TW202042792A

TW202042792A - 吸入性一氧化氮（ｉＮＯ）在對患有肺相關狀況之病患改善活動力的用途

Info

Publication number: TW202042792A
Application number: TW109100332A
Authority: TW
Inventors: 帕拉格夏; 彼德費南德茲; 寶貝金; 馬汀戴克
Original assignee: 美商貝勒羅豐治療公司
Priority date: 2019-01-04
Filing date: 2020-01-06
Publication date: 2020-12-01
Also published as: US20220080147A1; EP3906077A4; WO2020142658A1; JP2024133633A; CA3125454A1; AU2020204681A1; CN113966241A; MX2021008007A; JP2022516167A; EP3906077A1; IL284427A

Abstract

本申請案是關於對有肺相關狀況之病患維持或改善活動力的方法。

Description

吸入性一氧化氮（ｉＮＯ）在對患有肺相關狀況之病患改善活動力的用途

本申請案一般是關於投與一氧化氮的設備與方法，特別地，是關於對需要治療的病患脈衝式遞送一氧化氮，並且亦通常關於投與一氧化氮的方法，特別地，對具有肺相關狀況的病患脈衝式遞送一氧化氮，以維持和/或增加活動力。

一氧化氮(NO)是一種氣體，當吸入時，用以擴張肺中的血管，改善血液的氧合作用並降低肺性高血壓。因此，對於因疾病狀態而有呼吸急促(呼吸困難(dyspnea))的病患，在吸氣呼吸階段提供一氧化氮作為治療氣體，該疾病狀態例如肺動脈高血壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、合併肺纖維化和肺氣腫(combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE)、囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)、肺氣腫、間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)、慢性血栓栓塞性肺性高血壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)、慢性高原病(chronic high altitude sickness)或其他肺部疾病。

當在適當條件下投與時，NO可能具有治療效果，但如果投與不正確，也會產生毒性。NO與氧氣反應形成二氧化氮(NO₂ )，並且當NO遞送管道中存在氧氣或空氣時，可形成NO₂ 。NO₂ 是有毒氣體，可能會引起許多副作用，美國職業安全與健康管理局(Occupational Safety & Health Administration，OSHA)規定一般產業的允許暴露極限僅為5 ppm。因此，希望在NO治療期間限制暴露於NO₂ 。

在本發明的實施例中，說明投與一氧化氮劑量的方法。在本發明的實施例中，至少單次脈衝劑量被投與至病患並且在治療上有效地治療或減輕肺部疾病的症狀。在本發明的實施例中，兩個或多個脈衝劑量的集結(aggregate)在治療上有效治療或減輕肺部疾病的症狀。

在本發明的實施例中，一氧化氮的遞送週期為每天最少五分鐘至每天二十四小時。在本發明的實施例中，一氧化氮可以在病患方便時遞送，例如在睡眠時的一段時間內。在本發明的實施例中，一氧化氮脈衝的投與可在一段時間(例如十分鐘、一小時或二十四小時)內均勻或不均勻地間隔開。在另一實施例中，可在固定的時間段連續投與治療有效劑量的一氧化氮。

在一實施例中，方法包括檢測病患的呼吸模式。在本發明的實施例中，呼吸模式包含總吸氣時間(例如，病患一次吸氣的持續時間)。在本發明的實施例中，使用包括呼吸靈敏度控制的裝置檢測呼吸模式。在本發明的實施例中，呼吸模式與計算一氧化氮劑量投與時間的演算法相關。在本發明的實施例中，計算在每個脈衝的基礎上投與一定量的一氧化氮所需的含一氧化氮之氣體的體積。在實施例中，在總吸氣時間的一部分內以脈衝方式將一氧化氮遞送至病患。

在本發明的實施例中，在足以將治療劑量的一氧化氮遞送至病患的時間段內將將一氧化氮劑量遞送至病患。在本發明的實施例中，裝置計算出足以對病患遞送一氧化氮治療劑量的總時間。在本發明的實施例中，一氧化氮的治療劑量遞送至病患所需的總時間至少部分取決於該病患的呼吸模式。

在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前三分之一期間遞送一氧化氮。在實施例中，在總吸氣時間的前半期間遞送一氧化氮。在實施例中，在總吸氣時間的前三分之二期間遞送一氧化氮。

在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前三分之一期間遞送一氧化氮劑量的至少百分之五十(50%)。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前半期間遞送一氧化氮劑量的至少百分之七十(70%)至病患。在實施例中，在總吸氣時間的前三分之二期間遞送一氧化氮劑量的至少百分之九十(90%)至病患。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前三分之一期間遞送一氧化氮劑量的至少百分之九十(90%)至病患。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前半期間遞送全部的一氧化氮劑量至病患。

在本發明的實施例中，裝置上的呼吸靈敏度控制是可調整的。在本發明的實施例中，呼吸靈敏度控制是固定的。在本發明的實施例中，呼吸靈敏度控制可在最低靈敏度至最高靈敏度的範圍內調節，藉此，最高靈敏度設定在檢測呼吸時比最低敏感度設定更加敏感。

在本發明的實施例中，描述用於治療或減輕心肺疾病症狀的方法。在本發明的實施例中，該方法包括使用包括呼吸靈敏度控制的裝置來檢測病患的呼吸模式。在本發明的實施例中，呼吸模式包括總吸氣時間的測量。在本發明的實施例中，呼吸模式與計算一氧化氮劑量投與時間的演算法相關。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前三分之一期間遞送一氧化氮劑量的至少百分之五十(50%)。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前半期間遞送一氧化氮劑量的至少百分之七十(70%)。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前三分之二期間遞送一氧化氮劑量的至少百分之九十(90%)。

在本發明的實施例中，裝置計算對病患遞送治療有效量的一氧化氮所需的總時間。在本發明的實施例中，遞送治療有效量的一氧化氮所需的總時間取決於呼吸模式、待遞送治病患的氣體中一氧化氮的濃度、脈衝劑量的體積以及脈衝的持續時間中的一種或多種。

在本發明的實施例中，肺疾病和/或肺相關狀況是選自特發性肺纖維化(IPF)、肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)、間質性肺疾病(ILD)、肺動脈高血壓(PAH)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纖維化(CF)、肺氣腫、合併肺纖維化和肺氣腫(CPFE)、慢性血栓栓塞性肺性高血壓(CTEPH)、慢性高原病或其他肺部疾病。在本發明的實施例中，肺疾病是與其他肺部疾病(例如I-V組肺性高血壓(PH))相關的肺性高血壓。在另一實施例中，肺疾病和/或肺相關狀況是與間質性肺部疾病相關的肺性高血壓。在本發明的實施例中，肺疾病和/或肺相關狀況是與肺纖維化相關的肺性高血壓。在本發明的實施例中，肺疾病和/或肺相關狀況是與特發性肺纖維化相關的肺性高血壓。在本發明的實施例中，患有ILD的病患具有發展肺性高血壓的高風險。在本發明的另一實施例中，患有ILD的病患具有發展肺性高血壓的低風險。在本發明的實施例中，患有ILD的病患具有發展肺性高血壓的中度風險。在本發明的實施例中，患有IPF的病患具有發展肺性高血壓的高風險。在本發明的實施例中，患有IPF的病患具有發展肺性高血壓的中度風險。在本發明的另一實施例中，患有IPF的病患具有發展肺性高血壓的低風險。在本發明的實施例中，患有ILD的病患具有發展肺性高血壓的高風險。在本發明的實施例中，患有PF的病患具有發展肺性高血壓的高風險。在本發明的實施例中，患有PF的病患具有發展肺性高血壓的中度風險。在本發明的實施例中，患有PF的病患具有發展肺性高血壓的低風險。

在本發明的實施例中，描述用遞輸送一氧化氮劑量的可編程裝置。在本發明的實施例中，該裝置包括鼻腔遞送部分、包括一氧化氮的藥筒、氧氣源、用於檢測病患呼吸模式的呼吸靈敏度部分、用於確定遞送至病患的一氧化氮劑量的呼吸檢測演算法、以及用於經由與呼吸模式的吸氣部分相關之一系列脈衝來投與一氧化氮劑量至該病患的部分。在本發明的實施例，裝置的呼吸靈敏度部分包括可調節的或固定的呼吸靈敏度設定。在本發明的實施例中，鼻腔遞送部分是鼻插管、面罩、霧化器或鼻腔吸入器。在本發明的實施例中，呼吸檢測演算法使用閾值靈敏度和斜率演算法。在本發明的實施例中，當壓降速率達到閾值水平時，斜率演算法計數檢測到的呼吸。

在本發明的實施例中，描述對患有肺性高血壓的病患維持或增加活動力的方法。在一實施例中，病患的肺性高血壓是與間質性肺疾病相關。在本發明的實施例中，該方法包括投與吸入性一氧化氮(iNO)。在另一實施例中，以脈衝方式連續投與iNO至少12小時、至少13小時、至少14小時、至少15小時、至少16小時、至少17小時、至少18小時、至少 19小時、至少20小時、至少21小時、至少22小時、至少23小時、或至少24小時。在另一實施例中，以30 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在另一實施例中，以45 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在另一實施例中，以75 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在本發明的實施例中，iNO與補充氧氣結合投與。

在另一實施例中，該方法包括藉由檢測該病患的呼吸模式，包含總吸氣時間；用演算法關聯該呼吸模式以計算一氧化氮劑量的投與時機；以及在總吸氣時間的一部分內以脈衝方式對該病患投與該一氧化氮劑量而投與iNO。

在本發明的另一實施例中，描述治療與間質性肺疾病相關的肺性高血壓的方法。在實施例中，該方法包括對病患投與吸入性一氧化氮。

在另一實施例中，描述用於預防與間質性肺疾病相關的肺性高血壓病的活動力下降的方法。在一實施例中，該方法包括病患投與吸入性一氧化氮。

在本發明的實施例中，使用腕動計(actigraphy)測量活動參數(activity parameter)。

在本發明的實施例中，描述對患有肺狀況相關之肺性高血壓(pulmonary hypertension)病患改善活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病(interstitial lung disease)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)和肺纖維化(pulmonary fibrosis)所組成之群組，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。在實施例中，藉由檢測該病患的呼吸模式，包含總吸氣時間；用演算法關聯該呼吸模式以計算一氧化氮劑量的投與時機；以及在該總吸氣時間的一部分內以脈衝方式對該病患投與該一氧化氮劑量來對該病患投與吸入性一氧化氮。

在本發明的實施例中，描述治療與肺狀況相關之肺性高血壓(pulmonary hypertension)的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病(interstitial lung disease)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)和肺纖維化(pulmonary fibrosis)所組成之群組，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。在實施例中，藉由檢測該病患的呼吸模式，包含總吸氣時間；用演算法關聯該呼吸模式以計算一氧化氮劑量的投與時機；以及在該總吸氣時間的一部分內以脈衝方式對該病患投與該一氧化氮劑量來投與吸入性一氧化氮。

