TW202042815A - 使用布魯頓（bruton）酪胺酸激酶抑制劑治療類風性關節炎、慢性自發性蕁麻疹及全身性紅斑性狼瘡的方法 - Google Patents

使用布魯頓（bruton）酪胺酸激酶抑制劑治療類風性關節炎、慢性自發性蕁麻疹及全身性紅斑性狼瘡的方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於使用布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)抑制劑菲那替尼(fenebrutinib)或其醫藥學上可接受之鹽治療類風濕性關節炎、慢性自發性蕁麻疹及全身性紅斑性狼瘡之方法。

Description

使用布魯頓(BRUTON)酪胺酸激酶抑制劑治療類風濕性關節炎、慢性自發性蕁麻疹及全身性紅斑性狼瘡的方法
本發明係關於使用布魯頓酪胺酸激酶(BTK)之抑制劑來治療類風濕性關節炎、慢性自發性蕁麻疹及全身性紅斑性狼瘡之方法。
布魯頓酪胺酸激酶 ( BTK ) ： 原發性免疫缺乏症之遺傳基礎之發現已成為免疫調節療法中新治療性目標之來源。在人類中，位於X染色體上之布魯頓酪胺酸激酶(BTK)基因之突變會導致免疫缺乏狀態的發展，其特徵為循環B細胞顯著缺乏(Bruton OC. Pediatrics 1952, 9:722-8; Conley ME等人, Immunol Rev 2005, 203:216-34)，及因為在原始B細胞到前B細胞階段之B細胞分化有缺陷所致的極低免疫球蛋白含量，其妨礙B細胞受體(BCR)複合物及免疫球蛋白基因表現之組裝(Reth M, Nielsen P., Adv Immunol 2014, 122:129-75. doi: 10.1016/B978-0-12-800267-4.00004-3)。染病男性患者患有原發性免疫缺乏症、X性聯無γ球蛋白血症(XLA)，且在出生後不久就開始容易反覆性感染。患有XLA之患者可依靠靜脈內(IV)免疫球蛋白之標準治療相對正常地進行生活，其表明BTK可安全地抑制，尤其在具有已建立之免疫系統的人中。IV免疫球蛋白替代療法降低感染率，降低患有XLA之患者住院率，且已大大改善此等患者之長期預後。
BTK對於在免疫系統個體發生及正常適應性免疫反應期間之B細胞之分化及活性而言為必不可少的。BTK藉由磷脂醯肌醇3-激酶依賴性質膜補充活化且藉由Src-家族激酶Lyn在酪胺酸Y551上磷酸化。自體磷酸化及活化亦以BTK特異性方式發生於酪胺酸Y223上。在活化後，BTK誘導PLCγ2及Ca2 + 依賴性信號傳導，其引起NF-κB及NFAT依賴性路徑之活化，該等路徑引起細胞活化及分化(Niiro H, Clark EA., Nat Rev Immunol 2002, 2:945-56)。另外，BTK在嗜鹼性球及肥大細胞(在CSU之發病機制中之關鍵細胞類型)兩者中之FcεRI信號傳導中為重要的。BTK剔除小鼠之FcεRI信號傳導受損，使得組織胺及發炎性細胞介素釋放降低(Iyer AS等人, J Bio Chem 2011, 286:9503-13. doi: 10.1074/jbc.M110.1656131)。
類風濕性關節炎 ( RA ) ： RA是一種自體免疫疾病，其特徵為進行性滑膜炎、全身性炎症及特徵性自體抗體之產生，可導致關節之進行性損傷、關節病及關節依賴性運動受損，從而導致生活品質之顯著降低、失去工作能力及過早死亡。RA之發病機制的假設聚焦在自體抗體的產生、滑膜中之免疫複合體形成、促炎性細胞介素產生(尤其是介白素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子α (TNF-α))以及發炎滑膜中之B細胞及骨髓細胞之作用(參見例如Martin F, Chan AC. Immunity 2004, 20:517-27; Looney RJ. Drugs 2006, 66:625-39; Shlomchik MJ. Immunity 2008, 28:18-28; Goronzy J, Weyand C., Arthritis Res. Ther. 2009, 11:249)。儘管存在許多可用於治療RA之藥療法，但仍存在對具有改善功效之安全療法，尤其在疾病之病徵及症狀方面產生完全緩解之未滿足的需求。
靶向B細胞治療已成為在自體免疫病症中作為免疫調節劑發展之焦點。BTK為B細胞中之B細胞抗原受體活化之後，骨髓細胞中免疫複合體之Fc受體結合及B細胞、骨髓細胞及樹突狀細胞中之一些類鐸受體信號傳導事件中之信號傳導級聯中的關鍵激酶(Satterthwaite AB, Witte ON, Immunol. Rev. 2000, 175:120-7; Sochorová等人, Blood 2007, 109;2553-6.)。由顯著B細胞及免疫複合體介導之活性標記之自體免疫病症(諸如RA及全身性紅斑性狼瘡)可受益於BTK信號傳導之靶向拮抗作用。
慢性自發性蕁麻疹 ( CSU ): CSU，亦稱為慢性特發性蕁麻疹(CIU)，由風疹塊(蕁麻疹)、血管性水腫或兩者之存在界定，持續至少6週而無明顯病因(Greaves M., Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003, 3:363-8)。CSU之發病率之先前估計值為約0.1%，在診斷之後20年，其在20% CSU患者中持續(Greaves M. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000, 105:664-72; Saini SS. Chronic spontaneuos urticaria: etiology and pathogensis. Immunol Allergy Clin North. Am 2014, 34:33-52. doi: 10.1016/j.iac.2013.09.012)。最新的證據表明疾病之發病率為約1% (Maurer M等人, Arch Dermatol 2006, 142:1337-42)。染病患者經歷具有相關紅斑及/或血管性水腫之發作之頻繁瘙癢蕁麻疹。據報導，在大約50%之病例中，CSU與血管性水腫相關聯(McGirt LY等人, Allergy 2011, 66:317-30)。典型蕁麻疹描述為具有輕微升高之病變及周圍紅斑之風疹塊及紅腫塊，尺寸跨度介於幾公釐至幾公分，通常成組出現且通常聚結以形成較大匯合病變。
CSU之病源學尚不明確。存在若干理論，包括提出感染性來源之理論且另一理論與自體免疫來源相關(Kaplan AP. Chronic urticaria and angioedema. N Engl J Med 2002, 346:175-9)。一些研究已發現，約30%至60%之患有CSU之患者具有自體免疫組分，如藉由存在陽性自體血清皮膚測試所證明(Zweiman B等人, Immunopharmacology 1998, 39:225-34)。關於CSU病源學之另一假設為靶向內源性抗原之特異性IgE抗體的假設。在超過450名CSU患者之研究中，表明超過50% CSU患者患有針對甲狀腺過氧化酶之IgE抗體(Altrichter S等人, PLoS ONE 2011, 6:e14794)。
CSU中之另一常見路徑為皮膚中肥大細胞及嗜鹼性球之異常活化。在患有CSU之患者中，增加數量之肥大細胞可發現於感染的及未感染的皮膚兩者中(Kay AB等人, Br J Dermatol 2014, 171:505-11. doi: 10.1111/bjd.12991)。來自CSU患者之肥大細胞更敏感，具有更低的活化臨限值，且藉由釋放更多組織胺及其他發炎性介體而更穩固地反應。類似地，已在患有CSU之患者之病變及非病變皮膚中見到增加數目之嗜鹼性球(Ying S等人, J Allergy Clin Immunol 2002, 109:694-700)。
約一半患有CSU之患者在經批准劑量下實現使用H1抗組織胺療法之症狀性控制。在一些情況下，增加抗組織胺之劑量(高達4倍經批准劑量/局部治療準則)且使用額外療法，諸如白三烯受體拮抗劑(LTRA)，但不批准提高劑量之抗組織胺及LTRA用於治療CSU。此等藥劑具有不同成功且可與嚴重不良作用相關。儘管進行H1抗組織胺治療(高達4倍經批准劑量/局部治療準則，Powell RJ等人Clin Exp Allergy 2015, 45:547-65. doi: 10.1111/cea.12494)，患者可能保持有症狀的，且對於此組患者，已使用諸如免疫抑制劑(例如，環孢靈、皮質類固醇、靜脈內免疫球蛋白G及甲胺喋呤)及血漿去除法之療法(Kozel MA, Sabroe RA., Chronic urticaria, aetiology, management and current and future treatment options. Drugs 2004, 64:2515-36)。此等藥劑具有不同成功且可與嚴重不良作用相關。近年來，奧馬珠單抗(omalizumab)經批准用於治療難治性CSU/CIU。CSU可為衰弱病狀，因為缺乏臨床反應以及疾病之不可預測過程，兩者可對患者之生活品質具有深遠的負面影響。
全身性紅斑性狼瘡 ( SLE ) ： SLE為主要發生在處在生育年齡之女性中之自體免疫風濕性疾病。其特徵為多系統受累及免疫異常，且認為許多組織損壞經由自體抗體形成及免疫複合體沈積發生。疾病在其臨床呈現、病程及預後方面為異質的。然而，大部分患者存在關節受累、皮膚皮疹、口腔潰瘍、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)及/或重度疲乏。亦可存在心包及胸膜組織發炎。最嚴重表現包括中樞神經系統及腎臟損傷，其與包括暫時性或永久性殘疾或死亡之不良結果相關。通常，疾病遵循復發緩解型過程，其中疾病活動(發作)之間歇期穿插有相對靜止期。
如藉由長期緩解所量測之成功治療SLE之藥療法受限，且在超過50年中僅一種用於SLE治療之新藥療法得到批准(Burness CB, McCormack P.L., Drugs 2011, 71:2435-44)。鎮痛劑及非類固醇消炎藥(NSAID)提供部分症狀緩解。抗瘧疾藥物通常對患有SLE之患者具有良好耐受性且似乎對預防狼瘡發作具有有益作用，增加長期存活且可能改善某些類型的器官受損(Ruiz-Irastorza G, Olivares N, Ruiz-Arruza I等人, Arthritis Res. Ther. 2009, 11:R109)。然而，此等藥劑一般視為對SLE之中度至重度表現具有不足的功效。
作為未滿足之需求的量測，對於患有狼瘡之患者，死亡率之風險仍升高。在現代，基於患有狼瘡之9500名患者之多位點國際群體，標準化死亡率為2.4，其中在患有腎病之患者中發現尤高之死亡率(Fors Nieves CE, Izmirly PM., Curr. Rheumatol. Rep. 2016, 18:21)。對具有增加之療效及降低之毒性的SLE患者之新治療之研發仍為研究之重要及必要領域。
本文中所引用之所有參考文獻，包括專利申請案及專利公開案，均以全文引用之方式併入本文中，如同各個別參考文獻特定地且個別地指示以引用之方式併入一般。
本文提供用於治療類風濕性關節炎、慢性自發性蕁麻疹及全身性紅斑性狼瘡之BTK抑制劑菲那替尼(fenebrutinib)或其醫藥學上可接受之鹽的方法及用途。特定言之，本文提供之方法及用途包括向患有(i)對先前治療反應不足之中度至重度活動性RA；(ii)儘管先前用H1抗組織胺治療之有症狀的CSU；或(iii)對先前治療反應不足之中度至重度活動性SLE之患者投與菲那替尼。
菲那替尼為下式之化合物：
Figure 02_image001
， 且亦由以下名稱已知： GDC-0853； (62 S )-23 -(羥甲基)-17 ,17 ,31 ,62 -四甲基-13 ,14 ,17 ,18 -四氫-4-氮雜-1(2)-環戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(1,4)-哌嗪-2(2,4),3(3,5),5(2,5)-三吡啶-7(3)-氧雜環丁烷庚烷-11 (16 H ),36 (31 H )-二酮；及 (S)-2-(3'-(羥甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4'-二吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氫-1H-環戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮。化合物之R對映異構體：(R)-2-(3'-(羥甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-6-側氧基-1,6-二氫-[3,4'-二吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氫-1H-環戊[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮。
菲那替尼為BTK之高度選擇性、經口投與、可逆的抑制劑。美國專利第8,716,274號(特此以全文引用之方式併入本文中)揭示適用於抑制Btk(包括菲那替尼)之雜芳基吡啶及氮雜吡啶酮化合物之類別。WO 2017/148837(特此以全文引用之方式併入本文中)揭示菲那替尼及其醫藥學上可接受之鹽之固體形式及調配物。
在第一實施例(實施例1，「E1」)中，本文提供一種治療患有中度至重度活動性類風濕性關節炎之人類患者的方法，其中患者已展現對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足，該方法包含以每天約150至約400 mg之劑量投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E2：如E1之方法，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約200 mg。
E2a：如E1之方法，其中菲那替尼之日劑量為約400 mg，每天兩次投與約200 mg。
E3：如E1之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約200 mg。
E4：如E1之方法，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約100 mg。
E4a：如E1之方法，其中菲那替尼之日劑量為約200 mg，每天兩次以約100 mg投與。
E5：如E1之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約150 mg。
E6：如E1之方法，其中菲那替尼之劑量為每天約150 mg至約300 mg。
E7：如E1之方法，其中菲那替尼之劑量為每天約200 mg至約300 mg。
E9：如E1之方法，其中菲那替尼之劑量為每天約200 mg至約400 mg。
E10：如E1之方法，其中菲那替尼之劑量為每日約150 mg至約200 mg。
E11：如E1及E6至E10中任一項之方法，其中每日一次或兩次投與每日劑量。
E12：如E11之方法，其中若每日兩次投與，則各劑量含有相同量之菲那替尼。
E13：如E1至E12中之任一項之方法，其中在先前治療中習知非生物DMARD為甲胺喋呤。
E14：如E1至E13中任一項之方法，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑組合投與。
E15：如E14之方法，其中額外治療劑為甲胺喋呤。
E16：如E14之方法，其中額外治療劑為Janus激酶抑制劑。
E17：如E16之方法，其中Janus激酶抑制劑係選自由以下組成之群：托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、皮非替尼(peficitinib)及優帕替尼(upadacitinib)，及其醫藥學上可接受之鹽。
E18：如E16之方法，其中Janus激酶抑制劑為托法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E19：如E16至E18中任一項之方法，其中兩種治療劑以單一錠劑或膠囊經口投與。
E20：如E16至E19中之任一項之方法，其中亦投與甲胺喋呤。
E21：如E1至E20中任一項之方法，其中藉由根據關節計數及炎症之實驗室標記之RA疾病活動：運動時≥6個觸痛/疼痛關節(68個關節計數)及≥6個腫脹關節(66個關節計數)來鑑別對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足的患者。
E22：如E1至E20中任一項之方法，其中藉由大於或等於0.400 mg/dL之hsCRP來鑑別對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足的患者。
E23：如E1至E20中之任一者之方法，其中藉由抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者，將對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足的患者鑑別為測試陽性。
E24：如E1至E20中任一項之方法，其中藉由以下鑑別對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足的患者： ●  已診斷如藉由針對RA之2010 ACR/歐洲聯盟(European League)相對於風濕分類標準所定義的成年發病型RA； ●  根據關節計數及炎症之實驗室標記之RA疾病活動：運動時≥6個觸痛/疼痛關節(68個關節計數)及≥6個腫脹關節(66個關節計數)； ●  大於或等於0.400 mg/dL之hsCRP； ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性；及 ●  已在用菲那替尼治療之前以穩定劑量接受一或多種習知非生物DMARD至少12週。
E25：如E21至E24中之任一者之方法，其中習知非生物DMARD為甲胺喋呤。
E26：一種治療患有中度至重度活動性類風濕性關節炎之人類患者的方法，其中患者已展現對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足或不耐受，該方法包含以約150至約400 mg之劑量每日投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E27：如E26之方法，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約200 mg。
E27a：如E26之方法，其中菲那替尼之日劑量為約400 mg，每日兩次投與約200 mg。
E28：如E26之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約300 mg。
E29：如E26之方法，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約100 mg。
E29a：如E26之方法，其中菲那替尼之日劑量為約200 mg，每天兩次投與約100 mg。
E30：如E26之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約200 mg。
E31：如E26之方法，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約150 mg。
E31a：如E26之方法，其中菲那替尼之日劑量為約300 mg，每天兩次投與約150 mg。
E32：如E26之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約150 mg。
E33：如E26至E32中任一項之方法，其中生物類風濕性關節炎藥物係選自由以下組成之群：TNF-α抑制劑、阿巴西普(abatacept)、托西利單抗(tocilizumab)、賽瑞單抗(sarilumab)、思魯庫單抗(sirukumab)、阿那白滯素(anakinra)及其任何生物類似等效物。
E34：如E33之方法，其中生物類風濕性關節炎藥物為TNF-α抑制劑。
E35：如E34之方法，其中TNF-α抑制劑係選自由以下組成之群：阿達木單抗(adalimumab)、英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、戈利木單抗(golimumab)、賽妥珠單抗(certolizumab)或其生物類似等效物。
E36：如E35之方法，其中TNF-α抑制劑為阿達木單抗。
E37：如E26至E36中任一項之方法，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑組合投與。
E38：如E37之方法，其中額外治療劑為甲胺喋呤。
E39：如E37之方法，其中額外治療劑為Janus激酶抑制劑。
E40：如E39之方法，其中Janus激酶抑制劑係選自由以下組成之群：托法替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、皮非替尼及優帕替尼，及其醫藥學上可接受之鹽。
E41：如E40之方法，其中Janus激酶抑制劑為托法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E42：如E39至E41中任一項之方法，其中兩種治療劑以單一錠劑或膠囊經口投與。
E43：如E39至E42中之任一項之方法，其中亦投與甲胺喋呤。
E44：如E26至E43中任一項之方法，其中藉由在如下劑量及持續時間下功效不足或功效喪失來鑑別對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足的患者，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定先前用至少一種及不超過兩種生物類風濕性關節炎藥物進行治療的臨床反應為可接受的。
E45：如E26至E43中任一項之方法，其中藉由以下鑑別對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足的患者： ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性；及 ●  在如下劑量及持續時間下經歷對功效不耐受或功效不足或功效喪失，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定先前用至少一種及不超過兩種生物類風濕性關節炎藥物進行治療的臨床反應為可接受的。
E46：如E26至E43中任一項之方法，其中藉由以下鑑別對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足的患者： ●  大於或等於0.650 mg/dL之hsCRP； ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性；及 ●  在之劑量及持續時間下經歷對功效不耐受或功效不足或功效喪失，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定先前用至少一種及不超過兩種生物類風濕性關節炎藥物進行治療的臨床反應為可接受的。
E47：如E26至E43中任一項之方法，其中藉由以下鑑別對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足的患者： ●  根據關節計數及炎症之實驗室標記之RA疾病活動：運動時≥6個觸痛/疼痛關節(68個關節計數)及≥6個腫脹關節(66個關節計數)； ●  大於或等於0.650 mg/dL之hsCRP； ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性；及 ●  在如下劑量及持續時間下經歷對功效不耐受或功效不足或功效喪失，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定先前用至少一種及不超過兩種生物類風濕性關節炎藥物進行治療的臨床反應為可接受的。
E48：如E26至E43中任一項之方法，其中藉由以下鑑別對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足的患者： ●  已診斷如藉由針對RA之2010 ACR/歐洲聯盟(European League)相對於風濕分類標準所定義的成年發病型RA； ●  根據關節計數及炎症之實驗室標記之RA疾病活動：運動時≥6個觸痛/疼痛關節(68個關節計數)及≥6個腫脹關節(66個關節計數)； ●  大於或等於0.650 mg/dL之hsCRP； ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性；及 ●  在如下劑量及持續時間下經歷對功效不耐受或功效不足或功效喪失，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定先前用至少一種及不超過兩種生物類風濕性關節炎藥物進行治療的臨床反應為可接受的。
E49：如E1至E48中任一項之方法，其中該患者用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之後，類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕。
E50：如E49之用途，其中該患者之症狀減輕係藉由該患者之美國風濕病學評分(ACR50)降低至少50%來量測。
E51：如E49之方法，其中該患者之症狀減輕係藉由該患者之美國風濕病學評分(ACR70)降低至少70%來量測。
E52：如E49之用途，其中該患者之症狀減輕係藉由該患者之美國風濕病學評分(ACR20)降低至少20%來量測。
E53：如E49之方法，其中該患者之症狀減輕係為該患者之HAQ-DI評分降低。
E54：如E49之方法，其中該患者之症狀減輕係為該患者之DAS28評分降低。
E55：如E49之方法，其中該患者之症狀減輕係為該患者之DAS28-3-CRP評分降低。
E56：如E49之方法，其中該患者之症狀減輕係為該患者之CRP相對於基線之減少。
E57：如E49之方法，其中該患者之症狀減輕係為該患者之ESR相對於基線之減少。
E58：如E49之方法，其中該患者之症狀減輕係為該患者之SF-36評分降低。
E59：如E49之方法，其中該患者之症狀減輕係為該患者之FACIT-疲乏評分降低。
E60：如E49之方法，其中該患者之症狀減輕係為描述於E50至E59中之兩個或更多個量測值之減少。
E61：如E50至E52中任一項之方法，其中該患者之症狀減輕亦藉由描述於E54至E59中之一或多個量測值之減少來量測。
E62：如E49至E61中任一項之方法，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療2週內或治療2週時。
E63：如E49至E61中任一項之方法，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療4週內或治療4週時。
E64：如E49至E61中任一項之方法，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療8週內或治療8週時。
E65：如E49至E61中任一項之方法，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療12週內或治療12週時。
E66：如E1至E65中任一項之方法，其中該方法進一步包含以下步驟：量測該患者之一或多種臨床或實驗室結果指標以便評價用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之功效。
E67：如E66之方法，其中該一或多種臨床或實驗室結果指標係選自由患者之以下組成之群：ACR50評分、ACR 70評分、HAQ-DI評分、DAS28評分、DAS28-3-CRP評分、SF-36評分、FACIT-疲乏評分、相對於基線之CRP及相對於基線之ESR。
E67a：如E56或E67之方法，其中CRP基線係患者在開始投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，其樣品中的CRP含量。
E67b：如E57、E67或E67a之方法，其中ESR基線係患者在開始投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，其樣品中的ESR含量。
E68：如E66或E67之方法，其中該臨床或實驗室結果指標係在治療2週之後量測。
E69：如E66或E67之方法，其中該臨床或實驗室結果指標係在治療4週之後量測。
E70：如E66或E67之方法，其中該臨床或實驗室結果指標係在治療8週之後量測。
E71：如E66或E67之方法，其中該臨床或實驗室結果指標係在治療12週之後量測。
E72：如E1至E71中任一項之方法，其中待治療之患者對自體抗體呈陽性。
E73：如E1至E71中任一項之方法，其中在向對該等自體抗體及更高ESR呈測試陽性之患者投與菲那替尼或其藥學上可接受之鹽之前，該方法包含在該患者之血液樣品中鑑別以下之第一步驟：(i)存在自體抗體，及(ii)ESR含量相對於基線升高。
E74：如E1至E71中任一項之方法，其中在向對該等自體抗體及更高CRP呈測試陽性之患者投與菲那替尼或其藥學上可接受之鹽之前，該方法包含在該患者之血液樣品中鑑別以下之第一步驟：在該患者之血液樣品中(i)存在自體抗體，及(ii) CRP含量相對於基線升高。
E75：如E1至E71中任一項之方法，其中在向對該等自體抗體及更高CRP呈測試陽性之患者投與菲那替尼或其藥學上可接受之鹽之前，該方法包含在該患者之血液樣品中鑑別以下之第一步驟：(i)存在自體抗體，及(ii) CRP含量相對於基線升高及(iii) ESR含量相對於基線升高。
E75a：如E74至E75中任一項之方法，其中CRP基線為無類風濕性關節炎健康個體之血液樣品中的CRP含量。
E75b：如E73、E75或E75a中任一項之方法，其中ESR基線為無類風濕性關節炎健康個體的血液樣品中的ESR含量。
