TW202042784A

TW202042784A - Ｇｄｆ－１１片段之氧化衍生物

Info

Publication number: TW202042784A
Application number: TW108148316A
Authority: TW
Inventors: 伯狄斯約蘭塔伊德柯維克; 約翰Ｗ利嘉; 志勇羅
Original assignee: 美商愛芳製品公司
Priority date: 2019-01-04
Filing date: 2019-12-30
Publication date: 2020-12-01
Also published as: EP3906012A1; BR112021013164A2; WO2020142103A1; PL3906012T3; ES2930730T3; CN113286576A; US20210338557A1; EP3906012B1; BR112021013164B1; PT3906012T; MX2021008115A; CN113286576B

Abstract

本發明提供減少老化徵象及/或改善人類外皮健康之肽(及其衍生物)、局部組合物及方法。該等肽衍生自人類生長分化因子11(GDF-11)且通常具有胺基酸殘基之一或多個化學修飾。GDF-11片段之較佳修飾包括甲硫胺酸氧化。

Description

GDF-11片段之氧化衍生物

本發明大體上係關於肽衍生物(詳言之衍生自生長分化因子11(GDF-11)蛋白質之肽)及含有其等之局部調配物，以及用於改善皮膚健康及/或減少人類皮膚中老化之皮膚學徵象的相關方法。與非衍生GDF-11片段相比，衍生自GDF-11蛋白質之肽衍生物表現增加之生物活性。例如，GDF-11片段之一或多個胺基酸殘基之氧化導致纖維母細胞中玻尿酸產生及/或膠原蛋白產生增加。

生長因子為天然存在之物質，通常為蛋白質，其充當細胞之間的信號傳導分子。其主要功能為促進細胞分化及成熟。生長因子在許多功能中起重要作用，諸如刺激細胞生長、增殖及傷口癒合。已知相關生長因子之許多大型類別或超家族。

生長分化因子11(GDF-11)為屬於轉型生長因子(TGF)超家族(例如，TGF-β)之蛋白質，其涵蓋結構相關之蛋白質之群組。近期展示血源性GDF-11參與恢復小鼠中之老化表型，包括心臟肥大(參見Loffredo等人,Cell , 2013, 153, 828-839)、年齡相關之肌肉減少症(參見Sinha等人,Science , 2014, 344: 649-52)及降低之認知功能(參見Villeda等人,Nat . Med . 2014, 20:659-63)。由於生長因子在維持健康組織中起許多重要作用，故在皮膚調配物中使用生長因子有一些關注。然而，存在與在局部調配物中使用生長因子相關之缺點。另外，據展示GDF-11片段引起纖維母細胞中玻尿酸及/或膠原蛋白產生增加。然而，此等片段亦限於包括穩定性問題之各種缺陷。

另外，衍生肽亦具有已知缺陷。例如，諸如甲硫胺酸之肽殘基之氧化可降低功效(參見Unnikrishnan等人,Agents and Actions , 1990, 31:110-112)或可使肽去穩定化。

因此，本發明之一個目標為提供不受此等缺點抑制之衍生自GDF-11之其肽的新穎衍生物及含有其之局部組合物。本發明之目標亦為提供用於改善皮膚之健康及/或外觀、抗擊內在性老化及光老化之徵象及/或治療皮膚病症之方法。本發明之另一目標為提供用包含有效量之本發明之肽衍生物的化妝品組合物治療、反轉、阻止及/或改善皮膚皺紋及細紋、收緊下垂皮膚、緊致皮膚及治療色素過多及不合需要之色素沉著的組合物及方法。

前述論述僅為提供對此項技術所面臨之問題的本質的較佳理解而呈現，而不應以任何方式理解為對先前技術的承認。

根據前述目標及其他，本發明提供包含肽衍生物及局部調配物之活性劑。咸信活性劑適用於在局部施用於人類外皮(例如皮膚、嘴唇、指甲、毛髮等)，尤其皮膚時改善皮膚老化之一或多種徵象。其亦預期適用於治療多種皮膚病症且改善皮膚之總體健康狀況。本發明之肽衍生自人類生長因子GDF-11。在一些實施例中，肽衍生物為經氧化之GDF-11片段(例如，GDF-11之小肽序列，其中一或多個胺基酸殘基已經氧化等)。在一些實施例中，本發明之活性劑能夠增加皮膚細胞之膠原蛋白及/或玻尿酸(HA)產生，且因此將對減少皮膚上之老化外觀具有有益作用(例如，減少皺紋及/或細紋之外觀、收緊下垂皮膚、增厚薄化皮膚、均勻膚色、治療色素過多及不合需要之色素沉著等)。

本發明係關於相比於肽之非衍生型式，增加纖維母細胞中之玻尿酸(HA)及/或膠原蛋白之全長GDF-11蛋白的較小肽序列衍生物(例如，3-11或3或4或5或6或7或8或9或10或11個胺基酸)。肽之非衍生型式可揭示於美國專利第10,034,826號中，其以全文引用的方式併入本文中。預期此等肽，尤其與蛋白質之推定功能區域類似或同源之肽具有生物活性，包括皮膚中之抗老化益處。已發現與非衍生肽相比，此等較小肽之衍生物具有增加之生物活性。例如，可藉由修飾一或多個胺基酸殘基來衍生GDF-11蛋白質之較小序列。在某些實施例中，可藉由氧化一或多個胺基酸殘基來衍生GDF-11蛋白質之較小序列。在一些實施例中，GDF-11之較小肽序列包含甲硫胺酸及/或半胱胺酸。在一些實施例中，肽為MVV。在某些實施例中，本發明之肽衍生物包含已經氧化之硫醇或硫醚官能基。例如，肽衍生物可包含甲硫胺酸碸、甲硫胺酸亞碸及/或半胱胺酸二硫化物。在一些實施例中，肽衍生物為具有以下結構之甲硫胺酸碸纈胺酸纈胺酸(M(O)₂ VV)：

或其衍生物(包括但不限於在胺基端之C₁ _- ₁₈ 醯基衍生物及/或在酸端之C₁ _- ₁₈ 酯衍生物)或其鹽。在一些實施例中，肽衍生物為具有以下結構之甲硫胺酸亞碸纈胺酸纈胺酸(M(O) VV)：

或其衍生物(包括但不限於在胺基端之C₁ _- ₁₈ 醯基衍生物及/或在酸端之C₁ _- ₁₈ 酯衍生物)或其鹽。

各胺基酸殘基或衍生化殘基可呈天然對映異構形式。在一些實施例中，胺基酸殘基或衍生化殘基可獨立地呈L 光學形式或D 對映異構形式。在一些實施例中，各胺基酸殘基及衍生化殘基可具有L 形式。在一些實施例中，胺基酸或衍生化殘基之立體化學分配值可獨立地選自R 或S 。例如，肽衍生物可具有以下結構：

。

肽衍生物亦可在胺基及/或羧酸端獨立地經一或多個烴官能化。在一些實施例中，肽衍生物(包括M(O)VV及M(O)₂ VV)可在胺基端乙醯化。例如，肽衍生物可為具有以下結構之Ac-M(O)₂ VV：

或其衍生物(包括但不限於在胺基端之C₁ _- ₁₈ 醯基衍生物及/或在酸端之C₁ _- ₁₈ 酯衍生物)或其鹽。在一些實施例中，肽衍生物可為具有以下結構之Ac-M(O)VV：

本發明之一個態樣提供用於局部使用之組合物，其包含活性劑，該活性劑包含在生理學上可接受之載劑中包括本發明之環肽片段的一或多種衍生自GDF-11之肽(例如，具有來自GDF-11序列之3-11個連續胺基酸)，其中衍生自GDF-11之肽片段已經氧化。在某些實施例中，肽序列之一或多個(例如一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個等)胺基酸殘基已經衍生化(例如經氧化等)。在一些實施例中，GDF-11之肽序列包含半胱胺酸或甲硫胺酸。在一些實施例中，肽衍生物包含經氧化之甲硫胺酸及/或經氧化之半胱胺酸。一或多種衍生自GDF-11之肽衍生物按組合物之重量計可以約0.000001%至約10%(例如0.0001%-1%)之間的量存在於組合物中。適用於本發明之實踐的肽包括例如彼等包含GDF-11之3個胺基酸(SEQ ID NO: 2-375)；4個胺基酸(SEQ ID NO: 376-767)；5個胺基酸(SEQ ID NO: 768-1161)；6個胺基酸(SEQ ID NO: 1162-1556)；7個胺基酸(SEQ ID NO: 1557-1951)；8個胺基酸(SEQ ID NO: 1952-2346)；9個胺基酸(SEQ ID NO: 2347-2741)；10個胺基酸(SEQ ID NO: 2742-3136)；11個胺基酸(SEQ ID NO: 3137-3531)或甚至更大片段。肽衍生物可衍生自GDF-11片段，其中一或多個胺基酸殘基已經氧化。在另一態樣中，提供用於改善及/或預防人類皮膚光老化及內在性老化之徵象(例如，減少皺紋及/或細紋之外觀、收緊下垂皮膚、增厚薄化皮膚、均勻膚色、治療色素過多等)的方法，該方法包含將在局部可接受之媒劑中包含本發明之一或多種衍生自GDF-11之肽衍生物的組合物局部施用於皮膚(例如面部皮膚)上。

本發明之此等及其他態樣在熟習此項技術者閱讀本發明之以下實施方式，包括說明性實施例及實例之後將變得顯而易見。

序列表

本申請案含有已以ASCII格式以電子方式提交且特此以全文引用之方式併入之序列表。於2018年10月2日創建之該ASCII複本命名為SC195P-US_SL.txt且為462, 000個位元組大小。

本文中揭示本發明之詳細實施例；然而，應理解所揭示之實施例僅說明可以各種形式實施之本發明。此外，結合本發明之各種實施例所給出之實例中之各者意欲為說明性而非限制性的。因此，本文中所揭示之特定結構和功能細節不應解釋為限制性，而僅為用於教示熟習此項技術者各自不同地使用本發明的一個代表性基礎。

除非另外指示，否則本文中所給出之所有百分比係指特定組分相對於包括媒劑之整個組合物的重量百分比。應理解，組合物內之個別組分之所有重量%之總和將不超過100%。若未另外說明成分之量，則其可以0.00001-90重量%之量存在。

除非另外提供，否則本文中所用之所有術語意欲具有其一般含義。短語「生理上可接受」、「局部可接受」及「皮膚病學上可接受」可互換地使用且意欲意謂在所採用之水準下，特定組分一般被視為安全且無毒的以供應用於人類外皮(例如皮膚)。如本文中所使用之術語「預防」，包括延緩、減緩或阻止皮膚老化之特定徵象之發作或發展。片語「有需要之個體」係指可受益於改善之真皮外觀或健康的人類，包括男性或女性。在一些實施例中，有需要之個體為女性。術語「皮膚」包括但不限於嘴唇、面部之皮膚、手、手臂、頸部、頭皮及胸部。術語「薄」皮膚包括但不限於過早薄化且可由皮膚病學家診斷為此類皮膚之皮膚。在一些實施例中，薄皮膚為年齡在60；50；40歲以下之女性之皮膚；及/或絕經前、圍絕經期或絕經後女性之皮膚。

如本文中所使用，術語「基本上由…組成」如由閱讀本說明書所理解意欲將本發明限制於特定材料或步驟及不實質上影響所主張的發明之基本及新穎特徵的彼等材料或步驟。

如本文中所使用，除非另外規定，否則烴、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基-烷基、烷基-芳基、雜芳基或彼等之任何組合將具有1-30個碳原子，其視情況經O、N、S取代。除非另外規定，否則本文中所揭示之任何烷基、烯基及炔基可為直鏈、分支鏈及/或環狀。

術語「胺基酸」意欲包括天然存在之胺基酸及非蛋白型胺基酸以及非天然存在之胺基酸，且包括具有能夠形成肽鍵之至少一個羧基及至少一個一級或二級胺基的任何小分子(MW＜1,000道爾頓)。術語「肽」意欲包括任何包含至少兩個由肽鍵連接之胺基酸的分子，且因此包括二肽、三肽、寡肽及具有至多約20個由肽鍵連接之連續胺基酸殘基的多肽。術語「肽」亦包涵具有一或多個不為胺基酸之連接子、間隔基或端基之結構。其亦包括環狀肽。

術語肽「衍生物」係指化學修飾肽(例如多肽)，其業已藉由例如天然方法(諸如加工及其他轉譯後修飾)及/或藉由化學修飾技術(諸如添加一或多個聚乙二醇分子、糖及磷酸酯)進行化學修飾。修飾可存在於肽中任何位置以產生包括肽主結構、胺基酸側鏈及胺基及/或羧基端之肽衍生物。在大多數實施例中，本文中所描述之肽衍生物包含一或多個已經化學修飾之胺基酸殘基。肽衍生物可在兩個或更多個位置具有相同修飾或在兩個或更多個位置具有不同修飾。在一些實施例中，除胺基或羧基端上之一或多個修飾以外，肽衍生物包含一或多個已經化學修飾之胺基酸殘基。修飾包括例如乙醯化、醯化、醯胺化、脂質之共價連接、脂肪酸醯基殘基之共價連接、交聯、環化、二硫鍵形成、脫甲基化、形成共價交聯、羥基化、碘化、甲基化、豆蔻醯化、氧化、磷酸化、異戊烯化、外消旋化、糖基化、硒化或硫酸化。適合之修飾可見於例如Proteins - Structure and Molecular Properties 第2版, T.E. Crieghton, W.H. Freeman and Company, New York (1993)中，在此以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，肽衍生物包含一或多個(例如兩個、三個、四個、五個等)藉由氧化修飾之胺基酸殘基(例如甲硫胺酸、半胱胺酸)。在一些實施方案中，肽衍生物包含一或多個(例如兩個、三個、四個、五個等)在胺基及/或羧酸端藉由氧化及乙醯化修飾之胺基酸殘基。

肽

組合物包含一或多個已經衍生之GDF-11之肽片段。在大多數實施例中，肽衍生物包含一或多個藉由氧化修飾之胺基酸殘基。肽包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：衍生自生長分化因子11(GDF-11)蛋白質之胺基酸序列。如本文中所使用，基本上由其組成意欲意謂額外胺基酸可存在於任一端，只要其不實質上削弱肽之活性即可。例如，在肽「基本上由以下組成：」SEQ ID NO 2-3531之實施例中，若包括任何額外氨基酸產生有益活性之可量測改善(例如降低超過50%)，包括但不限於原膠原、膠原蛋白、彈性蛋白、纖維結合蛋白及/或玻尿酸之上調，則可將該等額外胺基酸自肽排除。

在一個實施例中，肽包含表1(SEQ ID NO: 1)中所展示之衍生自生長分化因子11(GDF-11)前驅物[智人] 之序列(NCBI參考序列寄存編號：NP_005802.1)之3-11(例如3、4、5、6、7、8、9、10或11)個連續胺基酸。表1. GDF-11前驅物 [智人]之序列

在一些實施例中，肽包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：表2中所列之3-聚體胺基酸序列(SEQ ID NO: 2-375)中之任何一或多者。表2

SEQ ID	2	MVL
SEQ ID	3	VLA
SEQ ID	4	LAA
SEQ ID	5	AAP
SEQ ID	6	APL
SEQ ID	7	PLL
SEQ ID	8	LLL
SEQ ID	9	LLG
SEQ ID	10	LGF
SEQ ID	11	GFL
SEQ ID	12	FLL
SEQ ID	13	LLA
SEQ ID	14	LAL
SEQ ID	15	ALE
SEQ ID	16	LEL
SEQ ID	17	ELR
SEQ ID	18	LRP
SEQ ID	19	RPR
SEQ ID	20	PRG
SEQ ID	21	RGE
SEQ ID	22	GEA
SEQ ID	23	EAA
SEQ ID	24	AAE
SEQ ID	25	AEG
SEQ ID	26	EGP
SEQ ID	27	GPA
SEQ ID	28	PAA
SEQ ID	29	AAA
SEQ ID	30	AAG
SEQ ID	31	AGV
SEQ ID	32	GVG
SEQ ID	33	VGG
SEQ ID	34	GGE
SEQ ID	35	GER
SEQ ID	36	ERS
SEQ ID	37	RSS
SEQ ID	38	SSR
SEQ ID	39	SRP
SEQ ID	40	RPA
SEQ ID	41	PAP
SEQ ID	42	APS
SEQ ID	43	PSV
SEQ ID	44	SVA
SEQ ID	45	VAP
SEQ ID	46	APE
SEQ ID	47	PEP
SEQ ID	48	EPD
SEQ ID	49	PDG
SEQ ID	50	DGC
SEQ ID	51	GCP
SEQ ID	52	CPV
SEQ ID	53	PVC
SEQ ID	54	VCV
SEQ ID	55	CVW
SEQ ID	56	VWR
SEQ ID	57	WRQ
SEQ ID	58	RQH
SEQ ID	59	QHS
SEQ ID	60	HSR
SEQ ID	61	SRE
SEQ ID	62	REL
SEQ ID	63	LRL
SEQ ID	64	RLE
SEQ ID	65	LES
SEQ ID	66	ESI
SEQ ID	67	SIK
SEQ ID	68	IKS
SEQ ID	69	KSQ
SEQ ID	70	SQI
SEQ ID	71	QIL
SEQ ID	72	ILS
SEQ ID	73	LSK
SEQ ID	74	SKL
SEQ ID	75	KLR
SEQ ID	76	RLK
SEQ ID	77	LKE
SEQ ID	78	KEA
SEQ ID	79	EAP
SEQ ID	80	APN
SEQ ID	81	PNI
SEQ ID	82	NIS
SEQ ID	83	ISR
SEQ ID	84	REV
SEQ ID	85	EVV
SEQ ID	86	VVK
SEQ ID	87	VKQ
SEQ ID	88	KQL
SEQ ID	89	QLL
SEQ ID	90	LLP
SEQ ID	91	LPK
SEQ ID	92	PKA
SEQ ID	93	KAP
SEQ ID	94	APP
SEQ ID	95	PPL
SEQ ID	96	PLQ
SEQ ID	97	LQQ
SEQ ID	98	QQI
SEQ ID	99	ILD
SEQ ID	100	LDL
SEQ ID	101	DLH
SEQ ID	102	LHD
SEQ ID	103	HDF
SEQ ID	104	DFQ
SEQ ID	105	FQG
SEQ ID	106	QGD
SEQ ID	107	GDA
SEQ ID	108	DAL
SEQ ID	109	ALQ
SEQ ID	110	LQP
SEQ ID	111	QPE
SEQ ID	112	PED
SEQ ID	113	EDF
SEQ ID	114	DFL
SEQ ID	115	FLE
SEQ ID	116	LEE
SEQ ID	117	EED
SEQ ID	118	EDE
SEQ ID	119	DEY
SEQ ID	120	EYH
SEQ ID	121	YHA
SEQ ID	122	HAT
SEQ ID	123	ATT
SEQ ID	124	TTE
SEQ ID	125	TET
SEQ ID	126	ETV
SEQ ID	127	TVI
SEQ ID	128	VIS
SEQ ID	129	ISM
SEQ ID	130	SMA
SEQ ID	131	MAQ
SEQ ID	132	AQE
SEQ ID	133	QET
SEQ ID	134	ETD
SEQ ID	135	TDP
SEQ ID	136	DPA
SEQ ID	137	PAV
SEQ ID	138	AVQ
SEQ ID	139	VQT
SEQ ID	140	QTD
SEQ ID	141	TDG
SEQ ID	142	DGS
SEQ ID	143	GSP
SEQ ID	144	SPL
SEQ ID	145	PLC
SEQ ID	146	LCC
SEQ ID	147	CCH
SEQ ID	148	CHF
SEQ ID	149	HFH
SEQ ID	150	FHF
SEQ ID	151	HFS
SEQ ID	152	FSP
SEQ ID	153	SPK
SEQ ID	154	PKV
SEQ ID	155	KVM
SEQ ID	156	VMF
SEQ ID	157	MFT
SEQ ID	158	FTK
SEQ ID	159	TKV
SEQ ID	160	KVL
SEQ ID	161	VLK
SEQ ID	162	LKA
SEQ ID	163	KAQ
SEQ ID	164	AQL
SEQ ID	165	QLW
SEQ ID	166	LWV
SEQ ID	167	WVY
SEQ ID	168	VYL
SEQ ID	169	YLR
SEQ ID	170	RPV
SEQ ID	171	PVP
SEQ ID	172	VPR
SEQ ID	173	PRP
SEQ ID	174	PAT
SEQ ID	175	ATV
SEQ ID	176	TVY
SEQ ID	177	YLQ
SEQ ID	178	LQI
SEQ ID	179	ILR
SEQ ID	180	LKP
SEQ ID	181	KPL
SEQ ID	182	PLT
SEQ ID	183	LTG
SEQ ID	184	TGE
SEQ ID	185	GEG
SEQ ID	186	EGT
SEQ ID	187	GTA
SEQ ID	188	TAG
SEQ ID	189	AGG
SEQ ID	190	GGG
SEQ ID	191	GGR
SEQ ID	192	GRR
SEQ ID	193	RRH
SEQ ID	194	RHI
SEQ ID	195	HIR
SEQ ID	196	IRI
SEQ ID	197	RIR
SEQ ID	198	IRS
SEQ ID	199	RSL
SEQ ID	200	SLK
SEQ ID	201	LKI
SEQ ID	202	KIE
SEQ ID	203	IEL
SEQ ID	204	ELH
SEQ ID	205	LHS
SEQ ID	206	SRS
SEQ ID	207	RSG
SEQ ID	208	SGH
SEQ ID	209	GHW
SEQ ID	210	HWQ
SEQ ID	211	WQS
SEQ ID	212	QSI
SEQ ID	213	SID
SEQ ID	214	IDF
SEQ ID	215	DFK
SEQ ID	216	FKQ
SEQ ID	217	KQV
SEQ ID	218	QVL
SEQ ID	219	VLH
SEQ ID	220	HSW
SEQ ID	221	SWF
SEQ ID	222	WFR
SEQ ID	223	FRQ
SEQ ID	224	RQP
SEQ ID	225	QPQ
SEQ ID	226	PQS
SEQ ID	227	QSN
SEQ ID	228	SNW
SEQ ID	229	NWG
SEQ ID	230	WGI
SEQ ID	231	GIE
SEQ ID	232	IEI
SEQ ID	233	EIN
SEQ ID	234	INA
SEQ ID	235	NAF
SEQ ID	236	AFD
SEQ ID	237	FDP
SEQ ID	238	DPS
SEQ ID	239	PSG
SEQ ID	240	SGT
SEQ ID	241	GTD
SEQ ID	242	TDL
SEQ ID	243	DLA
SEQ ID	244	LAV
SEQ ID	245	AVT
SEQ ID	246	VTS
SEQ ID	247	TSL
SEQ ID	248	SLG
SEQ ID	249	LGP
SEQ ID	250	GPG
SEQ ID	251	PGA
SEQ ID	252	GAE
SEQ ID	253	EGL
SEQ ID	254	GLH
SEQ ID	255	LHP
SEQ ID	256	HPF
SEQ ID	257	PFM
SEQ ID	258	FME
SEQ ID	259	MEL
SEQ ID	260	LRV
SEQ ID	261	RVL
SEQ ID	262	VLE
SEQ ID	263	LEN
SEQ ID	264	ENT
SEQ ID	265	NTK
SEQ ID	266	TKR
SEQ ID	267	KRS
SEQ ID	268	RSR
SEQ ID	269	SRR
SEQ ID	270	RRN
SEQ ID	271	RNL
SEQ ID	272	NLG
SEQ ID	273	LGL
SEQ ID	274	GLD
SEQ ID	275	LDC
SEQ ID	276	DCD
SEQ ID	277	CDE
SEQ ID	278	DEH
SEQ ID	279	EHS
SEQ ID	280	HSS
SEQ ID	281	SSE
SEQ ID	282	SES
SEQ ID	283	ESR
SEQ ID	284	SRC
SEQ ID	285	RCC
SEQ ID	286	CCR
SEQ ID	287	CRY
SEQ ID	288	RYP
SEQ ID	289	YPL
SEQ ID	290	LTV
SEQ ID	291	TVD
SEQ ID	292	VDF
SEQ ID	293	DFE
SEQ ID	294	FEA
SEQ ID	295	EAF
SEQ ID	296	AFG
SEQ ID	297	FGW
SEQ ID	298	GWD
SEQ ID	299	WDW
SEQ ID	300	DWI
SEQ ID	301	WII
SEQ ID	302	IIA
SEQ ID	303	IAP
SEQ ID	304	APK
SEQ ID	305	PKR
SEQ ID	306	KRY
SEQ ID	307	RYK
SEQ ID	308	YKA
SEQ ID	309	KAN
SEQ ID	310	ANY
SEQ ID	311	NYC
SEQ ID	312	YCS
SEQ ID	313	CSG
SEQ ID	314	SGQ
SEQ ID	315	GQC
SEQ ID	316	QCE
SEQ ID	317	CEY
SEQ ID	318	EYM
SEQ ID	319	YMF
SEQ ID	320	MFM
SEQ ID	321	FMQ
SEQ ID	322	MQK
SEQ ID	323	QKY
SEQ ID	324	KYP
SEQ ID	325	YPH
SEQ ID	326	PHT
SEQ ID	327	HTH
SEQ ID	328	THL
SEQ ID	329	HLV
SEQ ID	330	LVQ
SEQ ID	331	VQQ
SEQ ID	332	QQA
SEQ ID	333	QAN
SEQ ID	334	ANP
SEQ ID	335	NPR
SEQ ID	336	RGS
SEQ ID	337	GSA
SEQ ID	338	SAG
SEQ ID	339	AGP
SEQ ID	340	GPC
SEQ ID	341	PCC
SEQ ID	342	CCT
SEQ ID	343	CTP
SEQ ID	344	TPT
SEQ ID	345	PTK
SEQ ID	346	TKM
SEQ ID	347	KMS
SEQ ID	348	MSP
SEQ ID	349	SPI
SEQ ID	350	PIN
SEQ ID	351	INM
SEQ ID	352	NML
SEQ ID	353	MLY
SEQ ID	354	LYF
SEQ ID	355	YFN
SEQ ID	356	FND
SEQ ID	357	NDK
SEQ ID	358	DKQ
SEQ ID	359	KQQ
SEQ ID	360	QII
SEQ ID	361	IIY
SEQ ID	362	IYG
SEQ ID	363	YGK
SEQ ID	364	GKI
SEQ ID	365	KIP
SEQ ID	366	IPG
SEQ ID	367	PGM
SEQ ID	368	GMV
SEQ ID	369	MVV
SEQ ID	370	VVD
SEQ ID	371	VDR
SEQ ID	372	DRC
SEQ ID	373	RCG
SEQ ID	374	CGC
SEQ ID	375	GCS