在本發明的實施例中，描述預防患有肺狀況相關之肺性高血壓(pulmonary hypertension)病患活動力下降的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病(interstitial lung disease)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)和肺纖維化(pulmonary fibrosis)所組成之群組，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。在實施例中，藉由檢測該病患的呼吸模式，包含總吸氣時間；用演算法關聯該呼吸模式以計算一氧化氮劑量的投與時機；以及在該總吸氣時間的一部分內以脈衝方式對該病患投與該一氧化氮劑量來投與吸入性一氧化氮。

在本發明的實施例中，描述對患有肺狀況相關之肺性高血壓(pulmonary hypertension)病患維持活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病(interstitial lung disease)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)和肺纖維化(pulmonary fibrosis)所組成之群組，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。在實施例中，藉由檢測該病患的呼吸模式，包含總吸氣時間；用演算法關聯該呼吸模式以計算一氧化氮劑量的投與時機；以及在該總吸氣時間的一部分內以脈衝方式對該病患投與該一氧化氮劑量來投與吸入性一氧化氮。

在本發明的實施例中，描述對患有肺狀況相關之肺性高血壓(pulmonary hypertension)病患改善活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病(interstitial lung disease)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)和肺纖維化(pulmonary fibrosis)所組成之群組，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。在實施例中，藉由檢測該病患的呼吸模式，包含總吸氣時間；用演算法關聯該呼吸模式以計算一氧化氮劑量的投與時機；以及在該總吸氣時間的一部分內以脈衝方式對該病患投與該一氧化氮劑量來投與吸入性一氧化氮。

在本發明的實施例中，描述對具有肺狀況之病患改善活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病(interstitial lung disease)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)和肺纖維化(pulmonary fibrosis)所組成之群組，該方法包括藉由檢測該病患的呼吸模式，包含總吸氣時間；用演算法關聯該呼吸模式以計算一氧化氮劑量的投與時機；以及在該總吸氣時間的一部分內以脈衝方式對該病患投與該一氧化氮劑量而對該病患投與吸入性一氧化氮。

在本發明的實施例中，描述預防具有肺狀況之病患活動力下降的方法，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。在另一實施例中，描述對具有肺狀況之病患維持活動力的方法，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。在另一實施例中，描述對患有肺狀況相關之肺性高血壓(pulmonary hypertension)病患改善活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病(interstitial lung disease)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)和肺纖維化(pulmonary fibrosis)所組成之群組，該方法包括對該病患投與血管舒張劑。在一實施例中，該血管舒張劑是全身性血管舒張劑。在另一實施例中，該血管舒張劑是局部作用的血管舒張劑。在另一實施例中，該血管舒張劑是吸入性一氧化氮。

在本發明的實施例中，該吸入性一氧化氮的投與範圍是在約25 mcg/kg IBW/hr至約50 mcg/kg IBW/hr。在另一實施例中，該吸入性一氧化氮的投與劑量是在約30 mcg/kg IBW/hr至約45 mcg/kg IBW/hr的範圍中。在另一實施例中，該吸入性一氧化氮的投與劑量是約30 mcg/kg IBW/hr。在另一實施例中，該吸入性一氧化氮的投與劑量是約45 mcg/kg IBW/hr。

以上列出各種實施例，並且將更詳細地描述如下。將理解的是，根據本發明的範圍，所列出的實施例不僅可以如下所述地進行組合，並且亦可以其他合適的組合進行組合。

前述內容已經相當廣泛地概述了本發明的一些特徵和技術優點。本技藝之技術人士應當理解所揭露的特定實施例可以容易地用作修改或設計本發明範圍內的其他結構或程序之基礎。本技藝之技術人士亦應理解這些均等構造不脫離所附申請專利範圍中所闡述的本發明之精神和範圍。

除非另有定義，否則本文中使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬技藝之技術人士通常所理解的相同含義。本文提及的所有專利和公開物均藉由引用而全文併入本文。

在描述本發明的幾個例示性實施例之前，應當理解，本發明不限於以下描述中闡述的構造或程序步驟的細節。本發明能夠具有其他實施例並且能夠以各種方式被實現或執行。

在整個說明書中，對「一實施例」、「某些實施例」、「一或多個實施例」或「實施例」的引用是指結合該實施例描述的特定特徵、結構、材料或特性包含在本發明的至少一個實施例中。因此，在整個說明書中的各個地方，諸如「在一或多個實施例中」、「在某些實施例中」、「在一實施例中」或「在實施例中」之類的短語的出現不一定是指本發明的相同實施例。再者，在一或多個實施例中，可用任何合適的方式組合特定的特徵、結構、材料或特性。

儘管本文已參考特定實施例而描述本發明，但是應理解這些實施例僅是本發明的原理和應用之說明。對於本技藝之技術人士將顯而易見的是在不脫離本發明的精神和範圍下，可對本發明的方法和裝置進行各種修改和變化。因此，意指本發明包含在所附申請專利範圍及其均等物之範圍內的修改和變異。定義

術語「有效量」或「治療有效量」是指足以實現預期應用包括但不限於疾病治療之本文所描述的化合物或化合物的組合的量。治療有效量可根據預期應用(體外或體內)或個體和所治療的疾病狀況(例如，個體的體重、年齡和性別)、疾病狀況的嚴重度、投與方式等而變化，其是本技藝普通技術人士可容易地確定。該術語還適用於將在靶細胞中誘導特定反應(例如，血小板黏附和/或細胞遷移的減少)之劑量。具體劑量將根據所選擇的特定化合物、要遵循的給藥方案、該化合物是否與其他化合物組合投與、投與時間、投與對象的組織以及攜載藥物的物理遞送系統而變化。

如本文所使用的術語「治療效果」涵蓋治療益處和/或預防益處。預防作用包含延遲或消除疾病或病症的出現、延遲或消除疾病症狀或狀況的發作、減緩、停止或逆轉疾病或狀況的進展、或其任何組合。

「間質性肺疾病」或「ILD」的疾病狀態應包含ILD的所有亞型，包含但不限於特發性間質性肺炎(IIP)、慢性超敏性肺炎、職業性或環境性肺疾病、特發性肺纖維化(IPF)，非IPF IIP、肉芽腫(例如結節病)、結締組織疾病相關的ILD和其他形式的ILD。

當本文使用的範圍描述本發明之一方面時，例如劑量範圍、製劑成分的量等，則旨在包含範圍之所有組合和次組合以及其中具體實施例。當提及數字或數值範圍時，使用術語「約」表示所指的數字或數值範圍是實驗可變性內(或統計實驗誤差內)的近似值，因此數字或數值範圍可變化。該變化通常是所述數字或數值範圍的0%至15%，較佳為0%至10%，更佳為0%至5%。術語「包括」(以及相關術語，例如「包括」或「具有」或「包含」)包含那些實施例，例如「由所描述的特徵組成」或「基本上由所描述的特徵組成」的任何物質組成物、方法或程序的實施例。

為了避免疑問，本文旨在結合本發明的特定方面、實施例或實例描述的特定特徵(例如整數、特性、值、用途、疾病、公式、化合物或基團)應被理解可適用於本文所述的任何其他方面、實施例或實例，除非與其不相容。因此，在適當的情況下，可結合本文定義的任何定義、申請專利範圍或實施例使用這些特徵。本說明書中揭露的所有特徵(包含任何所附申請專利範圍、摘要和圖式)和/或如此揭露的任何方法或程序的所有步驟可用任何組合進行組合，除非是其中至少一些特徵和/或步驟的組合是互斥的。本發明不限於任何揭露的實施例的任何細節。本發明延伸至本說明書中揭露的特徵之任何新穎特徵的或新穎組合(包含任何所附申請專利範圍、摘要和圖式)，或延伸至如此揭露之任何方法或程序的步驟的任何新穎步驟或新穎的組合。

NO的有效劑量基於許多不同的變數，包含藥物量和遞送時機。已經核准關於NO遞送的一些專利，包含美國專利7,523,752、8,757,148、8,770,199和8,803,717以及關於NO遞送裝置的設計之設計專利D701,963，這些全部皆藉由引用而併入本文。此外，有關於NO遞送之尚未核准之申請案，包含US2013/0239963和US2016/0106949，其皆藉由引用而併入本文。即使考量這些專利和公開案，仍然需要精確、可控的方式遞送NO之方法和設備，以最大化治療劑量的益處並最小化潛在的有害副作用。

關於本發明，在一些實施例中，在病患吸氣期間以脈衝對病患投與氣體(例如，NO)劑量。令人驚奇地發現，一氧化氮遞送可在總呼吸吸氣時間的前三分之二內精確地且準確地遞送，且病患從這種遞送中獲得益處。這樣的遞送使藥物產品的損失最小化並且有害副作用的風險增加了脈衝劑量的功效，這進而導致需要對病患投與有效的較低的NO總量。此遞送可用於治療各種疾病，例如但不限於特發性肺纖維化(IPF)、肺動脈高血壓(PAH)，包含I-V組肺性高血壓(PH)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纖維化(CF)和肺氣腫，也可用作抗菌劑，例如治療肺炎。

這樣的精準具有進一步的優點在於只有部分通氣不良的肺區域暴露於NO。用此種脈衝遞送，亦可減少缺氧和血紅素問題，同時亦更加限制NO₂ 的暴露。本發明的裝置

在一些實施例中，本發明包含一種裝置，例如用於遞送氣體(例如一氧化氮)劑量至有需要的病患之可編程的裝置。該裝置可包含遞送部分、包含用於遞送給病患的壓縮氣體的藥筒(cartridge)、用於檢測病患的呼吸模式的呼吸靈敏度部分，該呼吸靈敏度部分包括呼吸靈敏度設定、用於確定何時投與該壓縮氣體至該病患之至少一種呼吸檢測算法以及經由一系列的一個或多個脈衝對該病患投與一氧化氮劑量的部分。

在一些實施例中，該藥物藥筒是可更換的。

在一些實施例中，該遞送部分包含鼻插管、面罩、霧化器和鼻腔吸入器中的一個或多個。在一些實施例中，該遞送部分可進一步包含第二遞送部分以允許同時對病患投與一種或多種其他氣體(例如，氧氣)。

在一些實施例中，並且如本文其他地方所詳述，該裝置包含演算法，其中該演算法使用閾值靈敏度和斜率演算法中的一個或二者，其中當壓降的速率達到預定閾值時，斜率演算法檢測呼吸。