E76：如E72至E75中任一項之方法，其中自體抗體係選自由以下組成之群：類風濕性因子及抗瓜胺酸化肽抗體(ACPA)。
E77：如E72至E76中任一項之方法，其中該等自體抗體包括IgM抗體。
E78：如E1至E71中任一項之方法，其中在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，該方法首先包含以下步驟：確定該患者為血清反應陽性的。
E79：一種投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽以治療患有中度至重度活動性類風濕性關節炎之人類患者的方法，其中在投與菲那替尼之後，該患者在一或多種肝功能生物標記中展現異常，該方法包含(a)以每天低於約150至約400 mg之劑量向該患者投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽持續一段時間，隨後(b)以每天約150至約400 mg之劑量向該患者投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E80：如E79之方法，其中步驟(a)中之劑量等於或低於每天約200 mg。
E81：如E79之方法，其中步驟(a)中之劑量等於或低於每天約150 mg。
E82：如E79至E81中任一項之方法，其中步驟(b)中之劑量與步驟(a)中之劑量相同。
E83：如E79至E81中任一項之方法，其中步驟(b)中之劑量比步驟(a)中之劑量低。
E84：如E79至E83中任一項之方法，其中一或多種肝功能生物標記中之異常為2級異常。
E85：如E79至E83中任一項之方法，其中一或多種肝功能生物標記中之異常為3級異常。
E86：如E79至E85中任一項之方法，其中該一或多種肝功能生物標記係選自由以下組成之群：丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽紅素及鹼性磷酸酶。
E87：如E79至E85中任一項之方法，其中該一或多種肝功能生物標記係選自由以下組成之群：丙胺酸轉胺酶及天冬胺酸轉胺酶。
E88：如E79至E87中任一項之方法，其中在步驟(a)之前，中斷投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽直至肝功能之生物標記在正常限度內。
E89：如E79至E87中任一項之方法，其中步驟(a)之時間段繼續直至肝功能之生物標記在正常限度內。
E90：如E79至E89中任一項之方法，其進一步包含在步驟(a)之前或期間量測肝功能之一或多種生物標記之步驟。
E91：如E1至E90中任一項之方法，其中患者在該治療之前，已發現其樣品具有升高之一或多種選自由以下組成之群的生物標記之含量：類風濕性因子IgM、總IgM、總IgG、CXCL13及CCL4。
E92：一種鑑別患有中度至重度活動性類風濕性關節炎之人類患者的方法，其中該患者更可能展現受益於包含菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽的治療，該方法包含測定一或多種選自由以下組成之群的生物標記之含量：來自患者之樣品中之類風濕性因子IgM、總IgM、總IgG、CXCL13及CCL4，其中該樣品中升高之一或多種生物標記含量指示該患者更可能展現受益於菲那替尼治療。
E93：如E92之方法，其中該患者已展現對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足。
E94：如E92之方法，其中該患者已展現對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足或不耐受。
E95：如E91至E94中之任一項之方法，其中已發現樣品具有較高之兩種生物標記含量。
E96：如E91-E94中任一項之方法，其中已發現樣品具有較高之三種生物標記含量。
E97：如E91至E94中之任一項之方法，其中已發現樣品具有較高之四種生物標記含量。
E98：如E91至E94中任一項之方法，其中已發現樣品具有升高之生物標記類風濕性因子IgM、總IgM、總IgG、CXCL13及CCL4中之各者的含量。
E98a：如E91至E98中任一項之方法，其中一或多種生物標記中之至少一者為類風濕性因子IgM。
E98b：如E91或E98a之方法，其中在來自患者之血液樣品中，升高之類風濕性因子IgM含量大於20單位/毫升之RF，或大於或等於15 IU/ml之RF IgM或兩者。
E99：如E1至E98中任一項之方法，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
E100：如E1至E98中任一項之方法，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一或多個錠劑或膠囊之形式經口投與。
E101：如E1至E98中任一項之方法，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一或多個錠劑之形式經口投與。
E102：如E1至E101中任一項之方法，其中投與菲那替尼之游離鹼。
E103：一種用於治療人類患者之中度至重度活動性類風濕性關節炎之方法中的化合物，其中患者已展現對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足，其中該化合物為菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中治療為每天約150至約400 mg的菲那替尼之劑量。
E104：用於E103之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約200 mg。
E104a：用於E103之方法中之化合物，其中菲那替尼之日劑量為約400 mg，每天兩次投與約200 mg。
E105：用於E103之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約200 mg。
E106：用於E103之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約100 mg。
E106a：用於E103之方法中之化合物，其中菲那替尼之日劑量為約200 mg，每天兩次投與約100 mg。
E107：用於E103之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約150 mg。
E108：用於E103之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天約150 mg至約300 mg。
E109：用於E103之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天約200 mg至約300 mg。
E110：用於E103之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天約200 mg至約400 mg。
E111：用於E103之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天約150 mg至約200 mg。
E112：用於E103及E108至E111中任一項之方法的化合物，其中每日劑量為每天投與一次或兩次。
E113：用於E112之方法中之化合物，其中若每天投與兩次，則各劑量含有相同量之菲那替尼。
E114：用於E103至E113中之任一項之方法中之化合物，其中在先前治療中習知非生物DMARD為甲胺喋呤。
E115：用於E103至E113中任一項之方法中之化合物，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑組合投與。
E116：用於E115之方法中之化合物，其中額外治療劑為甲胺喋呤。
E117：用於E115之方法中之化合物，其中額外治療劑為Janus激酶抑制劑。
E118：用於E117之方法中之化合物，其中Janus激酶抑制劑係選自由以下組成之群：托法替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、皮非替尼及優帕替尼，及其醫藥學上可接受之鹽。
E119：用於E117之方法中之化合物，其中Janus激酶抑制劑為托法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E120：用於E115至E120中之任一項之方法之化合物，其中兩種治療劑以單一錠劑或膠囊經口投與。
E121：用於E115至E121之方法中之化合物，其中亦投與甲胺喋呤。
E122：用於E103至E121中任一項之方法中之化合物，其中藉由根據炎症之實驗室標記及關節計數之RA疾病活動來鑑別對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足的患者，其中關節計數之反應不足係指運動時≥6個觸痛/疼痛關節(68個關節計數)及≥6個腫脹關節(66個關節計數)。
E123：用於E103至E121中任一項之方法中之化合物，其中藉由大於或等於0.400 mg/dL之hsCRP來鑑別對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足的患者。
E124：用於E103至E121中任一項之方法中之化合物，其中對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者，將對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足的患者鑑別為測試陽性。
E125：用於E103至E121中任一項之方法中之化合物，其中藉由以下鑑別對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足的患者： ●  已診斷如藉由針對RA之2010 ACR/歐洲聯盟(European League)相對於風濕分類標準所定義的成年發病型RA； ●  根據關節計數及炎症之實驗室標記之RA疾病活動：運動時≥6個觸痛/疼痛關節(68個關節計數)及≥6個腫脹關節(66個關節計數)； ●  大於或等於0.400 mg/dL之hsCRP； ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性；及 ●  已在用菲那替尼治療之前以穩定劑量接受一或多種習知非生物DMARD至少12週。
E126：用於E122至E125中之任一項之方法中之化合物，其中習知非生物DMARD為甲胺喋呤。
E127：一種用於治療人類患者之中度至重度活動性類風濕性關節炎之方法中的化合物，其中患者已展現對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足或不耐受，其中該化合物為菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療為每天約150至約400 mg的菲那替尼之劑量。
E128：用於E127之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約200 mg。
E128a：用於E127之方法中之化合物，其中菲那替尼之日劑量為約400 mg，每天兩次投與約200 mg。
E129：用於E127之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約300 mg。
E130：用於E127之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約100 mg。
E130a：用於E127之方法中之化合物，其中菲那替尼之日劑量為約200 mg，每天兩次投與約100 mg。
E131：用於E127之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約200 mg。
E132：用於E127之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約150 mg。
E132a：用於E127之方法中之化合物，其中菲那替尼之日劑量為約300 mg，每天兩次投與約150 mg。
E133：用於E127之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約150 mg。
E134：用於E127至E133中之任一項之方法中之化合物，其中生物類風濕性關節炎藥物係選自由以下組成之群：TNF-α抑制劑、阿巴西普、托西利單抗、賽瑞單抗、思魯庫單抗、阿那白滯素及其任何生物類似等效物。
E135：用於E134之方法中之化合物，其中生物類風濕性關節炎藥物為TNF-α抑制劑。
E136：用於E135之方法中之化合物，其中TNF-α抑制劑係選自由以下組成之群：阿達木單抗、英利昔單抗、依那西普、戈利木單抗、賽妥珠單抗或其生物類似等效物。
E137：用於E136之方法中之化合物，其中TNF-α抑制劑為阿達木單抗。
E138：用於E127至E137中之任一項之方法中之化合物，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑組合投與。
E139：用於E138之方法中之化合物，其中額外治療劑為甲胺喋呤。
E140：用於E138之方法中之化合物，其中額外治療劑為Janus激酶抑制劑。
E141：用於E140之方法中之化合物，其中Janus激酶抑制劑係選自由以下組成之群：托法替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、皮非替尼及優帕替尼，及其醫藥學上可接受之鹽。
E142：用於E141之方法中之化合物，其中Janus激酶抑制劑為托法替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E143：用於E140至E142中任一項之方法之化合物，其中兩種治療劑以單一錠劑或膠囊經口投與。
E144：用於E140至E143之方法中之化合物，其中亦投與甲胺喋呤。
E145：用於E127至E144中任一項之方法之化合物，其中藉由在如下劑量及持續時間下功效不足或功效喪失來鑑別對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足的患者，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定先前用至少一種及不超過兩種生物類風濕性關節炎藥物進行治療的臨床反應為可接受的。
E146：用於E127至E144中任一項之方法之化合物，其中藉由以下鑑別對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足的患者： ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性；及 ●  在如下劑量及持續時間下經歷對功效不耐受或功效不足或功效喪失，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定先前用至少一種及不超過兩種生物類風濕性關節炎藥物進行治療的臨床反應為可接受的。
E147：用於E127至E144中任一項之方法之化合物，其中藉由以下鑑別對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足的患者： ●  大於或等於0.650 mg/dL之hsCRP； ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性；及 ●  在如下劑量及持續時間下經歷對功效不耐受或功效不足或功效喪失，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定先前用至少一種及不超過兩種生物類風濕性關節炎藥物進行治療的臨床反應為可接受的。
E148：用於E127至E144中任一項之方法之化合物，其中藉由以下鑑別對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足的患者： ●  根據關節計數及炎症之實驗室標記之RA疾病活動：運動時≥6個觸痛/疼痛關節(68個關節計數)及≥6個腫脹關節(66個關節計數)； ●  大於或等於0.650 mg/dL之hsCRP； ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性；及 ●  在如下劑量及持續時間下經歷對功效不耐受或功效不足或功效喪失，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定先前用至少一種及不超過兩種生物類風濕性關節炎藥物進行治療的臨床反應為可接受的。
E149：用於E127至E144中任一項之方法之化合物，其中藉由以下鑑別對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足的患者： ●  已診斷如藉由針對RA之2010 ACR/歐洲聯盟(European League)相對於風濕分類標準所定義的成年發病型RA； ●  根據關節計數及炎症之實驗室標記之RA疾病活動：運動時≥6個觸痛/疼痛關節(68個關節計數)及≥6個腫脹關節(66個關節計數)； ●  大於或等於0.650 mg/dL之hsCRP； ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性；及 ●  在如下劑量及持續時間下經歷對功效不耐受或功效不足或功效喪失，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定先前用至少一種及不超過兩種生物類風濕性關節炎藥物進行治療的臨床反應為可接受的。
E150：用於E127至E149中任一項之方法中之化合物，其中該患者用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之後，類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕。
E151：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係藉由該患者之美國風濕病學評分(ACR50)降低至少50%來量測。
E152：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係藉由該患者之美國風濕病學評分(ACR70)降低至少70%來量測。
E153：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係藉由該患者之美國風濕病學評分(ACR20)降低至少20%來量測。
E154：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係為該患者之HAQ-DI評分降低。
E155：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係為該患者之DAS28評分降低。
E156：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係為該患者之DAS28-3-CRP評分降低。
E157：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係為該患者之CRP相對於基線減少。
E158：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係為該患者之ESR相對於基線減少。
E159：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係為該患者之SF-36評分降低。
E160：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係為該患者之FACIT-疲乏評分降低。
E161：用於E150之方法中之化合物，其中該患者之症狀減輕係為描述於E151至E160中之兩個或更多個量測值之減少。
E162：用於E151至E153中任一項之方法之化合物，其中該患者之症狀減輕亦藉由描述於E155至E160中之兩一或多個量測值之減少來量測。
E163：用於E150至E162中任一項之方法之化合物，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療2週內或治療2週時。
E164：用於E150至E162中任一項之方法之化合物，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療4週內或治療4週時。
E165：用於E150至E162中任一項之方法之化合物，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療8週內或治療8週時。
E166：用於E150至E162中任一項之方法之化合物，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療12週內或治療12週時。
E167：用於E103至E166中任一項之方法之化合物，其中該方法進一步包含以下步驟：量測該患者之一或多種臨床或實驗室結果指標以便評價用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之功效。
E168：用於E167之方法中之化合物，其中該一或多種臨床或實驗室結果指標係選自由患者之以下組成之群：ACR50評分、ACR 70評分、HAQ-DI評分、DAS28評分、DAS28-3-CRP評分、SF-36評分、FACIT-疲乏評分、相對於基線之CRP及相對於基線之ESR。
E168a：用於E157或E168之方法中之化合物，其中CRP基線係患者在開始投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，其樣品中之CRP含量。
E168b：用於E158、E168或E168a之方法中之化合物，其中ESR基線係患者在開始投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，其樣品中之ESR含量。
E169：用於E167或E168之方法中之化合物，其中該臨床或實驗室結果指標係在治療2週之後量測。
E170：用於E167或E168之方法中之化合物，其中該臨床或實驗室結果指標係在治療4週之後量測。
E171：用於E167或E168之方法中之化合物，其中該臨床或實驗室結果指標係在治療8週之後量測。
E172：用於E167或E168之方法中之化合物，其中該臨床或實驗室結果指標係在治療12週之後量測。
E173：用於E103至E172中任一項之方法之化合物，其中待治療之患者對自體抗體呈陽性。
E174：用於E103至E172中任一項之方法之化合物，其中在向對該等自體抗體及更高ESR呈測試陽性之患者投與菲那替尼或其藥學上可接受之鹽之前，該方法包含在該患者之血液樣品中鑑別以下之第一步驟：(i)存在自體抗體，及(ii)ESR含量相對於基線升高。
E175：用於E103至E172中任一項之方法之化合物，其中在向對該等自體抗體及更高CRP呈測試陽性之患者投與菲那替尼或其藥學上可接受之鹽之前，該方法包含在該患者之血液樣品中鑑別以下之第一步驟：在該患者之血液樣品中(i)是否存在自體抗體，及(ii)CRP含量相對於基線升高。
E176：用於E103至E172中任一項之方法之化合物，其中在向對該等自體抗體及更高CRP呈測試陽性之患者投與菲那替尼或其藥學上可接受之鹽之前，該方法包含在該患者之血液樣品中鑑別以下之第一步驟：(i)存在自體抗體，(ii)CRP含量相對於基線升高及(iii)ESR含量相對於基線升高。
E176a：用於E174或E176之方法中之化合物，其中基線ESR為無類風濕性關節炎健康個體之血液樣品中的ESR含量。
E176b：用於E175、E176或E176a之方法中之化合物，其中基線CRP為來自無類風濕性關節炎之健康個體之血液樣品中的CRP含量。
E177：用於E173至E176中任一項之方法之化合物，其中自體抗體係選自由以下組成之群：類風濕性因子及抗瓜胺酸化肽抗體(ACPA)。
E178：用於E173至E176中任一項之方法之化合物，其中該等自體抗體包括IgM抗體。
E179：用於E103至E172中任一項之方法之化合物，其中在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，該方法首先包含以下步驟：確定該患者為血清反應陽性的。
E180：用於E103至E179中任一項之方法之化合物，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
E181：用於E103至E180中任一項之方法之化合物，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一或多個錠劑或膠囊之形式經口投與。
E182：用於E103至E180中任一項之方法之化合物，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一或多個錠劑之形式經口投與。
E183：用於E103至E182中任一項之方法之化合物，其中該化合物為菲那替尼之游離鹼。
E184：一種治療患有慢性自發性蕁麻疹之人類患者之方法，其中儘管先前用H1抗組織胺治療，但患者仍有疾病症狀，該方法包含每天以約50 mg至約400 mg之劑量投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E185：如E184之方法，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約200 mg。
E185a：如E184之方法，其中菲那替尼之日劑量為約400 mg，每天兩次投與約200 mg。
E186：如E184之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約200 mg。
E187：如E184之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約150 mg。
E188：如E184之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約100 mg。
E189：如E184之方法，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約100 mg。
E189a：如E184之方法，其中菲那替尼之日劑量為約200 mg，每天兩次投與約100 mg。
E190：如E184之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約50 mg。
E191：如E184之方法，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約50 mg。
E191a：如E184之方法，其中菲那替尼之日劑量為約100 mg，每天兩次投與約50 mg。
E192：如E184至E191中任一項之方法，其中該患者在治療後，每週瘙癢嚴重程度評分相對於基線出現平均下降。
E193：如E192之方法，其中平均下降為相對基線之變化平均下降至少3點。
E194：如E192之方法，其中平均下降為相對基線之變化平均下降至少5點。
E195：如E184至E194中任一項之方法，其中該患者在治療後，蕁麻疹活動評分(UAS7)相對基線出現下降。
E196：如E195之方法，其中在治療之後，該患者之UAS7小於或等於6。
E197：如E195之方法，其中在治療之後，該患者之UAS7小於或等於4。
E198：如E195之方法，其中在治療之後，該患者之UAS7減少至少11個點。
E199：如E184至E198中任一項之方法，其中該患者在治療後，相對基線之每週蕁麻疹計數減少。
E200：如E199之方法，其中相對基線之每週蕁麻疹計數之減少為至少6個點。
E201：如E192至E200中任一項之方法，其中相對基線之減少係發生在治療4週內或治療4週時。
E202：如E192至E200中任一項之方法，其中相對基線之減少係發生在治療8週內或治療8週時。
E203：如E192至E200中任一項之方法，其中相對基線之減少係發生在治療12週內或治療12週時。
E203a：如E192a至E203中任一項之方法，其中在開始投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，基線為在患者中評價之值。
E204：如E184至E203中任一項之方法，其中該患者係同時投與H1抗組織胺。
E205：如E204之方法，其中H1抗組織胺係選自由以下組成之群：西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、菲索芬那定(fexofenadine)、洛拉他定(loratadine)、地洛拉他定(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)、安泰樂、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)及塞庚啶(cyproheptadine)。
E206：如E204之方法，其中H1抗組織胺係選自由以下組成之群：西替利嗪、菲索芬那定、洛拉他定及地洛拉他定。
E207：如E184至E206中任一項之方法，其中該方法首先包含以下步驟：對於具有自體抗體之該患者，在投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，鑑別該患者之血液樣品中存在該等自體抗體。
E208：如E207之方法，其中該等自體抗體能夠活化肥大細胞及/或嗜鹼性球。
E209：如E207之方法，其中該樣品中所鑑別之自體抗體係選自由以下組成之群：結合至TPO之IgE抗體、結合至IL24之IgE抗體、結合至IgE之IgG抗體及結合至FcERI之IgG抗體。
E210：如E207至E209中任一項之方法，其中自體抗體之存在係藉由CU指數方法來量測。
