傳性血管水腫誤診為過敏時，其最常用在HAE中典型地無效之抗組織胺、類固醇及/或腎上腺素治療，但腎上腺素可用於危及生命之反應。誤診亦導致腹脹患者之不必要的探測性手術，且在一些HAE患者中，腹痛已被錯誤地診斷為心身疾病。

類似於成人，患有HAE之兒童可能遭受復發性及令人虛弱的發作。症狀可在兒童時極早期出現，且上呼吸道血管性水腫已在小至3歲之HAE患者中（Bork等人，2003）有報告。在49名小兒HAE患者之一種病例研究中，23名在18歲前遭受至少一次呼吸道血管性水腫發作（Farkas，2010）。患有HAE之兒童，尤其青少年中存在重要的、未滿足的醫學需要，因為疾病通常在青春期之後惡化（Bennett及Craig, 2015；Zuraw, 2008）。

C1抑制劑療法以及HAE之其他療法描述於Kaplan, A.P.,J Allergy Clin Immunol , 2010, 126(5):918-925中。

提供HAE發作之急性治療以儘可能快速地停止水腫進展。靜脈內投予之來自供體血液之C1抑制劑濃縮液為一種急性治療；然而，此治療在多個國家不可用。在C1抑制劑濃縮液不可用之緊急情況中，新鮮冷凍血漿（FFP）可用作替代物，因為其亦含有C1抑制劑。

來源於人類血液之經純化之C1抑制劑已自1979起開始在歐洲使用。在美國現在可用若干C1抑制劑治療且在加拿大現在可用兩種C1抑制劑產品。經殺菌之Berinert P（CSL Behring）在2009年經F.D.A.批准用於急性發作。經奈米過濾之Cinryze（ViroPharma）在2008年經F.D.A.批准用於預防。Rhucin（Pharming）為處於研發中之重組C1抑制劑，其歸因於人類血源性病原體而不帶有傳染病傳播風險。

急性HAE發作之治療亦可包括用於疼痛減輕及/或IV流體之醫藥。

其他治療模態可刺激C1抑制劑合成或減少C1抑制劑消耗。諸如達那唑（danazol）之雄激素醫藥可藉由刺激C1抑制劑產生來降低發作頻率及嚴重程度。

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori ）可觸發腹部發作。治療幽門螺旋桿菌之抗生素將減少腹部發作。

較新治療攻擊接觸級聯。艾卡拉肽（Ecallantide）（KALBITOR^® , DX-88, Dyax）抑制血漿胰舒血管素且在美國已審批通過。艾替班特（Icatibant）（FIRAZYR^® ，Shire）抑制緩激肽B2受體，且在歐洲及美國已審批通過。

HAE之診斷可依賴於例如家族病史及/或血液測試。與I型、II型及III型HAE相關之實驗室發現描述於例如Kaplan, A.P.,J Allergy Clin Immunol , 2010, 126(5):918-925中。在I型HAE中，C1抑制劑含量降低，C4含量同樣降低，而C1q含量正常。在II型HAE中，C1抑制劑含量正常或提高；然而，C1抑制劑功能異常。C4含量降低且C1q含量正常。在III型中，C1抑制劑、C4及C1q之含量均可為正常的。

HAE症狀可例如使用問卷，例如由患者、臨床醫師或家庭成員完成之問卷來評定。此類問卷為此項技術中已知的且包括例如視覺類比標尺。參見例如McMillan, C.V.等人Patien t. 2012;5(2):113-26。在一些實施方式中，個體患有I型HAE或II型HAE。I型HAE或II型HAE可使用此項技術中已知之任何方法診斷，諸如藉由與HAE一致之臨床病史（例如皮下或黏膜非瘙癢膨脹發作）或診斷測試（例如C1-INH功能測試及C4含量評定）。 (ii)減少 HAE 治療中之 DX-2930 劑量

本發明提供治療（例如減輕、穩定或消除一或多種症狀）遺傳性血管水腫（HAE）之方法，其係藉由在第一給藥時程向HAE患者投予抗pKal抗體，諸如DX-2930，例如每兩週300 mg，持續第一治療期（例如4至9週）。在標準醫學實踐之後，在患者個體中監測HAE發作之發生直至第一治療期。當患者在第一治療期無HAE發作時，可減少抗體劑量及/或可延長抗體之給藥間隔，例如減少至每四週300 mg或每六週300 mg。

在一些實施方式中，人類患者可具有較輕體重。如本文所使用，當應用於成年人時，較輕體重係指明顯低於具有匹配身體特徵，諸如身高、年齡、性別等之成年人之平均體重的成年人之體重。舉例而言，具有較輕體重之成年人患者可具有比具有如上文所提及之匹配身體特徵之成年人體重平均值低至少20%（例如30%、40%、50%或更高）之體重。在一些情況下，人類患者為體重低於40 kg（例如低於35 kg、低於30 kg、低於25 kg等）之成年人HAE患者。在其他情況下，具有較輕體重之人類患者可為小兒患者（例如小於15歲）。此類小兒患者可具有低於30 kg（例如低於25 kg、低於20 kg、低於15 kg或低於10 kg等）之體重。

在一些實施方式中，個體可由性別界定。舉例而言，在一些實施方式中，個體為女性。在其他實施方式中，個體為男性。

在一些實施方式中，人類個體由先前喉部發作病史或其不存在定義。在一些實施方式中，個體在投予本文所描述之抗體之前已經歷至少一次（例如1、2、3、4、5次或更多次）喉部發作（亦即，喉部HAE發作）。在一些實施方式中，個體在投予本文所描述之抗體之前尚未經歷喉部發作。

治療包括投予能有效地緩和、緩解、改變、彌補、減輕、改善或影響病症、病症症狀或病症傾向性之量。治療亦可延遲發作，例如預防疾病或病況發作或預防疾病或病況惡化。

投予DX-2930抗體之方法亦描述於「醫藥組成物」中。所使用之抗體之適合的劑量可視個體之年齡及體重及所使用之特定藥物而定。抗體可用作競爭性藥劑以抑制、降低非所需相互作用，例如血漿胰舒血管素與其受質（例如因子XII或HMWK）之間的相互作用。抗體之劑量可為足以將患者中，尤其疾病位點處血漿胰舒血管素之活性阻斷90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.9%之量。在一些實施方式中，每兩週或每四週投予150 mg或300 mg抗體。在一些實施方式中，在第一治療期中向個體投予抗體，包含每兩週或每四週投予150 mg或300 mg抗體。在一些實施方式中，在第二治療期中在第一治療期之後向個體投予抗體。在一些實施方式中，以單次劑量投予300 mg抗體。若個體在單次劑量之後經歷HAE發作，則抗體可在第一治療期中以每兩週300 mg投予。

在一個實施方式中，抗體用於例如活體內抑制血漿胰舒血管素之活性（例如抑制血漿胰舒血管素之至少一種活性，例如降低因子XIIa及/或緩激肽產量）。結合蛋白可自身使用或與藥劑，例如細胞毒性藥物、細胞毒素酶或放射性同位素共軛。

抗體可直接活體內使用以經由天然補體依賴性細胞毒性（CDC）或抗體依賴性細胞毒性（ADCC）消除抗原表現細胞。本文所描述之抗體可包括補體結合效應子域，諸如來自IgG1、IgG2或IgG3之Fc部分或結合補體之IgM之對應部分。在一個實施方式中，用本文所描述之抗體及適當的效應細胞離體處理靶細胞之群體。可藉由添加補體或含有補體之血清補充治療。另外，可藉由結合補體蛋白來改良塗佈有本文所描述之抗體之靶細胞之吞噬作用。在另一實施方式中，塗佈有包括補體結合效應子域之抗體之靶細胞藉由補體裂解。

投予DX-2930抗體之方法描述於「醫藥組成物」中。所使用之分子之適合的劑量將視個體之年齡及體重及所使用之特定藥物而定。抗體可用作競爭性藥劑以抑制或降低非所需相互作用，例如天然或病理學藥劑與血漿胰舒血管素之間的相互作用。

可向患有HAE、疑似患有HAE或處於HAE風險下之個體投予治療有效量之如本文所描述之抗體，藉此治療（例如減輕或改善病症之症狀或特徵，減緩、穩定及/或中斷疾病進展）病症。

本文所描述之抗體可以治療有效量投予。治療有效量之抗體為在向個體投予單次或多次劑量後在治療個體，例如在一定程度上治癒、恢復、緩和或改善個體之病症之至少一個症狀方面有效之量，在此類治療不存在下超出預期。

可調節劑量攝生法以提供最佳所需反應（例如治療反應）。舉例而言，可單次投予大丸劑，可隨時間分若干次投予多次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示而按比例減少或增加劑量。在其他實例中，可投予大丸劑，繼而隨時間分若干次投予多次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示而按比例減少或增加劑量。在其他實例中，劑量可分成若干劑量且隨時間投予。就投予之簡便性及劑量之均一性而言，將非經腸組成物調配成單位劑型尤其有利。如本文所使用之單位劑型係指適合作為單個劑量用於待治療之個體的實體上離散之單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所需治療功效的預定量之活性化合物。

本文所描述之個體中之任一者可已經受HAE之先前治療，諸如HAE之防治性或治療性治療。本發明之方面亦提供向已接受HAE之一或多種先前治療之個體投予如本文所描述之抗體（例如DX-2930）之方法。在一些實施方式中，HAE之先前治療為涉及本文所描述之抗體（例如DX-2930）之治療。在一些實施方式中，個體先前已每兩週或每四週投予多次劑量之DX-2930。在一些實施方式中，個體先前已每兩週投予150 mg之DX-2930。在一些實施方式中，個體先前已每兩週投予300 mg之DX-2930。在一些實施方式中，個體先前已每四週投予300 mg之DX-2930。在一些實施方式中，多次劑量之先前治療之抗體投予至少兩次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次、至少十次、至少十一次、至少十二次、至少十三次。

在一些實施方式中，個體已接受HAE之一或多種先前治療，其可涉及此項技術中已知之HAE之治療劑中之任一者。例示性抗HAE藥劑包括（但不限於）C1抑制劑（例如Cinryze^® 、Berinert^® 或Ruconest^® ）、血漿胰舒血管素抑制劑（例如Kalbitor^® ）、緩激肽受體抑制劑（例如Firazyr^® ）、減毒雄激素（例如達那唑）及抗血纖維蛋白分解劑（例如曲胺酸）。在一些實例中，個體可在接受如本文所描述之抗pKal抗體治療之前經歷逐漸減少的時間段。逐漸減少的時間段係指在抗pKal抗體治療之前的時間段，在此期間接受抗HAE治療（例如C1-INH、經口雄激素及/或經口抗血纖維蛋白分解劑）之個體逐漸減少抗HAE藥劑之劑量、頻率或兩者以使得個體可自先前HAE治療逐漸過渡至如本文所描述之抗pKal抗體治療。在一些實施方式中，逐漸減少涉及減少先前治療之劑量及/或投予先前治療之頻率的逐漸或逐步方法。逐漸減少時間段可持續2-4週且可基於單獨專利之因素改變。在一些實例中，在抗pKal抗體治療開始之前終止先前治療。在其他實例中，先前治療可在向個體給予其抗pKal抗體之第一劑量之後在適合的時間框（例如2週、3週或4週）內終止。

