JP2022523018A - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤を使用する関節リウマチ、慢性自発性蕁麻疹、および全身性エリテマトーデスの処置方法 - Google Patents

ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤を使用する関節リウマチ、慢性自発性蕁麻疹、および全身性エリテマトーデスの処置方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、フェネブルチニブ、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩を使用して、関節リウマチ、慢性自発性蕁麻疹、および全身性エリテマトーデスを処置する方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月２２日に出願された米国仮出願第６２／７９５，４７７号、および２０１９年１０月１０日に出願された米国仮出願第６２／９１３，２７０号の優先権の利益を主張するものであり、これらの出願の内容は、その全体が参照により組み込まれる。
本開示は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤を使用して、関節リウマチ、慢性自発性蕁麻疹、および全身性エリテマトーデスを処置する方法に関する。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）：原発性免疫不全の遺伝的基礎を発見することは、免疫調節療法における新しい治療標的の源であった。ヒトでは、Ｘ染色体上に位置するブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の遺伝子の突然変異は、循環Ｂ細胞の有意な欠如を特徴とする免疫不全状態の発症をもたらす可能性があり（Ｂｒｕｔｏｎ ＯＣ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９５２，９：７２２－８；Ｃｏｎｌｅｙ ＭＥ，ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２００５，２０３：２１６－３４）、また、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）複合体の構築および免疫グロブリン遺伝子発現を妨げるプロ－からプレ－Ｂ細胞段階でのＢ細胞分化の欠陥のために免疫グロブリンレベルが非常に低くなる可能性がある（Ｒｅｔｈ Ｍ，Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｐ．，Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４，１２２：１２９－７５．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｂ９７８－０－１２－８００２６７－４．００００４－３）。罹患した男性患者は、原発性免疫不全、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を有し、生後すぐに始まる再発性感染症にかかりやすい。ＸＬＡを有する患者は、静脈内（ＩＶ）免疫グロブリンの標準的な治療で比較的正常に生活をし得、これは、特に確立された免疫系を有する人々において、ＢＴＫが安全に阻害され得ることを示唆している。ＩＶ免疫グロブリン補充療法は、感染率を低下させ、ＸＬＡ患者の入院率を低下させ、これらの患者の長期予後を大幅に改善した。
ＢＴＫは、免疫系の個体発生および正常な適応免疫応答の間のＢ細胞の分化および活性に不可欠である。ＢＴＫは、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ－依存性原形質膜動員およびＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎによるチロシンＹ５５１上のリン酸化によって活性化される。自己リン酸化および活性化は、ＢＴＫ特異的な様式でチロシンＹ２２３上でも起こる。活性化されると、ＢＴＫは、ＰＬＣγ２依存性およびＣａ２＋依存性シグナル伝達を誘導し、これは、ＮＦ－κ－ＢおよびＮＦＡＴ依存性経路の活性化をもたらし、細胞の活性化および分化をもたらす（Ｎｉｉｒ・Ｈ、Ｃｌａｒｋ ＥＡ．、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２、２：９４５－５６）。さらに、ＢＴＫは、好塩基球および肥満細胞の両方におけるＦｃεＲＩシグナル伝達において重要であり、この細胞型はＣＳＵの病因において重要である。ＢＴＫ欠損マウスは、ヒスタミンおよび炎症性サイトカイン放出の低下をもたらす、損なわれたＦｃεＲＩシグナル伝達を有する（Ｉｙｅｒ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉ・Ｃｈｅｍ ２０１１，２８６：９５０３－１３．ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１０．１６５６１３１）。
関節リウマチ（ＲＡ）：ＲＡは、進行性滑膜炎、全身性炎症、ならびに関節の進行性損傷、関節症、および損なわれた関節依存性運動につながり得る特徴的な自己抗体の産生を特徴とする自己免疫障害であり、生活の質の有意な低下、失業、および早死に至る可能性がある。ＲＡの病因に関する仮説は、自己抗体産生、滑膜における免疫複合体形成、炎症誘発性サイトカイン産生、特にインターロイキン－６（ＩＬ－６）および腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦ－α）、ならびに炎症性滑膜におけるＢ細胞および骨髄細胞の役割に焦点を当ててきた（例えば、Ｍａｒｔｉｎ Ｆ，Ｃｈａｎ ＡＣ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００４，２０：５１７－２７；Ｌｏｏｎｅｙ ＲＪ．Ｄｒｕｇｓ ２００６，６６：６２５－３９；Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ ＭＪ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２００８，２８：１８－２８；Ｇｏｒｏｎｚｙ Ｊ，Ｗｅｙａｎｄ Ｃ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２００９，１１：２４９を参照されたい）。ＲＡの処置に利用可能な多くの薬物が存在するが、特に完全寛解をもたらす疾患の徴候および症状において、有効性が改善されたより安全な治療に対する満たされていない必要性が依然として存在している。
標的化Ｂ細胞処置は、自己免疫障害における免疫調節剤としての開発の焦点となっている。ＢＴＫは、Ｂ細胞におけるＢ細胞－抗原受容体活性化後のシグナル伝達カスケード、骨髄細胞における免疫複合体のＦｃ受容体結合、ならびにＢ細胞、骨髄細胞および樹状細胞におけるいくつかのＴｏｌｌ様受容体シグナル伝達事象における重要なキナーゼである（Ｓａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ ＡＢ，Ｗｉｔｔｅ ＯＮ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２０００，１７５：１２０－７；Ｓｏｃｈｏｒｏｖa ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１０９；２５５３－６）ＲＡおよび全身性エリテマトーデスなどの顕著なＢ細胞および免疫複合体媒介活性を特徴とする自己免疫障害は、ＢＴＫシグナル伝達の標的化拮抗作用から利益を享受し得る。
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）：ＣＳＵは、慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）とも呼ばれ、明らかな原因のない少なくとも６週の水疱（蕁麻疹）、血管浮腫、またはその両方の存在によって定義される（Ｇｒｅａｖｅｓ Ｍ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００３，３：３６３－８）。ＣＳＵの以前の推定有病率は約０．１％であり、これは診断後２０年でＣＳＵ患者の２０％において存続している（Ｇｒｅａｖｅｓ Ｍ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００，１０５：６６４－７２；Ｓａｉｎｉ ＳＳ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｐｏｎｔａｎｅｕｏｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｅｔｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｓｉｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ．Ａｍ ２０１４，３４：３３－５２．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉａｃ．２０１３．０９．０１２）。より最近の証拠では、疾患の点有病率が約１％であることが示されている（Ｍａｕｒｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００６，１４２：１３３７－４２）。罹患患者は、関連する紅斑および／または血管浮腫の発症を伴う頻繁な掻痒性蕁麻疹を経験する。ＣＳＵは、症例の約５０％において血管浮腫を伴うことが報告されている（ＭｃＧｉｒｔ ＬＹ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１１，６６：３１７－３０）。典型的な蕁麻疹の記述は、淡色の隆起した病変および周囲の紅斑を伴う膨疹および紅斑であり、大きさは数ミリメートルから数センチメートルにおよび、通常は群で生じ、しばしば合体して大きな融合性の病変を形成する。
ＣＳＵの病因は明らかではない。感染起源を提案するものと、自己免疫起源に関連するものを含むいくつかの理論がある（Ｋａｐｌａｎ ＡＰ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｎｄ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００２，３４６：１７５－９）。いくつかの研究では、ＣＳＵ患者の約３０％～６０％が、陽性自己血清皮膚試験の存在によって証明されるような自己免疫成分を有することが見出されている（Ｚｗｅｉｍａｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９８，３９：２２５－３４）。ＣＳＵの病因に関する別の仮説は、内因性抗原を標的とする特異的ＩｇＥ抗体によるという仮説である。４５０名を超えるＣＳＵ患者による研究では、ＣＳＵ患者の５０％超が、甲状腺ペルオキシダーゼに対するＩｇＥ抗体を有していたことが示されている（Ａｌｔｒｉｃｈｔｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１１，６：ｅ１４７９４）。
ＣＳＵにおける別の一般的な経路は、皮膚における肥満細胞および好塩基球の異常な活性化である。ＣＳＵ患者では、罹患皮膚および非罹患皮膚の両方で肥満細胞数の増加が見られ場合がある（Ｋａｙ ＡＢ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１４，１７１：５０５－１１．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｊｄ．１２９９１）。ＣＳＵ患者由来の肥満細胞はより感受性であり、活性化に対する閾値がより低く、ヒスタミンおよび他の炎症性メディエーターを、より多く放出することによってより強く応答する。同様に、ＣＳＵを有する患者の病変皮膚および非病変皮膚において好塩基球の数の増加が、観察されている（Ｙｉｎｇ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２，１０９：６９４－７００）。
ＣＳＵ患者の約半数は、承認された用量のＨ１抗ヒスタミン薬療法により症候性制御が達成される。場合によっては、抗ヒスタミン薬の用量を増加させ（局所処置ガイドライン当たりの承認用量の最大４倍）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）などの追加の療法を使用するが、抗ヒスタミン薬およびＬＴＲＡの用量を増加することはＣＳＵの処置に承認されていない。これらの薬剤による治療の成功は一定ではなく、重度の有害作用を伴い得る。患者は、進行中のＨ１抗ヒスタミン薬処置にもかかわらず依然として症状を示し得（局所処置ガイドラインによる承認用量の最大４倍、Ｐｏｗｅｌｌ ＲＪ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１５，４５：５４７－６５．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｃｅａ．１２４９４）、この患者群に対しては、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、コルチコステロイド、静脈内免疫グロブリンＧおよびメトトレキサート）および血漿アフェレーシス（ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ）などの治療が使用されてきた（Ｋｏｚｅｌ ＭＡ、Ｓａｂｒｏｅ ＲＡ．慢性蕁麻疹、病因、管理ならびに現在および将来の処置選択肢。Ｄｒｕｇｓ ２００４，６４：２５１５－３６）。これらの薬剤による治療の成功は一定ではなく、重度の有害作用を伴い得る。より最近では、難治性ＣＳＵ／ＣＩＵの処置のためにオマリズマブが承認された。ＣＳＵは、臨床反応がなく、疾患経過を予測することが不可能なために衰弱状態になる可能性があり、その両方が患者の生活の質に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）：ＳＬＥは、主に妊娠可能年齢の女性に生じる自己免疫性リウマチ性疾患である。これは、多系統の関与および免疫学的異常を特徴とし、組織損傷の多くは、自己抗体の形成および免疫複合体の沈着を介して起こると考えられている。この疾患は、その臨床症状、経過および予後が均一ではない。しかしながら、ほとんどの患者は、関節病変、皮膚発疹、口腔潰瘍、レイノー現象、および／または重度の疲労を呈する。心膜組織および胸膜組織の炎症も存在し得る。最も重篤な症状発現には、中枢神経系および腎障害が含まれ、これらは、一時的または永続的な障害または死亡を含む不良な転帰と相関する。通常、この疾患は、再発寛解型の経過をたどり、断続的な疾患の活動（皮膚の発赤）の期間と相対的な静止期間が点在する。
長期寛解によって評価されるＳＬＥの処置を成功させるための薬剤は限られており、ＳＬＥ処置のためのただ１つの新しい薬剤が５０年超において承認されている（Ｂｕｒｎｅｓｓ ＣＢ，ＭｃＣｏｒｍａｃｋ Ｐ．Ｌ．，Ｄｒｕｇｓ ２０１１，７１：２４３５－４４）。鎮痛薬および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、部分的な症候性軽減をもたらす。抗マラリア薬は、一般に、ＳＬＥを有する患者によって十分に忍容され、狼瘡フレアの予防、長期生存の増加および場合により特定の種類の臓器損傷の改善に有益な効果を有するようである（Ｒｕｉｚ－Ｉｒａｓｔｏｒｚａ Ｇ，Ｏｌｉｖａｒｅｓ Ｎ，Ｒｕｉｚ－Ａｒｒｕｚａ Ｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２００９，１１：Ｒ１０９）。しかしながら、これらの薬剤は、一般に、ＳＬＥの中等度から重度の症状発現に対しての有効性は十分でないとみなされている。
満たされていない必要性の尺度として、死亡のリスクは、狼瘡を有する患者については高いままである。現代では、狼瘡を有する９５００人の患者の多施設国際コホートに基づいて、標準化死亡率は２．４であり、腎疾患では、死亡率は特に高かった（Ｆｏｒｓ Ｎｉｅｖｅｓ ＣＥ，Ｉｚｍｉｒｌｙ ＰＭ．，Ｃｕｒｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｒｅｐ．２０１６，１８：２１）。有効性が高く毒性の低い、ＳＬＥ患者のための新しい処置の開発は、依然として重要かつ必要な調査分野である。
特許出願、特許公報を含む、本明細書において引用される全ての参考文献は、個々の参考文献がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
関節リウマチ、慢性自発性蕁麻疹、および全身性エリテマトーデスを処置するための、ＢＴＫ阻害剤、フェネブルチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩の方法および使用が本明細書で提供される。具体的には、本明細書で提供される方法および使用は、（ｉ）以前の処置に対して不十分な応答を示す中等度～重度の活動性ＲＡ；（ｉｉ）以前の事前のＨ１抗ヒスタミン薬処置にもかかわらず症状を示すＣＳＵ；または（ｉｉｉ）以前の処置に対して不十分な応答を示す中等度～重度の活動性ＳＬＥを有する患者に、フェネブルチニブを投与することを含む。
フェネブルチニブは、式：
Figure 2022523018000001
、の化合物であり、
以下の名称：
ＧＤＣ－０８５３：
（６２Ｓ）－２３－（ヒドロキシメチル））－１７，１７，３１，６２－テトラメチル－１３，１４，１７，１８－テトラヒドロ－４－アザ－１（２）－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジナ－６（１，４）－ピペラジナ－２（２，４），３（３，５），５（２，５）－トリピリジナ－７（３）－オキセタナヘプタファン－１１（１６Ｈ），３６（３１Ｈ）－ジオン；および
（Ｓ）－２－（３’－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（（５－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－２’－イル）－７，７－ジメチル－２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オンとしても知られている。化合物のＲエナンチオマーは：（Ｒ）－２－（３’－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（（５－（２－メチル－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－２’－イル）－７，７－ジメチル－２，３，４，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［４，５］ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オンである。
フェネブルチニブは、ＢＴＫの高度に選択的な経口投与される、可逆的阻害剤である。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，７１６，２７４号は、フェネブルチニブを含む、Ｂｔｋを阻害するのに有用なクラスのヘテロアリールピリジンおよびアザ－ピリドン化合物を開示している。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／１４８８３７号は、フェネブルチニブおよびその薬学的に許容され得る塩の固体形態および製剤を開示している。
第一の実施形態（実施形態１、「Ｅ１」）では、中等度～重度の活動性関節リウマチを有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者が、１種以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤによる以前の処置に対して不十分な応答を示し、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を１日に約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
Ｅ２：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ２ａ：フェネブルチニブの１日用量が約４００ｍｇであり、約２００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ３：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ４：フェネブルチニブの用量が約１００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ４ａ：フェネブルチニブの１日用量が約２００ｍｇであり、約１００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ５：フェネブルチニブの用量が約１５０ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ６：フェネブルチニブの用量が、１日に約１５０ｍｇ～約３００ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ７：フェネブルチニブの用量が、１日に約２００ｍｇ～約３００ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ９：フェネブルチニブの用量が、１日に約２００ｍｇ～約４００ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ１０：フェネブルチニブの用量が、１日に約１５０ｍｇ～約２００ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。
Ｅ１１：１日用量が１日１回または１日２回投与される、Ｅ１およびＥ６～Ｅ１０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１２：１日２回投与される場合、各用量が同じ量のフェネブルチニブを含有する、Ｅ１１に記載の方法。
Ｅ１３：以前の処置における従来の非生物学的ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１４：前記フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の追加の治療剤と併用して投与される、Ｅ１～Ｅ１３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１５：追加の治療剤がメトトレキサートである、Ｅ１４に記載の方法。
Ｅ１６：前記追加の治療剤がヤヌスキナーゼ阻害剤である、Ｅ１４に記載の方法。
Ｅ１７：前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィチニブ、およびウパダシチニブ、ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、Ｅ１６に記載の方法。
Ｅ１８：前記ヤヌスキナーゼ阻害剤が、トファシチニブまたはその薬学的に許容され得る塩である、Ｅ１６に記載の方法。
Ｅ１９：両方の治療剤が単一の錠剤またはカプセル剤で経口投与される、Ｅ１６～Ｅ１８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０：メトトレキサートも投与される、Ｅ１６～Ｅ１９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１：１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤによる以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、以下の関節数および炎症の検査マーカーによるＲＡ疾患活性によって同定される、Ｅ１～Ｅ２０のいずれか１つに記載の方法：≧６つの運動時の圧痛／有痛性関節（６８関節数）および≧６つの腫脹関節（６６関節数）。
Ｅ２２：一つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤを用いた以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、０．４００ｍｇ／ｄＬ以上のｈｓＣＲＰによって同定される、Ｅ１～Ｅ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２３：１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤによる以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者によって試験陽性と同定される、Ｅ１～Ｅ２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２４：１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤを用いた以前の処置に対して不十分な応答を示す患者を以下によって同定する、Ｅ１～Ｅ２０のいずれか１つに記載の方法：
・２０１０ ＡＣＲ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ＲＡで定義されている成人発症ＲＡの診断を有すること；
・関節数および炎症の検査マーカーによるＲＡ疾患活性：≧６つの運動時の圧痛／有痛性関節（６８関節数）および≧６つの腫脹関節（６６関節数）；
・０．４００ｍｇ／ｄＬ以上のｈｓＣＲＰ；
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者について陽性；および
・フェネブルチニブによる処置の前に、安定した用量で少なくとも１２週、１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤを受けたこと。
Ｅ２５：前記従来の非生物学的ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、Ｅ２１～Ｅ２４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２６：中等度～重度の活動性関節リウマチを有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者が、１種以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答または不耐性を示しており、前記方法が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を１日に約１５０～約４００ｍｇの用量で投与することを含む、方法。
Ｅ２７：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ２７ａ：フェネブルチニブの１日用量が約４００ｍｇであり、約２００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ２８：フェネブルチニブの用量が約３００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ２９：フェネブルチニブの用量が約１００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ２９ａ：フェネブルチニブの１日用量が約２００ｍｇであり、約１００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ３０：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ３１：フェネブルチニブの用量が約１５０ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ３１ａ：フェネブルチニブの１日用量が約３００ｍｇであり、約１５０ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ３２：フェネブルチニブの用量が約１５０ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２６に記載の方法。
Ｅ３３：前記生物学的関節リウマチ薬が、ＴＮＦ－アルファ阻害剤、アバタセプト、トシリズマブ、サリルマブ、シルクマブ、アナキンラ、およびそれらの任意のバイオシミラー同等物からなる群から選択される、Ｅ２６～Ｅ３２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３４：前記生物学的関節リウマチ薬がＴＮＦ－アルファ阻害剤である、Ｅ３３に記載の方法。
Ｅ３５：前記ＴＮＦ－アルファ阻害剤が、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、またはそれらのバイオシミラー同等物からなる群から選択される、Ｅ３４に記載の方法。
Ｅ３６：前記ＴＮＦ－アルファ阻害剤がアダリムマブである、Ｅ３５に記載の方法。
Ｅ３７：前記フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の追加の治療剤と併用して投与される、Ｅ２６～Ｅ３６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ３８：追加の治療剤がメトトレキサートである、Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ３９：前記追加の治療剤がヤヌスキナーゼ阻害剤である、Ｅ３７に記載の方法。
Ｅ４０：ヤヌスキナーゼ阻害剤が、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィチニブおよびウパダシチニブ、ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、Ｅ３９に記載の方法。
Ｅ４１：ヤヌスキナーゼ阻害剤がトファシチニブまたはその薬学的に許容され得る塩である、Ｅ４０に記載の方法。
Ｅ４２：両方の治療剤が単一の錠剤またはカプセル剤で経口投与される、Ｅ３９～Ｅ４１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４３：メトトレキサートも投与される、Ｅ３９～Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４４：１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、各施設の臨床診療に従い、少なくとも１つまたは２つ以下の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対する臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間での不十分な有効性または有効性の喪失によって同定される、Ｅ２６～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４５：１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、以下によって同定される、Ｅ２６～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法：
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者について陽性；および
・各施設での臨床診療に従い、少なくとも１つおよび２つ以下の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対する臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間での不耐性の経験、または不十分な有効性もしくは有効性の喪失。
Ｅ４６：１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、以下によって同定される、Ｅ２６～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法：
・０．６５０ｍｇ／ｄＬ以上のｈｓＣＲＰ；
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者について陽性；および
・各施設での臨床診療に従い、少なくとも１つおよび２つ以下の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対する臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間での不耐性の経験、または不十分な有効性もしくは有効性の喪失。
Ｅ４７：１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、以下によって同定される、Ｅ２６～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法：
・関節数および炎症の検査マーカーによるＲＡ疾患活性：≧６つの運動時の圧痛／有痛性関節（６８関節数）および≧６つの腫脹関節（６６関節数）；
・０．６５０ｍｇ／ｄＬ以上のｈｓＣＲＰ；
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者について陽性；および
・各施設での臨床診療に従い、少なくとも１つおよび２つ以下の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対する臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間での不耐性の経験、または不十分な有効性もしくは有効性の喪失。
Ｅ４８：１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、以下によって同定される、Ｅ２６～Ｅ４３のいずれか１つに記載の方法：
・２０１０ ＡＣＲ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ＲＡで定義されている成人発症ＲＡの診断を有すること；
・関節数および炎症の検査マーカーによるＲＡ疾患活性：≧６つの運動時の圧痛／有痛性関節（６８関節数）および≧６つの腫脹関節（６６関節数）；
・０．６５０ｍｇ／ｄＬ以上のｈｓＣＲＰ；
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者について陽性；および
・各施設での臨床診療に従い、少なくとも１つおよび２つ以下の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対する臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間での不耐性の経験、または不十分な有効性もしくは有効性の喪失。
Ｅ４９：患者が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置後に関節リウマチの１つ以上の症状の軽減を示す、Ｅ１～Ｅ４８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ５０：患者の症状の軽減が、患者の米国リウマチ学会スコアの少なくとも５０％の低下（ＡＣＲ５０）によって測定される、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５１：患者の症状の軽減が、患者の米国リウマチ学会スコアの７０％の低下（ＡＣＲ７０）によって測定される、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５２：患者の症状の軽減が、患者の米国リウマチ学会スコアの２０％の低下（ＡＣＲ２０）によって測定される、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５３：患者の症状の軽減が患者のＨＡＱ－ＤＩスコアの低下である、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５４：患者の症状の軽減が患者のＤＡＳ２８スコアの低下である、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５５：患者の症状の軽減が患者のＤＡＳ２８－３－ＣＲＰスコアの低下である、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５６：患者の症状の軽減が、ベースラインに対する患者のＣＲＰの低下である、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５７：患者の症状の軽減が、ベースラインに対する患者のＥＳＲの低下である、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５８：患者の症状の軽減が、患者のＳＦ－３６スコアの低下である、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ５９：患者の症状の軽減が、患者のＦＡＣＩＴ－疲労スコアの低下である、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ６０：患者の症状の軽減が、Ｅ５０～Ｅ５９に記載されている手段のうちの２つ以上の低下である、Ｅ４９に記載の方法。
Ｅ６１：患者の症状の軽減が、Ｅ５４～Ｅ５９に記載されている手段のうちの１つ以上の低下によっても評価される、Ｅ５０～Ｅ５２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６２：関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が処置の２週以内にまたは２週目で起こる、Ｅ４９～Ｅ６１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６３：関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が処置の４週以内にまたは４週目で起こる、Ｅ４９～Ｅ６１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６４：関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が処置の８週以内にまたは８週目で起こる、Ｅ４９～Ｅ６１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６５：関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が処置の１２週以内にまたは１２週目で起こる、Ｅ４９～Ｅ６１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６６：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置の有効性を評価するために、患者についての１つ以上の臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントを測定する工程をさらに含む、Ｅ１～Ｅ６５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ６７：１つ以上の臨床的または実験室エンドポイントが、患者：ＡＣＲ５０スコア、ＡＣＲ７０スコア、ＨＡＱ－ＤＩスコア、ＤＡＳ２８スコア、ＤＡＳ２８－３－ＣＲＰスコア、ＳＦ－３６スコア、ＦＡＣＩＴ－疲労スコア、ベースラインに対するＣＲＰ、およびベースラインに対するＥＳＲからなる群から選択される、Ｅ６６に記載の方法。
Ｅ６７ａ：ＣＲＰベースラインが、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与開始前の患者からの試料中のＣＲＰのレベルである、Ｅ５６またはＥ６７に記載の方法。
Ｅ６７ｂ：ＥＳＲベースラインが、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与開始前の患者からの試料中のＥＳＲのレベルである、Ｅ５７、Ｅ６７またはＥ６７ａに記載の方法。
Ｅ６８：臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが、処置の２週後に測定される、Ｅ６６またはＥ６７に記載の方法。