在本發明的實施例中，機械地，氣體的脈衝劑量可減小(如果不能消除的話)文丘里(venturi)效應，這通常會對其他氣體感應器造成問題。例如，在沒有本發明的脈衝劑量存在下，當同時投與O₂ 與另一種氣體(例如NO)時，O₂ 背壓感應器可能會超控(override)O₂ 的遞送。呼吸模式、檢測和觸發

呼吸模式根據個體、一天中的時間、活動力和其他變量而變化；因此，難以預先確定個體的呼吸模式。而後，基於呼吸模式對病患遞送治療劑的遞送系統應該能夠處理一範圍之潛在的呼吸模式，以使其有效。

在一些實施例中，病患或個體可為任何年紀，然而，在更多的一些實施例中，病患是16歲或更老。

在本發明的實施例中，呼吸模式包含總吸氣時間的測量，如本文所使用的，其是對於單次呼吸而經確定的。然而，取決於上下文，「總吸氣時間」亦可指治療期間所有檢測到的呼吸之所有吸氣時間的總和。可觀察或計算總吸氣時間。在另一實施例中，總吸氣時間是基於模擬呼吸模式之經驗證的時間(validated time)。

在本發明的實施例中，呼吸檢測包含一起作用的至少一個並且在一些實施例中的至少兩個分開的觸發器，即呼吸程度觸發器(breath level trigger)和/或呼吸斜率觸發器(breath slope trigger)。

在本發明的實施例中，呼吸程度觸發器演算法用於呼吸檢測。當吸氣時達到壓力的閾值程度(例如，閾值負壓)時，呼吸程度觸發器檢測呼吸。

在本發明的實施例中，當壓力波形的斜率指示吸氣時，呼吸斜率觸發器檢測呼吸。在一些例子中，呼吸斜率觸發器比閾值觸發器更準確，特別是當用於檢測短、淺的呼吸。

在本發明的實施例中，這兩種觸發器的組合提供整體更準確的呼吸檢測系統，特別是在同時對病患投與多種治療氣體時。

在本發明的實施例中，將用於檢測呼吸程度和/或呼吸斜率的呼吸靈敏度控制固定。在本發明的實施例中，用於檢測呼吸程度或呼吸斜率的呼吸靈敏度控制是可調節的或是可編程的。在本發明的實施例中，用於檢測呼吸程度和/或呼吸斜率的呼吸靈敏度控制可在最低敏感至最敏感的範圍內進行調節，藉此，最敏感的設定在檢測呼吸時比最低敏感的設定更敏感。

在使用至少兩個觸發器的一些實施例中，每個觸發器的靈敏性被設定在不同的相對程度。在使用至少兩個觸發器的一實施例中，一個觸發器經設定為最大靈敏性，另一個觸發器經設定為小於最大靈敏性。在使用至少兩個觸發器且一個觸發器是呼吸程度觸發器的一實施例中，呼吸程度觸發器經設定為最大靈敏性。

通常，病患的每次吸入/吸氣並非都檢測到，然後將其分類為用於投與氣體脈衝(例如，NO)的吸入/吸氣事件。檢測錯誤可能會發生，特別是當同時對病患投與多種氣體(例如，NO和氧氣的組合治療)時。

本發明的實施例，特別是單獨地或與另一觸發器組合地合併有呼吸斜率觸發的實施例，可將吸氣事件的正確檢測最大化，藉此，最大化治療的有效性和效率，同時將由於錯誤識別或時機錯誤造成的浪費最小化。

在一些實施例中，在對病患遞送氣體的一段時間內，檢測到大於病患吸氣總數的50%。在一些實施例中，檢測到大於病患吸氣總數的75%。在一些實施例中，檢測到大於病患吸氣總數的90%。在一些實施例中，檢測到大於病患吸氣總數的95%。在一些實施例中，檢測到大於病患吸氣總數的98%。在一些實施例中，檢測到大於病患吸氣總數的99%。在一些實施例中，檢測到病患吸氣總數的75%至100%。劑量和劑量方案

在本發明的實施例中，遞送至病患的一氧化氮經調配濃度是每公升約3至約18 mg NO、每公升約6至約10 mg、每公升約3 mg NO、每公升約6 mg NO、或每公升約18 mg NO。NO可以單獨投與，也可以和其他氣體療法結合投與。在一些實施例中，將氧氣(例如，濃縮的氧氣)可和NO組合投與至病患。

在本發明的實施例中，每次呼吸投與(例如，單脈衝)一氧化氮的量為約0.350 mL至約7.5 mL。在一些實施例中，在單次療程中，每個脈衝劑量中一氧化氮的體積可為相同。在一些實施例中，在氣體遞送至病患的單個時間範圍中，一些脈衝劑量的一氧化氮體積可為不同。在一些實施例中，在監測呼吸模式時，可在氣體遞送至病患的單個時間範圍內調節每個脈衝劑量中一氧化氮的體積。在本發明的實施例中，在每一個脈衝基礎(脈衝劑量)上，用於治療或減緩肺疾病症狀之遞送至病患一氧化碳的量(ng) 計算如下，並四捨五入至最接近的奈克(nanogram)值：劑量mcg/kg-IBW/hr x 理想體重kg (kg-IBW) x ((1 hr/60分鐘) x (1 min/吸氣速率(bpm)) x (1,000ng/ug)。

例如，劑量為100 mcg/kg IBW/hr的病患A具有體想體重為75 kg，具有吸氣速率為每分鐘20次呼吸(或是每小時1200次呼吸)： 100 mcg/kg-IBW/hr x 75 kg x (1 hr/1200次呼吸) X (1,000 ng/ug) = 每個脈衝6250 ng

在一些實施例中，60/吸氣速率(ms)變數亦可指為劑量事件時間(Dose Event Time)。在本發明的另一實施例中，劑量事件時間為1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒或10秒。

在本發明的實施例中，單個脈衝劑量對病患提供治療效果(例如，治療有效量的NO)。在本發明的另一實施例中，二個或更多個脈衝劑量的總和對病患提供治療效果(例如，治療有效量的NO)。

在本發明的實施例中，對病患每小時投與至少約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、約400、約410、約420、約430、約440、約450、約460、約470、約480、約490、約500、約510、約520、約530、約540、約550、約560、約570、約580、約590、約600、約625、約650、約675、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1000個脈衝的一氧化氮。

在本發明的實施例中，一氧化氮治療療程發生在一個時間範圍(timeframe)。在一實施例中，該時間範圍為每天至少約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10,小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、或約 24小時。

在本發明的實施例中，投與一氧化氮治療最短的治療期間之時間範圍。在本發明的實施例中，最短的治療期間是約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約50分鐘、約60分鐘、約70分鐘、約80分鐘、或約90分鐘。在本發明的實施例中，最短的治療期間是約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10,小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、或約24小時。在本發明的實施例中，最短的治療期間是約1、約2、約3、約4、約5、約6或約7天、或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、或約8週、或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約18、或約24個月。

在本發明的實施例中，每天投與一氧化氮治療療程一次或更多次。在本發明的實施例中，一氧化氮治療療程可為每天一次、二次、三次、四次、五次、六次、或超過六次。在本發明的實施例中，治療療程可為一個月一次、每兩週一次、每週一次、每兩天一次、每天一次、或一天多次。 NO脈衝的時機

在本發明的實施例中，呼吸模式與演算法相關以計算一氧化氮劑量的投與時機。

吸入/吸氣事件的檢測精確度亦允許藉由在單次檢測到的呼吸的總吸氣時間的指定時間範圍內投與氣體來對氣體脈衝(例如，NO)的時機以使其功效最大化。

在本發明的實施例中，在每次呼吸的總吸氣時間的前三分之一內，遞送氣體脈衝劑量的至少百分之五十(50%)。在本發明的實施例中，在每次呼吸的總吸氣時間的前三分之一內，遞送氣體脈衝劑量的至少百分之六十(60%)。在本發明的實施例中，在每次呼吸的總吸氣時間的前三分之一內，遞送氣體脈衝劑量的至少百分之七十五(75%)。在本發明的實施例中，在每次呼吸的總吸氣時間的前三分之一內，遞送氣體脈衝劑量的至少百分之八十五(85%)。在本發明的實施例中，在每次呼吸的總吸氣時間的前三分之一內，遞送氣體脈衝劑量的至少百分之九十(90%)。在本發明的實施例中，在每次呼吸的總吸氣時間的前三分之一內，遞送氣體脈衝劑量的至少百分之九十二(92%)。在本發明的實施例中，在每次呼吸的總吸氣時間的前三分之一內，遞送氣體脈衝劑量的至少百分之九十五(95%)。在本發明的實施例中，在每次呼吸的總吸氣時間的前三分之一內，遞送氣體脈衝劑量的至少百分之九十九(99%)。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前三分之一內，遞送氣體脈衝劑量的90%至100%。

在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前半期間內，對病患遞送脈衝劑量的至少百分之七十(70%)。在另一實施例中，在總吸氣時間的前半期間內，對病患遞送脈衝劑量的至少百分之七十五(75%)。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前半期間內，對病患遞送脈衝劑量的至少百分之八十(80%)。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前半期間內，對病患遞送脈衝劑量的至少百分之九十(90%)。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前半期間內，對病患遞送脈衝劑量的至少百分之九十五(95%)。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前半期間內，遞送氣體脈衝劑量的95%至100%。

在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前三分之二內，遞送脈衝劑量的至少百分之九十(90%)。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前三分之二內，遞送脈衝劑量的至少百分之九十五(95%)。在本發明的實施例中，在總吸氣時間的前三分之二內，遞送氣體脈衝劑量的95%至100%。

當合計時，在治療療程/時間範圍內投與多個脈衝劑量亦可滿足上述範圍。例如，當合計時，在所有檢測到的呼吸之所有吸氣時間的前三分之二內，投與超過在治療療程中所投與之所有脈衝劑量的95%。在更高精確度的實施例中，當合計時，在所有檢測到的呼吸之所有吸氣時間的前三分之一內，投與超過在治療療程中所投與之所有脈衝劑量的95%。

考量本發明之檢測方法的高度精確性，可在吸氣的任何指定時間窗內投與脈衝劑量。例如，可針對病患吸氣的前三分之一、中間的三分之一或後三分之一來投與脈衝劑量。或者，可針對吸氣的前半或後半進行脈衝劑量投與。再者，投與之標的可變化。在一實施例中，可針對吸氣時間的前三分之一作為一個或一系列吸氣，其中在相同或不同的治療療程中可針對前三分之二或後半作為一個或一系列吸氣。或者，在吸氣時間的前四分之一過去之後，脈衝劑量開始並持續到中間一半(接下來的兩個四分之一)，並且可針對其使得脈衝劑量在吸氣時間的最後四分之一的開始時結束。在一些實施例中，脈衝可延遲50、100或200毫秒(ms)或約50至約200毫秒的範圍。