替代地，接受先前HAE治療之個體可直接在無逐漸減少時間段之情況下轉變成如本文所描述之抗pKal抗體治療。

在其他實施方式中，個體在第一治療之前第一治療期未接受HAE之任何先前治療及/或如本文所描述之後續單次及多次劑量治療（第二治療期）。在一些實施方式中，個體在第一治療期期間及/或在第二治療期期間未接受除本文所描述之抗體外之任何治療。在一些實施方式中，個體在第一治療或第一治療期之前、在第一治療或第一治療期期間及/或在第二治療期期間未接受HAE之任何先前治療持續至少兩週（例如至少兩週、三週、四週、五週或多於五週）。在一些實施方式中，個體在第一治療或第一治療期之前、在第一治療期期間及/或在第二治療期期間未接受HAE之長期預防（例如C1抑制劑、減毒雄激素、抗血纖維蛋白分解劑）持續至少兩週。在一些實施方式中，個體在第一治療或第一治療期之前、在第一治療期期間及/或在第二治療期期間未接受涉及血管收縮素轉化酶（ACE）抑制劑之HAE治療持續至少四週。在一些實施方式中，個體在第一治療或第一治療期之前、在第一治療期期間及/或在第二治療期期間未接受含有雌激素之藥物治療持續至少四週。在一些實施方式中，個體在第一治療或第一治療期之前、在第一治療期期間及/或在第二治療期期間未接受雄激素（例如速達樂（stanozolol）、達那唑（danazol）、氧雄龍（oxandrolone）、甲基睪固酮（methyltestosterone）、睪固酮（testosterone））持續至少兩週。

本文所描述之任一方法可進一步包含監測患者在治療之前及之後或在治療病程期間之副作用（例如肌酸磷酸酶水準升高）及/或抗體之pKal抑制水準（例如抗體之血清或血漿濃度或pKal活性水準）。若觀測到一或多種不良作用，則抗體之劑量可能減少或治療可能終止。若抑制水準低於最小治療水準，則可能向患者投予其他劑量之抗體。亦可評估患者針對所投予之抗體之抗體產生；C1抑制劑、C4及/或C1q之活性；生活品質；任何HAE發作之發作率、健康相關生活品質、焦慮症及/或抑鬱症（例如醫院焦慮症及抑鬱症標度（HADS））、工作生產率（例如工作生產率及活動障礙調查表（WPAI））、皮下投予抗體（例如D-2930）相對於其他可注射劑之優先選擇、生活品質（例如血管性水腫生活品質（AE-QOL）、EuroQoL Group 5維報告）。

在一些實施方式中，可在治療療程期間（例如在初始劑量之後）量測抗體（例如DX-2930）之血漿或血清濃度以便評定治療療效。若抗體之血漿或血清濃度低於約80 nM，則可能需要追蹤劑量，其可與初始劑量相同或高於初始劑量。可藉由測定自個體獲得之血漿或血清樣品中之抗體之蛋白質含量，例如藉由免疫分析或MS分析來量測抗體之血漿或血清濃度。亦可藉由測定獲自經抗體治療之個體之血漿或血清樣品中之pKal之抑制性含量來量測抗體之血漿或血清濃度。此類分析可包括用於量測如本文所描述之裂解激肽原之合成受質分析或西方墨點分析。

替代地或另外，可在治療療程期間監測肌酸激酶之血漿或血清含量及/或一或多種凝血參數（例如活化部分凝血活酶時間（aPTT）、凝血酶原時間（PT）、出血事件）。若發現肌酸激酶之血漿或血清含量在治療期間提高，則可減少抗體之劑量或可終止治療。類似地，若在治療期間發現一或多種凝血參數明顯受影響，則可改變抗體之劑量或可終止治療。

在一些實施方式中，可如下測定抗體（例如DX-2930）之最佳劑量（例如最佳防治劑量或最佳治療劑量）。向需要治療之個體給予初始劑量之抗體。量測個體中抗體之血漿濃度。若血漿濃度低於80 nM，則在連續投予中提高抗體之劑量。維持抗體血漿濃度高於約80 nM之抗體之劑量可選擇為個體之最佳劑量。可在治療療程期間監測個體之肌酸磷酸激酶含量，且可基於肌酸磷酸激酶含量進一步調節個體之最佳劑量，例如在治療期間觀測到肌酸磷酸激酶升高，抗體之劑量可能減少。 (iii)組合療法

如本文所描述之抗體（例如DX-2930）可與用於治療與血漿胰舒血管素活性相關之疾病或病況，例如本文所描述之疾病或病況之其他療法中之一或多者組合投予。舉例而言，可治療上或預防上（例如在治療療程之前、期間或之後）與另一種抗血漿胰舒血管素Fab或IgG（例如本文所描述之另一種Fab或IgG）、另一種血漿胰舒血管素抑制劑、肽抑制劑、小分子抑制劑或手術一起使用如本文所描述之抗體（例如DX-2930）。可用於與本文所描述之血漿胰舒血管素結合抗體之組合療法中之血漿胰舒血管素抑制劑之實例包括例如WO 95/21601或WO 2003/103475中所描述之血漿胰舒血管素抑制劑。

一或多種血漿胰舒血管素抑制劑可與如本文所描述之抗體（例如DX-2930）組合使用。舉例而言，組合會導致較低劑量之所需抑制劑以使得副作用減少。

如本文所描述之抗體（例如DX-2930）可與用於治療HAE之一或多種目前療法組合投予。舉例而言，DX-2930抗體可與第二抗HAE治療劑，諸如艾卡拉肽、C1酯酶抑制劑（例如CINRYZE^TM ）、抑肽酶（TRASYLOL^® ）及/或緩激肽B2受體抑制劑（例如艾替班特（FIRAZYR^® ））共同使用。

術語「組合」係指使用兩種或更多種藥劑或療法來治療相同患者，其中藥劑或療法之使用或作用在時間上重疊。藥劑或療法可在相同時間投予（例如呈向患者投予之單一調配物形式或呈同時投予之兩種單獨調配物形式）或以任何順序依次投予。依次投予為在不同時間給予之投予。一種藥劑及另一種藥劑投予之間的時間可為數分鐘、數小時、數天或數週。本文所描述之血漿胰舒血管素結合抗體之用途亦可用以減少另一種療法之劑量，例如減少與所投予之另一種藥劑相關之副作用。因此，組合可包括以比在血漿胰舒血管素結合抗體不存在下將使用之劑量低至少10、20、30或50%之劑量投予第二藥劑。在一些實施方式中，可向個體給予C1抑制劑作為負載IV劑量或與如本文所描述之抗pKal抗體（例如DX-2930）之第一劑量同時的SC劑量。個體可隨後繼續抗pKal抗體治療（在無進一步C1抑制劑劑量之情況下）。

組合療法可包括投予減少其他療法副作用之藥劑。藥劑可為減少血漿胰舒血管素相關疾病治療副作用之藥劑。 (iv)用於評定治療攝生法之分析

用於評定本文所描述之治療方法中之任一者之療效之分析方法亦在本發明之範疇內。在一些實施方式中，可可在治療療程之前及/或期間（例如在初始劑量之後）量測與HAE相關之一或多種生物標記（例如2鏈HMWK）之血漿或血清濃度以便於評定治療療效。在一些實施方式中，將在投予劑量之後一時間點獲得之與HAE相關之一或多種生物標記之血漿或血清濃度（含量）與在投予劑量之後或在投予初始劑量之前早期時間點獲得之樣品中之生物標記之濃度進行比較。在一些實施方式中，生物標記為2-HMWK。

可藉由偵測自個體獲得之血漿或血清樣品中之生物標記，例如藉由免疫分析，諸如西方墨點分析或ELISA，使用尤其偵測生物標記之抗體來量測生物標記之含量。在一些實施方式中，藉由免疫分析評定自個體獲得之血漿或血清樣品中之2-HWMK之含量。用於免疫分析中偵測2-HWMK之抗體為此項技術中已知的且選擇用於本文所描述之方法中之此類抗體將為所屬領域中具有通常知識者顯而易見的。

無需進一步詳細描述，咸信所屬領域中具有通常知識者可基於上文描述最大程度地利用本發明。因此，以下特定實施方式僅理解為具說明性，且無論如何不以任何方式限制本發明其餘部分。本文中引用之所有公開案以引用的方式併入用於本文中提及之目的或主題。實施例 實施例 1 ： DX-2930 及靜脈內 C1 酯酶抑制劑治療對於長期預防遺傳性血管水腫發作之間接治療比較 研究概述

進行系統性文獻回顧以鑑別及概述患有I型及II型遺傳性血管水腫（HAE）之患者之長期防治治療之療效及安全性的現有證據以便於間接治療比較（ITC）。另外，分析來自HELP研究之數據（Banerji等人,JAMA 320(20):2108-21, 2018）以建立最佳參數存活模型，用於具有藉由系統性文獻回顧鑑別之證據之ITC。使用R（R Core Team, 2018, www.R-project.org）進行所有分析。

HELP研究評定皮下那納德單抗（DX-2930）在預防患有I型及II型HAE之患者中急性血管性水腫發作之療效及安全性，其中研究三種那納德單抗給藥攝生法（每兩週300 mg[q2w]、每四週300 mg[q4w]及q4w 150 mg）且與安慰劑進行比較（Banerji等人,JAMA 320(20):2108-21, 2018）。材料及方法

使用MEDLINE、Embase、MEDLINE In-Process及Cochrane Library資料庫進行直至2017年6月之系統性文獻檢索。進行2016及2017年會議記錄檢索且包括EAACI；美國過敏、哮喘及免疫學學會（American College of Allergy, Asthma and Immunology）；世界過敏大會（World Allergy Congress）；及歐洲免疫缺陷協會（European Society for Immunodeficiency）。主要健康技術評定機構之額外檢索包括國家健康及保健醫學研究所（National Institute for Health and Care Excellence；NICE）、健康常見藥物回顧之加拿大藥物及技術機構（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Common Drug Review）、蘇格蘭醫藥協會（Scottish Medicines Consortium）及全威爾士醫藥戰略小組（All Wales Medicines Strategy Group）。檢索集中於基於表1B中所描述之準則，年齡≥12歲之患有I型或II型HAE之患者中血管性水腫發作之長期預防研究。表 1B. 文獻檢索之關鍵納入及排除標準

類別	納入標準	排除標準
群體	• 患有I型及II型HAE之患者 • 任何人種 • 年齡≥12歲	• 健康志願者 • 小兒群體（年齡＜12歲） • III型HAE • 除HAE外之疾病
干預	• 防治性治療（短期或長期；單一及/或組合療法）： - Berinert® - Cinryze® （先前Cetor） - 那納德單抗（DX-2930） - 達那唑 - 速達樂 - 氧雄龍 - 甲基睪固酮 - 睪固酮	• 非藥理學治療 -新鮮冷凍血漿、溶劑清潔劑血漿、抗纖維蛋白溶解藥劑 • 急性治療 -艾替班特（Firazyr® ）、艾卡拉肽（Kalbitor® ）、重組C1酯酶抑制劑（Ruconest® ） • 手術 • 評定不在清單中之干預之研究
比較劑	無限制
結果	無限制
研究設計	• 與盲法狀態無關之RCT • 非RCT • 觀測研究 • 單一組別研究 • 群體研究（前瞻性及回溯性） • 長期追蹤研究 • RCT/非RCT之系統性回顧及統合分析a	• 病例報告，病例系列 • 藥物動力學及經濟研究 • 臨床前研究 • 回顧、快報及評論文章
語言	無限制b

HAE，遺傳性血管水腫；RCT，隨機分組對照試驗。^a 包括RCT及非RCT之系統性回顧及統合分析且標記參考資料篩選以判定文獻檢索是否錯過任何潛在相關研究。^b 若無足夠證據自以英語編寫之公開案鑑別出，則包括且探索非英語公開案。

此分析之研發及報道遵循系統性回顧及統合分析之較佳報告項目（PRISMA）指南（Moher等人,PLoS Med . 6(7):e1000097, 2009）。隨機分組對照試驗考慮為ITC之證據之最高標準，且若隨機分組對照試驗數據不可用，則亦考慮來自非隨機化研究之數據。