在一些實施例中，肽包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：表3中所列之4-聚體胺基酸序列(SEQ ID NO: 376-767)中之任何一或多者。表3

SEQ ID	376	MVLA
SEQ ID	377	VLAA
SEQ ID	378	LAAP
SEQ ID	379	AAPL
SEQ ID	380	APLL
SEQ ID	381	PLLL
SEQ ID	382	LLLG
SEQ ID	383	LLGF
SEQ ID	384	LGFL
SEQ ID	385	GFLL
SEQ ID	386	FLLL
SEQ ID	387	LLLA
SEQ ID	388	LLAL
SEQ ID	389	LALE
SEQ ID	390	ALEL
SEQ ID	391	LELR
SEQ ID	392	ELRP
SEQ ID	393	LRPR
SEQ ID	394	RPRG
SEQ ID	395	PRGE
SEQ ID	396	RGEA
SEQ ID	397	GEAA
SEQ ID	398	EAAE
SEQ ID	399	AAEG
SEQ ID	400	AEGP
SEQ ID	401	EGPA
SEQ ID	402	GPAA
SEQ ID	403	PAAA
SEQ ID	404	AAAA
SEQ ID	405	AAAG
SEQ ID	406	AAGV
SEQ ID	407	AGVG
SEQ ID	408	GVGG
SEQ ID	409	VGGE
SEQ ID	410	GGER
SEQ ID	411	GERS
SEQ ID	412	ERSS
SEQ ID	413	RSSR
SEQ ID	414	SSRP
SEQ ID	415	SRPA
SEQ ID	416	RPAP
SEQ ID	417	PAPS
SEQ ID	418	APSV
SEQ ID	419	PSVA
SEQ ID	420	SVAP
SEQ ID	421	VAPE
SEQ ID	422	APEP
SEQ ID	423	PEPD
SEQ ID	424	EPDG
SEQ ID	425	PDGC
SEQ ID	426	DGCP
SEQ ID	427	GCPV
SEQ ID	428	CPVC
SEQ ID	429	PVCV
SEQ ID	430	VCVW
SEQ ID	431	CVWR
SEQ ID	432	VWRQ
SEQ ID	433	WRQH
SEQ ID	434	RQHS
SEQ ID	435	QHSR
SEQ ID	436	HSRE
SEQ ID	437	SREL
SEQ ID	438	RELR
SEQ ID	439	ELRL
SEQ ID	440	LRLE
SEQ ID	441	RLES
SEQ ID	442	LESI
SEQ ID	443	ESIK
SEQ ID	444	SIKS
SEQ ID	445	IKSQ
SEQ ID	446	KSQI
SEQ ID	447	SQIL
SEQ ID	448	QILS
SEQ ID	449	ILSK
SEQ ID	450	LSKL
SEQ ID	451	SKLR
SEQ ID	452	KLRL
SEQ ID	453	LRLK
SEQ ID	454	RLKE
SEQ ID	455	LKEA
SEQ ID	456	KEAP
SEQ ID	457	EAPN
SEQ ID	458	APNI
SEQ ID	459	PNIS
SEQ ID	460	NISR
SEQ ID	461	ISRE
SEQ ID	462	SREV
SEQ ID	463	REVV
SEQ ID	464	EVVK
SEQ ID	465	VVKQ
SEQ ID	466	VKQL
SEQ ID	467	KQLL
SEQ ID	468	QLLP
SEQ ID	469	LLPK
SEQ ID	470	LPKA
SEQ ID	471	PKAP
SEQ ID	472	KAPP
SEQ ID	473	APPL
SEQ ID	474	PPLQ
SEQ ID	475	PLQQ
SEQ ID	476	LQQI
SEQ ID	477	QQIL
SEQ ID	478	QILD
SEQ ID	479	ILDL
SEQ ID	480	LDLH
SEQ ID	481	DLHD
SEQ ID	482	LHDF
SEQ ID	483	HDFQ
SEQ ID	484	DFQG
SEQ ID	485	FQGD
SEQ ID	486	QGDA
SEQ ID	487	GDAL
SEQ ID	488	DALQ
SEQ ID	489	ALQP
SEQ ID	490	LQPE
SEQ ID	491	QPED
SEQ ID	492	PEDF
SEQ ID	493	EDFL
SEQ ID	494	DFLE
SEQ ID	495	FLEE
SEQ ID	496	LEED
SEQ ID	497	EEDE
SEQ ID	498	EDEY
SEQ ID	499	DEYH
SEQ ID	500	EYHA
SEQ ID	501	YHAT
SEQ ID	502	HATT
SEQ ID	503	ATTE
SEQ ID	504	TTET
SEQ ID	505	TETV
SEQ ID	506	ETVI
SEQ ID	507	TVIS
SEQ ID	508	VISM
SEQ ID	509	ISMA
SEQ ID	510	SMAQ
SEQ ID	511	MAQE
SEQ ID	512	AQET
SEQ ID	513	QETD
SEQ ID	514	ETDP
SEQ ID	515	TDPA
SEQ ID	516	DPAV
SEQ ID	517	PAVQ
SEQ ID	518	AVQT
SEQ ID	519	VQTD
SEQ ID	520	QTDG
SEQ ID	521	TDGS
SEQ ID	522	DGSP
SEQ ID	523	GSPL
SEQ ID	524	SPLC
SEQ ID	525	PLCC
SEQ ID	526	LCCH
SEQ ID	527	CCHF
SEQ ID	528	CHFH
SEQ ID	529	HFHF
SEQ ID	530	FHFS
SEQ ID	531	HFSP
SEQ ID	532	FSPK
SEQ ID	533	SPKV
SEQ ID	534	PKVM
SEQ ID	535	KVMF
SEQ ID	536	VMFT
SEQ ID	537	MFTK
SEQ ID	538	FTKV
SEQ ID	539	TKVL
SEQ ID	540	KVLK
SEQ ID	541	VLKA
SEQ ID	542	LKAQ
SEQ ID	543	KAQL
SEQ ID	544	AQLW
SEQ ID	545	QLWV
SEQ ID	546	LWVY
SEQ ID	547	WVYL
SEQ ID	548	VYLR
SEQ ID	549	YLRP
SEQ ID	550	LRPV
SEQ ID	551	RPVP
SEQ ID	552	PVPR
SEQ ID	553	VPRP
SEQ ID	554	PRPA
SEQ ID	555	RPAT
SEQ ID	556	PATV
SEQ ID	557	ATVY
SEQ ID	558	TVYL
SEQ ID	559	VYLQ
SEQ ID	560	YLQI
SEQ ID	561	LQIL
SEQ ID	562	QILR
SEQ ID	563	ILRL
SEQ ID	564	RLKP
SEQ ID	565	LKPL
SEQ ID	566	KPLT
SEQ ID	567	PLTG
SEQ ID	568	LTGE
SEQ ID	569	TGEG
SEQ ID	570	GEGT
SEQ ID	571	EGTA
SEQ ID	572	GTAG
SEQ ID	573	TAGG
SEQ ID	574	AGGG
SEQ ID	575	GGGG
SEQ ID	576	GGGR
SEQ ID	577	GGRR
SEQ ID	578	GRRH
SEQ ID	579	RRHI
SEQ ID	580	RHIR
SEQ ID	581	HIRI
SEQ ID	582	IRIR
SEQ ID	583	RIRS
SEQ ID	584	IRSL
SEQ ID	585	RSLK
SEQ ID	586	SLKI
SEQ ID	587	LKIE
SEQ ID	588	KIEL
SEQ ID	589	IELH
SEQ ID	590	ELHS
SEQ ID	591	LHSR
SEQ ID	592	HSRS
SEQ ID	593	SRSG
SEQ ID	594	RSGH
SEQ ID	595	SGHW
SEQ ID	596	GHWQ
SEQ ID	597	HWQS
SEQ ID	598	WQSI
SEQ ID	599	QSID
SEQ ID	600	SIDF
SEQ ID	601	IDFK
SEQ ID	602	DFKQ
SEQ ID	603	FKQV
SEQ ID	604	KQVL
SEQ ID	605	QVLH
SEQ ID	606	VLHS
SEQ ID	607	LHSW
SEQ ID	608	HSWF
SEQ ID	609	SWFR
SEQ ID	610	WFRQ
SEQ ID	611	FRQP
SEQ ID	612	RQPQ
SEQ ID	613	QPQS
SEQ ID	614	PQSN
SEQ ID	615	QSNW
SEQ ID	616	SNWG
SEQ ID	617	NWGI
SEQ ID	618	WGIE
SEQ ID	619	GIEI
SEQ ID	620	IEIN
SEQ ID	621	EINA
SEQ ID	622	INAF
SEQ ID	623	NAFD
SEQ ID	624	AFDP
SEQ ID	625	FDPS
SEQ ID	626	DPSG
SEQ ID	627	PSGT
SEQ ID	628	SGTD
SEQ ID	629	GTDL
SEQ ID	630	TDLA
SEQ ID	631	DLAV
SEQ ID	632	LAVT
SEQ ID	633	AVTS
SEQ ID	634	VTSL
SEQ ID	635	TSLG
SEQ ID	636	SLGP
SEQ ID	637	LGPG
SEQ ID	638	GPGA
SEQ ID	639	PGAE
SEQ ID	640	GAEG
SEQ ID	641	AEGL
SEQ ID	642	EGLH
SEQ ID	643	GLHP
SEQ ID	644	LHPF
SEQ ID	645	HPFM
SEQ ID	646	PFME
SEQ ID	647	FMEL
SEQ ID	648	MELR
SEQ ID	649	ELRV
SEQ ID	650	LRVL
SEQ ID	651	RVLE
SEQ ID	652	VLEN
SEQ ID	653	LENT
SEQ ID	654	ENTK
SEQ ID	655	NTKR
SEQ ID	656	TKRS
SEQ ID	657	KRSR
SEQ ID	658	RSRR
SEQ ID	659	SRRN
SEQ ID	660	RRNL
SEQ ID	661	RNLG
SEQ ID	662	NLGL
SEQ ID	663	LGLD
SEQ ID	664	GLDC
SEQ ID	665	LDCD
SEQ ID	666	DCDE
SEQ ID	667	CDEH
SEQ ID	668	DEHS
SEQ ID	669	EHSS
SEQ ID	670	HSSE
SEQ ID	671	SSES
SEQ ID	672	SESR
SEQ ID	673	ESRC
SEQ ID	674	SRCC
SEQ ID	675	RCCR
SEQ ID	676	CCRY
SEQ ID	677	CRYP
SEQ ID	678	RYPL
SEQ ID	679	YPLT
SEQ ID	680	PLTV
SEQ ID	681	LTVD
SEQ ID	682	TVDF
SEQ ID	683	VDFE
SEQ ID	684	DFEA
SEQ ID	685	FEAF
SEQ ID	686	EAFG
SEQ ID	687	AFGW
SEQ ID	688	FGWD
SEQ ID	689	GWDW
SEQ ID	690	WDWI
SEQ ID	691	DWII
SEQ ID	692	WIIA
SEQ ID	693	IIAP
SEQ ID	694	IAPK
SEQ ID	695	APKR
SEQ ID	696	PKRY
SEQ ID	697	KRYK
SEQ ID	698	RYKA
SEQ ID	699	YKAN
SEQ ID	700	KANY
SEQ ID	701	ANYC
SEQ ID	702	NYCS
SEQ ID	703	YCSG
SEQ ID	704	CSGQ
SEQ ID	705	SGQC
SEQ ID	706	GQCE
SEQ ID	707	QCEY
SEQ ID	708	CEYM
SEQ ID	709	EYMF
SEQ ID	710	YMFM
SEQ ID	711	MFMQ
SEQ ID	712	FMQK
SEQ ID	713	MQKY
SEQ ID	714	QKYP
SEQ ID	715	KYPH
SEQ ID	716	YPHT
SEQ ID	717	PHTH
SEQ ID	718	HTHL
SEQ ID	719	THLV
SEQ ID	720	HLVQ
SEQ ID	721	LVQQ
SEQ ID	722	VQQA
SEQ ID	723	QQAN
SEQ ID	724	QANP
SEQ ID	725	ANPR
SEQ ID	726	NPRG
SEQ ID	727	PRGS
SEQ ID	728	RGSA
SEQ ID	729	GSAG
SEQ ID	730	SAGP
SEQ ID	731	AGPC
SEQ ID	732	GPCC
SEQ ID	733	PCCT
SEQ ID	734	CCTP
SEQ ID	735	CTPT
SEQ ID	736	TPTK
SEQ ID	737	PTKM
SEQ ID	738	TKMS
SEQ ID	739	KMSP
SEQ ID	740	MSPI
SEQ ID	741	SPIN
SEQ ID	742	PINM
SEQ ID	743	INML
SEQ ID	744	NMLY
SEQ ID	745	MLYF
SEQ ID	746	LYFN
SEQ ID	747	YFND
SEQ ID	748	FNDK
SEQ ID	749	NDKQ
SEQ ID	750	DKQQ
SEQ ID	751	KQQI
SEQ ID	752	QQII
SEQ ID	753	QIIY
SEQ ID	754	IIYG
SEQ ID	755	IYGK
SEQ ID	756	YGKI
SEQ ID	757	GKIP
SEQ ID	758	KIPG
SEQ ID	759	IPGM
SEQ ID	760	PGMV
SEQ ID	761	GMVV
SEQ ID	762	MVVD
SEQ ID	763	VVDR
SEQ ID	764	VDRC
SEQ ID	765	DRCG
SEQ ID	766	RCGC
SEQ ID	767	CGCS

在一些實施例中，活性劑包含肽，該肽包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：表4中所列之5-聚體胺基酸序列(SEQ ID NO: 768-1161)中之任何一或多者。表4