Ｅ６９：臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが、処置の４週後に測定される、Ｅ６６またはＥ６７に記載の方法。
Ｅ７０：臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが、処置の８週後に測定される、Ｅ６６またはＥ６７に記載の方法。
Ｅ７１：臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが、処置の１２週後に測定される、Ｅ６６またはＥ６７に記載の方法。
Ｅ７２：処置される患者が自己抗体について陽性である、Ｅ１～Ｅ７１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７３：Ｅ１～Ｅ７１のいずれか１つに記載の方法であって、患者の血液試料中で、（ｉ）自己抗体の存在、および（ｉｉ）前記自己抗体および上昇したＥＳＲについて試験により陽性であった患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与する前に、ベースラインと比較してＥＳＲレベルが上昇していることを特定する第一の工程を含む、方法。
Ｅ７４：Ｅ１～Ｅ７１のいずれか１つに記載の方法であって、患者の血液試料中で、（ｉ）自己抗体の存在、および（ｉｉ）前記自己抗体および上昇したＣＲＰについて試験により陽性であった患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与する前の患者の血液試料中のベースラインと比較してＣＲＰレベルが上昇していることを特定する第一の工程を含む、方法。
Ｅ７５：Ｅ１～Ｅ７１のいずれか１つに記載の方法であって、患者の血液試料中で、（ｉ）自己抗体の存在、（ｉｉ）ベースラインと比較してＣＲＰのレベルが上昇していること、および（ｉｉｉ）前記自己抗体および上昇したＣＲＰについて試験により陽性であった患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与する前の、ベースラインと比較してＥＳＲのレベルが上昇していることを特定する第一の工程を含む、方法。
Ｅ７５ａ：ＣＲＰベースラインが、関節リウマチを有さない健康な対象からの血液試料中のＣＲＰのレベルである、Ｅ７４～Ｅ７５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７５ｂ：ＥＳＲベースラインが、関節リウマチを有さない健康な対象からの血液試料中のＥＳＲのレベルである、Ｅ７３、Ｅ７５、またはＥ７５ａのいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７６：自己抗体が、リウマチ因子抗体および抗シトルリン化ペプチド抗体（ＡＣＰＡ）からなる群から選択される、Ｅ７２～Ｅ７５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７７：自己抗体がＩｇＭ抗体を含む、Ｅ７２～Ｅ７６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７８：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置の前に、患者が血清反応陽性であることを確認する工程を最初に含む、Ｅ１～Ｅ７１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ７９：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与して、ヒト患者の中等度～重度の活動性関節リウマチを処置する方法であって、前記患者が、フェネブルチニブ投与後に肝機能の１つ以上のバイオマーカーにおいて異常を示し、（ａ）前記患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を約１５０ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日よりも低い用量で一定期間投与し、続いて、（ｂ）前記患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を、約１５０ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日の用量で投与することを含む、方法。
Ｅ８０：工程（ａ）における用量が約２００ｍｇ／日以下である、Ｅ７９に記載の方法。
Ｅ８１：工程（ａ）における用量が約１５０ｍｇ／日以下である、Ｅ７９記載の方法。
Ｅ８２：工程（ｂ）における用量が工程（ａ）における用量と同じである、Ｅ７９～Ｅ８１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８３：工程（ｂ）における用量が工程（ａ）における用量よりも低い用量である、Ｅ７９～Ｅ８１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８４：肝機能の１つ以上のバイオマーカーの異常がグレード２の異常である、Ｅ７９～Ｅ８３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８５：肝機能の１つ以上のバイオマーカーの異常がグレード３の異常である、Ｅ７９～Ｅ８３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８６：肝機能の１つ以上のバイオマーカーが、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンおよびアルカリホスファターゼからなる群から選択される、Ｅ７９～Ｅ８５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８７：肝機能の１つ以上のバイオマーカーが、アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼからなる群から選択される、Ｅ７９～Ｅ８５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８８：工程（ａ）の前に、肝機能のバイオマーカーが正常範囲内になるまで、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与を中止する、Ｅ７９～Ｅ８７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ８９：工程（ａ）の期間が、肝機能のバイオマーカーが正常範囲内になるまで続く、Ｅ７９～Ｅ８７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９０：工程（ａ）の前または最中に肝機能の１つ以上のバイオマーカーを測定する工程をさらに含む、Ｅ７９～Ｅ８９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９１：前記処置の前に、患者からの試料において、リウマチ因子ＩｇＭ、総ＩｇＭ、総ＩｇＧ、ＣＸＣＬ１３およびＣＣＬ４からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルが上昇していることが分かっている、Ｅ１～Ｅ９０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９２：中等度～重度の活動性関節リウマチを有する、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含む処置からの利益を示す可能性がより高い、ヒト患者を同定する方法であって、前記方法が、前記患者からの試料中のリウマチ因子ＩｇＭ、総ＩｇＭ、総ＩｇＧ、ＣＸＣＬ１３およびＣＣＬ４からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルを測定することを含み、前記試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルが上昇した場合に、前記患者が前記フェネブルチニブ処置からの利益を示す可能性がより高いことを示す、方法。
Ｅ９３：前記患者が、１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤによる以前の処置に対して不十分な応答を示す、Ｅ９２に記載の方法。
Ｅ９４：前記患者が、１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答または不耐性を示す、Ｅ９２に記載の方法。
Ｅ９５：前記試料では、前記バイオマーカーのうちの２つのレベルが上昇していることが分かっている、Ｅ９１～Ｅ９４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９６：前記試料では、バイオマーカーのうちの３つのレベルが上昇していることが分かっている、Ｅ９１～Ｅ９４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９７：前記試料では、バイオマーカーのうちの４つのレベルが上昇していることが分かっている、Ｅ９１～Ｅ９４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９８：試料では、リウマチ因子ＩｇＭ、総ＩｇＭ、総ＩｇＧ、ＣＸＣＬ１３およびＣＣＬ４の各バイオマーカーのレベルが上昇していることが分かっている、Ｅ９１～Ｅ９４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９８ａ：１つ以上のバイオマーカーの少なくとも１つが、リウマチ因子ＩｇＭである、Ｅ９１～Ｅ９８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９８ｂ：前記患者からの血液試料において、リウマチ因子ＩｇＭの上昇したレベルが、ＲＦ２０単位／ｍｌ超、またはＲＦ ＩｇＭ １５ＩＵ／ｍｌ以上、またはその両方である、Ｅ９１またはＥ９８ａに記載の方法。
Ｅ９９：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が経口投与される、Ｅ１～Ｅ９８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１００：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与される、Ｅ１～Ｅ９８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０１：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の錠剤の形態で経口投与される、Ｅ１～Ｅ９８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０２：フェネブルチニブの遊離塩基が投与される、Ｅ１～Ｅ１０１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１０３：ヒト患者の中等度～重度の活動性関節リウマチを処置する方法において使用するための化合物であって、前記患者が、１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤを用いた以前の処置に対して不十分な応答を示しており、前記化合物が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、前記処置が、１日に約１５０ｍｇ～約４００ｍｇのフェネブルチニブの用量である、化合物。
Ｅ１０４：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ１０３に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１０４ａ：フェネブルチニブの１日用量が約４００ｍｇであり、約２００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ１０３に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１０５：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１０３に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１０６：フェネブルチニブの用量が約１００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ１０３に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１０６ａ：フェネブルチニブの１日用量が約２００ｍｇであり、約１００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ１０３に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１０７：フェネブルチニブの用量が約１５０ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１０３に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１０８：フェネブルチニブの用量が、１日当たり約１５０ｍｇ～約３００ｍｇである、Ｅ１０３に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１０９：フェネブルチニブの用量が、１日当たり約２００ｍｇ～約３００ｍｇである、Ｅ１０３に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１１０：フェネブルチニブの用量が、１日当たり約２００ｍｇ～約４００ｍｇである、Ｅ１０３に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１１１：フェネブルチニブの用量が、１日当たり約１５０ｍｇ～約２００ｍｇである、Ｅ１０３に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１１２：１日用量が１日１回または２回で投与される、Ｅ１０３およびＥ１０８～Ｅ１１１のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１１３：１日２回投与される場合、各用量が同じ量のフェネブルチニブを含有する、Ｅ１１２に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１１４：以前の処置における従来の非生物学的ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、Ｅ１０３～Ｅ１１３のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１１５：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の追加の治療剤と併用して投与される、Ｅ１０３～Ｅ１１３のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１１６：追加の治療剤がメトトレキサートである、Ｅ１１５に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１１７：追加の治療剤がヤヌスキナーゼ阻害剤である、Ｅ１１５の方法において使用するための化合物。
Ｅ１１８：ヤヌスキナーゼ阻害剤が、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィチニブ、およびウパダチニブ、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、Ｅ１１７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１１９：ヤヌスキナーゼ阻害剤がトファシチニブ、またはその薬学的に許容され得る塩である、Ｅ１１７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１２０：両方の治療剤が単一の錠剤またはカプセルで経口投与される、Ｅ１１５～Ｅ１２０のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１２１：メトトレキサートも投与される、Ｅ１１５～Ｅ１２１の方法において使用するための化合物。
Ｅ１２２：１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤによる以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、炎症および関節数の検査マーカーによるＲＡ疾患活動性によって同定され、関節数による不十分な応答が、≧６つの運動時の圧痛／有痛性関節（６８関節数）および≧６つの腫脹関節（６６関節数）を指す、Ｅ１０３～Ｅ１２１のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１２３：１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤを用いた以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、０．４００ｍｇ／ｄＬ以上のｈｓＣＲＰによって同定される、Ｅ１０３～Ｅ１２１のいずれか一項に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１２４：１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤによる以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両方について試験により陽性であると同定される、Ｅ１０３～Ｅ１２１のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１２５：Ｅ１０３～Ｅ１２１のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物であって、１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤによる以前の処置に対して不十分な応答を有する患者を以下によって同定する、化合物：
・２０１０ ＡＣＲ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ＲＡで定義されている成人発症ＲＡの診断を有すること；
・関節数および炎症の検査マーカーによるＲＡ疾患活性：≧６つの運動時の圧痛／有痛性関節（６８関節数）および≧６つの腫脹関節（６６関節数）；
・０．４００ｍｇ／ｄＬ以上のｈｓＣＲＰ；
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者について陽性；および
・フェネブルチニブによる処置の前に、安定した用量で少なくとも１２週、１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤを受けたこと。
Ｅ１２６：従来の非生物学的ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、Ｅ１２２～Ｅ１２５のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１２７：ヒト患者の中等度～重度の活動性関節リウマチを処置する方法において使用するための化合物であって、前記患者が、１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答または不耐性を示しており、前記化合物が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、前記処置が、１日に約１５０～約４００ｍｇの用量のフェネブルチニブである、化合物。
Ｅ１２８：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ１２７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１２８ａ：フェネブルチニブの１日用量が約４００ｍｇであり、約２００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ１２７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１２９：フェネブルチニブの用量が約３００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１２７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３０：フェネブルチニブの用量が約１００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ１２７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３０ａ：フェネブルチニブの１日用量が約２００ｍｇであり、約１００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ１２７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３１：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１２７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３２：フェネブルチニブの用量が約１５０ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ１２７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３２ａ：フェネブルチニブの１日用量が約３００ｍｇであり、約１５０ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ１２７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３３：フェネブルチニブの用量が約１５０ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１２７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３４：生物学的関節リウマチ薬が、ＴＮＦ－アルファ阻害剤、アバタセプト、トシリズマブ、サリルマブ、シルクマブ、アナキンラ、およびそれらの任意のバイオシミラー同等物からなる群から選択される、Ｅ１２７～Ｅ１３３のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３５：生物学的関節リウマチ薬がＴＮＦ－アルファ阻害剤である、Ｅ１３４の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３６：前記ＴＮＦ－アルファ阻害剤が、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、またはそれらのバイオシミラー同等物からなる群から選択される、Ｅ１３５に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３７：前記ＴＮＦ－アルファ阻害剤がアダリムマブである、Ｅ１３６に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３８：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の追加の治療剤と併用して投与される、Ｅ１２７～Ｅ１３７のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１３９：追加の治療剤がメトトレキサートである、Ｅ１３８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１４０：追加の治療剤がヤヌスキナーゼ阻害剤である、Ｅ１３８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１４１：ヤヌスキナーゼ阻害剤が、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィチニブ、およびウパダチニブ、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、Ｅ１４０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１４２：ヤヌスキナーゼ阻害剤がトファシチニブまたはその薬学的に許容され得る塩である、Ｅ１４１に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１４３：両方の治療剤が単一の錠剤またはカプセル剤で経口投与される、Ｅ１４０～Ｅ１４２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１４４：メトトレキサートも投与される、Ｅ１４０～Ｅ１４３のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１４５：１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答を示す患者が、各施設での臨床診療に従い、少なくとも１つ以上で２つ以下の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対する臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間での不十分な有効性または有効性の喪失によって同定される、Ｅ１２７～Ｅ１４４のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１４６：１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答を有する患者を以下によって同定する、Ｅ１２７～Ｅ１４４のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物：
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者について陽性；および
・各施設での臨床診療に従い、少なくとも１つおよび２つ以下の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対する臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間での不耐性の経験、または不十分な有効性もしくは有効性の喪失。
Ｅ１４７：１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答を示す患者を以下によって同定する、Ｅ１２７～Ｅ１４４のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物：
・０．６５０ｍｇ／ｄＬ以上のｈｓＣＲＰ；
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者について陽性；および
・各施設での臨床診療に従い、少なくとも１つおよび２つ以下の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対する臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間での不耐性の経験、または不十分な有効性もしくは有効性の喪失。
Ｅ１４８：１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答を示す患者を以下によって同定する、Ｅ１２７～Ｅ１４４のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物：
・関節数および炎症の検査マーカーによるＲＡ疾患活性：≧６つの運動時の圧痛／有痛性関節（６８関節数）および≧６つの腫脹関節（６６関節数）；
・０．６５０ｍｇ／ｄＬ以上のｈｓＣＲＰ；
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者について陽性；および
・各施設での臨床診療に従い、少なくとも１つおよび２つ以下の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対する臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間での不耐性の経験、または不十分な有効性もしくは有効性の喪失。
Ｅ１４９：１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答を示す患者を以下によって同定する、Ｅ１２７～Ｅ１４４のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物：
・２０１０ ＡＣＲ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ＲＡで定義されている成人発症ＲＡの診断を有すること；
・関節数および炎症の検査マーカーによるＲＡ疾患活性：≧６つの運動時の圧痛／有痛性関節（６８関節数）および≧６つの腫脹関節（６６関節数）；
・０．６５０ｍｇ／ｄＬ以上のｈｓＣＲＰ；
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両者について陽性；および
・各施設での臨床診療に従い、少なくとも１つおよび２つ以下の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対する臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間での不耐性の経験、または不十分な有効性もしくは有効性の喪失。
Ｅ１５０：患者が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置後に関節リウマチの１つ以上の症状の軽減を示す、Ｅ１２７～Ｅ１４９のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１５１：患者の症状の軽減が、患者の米国リウマチ学会スコアの少なくとも５０％の低下（ＡＣＲ５０）によって測定される、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１５２：患者の症状の軽減が、患者の米国リウマチ学会スコアの少なくとも７０％の低下（ＡＣＲ７０）によって測定される、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１５３：患者の症状の軽減が、患者の米国リウマチ学会スコアの少なくとも２０％の低下（ＡＣＲ２０）によって測定される、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１５４：患者の症状の軽減が患者のＨＡＱ－ＤＩスコアの低下である、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１５５：患者の症状の軽減が患者のＤＡＳ２８スコアの低下である、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１５６：患者の症状の軽減が患者のＤＡＳ２８－３－ＣＲＰスコアの低下である、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１５７：患者の症状の軽減が、ベースラインに対する患者のＣＲＰの低下である、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１５８：患者の症状の軽減が、ベースラインに対する患者のＥＳＲの低下である、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１５９：患者の症状の軽減が、ＳＦ－３６の低下である、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６０：患者の症状の軽減が、患者のＦＡＣＩＴ－疲労スコアの低下である、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６１：患者の症状の軽減が、Ｅ１５１～Ｅ１６０に記載されている手段のうちの２つ以上の軽減である、Ｅ１５０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６２：患者の症状の軽減が、Ｅ１５５～Ｅ１６０に記載されている手段のうちの１つ以上の軽減によっても評価される、Ｅ１５１～Ｅ１５３のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６３：関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が、処置の２週以内にまたは２週目で起こる、Ｅ１５０～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６４：関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が、処置の４週以内にまたは４週目で起こる、Ｅ１５０～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６５：関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が、処置の８週以内にまたは８週目で起こる、Ｅ１５０～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６６：関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が、処置の１２週以内にまたは１２週目で起こる、Ｅ１５０～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６７：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置の有効性を評価するために、患者についての１つ以上の臨床的または実験的エンドポイントを測定する工程をさらに含む、Ｅ１０３～Ｅ１６６のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６８：Ｅ１６７に記載の方法において使用するための化合物であって、１つ以上の臨床的または検査上のエンドポイントが、患者の：ＡＣＲ５０スコア、ＡＣＲ７０スコア、ＨＡＱ－ＤＩスコア、ＤＡＳ２８スコア、ＤＡＳ２８－３－ＣＲＰスコア、ＳＦ－３６スコア、ＦＡＣＩＴ－疲労スコア、ベースラインに対する患者のＣＲＰ、およびベースラインに対するＥＳＲである、化合物。
Ｅ１６８ａ：ＣＲＰベースラインが、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与開始前の患者からの試料中のＣＲＰのレベルである、Ｅ１５７またはＥ１６８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６８ｂ：ＥＳＲベースラインが、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与開始前の患者からの試料中のＥＳＲのレベルである、Ｅ１５８、Ｅ１６８またはＥ１６８ａに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１６９：臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが処置の２週後に測定される、Ｅ１６７またはＥ１６８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１７０：臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが処置の４週後に測定される、Ｅ１６７またはＥ１６８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１７１：臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが処置の８週後に測定される、Ｅ１６７またはＥ１６８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１７２：臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが処置の１２週後に測定される、Ｅ１６７またはＥ１６８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１７３：処置される患者が自己抗体について陽性である、Ｅ１０３～Ｅ１７２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１７４：Ｅ１０３～Ｅ１７２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物であって、前記方法が、前記患者の血液試料中で、（ｉ）自己抗体の存在、および（ｉｉ）前記自己抗体および上昇したＥＳＲについて試験により陽性であった患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与する前に、ベースラインと比較してＥＳＲレベルが上昇していることを特定する第一の工程を含む、化合物。
Ｅ１７５：Ｅ１０３～Ｅ１７２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物であって、前記方法が、前記患者の血液試料中で、（ｉ）自己抗体の存在、および（ｉｉ）前記自己抗体および上昇したＣＲＰについて試験により陽性であった患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与する前に、患者の血液試料中で、ベースラインと比較してＣＲＰレベルが上昇していることを特定する第一の工程を含む、化合物。
Ｅ１７６：Ｅ１０３～Ｅ１７２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物であって、前記方法が、前記患者の血液試料中で、（ｉ）自己抗体の存在、（ｉｉ）ベースラインと比較してＣＲＰのレベルが上昇していること、および（ｉｉｉ）前記自己抗体およびＣＲＰの上昇について試験により陽性であった患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与する前の、ベースラインと比較してＥＳＲのレベルが上昇していることを特定する第一の工程を含む、化合物。
Ｅ１７６ａ：ベースラインＥＳＲが、関節リウマチを有さない健康な対象からの血液試料中のＥＳＲのレベルである、Ｅ１７４またはＥ１７６に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１７６ｂ：ベースラインＣＲＰが、関節リウマチを有さない健康な対象からの血液試料中のＣＲＰのレベルである、Ｅ１７５、Ｅ１７６、またはＥ１７６ａに記載の方法に使用するための化合物。
Ｅ１７７：自己抗体が、リウマチ因子抗体および抗シトルリン化ペプチド抗体（ＡＣＰＡ）からなる群から選択される、Ｅ１７３～Ｅ１７６のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１７８：自己抗体がＩｇＭ抗体を含む、Ｅ１７３～Ｅ１７６のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１７９：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置の前に、患者が血清反応陽性であることを確認する工程を最初に含む、Ｅ１０３～Ｅ１７２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１８０：：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が経口投与される、Ｅ１０３～Ｅ１７９のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１８１：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与される、Ｅ１０３～Ｅ１８０のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１８２：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が１つ以上の錠剤の形態で経口投与される、Ｅ１０３～Ｅ１８０のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１８３：化合物がフェネブルチニブの遊離塩基である、Ｅ１０３～Ｅ１８２のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ１８４：慢性自発性蕁麻疹を有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者が、以前のＨ１抗ヒスタミン薬による処置にもかかわらず、疾患症候性であり、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を、１日に約５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与することを含む、方法。