吸入期間使用脈衝劑量減少因暴露於脈衝劑量氣體(例如NO)導致肺和肺泡通氣不良的區域之暴露。在一實施例中，少於5%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一實施例中，少於10%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一實施例中，少於15%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一實施例中，少於20%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一實施例中，少於25%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一實施例中，少於30%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一實施例中，少於50%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一實施例中，少於60%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一實施例中，少於70%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一實施例中，少於80%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。在一實施例中，少於90%的通風不良(a)肺區域或(b)肺泡暴露於NO。治療的方法

在本發明的實施例中，描述對患有肺相關狀況之病患增進活動力的方法。該等方法包含投與iNO，任選地用氧氣補充iNO投與。在本發明的實施例中，根據本文所述之脈衝方式投與iNO。在本發明的實施例中，使用INOpulse^® 裝置(Bellerophon Therapeutics)遞送iNO至病患。在一實施例中，對病患投與iNO期間為每天至少約12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或24小時達至少約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週或20週的期間。在一實施例中，對病患投與iNO達8週。在另一實施例中，對病患投與iNO達16週。在本發明的實施例中，一氧化氮治療療程發生在一時間範圍。在一實施例中，該時間範圍是每天至少約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、或約24小時。

在本發明的實施例中，一氧化氮治療投與的時間範圍為最短治療時間。在本發明的實施例中，治療的最短時間為約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約50分鐘、約60分鐘、約70分鐘、約80分鐘、或約90分鐘。在本發明的實施例中，治療的最短時間為約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約9小時、約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約14小時、約15小時、約16小時、約17小時、約18小時、或約24小時。在本發明的實施例，治療的最短時間為約1、約2、約3、約4、約5、約6、或約7天、或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、或約8週、或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約18、或約24個月。

在本發明的實施例中，在任何地方以10 mcg/kg理想體重(IBW)/hr至200 mcg/kg IBW/hr或更高投與iNO。在一實施例中，以約20 mcg/kg IBW/hr至約150 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以約25 mcg/kg IBW/hr至約100 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以約30 mcg/kg IBW/hr至約75 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以約25 mcg/kg IBW/hr至約50 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以約30 mcg/kg IBW/hr至約45 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以25 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以30 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以35 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以40 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以45 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以50 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以55 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以60 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以65 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以70 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以75 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以80 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以85 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以90 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以95 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以100 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以105 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以110 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以115 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以120 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以125 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以130 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以135 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以140 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以145 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以150 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以155 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以160 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以165 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以170 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以175 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以180 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以185 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以190 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以195 mcg/kg IBW/hr投與iNO。在一實施例中，以200 mcg/kg IBW/hr投與iNO。

在本發明的實施例中，對病患投與氧氣和iNO。在本發明的實施例中，投與高達20L/分鐘的氧氣。在本發明的實施例中，投與高達1L/分鐘、2L/分鐘、3L/分鐘、4L/分鐘、5L/分鐘、6L/分鐘、7L/分鐘、8L/分鐘、9L/分鐘、10L/分鐘、11L/分鐘、12L/分鐘、13L/分鐘、14L/分鐘、15L/分鐘、16L/分鐘、17L/分鐘、18L/分鐘、19L/分鐘、或20L/分鐘的氧氣。在本發明的實施例中，如醫師的規定投與氧氣。

在本發明的實施例中，在本發明中可用的肺相關狀況是選自特發性肺纖維化(IPF)、肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)、間質性肺疾病(ILD)、肺動脈高血壓(PAH)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纖維化(CF)和肺氣腫。在本發明的實施例中，肺疾病是與其他肺部疾病(例如I-V組肺性高血壓(PH))相關的肺性高血壓。在另一實施例中，肺疾病和/或肺相關狀況是和間質性肺疾病相關的肺動脈高壓。在本發明的實施例中，肺疾病和/或肺相關狀況是和肺纖維化相關的肺動脈高壓。在本發明的實施例中，肺疾病和/或肺相關狀況是和特發性肺纖維化相關的肺動脈高血壓。在本發明的實施例中，患有ILD的病患有患上肺動脈高血壓的高風險。在本發明的另一實施例中，患有ILD的病患有患上肺動脈高血壓的低風險。在本發明的實施例中，患有ILD的病患有患上肺動脈高血壓的中度風險。在本發明的實施例中，患有IPF的病患有患上肺動脈高血壓的高風險。在本發明的實施例中，患有IPF的病患有患上肺動脈高血壓的中度風險。在本發明的另一實施例中，患有IPF的病患有患上肺動脈高血壓的低風險。在本發明的實施例中，患有ILD的病患有患上肺動脈高血壓的高風險。在本發明的實施例中，患有PF的病患有患上肺動脈高血壓的高風險。在本發明的實施例中，患有PF的病患有患上肺動脈高血壓的中度風險。在本發明的另一實施例中，患有PF的病患有患上肺動脈高血壓的低風險。

特別地，經腕動計(actigraphy)(可穿戴的醫療級活動監視器)測定，具有間質性肺疾病的肺動脈高壓病患表現出活動力之統計學上顯著改善。腕動計(actigraphy)目前被用作肺動脈高血壓和其他心肺疾病的多個晚期臨床計劃的主要終點(endpoint)。投與iNO的病患表現出中等程度的活動力增加，而投與安慰劑的病患則減少。與投與安慰劑的病患相比，接受iNO治療的病患的總體活動力亦沒有任何下降。病患在其他領域也經歷有意義的臨床改善。測量了NT-ProBNP，它是右心室衰竭的一種胜肽標記物，接受iNO治療的病患僅顯示NT-ProBNP的少量增加，而投與安慰劑的病患則顯示較大的增加。較高程度的NT-ProBNP表示疾病狀態惡化，並且這些結果與活性結果一致(亦即，在安慰劑病患中顯示出更大的惡化)。再者，投與iNO的病患顯示出改善的氧氣飽和度(oxygen saturation)：接受iNO治療的病患SpO₂ 最低點(nadir)有所改善，而投與安慰劑的病患SpO₂ 最低點則惡化。此外，在本發明的實施例中，接受iNO治療的病患氧氣飽和度得到改善，而投與安慰劑的病患氧氣飽和度降低。以另一種方式測量，在本發明的實施例中，與接受安慰劑的病患惡化相比，接受iNO療法的病患氧氣飽和度得到改善。與其他全身性血管擴張劑不同，例如那些已批准用於治療肺動脈高血壓的血管擴張劑，INOpulse的靶向肺部遞送可改善運動過程中的氧氣飽和度。

在本發明的實施例中，可用於評估iNO影響的其他參數包含臨床改善的時間和臨床惡化時間。預期在用iNO治療的病患，臨床改善所需的時間將縮短，而臨床惡化所需的時間將延長。與病患相關的結果測量(Patient related outcome measurement，PRO)也可用於評估iNO的效果。PRO是以問卷形式進行測量的，它提供個體對總體生活品質的看法。在本發明的實施例中，這些PRO包含聖喬治呼吸調查問卷(St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ)以及加州大學聖地亞哥分校呼吸急促問卷(University of California, San Diego Shortness of Breath Questionnaire，UCSD SOBQ)。這兩個問卷都是本技藝中使用的標準問卷，並且是眾所周知的且在臨床上被接受的。對於接受iNO治療的病患，預期這兩個PRO的分數都會改善。腕動計(Actigraphy)

本發明是關於對患有心肺狀況或肺相關狀況的病患改善或維持活動力或防止活動力下降的方法。該等方法包含使用腕動計監視且測量活動力的變化。

腕動計涉及類似於活動計步器或加速度計或三軸加速度計之可穿戴的活動監測器、Actigraph GT9X或FITBIT^® 測量活動參數。此活動監測器評估活動並測量用戶的活動參數。所測量的活動參數包含總體活動、非固定活動、中度活動、中度到劇烈運動(MVPA)、步數、卡路里、代謝當量單位(MET)、睡眠、心率、氧氣飽和度、消耗的卡路里和其他類型的活動參數。

在本發明的實施例中，在一段時間內持續監視和測量活動力。在本發明的實施例中，在一段時間內間歇監視和測量活動力。在一實施例中，在每天至少約8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、或24小時的期間內對活動水平進行監控和測量達至少約1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15 週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週或26週的期間。在另一實施例中，在每天至少約8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、或24小時的期間內對活動水平進行監控和測量達至少約達至少約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月的期間。在另一實施例中，僅在病患清醒時進行監測活動力。在一實施例中，在整個清醒時間期間內以連續的方式測量活動力。在一實施例中，病患可能會為了某些活動而移除裝置，因此在清醒時間期間內以不連續的方式測量活動力。在另一實施例中，該清醒時間期間為至少10小時。在另一實施例中，該清醒時間期間為至少8小時。該清醒時間期間為至少12小時。該清醒時間期間為至少14小時。

在本發明的實施例中，與基線活動力相比，活動力得到改善。在一實施例中，在投與血管擴張劑之前，監視與測量基線活動力至少一週。在另一實施例中，監視與測量基線活動力約1天至約14天、約1天至約10天、約1天至約7天、或約1天至約5天。在另一實施例中，監視與測量基線活動力約1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。在本發明的實施例中，監視與測量基線活動力約7天。在本發明的實施例中，每天監視與測量基線活動力達約6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、或24小時的期間。在本發明的實施例中，當個體清醒時，監視或測量基線活動。在本發明的實施例中，當個體睡覺時，監視或測量基線活動。在本發明的實施例中，在個體清醒和睡著的幾個小時內，監視或測量基線活動。

在一實施例中，相較於基線活動力，活動力改善。在一實施例中，活動力改善約1%至約50%。在另一實施例中，活動力改善約1%至約25%。在另一實施例中，活動力改善約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%或25%。在另一實施例中，活動力改善約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。

在本發明的另一實施例中，相較於基線活動力，活動力得以維持。在另一實施例中，相較於基線活動力，活動力未減少。在另一實施例中，與未經治療或安慰劑的病患相比，接受治療的病患的活動力隨時間下降的幅度較小。在一實施例中，經治療的病患的活動力下降約5%，而安慰劑或未治療的病患的活動力下降約20%或更多。

在本發明的實施例中，個體在非慣用手臂上穿戴腕動計監測器。監測器持續測量手腕加速度。監測器記錄在30Hz的三軸加速度。演算法將加速度測量結果轉換為每分鐘的活動計數。每分鐘根據建立和驗證的切入點在活動級別上進行分類。演算法亦可確定穿戴時間、卡路里、和其他參數。將每天的活動數據轉換每週活動力，以允許數據比較。使用預定的過濾器以確保僅分析合規數據(compliant data)。此等過濾器可包含最少數量的「穿戴清醒(wear awake)」分鐘(例如，至少600分鐘)以確保合規並且在投訴週(complaint week)中具有至少三個合規天。過濾器可基於用於腕動計分析的工業標準。