摘要及全文本文章由兩個獨立檢閱者評估包括，且自所選文獻提取數據由一個檢閱者進行且由第二檢閱者獨立地驗證；由第三檢閱者分辨任何不確定性。所包括之隨機分組對照試驗之描述性評定由兩個獨立檢閱者使用綜合評定準則，基於NICE製造商之提交模板中之建議進行（單一技術評估（Single technology appraisal；STA）：公司證據提交模板之使用者指南。UK: National Institute for Health and Care Excellence ;www.nice.org.uk/process/pmg24/chapter/ instructions-for- companies#quality-assessment-of-the-relevant-randomised-controlled-trials, 2015）。參數存活模型

使用來自HELP研究之患者-含量數據，在各自那納德單抗給藥攝生法及安慰劑之後第0天及第70天針對達至第一次HAE發作（定義為所有研究人員確認之發作）之時間推導卡本-麥爾（Kaplan-Meier）曲線（Banerji等人,JAMA 320(20):2108-21, 2018）。擬合治療作為唯一共變量之單變量Cox比例風險模型以估計與安慰劑相比各那納德單抗劑量之相對治療功效（亦即，HR）。

為了外推用於NMA中之長期存活曲線，使標準參數存活模型（指數、韋布（Weibull）、對數正常、對數邏輯、岡波茨（Gompertz）及廣泛性γ存活模型）（Latimer, Decision Support Unit, National Institute for Health and Clinical Excellence; nicedsu.org.uk/wp-content/uploads/2016/03/NICE-DSU-TSD-Survival-analysis.updated-March-2013.v2.pdf, 2011）擬合卡本-麥爾數據。若標準模型不擬合所觀測到之數據，則考慮更靈活比例的風險仿樣函數模型，其為標準韋布模型之擴展，其將對數累積風險模型化為對數時間之天然立方仿樣函數（Royston等人,Stat Med . 21(15):2175-97, 2002）。用於評定模型擬合之方法為外推之臨床似真、擬合優度量度及藉由用觀測到之存活數據覆蓋擬合存活曲線之目視檢查。發作率及達至第一次 HAE 發作之時間

此ITC之相關結果為事件（HAE發作）比率及達至事件（第一次HAE發作）之時間。發作率定義為在28天週期內經歷之發作次數，其中相對治療功效估計為率比率（RR）。達至第一次發作之時間定義為患有HAE之患者在第0天（第一次防治療法投予劑量之日期）或第70天（達到穩態血漿那納德單抗濃度所處的大致當天）之後發生其第一次發作之時間。對於達至第一次發作之時間，相對治療功效估計為風險比（HR）。

研發依賴馬可夫鏈蒙地卡羅法（Markov chain Monte Carlo methods）之貝氏（Bayesian）NMA來評估發作率及達至第一次發作之時間的結果。使用治療功效模型估計相對療效來允許一個分析中直接及間接證據合成，同時考慮由多組試驗產生之相關性（Dias等人, Decision Support Unit, National Institute for Health and Clinical Excellence; nicedsu.org.uk/wp-content/uploads/2017/05/TSD2-General-meta-analysis-corrected-2Sep2016v2.pdf, 2011）。證據網路中之一些研究未報告達至第一次發作之時間。然而，因為報告每個研究未經歷HAE發作之患者之比例，NMA方法之擴展用於合成相同分析中之計數數據及時間比事件數據（Woods等人,BMC Med Res Methodol . 10:54, 2010）。使用可靠區間（CrI）比較治療功效；對於治療相對於安慰劑之CrI不包括值1之情況，結果考慮為統計顯著的。HELP及CHANGE均為確診HAE之患者中之隨機分組雙盲試驗（Banerji等人,JAMA . 320(20):2108-21, 2018；Zuraw等人,N Engl J Med . 363(6):513-22, 2010）。針對NMA，考慮固定及隨機功效模型，且模型之選擇係基於研究設計、納入標準及患者特徵之評定。 預測存活曲線

藉由將來自ITC之HR與擬合來自HELP研究之安慰劑數據之仿樣函數存活曲線組合來單獨地推導預測存活曲線之各治療組在第0天及第70天之後達至第一次發作之時間。此等曲線用於估計在開始ITC中各比較劑之防治性治療（第0天或第70天）之後60個月無發作患者及95%置信區間（CI）之比例。 結果 系統性文獻回顧

進行系統性文獻回顧。所鑑別之記錄之彙總呈現於圖1中。檢索鑑別出1299條記錄，其中52條（22條記錄來自七個隨機分組對照試驗[RCT]且30條記錄來自23個非隨機化對照試驗[nRCT]）符合合格標準且針對可能包括於由HELP研究產生之那納德單抗之ITC中進行詳細可行性評定。排除二十二條記錄，因為其為二次出版物，其中一次出版物已在52條符合合格標準之記錄中鑑別出。在可行性評定中之剩餘記錄中，20條缺乏現實世界可應用性且因此排除為不當比較劑。其中包括兩個RCT（Gelfand等人,N Engl J Med. 295(26):1444-8, 1976；Sheffer等人,Ann Int Med. 86(3):306-8, 1977）及15個nRCT（Füst等人,Eur J Clin Invest. 41(3):256-62, 2011；Agostoni等人,Medicine (Baltimore) .71(4):206-15, 1992；Bork等人,Ann Allergy Asthma Immunol . 100(2):153-61, 2008；Caminoa等人,Allergy . 68(suppl 97):61, 2013；Cicardi等人,J Allergy Clin Immunol . 99(2):194-6, 1997；Davis等人,Johns Hopkins Med J . 135(6):391-8, 1974；Farkas等人,J Oral Maxillofac Surg . 57(4):404-8, 1999；Kreuz等人,Transfusion .49(9):1987-95, 2009；Obtulowicz等人,Int Rev Allergol Clin Immunol . 3(3):163-6, 1997；Ott等人,Clin Endocrinol (Oxf) . 66(2):180-4, 2007；Psarros等人,Int Arch Allergy Immunol . 164(4):326-32, 2014；Rosen等人,Birth Defects: Orig Artic Ser . 16(1):499-507; 1980；Steiner等人,Orphanet J Rare Dis . 11:43; 2016；Winnewisser等人,J Int Med . 241(1):39-46, 1997；Zotter等人,Orphanet J Rare Dis . 9:205, 2014），描述使用減毒雄激素及一個RCT（Riedl等人,Allergy Asthma Proc . 37(6):489-500, 2016），描述在患有HAE之患者中使用SC C1-INH/重組人類玻尿酸酶之組合療法，因為此等干預不被HAE管理之WAO/EAACI指南建議為長期預防（Maurer等人,Allergy . 73(8):1575-96, 2018）；兩個RCT（Longhurst等人,N Engl J Med . 376(12):1131-40, 2017；Zuraw等人,Allergy . 70(10):1319-28, 2015），描述排除使用SC C1-INH，因為此產品在美國及加拿大以外地區為不可商購的（CSL Behring. 全球產品清單（Global product list）；www.cslbehring.com/products/global-products-list；2019年2月20日檢索），限制任何比較之現實世界可應用性。

一個報告記錄由IV C1-INH之3期研究產生（Zuraw等人,N Engl J Med . 363(6):513-22, 2010）且視為適於由HELP研究產生之那納德單抗之ITC。因為此RCT適於ITC，且因為僅考慮nRCT（若無給予干預之RCT可鑑別出），則隨後排除此干預之四個nRCT（Bernstein等人,J Allergy Clin Immunol Pract . 2(1):77-84 2014；Aygören-Pürsün等人,J Allergy Clin Immunol . 137(2):AB251, 2016；Rasmussen等人,Ann Allergy Asthma Immunol . 116(5):476-7, 2016；Zuraw等人,Am J Med . 125(9):938.e1-.e7, 2012）。歸因於研究設計、研究群體、干預、指標及/或患者特徵（表2）之差異及/或清晰度不夠，排除剩餘五個研究（Banerji等人,N Engl J Med . 376(8):717-28, 2017；Bork等人,Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod . 112(1):58-64, 2011；Bouillet等人,Allergy . 72(Suppl 103):593, 2017；Farkas等人,Allergy . 67(12):1586-93, 2012；Levi等人,J Allergy Clin Immunol . 117(4):904-8, 2006）。包括於ITC中之兩個研究之網路圖展示於圖2中。各研究之設計概述於表3中，且兩個研究之初始結果之基線人口統計特徵及結果呈現於表4中。表 2 .針對間接治療比較中之納入可能性，藉由系統性文獻回顧鑑別之選擇記錄之可行性評定之彙總^a

研究	研究設計	患者，n	治療、劑量、攝生法	自間接治療比較納入/排除之關鍵標準
Banerji 2017 [64]	隨機分組、雙盲、安慰劑對照之臨床試驗	11	那納德單抗400 mg q2w SC	基於研究設計及指標排除： • 2期劑量遞增研究 • 集中於PK/PD之結果 • 在最終劑量之後長達120天量測為不良事件之發作率
5	那納德單抗300 mg q2w SC
4	那納德單抗100 mg q2w SC
4	那納德單抗30 mg q2w SC
13	安慰劑
Levi 2006 [68]	非隨機化臨床試驗	43	IV C1-INH（每5-7天Cetor® 1000個單位）	基於干預及缺乏指標數據排除： 僅以圖形方式報告發作率，無可用值
Bork 2011 [65]	回溯性觀測研究	33	IV C1-INH（Berinert® 500 U；單次劑量）	基於研究群體排除： • 針對預防在手術程序之後發作，研究為短期預防
18	IV C1-INH（Berinert® 1000 U；單次劑量）
Bouillet 2017 [66]	回溯性觀測研究	132	IV C1-INH（Berinert® ）b	基於研究群體排除： • 僅用作發作之後的急性治療
Farkas 2012 [67]	回溯性觀測研究	87	IV C1-INH（Berinert® 500 U；單次劑量）	基於研究群體排除： • 針對預防在牙科、診斷或手術程序之後發作，研究為短期預防
38	達那唑（經口；每天2.5-10 mg/kg，持續5天）
9	胺甲環酸（經口；每天20-40 mg/kg，持續5天）

C1-INH，C1酯酶抑制劑；IV，靜脈內；PD，藥效動力學；PK，藥物動力學；q2w，每2週；SC，皮下。^a 不包括納入於ITC（n=1）或排除為二次出版物（n=22）、不當比較劑（n=20）或不必要nRCT（n=4）之記錄之可行性之評定。^b 詳細給藥資訊未報告。表 3 .用於間接治療比較之HELP及CHANGE研究之試驗設計

特徵	HELP研究b	CHANGE研究a
研究設計	雙盲、安慰劑對照	雙盲、安慰劑對照
試驗類型	平行	交換a
疾病病狀納入標準	• 確診HAE診斷 • 若C4含量低於正常範圍，則C1-INH功能含量＜40%或40%-50% • 以下≥1： ◦ 在第一血管性水腫症狀之報告發作時年齡≤30歲 ◦ 與I型或II型一致之家族病史 ◦ 在正常範圍內之C1q含量 • 經歷基線比率≥1研究人員-確診HAE在導入時間段期間每四週發作	• 確診HAE診斷 • 較低抗原或功能性C1-INH含量或已知HAE-造成C1-INH 基因中之突變 • 較低C4含量 • 正常C1q含量 • 每月≥2次發作（針對預防研究）
主要指標	研究人員確診發作次數（第0天至第182天）	在各治療期期間發作次數（標準化至參與天數）
投予	皮下	靜脈內
清除期	≥2週	無
治療期	26週	12週a

C1-INH，C1酯酶抑制劑；HAE，遺傳性血管水腫。^a CHANGE研究包括兩個部分：A部分，評估IV C1-INH在急性發作中之用途；及B部分，評估其在預防中之用途。此處僅概述B部分且其為交換研究，由兩個12週治療期組成，其中患者隨機分組以在第一治療期期間接受IV C1-INH或安慰劑，且隨後在第二治療期中交換至在第一治療期期間未接受之治療（Zuraw等人,N Engl J Med . 363(6):513-22, 2010）。^b Banerji等人,JAMA 320(20):2108-21, 2018表 4 .用於間接治療比較之HELP及CHANGE研究之人口統計特徵及初始結果