SEQ ID	768	MVLAA
SEQ ID	769	VLAAP
SEQ ID	770	LAAPL
SEQ ID	771	AAPLL
SEQ ID	772	APLLL
SEQ ID	773	PLLLG
SEQ ID	774	LLLGF
SEQ ID	775	LLGFL
SEQ ID	776	LGFLL
SEQ ID	777	GFLLL
SEQ ID	778	FLLLA
SEQ ID	779	LLLAL
SEQ ID	780	LLALE
SEQ ID	781	LALEL
SEQ ID	782	ALELR
SEQ ID	783	LELRP
SEQ ID	784	ELRPR
SEQ ID	785	LRPRG
SEQ ID	786	RPRGE
SEQ ID	787	PRGEA
SEQ ID	788	RGEAA
SEQ ID	789	GEAAE
SEQ ID	790	EAAEG
SEQ ID	791	AAEGP
SEQ ID	792	AEGPA
SEQ ID	793	EGPAA
SEQ ID	794	GPAAA
SEQ ID	795	PAAAA
SEQ ID	796	AAAAA
SEQ ID	797	AAAAG
SEQ ID	798	AAAGV
SEQ ID	799	AAGVG
SEQ ID	800	AGVGG
SEQ ID	801	GVGGE
SEQ ID	802	VGGER
SEQ ID	803	GGERS
SEQ ID	804	GERSS
SEQ ID	805	ERSSR
SEQ ID	806	RSSRP
SEQ ID	807	SSRPA
SEQ ID	808	SRPAP
SEQ ID	809	RPAPS
SEQ ID	810	PAPSV
SEQ ID	811	APSVA
SEQ ID	812	PSVAP
SEQ ID	813	SVAPE
SEQ ID	814	VAPEP
SEQ ID	815	APEPD
SEQ ID	816	PEPDG
SEQ ID	817	EPDGC
SEQ ID	818	PDGCP
SEQ ID	819	DGCPV
SEQ ID	820	GCPVC
SEQ ID	821	CPVCV
SEQ ID	822	PVCVW
SEQ ID	823	VCVWR
SEQ ID	824	CVWRQ
SEQ ID	825	VWRQH
SEQ ID	826	WRQHS
SEQ ID	827	RQHSR
SEQ ID	828	QHSRE
SEQ ID	829	HSREL
SEQ ID	830	SRELR
SEQ ID	831	RELRL
SEQ ID	832	ELRLE
SEQ ID	833	LRLES
SEQ ID	834	RLESI
SEQ ID	835	LESIK
SEQ ID	836	ESIKS
SEQ ID	837	SIKSQ
SEQ ID	838	IKSQI
SEQ ID	839	KSQIL
SEQ ID	840	SQILS
SEQ ID	841	QILSK
SEQ ID	842	ILSKL
SEQ ID	843	LSKLR
SEQ ID	844	SKLRL
SEQ ID	845	KLRLK
SEQ ID	846	LRLKE
SEQ ID	847	RLKEA
SEQ ID	848	LKEAP
SEQ ID	849	KEAPN
SEQ ID	850	EAPNI
SEQ ID	851	APNIS
SEQ ID	852	PNISR
SEQ ID	853	NISRE
SEQ ID	854	ISREV
SEQ ID	855	SREVV
SEQ ID	856	REVVK
SEQ ID	857	EVVKQ
SEQ ID	858	VVKQL
SEQ ID	859	VKQLL
SEQ ID	860	KQLLP
SEQ ID	861	QLLPK
SEQ ID	862	LLPKA
SEQ ID	863	LPKAP
SEQ ID	864	PKAPP
SEQ ID	865	KAPPL
SEQ ID	866	APPLQ
SEQ ID	867	PPLQQ
SEQ ID	868	PLQQI
SEQ ID	869	LQQIL
SEQ ID	870	QQILD
SEQ ID	871	QILDL
SEQ ID	872	ILDLH
SEQ ID	873	LDLHD
SEQ ID	874	DLHDF
SEQ ID	875	LHDFQ
SEQ ID	876	HDFQG
SEQ ID	877	DFQGD
SEQ ID	878	FQGDA
SEQ ID	879	QGDAL
SEQ ID	880	GDALQ
SEQ ID	881	DALQP
SEQ ID	882	ALQPE
SEQ ID	883	LQPED
SEQ ID	884	QPEDF
SEQ ID	885	PEDFL
SEQ ID	886	EDFLE
SEQ ID	887	DFLEE
SEQ ID	888	FLEED
SEQ ID	889	LEEDE
SEQ ID	890	EEDEY
SEQ ID	891	EDEYH
SEQ ID	892	DEYHA
SEQ ID	893	EYHAT
SEQ ID	894	YHATT
SEQ ID	895	HATTE
SEQ ID	896	ATTET
SEQ ID	897	TTETV
SEQ ID	898	TETVI
SEQ ID	899	ETVIS
SEQ ID	900	TVISM
SEQ ID	901	VISMA
SEQ ID	902	ISMAQ
SEQ ID	903	SMAQE
SEQ ID	904	MAQET
SEQ ID	905	AQETD
SEQ ID	906	QETDP
SEQ ID	907	ETDPA
SEQ ID	908	TDPAV
SEQ ID	909	DPAVQ
SEQ ID	910	PAVQT
SEQ ID	911	AVQTD
SEQ ID	912	VQTDG
SEQ ID	913	QTDGS
SEQ ID	914	TDGSP
SEQ ID	915	DGSPL
SEQ ID	916	GSPLC
SEQ ID	917	SPLCC
SEQ ID	918	PLCCH
SEQ ID	919	LCCHF
SEQ ID	920	CCHFH
SEQ ID	921	CHFHF
SEQ ID	922	HFHFS
SEQ ID	923	FHFSP
SEQ ID	924	HFSPK
SEQ ID	925	FSPKV
SEQ ID	926	SPKVM
SEQ ID	927	PKVMF
SEQ ID	928	KVMFT
SEQ ID	929	VMFTK
SEQ ID	930	MFTKV
SEQ ID	931	FTKVL
SEQ ID	932	TKVLK
SEQ ID	933	KVLKA
SEQ ID	934	VLKAQ
SEQ ID	935	LKAQL
SEQ ID	936	KAQLW
SEQ ID	937	AQLWV
SEQ ID	938	QLWVY
SEQ ID	939	LWVYL
SEQ ID	940	WVYLR
SEQ ID	941	VYLRP
SEQ ID	942	YLRPV
SEQ ID	943	LRPVP
SEQ ID	944	RPVPR
SEQ ID	945	PVPRP
SEQ ID	946	VPRPA
SEQ ID	947	PRPAT
SEQ ID	948	RPATV
SEQ ID	949	PATVY
SEQ ID	950	ATVYL
SEQ ID	951	TVYLQ
SEQ ID	952	VYLQI
SEQ ID	953	YLQIL
SEQ ID	954	LQILR
SEQ ID	955	QILRL
SEQ ID	956	ILRLK
SEQ ID	957	LRLKP
SEQ ID	958	RLKPL
SEQ ID	959	LKPLT
SEQ ID	960	KPLTG
SEQ ID	961	PLTGE
SEQ ID	962	LTGEG
SEQ ID	963	TGEGT
SEQ ID	964	GEGTA
SEQ ID	965	EGTAG
SEQ ID	966	GTAGG
SEQ ID	967	TAGGG
SEQ ID	968	AGGGG
SEQ ID	969	GGGGG
SEQ ID	970	GGGGR
SEQ ID	971	GGGRR
SEQ ID	972	GGRRH
SEQ ID	973	GRRHI
SEQ ID	974	RRHIR
SEQ ID	975	RHIRI
SEQ ID	976	HIRIR
SEQ ID	977	IRIRS
SEQ ID	978	RIRSL
SEQ ID	979	IRSLK
SEQ ID	980	RSLKI
SEQ ID	981	SLKIE
SEQ ID	982	LKIEL
SEQ ID	983	KIELH
SEQ ID	984	IELHS
SEQ ID	985	ELHSR
SEQ ID	986	LHSRS
SEQ ID	987	HSRSG
SEQ ID	988	SRSGH
SEQ ID	989	RSGHW
SEQ ID	990	SGHWQ
SEQ ID	991	GHWQS
SEQ ID	992	HWQSI
SEQ ID	993	WQSID
SEQ ID	994	QSIDF
SEQ ID	995	SIDFK
SEQ ID	996	IDFKQ
SEQ ID	997	DFKQV
SEQ ID	998	FKQVL
SEQ ID	999	KQVLH
SEQ ID	1000	QVLHS
SEQ ID	1001	VLHSW
SEQ ID	1002	LHSWF
SEQ ID	1003	HSWFR
SEQ ID	1004	SWFRQ
SEQ ID	1005	WFRQP
SEQ ID	1006	FRQPQ
SEQ ID	1007	RQPQS
SEQ ID	1008	QPQSN
SEQ ID	1009	PQSNW
SEQ ID	1010	QSNWG
SEQ ID	1011	SNWGI
SEQ ID	1012	NWGIE
SEQ ID	1013	WGIEI
SEQ ID	1014	GIEIN
SEQ ID	1015	IEINA
SEQ ID	1016	EINAF
SEQ ID	1017	INAFD
SEQ ID	1018	NAFDP
SEQ ID	1019	AFDPS
SEQ ID	1020	FDPSG
SEQ ID	1021	DPSGT
SEQ ID	1022	PSGTD
SEQ ID	1023	SGTDL
SEQ ID	1024	GTDLA
SEQ ID	1025	TDLAV
SEQ ID	1026	DLAVT
SEQ ID	1027	LAVTS
SEQ ID	1028	AVTSL
SEQ ID	1029	VTSLG
SEQ ID	1030	TSLGP
SEQ ID	1031	SLGPG
SEQ ID	1032	LGPGA
SEQ ID	1033	GPGAE
SEQ ID	1034	PGAEG
SEQ ID	1035	GAEGL
SEQ ID	1036	AEGLH
SEQ ID	1037	EGLHP
SEQ ID	1038	GLHPF
SEQ ID	1039	LHPFM
SEQ ID	1040	HPFME
SEQ ID	1041	PFMEL
SEQ ID	1042	FMELR
SEQ ID	1043	MELRV
SEQ ID	1044	ELRVL
SEQ ID	1045	LRVLE
SEQ ID	1046	RVLEN
SEQ ID	1047	VLENT
SEQ ID	1048	LENTK
SEQ ID	1049	ENTKR
SEQ ID	1050	NTKRS
SEQ ID	1051	TKRSR
SEQ ID	1052	KRSRR
SEQ ID	1053	RSRRN
SEQ ID	1054	SRRNL
SEQ ID	1055	RRNLG
SEQ ID	1056	RNLGL
SEQ ID	1057	NLGLD
SEQ ID	1058	LGLDC
SEQ ID	1059	GLDCD
SEQ ID	1060	LDCDE
SEQ ID	1061	DCDEH
SEQ ID	1062	CDEHS
SEQ ID	1063	DEHSS
SEQ ID	1064	EHSSE
SEQ ID	1065	HSSES
SEQ ID	1066	SSESR
SEQ ID	1067	SESRC
SEQ ID	1068	ESRCC
SEQ ID	1069	SRCCR
SEQ ID	1070	RCCRY
SEQ ID	1071	CCRYP
SEQ ID	1072	CRYPL
SEQ ID	1073	RYPLT
SEQ ID	1074	YPLTV
SEQ ID	1075	PLTVD
SEQ ID	1076	LTVDF
SEQ ID	1077	TVDFE
SEQ ID	1078	VDFEA
SEQ ID	1079	DFEAF
SEQ ID	1080	FEAFG
SEQ ID	1081	EAFGW
SEQ ID	1082	AFGWD
SEQ ID	1083	FGWDW
SEQ ID	1084	GWDWI
SEQ ID	1085	WDWII
SEQ ID	1086	DWIIA
SEQ ID	1087	WIIAP
SEQ ID	1088	IIAPK
SEQ ID	1089	IAPKR
SEQ ID	1090	APKRY
SEQ ID	1091	PKRYK
SEQ ID	1092	KRYKA
SEQ ID	1093	RYKAN
SEQ ID	1094	YKANY
SEQ ID	1095	KANYC
SEQ ID	1096	ANYCS
SEQ ID	1097	NYCSG
SEQ ID	1098	YCSGQ
SEQ ID	1099	CSGQC
SEQ ID	1100	SGQCE
SEQ ID	1101	GQCEY
SEQ ID	1102	QCEYM
SEQ ID	1103	CEYMF
SEQ ID	1104	EYMFM
SEQ ID	1105	YMFMQ
SEQ ID	1106	MFMQK
SEQ ID	1107	FMQKY
SEQ ID	1108	MQKYP
SEQ ID	1109	QKYPH
SEQ ID	1110	KYPHT
SEQ ID	1111	YPHTH
SEQ ID	1112	PHTHL
SEQ ID	1113	HTHLV
SEQ ID	1114	THLVQ
SEQ ID	1115	HLVQQ
SEQ ID	1116	LVQQA
SEQ ID	1117	VQQAN
SEQ ID	1118	QQANP
SEQ ID	1119	QANPR
SEQ ID	1120	ANPRG
SEQ ID	1121	NPRGS
SEQ ID	1122	PRGSA
SEQ ID	1123	RGSAG
SEQ ID	1124	GSAGP
SEQ ID	1125	SAGPC
SEQ ID	1126	AGPCC
SEQ ID	1127	GPCCT
SEQ ID	1128	PCCTP
SEQ ID	1129	CCTPT
SEQ ID	1130	CTPTK
SEQ ID	1131	TPTKM
SEQ ID	1132	PTKMS
SEQ ID	1133	TKMSP
SEQ ID	1134	KMSPI
SEQ ID	1135	MSPIN
SEQ ID	1136	SPINM
SEQ ID	1137	PINML
SEQ ID	1138	INMLY
SEQ ID	1139	NMLYF
SEQ ID	1140	MLYFN
SEQ ID	1141	LYFND
SEQ ID	1142	YFNDK
SEQ ID	1143	FNDKQ
SEQ ID	1144	NDKQQ
SEQ ID	1145	DKQQI
SEQ ID	1146	KQQII
SEQ ID	1147	QQIIY
SEQ ID	1148	QIIYG
SEQ ID	1149	IIYGK
SEQ ID	1150	IYGKI
SEQ ID	1151	YGKIP
SEQ ID	1152	GKIPG
SEQ ID	1153	KIPGM
SEQ ID	1154	IPGMV
SEQ ID	1155	PGMVV
SEQ ID	1156	GMVVD
SEQ ID	1157	MVVDR
SEQ ID	1158	VVDRC
SEQ ID	1159	VDRCG
SEQ ID	1160	DRCGC
SEQ ID	1161	RCGCS

在一些實施例中，活性劑包含肽，該肽包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：表5中所列之6-聚體胺基酸序列(SEQ ID NO: 1162-1556)中之任何一或多者。表5

SEQ ID	1162	MVLAAP
SEQ ID	1163	VLAAPL
SEQ ID	1164	LAAPLL
SEQ ID	1165	AAPLLL
SEQ ID	1166	APLLLG
SEQ ID	1167	PLLLGF
SEQ ID	1168	LLLGFL
SEQ ID	1169	LLGFLL
SEQ ID	1170	LGFLLL
SEQ ID	1171	GFLLLA
SEQ ID	1172	FLLLAL
SEQ ID	1173	LLLALE
SEQ ID	1174	LLALEL
SEQ ID	1175	LALELR
SEQ ID	1176	ALELRP
SEQ ID	1177	LELRPR
SEQ ID	1178	ELRPRG
SEQ ID	1179	LRPRGE
SEQ ID	1180	RPRGEA
SEQ ID	1181	PRGEAA
SEQ ID	1182	RGEAAE
SEQ ID	1183	GEAAEG
SEQ ID	1184	EAAEGP
SEQ ID	1185	AAEGPA
SEQ ID	1186	AEGPAA
SEQ ID	1187	EGPAAA
SEQ ID	1188	GPAAAA
SEQ ID	1189	PAAAAA
SEQ ID	1190	AAAAAA
SEQ ID	1191	AAAAAG
SEQ ID	1192	AAAAGV
SEQ ID	1193	AAAGVG
SEQ ID	1194	AAGVGG
SEQ ID	1195	AGVGGE
SEQ ID	1196	GVGGER
SEQ ID	1197	VGGERS
SEQ ID	1198	GGERSS
SEQ ID	1199	GERSSR
SEQ ID	1200	ERSSRP
SEQ ID	1201	RSSRPA
SEQ ID	1202	SSRPAP
SEQ ID	1203	SRPAPS
SEQ ID	1204	RPAPSV
SEQ ID	1205	PAPSVA
SEQ ID	1206	APSVAP
SEQ ID	1207	PSVAPE
SEQ ID	1208	SVAPEP
SEQ ID	1209	VAPEPD
SEQ ID	1210	APEPDG
SEQ ID	1211	PEPDGC
SEQ ID	1212	EPDGCP
SEQ ID	1213	PDGCPV
SEQ ID	1214	DGCPVC
SEQ ID	1215	GCPVCV
SEQ ID	1216	CPVCVW
SEQ ID	1217	PVCVWR
SEQ ID	1218	VCVWRQ
SEQ ID	1219	CVWRQH
SEQ ID	1220	VWRQHS
SEQ ID	1221	WRQHSR
SEQ ID	1222	RQHSRE
SEQ ID	1223	QHSREL
SEQ ID	1224	HSRELR
SEQ ID	1225	SRELRL
SEQ ID	1226	RELRLE
SEQ ID	1227	ELRLES
SEQ ID	1228	LRLESI
SEQ ID	1229	RLESIK
SEQ ID	1230	LESIKS
SEQ ID	1231	ESIKSQ
SEQ ID	1232	SIKSQI
SEQ ID	1233	IKSQIL
SEQ ID	1234	KSQILS
SEQ ID	1235	SQILSK
SEQ ID	1236	QILSKL
SEQ ID	1237	ILSKLR
SEQ ID	1238	LSKLRL
SEQ ID	1239	SKLRLK
SEQ ID	1240	KLRLKE
SEQ ID	1241	LRLKEA
SEQ ID	1242	RLKEAP
SEQ ID	1243	LKEAPN
SEQ ID	1244	KEAPNI
SEQ ID	1245	EAPNIS
SEQ ID	1246	APNISR
SEQ ID	1247	PNISRE
SEQ ID	1248	NISREV
SEQ ID	1249	ISREVV
SEQ ID	1250	SREVVK
SEQ ID	1251	REVVKQ
SEQ ID	1252	EVVKQL
SEQ ID	1253	VVKQLL
SEQ ID	1254	VKQLLP
SEQ ID	1255	KQLLPK
SEQ ID	1256	QLLPKA
SEQ ID	1257	LLPKAP
SEQ ID	1258	LPKAPP
SEQ ID	1259	PKAPPL
SEQ ID	1260	KAPPLQ
SEQ ID	1261	APPLQQ
SEQ ID	1262	PPLQQI
SEQ ID	1263	PLQQIL
SEQ ID	1264	LQQILD
SEQ ID	1265	QQILDL
SEQ ID	1266	QILDLH
SEQ ID	1267	ILDLHD
SEQ ID	1268	LDLHDF
SEQ ID	1269	DLHDFQ
SEQ ID	1270	LHDFQG
SEQ ID	1271	HDFQGD
SEQ ID	1272	DFQGDA
SEQ ID	1273	FQGDAL
SEQ ID	1274	QGDALQ
SEQ ID	1275	GDALQP
SEQ ID	1276	DALQPE
SEQ ID	1277	ALQPED
SEQ ID	1278	LQPEDF
SEQ ID	1279	QPEDFL
SEQ ID	1280	PEDFLE
SEQ ID	1281	EDFLEE
SEQ ID	1282	DFLEED
SEQ ID	1283	FLEEDE
SEQ ID	1284	LEEDEY
SEQ ID	1285	EEDEYH
SEQ ID	1286	EDEYHA
SEQ ID	1287	DEYHAT
SEQ ID	1288	EYHATT
SEQ ID	1289	YHATTE
SEQ ID	1290	HATTET
SEQ ID	1291	ATTETV
SEQ ID	1292	TTETVI
SEQ ID	1293	TETVIS
SEQ ID	1294	ETVISM
SEQ ID	1295	TVISMA
SEQ ID	1296	VISMAQ
SEQ ID	1297	ISMAQE
SEQ ID	1298	SMAQET
SEQ ID	1299	MAQETD
SEQ ID	1300	AQETDP
SEQ ID	1301	QETDPA
SEQ ID	1302	ETDPAV
SEQ ID	1303	TDPAVQ
SEQ ID	1304	DPAVQT
SEQ ID	1305	PAVQTD
SEQ ID	1306	AVQTDG
SEQ ID	1307	VQTDGS
SEQ ID	1308	QTDGSP
SEQ ID	1309	TDGSPL
SEQ ID	1310	DGSPLC
SEQ ID	1311	GSPLCC
SEQ ID	1312	SPLCCH
SEQ ID	1313	PLCCHF
SEQ ID	1314	LCCHFH
SEQ ID	1315	CCHFHF
SEQ ID	1316	CHFHFS
SEQ ID	1317	HFHFSP
SEQ ID	1318	FHFSPK
SEQ ID	1319	HFSPKV
SEQ ID	1320	FSPKVM
SEQ ID	1321	SPKVMF
SEQ ID	1322	PKVMFT
SEQ ID	1323	KVMFTK
SEQ ID	1324	VMFTKV
SEQ ID	1325	MFTKVL
SEQ ID	1326	FTKVLK
SEQ ID	1327	TKVLKA
SEQ ID	1328	KVLKAQ
SEQ ID	1329	VLKAQL
SEQ ID	1330	LKAQLW
SEQ ID	1331	KAQLWV
SEQ ID	1332	AQLWVY
SEQ ID	1333	QLWVYL
SEQ ID	1334	LWVYLR
SEQ ID	1335	WVYLRP
SEQ ID	1336	VYLRPV
SEQ ID	1337	YLRPVP
SEQ ID	1338	LRPVPR
SEQ ID	1339	RPVPRP
SEQ ID	1340	PVPRPA
SEQ ID	1341	VPRPAT
SEQ ID	1342	PRPATV
SEQ ID	1343	RPATVY
SEQ ID	1344	PATVYL
SEQ ID	1345	ATVYLQ
SEQ ID	1346	TVYLQI
SEQ ID	1347	VYLQIL
SEQ ID	1348	YLQILR
SEQ ID	1349	LQILRL
SEQ ID	1350	QILRLK
SEQ ID	1351	ILRLKP
SEQ ID	1352	LRLKPL
SEQ ID	1353	RLKPLT
SEQ ID	1354	LKPLTG
SEQ ID	1355	KPLTGE
SEQ ID	1356	PLTGEG
SEQ ID	1357	LTGEGT
SEQ ID	1358	TGEGTA
SEQ ID	1359	GEGTAG
SEQ ID	1360	EGTAGG
SEQ ID	1361	GTAGGG
SEQ ID	1362	TAGGGG
SEQ ID	1363	AGGGGG
SEQ ID	1364	GGGGGG
SEQ ID	1365	GGGGGR
SEQ ID	1366	GGGGRR
SEQ ID	1367	GGGRRH
SEQ ID	1368	GGRRHI
SEQ ID	1369	GRRHIR
SEQ ID	1370	RRHIRI
SEQ ID	1371	RHIRIR
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SEQ ID	1373	IRIRSL
SEQ ID	1374	RIRSLK
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SEQ ID	1376	RSLKIE
SEQ ID	1377	SLKIEL
SEQ ID	1378	LKIELH
SEQ ID	1379	KIELHS
SEQ ID	1380	IELHSR
SEQ ID	1381	ELHSRS
SEQ ID	1382	LHSRSG
SEQ ID	1383	HSRSGH
SEQ ID	1384	SRSGHW
SEQ ID	1385	RSGHWQ
SEQ ID	1386	SGHWQS
SEQ ID	1387	GHWQSI
SEQ ID	1388	HWQSID
SEQ ID	1389	WQSIDF
SEQ ID	1390	QSIDFK
SEQ ID	1391	SIDFKQ
SEQ ID	1392	IDFKQV
SEQ ID	1393	DFKQVL
SEQ ID	1394	FKQVLH
SEQ ID	1395	KQVLHS
SEQ ID	1396	QVLHSW
SEQ ID	1397	VLHSWF
SEQ ID	1398	LHSWFR
SEQ ID	1399	HSWFRQ
SEQ ID	1400	SWFRQP
SEQ ID	1401	WFRQPQ
SEQ ID	1402	FRQPQS
SEQ ID	1403	RQPQSN
SEQ ID	1404	QPQSNW
SEQ ID	1405	PQSNWG
SEQ ID	1406	QSNWGI
SEQ ID	1407	SNWGIE
SEQ ID	1408	NWGIEI
SEQ ID	1409	WGIEIN
SEQ ID	1410	GIEINA
SEQ ID	1411	IEINAF
SEQ ID	1412	EINAFD
SEQ ID	1413	INAFDP
SEQ ID	1414	NAFDPS
SEQ ID	1415	AFDPSG
SEQ ID	1416	FDPSGT
SEQ ID	1417	DPSGTD
SEQ ID	1418	PSGTDL
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SEQ ID	1421	TDLAVT
SEQ ID	1422	DLAVTS
SEQ ID	1423	LAVTSL
SEQ ID	1424	AVTSLG
SEQ ID	1425	VTSLGP
SEQ ID	1426	TSLGPG
SEQ ID	1427	SLGPGA
SEQ ID	1428	LGPGAE
SEQ ID	1429	GPGAEG
SEQ ID	1430	PGAEGL
SEQ ID	1431	GAEGLH
SEQ ID	1432	AEGLHP
SEQ ID	1433	EGLHPF
SEQ ID	1434	GLHPFM
SEQ ID	1435	LHPFME
SEQ ID	1436	HPFMEL
SEQ ID	1437	PFMELR
SEQ ID	1438	FMELRV
SEQ ID	1439	MELRVL
SEQ ID	1440	ELRVLE
SEQ ID	1441	LRVLEN
SEQ ID	1442	RVLENT
SEQ ID	1443	VLENTK
SEQ ID	1444	LENTKR
SEQ ID	1445	ENTKRS
SEQ ID	1446	NTKRSR
SEQ ID	1447	TKRSRR
SEQ ID	1448	KRSRRN
SEQ ID	1449	RSRRNL
SEQ ID	1450	SRRNLG
SEQ ID	1451	RRNLGL
SEQ ID	1452	RNLGLD
SEQ ID	1453	NLGLDC
SEQ ID	1454	LGLDCD
SEQ ID	1455	GLDCDE
SEQ ID	1456	LDCDEH
SEQ ID	1457	DCDEHS
SEQ ID	1458	CDEHSS
SEQ ID	1459	DEHSSE
SEQ ID	1460	EHSSES
SEQ ID	1461	HSSESR
SEQ ID	1462	SSESRC
SEQ ID	1463	SESRCC
SEQ ID	1464	ESRCCR
SEQ ID	1465	SRCCRY
SEQ ID	1466	RCCRYP
SEQ ID	1467	CCRYPL
SEQ ID	1468	CRYPLT
SEQ ID	1469	RYPLTV
SEQ ID	1470	YPLTVD
SEQ ID	1471	PLTVDF
SEQ ID	1472	LTVDFE
SEQ ID	1473	TVDFEA
SEQ ID	1474	VDFEAF
SEQ ID	1475	DFEAFG
SEQ ID	1476	FEAFGW
SEQ ID	1477	EAFGWD
SEQ ID	1478	AFGWDW
SEQ ID	1479	FGWDWI
SEQ ID	1480	GWDWII
SEQ ID	1481	WDWIIA
SEQ ID	1482	DWIIAP
SEQ ID	1483	WIIAPK
SEQ ID	1484	IIAPKR
SEQ ID	1485	IAPKRY
SEQ ID	1486	APKRYK
SEQ ID	1487	PKRYKA
SEQ ID	1488	KRYKAN
SEQ ID	1489	RYKANY
SEQ ID	1490	YKANYC
SEQ ID	1491	KANYCS
SEQ ID	1492	ANYCSG
SEQ ID	1493	NYCSGQ
SEQ ID	1494	YCSGQC
SEQ ID	1495	CSGQCE
SEQ ID	1496	SGQCEY
SEQ ID	1497	GQCEYM
SEQ ID	1498	QCEYMF
SEQ ID	1499	CEYMFM
SEQ ID	1500	EYMFMQ
SEQ ID	1501	YMFMQK
SEQ ID	1502	MFMQKY
SEQ ID	1503	FMQKYP
SEQ ID	1504	MQKYPH
SEQ ID	1505	QKYPHT
SEQ ID	1506	KYPHTH
SEQ ID	1507	YPHTHL
SEQ ID	1508	PHTHLV
SEQ ID	1509	HTHLVQ
SEQ ID	1510	THLVQQ
SEQ ID	1511	HLVQQA
SEQ ID	1512	LVQQAN
SEQ ID	1513	VQQANP
SEQ ID	1514	QQANPR
SEQ ID	1515	QANPRG
SEQ ID	1516	ANPRGS
SEQ ID	1517	NPRGSA
SEQ ID	1518	PRGSAG
SEQ ID	1519	RGSAGP
SEQ ID	1520	GSAGPC
SEQ ID	1521	SAGPCC
SEQ ID	1522	AGPCCT
SEQ ID	1523	GPCCTP
SEQ ID	1524	PCCTPT
SEQ ID	1525	CCTPTK
SEQ ID	1526	CTPTKM
SEQ ID	1527	TPTKMS
SEQ ID	1528	PTKMSP
SEQ ID	1529	TKMSPI
SEQ ID	1530	KMSPIN
SEQ ID	1531	MSPINM
SEQ ID	1532	SPINML
SEQ ID	1533	PINMLY
SEQ ID	1534	INMLYF
SEQ ID	1535	NMLYFN
SEQ ID	1536	MLYFND
SEQ ID	1537	LYFNDK
SEQ ID	1538	YFNDKQ
SEQ ID	1539	FNDKQQ
SEQ ID	1540	NDKQQI
SEQ ID	1541	DKQQII
SEQ ID	1542	KQQIIY
SEQ ID	1543	QQIIYG
SEQ ID	1544	QIIYGK
SEQ ID	1545	IIYGKI
SEQ ID	1546	IYGKIP
SEQ ID	1547	YGKIPG
SEQ ID	1548	GKIPGM
SEQ ID	1549	KIPGMV
SEQ ID	1550	IPGMVV
SEQ ID	1551	PGMVVD
SEQ ID	1552	GMVVDR
SEQ ID	1553	MVVDRC
SEQ ID	1554	VVDRCG
SEQ ID	1555	VDRCGC
SEQ ID	1556	DRCGCS