計數可以多種方式轉換為活動力。例如，計數的平均值提供身體活動的直接測量。可將一天中的每一分鐘轉換為活動強度，以便確定不動(sedentary)、輕度、中度和劇烈活動的時間量，如表1所示：表1：身體活動參數實例

活動強度	實例活動	平均基線活動力
不動(Sedentary) (＜100次) (＜ 1.5 MET)	躺站電腦工作	450分鐘(7.5小時
輕度 (100 -1951次) (1.6 - 3.0 MET)	洗碗盤洗窗戶使用吸塵器	491分鐘(8.2小時)
中度 (1952-5724次) (3.1 - 6.0 MET)	走路上/下樓梯鋤草	63分鐘(1.1小時)
劇烈 (＞5724次) (＞ 6.0 MET)	慢/快跑激烈運動	0分鐘

心肺和肺相關狀況

本發明的方法可用於具有心肺狀況和/或肺相關狀況(包含但不限於特發性肺纖維化(IPF)、肺性高血壓、肺動脈高血壓(PAH)，包含I-V組肺性高血壓(PH)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纖維化(CF)、肺氣腫、氣喘、間質性肺疾病和肺纖維化)的病患。

在本發明的實施例中，肺疾病是與其他肺疾病(例如I-V組肺性高血壓(PH))相關的肺性高血壓。在另一實施例中，肺疾病和/或肺相關狀況是和間質性肺疾病相關的肺性高血壓。在本發明的實施例中，肺疾病和/或肺相關狀況是和肺纖維化相關的肺性高血壓。在本發明的實施例中，肺疾病和/或肺相關狀況是和特發性肺纖維化相關的肺性高血壓。在本發明的實施例中，患有ILD的病患具有發展肺性高血壓的高風險。在本發明的另一實施例中，患有ILD的病患具有發展肺性高血壓的低風險。在本發明的實施例中，患有ILD的病患具有發展肺性高血壓的中度風險。在本發明的實施例中，患有IPF的病患具有發展肺性高血壓的高風險。在本發明的實施例中，患有IPF的病患具有發展肺性高血壓的中度風險。在本發明的另一實施例中，患有IPF的病患具有發展肺性高血壓的低風險。在本發明的實施例中，患有ILD的病患具有發展肺性高血壓的高風險。在本發明的實施例中，患有PF的病患具有發展肺性高血壓的高風險。在本發明的實施例中，患有PF的病患具有發展肺性高血壓的中度風險。在本發明的實施例中，患有PF的病患具有發展肺性高血壓的低風險。其他血管擴張劑和氧氣的投與

本發明是關於對具有心肺狀況或肺相關狀況的病患改善或維持活動力、或預防活動力下降的方法。該等方法包含對病患投與血管擴張劑而後使用腕動計以監視和測量活動力的變化。

在本發明的實施例中，根據主治醫師的指示投與血管擴張劑。

在本發明的實施例中，可用於本發明中的血管擴張劑包含但不限於全身性血管擴張劑和局部血管擴張劑。在一實施例中，全身性血管擴張劑包含但不限於硝酸鹽(nitrate)。在另一實施例中，局部血管擴張劑包含但不限於氧氣、一氧化氮、iNO、西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)和硝普鹽(nitroprusside)。

在本發明的實施例中，亦對病患投與根據本發明的氧氣和血管擴張劑。在本發明的實施例中，投與高達20L/分鐘的氧氣。在本發明的實施例中，投與高達1L/分鐘、2L/分鐘、3L/分鐘、4L/分鐘、5L/分鐘、6L/分鐘、7L/分鐘、8L/分鐘、9L/分鐘、10L/分鐘、11L/分鐘、12L/分鐘、13L/分鐘、14L/分鐘、15L/分鐘、16L/分鐘、17L/分鐘、18L/分鐘、19L/分鐘、或20L/分鐘的氧氣。在本發明的實施例中，如醫師的規定投與氧氣。在另一實施例中，該病患是接受長期氧氣治療(long-term oxygen therapy，LTOT)。在另一實施例中，每天對病患投與氧氣24小時。在另一實施例中，每天對病患投與氧氣至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時。在另一實施例中，每天對病患頭投與氧氣至少12小時。實例

現在參考以下實例描述在本文中所包含的實施例。提供這些實例僅出於說明之目的，並且本文所包含之揭露內容絕不應解釋為限於這些實例，而應解釋為包含由於本文提供的教示而變得顯而易見的任何和所有變異。

實例1：確定適當的觸發(trigger)/裝備(arming)閾值的精確呼吸靈敏度

在此實例中使用了使用閾值演算法來檢測呼吸的設備(實施例1)。閾值演算法使用壓力檢測呼吸；亦即吸氣時必須符合低於特定閾值的壓力降，以檢測和計數呼吸。可改變實施例1裝置的檢測靈敏度來修改該壓力閾值。在本實例中測試一些呼吸靈敏度設定。測試從1到10的設定，其中1是最不敏感的，10是最敏感的。觸發閾值(以cm H₂ O表示)是一氧化氮遞送的閾值水平。裝備閾值(arming threshold)(亦以cm H₂ O表示)是該裝置為下一次一氧化氮的遞送做好裝備的閾值水平。數據如表1所示。

下表1說明此實例中收集的數據組。呼吸靈敏度設定的變化導致觸發閾值(以cm H₂ O測量)從最低敏感設定(1)的-1.0增加到最高敏感設定(10)的-0.1。此外，裝備閾值(以cm H₂ O測量)從靈敏度設定1到設定6保持恆定於0.1，此後每個靈敏度設定減小0.02直到10。這表示最敏感的呼吸靈敏度設定允許更準確地檢測呼吸，從而導致在較短的時間窗內(亦即在呼吸的吸氣部分較早時)更準確地對一氧化氮進行脈衝式(pulsatile)遞送。基於這些數據，在靈敏度設定8和10進行其他測試。表1：呼吸靈敏度和觸發/裝備閾值

呼吸靈敏度	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
觸發閾值(cm H₂ O)	-1.0	-0.9	-0.8	-0.7	-0.6	-0.5	-0.4	-0.3	-0.2	-0.1
裝備閾值(cm H₂ O)	+0.1	+0.1	+0.1	+0.1	+0.1	+0.1	+0.08	+0.06	+0.04	+0.02

結論是較高的呼吸靈敏度設定與較低的觸發閾值和較高的裝備閾值相關，這使裝置準備在治療過程中遞送短而精確的一氧化氮脈衝。

實例2：針對各種呼吸模式的測試裝置

如上所述，一氧化氮的準確和及時遞送對於本發明至關重要。為了確保裝置將在精確的時間窗內遞送精確劑量的氣體，使用機械肺和鼻模型測試十種不同的呼吸模式。分析十種不同的模擬呼吸模式，且這些呼吸模式具有變化的呼吸速率(8到36 bpm)、潮氣量(tidal volume)(316到912 ml)和吸氣：呼氣(I/E)比率(1：1至1：4)。這些可變的呼吸模式是16歲以上個體的預期模式，並概述於表2中。盡可能模擬真實世界狀況。表2：測試的呼吸模式之概述

呼吸速率 (bpm)	男/女	身高 (cm)	理想體重(kg)	潮氣量(mL)	吸氣時間(sec)	I:E比率
8	F	174	68.1	456	1.5	1:4
8	M	186	86.4	564	1.5	1:4
12	F	152	51.9	316	1.25	1:3
12	M	186	86.4	564	1.25	1:3
18	F	174	68.1	456	1.1	1:2
18	M	186	86.4	564	1.1	1:2
24	F	152	51.9	316	1.0	1:1.5
24	F	174	68.1	456	1.0	1:1.5
36	F	152	51.9	632	0.8	1:1
36	F	174	68.1	912	0.8	1:1

測試兩個裝置實施例-在靈敏度等級8和靈敏度等級10測試實施例1，在靈敏度等級10測試另一個裝置實施例(實施例2，其進一步包含斜率演算法)。研究由兩個部份組成。部分1測量使用10種不同的模擬呼吸模式測量吸氣呼吸開始與一氧化氮遞送開始之間的時間延遲。使用兩個數據點測量此時間延遲-吸氣開始(圖1，點A)與呼吸檢測和同時打開遞送閥打開呼吸(圖1，點B)之間的時間。部分2測量涵蓋表2中相同呼吸模式之遞送的脈衝的期間和量。測量氣體脈衝的時間期間，從呼吸檢測與同時打開遞送閥，其相當於氣體遞送開始(圖2，點A)，至氣體遞送完成(圖2，點B)。藉由在脈衝期間對氣流進行積分來測量所遞送脈衝的量。此外，將部分1的數據(測量的時間延遲)和部分2(測量的脈衝期間)相加以計算計量遞送時間，有時稱為「遞送的脈衝寬度」。

部分1：測量吸氣開始和NO遞送開始之間的時間延遲。此部分的測試以75 mcg/kg-IBW/hr的劑量進行，藥物濃度輸入為6 mg/L (4880 ppm)。僅使用氮氣進行此測試。部分1的主要輸出是吸氣開始與閥打開/呼吸檢測指示之間的時間期間。圖1中的點A是肺氣流上升到剛好高於休息線的點。閥打開的時間在圖1中表示為點B，並在檢測器中顯示為突然的電壓降。點A和點B之間的時間間隔是閥時間延遲或觸發延遲，並且是針對每種呼吸模式進行計算的。總吸氣時間相當於從點A到點C(其是吸氣的終點)的間隔。

部分2：測量遞送脈衝的期間(duration)和量(volume)。在這部分的研究中使用相同的呼吸模式。測試10、15、30和75 mcg/kg-IBW/hr的劑量。對於每種劑量、病患IBW和呼吸速率(每分鐘呼吸次數)對裝置進行編程。藉由流量計確定所產生的脈衝氣流(pulsatile gas flow)。脈衝期間是指示閥打開的點(在檢測器中顯示為突然的電壓降，相當於圖2中的點A)和氣流返回到基線的時間(在圖2中的點B)之間的時間。所遞送的脈衝的量是脈衝期間的積分氣流。將脈衝期間添加到部分1的脈衝延遲中，以給出劑量遞送時間或「遞送脈衝寬度」。圖1說明部分1的結果。圖1中顯示四個面板(panel)。第二個和遞四個面板顯示呼吸檢測，其分別對應於流量控制閥的操作以及呼吸模式的表示。點A表示吸氣的開始，點B表示與流量閥打開相對應的呼吸檢測，點C表示吸氣結束。由此數據，可計算點A和B之間的時間延遲。