特徵	HELP 研究 b	CHANGE 研究 a
那納德單抗 300 mg q2w （ n=27 ）	那納德單抗 300 mg q4w （ n=29 ）	那納德單抗 150 mg q4w （ n=28 ）	安慰劑 （ n=41 ）	IV C1-INH （ n=11 ）	安慰劑 （ n=11 ）
平均（SD）年齡，y	40.3（13.3）	39.5（12.8）	43.4（14.9）	40.1（16.8）	41.7（19.3）	34.5（14.8）
女性患者，n（%）	15（55.6）	19（65.5）	20（71.4）	34（82.9）	9（81.8）	11（100）
II型HAE，n（%）	4（14.8）	2（6.9）	3（10.7）	3（7.3）	2（18.2）	2（18.2）
在進入研究之前≥2次發作/月之患者，n（%）	20（74.1）	20（69.0）	18（64.3）	29（70.7）	11（100）	11（100）
主要指標
每4週（第0天至第182天）研究人員確診HAE發作之比率，LS平均值（95% CI）	0.26 （0.15, 0.46）	0.53 （0.36, 0.77）	0.48 （0.31, 0.74）	1.97 （1.64, 2.36）	NA	NA
相較於安慰劑之改變，%（95% CI）	-86.9 （-92.8, -‍76.2）*	-73.3 （-82.4, -‍59.5）*	-75.6 （-84.7, -‍61.2）*	NA	NA	NA
每4週（第70天至第182天）研究人員確診HAE發作之比率，LS平均值（95% CI）	0.16 （0.07, 0.35）	0.37 （0.22, 0.60）	0.42 （0.26, 0.68）	1.88 （1.54, 2.30）	NA	NA
相較於安慰劑之改變，%（95% CI）	-91.5 （-96.1, -81.1）*	-80.6 （-88.5, -67.3）*	-77.6 （-86.7, -62.3）*	NA	NA	NA
每12週HAE發作率，平均值a	NA	NA	NA	NA	6.26	12.73
相較於安慰劑之改變，平均值（95% CI）	NA	NA	NA	NA	-6.47 （-4.21, -‍8.73）*	NA

C1-INH，C1酯酶抑制劑；CI，置信區間；HAE，遺傳性血管水腫；IV，靜脈內；LS，最小平方；NA，不適用；q2w，每兩週；q4w，每四週；SD，標準差。^a 發作定義為在個體自無血管性水腫進展至血管性水腫症狀期間之不連續的發作；為自一個位點進展至另一位點或開始消退之發作，且隨後在完全消退之前變得更差，被視為單一發作（Zuraw等人,N Engl J Med . 363(6):513-22, 2010）。^b Banerji等人,JAMA 320(20):2108-21, 2018 *相較於安慰劑，P ＜0.001。達至第一次發作之時間（ HELP 研究）

如HELP研究中所展現，在所有三種那納德單抗給藥攝生法之各時間點之後達至第一次HAE發作之時間相對於安慰劑延長，對應於在治療開始之後第0天及第70天經歷第一次發作之風險降低。在第0天之後，與接受安慰劑之患者之8（95% CI：6-18）相比，對於接受那納德單抗300 mg q2w之患者，達至第一次發作之天數之中位數為59（95% CI：28-不可估計[NE]）；對於那納德單抗300 mg q4w，為28（95% CI：10-101）；對於那納德單抗150 mg q4w，為26（95% CI：11-NE）。在第70天之後，超過50%接受那納德單抗300 mg q2w及150 mg q4w之患者直至6個月治療期結束仍未發作；因此，達至第一次發作之天數之中位數為NE。與接受安慰劑之患者之12天（95% CI：6-16）相比，在第70天之後在接受那納德單抗300 mg q4w之患者之中位數達至第一次發作之時間為61天（95% CI：25-NE）。

如在HELP研究中所觀測，分別與44%、31%及39%接受那納德單抗300 mg q2w、300 mg q4w及那納德單抗150 mg q4w之患者相比，2.4%接受安慰劑之患者自第0天至治療期結束無發作（表5）。自第70天至治療期結束，那納德單抗治療觀測到類似或更大的無發作患者百分比。無發作那納德單抗治療患者之比例亦來源於在治療之後達至第一次發作之時間之卡本-麥爾估計值以確認卡本-麥爾存活分析之有效性。無發作患者之此等估計百分比一般與各自第0天及第70天至6個月治療期結束所觀測到之結果一致（表5）。表 5 .在第0天及第70至治療結束天之後HELP研究中無發作患者之觀測到及估計的百分比

無發作患者， n （ % ）	那納德單抗 300 mg q2w （ n=27 ）	那納德單抗 300 mg q4w （ n=29 ）	那納德單抗 150 mg q4w （ n=28 ）	安慰劑 （ n=41 ）
在第0天之後至治療結束
觀測值，n（%）	12（44.4）	9（31.0）	11（39.3）	1（2.4）
估計值，n（%[95% CI]）a	27（44.4 [29.2, 67.8]）	29（31.0（18.0, 53.4]）	28（39.3 [24.8, 62.3]）	41（2.4 [0.4, 16.9]）
在第70天之後至治療結束
觀測值，n（%）b	20（76.9）	13（44.8）	15（53.6）	1（2.7）
估計值，n（%[95% CI]）a,b	26（76.9 [62.3, 94.9]）	29（43.0 [28.0, 65.8]）	28（53.6 [37.9, 75.6]）	37（2.7 [0.4, 18.7]）

CI，置信區間；q2w，每兩週；q4w，每四週。^a 在治療之後達至第一次發作之時間之卡本-麥爾估計值用於推導保持無發作之患者比例。^b 不包括在第70天之前中斷之患者：那納德單抗300 mg q2w，n=26；那納德單抗300 mg q4w，n=29；那納德單抗150 mg q4w，n=28；安慰劑，n=37。針對達至第一次發作之時間之指標的模型選擇

不同參數存活模型應用於在第0天及第70天之後達至第一次發作之時間之數據。在六個標準參數模型中，艾凱克訊息準則（Akaike information criterion；AIC）值指示，岡波茨模型擬合研究持續時間最佳之卡本-麥爾數據（亦即，在第0天及第70天之後）。岡波茨模型預測自第0天直至研究結束無發作之患者將在研究結束之後無限期地保持無發作。保守基於藥理學藥物耐受性及反應損失之可能性，其中治療功效可能隨著長期曝露而減少（Roda等人,Clin Transl Gastroenterol . 7:e135, 2016；Salvà Lacombe等人,Drugs . 51(4):552-70, 1996），然而岡波茨模型考慮為臨床上難以置信的。

因此，因為參數存活分析之標準分佈中無一者良好擬合觀測到之數據，比例風險仿樣函數之更靈活的參數模型擬合數據。發現具有一個內結（k=1）之仿樣函數模型擬合數據最佳，且此係基於與卡本-麥爾數據之視覺比較及隨時間推移各那納德單抗劑量對比安慰劑之相對功效之臨床似真性降低確認。將其他內結（k=2-5）添加至仿樣函數模型不會導致模型擬合對應改良。經由網路統合分析之間接治療比較

針對NMA選擇固定功效模型，因為在HELP研究及CHANGE試驗中之患者群體之間未鑑別出系統性差異；兩個患者群體在年齡、性別及患有I型或II型HAE之患者百分比上類似（上文表3及4）。因此，假定各試驗估計相同治療功效及研究之間的任何差異僅歸因於取樣差異。 發作率

RR展示與安慰劑相比，接受那納德單抗（所有給藥攝生法）或IV C1-INH之患者之發作率明顯降低（圖3）。與安慰劑相比，分別對於那納德單抗300 mg q2w、300 mg q4w及150 mg q4w治療組（對應於0.13 [0.07-0.24]、0.27 [0.18-0.40]及0.24 [0.15-0.39]之相應中位數RR [95% CrI]），發作率（每4週週期）降低87%、73%及76%，且對於IV C1-INH（對應於0.49 [0.40-0.60]之中位數RR [95% CrI]），降低51%。 達至第一次發作之時間

當將治療與安慰劑進行比較時，所有那納德單抗給藥攝生法均觀測到在第0天之後明顯更低風險之第一次發作（中位數HR [95% CrI]：300 mg q2w，0.27 [0.13-0.55]；300 mg q4w，0.39 [0.21-0.74]；150 mg q4w，0.34 [0.17-0.66]），對應於在第0天之後第一次發作之風險降低61%-73%（圖4A）。在第70天之後第一次發作之風險之結果類似（中位數HR [95% CrI]：300 mg q2w，0.09 [0.04-0.22]；300 mg q4w，0.27 [0.14-0.53]；150 mg q4w，0.20 [0.10-0.41]），對應降低73%-91%（圖4B）。相比之下，儘管觀測到IV C1-INH治療與安慰劑相比第一次發作之風險降低，但此等降低不為統計顯著的（中位數HR [95% CrI]：第0天，0.54 [0.23-1.19]；第70天，0.53 [0.23-1.19]）。 60個月持續時間之預測存活曲線

藉由組合來自ITC之HR及擬合HELP研究安慰劑數據之仿樣函數存活曲線，針對在第0天及第70天之後的各治療（圖5A-5B），推導基於達至第一次發作之時間之60個月持續時間之預測存活曲線。在超過兩個時間點觀測到那納德單抗300 mg q2w之無發作患者之最高預測比例。當在第0天之後達至第一次發作之時間數據外推至60個月時，那納德單抗300 mg q2w、IV C1-INH及安慰劑治療之無發作患者之預測百分比分別為26%、6.5%及0.6%。當在第70天之後達至第一次發作之時間數據外推至60個月時，那納德單抗300 mg q2w、IV C1-INH及安慰劑之無發作患者之預測百分比分別為46%、0.9%及0%。

發現具有一個內結（k=1）之比例風險仿樣函數模型最佳擬合來自HELP研究之觀測到之達至第一次發作之時間之數據。此等數據證明，對於預防HAE發作，接受那納德單抗相比於安慰劑之關鍵益處為無發作時間段之持續時間延長。在那納德單抗300 mg q2w之情況下在所有時間點觀測到無發作患者之最高預測比例，而在IV C1-INH及安慰劑之情況下觀測到無發作患者之最低預測比例。基於大致14天那納德單抗半衰期（範圍，13.8-15.0天），達至那納德單抗之穩態濃度之時間已估計為大致70天。因此，在第70天之後，當那納德單抗已達到穩態濃度時，那納德單抗300-mg q2w治療組中超過50%患者在其餘6個月研究時間段期間無發作，且相比於安慰劑組中之12，在300-mg q4w組中在第70天之後達至第一次發作之天數之中位數為61。基於預測存活曲線，隨著達至第一次發作之時間評定為更遲（分別在第0天及第70天之後），在那納德單抗300 mg q2w（45%及72%）治療前六個月之後無發作患者之比例提高；在那納德單抗300 mg q4w（分別31%及37%）及150 mg q4w（分別36%及47%）治療組之情況下觀測到類似模式，但接受C1-INH之患者展示與後續評定相反的降低模式（分別20%及13%）。此等發現一般在此等數據外推至60個月後保持一致。

因此，接受一段時間（例如6個月）那納德單抗治療且展示無HAE接附之HAE患者可接受減少劑量的那納德單抗，例如自300 mg/2週減少至300 mg/4週。 實施例 2 ： 使用來自 HELP-03 及 CHANGE 研究之單獨患者數據之 DX-2930 及靜脈內 C1 酯酶抑制劑治療之間接治療比較 目標