E210-i：如E207至E210中任一項之方法，其中所鑑別之自體抗體包含結合至FcERI之IgG抗體。
E210-i：如E210-i之方法，其中相對於無慢性自發性蕁麻疹之健康個體中之含量，該樣品中結合至FcERI之IgG抗體之含量升高。
E211：一種用於治療患有慢性自發性蕁麻疹之人類患者之方法，其中儘管先前用H1抗組織胺治療，但該患者仍有疾病症狀，該方法包含： (i)確定來自該患者之樣品包含升高之一或多種選自由以下組成之群的生物標記的含量：結合至TPO之IgE抗體、結合至IL24之IgE抗體、結合至IgE之IgG抗體及結合至FcERI之IgG抗體；及 (ii)向該患者每天投與約50 mg至約400 mg之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E212：一種鑑別患有慢性自發性蕁麻疹之人類患者之方法，其中儘管先前用H1抗組織胺治療，但患者仍有疾病症狀，其中患者更可能展現受益於包含菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之治療，其藉由測定一或多種選自由以下組成之群的生物標記之含量：結合至TPO之IgE抗體、結合至IL24之IgE抗體、結合至IgE之IgG抗體及結合至FcERI之IgG抗體；在來自患者之樣品中，其中該樣品中一或多種生物標記之含量升高表明該患者更可能展現受益於菲那替尼治療。
E212-i：如E211至E212中任一項之方法，其中來自該患者之樣品具有升高之結合至FcERI之IgG抗體的含量。
E212-ii：如E211至E212-i中任一項之方法，其中相對於無慢性自發性蕁麻疹之健康個體，一或多種生物標記的含量升高。
E213：一種投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽以治療患有慢性自發性蕁麻疹之人類患者之方法，其中儘管先前用H1抗組織胺治療，但患者仍有疾病症狀，且其中在投與菲那替尼之後，該患者在一或多種肝功能生物標記中展現異常，該方法包含(a)每天以低於約150至約400 mg之劑量向該患者投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽持續一段時間，隨後(b)每天以約150 mg至約400 mg之劑量向該患者投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E214：如E213之方法，其中步驟(a)中之劑量等於或低於每天約200 mg。
E215：如E213之方法，其中步驟(a)中之劑量等於或低於每天約150 mg。
E216：如E213至E215中任一項之方法，其中步驟(b)中之劑量與步驟(a)中之相同。
E217：如E213至E215中任一項之方法，其中步驟(b)中之劑量比步驟(a)中之劑量低。
E218：如E213至E217中任一項之方法，其中一或多種肝功能生物標記中之異常為2級異常。
E219：如E213至E217中任一項之方法，其中一或多種肝功能生物標記中之異常為3級異常。
E220：如E213至E219中任一項之方法，其中該一或多種肝功能生物標記係選自由以下組成之群：丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽紅素及鹼性磷酸酶。
E221：如E213至E219中任一項之方法，其中該一或多種肝功能生物標記係選自由以下組成之群：丙胺酸轉胺酶及天冬胺酸轉胺酶。
E222：如E213至E221中任一項之方法，其中在步驟(a)之前，中斷投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽直至肝功能之生物標記在正常限度內。
E223：如E213至E222中任一項之方法，其中步驟(a)之時間段繼續直至肝功能之生物標記在正常限度內。
E224：如E213至E223中任一項之方法，其進一步包含在步驟(a)之前或期間量測一或多種肝功能生物標記之步驟。
E225：如E184至E224中任一項之方法，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
E226：如E184至E225中任一者之方法，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一或多個錠劑或膠囊之形式經口投與。
E227：如E184至E226中任一項之方法，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一或多個錠劑之形式經口投與。
E228：如E184至E227中任一項之方法，其中化合物為菲那替尼之游離鹼。
E229：一種用於治療患有慢性自發性蕁麻疹之人類患者之方法中之化合物，其中儘管先前用H1抗組織胺治療，但患者仍有疾病症狀，其中該化合物為菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療為每天約50 mg至約400 mg的菲那替尼之劑量。
E230：用於E229之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約200 mg。
E230a：用於E229之方法中之化合物，其中菲那替尼之日劑量為約400 mg，每天兩次投與約200 mg。
E231：用於E229之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約200 mg。
E232：用於E229之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約150 mg。
E233：用於E229之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約100 mg。
E234：用於E229之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約100 mg。
E234a：用於E229之方法中之化合物，其中菲那替尼之日劑量為約200 mg，每天兩次投與約100 mg。
E235：用於E229之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約50 mg。
E236：用於E229之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約50 mg。
E236a：用於E229之方法中之化合物，其中菲那替尼之日劑量為約100 mg，每天兩次投與約50 mg。
E237：用於E229至E236中任一項之方法之化合物，其中該患者在治療後，每週瘙癢嚴重程度評分相對基線出現平均下降。
E238：用於E237之方法中之化合物，其中平均下降為相對基線之變化平均下降至少3點。
E239：用於E237之方法中之化合物，其中平均下降為相對基線之變化平均下降至少5點。
E240：用於E229至E239中任一項之方法之化合物，其中該患者在治療後，蕁麻疹活動評分(UAS7)相對基線出現下降。
E241：用於E240之方法中之化合物，其中該患者在治療後，UAS7小於或等於6。
E242：用於E240之方法中之化合物，其中該患者在治療後，UAS7小於或等於4。
E243：用於E240之方法中之化合物，其中該患者在治療後，UAS7減少至少11個點。
E244：用於E229至E243中任一項之方法中之化合物，其中該患者在治療後，相對基線之每週蕁麻疹計數減少。
E245：用於E244之方法中之化合物，其中相對基線之每週蕁麻疹計數之減少為至少6個點。
E246：用於E237至E245中任一項之方法中之化合物，其中相對基線之減少係發生在治療4週內或治療4週時。
E247：用於E237至E245中任一項之方法中之化合物，其中相對基線之減少係發生在治療8週內或治療8週時。
E248：用於E237至E245中任一項之方法中之化合物，其中相對基線之減少係發生在治療12週內或治療12週時。
E248a：用於E237至E248中任一項之方法中之化合物，其中在開始投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，基線為在患者中測定之值。
E249：用於E229至E248中任一項之方法中之化合物，其中該患者係同時投與H1抗組織胺。
E250：用於E249之方法中之化合物，其中H1抗組織胺係選自由以下組成之群：西替利嗪、左旋西替利嗪、菲索芬那定、洛拉他定、地洛拉他定、苯海拉明、安泰樂、氯芬尼拉明及塞庚啶。
E251：用於E249之方法中之化合物，其中H1抗組織胺係選自由以下組成之群：西替利嗪、菲索芬那定、洛拉他定及地洛拉他定。
E252：用於E229至E251中任一項之方法中之化合物，其中該方法首先包含以下步驟：對於具有自體抗體之該患者，在投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，鑑別該患者之血液樣品中存在該等自體抗體。
E253：用於E252之方法中之化合物，其中該等自體抗體能夠活化肥大細胞及/或嗜鹼性球。
E254：用於E252之方法中之化合物，其中該樣品中所鑑別之自體抗體係選自由以下組成之群：結合至TPO之IgE抗體、結合至IL24之IgE抗體、結合至IgE之IgG抗體及結合至FcERI之IgG抗體。
E254-i：用於E252至E254中任一項之方法中之化合物，其中樣品中所鑑別之自體抗體包含結合至FcERI之IgG抗體。
E255：用於E252至E254中任一項之方法中之化合物，其中自體抗體之存在係藉由CU指數方法來量測。
E256：用於E229至E255中任一項之方法之化合物，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與。
E257：用於E229至E256中任一項之方法之化合物，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一或多個錠劑或膠囊之形式經口投與。
E258：用於E229至E257中任一項之方法之化合物，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一或多個錠劑之形式經口投與。
E259：用於E229至E258中任一項之方法之化合物，其中該化合物為菲那替尼之游離鹼。
E260：一種治療患有中度至重度活動性全身性紅斑性狼瘡之人類患者之方法，其中儘管先前用標準經口SLE治療，但患者仍有疾病症狀，該方法包含每天以約150 mg至約400 mg之劑量投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E261：如E260之方法，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約200 mg。
E261a：如E260之方法，其中菲那替尼之日劑量為約400 mg，每天兩次投與約200 mg。
E262：如E260之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約200 mg。
E263：如E260之方法，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約100 mg。
E263a：如E260之方法，其中菲那替尼之日劑量為約200 mg，每天兩次投與約100 mg。
E264：如E260之方法，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約150 mg。
E265：如E260之方法，其中菲那替尼之劑量為每天約150 mg至約300 mg。
E266：如E260之方法，其中菲那替尼之劑量為每天約200 mg至約300 mg。
E267：如E260之方法，其中菲那替尼之劑量為每天約200 mg至約400 mg。
E268：如E260之方法，其中菲那替尼之劑量為每天約150 mg至約200 mg。
E269：如E260至E268中任一項之方法，其中若每天投與兩次，則各劑量含有相同量之菲那替尼。
E270：如E260至E269中任一項之方法，其中該標準經口SLE治療係選自由以下組成之群：經口皮質類固醇、抗瘧疾藥及免疫抑制劑。
E271：如E260至E269中任一項之方法，其中該標準經口SLE治療係選自由以下組成之群：經口皮質類固醇、硫唑嘌呤、甲胺喋呤、黴酚酸嗎啉乙酯、黴酚酸鈉、羥基氯奎、氯奎及奎納克林(quinacrine)。
E272：如E260至E271中任一項之方法，其中投與係與經口皮質類固醇組合。
E273：如E260至E272中任一項之方法，其中該患者在治療後，SLE之一或多種臨床症狀減輕。
E274：如E273之方法，其中該患者之臨床症狀之減少係藉由該患者之SLE反應者指數(SRI-4)評分量測。
E275：如E273或E274之方法，其中該患者之臨床症狀的減少係藉由該患者之基於British Isles狼瘡活動組之複合狼瘡評定(BICLA)評分量測。
E276：如E273至E275中任一項之方法，其中SLE之一或多種臨床症狀減輕係發生在治療24週內或治療24週時。
E277：如E273至E275中任一項之方法，其中SLE之一或多種臨床症狀減輕係發生在治療48週內或治療48週時。
E278：如E260至E277中任一項之方法，其進一步包含量測該患者之一或多個臨床結果指標的步驟，以便評價用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之功效。
E279：如E278之方法，其中臨床結果指標為患者之SRI-4評分。
E280：如E278或E279之方法，其中臨床結果指標為患者之BICLA評分。
E281：如E278至E280中任一項之方法，其中在治療24週之後量測該臨床結果指標。
E282：如E278至E280中任一項之方法，其中在治療48週之後量測該臨床結果指標。
E283：如E260至E282中任一項之方法，其中在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，該方法首先包含鑑別患者血液樣品中一或多種生物標記之存在的步驟，其中一或多種生物標記係選自由以下組成之群：CCL3、CCL4、CCL20、CXCL13及自體抗體。
E284：如E260至E282中任一項之方法，其中在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，該方法首先包含鑑別患者血液樣品中一或多種生物標記之存在的步驟，其中生物標記包含IgJ、MZB1及TXNDC5。
E284a：如E260至E282中任一項之方法，其中在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，該方法首先包含鑑別患者血液樣品中一或多種生物標記之存在的步驟，該一或多種生物標記選自由以下組成之群：IgJ、MZB1及TXNDC5。
E285：一種治療患有中度至重度活動性全身性紅斑性狼瘡之人類患者的方法，其中儘管先前用標準經口SLE治療，但該患者仍有疾病症狀，其包含向該患者每天投與約150 mg至約400 mg之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中已發現來自該患者之樣品具有升高含量之一或多種選自由以下組成之群的生物標記：CCL3、CCL4、CCL20、CXCL13及自體抗體。
E286：一種治療患有中度至重度活動性全身性紅斑性狼瘡之人類患者的方法，其中儘管先前用標準經口SLE治療，但該患者仍有疾病症狀，該方法包含： (i)測定來自該患者之樣品包含升高含量之一或多種選自由以下組成之群的生物標記：CCL3、CCL4、CCL20、CXCL13及自體抗體；以及 (ii)向該患者每天投與約150 mg至約400 mg之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E287：一種鑑別更可能展現受益於包含菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之治療的SLE患者之方法，其藉由測定來自患者樣品中之一或多種選自由以下組成之群的生物標記之含量：CCL3、CCL4、CCL20、CXCL13及自體抗體，其中樣品中升高含量之一或多種生物標記指示患者更可能展現受益於菲那替尼治療。
E288：一種用於治療患有中度至重度活動性全身性紅斑性狼瘡之人類患者之方法中的化合物，其中儘管先前用標準經口SLE治療，但患者仍有疾病症狀，其中該化合物為菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中每天向患者投與約150至約400 mg的菲那替尼之劑量。
E289：用於E288之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約200 mg。
E289a：用於E288之方法中之化合物，其中菲那替尼之日劑量為約400 mg，每天兩次投與約200 mg。
E290：用於E288之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約200 mg。
E291：用於E288之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天兩次投與約100 mg。
E291a：用於E288之方法中之化合物，其中菲那替尼之日劑量為約200 mg，每天兩次投與約100 mg。
E292：用於E288之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天一次投與約150 mg。
E293：用於E288之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天約150 mg至約300 mg。
E294：用於E288之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天約200 mg至約300 mg。
E295：用於E288之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天約200 mg至約400 mg。
E296：用於E288之方法中之化合物，其中菲那替尼之劑量為每天約150 mg至約200 mg。
E297：用於E288至E296中任一項之方法中之化合物，其中若每天投與兩次，則各劑量含有相同量之菲那替尼。
E298：用於E288至E297中任一項之方法中之化合物，其中該標準經口SLE治療係選自由以下組成之群：經口皮質類固醇、抗瘧疾藥及免疫抑制劑。
E299：用於E288至E297中任一項之方法中之化合物，其中該標準經口SLE治療係選自由以下組成之群：經口皮質類固醇、硫唑嘌呤、甲胺喋呤、黴酚酸嗎啉乙酯、黴酚酸鈉、羥基氯奎、氯奎及奎納克林。
E300：用於E288至E299中任一項之方法中之化合物，其中投與係與經口皮質類固醇組合。
E301：用於E288至E300中任一項之方法中之化合物，其中該患者在治療後，SLE之一或多種臨床症狀減輕。
E302：用於E301之方法中之化合物，其中該患者之臨床症狀之減少係藉由該患者之SLE反應者指數(SRI-4)評分來量測的。
E303：用於E302或E303之方法中之化合物，其中該患者之臨床症狀的減少係藉由該患者之基於British Isles狼瘡活動組之複合狼瘡評定(BICLA)評分量測。
E304：用於E301至E303中任一項之方法中之化合物，其中SLE之一或多種臨床症狀減輕係發生在治療24週內或治療24週時。
E305：用於E301至E303中任一項之方法中之化合物，其中SLE之一或多種臨床症狀減輕係發生在治療48週內或治療48週時。
E306：用於E288至E305中任一項之方法中之化合物，其進一步包含量測該患者之一或多個臨床結果指標的步驟，以便評價用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之功效。
E307：用於E306之方法中之化合物，其中臨床結果指標為患者之SRI-4評分。
E308：用於E306或E307之方法中之化合物，其中臨床結果指標為患者之BICLA評分。
E309：用於E305至E308中任一項之方法中之化合物，其中在治療24週之後量測該臨床結果指標。
E310：用於E305至E308中任一項之方法中之化合物，其中在治療48週之後量測該臨床結果指標。
E311：用於E288至E310中任一項之方法中之化合物，其中在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療已具有自體抗體之患者之前，該方法首先包含鑑別患者血液樣品中一或多種生物標記之存在的步驟，其中一或多種生物標記係選自由以下組成之群：CCL3、CCL4、CCL20、CXCL13及該等自體抗體。
E312：用於E288至E310中任一項之方法中之化合物，其中在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，該方法首先包含鑑別患者血液樣品中一或多種生物標記之存在的步驟，其中生物標記包含IgJ、MZB1及TXNDC5。
E313：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療患有中度至重度活動性類風濕性關節炎之人類患者，其中在投與菲那替尼之後，該患者在一或多種肝功能生物標記中展現異常，該方法包含(a)每天以低於約150至約400 mg之劑量向該患者投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽持續一段時間，隨後(b)每天以約150 mg至約400 mg之劑量向該患者投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E314：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療患有慢性自發性蕁麻疹之人類患者，其中儘管先前用H1抗組織胺治療，但患者仍有疾病症狀，其中在投與菲那替尼之後，該患者在一或多種肝功能生物標記中展現異常，且其中每天以低於約50至約400 mg之劑量向該患者投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽持續一段時間，隨後(b)每天以約50 mg至約400 mg之劑量向該患者投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E315：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療患有中度至重度活動性全身性紅斑性狼瘡之人類患者，其中在投與菲那替尼之後，該患者在一或多種肝功能生物標記中展現異常，該方法包含(a)每天以低於約150至約400 mg之劑量向該患者投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽持續一段時間，隨後(b)每天以約150 mg至約400 mg之劑量向該患者投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
E316：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其如E313至E315中之任一者中所述使用，其中步驟(a)中之劑量等於或低於每天約200 mg。
E317：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其如E313至E315中之任一者中所述使用，其中步驟(a)中之劑量等於或低於每天約150 mg。
E318：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其如E313至E317中之任一者中所述使用，其中步驟(a)中之劑量與步驟(b)中之劑量相同。
E319：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其如E313至E317中之任一者中所述使用，其中步驟(b)中之劑量低於步驟(a)中之劑量。
E320：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其如E313至E319中之任一者中所述使用，其中一或多種肝功能生物標記中之異常為2級異常。
E321：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其如E313至E319中之任一者中所述使用，其中一或多種肝功能生物標記中之異常為3級異常。
E322：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其如E313至E321中之任一者中所述使用，其中一或多種肝功能生物標記係選自由以下組成之群：丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽紅素及鹼性磷酸酶。
E323：一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，其如E313至E321中之任一者中所述使用，其中一或多種肝功能生物標記係選自由以下組成之群：丙胺酸轉胺酶及天冬胺酸轉胺酶。
本文亦提供一種用於製造用於上述實施例中所述之治療方法中之任一者之藥劑的化合物，其中該化合物為菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。
除上文所描述之特定實施例外，可組合本發明之實施例中之任一者。
應理解，可組合本文所描述之各種實施例的一種、一些或所有特性以形成本發明之其他實施例。本發明之此等及其他態樣將對熟習此項技術者變得顯而易見。本發明之此等及其他實施例藉由下文之實施方式進一步描述。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年1月22日申請之美國臨時申請案第62/795,477號及2019年10月10日申請之美國臨時申請案第62/913,270號的權益，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 I. 定義
詳細描述本發明之前，應理解本發明並不限於特定組合物或生物系統，其可理所當然有所變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲作為限制性的。
如在本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非文中另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「分子」視情況包括兩個或更多個此類分子之組合及其類似者。
如本文中所使用，術語「約」係指在此技術領域中之技術人員易於知曉之各別值的常見誤差範圍。本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在一些實施例中，術語「約」係指各別值加或減10%之範圍。在一些實施例中，術語「約」係指各別值加或減5%之範圍。在一些實施例中，術語「約」係指各別值加或減2%之範圍。在一些實施例中，術語「約」係指各別值加或減1%之範圍。
應理解，本文所述之本發明之態樣及實施例包括「包含」態樣及實施例、「由」態樣及實施例「組成」及「基本上由」態樣及實施例「組成」。
術語「醫藥調配物」係指一種製劑，其呈允許活性成分之生物活性有效之形式，且其不含對調配物所投與之個體具有不可接受之毒性的其他組分。在一些實施例中，此類調配物為無菌的。「醫藥學上可接受之」賦形劑(媒劑、添加劑)為可合理地投與個體哺乳動物以提供有效劑量之所用活性成分的彼等物。
如本文所用，術語「治療」係指經設計以改變所治療之個體或細胞在臨床病理學之病程期間的天然病程的臨床介入。所需治療效應包括降低疾病發展之速率、改善或緩和疾病病況及緩解或改善預後。在一些實施例中，實現此類效應中之兩者或更多者。在一些實施例中，若與該個體之疾病或病症相關之一或多種症狀減輕；使疾病對該患者而言更為可耐受的；疾病或病症發展速率減緩或停止；疾病或病症之發展減緩或停止；或退化之最終終點為較不衰弱的，則該個體為成功「治療的」。舉例而言，若與癌症相關之一或多種症狀得到減輕或消除，包括(但不限於)降低癌細胞增殖(或破壞癌細胞)、減少由疾病引起之症狀、提高罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量及/或延長個體之存活期，則個體為成功「治療的」。在一些實施例中，某些疾病或病症之治療可包括(但不限於)特定臨床或其他結果指標，諸如本文提供之實例中所述之彼等。
「有效量」為至少實現特定病症之可量測改善或預防所需之最小量。本文中之有效量可根據諸如患者之疾病病況、年齡、性別及體重以及抗體引起個體中所需反應之能力之因素而變化。有效量亦為治療有利效應超過治療之任何毒性或不利效應的量。對於防治性用途而言，有益或所需結果包括諸如以下之結果：消除或降低疾病之風險、減輕疾病之嚴重程度，或延緩疾病發作，疾病包括疾病、其併發症及在疾病發展期間所呈現之中間病理學表型之生物化學、組織學及/或行為症狀。對於治療用途，有益或所需結果包括諸如降低由疾病引起之一或多種症狀、提高罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量、增強另一藥劑之作用(諸如經由靶向)、延緩疾病發展及/或延長存活期之臨床結果。有效量可以一或多次投與進行投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量為足以直接或間接實現預防性或治療性治療之量。如在臨床情形下所瞭解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可或不可連同另一藥物、化合物或醫藥組合物一起達成。因此，「有效量」可視為處於投與一或多種治療劑的情形下，且若連同一或多種其他藥劑，可達成或已達成所需結果，則單一藥劑可視為以有效量給出。