圖2說明部分2的結果。圖2中顯示四個面板(panel)。第二個和第三個面板顯示呼吸檢測，其分別對應於流量控制閥操作以及脈衝氣流的表示。點A顯示與流量閥打開相對應的呼吸檢測，點B顯示脈衝流的終點。由此數據，可計算點A和B之間的脈衝期間。以下的表3概述圖3和圖4所示的結果。

	在吸氣時間部分內NO的遞送%
裝置	前三分之一	前半	前三分之二
實施例1 (靈敏度8)	17	77	95
實施例1 (靈敏度10)	62	98	100
實施例2	93	100	100
合併數據 (Combined Data)	64	93	99

圖3說明表3所列出的每個裝置的呼吸檢測計數結果。實施例2(或圖3中的綠色數據)說明在呼吸的吸氣部分的前三分之一內，遞送至少93%的一氧化氮。在呼吸的吸氣部分的前半內，遞送100%的一氧化氮。相較之下，對於實施例1，在靈敏度設定為8的情況下，在呼吸的吸氣部分的前三分之一內遞送至少17%的一氧化氮，在前半內遞送至少77%，以及在呼吸的吸氣部分的前三分之二內遞送至少95%。實施例1在靈敏度設定為10時顯示的結果是在呼吸的吸氣部分的前三分之一內遞送至少有62%的一氧化氮，在前半內遞送至少98%，以及在呼吸的吸氣部分的前三分之二前內遞送100%。圖4說明所有三個測試的合併數據曲線。

此數據總結在單次治療過程中需要較低劑量的一氧化氮，因為在治療過程中，每個脈衝在較短的期間內可更精確地遞送更多的一氧化氮。較低劑量的一氧化氮可能導致總體上減少藥物的使用，也可能導致有害副作用的風險降低。

實例3：評估間質性肺疾病(群組1)-肺纖維化相關的肺性高血壓病患的活動參數。

將病患分為2群組，並以1∶1(群組1)或2∶1(群組2)進行隨機分組用於治療：安慰劑。每天對病患投與30 mcg/kg IBW/hr (iNO30，群組1)或45 mcg/kg IBW/hr (iNO45，群組2)，最多24小時，為期8週(群組1)或16週(群組2)。群組1包括41名病患，並擴展到開放標籤階段，該階段正在進行中。開放標籤階段包含使用iNO30或iNO45給藥的iNO病患。以下數據代表群組1的主要結果。群組3將是使用iNO45劑量的關鍵3期組(pivotal Phase 3 arm)。

在研究期間，按照治療醫師的規定，對所有病患投與一定量的背景氧氣。在第0天測量生命象徵和基線6MWD測試，並提供活動監測器。在整個治療期間，使用可穿戴醫療級活動監測器(Actigraph GT9X)測量病患活動。在群組1的第4週和第8週以及群組2的第12週和第16週測量生命力和另一項6MWD測試。

Actigraph GT9X是一種三軸加速度計，以30 Hz的頻率連續監視對象的運動和加速度。將加速度測量轉換為每分鐘的活動「計數」。然後，可根據每天建立和驗證的臨界點將這些計數轉換為活動強度。每1分鐘的記錄包含睡眠/清醒標籤、穿戴/不穿戴標籤、X、Y和Z軸計數，以及不動、輕度、中度或劇烈運動的分類。分鐘數據總結為每日記錄，其中包含不動、輕度、中度和劇烈運動的分鐘數；累計計數(X、Y和Z軸)；非不動活動的分鐘數(輕度、中度和劇烈的總和)、VMPA的分鐘數(中度和劇烈的總和)；以及總體活動，計算為：

藉由對期間內所有「合規日(compliant day)」的每日數據輸出計算平均值，來計算每月和每週數據。合規日包含≥600穿戴-清醒分鐘；合規月包含該期間內≥14個合規日；合規週包含該期間內≥3個合規日。分析中未使用不合規的天數、週數或月數。

對肺纖維化人群有意義並且與此特定研究相關的活動已由IPF病患之聲鑑定和報告-2015年FDA會議和報告。這些活動可基於其估計的代謝當量水平而依活動強度分組，如以下表5A所示。

在此提供群組1的結果。六分鐘步行距離(six-minute walk distance，6MWD)測試支持腕動計的結果。在群組1中，相較於安慰劑，治療組的6MWD改善劑三倍。6MWD的改善定義為6MWD相對於病患基線水平的改善大於或等於15%。接受治療的病患中有百分之三十一的病患在6MWD有改善，而安慰劑組則為約11%，而患有更嚴重肺性高血壓的病患在基線水平上有更大的改善(INOpulse病患的改變為+6公尺，而安慰劑組的改變為-7公尺)。再者，在群組1中，至少12小時INOpulse的病患在6MWD上的總體變化為+10公尺，而在安慰劑組的總體變化為-6公尺。與6MWD相比，距離飽和積(distance saturation product，DSP)和積分DSP (integral DSP，IDSP)的複合終點增加，這證明了通風/灌注(ventilation/perfusion) (V/Q)的好處。此外，iNO耐受性良好，沒有安全顧慮。

除了一些腕動計參數(MVPA和總體活性)之外，亦分析NT-proBNP變化的附加功效參數。NT-proBNP是當心室處於增加的負荷和拉伸下(由肺性高血壓引起)時由心肌細胞釋放的利鈉肽(natriuretic peptide)。因此，肺性高血壓造成NT-proBNP的量升高。預期針對肺血管系統的治療會維持或減少NT-proBNP的量升高。通常，基線水平越高，減少的可能性越大。

亦測量6MWT期間的SpO₂ 最低點(或最低的氧氣飽和點)。表4：主要iNO群組1輸出的概述

參數	iNO	安慰劑	結果
腕動計(%變化) ‧ 中度活動 ‧ 總體活動	+8% +0%	-26% -12%	安慰劑組的中度活動有統計上的顯著下降 (p=0.04) 安慰劑組的總體活動有統計上的顯著下降 (p=0.05)
NT-ProBNP (%變化)	+15%	+42%	心臟衰竭的肽標記指標安慰劑增加幅度較大，表示疾病在惡化
氧氣飽和 ‧ SpO₂ 最低點 ‧ 氧氣去飽和	+0.3% -9%	-1.4% +11%	iNO的最低點越高，飽和度越好 iNO的較低去飽和度表示較佳的飽和度

表5：群組1的活動參數的其他評估

活動程度	iNO	安慰劑	安慰劑校正的變化
中度(走路、階梯、庭院工作等) ‧ 全部 ‧ ≥12小時/天 (在INOpulse)	+8% +23%	-26% -30%	+34% +53%
總體活動(非不動 + 不動) ‧ 全部 ‧ ≥12小時/天 (在INOpulse)	0% +2%	-12% -15%	+12% +17%
非不動 (中度 + 輕度活動，例如基本的家事) ‧ 全部 ‧ ≥12小時/天 (在INOpulse)	-6% -3%	-11% -13%	+5% +10%

表5A：相關的身體活動指標

		活動強度
病患活動的聲音(Voice of Patient Activities)	代謝當量 (MET)	不動(Sedentary) ＜1.5 MET	輕度 1.6-3.0 MET	中度 3.1-6.0 MET	劇烈＞6.1 MET
走路	2.0-5.0		X	X
爬階梯	3.5-6.0			X
個人護理 (穿衣、淋浴等)	1.5-2.5	X	X
家務	1.8-6.5	X	X	X
運動和嗜好(騎馬、攝影、輕度至中度運動)	1.8-6.0		X	X
社會化	1.3-3.0	X	X

表4和表5說明群組1中接受治療和安慰劑的病患主要輸出和活動參數的變化。表4顯示治療和未治療病患之活動力改善的統計學顯著數據。表5顯示接受治療和安慰劑病患的數據，以及經安慰劑校正的變化。

圖6說明個體人口統計和疾病特性。表6：病患人口統計和疾病特性

	iNO 30 (n = 23)	安慰劑 (n = 18)	合計 (n = 41)
男性，n (%)	16 (69.6)	13 (72.2)	29 (70.7)
年齡(平均，SD)	68.6 (6.45)	65.8 (13.73)	67.4 (10.24)
IPF, n (%)	20 (87.0)	10 (55.6)	30 (73.2)
PH的中至高可能性，n (%)	15 (65.2)	14 (77.8)	29 (70.7)
DLCO - %預測的(平均，SD)	30.7 (11.4)	30.4 (10.2)	30.5 (10.8)
基線FVC (平均，L)	2.2	2.3	2.2
基線FVC (平均，%正常預測)	56.3 (10.2)	59.9 (18.4)	57.9 (14.3)
基線6MWD - 公尺(平均，SD)	293.8 (87.9)	271.4 (91.3)	284.0 (89.0)
基線NT-proBNP - pmol/L (平均，SD)	17.0 (20.8)	60.4 (87.7)	35.5 (62.2)

結果顯示藉由可穿戴的活動監測器(Actigraph GT9X)測得，iNO對於活動力具有臨床和統計學上的顯著改善。NT-ProBNP的變化與活動結果一致，表示接受安慰劑的病患之病情惡化更大。與其他核准的PAH全身性血管擴張劑不同，INOpulse的靶向遞送改善運動過程中的氧氣飽和度。使用多個腕動計參數顯示iNO30與安慰劑對個體有一致益處。在中度和總體活動和卡路里方面，具有統計學上的顯著益處。參閱以下表7-10中的結果概述。表7：iNO-PF群組1 - 腕動計的概述

	iNO	安慰劑	安慰劑校正的變化
MVPA (分鐘/天)	+8.1%	-26.1%	+43.2%
MVPA中清醒時間的比例	+15.8%	-22.0%	+37.8%
總體活動(次數/分鐘)	+0.0	-11.9%	-11.9%
卡路里	-6.1%	-18.1%	+12.0%

表7顯示iNO-PF群組1的腕動計結果。與安慰劑組相比，iNO組的改善在所有參數上均具有統計學意義：MVPA (p = 0.04)，MVPA的清醒時間比例(p = 0.04)、總體活動(p = 0.05)和卡路里(p = 0.05)。MVPA是此試驗關鍵的3期組的主要終點。

圖7A至7D說明iNO在MVPA的活動參數、總體活動、非不動活動和每日卡路里方面顯示出一致且持續的益處。數據顯示在研究的其餘部分(直到第8週)都保持了約4週的一致分裂(consistent split)。表8：iNO-PF群組1之支持結果的概述

	iNO	安慰劑	安慰劑校正的變化
氧氣去飽和(%改善)	+9.3%	-10.5%	+19.8%
SpO₂ 最低點	+0.3%	-1.4%	+1.7%
NT-ProBNP (%變化)	+15.6%	+42.9%	-27.3%
6MWD	+7.2 m	+0.5 m	+6.7 m
距離飽和乘積(DSP)	+8.5 m%	-2.0 m%	+10.5 m%