目標為使用來自HELP-03（HELP）及CHANGE研究之單獨患者數據（IPD）進行那納德單抗（每2週300 mg皮下（300 mg SC q2w）、每四週300 mg皮下（300 mg SC q 2w））及Cinryze^® （C1-INH）1000個單位靜脈內（1000 U IV）之間接治療比較（ITC）。出於若干原因，使用IPD代替聚集數據為有利的。首先，IPD提供更多資訊，其降低整個網路中之不均勻性且解決不一致性之潛在問題。另外，IPD促進評估子組功效，幫助彙聚，且總體而言，產生更精確的估計值。另外，IPD允許研究內關聯區別於整個研究中關聯。利用IPD，甚至僅自幾個研究，亦可減少生態偏差，當證據稀少且樣品尺寸較小時生態偏差經常為成問題的。相關結果

HELP及CHANGE研究均列舉每28天HAE發作之次數。BresMed之先前研究報告在HELP研究中治療後第0天及第70天達至第一次HAE發作之時間。此結果量測值使用CHANGE研究中報告之IPD估計。僅HELP研究揭示經歷發作次數減少≥50%之患者之比例。雖然CHANGE研究未報告此結果量測值，對於ITC，不考慮為恰當的。結論

總體而言，相對於每28天基線HAE發作率，不認為類似性假設保持於HELP與CHANGE研究之間。此藉由專家臨床師觀點確認。其他相關共變量（例如年齡、性別及體量）在不同研究之間亦不同，但此等被認為對結果具有較小影響。因此，決定基礎情況分析將考慮每28天基線HAE發作率，而敏感度分析中之回歸模型將包括可能潛在地改變治療功效之其他關鍵共變量。基礎情況與敏感度分析發現之間的任何差異可能指示，基礎情況之結果不穩定且可能受研究差異驅動。在此情況下，計劃第二次敏感度分析以評估每患者發作之評定或研究人員是否影響每28天發作率之結果。為了解釋此，該分析將僅包括兩個研究中患者報告之HAE發作。常見比較劑

如圖6中證據之網路中所示，HELP及CHANGE研究中之Cinryze^® （C1-INH）及那納德單抗之常見比較劑為安慰劑。HELP研究將三種不同那納德單抗給藥攝生法與安慰劑進行比較，而CHANGE研究為比較Cinryze^® 與安慰劑之交換研究。排除那納德單抗150 mg劑量（不批准用於此適應症）減少比較次數且規避多重性問題（例如多重假設測試）。若同時測試多重假設，則α誤差提高，且因此需要調節顯著性水準（例如龐費洛尼（Bonferroni））。鑑別＜5%顯著性水準之統計顯著差異可能係困難的。因此，建議避免多重假設測試。方法

證據合成之統計方法可主要表徵為頻率論或貝氏方法。頻率論方法，諸如經調節之間接比較（例如布赫（Bucher）方法、匹配調節間接比較[MAIC]及模擬治療比較[STC]）允許間接比較單一步驟中之兩種干預。術語網路統合分析（NMA）係指較大干預網路之同時比較。在貝氏方法中，最少事前訊息通常為指定治療功效。

出於此ITC之目的，頻率論方法（approach）因有限證據基礎（N=2個研究）而優於貝氏方法（approach）。目前，在用於證據合成之統計模型中包括IPD之不同頻率論方法存在。此等方法主要不同之處係基於包括或排除常見比較劑組（「錨定物」）。

作為第二步驟，布赫方法經常用於組合錨定比較中之相對治療功效以便獲得最終ITC結果。一次僅可比較兩種干預。若對多重比較感興趣，則必須進行多重分析。對應點估計值預期與經由貝氏分析獲得之彼等者極其類似。然而，95%置信區間通常不與貝氏分析之可靠區間一樣寬。

在廣泛可行性評定之後，使用基於頻率論之錨定方法進行本發明ITC。重要地，此方法保留隨機分組。在基礎情況分析中，回歸模型包括每28天基線HAE發作率。在敏感度分析中添加其他相關共變量（例如年齡、性別及體重）以研究此等變量對結果之總體影響。第二敏感度分析評估未由研究人員確認之患者報告之HAE發作對基礎情況結果之影響。 帕松回歸（Poisson regression）-每28天HAE發作率

進行帕松回歸分析以估計每28天HAE發作率之率比率（RR）。帕松回歸需要符合以下假設：（1）觀測結果為獨立的，（2）在帕松分佈之後計數，及（3）條件性平均值及模型差異一致。

鑒於相關結果（每28天HAE發作率）表示為計數數據，帕松回歸被認為係適當的，且在模型中考慮每個治療期之發作次數。在Banjeri等人之後，模型包括偏移變數以便調節追蹤時間差異。偏移定義為在治療期間所觀測到之患者天數之對數。

治療功效（模型輸入）之量測值表示為每28天發作之估計RR。對於那納德單抗攝生法（300 mg q2w及300 mg q4w），此此措施表示為在相應治療期間相對於安慰劑之每28天發作率之比率。對於Cinryze^® （C1-INH），RR指示在Cinryze^® 治療期間相對於安慰劑之每28天發作率之比率。藉由帕松模型產生之估計RR隨後輸入至ITC中。 非參數評估及Cox回歸

對於結果「達至第一次發作之時間」，進行Cox回歸分析以估計那納德單抗攝生法（300 mg q2w及300 mg q4w）中之每一者相對於安慰劑之第一次發作風險比（HR）及Cinryze^® 相對於安慰劑之第一次發作HR。如所描述，隨後將經估計之HR輸入至比較那納德單抗給藥攝生法及Cinryze^® 之ITC中（經由布赫方法）。雖然Cox回歸為半參數且因此未指明關於基線風險形式之需求，以下假設必須符合：（1）比例風險，（2）共變量之間的線性關係，及（3）獨立觀測結果。

卡本-麥爾曲線經由非參數評估推導以模擬結果「在0及70天之後達至第一次發作之時間」。在患者最後一次數據擷取日期檢查患者。曲線圖展示，風險功能隨時間推移成比例，且因此不需要考慮非比例風險之統計量度。

在基礎情況中，針對每28天基線HAE發作次數來調節模型。對於敏感度分析，模型亦包括相關共變量（年齡、性別及體重）。歸因於CHANGE研究中之較小樣品尺寸，不進行正式變量選擇。將獲自此等經調節之模型之估計值與獲自排除共變量之模型之未經調節之估計值進行比較。

因為CHANGE研究為交換研究，觀測兩次（在安慰劑及Cinryze^® 治療下）之個體不為獨立的。如所描述，包括治療、時間段及順序之固定因素及研究個體之隨機因素的混合模型用於考慮研究中之重複量測。結果 1.每28天HAE發作率

表6展示安慰劑及Cinryze^® 治療之相應基線發作率相同。CHANGE交換研究不包括導入時間段。相比於Cinryze^® 治療之基線發作率，在治療期間安慰劑之每28天發作率更高。每個治療期之平均發作次數Cinryze^® 顯著低於安慰劑。兩種干預之治療持續時間相當。在治療0及70天之後達至第一次發作之時間安慰劑顯著短於Cinryze^® 治療。表 6. CHANGE研究中對HAE發作之描述性統計.

安慰劑治療
變量	次數（N）	平均值	標準偏差	最小值	最大值
基線比率	22	3.80	1.95	1.84	8.00
在治療期期間每28天比率	22	4.24	1.55	1.98	6.83
每個治療期發作次數	22	12.73	4.80	6.00	22.00
治療期之持續時間（天）	22	84.05	5.96	67.00	96.00
在治療0天之後達至第一次發作之時間	22	4.77	7.85	0.00	32.00
在治療70天之後達至第一次發作之時間	21	3.48	3.41	0.00	14.00
Cinryze® 治療
基線比率	22	3.80	1.95	1.84	8.00
在治療期期間每28天比率	22	2.09	1.85	0.00	5.88
每個治療期發作次數	22	6.14	5.43	0.00	17.00
治療期之持續時間（天）	22	80.05	10.42	34.00	86.00
在治療0天之後達至第一次發作之時間	22	20.68	28.16	0.00	82.00
在治療70天之後達至第一次發作之時間	21	7.10	4.30	0.00	14.00

表 7 .HELP研究中對HAE發作之描述性統計

安慰劑治療
變量	次數（N）	平均值	標準偏差	最小值	最大值
基線比率	41	4.02	3.26	0.97	14.67
在治療期期間每28天比率	41	2.45	2.08	0.00	8.31
每個治療期發作次數	41	13.95	12.01	0.00	54.00
治療期之持續時間（天）	41	168.39	45.37	13.00	197.00
在治療0天之後達至第一次發作之時間	41	21.41	34.45	2.00	183.00
在治療70天之後達至第一次發作之時間	37	21.43	28.68	1.00	113.00
那納德單抗 300 mg q4w
基線比率	29	3.71	2.51	0.97	10.50
在治療期期間每28天比率	29	0.60	0.80	0.00	2.91
每個治療期發作次數	29	3.62	4.80	0.00	19.00
治療期之持續時間（天）	29	178.17	21.68	73.00	188.00
在治療0天之後達至第一次發作之時間	29	74.90	77.96	1.00	185.00
在治療70天之後達至第一次發作之時間	29	62.62	46.18	2.00	115.00
那納德單抗 300 mg q2w
基線比率	27	3.52	2.33	0.97	9.00
在治療期期間每28天比率	27	0.31	0.50	0.00	1.85
每個治療期發作次數	27	1.70	2.83	0.00	12.00
治療期之持續時間（天）	27	177.74	28.56	35.00	186.00
在治療0天之後達至第一次發作之時間	27	97.04	80.53	1.00	186.00
在治療70天之後達至第一次發作之時間	26	92.42	40.04	6.00	116.00

如表7中所示，與安慰劑相比，那納德單抗300 mg q2w及300 mg q4w之每個治療期平均發作次數均減少。在三個研究組中平均基線發作率相當。安慰劑組中之治療持續時間最短，而與安慰劑相比，那納德單抗治療（300 mg q2w及300 mg q4w）達至第一次發作之時間更長。 每28天HAE發作率-帕松回歸

另外，經估計之每28天平均HAE發作率為1.99（95% CI：1.56；2.52）（Cinryze^® 治療）及4.03（95% CI：3.31；4.91）（安慰劑）。對應RR（0.49）指示，相比於經安慰劑治療之彼等者，經Cinryze^® 治療之患者具有0.49倍HAE發作率。此差異為統計顯著的（因為對應95% CI不包括1）。經Cinryze^® 治療之患者相對於安慰劑之平均發作率之所得變化百分比為-51%。表 8. CHANGE研究中之基礎情況結果.

			95% CI
	治療	估計值	下限	上限
基於模型之治療期HAE發作率（發作/28天）	C1-INH	1.99	1.56	2.52
安慰劑	4.03	3.31	4.91
率比率		0.4926	0.3950	0.6142
平均發作率變化%		-51%	-60%	-39%

如表9中所示，經估計之每28天平均HAE發作率為0.26（95% CI：0.15；0.45）（那納德單抗300 mg q2w）、0.54（95% CI：0.37，0.77）（那納德單抗q2w）及2.0（95% CI：1.69；2.38）（安慰劑治療）。對應RR指示，相比於經安慰劑治療之患者，經那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗q4w治療之患者分別具有0.13及0.27倍HAE發作率。此等估計值為統計顯著的，如對應95% CI中不包括值「1」所證明。相對於安慰劑，經那納德單抗300 mg q2w治療之患者之平均發作率之所得變化百分比為-87%且經那納德單抗300 mg q2w治療之彼等者為-73%。表 9. HELP研究中之基礎情況結果.

			95% CI
	治療	估計值	下限	上限
基於模型之治療期HAE發作率（發作/28天）	那納德單抗300 mg q2w	0.26	0.15	0.45
那納德單抗300 mg q4w	0.54	0.37	0.77
安慰劑	2.00	1.69	2.38
率比率	那納德單抗300 mg q2w對比安慰劑	0.1309	0.0742	0.2309
那納德單抗300 mg q4w對比安慰劑	0.2674	0.1803	0.3965
平均發作率變化%	那納德單抗300 mg q2w對比安慰劑	-87%	-93%	-77%
那納德單抗300 mg q4w對比安慰劑	-73%	-82%	-60%

使用布赫方法（表10）之間接比較展示，相比於經Cinryze^® 治療之彼等者，經那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w治療之患者分別具有0.27倍及0.54倍HAE發作率。此等結果為統計顯著的，如對應95% CI中不包括值「1」所證明。相對於Cinryze^® 之平均發作率之所得變化百分比為-73%及-46%（分別對於經那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w治療之患者）。出現之IPD之此ITC中產生之點估計值及可靠/置信區間與貝氏NMA中之發現一致。表 10. 使用布赫方法之那納德單抗及Cinryze^® 之間接比較（基礎情況）.