在一些實施例中，活性劑包含肽，該肽包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：表6中所列之7-聚體胺基酸序列(SEQ ID NO: 1557-1951)中之任何一或多者。表6

SEQ ID	1557	MVLAAPL
SEQ ID	1558	VLAAPLL
SEQ ID	1559	LAAPLLL
SEQ ID	1560	AAPLLLG
SEQ ID	1561	APLLLGF
SEQ ID	1562	PLLLGFL
SEQ ID	1563	LLLGFLL
SEQ ID	1564	LLGFLLL
SEQ ID	1565	LGFLLLA
SEQ ID	1566	GFLLLAL
SEQ ID	1567	FLLLALE
SEQ ID	1568	LLLALEL
SEQ ID	1569	LLALELR
SEQ ID	1570	LALELRP
SEQ ID	1571	ALELRPR
SEQ ID	1572	LELRPRG
SEQ ID	1573	ELRPRGE
SEQ ID	1574	LRPRGEA
SEQ ID	1575	RPRGEAA
SEQ ID	1576	PRGEAAE
SEQ ID	1577	RGEAAEG
SEQ ID	1578	GEAAEGP
SEQ ID	1579	EAAEGPA
SEQ ID	1580	AAEGPAA
SEQ ID	1581	AEGPAAA
SEQ ID	1582	EGPAAAA
SEQ ID	1583	GPAAAAA
SEQ ID	1584	PAAAAAA
SEQ ID	1585	AAAAAAA
SEQ ID	1586	AAAAAAG
SEQ ID	1587	AAAAAGV
SEQ ID	1588	AAAAGVG
SEQ ID	1589	AAAGVGG
SEQ ID	1590	AAGVGGE
SEQ ID	1591	AGVGGER
SEQ ID	1592	GVGGERS
SEQ ID	1593	VGGERSS
SEQ ID	1594	GGERSSR
SEQ ID	1595	GERSSRP
SEQ ID	1596	ERSSRPA
SEQ ID	1597	RSSRPAP
SEQ ID	1598	SSRPAPS
SEQ ID	1599	SRPAPSV
SEQ ID	1600	RPAPSVA
SEQ ID	1601	PAPSVAP
SEQ ID	1602	APSVAPE
SEQ ID	1603	PSVAPEP
SEQ ID	1604	SVAPEPD
SEQ ID	1605	VAPEPDG
SEQ ID	1606	APEPDGC
SEQ ID	1607	PEPDGCP
SEQ ID	1608	EPDGCPV
SEQ ID	1609	PDGCPVC
SEQ ID	1610	DGCPVCV
SEQ ID	1611	GCPVCVW
SEQ ID	1612	CPVCVWR
SEQ ID	1613	PVCVWRQ
SEQ ID	1614	VCVWRQH
SEQ ID	1615	CVWRQHS
SEQ ID	1616	VWRQHSR
SEQ ID	1617	WRQHSRE
SEQ ID	1618	RQHSREL
SEQ ID	1619	QHSRELR
SEQ ID	1620	HSRELRL
SEQ ID	1621	SRELRLE
SEQ ID	1622	RELRLES
SEQ ID	1623	ELRLESI
SEQ ID	1624	LRLESIK
SEQ ID	1625	RLESIKS
SEQ ID	1626	LESIKSQ
SEQ ID	1627	ESIKSQI
SEQ ID	1628	SIKSQIL
SEQ ID	1629	IKSQILS
SEQ ID	1630	KSQILSK
SEQ ID	1631	SQILSKL
SEQ ID	1632	QILSKLR
SEQ ID	1633	ILSKLRL
SEQ ID	1634	LSKLRLK
SEQ ID	1635	SKLRLKE
SEQ ID	1636	KLRLKEA
SEQ ID	1637	LRLKEAP
SEQ ID	1638	RLKEAPN
SEQ ID	1639	LKEAPNI
SEQ ID	1640	KEAPNIS
SEQ ID	1641	EAPNISR
SEQ ID	1642	APNISRE
SEQ ID	1643	PNISREV
SEQ ID	1644	NISREVV
SEQ ID	1645	ISREVVK
SEQ ID	1646	SREVVKQ
SEQ ID	1647	REVVKQL
SEQ ID	1648	EVVKQLL
SEQ ID	1649	VVKQLLP
SEQ ID	1650	VKQLLPK
SEQ ID	1651	KQLLPKA
SEQ ID	1652	QLLPKAP
SEQ ID	1653	LLPKAPP
SEQ ID	1654	LPKAPPL
SEQ ID	1655	PKAPPLQ
SEQ ID	1656	KAPPLQQ
SEQ ID	1657	APPLQQI
SEQ ID	1658	PPLQQIL
SEQ ID	1659	PLQQILD
SEQ ID	1660	LQQILDL
SEQ ID	1661	QQILDLH
SEQ ID	1662	QILDLHD
SEQ ID	1663	ILDLHDF
SEQ ID	1664	LDLHDFQ
SEQ ID	1665	DLHDFQG
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SEQ ID	1670	QGDALQP
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SEQ ID	1676	PEDFLEE
SEQ ID	1677	EDFLEED
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SEQ ID	1682	EDEYHAT
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SEQ ID	1685	YHATTET
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SEQ ID	1687	ATTETVI
SEQ ID	1688	TTETVIS
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SEQ ID	1734	LRPVPRP
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SEQ ID	1751	KPLTGEG
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SEQ ID	1765	GRRHIRI
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SEQ ID	1771	IRSLKIE
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SEQ ID	1773	SLKIELH
SEQ ID	1774	LKIELHS
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SEQ ID	1815	SGTDLAV
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SEQ ID	1822	TSLGPGA
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SEQ ID	1830	GLHPFME
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SEQ ID	1852	LDCDEHS
SEQ ID	1853	DCDEHSS
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SEQ ID	1857	HSSESRC
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SEQ ID	1859	SESRCCR
SEQ ID	1860	ESRCCRY
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SEQ ID	1862	RCCRYPL
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SEQ ID	1864	CRYPLTV
SEQ ID	1865	RYPLTVD
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SEQ ID	1869	TVDFEAF
SEQ ID	1870	VDFEAFG
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SEQ ID	1872	FEAFGWD
SEQ ID	1873	EAFGWDW
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SEQ ID	1875	FGWDWII
SEQ ID	1876	GWDWIIA
SEQ ID	1877	WDWIIAP
SEQ ID	1878	DWIIAPK
SEQ ID	1879	WIIAPKR
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SEQ ID	1881	IAPKRYK
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SEQ ID	1883	PKRYKAN
SEQ ID	1884	KRYKANY
SEQ ID	1885	RYKANYC
SEQ ID	1886	YKANYCS
SEQ ID	1887	KANYCSG
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SEQ ID	1890	YCSGQCE
SEQ ID	1891	CSGQCEY
SEQ ID	1892	SGQCEYM
SEQ ID	1893	GQCEYMF
SEQ ID	1894	QCEYMFM
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SEQ ID	1897	YMFMQKY
SEQ ID	1898	MFMQKYP
SEQ ID	1899	FMQKYPH
SEQ ID	1900	MQKYPHT
SEQ ID	1901	QKYPHTH
SEQ ID	1902	KYPHTHL
SEQ ID	1903	YPHTHLV
SEQ ID	1904	PHTHLVQ
SEQ ID	1905	HTHLVQQ
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SEQ ID	1907	HLVQQAN
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SEQ ID	1910	QQANPRG
SEQ ID	1911	QANPRGS
SEQ ID	1912	ANPRGSA
SEQ ID	1913	NPRGSAG
SEQ ID	1914	PRGSAGP
SEQ ID	1915	RGSAGPC
SEQ ID	1916	GSAGPCC
SEQ ID	1917	SAGPCCT
SEQ ID	1918	AGPCCTP
SEQ ID	1919	GPCCTPT
SEQ ID	1920	PCCTPTK
SEQ ID	1921	CCTPTKM
SEQ ID	1922	CTPTKMS
SEQ ID	1923	TPTKMSP
SEQ ID	1924	PTKMSPI
SEQ ID	1925	TKMSPIN
SEQ ID	1926	KMSPINM
SEQ ID	1927	MSPINML
SEQ ID	1928	SPINMLY
SEQ ID	1929	PINMLYF
SEQ ID	1930	INMLYFN
SEQ ID	1931	NMLYFND
SEQ ID	1932	MLYFNDK
SEQ ID	1933	LYFNDKQ
SEQ ID	1934	YFNDKQQ
SEQ ID	1935	FNDKQQI
SEQ ID	1936	NDKQQII
SEQ ID	1937	DKQQIIY
SEQ ID	1938	KQQIIYG
SEQ ID	1939	QQIIYGK
SEQ ID	1940	QIIYGKI
SEQ ID	1941	IIYGKIP
SEQ ID	1942	IYGKIPG
SEQ ID	1943	YGKIPGM
SEQ ID	1944	GKIPGMV
SEQ ID	1945	KIPGMVV
SEQ ID	1946	IPGMVVD
SEQ ID	1947	PGMVVDR
SEQ ID	1948	GMVVDRC
SEQ ID	1949	MVVDRCG
SEQ ID	1950	VVDRCGC
SEQ ID	1951	VDRCGCS

在一些實施例中，活性劑包含肽，該肽包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：表7中所列之8-聚體胺基酸序列(SEQ ID NO: 1952-2346)中之任何一或多者。表7

SEQ ID	1952	MVLAAPLL
SEQ ID	1953	VLAAPLLL
SEQ ID	1954	LAAPLLLG
SEQ ID	1955	AAPLLLGF
SEQ ID	1956	APLLLGFL
SEQ ID	1957	PLLLGFLL
SEQ ID	1958	LLLGFLLL
SEQ ID	1959	LLGFLLLA
SEQ ID	1960	LGFLLLAL
SEQ ID	1961	GFLLLALE
SEQ ID	1962	FLLLALEL
SEQ ID	1963	LLLALELR
SEQ ID	1964	LLALELRP
SEQ ID	1965	LALELRPR
SEQ ID	1966	ALELRPRG
SEQ ID	1967	LELRPRGE
SEQ ID	1968	ELRPRGEA
SEQ ID	1969	LRPRGEAA
SEQ ID	1970	RPRGEAAE
SEQ ID	1971	PRGEAAEG
SEQ ID	1972	RGEAAEGP
SEQ ID	1973	GEAAEGPA
SEQ ID	1974	EAAEGPAA
SEQ ID	1975	AAEGPAAA
SEQ ID	1976	AEGPAAAA
SEQ ID	1977	EGPAAAAA
SEQ ID	1978	GPAAAAAA
SEQ ID	1979	PAAAAAAA
SEQ ID	1980	AAAAAAAA
SEQ ID	1981	AAAAAAAG
SEQ ID	1982	AAAAAAGV
SEQ ID	1983	AAAAAGVG
SEQ ID	1984	AAAAGVGG
SEQ ID	1985	AAAGVGGE
SEQ ID	1986	AAGVGGER
SEQ ID	1987	AGVGGERS
SEQ ID	1988	GVGGERSS
SEQ ID	1989	VGGERSSR
SEQ ID	1990	GGERSSRP
SEQ ID	1991	GERSSRPA
SEQ ID	1992	ERSSRPAP
SEQ ID	1993	RSSRPAPS
SEQ ID	1994	SSRPAPSV
SEQ ID	1995	SRPAPSVA
SEQ ID	1996	RPAPSVAP
SEQ ID	1997	PAPSVAPE
SEQ ID	1998	APSVAPEP
SEQ ID	1999	PSVAPEPD
SEQ ID	2000	SVAPEPDG
SEQ ID	2001	VAPEPDGC
SEQ ID	2002	APEPDGCP
SEQ ID	2003	PEPDGCPV
SEQ ID	2004	EPDGCPVC
SEQ ID	2005	PDGCPVCV
SEQ ID	2006	DGCPVCVW
SEQ ID	2007	GCPVCVWR
SEQ ID	2008	CPVCVWRQ
SEQ ID	2009	PVCVWRQH
SEQ ID	2010	VCVWRQHS
SEQ ID	2011	CVWRQHSR
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SEQ ID	2013	WRQHSREL
SEQ ID	2014	RQHSRELR
SEQ ID	2015	QHSRELRL
SEQ ID	2016	HSRELRLE
SEQ ID	2017	SRELRLES
SEQ ID	2018	RELRLESI
SEQ ID	2019	ELRLESIK
SEQ ID	2020	LRLESIKS
SEQ ID	2021	RLESIKSQ
SEQ ID	2022	LESIKSQI
SEQ ID	2023	ESIKSQIL
SEQ ID	2024	SIKSQILS
SEQ ID	2025	IKSQILSK
SEQ ID	2026	KSQILSKL
SEQ ID	2027	SQILSKLR
SEQ ID	2028	QILSKLRL
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SEQ ID	2031	SKLRLKEA
SEQ ID	2032	KLRLKEAP
SEQ ID	2033	LRLKEAPN
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SEQ ID	2035	LKEAPNIS
SEQ ID	2036	KEAPNISR
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SEQ ID	2038	APNISREV
SEQ ID	2039	PNISREVV
SEQ ID	2040	NISREVVK
SEQ ID	2041	ISREVVKQ
SEQ ID	2042	SREVVKQL
SEQ ID	2043	REVVKQLL
SEQ ID	2044	EVVKQLLP
SEQ ID	2045	VVKQLLPK
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SEQ ID	2047	KQLLPKAP
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SEQ ID	2051	PKAPPLQQ
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SEQ ID	2054	PPLQQILD
SEQ ID	2055	PLQQILDL
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SEQ ID	2059	ILDLHDFQ
SEQ ID	2060	LDLHDFQG
SEQ ID	2061	DLHDFQGD
SEQ ID	2062	LHDFQGDA
SEQ ID	2063	HDFQGDAL
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SEQ ID	2066	QGDALQPE
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SEQ ID	2072	PEDFLEED
SEQ ID	2073	EDFLEEDE
SEQ ID	2074	DFLEEDEY
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SEQ ID	2076	LEEDEYHA
SEQ ID	2077	EEDEYHAT
SEQ ID	2078	EDEYHATT
SEQ ID	2079	DEYHATTE
SEQ ID	2080	EYHATTET
SEQ ID	2081	YHATTETV
SEQ ID	2082	HATTETVI
SEQ ID	2083	ATTETVIS
SEQ ID	2084	TTETVISM
SEQ ID	2085	TETVISMA
SEQ ID	2086	ETVISMAQ
SEQ ID	2087	TVISMAQE
SEQ ID	2088	VISMAQET
SEQ ID	2089	ISMAQETD
SEQ ID	2090	SMAQETDP
SEQ ID	2091	MAQETDPA
SEQ ID	2092	AQETDPAV
SEQ ID	2093	QETDPAVQ
SEQ ID	2094	ETDPAVQT
SEQ ID	2095	TDPAVQTD
SEQ ID	2096	DPAVQTDG
SEQ ID	2097	PAVQTDGS
SEQ ID	2098	AVQTDGSP
SEQ ID	2099	VQTDGSPL
SEQ ID	2100	QTDGSPLC
SEQ ID	2101	TDGSPLCC
SEQ ID	2102	DGSPLCCH
SEQ ID	2103	GSPLCCHF
SEQ ID	2104	SPLCCHFH
SEQ ID	2105	PLCCHFHF
SEQ ID	2106	LCCHFHFS
SEQ ID	2107	CCHFHFSP
SEQ ID	2108	CHFHFSPK
SEQ ID	2109	HFHFSPKV
SEQ ID	2110	FHFSPKVM
SEQ ID	2111	HFSPKVMF
SEQ ID	2112	FSPKVMFT
SEQ ID	2113	SPKVMFTK
SEQ ID	2114	PKVMFTKV
SEQ ID	2115	KVMFTKVL
SEQ ID	2116	VMFTKVLK
SEQ ID	2117	MFTKVLKA
SEQ ID	2118	FTKVLKAQ
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SEQ ID	2120	KVLKAQLW
SEQ ID	2121	VLKAQLWV
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SEQ ID	2123	KAQLWVYL
SEQ ID	2124	AQLWVYLR
SEQ ID	2125	QLWVYLRP
SEQ ID	2126	LWVYLRPV
SEQ ID	2127	WVYLRPVP
SEQ ID	2128	VYLRPVPR
SEQ ID	2129	YLRPVPRP
SEQ ID	2130	LRPVPRPA
SEQ ID	2131	RPVPRPAT
SEQ ID	2132	PVPRPATV
SEQ ID	2133	VPRPATVY
SEQ ID	2134	PRPATVYL
SEQ ID	2135	RPATVYLQ
SEQ ID	2136	PATVYLQI
SEQ ID	2137	ATVYLQIL
SEQ ID	2138	TVYLQILR
SEQ ID	2139	VYLQILRL
SEQ ID	2140	YLQILRLK
SEQ ID	2141	LQILRLKP
SEQ ID	2142	QILRLKPL
SEQ ID	2143	ILRLKPLT
SEQ ID	2144	LRLKPLTG
SEQ ID	2145	RLKPLTGE
SEQ ID	2146	LKPLTGEG
SEQ ID	2147	KPLTGEGT
SEQ ID	2148	PLTGEGTA
SEQ ID	2149	LTGEGTAG
SEQ ID	2150	TGEGTAGG
SEQ ID	2151	GEGTAGGG
SEQ ID	2152	EGTAGGGG
SEQ ID	2153	GTAGGGGG
SEQ ID	2154	TAGGGGGG
SEQ ID	2155	AGGGGGGR
SEQ ID	2156	GGGGGGRR
SEQ ID	2157	GGGGGRRH
SEQ ID	2158	GGGGRRHI
SEQ ID	2159	GGGRRHIR
SEQ ID	2160	GGRRHIRI
SEQ ID	2161	GRRHIRIR
SEQ ID	2162	RRHIRIRS
SEQ ID	2163	RHIRIRSL
SEQ ID	2164	HIRIRSLK
SEQ ID	2165	IRIRSLKI
SEQ ID	2166	RIRSLKIE
SEQ ID	2167	IRSLKIEL
SEQ ID	2168	RSLKIELH
SEQ ID	2169	SLKIELHS
SEQ ID	2170	LKIELHSR
SEQ ID	2171	KIELHSRS
SEQ ID	2172	IELHSRSG
SEQ ID	2173	ELHSRSGH
SEQ ID	2174	LHSRSGHW
SEQ ID	2175	HSRSGHWQ
SEQ ID	2176	SRSGHWQS
SEQ ID	2177	RSGHWQSI
SEQ ID	2178	SGHWQSID
SEQ ID	2179	GHWQSIDF
SEQ ID	2180	HWQSIDFK
SEQ ID	2181	WQSIDFKQ
SEQ ID	2182	QSIDFKQV
SEQ ID	2183	SIDFKQVL
SEQ ID	2184	IDFKQVLH
SEQ ID	2185	DFKQVLHS
SEQ ID	2186	FKQVLHSW
SEQ ID	2187	KQVLHSWF
SEQ ID	2188	QVLHSWFR
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SEQ ID	2190	LHSWFRQP
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SEQ ID	2192	SWFRQPQS
SEQ ID	2193	WFRQPQSN
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SEQ ID	2195	RQPQSNWG
SEQ ID	2196	QPQSNWGI
SEQ ID	2197	PQSNWGIE
SEQ ID	2198	QSNWGIEI
SEQ ID	2199	SNWGIEIN
SEQ ID	2200	NWGIEINA
SEQ ID	2201	WGIEINAF
SEQ ID	2202	GIEINAFD
SEQ ID	2203	IEINAFDP
SEQ ID	2204	EINAFDPS
SEQ ID	2205	INAFDPSG
SEQ ID	2206	NAFDPSGT
SEQ ID	2207	AFDPSGTD
SEQ ID	2208	FDPSGTDL
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SEQ ID	2210	PSGTDLAV
SEQ ID	2211	SGTDLAVT
SEQ ID	2212	GTDLAVTS
SEQ ID	2213	TDLAVTSL
SEQ ID	2214	DLAVTSLG
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SEQ ID	2216	AVTSLGPG
SEQ ID	2217	VTSLGPGA
SEQ ID	2218	TSLGPGAE
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SEQ ID	2220	LGPGAEGL
SEQ ID	2221	GPGAEGLH
SEQ ID	2222	PGAEGLHP
SEQ ID	2223	GAEGLHPF
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SEQ ID	2225	EGLHPFME
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SEQ ID	2239	TKRSRRNL
SEQ ID	2240	KRSRRNLG
SEQ ID	2241	RSRRNLGL
SEQ ID	2242	SRRNLGLD
SEQ ID	2243	RRNLGLDC
SEQ ID	2244	RNLGLDCD
SEQ ID	2245	NLGLDCDE
SEQ ID	2246	LGLDCDEH
SEQ ID	2247	GLDCDEHS
SEQ ID	2248	LDCDEHSS
SEQ ID	2249	DCDEHSSE
SEQ ID	2250	CDEHSSES
SEQ ID	2251	DEHSSESR
SEQ ID	2252	EHSSESRC
SEQ ID	2253	HSSESRCC
SEQ ID	2254	SSESRCCR
SEQ ID	2255	SESRCCRY
SEQ ID	2256	ESRCCRYP
SEQ ID	2257	SRCCRYPL
SEQ ID	2258	RCCRYPLT
SEQ ID	2259	CCRYPLTV
SEQ ID	2260	CRYPLTVD
SEQ ID	2261	RYPLTVDF
SEQ ID	2262	YPLTVDFE
SEQ ID	2263	PLTVDFEA
SEQ ID	2264	LTVDFEAF
SEQ ID	2265	TVDFEAFG
SEQ ID	2266	VDFEAFGW
SEQ ID	2267	DFEAFGWD
SEQ ID	2268	FEAFGWDW
SEQ ID	2269	EAFGWDWI
SEQ ID	2270	AFGWDWII
SEQ ID	2271	FGWDWIIA
SEQ ID	2272	GWDWIIAP
SEQ ID	2273	WDWIIAPK
SEQ ID	2274	DWIIAPKR
SEQ ID	2275	WIIAPKRY
SEQ ID	2276	IIAPKRYK
SEQ ID	2277	IAPKRYKA
SEQ ID	2278	APKRYKAN
SEQ ID	2279	PKRYKANY
SEQ ID	2280	KRYKANYC
SEQ ID	2281	RYKANYCS
SEQ ID	2282	YKANYCSG
SEQ ID	2283	KANYCSGQ
SEQ ID	2284	ANYCSGQC
SEQ ID	2285	NYCSGQCE
SEQ ID	2286	YCSGQCEY
SEQ ID	2287	CSGQCEYM
SEQ ID	2288	SGQCEYMF
SEQ ID	2289	GQCEYMFM
SEQ ID	2290	QCEYMFMQ
SEQ ID	2291	CEYMFMQK
SEQ ID	2292	EYMFMQKY
SEQ ID	2293	YMFMQKYP
SEQ ID	2294	MFMQKYPH
SEQ ID	2295	FMQKYPHT
SEQ ID	2296	MQKYPHTH
SEQ ID	2297	QKYPHTHL
SEQ ID	2298	KYPHTHLV
SEQ ID	2299	YPHTHLVQ
SEQ ID	2300	PHTHLVQQ
SEQ ID	2301	HTHLVQQA
SEQ ID	2302	THLVQQAN
SEQ ID	2303	HLVQQANP
SEQ ID	2304	LVQQANPR
SEQ ID	2305	VQQANPRG
SEQ ID	2306	QQANPRGS
SEQ ID	2307	QANPRGSA
SEQ ID	2308	ANPRGSAG
SEQ ID	2309	NPRGSAGP
SEQ ID	2310	PRGSAGPC
SEQ ID	2311	RGSAGPCC
SEQ ID	2312	GSAGPCCT
SEQ ID	2313	SAGPCCTP
SEQ ID	2314	AGPCCTPT
SEQ ID	2315	GPCCTPTK
SEQ ID	2316	PCCTPTKM
SEQ ID	2317	CCTPTKMS
SEQ ID	2318	CTPTKMSP
SEQ ID	2319	TPTKMSPI
SEQ ID	2320	PTKMSPIN
SEQ ID	2321	TKMSPINM
SEQ ID	2322	KMSPINML
SEQ ID	2323	MSPINMLY
SEQ ID	2324	SPINMLYF
SEQ ID	2325	PINMLYFN
SEQ ID	2326	INMLYFND
SEQ ID	2327	NMLYFNDK
SEQ ID	2328	MLYFNDKQ
SEQ ID	2329	LYFNDKQQ
SEQ ID	2330	YFNDKQQI
SEQ ID	2331	FNDKQQII
SEQ ID	2332	NDKQQIIY
SEQ ID	2333	DKQQIIYG
SEQ ID	2334	KQQIIYGK
SEQ ID	2335	QQIIYGKI
SEQ ID	2336	QIIYGKIP
SEQ ID	2337	IIYGKIPG
SEQ ID	2338	IYGKIPGM
SEQ ID	2339	YGKIPGMV
SEQ ID	2340	GKIPGMVV
SEQ ID	2341	KIPGMVVD
SEQ ID	2342	IPGMVVDR
SEQ ID	2343	PGMVVDRC
SEQ ID	2344	GMVVDRCG
SEQ ID	2345	MVVDRCGC
SEQ ID	2346	VVDRCGCS