表8顯示支持參數的改善。iNO組降低的去飽和度並增加SpO₂ 最低點，轉化為該組改善的氧氣飽和度。胜肽標記物NT-ProBNP是心臟衰竭的指標，在安慰劑組中顯示出較大的增加，表明疾病狀態正在惡化。表9：安全性數據 - 群組1

	iNO30 (N=23)	安慰劑(N=18)
不利事件(AE)	15 (65.2%)	13 (72.2%)
嚴重的AE (SAE)	2 (8.7%)	2 (11.1%)
死亡	1 (4.3%)	0
中斷	2 (8.7%)	2 (11.1%)

表9顯示安全性數據的概述。群組1的安全性研究支持將劑量升級至iNO45。沒有嚴重、意外的可疑不良反應，也沒有意外的不利事件。據報導所有嚴重不利事件均與研究無關。在治療組和安慰劑組中，AE和SAE的發生率均低且平衡。脈衝吸入的一氧化氮在iNO30上是安全且耐受性良好的。表10：MVPA的變化

自基線的變化	iNO30	安慰劑
＞ +15%	23%	0%
0%至+15%	23%	14%
0%至-15%	15%	14%
＜ -15%	39%	71%

表10顯示與安慰劑組的持續下降相比，iNO30治療維持MVPA。MVPA的15%或更大的變化被認為是重大變化。大約23%的iNO病患表現出MVPA顯著改善，而71%的安慰劑組病患表現出MVPA顯著下降。

最後，圖8A和8B說明16名個體在開放標籤治療中持續改善。在盲測(左圖)和開放標籤擴展研究(右圖)中，圖8A顯示治療組和安慰劑組病患的MVPA的平均每週變化(以天的分鐘數為計)，圖8B顯示總體活動的每週平均變化(以每分鐘次數為計)。盲測iNO病患的MVPA或總體活性幾乎沒有變化，而盲測安慰劑病患的MVPA降低約3分鐘且總體活動約每分鐘降低20次。相對地，在開放標籤擴展(open label extension，OLE)研究中，OLE iNO和OLE安慰劑組皆顯示MVPA和總體活性的一致改善。OLE iNO組和OLE安慰劑組顯示MVPA改善約1分鐘，總體活動分別改善約每分鐘20次和每分鐘15次。

總而言之，與安慰劑相比，在iNO30的個體的多個活動參數和其他支持參數中觀察到一致的益處。MVPA顯示最大的益處，具有統計學意義的安慰劑校正益處約為34%。總體活動亦顯示統計上重要的安慰劑校正益處約為12%。其他參數(例如非不動活動和卡路里)支持iNO個體的總體活動益處。氧氣飽和度和NT-ProBNP的改善支持INOpulse雙重作用機制(局部血管擴張和V/Q匹配)。DSP比單獨使用6MWD具有更大的優勢，並且與INOpulse在運動過程中保持氧氣飽和度的能力一致。臨床研究正在進行中。

以上群組1顯示的數據是針對群組1的臨床研究期間收集的原始數據，並且未示出縱向分析。群組1和群組2的實例4中顯示的數據包含使用混合效應模型重複測量(Mixed Effect Model Repeated Measure，MMRM)模型分析的數據，並且亦包含匯總的安慰劑數據。

實例4：與間質性肺疾病相關(群組2)-肺纖維化的肺性高血壓病患之活動參數的評估。

實例4說明在實施例3中群組2(投與iNO45(45 mcg/kg IBW/hr)的病患)所收集的數據，並且還包含與群組1和2有關的MMRM分析。群組2包含44名個體，在4個月(16週)的盲治療期間，以2：1隨機投與iNO45或安慰劑，而後進行開放標籤擴展。與安慰劑組相比，群組2的病患在中度至劇烈活動(MVPA)(定義為走路、爬階梯、院子、工作和類似活動)具有統計學上的顯著改善。圖9A顯示用iNO45治療，MVPA每天改善14分鐘，或總體改善20%(p ＝ 0.02)。圖9B顯示總體活動每分鐘提高100個計數，代表改善7%。

藉由改善兩個臨床相關的病患報告結果測量(patient reported outcome measures，PROs)而直接支持腕動計的改善，這提供個體對整體生活品質和呼吸困難或呼吸急促的觀點。這些PRO包含聖喬治呼吸調查問卷(St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ)和加州大學聖地亞哥分校呼吸急促問卷(University of California, San Diego Shortness of Breath Questionnaire，UCSD SOBQ)。這些問卷皆為本技藝中使用的標準問卷，並且是眾所周知的且在臨床上被接受的。圖10A至10C說明病患的SGRQ分數。這些數據說明相較於安慰劑組，iNO45治療的病患總體感覺較佳。圖11說明病患的UCSD SOBQ分數，這顯示相較於安慰劑組，iNO45治療的病患感到較少的呼吸急促。

表11顯示群組2(iNO45)的安全性數據。群組2對脈衝iNO耐受良好。活性組和安慰劑組的不利事件(AE)和嚴重不利事件(SAE)的發生率皆低。AE通常不嚴重，無明顯趨勢。據報導所有SAE與研究藥物無關。

表11：安全性概述：群組2(iNO45)

	iNO45 (N=30)	安慰劑(N=14)
不利事件(AE)	26 (0.87/個體, 87%)	9 (0.64/個體, 64%)
報導的SAE	5 (0.17/個體, 17%)	7 (0.50/個體, 50%)
具有SAE的個體	3 (10%)	3 (21.4%)
死亡	0	0
中斷	2 (6.67%)	0

表12說明群組2的病患人口統計之概述表12：病患人口統計和疾病特性

	iNO45 (n = 30)	安慰劑 (n = 14)	合計 (n = 44)
男性(n，%)	15 (50.0)	10 (71.4)	26 (56.8)
年齡(平均，SD)	68.9 (9.95)	71.4 (5.14)	69.5 (8.75)
IPF (n，%)	19 (63.3)	12 (85.7)	31 (70.5)
PH的中至高可能性，n (%)	18 (60)	9 (64.3)	27 (61.4)
基線DLCO - %預測(平均，SD)	35.7 (14.2)	35.3 (7.9)	35.6 (12.4)
基線FVC - %預測(平均，SD)	59.7 (15.9)	60.5 (15.1)	60.0 (15.5)
基線6MWD - 公尺(平均，SD)	272.9 (81.3)	278.7 (76.3)	274.8 (78.8)
基線NT-proBNP - pmol/L (平均，SD)	47.6 (69.1)	23.2 (18.4)	40.2 (59.4)

表13說明與群組1和群組2的INOpulse投與病患依從性(patient compliance)相關的數據。群組1和群組2的病患依從性相似，兩組平均每天超過目標12小時。表13：INOpulse依從性(INOpulse Compliance)

	群組1	群組2
	iNO30	安慰劑	合計	iNO45	安慰劑	合計
小時/天(平均，SD)	13.0 (5.2)	14.1 (4.8)	13.5 (5.1)	12.9 (4.4)	14.3 (4.3)	13.4 (4.4)

表14說明病患符合每天穿戴活動監測器至少10小時，同時清醒以確保在那一天中對其活動力的準確評估。如表中所示，兩個群組皆顯示每天需要10小時以上的平均依從性，但是群組2依從天數的百分比從79%增加到88%，表示群組2的訓練得到改善。表14：腕動計依從性(Actigraphy Compliance) - 穿戴清醒時間

	群組1	群組2
	iNO30	安慰劑	合計	iNO45	安慰劑	合計
小時/天(平均，SD)	13.0 (7.1)	15.0 (6.9)	13.9 (7.1)	15.0 (5.8)	16.3 (4.1)	15.4 (5.4)
%合規日(Compliant days) (≥600分鐘)	76	82	79	85	94	88

圖12說明在第2個月(對於iNO30和iNO45)和第4個月(對於iNO45)的MVPA(圖12A)和總體活動(圖12B)的對數變換的估計變化。第2個月的數據是基於4-8週的匯總安慰劑數據，第4個月的數據是基於第2個月至第4個月之間收集的數據。如圖12A所示，與群組1相比，群組2從基線MVPA的變化較小。再者，如圖12B所示，與群組1和群組2的2個月相比，群組2在4個月總體活動中與基線相比的變化較小。

圖13說明群組2在每月(圖13A)和每週(圖13B)基礎的對數變換MVPA預測的邊際效應。在這兩種情況下，以iNO45治療的病患均維持其活動力，而接受安慰劑的病患則隨時間而惡化。重要的是，治療效果與在治療的第二個月開始的兩組之間的差異「晚」並且在研究的後半部分最明顯地出現。儘管每月和每週分析的下降形式相似，相較於每週分析為0.20，每月分析的變異性較低，殘差的標準偏差(standard deviation of the residual)為0.14。

表15說明對於群組1和2，在6MWD期間SpO₂ 的最低點顯示治療組和安慰劑組之間的最小差異。維持氧氣飽和度的能力與之前的結果一致，後者顯示脈衝iNO可以靶向通氣良好的肺泡並維持此病患族群的V/Q(換氣/灌注匹配)。

表15：最後分析訪問的SpO₂ 最低點

		治療組之間的差異
組別	LS平均(SE)	估計	95%置信區間 (CI)	p-值
群組1 (第8週) iNO30 匯總的安慰劑(Pooled Placebo)	0.24 (1.00) 1.49 (1.09)	-1.24	(-4.06, 1.57)	0.3705
群組2 (第8週) iNO45 匯總的安慰劑	0.30 (1.13) 1.49 (1.09)	-1.19	(-4.19, 1.82)	0.4310
群組2 (第16週) iNO45 匯總的安慰劑	-1.36 (0.96) 0.14 (1.50)	-1.50	(-5.04, 2.04)	0.3819

分析群組1和群組2的NT-proBNP水平的變化。在群組1中，使用MMRM模型進行分析，iNO30組和安慰劑組之間的基線變化沒有差異。再者，直到第8週，群組1中的iNO30組和使用MMMRM模型之匯總的安慰劑之間均未觀察到統計學上的顯著差異。到第8週，iNO45與匯總的安慰劑之間存在統計學上的顯著差異；然而，在比較iNO45至16週時，此差異消失了，可能是由於樣本量較小。表16說明群組1和群組2在8週內以及群組2在16週內NT-proBNP(pmol/L)的變化。

		治療組之間的差異
組別	LS平均(SE)	估計	95%置信區間 (CI)	p-值
群組1 (第8週) iNO30 匯總的安慰劑(Pooled Placebo)	-2.53 (1.48) 11.36 (9.53)	-13.90	(-33.62, 5.83)	0.1592
群組2 (第8週) iNO45 匯總的安慰劑	-14.98 (7.96) 11.36 (9.53)	-26.34	(-51.22, -1.47)	0.0384
群組2 (第16週) iNO45 匯總的安慰劑	5.29 (9.44) 1.84 (12.35)	3.45	(-28.24, 35.13)	0.8247