Ｅ１８５：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ１８４に記載の方法。
Ｅ１８５ａ：フェネブルチニブの１日用量が約４００ｍｇであり、約２００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ１８４に記載の方法。
Ｅ１８６：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１８４に記載の方法。
Ｅ１８７：フェネブルチニブの用量が約１５０ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１８４に記載の方法。
Ｅ１８８：フェネブルチニブの用量が約１００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１８４に記載の方法。
Ｅ１８９：フェネブルチニブの用量が約１００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ１８４に記載の方法。
Ｅ１８９ａ：フェネブルチニブの１日用量が約２００ｍｇであり、約１００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ１８４に記載の方法。
Ｅ１９０：フェネブルチニブの用量が約５０ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ１８４に記載の方法。
Ｅ１９１：フェネブルチニブの用量が約５０ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ１８４に記載の方法。
Ｅ１９１ａ：フェネブルチニブの１日用量が約１００ｍｇであり、約５０ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ１８４に記載の方法。
Ｅ１９２：患者が、処置後のベースラインからの毎週のかゆみ重症度スコアの平均の減少を示す、Ｅ１８４～Ｅ１９１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１９３：平均減少が、ベースラインからの変化の少なくとも３ポイントの平均減少である、Ｅ１９２記載の方法。
Ｅ１９４：平均減少が、ベースラインからの変化の少なくとも５ポイントの平均減少である、Ｅ１９２記載の方法。
Ｅ１９５：前記患者が、処置後のベースラインからの蕁麻疹活動スコア（Ｕｒｔｉｃａｒｉａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＵＡＳ７））の減少を示す、Ｅ１８４～Ｅ１９４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１９６：患者のＵＡＳ７が処置後に６以下である、Ｅ１９５に記載の方法。
Ｅ１９７：患者のＵＡＳ７が処置後に４以下である、Ｅ１９５に記載の方法。
Ｅ１９８：患者が、処置後に少なくとも１１ポイントのＵＡＳ７の減少を示す、Ｅ１９５に記載の方法。
Ｅ１９９：前記患者が、処置後にベースラインからの毎週の蕁麻疹カウントの減少を示す、Ｅ１８４～Ｅ１９８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２００：毎週の蕁麻疹カウントがベースラインから少なくとも６ポイント減少している、Ｅ１９９に記載の方法。
Ｅ２０１：ベースラインからの減少が、処置の４週以内にまたは４週目で起こる、Ｅ１９２～Ｅ２００のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０２：ベースラインからの減少が、処置の８週以内にまたは８週目で起こる、Ｅ１９２～Ｅ２００のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０３：ベースラインからの減少が、処置の１２週以内にまたは１２週目で起こる、Ｅ１９２～Ｅ２００のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０３ａ：ベースラインが、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に患者において評価される値である、Ｅ１９２～Ｅ２０３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０４：患者にＨ１抗ヒスタミン薬を同時に投与する、Ｅ１８４～Ｅ２０３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０５：前記Ｈ１抗ヒスタミン薬が、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、クロルフェニラミンおよび シプロヘプタジンからなる群から選択される、Ｅ２０４に記載の方法。
Ｅ２０６：前記Ｈ１抗ヒスタミン薬が、セチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジンおよびデスロラタジンからなる群から選択される、Ｅ２０４に記載の方法。
Ｅ２０７：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を前記自己抗体を有する患者に投与する前に、患者の血液試料中の自己抗体の存在を確定する工程を最初に含む、Ｅ１８４～Ｅ２０６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０８：自己抗体が肥満細胞および／または好塩基球を活性化し得る、Ｅ２０７に記載の方法。
Ｅ２０９：試料中で同定された自己抗体が、ＴＰＯと結合するＩｇＥ抗体、ＩＬ２４と結合するＩｇＥ抗体、ＩｇＥと結合するＩｇＧ抗体、およびＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体からなる群から選択される、Ｅ２０７に記載の方法。
Ｅ２１０：自己抗体の存在が、ＣＵインデックス法によって測定される、Ｅ２０７～Ｅ２０９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１０－ｉ：同定された自己抗体が、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体を含む、Ｅ２０７～Ｅ２１０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１０－ｉ：試料中のＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体のレベルが、慢性自発性蕁麻疹のない健康な対象のレベルと比較して上昇している、Ｅ２１０－ｉの方法。
Ｅ２１１：慢性自発性蕁麻疹を有するヒト患者を同定する方法であって、前記患者は、Ｈ１抗ヒスタミン薬による以前の処置にもかかわらず疾患症候性であり；
（ｉ）前記患者からの試料が、ＴＰＯと結合するＩｇＥ抗体、ＩＬ２４と結合するＩｇＥ抗体、ＩｇＥと結合するＩｇＧ抗体、およびＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルが上昇していると判定する工程；および
（ｉｉ）１日約５０ｍｇ～約４００ｍｇのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を、患者に投与する工程を含む、方法。
Ｅ２１２：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含む処置からの利益を示す可能性がより高い慢性自発性蕁麻疹を有するヒト患者を同定する方法であって、前記患者は以前のＨ１抗ヒスタミン薬による処置にもかかわらず疾患症候性であり、ＴＰＯと結合するＩｇＥ抗体、ＩＬ２４と結合するＩｇＥ抗体、ＩｇＥと結合するＩｇＧ抗体、およびＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルを決定することによって、前記試料中の前記１つ以上のバイオマーカーのレベルが上昇した場合に、前記患者が前記フェネブルチニブ処置からの利益を示す可能性がより高いことを示す、方法。
Ｅ２１２－ｉ：前記患者からの試料が、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体のレベルの上昇を示す、Ｅ２１１～Ｅ２１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１２－ｉｉ：１つ以上のバイオマーカーの上昇したレベルが、慢性自発性蕁麻疹のない健康な対象と比較して上昇している、Ｅ２１１～Ｅ２１２－ｉのいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１３：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与して、慢性自発性蕁麻疹を有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者が、以前のＨ１抗ヒスタミン薬の処置にもかかわらず、疾患症候性であり、かつ、前記患者が、フェネブルチニブ投与後に肝機能の１つ以上のバイオマーカーにおいて異常を示す方法であって、（ａ）前記患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を１日当たり約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ未満の用量で一定期間投与し、その後、（ｂ）前記患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を１日当たり約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与することを含む、方法。
Ｅ２１４：工程（ａ）における用量が約２００ｍｇ／日以下である、Ｅ２１３に記載の方法。
Ｅ２１５：工程（ａ）における用量が約１５０ｍｇ／日以下である、Ｅ２１３に記載の方法。
Ｅ２１６：工程（ｂ）における用量が工程（ａ）における用量と同じである、Ｅ２１３～Ｅ２１５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１７：工程（ｂ）における用量が工程（ａ）における用量よりも低い用量である、Ｅ２１３～Ｅ２１５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１８：肝機能の１つ以上のバイオマーカーの異常がグレード２の異常である、Ｅ２１３～Ｅ２１７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２１９：肝機能の１つ以上のバイオマーカーの異常がグレード３の異常である、Ｅ２１３～Ｅ２１７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２０：肝機能の１つ以上のバイオマーカーが、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンおよびアルカリホスファターゼからなる群から選択される、Ｅ２１３～Ｅ２１９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２１：肝機能の１つ以上のバイオマーカーが、アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼからなる群から選択される、Ｅ２１３～Ｅ２１９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２２：工程（ａ）の前に、肝機能のバイオマーカーが正常範囲内になるまで、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与を中止する、Ｅ２１３～Ｅ２２１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２３：工程（ａ）の期間が、肝機能のバイオマーカーが正常範囲内になるまで続く、Ｅ２１３～Ｅ２２２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２４：工程（ａ）の前または最中に肝機能の１つ以上のバイオマーカーを測定する工程をさらに含む、Ｅ２１３～Ｅ２２３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２５：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が経口投与される、Ｅ１８４～Ｅ２２４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２６：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与される、Ｅ１８４～Ｅ２２５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２７：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の錠剤の形態で経口投与される、Ｅ１８４～Ｅ２２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２８：前記化合物がフェネブルチニブの遊離塩基である、Ｅ１８４～Ｅ２２７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２９：慢性自発性蕁麻疹を有するヒト患者を処置する方法において使用するための化合物であって、前記患者が、以前のＨ１抗ヒスタミン薬による処置にもかかわらず疾患症候性であり、前記化合物が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、前記処置が、１日当たり約５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量のフェネブルチニブである、化合物。
Ｅ２３０：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ２２９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３０ａ：フェネブルチニブの１日用量が約４００ｍｇであり、約２００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ２２９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３１：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２２９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３２：フェネブルチニブの用量が約１５０ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２２９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３３：フェネブルチニブの用量が約１００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２２９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３４：フェネブルチニブの用量が約１００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ２２９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３４ａ：フェネブルチニブの１日用量が約２００ｍｇであり、約１００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ２２９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３５：フェネブルチニブの用量が約５０ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２２９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３６：フェネブルチニブの用量が約５０ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ２２９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３６ａ：フェネブルチニブの１日用量が約１００ｍｇであり、５０ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ２２９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３７：患者が、処置後のベースラインからの毎週のかゆみ重症度スコアの平均の減少を示す、Ｅ２２９～Ｅ２３６のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３８：平均減少が、ベースラインからの変化の少なくとも３ポイントの平均減少である、Ｅ２３７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２３９：平均減少が、ベースラインからの変化の少なくとも５ポイントの平均減少である、Ｅ２３７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４０：前記患者が、処置後のベースラインからの蕁麻疹活動スコア（Ｕｒｔｉｃａｒｉａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＵＡＳ７））の減少を示す、Ｅ２２９～Ｅ２３９のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４１：患者のＵＡＳ７が処置後に６以下である、Ｅ２４０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４２：患者のＵＡＳ７が処置後に４以下である、Ｅ２４０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４３：患者が、処置後に少なくとも１１ポイントのＵＡＳ７の減少を示す、Ｅ２４０に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４４：前記患者が、処置後にベースラインからの毎週の蕁麻疹カウントの減少を示す、Ｅ２２９～Ｅ２４３のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４５：毎週の蕁麻疹カウントがベースラインから少なくとも６ポイント減少している、Ｅ２４４に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４６：ベースラインからの減少が、処置の４週以内にまたは４週目で起こる、Ｅ２３７～Ｅ２４５のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４７：ベースラインからの減少が、処置の８週以内にまたは８週目で起こる、Ｅ２３７～Ｅ２４５のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４８：ベースラインからの減少が、処置の１２週以内にまたは１２週目で起こる、Ｅ２３７～Ｅ２４５のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４８ａ：ベースラインが、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の投与開始前に患者において決定される値である、Ｅ２３７～Ｅ２４８のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２４９：患者にＨ１抗ヒスタミン薬を同時に投与する、Ｅ２２９～Ｅ２４８のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５０：Ｈ１抗ヒスタミン薬が、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、クロルフェニラミンおよび シプロヘプタジンからなる群から選択される、Ｅ２４９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５１：前記Ｈ１抗ヒスタミン薬が、セチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジンおよびデスロラタジンからなる群から選択される、Ｅ２４９に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５２：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を前記自己抗体を有する患者に投与する前に、患者の血液試料中の自己抗体の存在を確定する工程を最初に含む、Ｅ２２９～Ｅ２５１のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５３：自己抗体が肥満細胞および／または好塩基球を活性化し得る、Ｅ２５２に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５４：試料中で同定された自己抗体が、ＴＰＯと結合するＩｇＥ抗体、ＩＬ２４と結合するＩｇＥ抗体、ＩｇＥと結合するＩｇＧ抗体、およびＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体からなる群から選択される、Ｅ２５２に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５４－ｉ：試料中で同定された自己抗体が、ＦｃＥＲＩと合するＩｇＧ抗体を含む、Ｅ２５２～Ｅ２５４に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５５：自己抗体の存在が、ＣＵインデックス法によって測定される、Ｅ２５２～Ｅ２５４に記載のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５６：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が経口投与される、Ｅ２２９～Ｅ２５５のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５７：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与される、Ｅ２２９～Ｅ２５６のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５８：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が１つ以上の錠剤の形態で経口投与される、Ｅ２２９～Ｅ２５７のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２５９：前記化合物がフェネブルチニブの遊離塩基である、Ｅ２２９～Ｅ２５８のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２６０：以前の標準的な経口ＳＬＥ処置にもかかわらず疾患症候性であり、中等度～重度の活動性の全身性エリテマトーデスを有するヒト患者を処置する方法であって、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を１日に約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与することを含む、方法。
Ｅ２６１：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ２６０に記載の方法。
Ｅ２６１ａ：フェネブルチニブの１日用量が約４００ｍｇであり、約２００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ２６０に記載の方法。
Ｅ２６２：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２６０に記載の方法。
Ｅ２６３：フェネブルチニブの用量が約１００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ２６０に記載の方法。
Ｅ２６３ａ：フェネブルチニブの１日用量が約２００ｍｇであり、約１００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ２６０に記載の方法。
Ｅ２６４：フェネブルチニブの用量が約１５０ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２６０に記載の方法。
Ｅ２６５：フェネブルチニブの用量が、１日に約１５０ｍｇ～約３００ｍｇである、Ｅ２６０に記載の方法。
Ｅ２６６：フェネブルチニブの用量が、１日に約２００ｍｇ～約３００ｍｇである、Ｅ２６０に記載の方法。
Ｅ２６７：フェネブルチニブの用量が、１日に約２００ｍｇ～約４００ｍｇである、Ｅ２６０に記載の方法。
Ｅ２６８：フェネブルチニブの用量が、１日に約１５０ｍｇ～約２００ｍｇである、Ｅ２６０に記載の方法。
Ｅ２６９：１日２回投与される場合、各用量が同じ量のフェネブルチニブを含有する、Ｅ２６０～Ｅ２６８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７０：前記標準的な経口ＳＬＥ処置が、経口コルチコステロイド、抗マラリア薬および免疫抑制薬からなる群から選択される、Ｅ２６０～Ｅ２６９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７１：標準的な経口ＳＬＥ処置が、経口コルチコステロイド、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン、クロロキンおよびキナクリンからなる群から選択される、Ｅ２６０～Ｅ２６９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７２：投与が経口コルチコステロイドと併用したものである、Ｅ２６０～Ｅ２７１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７３：患者が、処置後にＳＬＥの１つ以上の臨床症状の軽減を示す、Ｅ２６０～Ｅ２７２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７４：患者の臨床症状の軽減が、患者のＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ－４）スコアによって測定される、Ｅ２７３に記載の方法。
Ｅ２７５：前記患者の臨床症状の軽減が、患者のＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｇｒｏｕｐ－ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＢＩＣＬＡ）スコアによって測定される、Ｅ２７３またはＥ２７４に記載の方法。
Ｅ２７６：ＳＬＥの１つ以上の臨床症状の軽減が、処置の２４週以内にまたは２４週目で起こる、Ｅ２７３～Ｅ２７５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７７：ＳＬＥの１つ以上の臨床症状の軽減が、処置の４８週以内にまたは４８週目で起こる、Ｅ２７３～Ｅ２７５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７８：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置の有効性を評価するために、患者についての１つ以上の臨床的エンドポイントを測定する工程をさらに含む、Ｅ２６０～Ｅ２７７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７９：臨床的エンドポイントが患者のＳＲＩ－４スコアである、Ｅ２７８に記載の方法。
Ｅ２８０：臨床的エンドポイントが患者のＢＩＣＬＡスコアである、Ｅ２７８またはＥ２７９に記載の方法。
Ｅ２８１：臨床的エンドポイントが処置の２４週後に測定される、Ｅ２７８～Ｅ２８０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２８２：臨床的エンドポイントが処置の４８週後に測定される、Ｅ２７８～Ｅ２８０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２８３：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置前に、患者の血液試料中の１つ以上のバイオマーカーの存在を同定する工程を最初に含み、前記１つ以上のバイオマーカーが、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１３および自己抗体からなる群から選択される、Ｅ２６０～Ｅ２８２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２８４：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置前に、患者の血液試料中の１つ以上のバイオマーカーの存在を同定する工程を最初に含み、該バイオマーカーが、ＩｇＪ、ＭＺＢ１およびＴＸＮＤＣ５を含む、Ｅ２６０～Ｅ２８２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２８４ａ：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置前に、患者の血液試料中のＩｇＪ、ＭＺＢ１およびＴＸＮＤＣ５からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの存在を同定する工程を最初に含む、Ｅ２６０～Ｅ２８２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２８５：以前の標準的な経口ＳＬＥ処置にもかかわらず疾患症候性であり、中等度～重度の活動性全身性エリテマトーデスを有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者からの試料が、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１３および自己抗体からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルが上昇していることが分かっており、１日約１５０ｍｇ～約４００ｍｇのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与する工程を含む、方法。
Ｅ２８６：以前の標準的な経口ＳＬＥ処置にもかかわらず疾患症候性であり、中等度～重度の活動性全身性エリテマトーデスを有するヒト患者を処置するための方法であって、
（ｉ）前記患者からの試料が、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１３および自己抗体からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルが上昇していることを決定する工程；および
（ｉｉ）１日約１５０～約４００ｍｇのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を、患者に投与する工程を含む、方法。
Ｅ２８７：患者からの試料中のＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１３および自己抗体からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーのレベルを決定することによって、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含む処置からの利益を得る可能性がより高いＳＬＥ患者を同定する方法であって、試料中の１つ以上のバイオマーカーのレベルが上昇した場合に、患者がフェネブルチニブ処置からの利益を得る可能性がより高いことを示す、方法。
Ｅ２８８：中等度～重度の活動性全身性エリテマトーデスを有するヒト患者を処置する方法において使用するための化合物であって、前記患者が、以前の標準的な経口ＳＬＥ処置にもかかわらず疾患症候性であり、前記化合物が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、前記フェネブルチニブが、前記患者に１日約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される、化合物。
Ｅ２８９：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ２８８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２８９ａ：フェネブルチニブの１日用量が約４００ｍｇであり、約２００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ２８８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９０：フェネブルチニブの用量が約２００ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２８８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９１：フェネブルチニブの用量が約１００ｍｇであり、１日２回投与される、Ｅ２８８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９１ａ：フェネブルチニブの１日用量が約２００ｍｇであり、約１００ｍｇとして１日２回投与される、Ｅ２８８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９２：フェネブルチニブの用量が約１５０ｍｇであり、１日１回投与される、Ｅ２８８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９３：フェネブルチニブの用量が、１日に約１５０ｍｇ～約３００ｍｇである、Ｅ２８８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９４：フェネブルチニブの用量が、１日に約２００ｍｇ～約３００ｍｇである、Ｅ２８８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９５：フェネブルチニブの用量が、１日に約２００ｍｇ～約４００ｍｇである、Ｅ２８８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９６：フェネブルチニブの用量が、１日に約１５０ｍｇ～約２００ｍｇである、Ｅ２８８に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９７：１日２回投与される場合、各用量が同じ量のフェネブルチニブを含有する、Ｅ２８８～Ｅ２９６のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９８：標準的な経口ＳＬＥ処置が、経口コルチコステロイド、抗マラリア薬および免疫抑制薬からなる群から選択される、Ｅ２８８～Ｅ２９７のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ２９９：標準的な経口ＳＬＥ処置が、経口コルチコステロイド、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン、クロロキンおよびキナクリンからなる群から選択される、Ｅ２８８～Ｅ２９７のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３００：投与が経口コルチコステロイドと併用されている、Ｅ２８８～Ｅ２９９のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３０１：患者が処置後にＳＬＥの１つ以上の臨床症状の軽減を示す、Ｅ２８８～Ｅ３００のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３０２：患者の臨床症状の軽減が、患者のＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ－４）スコアによって測定される、Ｅ３０１に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３０３：前記患者の臨床症状の軽減が、患者のＢｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｇｒｏｕｐ－ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＢＩＣＬＡ）スコアによって測定される、Ｅ３０２またはＥ３０３の方法において使用するための化合物。
Ｅ３０４：ＳＬＥの１つ以上の臨床症状の軽減が、処置の２４週以内にまたは２４週目で起こる、Ｅ３０１～Ｅ３０３のいずれか一項に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３０５：ＳＬＥの１つ以上の臨床症状の軽減が、処置の４８週以内にまたは４８週目で起こる、Ｅ３０１～Ｅ３０３のいずれか一項に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３０６：フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置の有効性を評価するために、患者についての１つ以上の臨床的エンドポイントを測定する工程をさらに含む、Ｅ２８８～Ｅ３０５のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３０７：臨床的エンドポイントが患者のＳＲＩ－４スコアである、Ｅ３０６に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３０８：臨床的エンドポイントが患者のＢＩＣＬＡスコアである、Ｅ３０６またはＥ３０７に記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３０９：臨床的エンドポイントが処置の２４週後に測定される、Ｅ３０５～Ｅ３０８のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３１０：臨床的エンドポイントが処置の４８週後に測定される、Ｅ３０５～Ｅ３０８のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物。
Ｅ３１１：Ｅ２８８～Ｅ３１０のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物であって、前記方法が、最初に、前記自己抗体を有する患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置する前に、前記患者の血液試料中の１つ以上のバイオマーカーの存在を同定する工程を含み、前記１つ以上のバイオマーカーが、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１３および自己抗体からなる群から選択される、化合物。