本文所提供之劑量範圍係指游離形式之菲那替尼。熟習此項技術者應清楚如何計算相對應量之醫藥鹽形式之菲那替尼，考慮到游離形式之菲那替尼與鹽形式之間的分子量差異。舉例而言，在本文提供之一些實施例中，每天向患者投與約200 mg菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。若在此類實施例中投與醫藥學上可接受之鹽形式，則歸因於具有比游離形式之菲那替尼更高的分子量的鹽形式，所投與之菲那替尼之醫藥學上可接受之鹽的總重量大於200 mg，但對應於約200 mg游離形式之菲那替尼。
如本文所使用，「反應不足」係指如藉由臨床、實驗室或其他疾病活動量度(包括其症狀)所量測，缺乏對疾病治療之足夠反應。反應不足可藉由特定臨床或其他結果指標，諸如本文提供之實例中所述之彼等定義。如本文所提供之反應不足包括其中未觀測到對治療之可辨別反應的結果，及觀測到對治療之反應但認為其不足以有意義地緩解症狀或治療疾病的結果。
如本文所使用，對治療「不耐受」係指由於對藥物或療法之一或多種敏感性或不良反應而使得患者缺乏繼續接受藥物或療法之能力。不耐受可能需要停止療法持續一段時間或無限期。不耐受可例如由特定患者或患者組中之藥物治療之副作用引起。
如本文所用，「有疾病症狀的」係指患者呈現疾病之症狀、病徵。此類疾病之症狀或病徵可由醫師或其他護理提供者或由患者本身或由一或多個實驗室測試觀測。當患者表現此類病徵時，其為有疾病症狀的。在一些實施例中，根據本文提供之實例中陳述之特定患者納入標準，認為患者為有疾病症狀的。
如本文所用，「連同」或「與組合」係指除另一種治療模式以外，還投與一種治療模式(例如藥物療法)。因此，此等術語係指在向個體投與一種治療模式之前、期間或之後投與另一種治療模式。
「病症」為將受益於治療之任何病狀，其包括(但不限於)包括使哺乳動物易患相關病症的彼等病理性病狀之慢性及急性病症或疾病。
如本文所用，「適度至重度活動性類風濕性關節炎」(其可與「適度至重度類風濕性關節炎」同義使用)係指如藉由風濕病學領域中公認之標準(例如DAS28、ACR50、SDAI、關節計數)所量測之活動性RA。在一些實施例中，患有6個或更多個觸痛關節及6個或更多個腫脹關節之患者患有中度至重度活動性RA。在其他實施例中，患有(i)6個或更多個觸痛關節及6個或更多個腫脹關節，及(ii)炎症之實驗室量測之升高含量的患者患有中度至重度活動性RA。此類實驗室量測的炎症可為CRP、ESR、自體抗體(例如RF及ACPA)或此等量測之組合。
如本文所用，「中度至重度活動性全身性紅斑性狼瘡」(其可與「中度至重度全身性紅斑性狼瘡」同義使用)係指如藉由領域中公認之標準(例如SLEDAI-2K評分及/或醫師整體評定)所量測之活動性SLE。在一些實施例中，將SLEDAI-2K評分≥8(僅在篩選時)與臨床SLEDAI-2K評分≥4.0(在篩選時及第1天)及醫師整體評定≥1.0(超過3)之患者視為患有中度至重度活動性SLE。在一些實施例中，患有中度至重度活動性SLE的患者具有以上症狀且目前接受至少一種用於SLE之標準經口治療(例如皮質類固醇、抗瘧疾藥及/或免疫抑制劑)。
如本文所用，術語「DMARD」係指改善疾病之抗風濕藥物。如本文所使用，DMARD包括習知非生物DMARD(例如甲胺喋呤、硫唑嘌呤、環磷醯胺、環孢靈、來氟米特、黴酚酸嗎啉乙酯、柳氮磺胺吡啶、羥基氯奎及二甲胺四環素)及靶向非生物DMARD，諸如Janus激酶抑制劑(JAK抑制劑)、SYK抑制劑、IRAK1抑制劑、IRAK4抑制劑、RIP1K抑制劑及阿普斯特(apremilast)。例示性習知非生物製劑DMARD包括但不限於甲胺喋呤、硫唑嘌呤、環磷醯胺、環孢靈、來氟米特、黴酚酸嗎啉乙酯、柳氮磺胺吡啶、羥基氯奎及二甲胺四環素。例示性靶向非生物DMARD包括阿普斯特、托法替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、皮非替尼及優帕替尼，包括其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，羥基氯奎呈硫酸鹽形式(亦即，羥基氯奎硫酸鹽)。例示性Janus激酶抑制劑包括但不限於托法替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、皮非替尼及優帕替尼及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，「生物類風濕性關節炎藥物」係指生物分子，諸如蛋白質，其干擾或調節與類風濕性關節炎相關之發炎及/或自體免疫反應，特定言之TNF-α、B細胞受體、T細胞受體、細胞因子(例如IL-1、IL-6及IL-17)及顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)相關之細胞受體之活性。生物類風濕性關節炎藥物包括但不限於TNF-α抑制劑、B細胞拮抗劑、T細胞拮抗劑、IL-1受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑、IL-17受體拮抗劑及GM-CSF受體拮抗劑。例示性生物類風濕性關節炎藥物包括但不限於阿巴西普、利妥昔單抗、托西利單抗、阿達木單抗、依那西普、阿那白滯素、英利昔單抗、賽瑞單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗及其任何生物類似等效物。在一些實施例中，生物類風濕性關節炎藥物為阿達木單抗、托西利單抗或賽瑞單抗。
在一些實施例中，「生物類風濕性關節炎藥物」為「非TNF-α抑制劑生物製劑」，例如阿巴西普、托西利單抗、賽瑞單抗、思魯庫單抗、阿那白滯素或具有與所列藥劑相同之作用模式的任何生物製劑或生物類似等效物，包括試驗用生物類似藥劑。
如本文所用，「生物TNF-α抑制劑」係指在一定程度上抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)之生物功能，例如藉由結合至TNF-α及中和或降低其活性的生物劑(亦即抗體)。生物TNF-α抑制劑之實例包括但不限於阿達木單抗、依那西普、英利昔單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗及其任何生物類似等效物。
如本文所使用，「B細胞拮抗劑」為在結合至B細胞表面標記物之後破壞或耗盡哺乳動物中之B細胞及/或干擾一或多種B細胞功能的分子。例示性B細胞拮抗劑包括但不限於CD20抗體、CD22抗體、BR3抗體及BR3-Fc免疫黏附素。例示性CD20抗體包括利妥昔單抗、奧克珠單抗(ocrelizumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、托西莫單抗(tositumomab)、奧比珠單抗(obinutuzumab)、布突默單抗(ibritumomab)及其任何生物類似等效物。
如本文所用，「T細胞拮抗劑」為在結合至T細胞表面標記物之後干擾一或多種T細胞功能，諸如活化、細胞信號傳導及/或分化的分子。在一些實施例中，T細胞拮抗劑為阿巴西普或其生物類似等效物。
如本文所使用，「IL-6受體拮抗劑」係指在一定程度上抑制介白素-6(IL-6)之生物功能，例如藉由結合至IL-6受體且中和或降低其活性的藥劑。在一些實施例中，IL-6受體拮抗劑為托西利單抗、賽瑞單抗及其任何生物類似等效物。
如本文所使用，「IL-1受體拮抗劑」係指在一定程度上抑制介白素-1(IL-1)之生物功能，例如藉由結合至IL-1受體且中和或降低其活性的藥劑。在一些實施例中，IL-1受體拮抗劑為阿那白滯素。
如本文所用，「ACR」及「ACR評分」係指用於量測患者之類風濕性關節炎活動性之美國風濕病學標準評分。ACR20係指按照28個區間之等級的20%改善。ACR50係指50%改善。ACR70係指70%改善。參見Rocha, K. www.rheumatoidarthritis.org/treatment/acr-score (最後一次訪問於2018年8月7日); Aletaha, D.等人Ann. Rheum. Dis. 2010, 69(9): 1580-8。
如本文所使用，「HAQ-DI」係指HAQ失能分量表，其由作為類風濕性關節炎功能性失能及整體嚴重程度之量測的患者問題組成。參見B. Bruce, J.F. Fries, Health and Quality of Life Outcomes 2003, 1:20; Bardwell等人, Rheumatology 2002, 41(1): 38-45。
如本文所使用，「DAS28」係指部分地參考患有類風濕性關節炎之患者之28個關節所量測之疾病活動評分。參見National Rheumatoid Arthritis Society (www.nras.org.uk/the-das28-score,最後一次訪問於2018年8月7日); J. Fransen, P.L.C.M. van Riel., Clin Exp Rheumatol 2005;23 (Suppl.39): S93-S99。如本文所使用，「DAS28-3-CRP」係指如藉由三個變數所量測之DAS28評分：觸痛關節計數、腫脹關節計數及C反應蛋白(「CRP」)。
如本文所使用，「SF-36」係指廣泛使用之醫療結果健康調查「簡表-36」，其用作監測患者之醫療照護之結果的工具。參見Tarlov A.R.,等人,JAMA 1989, 262(7): 925-30; Linde, L.,等人,J Rheumatol , 35 (2008), pp. 1528-1537。
如本文所用，「FACIT-疲乏」或「FACIT-疲乏量表」係指慢性疾病治療疲乏(FACIT-疲乏)量表之功能評定，其為在例如類風濕性關節炎患者中由患者調查引起之患者疲乏之標準量測。參見Cella, D.,等人,J Rheumatol . 2005, 32(5):811-9。
如本文所使用，「CRP」係指C反應蛋白，或量測血液中之C反應蛋白的身體炎症之血液測試。CRP(肝臟中所產生之蛋白)將回應於炎症提高血液中之濃度。CRP可藉由量測高敏感性CRP之「hsCRP」測試量測。在一些實施例中，較高CRP之陽性結果如藉由hsCRP≥0.400 mg/dL hsCRP測試所量測。在其他實施例中，較高CRP之陽性結果如藉由hsCRP≥0.650 mg/dL hsCRP測試所量測。CRP測試可廣泛購自多個供應商(LabCorp, Quest Diagnostics, Life Line Screening等)。
如本文所使用，「ESR」係指「紅血球沈積速率」，其為藉由量測含有患者之血液之樣品的試管底部處所沈積之紅細胞的快速程度間接量測身體中之炎症程度的測試。參見www.healthline.com/health/esr (最後一次訪問於2018年8月7日)。陽性ESR可使用根據國際委員會在血液學中之標準化之規範的韋斯特法(Westergren method)或藉由自動化方法(例如，來自Alifax之TEST1)測定。參見https://icsh.org/guidelines; Lou, J.M.等人,Int . Jnl . Lab . Hem . 2011, 33:125-132。
如本文所使用，「ACPA」係指抗瓜胺酸化肽抗體或抗瓜胺酸化蛋白質抗體，亦稱為抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(亦即，抗CCP或ACPA)。
如本文所用，「自身抗體陽性」或「對自體抗體呈陽性」係指自體抗體含量升高之患者。此類患者將測試此等自體抗體中之一者或兩者呈陽性。在一些實施例中，自體抗體陽性包括血清反應陽性患者。用於量測患者樣品中之自體抗體的測試套組或分析為可商購的(例如，來自Covance之抗CCP Cobas e601、來自Axis-Shield之Diastat、來自Eurodiagnostica之Immunoscan-CCP、來自Phadia之ELIA-CCP及來自Inova之Quanta Lite)。
如本文所用，「血清反應陽性」係指具有較高含量之自體抗體類風濕性因子(RF)、ACPA或兩者之患者。此類患者將測試RF及ACPA中之一者或兩者呈陽性。在一些實施例中，陽性RF診斷意謂患者血液樣品顯示大於20個單位/毫升之RF，且陽性ACPA診斷意謂患者血液樣品顯示大於5個單位/毫升之ACPA。參見Isaacs, J.D.等人 Ann. Rheum. Dis. 2013, 72: 329-336; Aggarwal, R.等人Arthritis Rheum. 2009, 61(11): 1472-83。在其他實施例中，陽性RF診斷意謂患者血液樣品顯示大於15 IU/ml之RF IgM，且陽性ACPA診斷意謂患者血液樣品顯示大於17 U/ml之ACPA IgG。測試套組或分析為可商購的(抗CCP Cobas e601、Diastat、Immunoscan-CCP Plus、ELIA-CCP及Quanta Lite)。
如本文所使用，「血清反應陰性」係指不展示較高含量之RF及ACPA兩者(亦即，藉由兩種度量對專利測試呈陰性)之患者。
如本文所使用，「UAS7」係指在7天內求和之蕁麻疹活動評分，其尤其評定CSU患者中蕁麻疹計數及瘙癢嚴重程度。UAS7進一步描述於實例2之臨床研究中。
如本文所用，「H1抗組織胺」係指作為H1-組胺受體之拮抗劑且通常針對過敏、蕁麻疹及其他過敏性或過敏反應或病狀指定之藥物。本文所提供之H1抗組織胺包括烷胺抗組織胺、乙醇胺抗組織胺、三環抗組織胺及第二代抗組織胺。例示性烷胺抗組織胺包括但不限於苯吡胺、氯芬尼拉明、右氯菲安明、溴苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、二甲茚定、乙醯胺苯酚/氯芬尼拉明、乙醯胺苯酚/氯芬尼拉明/苯腎上腺素及氯芬尼拉明/苯腎上腺素/右甲嗎喃(dextromethorphan)。例示性乙醇胺抗組織胺包括但不限於氯馬斯汀、苯海拉明及苯吡拉明(doxylamine)。例示性三環抗組織胺包括洛拉他定及地洛拉他定。其他H1抗組織胺包括第二代抗組織胺，諸如西替利嗪、左旋西替利嗪及菲索芬那定。在一些實施例中，本文提供之H1抗組織胺包括西替利嗪、左旋西替利嗪、菲索芬那定、洛拉他定、地洛拉他定、苯海拉明、安泰樂、氯芬尼拉明及塞庚啶。
如本文所用，「CU指數」或「慢性蕁麻疹指數」係指可商購的活體外嗜鹼性球組織胺釋放分析，其中患者血清與供體嗜鹼性球混合且所釋放之組織胺含量經由定量酶免疫分析法量測。大於或等於10之CU指數值指示患者具有其蕁麻疹(例如，IgE、FcεRI或抗FcεRII之抗體)之自體免疫基礎或替代組織胺釋放因子。參見Biagtan, M.J.,等人, J Allergy Clin Immunol. 2011, 127(6): 1626-27。可商購之CU指數測試為Viracor之CU Index® (www.viracor-eurofins.com/2103-cu-index,最後一次訪問於2018年8月23日)。
如本文所用，「標準經口SLE治療」係指通常對SLE患者作出處方之經口藥物。在一些實施例中，標準經口SLE治療係選自皮質類固醇、抗瘧疾藥及免疫抑制劑。在一些實施例中，標準經口SLE治療係選自：經口皮質類固醇、硫唑嘌呤、甲胺喋呤、黴酚酸嗎啉乙酯、黴酚酸鈉、羥基氯奎、氯奎及奎納克林。
如本文所使用，「SRI-4」係指SLE反應者指數反應。SRI-4反應標準常用於SLE研究，由健康授權機構公認以量測SLE疾病活動度降低，且其為複合量測，其包括SLE疾病活動指數(SLEDAI-2K)、英國Isles狼瘡活動組(BILAG) 2004及醫師整體評定。參見Luijten K.M., Autoimmun. Rev. 2012, 11(5): 326-9。
如本文所用，「BICLA」係指基於BILAG之複合狼瘡評定。BILCA反應為SRI-4之常見次級度量，作為SLE疾病活動之有意義量度。參見Luijten K.M., Autoimmun. Rev. 2012, 11(5): 326-9。
如本文所定義之「經口皮質類固醇」或「OCS」係指適於經口投與以治療本文所提供之疾病的糖皮質激素、類固醇及/或皮質類藥物，且包括但不限於潑尼松(prednisone)、皮質酮、皮質酮乙酸鹽、氫皮質酮、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松龍(prednisolone)及甲基潑尼松龍(methylprednisolone)。
用於治療目的之「患者」係指歸類為哺乳動物之任何動物，包括人類、家畜及農畜，及動物園動物、運動型動物或寵物動物，諸如犬、馬、貓、牛等。較佳地，患者為人類。
在本文中之術語「抗體」係以最廣泛意義使用且特定言之，涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及只要展現所需生物活性之抗體片段。
如本文中所使用，術語「生物標記」係指可在樣品中偵測到之指示物，例如預測性、診斷性及/或預後性指示物。生物標記可充當其特徵為某些分子、病理性、組織學及/或臨床特徵之疾病或病症(例如癌症)之特定次型之指示物。在一些實施例中，生物標記為基因。生物標記包括但不限於聚核苷酸(例如DNA及/或RNA)、多肽、多肽及聚核苷酸修飾(例如轉譯後修飾)、碳水化合物及/或基於醣脂之分子標記物。與對個體之臨床益處增加相關之生物標記的「量」或「含量」為在生物樣品中可偵測之含量。此等可藉由熟習此項技術者已知且本文亦揭示之方法量測。在一些實施例中，所評定之生物標記之表現量或量可用於測定對治療之反應。在某些實施例中，一或多種生物標記之表現量或量與對治療之某一反應相關聯。
如本文中所使用，術語「樣品」係指獲自或衍生自所關注個體及/或個人之組合物，其含有待例如基於物理性、生物化學、化學及/或生理特徵表徵及/或鑑別之細胞及/或其他分子實體。舉例而言，片語「疾病樣品」及其變型係指獲自所關注個體之任何樣品，其應期望或已知含有待表徵之細胞及/或分子實體。樣品包括但不限於初級或培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、玻璃狀液、淋巴液、滑液、濾泡液、精液、羊膜液、乳汁、全血、血液來源細胞、尿、腦脊液、唾液、痰、淚液、汗液、黏液、腫瘤溶解物及組織培養基、組織提取物(諸如均質化組織)、腫瘤組織、細胞提取物及其組合。
「組織樣品」或「細胞樣品」意謂獲自個體或個人之組織之類似細胞的集合。組織或細胞樣品之來源可為固體組織，如來自新鮮、冷凍及/或保護器官、切片及/或抽出物；血液或任何血液組分，諸如血漿；體液，諸如大腦脊髓液、羊膜液、腹膜液或間質液；來自個體之妊娠或發育中之任何時間的細胞。組織或細胞樣品亦可為初級或經培養之細胞或細胞株。視情況，組織或細胞樣品獲自疾病組織/器官。組織或細胞樣品可含有自然界中不與組織天然互混之化合物，諸如防腐劑、抗凝劑、緩衝劑、固定劑、營養物、抗生素或其類似物。
如本文中所使用，「參考樣品」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣品」、「對照細胞」或「對照組織」係指用於達成比較目的之樣品、細胞、組織、標準或水準。在一個實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織自相同個體或個人之身體之健康及/或未患病部分(例如組織或細胞)獲得。舉例而言，健康及/或未患病細胞或組織鄰近於患病細胞或組織。在另一實施例中，參考樣品自相同個體或個人之身體之未處理組織及/或細胞獲得。在又一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自個人之身體的健康及/或未患病部分(例如組織或細胞)，該個人並非前述個體或個人。在又另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織獲自個人之身體的未處理組織及/或細胞，該個人並非前述個體或個人。
術語「診斷」在本文中用以指代分子或病理學病況、疾病或病狀之鑑別或分類。舉例而言，「診斷」可指特定類型之疾病之鑑別。「診斷」亦可指例如藉由組織病理學標準，或藉由分子特徵(例如特徵在於表現生物標記(例如由該等基因編碼之特定基因或蛋白質)之一或組合的亞型)之疾病之特定亞型的分類。
對用藥劑治療之患者之「有效反應」或患者之「反應」及類似措辭係指賦予在疾病或病症(諸如癌症)風險下或罹患疾病或病症(諸如癌症)之患者的臨床或治療益處。在一個實施例中，此類益處包括以下中之任一或多種：延長存活期(包括總存活期及/或無進程存活期)；產生客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改善癌症之病徵或症狀。在一些實施例中，該疾病或病症為類風濕性關節炎、CSU或SLE。在某些實施例中，可例如使用一或多個標準化評價(諸如本文中所描述之標準化評定)評價對特定病症或疾病之治療的「有效反應」或患者之「反應」。
對治療「不具有有效反應」之患者係指不具有延長存活期(包括總存活期及無進程存活期)中之任一者；產生客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改善癌症之病徵或症狀的患者。在一些實施例中，對治療「不具有有效反應」之患者係指對諸如SLE、CSU或RA之病症或疾病之一或多種病徵或症狀不具有改善之患者。 II. 醫藥組合物及調配物
本文亦提供包含菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物及調配物，其用於本文所述之治療方法(例如RA、CSU及/或SLE)。在一些實施例中，醫藥組合物及調配物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之載劑。以全文引用的方式併入本文中之WO 2017/148837揭示包含菲那替尼及其醫藥學上可接受之鹽之調配物及劑型。在一些實施例中，根據本文所提供之一或多種方法，使用WO 2017/148837中描述之調配物將菲那替尼遞送至患者。
菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合之方式投與，包括經口、非經腸、肺內及鼻內，且視需要用於局部治療、病灶內投與。在較佳實施例中，經口投與為較佳的。
菲那替尼之醫藥學上可接受之鹽可用於本文中之方法中。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物的鹽，其視本文所描述之化合物上所存在之特定取代基而定。當本發明之化合物含有相對酸性官能基時，鹼加成鹽可藉由使中性形式之此等化合物與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生之鹽的實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包括一級、二級及三級胺之鹽，其包括經取代之胺、環狀胺、天然存在之胺及類似胺，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及類似物。當本發明之化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使中性形式之此等化合物與足夠量之所需酸在無溶劑下或在合適的惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之彼等酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及衍生自相對無毒性有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物。亦包括諸如精氨酸及其類似酸之胺基酸之鹽，及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸之有機酸之鹽(參見例如Berge, S. M.，等人，「Pharmaceutical Salts」，Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
在一些本文所提供之實施例中，較佳呈錠劑或膠囊形式之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之經口劑量含有約5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg或200 mg活性成分。在其中包含菲那替尼之醫藥學上可接受之鹽的劑型之一些實施例中，口服劑型包含等效於約5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、100 mg、150 mg或200 mg之游離形式之菲那替尼之量的醫藥學上可接受之鹽形式。
在一些實施例中，菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量包括每天約50-400 mg、每天約150-400 mg、每天約200-400 mg、每天約250-400 mg、每天約300-400 mg、每天約50-300 mg、每天約100-300 mg、每天約150-300 mg、每天約250-300 mg、每天約50-200 mg、每天約100-200 mg、每天約150-200 mg及每天約200-300 mg。在一些實施例中，經口劑量為50 mg QD、100 mg QD、150 mg QD、200 mg QD、250 mg QD、300 mg QD、100 mg BID、150 mg BID或200 mg BID。在一些實施例中，其中投與菲那替尼之醫藥學上可接受之鹽形式，日劑量為等效於如本文所述之游離形式之菲那替尼的劑量或劑量範圍之量(例如，等效於每天約50-400 mg、每天約150-400 mg、每天約200-400 mg等游離形式之菲那替尼)。
在一些實施例中，本文中之組合物及調配物亦可含有超過一種為所治療之特定適應症(例如RA、CSU及/或SLE)所必需之活性成分，較佳為具有不會對彼此產生不利影響之互補活性的活性成分。此類活性成分適合地以對預期目的有效之量存在於組合中。在一些此類實施例中，調配物為含有菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽及Janus激酶抑制劑之經口錠劑或膠囊，其較佳選自由以下組成之群：托法替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、皮非替尼及優帕替尼。在一些實施例中，錠劑或膠囊含有菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽及托法替尼。 III. 治療方法
本文提供藉由投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療本文所述之特定患者群體中之RA、CSU或SLE之方法。在一個態樣中，本文提供治療患有中度至重度活動性RA之患者的方法，其中患者已展現對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足。在另一態樣中，患者已展現對先前用一或多種生物類風濕性關節炎藥物進行之治療的反應不足或不耐受。此等治療方法之更特定態樣描述於發明內容(亦即，E1、E2等)中。在本文提供之臨床試驗結果中發現，菲那替尼在上述患者群體之RA治療中為安全且有效的。
在另一態樣中，本文提供治療CSU患者之方法，儘管先前用H1抗組織胺治療，但該等患者仍有疾病症狀。在本文提供之臨床試驗結果中發現，菲那替尼在此患者群體之CSU治療中為安全且有效的。此等治療方法之更特定態樣描述於發明內容中。
在另一態樣中，本文提供治療患有中度至重度活動性SLE之患者之方法，其中儘管先前用標準經口SLE治療，但患者仍有疾病症狀。在本文提供之臨床試驗結果中發現，菲那替尼在此患者群體之SLE治療中為安全且有效的。此等治療方法之更特定態樣描述於發明內容中。
藉由投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，本文亦提供治療本文所述之特定患者群體中之RA、CSU或SLE之方法，其中在治療與肝毒性相關之較高肝臟酶之後監測患者。已發現，在特定劑量之菲那替尼下，一些患者經歷與肝毒性相關之較高肝臟酶，且因此期望監測在治療期間之此類發生，且在一些情況下在一定時間內停止治療或減少應保證之菲那替尼之劑量。在一些實施例中，若患者顯示與肝毒性相關之升高肝臟酶之病徵，則中斷投與菲那替尼，中斷一段時間且重新開始，或以較低劑量繼續進行。此等治療方法之更特定態樣描述於發明內容中。
菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與其他藥劑組合用於本文所述之治療方法中。例如，額外治療劑可為抗炎劑、免疫調節劑、化學治療劑、細胞凋亡增強劑、親神經因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療肝病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑及用於治療免疫缺乏病症之藥劑。第二治療劑可為NSAID消炎劑。醫藥組合調配物或給藥方案之第二化合物較佳對菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽具有互補活性，使得其不會不利地彼此影響。使用療法之組合治療之此等方法之更特定態樣描述於發明內容中。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：皮質類固醇(例如，潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍及氫皮質酮)；疾病修飾抗風濕藥物(「DMARD」，例如免疫抑制或消炎劑)；抗瘧疾劑(例如羥基氯奎及氯奎)；免疫抑制劑(例如，環磷醯胺、硫唑嘌呤、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、甲胺喋呤)、消炎劑(例如，阿司匹靈、NSAID(例如布洛芬、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、萘丁美酮(nabumetone)、塞內昔布(celecoxib)))；抗高血壓劑(例如鈣通道阻斷劑(例如胺氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine))及利尿劑(例如呋喃苯胺酸))；士他汀(例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin))；抗B細胞劑(例如，抗CD20(例如利妥昔單抗(rituximab))、抗CD22)；抗B淋巴球刺激劑(「抗BLyS」，例如貝利單抗(belimumab)、布里莫德(blisibimod))；1型干擾素受體拮抗劑(例如阿尼富路單抗(anifrolumab))；T細胞調節劑(例如力者莫德(rigerimod))；阿巴西普(abatacept)；抗凝劑(例如，肝素、華法林(warfarin))；以及維生素D補充劑。