		ITC	貝氏NMA
治療1	治療2	RR	95% CI下限	95% CI上限	RR
那納德單抗300 mg q2w	Cinryze®	0.2657	0.1451	0.4864	0.27（0.14；0.51）
平均發作率變化%-73%（CI；-85%；-51%）
那納德單抗300 mg q4w	Cinryze®	0.5429	0.3478	0.8473	0.54（0.34；0.86）
平均發作率變化%-46%（CI：-65%，-15%）

考慮HELP研究中之患者報告之HAE發作之敏感度分析

如表11中所示，經估計之每28天平均HAE發作率為0.27（CI：0.16；0.46）（那納德單抗300 mg q2w）、0.55（CI：0.38；0.78）（那納德單抗300 mg q4w）及2.02（95% CI：1.71；2.39）（安慰劑）。對應RR指示，相比於經安慰劑治療之彼等者，經那納德單抗300 mg q2w治療之患者及經那納德單抗300 mg q4w治療之彼等者分別具有0.13及0.27倍HAE發作率。此等估計值為統計顯著的，因為對應95% CI不包括1。相對於安慰劑之平均發作率變化百分比分別為-87%及-73%（對於經那納德單抗300 mg q2w治療之患者及經那納德單抗300 mg q4w治療之彼等者）。表 11. 患者報告之HAE發作之結果（HELP研究）.

			95% CI
	治療	RR	下限	上限
基於模型之治療期HAE發作率（發作/28天）	那納德單抗300 mg q2w	0.27	0.16	0.46
那納德單抗300 mg q4w	0.55	0.38	0.78
安慰劑	2.02	1.71	2.39
率比率	那納德單抗300 mg q2w 對比安慰劑	0.1327	0.0758	0.2324
那納德單抗300 mg q4w對比安慰劑	0.2704	0.1832	0.3992
平均發作率變化%	那納德單抗300 mg q2w對比安慰劑	-87%	-92%	-77%
那納德單抗300 mg q4w對比安慰劑	-73%	-82%	-60%

在基礎情況中，經由布赫方法之間接比較展示，經那納德單抗300 mg q2w治療之患者相比於經Cinryze^® 治療之彼等者（表12）具有0.27倍HAE發作率，而經那納德單抗300 mg q4w治療之彼等者相比於經Cinryze^® 治療之彼等者經歷0.55倍HAE發作率。此等估計值為統計顯著的，因為對應95% CI不包括1。相對於Cinryze^® 之平均發作率之所得變化百分比為-73%及-45%（分別對於經那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w治療）。在貝氏NMA中不進行相當敏感度分析.表 12. 使用布赫方法之間接比較（來自HELP研究之患者報告之HAE發作）.

		ITC	貝氏NMA
治療1	治療2	RR	95% CI下限	95% CI上限
那納德單抗300 mg q2w	Cinryze®	0.2694	0.1482	0.4896	N/A
平均發作率變化%-73%（95% CI；-85%；-51%）
那納德單抗300 mg q4w	Cinryze®	0.5490	0.3532	0.8535	NA
平均發作率變化%-45%（95% CI-65%；-15%）

考慮所有共變量（標準化基線發作率、年齡、性別、體重）之敏感度分析

如表13中所示，經估計之每28天平均HAE發作率為2.21（95% CI：1.43；3.41）（Cinryze^® ）及4.37（95% CI：2.89；6.60）（安慰劑）。0.51之對應RR指示，經Cinryze^® 治療之患者相比於經安慰劑治療之彼等者具有0.51倍平均HAE發作率。此結果為統計顯著的，因為對應95% CI不包括1。Cinryze^® 治療相對於安慰劑之平均發作率之所得變化百分比為-49%。表 13. 考慮所有相關共變量之HAE發作之結果（CHANGE研究）.

			95% CI
	治療	估計值	下限	上限
基於模型之治療期HAE發作率（每28天發作）	Cinryze®	2.21	1.43	3.41
安慰劑	4.37	2.89	6.60
率比率		0.5053	0.4032	0.6332
平均發作率變化%		-49%	-60%	-37%

如表14中所示，經估計之每28天平均HAE發作率為0.27（95% CI；0.16；0.46）（那納德單抗300 mg q2w）、0.54（95% CI；0.37；0.78）（那納德單抗300 mg q4w）及2.00（95% CI；1.63；2.45）（安慰劑）。對應RR展示，相比於接受安慰劑之患者，經那納德單抗300 mg q2w治療之患者及經那納德單抗300 mg q4w治療之彼等者分別具有0.14及0.27倍HAE發作率。此等結果為統計顯著的，因為對應95% CI不包括1。相對於安慰劑之平均發作率之所得變化百分比為-86%及-73%（分別對於那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w）。表 14. 考慮所有相關共變量之HAE發作之結果（HELP研究）.

			95% CI
	治療	估計值	下限	上限
基於模型之治療期HAE發作率（發作/28天）	那納德單抗300 mg q2w	0.27	0.16	0.48
那納德單抗300 mg q4w	0.54	0.37	0.78
安慰劑	2.00	1.63	2.45
率比率	那納德單抗300 mg q2w對比安慰劑	0.1371	0.0763	0.2465
那納德單抗300 mg q4w對比安慰劑	0.2693	0.1808	0.4011
平均發作率變化%	那納德單抗300 mg q2w對比安慰劑	-86%	-92%	-75%
那納德單抗300 mg q4w對比安慰劑	-73%	-82%	-60%

對於基礎情況，經由布赫方法之間接比較展示，經那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w治療之患者相比於經Cinryze^® 治療之彼等者分別經歷0.27倍及0.53倍HAE發作率（表15）。此等結果為統計顯著的，如對應95% CI中不包括值「1」所證明。相對於Cinryze^® 之平均發作率之所得變化百分比為-73%及-47%（分別對於經那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w治療之患者）。無貝氏NMA結果可用於此敏感度分析。表 15. 使用布赫方法之不同給藥攝生法中之那納德單抗及Cinryze^® 之間接比較（所有相關共變量）.

		ITC	貝氏NMA
治療1	治療2	RR	95% CI下限	95% CI上限
那納德單抗300 mg q2w	Cinryze®	0.2714	0.1456	0.5061	N/A
平均發作率變化%-73%（95% CI；-85%；-49%）
那納德單抗300 mg q4w	Cinryze®	0.5329	0.3396	0.8634	NA
平均發作率變化%-47%（95% CI-66%；-15%）

此章節概述那納德單抗（300 mg q2w及300 mg q4w）及Cinryze^® 之ITC結果。基礎情況及兩個敏感度分析證明那納德單抗（300 mg q2w及300 mg q4w）與Cinryze^® 之間的每28天HAE發作率之統計顯著差異。

兩個獨立帕松回歸模型產生鑑別那納德單抗（300 mg q2w及300 mg q4w）對比安慰劑及Cinryze^® 對比安慰劑之相對治療功效的RR估計值。基礎情況考慮每28天基線標準化HAE發作率，而混合模型用於考慮CHANGE研究之交換設計。使用布赫方法，對應結果應用為輸入至ITC中。

第一敏感度分析包括HELP研究中報告之所有HAE發作，與發作是否已由研究人員確認無關。第二敏感度分析之回歸模型起初包括年齡、性別及體量。兩個敏感度分析產生與基礎情況一致之結果且未改變結論。此等發現亦藉由結果缺乏共變量之統計顯著功效（除標準化基線發作率之外）確認。 2.CHANGE及HELP研究中安慰劑功效之可比較性

非參數評估之結果展示，在安慰劑0天之後平均達至第一次發作之時間（天數）在CHANGE研究中顯著短於在HELP研究中（4.773天[SE 1.673]對比19.634天[SE 4.212]）。在圖7中，在治療0天之後「無第一次發作」之機率繪製於y軸上，而觀測時間層繪製於x軸上。CHANGE及HELP研究中之安慰劑治療不同樣有效；CHANGE研究中之患者經歷第一次發作顯著早於HELP研究中之彼等者，且對應觀測時間層短許多。

非參數評估之結果展示，在安慰劑70天之後平均達至第一次發作之時間（天數）在CHANGE研究中顯著短於在HELP研究中（3.143天[SE 0.563]對比21.378天[SE 4.687]）。在圖8中，在治療70天之後「無第一次發作」之機率繪製於y軸上，而觀測時間層繪製於x軸上。CHANGE及HELP研究中之安慰劑治療不同樣有效；CHANGE研究中之患者經歷第一次發作顯著早於HELP研究中之彼等者，且對應觀測時間層短許多。

此章節概述比較CHANGE與HELP研究之間的安慰劑功效之分析發現。兩個研究之間關於在治療0天之後達至第一次發作之時間及在治療70天之後達至第一次發作之時間的安慰劑功效不相當。此係經由卡本-麥爾曲線圖、不同統計檢定（對數秩、威爾科克森、概度比檢定）及Cox回歸模型評定，其包括標準化基線發作、年齡、性別及體重作為共變量且考慮研究設計差異。在CHANGE研究中無安慰劑功效，其中個體在基線經歷則在安慰劑治療期間更少的發作。在HELP研究中觀測到安慰劑功效。

在隨機分組對照試驗中，患者隨機分到治療組中以確保組之間的相關共變量之可比較性。在不具有頭對頭治療比較之情況下進行ITC。必須保持研究之間的類似性假設以確保ITC結果有效。因此，對應研究組之間的相關共變量必須相當。此通常在可行性評定過程期間確定。

ITC中包括之研究之間的安慰劑功效經常不相當。然而，評估此等差異之影響不為直接了當的。關於本發明ITC，安慰劑功效之間的差異可能有利於Cinryze^® 或那納德單抗。CHANGE研究中之安慰劑功效不存在暗示患者在C1-INH治療期間可能僅因活性治療之功效受益，而無額外安慰劑功效。預期此將出現，即使Cinryze^® 無效^。 相比之下，在HELP研究中觀測到安慰劑功效。因此，經那納德單抗治療之患者可因活性治療之療效以及額外安慰劑功效受益。此差異可在本發明分析中相對於Cinryze^® 更有利於那納德單抗。

在每28天HAE發作率相對於基線之改變之線性回歸中，相關結果量度為比率差異。與安慰劑相比，相對於基線之比率差異變化在CHANGE研究中高於在HELP研究中，因為在前者中未觀測到安慰劑功效，導致ITC結果有利於Cinryze^® 。

然而，在帕松回歸中，相對治療效果定義為追蹤時之RR，且包括基線發作率作為共變量。相比於線性回歸，該分析使用結果之不同量度。因此，關於兩個研究之間的安慰劑功效之差異對分析幾乎無影響，且表明相對於Cinryze^® 更有利於那納德單抗之統計顯著差異為可行的。

對於在治療0及70天之後達至第一次發作之時間，發作更頻繁發生且在安慰劑治療期間在CHANGE研究中顯著早於在HELP研究中。如所論述，評定此等發現之影響不為直接了當的。 3. 達至第一次發作之時間-非參數評估及Cox回歸

在非參數評估中，在安慰劑治療0天之後平均達至第一次發作之時間（以天數計）在CHANGE研究中顯著短於在HELP研究中（4.773天[SE 1.673]對比19.634天[SE 4.212]）。

如圖9中所示，在治療0天之後「無第一次發作」之機率繪製於y軸上，而觀測時間層繪製於x軸上。在CHANGE研究中安慰劑不如Cinryze^® 治療有效。接受安慰劑之患者經歷其第一次發作顯著早於Cinryze^® 治療期間。鑒於兩條曲線不會交叉，可認為保持比例風險假設。證實Cox回歸為用於估計ITC之風險比（HR）之有效方法。

如圖10中所示，在治療0天之後「無第一次發作」之機率繪製於y軸上，而觀測時間層繪製於x軸上。在HELP研究中，安慰劑不如兩種那納德單抗給藥攝生法有效。接受安慰劑之患者經歷第一次發作顯著早於那納德單抗治療期間之彼等者。鑒於曲線中無一者交叉，可認為保持比例風險假設。此證實Cox回歸為用於估計ITC之HR之有效方法。

所使用之不同分析方法可能促成差異發現。本發明ITC採用頻率論Cox回歸模型，其考慮重複量測結果（包括研究個體之治療期之固定功效及順序及隨機功效），且將基線化HAE發作率標準化。在採用貝氏方法之先前NMA中，此等量測值未採用且僅報告用於比較之隨機功效模型之結果。

在將那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w與安慰劑進行比較時，Cox回歸分別產生0.27（95% CI：0.15；0.50）及0.38（95% CI：0.22；0.67）之HR（表16）。貝氏NMA分別產生0.27（對應95%可靠區間（Crl）為（0.13；0.55））及0.39（95% Crl為（0.21；0.74））之相當HR。表 16 . 來自HELP研究之基礎情況結果.