Ｅ３１２：Ｅ２８８～Ｅ３１０のいずれか１つに記載の方法において使用するための化合物であって、該方法が、最初に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置前に患者の血液試料中の１つ以上のバイオマーカーの存在を同定する工程を含み、該バイオマーカーが、ＩｇＪ、ＭＺＢ１およびＴＸＮＤＣ５を含む、化合物。
Ｅ３１３：ヒト患者の中等度～重度の活動性関節リウマチを処置するのに使用するための、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であって、前記患者が、フェネブルチニブ投与後に肝機能の１つ以上のバイオマーカーにおいて異常を示しており、前記方法が、（ａ）前記患者に１日あたり約１５０ｍｇ～約４００ｍｇのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を一定期間投与し、続いて、（ｂ）前記患者に１日あたり約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量でフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３１４：慢性自発性蕁麻疹を有するヒト患者を処置するのに使用するための、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であって、前記患者は、Ｈ１抗ヒスタミン薬による以前の処置にもかかわらず疾患症候性であり、前記患者は、フェネブルチニブ投与後に肝機能の１つ以上のバイオマーカーにおいて異常を示しており、かつ、前記患者は、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を、１日あたり約５０ｍｇ～約４００ｍｇよりも低い用量で一定期間投与され、続いて、（ｂ）前記患者に、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１日あたり約５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３１５：中等度～重度の活動性全身性エリテマトーデスを有するヒト患者を処置するのに使用するための、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であって、前記患者が、フェネブルチニブ投与後に肝機能の１つ以上のバイオマーカーにおいて異常を示しており、前記方法が、（ａ）フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に、１日当たり約１５０ｍｇ～約４００ｍｇよりも低い用量で、一定期間投与し、続いて、（ｂ）フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を、前記患者に、１日当たり約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与することを含む、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３１６：工程（ａ）における用量が１日に約２００ｍｇ以下である、Ｅ３１３～Ｅ３１５のいずれか１つに記載される使用のためのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３１７：工程（ａ）における用量が１日に約１５０ｍｇ以下である、Ｅ３１３～Ｅ３１５のいずれか１つに記載される使用のためのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３１８：工程（ｂ）における用量が工程（ａ）における用量と同じである、Ｅ３１３～Ｅ３１７のいずれか１つに記載の使用のためのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３１９：工程（ｂ）における用量が工程（ａ）における用量よりも低い用量である、Ｅ３１３～Ｅ３１７のいずれか１つに記載の使用のためのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３２０：肝機能の１つ以上のバイオマーカーの異常がグレード２の異常である、Ｅ３１３～Ｅ３１９のいずれか１つに記載の使用のための、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３２１：肝機能の１つ以上のバイオマーカーの異常がグレード３の異常である、Ｅ３１３～Ｅ３１９のいずれか１つに記載の使用のための、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３２２：肝機能の１つ以上のバイオマーカーが、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンおよびアルカリホスファターゼからなる群から選択される、Ｅ３１３～Ｅ３２１のいずれか１つに記載の使用のためのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３２３：肝機能の１つ以上のバイオマーカーが、アラニントランスアミナーゼおよびアスパラギン酸トランスアミナーゼからなる群から選択される、Ｅ３１３～Ｅ３２１のいずれか１つに記載の使用のためのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩。
前記の実施形態に記載される処置方法のいずれか１つのための医薬の製造において使用するための化合物であって、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩である化合物も本明細書中に提供される。
前述した特定の実施形態に加えて、本発明の実施形態のいずれか１つを組み合わせることができる。
本明細書に記載の様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、または全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。本発明のこれらおよび他の態様は、当業者に明らかであろう。本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下の発明を実施するための形態によって更に説明される。
本特許または出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれている。カラー図面（複数可）を含む本特許または特許出願公開のコピーは、申請に応じて、必要な手数料を支払うことにより、米国特許庁から提供されることになる。
図１は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１についての経時的なＡＣＲ５０スコアを示す。
図２は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２についての経時的なＡＣＲ５０スコアを示す。
図３は、実施例１のフェネブルチニブを用いた試験の臨床試験の処置群別の１２週目のＡＣＲスコアを示す。
図４は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１についてのＡＣＲコアパラメータＨＡＱ－ＤＩを示す。
図５は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１についての経時的な患者による全般評価（「患者によるＧＡ」）スコアを示す。
図６は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１についての経時的な医師による全般評価（「医師によるＧＡ」）スコアを示す。
図７は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１における総腫脹関節数（「ＳＪＣ」）スコアを示す。
図８は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１における総圧痛関節（「ＴＪＣ」）スコアを示す。
図９は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１における経時的な患者の疼痛を示す。
図１０は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験の臨床研究のコホート１についての総ＨＡＱ－ＤＩを示す。
図１１は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２におけるＴＪＣスコアを示す。
図１２は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２におけるＳＪＣスコアを示す。
図１３は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２における経時的な患者ＧＡを示す。
図１４は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２における経時的な医師ＧＡを示す。
図１５は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２における経時的な患者の疼痛を示す。
図１６は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１における経時的なＤＡＳ２８－３－ＣＲＰスコアを示す。
図１７は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２における経時的なＤＡＳ２８－３－ＣＲＰスコアを示す。
図１８は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡ研究のコホート１におけるＣＲＰの経時的な低下を示す。
図１９は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験研究のコホート１におけるＥＳＲの経時的な低下を示す。
図２０は、実施例２のフェネブルチニブを用いたＣＳＵの試験のコホート１におけるベースラインからの経時的なＵＡＳ７の平均変化を示す。
図２１Ａは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２についての来院によるＡＣＲ５０応答を示す。 図２１Ｂは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２についての来院によるＤＡＳ２８－４－ＣＲＰのベースラインの平均変化を示す。 図２１Ｃは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２についての来院によるＨＡＱ－ＤＩのベースラインの平均変化を示す。全てのグラフの説明を図２１Ｃに示す。
図２２Ａは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験におけるコホート１についての１２週目の総ＩｇＭおよびＩｇＧのベースラインからの絶対変化を示す。 図２２Ｂは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験におけるコホート１についてのリウマチ因子（ＲＦ）およびＡＣＰＡのレベルのベースラインからの変化率を示す。プラセボに対する有意性を＊で示す。各グラフにおけるＸ軸は左から右に：プラセボ、５０ｍｇ １日１回、１５０ｍｇ １日１回、２００ｍｇ １日２回、ＡＤＡである。
図２３Ａは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験におけるコホート１についてのＣＣＬ４のベースラインから１２週目までの変化の割合を示す。 図２３Ｂは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験におけるコホート１についてのＩＬ－６のベースラインから１２週目までの変化の割合を示す。 図２３Ｃは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験におけるコホート１についてのＣＤ１９＋Ｂ細胞のベースラインから１２週目までの変化の割合を示す。 図２３Ｄは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験におけるコホート１についてのＣＤ３＋Ｔ細胞のベースラインから１２週目までの変化の割合を示す。プラセボに対する有意性を＊で示す。
図２４Ａは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２についての１週目から１２週目までのＡＣＲ２０（図２４Ａ）の応答を示す。 図２４Ｂは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２についての１週目から１２週目までのＡＣＲ７０（図２４Ａ）の応答を示す。
図２５Ａは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２におけるベースラインから１２週目までのＳＪＣのＡＣＲ成分の変化を示す。 図２５Ｂは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２におけるベースラインから１２週目までのＴＪＣのＡＣＲ成分の変化を示す。 図２５Ｃは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２におけるベースラインから１２週目までのＥＳＲのＡＣＲ成分の変化を示す。 図２５Ｄは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２におけるベースラインから１２週目までのＣＲＰのＡＣＲ成分の変化を示す。
図２６Ａは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２におけるベースラインから１２週目までの医師による全般評価スコアのＡＣＲ成分の変化を示す。 図２６Ｂは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２におけるベースラインから１２週目までの患者による全般評価スコアのＡＣＲ成分の変化を示す。 図２６Ｃは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１および２におけるベースラインから１２週目までの患者疼痛評価スコアのＡＣＲ成分の変化を示す。
図２７は、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２について、１２週目におけるＩｇＭおよびＩｇＧのベースラインからの絶対変化（左）、ならびにリウマチ因子（ＲＦ）およびＡＣＰＡのベースラインからの変化割合（右）を示す。プラセボに対する有意性を＊で示す。
図２８Ａは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２由来のＣＣＬ４のベースラインから１２週目までの変化の割合を示す。 図２８Ｂは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２由来のＩＬ－６のベースラインから１２週目までの変化の割合を示す。 図２８Ｃは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２由来のＣＤ１９＋Ｂ細胞のベースラインから１２週目までの変化の割合を示す。 図２８Ｄは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２由来のＣＤ３＋Ｔ細胞のベースラインから１２週目までの変化の割合を示す。プラセボに対する有意性を＊で示す。
図２９Ａは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート１についての、四分位によるベースラインリウマチ因子（ＲＦ）レベルの関数としての１２週目でのＡＣＲ５０応答率を示す。 図２９Ｂは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験のコホート２についての、四分位によるベースラインリウマチ因子（ＲＦ）レベルの関数としての１２週目でのＡＣＲ５０応答率を示す。
図３０Ａは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験における患者の人口統計学データおよびベースライン特性を要約する表である。 図３０Ｂは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験における患者の人口統計学データおよびベースライン特性を要約する表である。
図３１Ａは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験の１２週目における主要な有効性エンドポイントおよび副次的な有効性エンドポイントをまとめた表である。 図３１Ｂは、実施例１のフェネブルチニブを用いたＲＡの試験の１２週目における主要な有効性エンドポイントおよび副次的な有効性エンドポイントをまとめた表である。
図３２は、Ｆｃγ受容体のＢＴＫ依存性免疫複合体媒介性刺激によって調節される遺伝子の発現を反映するヒートマップを示す。
図３３は、実施例２のＣＳＵ試験のコホート１の対象の経時的なＵＡＳ７スコアのプロットを、ＣＵＩについて試験で陽性であった対象またはＣＵＩについて試験で陰性であった対象で分けて示す。
図３４は、実施例２のＣＳＵ試験のコホート２の対象の経時的なＵＡＳ７スコアのプロットを、ＣＵＩについて試験で陽性であった対象またはＣＵＩについて試験で陰性であった対象で分けて示す。ＵＡＳ７ ＭＩＤ＝９．５～１０．５。
図３５は、実施例２のＣＳＵ研究の両方のコホートについて、８週目の毎週のかゆみのプロットである。両方のコホートにおける全ての参加者のＬＳ平均の処置による差、ならびにＣＵＩ陰性群およびＣＵＩ陽性群によって分類された処置による差が示されている。
図３６は、実施例２のＣＳＵ試験における両方のコホートの８週目のＵＡＳ７スコアの要約であり、両方のコホートの全ての参加者の値であり、ＣＵＩ陰性群（＜１０）およびＣＵＩ陽性群（＞／＝１０）によって分類されている。
図３７は、０週目から８週目までの、フェネブルチニブを投与された対象（左）とプラセボを投与された対象（右）とに分けられた、実施例２のＣＳＵ試験のコホート１と２の両方の対象におけるＩｇＧ抗ＦｃＥＲＩ自己抗体のレベルのプロットである。
図３８は、抗ＦｃＥＲＩ自己抗体について試験により陽性であった者（右）および抗ＦｃＥＲＩ自己抗体について試験で陰性であった者（左）によって分離された、実施例２のＣＳＵ試験のコホート２の個体における０週目から８週目までのＵＡＳ７スコアのプロットを示す。ＵＡＳ７ ＭＩＤ＝９．５～１０．５。
Ｉ．定義
本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物または生物学的系に限定されず、それらが言うまでもなく多種多様であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないことも理解されたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「１つの分子」への言及は、場合によっては、２つ以上のかかる分子の組合せなどを含む。
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解する、それぞれの値に対する通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、それぞれの値に対してプラスまたはマイナス１０％の範囲を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、それぞれの値に対してプラスまたはマイナス５％の範囲を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、それぞれの値に対してプラスまたはマイナス２％の範囲を指す。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、それぞれの値に対してプラスまたはマイナス１％の範囲を指す。
本明細書に記載の本発明の態様および実施形態が、態様および実施形態「を含む」、「からなる」、および「から本質的になる」を含むことが理解される。
「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象に許容できないほどに有毒な追加の成分を含有しない調製物を指す。いくつかの実施形態では、そのような製剤は無菌である。「薬学的に許容され得る」賦形剤（ビヒクル、添加剤）は、対象哺乳動物に適度に投与されて、用いられる有効用量の活性成分を提供することができるものである。
本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、臨床病理学の過程中に処置される個体または細胞の自然な経過を変えるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果としては、疾患進行速度の低減、疾患状態の回復または緩和、および予後の寛解または改善が挙げられる。いくつかの実施形態では、そのような効果の２つ以上が達成される。いくつかの実施態様では、個体は、その疾患または障害に関連する１つ以上の症状が軽減されている場合、首尾よく「処置」されている。前記疾患が前記患者にとってより忍容性が高くなるように、変性もしくは低下の速度、または疾患もしくは障害の発症の速度が遅くなるか、または停止する；疾患または障害の進行が遅延または停止される；または変性の最終点の消耗性が低い。例えば、個体は、がん性細胞の増殖の低減（もしくは破壊）、疾患に起因する症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬剤の用量の低減、および／または個体の生存期間の延長を含むが、これらに限定されない、がんに関連する１つ以上の症状が軽減または排除された場合、「処置」に成功する。特定の疾患または障害の処置は、いくつかの実施形態では、特定の臨床的または他のエンドポイント、例えば本明細書で提供される実施例に記載されるものを含み得るが、これらに限定されない。
「有効量」とは、特定の障害の測定可能な改善または予防の達成に必要な少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量はまた、任意の処置の毒性または有害な効果を治療上有益な効果が優る量である。予防的使用の場合、有益なまたは所望の結果としては、疾患の生化学的、組織学的、および／または挙動的症状、その合併症、ならびに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除または低減、疾患の重症度の軽減、または疾患の発生の遅延等の結果が挙げられる。治療的使用の場合、有益なまたは所望の結果としては、疾患に起因する１つ以上の症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬剤の用量の低減、別の薬剤の効果の増強（例えば、標的による）、疾患の進行の遅延、および／または生存期間の延長等の臨床結果が挙げられる。有効量は、１回の投与でも、複数回の投与でもよい。本発明では、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、予防的処置または治療的な処置を直接または間接的に達成するのに充分な量である。臨床的に理解されるように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物とは、別の薬物、化合物、または医薬組成物と組み合わせて達成されてもよいし、達成されなくてもよい。したがって、「有効量」は、１種以上の治療剤を投与する文脈で考えられてよく、１種以上の他の薬剤と組み合わせて、望ましい結果が得られるか、または達成される場合には、単一の薬剤が有効量で投与されると考えられてよい。
本明細書で提供される投与量範囲は、遊離形態のフェネブルチニブの量を指す。遊離形態のフェネブルチニブと塩形態との間の分子量の差を考慮して、対応する量の医薬塩形態のフェネブルチニブを計算する方法は、当業者には明らかであろう。例えば、本明細書中に提供されるいくつかの実施形態では、患者には、１日あたり約２００ｍｇのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が投与される。そのような実施形態で、薬学的に許容され得る塩形態が投与される場合、その塩形態が、遊離形態のフェネブルチニブよりも高い分子量を有することに起因して、投与されるフェネブルチニブの薬学的に許容され得る塩の総重量は、２００ｍｇより大きいが、約２００ｍｇの遊離形態のフェネブルチニブに対応する。
本明細書で使用される場合、「不十分な応答」は、その症状を含む疾患活動性の臨床的、実験室的または他の尺度によって測定される疾患の処置に対する十分な応答が欠如していることを指す。不十分な応答は、本明細書中に提供される実施例に記載されるような特定の臨床的エンドポイントまたは他のエンドポイントによって定義され得る。本明細書で提供される不十分な応答としては、処置に対する識別可能な応答が観察されない転帰、および処置に対する応答が観察されるが症状を有意に緩和するまたは疾患を処置するには不十分であると考えられる転帰が挙げられる。
本明細書で使用される場合、処置に対する「不耐性」とは、薬物または療法に対する１つ以上の感受性または有害反応のために、薬物または療法を受け続ける患者の能力が欠如していることを指す。不耐性は、一定期間または無期限に治療を中止する必要があり得る。不耐性は、例えば、特定の患者または患者群における薬物処置の副作用によって引き起こされ得る。
本明細書で使用される場合、「症候性疾患」は、患者において疾患の症状、徴候または徴候が示されることを指す。疾患のそのような症状または徴候は、医師もしくは他の介添人によって、または患者自身によって、または１つ以上の検査室試験によって観察可能であり得る。患者は、そのような徴候を示す場合、疾患症候性である。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書中に提供される実施例において示される具体的な患者包含基準に従って、疾患症候性であると考えられる。
本明細書で使用される場合、「～と組み合わせて」または「～と併用して」とは、ある処置様式（例えば、薬物療法）を、別の処置様式に加えて投与することを指す。したがって、「～と共に」とは、患者への他の処置様式の投与前、投与中、または投与後の、ある処置様式の投与を指す。
「障害」とは、問題の障害に哺乳動物を素因付けるそれらの病理学的条件を含むが、これらに限定されない慢性および急性の障害または疾患を含むが、処置から利益を得るであろうあらゆる状態である。
本明細書で使用される場合、「中等度～重度の活動性関節リウマチ」は、「中等度～重度の関節リウマチ」と同義に使用され得るが、リウマチ学の分野で受け入れられている基準（例えば、ＤＡＳ２８、ＡＣＲ５０、ＳＤＡＩ、関節カウント）によって測定される活動性ＲＡを指す。いくつかの実施形態では、６つ以上の圧痛関節および６つ以上の腫脹関節を有する患者は、中等度～重度の活動性ＲＡを有する。他の実施形態では、（ｉ）６つ以上の圧痛関節および６つ以上の腫脹関節、ならびに（ｉｉ）炎症の実験質での測定が上昇を示す患者は、中等度～重度の活動性ＲＡを有する。そのような炎症の実験室測定値は、ＣＲＰ、ＥＳＲ、自己抗体（例えば、ＲＦおよびＡＣＰＡ）またはこれらの測定値の組み合わせであり得る。
本明細書で使用される場合、「中等度～重度の全身性エリテマトーデス」と同義に使用され得る「中等度～重度の活動性全身性エリテマトーデス」は、当分野で受け入れられている規準（例えば、ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアおよび／または医師の総合評価）によって測定される活動性ＳＬＥを指す。いくつかの実施形態では、臨床的なＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧４．０（スクリーニング時および１日目の両方）を有するＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア８≧（スクリーニング時のみ）および医師による全般評価≧１．０（３つのうち）を有する患者は、中等度～重度の活動性ＳＬＥを有すると考えられる。いくつかの実施形態では、中等度～重度の活動性ＳＬＥを有する患者は、上記の症状を有し、現時点でＳＬＥのための少なくとも１つの標準的な経口処置（例えば、コルチコステロイド、抗マラリア薬、および／または免疫抑制薬）を服用している。
本明細書で使用される場合、「ＤＭＡＲＤ」という用語は、疾患修飾性抗リウマチ薬を指す。本明細書で使用される場合、ＤＭＡＲＤとしては、従来の非生物学的ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、レフルノミド、ミコフェノール酸モフェチル、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびミノサイクリン）および標的非生物学的ＤＭＡＲＤ、例えばヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ阻害剤）、ＳＹＫ阻害剤、ＩＲＡＫ１阻害剤、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＲＩＰ１Ｋ阻害剤およびアプレミラストが挙げられる。例示的な従来の非生物学的ＤＭＡＲＤとしては、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、レフルノミド、ミコフェノール酸モフェチル、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンおよびミノサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な標的非生物学的ＤＭＡＲＤＳとしては、アプレミラスト、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィチニブ、およびウパダチニブ（その薬学的に許容され得る塩を含む）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ヒドロキシクロロキンは、硫酸塩形態（すなわち、ヒドロキシクロロキン硫酸塩）である。例示的なヤヌスキナーゼ阻害剤としては、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィチニブ、およびウパダシチニブ、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「生物学的関節リウマチ薬」は、関節リウマチに関連する炎症および／または自己免疫応答に関連する細胞受容体、特にＴＮＦ－アルファ、Ｂ細胞受容体、Ｔ細胞受容体、サイトカイン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＩＬ－１７）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）の活性を妨害または調節するタンパク質などの生物学的分子を指す。生物学的関節リウマチ薬としては、ＴＮＦ－アルファ阻害剤、Ｂ細胞アンタゴニスト、Ｔ細胞アンタゴニスト、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト、ＩＬ－６受容体アンタゴニスト、ＩＬ－１７受容体アンタゴニストおよびＧＭ－ＣＳＦ受容体アンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な生物学的関節リウマチ薬としては、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、アナキンラ、インフリキシマブ、サリルマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、セルトリズマブペゴール、およびそれらの任意のバイオシミラー同等物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生物学的関節リウマチ薬はアダリムマブ、トシリズマブまたはサリルマブである。
いくつかの実施形態では、「生物学的関節リウマチ薬」は、非ＴＮＦα阻害剤生物製剤」、例えばアバタセプト、トシリズマブ、サリルマブ、シルクマブ、アナキンラ、または試験中のバイオシミラー剤を含む、列挙された薬剤と同じ作用様式を有する任意の生物製剤もしくはバイオシミラー同等物である
本明細書で使用される場合、「生物学的ＴＮＦ－アルファ阻害剤」は、例えばＴＮＦ－アルファに結合し、その活性を中和または低下させることによって、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－アルファ）の生物学的機能をある程度阻害する生物学的薬剤（すなわち、抗体）を指す。生物学的ＴＮＦ－アルファ阻害剤の例としては、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、セルトリズマブペゴール、およびそれらの任意のバイオシミラー同等物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「Ｂ細胞アンタゴニスト」は、Ｂ細胞表面マーカーに結合すると、哺乳動物のＢ細胞を破壊または枯渇させ、および／または１つ以上のＢ細胞機能を阻害する分子である。例示的なＢ細胞アンタゴニストとしては、ＣＤ２０抗体、ＣＤ２２抗体、ＢＲ３抗体およびＢＲ３－Ｆｃイムノアドヘシンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣＤ２０抗体としては、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、オビヌツズマブ、イブリツモマブ、およびそれらの任意のバイオシミラー同等物が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞アンタゴニスト」は、Ｔ細胞表面マーカーに結合すると、活性化、細胞シグナル伝達および／または分化などの１つ以上のＴ細胞機能を阻害する分子である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞アンタゴニストは、アバタセプトまたはそのバイオシミラー同等物である。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ－６受容体アンタゴニスト」は、例えばＩＬ－６受容体に結合し、その活性を中和または低下させることによって、インターロイキン－６（ＩＬ－６）の生物学的機能をある程度阻害する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６受容体アンタゴニストはトシリズマブ、サリルマブおよびその任意のバイオシミラー同等物である。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ－１受容体アンタゴニスト」は、例えばＩＬ－１受容体に結合し、その活性を中和または低下させることによって、インターロイキン－１（ＩＬ－１）の生物学的機能をある程度阻害する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１結合アンタゴニストはアナキンラである。
本明細書で使用される場合、「ＡＣＲ」および「ＡＣＲスコア」は、患者の関節リウマチ活性を測定するための米国リウマチ学会標準スコアを指す。ＡＣＲ２０は、２８間隔のスケールで２０％改善したことを指す。ＡＣＲ５０は５０％改善したことを指す。ＡＣＲ７０は７０％改善したことを指す。ｗｗｗ．ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ．ｏｒｇ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ａｃｒ－ｓｃｏｒｅ（最終来院日２０１８年８月７日）；Ａｌｅｔａｈａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１０，６９（９）：１５８０－８を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「ＨＡＱ－ＤＩ」は、関節リウマチの機能障害および全体的な重症度の尺度としての患者の質問からなるＨＡＱ障害サブスケールを指す。Ｂ．Ｂｒｕｃｅ，Ｊ．Ｆ．Ｆｒｉｅｓ，Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ２００３，１：２０；Ｂａｒｄｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２００２，４１（１）：３８－４５を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「ＤＡＳ２８」は、関節リウマチを有する患者の２８個の関節を部分的に参照することによって測定される疾患活動性スコアを指す。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ｗｗｗ．ｎｒａｓ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｔｈｅ－ｄａｓ２８－ｓｃｏｒｅ，最終来院日 ２０１８年８月７日）；Ｊ．Ｆｒａｎｓｅｎ，Ｐ．Ｌ．Ｃ．Ｍ．ｖａｎ Ｒｉｅｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００５；２３（Ｓｕｐｐｌ．３９）：Ｓ９３－Ｓ９９を参照されたい。本明細書で使用される場合、「ＤＡＳ２８－３－ＣＲＰ」は、３つの変数：圧痛関節数、腫脹関節数、およびＣ反応性タンパク質（「ＣＲＰ」）によって測定されるＤＡＳ２８スコアを指す。
本明細書で使用される場合、「ＳＦ－３６」は、患者の医療ケアの結果を監視するためのツールとして使用される、広く使用されている医療転帰健康調査「Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ－３６」を指す。Ｔａｒｌｏｖ Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ１９８９，２６２（７）：９２５－３０；Ｌｉｎｄｅ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，３５（２００８），ｐｐ．１５２８－１５３７を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「ＦＡＣＩＴ－疲労」または「ＦＡＣＩＴ－疲労スケール」は、例えば関節リウマチ患者における患者調査による患者疲労の標準的な尺度である慢性疾患治療疲労の機能的評価（ＦＡＣＩＴ－疲労）スケールを指す。Ｃｅｌｌａ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００５，３２（５）：８１１－９．を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「ＣＲＰ」は、Ｃ反応性タンパク質、または血液中のＣ反応性タンパク質を測定する体内の炎症の血液試験を指す。肝臓で産生されるタンパク質であるＣＲＰは、炎症に応答して血液中の濃度が上昇する。ＣＲＰは、高感度ＣＲＰを測定する「ｈｓＣＲＰ」試験によって測定され得る。いくつかの実施形態では、ＣＲＰ上昇についての陽性結果は、ｈｓＣＲＰ試験で、ｈｓＣＲＰ≧０．４００ｍｇ／ｄＬと評価される場合である。他の実施形態では、ＣＲＰ上昇についての陽性結果は、ｈｓＣＲＰ試験で、ｈｓＣＲＰ≧０．６５０ｍｇ／ｄＬと評価される場合である。ＣＲＰ検査は、様々な供給業者から広く入手可能である（ＬａｂＣｏｒｐ、Ｑｕｅｓｔ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｌｉｆｅ Ｌｉｎｅ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇなど。）。