在其他態樣中，待在本文所提供之方法中治療之患者患有表現(已顯示在例如診斷測試中表現)一或多種生物標記之疾病。在一些實施例中，患者之疾病表現較低含量之生物標記。在一些實施例中，患者之疾病表現較高含量之生物標記。特定生物標記描述於發明內容及下文實例中。在本文所提供之方法、分析及/或套組中之任一者之一些實施例中，當包含超過0%樣品時，一或多種生物標記存在於樣品中。在一些實施例中，生物標記存在於至少1%樣品中。在一些實施例中，生物標記存在於至少5%樣品中。在一些實施例中，生物標記存在於至少10%樣品中。在某些實施例中，舉例而言，在其中病症為SLE之某些實施例中，一或多種生物標記係選自由以下組成之群：IgJ、MZB1及TXNDC5。在其他實施例中，舉例而言，在病症為SLE之某些實施例中，一或多種生物標記係選自由以下組成之群：CCL3、CCL4、CCL20、CXCL13及自體抗體。在另外其他實施例中，舉例而言，在其中病症為CSU之某些實施例中，一或多種生物標記係選自由以下組成之群：結合至TPO之IgE抗體、結合至IL24之IgE抗體、結合至IgE之IgG抗體及結合至FcERI之IgG抗體。在其中病症為CSU之又其他實施例中，一或多種生物標記包括結合於FcERI之IgG抗體(例如，包括至少結合於FcERI但可進一步包含一或多種其他生物標記或無其他生物標記物之IgG抗體)。在又其他實施例中，舉例而言，在病症為CSU之某些實施例中，一或多種生物標記為使用CU指數方法評價之一或多種自體抗體。在一些實施例中，大於或等於10之CU指數值指示較高含量之一或多種生物標記(例如，自體抗體)。在某些實施例中，與不具有較高含量之個體，例如具有相同病症但無較高生物標記含量之個體、或無病症之健康個體、或如藉由熟習此項技術者所測定，其含量近似於基線含量(諸如群體或其亞群之平均值)之個體相比，較高含量之一或多種此等生物標記(諸如具有SLE之患者中之一或多種生物標記或患有CSU之患者中之一或多種生物標記)表明該患者更可能受益於用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療。在一些實施例中，「更可能受益於」之患者包括與具有相同病症、投與相同劑量之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽但不具有較高含量之一或多種生物標記之個體相比，對用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽進行治療具有更佳反應(例如，更大程度地減少一或多種症狀或減少更多症狀)。
在本文所提供之方法之一些實施例中，患者患有CSU，且對CU指數測試呈陽性。在某些實施例中，與對CU指數測試呈陰性之患有CSU的患者相比，此類CU指數陽性患者更可能受益於(例如，具有更佳反應)用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽進行治療。在某些實施例中，與CU指數陰性CSU患者相比，在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療時，CU指數陽性CSU患者之一或多種症狀或症狀量度可能更大程度地減少。在另其他實施例中，與CU指數陰性患者相比，在較低劑量之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽下，CU指數陽性CSU患者可能展示對用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽進行治療有反應(例如經由減少一或多種症狀或症狀量度)。因此，在一些實施例中，本文提供一種降低向有需要之患者投與之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之含量的方法，其中該患者患有CSU，其包含確定該患者是否為CU指數陽性患者，及與CU指數陰性患者相比，向該CU指數陽性患者投與更低劑量之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，更大程度的反應或一或多種症狀或症狀量度更大程度地減少為UAS7降低或每週瘙癢評分降低或兩者。在某些實施例中，相比於投與相同劑量之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之CU指數陰性患者，CU指數陽性患者之UAS7更大程度地降低或每週瘙癢評分更大程度地降低或兩者。在另外其他實施例中，與投與更高劑量之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽的CU指數陰性患者相比，CU指數陽性患者之UAS7之降低近乎相同或每週瘙癢評分之降低近乎相同或兩者。在某些實施例中，在4週或8週或超過12週內評價UAS7評分或每週瘙癢評分或兩者。
在本文所提供之方法之一些實施例中，患者患有CSU，且對結合至FcERI之IgG抗體(例如，IgG抗FcERI自體抗體)測試呈陽性。在某些實施例中，與對結合至FcERI之IgG抗體測試呈陰性患有CSU的患者相比，對結合至FcERI之IgG抗體測試呈陽性的患者更可能受益於(例如具有更佳反應)用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療。在某些實施例中，與對該等抗體呈測試陰性之CSU患者相比，在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療時，對結合至FcERI之IgG抗體測試呈陽性的患者的一或多種症狀或症狀量度可能更大程度地減少。在另其他實施例中，與對該等抗體呈測試陰性之CSU患者相比，在較低劑量之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽下，對結合至FcERI之IgG抗體測試呈陽性的CSU患者可能展示對用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽進行治療有反應(例如經由減少一或多種症狀或症狀量度)。因此，在一些實施例中，本文提供一種降低向有需要之患者投與之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之含量的方法，其中該患者患有CSU，其包含與對結合至FcERI之IgG抗體測試呈陰性的患者相比，確定該患者是否對結合至FcERI之IgG抗體測試呈陽性，並且向該抗體陽性患者投與更低劑量之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，更大程度的反應或一或多種症狀或症狀量度之更大程度地減少為UAS7降低或每週瘙癢評分降低或兩者。在某些實施例中，與向其投與相同劑量之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽對該等抗體測試呈陰性之患者相比，對結合至FcERI之IgG抗體測試呈陽性之患者之UAS7更大程度地降低或每週瘙癢評分更大程度地降低或兩者。在另其他實施例中，與對該等抗體測試呈陰性且向其投與更高劑量之菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之患者相比，在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療時，對結合至FcERI之IgG抗體測試呈陽性的患者之UAS7之降低近乎相同或每週瘙癢評分之降低近乎相同或兩者。在某些實施例中，在4週或8週或超過12週內評價UAS7評分或每週瘙癢評分或兩者。
在一些實施例中，其中患有病症之患者具有一或多種較高生物標記含量(例如，較高含量之一或多種抗體，諸如結合至FcERI之IgG抗體；或在CU指數上測試呈陽性)，相對於不具有病症之健康個體，含量升高。在其他實施例中，相對於基線，含量升高，諸如藉由評價群體或亞群確定之基線，或藉由生物標記測試之製造商提供之基線，或定量之下限。在一些實施例中，基線為一組患有病症之患者之平均值或一組健康個體之平均值。在一些實施例中，基線為患有病症之一組患者或一組健康個體之平均值加一個標準差、平均值加兩個標準差或平均值加三個標準差。
在方法、分析及/或套組之任一者之一些實施例中，使用選自由以下組成之群的方法在樣品中偵測生物標記：FACS、西方墨點法、ELISA、免疫沈澱、免疫組織化學、免疫螢光、放射免疫分析法、點漬墨點法、免疫偵測法、HPLC、表面電漿子共振、光學光譜分析、質譜、HPLC、qPCR、RT-qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術及FISH及其組合。
在方法、分析及/或套組中之任一者之一些實施例中，藉由蛋白質表現偵測樣品中之生物標記。在一些實施例中，藉由免疫組織化學(IHC)測定蛋白質表現。在一些實施例中，使用抗體偵測生物標記。在一些實施例中，藉由IHC偵測生物標記呈弱染色強度。在一些實施例中，藉由IHC偵測生物標記呈中等染色強度。在一些實施例中，藉由IHC偵測生物標記呈強染色強度。在一些實施例中，染色為膜染色、細胞質染色或其組合。 IV. 偵測及診斷之生物標記、方法
本文亦提供在用菲那替尼治療或待用菲那替尼治療之患者中偵測及診斷本文所述之一或多種疾病(亦即RA、CSU或SLE)之方法。在一些實施例中，該方法包含自用菲那替尼治療或待用菲那替尼治療之患者獲得樣品。在以上發明內容中提供偵測及診斷之生物標記、方法之額外實施例。
特定言之，SLE生物標記IgJ、MZB1及TXNDC5及其與BTK抑制及菲那替尼之關係描述於WO 2018/175863中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，獲自待治療或當前正在治療之患者的樣品為全血。在一些實施例中，全血包含免疫細胞、循環細胞及其任何組合。在一些實施例中，樣品取自患者之血漿。
生物標記之存在及/或表現量/量可基於此項技術中已知之任何合適的準則經測定為定性及/或定量，該準則包括但不限於DNA、mRNA、cDNA、蛋白質、蛋白片段及/或基因複本數。在某些實施例中，相較於第二樣品中之存在/缺失及/或表現量/量，第一樣品中生物標記之存在及/或表現量/量增加或升高。在某些實施例中，相較於第二樣品中之存在及/或表現量/量，第一樣品中生物標記之存在/不存在及/或表現量/量降低或減少。在某些實施例中，第二樣品為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織。本文描述用於判定基因之存在/缺失及/或表現量/量之其他揭示內容。
在任一方法之一些實施例中，表現升高係指藉由標準技術已知之方法，諸如本文中描述之彼等方法所偵測，與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比，生物標記(例如蛋白質或核酸(例如基因或mRNA))含量整體增加約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多中之任一者。在某些實施例中，表現升高係指樣品中生物標記之表現量/量提高，其中提高為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中之相應生物標記之表現量/量的至少約1.5×、1.75×、2×、3×、4×、5×、6×、7×、8×、9×、10×、25×、50×、75×或100×中之任一者。在一些實施例中，表現升高係指與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織或固有對照(例如管家基因)相比，整體提高超過約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍。
在任一方法之一些實施例中，表現減少係指藉由標準技術已知之方法，諸如本文中描述之彼等方法所偵測，與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比，生物標記(例如蛋白質或核酸(例如基因或mRNA))之含量整體減少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更多中之任一者。在某些實施例中，表現減少係指樣品中生物標記之表現量/量降低，其中降低為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中相應生物標記之表現量/量的至少約0.9×、0.8×、0.7×、0.6×、0.5×、0.4×、0.3×、0.2×、0.1×、0.05×或0.01×中之任一者。
在一些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織來自在患者中不患有待治療之病症或疾病之一或多個個體。在其他實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織在開始治療之前獲自患者。舉例而言，在本文所提供之方法之一些實施例中，與治療前相同患者之一或多種生物標記之含量相比，患者之治療使得一或多種生物標記之表現減少。在本文所提供之方法之其他實施例中，患者患有病症或疾病(諸如，如本文所描述之病症或疾病)，且與不患有病症或疾病之個體相比，患者患有一或多種生物標記之升高表現。在某些實施例中，患者患有病症或疾病(諸如如本文所述之病症或疾病)且與亦患有病症或疾病之另一個個體相比，患者具有一或多種生物標記之升高表現。
樣品中各種生物標記之存在及/或表現量/量可藉由多種方法分析，其中許多方法為此項技術中已知的且由熟習此項技術者理解，包括但不限於免疫組織化學(「IHC」)、西方墨點分析、免疫沈澱、分子結合分析、ELISA、ELIFA、螢光活化細胞分選(「FACS」)、MassARRAY、蛋白質組研究、基於定量血液之分析(例如血清ELISA)、生物化學酶活性測定、原位雜交、南方分析、北方分析、全基因組測序、包括定量即時PCR(「qRT-PCR」)之聚合酶鏈反應(「PCR」) 及其他擴增類型偵測方法，諸如分支鏈DNA、SISBA、TMA及其類似方法)、RNA-Seq、FISH、微陣列分析、基因表現剖析及/或基因表現之序列分析(「SAGE」)以及可藉由蛋白質、基因及/或組織陣列分析進行之廣泛多種分析中之任一者。發現用於評價基因及基因產物之狀態的典型方案，例如在Ausubel等人編, 1995, Current Protocols in Molecular Biology, Units 2(Northern Blotting), 4(Southern Blotting), 15(Immunoblotting)及18(PCR Analysis)中。亦可使用多工免疫分析法，諸如可購自Rules Based Medicine或Meso Scale Discovery(「MSD」)之免疫分析法。
在一些實施例中，生物標記之存在及/或表現量/量係使用包含以下之方法確定：(a)對樣品進行基因表現剖析、PCR(諸如rtPCR或qRT-PCR)、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術或FISH；以及b)確定樣品中生物標記之存在及/或表現量/量。在一些實施例中，微陣列方法包含使用微陣列晶片，該微陣列晶片具有可在嚴格條件下與編碼上述基因之核酸分子雜交的一或多種核酸分子，或具有可結合至由上述基因編碼之一或多種蛋白質的一或多種多肽(諸如肽或抗體)。在一個實施例中，PCR方法為qRT-PCR。在一個實施例中，PCR方法為多工PCR。在一些實施例中，基因表現藉由微陣列量測。在一些實施例中，基因表現藉由qRT-PCR量測。在一些實施例中，基因表現藉由多工PCR量測。
用於評價細胞中mRNA之方法已為所熟知的且包括例如使用互補DNA探針之雜交分析(諸如使用對一或多種基因具有特異性之標記核糖核酸探針之原位雜交、北方墨點及相關技術)及各種核酸擴增分析(諸如使用對基因中之一或多者具有特異性之互補引子之RT-PCR，及其他擴增型偵測方法，諸如分支鏈DNA、SISBA、TMA及其類似物)。
來自哺乳動物之樣品可適宜地使用北方、點漬墨法或PCR分析來分析mRNA。此外，此類方法可包括允許判定生物樣品中之目標mRNA之含量之一或多個步驟(例如藉由同時檢查「管家」基因，諸如肌動蛋白家族成員之比較對照mRNA序列含量)。視情況，可測定擴增目標cDNA之序列。
視情況選用之方法包括藉由微陣列技術檢查或偵測組織或細胞樣品中之mRNA，諸如目標mRNA之方案。使用來自測試及對照組織樣品之核酸微陣列、測試及對照mRNA樣品為反轉錄且標記以產生cDNA探針。探針隨後經雜交至固定於固態載體上之核酸陣列。陣列經組態使得陣列之各成員之序列及位置為已知的。例如，表現與增大或減小之抗血管生成療法之臨床權益相關之一系列基因可排列於固態載體上。標記探針與特定陣列成員之雜交指示衍生探針之樣品表現彼基因。
根據一些實施例，存在及/或表現量/量係藉由觀測前述基因之蛋白表現量來量測的。在某些實施例中，該方法包含使生物樣品與針對本文中所描述的生物標記之抗體在允許結合生物標記之條件下接觸，且偵測抗體與生物標記之間是否形成複合物。此方法可為活體外或活體內方法。
組織或細胞樣品中選擇的生物標記之存在及/或表現量/量亦可藉助於功能性或基於活性之分析來檢查。舉例而言，若生物標記為酶，則可進行此項技術中已知分析以測定或偵測組織或細胞樣品中給定酶活性之存在。
在某些實施例中，樣品經標準化用於分析生物標記的量及使用樣品之質量中之可變性與分析操作之間的可變性中之差異兩者。此類標準化可藉由偵測且併入某些標準化生物標記，包括熟知管家基因之表現來實現。或者，標準化可基於所有分析基因或其較大子集之平均或中間信號(全面標準化方式)。在逐基因基礎上，將所量測的個體mRNA或蛋白之標準化量與參考集中發現之量相比較。用於每一mRNA或蛋白/測試樣品/個體之標準化表現量可表現為參考集中所量測之表現量百分比。待分析之特定個體樣品中所量測之存在及/或表現量/量將在此範圍內降低一些百分點，其可藉由此項技術中熟知之方法測定。
在一個實施例中，樣品為臨床樣品。在另一實施例中，樣品用於診斷性分析。在一些實施例中，樣品獲自患者之組織、尿液、痰液、血清或血漿。上文所述之用於偵測癌症樣品中之靶基因或基因產物的相同技術可應用於其他身體樣品。藉由篩選此類身體樣品，可實現此等癌症之簡單早期診斷。另外，療法之進程可藉由測試靶基因或基因產物之此類身體樣品而更容易地監測。
在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為單個樣品或自相同個體或個人之組合的多個樣品，該多個樣品在除獲得測試樣品外之一或多個不同時間點處獲得。舉例而言，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織在比獲得測試樣品之更早的時間點獲自相同個體或個人。在某些實施例中，參考樣品、對照細胞或對照組織為來自不為個體或個人之一或多個健康個體之組合的多個樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自不為個體或個人之患有疾病或病症之一或多個個人之組合的多個樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自正常組織之合併RNA樣品或來自不為個體或個人之一或多個個人的合併血漿或血清樣品。
本發明之某些態樣係關於一或多種基因或一或多種蛋白質在樣品中之表現量之量測。在一些實施例中，樣品可包括白血球。在一些實施例中，樣品可為末梢血液樣品。末梢血液樣品可包括白血球、PBMC及其類似物。可使用此項技術中已知用於自末梢血液樣品分離白血球之任何技術。舉例而言，可抽出血液樣品，可溶解紅血球，且可分離白血球小球且將其用於樣品。在另一實例中，密度梯度分離可用於自紅血球分離白血球(例如PBMC)。在一些實施例中，可使用新鮮末梢血液樣品(亦即未藉由上文所描述之方法製備之血液樣品)。在一些實施例中，末梢血液樣品可藉由在溶液中培育以保存mRNA及/或蛋白質完整性來製備。 V. 製品或套組
在本發明之另一實施例中，提供一種製品或套組，其包含菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑。在一些實施例中，製品或套組進一步包含藥品說明書，該藥品說明書包含使用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽結合第二治療劑治療本文所提供之疾病(例如RA、CSU及/或SLE)之說明書。
在一些實施例中，菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑在同一膠囊或錠劑中，或在具有套組之獨立膠囊或錠劑中。適用於套組之容器包括例如瓶子或盒子。在一些實施例中，容器容納調配物，且容器上或與容器相關之標籤可指示使用說明。製品或套組可進一步包括就商業及使用者觀點而言所需之其他材料，包括具有使用說明書之藥品說明書。
認為本說明書足以使熟習此項技術者能夠實踐本發明。熟習此項技術者將根據前文描述顯而易知除本文所展示及描述之修改之外的本發明之各種修改，且該等修改處於隨附申請專利範圍之範疇內。出於所有目的，本文中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本文中。 實例
參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。應理解，本文中所述之實例及實施例僅用於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及所附申請專利範圍之範疇內。 實例 1 與在對先前的甲胺喋呤療法反應不足的患者中之安慰劑及阿達木單抗 ( 第 1 組 ) 相比 ， 且與在對先前的 TNF 療法反應不足或不耐受的患者中之安慰劑 ( 第 2 組 ) 相比 ， 在患有活動性類風濕性關節炎之患者中之雙組隨機第 II 階段、雙盲、平行組研究評價了菲那替尼的功效及安全性
與安慰劑(第1組及第2組)相比且與阿達木單抗(ADA) (第1組) (各自與甲胺喋呤(MTX)組合)相比，此研究經設計以評價在患有中度至重度活動性類風濕性關節炎(RA)的患者中之菲那替尼的功效及安全性。研究之特定目標及相應指標概述於下文中。 研究目標
在對MTX之反應不足且未經TNF療法治療之患有活動性RA的患者中，與安慰劑及穩定劑量之MTX組合相比，此研究之第1組之主要功效目標為評價在三種劑量下之菲那替尼之功效。
在對1或2種TNF抑制劑之反應不足或不耐受且先前可能暴露於不超過一個非TNF生物之患有活動性RA的患者中，與安慰劑及穩定劑量之MTX組合相比，此研究之第2組之主要功效目標為評價菲那替尼之功效。
此研究之次要功效目標如下： ●  在對MTX之反應不足且未經TNF療法治療之患有活動性RA的患者中，評價與ADA及穩定劑量之MTX組合相比之菲那替尼之功效。 ●  藉由多個標準化評定(ACR20、ACR50、ACR70、DAS28、DAS28-3-CRP等)且基於ACR之個別成分(觸痛/疼痛關節計數、腫脹關節計數、患者關節炎疼痛評定、患者關節炎整體評定、醫師關節炎整體評定、CRP、HAQ-DI)，評價菲那替尼隨時間推移之功效。 ●  評定菲那替尼隨時間推移之功效(在第7、14、28及56天之ACR50反應速率)。 ●  評定在第7、14、28、56及84天之DAS28緩解(＜2.6)及LDA(＜3.2)狀態。 ●  評定在第7、14、28、56及84天之根據基於布林之定義(Boolean-based definition)之ACR/EULAR緩解(觸痛關節計數≤1、腫脹關節計數≤1、CRP≤1及患者整體評定≤1)。 ●  評定在第7、14、28、56及84天之基於SDAI之緩解(對於ACR/EULAR緩解定義為≤3.3)及基於CDAI之緩解(定義為≤2.8)。 ●  評價與安慰劑相比，菲那替尼對健康相關之生活品質(在第84天之SF-36，標準，版本2，調查表)之影響。 ●  評價與安慰劑相比，菲那替尼對疲乏(在第84天之FACIT-疲乏量測)之影響。
此研究之安全目標為評價患有中度至重度RA之患者中與MTX組合得到的菲那替尼之安全性。
此研究之藥物動力學目標為使用群體PK方法表徵患者中之菲那替尼之藥物動力學。探索性PK目標包括以下之間的關係：菲那替尼之藥物暴露量測及藥力學影響、功效及安全性；所選共變量對菲那替尼暴露及/或反應之量測的影響；及遺傳多形現象對菲那替尼暴露之量測的影響。
此研究之探索性生物標記目標為以下： ●  評價菲那替尼對生物標記之作用以幫助定義MOA。 ●  評價生物標記之變化與功效之間的關係。 ●  評價在基線處量測之生物標記是否鑑別具有增強之對菲那替尼之臨床益處的一小類患者。 研究設計
研究為多中心、第II階段、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、活性比較物(僅第1組)、平行組、劑量範圍研究，以在亦可暴露於不超過一種非TNF抑制劑生物製劑(第2組)之患有中度至重度活動性RA及對先前MTX療法(第1組)或MTX及TNF療法之反應不足的患者中，評價菲那替尼之功效及安全性。中度至重度活動性RA由以下定義：在篩選及第1天(隨機化)時之運動時≥6個觸痛/疼痛關節(68個關節計數)及≥6個腫脹關節(66個關節計數)，以及在篩選時第1組的高敏感性C反應蛋白(hsCRP)≥0.400 mg/dL，第2組的hsCRP≥0.650 mg/dL。
該研究招收578名患者。在第1組，將480名MTX-IR患者隨機分組至安慰劑(110名患者)、ADA(111名患者)或菲那替尼三個劑量中之一者：50 mg QD(40名患者)、150 mg QD(109名患者)或200 mg BID(110名患者)。在第2組中，將98名TNF-IR患者隨機分組至安慰劑或200 mg BID菲那替尼。在至多28天之篩選期之後，兩個組中之患者接受盲化研究藥物(經口菲那替尼或匹配安慰劑) 12週，其後其選擇進入8週追蹤期或參與開放標記擴展(OLE)研究。除了研究藥物之外，第1組之患者亦用皮下(SC)比較藥物(ADA或安慰劑)處理。
第 1 組 處理方案 . 將第1組中之患者以1:1:1:1:1之方式隨機分配至5個中之1個平行處理組；在完成組A中之參與後，患者將以1:1:1:1隨機分組至4個其餘處理組： ●  組A：每2週一次(Q2W)皮下注射50 mg QD菲那替尼(BID錠劑)+安慰劑(n=40) ●  組B：皮下注射150 mg QD菲那替尼(BID錠劑)+安慰劑，Q2W(n=109) ●  組C：皮下注射200 mg BID菲那替尼(BID錠劑)+安慰劑，Q2W(n=110) ●  組D：皮下注射安慰劑(BID錠劑)+安慰劑，Q2W(n=110) ●  組E：皮下注射安慰劑(BID錠劑)+40 mg ADA，Q2W(n=111)
第 2 組 處理方案 . 將第2組中之患者以1:1方式隨機分配至2個平行處理組中之1個： ●  組A：200 mg QD菲那替尼(BID錠劑，n=49) ●  組B：安慰劑(BID錠劑，n=49)
患者在研究中時必須進入且保持穩定MTX處理及穩定劑量之葉酸。對於接受慢性非類固醇消炎藥(NSAID)及/或皮質類固醇之患者，允許持續使用穩定(在隨機分組之前持續至少2週)經口NSAID及/或穩定(在隨機分組之前持續至少6週)經口皮質類固醇(≤10毫克/天潑尼松等效物)劑量且應在整個研究中繼續不變，除非出於安全原因需要調整。接受質子泵抑制劑(PPI)或H2受體拮抗劑(H2RA)之患者應在隨機分組之前至少2週開始且在整個研究中持續之方案穩定。 納入標準
所有患者必須滿足進入研究之以下標準： ●  在篩選時之年齡為18至75歲。 ●  能夠且願意提供書面知情同意書且遵守協定之要求。 ●  已診斷如藉由針對RA之2010 ACR/歐洲聯盟(European League)相對於風濕分類標準所定義的成年發病型RA。 ●  根據關節計數及炎症之實驗室標記之RA疾病活動：在篩選時及第1天(隨機化)，運動時≥6個觸痛/疼痛關節(68個關節計數)及≥6個腫脹關節(66個關節計數)。 ●  在篩選時，必須具有如下hsCRP：第1組：≥0.400 mg/dL(可重複一次)，第2組：≥0.650 mg/dL(可重複一次)。 ●  對於抗環狀瓜胺酸化蛋白質/肽抗體(抗CCP或ACPA)、類風濕性因子或兩者呈陽性(若基於歷史資料，則需要在電子案例報告形式中之先前陽性實驗室值之資料)。 ●  在隨機分組之前已接受至少12週之MTX，其中隨機分組之前的最後8週必須處於7.5與25 mg/週之穩定劑量(經口或非經腸)。對於在MTX劑量＜15毫克/週的情況下進入試驗之患者，基於地方臨床實踐指南，在醫療記錄中必須存在較高劑量不耐受或MTX之劑量為最高可接受劑量的明確記錄。 ●  在隨機分組之前至少4週，願意暫停除MTX及來氟米特(leflunomide)外之所有非生物疾病改善抗風濕藥物(DMARD)。先前服用來氟米特之患者必須在隨機化之前已停止≥8週或在隨機化之前至少28天停止以下消除程序：應以標準劑量獲取消膽胺或活性炭最少6天但理想地持續標準11天(Arava® U.S.藥品說明書；Arava®產品特徵彙總)。 ●  在研究期間願意以足夠及穩定劑量之葉酸(每週不小於5 mg總劑量)接受處理。 ●  僅對於當前接受經口皮質類固醇之患者而言：處理必須在隨機分組之前6週期間穩定地服用≤10 mg/d潑尼松(或等效物)之劑量，且計劃在研究期間保持處於穩定劑量。 ●  僅對於當前定期接受NSAID之患者(例如，未按需要)：處理必須在隨機分組之前2週期間處於穩定劑量，且計劃在研究期間保持處於穩定劑量。 ●  僅對於當前接受PPI或H2RA之患者而言：處理必須在隨機分組之前2週期間處於穩定劑量且計劃在研究期間保持處於穩定劑量。 ●  無伴隨結核分支桿菌(TB)之活動性或潛伏或未充分治療之感染之跡象。 ●  對於具有生育能力之女性(包括已輸卵管結紮之女性)：協議保持禁慾(避免與異性性交)或使用避孕方法(其使得在處理期期間每年產生＜1%之失敗率)且在最後一次劑量之研究藥物之後持續至少60天或在需要時根據針對ADA之當地處方標記持續更長時間。 ●  對於男性：協議保持禁慾(避免異性性交)或使用避孕措施且協議阻止供給精子。