在一些實施例中，活性劑包含肽，該肽包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：表8中所列之9-聚體胺基酸序列(SEQ ID NO: 2347-2741)中之任何一或多者。表8

SEQ ID	2347	MVLAAPLLL
SEQ ID	2348	VLAAPLLLG
SEQ ID	2349	LAAPLLLGF
SEQ ID	2350	AAPLLLGFL
SEQ ID	2351	APLLLGFLL
SEQ ID	2352	PLLLGFLLL
SEQ ID	2353	LLLGFLLLA
SEQ ID	2354	LLGFLLLAL
SEQ ID	2355	LGFLLLALE
SEQ ID	2356	GFLLLALEL
SEQ ID	2357	FLLLALELR
SEQ ID	2358	LLLALELRP
SEQ ID	2359	LLALELRPR
SEQ ID	2360	LALELRPRG
SEQ ID	2361	ALELRPRGE
SEQ ID	2362	LELRPRGEA
SEQ ID	2363	ELRPRGEAA
SEQ ID	2364	LRPRGEAAE
SEQ ID	2365	RPRGEAAEG
SEQ ID	2366	PRGEAAEGP
SEQ ID	2367	RGEAAEGPA
SEQ ID	2368	GEAAEGPAA
SEQ ID	2369	EAAEGPAAA
SEQ ID	2370	AAEGPAAAA
SEQ ID	2371	AEGPAAAAA
SEQ ID	2372	EGPAAAAAA
SEQ ID	2373	GPAAAAAAA
SEQ ID	2374	PAAAAAAAA
SEQ ID	2375	AAAAAAAAA
SEQ ID	2376	AAAAAAAAG
SEQ ID	2377	AAAAAAAGV
SEQ ID	2378	AAAAAAGVG
SEQ ID	2379	AAAAAGVGG
SEQ ID	2380	AAAAGVGGE
SEQ ID	2381	AAAGVGGER
SEQ ID	2382	AAGVGGERS
SEQ ID	2383	AGVGGERSS
SEQ ID	2384	GVGGERSSR
SEQ ID	2385	VGGERSSRP
SEQ ID	2386	GGERSSRPA
SEQ ID	2387	GERSSRPAP
SEQ ID	2388	ERSSRPAPS
SEQ ID	2389	RSSRPAPSV
SEQ ID	2390	SSRPAPSVA
SEQ ID	2391	SRPAPSVAP
SEQ ID	2392	RPAPSVAPE
SEQ ID	2393	PAPSVAPEP
SEQ ID	2394	APSVAPEPD
SEQ ID	2395	PSVAPEPDG
SEQ ID	2396	SVAPEPDGC
SEQ ID	2397	VAPEPDGCP
SEQ ID	2398	APEPDGCPV
SEQ ID	2399	PEPDGCPVC
SEQ ID	2400	EPDGCPVCV
SEQ ID	2401	PDGCPVCVW
SEQ ID	2402	DGCPVCVWR
SEQ ID	2403	GCPVCVWRQ
SEQ ID	2404	CPVCVWRQH
SEQ ID	2405	PVCVWRQHS
SEQ ID	2406	VCVWRQHSR
SEQ ID	2407	CVWRQHSRE
SEQ ID	2408	VWRQHSREL
SEQ ID	2409	WRQHSRELR
SEQ ID	2410	RQHSRELRL
SEQ ID	2411	QHSRELRLE
SEQ ID	2412	HSRELRLES
SEQ ID	2413	SRELRLESI
SEQ ID	2414	RELRLESIK
SEQ ID	2415	ELRLESIKS
SEQ ID	2416	LRLESIKSQ
SEQ ID	2417	RLESIKSQI
SEQ ID	2418	LESIKSQIL
SEQ ID	2419	ESIKSQILS
SEQ ID	2420	SIKSQILSK
SEQ ID	2421	IKSQILSKL
SEQ ID	2422	KSQILSKLR
SEQ ID	2423	SQILSKLRL
SEQ ID	2424	QILSKLRLK
SEQ ID	2425	ILSKLRLKE
SEQ ID	2426	LSKLRLKEA
SEQ ID	2427	SKLRLKEAP
SEQ ID	2428	KLRLKEAPN
SEQ ID	2429	LRLKEAPNI
SEQ ID	2430	RLKEAPNIS
SEQ ID	2431	LKEAPNISR
SEQ ID	2432	KEAPNISRE
SEQ ID	2433	EAPNISREV
SEQ ID	2434	APNISREVV
SEQ ID	2435	PNISREVVK
SEQ ID	2436	NISREVVKQ
SEQ ID	2437	ISREVVKQL
SEQ ID	2438	SREVVKQLL
SEQ ID	2439	REVVKQLLP
SEQ ID	2440	EVVKQLLPK
SEQ ID	2441	VVKQLLPKA
SEQ ID	2442	VKQLLPKAP
SEQ ID	2443	KQLLPKAPP
SEQ ID	2444	QLLPKAPPL
SEQ ID	2445	LLPKAPPLQ
SEQ ID	2446	LPKAPPLQQ
SEQ ID	2447	PKAPPLQQI
SEQ ID	2448	KAPPLQQIL
SEQ ID	2449	APPLQQILD
SEQ ID	2450	PPLQQILDL
SEQ ID	2451	PLQQILDLH
SEQ ID	2452	LQQILDLHD
SEQ ID	2453	QQILDLHDF
SEQ ID	2454	QILDLHDFQ
SEQ ID	2455	ILDLHDFQG
SEQ ID	2456	LDLHDFQGD
SEQ ID	2457	DLHDFQGDA
SEQ ID	2458	LHDFQGDAL
SEQ ID	2459	HDFQGDALQ
SEQ ID	2460	DFQGDALQP
SEQ ID	2461	FQGDALQPE
SEQ ID	2462	QGDALQPED
SEQ ID	2463	GDALQPEDF
SEQ ID	2464	DALQPEDFL
SEQ ID	2465	ALQPEDFLE
SEQ ID	2466	LQPEDFLEE
SEQ ID	2467	QPEDFLEED
SEQ ID	2468	PEDFLEEDE
SEQ ID	2469	EDFLEEDEY
SEQ ID	2470	DFLEEDEYH
SEQ ID	2471	FLEEDEYHA
SEQ ID	2472	LEEDEYHAT
SEQ ID	2473	EEDEYHATT
SEQ ID	2474	EDEYHATTE
SEQ ID	2475	DEYHATTET
SEQ ID	2476	EYHATTETV
SEQ ID	2477	YHATTETVI
SEQ ID	2478	HATTETVIS
SEQ ID	2479	ATTETVISM
SEQ ID	2480	TTETVISMA
SEQ ID	2481	TETVISMAQ
SEQ ID	2482	ETVISMAQE
SEQ ID	2483	TVISMAQET
SEQ ID	2484	VISMAQETD
SEQ ID	2485	ISMAQETDP
SEQ ID	2486	SMAQETDPA
SEQ ID	2487	MAQETDPAV
SEQ ID	2488	AQETDPAVQ
SEQ ID	2489	QETDPAVQT
SEQ ID	2490	ETDPAVQTD
SEQ ID	2491	TDPAVQTDG
SEQ ID	2492	DPAVQTDGS
SEQ ID	2493	PAVQTDGSP
SEQ ID	2494	AVQTDGSPL
SEQ ID	2495	VQTDGSPLC
SEQ ID	2496	QTDGSPLCC
SEQ ID	2497	TDGSPLCCH
SEQ ID	2498	DGSPLCCHF
SEQ ID	2499	GSPLCCHFH
SEQ ID	2500	SPLCCHFHF
SEQ ID	2501	PLCCHFHFS
SEQ ID	2502	LCCHFHFSP
SEQ ID	2503	CCHFHFSPK
SEQ ID	2504	CHFHFSPKV
SEQ ID	2505	HFHFSPKVM
SEQ ID	2506	FHFSPKVMF
SEQ ID	2507	HFSPKVMFT
SEQ ID	2508	FSPKVMFTK
SEQ ID	2509	SPKVMFTKV
SEQ ID	2510	PKVMFTKVL
SEQ ID	2511	KVMFTKVLK
SEQ ID	2512	VMFTKVLKA
SEQ ID	2513	MFTKVLKAQ
SEQ ID	2514	FTKVLKAQL
SEQ ID	2515	TKVLKAQLW
SEQ ID	2516	KVLKAQLWV
SEQ ID	2517	VLKAQLWVY
SEQ ID	2518	LKAQLWVYL
SEQ ID	2519	KAQLWVYLR
SEQ ID	2520	AQLWVYLRP
SEQ ID	2521	QLWVYLRPV
SEQ ID	2522	LWVYLRPVP
SEQ ID	2523	WVYLRPVPR
SEQ ID	2524	VYLRPVPRP
SEQ ID	2525	YLRPVPRPA
SEQ ID	2526	LRPVPRPAT
SEQ ID	2527	RPVPRPATV
SEQ ID	2528	PVPRPATVY
SEQ ID	2529	VPRPATVYL
SEQ ID	2530	PRPATVYLQ
SEQ ID	2531	RPATVYLQI
SEQ ID	2532	PATVYLQIL
SEQ ID	2533	ATVYLQILR
SEQ ID	2534	TVYLQILRL
SEQ ID	2535	VYLQILRLK
SEQ ID	2536	YLQILRLKP
SEQ ID	2537	LQILRLKPL
SEQ ID	2538	QILRLKPLT
SEQ ID	2539	ILRLKPLTG
SEQ ID	2540	LRLKPLTGE
SEQ ID	2541	RLKPLTGEG
SEQ ID	2542	LKPLTGEGT
SEQ ID	2543	KPLTGEGTA
SEQ ID	2544	PLTGEGTAG
SEQ ID	2545	LTGEGTAGG
SEQ ID	2546	TGEGTAGGG
SEQ ID	2547	GEGTAGGGG
SEQ ID	2548	EGTAGGGGG
SEQ ID	2549	GTAGGGGGG
SEQ ID	2550	TAGGGGGGR
SEQ ID	2551	AGGGGGGRR
SEQ ID	2552	GGGGGGRRH
SEQ ID	2553	GGGGGRRHI
SEQ ID	2554	GGGGRRHIR
SEQ ID	2555	GGGRRHIRI
SEQ ID	2556	GGRRHIRIR
SEQ ID	2557	GRRHIRIRS
SEQ ID	2558	RRHIRIRSL
SEQ ID	2559	RHIRIRSLK
SEQ ID	2560	HIRIRSLKI
SEQ ID	2561	IRIRSLKIE
SEQ ID	2562	RIRSLKIEL
SEQ ID	2563	IRSLKIELH
SEQ ID	2564	RSLKIELHS
SEQ ID	2565	SLKIELHSR
SEQ ID	2566	LKIELHSRS
SEQ ID	2567	KIELHSRSG
SEQ ID	2568	IELHSRSGH
SEQ ID	2569	ELHSRSGHW
SEQ ID	2570	LHSRSGHWQ
SEQ ID	2571	HSRSGHWQS
SEQ ID	2572	SRSGHWQSI
SEQ ID	2573	RSGHWQSID
SEQ ID	2574	SGHWQSIDF
SEQ ID	2575	GHWQSIDFK
SEQ ID	2576	HWQSIDFKQ
SEQ ID	2577	WQSIDFKQV
SEQ ID	2578	QSIDFKQVL
SEQ ID	2579	SIDFKQVLH
SEQ ID	2580	IDFKQVLHS
SEQ ID	2581	DFKQVLHSW
SEQ ID	2582	FKQVLHSWF
SEQ ID	2583	KQVLHSWFR
SEQ ID	2584	QVLHSWFRQ
SEQ ID	2585	VLHSWFRQP
SEQ ID	2586	LHSWFRQPQ
SEQ ID	2587	HSWFRQPQS
SEQ ID	2588	SWFRQPQSN
SEQ ID	2589	WFRQPQSNW
SEQ ID	2590	FRQPQSNWG
SEQ ID	2591	RQPQSNWGI
SEQ ID	2592	QPQSNWGIE
SEQ ID	2593	PQSNWGIEI
SEQ ID	2594	QSNWGIEIN
SEQ ID	2595	SNWGIEINA
SEQ ID	2596	NWGIEINAF
SEQ ID	2597	WGIEINAFD
SEQ ID	2598	GIEINAFDP
SEQ ID	2599	IEINAFDPS
SEQ ID	2600	EINAFDPSG
SEQ ID	2601	INAFDPSGT
SEQ ID	2602	NAFDPSGTD
SEQ ID	2603	AFDPSGTDL
SEQ ID	2604	FDPSGTDLA
SEQ ID	2605	DPSGTDLAV
SEQ ID	2606	PSGTDLAVT
SEQ ID	2607	SGTDLAVTS
SEQ ID	2608	GTDLAVTSL
SEQ ID	2609	TDLAVTSLG
SEQ ID	2610	DLAVTSLGP
SEQ ID	2611	LAVTSLGPG
SEQ ID	2612	AVTSLGPGA
SEQ ID	2613	VTSLGPGAE
SEQ ID	2614	TSLGPGAEG
SEQ ID	2615	SLGPGAEGL
SEQ ID	2616	LGPGAEGLH
SEQ ID	2617	GPGAEGLHP
SEQ ID	2618	PGAEGLHPF
SEQ ID	2619	GAEGLHPFM
SEQ ID	2620	AEGLHPFME
SEQ ID	2621	EGLHPFMEL
SEQ ID	2622	GLHPFMELR
SEQ ID	2623	LHPFMELRV
SEQ ID	2624	HPFMELRVL
SEQ ID	2625	PFMELRVLE
SEQ ID	2626	FMELRVLEN
SEQ ID	2627	MELRVLENT
SEQ ID	2628	ELRVLENTK
SEQ ID	2629	LRVLENTKR
SEQ ID	2630	RVLENTKRS
SEQ ID	2631	VLENTKRSR
SEQ ID	2632	LENTKRSRR
SEQ ID	2633	ENTKRSRRN
SEQ ID	2634	NTKRSRRNL
SEQ ID	2635	TKRSRRNLG
SEQ ID	2636	KRSRRNLGL
SEQ ID	2637	RSRRNLGLD
SEQ ID	2638	SRRNLGLDC
SEQ ID	2639	RRNLGLDCD
SEQ ID	2640	RNLGLDCDE
SEQ ID	2641	NLGLDCDEH
SEQ ID	2642	LGLDCDEHS
SEQ ID	2643	GLDCDEHSS
SEQ ID	2644	LDCDEHSSE
SEQ ID	2645	DCDEHSSES
SEQ ID	2646	CDEHSSESR
SEQ ID	2647	DEHSSESRC
SEQ ID	2648	EHSSESRCC
SEQ ID	2649	HSSESRCCR
SEQ ID	2650	SSESRCCRY
SEQ ID	2651	SESRCCRYP
SEQ ID	2652	ESRCCRYPL
SEQ ID	2653	SRCCRYPLT
SEQ ID	2654	RCCRYPLTV
SEQ ID	2655	CCRYPLTVD
SEQ ID	2656	CRYPLTVDF
SEQ ID	2657	RYPLTVDFE
SEQ ID	2658	YPLTVDFEA
SEQ ID	2659	PLTVDFEAF
SEQ ID	2660	LTVDFEAFG
SEQ ID	2661	TVDFEAFGW
SEQ ID	2662	VDFEAFGWD
SEQ ID	2663	DFEAFGWDW
SEQ ID	2664	FEAFGWDWI
SEQ ID	2665	EAFGWDWII
SEQ ID	2666	AFGWDWIIA
SEQ ID	2667	FGWDWIIAP
SEQ ID	2668	GWDWIIAPK
SEQ ID	2669	WDWIIAPKR
SEQ ID	2670	DWIIAPKRY
SEQ ID	2671	WIIAPKRYK
SEQ ID	2672	IIAPKRYKA
SEQ ID	2673	IAPKRYKAN
SEQ ID	2674	APKRYKANY
SEQ ID	2675	PKRYKANYC
SEQ ID	2676	KRYKANYCS
SEQ ID	2677	RYKANYCSG
SEQ ID	2678	YKANYCSGQ
SEQ ID	2679	KANYCSGQC
SEQ ID	2680	ANYCSGQCE
SEQ ID	2681	NYCSGQCEY
SEQ ID	2682	YCSGQCEYM
SEQ ID	2683	CSGQCEYMF
SEQ ID	2684	SGQCEYMFM
SEQ ID	2685	GQCEYMFMQ
SEQ ID	2686	QCEYMFMQK
SEQ ID	2687	CEYMFMQKY
SEQ ID	2688	EYMFMQKYP
SEQ ID	2689	YMFMQKYPH
SEQ ID	2690	MFMQKYPHT
SEQ ID	2691	FMQKYPHTH
SEQ ID	2692	MQKYPHTHL
SEQ ID	2693	QKYPHTHLV
SEQ ID	2694	KYPHTHLVQ
SEQ ID	2695	YPHTHLVQQ
SEQ ID	2696	PHTHLVQQA
SEQ ID	2697	HTHLVQQAN
SEQ ID	2698	THLVQQANP
SEQ ID	2699	HLVQQANPR
SEQ ID	2700	LVQQANPRG
SEQ ID	2701	VQQANPRGS
SEQ ID	2702	QQANPRGSA
SEQ ID	2703	QANPRGSAG
SEQ ID	2704	ANPRGSAGP
SEQ ID	2705	NPRGSAGPC
SEQ ID	2706	PRGSAGPCC
SEQ ID	2707	RGSAGPCCT
SEQ ID	2708	GSAGPCCTP
SEQ ID	2709	SAGPCCTPT
SEQ ID	2710	AGPCCTPTK
SEQ ID	2711	GPCCTPTKM
SEQ ID	2712	PCCTPTKMS
SEQ ID	2713	CCTPTKMSP
SEQ ID	2714	CTPTKMSPI
SEQ ID	2715	TPTKMSPIN
SEQ ID	2716	PTKMSPINM
SEQ ID	2717	TKMSPINML
SEQ ID	2718	KMSPINMLY
SEQ ID	2719	MSPINMLYF
SEQ ID	2720	SPINMLYFN
SEQ ID	2721	PINMLYFND
SEQ ID	2722	INMLYFNDK
SEQ ID	2723	NMLYFNDKQ
SEQ ID	2724	MLYFNDKQQ
SEQ ID	2725	LYFNDKQQI
SEQ ID	2726	YFNDKQQII
SEQ ID	2727	FNDKQQIIY
SEQ ID	2728	NDKQQIIYG
SEQ ID	2729	DKQQIIYGK
SEQ ID	2730	KQQIIYGKI
SEQ ID	2731	QQIIYGKIP
SEQ ID	2732	QIIYGKIPG
SEQ ID	2733	IIYGKIPGM
SEQ ID	2734	IYGKIPGMV
SEQ ID	2735	YGKIPGMVV
SEQ ID	2736	GKIPGMVVD
SEQ ID	2737	KIPGMVVDR
SEQ ID	2738	IPGMVVDRC
SEQ ID	2739	PGMVVDRCG
SEQ ID	2740	GMVVDRCGC
SEQ ID	2741	MVVDRCGCS