本明細書で使用される場合、「ＥＳＲ」とは、「赤血球沈降速度」を指し、患者の血液試料を入れた試験管の底に赤血球が沈降する速さを測定することにより、体内の炎症の程度を間接的に測定する検査である。ｗｗｗ．ｈｅａｌｔｈｌｉｎｅ．ｃｏｍ／ｈｅａｌｔｈ／ｅｓｒ（最終来院日２０１８年８月７日）を参照されたい。陽性ＥＳＲは、血液学における標準化のための国際標準化機構による仕様に従ってＷｅｓｔｅｒｇｒｅｎ法を使用して、または自動化された方法（例えば、ＡｌｉｆａｘのＴＥＳＴ１）によって測定し得る。ｈｔｔｐｓ：／／ｉｃｓｈ．ｏｒｇ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ；Ｌｏｕ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊｎｌ．Ｌａｂ．Ｈｅｍ．２０１１，３３：１２５－１３２を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「ＡＣＰＡ」は、抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（すなわち、抗ＣＣＰまたはＡＣＰＡ）としても知られる抗シトルリン化ペプチド抗体または抗シトルリン化タンパク質抗体を指す。
本明細書で使用される場合、「自己抗体陽性」または「自己抗体に対して陽性」は、自己抗体のレベルが上昇している患者を指す。そのような患者は、これらの自己抗体の一方または両方について試験陽性となる。いくつかの実施形態では、自己抗体陽性は、血清陽性患者を含む。患者試料中の自己抗体を測定するための試験キットまたはアッセイは市販されている（例えば、Ｃｏｖａｎｃｅ製のＡｎｔｉ－ＣＣＰ Ｃｏｂａｓ ｅ６０１、Ａｘｉｓ－Ｓｈｉｅｌｄ製のＤｉａｓｔａｔ、Ｅｕｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ製のＩｍｍｕｎｏｓｃａｎ－ＣＣＰ Ｐｌｕｓ、Ｐｈａｄｉａ製のＥＬＩＡ－ＣＣＰ、およびＩｎｏｖａ製のＱｕａｎｔａ Ｌｉｔｅ）。
本明細書で使用される場合、「血清陽性」とは、自己抗体のリウマチ因子（ＲＦ）、ＡＣＰＡまたは両方のレベルが上昇している患者のことを指す。そのような患者は、ＲＦおよびＡＣＰＡの一方または両方について試験陽性となる。いくつかの実施形態では、陽性ＲＦ診断とは、患者の血液の試料において、ＲＦが２０単位／ｍｌを超えることを意味し、陽性ＡＣＰＡ診断とは、患者の血液の試料において、ＡＣＰＡが５単位／ｍｌを超えることを意味する。Ｉｓａａｃｓ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１３，７２：３２９－３３６；Ａｇｇａｒｗａｌ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００９，６１（１１）：１４７２－８３を参照されたい。他の実施形態では、陽性ＲＦ診断とは、患者の血液の試料において、ＲＦ ＩｇＭが１５ＩＵ／ｍｌ以上を示すことを意味し、陽性ＡＣＰＡ診断とは、患者の血液の試料において、ＡＣＰＡ ＩｇＧ １７Ｕ／ｍｌ以上を示すことを意味する。試験キットまたはアッセイは市販されている（Ａｎｔｉ－ＣＣＰ Ｃｏｂａｓ ｅ６０１，Ｄｉａｓｔａｔ，Ｉｍｍｕｎｏｓｃａｎ－ＣＣＰ Ｐｌｕｓ，ＥＬＩＡ－ＣＣＰ，ａｎｄ Ｑｕａｎｔａ Ｌｉｔｅ）。
本明細書で使用される場合、「血清陰性」は、ＲＦとＡＣＰＡの両方のレベルが上昇していない患者を指す（すなわち、特許は両方の手段によって陰性である）。
本明細書中で使用される場合、「ＵＡＳ７」は、とりわけ、ＣＳＵ患者における蕁麻疹の数およびかゆみの重症度を評価する、７日間にわたって合計された蕁麻疹活動スコアを指す。ＵＡＳ７は、実施例２の臨床試験にさらに記載されている。
本明細書で使用される場合、「Ｈ１抗ヒスタミン薬」とは、Ｈ１－ヒスタミン受容体のアンタゴニストであり、アレルギー、蕁麻疹および他のアレルギーまたは過敏反応または状態のために一般に処方される薬物のことを指す。本明細書で提供されるＨ１抗ヒスタミン薬としては、アルキルアミン抗ヒスタミン薬、エタノールアミン抗ヒスタミン薬、三環式抗ヒスタミン薬、および第２世代抗ヒスタミン薬が挙げられる。例示的なアルキルアミン抗ヒスタミン薬としては、フェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デクスブロモフェニラミン、トリプロリジン、ジメチデン、アセトアミノフェン／クロルフェニラミン、アセトアミノフェン／クロルフェニラミン／フェニレフリン、およびクロルフェニラミン／フェニレフリン／デキストロメトルファンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なエタノールアミン抗ヒスタミン薬としては、クレマスチン、ジフェンヒドラミンおよびドキシラミンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な三環式抗ヒスタミン薬としては、ロラタジンおよびデスロラタジンが挙げられる。他のＨ１抗ヒスタミン薬としては、セチリジン、レボセチリジンおよびフェキソフェナジンなどの第２世代抗ヒスタミン薬が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書中に提供されるＨ１抗ヒスタミン薬としては、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、クロルフェニラミンおよびシプロヘプタジンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ＣＵインデックス」または「Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｕｒｔｉｃａｒｉａ Ｉｎｄｅｘ」は、患者血清をドナー好塩基球と混合し、放出されたヒスタミンレベルを定量的酵素免疫アッセイによって測定する、市販のインビトロ好塩基球ヒスタミン放出アッセイを指す。ＣＵインデックス値が１０以上であることは、患者が自分の蕁麻疹（例えば、ＩｇＥ、ＦｃεＲＩまたは抗ＦｃεＲＩＩのいずれかに対する抗体）または別のヒスタミン放出因子に対する自己免疫基盤を有していることを示す。Ｂｉａｇｔａｎ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，１２７（６）：１６２６－２７を参照されたい。市販のＣＵインデックス試験は、ＶｉｒａｃｏｒによるＣＵインデックス（登録商標）（ｗｗｗ．ｖｉｒａｃｏｒ－ｅｕｒｏｆｉｎｓ．ｃｏｍ／２１０３－ｃｕ－ｉｎｄｅｘ，２０１８年８月２３日に最後に来院）である。
本明細書で使用される場合、「標準的な経口ＳＬＥ処置」とは、ＳＬＥ患者に一般に処方される経口薬物のことを指す。いくつかの実施形態では、標準的な経口ＳＬＥ処置は、コルチコステロイド、抗マラリア薬および免疫抑制薬から選択される。いくつかの実施形態では、標準的な経口ＳＬＥ処置は、経口コルチコステロイド、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン、クロロキンおよびキナクリンから選択される。
本明細書中使用される場合、「ＳＲＩ－４」とは、ＳＬＥレスポンダー指数応答のことを指す。ＳＲＩ－４応答基準は、ＳＬＥ試験において一般に使用されており、ＳＬＥ疾患活動性の低下を測定するために保健当局によって受け入れられており、ＳＬＥ疾患活動性指数（ＳＬＥＤＡＩ－２ Ｋ）、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ Ｌｕｐｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｇｒｏｕｐ（ＢＩＬＡＧ）２００４およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔを含む複合的尺度である。Ｌｕｉｊｔｅｎ Ｋ．Ｍ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．２０１２，１１（５）：３２６－９を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「ＢＩＣＬＡ」は、ＢＩＬＡＧベースの複合Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔを指す。ＢＩＬＣＡ応答は、ＳＬＥ疾患活動性の有意な尺度としてのＳＲＩ－４に対する一般的な二次メトリックである。Ｌｕｉｊｔｅｎ Ｋ．Ｍ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．２０１２，１１（５）：３２６－９を参照されたい。
本明細書で定義される「経口コルチコステロイド」または「ＯＣＳ」は、本明細書で提供される疾患の処置のための経口投与に適したグルココルチコイド、ステロイドおよび／またはコルチゾール様薬物を指し、プレドニゾン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンが挙げられるがこれらに限定されない。
処置の目的のための「患者」は、哺乳類に分類される任意の動物を指し、ヒト、家畜および農場動物、および動物園動物、スポーツ動物、またはペット動物、例えば犬、馬、猫、牛などを含む。好ましくは、患者はヒトである。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、具体的には、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、および抗体断片を包含する。
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る指標、例えば、予測指標、診断指標、および／または予後指標を指す。バイオマーカーは、ある特定の分子的、病理学的、組織学的、および／または臨床的特徴によって特徴付けられる疾患または障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標としての機能を果たし得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーとしては、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、および／またはＲＮＡ）、ポリペプチド、ポリペプチドおよびポリヌクレオチド修飾（例えば、翻訳後修飾）、炭水化物、および／または糖脂質ベースの分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。個体に対する臨床的利益の増加に関連するバイオマーカーの「量」または「レベル」は、生物学的試料中で検出可能なレベルである。これらは、当業者に既知であり、かつ本明細書にも開示される方法によって測定され得る。いくつかの実施形態では、評価されるバイオマーカーの発現レベルまたは量を使用して、処置への応答を判定し得る。特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーの発現レベルまたは発現量は、処置に対するある特定の応答に関連する。
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、および／または生理学的特性に基づいて、特性評価および／または同定される細胞および／または他の分子の実体を含有する、目的とする対象および／または個体から得られるか、またはそれに由来する組成物を指す。例えば、「疾患試料」という語句およびその変化形は、特性評価される細胞および／または分子実体を含有することが予期されるか、または含有することが既知である、目的の対象から得られた任意の試料を指す。試料としては、初代または培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、および組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
「組織試料」または「細胞試料」は、対象または個体の組織から得られた同様の細胞の集合を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、および／または保存された器官、生検、および／または吸引液からなどの固形組織；血漿などの血液または任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水、または間質液などの体液；対象の妊娠中または発育中の任意の時期の細胞であってもよい。組織試料はまた、初代または培養細胞または細胞株であってもよい。場合により、組織または細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。組織試料または細胞試料は、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、抗生物質などの天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。
本明細書で使用される場合、「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」とは、比較目的のために使用される試料、細胞、組織、標準物、またはレベルを指す。一実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体の身体の健常なおよび／または罹患していない部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、罹患細胞または組織に隣接する健常および／または非罹患の細胞または組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織）。別の実施形態では、参照試料は、同じ対象または個体の身体の未処置な組織および／または細胞から得られる。更に別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない個体の身体の健常なおよび／または罹患していない部分（例えば、組織または細胞）から得られる。更に別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない個体の身体の未処置な組織および／または細胞から得られる。
「診断」という用語は、本明細書において、分子的または病理学的状態、疾患、または病態の特定または分類を指すために使用される。例えば、「診断」とは、特定のタイプの疾患の同定を指し得る。「診断」とは、例えば、組織病理学的判断基準による、または分子的特徴による特定のサブタイプ（例えば、１つのバイオマーカーまたはバイオマーカーの組み合わせ（例えば、特定の遺伝子または該遺伝子によってコードされたタンパク質）の発現を特徴とするサブタイプ）の分類も指し得る。
医薬を用いた処置に対する患者の「有効な応答」または患者の「応答性」および類似の単語は、がん等の疾患若しくは障害の危険性があるか、またはそれを患う患者に付与される臨床的または治療的有益性を指す。一実施形態では、そのような利益としては、生存期間（全生存期間および無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）をもたらすこと、またはがんの徴候若しくは症状を改善することのいずれか１つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、関節リウマチ、ＣＳＵまたはＳＬＥである。特定の実施形態では、特定の障害または疾患の処置に対する「有効な応答」または患者の「応答性」は、例えば、本明細書に記載の標準化された評価などの１つ以上の標準化された評価を使用して評価し得る。
処置に「有効な応答を示さない」患者とは、生存期間（全体的な生存および無増悪生存期間を含む）が延長すること、客観的応答（完全応答もしくは部分的応答を含む）がもたらされること、またはがんの兆候または症状が改善されることのうちのいずれも有しない患者を指す。いくつかの実施形態では、処置に対して「有効な応答を有しない」患者は、ＳＬＥ、ＣＳＵ、またはＲＡなどの障害または疾患の１つ以上の徴候または症状の改善を有しない患者を指す。
ＩＩ．医薬組成物および製剤
本明細書に記載の処置方法（例えば、ＲＡ、ＣＳＵおよび／またはＳＬＥ）に使用するための、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物および製剤も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物および製剤は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体を更に含む。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１７／１４８８３７号は、フェネブルチニブおよびその薬学的に許容され得る塩を含む製剤および剤形を開示している。いくつかの実施形態では、国際公開第２０１７／１４８８３７号に記載される製剤は、本明細書中に提供される方法の１つ以上に従って患者にフェネブルチニブを送達するために使用される。
フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩は、経口投与、非経口投与、肺内投与、および鼻腔内投与、ならびに局所処置で所望される場合には、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。好ましい実施形態では、経口投与が好ましい。
フェネブルチニブの薬学的に許容され得る塩が、本明細書中の方法において使用される場合がある。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」という用語は、本明細書に説明される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、そのままでかまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を充分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容され得る無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などが挙げられる。薬学的に許容され得る有機塩基に由来する塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン、自然発生アミンなどを含む、一級、二級、および三級アミンの塩などが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、そのままでかまたは好適な不活性溶媒中かのいずれかで、かかる化合物の中性形態を充分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９７７年）第６６巻、第１～１９頁を参照されたい）。本発明の特定の化合物は、化合物が塩基付加塩か、または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性の両方の官能基を含有する。
本明細書中に提供されるいくつかの実施形態では、好ましくは錠剤またはカプセル剤の形態でのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の経口用量は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの活性成分を含有する。薬学的に許容され得るフェネブルチニブの塩を含む剤形であるいくつかの実施形態では、経口剤形は、薬学的に許容され得る塩形態を、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの遊離形態のフェネブルチニブに等価な量で含有する。
いくつかの実施形態では、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩の１日用量には、１日約５０～４００ｍｇ；１日約１５０～４００ｍｇ；１日約２００～４００ｍｇ；１日約２５０～４００ｍｇ；１日約３００～４００ｍｇ；１日約５０～３００ｍｇ；１日約１００～３００ｍｇ；１日約１５０～３００ｍｇ；１日約２５０～３００ｍｇ；１日約５０～２００ｍｇ；１日約１００～２００ｍｇ；１日約１５０～２００ｍｇ；および１日約２００～３００ｍｇが含まれる。いくつかの実施形態では、経口用量は、５０ｍｇ １日１回、１００ｍｇ １日１回、１５０ｍｇ １日１回、２００ｍｇ １日１回、２５０ｍｇ １日１回、３００ｍｇ １日１回、１００ｍｇ １日２回、１５０ｍｇ １日２回、または２００ｍｇ １日２回である。薬学的に許容され得る塩形態のフェネブルチニブが投与されるいくつかの実施形態では、１日用量は、本明細書中に記載されるような遊離形態のフェネブルチニブの投薬量または投薬量範囲（例えば、；遊離型のフェネブルチニブの１日約５０～４００ｍｇ；１日約１５０～４００ｍｇ；１日約２００～４００ｍｇに相当する）と等価な量である。
いくつかの実施形態では、本明細書の組成物および製剤はまた、処置される特定の適応症（例えば、ＲＡ、ＣＳＵおよび／またはＳＬＥ）に必要な１種以上の有効成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない補完的活性を有するものを含有し得る。かかる有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。いくつかのこのような実施形態では、製剤は、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩と、好ましくはトファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィチニブおよびウパダシチニブからなる群から選択されるヤヌスキナーゼ阻害剤と、を含有する、経口錠剤またはカプセル剤である。いくつかの実施形態では、錠剤またはカプセル剤は、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩と、トファシチニブとを含有する。
ＩＩＩ．処置方法
フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することによって、本明細書中に記載される特定の患者集団においてＲＡ、ＣＳＵまたはＳＬＥを処置するための方法が本明細書中に提供される。一態様では、中等度～重度の活動性ＲＡを有する患者を処置する方法であって、患者が１つ以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤによる以前の処置に対して不十分な応答を示す方法が本明細書で提供される。別の態様では、患者は、１つ以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答または不耐性を示している。これらの処置方法のより具体的な態様は、開示の概要（すなわち、Ｅ１、Ｅ２などである。）に記載されている。本明細書中に提供される臨床試験結果において、フェネブルチニブが上記の患者集団におけるＲＡの処置において安全かつ有効であることがわかった。
別の態様では、Ｈ１抗ヒスタミン薬による以前の処置にもかかわらず疾患症候性のままであるＣＳＵ患者を処置する方法が本明細書で提供される。本明細書中に提供される臨床試験結果において、フェネブルチニブが、この患者集団におけるＣＳＵの処置において安全かつ有効であることがわかった。これらの処置方法のより具体的な態様は、開示の概要に記載されている。
別の態様では、以前の標準的な経口ＳＬＥ処置にもかかわらず疾患症候性である、中等度～重度の活動性ＳＬＥを有する患者を処置する方法が本明細書で提供される。フェネブルチニブが、この患者集団におけるＳＬＥの処置において安全かつ有効であることが、本明細書中に提供される臨床試験結果においてわかった。これらの処置方法のより具体的な態様は、開示の概要に記載されている。
フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することによって、本明細書中に記載される特定の患者集団においてＲＡ、ＣＳＵまたはＳＬＥを処置する方法も本明細書中に提供され、それらの患者は、肝毒性に関連する上昇した肝臓酵素について処置後にモニターされる。ある特定の用量のフェネブルチニブでは、一部の患者は、肝毒性に関連する肝臓酵素の上昇を経験し、したがって、処置中にそのような発生をモニターすることが望ましく、場合によっては、処置をしばらく停止するか、または必要であればフェネブルチニブの用量を減少させることがわかった。いくつかの実施形態では、患者が肝毒性に関連する肝臓酵素上昇の徴候を示す場合、フェネブルチニブの投与を中止し、一定期間停止し、再開するか、またはより低い用量で継続する。これらの処置方法のより具体的な態様は、開示の概要に記載されている。
フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩は、本明細書中に記載される処置方法において単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用され得る。例えば、追加の治療薬は、抗炎症剤、免疫調節剤、化学療法剤、アポトーシス促進剤、神経向性因子、心血管疾患を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、および免疫不全障害を処置するための薬剤であり得る。第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であり得る。医薬併用製剤または投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、互いに悪影響を与えないように、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩に対して相補的な活性を有する。治療の併用を使用するこれらの処置方法のより具体的な態様は、開示の概要に記載されている。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンおよびヒドロコルチゾン）；疾患修飾性抗リウマチ薬（「ＤＭＡＲＤ」、例えば免疫抑制剤または抗炎症剤）；抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン）；免疫抑制剤（例えば、シクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート）；抗炎症剤（例えば、アスピリン、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、セレコキシブ））；降圧剤（例えば、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン）および利尿薬（例えば、フロセミド））；スタチン類（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン）；抗Ｂ細胞剤（例えば、抗ＣＤ２０（例えば、リツキシマブ）、抗ＣＤ２２）；抗Ｂリンパ球刺激剤（「抗ＢＬｙＳ」、例えばベリムマブ、ブリシビモド）；１型インターフェロン受容体アンタゴニスト（例えば、アニフロルマブ）；Ｔ細胞修飾剤（例えば、リゲリモド）；アバタセプト；抗凝固剤（例、ヘパリン、ワルファリン）；およびビタミンＤサプリメントからなる群から選択される。
他の態様では、本明細書で提供される方法で処置される患者は、１つ以上のバイオマーカーを発現する（例えば、診断試験において発現することが示されている）疾患を有する。いくつかの実施形態では、患者の疾患は、より低いレベルのバイオマーカーを発現する。いくつかの実施形態では、患者の疾患は、より高いレベルのバイオマーカーを発現する。特定のバイオマーカーは、開示の概要および以下の実施例のいずれにも記載されている。本明細書で提供される、方法、アッセイおよび／またはキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、試料の０％を超えて含まれる場合、１つ以上のバイオマーカーが試料中に存在する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、試料の少なくとも１％に存在する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、試料の少なくとも５％に存在する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、試料の少なくとも１０％に存在する。特定の実施形態では、例えば、障害がＳＬＥである特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、ＩｇＪ、ＭＺＢ１およびＴＸＮＤＣ５からなる群から選択される。他の実施形態では、例えば、障害がＳＬＥである特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ２０、ＣＸＣＬ１３および自己抗体からなる群から選択される。なおさらなる実施形態では、例えば、障害がＣＳＵである特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、ＴＰＯと結合するＩｇＥ抗体、ＩＬ２４と結合するＩｇＥ抗体、ＩｇＥと結合するＩｇＧ抗体、およびＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体からなる群から選択される。障害がＣＳＵである、なおさらなる実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体（例えば、ＦｃＥＲＩに結合するが、１つ以上の他のバイオマーカーをさらに含んでいてもよく、または他のバイオマーカーを含まなくてもよいＩｇＧ抗体を少なくとも含む）が挙げられる。なおさらなる実施形態では、例えば障害がＣＳＵである特定の実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、ＣＵインデックス法を使用して評価された１つ以上の自己抗体である。いくつかの実施形態では、１０以上のＣＵインデックス値は、１つ以上のバイオマーカー（例えば、自己抗体）のレベルが上昇したことを示す。特定の実施形態では、これらのバイオマーカーの１つ以上のレベルが上昇したこと（例えば、ＳＬＥ患者における１つ以上のバイオマーカー、またはＣＳＵ患者における１つ以上のバイオマーカー）は、レベルが上昇していない対象、例えば、同じ障害を有するがバイオマーカーレベルが上昇していない対象、または障害を有しない健康な対象、または当業者によって決定されるベースラインレベルにほぼ等しいレベルを有する対象（集団またはそのサブセットの平均など）よりも、患者が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置から利益を得る可能性が高いことを示す。いくつかの実施形態では、「より利益を得る可能性が高い」患者は、同じ用量のフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与されたが、１つ以上のバイオマーカーのレベルが上昇していない同じ障害を有する対象と比較して、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置に対してより良好な応答（例えば、１つ以上の症状のより大きな軽減、またはより多くの症状が軽減される）を有することを含む。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、患者はＣＳＵを有し、ＣＵインデックスで検査が陽性である。特定の実施形態では、そのようなＣＵインデックス陽性患者は、ＣＵインデックスの試験でＣＳＵ陰性であった患者と比較して、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置から利益を得る可能性が高い（例えば、より良好な応答を有する）。特定の実施形態では、ＣＵインデックス陽性ＣＳＵ患者は、ＣＵインデックス陰性ＣＳＵ患者と比較して、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩で処置された場合、１つ以上の症状または症状の尺度のより大きな軽減を示す可能性が高い。なおさらなる実施形態では、ＣＵインデックス陽性ＣＳＵ患者は、ＣＵインデックス陰性患者と比較して、より低い用量のフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩でのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置に対する応答を示す可能性が高い（例えば、１つ以上の症状の軽減または症状の測定による）。したがって、いくつかの実施形態では、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を必要とする、ＣＳＵを有する患者に投与されるフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩のレベルを低下させる方法であって、前記患者がＣＵインデックス陽性患者であるかどうかを判定する工程と、前記ＣＵインデックス陽性患者に、ＣＵインデックス陰性患者と比較してより低い用量のフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程とを含む、方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態では、１つ以上の症状または症状の尺度のより大きな応答またはより大きな減少は、ＵＡＳ７の減少、または毎週のかゆみスコアの減少、またはその両方である。特定の実施形態では、ＣＵインデックス陽性患者は、同じ用量のフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与されたＣＵインデックス陰性患者と比較して、ＵＡＳ７のより大きな減少、または毎週のかゆみスコアのより大きな減少、またはその両方を示す。なおさらなる実施形態では、ＣＵインデックス陽性患者は、より高用量のフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与されたＣＵインデックス陰性患者と比較して、ＵＡＳ７がほぼ等しく減少し、または毎週のかゆみスコアがほぼ等しく減少し、またはその両方を示す。特定の実施形態では、ＵＡＳ７スコア、または毎週のかゆみスコア、またはその両方は、４週にわたって、または８週にわたって、または１２週にわたって評価される。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、患者はＣＳＵを有し、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ抗ＦｃＥＲＩ自己抗体）についての試験で陽性である。特定の実施形態では、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体についての試験で陽性であった患者は、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体についての試験で陰性であったＣＳＵ患者と比較して、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置から利益を得る可能性が高い（例えば、より良好な応答を有する）。特定の実施形態では、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体についての試験で陽性であった患者は、前記抗体についての試験で陰性であった患者と比較して、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩で処置された場合、１つ以上の症状または症状の評価の軽減を示す可能性が高い。なおさらなる実施形態では、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体についての試験で陽性であったＣＳＵ患者は、前記抗体についての試験で陰性であったＣＳＵ患者と比較して、より低用量のフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩でのフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置に対する応答を示す可能性が高い（例えば、１つ以上の症状または症状の評価の軽減による）。したがって、いくつかの実施形態では、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を必要とする、ＣＳＵを有する患者に投与されるフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩のレベルを低下させる方法であって、患者がＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体について陽性と試験するかどうかを決定する工程、および前記抗体陽性患者に、ＦｃＥＲＩに結合するＩｇＧ抗体について陰性と試験する患者と比較して、より低用量のフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む、方法が、本明細書で提供される。特定の実施形態では、１つ以上の症状または症状の尺度のより大きな応答またはより大きな減少は、ＵＡＳ７の減少、または毎週のかゆみスコアの減少、またはその両方である。特定の実施形態では、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体についての試験で陽性であった患者は、同じ用量のフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を投与された前記抗体についての試験で陰性であったと患者と比較して、ＵＡＳ７がより大きく減少し、または毎週のかゆみスコアがより大きく減少し、またはその両方を示す。。なおさらなる実施形態では、患者は、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体についての試験で陽性であった患者は、前記抗体についての試験で陰性であり、より高用量のフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が投与される患者と比較して、ＵＡＳ７がほぼ等しく減少し、または毎週のかゆみスコアがほぼ等しく減少し、またはその両方を示す。特定の実施形態では、ＵＡＳ７スコア、または毎週のかゆみスコア、またはその両方は、４週にわたって、または８週にわたって、または１２週にわたって評価される。
障害を有する患者が１つ以上のバイオマーカーレベルが上昇している（例えば、ＦｃＥＲＩと結合するＩｇＧ抗体などの１つ以上の抗体の高レベル；またはＣＵインデックス試験での陽性）、いくつかの実施形態では、レベルは、障害を有しない健康な対象と比較して上昇している。他の実施形態では、レベルは、ベースライン、例えば、集団もしくは亜集団の評価によって決定されるベースライン、またはバイオマーカー試験の製造業者によって提供されるベースライン、または定量の下限と比較して上昇している。いくつかの実施形態では、ベースラインは、障害を有する患者群の平均、または健康な対象群の平均である。いくつかの実施形態では、ベースラインは、障害を有する患者の群または健康な対象の群の平均プラス１標準偏差、平均プラス２標準偏差、または平均プラス３標準偏差である。
これらの方法、アッセイ、および／またはキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＦＡＣＳ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット法、免疫検出方法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光学分光学、質量分光、ＨＰＬＣ、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲまたはＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、およびＦＩＳＨ、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用して試料中で検出される。
これらの方法、アッセイ、および／またはキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、バイオマーカーは、タンパク質発現によって試料中で検出される。いくつかの実施形態では、タンパク質発現は、免疫組織化学（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＩＨＣ）によって決定される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーは、抗体を使用して検出される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＩＨＣによって弱い染色強度として検出される。いくつかの態様において、バイオマーカーはＩＨＣによって中程度の染色強度として検出される。いくつかの態様において、バイオマーカーはＩＨＣによって強い染色強度として検出される。いくつかの実施形態では、染色は、膜染色、細胞質染色またはそれらの組み合わせである。