為了參與第2組，患者亦必須滿足以下標準： ●  經歷對使用至少一種及不超過2種生物TNF α抑制劑(例如英利昔單抗、依那西普、阿達木單抗、戈利木單抗或賽妥珠單抗或生物類似等效物)之先前治療反應不足或不耐受，且在調查員看來，有以下中之任一者(其必須記錄在eCRF中)： o    在如下劑量及持續時間下經歷功效不足或功效喪失，根據局部臨床實踐，該劑量及持續時間視為對於充分評定臨床反應為可接受的 o    經歷對此類處理不耐受 ●  亦可暴露於不超過一種非TNF α抑制劑生物製劑(在與所列藥劑，包括試驗用生物類似藥劑相同的作用方式下，例如阿巴西普、托西利單抗、賽瑞單抗、思魯庫單抗、阿那白滯素或任何生物或生物類似等效物) 排除標準
自研究排除滿足以下標準之患者： ●  除RA或其他全身性自體免疫病症以外的發炎關節疾病病史或當前發炎關節疾病病史 ●  根據調查員，繼發於RA之引起臨床上顯著之器官功能障礙或參與研究之風險增加的全身受累 ●  功能類別IV，根據類風濕性關節炎中總功能狀態之ACR 1991報導標準 ●  包括在篩選之前8週內之骨骼/關節手術(例如，關節融合)或在隨機分組之後12週內計劃之關節手術的大手術 ●  先前用菲那替尼或其他BTK抑制劑進行治療 ●  用包括B細胞耗盡療法(例如抗CD20定向療法，諸如利妥昔單抗)之細胞耗盡療法進行之治療歷史 ●  用任何非TNF抑制劑生物DMARD(例如抗CD20定向療法、抗IL6定向療法或T細胞定向療法，包括生物類似等效物)治療歷史 ●  根據當地處方標記或調查員，有排除MTX或葉酸之使用或與MTX或葉酸禁忌之任何病狀或療法 ●  用托法替尼或其他Janus激酶(JAK)抑制劑治療歷史 ●  在隨機分組之前，必須如下中斷所有生物療法：對於≥2週，依那西普及依那西普生物類似藥劑；對於≥28天，全部其他生物藥劑(包括針對經批准之藥劑的生物仿製藥及試驗用生物仿製藥) ●  在隨機分組之前，先前在試驗用藥劑之12週或5個半衰期內(無論哪個更長)暴露於任何試驗用藥劑(不包括針對批准之療法的試驗用生物仿製藥) ●  在隨機分組6個月內，用IV γ球蛋白或Prosorba管柱進行先前治療 ●  用諸如環磷醯胺或苯丁酸氮芥之烷基化劑或具有總淋巴輻射之烷基化劑治療歷史 ●  需要任何禁止之伴隨藥物治療(阿巴西普•阿達木單抗(ADA) (第2組禁止)•阿那白滯素•抗TNF抑制劑(例如英利昔單抗、依那西普、戈利木單抗、賽妥珠單抗或生物類似等效物)•硫唑嘌呤•苯丁酸氮芥•氯奎•環磷醯胺•環孢靈•金•羥基氯奎•免疫吸附劑管柱•IV，肌內或關節內類固醇•來氟米特•黴酚酸嗎啉乙酯•黴酚酸鈉•經口抗凝劑，包括但不限於華法林(warfarin)、達比加群(dabigatran)、利伐沙班(rivaroxaban)、阿派沙班(apixaban)•抗血小板藥劑，諸如克羅匹多(clopidogrel)(注意：NSAID及低劑量阿司匹林(aspirin)為可接受的。)•肝素，低分子量肝素(LMWH)•青黴胺• 利妥昔單抗(或生物類似等效物)•西羅莫司(Sirolimus)•柳氮磺胺吡啶•他克莫司(Tacrolimus)•托西利單抗及其他抗IL6R或抗IL6藥劑•托法替尼及其他JAK抑制劑•全部生物類似藥劑) ●  在篩選之前4週內及期間，用劑量＞10 mg/d之潑尼松(或等效物)或關節內或非經腸皮質類固醇進行之當前治療 ●  在隨機分組之前6週內有活減毒疫苗史，或在研究藥物處理期間之任何時間有接受此等疫苗接種的要求，若投與不活化疫苗調配物，則允許進行季節性流感及H1N1疫苗接種。 ●  在調查員看來，將排除患者參與之嚴重不受控伴隨心臟、神經、肺(包括阻塞性肺病)、腎、肝、內分泌(包括不受控糖尿病)、代謝或GI疾病之跡象 ●  滿足充血性心臟衰竭之紐約心臟協會第III類及第IV類標準之患者：第III類：活動明顯受限之患者；其僅在休息時舒適；第IV類：應處於完全休息、限制於床或椅子；任何身體活動引起不適且症狀在休息時發生之患者 ●  篩選12導聯ECG，其展現可影響患者安全或研究結果解釋之臨床相關異常，包括使用弗里德里西亞公式(Fridericia's formula，QTcF)校正之QT間隔＞440 ms，其由相隔＞30分鐘之至少兩個ECG表明 ●  心室功能障礙之病史或心室功能障礙之風險因素，諸如長QT症候群及其他遺傳風險因素(例如布魯加達症候群(Brugada syndrome))、結構心臟病(例如重度左心室收縮功能障礙、重度左心室肥大)、冠心病(CHD；有症狀的或具有藉由診斷測試表明之缺血、先前冠狀動脈繞道移植或冠心病＞70%直徑狹窄，其尚未或不能再血管化)、臨床上嚴重電解質異常(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)、或突發無法解釋的死亡或心臟離子通道突變的家族病史(例如先天性長QT症候群) ●  當前用療法進行之治療，如調查員所測定，其已為所熟知的以便以對QT具有臨床上有意義之作用之劑量延長QT間隔。必要時，調查員可接觸發起人以確認。 ●  不受控疾病病況，諸如哮喘、牛皮癬或發炎性腸病，其中通常用經口或非經腸皮質類固醇治療發作 ●  血管炎病史 ●  在調查員看來，當前有臨床上顯著之肝病 ●  慢性及/或活動性B型肝炎或C型肝炎陽性B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎血清學(無關於治療狀態)陽性B型肝炎核心抗體(HBcAb)之跡象 ●  由調查員判斷為臨床顯著之肝合成功能分析(例如凝血酶原、INR、PTT、白蛋白)之異常 ●  如調查員所測定在篩選之前12個月內之酒精、藥物或化學濫用史 ●  在調查員看來，判定為臨床顯著之非膽結石相關胰臟炎或慢性胰臟炎病史(例如無法解釋的上腹痛或吸收性腹瀉) ●  任何已知活動性感染(除真菌指甲感染或經口疱疹外) ●  復發性細菌、病毒、分支桿菌或真菌感染(定義為＞2個在先前12個月內需要抗微生物治療之類似發作)之歷史，但復發性經口或生殖器疱疹(HSV1/HSV2)除外 ●  調查員或發起人判斷將產生關於參與研究之患者之安全性問題之機會性感染之任何歷史 ●  在篩選或用經口抗微生物劑治療前8週內及期間，在篩選包括抗真菌劑、抗微生物劑及抗病毒劑之抗菌劑前2週內及期間，需要住院或用IV抗微生物劑治療之感染之任何主要發作。 ●  活動性原發性或繼發性免疫缺乏症的病史或目前有活動性原發性或繼發性免疫缺乏症，包括已知HIV感染史 ●  在篩選前10年內包括惡性血液病及實體腫瘤之癌症史；已切除且視為治癒之皮膚之基底或鱗狀細胞癌，且在篩選前＞1年藉由治癒療法以明顯成功治療之原位子宮頸癌不排除在外。 ●  懷孕、哺乳(母乳哺育)或意欲在研究期間或在研究完成之後60天內懷孕之女性 ●  對於有生育能力之女性(包括已輸卵管結紮之女性)：在篩選時或在第1天之陽性血清妊娠測試結果；在第1天需要血清妊娠測試，除非尿液妊娠測試呈陽性(參見，關於「生育能力」定義之附錄8)。 ●  在調查員看來，有神經病變或可能干擾疼痛評價之其他疼痛病狀 • 允許用華法林、其他經口或可注射抗凝血劑或除NSAID之抗血小板劑、阿司匹林及其他劑量高達162 mg QD之水楊酸鹽阿司匹林之全身性抗凝血的需求。 ●  GI出血之住院治療或輸注史 ●  10年內之CV事故(CVA)史、任何出血性CVA史、自發顱內出血史或10年內之創傷顱內出血史 ●  已知出血素質 ●  可能影響經口藥物吸收(例如，胃切除術、臨床上顯著之糖尿病性胃腸糖苷病或某些類型之肥胖治療手術，諸如胃繞道)之任何病狀；簡單地將胃分成獨立腔室之諸如胃囊袋術之程序不排除在外 ●  將影響安全性、研究資料解釋或患者參與研究之任何不受控的臨床上顯著的實驗室異常 ●  以下排除標準係基於篩選實驗室測試。除非另外指示，否則實驗室測試可在篩選期間重複一次(參見章節4.5.1.1)： o    肌酐＞1.5倍ULN (若為1.5−2×ULN，則可重複) o    ALT或AST＞1.5倍ULN (若為1.5−3×ULN，則可重複) o    總膽紅素＞ULN(若為1−3×ULN，則可重複) o    血紅素＜8.5 g/dL(若為7−8.4 g/dL，則可重複) o    ANC＜1.5×109/L(若為1.2−1.5 ×109/L，則可重複) o    血小板計數＜100×109/L(若為80−100×109/L，則可重複) o    IgG＜500 mg/dL(不應重複)用針對RA之非TNF α抑制劑生物製劑治療的歷史，包括抗IL6導入療法(例如托西利單抗、賽瑞單抗、思魯庫單抗)、抗IL1導入療法(例如阿那白滯素)或T細胞導入療法(例如阿巴西普)，包括生物類似等效物 ●  用任何TNF抑制劑(例如英利昔單抗、依那西普、ADA、戈利木單抗或賽妥珠單抗)治療之歷史，包括生物類似等效物及針對經批准藥劑之試驗用生物仿製藥 ●  任何病狀，其為根據經批准之當地標記用ADA治療之禁忌症 ●  過敏性或對ADA之其他嚴重過敏性反應史。 臨床評定
功效評定包括在非PRO評定之效能之前及在研究處理之投與之前的自我管理調查表。除了第28天訪視之外，評定功效之評定順序如下標準化：
PRO量測：患者關節炎疼痛評定、患者關節炎整體評定、健康評定調查表-失能指數(HAQ-DI)、簡表36第2版健康狀況 (SF-36v2)及FACIT-疲乏。
患者自身評定完成之後，必須抽取針對用於安全性、功效、生物標記及藥物動力學之實驗室樣品(除非另有指定)。
評價患者所取得血清或血漿樣品中之基線及第1、4及12週之生物標記(第1組：n=438；第2組：n=86)。此評定中所評價之生物標記為趨化細胞素[C-C基元]配位體4(CCL4)、IL-6及TNF樣細胞介素1A(TL1A)。藉由免疫分析法分析總IgM、IgG、類風濕性因子IgM自體抗體(RF)、CCL4、TL1A、IL-6及抗CCP自體抗體(ACPA IgG)含量。藉由流式細胞測量術量測CD19+ B細胞及CD3+ T細胞。相對於兩個組中之血清陽性(在基線之RF及/或ACPA陽性)或RF基線含量，評定第12週實現ACR50反應及第12週DAS28評分變化之患者的比例。為選擇在此試驗中評價哪些生物標記，在BTK抑制劑存在或不存在下，使用經免疫複合體刺激之末梢血液CD14+ 單核球來鑑別BTK依賴性骨髓生物標記。簡言之，在無刺激之條件下；在人類血清白蛋白免疫複合體刺激之情況下；在具有與菲那替尼類似之特徵之刺激及低濃度之BTK抑制劑下；或在具有刺激及高濃度之BTK抑制劑之情況下，分析人類單核球中之基因之表現量。藉由至少2倍之免疫複合體刺激進行上調，隨後藉由至少1.5倍之BTK抑制劑之IC90 濃度降低來篩出基因。選擇帶有細胞介素活性之基因。反映基因表現之熱圖提供於圖 32 中。色條表示標準化基因表現。
調查員進行評定：關節計數及醫師關節炎視覺模擬量表(VAS)之整體評定、安全評定(不良事件、生命體徵、伴隨藥物治療、實驗室資料之審查)。僅對於第1組：SC比較性藥物注射；對於第1組及第2組：經口研究藥物之投與。
疾病活動評分 28 . 如下計算DAS 28-4(CRP)及DAS 28-4(ESR)。評定：(i) 28個關節之觸痛關節計數(TJC28)，經平方根轉換；(ii) 28個關節之腫脹關節計數(SJC28)，經平方根轉換；(iii)急性相反應物(紅血球沈降速率[ESRmm / hr ]或高靈敏度 C反應蛋白[hsCRP mg / L ])，經對數轉換；(iv)患者之疾病活動視覺模擬量表(0-100 mm)的整體評定。
根據下式計算DAS 28： DAS 28(4)-ESR = 0.56 × SQRT(TJC28) + 0.28SQRT(SJC28) + 0.70 × ln(ESR) + 0.014 ×PtGA DAS 28(4)-CRP = 0.56 × SQRT(TJC28) + 0.28SQRT(SJC28) + 0.36 × ln(CRP + 1) + 0.014×PtGA + 0.96 ●  總評分：範圍，0.49-9.07 ●  疾病緩解≤2.6 ●  疾病活動度：低≤3.2；中等d＞3.2且≤5.1；高＞5.1( PtGA = 患者疾病活動之整體評定 、 ln = 自然對數 、 SQRT = 平方根 )
ACR 評定 . 將用於計算RA(ACR20)之改善的ACR的定義計算為觸痛及腫脹關節計數之20%改善及5種剩餘ACR-核心組量測中之3種之20%改善：患者及醫師整體評定、疼痛、失能及急性相反應物。類似地，ACR50及ACR70藉由各別百分比改善計算。基於成分部分，發起人將計算ACR評分。
用於此研究中之ACR評定之特定成分如下：觸痛/疼痛關節計數(68)、腫脹關節計數(66)、患者關節炎疼痛評定、患者關節炎整體評定、醫師關節炎整體評定、CRP及HAQ-DI。
腫脹及觸痛/疼痛關節計數：評定66個腫脹關節及68個觸痛關節。藉由壓力及關節體檢操作，評定關節且將其分類為腫脹/未腫脹及觸痛/未觸痛。對於腫脹或觸痛，不考慮關節輔具、關節固定法或融合關節。使用以下等級評定對各關節上之壓力/運動的反應：存在、不存在或未進行。針對觸痛/疼痛之68個關節的評定如下： ●上身 ：顳下頜、胸鎖、肩鎖。 ●上肢 ： 肩部、肘部、手腕(包括被視為一個單元之橈腕、腕骨及腕掌)、掌指(MCP I、II、III、IV、V)、拇指指間、近端指間(PIP II、III、IV、V)、遠端指間(DIP II、III、IV、V) ●下肢 ：髖、膝蓋、踝部、跗骨(包括視為一個單元之距骨下、橫跗骨及跗蹠)、蹠趾(MTP I、II、III、IV、V)、拇趾指間、PIP (PIP II、III、IV、V)
除了右側及左側髖關節不包括於腫脹關節計數中以外，評定與上文針對觸痛/疼痛所列之彼等相同之腫脹的66個關節。不評定人造關節。
患者報告且臨床醫師報告結果PRO(患者關節炎疼痛評定、患者關節炎整體評定、HAQ-DI、SF-36v2及FACIT-疲乏量表及ClinRO(醫師關節炎整體評定)資料係藉由調查表收集且在研究之指定時間點(亦即，第1、2、6、4、8、10及12週)完成。
兩個組中之患者之人口統計學及基線特徵呈現於圖30A - 30B 中。 結果
研究結果呈現於以下 表 1 及 2 中： 表 1 ： 第 12 週之 ACR50 結果指標 ( 第 1 組 ) 參數: ACR50
   50mg QD (N=40) 150mg QD (N=109) 200mg BID (N=110) PBO (N=110) ADA (N=111)
第12週第84天               
n 40 109 110 110 111
反應者 7 (17.5%) 30 (27.5%) 38 (34.5%) 16 (14.5%) 40 (36.0%)
95% C.I. (5.72, 29.28) (19.14, 35.91) (25.66, 43.43) (7.96, 21.13) (27.10, 44.97)
相較於安慰劑之加權差 8.00 12.93 20.00    21.61
加權差之95% C. I. (-5.64, 21.64) (2.37, 23.48) (9.21, 30.79)    (10.61, 32.62)
p值 0.2503 0.0164 0.0003    0.0001
表1顯示研究滿足第1組之150 mg QD及200 mg BID組兩者中之其原發性ACR50結果指標，且結果在統計學上顯著且在臨床上有意義。ACR50反應率之最大差為2.0% (150 mg QD)。 表 2 ：第 12 週之 ACR50 結果指標 ( 第 2 組 ) 參數: ACR50
   200mg BID (N=48) PBO (N=50)
第12週第84天      
n 48 50
反應者 12 (25.0%) 6 (12.0%)
95% C.I. (12.75, 37.25) (2.99, 21.01)
相較於安慰劑之加權差 13.85   
加權差之95% C. I. (-0.86, 28.55)   
p值 0.0650   
表2顯示研究符合其在第2組中之原發性ACR50結果指標，且結果顯示為統計顯著的且在臨床上有意義的。ACR50反應率之最大差為2.0% (150 mg QD)。
第1組隨時間推移ACR50之繼發性功效結果指標顯示第8週及第12週之劑量反應性關係。參見圖1。第2組的ACR50反應率似乎在第8週開始趨於平衡，且在第2、8及12週滿足結果指標。參見圖 2 。圖 3 繪製根據相對於無反應者之處理之訪視，達成ACR 20/50/70反應之患者之百分比。ACR20及70反應亦總結於圖 24A 及24B 中。對於兩個組中之其他繼發性結果可見使用菲那替尼相對於安慰劑之臨床上有意義的改善，包括第12週時之DAS28-ESR、CDAI、SDAI及DAS低疾病活動度。第12週時之原發性及繼發性功效結果指標反應總結於圖31A - 31B 中。針對其他繼發性及探索性結果，菲那替尼與安慰劑及阿達木單抗之比較的結果展示第12週時與每天兩次200 mg菲那替尼及阿達木單抗之類似益處；此等結果包括ACR20、ACR70、DAS28-ESR、布林緩解、生活品質評定及ACR反應率之個別成分。參見圖 24A - 圖 26C 。
如藉由ACR核心參數HAQ-DI、總觸痛關節計數(TJC)、總腫脹關節計數(SJC)、患者一般評定(GA)、醫師一般評定(GA)及患者疼痛所量測之各組的結果，所有均隨時間推移展示於圖 4 - 圖 15 以及圖 21C 、 25A 及25B 中。
如藉由如表3中所示之DAS28-3-CRP評分所量測，在第1組之150 mg QD及200 mg BID菲那替尼組中之每一者中觀測到相較於安慰劑之統計學上顯著之DAS28改善。150 mg QD及200 mg BID菲那替尼組展示在第4週開始之相對於安慰劑之顯著差異。參見圖 16 。表 3 參數: DAS 28-3 (CRP)
   50mg QD (N=40) 150mg QD (N=109) 200mg BID (N=110) PBO (N=110) ADA (N=111)
第12週               
n 37 97 97 102 106
調節平均值 -1.54 -1.74 -1.75 -1.18 -1.94
差值(d) -0.36 -0.57 -0.57    -0.76
差值之95% C.I. (-0.84, 0.12) (-0.92, -0.22) (-0.92, -0.22)    (-1.10, -0.41)
p值 0.2079 0.0003 0.0003    ＜.0001
如藉由如表4中所示之DAS28-3-CRP評分所量測，在第2組之200 mg BID菲那替尼組中觀測到相較於安慰劑之統計學上顯著之DAS28改善。菲那替尼組展示在第2週開始之相對於安慰劑之顯著差異。參見圖 17 。表 4 參數 : DAS 2B-3 (CRP)
   200mg BID (N=48) PBO (N=50)
第12週      
n 47 44
調節平均值 -1.96 -1.20
差值(d) -0.76   
差值之95% C.I. (-1.14, -0.37)   
p值 0.0002   
藉由第8週在第1組之菲那替尼組的200 mg BID組中觀測到CRP相對於基線之臨床及統計學上顯著之降低(第8週及第12週時，BL CRP之59%)。第2組亦顯示在菲那替尼組中在第8週及第12週降低之CRP含量。參見圖 18 及圖25D 。
藉由第12週在第1組之菲那替尼組的200 mg BID組中觀測到ESR相對於基線之臨床及統計學上顯著之降低(第12週時，BL CRP之63%)。第1組亦顯示在菲那替尼組中在第2、4及8週降低之ESR含量。第2組顯示在菲那替尼組中在第8週及第12週降低之ESR含量。參見圖 19 及圖 25C 。
如在表5中所示，相對於安慰劑，在第2週開始，骨髓富集之生物標記CCL4在第1組之所有菲那替尼處理組中減少。在第2組中可見類似結果。表 5 ： 呈基線之 % 之 CCL4 減少 量
   50 mg QD 菲那替尼 150 mg QD 菲那替尼 200mg BID 菲那替尼 安慰劑 ADA
第 2 週 78%* 73%* 71%* 98% 66%*
第 4 週 84%* 79%* 74%* 93% 65%*
第 12 週 78%* 86%* 76%* 94% 63%*
* 指示統計上顯著之結果。
相較於第1組(圖 23A )及第2組(圖 28A )中之安慰劑，到第1週，所有劑量之菲那替尼均使CCL4含量降低。在菲那替尼200 mg每天兩次組中觀測到相對於第1組中之安慰劑之最大降低量(-28%)。在第1組中，阿達木單抗處理使CCL4含量相對於安慰劑降低36%。在第4週及第12週，將伴隨阿達木單抗之CCL4之降低與菲那替尼處理組進行比較。
在第2組中，到第12週，相對於安慰劑，200 mg每天兩次菲那替尼降低IL-6含量(-50%)( 圖 28B ) 。在第1組中未觀測到此降低( 圖 23B ) 。在所測試之患者樣品中TL1A為不可偵測的(n=33)。
如表6中所示，相對於安慰劑及在第4週開始用ADA處理，第1組之所有菲那替尼處理組中的總IgM減少。表 6 ： 呈基線之 % 之總 IgM 減少量
   50 mg QD 菲那替尼 150 mg QD 菲那替尼 200mg BID 菲那替尼 安慰劑 ADA
第 4 週 94% 91%* 92%* 98% 100%
第 8 週 91%* 88%* 86%* 98% 100%
第 12 週 88%* 86%* 84%* 100% 103%
* 指示統計上顯著之結果。
如表7中所示，相對於安慰劑及在第4週開始用ADA處理，第1組之所有中等至高劑量菲那替尼處理組中的總IgG減少量 。表 7 ： 呈基線之 % 之總 IgG 減少量
   150 mg QD 菲那替尼 200mg BID 菲那替尼 安慰劑 ADA
第 4 週 97%* 95%* 100% 100%
第 8 週 94%* 92%* 99% 105%
第 12 週 95%* 93%* 101% 107%
* 指示統計上顯著之結果。
藉由第12週之菲那替尼處理(150 mg QD組中為66%；200 mg BID組中為64%；92%安慰劑)，類風濕性因子(RF) IgM自體抗體含量顯著降低。在第1組及第2組中，觀測到菲那替尼200 mg每天兩次組中之總IgM、IgG及RF IgM之最大降低。在第1組中，在第12週相對於安慰劑，用菲那替尼200 mg每天處理兩次使得RF IgM之中值減少量為-29%。在第1組中，在第12週相對於安慰劑，在菲那替尼200 mg每天兩次下，對於總IgM免疫球蛋白含量之絕對降低為-22 mg/dL且對於IgG為-115 mg/dL。截至第12週，每天兩次用菲那替尼200 mg處理之第2組患者具有IgM及IgG之類似降低量(相對於安慰劑，分別為-17及-101 mg/dL)。總IgM、IgG及RF IgM亦總結於圖 22A - 22B 及圖 27 中。在第12週相對於安慰劑，阿達木單抗處理(第1組)使RF IgM含量降低至-20%(圖 22B ，左)，但不降低總IgM或IgG含量( 圖 22A ) 。藉由菲那替尼處理之ACPA IgG含量呈下降趨勢，但在第1組中相對於安慰劑不顯著變化(圖 22B ，右)。相比之下，截止第12週，相比於第2組中之安慰劑組中之+15%，在菲那替尼200 mg每天兩次下之ACPA IgG含量降低了-24%( 圖 27 ) 。
如在表8中所示，相對於安慰劑，在第4週開始，B細胞趨化細胞素CXCL13在第1組之所有菲那替尼處理組中減少。在第2組中可見類似結果。表 8 ： 呈基線之 % 之 CXCL13 減少量
   50 mg QD 菲那替尼 150 mg QD 菲那替尼 200mg BID 菲那替尼 安慰劑 ADA
第 4 週 63%* 65%* 67%* 90% 49%*
第 12 週 62%* 58%* 62%* 84% 46%*
* 指示統計上顯著之結果。
相較於基線之CD19+ B細胞及CD3+ T細胞中之百分比變化分別顯示於圖 23C 及圖 23D (對於第1組)中且分別顯示於圖 28C 及圖 28D (對於第2組)中(對於所有圖，相對於安慰劑之顯著性由*指示)。截至第1週，藉由第1組及第2組中之菲那替尼處理組(相對於安慰劑，45-79%)發生周邊CD19+ B細胞暫時增加，其中在第12週含量返回至處理前範圍(相對於安慰劑，-4-13%)。在第1組及第2組中遵循相對於安慰劑之菲那替尼處理(+10-15%)之後，CD3+ T細胞在第1週在數值上更高。
關於血清陽性狀態篩選，較高基線RF含量與兩個組中的菲那替尼200 mg每天兩次組中之ACR50反應者之比例增加有關。參見圖 29A - 28B 。
儘管此研究中菲那替尼之總體安全概況與安慰劑及ADA相當，但在菲那替尼組中存在數值上更多3級LFT升高。結果表明可保證監測接受菲那替尼之患者之肝功能。
基於此研究之患者群體之劑量模擬指示菲那替尼劑量之潛在最佳範圍在200-400 mg QD或100-200 mg BID範圍內。除了此研究中所研究之劑量之外，亦可需要200 mg QD或100 mg BID之劑量。
總體而言，此研究表明相比於安慰劑，用菲那替尼處理幫助患有中度至重度RA之患者。如在第12週藉由ACR50評分反映，相比於接受安慰劑之彼等患者，在接受菲那替尼之甲胺喋呤難治性患者中觀測到臨床反應之有意義的改善。在先前已失效之TNF抑制劑療法之患者中，用菲那替尼處理產生與安慰劑相比更好的處理結果。
菲那替尼處理調整B細胞與骨髓生物標記兩者之含量。相對於安慰劑，菲那替尼使ESR、CRP及IL-6含量降低；此效應在8至12週處理之後顯而易見，其可歸因於BTK抑制對全身性炎症之延遲作用。
自體抗體之減少表明菲那替尼可影響自體反應性B細胞；然而，對自體反應性B細胞之此作用未伴隨B細胞之減少。菲那替尼於周邊B細胞上之初始作用使得周邊B細胞數目暫時增加，隨後為如藉由自體抗體含量之後續降低所支持對B細胞之抑制作用。
不希望受理論所束縛，此研究之功效結果可反映BTK抑制對自體反應性B細胞之發展及增殖之直接作用、經由BTK抑制對骨髓細胞之作用介導之類風濕性關節炎之底層發炎病理學之減少或兩種機制之組合 實例 2 患有難治性慢性自發性蕁麻疹 (CSU) 之患者中之菲那替尼的相 II 、多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照試點及劑量範圍研究
此研究設計成評價與安慰劑相比，作為用於處理已診斷患有CSU且儘管用H1抗組織胺治療仍保持有症狀之18-75歲成人患者之附加療法的菲那替尼之功效及安全性。研究之特定目標及相應結果指標概述於下文中。 研究目標
該研究由兩個組組成。此研究之第1組之主要目標為評價與安慰劑相比，作為儘管用H1抗組織胺治療仍保持有症狀之CSU患者之附加療法的經口投與200 mg BID菲那替尼之功效。
此研究之第2組之主要功效目標為評價與安慰劑相比，作為儘管用H1抗組織胺治療仍保持有症狀之CSU患者之附加療法的以三個劑量的菲那替尼之功效。主要臨床結果指標為第8週之UAS7評分。
此研究之次要功效目標如下： ●  評價在第57天受良好控制(UAS7≤6)之患者的比例。 ●  評價UAS7在第29天(第4週)之基線變化。
此研究之探索性功效目標如下： ●  第29天在每週瘙癢評分中相對基線之變化 ●  第57天在每週瘙癢評分中相對基線之變化 ●  第57天在每週蕁麻疹評分中相對基線之變化 ●  在第29天受良好控制(UAS7≤6)之患者的比例 ●  在第29天達成完全反應(UAS7=0)之患者的比例 ●  在第57天達成完全反應(UAS7=0)之患者的比例 ●  在第57天達成UAS7中之MID之患者的比例(相對基線≥11點減少) ●  在第57天在每週瘙癢評分中達成MID之患者之比例(相對基線≥5點減少) ●  在UAS7中達成MID的時間(相對基線≥11點減少) ●  在每週瘙癢評分中達成MID之時間(相對基線≥5點減少) ●  血管性水腫發作之數目 ●  使用急救藥品 ●  在第57天在UCT評分中相對基線之變化
與對抗組織胺具有抗性之CSU患者中之安慰劑相比，此研究之安全目標為評價菲那替尼之安全性。
此研究之藥物動力學目標為在指定時間點藉由量測血漿濃度表徵患者中之菲那替尼之藥物動力學。探索性PK目標包括以下之間的關係：菲那替尼之藥物暴露量測及藥力學影響、功效及安全性；所選共變量對菲那替尼暴露及/或反應之量測的影響；及遺傳多形現象對菲那替尼暴露之量測的影響。
此研究之探索性生物標記目標為評價菲那替尼對生物標記之作用以輔助限定其藥理學活性或功效，及評價生物標記及功效之變化之間的關係(包括但不限於血清總胰蛋白酶、尿PGD2及全血組織胺)。 研究設計
此試點及劑量範圍研究為作為用於處理已診斷患有CSU且儘管用H1抗組織胺治療(包括根據當地治療準則至多4倍之經批准劑量之劑量)仍保持有症狀的18-75歲成人患者之添加療法的菲那替尼之功效及安全性的多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照、平行組研究。該研究由兩個組組成。第1組登記在多個位點之41名患者。在篩選之後，符合條件的患者以約2:1比率隨機分配以接受菲那替尼200 mg經口(PO)每天兩次(BID)(n=28)或匹配安慰劑(n=13)持續8週，且在整個研究中維持穩定劑量之標準照護H1抗組織胺療法。將登記有大約120名患者之劑量範圍組，第2組以1:1:1:1比率隨機分配，對應地以接受50 mg PO每天(QD)、150 mg PO QD、200 mg PO BID之GDC-0853或安慰劑持續8週，同時在整個研究中維持穩定劑量之標準照護H1抗組織胺療法。
兩個組均由三個研究期間組成，歷經14週：(i)篩選期間(第-14天至第-1天)，(ii)處理期間[第1天至第57天(第0週至第8週)]，及(iii)追蹤期[第57天至第85天(第8週至第12週)]。
兩個組中之患者的篩選期間為約2週以確定其研究合格性及基線症狀評分。在篩選期間之持續時間內，患者必須用標準照護H1抗組織胺維持穩定劑量之其初篩選組合療(亦即，根據當地治療準則之批准劑量的至多4倍)。篩選期間將由在第-14天及第-7天時之訪視組成。患者必須滿足所有以下準則以進入篩選期： ●  在第-14天且在第-14天前緊接著的至少連續3天之具有包括CSU之標準照護H1抗組織胺之方案的記錄處理 ●  願意且能夠在整個篩選期間內每天兩次完成症狀電子日記(蕁麻疹患者每日電子日記)以在7天內建立患者之蕁麻疹活動評分(UAS7)。