在一些實施例中，活性劑包含肽，該肽包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：表9中所列之10-聚體胺基酸序列(SEQ ID NO: 2742-3136)中之任何一或多者。表9

SEQ ID	2742	MVLAAPLLLG
SEQ ID	2743	VLAAPLLLGF
SEQ ID	2744	LAAPLLLGFL
SEQ ID	2745	AAPLLLGFLL
SEQ ID	2746	APLLLGFLLL
SEQ ID	2747	PLLLGFLLLA
SEQ ID	2748	LLLGFLLLAL
SEQ ID	2749	LLGFLLLALE
SEQ ID	2750	LGFLLLALEL
SEQ ID	2751	GFLLLALELR
SEQ ID	2752	FLLLALELRP
SEQ ID	2753	LLLALELRPR
SEQ ID	2754	LLALELRPRG
SEQ ID	2755	LALELRPRGE
SEQ ID	2756	ALELRPRGEA
SEQ ID	2757	LELRPRGEAA
SEQ ID	2758	ELRPRGEAAE
SEQ ID	2759	LRPRGEAAEG
SEQ ID	2760	RPRGEAAEGP
SEQ ID	2761	PRGEAAEGPA
SEQ ID	2762	RGEAAEGPAA
SEQ ID	2763	GEAAEGPAAA
SEQ ID	2764	EAAEGPAAAA
SEQ ID	2765	AAEGPAAAAA
SEQ ID	2766	AEGPAAAAAA
SEQ ID	2767	EGPAAAAAAA
SEQ ID	2768	GPAAAAAAAA
SEQ ID	2769	PAAAAAAAAA
SEQ ID	2770	AAAAAAAAAA
SEQ ID	2771	AAAAAAAAAG
SEQ ID	2772	AAAAAAAAGV
SEQ ID	2773	AAAAAAAGVG
SEQ ID	2774	AAAAAAGVGG
SEQ ID	2775	AAAAAGVGGE
SEQ ID	2776	AAAAGVGGER
SEQ ID	2777	AAAGVGGERS
SEQ ID	2778	AAGVGGERSS
SEQ ID	2779	AGVGGERSSR
SEQ ID	2780	GVGGERSSRP
SEQ ID	2781	VGGERSSRPA
SEQ ID	2782	GGERSSRPAP
SEQ ID	2783	GERSSRPAPS
SEQ ID	2784	ERSSRPAPSV
SEQ ID	2785	RSSRPAPSVA
SEQ ID	2786	SSRPAPSVAP
SEQ ID	2787	SRPAPSVAPE
SEQ ID	2788	RPAPSVAPEP
SEQ ID	2789	PAPSVAPEPD
SEQ ID	2790	APSVAPEPDG
SEQ ID	2791	PSVAPEPDGC
SEQ ID	2792	SVAPEPDGCP
SEQ ID	2793	VAPEPDGCPV
SEQ ID	2794	APEPDGCPVC
SEQ ID	2795	PEPDGCPVCV
SEQ ID	2796	EPDGCPVCVW
SEQ ID	2797	PDGCPVCVWR
SEQ ID	2798	DGCPVCVWRQ
SEQ ID	2799	GCPVCVWRQH
SEQ ID	2800	CPVCVWRQHS
SEQ ID	2801	PVCVWRQHSR
SEQ ID	2802	VCVWRQHSRE
SEQ ID	2803	CVWRQHSREL
SEQ ID	2804	VWRQHSRELR
SEQ ID	2805	WRQHSRELRL
SEQ ID	2806	RQHSRELRLE
SEQ ID	2807	QHSRELRLES
SEQ ID	2808	HSRELRLESI
SEQ ID	2809	SRELRLESIK
SEQ ID	2810	RELRLESIKS
SEQ ID	2811	ELRLESIKSQ
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SEQ ID	2813	RLESIKSQIL
SEQ ID	2814	LESIKSQILS
SEQ ID	2815	ESIKSQILSK
SEQ ID	2816	SIKSQILSKL
SEQ ID	2817	IKSQILSKLR
SEQ ID	2818	KSQILSKLRL
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SEQ ID	2820	QILSKLRLKE
SEQ ID	2821	ILSKLRLKEA
SEQ ID	2822	LSKLRLKEAP
SEQ ID	2823	SKLRLKEAPN
SEQ ID	2824	KLRLKEAPNI
SEQ ID	2825	LRLKEAPNIS
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SEQ ID	2828	KEAPNISREV
SEQ ID	2829	EAPNISREVV
SEQ ID	2830	APNISREVVK
SEQ ID	2831	PNISREVVKQ
SEQ ID	2832	NISREVVKQL
SEQ ID	2833	ISREVVKQLL
SEQ ID	2834	SREVVKQLLP
SEQ ID	2835	REVVKQLLPK
SEQ ID	2836	EVVKQLLPKA
SEQ ID	2837	VVKQLLPKAP
SEQ ID	2838	VKQLLPKAPP
SEQ ID	2839	KQLLPKAPPL
SEQ ID	2840	QLLPKAPPLQ
SEQ ID	2841	LLPKAPPLQQ
SEQ ID	2842	LPKAPPLQQI
SEQ ID	2843	PKAPPLQQIL
SEQ ID	2844	KAPPLQQILD
SEQ ID	2845	APPLQQILDL
SEQ ID	2846	PPLQQILDLH
SEQ ID	2847	PLQQILDLHD
SEQ ID	2848	LQQILDLHDF
SEQ ID	2849	QQILDLHDFQ
SEQ ID	2850	QILDLHDFQG
SEQ ID	2851	ILDLHDFQGD
SEQ ID	2852	LDLHDFQGDA
SEQ ID	2853	DLHDFQGDAL
SEQ ID	2854	LHDFQGDALQ
SEQ ID	2855	HDFQGDALQP
SEQ ID	2856	DFQGDALQPE
SEQ ID	2857	FQGDALQPED
SEQ ID	2858	QGDALQPEDF
SEQ ID	2859	GDALQPEDFL
SEQ ID	2860	DALQPEDFLE
SEQ ID	2861	ALQPEDFLEE
SEQ ID	2862	LQPEDFLEED
SEQ ID	2863	QPEDFLEEDE
SEQ ID	2864	PEDFLEEDEY
SEQ ID	2865	EDFLEEDEYH
SEQ ID	2866	DFLEEDEYHA
SEQ ID	2867	FLEEDEYHAT
SEQ ID	2868	LEEDEYHATT
SEQ ID	2869	EEDEYHATTE
SEQ ID	2870	EDEYHATTET
SEQ ID	2871	DEYHATTETV
SEQ ID	2872	EYHATTETVI
SEQ ID	2873	YHATTETVIS
SEQ ID	2874	HATTETVISM
SEQ ID	2875	ATTETVISMA
SEQ ID	2876	TTETVISMAQ
SEQ ID	2877	TETVISMAQE
SEQ ID	2878	ETVISMAQET
SEQ ID	2879	TVISMAQETD
SEQ ID	2880	VISMAQETDP
SEQ ID	2881	ISMAQETDPA
SEQ ID	2882	SMAQETDPAV
SEQ ID	2883	MAQETDPAVQ
SEQ ID	2884	AQETDPAVQT
SEQ ID	2885	QETDPAVQTD
SEQ ID	2886	ETDPAVQTDG
SEQ ID	2887	TDPAVQTDGS
SEQ ID	2888	DPAVQTDGSP
SEQ ID	2889	PAVQTDGSPL
SEQ ID	2890	AVQTDGSPLC
SEQ ID	2891	VQTDGSPLCC
SEQ ID	2892	QTDGSPLCCH
SEQ ID	2893	TDGSPLCCHF
SEQ ID	2894	DGSPLCCHFH
SEQ ID	2895	GSPLCCHFHF
SEQ ID	2896	SPLCCHFHFS
SEQ ID	2897	PLCCHFHFSP
SEQ ID	2898	LCCHFHFSPK
SEQ ID	2899	CCHFHFSPKV
SEQ ID	2900	CHFHFSPKVM
SEQ ID	2901	HFHFSPKVMF
SEQ ID	2902	FHFSPKVMFT
SEQ ID	2903	HFSPKVMFTK
SEQ ID	2904	FSPKVMFTKV
SEQ ID	2905	SPKVMFTKVL
SEQ ID	2906	PKVMFTKVLK
SEQ ID	2907	KVMFTKVLKA
SEQ ID	2908	VMFTKVLKAQ
SEQ ID	2909	MFTKVLKAQL
SEQ ID	2910	FTKVLKAQLW
SEQ ID	2911	TKVLKAQLWV
SEQ ID	2912	KVLKAQLWVY
SEQ ID	2913	VLKAQLWVYL
SEQ ID	2914	LKAQLWVYLR
SEQ ID	2915	KAQLWVYLRP
SEQ ID	2916	AQLWVYLRPV
SEQ ID	2917	QLWVYLRPVP
SEQ ID	2918	LWVYLRPVPR
SEQ ID	2919	WVYLRPVPRP
SEQ ID	2920	VYLRPVPRPA
SEQ ID	2921	YLRPVPRPAT
SEQ ID	2922	LRPVPRPATV
SEQ ID	2923	RPVPRPATVY
SEQ ID	2924	PVPRPATVYL
SEQ ID	2925	VPRPATVYLQ
SEQ ID	2926	PRPATVYLQI
SEQ ID	2927	RPATVYLQIL
SEQ ID	2928	PATVYLQILR
SEQ ID	2929	ATVYLQILRL
SEQ ID	2930	TVYLQILRLK
SEQ ID	2931	VYLQILRLKP
SEQ ID	2932	YLQILRLKPL
SEQ ID	2933	LQILRLKPLT
SEQ ID	2934	QILRLKPLTG
SEQ ID	2935	ILRLKPLTGE
SEQ ID	2936	LRLKPLTGEG
SEQ ID	2937	RLKPLTGEGT
SEQ ID	2938	LKPLTGEGTA
SEQ ID	2939	KPLTGEGTAG
SEQ ID	2940	PLTGEGTAGG
SEQ ID	2941	LTGEGTAGGG
SEQ ID	2942	TGEGTAGGGG
SEQ ID	2943	GEGTAGGGGG
SEQ ID	2944	EGTAGGGGGG
SEQ ID	2945	GTAGGGGGGR
SEQ ID	2946	TAGGGGGGRR
SEQ ID	2947	AGGGGGGRRH
SEQ ID	2948	GGGGGGRRHI
SEQ ID	2949	GGGGGRRHIR
SEQ ID	2950	GGGGRRHIRI
SEQ ID	2951	GGGRRHIRIR
SEQ ID	2952	GGRRHIRIRS
SEQ ID	2953	GRRHIRIRSL
SEQ ID	2954	RRHIRIRSLK
SEQ ID	2955	RHIRIRSLKI
SEQ ID	2956	HIRIRSLKIE
SEQ ID	2957	IRIRSLKIEL
SEQ ID	2958	RIRSLKIELH
SEQ ID	2959	IRSLKIELHS
SEQ ID	2960	RSLKIELHSR
SEQ ID	2961	SLKIELHSRS
SEQ ID	2962	LKIELHSRSG
SEQ ID	2963	KIELHSRSGH
SEQ ID	2964	IELHSRSGHW
SEQ ID	2965	ELHSRSGHWQ
SEQ ID	2966	LHSRSGHWQS
SEQ ID	2967	HSRSGHWQSI
SEQ ID	2968	SRSGHWQSID
SEQ ID	2969	RSGHWQSIDF
SEQ ID	2970	SGHWQSIDFK
SEQ ID	2971	GHWQSIDFKQ
SEQ ID	2972	HWQSIDFKQV
SEQ ID	2973	WQSIDFKQVL
SEQ ID	2974	QSIDFKQVLH
SEQ ID	2975	SIDFKQVLHS
SEQ ID	2976	IDFKQVLHSW
SEQ ID	2977	DFKQVLHSWF
SEQ ID	2978	FKQVLHSWFR
SEQ ID	2979	KQVLHSWFRQ
SEQ ID	2980	QVLHSWFRQP
SEQ ID	2981	VLHSWFRQPQ
SEQ ID	2982	LHSWFRQPQS
SEQ ID	2983	HSWFRQPQSN
SEQ ID	2984	SWFRQPQSNW
SEQ ID	2985	WFRQPQSNWG
SEQ ID	2986	FRQPQSNWGI
SEQ ID	2987	RQPQSNWGIE
SEQ ID	2988	QPQSNWGIEI
SEQ ID	2989	PQSNWGIEIN
SEQ ID	2990	QSNWGIEINA
SEQ ID	2991	SNWGIEINAF
SEQ ID	2992	NWGIEINAFD
SEQ ID	2993	WGIEINAFDP
SEQ ID	2994	GIEINAFDPS
SEQ ID	2995	IEINAFDPSG
SEQ ID	2996	EINAFDPSGT
SEQ ID	2997	INAFDPSGTD
SEQ ID	2998	NAFDPSGTDL
SEQ ID	2999	AFDPSGTDLA
SEQ ID	3000	FDPSGTDLAV
SEQ ID	3001	DPSGTDLAVT
SEQ ID	3002	PSGTDLAVTS
SEQ ID	3003	SGTDLAVTSL
SEQ ID	3004	GTDLAVTSLG
SEQ ID	3005	TDLAVTSLGP
SEQ ID	3006	DLAVTSLGPG
SEQ ID	3007	LAVTSLGPGA
SEQ ID	3008	AVTSLGPGAE
SEQ ID	3009	VTSLGPGAEG
SEQ ID	3010	TSLGPGAEGL
SEQ ID	3011	SLGPGAEGLH
SEQ ID	3012	LGPGAEGLHP
SEQ ID	3013	GPGAEGLHPF
SEQ ID	3014	PGAEGLHPFM
SEQ ID	3015	GAEGLHPFME
SEQ ID	3016	AEGLHPFMEL
SEQ ID	3017	EGLHPFMELR
SEQ ID	3018	GLHPFMELRV
SEQ ID	3019	LHPFMELRVL
SEQ ID	3020	HPFMELRVLE
SEQ ID	3021	PFMELRVLEN
SEQ ID	3022	FMELRVLENT
SEQ ID	3023	MELRVLENTK
SEQ ID	3024	ELRVLENTKR
SEQ ID	3025	LRVLENTKRS
SEQ ID	3026	RVLENTKRSR
SEQ ID	3027	VLENTKRSRR
SEQ ID	3028	LENTKRSRRN
SEQ ID	3029	ENTKRSRRNL
SEQ ID	3030	NTKRSRRNLG
SEQ ID	3031	TKRSRRNLGL
SEQ ID	3032	KRSRRNLGLD
SEQ ID	3033	RSRRNLGLDC
SEQ ID	3034	SRRNLGLDCD
SEQ ID	3035	RRNLGLDCDE
SEQ ID	3036	RNLGLDCDEH
SEQ ID	3037	NLGLDCDEHS
SEQ ID	3038	LGLDCDEHSS
SEQ ID	3039	GLDCDEHSSE
SEQ ID	3040	LDCDEHSSES
SEQ ID	3041	DCDEHSSESR
SEQ ID	3042	CDEHSSESRC
SEQ ID	3043	DEHSSESRCC
SEQ ID	3044	EHSSESRCCR
SEQ ID	3045	HSSESRCCRY
SEQ ID	3046	SSESRCCRYP
SEQ ID	3047	SESRCCRYPL
SEQ ID	3048	ESRCCRYPLT
SEQ ID	3049	SRCCRYPLTV
SEQ ID	3050	RCCRYPLTVD
SEQ ID	3051	CCRYPLTVDF
SEQ ID	3052	CRYPLTVDFE
SEQ ID	3053	RYPLTVDFEA
SEQ ID	3054	YPLTVDFEAF
SEQ ID	3055	PLTVDFEAFG
SEQ ID	3056	LTVDFEAFGW
SEQ ID	3057	TVDFEAFGWD
SEQ ID	3058	VDFEAFGWDW
SEQ ID	3059	DFEAFGWDWI
SEQ ID	3060	FEAFGWDWII
SEQ ID	3061	EAFGWDWIIA
SEQ ID	3062	AFGWDWIIAP
SEQ ID	3063	FGWDWIIAPK
SEQ ID	3064	GWDWIIAPKR
SEQ ID	3065	WDWIIAPKRY
SEQ ID	3066	DWIIAPKRYK
SEQ ID	3067	WIIAPKRYKA
SEQ ID	3068	IIAPKRYKAN
SEQ ID	3069	IAPKRYKANY
SEQ ID	3070	APKRYKANYC
SEQ ID	3071	PKRYKANYCS
SEQ ID	3072	KRYKANYCSG
SEQ ID	3073	RYKANYCSGQ
SEQ ID	3074	YKANYCSGQC
SEQ ID	3075	KANYCSGQCE
SEQ ID	3076	ANYCSGQCEY
SEQ ID	3077	NYCSGQCEYM
SEQ ID	3078	YCSGQCEYMF
SEQ ID	3079	CSGQCEYMFM
SEQ ID	3080	SGQCEYMFMQ
SEQ ID	3081	GQCEYMFMQK
SEQ ID	3082	QCEYMFMQKY
SEQ ID	3083	CEYMFMQKYP
SEQ ID	3084	EYMFMQKYPH
SEQ ID	3085	YMFMQKYPHT
SEQ ID	3086	MFMQKYPHTH
SEQ ID	3087	FMQKYPHTHL
SEQ ID	3088	MQKYPHTHLV
SEQ ID	3089	QKYPHTHLVQ
SEQ ID	3090	KYPHTHLVQQ
SEQ ID	3091	YPHTHLVQQA
SEQ ID	3092	PHTHLVQQAN
SEQ ID	3093	HTHLVQQANP
SEQ ID	3094	THLVQQANPR
SEQ ID	3095	HLVQQANPRG
SEQ ID	3096	LVQQANPRGS
SEQ ID	3097	VQQANPRGSA
SEQ ID	3098	QQANPRGSAG
SEQ ID	3099	QANPRGSAGP
SEQ ID	3100	ANPRGSAGPC
SEQ ID	3101	NPRGSAGPCC
SEQ ID	3102	PRGSAGPCCT
SEQ ID	3103	RGSAGPCCTP
SEQ ID	3104	GSAGPCCTPT
SEQ ID	3105	SAGPCCTPTK
SEQ ID	3106	AGPCCTPTKM
SEQ ID	3107	GPCCTPTKMS
SEQ ID	3108	PCCTPTKMSP
SEQ ID	3109	CCTPTKMSPI
SEQ ID	3110	CTPTKMSPIN
SEQ ID	3111	TPTKMSPINM
SEQ ID	3112	PTKMSPINML
SEQ ID	3113	TKMSPINMLY
SEQ ID	3114	KMSPINMLYF
SEQ ID	3115	MSPINMLYFN
SEQ ID	3116	SPINMLYFND
SEQ ID	3117	PINMLYFNDK
SEQ ID	3118	INMLYFNDKQ
SEQ ID	3119	NMLYFNDKQQ
SEQ ID	3120	MLYFNDKQQI
SEQ ID	3121	LYFNDKQQII
SEQ ID	3122	YFNDKQQIIY
SEQ ID	3123	FNDKQQIIYG
SEQ ID	3124	NDKQQIIYGK
SEQ ID	3125	DKQQIIYGKI
SEQ ID	3126	KQQIIYGKIP
SEQ ID	3127	QQIIYGKIPG
SEQ ID	3128	QIIYGKIPGM
SEQ ID	3129	IIYGKIPGMV
SEQ ID	3130	IYGKIPGMVV
SEQ ID	3131	YGKIPGMVVD
SEQ ID	3132	GKIPGMVVDR
SEQ ID	3133	KIPGMVVDRC
SEQ ID	3134	IPGMVVDRCG
SEQ ID	3135	PGMVVDRCGC
SEQ ID	3136	GMVVDRCGCS