ＩＶ．バイオマーカー、検出および診断方法
フェネブルチニブで処置された患者または処置される患者における本明細書に記載の疾患（すなわち、ＲＡ、ＣＳＵまたはＳＬＥ）の１つ以上を検出および診断する方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法は、フェネブルチニブにより処置されるか、または、フェネブルチニブにより処置されることになる患者から試料を得ることを含む。バイオマーカー、検出および診断の方法のさらなる実施形態は、上記の開示の概要に提供されている。
ＳＬＥバイオマーカーであるＩｇＪ、ＭＺＢ１およびＴＸＮＤＣ５、ならびに特にＢＴＫ阻害およびフェネブルチニブとのそれらの関係は、国際公開第２０１８／１７５８６３号に記載されており、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様では、処置される患者または現在処置されている患者から得られた試料は全血である。いくつかの実施形態では、全血は、免疫細胞、循環細胞、およびそれらの任意の組合せを含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者の血漿から採取される。
バイオマーカーの存在および／または発現レベル／量は、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片および／または遺伝子コピー数を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の適切な基準に基づいて、定性的および／または定量的に検出し得る。ある特定の実施形態では、第１の試料中のバイオマーカーの存在および／または発現レベル／量が、第２の試料中の存在／不在および／または発現レベル／量と比較して増加または上昇する。ある特定の実施形態では、第１の試料中のバイオマーカーの存在／不在および／または発現レベル／量が、第２の試料中の存在および／または発現レベル／量と比較して減少または低下する。ある特定の実施形態では、第２の試料は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織である。遺伝子の存在／不在および／または発現レベル／量を決定するための更なる開示が本明細書に記載されている。
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、上昇した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、本明細書に記載の方法等の標準の当該技術分野で既知の方法によって検出される、バイオマーカー（例えば、タンパク質または核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上のうちのいずれかの全体的な増加を指す。ある特定の実施形態では、上昇した発現とは、試料中のバイオマーカーの発現レベル／量の増加を指し、この増加は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、または１００倍のうちのいずれかである。いくつかの実施形態では、上昇した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、対照組織、または内部対照（例えば、ハウスキーピング遺伝子）と比較して、約１．５倍、約１．７５倍、約２倍、約２．２５倍、約２．５倍、約２．７５倍、約３．０倍、または約３．２５倍を超える全体的な増加を指す。
これらの方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、低減した発現とは、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織と比較した、本明細書に記載の方法等の標準の当該技術分野で既知の方法によって検出される、バイオマーカー（例えば、タンパク質または核酸（例えば、遺伝子またはｍＲＮＡ））のレベルの約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上のうちのいずれかの全体的な低減を指す。特定の実施形態では、低減した発現とは、試料中のバイオマーカーの発現レベル／量の減少を指し、この減少は、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織中のそれぞれのバイオマーカーの発現レベル／量の少なくとも約０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３倍、０．２倍、０．１倍、０．０５倍、または０．０１倍のうちのいずれかである。
いくつかの実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞または対照組織は、患者において処置されている障害または疾患を有しない１つ以上の対象由来である。他の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、処置前の患者から採取される。例えば、本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、患者の処置は、治療前の同じ患者の１つ以上のバイオマーカーのレベルと比較して、１つ以上のバイオマーカーの発現の低下をもたらす。本明細書で提供される方法の他の実施形態では、患者は、障害または疾患（本明細書に記載の障害または疾患など）を有し、患者は、障害または疾患を有さない対象と比較して、１つ以上のバイオマーカーの発現が上昇している。特定の実施形態では、患者は、障害または疾患（本明細書に記載の障害または疾患など）を有し、患者は、障害または疾患も有する別の対象と比較して、１つまたは複数のバイオマーカーの発現が上昇している。
試料中の様々なバイオマーカーの存在および／または発現レベル／量は、いくつかの方法論によって分析され得、これらの多くは、当該技術分野で既知であり、当業者に理解されており、免疫組織化学（「ＩＨＣ」）、ウエスタンブロット分析、免疫沈降、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光活性化細胞選別（「ＦＡＣＳ」）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ、プロテオミクス、定量的血液ベースのアッセイ（例えば、血清ＥＬＩＳＡ）、生化学的酵素活性アッセイ、インサイツハイブリダイゼーション、サザン分析、ノーザン分析、全ゲノム配列決定、ポリメラーゼ連鎖反応（「ＰＣＲ」）、例えば、定量的リアルタイムＰＣＲ（「ｑＲＴ－ＰＣＲ」）および他の増幅型検出方法、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等）、ＲＮＡ－Ｓｅｑ、ＦＩＳＨ、マイクロアレイ分析、遺伝子発現プロファイリング、および／または遺伝子発現連続分析（「ＳＡＧＥ」）、ならびにタンパク質、遺伝子、および／または組織アレイ分析によって行われ得る多種多様なアッセイのうちのいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。遺伝子および遺伝子産物の状態を評価するための典型的なプロトコルは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら編（１９９５年）「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第２部（ノーザンブロット法）、第４部（サザンブロット法）、第１５部（免疫ブロット法）、および第１８部（ＰＣＲ分析）において見出される。Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ ＭｅｄｉｃｉｎｅまたはＭｅｓ・Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（「ＭＳＤ」）から入手可能なアッセイ等の多重化免疫アッセイも使用され得る。
いくつかの実施形態では、バイオマーカーの存在および／または発現レベル／量は、（ａ）試料（対象がん試料等）において、遺伝子発現プロファイリング、ＰＣＲ（ｒｔＰＣＲ若しくはｑＲＴ－ＰＣＲ等）、ＲＮＡ－ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、またはＦＩＳＨを行うことと、ｂ）試料中のバイオマーカーの存在および／または発現レベル／量を決定することとを含む方法を使用して決定される。いくつかの実施形態では、マイクロアレイ方法は、ストリンジェントな条件下で上述の遺伝子をコードする核酸分子にハイブリダイズすることができる１つ以上の核酸分子を有するか、または上述の遺伝子によってコードされるタンパク質のうちの１つ以上に結合することができる１つ以上のポリペプチド（ペプチド若しくは抗体等）を有するマイクロアレイチップの使用を含む。一実施形態では、ＰＣＲ法は、ｑＲＴ－ＰＣＲである。一実施形態では、ＰＣＲ法は、多重ＰＣＲである。いくつかの実施形態では、遺伝子発現は、マイクロアレイによって測定される。いくつかの実施形態では、遺伝子発現は、ｑＲＴ－ＰＣＲによって測定される。いくつかの実施形態では、発現は、多重ＰＣＲによって測定される。
細胞中のｍＲＮＡの評価方法が周知であり、該方法として、例えば、相補的ＤＮＡプローブを使用したハイブリダイゼーションアッセイ（１つ以上の遺伝子に特異的な標識リボプローブを使用した原位置ハイブリダイゼーション、ノーザンブロット、および関連技法等）、ならびに様々な核酸増幅アッセイ（遺伝子のうちの１つ以上に特異的な相補的プライマを使用したＲＴ－ＰＣＲ、および他の増幅型検出方法、例えば、分岐状ＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡ等）が挙げられる。
哺乳動物由来の試料は、ノーザンブロット、ドットブロット、またはＰＣＲ分析を使用してｍＲＮＡについて好都合にアッセイされ得る。加えて、かかる方法は、生物学的試料中の標的ｍＲＮＡのレベルを決定する（例えば、アクチンファミリメンバなどの「ハウスキーピング」遺伝子の比較対照ｍＲＮＡ配列のレベルを同時に試験することによって）ことを可能にする１つ以上の工程を含み得る。任意に、増幅標的ｃＤＮＡの配列が決定され得る。
任意の方法は、マイクロアレイ技術によって組織または細胞試料中の標的ｍＲＮＡ等のｍＲＮＡを試験または検出するプロトコルを含む。核酸マイクロアレイを使用して、試験および対照組織試料からの試験および対照ｍＲＮＡ試料を逆転写し、標識して、ｃＤＮＡプローブを生成する。その後、プローブを、固体支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズする。アレイは、アレイの各メンバの配列および位置が分かるように構成する。例えば、発現が抗血管新生療法の臨床的有用性の増加または低減と相関する様々な遺伝子の選択が固体支持体上にアレイされ得る。特定のアレイメンバとの標識されたプローブのハイブリダイゼーションは、プローブが由来する試料がその遺伝子を発現することを示す。
いくつかの実施形態によれば、存在および／または発現レベル／量は、前述の遺伝子のタンパク質発現レベルを観察することによって測定される。特定の実施形態では、本方法は、生体試料を、バイオマーカーの結合を許容する条件下で、本明細書に記載のバイオマーカーに特異的に結合する抗体と接触させること、および抱合体が抗体とバイオマーカーとの間で形成されるかどうかを検出することを含む。このような方法は、インビトロ法またはインビボ法であってもよい。
組織または細胞試料中の選択されたバイオマーカーの存在および／または発現レベル／量も、機能アッセイまたは活性ベースのアッセイによって試験され得る。例えば、バイオマーカーが酵素である場合、当該技術分野で既知のアッセイを行って、組織または細胞試料中の所与の酵素活性の存在を決定または検出することができる。
ある特定の実施形態では、試料は、アッセイされるバイオマーカーの量の差および使用される試料の質の変動の両方、ならびにアッセイラン間の変動について正規化される。かかる正規化は、周知のハウスキーピング遺伝子等のある特定の正規化バイオマーカーの発現を検出し、かつそれを組み込むことによって達成され得る。代替として、正規化は、アッセイされた遺伝子またはその大サブセットの全ての平均シグナルまたはシグナル中央値に基づき得る（包括的正規化アプローチ）。遺伝子毎に、対象のｍＲＮＡまたはタンパク質の測定された正規化量が、基準セットで見られる量と比較される。対象毎の試験された各ｍＲＮＡまたはタンパク質の正規化発現レベルが、基準セットにおける測定された発現レベルの割合として表され得る。分析される特定の対象試料中の測定された存在および／または発現レベル／量がこの範囲内のある百分率で表されるが、これは、当該技術分野で周知の方法によって決定され得る。
一実施形態では、試料は、臨床試料である。別の実施形態では、試料は、診断アッセイで使用される。いくつかの実施形態では、試料は、患者の組織、尿、痰、血清または血漿から得られる。がん性試料中の標的遺伝子または遺伝子産物の検出について上で考察された同じ技法が他の身体試料に適用され得る。かかる身体試料をスクリーニングすることにより、これらのがんの簡単な早期診断が達成され得る。加えて、治療法の進展が、かかる身体試料を標的遺伝子または遺伝子産物について試験することによってより容易に監視され得る。
ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られたときとは異なる１つ以上の時点で得られる同じ対象または個体由来の単一の試料または組み合わせられた複数の試料である。例えば、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、試験試料が得られるよりも早い時点で同じ対象または個体から得られる。特定の実施形態では、参照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない１以上の健常な個体由来の組み合わせられた複数の試料である。特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、対象または個体ではない疾患または障害を有する１以上の個体由来の組み合わせられた複数の試料である。ある特定の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、正常組織由来のプールされたＲＮＡ試料、または対象若しくは個体ではない１以上の個体由来のプールされた血漿若しくは血清試料である。
本開示のある特定の態様は、試料中の１つ以上の遺伝子または１つ以上のタンパク質の発現レベルの測定に関する。いくつかの実施形態では、試料は、白血球を含み得る。いくつかの実施形態では、試料は、末梢血試料であり得る。末梢血試料は、白血球、ＰＢＭＣ等を含み得る。当該技術分野で既知の白血球を末梢血試料から単離するための任意の技法が使用され得る。例えば、血液試料が採取されてもよく、赤血球が溶解されてもよく、白血球ペレットが試料のために単離かつ使用されてもよい。別の例において、密度勾配分離を使用して、白血球（例えば、ＰＢＭＣ）を赤血球から分離することができる。いくつかの実施形態では、新鮮な末梢血試料（すなわち、上述の方法によって調製されていない末梢血試料）が使用され得る。いくつかの実施形態では、末梢血試料は、ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の完全性を保存するために溶液中でのインキュベーションによって調製することができる。
Ｖ．製品またはキット
本発明の別の実施形態では、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩と、第２の治療剤とを含む製品またはキットが提供される。いくつかの実施形態では、製品またはキットは、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を、本明細書において提供される疾患（例えば、ＲＡ、ＣＳＵおよび／またはＳＬＥ）を処置するために第２の治療剤と併せて使用するための説明書を含む添付文書をさらに含む。
いくつかの実施形態では、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩および第２の治療剤は、同じカプセル剤もしくは錠剤に、またはキットを伴う別個のカプセル剤もしくは錠剤に含まれる。キットに適した容器としては、例えば、ボトルまたは箱が挙げられる。いくつかの実施形態では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベルまたは容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製品またはキットは、使用上の指示を有する添付文書などの商業的視点および使用者の視点から望ましい他の材料を更に含み得る。
本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするのに充分なものであるとみなされる。本明細書に示されて説明される修正に加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者に明らかになり、それらは添付の特許請求の範囲内のものである。本明細書で引用される全ての公報、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、以下の実施例を参照することによってより完全に理解されることになる。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載の例および実施形態は、例証のみを目的とするものであり、それを考慮に入れた様々な修飾または変更が当業者に提案されるであろうが、それらは、本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることを理解されたい。
実施例１
活動性関節リウマチを有する患者を対象とする、以前のメトトレキサート療法に対して不十分な応答を示した患者において、プラセボおよびアダリムマブと比較する（コホート１）、以前のＴＮＦ療法に対して不十分な応答または不耐性を示す患者において、プラセボと比較する（コホート２）フェネブルチニブの有効性および安全性を評価する、２つのコホートの無作為化、第ＩＩ相、二重盲検並行群試験
この試験は、中等度～重度の活動性関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者において、それぞれメトトレキサート（ＭＴＸ）と併用し、プラセボ（コホート１および２）、アダリムマブ（ＡＤＡ）（コホート１）と比較した、フェネブルチニブの有効性および安全性を評価するために設計された。本試験の具体的な目的および対応するエンドポイントを以下に概説する。
試験の目的
本試験のコホート１の第１の有効性の目的は、ＭＴＸに対する応答が不十分であり、ＴＮＦ療法を受けたことのない活動性ＲＡ患者において、ＭＴＸの安定用量と併用して使用されるプラセボと比較して、３つの用量レベルでのフェネブルチニブの有効性を評価することであった。
本試験のコホート２の主要な有効性の目的は、１つまたは２つのＴＮＦ阻害剤に対して不十分な応答または不耐性を示し、１つ以下の非ＴＮＦ生物製剤に以前に曝露されたことがある活動性ＲＡ患者において、ＭＴＸの安定な用量と併用して使用されるプラセボと比較して、フェネブルチニブの有効性を評価することであった。
本試験における二次的な有効性の目的は、以下の通りであった。
・ＭＴＸに対して不十分な応答を示し、ＴＮＦ療法を受けたことのない活動性ＲＡ患者において、ＭＴＸの安定な用量と併用して使用されるＡＤＡと比較して、フェネブルチニブの有効性を評価すること。
・複数の標準化された評価（ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８、ＤＡＳ２８－３－ＣＲＰなど）を用い、ＡＣＲの個々の構成要素（圧痛／有痛関節数、腫脹関節数、関節炎疼痛の患者の評価、関節炎の患者の全般評価、関節炎の医師の全般評価、ＣＲＰ、ＨＡＱ－ＤＩ）に基づいて、フェネブルチニブの有効性を経時的に評価すること。
・フェネブルチニブの有効性を経時的に評価すること（７、１４、２８および５６日目のＡＣＲ５０有効率）。
・７、１４、２８、５６および８４日目に、ＤＡＳ２８寛解（＜２．６）およびＬＤＡ（＜３．２）状態を評価すること。
・７、１４、２８、５６および８４日目に、Ｂｏｏｌｅａｎに基づく定義（圧痛関節数≦１、腫脹関節数≦１、ＣＲＰ≦１、および患者全般評価≦１）に従ってＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ寛解を評価すること。
・７、１４、２８、５６および８４日目に、ＳＤＡＩに基づく寛解（ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ寛解について≦３．３として定義される）およびＣＤＡＩに基づく寛解（２．８以下と定義される）を評価すること。
・健康関連の生活の質（ＳＦ－３６、標準、バージョン２、８４日目のアンケート）について、プラセボと比較したフェネブルチニブの効果を評価すること。
・疲労について、プラセボと比較したフェネブルチニブの効果を評価すること（８４日目のＦＡＣＩＴ－疲労評価）。
本試験の安全性についての目的は、中等度～重度のＲＡ患者においてＭＴＸと併用して投与されたフェネブルチニブの安全性を評価することであった。
本試験のための薬物動態学的目的は、集団ＰＫアプローチを使用して患者におけるフェネブルチニブの薬物動態を特徴付けることである。ＰＫの探索目的には、薬物曝露と、フェネブルチニブの薬理学的作用、有効性および安全性との間の関係；フェネブルチニブへの曝露および／または応答の測定値に対する選択された共変量の影響；およびフェネブルチニブ曝露の測定値に対する遺伝子多型の影響が含まれていた。
本試験のバイオマーカーの探索目的は以下の通りである：
・ＭＯＡの定義に役立つ、バイオマーカーに対するフェネブルチニブの効果を評価すること。
・バイオマーカーの変化および有効性の間の関係を評価すること。
・ベースラインで測定されたバイオマーカーが、フェネブルチニブの臨床的有益性が向上している患者のサブセットを特定するかどうかを評価すること。
試験デザイン
この試験は、中等度～重度の活動性ＲＡを有し、以前のＭＴＸ療法に対する応答が不十分であり（コホート１）、またはＭＴＸおよびＴＮＦ療法に対する応答が不十分であり、１つ以下の非ＴＮＦ阻害剤生物製剤に曝露されていた可能性のある患者（コホート２）において、フェネブルチニブの有効性および安全性を評価するための、多施設、第ＩＩ相、無作為化、二重盲検プラセボ対照活性比較（コホート１のみ）、並行群用量設定試験であった。中等度～重度の活動性ＲＡは、スクリーニングと、１日目（無作為化）の両方で、運動時の≧６つの圧痛／有痛性関節（６８関節数）および≧６つの腫脹関節（６６関節数）、ならびに高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）≧０との両方によって定義された。スクリーニング時、コホート１については４００ｍｇ／ｄＬ、コホート２についてはｈｓＣＲＰ≧０．６５０ｍｇ／ｄＬ。
試験には５７８名の患者が登録された。コホート１では、４８０名のＭＴＸ－ＩＲ患者を、プラセボ（１１０名の患者）、ＡＤＡ（１１１名の患者）、または以下のように、３つの用量のフェネブルチニブのうちの一つに無作為化した：５０ｍｇ １日１回（４０名の患者）、１５０ｍｇ １日１回（１０９名の患者）、または２００ｍｇ １日２回（１１０名の患者）。コホート２では、９８名のＴＮＦ－ＩＲ患者をプラセボ群、または２００ｍｇ １日２回のＢＩＤフェネブルチニブ群に無作為化した。最大２８日間のスクリーニング期間後、両コホートの患者は、盲検試験薬（経口フェネブルチニブまたは対応するプラセボ）を１２週投与され、その後、８週の追跡期間に参加するか、または非盲検延長（ＯＬＥ）試験に登録する選択肢を有していた。試験薬に加えて、コホート１の患者については、皮下（ＳＣ）比較薬（ＡＤＡまたはプラセボ）でも処置した。
コホート１処置レジメン。コホート１の患者を、５つの並行処置群のうちの１つに１：１：１：１：１の様式で無作為に割り当てる。Ａ群への登録が完了したら、患者を残りの４つの処置群に１：１：１：１で無作為化する。
・Ａ群：５０ｍｇ １日１回フェネブルチニブ（ＢＩＤ錠剤）＋プラセボ注射ＳＣ ２週毎（Ｑ２Ｗ）（ｎ＝４０）
・Ｂ群：１５０ｍｇ １日１回フェネブルチニブ（ＢＩＤ錠剤）＋プラセボ注射ＳＣ ２週毎（Ｑ２Ｗ）（ｎ＝１０９）
・Ｃ群：２００ｍｇ １日２回フェネブルチニブ（ＢＩＤ錠剤）＋プラセボ注射ＳＣ ２週毎（Ｑ２Ｗ）（ｎ＝１１０）
・Ｄ群：プラセボ（ＢＩＤ錠剤）＋プラセボ注射ＳＣ Ｑ２Ｗ（ｎ＝１１０）
・Ｅ群：プラセボ（ＢＩＤ錠剤）＋４０ｍｇ ＡＤＡ注射ＳＣ Ｑ２Ｗ（ｎ＝１１１）
コホート２処置レジメン。コホート２の患者を、２つの並行処置群のうちの１つに１：１の様式で無作為に割り当てる。
・Ａ群：２００ｍｇ １日１回フェネブルチニブ（ＢＩＤ錠剤、ｎ＝４９）
・Ｂ群：プラセボ（ＢＩＤ錠剤、ｎ＝４９）
患者は、試験の間、安定したＭＴＸ処置および安定した用量の葉酸の服用を継続しなければならない。慢性非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および／またはコルチコステロイドを服用している患者については、安定した（無作為化前の少なくとも２週）経口ＮＳＡＩＤおよび／または安定した（無作為化前の少なくとも６週）経口コルチコステロイド（≦１０ｍｇ／日プレドニゾン換算）用量の継続使用が許容され、安全上の理由から調整が必要でない限り、試験を通して不変で継続されるべきである。プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）またはＨ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）を服用している患者は、無作為化の少なくとも２週前から開始し、試験全体を通して継続するレジメンで安定化されるべきである。
選択基準
患者は、次の試験登録基準を満たさなければならない：
・スクリーニング時年齢１８～７５歳。
・書面によるインフォームドコンセントを提供し、プロトコルの要件を遵守する能力および意思があること。
・２０１０年ＡＣＲ／欧州リウマチ学会分類基準によって定義された、以下の成人発症ＲＡの診断を有すること。
・関節数および炎症の検査マーカーによるＲＡ疾患活性：≧≧スクリーニング時および１日目（無作為化）の両方で、６つの運動時の圧痛／有痛性関節（６８関節数）および≧６つの腫脹関節（６６関節数）。
・スクリーニング時、ｈｓＣＲＰは以下の通りでなければならない：コホート１：≧ ０．４００ｍｇ／ｄＬ（１回繰り返してもよい）コホート２：≧０．６５０ｍｇ／ｄＬ（１回繰り返してもよい）。
・抗環状シトルリン化タンパク質／ペプチド抗体（抗ＣＣＰもしくはＡＣＰＡ）、リウマチ因子、またはその両方について陽性（過去のデータに基づいて、以前の肯定的な検査値の電子的症例報告書における文書化を必要とする場合）。
・無作為化の直前に少なくとも１２週ＭＴＸを受けており、そのうち無作為化前の最後の８週は、７．５～２５ｍｇ／週（経口または非経口）の間の安定な用量であったはずである。用量＜１５ｍｇのＭＴＸ／週で試験に参加する患者については、より高い用量が忍容されなかったこと、またはＭＴＸの用量が局所臨床診療ガイドラインに基づいて許容され得る最高用量であることの明確な文書が医療記録に存在しなければならない。
・無作為化の少なくとも４週前に、ＭＴＸおよびレフルノミド以外の全ての非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を中止すること。以前にレフルノミドを服用していた患者は、無作為化の≧８週前に中止したか、または無作為化の少なくとも２８日前に以下の除外手順で中止しなければならない：コレスチラミンまたは活性炭は、最低６日間、理想的には標準１１日間（Ａｒａｖａ（登録商標）Ｕ．Ｓ．パッケージインサート；製品特性のＡｒａｖａ（登録商標）概要）、標準用量で摂取すべきである。
・試験中に適切かつ安定な用量の葉酸（毎週総用量５ｍｇ以上）の処置を快く受けること。
・経口コルチコステロイドを現在服用している患者のみ：処置は、無作為化前の６週の間、安定量の≦１０ｍｇ／ｄプレドニゾン（または同等物）でなければならず、試験期間中安定した用量を維持する計画である。
・現在、ＮＳＡＩＤを定期的に（必要に応じてでなく）服用している患者のみ：処置は、無作為化前の２週の間、安定な用量でなければならず、試験期間中、安定な用量を維持する計画である。
・現在、ＰＰＩまたはＨ２ＲＡを服用している患者のみ：処置は、無作為化前の２週の間、安定な用量でなければならず、試験期間中、安定な用量を維持する計画である。
・結核菌（ＴＢ）感染を、積極的、または潜在的に、不適切に処置した証拠がないこと。
・妊娠の可能性がある女性（卵管結紮術を受けたことがある女性を含む）について：ＡＤＡの局所処方ラベルに従って、処置期間中および試験薬の最後の投与後少なくとも６０日間または必要に応じてそれ以上の期間、年間＜１％の失敗率をもたらす禁欲を維持する（異性間性交を控える）か、避妊方法を使用することに同意すること。
・男性の場合：禁欲を維持する（異性間の性交を控える）こと、または避妊手段を使用すること、および精子の提供を控えることに同意すること。
コホート２に登録するには、患者は以下の基準も満たさなければならない：
・少なくとも１つおよび２つ以下の生物学的ＴＮＦα阻害剤（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブもしくはセルトリズマブ、またはバイオシミラー同等物）による以前の処置に対して不十分な応答または不耐性を経験し、治験責任医師の意見では以下のいずれかであること（これはｅＣＲＦに記録されなければならない）：
・各施設での臨床診療に従い、臨床応答を適切に評価するために許容され得ると考えられる用量および期間で、不十分な有効性または有効性の喪失を経験したこと。
・かかる処置について不耐性を経験したこと
・１種類以下の非ＴＮＦα阻害剤生物製剤（例えば、アバタセプト、トシリズマブ、サリルマブ、シルクマブ、アナキンラ、または治験バイオシミラー剤を含む列挙された薬剤と同じ作用様式を有する任意の生物製剤またはバイオシミラー同等物）にも曝露されている可能性があること。
除外基準
以下の基準を満たす患者を試験から除外した：
・ＲＡ以外の炎症性関節疾患または他の全身性自己免疫障害の既往歴または現在の病歴があること
・治験責任医師の判断によると、臨床的に有意な臓器機能障害または試験への参加のリスク増加をもたらすＲＡに続発する全身性の関与があること。
・関節リウマチにおける全般的機能状態に関するＡＣＲ １９９１改訂基準による機能クラスＩＶであること
・スクリーニング前８週以内の骨／関節手術（例えば、関節融合）または無作為化後１２週以内に関節手術を含む大手術が計画されていること
・フェネブルチニブまたは他のＢＴＫ阻害剤による以前の処置があること
・Ｂ細胞‐枯渇療法（例えば、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０指向性治療）を含む細胞枯渇療法による処置歴があること
・任意の非ＴＮＦ阻害剤の生物学的ＤＭＡＲＤ（例えば、抗ＣＤ２０指向性治療、抗ＩＬ６指向性治療、またはバイオシミラー同等物を含むＴ細胞指向性治療）による処置歴があること
・局所処方ラベルまたは治験責任医師により判断される、ＭＴＸもしくは葉酸の使用を妨げるか、またはＭＴＸもしくは葉酸と禁忌であるいずれかの状態または薬剤が処方されていること
・トファシチニブまたは他のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤による処置歴があること
・無作為化の前に、以下のような、全ての生物学的療法を中止しなければならない：エタネルセプトおよびエタネルセプトのバイオシミラー剤について≧２週間、他の全ての生物学的薬剤（バイオシミラーおよび治験バイオシミラーから承認された薬剤を含む）について≧２８日間
・任意の治験薬（承認された治療に対する治験バイオシミラーを含まない）への以前の曝露については、無作為化前に、治験薬の１２週以内にまたは５半減期のいずれか長い方
・無作為化の６ヶ月以内のＩＶガンマグロブリンまたはＰｒｏｓｏｒｂａ Ｃｏｌｕｍｎによる以前の処置
・シクロホスファミドもしくはクロラムブシルなどのアルキル化剤または全リンパ節照射による処置歴
・禁止されている併用薬（アバタセプト・、アダリムマブ（ＡＤＡ）（コホート２に対して禁止）、・アナキンラ・抗ＴＮＦ阻害薬（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ、またはバイオシミラー同等物）・、アザチオプリン・、クロラムブシル・クロロキン・、シクロホスファミド・、シクロスポリン・金・、ヒドロキシクロロキン・、免疫吸着カラム・、ＩＶ、筋肉内または関節内ステロイド・、レフルノミド・、ミコフェノール酸モフェチル・、ミコフェノール酸ナトリウム・、経口抗凝固薬、例えば、限定されないが、ワルファリン、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン、・抗血小板薬、例えばクロピドグレルが必要な者（注：ＮＳＡＩＤおよび低用量アスピリンは許容され得る。））・ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）・ペニシラミン・リツキシマブ（またはバイオシミラー同等物）・シロリムス・スルファサラジン・タクロリムス・トシリズマブ、および他の抗ＩＬ６Ｒまたは抗ＩＬ６剤・トファシチニブ、および他のＪＡＫ阻害剤・全てのバイオシミラー剤）
・スクリーニング前およびスクリーニング中の４週以内の＞１０ｍｇ／日のプレドニゾン（または同等物）または関節内もしくは非経口コルチコステロイドの用量でのコルチコステロイドによる現在処置されていること
・無作為化前６週以内の生きている弱毒化ワクチンの投与歴または試験薬物処置中の任意の時点でこれらのワクチン接種を受ける必要があること。不活化ワクチン製剤が投与される場合、季節性インフルエンザおよびＨ１Ｎ１ワクチン接種は許可される。
・治験責任医師の意見では患者の参加を妨げるであろう、制御されていない重篤な付随的な心臓、神経、肺（閉塞性肺疾患を含む）、腎臓、肝臓、内分泌（制御されていない真性糖尿病を含む）、代謝、またはＧＩ疾患の証拠があること
・鬱血性心不全についてニューヨーク心臓病学会クラスＩＩＩおよびクラスＩＶ基準を満たす患者：クラスＩＩＩ：活動が著しく制限されている患者；クラスＩＶは安静時のみ快適である。完全に安静にして、ベッドまたは椅子に拘束すべき患者；任意の身体活動が不快感を引き起こし、安静時に症状が生じる。
・患者の安全性または研究結果の解釈に影響を与える可能性のある臨床的に関連する異常を示す１２誘導ＥＣＧによるスクリーニング。このスクリーニングには、３０分間隔で少なくとも２つのＥＣＧ＞によって示されるＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式で＞４４０ミリ秒を使用して修正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）が含まれている。
・心室性不整脈の病歴または心室性不整脈の危険因子、例えばＱＴ延長症候群および他の遺伝的危険因子（例えば、Ｂｒｕｇａｄａ症候群）、構造的心疾患（例えば、重度の左室収縮機能不全、重度の左室肥大）、冠動脈心疾患（ＣＨＤ；症候性、または診断試験によって実証された虚血、以前の冠動脈バイパスグラフト術、または再血管化されていないもしくは再血管化することができない直径＞７０％の冠動脈病変狭窄）、臨床的に有意な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）、または原因不明の突然死もしくは心臓イオンチャネル変異の家族歴（例えば、先天性ＱＴ延長症候群）
・治験責任医師によって判定されるように、ＱＴに対して臨床的に意味のある効果を有する用量でＱＴ間隔を延長することが周知の薬物により現在処置を受けていること治験責任医師は、必要に応じて、確認のために治験依頼者に連絡してもよい。
・紅斑が経口または非経口コルチコステロイドで一般的に処置される、喘息、乾癬、または炎症性腸疾患などの制御されていない疾患状態であること
・血管炎の病歴があること
・治験責任医師の意見で臨床的に重要な進行中の肝疾患があること
・慢性および／または活動性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の証拠、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性またはＣ型肝炎血清（処置状態にかかわらず）陽性、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陽性であること
・治験責任医師が臨床的に重要であると判断した肝合成機能検査（例えば、プロトロンビン、ＩＮＲ、ＰＴＴ、アルブミン）の異常があること
・治験責任医師が判断する、スクリーニング前１２ヶ月以内のアルコール、薬物または化学物質乱用の既往歴があること
・治験責任医師の見解において、臨床的に有意であると判断された非胆石関連膵炎または慢性膵炎の既往歴（例えば、原因不明の上腹部痛または吸収不良性下痢）があること
・任意の公知の活動性感染症（真菌性爪感染または口腔ヘルペスを除く）があること
・再発性の口腔ヘルペスまたは生殖器ヘルペス（ＨＳＶ１／ＨＳＶ２）を除く、再発性の細菌感染症、ウイルス感染症、マイコバクテリア感染症または真菌感染症の病歴（過去１２ヶ月以内に抗菌剤処置を必要とする２回を超える類似の発症として定義される）があること
・治験責任医師または治験依頼者の判断において、患者の試験への参加に関する安全上の懸念を引き起こす日和見感染の病歴があること
・スクリーニング前およびスクリーニング中の８週以内に入院またはＩＶ（静脈内）抗微生物薬による処置を必要とする感染症の任意の主要な発症、またはスクリーニング前およびスクリーニング中の２週間以内に経口抗菌薬による処置（抗菌薬としては抗真菌剤、抗菌剤および抗ウイルス剤が挙げられる）があること
・ＨＩＶ感染の既知の病歴を含む、原発性または続発性免疫不全の病歴または進行中の病歴があること
・スクリーニング前１０年以内の血液悪性腫瘍および固形腫瘍を含むがんの病歴；切除され、治癒したと考えられる皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、およびスクリーニングの１年超前に治癒的療法によって明らかに処置が成功した子宮頸部の上皮内癌は、排他的ではない。
・妊娠中、授乳中（母乳栄養中）、または試験期間中もしくは試験終了後６０日以内に妊娠を意図している女性
・妊娠の可能性がある女性（卵管結紮術を受けたことがある女性を含む）について：スクリーニング時または１日目の血清妊娠検査結果が陽性；尿妊娠検査が陽性である場合にのみ、１日目に血清妊娠検査が必要とされる（「妊娠可能性」の定義については付録８を参照されたい）。
・治験責任医師の意見では、痛みの評価を妨げる可能性のある神経障害または他の痛みを伴う状態。ワルファリン、他の経口または注射可能な抗凝固薬、またはＮＳＡＩＤ、アスピリン、および他のサリチル酸塩以外の抗血小板薬による全身性抗凝固薬の必要な患者。最大１６２ｍｇＱＤの用量のアスピリンは許容される。
・ＧＩ出血のための入院または輸血の病歴があること
・１０年以内のＣＶ障害（ＣＶＡ）の既往歴、出血性ＣＶＡの既往歴、自発性頭蓋内出血の既往歴、または１０年以内の外傷性頭蓋内出血の既往歴があること
・既知の出血体質であること
・経口薬物吸収に影響を及ぼす可能性がある任意の状態（例えば、胃切除術、臨床的に重要な糖尿病性胃腸症、または胃バイパスなどの特定の種類の肥満手術）；胃を単に別々の房に分ける胃バンディングなどの手順は排他的ではない
・安全性、試験データの解釈、または試験への患者の参加に影響を及ぼすであろう、管理されていない臨床的に有意な異常検査所見があること
・以下の除外基準は、スクリーニング臨床検査に基づく。特に明記しない限り、スクリーニング期間中に臨床検査を１回繰り返してもよい（第４．５．１．１項参照）：
・クレアチニンがＵＬＮ（正常値上限）の１．５倍を超えること（ＵＬＮの１．５～２倍の場合は繰り返してもよい）
・ＡＬＴまたはＡＳＴがＵＬＮの１．５倍を超えること（ＵＬＮの１．５～３倍の場合は繰り返してもよい）
・総ビリルビンがＵＬＮを超えること（ＵＬＮの１～３倍の場合は繰り返してもよい）
・ヘモグロビンが８．５ｇ／ｄＬ未満であること（７～８．４ｇ／ｄＬの場合は繰り返してもよい）