對於兩個組中之隨機化，在隨機化之前7天，為了符合條件患者必須具有7個連續日之蕁麻疹患者每日電子日記之登錄及≥16之UAS7評分(範圍：0-42)。
在第8週(第57天)量測主要功效結果指標。在整個處理期，患者必須維持穩定劑量之其隨機分組前H1抗組織胺療法。完成8週處理期之後，兩個組中之所有患者將進入4週安全追蹤期，其中由於患者維持穩定劑量之其預隨機分組H1抗組胺療法不進行菲那替尼處理。
在研究之持續時間內，若症狀惡化，則患者能夠在24小時時間段內使用單次劑量之洛拉他定(最大10 mg)或西替利嗪(最大10 mg)作為急救藥品。若需要救援療法，則根據局部治療規範其不應超過批准之劑量的4倍。接受4倍用於背景療法之批准劑量的患者應接受替代急救藥品。患者應在其日記中記錄此藥品之使用。 納入標準
患者必須滿足進入研究之以下準則： ●   願意提供書面知情同意書，黏附於訪視安排，符合研究藥物方案且符合其他研究要求 ●   年齡18-75歲，包括端點 ●   如藉由以下所有所定義，在隨機化時診斷對H1抗組織胺具有抗性之CSU： 儘管當前使用H1抗組織胺，但在參與之前的任何時間，發癢及蕁麻疹之存在持續＞6個連續週，在此時間段期間符合標準護理(亦即，根據當地治療準則之批准劑量的至多4倍) 在隨機分組之前7天期間，UAS7評分≥16(第1天) 患者必須已服用每天穩定劑量之H1抗組織胺，符合CSU之標準照護療法，在篩選訪視前緊接著的至少3個連續日開始直至第1天且必須記錄所有訪視的當前使用情況。 CSU診斷持續≥6個月 ●   願意且能夠在研究期間完成蕁麻疹患者每日電子日記 ●   在隨機分組之前7天內完成7天之蕁麻疹患者每日電子日記登錄 ●   無藉由以下定義之伴隨肺結核(TB)之活動性或潛伏或不充分治療感染之跡象： 在篩選訪視時或在篩選之前3個月內進行QuantiFERON-TB-Gold® (QFT)(僅對於德國地點，QFT為較佳測試) 若QFT不可用，則可在篩選訪視時或在篩選AND之前3個月內進行如藉由疾病控制及預防準則之中心所定義之陰性Mantoux純化蛋白質衍生物(PPD)皮膚測試 ●   具有Bacille Calmette-Guérin(BCG)疫苗接種史之患者應僅使用QFT測試篩選。 應重複不確定QFT測試。 陽性QFT測試或兩個連續不確定QFT結果應視為陽性診斷TB測試。 在陰性QFT測試之後的不確定QFT測試應視為陰性診斷TB測試。 ●   對於具有生育能力之女性(包括已輸卵管結紮之女性)：協議保持禁慾(避免與異性性交)或使用避孕方法(其使得在處理期期間每年產生＜1%之失敗率)且在最後一次劑量之研究藥物之後持續至少4週。 ●   對於男性：協議保持禁慾(避免異性性交)或使用避孕措施且協議阻止供給精子。 排除標準
滿足以下準則中之任一者的患者自研究登記入口排除： ●   在篩選前4個月內，用於治療CSU之用奧馬珠單抗或其他單株抗體療法進行之治療或對奧馬珠單抗無原發性反應 ●   在第1天研究藥物投與之前的30天內(或在研究性產品之5個半衰期內，無論哪個更大)，使用非生物研究性藥物或參與使用非生物藥物之試驗用研究 ●   在第1天在研究藥物投與之前90天或5個半衰期內(無論哪個更大)，使用生物研究試驗用療法或參與涉及生物療法之試驗用研究 ●   先前用菲那替尼或其他BTK抑制劑進行之治療 ●   其蕁麻疹僅歸因於實體蕁麻疹之患者 ●   具有蕁麻疹或血管性水腫症狀之其他疾病，包括蕁麻疹血管炎、色素性蕁麻疹、多形性紅斑、肥大細胞增多症、遺傳性或後天性血管性水腫、淋巴瘤或白血病 ●   異位性皮膚炎、大皰性類天疱瘡、疱疹樣皮膚炎或與發癢相關聯之其他皮膚病，諸如牛皮癬 ●   在篩選之前30天內之以下療法的常規(在連續5天或更多個連續日期間每天或隔天)劑量：全身性或皮膚(表面)皮質類固醇(處方或成藥)、羥基氯奎、甲胺喋呤、環孢靈或環磷醯胺 ●   用於治療喉部血管性水腫之先前使用IV類固醇 ●   在篩選之前30天內進行IVIG或血漿清除術 ●   無明顯可鑑別之可避免的抗原之過敏性休克史(例如由於食物過敏) ●   對菲那替尼或調配物之任何組分的過敏 ●   在篩選之前8週內進行重大手術或在研究結束之前(隨機分組之後12週)計劃之手術 ●   需要任何禁止的伴隨藥物治療： -    若常規使用(在連續5天或更多個連續日期間每天或隔天)，在篩選之前30天內的全身性或局部皮質類固醇(處方或成藥)、羥基氯奎、甲胺喋呤、環孢靈或環磷醯胺 -    在篩選之前的30天內的多慮平(Doxepin) -    在篩選之前4個月內，用於治療CSU之奧馬珠單抗或其他單株抗體療法 -    在篩選前30天內進行IVIG -    在篩選前30天內進行血漿清除術 -    在篩選前1天內進行LTRA -    在篩選前1天內之阿司咪唑、特非那定及依巴司汀 ●   在隨機分組之前6週內有活減毒疫苗史或在研究藥物處理期間的任何時間有接受此等疫苗接種的要求 -    若投與不活化疫苗調配物，則允許進行季節性流感及H1N1疫苗接種。 ●   臨床上顯著之心臟、神經、精神、肺、腎、肝、內分泌(包括不受控制之糖尿病)、代謝或GI疾病之跡象，其在調查員認為將損害患者之安全性、干擾研究結果之說明或以其他方式排除患者參與 -    引起不確定性之任何項目必須用醫療監視器審查。 ●   不受控疾病病況，諸如哮喘、牛皮癬或發炎性腸病，其中通常用經口或非經腸皮質類固醇治療發作 ●   血管炎病史 ●   當前肝病 ●   任何已知活動性感染(除真菌指甲感染或經口疱疹外) ●   復發性細菌、病毒、分支桿菌或真菌感染(定義為＞2個類似發作，在先前12個月內需要抗微生物治療) 歷史，但在雌性中出現復發性經口或生殖器疱疹(單純疱疹病毒1/單純疱疹病毒2)或不複雜的泌尿道感染。 ●   調查員或發起人判斷將產生關於參與研究之患者之安全性問題之機會性感染之任何歷史 ●   在篩選前8週內及在篩選期間需要住院或用IV抗菌劑治療之感染之任何主要發作或在篩選前2週內及在篩選期間用經口抗菌劑治療 -    抗菌劑包括抗真菌劑、抗微生物劑及抗病毒劑。 ●   活動性原發性或繼發性免疫缺乏症的病史或目前有活動性原發性或繼發性免疫缺乏症，包括已知HIV感染史 ●   慢性及/或活動性B型或C型肝炎之跡象 -    陽性B型肝炎表面抗原(HBsAg)或C型肝炎血清學(不管治療狀態) -    陽性B型肝炎核心抗體(HBcAb) ●   在篩選前10年內包括惡性血液病及實體腫瘤之癌症史 -    在篩選之前，藉由治癒性療法＞1年之已切除且視為明顯成功治療之治癒的及原位子宮頸癌之基底或鱗狀細胞癌不為排除在外的。 ●   懷孕、哺乳或意欲在研究期間或在研究完成之後4週內懷孕之女性 ●   對於有生育能力之女性(包括已輸卵管結紮之女性)：在篩選時或在第1天時之陽性血清驗孕測試結果。 ●   如調查員所測定，在篩選之前12個月內之酒精、藥物(例如四氫大麻酚、大麻)或化學濫用史 ●   與華法林、其他經口或可注射抗凝血劑或除NSAID、阿司匹林及其他水楊酸鹽以外之抗血小板劑有關之全身性抗凝血的需求 ●   非膽結石相關之胰腺炎或慢性胰腺炎史 ●   GI出血之住院治療或輸注史 ●   在10年內之腦血管事故(CVA)史或任何出血性CVA史 ●   在10年內之自發性顱內出血史或創傷顱內出血史 ●   已知出血素質 ●   篩選12導聯ECG，其展現可影響患者安全或研究結果解釋之臨床上相關異常，包括 藉由相隔至少兩個ECG＞30分鐘表明之使用弗里德里西亞公式(QTcF)校正之＞440 ms的QT間隔 ●   心室功能障礙之病史或心室功能障礙之風險因素，諸如長QT症候群及其他遺傳風險因素(例如布魯加達症候群(Brugada syndrome))、結構心臟病(例如重度左心室收縮功能障礙、重度左心室肥大)、冠心病(有症狀的或具有藉由診斷測試表明之缺血、先前冠狀動脈繞道移植或冠心病＞70%直徑狹窄，其尚未或不能再血管化)、臨床上嚴重電解質異常(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)、或突發無法解釋的死亡或心臟離子通道突變的家族病史(例如先天性長QT症候群) ●   如調查員所測定，用已熟知以對QT具有臨床上有意義之作用的劑量延長QT間隔之用藥療法的當前治療(參見https://crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck)；調查員可在需要時接觸發起人以用於確認 ●   可能影響經口藥物吸收之任何病狀(例如，胃切除術、臨床上顯著之糖尿病性胃腸病變或某些類型之肥胖治療手術，諸如胃旁路術) -    簡單地將胃分成獨立腔室之程序，諸如胃囊袋術不排除在外。 ●   將影響安全性、研究資料解釋或患者參與研究之任何不受控的臨床上顯著的實驗室異常 ●   以下排除標準係基於篩選實驗室測試。除非另外指示，否則實驗室測試可在篩選期間重複一次： -    肌酐＞正常之上限之1.5倍(ULN；若為1.5−2×ULN，則可重複) -    如藉由科克羅夫特高爾特方程式(Cockcroft-Gault Equation)估計，肌酐清除＜70 mL/min/1.73 m2 (若為60-69 mL/min/1.73 m2 ，則可重複) -    ALT或AST＞1.5倍ULN (若為1.5−3×ULN，則可重複) -    總膽紅素＞ULN(若為1−3×ULN，則可重複) -    血紅素＜11 g/dL(若為10-10.9 g/dL，則可重複) -    ANC＜1.5×109 /L(若為1.2-1.5×109 /L，則可重複) -    血小板計數＜100×109 /L(若為80−100×109 /L，則可重複) -    IgG＜500 mg/dL(不應重複) -    由調查員判斷為臨床顯著之肝合成功能測試(例如PT、INR、PTT、白蛋白)之異常 臨床 評定
主要功效結果指標為UAS7在第8週(第57天)之基線變化。UAS7(表9)中之變化為UAS(範圍：0-6)上之平均每天(亦即a.m/p.m.)評分之求和，其為兩個域之在0-3(0=無至3=劇烈/嚴重)量表上具有數字嚴重強度等級之複合日記評分：瘙癢強度及風疹塊/蕁麻疹之數目。UAS由患者每天兩次(早晨及夜晚)記錄於患者蕁麻疹患者每日電子日記中。表 9 ： CSU 疾病活動之每天兩次患者 評定 ( UAS 量表 )
評分 風疹塊 ( 蕁麻疹 ) 搔癢病 ( 瘙癢 )
0 無 無
1 輕度(1-6個蕁麻疹/12小時) 輕度
2 中度(7-12個蕁麻疹/12小時) 中度
3 劇烈( ＞ 12個蕁麻疹/12小時) 嚴重
使用用於反覆量測之混合模型(MMRM)及按需要之描述性統計分析連續縱向功效結果指標。其他模型共變量將包括基線UAS7及其與訪視之相互作用。遺漏資料將在不需要插補之情況下由模型在隨機假設缺失下處置。
次要功效量測係如上文在此實例2之「研究目標」章節中所描述，且應用UAS7評分及每週瘙癢評分量測。量測每週瘙癢評分作為研究患者之蕁麻疹患者每日電子日記之一部分。
蕁麻疹患者每日電子日記
蕁麻疹患者 每日電子日記 通用說明書    請儘力回答每個問題。    不存在正確或錯誤答案。    對於每一問題，請選擇描述你經歷之反應。    請注意所關注的時間框。一些問題詢問過去 12 小時 ，而其他問題詢問過去 24 小時 。      用於計數蕁麻疹之數目及量測最大蕁麻疹之尺寸的說明書 單獨地對每個蕁麻疹計數 ，即使你有超過一個蕁麻疹與其他蕁麻疹組團在一起。    請使用已給出之尺子來量測你最大之蕁麻疹的尺寸。若您需要幫助，則請讓其他人為你進行此量測。請不要將一組蕁麻疹量測為一個蕁麻疹。    今日日期
Figure 02_image003
日 月 年 請在整個研究期間在每個早晨完成此部分。 ( 請圈出僅一個反應。 ) 1.     思考過去 12 小時 ，請記錄瘙癢之嚴重程度及你所具有之與你的皮膚狀況相關聯之蕁麻疹的數量。請單獨地對每個蕁麻疹計數 ， 即使你有超過一個蕁麻疹與其他蕁麻疹組團在一起。
Figure 02_image005
隨後，此問題要求你以公分(cm)為單位估計你最大蕁麻疹之尺寸。請使用已提供之尺子來進行此量測。若你最大的蕁麻疹位於你的背部或在難以觸及之位置中，則請讓其他人為你進行此量測。當量測最大蕁麻疹尺寸時，請不要將一組蕁麻疹量測為一個蕁麻疹 。
Figure 02_image007
今日日期
Figure 02_image003
日 月 年 請在整個研究期間在每個夜晚完成此部分。 ( 請圈出僅一個反應。 ) 2.     思考過去 12 小時 ，請記錄瘙癢之嚴重程度及你所具有之與你的皮膚狀況相關聯之蕁麻疹的數量。請單獨地對每個蕁麻疹計數， 即使你有超過一個蕁麻疹與其他蕁麻疹組團在一起。
Figure 02_image010
隨後，此問題要求你以公分(cm)為單位估計你最大蕁麻疹之尺寸。請使用已提供之尺子來進行此量測。若你最大的蕁麻疹位於你的背部或在難以觸及之位置中，則請讓其他人為你進行此量測。當量測最大蕁麻疹尺寸時，請不要將一組蕁麻疹量測為一個蕁麻疹 。
Figure 02_image012
 今日日期
Figure 02_image014
日 月 年 請在整個研究期間 ( 較佳每天同一時間 ) 每天兩次 (a .m . 及p .m .) 完成此部分。 ( 請圈出僅一個反應。 ) 3.     請評估在過去 24 小時 期間你的蕁麻疹或瘙癢干擾你的睡眠有多少。 0      無干擾 1      輕度，對睡眠之干擾極小 2      中度，有時喚醒，對睡眠有一些干擾 3      顯著，常常喚醒，對睡眠之干擾嚴重    4.     請評估在過去 24 小時 期間你的蕁麻疹或瘙癢干擾你的每日活動有多少。此可包括工作、學校、運動、愛好及與朋友及家人一起之活動。 0      無干擾 1      輕度，對每日活動之干擾極小 2      中度，對每日活動有一些干擾 3      顯著，對每日活動之干擾嚴重      
此等隨後之問題為在過去24 小時期間你的症狀及對其處理之方式。    5.     在過去 24 小時 期間，你是否使用洛拉他定或西替利嗪以便控制你皮膚狀況之症狀，諸如瘙癢或蕁麻疹？ 0 =否 1 = 是 6a.   在過去 24 小時 期間，你在你的面部上(尤其是你的眼瞼或嘴唇)、在你的口內部(包含你的咽喉或舌頭)或在你的身體其他地方是否具有任何快速腫脹？ 此快速腫脹，亦稱為血管性水腫，比蕁麻疹在你皮膚下 之程度更深。 0 = 否( 去往問題7) 1 =是 6b.   若是，則你如何處理此快速腫脹？( 圈出使用之所有。 ) 0      什麼也未做(去往問題7) 1      服用一些處方或非處方藥劑 2      呼叫醫生、護士或護士從業者 3      去諮詢我的醫生、護士或護士從業者 4      去往醫院急診室 5      住院 7.     在過去 24 小時 期間，你或者他人是否由於你的皮膚病狀呼叫你的醫生、護士或護士從業者？ 0 = 否                      1 = 是
結果
第1組：在第1週開始，菲那替尼處理產生較早活性(200 mg BID)，其維持至第8週。參見圖 20 。滿足UAS7在第4週之次要結果指標。歸因於出人意料地的高安慰劑反應，不滿足UAS7在第8週時之主要結果指標。參見表 10 及圖 20 。
64%菲那替尼患者在第4週為受良好控制的(相比於安慰劑之處理差異%：48.6%，p=0.005)。65%菲那替尼患者在第8週為受良好控制的(相較於安慰劑之處理差異%：31.9%，p=0.093)。
患者在第4週及第8週經歷每週瘙癢嚴重程度及每週蕁麻疹評分之改善。參見表 11 及表 12 。表 10 ： 在 UAS7 中第 4 週及第 8 週之 CSU 第 1 組結果
功效結果指標 安慰劑(N=13) GDC-0853 200mg (N=28)
UAS7-自BL至第4週之變化      
N 13 25
平均值(SD) -9.7(10.7) -21.1 (11.3)
中值 -7.5 -22.5
範圍 -36.7 -38.3
LS平均值中之處理差異，90% Cl，p值 -12.5 (-8.9, -6.1) 0.002
UAS7-自BL至第8週之變化      
N 12 23
平均值(SD) -19.0 (12.5) -21.6 (11.8)
中值 -16.8 -23.0
範圍 -42, -3 -42, 10.7
LS平均值中之處理差異，90% Cl，p值 -4.3 (-11.3, 2.7) 0.305
表 11 ： 在第 4 週及第 8 週之 CSU 第 1 組結果 ， 每週瘙癢嚴重程度
功效結果指標 安慰劑 (N=13) GDC-0853 200mg BID (N=28)
每週瘙癢嚴重程度-自BL至第4週之變化      
N 13 25
平均值(SD) -5.0 (6.0) -9.5 (5.4)
中值 -4.5 -9.0
範圍 -18.5, 5.5 -19, 1.5
LS平均值中之處理差異，90% Cl，p值 -5.5 (-8.5, -2.6) 0.003
每週瘙癢嚴重程度-自BL至第8週之變化      
N 12 23
平均值(SD) -9.0 (5.7) -9.4 (5.6)
中值 -8.3 -9.0
範圍 -21, 0 -21, 1
LS平均值中之處理差異，90% Cl，p值 -1.3 (-4.5, 1.8) 0.479
表 12 ： 在第 4 週及第 8 週之 CSU 第 1 組結果 ， 每週蕁麻疹評分
功效結果指標 安慰劑 (N=13) GDC-0853 200mg BID (N=28)
每週蕁麻疹評分-自BL至第4週之變化      
N 13 25
平均值(SD) -4.7 (5.9) -11.6 (6.8)
中值 -3.0 -14.0
範圍 -17.5, 1.5 -21, 1.5
LS平均值中之處理差異，90% Cl，p值 -7.5 (-11.2, -3.7) 0.002
每週蕁麻疹評分-自BL至第8週之變化      
N 12 23
平均值(SD) -10.0 (7.7) -12.2 (7.1)
中值 -8.7 -14.0
範圍 -21, 0 -21, 9.7
LS平均值中之處理差異，90% Cl，p值 -2.8 (-6.9, 1.4) 0.269
如圖 33 總結隨時間推移在CU指數陽性及陰性患者中之UAS7得分所示，在投與菲那替尼之患者中觀測到第1組中之最大功效，該等患者亦對CU指數測試呈陽性(基於第8週樣品尺寸，總結於以下圖表中)。如圖 34 中所示，第2組中之結果與此觀測結果一致。第2組之各處理組，相比於CU指數陰性患者，在CU指數陽性患者中存在更大功效(如藉由UAS7評分評價) (UAS7 MID=9.5-10.5；基於第4週之樣品尺寸，總結於以下圖表中)。圖 35 總結第1組及第2組之各處理組之第8週每週瘙癢評分(作為LS平均值中之處理差異)，呈所有參與者和CU指數陽性與CU指數陰性患者之間的細分項。如所有參與者資料所說明，投與菲那替尼降低各組中之每週瘙癢評分，但在所有劑量下對CU指數測試呈陽性之患者尤其有效。在第8週，50 mg組展示CU指數陽性與CU指數陰性患者之間的最大功效差。兩個組的各處理組之第8週UAS7資料總結於圖 36 ，同樣呈所有參與者，及亦CU指數陰性(＜10)及CU指數陽性(＞/= 10)組(呈LS平均值中之處理效應，90% CI)。
確切地說，亦對IgG抗FcERI自體抗體評價一些患者樣品，且與安慰劑投與之患者相比，菲那替尼投與之患者中之隨時間推移之彼等自體抗體的含量展示於圖 37 中。相對於安慰劑(右)，在0及8週自接受菲那替尼(左)之患者收集血清樣品，其中各組展示樣品尺寸。在導入FcERI免疫測定之前，將樣品拆分且與等莫耳濃度之rhFcERI或不相關對照蛋白一起預培育。相對於小鼠單株抗體標準測定反應性含量。將IgG抗FcERI定義為分裂樣品之間的反應性差異，且以相對單位(RU)展示。無標記之粗線表示在基線處為抗FcERI陽性之患者的平均值。點線表示健康志願者樣品之平均+3個標準差。IgG抗FcERI陰性患者之一些樣品株在分析範圍之下端重疊。投與菲那替尼使IgG抗FcERI自體抗體顯著降低。在不希望受任何理論束縛之情況下，認為抗FcERI可為陽性CU指數測試結果之驅動者，且與難治性CSU相關聯。如圖 38 中所示，相較於對抗FcERI自體抗體呈陰性之患者，當在第2組中以任何劑量投與菲那替尼時，對抗FcERI自體抗體呈陽性之患者通常展示UAS7隨時間推移之較大降低。 實例 3 在中度至重度活動性全身性紅斑性狼瘡之患者中之菲那替尼之安全性及功效的相 II 、隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究
此研究經設計以評價與患有中度至重度活動性SLE之患者中之安慰劑相比，菲那替尼與標準照護療法(SOC)療法組合之功效及安全性。此研究在12個國家中募集來自44個地點之260名患者。研究之特定目標及相應結果指標概述於下文中。 研究目標
如在第48週藉由SRI-4反應所量測，此研究之主要功效目標為評價，與用於與SOC組合之安慰劑相比，在患有中度至重度活動性SLE之患者中以三種劑量之菲那替尼的功效。
此研究之次要功效目標如下： ●  評價隨時間推移，使用SRI-4作為標準化疾病活動量度之菲那替尼之臨床功效： -  在第48週具有持續減少之經口皮質類固醇(OCS)劑量至＜10毫克/天及在第36週至第48週期間≤第1天劑量的SRI-4反應 -  在第24週具有持續減少之OCS劑量至＜10毫克/天及在第12週至第24週期間≤第1天劑量之SRI-4反應 -   第24週之SRI-4反應 ●  評價相對於具有較低含量之患者，具有高漿母細胞標籤含量之患者是否對菲那替尼有增強之臨床反應： -  第48週之SRI-4反應 -   在第48週具有持續減少之OCS劑量至＜10毫克/天及在第36週至第48週期間≤第1天劑量的SRI-4反應 ●  評價隨時間推移，使用基於BILAG之複合狼瘡評定(BICLA)及SRI-6作為標準化疾病活動量度之菲那替尼之臨床功效： -  在第24週及第48週之SRI-6反應 -  在第24週及第48週之BICLA反應
此研究之探索性功效目標為用多個標準化疾病活動量度評價菲那替尼隨時間推移之臨床功效： ●  在第48週之SRI-5、7及8反應 ●  在第48週具有持續減少之OCS劑量至＜10毫克/天及在第36週至第48週期間≤第1天劑量的SRI-5-8反應 ●  在第24週之SRI-5、7及8反應 ●  在第24週具有持續減少之OCS劑量至＜10毫克/天及在第12週至第24週期間≤第1天劑量之SRI-5-8反應
此研究之其他探索性功效目標如下： ●  評價菲那替尼延長達至第一次SLE發作之時間之能力 ●  評價菲那替尼降低總SLE發作次數之能力 ●  評價基於SRI之個別成分隨時間推移之菲那替尼之臨床功效 ●  評價相對於具有較低含量之患者，具有高漿母細胞標籤含量之患者是否對菲那替尼有增強之臨床反應 ●  評價菲那替尼改善SLE之皮膚表現之能力 ●  評價菲那替尼預防全身損傷之能力 ●  評價菲那替尼改善關節炎之能力 ●  評價菲那替尼改善疲乏之能力 ●  評價菲那替尼改善患者之整體評定之能力 ●  評價菲那替尼是否為保留類固醇。
此研究之安全目標為評價患有中度至重度活動性SLE之患者中與SOC組合給出的菲那替尼之安全性。
此研究之藥物動力學目標為表徵患者中之菲那替尼之藥物動力學。探索性PK目標包括以下之間的關係：菲那替尼之藥物暴露量測及藥力學影響、功效及安全性；所選共變量對菲那替尼暴露及/或反應之量測的影響；及遺傳多形現象對菲那替尼暴露之量測的影響。
此研究之探索性生物標記目標為以下： ●  評價菲那替尼誘導生物標記及功效之變化的作用。 ●  評價生物標記，包括漿母細胞、自體抗體及其他發炎性生物標記作為基線量測是否可鑑別具有對菲那替尼之增強的臨床反應的患者。 ●  評價以上生物標記之含量是否與疾病進展相關。 研究設計
該研究為多中心、相II、隨機化、雙盲、安慰劑對照、平行組、劑量範圍研究，以評價患有中度至重度活動性SLE之患者中與SOC療法組合之菲那替尼之安全性及功效。在篩選及基線(亦即第1天)時定義中度至重度SLE為伴隨SLE之臨床疾病活動及積極經口治療仍具有SLE之血清學跡象。
該研究由以下組成：篩選期(至多35天)及48週處理期，隨後為在第56週進行之8週安全性隨訪或可能參與開放標記延伸(OLE)研究。符合所有合格準則之大約240名患者以1:1:1比率隨機分組至以下3個組中之一者： ●  組A：GDC-0853，200 mg，每天兩次(BID) ●  組B：GDC-0853，150 mg，每天一次(QD) ●  組C：安慰劑
所有3個組接受盲化研究藥物與背景SOC療法之組合。隨機分組係藉由篩選時之疾病活動、經口皮質類固醇(OCS)之進入劑量及地理區域進行分組。所有患者自基線至第48週每天兩次接受盲化研究藥物(菲那替尼、安慰劑或兩者以維持盲化)，且在處理期期間每4週一次進行現場訪視(包括在第1週之現場發起電話呼叫)來評定。
背景SOC療法可由OCS(其在篩選之前必須穩定2週，劑量不超過40毫克/天之潑尼松或等效物)及/或某些經口免疫抑制方案(其在篩選之前必須穩定2個月)組成。除非因毒性而需要劑量降低，否則所有免疫抑制及抗瘧疾藥物在整個試驗中保持穩定。亦鼓勵接受免疫抑制治療之所有患者進行支持性療法(例如葉酸、鈣、維生素D)。對於在進入研究時的血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑(ARB)之患者，ACE抑制劑或ARB之劑量應在隨機分組之前及在整個試驗中保持穩定至少10天，只要可能。
對於在基線之OCS上的患者，存在兩個12週OCS遞減範圍，其可用於獲得＜10毫克/天潑尼松或等效物之預先指定OCS遞減。接著，在各OCS穩定性範圍結束時之劑量(亦即，緊接在12週OCS遞減範圍之後的12週期間)將保持穩定額外12週。
在增加SLE疾病活動度之情況下，視需要可投與之皮質類固醇劑量中可存在兩個暫時增加(稱為「突發」)。突發可僅在突發範圍期間投與(定義為每個OCS遞減範圍之前10週)且每個範圍僅僅投與一次。突發定義為皮質類固醇劑量之暫時增加(對於突發範圍1，至多40 mg/d潑尼松或等效物；及對於突發範圍2，至多20 mg/d潑尼松或等效物)，其中遞減回至緊接在突發之前的劑量，全部在2週期間內。
若由於如調查員所鑑別之活動性SLE，超出所准許之脈衝療法需要額外治療，則患者可接受逃避療法；然而，出於初步分析之目的，此類患者將視為試驗性定義之無反應者。在遞減、突發及允許逃避療法期間，患者將繼續接受其指定劑量之研究治療。在篩選期間開始時，所有患者必須每週記錄其實際OCS使用，如研究人員所指示。
非盲IMC及科學監管委員會用於監視多個安全評定。另外，在各處理組中之50至80名患者已完成24週處理且已關於SLE反應者指數(SRI)-4種反應作出評價後，進行臨時分析，以進行菲那替尼之益處風險概況之初步評定且潛在地使得能夠較早停止無效及/或安全問題。
患者納入及排除標準描述如下。患者必須滿足進入研究之以下準則： ●   簽名知情同意書，年齡18至75歲(包括端點)且能夠符合研究方案 ●   根據美國風濕病學院(ACR)或全身性狼瘡國際協作診所(SLICC)準則在篩選之前或篩選時之任何時間履行SLE分類標準 ●   篩選時SLE之至少一個血清標記如下：陽性抗核抗體，藉由免疫螢光分析之(ANA)測試，其中效價≥1:80；或陽性抗雙鏈DNA(抗dsDNA)抗體；或陽性抗史密斯(anti-Smith)抗體 ●   在篩選與第1天，除非另外指明，否則中度至重度活動性SLE定義為滿足所有以下： i. SLEDAI-2K評分≥8(僅在篩選時)與臨床SLEDAI-2K評分≥4.0(在篩選時及第1天)； ii. 醫師之整體評定≥1.0(超過3)；及 iii. 當前在劑量範圍內接受SLE之至少一種標準經口治療(例如皮質類固醇、抗瘧疾藥及/或免疫抵制劑)，如下文所指定： ●  若使用OCS，則劑量必須為≤40 mg/天潑尼松(或等效物)且在篩選之前以及在篩選期間必須穩定至少2週。 ●  若使用抗瘧疾藥或免疫抑制劑療法，則僅可接受指定劑量範圍內之來自以下清單之藥物；劑量及投與途徑在篩選之前以及在篩選期間必須穩定8週： -    硫唑嘌呤：1至2.5毫克/公斤/天 -    甲胺喋呤：7.5至25毫克/週 -    黴酚酸嗎啉乙酯：500至3000毫克/天 -    黴酚酸鈉：360至2160毫克/天 -    羥基氯奎：200至400毫克/天 -    氯奎：100至250毫克/天 -    奎納克林：100至200毫克/天 ●   對於具有生育能力之女性：協議保持禁慾(避免與異性性交)或使用避孕方法(其使得在研究處理期間每年產生＜1%之失敗率)且在最後一次劑量之研究藥物之後持續至少60天或在需要時針對其他標準護理藥療法之當地需求持續更長時間。使用含雌性激素避孕藥作為避孕方法之女性亦必須使用屏障。 ●   對於男性：協議保持禁慾(避免異性性交)或使用避孕措施且協議阻止供給精子