在一些實施例中，活性劑包含肽，該肽包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：表10中所列之11-聚體胺基酸序列(SEQ ID NO: 3137-3531)中之任何一或多者。表10

SEQ ID	3137	MVLAAPLLLGF
SEQ ID	3138	VLAAPLLLGFL
SEQ ID	3139	LAAPLLLGFLL
SEQ ID	3140	AAPLLLGFLLL
SEQ ID	3141	APLLLGFLLLA
SEQ ID	3142	PLLLGFLLLAL
SEQ ID	3143	LLLGFLLLALE
SEQ ID	3144	LLGFLLLALEL
SEQ ID	3145	LGFLLLALELR
SEQ ID	3146	GFLLLALELRP
SEQ ID	3147	FLLLALELRPR
SEQ ID	3148	LLLALELRPRG
SEQ ID	3149	LLALELRPRGE
SEQ ID	3150	LALELRPRGEA
SEQ ID	3151	ALELRPRGEAA
SEQ ID	3152	LELRPRGEAAE
SEQ ID	3153	ELRPRGEAAEG
SEQ ID	3154	LRPRGEAAEGP
SEQ ID	3155	RPRGEAAEGPA
SEQ ID	3156	PRGEAAEGPAA
SEQ ID	3157	RGEAAEGPAAA
SEQ ID	3158	GEAAEGPAAAA
SEQ ID	3159	EAAEGPAAAAA
SEQ ID	3160	AAEGPAAAAAA
SEQ ID	3161	AEGPAAAAAAA
SEQ ID	3162	EGPAAAAAAAA
SEQ ID	3163	GPAAAAAAAAA
SEQ ID	3164	PAAAAAAAAAA
SEQ ID	3165	AAAAAAAAAAA
SEQ ID	3166	AAAAAAAAAAG
SEQ ID	3167	AAAAAAAAAGV
SEQ ID	3168	AAAAAAAAGVG
SEQ ID	3169	AAAAAAAGVGG
SEQ ID	3170	AAAAAAGVGGE
SEQ ID	3171	AAAAAGVGGER
SEQ ID	3172	AAAAGVGGERS
SEQ ID	3173	AAAGVGGERSS
SEQ ID	3174	AAGVGGERSSR
SEQ ID	3175	AGVGGERSSRP
SEQ ID	3176	GVGGERSSRPA
SEQ ID	3177	VGGERSSRPAP
SEQ ID	3178	GGERSSRPAPS
SEQ ID	3179	GERSSRPAPSV
SEQ ID	3180	ERSSRPAPSVA
SEQ ID	3181	RSSRPAPSVAP
SEQ ID	3182	SSRPAPSVAPE
SEQ ID	3183	SRPAPSVAPEP
SEQ ID	3184	RPAPSVAPEPD
SEQ ID	3185	PAPSVAPEPDG
SEQ ID	3186	APSVAPEPDGC
SEQ ID	3187	PSVAPEPDGCP
SEQ ID	3188	SVAPEPDGCPV
SEQ ID	3189	VAPEPDGCPVC
SEQ ID	3190	APEPDGCPVCV
SEQ ID	3191	PEPDGCPVCVW
SEQ ID	3192	EPDGCPVCVWR
SEQ ID	3193	PDGCPVCVWRQ
SEQ ID	3194	DGCPVCVWRQH
SEQ ID	3195	GCPVCVWRQHS
SEQ ID	3196	CPVCVWRQHSR
SEQ ID	3197	PVCVWRQHSRE
SEQ ID	3198	VCVWRQHSREL
SEQ ID	3199	CVWRQHSRELR
SEQ ID	3200	VWRQHSRELRL
SEQ ID	3201	WRQHSRELRLE
SEQ ID	3202	RQHSRELRLES
SEQ ID	3203	QHSRELRLESI
SEQ ID	3204	HSRELRLESIK
SEQ ID	3205	SRELRLESIKS
SEQ ID	3206	RELRLESIKSQ
SEQ ID	3207	ELRLESIKSQI
SEQ ID	3208	LRLESIKSQIL
SEQ ID	3209	RLESIKSQILS
SEQ ID	3210	LESIKSQILSK
SEQ ID	3211	ESIKSQILSKL
SEQ ID	3212	SIKSQILSKLR
SEQ ID	3213	IKSQILSKLRL
SEQ ID	3214	KSQILSKLRLK
SEQ ID	3215	SQILSKLRLKE
SEQ ID	3216	QILSKLRLKEA
SEQ ID	3217	ILSKLRLKEAP
SEQ ID	3218	LSKLRLKEAPN
SEQ ID	3219	SKLRLKEAPNI
SEQ ID	3220	KLRLKEAPNIS
SEQ ID	3221	LRLKEAPNISR
SEQ ID	3222	RLKEAPNISRE
SEQ ID	3223	LKEAPNISREV
SEQ ID	3224	KEAPNISREVV
SEQ ID	3225	EAPNISREVVK
SEQ ID	3226	APNISREVVKQ
SEQ ID	3227	PNISREVVKQL
SEQ ID	3228	NISREVVKQLL
SEQ ID	3229	ISREVVKQLLP
SEQ ID	3230	SREVVKQLLPK
SEQ ID	3231	REVVKQLLPKA
SEQ ID	3232	EVVKQLLPKAP
SEQ ID	3233	VVKQLLPKAPP
SEQ ID	3234	VKQLLPKAPPL
SEQ ID	3235	KQLLPKAPPLQ
SEQ ID	3236	QLLPKAPPLQQ
SEQ ID	3237	LLPKAPPLQQI
SEQ ID	3238	LPKAPPLQQIL
SEQ ID	3239	PKAPPLQQILD
SEQ ID	3240	KAPPLQQILDL
SEQ ID	3241	APPLQQILDLH
SEQ ID	3242	PPLQQILDLHD
SEQ ID	3243	PLQQILDLHDF
SEQ ID	3244	LQQILDLHDFQ
SEQ ID	3245	QQILDLHDFQG
SEQ ID	3246	QILDLHDFQGD
SEQ ID	3247	ILDLHDFQGDA
SEQ ID	3248	LDLHDFQGDAL
SEQ ID	3249	DLHDFQGDALQ
SEQ ID	3250	LHDFQGDALQP
SEQ ID	3251	HDFQGDALQPE
SEQ ID	3252	DFQGDALQPED
SEQ ID	3253	FQGDALQPEDF
SEQ ID	3254	QGDALQPEDFL
SEQ ID	3255	GDALQPEDFLE
SEQ ID	3256	DALQPEDFLEE
SEQ ID	3257	ALQPEDFLEED
SEQ ID	3258	LQPEDFLEEDE
SEQ ID	3259	QPEDFLEEDEY
SEQ ID	3260	PEDFLEEDEYH
SEQ ID	3261	EDFLEEDEYHA
SEQ ID	3262	DFLEEDEYHAT
SEQ ID	3263	FLEEDEYHATT
SEQ ID	3264	LEEDEYHATTE
SEQ ID	3265	EEDEYHATTET
SEQ ID	3266	EDEYHATTETV
SEQ ID	3267	DEYHATTETVI
SEQ ID	3268	EYHATTETVIS
SEQ ID	3269	YHATTETVISM
SEQ ID	3270	HATTETVISMA
SEQ ID	3271	ATTETVISMAQ
SEQ ID	3272	TTETVISMAQE
SEQ ID	3273	TETVISMAQET
SEQ ID	3274	ETVISMAQETD
SEQ ID	3275	TVISMAQETDP
SEQ ID	3276	VISMAQETDPA
SEQ ID	3277	ISMAQETDPAV
SEQ ID	3278	SMAQETDPAVQ
SEQ ID	3279	MAQETDPAVQT
SEQ ID	3280	AQETDPAVQTD
SEQ ID	3281	QETDPAVQTDG
SEQ ID	3282	ETDPAVQTDGS
SEQ ID	3283	TDPAVQTDGSP
SEQ ID	3284	DPAVQTDGSPL
SEQ ID	3285	PAVQTDGSPLC
SEQ ID	3286	AVQTDGSPLCC
SEQ ID	3287	VQTDGSPLCCH
SEQ ID	3288	QTDGSPLCCHF
SEQ ID	3289	TDGSPLCCHFH
SEQ ID	3290	DGSPLCCHFHF
SEQ ID	3291	GSPLCCHFHFS
SEQ ID	3292	SPLCCHFHFSP
SEQ ID	3293	PLCCHFHFSPK
SEQ ID	3294	LCCHFHFSPKV
SEQ ID	3295	CCHFHFSPKVM
SEQ ID	3296	CHFHFSPKVMF
SEQ ID	3297	HFHFSPKVMFT
SEQ ID	3298	FHFSPKVMFTK
SEQ ID	3299	HFSPKVMFTKV
SEQ ID	3300	FSPKVMFTKVL
SEQ ID	3301	SPKVMFTKVLK
SEQ ID	3302	PKVMFTKVLKA
SEQ ID	3303	KVMFTKVLKAQ
SEQ ID	3304	VMFTKVLKAQL
SEQ ID	3305	MFTKVLKAQLW
SEQ ID	3306	FTKVLKAQLWV
SEQ ID	3307	TKVLKAQLWVY
SEQ ID	3308	KVLKAQLWVYL
SEQ ID	3309	VLKAQLWVYLR
SEQ ID	3310	LKAQLWVYLRP
SEQ ID	3311	KAQLWVYLRPV
SEQ ID	3312	AQLWVYLRPVP
SEQ ID	3313	QLWVYLRPVPR
SEQ ID	3314	LWVYLRPVPRP
SEQ ID	3315	WVYLRPVPRPA
SEQ ID	3316	VYLRPVPRPAT
SEQ ID	3317	YLRPVPRPATV
SEQ ID	3318	LRPVPRPATVY
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SEQ ID	3526	IYGKIPGMVVD
SEQ ID	3527	YGKIPGMVVDR
SEQ ID	3528	GKIPGMVVDRC
SEQ ID	3529	KIPGMVVDRCG
SEQ ID	3530	IPGMVVDRCGC
SEQ ID	3531	PGMVVDRCGCS

在一些實施例中，肽可包含一個、兩個、三個或更多個胺基酸之保守取代。如本文中所使用，「保守取代」為一種一個胺基酸取代另一個胺基酸不削弱肽之功能的取代，包括具有某一性質(例如酸性、鹼性、芳族、脂族不帶電、非極性不帶電、親水性不帶電)之側鏈的胺基酸由具有相同性質之側鏈的另一種胺基酸取代。保守取代之實例展示於表11中。在一些實施例中，保守取代藉由氧化修飾。例如，在一些實施例中，SEQ ID NO 2-3531中之脯胺酸殘基可由經氧化之甲硫胺酸(例如甲硫胺酸碸、甲硫胺酸亞碸等)或經氧化之半胱胺酸置換。表11. 保守取代

酸性殘基	Asp (D)及Glu (E)
鹼性殘基	Lys (K)、Arg (R)及His (H)
親水性不帶電殘基	Ser (S)、Thr (T)、Asn (N)及Gln (Q)
脂族不帶電殘基	Gly (G)、Ala (A)、Val (V)、Leu (L)及Ile (I)
非極性不帶電殘基	Cys (C)、Met (M)及Pro (P)
芳族殘基	Phe (F)、Tyr (Y)及Trp (W)

在一些實施例中，肽可包含一個、兩個、三個或更多個(例如一個、兩個、三個等 )取代或替代SEQ ID NO. 2-3531中類似數目個胺基酸之非天然及/或非蛋白型胺基酸。在一些實施例中，本發明之肽可包含SEQ ID NO 2-3531之修飾變異體，其中胺基酸中之至少一者由SEQ ID No 2-3531中可見之天然「L」光學異構體之「D」(右旋)類似物置換。在另一實施例中，SEQ ID No. 2-2531中可見之胺基酸中之至少一者(例如一、二、三等 )經根據如下詳述之式(III)或(IV)之非天然存在及/或非蛋白型胺基酸置換。

本發明之肽可經修飾以改善親脂性、穩定性或增強經由角質層之滲透。在一些實施例中，肽用脂肪酸鏈(例如C₆ _- ₂₂ )，諸如軟脂醯基修飾。在一些實施例中，相鄰胺基酸之間的醯胺鍵中之氮原子中之至少一者可經甲基化以改善代謝穩定性。肽亦可例如藉由形成一或多個磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸及/或磷酸酪胺酸殘基而磷酸化。

在一些實施例中，經修飾之肽具有根據式(I)之結構：

R₁ -Ω-R₂

(I)

其中Ω表示包含經化學修飾之胺基酸殘基之肽(例如，SEQ ID NO: 2-3531之肽，其中一或多個胺基酸殘基已經氧化)，且R₁ 及R₂ 獨立地不存在或選自氫或C₁ _- ₂₆ (C₁ _- ₆ 或C₆ _- ₁₂ 或C₁₂ _- ₁₈ 或C₁₈ _- ₂₂ )烴，視情況經X₁ 基團或經1-20(或1-10或1-6或1-3)個選自鹵素(例如氟)、氧、氮、磷、硫、矽及其組合(更典型地氧和氮)之雜原子取代。在一些實施例中，R₁ 及R₂ 中之一者為C₁ _- ₂₆ 烴。在一些實施例中，R₁ 及R₂ 中僅一者為C₁ _- ₂₆ 烴。在一些實施例中，R₁ 及R₂ 中之一者為選自由以下各者組成之群的C₁ _- ₂₆ 烴：視情況經鹵素(例如氟)、氧、氮、磷、硫及其組合取代之烷基、烯基、炔基、芳基、烷基-芳基(例如苄基)及芳基-烷基，在各種實施例中其包含選自鹵素(例如氟)、氧、氮、磷、硫及其組合之雜原子，在各種實施例中其包含1-10或1-6或1-3個雜原子。在一些實施例中，R₁ 及/或R₂ 可包含形式R-(C=O)-之基團，其中R為如上文所描述之C₁ _- ₂₅ 烴。在某些實施例中，肽衍生物經N-乙醯化。在一個實施例中，R₁ 及/或R₂ 可包含醯基，例如一個N-醯化或具有形式CH₃ -(CH₃ )n -(C=O)-之醯基，其中「n」為0-25之整數(例如0或0-17或7-17)。在某些實施例中，R₁ 及/或R₂ 可包含形式CH₃ -(C=O)-之乙醯基。在一些實施例中，肽衍生物在胺基端包含乙醯基。在一些實施例中，肽衍生物在羧酸端包含乙醯基。在一個實施例中，R₁ 及/或R₂ 可包含呈CH₃ -(CH₃ )₁₄ -(C=O)-形式之軟脂醯基。R₁ 及/或R₂ 可連接至肽上之氮原子，因此從而形成形式Ω-NH-(C=O)-R之醯胺鍵，該醯胺鍵例如經由形式R-(C=O)-OH之酸(或經活化之酸衍生物)與肽之N端胺基上之氮原子或肽之側鏈(例如離胺酸)上之氮原子反應而形成。在一些實施例中，R₁ 及/或R₂ 可經由形式Ω-(C=O)-NH-R之醯胺鍵連接至肽，該醯胺鍵例如藉由形式R-NH之胺與肽之羧基端或在含羧基側鏈(例如天冬胺酸或麩胺酸)上反應而形成。在一些實施例中，R₁ 及/或R₂ 可經由形式Ω-(C=O)-O-R之酯鍵連接至肽，該酯鍵例如經由形式R-OH之醇與肽之羧基端或羧基側鏈(例如天冬胺酸或麩胺酸)反應而形成。在一些實施例中，R₁ 及/或R₂ 可經由形式Ω-O-(C=O)-R之酯鍵連接至肽，該酯鍵例如由形式R-(C=O)-OH之酸與胺基酸側鏈(例如絲胺酸或蘇胺酸)上之羥基反應而形成。在使酸反應之任何情況下，可首先根據習知實踐藉由首先將其轉化為酸酐、酸鹵化物或經活化之酯(諸如N-羥基丁二醯亞胺酯等)來活化酸。亦預期R₁ 及/或R₂ 可經由形式Ω-S-(C=O)-R之硫酯鍵、形式Ω-S-R之硫醚鍵、形式Ω-O-R之醚鍵及形式Ω-NR^N -R之胺(僅舉幾個非限制性實例)連接至肽。在各種實施例中，R可為分支鏈(例如乙基己基)、環狀或直鏈。R及R^N 可為但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基或C₁₃ 或C₁₄ 或C₁₅ 或C₁₆ 或C₁₇ 或C₁₈ 或C₁₉ 或C₂₀ 或C₂₁ 或C₂₂ 或C₂₃ 或C₂₄ 或C₂₅ 或C₂₆ 烷基、烯基或炔基等，視情況經X₁ 基團或選自鹵素(例如氟)、氧、氮、磷、硫、矽及其組合之雜原子取代，在各種實施例中其包含1-10或1-6或1-3個雜原子。基團R、R₁ 、R₂ 及R^N 中之任一者可進一步經1-3個基團X₁ 取代，其中X₁ 在每次出現時獨立地選自氫、-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR*；-NH₂ ；-NHR*；-N(R*)₂ ；-N(R*)₃ ⁺ ；-N(R*)-OH；-N(→O)(R*)₂ ；-O-N(R*)₂ ；-N(R*)-O-R*；-N(R*)-N(R*)₂ ；-C=N-R*；-N=C(R*)₂ ；-C=N-N(R*)₂ ；-C(=NR*)-N(R*)₂ ；-SH；-SR*；-CN；-NC；-(C=O)-R*；-CHO；-CO₂ H；-CO₂ -；-CO₂ R*；-(C=O)-S-R*；-O-(C=O)-H；-O-(C=O)-R*；-S-(C=O)-R*；-(C=O)-NH₂ ；-(C=O)-N(R*)₂ ；-(C=O)-NHNH₂ ；-O-(C=O)-NHNH₂ ；-(C=S)-NH₂ ；-(C=S)-N(R*)₂ ；-N(R*)-CHO；-N(R*)-(C=O)-R*；-(C=NR)-O-R*；-O-(C=NR*)-R*、-SCN；-NCS；-NSO；-SSR*；-N(R*)-C(=O)-N(R*)₂ ；-N(R*)-C(=S)-N(R*)₂ ；-SO₂ -R*；-O-S(=O)₂ -R*；-S(=O)₂ -OR*；-N(R*)-SO₂ -R*；-SO₂ -N(R*)₂ ；-O-SO₃ -R*；-O-S(=O)₂ -OR*；-O-S(=O)-OR*；-O-S(=O)-R*；-S(=O)-OR*；-S(=O)-R*；-NO；-NO₂ ；-NO₃ ；-O-NO；-O-NO₂ ；-N₃ ；-N₂ -R*；-N(C₂ H₄ )；-Si(R*)₃ ；-CF₃ ；-O-CF₃ ；-PR*₂ ；-O-P(=O)(OR*)₂ ；-P(=O)(OR*)₂ ；C₁ -C₈ 全氟烷基；脂族C₁ -C₈ 烴基；C₁ -C₈ 芳族烴基；或C₁ -C₈ 雜芳基。R*為C₁ _- ₁₀ 烴，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苄基、苯基等。R、R*、R^N 、R₁ 及R₂ 中之任何兩者可視情況一起形成3-8員雜環。

在一些實施例中，R₁ 或R₂ 共價連接至末端羧基。在一些實施例中，R₁ 及/或R₂ 連接至末端胺基。在一些實施例中，R₁ 及/或R₂ 連接至具有氮、氧或硫原子之側鏈。

在一些實施例中，R₁ 及/或R₂ 促進黏著至外皮或滲透外皮。在一些實施例中，R₁ 及/或R₂ 包含生物素、β-酮酯或聚精胺酸序列(例如具有3-15個精胺酸)。

肽可經聚乙二醇化以增強水溶性。在一些實施例中，R₁ 及/或R₂ 具有形式-(OCH₂ CH₂ )y -Z或-(CH₂ CH₂ O)y - Z，其中「y 」為1-20(或1-10或1-6或1-3)之整數且Z為H、R₃ 、X₁ 或R₄ -X₁ ，其中R₃ 及R₄ 獨立地為分支鏈、直鏈或環狀C₁ _- ₆ 烴(例如甲基、乙基、丙基、亞甲基、-(CH₂ )_n -(n=1-6)等)。在一些實施例中，R₁ 及/或R₂ 包含迷你-PEG(亦即，11-胺基-3,6,9-三氧雜十一酸)。

在一些實施例中，經修飾之肽可包含單個經修飾之胺基酸殘基。例如，經修飾之肽可具有式(Ia)之結構：

R₁ - (Ω₁ )_x -Ω_m -(Ω₂ )_y -R₂

(Ia)

其中Ω₁ 及Ω₂ 在每次出現時獨立地不存在(亦即，其為一鍵)或獨立地選自胺基酸殘基，且x及y獨立地為0-10或1-10(較佳為1-3或1-2)之整數，其限制條件為x及y之總和不超過10、不超過6、或不超過4、或不超過2；且 Ω_m 為經修飾之胺基酸殘基(諸如具有經氧化側鏈之胺基酸殘基)。在某些實施例中，x及y之總和為二、三、四、五、六、七、八、九或十。在一些實施例中，Ω₁ 及Ω₂ 可例如在每次出現時獨立地選自丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺酸、吡咯離胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、硒半胱胺酸、纈胺酸、色胺酸及酪胺酸；且Ω_m 較佳但不一定為胺基酸之亞碸或碸衍生物

經修飾之胺基酸殘基(例如Ω_m )可具有以下結構：

或其中R_L 為胺基酸之經修飾(例如經氧化)側鏈。側鏈通常為C₁ _- ₁₂ 烴，其視情況含有1-4或1-3或1-2或1個選自O、N及S之雜原子。待氧化之胺基酸之側鏈可為丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺酸、吡咯離胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、硒半胱胺酸、纈胺酸、色胺酸或酪胺酸之側鏈。例如，側鏈可為表12中之側鏈中之任一者。表12

胺基酸	在修飾之前的側鏈
Ala	-CH₃
Ser	-CH₂ OH
Thr	-CH(CH₃ )(OH)
Cys	-CH₂ SH
Val	-CH(CH₃ )₂
Leu	-CH₂ CH(CH₃ )₂
Ile
Met
Phe
Tyr
Trp
Asp
Glu
Asn
Gln
His
Lys
Arg