・ＡＮＣが１．５×１０９／Ｌ未満であること（１．２～１．５×１０９／Ｌの場合は繰り返してもよい）
・血小板数が１００×１０９／Ｌ未満であること（８０～１００×１０９／Ｌの場合は繰り返してもよい）
・ＩｇＧが５００ｍｇ／ｄＬ未満（繰り返すべきではない）、抗ＩＬ６指向性治療（例えば、トシリズマブ、サリルマブ、シルクマブ）、抗ＩＬ１指向性治療（例えば、アナキンラ）、またはバイオシミラー同等物を含むＴ細胞指向性治療（例えば、アバタセプト）を含む、ＲＡに対する非ＴＮＦα阻害剤生物製剤による処置歴があること
・承認された薬剤に対するバイオシミラー同等物および治験バイオシミラーを含む、任意のＴＮＦ阻害剤（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、ＡＤＡ、ゴリムマブ、またはセルトリズマブ）による処置歴があること
・承認された現地のラベルに従ったＡＤＡによる処置が禁忌となるあらゆる症状があること
・ＡＤＡに対するアナフィラキシーまたは他の重篤なアレルギー反応の病歴があること。
臨床評価
有効性評価には、非ＰＲＯ評価の実施前および試験処置の投与前の自己投与質問票が含まれた。２８日目の来院を除いて、有効性が評価される評価の順序を以下のように標準化した：
ＰＲＯ評価：関節炎疼痛の患者の評価、関節炎の患者の全般評価、ＨＡＱ－ＤＩ（健康評価質問票－障害指数）、ＳＦ－３６ｖ２（ショートフォーム３６バージョン２健康調査）およびＦＡＣＩＴ－疲労。
安全性、有効性、バイオマーカー、および薬物動態のための実験室試料は、患者の自己評価が完了した後に採取しなければならない（指定されている場合を除く）。
バイオマーカーを、ベースラインならびに利用可能な試料（コホート１：ｎ＝４３８；コホート２：ｎ＝８６）を有する患者について、１、４、および１２週目に血清または血漿試料で評価した。この評価で評価したバイオマーカーは、ケモカイン［Ｃ－Ｃモチーフ］リガンド４（ＣＣＬ４）、ＩＬ－６およびＴＮＦ様サイトカイン１Ａ（ＴＬ１Ａ）であった。総ＩｇＭ、ＩｇＧ、リウマチ因子ＩｇＭ自己抗体（ＲＦ）、ＣＣＬ４、ＴＬ１Ａ、ＩＬ－６、および抗ＣＣＰ自己抗体（ＡＣＰＡ ＩｇＧ）レベルをイムノアッセイで分析した。ＣＤ１９＋Ｂ細胞およびＣＤ３＋Ｔ細胞をフローサイトメトリーによって測定した。１２週目にＡＣＲ５０応答を達成した患者の割合および１２週目までのＤＡＳ２８スコアの変化を、両方のコホートにおける血清陽性（ベースラインでＲＦおよび／またはＡＣＰＡ陽性）またはＲＦのベースラインレベルと比較して評価した。この試験でどのバイオマーカーを評価するかを選択するために、ＢＴＫ阻害剤の存在下または非存在下で免疫複合体で刺激した末梢血ＣＤ１４＋単球を使用して、ＢＴＫ依存性骨髄バイオマーカーを同定した。簡単に説明すると、ヒト単球における遺伝子の発現レベルを、刺激のない条件下；ヒト血清アルブミン免疫複合体刺激し；フェネブルチニブと同様の特徴を有する刺激および低濃度のＢＴＫ阻害剤を用いて；または刺激および高濃度のＢＴＫ阻害剤によりアッセイした。遺伝子を、少なくとも２倍の免疫複合体刺激によるアップレギュレーション、続いて少なくとも１．５倍のＢＴＫ阻害剤のＩＣ９０濃度によるその後の減少によって選別した。サイトカイン活性で注釈がつけられた遺伝子を選択した。遺伝子発現を反映するヒートマップを図３２に示す。カラーバーは、正規化された遺伝子発現を表す。
治験責任医師が行った評価：関節数、および関節炎の視覚的評価スケール（ＶＡＳ）、安全性評価医師による関節炎の全般評価（有害事象、バイタルサイン、併用薬、検査データのレビュー）。コホート１のみ：ＳＣ比較薬注射；コホート１および２の場合：経口試験薬の投与。
疾患活動性スコア２８。ＤＡＳ２８－４（ＣＲＰ）およびＤＡＳ２８－４（ＥＳＲ）は、以下のようにして算出される。評価（ｉ）平方根変換した２８関節の圧痛関節数（ＴＪＣ２８）；（ｉｉ）平方根変換した２８関節の腫脹関節数（ＳＪＣ２８）；（ｉｉｉ）急性期反応物質（赤血球沈降速度［ＥＳＲｍｍ／ｈｒ］または高感度Ｃ反応性タンパク質［ｈｓＣＲＰ ｍｇ／Ｌ］）、ｌｏｇ変換；（ｉｖ）視覚的評価スケール（０～１００ｍｍ）での患者の疾患活動性の全般評価。
ＤＡＳ２８は、以下の式に従って算出される。
ＤＡＳ ２８（４）－ＥＳＲ＝０．５６×ＳＱＲＴ（ＴＪＣ２８）＋０．２８ＳＱＲＴ（ＳＪＣ２８）＋０．７０×ｌｎ（ＥＳＲ）＋０．０１４×ＰｔＧＡ
ＤＡＳ ２８（４）－ＣＲＰ＝０．５６×ＳＱＲＴ（ＴＪＣ２８）＋０．２８ＳＱＲＴ（ＳＪＣ２８）＋０．３６×ｌｎ（ＣＲＰ＋１）
＋０．０１４×ＰｔＧＡ＋０．９６
・総スコア：範囲、０．４９～９．０７
・疾患寛解≦２．６
・疾患活動性：低≦３．２；中等度ｄ＞３．２および≦５．１；高＞５．１
（ＰｔＧＡ＝患者の疾患活動性の全般評価；ｌｎ＝自然対数；ＳＱＲＴ＝平方根）
ＡＣＲ評価。ＲＡの改善（ＡＣＲ２０）を算出するためのＡＣＲの定義は、圧痛関節数および腫脹関節数の２０％の改善、ならびに残り５種のＡＣＲコアセット測定値のうちの３つの２０％の改善として算出される。患者および医師の全般評価、疼痛、障害、および急性期反応物。同様に、ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０は、それぞれの改善率で計算される。治験依頼者は、構成要素に基づいてＡＣＲスコアを算出する。
本試験で使用したＡＣＲ評価の具体的な構成要素は以下の通りである。圧痛／痛み関節数（６８）、腫脹関節数（６６）、関節炎疼痛の患者の評価、関節炎についての患者の全般評価、関節炎についての医師の全般評価、ＣＲＰおよびＨＡＱ－ＤＩ。
腫脹および圧痛／痛みのある関節数：腫脹については６６個の関節、圧痛については６８個の関節の評価を行った。関節は、健康診断での圧力および関節操作によって、腫脹／腫脹なしおよび圧痛／圧痛なしとして評価および分類された。人工関節、関節固定術または融合関節は、腫脹または圧痛について考慮されない。各関節の圧力／動きに対する応答は、以下のスケールを使用して評価される。有り、無し、実施していない。圧痛／疼痛について評価した６８の関節は以下の通りである。
・上部本体：顎関節、胸鎖骨、肩鎖
・上肢：肩、肘、手首（１単位とみなされる橈骨手根、手根、手根中手を含む）、中手指節（ＭＣＰ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）、親指指節間、近位指節間（ＰＩＰ ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）、遠位指節間（ＤＩＰ ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）
・下肢：股関節、膝関節、足首、足根（１つの単位とみなされる距骨下、横足根および中足根を含む）、中足指節（ＭＴＰ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）、足指節間、ＰＩＰ（ＰＩＰ ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）
左右の股関節が腫脹関節数に含まれないことを除いて、圧痛／疼痛について上に列挙したものと同じ、腫脹について評価した６６関節。人工関節は評価されない。
患者が報告し、臨床医が報告した結果ＰＲＯ（患者の関節炎疼痛の評価、患者の関節炎についての全般評価、ＨＡＱ－ＤＩ、ＳＦ－３６ｖ２、およびＦＡＣＩＴ－疲労スケール、ならびにＣｌｉｎＲＯ（臨床医の関節炎についての総合評価）データを質問票によって収集し、試験の指定された時点で完了した（すなわち、１、２、６、４、８、１０および１２週目）。
両方のコホートにおける患者の人口統計学およびベースライン特性を図３０Ａ～３０Ｂに示す。
結果
試験結果を以下の表１および２に示す：
Figure 2022523018000002
表１は、試験がコホート１の１５０ｍｇ １日１回および２００ｍｇ １日２回群の両方でその主要なＡＣＲ５０エンドポイントを満たし、結果が統計学的に有意で臨床的に有意であったことを示す。ＡＣＲ５０応答率の最大差は２．０％（１５０ｍｇ １日１回）であった。
Figure 2022523018000003
表２は、試験がコホート２においてその主要なＡＣＲ５０エンドポイントを満たし、結果が統計学的に有意で臨床的に有意であったことを示す。ＡＣＲ５０応答率の最大差は２．０％（１５０ｍｇ １日１回）であった。
コホート１の経時的なＡＣＲ５０の副次的有効性エンドポイントは、第８週および第１２週に用量反応性関係を示した。図１を参照されたい。コホート２のＡＣＲ５０奏効率は、８週目から横ばいになるようであり、エンドポイントは２、８および１２週目に満たされた。図２を参照されたい。図３は、処置による来院によってＡＣＲ２０／５０／７０応答を達成した患者対非応答者の割合をプロットしている。ＡＣＲ２０および７０の応答も図２４Ａおよび図２４Ｂに要約されている。フェネブルチニブ対プラセボによる臨床的に有意な改善が、両方のコホートにおける他の二次転帰（第１２週でのＤＡＳ２８－ＥＳＲ、ＣＤＡＩ、ＳＤＡＩおよびＤＡＳ低疾患活動性が含まれる）について認められた。１２週目の一次および二次有効性エンドポイント応答を図３１Ａ～３１Ｂに要約する。他の副次的転帰および探索的転帰についてのフェネブルチニブとプラセボおよびアダリムマブとの比較の結果は、１２週目までに２００ｍｇを１日２回のフェネブルチニブおよびアダリムマブについて同等の利益が示された。これらの転帰には、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８－ＥＳＲ、ブール寛解、生活の質の評価、およびＡＣＲ奏効率の個々の成分が含まれた。図２４Ａ～図２６Ｃを参照されたい。
全てが経時的に示される、ＡＣＲコアパラメータＨＡＱ－ＤＩ、総圧痛関節数（ＴＪＣ）、総腫脹関節数（ＳＪＣ）、患者一般評価（ＧＡ）、医師一般評価（ＧＡ）および患者の痛みによって測定した各コホートからの結果を図４～図１５、ならびに図２１Ｃ、図２５Ａおよび図２５Ｂに示す。
表３に示されるＤＡＳ２８－３－ＣＲＰスコアによって測定した場合、プラセボに対する統計学的に有意なＤＡＳ２８の改善が、コホート１の１５０ｍｇ １日１回および２００ｍｇ １日２回のフェネブルチニブ群のそれぞれにおいて観察された。１５０ｍｇ １日１回および２００ｍｇ １日２回のフェネブルチニブ投与群は、第４週からプラセボとの間に有意差を示した。図１６を参照されたい。
表３
Figure 2022523018000004
プラセボに対する統計学的に有意なＤＡＳ２８の改善が、表４に示される通り、ＤＡＳ２８－３－ＣＲＰスコアによって測定されるように、コホート２の２００ｍｇ １日２回のフェネブルチニブ群において観察された。フェネブルチニブ群は、第２週からプラセボとの有意差を示した。図１７を参照されたい。
表４
Figure 2022523018000005
ベースラインに対するＣＲＰの臨床的および統計的に有意な減少が、コホート１のフェネブルチニブ群の２００ｍｇ １日２回投与群において８週目までに観察された（８週目および１２週目でＢＬ ＣＲＰの５９％）コホート２はまた、フェネブルチニブ群において、８週目および１２週目にＣＲＰレベルの低下を示した。図１８および図２５Ｄを参照されたい。
ベースラインに対するＥＳＲの臨床的および統計的に有意な減少が、コホート１のフェネブルチニブ群の２００ｍｇ １日２回投与群において１２週目までに観察された（１２週目でＢＬ ＥＳＲの６３％）。コホート１はまた、フェネブルチニブ群において２、４および８週目にＥＳＲレベルの低下を示した。コホート２は、フェネブルチニブ群において、８週目および１２週目にＥＳＲレベルの低下を示した。図１９および図２５Ｃを参照されたい。
表５に示すように、骨髄濃縮バイオマーカーＣＣＬ４は、第２週に開始したプラセボと比較して、コホート１の全てのフェネブルチニブ処置群で減少した。同様の結果がコホート２で認められた。
Figure 2022523018000006
＊は統計的に有意な結果を示す。
全ての用量のフェネブルチニブ投与群は、コホート１（図２３Ａ）および２（図２８Ａ）においてプラセボ群と比較して１週目までにＣＣＬ４レベルを低下させた。コホート１におけるプラセボと比較して最大の減少は、フェネブルチニブ２００ｍｇの１日２回の投与群において観察された（－２８％）。コホート１では、アダリムマブによる処置は、プラセボと比較してＣＣＬ４レベルを－３６％低下させた。アダリムマブによるＣＣＬ４の減少は、４週目および１２週目にフェネブルチニブ処置群と比較した。
コホート２においては、２００ｍｇの１日２回のフェネブルチニブにより、１２週目までにプラセボと比較してＩＬ－６レベルが低下した（－５０％）（図２８Ｂ）。この減少は、コホート１では観察されなかった（図２３Ｂ）。ＴＬ１Ａは、試験した患者試料では検出できなかった（ｎ＝３３）。
表６に示すように、コホート１の全てのフェネブルチニブ処置群でプラセボおよびＡＤＡによる処置と比較して、４週目から総ＩｇＭは減少した。
Figure 2022523018000007
＊は統計的に有意な結果を示す。
表７に示すように、コホート１の中用量から高用量のフェネブルチニブ処置群では、プラセボおよびＡＤＡによる処置と比較して、４週目から、総ＩｇＧが減少した。
Figure 2022523018000008
リウマチ因子（ＲＦ）ＩｇＭ自己抗体レベルは、１２週目までにフェネブルチニブによる処置によって有意に低下した（１５０ｍｇ １日１回投与群で６６％；２００ｍｇ １日２回投与群で６４％；プラセボで９２％）総ＩｇＭ、ＩｇＧおよびＲＦ ＩｇＭの最大の減少は、コホート１および２における１日２回のフェネブルチニブ２００ｍｇ群で観察された。コホート１では、１日２回のフェネブルチニブ２００ ｍｇによる処置では、１２週目までにプラセボと比較してＲＦ ＩｇＭについて－２９％の中央値減少がもたらされた。コホート１における１２週目までのプラセボと比較した場合、免疫グロブリンレベルの絶対的低下は、フェネブルチニブ２００ｍｇで１日２回処置により、総ＩｇＭについては－２２ｍｇ／ｄＬであり、ＩｇＧについては－１１５ｍｇ／ｄＬであった。１２週目までに、フェネブルチニブ２００ｍｇで１日２回処置したコホート２の患者では、総ＩｇＭおよびＩｇＧが同様に減少した（プラセボに対してそれぞれ－１７および－１０１ｍｇ／ｄＬ）。総ＩｇＭ、ＩｇＧおよびＲＦ ＩｇＭについても図２２Ａ～２２Ｂおよび図２７に要約されているアダリムマブ処置（コホート１）により、１２週目までにプラセボと比較してＲＦ ＩｇＭレベルは－２０％まで低下したが（図２２Ｂ、左）、総ＩｇＭまたはＩｇＧレベルは低下しなかった（図２２Ａ）。ＡＣＰＡ ＩｇＧレベルは、フェネブルチニブ処置では低下傾向を示したが、コホート１ではプラセボと比較して有意に変化しなかった（図２２Ｂ、右）。対照的に、１２週目までに、ＡＣＰＡ ＩｇＧレベルは、コホート２におけるプラセボ群の＋１５％と比較して、１日２回のフェネブルチニブ２００ｍｇでは－２４％低下した（図２７）。
表８に示されるように、４週目に開始したプラセボと比較して、コホート１の全てのフェネブルチニブ処置群において、Ｂ細胞ケモカインＣＸＣＬ１３が減少した。同様の結果がコホート２で観察された。
Figure 2022523018000009
ベースラインと比較したＣＤ１９＋Ｂ細胞およびＣＤ３＋Ｔ細胞の変化率を、コホート１についてはそれぞれ図２３Ｃおよび２３Ｄに、コホート２についてはそれぞれ図２８Ｃおよび２８Ｄに示す（全ての図について、プラセボに対する有意性を＊で示す。）。１週目までに、末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞の一過性の増加が、コホート１およびコホート２においてフェネブルチニブ処置群（プラセボに対して４５～７９％）で生じ、１２週目までにレベルは処置前の範囲に戻った（プラセボに対して－４～１３％）。ＣＤ３＋Ｔ細胞は、コホート１およびコホート２において、プラセボと比較して、フェネブルチニブ処置後１週目に数値が高かった（＋１０～１５％）。
血清陽性状態のスクリーニングに関して、両方のコホートにおいて、より高いベースラインレベルのＲＦが、フェネブルチニブ２００ｍｇの１日２回の群におけるＡＣＲ５０に応答する者の割合が増加することと関連していた。図２９Ａ～図２８Ｂを参照されたい。
この試験におけるフェネブルチニブの全体的な安全性プロファイルは、プラセボおよびＡＤＡと同等であったが、フェネブルチニブ群では数値的により多くのグレード３のＬＦＴ上昇があった。結果は、フェネブルチニブを受けている患者における肝機能のモニタリングが正当化され得ることを示唆した。
本試験の患者集団に基づく用量シミュレーションは、フェネブルチニブ用量の潜在的な最適範囲は、２００～４００ｍｇ １日１回または１００～２００ｍｇ １日２回の範囲であることを示した。本試験で検討した用量に加えて、２００ｍｇ １日１回または１００ｍｇ １日２回の用量が望ましい場合がある。
全体として、本試験は、フェネブルチニブによる処置がプラセボと比較して中等度～重度のＲＡを有する患者の役に立ったことが実証された。１２週目におけるＡＣＲ５０スコアによって反映されるように、プラセボを受けた患者と比較して、フェネブルチニブを受けたメトトレキサート不応性患者において、臨床応答における顕著な改善が認められた。フェネブルチニブによる処置により、以前にＴＮＦ阻害剤治療に失敗した患者においてプラセボと比較してより良好な処置転帰がもたらされる。
フェネブルチニブによる処置により、Ｂ細胞バイオマーカーおよび骨髄バイオマーカーの両方のレベルが改変された。フェネブルチニブにより、プラセボと比較してＥＳＲ、ＣＲＰおよびＩＬ－６レベルが低下した；この効果は、全身性炎症に対するＢＴＫ阻害の遅延効果に起因し得る、８～１２週の処置後に明らかであった。
自己抗体の減少により、フェネブルチニブが自己反応性Ｂ細胞に影響を及ぼし得ることが示されている。しかしながら、自己反応性Ｂ細胞に対するこの効果は、Ｂ細胞の減少を伴わなかった。末梢Ｂ細胞に対するフェネブルチニブの初期効果は、末梢Ｂ細胞数の一過性の増加をもたらし、その後の自己抗体のレベルの低下によって支持されるように、Ｂ細胞に対する阻害効果をもたらす。
理論に拘束されることを望むものではないが、この試験による有効性の結果は、自己反応性Ｂ細胞の発達および増殖に対するＢＴＫ阻害の直接的な効果、骨髄細胞に対するＢＴＫ阻害の効果を介して媒介される関節リウマチにおける根底にある炎症性病理の減少、または両方の機構の組み合わせを反映し得る。
実施例２
難治性慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）患者におけるフェネブルチニブを用いた第ＩＩ相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照パイロットおよび用量設定試験
この試験は、ＣＳＵと診断され、Ｈ１抗ヒスタミン薬による処置にもかかわらず症候性のままである１８歳～７５歳の成人患者の処置のための追加療法としてのプラセボと比較したフェネブルチニブの有効性および安全性を評価するために設計された。本試験の具体的な目的および対応するエンドポイントを以下に概説する。
試験の目的
本試験は２つのコホートからなる。本試験のコホート１の主な目的は、Ｈ１抗ヒスタミン薬による処置にもかかわらず症候性のままであるＣＳＵ患者に対する追加治療として、経口投与された２００ｍｇを１日２回のフェネブルチニブの有効性を、プラセボと比較して評価することであった。
本試験のコホート２の主な有効性目的は、Ｈ１抗ヒスタミン薬による処置にもかかわらず症候性のままであるＣＳＵ患者に対する追加療法として使用される、３つの用量レベルでのフェネブルチニブの有効性を、プラセボと比較して評価することであった。主な臨床的エンドポイントは、８週目のＵＡＳ７スコアである。
本試験における二次的な有効性の目的は、以下の通りであった。
・５７日目に良好にコントロールされている（ＵＡＳ７≦６）患者の割合を評価すること。
・２９日目（第４週）のＵＡＳ７のベースラインの変化を評価すること。
本試験における二次的な有効性の目的は、以下の通りであった。
・２９日目の毎週のかゆみスコアのベースラインからの変化
・５７日目の毎週のかゆみスコアのベースラインからの変化
・５７日目の毎週の蕁麻疹スコアのベースラインからの変化
・２９日目に良好に制御されている（ＵＡＳ７≦６）患者の割合
・２９日目に完全奏効（ＵＡＳ７＝０）を達成した患者の割合
・５７日目に完全奏効（ＵＡＳ７＝０）を達成した患者の割合
・５７日目にＵＡＳ７においてＭＩＤを達成した患者の割合（ベースラインから≧１１ポイントの減少）
・５７日目の毎週のかゆみスコアにおいてＭＩＤを達成した患者の割合（ベースラインから≧５ポイントの減少）
・ＵＡＳ７においてＭＩＤを達成するまでの時間（ベースラインからの≧１１ポイントの減少）
・毎週のかゆみスコアでＭＩＤを達成するまでの時間（ベースライン≧から５ポイント減少）
・血管浮腫発症数
・救急薬の使用
・５７日目のＵＣＴスコアのベースラインからの変化
本試験の安全性目的は、抗ヒスタミン薬に対して難治性であるＣＳＵ患者における、フェネブルチニブの安全性を、プラセボと比較して評価することであった。
本試験の薬物動態学的目的は、特定の時点における血漿濃度を測定することによって患者におけるフェネブルチニブの薬物動態を特徴付けることである。ＰＫの探索目的には、薬物曝露と、フェネブルチニブの薬理学的作用、有効性および安全性との間の関係；フェネブルチニブへの曝露および／または応答の測定値に対する選択された共変量の影響；およびフェネブルチニブ曝露の測定値に対する遺伝子多型の影響が含まれていた。
この試験のためのバイオマーカーの探索目的は、その薬理学的活性または有効性を定義するのを補助するためのバイオマーカーに対するフェネブルチニブの効果を評価すること、およびバイオマーカーの変化と有効性との間の関係を評価することであった（限定されないが、血清総トリプターゼ、尿ＰＧＤ２および全血ヒスタミンを含む）。
試験デザイン
このパイロット試験および用量設定試験は、ＣＳＵと診断され、Ｈ１抗ヒスタミン薬による処置にもかかわらず症候性のままである（局所処置ガイドラインによる承認用量の最大４倍の用量を含む）１８歳～７５歳の成人患者の処置のための追加療法としてのフェネブルチニブを用いた、有効性および安全性についての多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群試験である。この試験は２つのコホートからなる。コホート１は、複数の施設にわたって４１名の患者を登録した。スクリーニング後、適格患者を約２：１の比で無作為に割り当てて、フェネブルチニブ２００ｍｇを経口（ＰＯ）で１日２回（ＢＩＤ）（ｎ＝２８）または対応するプラセボ（ｎ＝１３）を８週投与し、試験を通して標準治療Ｈ１抗ヒスタミン療法の安定した用量を維持した。用量設定コホートであるコホート２には、１：１：１：１の比で無作為に割り当てられた約１２０名の患者が登録され、試験全体を通して標準治療Ｈ１抗ヒスタミン療法の安定した用量を維持しながら、それぞれ８週、５０ｍｇ毎日経口投与（１日１回）、１５０ｍｇ ＰＯ １日１回、２００ｍｇ経口投与１日２回のＧＤＣ－０８５３、またはプラセボを８週にわたって投与した。
両方のコホートは、以下のように１４週にわたる３つの試験期間からなる。（ｉ）スクリーニング期間（１４日目～１日目）、（ｉｉ）処置期間［１日目～５７日目（０週目～８週）］および（ｉｉｉ）フォローアップ期間［５７日目～８５日目（８週～１２週）］。
両方のコホートの患者は、試験およびベースライン症状スコアに対する適格性を確立するために約２週のスクリーニング期間を有する。スクリーニング期間中、患者は、標準治療Ｈ１抗ヒスタミン薬（すなわち、局所処置ガイドラインによる承認用量の最大４倍）とのスクリーニング前併用療法の安定した用量を維持しなければならない。スクリーニング期間は、１４日目および７日目の来院からなる。患者は、スクリーニング期間に入るために以下の基準の全てを満たしていなければならない：
・１４日目および１４日目の直前の少なくとも連続３日間のＣＳＵの標準治療Ｈ１抗ヒスタミン薬を含むレジメンによる処置の実証
・７日間にわたる患者の蕁麻疹活動スコア（ＵＡＳ７）スコアを確立するために、スクリーニング期間を通して１日２回、症状の電子日記（蕁麻疹患者用日誌（Ｕｒｔｉｃａｒｉａ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｄａｉｌｙ ｅＤｉａｒｙ））を作成し、完了させ得る。
両方のコホートにおいて無作為化に適格であるためには、無作為化前の７日間、患者は、７日間連続して、蕁麻疹患者用日誌にエントリーされ、ＵＡＳ７スコアが≧１６でなければならなかった（範囲：０～４２）。
主要有効性エンドポイントを８週目（５７日目）に測定した。患者は、処置期間を通して、その無作為化前のＨ１抗ヒスタミン療法の安定した用量を維持していなければならない。８週の処置期間の完了後、両方のコホートの全ての患者は、患者がそれらの無作為化前のＨ１抗ヒスタミン療法の安定した用量を維持するので、フェネブルチニブ処置を服用しない４週の安全性追跡期間に入る。
試験期間中、患者は、症状が悪化した場合、救急薬として２４時間以内に単回用量のロラタジン（最大１０ｍｇ）またはセチリジン（最大１０ｍｇ）を使用し得た。レスキュー療法が必要な場合、それは局所処置ガイドラインによる承認用量の４倍を超えてはならない。バックグラウンド療法のために承認された用量の４倍を受けている患者は、代替のレスキュー薬を受けるべきである。患者は、この薬剤の使用を日誌に記録する必要がある。
選択基準
患者は、次の試験登録基準を満たさなければならない：
・書面によるインフォームドコンセントを提供し、来院スケジュールを順守し、治験薬レジメンを順守し、他の治験要件を満たす意思があること。
・１８～７５歳
・以下の全てによって定義される、無作為化時のＨ１抗ヒスタミン薬に対して難治性ＣＳＵであるとの診断されていること：
この期間中の標準治療（すなわち、局所処置ガイドラインによる承認用量の最大４倍）と一致する、Ｈ１抗ヒスタミン薬を現在も服用しているにもかかわらず、登録前の任意の時点で＞６週連続してかゆみおよび蕁麻疹が存在すること
無作為化（１日目）前の７日間のＵＡＳ７スコアが≧１６以上であること
患者は、スクリーニング来院の直前から１日目までの少なくとも３日間連続して開始する、ＣＳＵの標準治療と一致して、毎日安定した用量のＨ１抗ヒスタミン薬を服用していなければならず、全ての来院での現在の使用を記録しなければならない。
≧６ヶ月間のＣＳＵ診断
・試験期間中、蕁麻疹患者用毎日の日誌を作成する意思があり、完了させ得ること。
・無作為化前の７日間における蕁麻疹患者の毎日のｅＤｉａｒｙエントリーを７日間完了すること
・以下によって定義される結核（ＴＢ）による活動性または潜伏性または不適切に処置された感染の証拠がないこと：
スクリーニング来院時またはスクリーニング前３ヶ月以内に行われたＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ－Ｇｏｌｄ（登録商標）（ＱＦＴ）が陰性であること（ドイツのサイトのみ：ＱＦＴが好ましい試験である）
ＱＦＴが利用できない場合、Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎガイドラインによって定義されているマントー精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）皮膚試験をスクリーニング来院時またはスクリーニング前３ヶ月以内に実施することができ、陰性であること、ならびに
・カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン接種歴のある患者は、ＱＦＴ試験のみを用いてスクリーニングすべきであること。
不確定なＱＦＴ試験は繰り返す必要がある。
ＱＦＴ試験陽性またはＱＦＴの不確定の結果が２回連続した場合は、陽性診断ＴＢ試験とみなすべきである。
不確定ＱＦＴ試験とそれに続く陰性ＱＦＴ試験は、診断ＴＢ試験陰性とみなすべきである。
・妊娠の可能性がある女性（卵管結紮術を受けたことがある女性を含む）について：ＡＤＡの局所処方ラベルに従って、処置期間中および試験薬の最後の投与後少なくとも４週間、年間＜１％の失敗率をもたらす禁欲を維持する（異性間性交を控える）か、避妊方法を使用することに同意すること。
・男性の場合：禁欲を維持する（異性間の性交を控える）こと、または避妊手段を使用すること、および精子の提供を控えることに同意すること。
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
・スクリーニング前４ヶ月以内にＣＳＵを処置するために使用されるオマリズマブもしくは他のモノクローナル抗体療法またはオマリズマブに対する一次非応答による処置されていること
・非生物学的治験薬の使用または非生物学的薬剤を用いた治験試験への参加は、１日目の試験薬投与前の３０日以内（または治験薬の５半減期以内のいずれか長い方）であること
・生物学的治験療法の使用または１日目の試験薬物投与前の９０日間または５半減期のいずれか長い方の期間内の生物学的療法を含む治験試験に参加すること
・フェネブルチニブまたは他のＢＴＫ阻害剤による以前の処置があること
・蕁麻疹が身体的な蕁麻疹のみに起因する患者であること
・蕁麻疹様血管炎、色素性蕁麻疹、多形性紅斑、肥満細胞症、遺伝性または後天性の血管浮腫、リンパ腫、または白血病を含む、蕁麻疹または血管浮腫の症状を伴う他の疾患があること
・アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、または乾癬などのかゆみに関連する他の皮膚疾患があること
・スクリーニング前３０日以内に以下の薬物の日常（５日間以上連続して毎日または隔日）服用をしていること：全身または皮膚（局所）コルチコステロイド（処方薬または市販薬）、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、シクロスポリン、またはシクロホスファミド
・喉頭血管浮腫の処置のための静脈内ステロイドの事前利用
・スクリーニング前３０日以内のＩＶＩＧまたは血漿交換
・明確に識別可能な回避可能な抗原を伴わないアナフィラキシーショックの既往歴（例えば、食物アレルギーによる）
・フェネブルチニブまたは製剤の任意の成分に対する過敏症
・スクリーニング前８週以内の大手術または試験終了前に計画された手術（無作為化後１２週）
・禁止される併用薬を必要とする患者：
・日常的に使用する（毎日または５日以上連続して１日おきに）場合はスクリーニング前３０日以内の全身または局所コルチコステロイド（処方薬または市販薬）、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート、シクロスポリン、またはシクロホスファミド
・スクリーニング前３０日以内のドキセピン
・スクリーニング前４ヶ月以内にＣＳＵを処置するために使用されるオマリズマブまたは他のモノクローナル抗体療法
・スクリーニング前３０日以内のＩＶＩＧ
・スクリーニング前３０日以内の血漿交換
・スクリーニング前１日以内のＬＴＲＡ
・スクリーニング前１日以内のアステミゾール、テルフェナジンおよびエバスチン
・無作為化前６週以内の弱毒生ワクチンの病歴または試験薬物処置中の任意の時点でこれらのワクチン接種を受ける必要性
・不活化ワクチン製剤が投与される場合、季節性インフルエンザおよびＨ１Ｎ１ワクチン接種は許容される。
・治験責任医師の意見では、患者の安全性を損なう、研究結果の解釈を妨げる、または患者の参加を妨げる、臨床的に重要な心臓、神経学的、精神医学的、肺、腎臓、肝臓、内分泌（制御されない真性糖尿病を含む）、代謝、またはＧＩ疾患の証拠があること
・不確実な原因となる項目は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒでレビューしなければならない。
・紅斑が経口または非経口コルチコステロイドで一般的に処置される、喘息、乾癬、または炎症性腸疾患などの制御されていない疾患状態
・血管炎の病歴
・進行中の肝疾患
・任意の公知の活動性感染症（真菌性爪感染または口腔ヘルペスを除く）
・再発性の口腔ヘルペスまたは生殖器ヘルペス（単純ヘルペスウイルス１型／単純ヘルペスウイルス２型）を除く、再発性の細菌感染症、ウイルス感染症、マイコバクテリア感染症または真菌感染症の病歴（過去１２ヶ月以内に抗菌剤処置を必要とする＞２回を超える類似の発症として定義される）、または女性における合併症のない尿路感染症があること。
・治験責任医師または治験依頼者の判断において、患者の試験への参加に関する安全上の懸念を引き起こす日和見感染の病歴があること
・スクリーニング前およびスクリーニング中の８週以内に入院またはＩＶ（静脈内）抗微生物薬による処置を必要とする感染症の任意の主要な発症、またはスクリーニング前およびスクリーニング中の２週間以内に経口抗菌薬による処置があること
・抗菌剤としては、抗真菌剤、抗菌剤および抗ウイルス剤が挙げられる。
・ＨＩＶ感染の既知の病歴を含む、原発性または続発性免疫不全の病歴または進行中の病歴があること
・慢性および／または活動性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の証拠があること
・Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）陽性またはＣ型肝炎血清（処置状態にかかわらず）陽性、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陽性であること
・Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陽性であること
・スクリーニング前１０年以内の血液悪性腫瘍および固形腫瘍を含むがんの病歴があること
・切除され、治癒したと考えられる皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、およびスクリーニングの＞１年超前に治癒的療法によって明らかに処置が成功した子宮頸部の上皮内癌は、排他的ではない。
・妊娠中、授乳中の女性、または試験中もしくは試験終了後４週間以内に妊娠を予定している女性
・妊娠の可能性がある女性（卵管結紮術を受けたことがある女性を含む）について：スクリーニング時または１日目の血清妊娠検査結果が陽性であること
・治験責任医師が判断する、スクリーニング前１２ヶ月以内のアルコール、薬物（例えば、テトラヒドロカンナビノール、マリファナ）または化学物質乱用の既往歴があること
・またはＮＳＡＩＤ、アスピリン、および他のサリチル酸塩以外の抗血小板薬による全身性抗凝固薬の必要な患者。
・非胆石‐関連膵炎または慢性膵炎の既往歴があること
・ＧＩ出血のための入院または輸血の病歴があること
・１０年以内の脳血管障害（ＣＶＡ）の既往歴または出血性ＣＶＡの既往歴があること
・自発性頭蓋内出血の既往歴、または１０年以内の外傷性頭蓋内出血の既往歴があること
・既知の出血体質
・患者の安全性または試験結果の解釈に影響を与える可能性のある臨床的に関連する異常を示す１２誘導ＥＣＧによるスクリーニング。このスクリーニングには、
３０分間隔で少なくとも２つのＥＣＧ＞によって示されるＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式で＞４４０ミリ秒を使用して修正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）が含まれている。
・心室性不整脈の病歴または心室性不整脈の危険因子、例えばＱＴ延長症候群および他の遺伝的危険因子（例えば、Ｂｒｕｇａｄａ症候群）、構造的心疾患（例えば、重度の左室収縮機能不全、重度の左室肥大）、冠動脈心疾患（症候性、または診断試験によって実証された虚血、以前の冠動脈バイパスグラフト術、または再－血管化されていないもしくは再血管化することができない直径＞７０％の冠動脈病変狭窄）、臨床的に有意な電解質異常（例えば、低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）、または原因不明の突然死もしくは心臓イオンチャネル変異の家族歴（例えば、先天性ＱＴ延長症候群）があること
・治験責任医師によって判断されたように、ＱＴに臨床的に意味のある効果をもたらす用量でＱＴ間隔を延長することがよく知られている薬物療法による現在の処置（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｒｅｄｉｂｌｅｍｅｄｓ．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ／ｌｏｇｉｎ／ｄｌｃｈｅｃｋ参照）。治験責任医師は、必要に応じて確認のために治験依頼者に連絡してもよい。
・経口薬物吸収に影響を及ぼす可能性がある任意の状態（例えば、胃切除術、臨床的に重要な糖尿病性胃腸症、または胃バイパスなどの特定の種類の肥満手術）であること
・胃を単に別々の房に分ける胃バンディングなどの手順は排他的ではない。
・安全性、検査データの解釈、または試験への患者の参加に影響を及ぼすであろう、管理されていない臨床的に有意な異常検査所見が認められること
・以下の除外基準は、スクリーニング臨床検査に基づく。特に明記しない限り、スクリーニング期間中に臨床検査を１回繰り返してもよい：
・クレアチニンが正常値上限の１＞．５倍を超えること（ＵＬＮの１．５‐２×倍の場合は繰り返してもよい）
・Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式によって推定されるクレアチニンクリアランスが＜７０ｍＬ／分／１．７３ｍ２未満であること（６０‐６９ｍＬ／分／１．７３ｍ２の場合は繰り返してもよい）
・ＡＬＴまたはＡＳＴ＞がＵＬＮの１．５倍を超えること（ＵＬＮの１．５‐３×倍の場合は繰り返してもよい）
・総ビリルビンが＞ＵＬＮを超えること（ＵＬＮの１‐３×倍の場合は繰り返してもよい）
・ヘモグロビンが＜１１ｇ／ｄＬ未満であること（１０‐１０．９ｇ／ｄＬの場合は繰り返してもよい）
・ＡＮＣが＜１．５×１０９／Ｌ未満であること（１．２‐１．５×１０９／Ｌの場合は繰り返してもよい）
・血小板数が＜１００×１０９／Ｌ未満であること（８０‐１００×１０９／Ｌの場合は繰り返してもよい）
・ＩｇＧ＜が５００ｍｇ／ｄＬ未満（繰り返すべきではない）であること
・治験責任医師が臨床的に重要であると判断した肝合成機能検査（例えば、ＰＴ、ＩＮＲ、ＰＴＴ、アルブミン）の異常
臨床評価
有効性の主要評価項目は、８週目（５７日目）のＵＡＳ７のベースラインの変化であった。ＵＡＳ７の変化（表９）は、１日の平均（午前／午後）に、かゆみの強さと膨疹／蕁麻疹の数という２つの領域について、０‐３（０＝なし～３＝強／重度）の数値で重症度を評価したＵＡＳ（範囲：０‐６）複合的なスコアの日誌日記である ＵＡＳは、患者によって患者の蕁麻疹患者用日誌（Ｕｒｔｉｃａｒｉａ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｄａｉｌｙ ｅＤｉａｒｙ）に１日２回（朝と夕方）記録される。
Figure 2022523018000010
反復測定（ＭＭＲＭ）の混合モデルと、必要に応じて記述統計を使用して、連続縦断的有効性エンドポイントを分析する。追加のモデル共変量には、ベースラインＵＡＳ７と、来院との相互作用が含まれる。欠測データは、帰属を必要とせずに、無作為でない仮定の下でモデルによって処理される。
二次的有効性測定値は、この実施例２の「試験目的」セクションで上述した通りであり、ＵＡＳ７スコアおよび毎週のかゆみスコア測定値を適用する。毎週のかゆみスコアは、試験患者の蕁麻疹患者用日誌の一部として評価される。
Figure 2022523018000011
Figure 2022523018000012
Figure 2022523018000013
結果
コホート１：フェネブルチニブ処置は、１週目から開始して初期活性（２００ｍｇ １日２回）をもたらし、これは８週目まで維持された。図２０を参照されたい。第４週では、ＵＡＳ７の副次評価項目を満たした。８週目のＵＡＳ７の主要エンドポイントは、驚くほど高いプラセボ応答のために満たされなかった。表１０および図２０を参照されたい。
６４％のフェネブルチニブ投与患者が４週目に十分に制御された（プラセボとの処置差％：４８．６％、Ｐ＝０．００５）。６５％のフェネブルチニブ投与患者が８週目に十分に制御された（プラセボとの処置差％：３１．９％、ｐ＝０．０９３）。
患者は、第４週および第８週に毎週のかゆみ重症度および毎週の蕁麻疹スコアの改善を経験した。表１１および表１２を参照されたい。
Figure 2022523018000014
Figure 2022523018000015
Figure 2022523018000016