對比	HR	標準誤差	置信界限	貝氏NMA（FE）：HR及95%可靠區間（Crl）
那納德單抗300 mg q2w對比安慰劑	0.2689	0.0843	0.1454	0.4972	0.27（0.13；0.55）
那納德單抗300 mg q4w對比安慰劑	0.3837	0.1079	0.2211	0.6657	0.39（0.21；0.74）

表 17. 來自CHANGE研究之基礎情況結果.

對比	HR	標準誤差	置信界限	貝氏NMA：HR（RE，FE未報告）
Cinryze® 對比安慰劑	0.3669	0.1287	0.1845	0.7298	0.7298

經由布赫方法之間接比較展示，相比於經Cinryze^® 治療之個體，經那納德單抗300 mg q2w治療之個體具有0.73倍在治療0天之後第一次HAE發作之風險（表18）。經那納德單抗300 mg q4w治療相比於Cinryze^® 將發作風險提高1.05倍。此發現不為統計顯著的，如在對應95% CI中包括值「1」所證明。使用IPD之ITC中產生之點估計值與貝氏NMA之結果不同，主要歸因於不同應用方法（如先前所描述）。因為間隔範圍呈現類似，結論不改變。表 18. 使用布赫方法（基礎情況）之那納德單抗（300 mg q2w及300 mg q4w）及Cinryze^® 之間接比較.

			ITC	貝氏NMA
治療1	治療2	HR	95% CI下限	95% CI上限	HR（95% Crl）
那納德單抗300 mg q2w	Cinryze®	0.7327	0.2913	1.8429	0.51（0.22；1.3）
那納德單抗300 mg q4w	Cinryze®	1.0456	0.4332	2.5239	0.73（0.26；2.09）

在比較Cinryze^® 及安慰劑時，Cox回歸產生0.37之HR（95% CI；0.18；0.76）（表19）。此等結果與基礎情況一致。表 19. CHANGE研究中之基礎結果.

對比	HR	SE	95% CI下限	95% CI上限
Cinryze® 對比安慰劑	0.3738	0.1349	0.1843	0.7582

在將那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w與安慰劑進行比較時，Cox回歸分別產生0.27（95% CI：0.14；0.51）及0.37（95% CI：0.21；0.66）之HR（表20）。此等估計值與先前發現一致。包括額外共變量不影響原始發現。表 20. HELP研究中之基礎情況結果.

對比	HR	SE	95% CI下限	95% CI上限
那納德單抗300 mg q2w對比安慰劑	0.2675	0.0890	0.1394	0.5133
那納德單抗300 mg q4w對比安慰劑	0.3733	0.1071	0.2127	0.6552

相比於經Cinryze^® 治療治療之彼等者，經由布赫方法之間接比較估計經那納德單抗300 mg q2w治療之患者具有0.72倍在治療0天之後第一次HAE發作之風險（表21）。當相比於Cinryze^® 時，那納德單抗300 mg q4w治療產生幾乎相同的HAE發作風險。此發現不為統計顯著的，如在對應95% CI中包括值「1」所證明。結果與基礎情況一致。表 21. 使用布赫方法之那納德單抗及Cinryze^® 之間接比較（基礎情況）.

		ITC
治療1	治療2	HR	95% CI下限	95% CI上限
那納德單抗300 mg q2w	Cinryze®	0.7157	0.2735	1.8727
那納德單抗300 mg q4w	Cinryze®	0.9988	0.4045	2.4659

在非參數評估中，在安慰劑治療70天之後平均達至第一次發作之時間（以天數計）在CHANGE研究中顯著短於在HELP研究中（3.1429天[SE 0.5625]對比21.378天[SE 4.687]）。

在治療70天之後「無第一次發作」之機率繪製於圖11中之圖之y軸上，而觀測時間層繪製於x軸上。在CHANGE研究中，安慰劑不如Cinryze^® 治療有效。經安慰劑治療之患者經歷其第一次發作顯著早於經Cinryze^® 治療期間。鑒於兩條曲線不會交叉，可推斷Cox回歸為用於估計ITC之HR之有效方法。

如圖12中所示，在治療70天之後「無第一次發作」之機率繪製於y軸上且觀測時間層繪製於x軸上。在HELP研究中，安慰劑治療不如那納德單抗治療（300 mg q2w及300 mg q4w）有效。經安慰劑治療之患者經歷第一次發作顯著早於經那納德單抗治療之彼等者。鑒於曲線中無一者交叉，可推斷Cox為用於估計ITC之HR之有效方法。

在比較Cinryze^® 及安慰劑時，Cox回歸產生0.34之HR（95% CI：0.16；0.72）。在貝氏NMA中，對應HR為0.53（0.00；318.88）（表22）。表 22. CHANGE研究中之基礎情況結果.

對比	HR	標準誤差	置信界限	貝氏NMA（FE）：HR及95%可靠區間（Crl）
Cinryze® 對比安慰劑	0.3421	0.1287	0.1636	0.7153	0.53（0.00；318.88）

在將那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w與安慰劑進行比較時，Cox回歸分別產生0.07（95% CI；0.03；0.16）及0.21（95% CI；0.11；0.40）之HR（表23）。在貝氏NMA中，對應HR分別為0.09（95% CI；0.04；0.22）及0.27（95% CI；0.14；0.53）。表 23. HELP研究中之基礎情況結果.

對比	HR	SE	95% CI下限	95% CI上限	貝氏NMA（FE）：HR
那納德單抗300 mg q2w對比安慰劑	0.0651	0.0306	0.0259	0.1638	0.09（0.04；0.22）
那納德單抗300 mg q4w對比安慰劑	0.2116	0.0686	0.1121	0.3996	0.27（0.14；0.53）

相比於經Cinryze^® 治療之彼等者，經由布赫方法之間接比較展示，經那納德單抗300 mg q2w治療之患者具有0.19倍在治療70天之後第一次HAE發作之風險（表24）。此等結果為統計顯著的，如對應95% CI（95% CI：0.0584；0.6200）中不包括值「1」所證明。在經那納德單抗300 mg q4w治療期間之HAE發作風險為在Cinryze^® 治療期間之發作風險的0.62倍。比較經那納德單抗300 mg q4w治療與經Cinryze^® 治療之此等結果不為統計顯著的，如對應95% CI（95% CI：0.2336，1.6381）中包括「1」所證明。使用IPD之ITC中產生之點估計值與貝氏NMA之結果不同。因為間隔範圍呈現類似，結論不改變。表 24. 經由布赫方法之那納德單抗及Cinryze^® 之間接比較（基礎情況）.

		ITC
治療1	治療2	HR	95% CI下限	95% CI上限	貝氏NMA：HR
那納德單抗300 mg q2w	Cinryze®	0.1903	0.0584	0.6200	0.17（0.05；0.57）
那納德單抗300 mg q4w	Cinryze®	0.6186	0.2336	1.6381	0.51（0.18；1.49）

在將那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w與安慰劑進行比較時，Cox回歸分別產生0.05（95% CI；0.02；0.14）及0.19（95% CI；0.10；0.38）之HR（表25）。共變量包括之添加不具有影響。表 25. HELP研究中之基礎情況結果.

比較	HR	SE	95% CI下限	95% CI上限
那納德單抗300 mg q2w對比安慰劑	0.0516	0.0266	0.0188	0.1417
那納德單抗300 mg q4w對比安慰劑	0.1930	0.0658	0.0990	0.3764

在比較Cinryze^® 及安慰劑時，Cox回歸產生0.32（95% CI：0.14；0.71）之HR（表26）。此等結果與基礎情況發現一致。表 26. CHANGE研究中之基礎情況結果.

對比	HR	SE	95% CI下限	95%上限
HR Cinryze® 對比安慰劑	0.3193	0.1295	0.1441	0.7072

相比於經Cinryze^® 治療之彼等者，經由布赫方法之間接比較展示，經那納德單抗300 mg q2w治療之患者具有0.15倍在治療70天之後第一次HAE發作之風險（表27）。此等結果為統計顯著的，如對應95% CI（95% CI：0.0431；0.5286）中不包括值「1」所證明。當相比於Cinryze^® 時，經那納德單抗300 mg q4w治療導致0.56倍HAE發作風險。比較經那納德單抗300 mg q4w治療與經Cinryze^® 治療之此等結果不為統計顯著的，如對應95% CI（95% CI：0.2086，1.5262）中包括「1」所證明。表 27. 經由布赫方法之那納德單抗及Cinryze^® 之間接比較（基礎情況）.

		ITC
治療1	治療2	HR	95% CI下限	95% CI上限
那納德單抗300 mg q2w	Cinryze®	0.1508	0.0431	0.5286
那納德單抗300 mg q4w	Cinryze®	0.5643	0.2086	1.5262

結論

與使用聚集數據之貝氏NMA之結果一致，本發明基於回歸之頻率論ITC證明，在降低每28天HAE發作率方面（分別RR 0.27，95% CI [0.15；0.49]及RR 0.54，95% CI [0.35；0.85]），那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w在統計學上比Cinryze^® 更有效。包括HELP研究中之患者報告之HAE發作之敏感度分析確認此等發現且產生與原始結果一致之RR點估計值及95% Cis。包括共變量年齡、性別及體重之第二敏感度分析產生類似發現且進一步支持基礎情況分析之結果。

關於在治療0天之後達至第一次發作之時間及在治療70天之後達至第一次發作之時間，本發明ITC得出與貝氏NMA中所提及之彼等者類似之結論。在延長治療0天之後達至第一次發作之時間方面，那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w在統計學上不比Cinryze^® 更有效（分別HR 0.73，95% CI [0.29；1.84]及HR 1.05，95% CI [0.43，2.52]）。然而，在提高治療70天之後達至第一次發作之時間方面，那納德單抗300 mg q2w及那納德單抗300 mg q4w似乎展現比Cinryze^® 更大的療效（分別HR 0.19，95% CI [0.06；0.62]及HR 0.62，95% CI [0.23；1.64]）。僅那納德單抗300 mg q2w與Cinryze^® 之間的差值為統計顯著的。在治療0及70天之後達至第一次發作之時間的敏感度分析中，包括年齡、性別及體重之模型產生較低HR點估計值；然而，發現不改變基礎情況結論中之任一者。

儘管本發明ITC之結論與貝氏NMA之彼等者一致，對應點估計值及不確定性區間不同。此可能歸因於未考慮貝氏NMA中之重複量測（關於CHANGE交換研究）以及數據輸入類型差異。 其他實施方式