滿足以下標準之患者自研究入口排除： ●   在第一天早晨空隙尿樣品中使用尿蛋白比肌酐比率(uPCR)之蛋白質＞3.5 g/24 h或等效物 ●   在篩選之前6個月(或在篩選階段期間)進行之腎活組織檢查時之活動性增生性狼瘡性腎炎(如藉由調查員評定)或活動性III類或IV類狼瘡性腎炎之組織學跡象 ●   在90天內之第1天用於管理狼瘡腎病之所需血液透析或高劑量皮質類固醇(＞100 mg/d潑尼松或等效物)歷史 ●   神經精神或中樞神經系統狼瘡表現，包括但不限於：在篩選之52週內之癲癇、精神病或急性收縮狀態 ●   血清肌酐＞2.5 mg/dL，或經估計之腎小球濾過率(基於腎病方程式中之飲食之4-變量修改) ＜30 mL/min或使用慢性腎替代療法 ●   接受實體器官移植之歷史 ●   新近診斷(在最後24週內)橫貫脊髓炎 ●   任何時間具有或不具有相關消耗性凝血病之抗磷脂抗體症候群(APLS)病史；抗磷脂抗體之存在或流產史，但無血栓栓塞史或抗凝血之當前需求，不排除在外。 ●   如下之伴隨結核分支桿菌(TB)之活性、潛伏或不充分治療之感染之跡象：在篩選訪視時進行之陽性QuantiFERON TB-Gold® (QFT)。若QFT不可用，則如藉由疾病控制與預防中心(CDC)指南所定義之Mantoux純化之蛋白質衍生物(PPD)皮膚測試在篩選訪視時或在篩選及局部讀取之前12週內進行 ●   在研究期間懷孕或哺乳(哺乳；在最後12週內)之女性或意欲懷孕、供給卵或母乳或參與體外授精的女性 ●   在調查員或發起人看來，在篩選之前12週內在不與SLE相關之任何器官系統(例如心臟、神經、肺、腎、肝、內分泌[包括不受控糖尿病]、代謝、GI或精神[包括自殺傾向])中之顯著及不受控醫學疾病將排除患者參與 ●   除SLE(如哮喘、克隆氏病(Crohn's disease))外，在篩查前24週內需要使用經口、IV或肌肉注射(IM)類固醇或免疫抑制劑，或在研究過程中可能需要這些藥物的伴隨慢性疾病 ●   在調查員看來，判定為臨床顯著之非膽結石相關胰臟炎或慢性胰臟炎病史(例如無伴隨著上腹痛或吸收性腹瀉) ●   自體免疫肌炎之跡象 ●   在10年篩選內有癌症史，包括血液惡性疾病及實體腫瘤；已切除且視為治癒之皮膚之基底或鱗狀細胞癌，且在篩選之前超過1年藉由治癒性療法充分治療之原位子宮頸癌不排除在外 ●   如調查員所測定在篩選之前1年內之酒精、藥物或化學濫用史 ●   在篩選4週內需要住院之重大手術 ●   10年內之腦血管事故(CVA)史或任何出血性CVA史、自發顱內出血史或10年內之創傷顱內出血史 ●   臨床上不受控制之心律不整史 ●   篩選12導聯ECG，其展現可影響患者安全或研究結果解釋之臨床上相關異常，包括 對於女性患者，使用弗里德里西亞公式(QTcF)校正之QT間隔＞450 msec及對於男性患者＞430 msec，藉由相隔＞30分鐘之至少兩個ECG表明 ●   臨床上顯著心室功能障礙或心室功能障礙之風險因素(諸如長QT症候群或其他遺傳風險因素)、心臟病或突發無法解釋死亡或心臟離子通道突變之家族病史 ●   當前用療法(除抗瘧疾藥以外)進行之治療，如調查員所測定，其已為所熟知的以便以對QT具有臨床上有意義之作用之劑量延長QT間隔 ●   可能影響經口藥物吸收(例如，胃切除術、臨床上顯著之糖尿病性胃腸糖苷病或某些類型之肥胖治療手術，諸如胃旁路術)之任何病狀；簡單地將胃分成獨立腔室之諸如胃囊袋術之程序不排除在外 ●   與華法林或其他經口或可注射抗凝血劑(除NSAID、阿司匹林(≤325毫克/天)及其他水楊酸鹽)以外相關之全身性抗凝血的需求 ●   已知出血素質 ●   任何GI出血之住院治療或輸注史 ●   活動性原發性或繼發性免疫缺乏症的病史或目前有活動性原發性或繼發性免疫缺乏症，包括已知HIV感染史或IgG＜500 mg/dL ●   在篩選期間直至參與且包括在參與時之任何已知活動性感染(除真菌指甲感染或經口疱疹外) ●   復發性細菌、病毒、分支桿菌或真菌感染(定義為＞2個在過去52週內需要抗微生物治療之類似發作)之歷史，但以下除外 -    經口或生殖器疱疹(單純疱疹病毒1/單純疱疹病毒2) -    無併發症的膀胱炎或無症狀的細菌尿 -    無肺炎之無併發症的病毒、細菌或培養陰性支氣管炎 -    細菌或病毒鼻竇炎 -    細菌或真菌(酵母)陰道感染 ●   調查員或發起人判斷將產生關於參與研究之患者之安全性問題之機會性感染之任何歷史 ●   在篩選或用經口抗微生物劑治療前4週內及期間，在篩選前2週內及期間(除用於肺囊蟲肺炎之防治之外)，需要住院或用IV或IM抗微生物劑治療之感染之任何主要發作。 ●   重度及/或散播性病毒感染，尤其疱疹病毒，諸如HSV1、HSV2、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、巨細胞病毒；在流感季期間之無併發症的流感、帶狀疱疹以及生殖器疱疹的病史不排除在外。 ●   慢性及/或活動性B型或C型肝炎之跡象 ●   在指定時間段內接受以下藥物及/或處理中之任一者： -    在篩選之前的最後12週內的血漿清除術或IV Ig -    在篩選之前24週內之B細胞耗盡療法(例如抗CD20或抗CD19) -    在篩選之前的5個半衰期或12週(無論哪個更長)之貝利單抗(Belimumab)、布里莫德(blisibimod)、嗒巴單抗(tabalumab)(或其他抗B細胞活化因子[BAFF]藥劑)、阿塞西普(atacicept)(或其他抗跨膜活化劑及鈣-調節劑及親環蛋白配位體[CAML]相互作用因子[TACI]藥劑)、依帕珠單抗(epratuzumab)(或其他抗CD22藥劑)或德諾單抗(德諾單抗) -    在篩選前12週內的環磷醯胺或其他烷基化劑 -    在篩選之前4週內之經口環孢靈、他克莫司(tacrolimus)、局部鈣調神經磷酸酶抑制劑、阿那白滯素(抑制劑IL-1)、西羅莫司(sirolimus)(抑制劑IL-2)或其他鈣調神經磷酸酶抑制劑 -    在篩選之前24週內之沙立度胺(thalidomide)或沙立度胺衍生物 -    篩選前12週內之腫瘤壞死因子(TNF)-拮抗劑、托西利單抗或以上未預先提及之其他生物製品 -    在篩選之4週或5個半衰期內(無論哪個更長)之任何研究性藥物 -    在篩選之前4週內投與之任何非經腸(IV)、IM或關節內類固醇 -    在篩選之前12週或5個半衰期內(無論哪個更長)之用於納入標準中未列舉之用於SLE之任何其他免疫抑止療法，除非醫學監測者批准 -    在隨機分組前6週內之活毒疫苗；若投與滅活疫苗調配物，則允許進行季節性流感及H1N1疫苗接種 ●   應基於可能的藥物相互作用在隨機分組之前在1週內或在5個半衰期(無論哪個更長)內避免使用以下類別中之藥物、草藥補充劑或食品中之任一者(CYP3A抑制劑/誘導劑) ●   以下實驗室結果中之任一者，若初始結果在篩選期間超出範圍，則測試可重複一次： -    AST或ALT ＞ 1.5 × ULN -    總膽紅素＞1.2 ULN -    澱粉酶或脂肪酶＞2×ULN -    血紅素≥7 g/dL -    絕對嗜中性白血球計數(ANC)＜1.5×109 /L -    絕對淋巴球計數(ALC)＜0.5×109 /L -    血小板計數 ＜ 50,000/μL
中期分析 ： 在各處理組中約50名患者完成其24週SRI-4反應評價之後進行中期分析。中期分析之目的為與安慰劑處理組相比，進行菲那替尼之處理組之初步益處風險評定，且實現無效及/或安全問題之可能性停止，或潛在地傳達菲那替尼之臨床發展計劃。
若患者經歷以下，則將患者視為SRI-4反應者：(i)SLEDAI-2K相對基線減少至少4個點，(ii)未惡化BILAG(無新A結構域及少於2個新B結構域)，及(iii)在患者之醫師整體評定中未惡化(PGA)。
中期結果 ： 在第24週，200 mg BID菲那替尼組(28名患者)中57%之患者為SRI-4反應者。在第24週，150 mg QD菲那替尼組(25名患者)中之49%患者為SRI-4反應者。在第24週，46%安慰劑患者(23名患者)亦為SRI-4反應者。此等結果證實在此試驗中，菲那替尼在處理SLE方面之功效。
在各劑量下在中期分析時，菲那替尼為安全的且具有良好耐受性。200 mg BID組中之一些患者顯示ALT及AST升高跡象。
末期研究 ： 末期研究定義為最後一名患者、此方案中之最後一次安全性隨訪、自研究中斷之最後一名患者、或若開始，則參與OLE之最後一名患者(無論哪個最近發生)。對患者進行研究之最大時間長度為61週，包括篩選至多35天、處理48週以及安全追蹤期8週(除非參與OLE研究)。 生物標記
根據以上在研究目標中提供之生物標記目標探索以下生物標記。在表13中，在處理期間及之後的基線及後續時間點量測生物標記。經評價之一組生物標記為漿母細胞標籤。漿母細胞為快速分裂、半衰期短之抗體分泌細胞。雖然其表示血液中之較小比例之B細胞，但其負責全血mRNA中發現之大部分抗體轉錄本。漿母細胞標籤包含生物標記IgJ、Mzbl及Txndc5。可藉由估量相對於參考含量之患者血液中之該基因之mRNA含量來量測IgJ、Mzbl及Txndc5之基因表現，例如多肽表現。 表13：用於探索性研究之所提出的生物標記
樣品類型 所提出之生物標記
血漿 標記包括但不限於：CCL3、CCL4
血清 標記包括但不限於：CXCL13、CCL20及自體抗體
用於FACS之全血 細胞包括但不限於嗜鹼性球及漿母細胞
自血液提取之RNA 標記包括但不限於漿母細胞標籤
用於周邊血液單核細胞之血液以用於CyTOF分析 細胞及表面或活化標記，包括但不限於B及T細胞亞群
用於周邊血液單核細胞溶解產物之血液 標記包括但不限於磷酸化及總BTK蛋白質
尿液 泌尿生物標記包括但不限於CXCL13、TWEAK、BAFF及脂質
結果 ： 第48週之功效及結果總結於表14中。在第48週，與安慰劑組之44%相比，150 mg QD及200 mg BID組之SRI-4反應率分別為51%(95% CI：-8.5，21.2)及52%(95% CI：-7.3，22.4)。與安慰劑組之41%相比，FEN 150 mg QD及FEN 200 mg BID之第48 BICLA反應速率分別為53% (95% CI：-3.4、26.8)及42% (95% CI：-14.2、16.1)。 表14.功效及安全性結果
   PBO (n=86) FEN 150 mg QD (n=87) FEN 200 mg BID (n=87)
主要結果指標         
在第 48 週之 SRI - 4 反應         
反應者 ，n (%) 38 (44) 44 (51) 45 (52)
相對於 PBO 之處理差異 (%)    6.4 7.5
95% CI    (-8.5, 21.2) (-7.3, 22.4)
P 值    0.37 0.34
其他功效結果         
在第48 週之SLEDAIa 相對 基線之減少         
≥4 個點，n (%) 62 (72) 68 (78) 70 (81)
相對於PBO 之處理差異 (%)    6.1 8.4
在第48 週之BILAGa 相對基線改變         
存在新A 及＞1 個新B 結構域 ，n (%) 83 (97) 84 (97) 84 (97)
相對於PBO 之處理差異 (%)    0.0 0.0
在第48 週之PGAa 相對基線改變         
≤0.3 個點增加，n (%) 83 (97) 82 (94) 83 (95)
相對於PBO 之處理差異(%)    -2.3 -1.1
在第48 週之BICLAb         
反應者，n (%) 33/80 (41) 45/85 (53) 35/83 (42)
相對於PBO 之處理差異(%)    11.7 0.9
95% CI    (-3.4, 26.8) (-14.2, 16.1)
P 值    0.086 0.879
早期研究中斷 ，n (%) 22 (26) 21 (24) 22 (25)
接受逃避療法c ，n (%) 8 (10) 7 (8.2) 10 (12)
安全性，n (%)         
具有至少一個AE 之患者之總數目 64 (76) 77 (89) 68 (77)
嚴重AE 8 (10) 4 (5) 12 (14)
AE 導致死亡d 2 (2) 1 (1) 0
a- 注意：呈現SLEDAI、BILAG及PGA，其中最後一次觀測值繼續進行。研究中斷解釋於SRI-4反應中，但不在SRI-4組分中。 b-基於BICLA可評價群體。 c- 逃避療法定義為消除方案中之限制的SLE藥物之接收。 d- 由唾液腺腫瘤(150 mg QD)引起之死亡；呼吸衰竭(PBO)；受感染之皮膚潰瘍(PBO)。
生物標記結果總結於表15中。與安慰劑相比，在第48週用兩種劑量之菲那替尼處理使CD19+ B細胞、抗dsDNA自體抗體、IgG及在漿母細胞中高度表現之BTK依賴性RNA標籤之含量顯著降低；藉由菲那替尼相對於安慰劑少量改善C4含量。此等結果指示藉由經口投與菲那替尼達成BTK標靶及路徑抑制。 表15. 相對基線至第48週之生物標記變化的彙總.
   PBO FEN 150 mg QD FEN 200 mg BID
基線處之中值生物標記含量
成漿細胞標籤 (-ΔCt)    1.29 (n =85) 1.22 (n =87) 1.34 (n =88 )
CD19+ B細胞 (細胞數/µl)    136 (n =63) 140 (n =71) 126 (n =70)
抗dsDNA# (IU/ml)    154 (n =41) 124 (n =47) 180 (n =48)
總IgG (g/L)    14.1 (n =85) 14.3 (n =86) 15.0 (n =87)
C3 (g/L)    1.03 (n =85) 1.03 (n =87) 1.03 (n =88)
C4 (g/L)    0.18 (n =85) 0.17 (n =87) 0.16 (n =88)
在第 48 週相對基線之中值 ( IQR ) 變化
漿母細胞標籤    -19.7% (-42.6至15.8)n =52 -54.3%* (-74.7至-20.6)n =53 -51.7%* (-77.8至-15.3)n =57
CD19+ B細胞 (細胞數/µl)    -0.50 (-38.3至28.8)n =38 -57.0* (-128.0至-6.0)n =49 -57.5* (-121.0至-24.8)n =48
抗dsDNA# (IU/ml)    +6.9 (-27.3至78.2)n =31 -38.3* (-91.7至-3.9)n =36 -75.7* (-263.7至-18.4)n =33
總IgG (g/L)    -0.20 (-1.30至1.55)n =65 -1.25* (-2.63至0.05)n =64 -1.56* (-3.73至-0.68)n =64
C3 (g/L)    -0.02 (-0.12至0.08)n =65 +0.01 (-0.12至0.12)n =67 -0.01 (-0.12至0.13)n =66
C4 (g/L)    0.00 (-0.03至0.02)n =65 +0.02* (-0.01至0.05)n =67 +0.01* (-0.01至0.05)n =66
參考範圍：CD19+ B細胞 (80-616個細胞/µl)、抗dsDNA (＜30 IU/ml)、IgG (5.65-17.65 g/L)、C3 (0.9-1.8 g/L)、C4 (0.1-0.4 g/L)# 在基線處呈陽性之患者(＞30 IU/mL) *相對於PBO顯著之指示；Kruskal-Wallis錯誤發現率控制的雙側(p值＜=0.05)。
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述本發明，但描述及實例不應解釋為限制本發明之範疇。本文所引用的所有專利及科學文獻之揭示內容均以全文引用之方式明確併入。
本專利或申請案檔案含有至少一張彩製圖。在請求且支付必要費用後，專利局將提供具有彩色圖式之本專利或專利申請公開案之複本。
圖 1 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組隨時間推移之ACR50評分。
圖 2 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第2組隨時間推移之ACR50評分。
圖 3 顯示第12週時根據實例1之菲那替尼研究之臨床研究之處理組的ACR評分。
圖 4 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組的ACR核心參數HAQ-DI。
圖 5 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組隨時間推移之患者整體評定(「患者GA」)評分。
圖 6 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組隨時間推移之醫師整體評定(「醫師GA」)評分。
圖 7 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組隨時間推移之總腫脹關節計數(「SJC」)評分。
圖 8 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組中的總觸痛關節(「TJC」)評分。
圖 9 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組中隨時間推移的患者疼痛。
圖 10 顯示實例1之菲那替尼RA研究之臨床研究之第1組的總HAQ-DI。
圖 11 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第2組中的TJC評分。
圖 12 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第2組中的SJC評分。
圖 13 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第2組中隨時間推移的患者GA。
圖 14 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第2組中隨時間推移的醫師GA。
圖 15 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第2組中隨時間推移的患者疼痛。
圖 16 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組中隨時間推移之DAS28-3-CRP評分。
圖 17 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第2組中隨時間推移之DAS28-3-CRP評分。
圖 18 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組中隨時間推移之CRP之減少。
圖 19 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組中隨時間推移之ESR之降低。
圖 20 顯示實例2之菲那替尼CSU研究之第1組中相對基線隨時間推移之UAS7平均值變化。
圖 21A - 21C 顯示根據實例1之菲那替尼RA研究之第1組及第2組之訪視的ACR50反應(圖21A)、DAS28-4-CRP基線之平均值變化(圖21B)及HAQ-DI基線之平均值變化(圖21C)。所有圖表之圖例展示於圖21C中。
圖 22A - 22B 顯示實例1之菲那替尼RA研究中第12週時之第1組之總IgM及IgG相對基線之絕對變化(圖22A)、及類風濕性因子(RF)及ACPA之含量相對於基線之百分比變化(圖22B)。相對於安慰劑之顯著性係由*指示。每一圖表中之X軸自左至右：PBO、50 mg QD、150 mg QD、200 mg BID、ADA。
圖 23A - 23D 顯示實例1之菲那替尼RA研究中第1組中之CCL4(圖23A)、IL-6(圖23B)、CD19+B細胞(圖23C)及CD3+T細胞(圖23D)至第12週之相對基線之百分比變化。相對於安慰劑之顯著性係由*指示。
圖 24A - 24B 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組和第2組自第1週至第12週的ACR20(圖24A)及ACR70(圖24B)。
圖 25A - 25D 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組及第2組中至第12週相對基線之SJC(圖25A)、TJC(圖25B)、ESR(圖25C)及CRP(圖25D)之ACR成分中的變化。
圖 26A - 26C 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組和第2組至第12週相對基線的醫師整體評定評分(圖26A)、患者整體評定評分(圖26B)及患者疼痛評定評分(圖26C)之ACR成分中的變化。
圖 27 顯示實例1之菲那替尼RA研究中之第2組第12週時總IgM及IgG相對基線之絕對變化(左)、及類風濕性因子(RF)及ACPA相對於基線之百分比變化(右)。相對於安慰劑之顯著性係由*指示。
圖 28A - 28D 顯示來自實例1之菲那替尼RA研究之第2組的CCL4(圖28A)、IL-6(圖28B)、CD19+B細胞(圖28C)及CD3+T細胞(圖28D)至第12週相對基線之百分比變化。相對於安慰劑之顯著性係由*指示。
圖 29A - 29B 顯示實例1之菲那替尼RA研究之第1組(圖29A)及第2組(圖29B)隨基線類風濕性因子(RF)含量(以四分位數計)而變化之第12週時的ACR50反應速率。
圖 30A - 30B 為總結實例1之菲那替尼RA研究中之患者之人口統計學及基線特徵的表。
圖 31A - 31B 為總結實例1之菲那替尼RA研究之第12週之主要及次要功效指標的表。
圖 32 顯示反映藉由Fcγ受體之BTK依賴性免疫複合體介導之刺激調節之基因之表現的熱圖。
圖 33 顯示對於實例2之CSU研究之第1組中之個體，UAS7評分隨時間推移之曲線圖，其由對CU指數(CUI)測試呈陽性或對CUI測試呈陰性之個體隔開。
圖 34 顯示對於實例2之CSU研究之第2組中之個體，UAS7評分隨時間推移之曲線圖，其由對CUI測試呈陽性或對CUI測試呈陰性之個體隔開。UAS7 MID = 9.5-10.5。
圖 35 為實例2之CSU研究之兩個組第8週時之每週瘙癢之曲線圖。所示為兩個組中之所有參與者以及根據CUI陰性組及CUI陽性組之細分項之LS平均值之處理差異。
圖 36 為實例2之CSU研究之兩個組第8週時的UAS7評分的彙總，呈兩個組中之所有參與者以及根據CUI陰性組(＜10)及CUI陽性組(＞/=10)之細分項之值。
圖 37 為實例2之CSU研究之第1組及第2組之個體中IgG抗FcERI自體抗體之含量的曲線圖，其藉由自第0週至第8週接受菲那替尼之個體(左)及接受安慰劑之個體(右)隔開。
圖 38 顯示實例2之CSU研究之第2組之個體中第0週至第8週之UAS7評分的曲線圖，其藉由對抗FcERI自體抗體測試呈陽性之個體(右)及對抗FcERI自體抗體測試呈陰性之個體(左)隔開。UAS7 MID=9.5-10.5。

Claims (45)

  1. 一種菲那替尼(fenebrutinib)或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療患有中度至重度活動性類風濕性關節炎之人類患者的藥劑，其中該患者已展現對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足，且其中該藥劑包含每天約150至約400 mg之劑量。
  2. 如請求項1之用途，其中該先前治療中之習知非生物DMARD為甲胺喋呤。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他治療劑組合投與。
  4. 一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療患有中度至重度活動性類風濕性關節炎之人類患者的藥劑，其中該患者已展現對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足，且其中該藥劑包含每天約150至約400 mg之劑量。
  5. 如請求項4之用途，其中該生物類風濕性關節炎藥物係選自由以下組成之群：TNF-α抑制劑、阿巴西普(abatacept)、托西利單抗(tocilizumab)、賽瑞單抗(sarilumab)、思魯庫單抗(sirukumab)、阿那白滯素(anakinra)及其任何生物類似等效物。
  6. 2、4及5中任一項之用途，其中該患者用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之後，類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕。
  7. 如請求項6之用途，其中該患者之症狀減輕係藉由該患者之美國風濕病學評分(ACR50)降低至少50%來量測。
  8. 如請求項6之用途，其中該患者之症狀減輕係該患者之DAS28評分降低。
  9. 如請求項6之用途，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療4週內或治療4週時。
  10. 如請求項6之用途，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療8週內或治療8週時。
  11. 如請求項6之用途，其中類風濕性關節炎之一或多種症狀減輕係發生在治療12週內或治療12週時。
  12. 2、4及5中任一項之用途，其中該方法進一步包含以下步驟：量測該患者之臨床或實驗室結果指標以便評價用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之功效。
  13. 如請求項12之用途，其中該臨床結果指標係選自由患者之以下組成之群：ACR50評分、ACR 70評分、HAQ-DI評分、DAS28評分、DAS28-3-CRP評分、SF-36評分、FACIT-疲乏評分、相對於基線之CRP及相對於基線之ESR。
  14. 如請求項13之用途，其中該臨床或實驗室結果指標係在4週治療之後量測。
  15. 如請求項13之用途，其中該臨床或實驗室結果指標係在治療8週之後量測。
  16. 如請求項13之用途，其中該臨床或實驗室結果指標係在治療12週之後量測。
  17. 2、4及5中任一項之用途，其中該方法首先包含以下步驟：對於具有自體抗體之該患者，在用菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽治療之前，鑑別該患者之血液樣品中存在該等自體抗體。
  18. 如請求項17之用途，其中在該樣品中經鑑別之該等自體抗體係選自由以下組成之群：類風濕性因子及抗瓜胺酸化肽抗體。
  19. 一種用於治療人類患者之中度至重度活動性類風濕性關節炎之方法中的化合物，其中該患者已展現對使用一或多種習知非生物DMARD之先前治療反應不足，其中該化合物為菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療為每天約150至約400 mg的菲那替尼之劑量。
  20. 一種用於治療人類患者之中度至重度活動性類風濕性關節炎之方法中的化合物，其中該患者已展現對使用一或多種生物類風濕性關節炎藥物之先前治療反應不足或不耐受，其中該化合物為菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療為每天約150至約400 mg的菲那替尼之劑量。
  21. 如請求項19或20之所使用之化合物，其用於如請求項1至18中任一項之用途中。
  22. 一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療患有慢性自發性蕁麻疹之人類患者之藥劑，其中儘管先前用H1抗組織胺治療，但該患者仍有疾病症狀，且其中該藥劑包含每日約50至約400 mg之劑量。
  23. 如請求項22之用途，其中該患者在治療後，每週瘙癢嚴重程度評分相對基線出現平均下降。
  24. 如請求項22之用途，其中該患者在治療後，蕁麻疹活動評分(UAS7)相對基線出現下降。
  25. 如請求項23或24之用途，其中相對基線之變化係發生在治療4週內或治療4週時。
  26. 如請求項23或24之用途，其中相對基線之變化係發生在治療8週內或治療8週時。
  27. 如請求項23或24之用途，其中相對基線之變化係發生在治療12週內或治療12週時。
  28. 如請求項22至24中任一項之用途，其中該患者係同時投與H1抗組織胺。
  29. 如請求項22至24中任一項之用途，其中該方法首先包含以下步驟：對於具有自體抗體之該患者，在投與菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，鑑別該患者之血液樣品中存在該等自體抗體。
  30. 一種用於治療患者之慢性自發性蕁麻疹之方法中之化合物，其中儘管先前用H1抗組織胺治療，但該患者仍有疾病症狀，其中該化合物為菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療為每天約50至約400 mg的菲那替尼之劑量。
  31. 如請求項30之所使用之化合物，其係用於供如請求項23至29中任一項之用途之方法中。
  32. 一種菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療患有中度至重度活動性全身性紅斑性狼瘡之人類患者之藥劑，其中儘管先前用標準經口SLE治療，但該患者仍有疾病症狀，且其中該藥劑包含每日約150至約400 mg之劑量。
  33. 如請求項32之用途，其中該標準經口SLE治療係選自由以下組成之群：經口皮質類固醇、抗瘧疾藥及免疫抑制劑。
  34. 如請求項32或33之用途，其中該投與係與經口皮質類固醇組合。
  35. 如請求項32或33之用途，其中該患者在治療之後，SLE之一或多種臨床症狀減輕。
  36. 如請求項32或33之用途，其中該患者之臨床症狀之減輕係藉由該患者之SLE反應者指數(SRI-4)評分來量測的。
  37. 如請求項35之用途，其中SLE之一或多種臨床症狀減輕係發生在治療24週內或治療24週時。
  38. 如請求項35之用途，其中SLE之一或多種臨床症狀減輕係發生在治療48週內或治療48週時。
  39. 一種用於治療患有中度至重度活動性全身性紅斑性狼瘡之人類患者之方法中的化合物，其中儘管先前用標準經口SLE治療，但該患者仍有疾病症狀，其中該化合物為菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療為每日約150至約400 mg的菲那替尼之劑量。
  40. 如請求項39之化合物，其用於如請求項33至39中任一項之方法中。
  41. 一種用於治療患有中度至重度活動性全身性紅斑性狼瘡之人類患者之方法中的組合物，其中儘管先前用標準經口SLE治療，但該患者仍有疾病症狀，其中該組合物包含菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該治療為每日約150至約400 mg的菲那替尼之劑量。
  42. 如請求項41之組合物，其用於如請求項33至39中任一項之方法中。
  43. 2、4、5、22至24、32及33中任一項之用途，其中菲那替尼或其醫藥學上可接受之鹽係以一或多種錠劑或膠囊形式經口投與。
  44. 如請求項43之用途，其中該菲那替尼係呈游離鹼以一或多種錠劑或膠囊形式經口投與。
  45. 如請求項43之用途，其中該菲那替尼係呈游離鹼以一或多種錠劑形式經口投與。
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