達到臨床改善的時間是一個複合終點，由6MWD 改善≥15%或SGRQ改善定義為降低≥4點或DSP/IDSP改善≥15%所組成。在整個8週內，群組1與匯總安慰劑組之間的差異極小。儘管在統計學上不顯著，但群組2顯示iNO45達到臨床改善的個體百分比增加的趨勢，當對於較大的匯總安慰劑組進行評估時，該百分比增加。此效果主要是由SGRQ的改善所驅動，進一步支持所見之總體族群於SGRQ的益處。

達到臨床惡化的時間也是一個複合終點，由死亡率、或因心肺惡化而住院、或6MWD的基線水平降低≥15%或功能等級惡化所組成。如果有多個事件，則僅計數第一個臨床惡化事件。群組1或群組2之達到臨床惡化的時間差異極小，然而，針對較大的匯總安慰劑組進行的iNO45評估顯示iNO45的臨床惡化趨勢降低，這支持潛在的訊號，該訊號在更大的試驗中可能會變得更加明顯。

總而言之，與安慰劑組相比，iNO45組的個體的多個活動參數和其他支持參數具有一致的益處。MVPA顯示出最大的益處，具有統計學意義的安慰劑校正益處約為20%。總體活性亦顯示具有統計學意義的安慰劑校正益處約為7%。

頂線結果顯示在4個月治療期間，相較於安慰劑，iNO45在MVPA(中度至劇烈的身體活動)和總體活動提供明顯益處。iNO45組的個體維持其活動力，而安慰劑組的個體則顯示出持續下降。在四個月中，iNO45組的個體在MVPA顯示19%安慰劑校正益處，而在總體活動受到7%安慰劑校正益處支持。iNO30和iNO45的比較顯示兩種劑量通常皆維持活動力，並且在2個月中，iNO45比iNO30更具有潛在的益處。由於iNO30僅測試2個月，因此無法獲得4個月劑量之間的比較評估。

當比較群組2的iNO45與匯總安慰劑組至8週時，NT-proBNP具有統計學上顯著的改善；然而，將群組2的iNO45與安慰劑組進行比較直到16週時，此效果消失了。16週的效果可能是由於樣本量較小和基線的NT-proBNP值異常的個體數少。iNO30和iNO45皆維持氧氣飽和度，與提供肺血管舒張而不引起V/Q失配的總體INOpulse作用機制一致。

在PRO上，群組2的個體通常維持其SGRQ分數，而接受安慰劑的個體則惡化。相較之下，在SGRQ測量中，與安慰劑組相比，群組1的個體表現出最小的益處。

在盲治療期間，群組1的iNO30劑量和群組2的iNO45劑量對於脈衝iNO耐受良好。在群組1，活性組和安慰劑組的AE皆在各治療組之間保持平衡，且SAE的發生率低。對於群組2，與安慰劑組(21.4%)相比，治療組(10%)報導SAE的個體數較少。此外，據報導，在盲治療期間，在群組1和群組2中發生的所有SAE皆與該藥物無關。報導沒有未預期的AE或可疑的未預期之嚴重不良反應(suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR)，且益處/風險狀況仍然良好。iNO45劑量所帶來的益處的一致性以及清潔的安全性，支持將這種劑量推進到驗證性的關鍵3期群組中，其將評估iNO45與安慰劑的4個月(16週)盲治療期。

雖然在本文中示出和描述本發明的較佳實施例，但是這些實施例僅以例示的方式提供，並無意於以其他方式限制本發明的範圍。在實施本發明時可採用本發明所述實施例的各種替代方案。

當結合附隨圖式時，將更好地理解前述發明內容以及以下對本發明的詳細描述。

為了可以詳細地理解本發明的上述特徵的方式，可藉由參考實施例來對本發明進行更詳細的描述，上述說明簡要概述本發明，其中一些實施例在附隨圖式中說明。然而，應注意附隨圖式僅說明本發明的典型實施例，因此，不應視為對本發明範圍的限制，因為本發明可允許其他等效實施例。

[圖1]是說明對呼吸的單一測量的圖式。

[圖2]是說明根據本發明對病患的一氧化氮的遞送脈衝的測量之圖式。

[圖3]是說明在總吸氣時間內呼吸檢測作為一氧化氮輸送百分比的圖式。橘色線表示實施例1的呼吸靈敏度設定為10中的8(例如，最大靈敏度的80%)，藍色線表示實施例1的呼吸靈敏度設定為10中的10(例如，最大靈敏度)，以及綠色線表示實施例2的固定呼吸靈敏度設定為10。綠色線顯示在總吸氣時間的前33%(或前三分之一)期間內遞送約93%的一氧化氮劑量，以及在總吸氣時間的前50%(或前半)期間內遞送100%的一氧化氮劑量。藍色線顯示在總吸氣時間的前33%(或前三分之一)期間內遞送約62%的一氧化氮劑量，在總吸氣時間的前50%(或前半)期間內遞送約98%，以及在總吸氣時間的前67%(或前三分之二)期間內遞送100%。橘色線顯示在總吸氣時間的前33%(或前三分之一)期間內遞送約17%的一氧化氮劑量，在總吸氣時間的前50%(或前半)期間內遞送約72%，以及在總吸氣時間的前67%(或前三分之二)期間內遞送約95%。

[圖4]說明圖3所述的組合結果。

[圖5A和5B]說明呼吸檢測和一氧化氮遞送的演算法。圖5A顯示閾值演算法。圖5B說明斜率演算法。

[圖6A]至[圖6C]顯示iNO治療的病患和安慰劑病患的活動參數隨時間的百分比變化。圖6A顯示中度活動(moderate activity)的百分比變化，圖6B示出了非不動活動(non-sedentary activity)的百分比變化，圖6C顯示總體活動(overall activity)的百分比變化。

[圖7A]至[圖7D]顯示iNO治療的病患和安慰劑病患的活動參數隨時間的百分比變化。圖7A顯示中等至劇烈的身體活動(moderate to vigorous physical activity，MVPA)活動的百分比變化，圖7B顯示總體活動的百分比變化，圖7C顯示非固定活動的百分比變化，以及圖7D顯示每日卡路里攝入量的百分比變化。

[圖8A和8B]說明與研究的開放標籤擴展(open label extension，OLE)部分相比，來自研究的盲區的MVPA(圖8A)和總體活動(圖8B)的平均每週變化的比較數據。

[圖9A和9B]說明群組2(iNO45)的比較數據，用於標準化的MVPA在1-4個月中相對於基線的變化(圖9A)以及總體活性在1-4個月中相對於基線的變化(圖9B)。在圖9A中，基線MVPA為74分/天，在第4個月有14分/天的改善。在圖9B中，基線總體活動為每分鐘1476次，在第4個月有每分鐘100次的改善。

[圖10A至10C]說明第4個月聖喬治呼吸調查問卷(St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ)的群組2 (iNO45)比較數據。SGRQ是反比例的，因此總分越高表示狀態越差。圖10A說明在SGRQ總數(其測量健康狀態和生活品質)改善3分。圖10B說明在SGRQ活動(其測量對病患身體活動的干擾)改善5分。圖10C說明在SGRQ Impacts(其測量疾病/狀況的心理和社會影響)改善6分。

[圖11]說明加州大學聖地亞哥分校(UCSD)呼吸急促問卷(Shortness of Breath Questionnaire，SOBQ)的群組2(iNO45)的比較數據，其表示對於呼吸困難的益處。同樣地，評分增加表示疾病惡化。在病患進行日常身體活動時測量呼吸急促，顯示改善5分。

[圖12]說明在第2個月(對於iNO30和iNO45，群組1和2)和第4個月(對於iNO45，群組2)的MVPA(圖12A)和總體活動(圖12B)之對數變換預測的變化。

[圖13]說明群組2的每月(圖13A)和每週(圖13B)之對數變換的MVPA預測的邊際效應。

Claims

一種對患有肺狀況相關之肺性高血壓(pulmonary hypertension)病患改善活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病(interstitial lung disease)、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)和肺纖維化(pulmonary fibrosis)所組成之群組，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。
一種對患有肺狀況相關之肺性高血壓病患改善活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病、特發性肺纖維化和肺纖維化所組成之群組，該方法包括藉由以下步驟對該病患投與吸入性一氧化氮： a) 檢測該病患的呼吸模式，包含總吸氣時間； b) 用演算法關聯該呼吸模式以計算一氧化氮劑量的投與時機；以及 c) 在該總吸氣時間的一部分內以脈衝方式對該病患投與該一氧化氮劑量。
一種治療肺狀況相關之肺性高血壓的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病、特發性肺纖維化和肺纖維化所組成之群組，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。
一種對患有肺狀況相關之肺性高血壓病患防止活動力下降的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病、特發性肺纖維化和肺纖維化所組成之群組，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。
一種對患有肺狀況相關之肺性高血壓病患維持活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病、特發性肺纖維化和肺纖維化所組成之群組，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。
一種對有肺狀況之病患改善活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病、特發性肺纖維化和肺纖維化所組成之群組，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。
一種對有肺狀況之病患改善活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病、特發性肺纖維化和肺纖維化所組成之群組，該方法包括藉由以下步驟對該病患投與吸入性一氧化氮： d) 檢測該病患的呼吸模式，包含總吸氣時間； e) 用演算法關聯該呼吸模式以計算一氧化氮劑量的投與時機；以及 f) 在該總吸氣時間的一部分內以脈衝方式對該病患投與該一氧化氮劑量。
一種對有肺狀況之病患防止活動力下降的方法，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。
一種對有肺狀況之病患維持活動力的方法，該方法包括對該病患投與吸入性一氧化氮。
一種對患有肺狀況相關之肺性高血壓病患改善活動力的方法，其中該肺狀況是選自由間質性肺疾病、特發性肺纖維化和肺纖維化所組成之群組，該方法包括對該病患投與血管舒張劑。
如請求項10之方法，其中該血管舒張劑是全身性血管舒張劑(systemic vasodilator)。
如請求項10之方法，其中該血管舒張劑是局部作用的血管舒張劑。
如請求項10之方法，其中該血管舒張劑是吸入性一氧化氮。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該吸入性一氧化氮的投與劑量是在約25 mcg/kg IBW/hr至約50 mcg/kg IBW/hr的範圍中。
如請求項14之方法，其中該吸入性一氧化氮的投與劑量是在約30 mcg/kg IBW/hr至約45 mcg/kg IBW/hr的範圍中。
如請求項14之方法，其中該吸入性一氧化氮的投與劑量是約30 mcg/kg IBW/hr。
如請求項14之方法，其中該吸入性一氧化氮的投與劑量是約45 mcg/kg IBW/hr。