ＣＵインデックス陽性患者および陰性患者における経時的なＵＡＳ７スコアをまとめた図３３によって示されるように、コホート１における最大の有効性が、フェネブルチニブを投与された患者において認められ、この患者もＣＵインデックスについて試験で陽性であった（８週目に基づく試料サイズは以下のグラフに要約されている）。コホート２の結果は、図３４に示すように、この観察結果と一致した。コホート２の各処置群は、ＣＵインデックス陰性患者と比較してＣＵインデックス陽性患者で有効性（ＵＡＳ７スコアで評価）はより大きかった（ＵＡＳ７ ＭＩＤ＝９．５～１０．５；４週目に基づく試料サイズは以下のグラフに要約されている）。図３５は、コホート１およびコホート２の各処置群についての（ＬＳ平均の処置差としての）第８週の毎週のかゆみスコアをまとめたものであり、両者ともＣＵインデックス陽性患者とＣＵインデックス陰性患者との間に分類されている。フェネブルチニブの投与は、全ての参加者のデータによって示されるように、各群において週１回のかゆみスコアを減少させたが、ＣＵインデックスで陽性と試験された患者において全ての用量で特に有効であった。５０ｍｇ群は、第８週にＣＵインデックス陽性患者とＣＵインデックス陰性患者との間で最大の有効性差を示した。両方のコホートの各処置群の第８週のＵＡＳ７データを図３６に要約しており、これも全ての参加者として、ＣＵインデックス陰性（＜１０）およびＣＵインデックス陽性（＞／＝１０）群（ＬＳにおける処置効果の平均として、９０％ ＣＩ）である。
また、一部の患者試料をＩｇＧ抗ＦｃＥＲＩ自己抗体について特異的に評価し、プラセボ投与患者と比較したフェネブルチニブ投与患者における経時的なこれらの自己抗体のレベルを図３７に示す 血清試料を、フェネブルチニブ（左）およびプラセボ（右）を投与された患者から０週目および８週目に収集し、各群の試料サイズを示した。直接ＦｃＥＲＩイムノアッセイの前に、試料を分割し、等モル濃度のｒｈＦｃＥＲＩまたは無関係な対照タンパク質とプレインキュベートした。反応レベルを、マウスモノクローナル抗体標準と比較して測定した。ＩｇＧ抗ＦｃＥＲＩを分割試料間の反応性の差として定義し、相対単位（ＲＵ）で示す。マーカーのない太線は、ベースラインで抗ＦｃＥＲＩが陽性であった患者の平均を表す。点線は、健康なボランティア試料の平均＋３標準偏差を表す。ＩｇＧ抗ＦｃＥＲＩが陰性の患者のいくつかの試料ラインは、アッセイ範囲の下端で重なっている。フェネブルチニブの投与により、ＩｇＧ抗ＦｃＥＲＩ自己抗体は有意に減少した。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、抗ＦｃＥＲＩは、陽性ＣＵインデックス試験結果の推進要因であり得、難治性ＣＳＵに関連すると考えられる。図３８に示すように、抗ＦｃＥＲＩ自己抗体について陽性であった患者は、一般に、抗ＦｃＥＲＩ自己抗体について陰性であった患者と比較して、コホート２において任意の用量でフェネブルチニブを投与した場合、経時的にＵＡＳ７がより大きく減少した。
実施例３：
中等度～重度の活動性全身性エリテマトーデスを有する患者におけるフェネブルチニブの安全性および有効性についての第ＩＩ相、無作為化二重盲検プラセボ対照試験
この試験は、中等度～重度の活動性ＳＬＥを有する患者において、標準治療（ＳＯＣ）療法と組み合わせたフェネブルチニブの有効性および安全性を、プラセボと比較して評価するために設計された。この試験には、１２カ国の４４の施設から２６０名の患者が登録された。本試験の具体的な目的および対応するエンドポイントを以下に概説する。
試験の目的
本試験の主要な有効性の目的は、４８週目でのＳＲＩ－４応答によって測定されるように、中等度～重度の活動性ＳＬＥを有する患者においてＳＯＣと組み合わせて使用されるプラセボと比較して、３つの用量レベルでのフェネブルチニブの有効性を評価することであった。
本試験における二次的な有効性の目的は、以下の通りであった。
・標準化された疾患活動性尺度としてＳＲＩ－４を使用して、フェネブルチニブの臨床的有効性を経時的に評価すること：
・経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）の用量を、３６週目から４８週目まで＜１０ｍｇ／日および≦１日用量に持続的に減少させた４８週目のＳＲＩ－４応答
・ＯＣＳの用量を、１２週目から２４週目まで＜１０ｍｇ／日および≦１日用量に持続的に減少させた２４週目のＳＲＩ－４応答
・２４週目のＳＲＩ－４応答
・高い形質芽細胞シグネチャレベルを有する患者が、低いレベルを有する患者と比較して、フェネブルチニブに対する増強された臨床応答を有するかどうかを評価すること：
・４８週目のＳＲＩ－４応答
・ＯＣＳの用量を、３６週目から４８週目まで＜１０ｍｇ／日および≦１日用量に持続的に減少させた４８週目のＳＲＩ－４応答
・標準化された疾患活動性尺度としてＢＩＬＡＧベースの複合Ｌｕｐｕｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＢＩＣＬＡ）およびＳＲＩ－６を使用して、フェネブルチニブの臨床的有効性を経時的に評価すること：
・２４週目および４８週目のＳＲＩ－６応答
・２４週目および４８週目のＢＩＣＬＡ応答
この試験の探索的有効性目的は、複数の標準化された疾患活動性尺度を用いて、経時的にフェネブルチニブの臨床的有効性を評価することであった：
・４８週目でのＳＲＩ－５、７および８応答
・ＯＣＳの用量を、３６週目から４８週目まで＜１０ｍｇ／日および≦１日用量に持続的に減少させた４８週目のＳＲＩ－５～８応答
・２４週目のＳＲＩ－５、７および８応答。
・ＯＣＳの用量を、１２週目から２４週目まで＜１０ｍｇ／日および≦１日用量に持続的に減少させた２４週目のＳＲＩ－５～８応答
本試験における二次的な有効性の目的は、以下の通りであった。
・最初のＳＬＥ再発までの時間を延長するフェネブルチニブの能力を評価すること
・全ＳＬＥ再発の数を減少させるフェネブルチニブの能力を評価すること
・ＳＬＥの個々の構成要素に基づいてフェネブルチニブの臨床的有効性を経時的に評価すること
・高形質芽細胞シグネチャレベルを有する患者が、低レベルを有する患者と比較して、フェネブルチニブに対する臨床応答が向上しているかどうかを評価すること
・ＳＬＥの皮膚症状を改善するためのフェネブルチニブの能力を評価すること
・フェネブルチニブが全身損傷を防止する能力を評価すること
・関節炎を改善するためのフェネブルチニブの能力を評価すること
・疲労を改善するためのフェネブルチニブの能力を評価すること
・患者による全般評価を改善するためのフェネブルチニブの能力を評価すること
・フェネブルチニブがステロイドを節約できるかどうかを評価すること。
本試験の安全性の目的は、中等度～重度の活動性ＳＬＥを有する患者においてＳＯＣと併用して投与されるフェネブルチニブの安全性を評価することであった。
本試験のための薬物動態学的目的は、患者におけるフェネブルチニブの薬物動態を特徴付けることである。ＰＫの探索目的には、薬物曝露と、フェネブルチニブの薬理学的作用、有効性および安全性との間の関係；フェネブルチニブへの曝露および／または応答の測定値に対する選択された共変量の影響；およびフェネブルチニブ曝露の測定値に対する遺伝子多型の影響が含まれていた。
本試験のバイオマーカーの探索目的は以下の通りである：
・フェネブルチニブによって誘発されたバイオマーカーと有効性の変化の効果を評価すること。
・ベースラインとして測定された、形質芽細胞、自己抗体および他の炎症性バイオマーカーを含むバイオマーカーが、フェネブルチニブに対する臨床応答が増強された患者を同定し得るかどうかを評価すること。
・上記バイオマーカーのレベルが疾患進行と関連するかどうかを評価すること。
試験デザイン
本試験は、中等度～重度の活動性ＳＬＥを有する患者におけるＳＯＣ療法と併用したフェネブルチニブの安全性および有効性を評価するための多施設、第ＩＩ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、用量設定試験であった。中等度から重度のＳＬＥは、スクリーニングおよびベースライン（すなわち、１日目）で、臨床疾患活動性およびＳＬＥの積極的な経口処置を伴うＳＬＥの血清学的証拠があると定義された。
試験は、スクリーニング期間（最大３５日間）および４８週の処置期間の後、５６週目に８週の安全性フォローアップ来院または非盲検延長（ＯＬＥ）試験への登録が可能のいずれかからなった。全ての適格基準を満たす約２４０名の患者を以下の３群の１つに１：１：１の比で無作為化した：
・Ａ群：ＧＤＣ－０８５３ ２００ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）
・Ｂ群：ＧＤＣ－０８５３ １５０ｍｇ１日１回（ＱＤ）
・Ｃ群：プラセボ
３群は全て、バックグラウンドＳＯＣ療法と組み合わせて盲検試験薬を投与された。無作為化を、スクリーニング時の疾患活動性、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）の初期用量および地理的地域によって層別化した。全ての患者は、ベースラインから４８週目まで１日２回（盲検を維持するためのフェネブルチニブ、プラセボ、またはその両方）の盲検試験薬物を投与され、処置期間中４週毎に来院に評価された（１週目の来院開始電話を含む）。
バックグラウンドＳＯＣ療法は、ＯＣＳ（スクリーニング前の２週は安定でなければならず、用量はプレドニゾンまたは同等物の４０ｍｇ／日を超えてはならない）および／または特定の経口免疫抑制レジメン（スクリーニング前の２ヶ月間安定でなければならない）からなり得る。全ての免疫抑制薬および抗マラリア薬は、毒性のために用量減少が必要とならない限り、試験を通して安定したままであった。免疫抑制処置を受けている全ての患者はまた、支持療法（例えば、葉酸、カルシウム、ビタミンＤ）を受けるように促された。試験登録時にアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）を服用している患者については、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢの用量は、無作為化前の少なくとも１０日間および可能な限り治験全体を通して安定に保持すべきである。
ベースラインでＯＣＳを投与されている患者については、＜１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは同等物の事前に指定されたＯＣＳの漸減を達成するために利用可能な１２週間のＯＣＳ漸減手段は２つある。次いで、各ＯＣＳ安定性手段（すなわち、１２週のＯＣＳ漸減手段直後の１２週の期間）の最後の用量をさらに１２週安定に保つ。
増加したＳＬＥ疾患活動性の場合、必要に応じて投与され得る「バースト（ｂｕｒｓｔｓ）」と呼ばれるコルチコステロイド用量の２つの一時的な増加があり得る。バーストは、バースト手段（各ＯＣＳ漸減手段の最初の１０週として定義される）の間にのみ、かつ手段ごとに一度だけ投与され得る。バーストは、全て２週以内に、コルチコステロイドの用量が一時的に増加し（バースト手段１については最大４０ｍｇ／ｄのプレドニゾンまたは同等物、バースト手段２については最大２０ｍｇ／ｄのプレドニゾンまたは同等物）、バーストの直前の用量まで徐々に減少することとして定義される。
治験責任医師によって特定されるように、活動性ＳＬＥのために、許可されたバースト療法を超えてさらなる処置が必要である場合、患者は、エスケープ療法を受け得る。しかしながら、そのような患者は、一次分析の目的のために、試験的に定義された非応答者とみなされるであろう。漸減、バースト、およびエスケープ療法の間、患者は指定用量で試験的処置を受け続ける。スクリーニング期間から開始して、全ての患者は、研究スタッフの指示に従い、実際のＯＣＳ使用を毎週記録しなければならない。
複数の安全性評価を監視するために、非盲検ＩＭＣおよび科学的監視委員会が使用される。さらに、フェネブルチニブの有益性－リスクプロファイルの予備的評価を行い、潜在的に無益および／または安全性の問題を早期に停止し得るために、各処置群の５０～８０人の患者が２４週の処置を完了し、ＳＬＥレスポンダー指数（ＳＲＩ）－４応答について評価された後に、中間解析が行われる。
患者の組み入れ基準および除外基準を以下に記載する。患者は、次の試験登録基準を満たさなければならない：
・署名されたインフォームドコンセント様式、１８‐７５歳、包括的で、試験プロトコルに遵守し得る
・スクリーニング前またはスクリーニング時の任意の時点での現在の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）または全身性ループス国際共同臨床（ＳＬＩＣＣ）基準のいずれかによるＳＬＥ分類基準の達成すること
・以下のようなスクリーニングにおけるＳＬＥの少なくとも１つの血清学的マーカー：抗核抗体陽性、免疫蛍光アッセイ試験（ＡＮＡ）による力価≧１：８０；または抗二本鎖ＤＮＡ（抗ｄｓＤＮＡ）抗体陽性；または抗スミス抗体陽性
・スクリーニング時および１日目の両方で、特に指示がない限り、以下の全てを満たすと定義される中等度～重度の活動性ＳＬＥ：
ｉ．ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧８（スクリーニング時のみ）および臨床ＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコア≧４．０（スクリーニング時および１日目の両方）；
ｉｉ．医師による全般評価≧１．０（３つのうち）；および
ｉｉｉ．現在、以下に明記されるように、用量範囲内でＳＬＥのための少なくとも１つの標準的な経口処置（例えば、コルチコステロイド、抗マラリア薬、および／または免疫抑制薬）を受けている。
・ＯＣＳの場合、用量は≦４０ｍｇ／日プレドニゾン（または同等物）でなければならず、スクリーニング前およびスクリーニング中の少なくとも２週間安定でなければならない。
・抗マラリア療法または免疫抑制療法を受けている場合、指定された用量範囲内で以下のリストからの薬物療法のみを受けている可能性がある。用量および投与経路は、スクリーニング前およびスクリーニング中の８週間安定でなければならない：
・アザチオプリン：１～２．５ｍｇ／ｋｇ／日
・メトトレキサート：７．５～２５ｍｇ／週
・ミコフェノール酸モフェチル：５００～３０００ｍｇ／日
・ミコフェノール酸ナトリウム：３６０～２１６０ｍｇ／日
・ヒドロキシクロロキン：２００～４００ｍｇ／日
・クロロキン：１００～２５０ｍｇ／日
・キナクリン：１００～２００ｍｇ／日
・妊娠の可能性のある女性の場合：試験処置期間中および試験薬の最後の投与後最低６０日間または他の標準的な介護薬の地域の要件によって要求されるより長い期間、＜年間１％の失敗率をもたらす禁欲を維持する（異性間性交を控える）または避妊方法を使用することに同意すること。避妊の方法としてエストロゲン－含有ホルモン避妊薬を使用する女性はまた、バリアを使用しなければならない。
・男性の場合：禁欲（異性間の性交を控える）または避妊手段を使用することの合意、および精子の提供を控えることの合意
以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
・朝一番の排尿時に３．５ｇ／２４時間を超える蛋白尿、または尿蛋白／クレアチニン比（ｕＰＣＲ）を用いてそれに相当する量の蛋白尿が検出されること
・スクリーニング前の６ヶ月間（またはスクリーニング期間中）に行われた腎生検での活性増殖性ループス腎炎（試験者によって評価された場合）または活性クラスＩＩＩもしくはクラスＩＶループス腎炎の組織学的証拠があること
・１日目の９０日間以内にループス腎疾患の管理のために血液透析または高用量コルチコステロイド（＞１００ｍｇ／ｄプレドニゾンまたは同等物）を必要とした病歴があること
・限定されないが、スクリーニングから５２週以内の発作、精神障害、または急性錯乱状態を含む、神経精神または中枢神経系のループス症状が発現している
・血清クレアチニンが２．５ｍｇ／ｄＬ超であるか、または推定糸球体濾過速度（腎疾患における食事の４変数修正式に基づく）が＜３０ｍＬ／分超であるか、または慢性腎代替療法を受けていること
・固形臓器移植を受けた病歴があること
・新たに診断された（過去２４週以内）横断性脊髄炎があること
・関連する消耗性凝固障害を伴うまたは伴わない抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＬＳ）の病歴；抗リン脂質抗体の存在または胎児喪失の病歴があるが、現在は血栓塞栓症の病歴または抗凝固療法の必要がないことは、排他的ではない。
・以下のような結核菌（ＴＢ）による活動性、潜伏性または不適切に処置された感染の証拠があること：スクリーニング来院時に実施されたＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ ＴＢ－Ｇｏｌｄ（登録商標）ＱＦＴ）において陽性であること。ＱＦＴが利用できない場合、Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）ガイドラインによって定義されているマントー精製タンパク質誘導体（ＰＰＤ）皮膚試験をスクリーニング来院時またはスクリーニング前の１２週以内に実施し、局所的に読み取る
・妊娠中もしくは授乳中の女性（母乳栄養；過去１２週以内）、または妊娠、卵もしくは母乳の提供、または研究中の体外受精への参加を意図している女性
・ＳＬＥに関連しない任意の器官系（例えば、心臓、神経、肺、腎臓、肝臓、内分泌［コントロールされていない真性糖尿病を含む］、代謝、ＧＩ、または精神疾患［自殺念慮を含む］）におけるスクリーニング前１２週以内の有意で制御されない医学的疾患であって、治験責任医師または治験依頼者の意見では、患者の参加を妨げるであろうもの
・ＳＬＥに加えて、スクリーニング前の２４週に経口、静脈内投与（ＩＶ）、もしくは筋肉内（ＩＭ）ステロイドもしくは免疫抑制使用を必要とした、または試験の経過中にこれらを必要とする可能性が高い、付随する慢性症状（例えば、喘息、クローン病）があること
・治験責任医師の見解において、臨床的に有意であると判断された非‐胆石関連膵炎または慢性膵炎の既往歴（例えば、上腹部痛または吸収不良性下痢を伴うもの）があること
・自己免疫性筋炎の証拠があること
・スクリーニングから１０年以内の血液悪性腫瘍および固形腫瘍を含む癌の病歴；切除され、治癒したと考えられる皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌があること。スクリーニングの１年超前に治癒的療法によって適切に処置された子宮頸部の上皮内癌は、排他的ではない。
・治験責任医師の判断による、スクリーニング前１年以内のアルコール、薬物、または化学的乱用の既往歴があること
・スクリーニング４週以内に入院を要する大手術を受けたこと
・１０年以内の脳血管障害（ＣＶＡ）の既往歴もしくは出血性ＣＶＡの既往歴、１０年以内の自発性頭蓋内出血の既往歴もしくは外傷性頭蓋内出血の既往歴があること
・臨床的にコントロールされていない心不整脈の病歴があること
・患者の安全性または試験結果の解釈に影響を与える可能性のある臨床的に関連する異常を示す１２誘導ＥＣＧによるスクリーニング。このスクリーニングには、
３０分間隔で少なくとも２つのＥＣＧ＞によって示されるＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式で女性患者に対しては４５０ミリ秒、＞男性患者に対しては４３０ミリ秒を使用して修正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞が含まれている。
・ＱＴ延長症候群または他の遺伝的危険因子、心臓病などの臨床的に重大な心室性不整脈または心室性不整脈の危険因子の病歴、または原因不明の突然死または心臓イオンチャネル変異の家族歴があること
・治験責任医師の判断により、ＱＴに対して臨床的に意味のある効果を有する用量でＱＴ間隔を延長することが周知の薬物（抗マラリア薬を除く）により現在処置されていること
・経口薬物吸収に影響を及ぼす可能性がある任意の状態（例えば、胃切除術、臨床的に重要な糖尿病性胃腸症、または胃バイパスなどの特定の種類の肥満手術）；胃を単に別々の房に分ける胃バンディングなどの手順は排他的ではない。
・ワルファリンまたは他の経口もしくは注射用抗凝固剤（ＮＳＡＩＤ、アスピリン（≦３２５ｍｇ／日）、または他のサリチル酸塩以外）による全身抗凝固療法が必要であること
・既知の出血体質があること
・ＧＩ出血のための入院または輸血の任意の履歴があること
・ＨＩＶ感染の既知の病歴を含む、原発性または続発性免疫不全の病歴または進行中の病歴があること、またはＩｇＧが＜５００ｍｇ／ｄＬ未満であること
・登録時までおよび登録時を含むスクリーニング中の任意の公知の活動性感染症があること（真菌性爪感染または口腔ヘルペスを除く）
・以下を除いて、過去５２週以内に抗菌処置を必要とする２つの同様のエピソードとして＞定義される、処置された再発性細菌、ウイルス、マイコバクテリアまたは真菌感染症の病歴があること：
・口腔または生殖器ヘルペス（単純ヘルペスウイルス１型／単純ヘルペスウイルス２型）
・単純性膀胱炎または無症候性細菌尿
・肺炎を伴わない合併症のないウイルス性、細菌性または培養陰性の気管支炎
・細菌性またはウイルス性副鼻腔炎
・細菌または真菌（酵母）の膣感染
・治験責任医師または治験依頼者の判断において、患者の研究への参加に関する安全上の懸念を引き起こす日和見感染の病歴があること
・スクリーニング前またはスクリーニング中の４週間以内の入院またはＩＶまたはＩＭ抗菌薬による処置、またはスクリーニング前およびスクリーニング中の２週間以内の経口抗菌薬による処置を必要とする感染症の主要な発症があること（ニューモシスチスジロベチ肺炎の予防を除く）
・重度および／または播種性ウイルス感染症、特にヘルペスウイルス、例えばＨＳＶ１、ＨＳＶ２、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルスの病歴があること；インフルエンザシーズン中の合併症のないインフルエンザ、口唇ヘルペス、および生殖器ヘルペスは排他的ではない
・慢性および／または活動性Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎の証拠があること
・指示された期間内に以下の薬剤および／または処置のいずれかを受けたこと：
・スクリーニング前の最後の１２週に、血漿交換またはＩＶ Ｉｇを受けたこと
・スクリーニング前２４週以内に、Ｂ細胞枯渇療法（例えば、抗ＣＤ２０または抗ＣＤ１９）を受けたこと
・スクリーニング前の５半減期または１２週（いずれか長い方）以内のベリムマブ、ブリシビモド、タバルマブ（または他の抗Ｂ細胞活性化因子［ＢＡＦＦ］剤）、アタシセプト（または他の抗膜貫通活性化剤およびカルシウムモジュレーターおよびシクロフィリンリガンド［ＣＡＭＬ］インターアクター［ＴＡＣＩ］剤）、エプラツズマブ（または他の抗ＣＤ２２剤）、またはデノスマブの投与を受けたこと
・スクリーニング前１２週以内にシクロホスファミドまたは他のアルキル化剤の投与を受けたこと
・スクリーニング前４週以内に、経口シクロスポリン、タクロリムス、局所カルシニューリン阻害剤、アナキンラ（阻害剤ＩＬ－１）、シロリムス（阻害剤ＩＬ－２）、または他のカルシニューリン阻害剤の投与を受けたこと
・スクリーニング前２４週以内に、サリドマイドまたはサリドマイド誘導体の投与を受けたこと
・スクリーニング前１２週以内に、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト、トシリズマブ、または上記で言及されていない他の生物製剤の投与を受けたこと
・スクリーニングの４週または５半減期のいずれか長い方の期間内に任意の治験薬の投与を受けたこと
・スクリーニング前４週以内に、任意の非経口（ＩＶ）、ＩＭまたは関節内ステロイドの投与を受けたこと
・医療モニターによって承認されない限り、スクリーニング前の１２週または５半減期のどちらか長い方の期間内に、選択基準に列挙されていないＳＬＥのための任意の他の免疫抑制薬の投与を受けたこと
・無作為化前６週以内の生ワクチン；季節性インフルエンザおよびＨ１Ｎ１ワクチン接種は、不活化ワクチン製剤が投与される場合に許可される
・以下のカテゴリーの医薬品、ハーブサプリメント、または食品の使用は、薬物相互作用（ＣＹＰ３Ａ阻害剤／誘導剤）の可能性に基づいて、無作為化前の１週間または５半減期のいずれか長い方の期間内に避ける必要がある
・スクリーニング中に初期結果が範囲外である場合、試験を１回繰り返すことができる以下の検査実験室結果のいずれか：
・ＡＳＴまたはＡＬＴ＞１．５×ＵＬＮ
・総ビリルビン量＞１．２ＵＬＮ
・アミラーゼまたはリパーゼ＞２×ＵＬＮ
・ヘモグロビン＜７ｇ／ｄＬ
・絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１．５×１０９／Ｌ
・絶対リンパ球数（ＡＬＣ）＜０．５×１０９／Ｌ
・血小板数＜５０，０００／μＬ
中間分析：各処置群の約５０名の患者について２４週のＳＲＩ－４応答評価が完了した後、中間解析を行った。中間解析の目的は、プラセボ処置群と比較したフェネブルチニブ処置群の予備的なベネフィット－リスク評価を行い、無益性および／または安全性の懸念のための潜在的な停止を可能にすること、またはフェネブルチニブの臨床開発計画を潜在的に知らせることであった。
患者が以下を経験した場合、患者はＳＲＩ－４応答者であるとみなされた：（ｉ）少なくとも４ポイントのベースラインからのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋの減少、（ｉｉ）ＢＩＬＡＧの悪化なし（新しいＡドメインおよび２つ未満の新しいＢドメインなし）、および（ｉｉｉ）患者の医師による全般評価（ＰＧＡ）の悪化なし。
中間結果：フェネブルチニブ２００ｍｇ １日２回投与群の患者の５７％（２８名の患者）が２４週目にＳＲＩ－４応答者であった。フェネブルチニブ１５０ｍｇ １日１回投与群の患者の４９％（２５名の患者）が２４週目にＳＲＩ－４応答者であった。プラセボ患者（２３名の患者）の４６％がまた、２４週目にＳＲＩ－４応答者であった。これらの結果は、この試験におけるＳＬＥの処置におけるフェネブルチニブの有効性を実証した。
フェネブルチニブは安全であり、各用量での中間解析で十分に忍容された。２００ｍｇ １日２回投与群の一部の患者はＡＬＴおよびＡＳＴ上昇の徴候を示した。
Ｃ．試験の終了試験の終了は、最後の患者、このプロトコルにおける最後の安全性フォローアップ来院、研究を中止する最後の患者、または開始された場合には最後にＯＬＥに登録された患者のうちのいずれか遅い方として定義される。患者の試験期間の最大期間は６１週であり、これには最大３５日間のスクリーニング、４８週の処置、および８週の安全性追跡期間が含まれる（ＯＬＥ研究に登録されていない限り）。
バイオマーカー
上記の試験目的で提供されたバイオマーカーの目的に従って、以下のバイオマーカーを調査した。表１３では、処置中および処置後のベースラインおよびその後の時点でバイオマーカーを測定する。評価されるバイオマーカーのセットの１つは、形質芽細胞シグネチャである。形質芽細胞は、急速に分裂し、短命の抗体分泌細胞である。それらは血液中のＢ細胞のごく一部を表すが、全血ｍＲＮＡに見られる大部分の抗体転写物を担う。形質芽細胞シグネチャには、バイオマーカーＩｇＪ、ＭｚｂｌおよびＴｘｎｄｃ５が含まれる。ＩｇＪ、ＭｚｂｌおよびＴｘｎｄｃ５の遺伝子発現は、例えば、参照レベルに対して患者の血液中の前記遺伝子のｍＲＮＡレベルを評価することによってポリペプチド発現を測定し得る。
Figure 2022523018000017
結果：４８週目における有効性および結果を表１４に要約する。４８週目に、１５０ｍｇ １日１回投与群および２００ｍｇ １日２回投与群のＳＲＩ－４奏効率は、プラセボ群の４４％と比較して、それぞれ５１％（９５％ ＣＩ：－８．５、２１．２）および５２％（９５％ ＣＩ：－７．３、２２．４）であった。フェネブルチニブ １５０ｍｇ １日１回投与およびフェネブルチニブ ２００ｍｇ １日２回投与の４８週目のＢＩＣＬＡ奏効率は、プラセボ群の４１％と比較して、それぞれ５３％（９５％ ＣＩ：－３．４、２６．８）および４２％（９５％ ＣＩ：－１４．２、１６．１）であった。
Figure 2022523018000018
バイオマーカーの結果を表１５に要約する。両方の用量のフェネブルチニブによる処置は、プラセボと比較して、４８週目までに形質芽細胞においてＣＤ１９＋Ｂ細胞が高度に発現され、抗ｄｓＤＮＡ自己抗体、ＩｇＧおよびＢＴＫ依存性ＲＮＡシグネチャのレベルを有意に低下させた。Ｃ４のレベルは、プラセボと比較して、フェネブルチニブにより幾分改善された。これらの結果は、ＢＴＫの標的および経路の阻害がフェネブルチニブの経口投与によって達成されたことを示している。
Figure 2022523018000019
本開示を、理解を明確にする目的で、説明および実施例によってある程度詳細に記載してきたが、その記載および実施例は、本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用された全ての特許文献および科学文献の開示は、参照によりその全体が明示的に組み込まれている。

Claims (45)

  1. 中等度～重度の活動性関節リウマチを有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者が、１種以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤによる以前の処置に対して十分な応答を示しておらず、前記方法が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を１日に約１５０～約４００ｍｇの用量で投与することを含む、方法。
  2. 前記以前の処置における前記従来の非生物学的ＤＭＡＲＤがメトトレキサートである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１種以上の追加の治療剤と併用して投与される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 中等度～重度の活動性関節リウマチを有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者が、１種以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答または不耐性を示しており、前記方法が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を１日に約１５０～約４００ｍｇの用量で投与することを含む、方法。
  5. 前記生物学的関節リウマチ薬が、ＴＮＦ－アルファ阻害剤、アバタセプト、トシリズマブ、サリルマブ、シルクマブ、アナキンラ、およびそれらの任意のバイオシミラー同等物からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記患者が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置後に関節リウマチの１つ以上の症状の軽減を示す、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記患者の症状の軽減が、前記患者の米国リウマチ学会スコア（ＡＣＲ５０）の少なくとも５０％の低下によって測定される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記患者の症状の軽減が、前記患者のＤＡＳ２８スコアの低下である、請求項６に記載の方法。
  9. 前記関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が、処置の４週以内にまたは４週目で起こる、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が、処置の８週以内にまたは８週目で起こる、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記関節リウマチの１つ以上の症状の軽減が、処置の１２週以内にまたは１２週目で起こる、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記方法が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による前記処置の有効性を評価するために、前記患者についての臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントを測定する工程をさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記臨床的エンドポイントが、前記患者のＡＣＲ５０スコア、ＡＣＲ７０スコア、ＨＡＱ－ＤＩスコア、ＤＡＳ２８スコア、ＤＡＳ２８－３－ＣＲＰスコア、ＳＦ－３６スコア、ＦＡＣＩＴ－疲労スコア、ベースラインに対するＣＲＰ、およびベースラインに対するＥＳＲからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが、処置の４週後に測定される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが、処置の８週後に測定される、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記臨床的エンドポイントまたは実験室エンドポイントが、処置の１２週後に測定される、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記方法が、最初に、自己抗体を有する患者に対するフェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩による処置の前に、前記患者の血液試料における前記自己抗体の存在を確定する工程を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記試料において確定された前記自己抗体が、リウマチ因子抗体および抗シトルリン化ペプチド抗体からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. ヒト患者の中等度～重度の活動性関節リウマチを処置する方法において使用するための化合物であって、前記患者が、１種以上の従来の非生物学的ＤＭＡＲＤによる以前の処置に対して不十分な応答を示しており、前記化合物が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、前記処置が、１日に約１５０～約４００ｍｇの用量のフェネブルチニブである、化合物。
  20. ヒト患者の中等度～重度の活動性関節リウマチを処置する方法において使用するための化合物であって、前記患者が、１種以上の生物学的関節リウマチ薬による以前の処置に対して不十分な応答、または不耐性を示しており、前記化合物が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、前記処置が、１日に約１５０～約４００ｍｇの用量のフェネブルチニブである、化合物。
  21. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法において使用するための、請求項１９または２０に記載の化合物。
  22. 慢性自発性蕁麻疹を有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者が、以前のＨ１抗ヒスタミン薬による処置にもかかわらず、疾患の症状を示し、前記方法が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を、１日に約５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与することを含む、方法。
  23. 処置後に、前記患者がベースラインからの毎週のかゆみ重症度スコアの平均低下を有す、請求項２２に記載の方法。
  24. 処置後に、前記患者が処置後のベースラインからの蕁麻疹活動スコア（Ｕｒｔｉｃａｒｉａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＵＡＳ７））の低下を有す、請求項２２に記載の方法。
  25. ベースラインからの前記変化が、処置の４週以内にまたは４週目で起こる、請求項２３または２４に記載の方法。
  26. ベースラインからの前記変化が、処置の８週以内にまたは８週目で起こる、請求項２３または２４に記載の方法。
  27. ベースラインからの前記変化が、処置の１２週以内にまたは１２週目で起こる、請求項２３または２４に記載の方法。
  28. 前記患者が、Ｈ１抗ヒスタミン薬を同時に投与される、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を自己抗体を有する前記患者に投与する前に、前記患者の血液試料中の前記自己抗体の存在を確定する工程を最初に含む、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 患者の慢性自発性蕁麻疹を処置する方法において使用するための化合物であって、前記患者が、以前のＨ１抗ヒスタミン薬による処置にもかかわらず疾患の症状を示し、前記化合物が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、前記処置が、１日当たり約５０～約４００ｍｇの用量のフェネブルチニブである、化合物。
  31. 請求項２３～２９のいずれか一項に記載の方法において使用するための、請求項３０に記載の化合物。
  32. 中等度～重度の活動性全身性エリテマトーデスを有するヒト患者を処置する方法であって、前記患者が、以前の標準的な経口ＳＬＥ処置にもかかわらず、疾患の症状を示し、前記方法が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を、１日に約１５０ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与することを含む、方法。
  33. 前記標準的な経口ＳＬＥ処置が、経口コルチコステロイド、抗マラリア薬および免疫抑制薬からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記投与が、経口コルチコステロイドと併用して投与される、請求項３２または３３に記載の方法。
  35. 処置後に、前記患者がＳＬＥの１つ以上の臨床症状の軽減を示す、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記患者の臨床症状の軽減が、前記患者のＳＬＥレスポンダーインデックス（ＳＲＩ－４）スコアによって測定される、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. ＳＬＥの１つ以上の臨床症状の軽減が、処置の２４週以内にまたは２４週目で起こる、請求項３５記載の方法。
  38. ＳＬＥの１つ以上の臨床症状の軽減が、処置の４８週以内にまたは４８週目で起こる、請求項３５に記載の方法。
  39. 中等度～重度の活動性全身性エリテマトーデスを有するヒト患者を処置する方法において使用するための化合物であって、前記患者が、以前の標準的な経口ＳＬＥ処置にもかかわらず疾患の症状を示し、前記化合物が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩であり、前記処置が、１日当たり約１５０～約４００ｍｇの用量のフェネブルチニブである、化合物。
  40. 請求項３２～３８のいずれか一項に記載の方法において使用するための、請求項３９に記載の化合物。
  41. 中等度～重度の活動性全身性エリテマトーデスを有するヒト患者を処置する方法において使用するための組成物であって、前記患者が、以前の標準的な経口ＳＬＥ処置にもかかわらず疾患の症状を示し、前記組成物が、フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、前記処置が、１日当たり約１５０～約４００ｍｇの用量のフェネブルチニブである、組成物。
  42. 請求項３２～３８のいずれか一項に記載の方法において使用するための、請求項４１に記載の組成物。
  43. フェネブルチニブまたはその薬学的に許容され得る塩が、１つ以上の錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与される、請求項１～１８、２２～２９または３２～３８のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記フェネブルチニブが、遊離塩基として、一つ以上の錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記フェネブルチニブが、遊離塩基として、一つ以上の錠剤の形態で経口投与される、請求項４３または４４に記載の方法。
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