本說明書中揭示之所有特徵可以任何組合形式組合。本說明書中揭示之各特徵可經服務相同、等效或類似目的之替代性特徵置換。因此，除非另外明確說明，否則所揭示之各特徵僅為一系列通用等效或類似特徵之一個實施例。

根據以上描述，所屬領域中具有通常知識者可易於確定本發明之基本特徵，且在不脫離本發明之精神及範疇的情況下可對本發明作出各種改變及修改以使其適應各種用途及條件。因此，其他實施方式亦屬於申請專利範圍內。 等效物

儘管本文中已描述及說明若干本發明實施方式，但所屬領域中具有通常知識者將容易設想多種其他方法及/或結構來執行功能及/或獲得本文所描述之結果及/或一或多種優點，且此類變更及/或潤飾中之每一者視為屬於本文所描述之本發明實施方式之範疇內。更一般而言，所屬領域中具有通常知識者將容易地理解本文所描述之所有參數、尺寸、物質及組態意欲為例示性且實際參數、尺寸、物質及/或組態將視特定應用或使用本發明教示內容之應用而定。所屬領域中具有通常知識者將認識到或使用不多於常規實驗便能夠確定本文所描述之特定本發明實施方式之許多等效物。因此，應理解，前述實施方式僅藉助於實施例呈現且在隨附申請專利範圍及其等效物之範疇內，發明性實施方式可以不同於特定描述及主張之其他方式來實踐。本發明之發明實施方式係有關本文所描述之各個別特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法。另外，若兩種或更多種此類特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法彼此間無不一致，則此類特徵、系統、物品、材料、套組及/或方法之任何組合包括於本發明之發明範疇內。

如本文中所定義及使用之所有定義應理解為控制在辭典定義、以引用之方式併入的文獻中的定義及/或所定義術語之普通含義內。

除非有明確相反指示，否則如在本說明書及申請專利範圍中所使用之數詞「一」應被理解為意謂「至少一個」。

如在本說明書及申請專利範圍中所使用之片語「及/或」應被理解為意謂如此結合之元件的「任一者或兩者」，亦即，在一些狀況下結合地存在且在其他狀況下未結合地存在的元件。使用「及/或」列出的多個元件應以相同方式解釋，亦即，如此結合之元件的「一或多個」。可視情況存在除了藉由「及/或」短語所確切地鑑別的要素以外的其他要素，無論與確切地鑑別的彼等要素相關抑或不相關。因此，作為非限制性實例，指代「A及/或B（A and/or B）」在結合諸如「包含」等開放式措辭使用時，在一個實施方式中，可僅指A（視情況包括除了B以外之要素）；在另一實施方式中，可僅指B（視情況包括除了A以外之要素）；在另一實施方式中，可指A及B兩者（視情況包括其他要素）；等。

如在本說明書及申請專利範圍中所用，「或（or）」應理解為具有與上文所定義之「及/或」相同的含義。舉例而言，當分離清單中之項目時，「或」或「及/或」應解釋為包括性的，亦即，包括要素之數目或清單及（視情況）額外未列出項目的至少一個以及多於一個。截然相反的術語，諸如「中之僅一者」或「中之恰好一者」或當用於申請專利範圍中時「由……組成」將指包括元件之數目或清單中之恰好一個元件。一般而言，當置於排他性術語，諸如「任一（either）」、「中之一者（one of）」、「中之僅一者（only one of）」或「中之恰好一者（exactly one of）」之前時，如本文所用之術語「或」應僅解釋為表明排他性替代方式（亦即「一者或另一者但非二者皆（one or the other but not both）」）。當用於申請專利範圍中時，「主要由……組成（Consisting essentially of）」應具有如其在專利法律領域中所使用之普通含義。

如本文中在說明書及申請專利範圍中所使用，參考一或多個要素之清單的片語「至少一個」應理解為意謂選自要素清單中之任何一或多個要素的至少一個要素，但未必包括要素清單內特定地列出的每一個要素中之至少一者，且未必排除要素清單中之要素的任何組合。此定義亦允許可視情況存在除片語「至少一個」所指的要素清單內特定地識別之要素以外的要素，無論與特定地識別之彼等要素相關抑或不相關。因此，作為非限制性實例，「A及B中之至少一者」（或等效地「A或B中之至少一者」或等效地「A及/或B中之至少一者」）在一個實施方式中可指至少一個（視情況包括多於一個）A而不存在B（且視情況包括除了B以外的要素）；在另一實施方式中指至少一個（視情況包括多於一個）B而不存在A（且視情況包括除了A以外的要素）；在又一實施方式中指至少一個（視情況包括多於一個）A及至少一個（視情況包括多於一個）B（且視情況包括其他要素）；等。

亦應理解，除非截然相反地指示，否則在本文所主張之包括超過一個步驟或操作之任何方法中，該方法之步驟或操作之次序無需侷限於敍述該方法之步驟或操作之順序。

在申請專利範圍中以及在上述說明書中，諸如「包含」、「包括」、「攜載」、「具有」、「含有」、「涉及」、「保存」、「由……組成」及其類似者之全部過渡性片語應理解為開放的，亦即，意謂包括但不限於。僅過渡片語「由……組成」及「主要由……組成」應分別為封閉或半封閉過渡片語，如美國專利局專利審查程序手冊（United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures）第2111.03節中所闡述。

無

[ 圖 1] 為記錄用於鑑別間接治療比較研究之系統性文獻回顧的系統性回顧及統合分析圖之較佳報告項目（PRISMA）。星號（*）指示描述缺乏現實世界可應用性之干預之使用之研究，該等干預排除為不當比較劑且包括減毒雄激素（達那唑（danazol）、速達樂（stanozolol）、甲基睪固酮（methyltestosterone）、氟羥甲基睪酮（fluoxymesterone）、羥甲烯龍（oxymetholone）及替勃龍（tibolone）；n=17）、SC C1-INH/重組人類玻尿酸酶之組合療法（n=1）及SC C1-INH（n=2）。短劍（†）指示歸因於如表2中所概述之研究設計、研究群體、干預、指標及/或患者特徵之差異及/或清晰度缺乏排除不當研究。雙短劍（‡）指示排除四個不必要的非隨機分組對照試驗，因為IV C1-INH（Cinryze®）之一個隨機分組對照試驗鑑別為適於NMA。排除此相同干預之四個nRCT。C1-INH，C1酯酶抑制劑；IV，靜脈內；NMA，網路統合分析；nRCT，非隨機分組對照試驗；PRISMA，系統性回顧及統合分析之較佳報告項目；RCT，隨機分組對照試驗；SC，皮下。[ 圖 2] 為那納德單抗（HELP研究；Banerji等人,JAMA . 320(20):2108-21, 2018.）及IV C1-INH（CHANGE研究；Zuraw等人,N Engl J Med . 363(6):513-22, 2010）之間接治療比較之最終網路圖。CHANGE研究為交換型研究。C1-INH，C1酯酶抑制劑；IV，靜脈內；q2w，每兩週；q4w，每四週；SC，皮下。[ 圖 3] 包括與安慰劑相比，所有治療之發作率比率（95%可靠區間，CrI）。那納德單抗對比安慰劑之率比率來源於HELP研究數據且係基於26週治療。IV C1-INH對比安慰劑之率比率來源於CHANGE研究數據且係基於12週治療。C1-INH，C1酯酶抑制劑；CrI，可靠區間；IV，靜脈內；q2w，每兩週；q4w，每四週；SC，皮下。[ 圖 4A-4B] 包括在第0天（圖4A）後及在第70天（圖4B）後與安慰劑相比，所有治療之達至第一次發作之時間之風險比（95%可靠區間，CrI）。IV C1-INH之數據來自CHANGE試驗。C1-INH，C1酯酶抑制劑；CrI，可靠區間；IV，靜脈內；q2w，每兩週；q4w，每四週；SC，皮下。[ 圖 5A-5B] 包括在第0天（圖5A）後及在第70天（圖5B）後達至第一次發作之時間之預測存活曲線。用在60個月無發作之患者之預測中位數（95%置信區間）百分比標記數據。IV C1-INH之數據來自CHANGE試驗。圖5A中之數據如下：那納德單抗（300 SC q2w），26.00%；那納德單抗（300 SC q4w），13.70%；那納德單抗（150 SC q4w），17.60%；IV C1-抑制劑，6.50%；及安慰劑，0.60%。圖5B中之數據如下：那納德單抗（300 SC q2w），46.20%；那納德單抗（300 SC q4w），9.30%；那納德單抗（150 SC q4w），16.50%；IV C1-抑制劑，0.90%；及安慰劑，0.00%。C1-INH，C1酯酶抑制劑；IV，靜脈內；q2w，每兩週；q4w，每四週；SC，皮下。[ 圖 6] 為HELP（HELP-03）及CHANGE研究中之比較劑之證據網路。Cinryze^® 為C1-INH，C1酯酶抑制劑。[ 圖 7] 為比較在HELP（HELP-03）及CHANGE研究中用安慰劑治療0天之後達至第一次發作之時間的預測存活圖。[ 圖 8] 為比較在HELP（HELP-03）及CHANGE研究中用安慰劑治療70天之後達至第一次發作之時間的預測存活圖。[ 圖 9] 為比較在CHANGE研究中用安慰劑或Cinryze®（C1-INH）治療0天之後達至第一次發作之時間的預測存活圖。[ 圖 10] 為比較在HELP（HELP-03）研究中用安慰劑、每2週300 mg那納德單抗（300 mg q2w）或每4週300 mg那納德單抗（300 mg q4w）治療0天之後達至第一次發作之時間的預測存活圖。[ 圖 11] 為比較在CHANGE研究中用安慰劑或Cinryze®（C1-INH）治療70天之後達至第一次發作之時間的預測存活圖。[ 圖 12] 為比較在HELP（HELP-03）研究中用安慰劑、每2週300 mg那納德單抗（300 mg q2w）或每4週300 mg那納德單抗（300 mg q4w）治療70天之後達至第一次發作之時間的預測存活圖。

Claims (15)

1. 一種用於治療遺傳性血管水腫（HAE）發作或降低HAE發作率之方法，該方法包含： 在約4至9個月之第一治療期中以每約兩週約300 mg向有需要之個體投予結合人類血漿胰舒血管素之抗體； 在該第一治療期期間監測該個體之HAE發作；及 使在該第一治療期中無HAE發作之個體之該抗體之劑量減少至每約4週約300 mg； 其中該抗體包含與DX-2930相同的重鏈互補決定區（CDR）及相同的輕鏈CDR。
2. 如請求項1之方法，其中該第一治療期為約6個月。
3. 如請求項1或請求項2之方法，其中患者具有較輕體重。
4. 如請求項3之方法，其中該患者具有低於35 kg之體重。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該患者為小兒患者。
6. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該抗體包含SEQ ID NO: 3之重鏈免疫球蛋白可變域（V_H ）及SEQ ID NO: 4之輕鏈免疫球蛋白可變域（V_L ）。
7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該抗體為全長抗體或其抗原結合片段。
8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該抗體為IgG1分子。
9. 如請求項8之方法，其中該抗體包含SEQ ID NO: 1之重鏈及SEQ ID NO: 2之輕鏈。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該抗體調配於包含醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物中。
11. 如請求項10之方法，其中該醫藥組成物包含磷酸鈉、檸檬酸、組胺酸、氯化鈉及聚山梨醇酯80。
12. 如請求項11之方法，其中該磷酸鈉之濃度為約30 mM，該檸檬酸之濃度為約19 mM，該組胺酸之濃度為約50 mM，該氯化鈉之濃度為約90 mM，且該聚山梨醇酯80為約0.01%。
13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該抗體皮下投予。
14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體為患有HAE、疑似患有HAE或處於HAE風險下之人類患者。
15. 如請求項14之方法，其中該個體患有I型或II型HAE。

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