應理解，如果在表12中描繪之側鏈與指定胺基酸之側鏈之間發生任何不一致之情況下，將認為兩者在修飾之前可能側鏈之範疇內。在一些實施例中，側鏈為Cys、Met、Phe、Tyr、Trp、Asp、Glu、Asn、Gln、His或Lys之側鏈。化學修飾可產生經基團X₁ 取代一或多次之側鏈，該基團X₁ 在每次出現時獨立地選自氫、–F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR*；-NH₂ ；-NHR*；-N(R*)₂ ；-N(R*)₃ ⁺ ；-N(R*)-OH；-N(→O)(R*)₂ ；-O-N(R*)₂ ；-N(R*)-O-R*；-N(R*)-N(R*)₂ ；-C=N-R*；-N=C(R*)₂ ；-C=N-N(R*)₂ ；-C(=NR*)-N(R*)₂ ；-SH；-SR*；-CN；-NC；-(C=O)-R*；-CHO；-CO₂ H；-CO₂ -；-CO₂ R*；-(C=O)-S-R*；-O-(C=O)-H；-O-(C=O)-R*；-S-(C=O)-R*；-(C=O)-NH₂ ；-(C=O)-N(R*)₂ ；-(C=O)-NHNH₂ ；-O-(C=O)-NHNH₂ ；-(C=S)-NH₂ ；-(C=S)-N(R*)₂ ；-N(R*)-CHO；-N(R*)-(C=O)-R*；-(C=NR)-O-R*；-O-(C=NR*)-R*、-SCN；-NCS；-NSO；-SSR*；-N(R*)-C(=O)-N(R*)₂ ；-N(R*)-C(=S)-N(R*)₂ ；-SO₂ -R*；-O-S(=O)₂ -R*；-S(=O)₂ -OR*；-N(R*)-SO₂ -R*；-SO₂ -N(R*)₂ ；-O-SO₃ -R*；-O-S(=O)₂ -OR*；-O-S(=O)-OR*；-O-S(=O)-R*；-S(=O)-OR*；-S(=O)-R*；-NO；-NO₂ ；-NO₃ ；-O-NO；-O-NO₂ ；-N₃ ；-N₂ -R*；-N(C₂ H₄ )；-Si(R*)₃ ；-CF₃ ；-O-CF₃ ；-PR*₂ ；-O-P(=O)(OR*)₂ ；-P(=O)(OR*)₂ ；C₁ -C₈ 全氟烷基；脂族C₁ -C₈ 烴基；C₁ -C₈ 芳族烴基；或C₁ -C₈ 雜芳基；其中R*為C₁ _- ₁₀ 烴。在一些實施例中，側鏈經一或多個氧原子取代，例如=O、OH或→O。所得經氧化之側鏈可含有碸、亞碸、硝基、亞硝基及/或側氧基，僅舉數例。例如，側鏈可為經氧化之甲硫胺酸側鏈，其中R_L 可選自：

。

經化學修飾之肽Ω可經修飾藉由將一或多個胺基酸併入根據式(II)之SEQ ID NO: 2-3531之任一端或兩端來改善穩定性或功能：

Ψ₁ -Φ-Ψ₂

(II)

其中Φ表示本發明之肽衍生物(例如，包含任何SEQ ID NO: 2-3531之胺基酸序列之衍生物)，且Ψ₁ 及Ψ₂ 獨立地不存在或選自氫、胺基酸、非天然胺基酸、非蛋白型胺基酸、二肽或三肽或其組合。適合胺基酸包括但不限於丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、吡咯離胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、硒半胱胺酸、纈胺酸、色胺酸及酪胺酸。前述各者(甘胺酸除外)可呈「L」或「D」光學異構組態。非天然胺基酸或非蛋白型胺基酸可為例如天然存在之L-胺基酸之右旋「D」光學異構體。非天然胺基酸或非蛋白型胺基酸可例如具有式(III)或(IV)之結構：

其中X選自X₁ 、C₁ _- ₂₆ (C₁ _- ₆ 或C₆ _- ₁₂ 或C₁₂ _- ₁₈ 或C₁₈ _- ₂₂ )烴，其視情況經基團X₁ 或1-20(或1-10或1-6或1-3)個選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、氧、氮、磷、硫、矽及其組合之雜原子取代。在一些實施例中，X為乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。在一些實施例中，X為C₁ _- ₁₂ 或C₂₆ 烷基、烯基、炔基、芳基、芳基-烷基、烷基-芳基、烷基-芳基-烷基、雜芳基、烷基-雜芳基、雜芳基-烷基、烷基-雜芳基-烷基等，其視情況經X₁ 或經1-20(或1-10或1-6或1-3)個選自鹵素(例如氟)、氧、氮、磷、硫及其組合之雜原子取代。在一些實施例中，X包含具有兩個、三個或更多個5員或6員環之稠環系統。L₁ 為包含1-20個碳原子且視情況經基團X₁ 或1-20(或1-10或1-6或1-3)個選自鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、氧、氮、磷、硫、矽及其組合之雜原子取代之烴間隔基。在一些實施例中，L₁ 將具有形式-(CH₃ )p -，其中「p」為1-20或1-10或1-6之整數。在一些實施例中，L₁ 將包含1-6個側氧或氧雜基團。在一個實施例中，式(IV)之胺基酸為胺基乙酸、胺基丙酸、胺基丁酸、胺基戊酸、胺基己酸、胺基庚酸、胺基辛酸、胺基壬酸或胺基癸酸。在一個實施例中，Ψ₁ 及/或Ψ₂ 包含離胺醯基-胺基戊酸或胺基戊酸離胺醯基。在一些實施例中，任一末端可經形式H₂ N-(CH₂ ) _q -CO₂ H之胺基酸官能化，其中「q」為1-10之整數，包括胺基戊酸。在一些實施例中，經由肽鍵在任一端添加離胺酸-胺基戊酸基團。在一些實施例中，Ψ₁ 及/或Ψ₂ 包含具有2-16或2-8或2-6或2-4個胺基酸(例如天然存在之胺基酸)之寡聚物。肽衍生物亦可經環化。

式(II)之肽可根據式(I)進一步經修飾以使得其具有式(V)形式：

R₁ -Ψ₁ -Φ-Ψ₂ -R₂

(V)

其中，R₁ 、R₂ 、Ψ₁ 及Ψ₂ 中之任一者可不存在，但其他方面如上文所定義。

衍生肽可具有一或多個經由肽鍵連接於胺基及/或羧基端之額外胺基酸。例如，可有利地使用聚精胺酸(n=2-15)以增強肽滲透至皮膚中。在一些實施例中，肽將在胺基及/或羧基端包含烴鏈，包括但不限於C₁ _- ₂₄ 或C₆ _- ₁₈ 或C₁₂ _- ₁₈ 脂族烴，其可為直鏈或分支鏈或環狀。在一些實施例中，肽包括肽與脂肪酸或脂肪醇之反應產物。如本文中所使用，脂肪酸或醇含有6-26個碳原子。例如，N端可與C₆ _- ₂₄ 脂肪酸(例如棕櫚酸)反應形成醯胺鍵。羧基端可與C₆ _- ₂₄ 脂肪醇(例如鯨蠟醇)反應形成酯。此等脂肪衍生物可改善肽之親脂性。

肽衍生物之局部可接受鹽及前藥亦為適合的。鹽通常將為藉由肽衍生物與無機或有機酸反應形成之酸加成鹽。無機酸包括諸如HCl及H₂ SO₄ 之礦物酸及其類似物。有機酸包括檸檬酸、苯甲酸、酒石酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸及丙酸。肽可以兩性離子形式存在。前藥包括活體內水解產生肽之任何酯或醯胺。適合前藥之實例可見於名為「Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties」之書中，第47卷(2011)，由WILEY-VCH Verlag & Co出版，其以全文引用之方式併入本文中。在一個實施例中，藉由使肽與乙醛酸反應以產生具有改善之穩定性的肽基-α-羥基甘胺酸衍生物來形成前藥。在其他實施例中，前藥可包括末端N-乙醯基衍生物、側鏈N-乙醯基衍生物、N-羥基甲基化或其N末端及/或側鏈之N-苯酞化。

活性劑可包含具有SEQ ID NO: 2-3531之胺基酸序列的肽或其衍生物，其中該序列之一或多個胺基酸殘基經氧化。在一些實施例中，活性劑可具有以下結構：

。其中n為1或2； R₁ 為氫或基團R*-(C=O)-； R₂ 為氫或R*；且 R*在每次出現時獨立地選自視情況含有1-8個雜原子之C₁ _- ₂₀ 烴。在一些實施例中，肽衍生物可具有以下結構：

其中R₁ 及R₂ 如上文所定義。在一些實施例中，R₂ 為氫。在一些實施例中，R₁ 為醯基(例如C₁ -C₂₀ 醯基，諸如乙醯基、乙基乙醯基、軟脂醯基、油醯基、肉豆蔻醯基等)。

使用例如習知保護及活化化學法製備及衍生肽在此項技術中之技能範圍內。通常，第一胺基酸之胺基官能基經可移除式胺基保護基保護，且第二胺基酸之羧基官能基經可移除式羧基保護基保護。適合之胺保護基包括但不限於苄醯氧羰基(Cbz)、第三丁氧羰基(t-Boc)及9-茀基甲氧羰基(FMOC)。羧基可藉由形成酸性或鹼性不穩定酯(諸如甲基、乙基、苄基或三甲基矽烷基酯)來保護。保護之後，在諸如N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCCI)、二異丙基碳化二亞胺(DIPCDI)或1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)之當場活化劑存在下，使第一及第二胺基酸在諸如水或DMF之適合溶劑中反應以實現肽鍵形成。任一種胺基酸之側鏈上的反應性部分經保護基保護，該等保護基諸如用於OH及SH之第三丁基或苄基；用於羧基之甲基、乙基、第三丁基或苄基，及用於Arg之-NHC(NH₂ ) =NH官能基之2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-磺醯基。在偶合反應之後，第一胺基酸之胺基之選擇性脫除保護基藉由在不移除第二胺基酸之羧基保護基之條件下之酸水解來實現。用額外的經胺基保護之胺基酸重複該程序。諸如熟知Merrifield方法之固相合成尤其適用於合成本發明之肽。離胺酸-胺基戊酸(K-ava)衍生物描述於美國專利第8,551,956號中，其揭示內容以引用的方式併入本文中。

局部組合物

本發明之局部組合物可包含活性劑，該活性劑包含具有SEQ ID NO: 2-3531之胺基酸序列之肽或其衍生物，其中該序列之一或多個胺基酸殘基經氧化。在一些實施例中，活性劑可具有以下結構：

其中R₁ 及R₂ 如上文所定義。在一些實施例中，R₂ 為氫。在一些實施例中，R₁ 為醯基(例如C₁ -C₂₀ 醯基，諸如乙醯基、乙基乙醯基、軟脂醯基、油醯基、肉豆蔻醯基等)。活性劑可以例如0.00001%-20%之有效量存在。

本發明之組合物可以用於局部施用之多種形式調配且將通常包含約0.000001重量%至約20重量%之肽衍生物。更通常地，組合物將包含以組合物之重量計約0.00001重量%肽衍生物至約10重量%肽衍生物，且更佳約0.00001重量%至約5重量%肽衍生物。在一個實施例中，活性肽或其片段或衍生物將占組合物之約0.001重量%至約1重量%或約0.001重量%或至約0.1重量%。在一些實施例中，組合物將包含以組合物之重量計在約0.000001%-0.1%(例如約0.00001%-0.1%、0.00001%-0.01%等)之間的肽衍生物。組合物可包含有效量之肽衍生物，該有效量意謂足以刺激皮膚中膠原蛋白及/或玻尿酸產生之量(例如，約0.000001重量%至約20重量%之肽衍生物)。在其他實施例中，肽或其衍生物之量將足以當每天局部施用於皮膚之給定區域上持續至少八週之時段時在其中減少老化之皮膚學徵象的外觀。

肽衍生物(例如包含任何SEQ ID NO: 2-3531，其中一或多個胺基酸殘基經氧化)可提供於生理學上可接受之媒劑或載劑中。該媒劑可為疏水性或親水性的。適合的疏水性載劑包括例如常用於化妝品之蠟質非離子物質，諸如脂肪醇及脂肪酸之酯及醚，其中碳鏈長度為C₄ 至C₂₂ ，通常為C₈ 至C₁₈ ，或為C₁₂ 至C₁₈ 。

脂肪疏水性載劑之實例包括肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、羊毛脂酸異丙酯、乙醯化羊毛脂醇、C₁₂ -C₁₅ 醇之苯甲酸酯、辛酸鯨蠟硬脂基酯、棕櫚酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、乙酸鯨蠟酯、丙二醇二辛酸酯/癸酸酯、油酸癸酯、乙醯化羊毛脂、庚酸硬脂酯、蘋果酸二異硬脂酯、羥基硬脂酸辛酯、羥基硬脂酸辛酯、異硬脂酸異丙酯及其類似物。

適合之親水性載劑可包含例如水；低級醇(C₁ _- ₆ )，諸如乙醇；乙醇與水之混合物；二醇；及常用於化妝品中之烷氧基化二醇，包括乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、二丙二醇及其類似物。

局部可接受之媒劑可呈乳液形式。適合乳液之非限制性實例包括油包水乳液、水包油乳液、水包聚矽氧乳液、聚矽氧包水乳液、水包蠟乳液、水-油-水三重乳液或其具有乳膏、凝膠或微乳液之外觀的類似物。除非另外指明，否則如本文中所使用，術語「油」包括聚矽氧油。乳液可包括通常呈約0.001重量%至約5重量%之量的乳化劑，諸如非離子、陰離子或兩性界面活性劑或膠凝劑。

局部可接受之媒劑可包括水；植物油；礦物油；酯油；醚，諸如二辛醯醚及二甲基異山梨醇；醇，諸如乙醇及異丙醇；脂肪醇，諸如鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇及山崳醇；異鏈烷烴，諸如異辛烷、異十二烷(IDD)及異十六烷；聚矽氧油，諸如環甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷交叉聚合物、聚矽氧烷及其衍生物，包括PDMS、二甲聚矽氧烷共聚醇、二甲聚矽氧烷醇及胺基端封二甲聚矽氧烷醇(amodimethiconol)；烴油，諸如礦物油、石蠟油、異二十烷及聚烯烴，例如(經氫化之)聚異丁烯；多元醇，諸如丙二醇、丙三醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、辛醯基乙二醇；蠟，諸如蜂蠟、棕櫚蠟、地蠟、微晶蠟、聚乙烯蠟及植物蠟；或任何前述之組合或混合物。水性媒劑可包括可與水混溶之一或多種溶劑，包括低級醇，諸如乙醇、異丙醇以及其類似者。媒劑可佔以組合物之重量計約50%至約99%。在一些實施例中，組合物為無水的。

在本發明之一個實施例中，組合物可包括一或多種額外皮膚活性劑，包括但不限於類視黃素、植物製劑、角質素溶解劑、脫皮劑、角質細胞增殖增強劑、膠原蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、去色素劑、消炎劑、類固醇、抗痤瘡劑、抗氧化劑及晚期糖基化終點產物(AGE)抑制劑，僅舉數例。此等各種成分之量為彼等習知用於化妝品領域中以達成其預期目的之量，且個別地或共同地通常在組合物之約0.001重量%至約20重量%的範圍內。此等成分之性質及其量必須與本發明之組合物的生產及功能相容。

例示性抗老化組分包括但不限於植物性製劑(例如堅叔迦樹(Butea frondosa)提取物、參露藤(Tiliacora triandra)提取物、馬齒莧(Portulaca oleracea)、吳茱萸(Melicope elleryana)等)；植醇；植酸；類視黃素；羥基酸(包括α-羥基酸及β-羥基酸)、水楊酸及水楊酸烷基酯；表皮脫落劑(例如乙醇酸、3,6,9-三氧雜十一烷二酸等)、雌激素合成酶刺激化合物(例如咖啡鹼及衍生物)；能夠抑制5α-還原酶活性之化合物(例如次亞麻油酸、亞麻油酸、非那雄安及其混合物)；及障壁功能增強劑(例如腦醯胺、甘油酯、膽固醇及其酯、α-羥基及ω-羥基脂肪酸及其酯等)，僅舉幾例。

例示性類視黃素包括但不限於視黃酸(例如全反式或9-順式或13-順式)及其衍生物、視黃醛、視黃醇(維生素A)及其酯(諸如棕櫚酸視黃酯、乙酸視黃酯及丙酸視黃酯)及其鹽。可特別提及視黃醇。當存在時，類視黃素通常將以約0.0001%至約5重量%、更通常約0.01%至約2.5重量%或約0.1%至約1.0重量%之量包括在內。根據此實施例之組合物將通常包括抗氧化劑，諸如抗壞血酸及/或BHT；及/或螯合劑，諸如EDTA或其鹽(例如EDTA二鈉)，其量能有效地穩定類視黃素(例如0.0001%至5%)。組合物可包括0.001-10重量%之植醇。

在另一實施例中，本發明之局部組合物亦可包括以下各者中之一或多者：皮膚滲透增強劑；潤膚劑，諸如肉豆蔻酸異丙酯、石蠟脂、揮發性或非揮發性聚矽氧油(例如，甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷)、酯油、礦物油及脂肪酸酯；保濕劑，諸如丙三醇、己二醇或辛醯基乙二醇；皮膚豐潤劑，諸如軟脂醯基寡肽、膠原蛋白、膠原蛋白及/或葡糖胺聚糖(GAG)增強劑；表皮脫落劑；及抗氧化劑。

適合之表皮脫落劑包括例如α-羥基酸、β-羥基酸、氧雜酸、氧雜二酸及其衍生物，諸如其酯、酸酐及鹽。適合之羥基酸包括例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、2-羥烷酸、杏仁酸、水楊酸及其衍生物。一種例示性去角質劑為乙醇酸。當存在時，表皮脫落劑可占約0.001至約20重量%之組合物。

可用於本發明組合物中之抗氧化劑之實例包括具有酚羥基官能基之化合物，諸如抗壞血酸及其衍生物/酯；β-胡蘿蔔素；兒茶素；薑黃素；阿魏酸衍生物（例如阿魏酸乙酯、阿魏酸鈉）；五倍子酸衍生物（例如五倍子酸丙酯）；番茄紅素；還原酸；迷迭香酸；鞣酸；四氫薑黃素；生育酚及其衍生物，包括乙酸生育酚酯；尿酸；或其任何混合物。其他適合之抗氧化劑為具有一或多個呈已還原或未還原形式之硫醇官能基（-SH）的彼等抗氧化劑，諸如麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸及其他巰基化合物。抗氧化劑可為無機的，諸如亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽或其他含有硫之無機鹽及酸。在一個實施例中，組合物包含硫代二丙酸或其單酯或二酯，諸如二月桂基硫代二丙酸。抗氧化劑可個別地或共同地占組合物總重量之約0.001%至約10% (w/w)，或約0.01%至約5% (w/w)。

其他添加劑包括：維生素，諸如生育酚及抗壞血酸；維生素衍生物，諸如抗壞血酸單棕櫚酸酯、乙酸生育酚酯及棕櫚酸維生素E酯；增稠劑，諸如羥基烷基纖維素、羧基甲基纖維素、卡波姆及植物膠，諸如三仙膠；膠凝劑，諸如經酯封端之聚酯醯胺；規整劑；金屬螯合劑，諸如EDTA或其鹽；填充劑及粉末、著色劑、pH調節劑(檸檬酸、乙醇胺、氫氧化鈉等)；成膜劑、保濕劑、礦物質、黏度及/或流變修飾劑、抗痤瘡劑、消炎劑、去著色劑、藥劑、界面活性劑、植物性製劑、防曬劑、防蟲劑、皮膚冷卻化合物、護膚劑、調節劑、潤滑劑、芳香劑、賦形劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑及其混合物。前述可個別地或共同地占組合物重量之約0.0001%至約20 %。

關於此等及其他適合的化妝品成分之細節可見於「International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook」第10版(2004)中，由Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association(CTFA)出版，在第2177-2299頁，以全文引用之方式併入本文中。此等各種物質之量為彼等習知用於化妝品或醫藥領域中之物質之量，例如其可個別地或以聚集體形式構成組合物之總重量之約0.01%至約20%。

可包括防曬劑以保護皮膚免受有害紫外線之傷害。防曬劑可藉由使用單一防曬劑或防曬劑之組合提供UVA及UVB兩種保護。在可用於本發明組合物之防曬劑當中的為埃文苯酮（avobenzone）、肉桂酸衍生物（諸如甲氧基肉桂酸辛酯）、水楊酸辛酯、胡莫柳酯、氧苯酮、奧克立林（octocrylene）、二氧化鈦、氧化鋅或其任何混合物。防曬劑可以組合物之總重量之約1 wt%至約30 wt%存在。

在一個實施例中，局部組合物將具有1至13範圍內之pH，其中2至12範圍內之pH為典型的。在一些實施例中，組合物將具有在3.5至7或7-10.5範圍內之pH。在一些實施例中，pH將在3-4、或4-5、或5-6、或6-7、或7-8、或8-9、或9-10、或10-11、或11-12範圍內。可添加諸如氫氧化鈉、檸檬酸及三乙醇胺之適合pH調節劑以使pH在所需範圍內。

本發明之另一實施例係針對藉由使用例如脂質體、微球體(參見例如，美國專利案第5,770,222號至Unger等人)及其類似物之靶向遞送系統來遞送所描述之組合物，使得組分及/或活性成分可更易於到達且影響施用區域，例如面部或頸部，或皮膚之其他區域之皮下層。

組合物可調配成多種產物形式，諸如乳劑、乳膏、漿液、噴霧、氣溶膠、餅狀物、軟膏、精華、凝膠、糊劑、貼片、筆狀物、濕紙巾、面膜、棒狀物、發泡體、酏劑、濃縮物及其類似形式，尤其用於局部投與。組合物通常調配為乳劑、乳膏、軟膏、漿液或凝膠。

治療方法

本發明亦提供一種改善及/或預防人類皮膚光老化及內在性老化之徵象之方法，其包含局部施用本發明之組合物。本發明之組合物較佳每天施用於受影響皮膚區域一次或兩次，只要實現所需抗老化結果即可。在一個實施例中，本發明之組合物將以約0.001至約100 mg/cm² 、更通常約0.01至約20 mg/cm² 或約0.1至約10 mg/cm² 之量施用於皮膚。

在一些實施例中，用於促進在人類皮膚中產生原膠原、膠原蛋白及/或HA之方法包含向有需要之皮膚區域(例如下垂皮膚、薄化皮膚、有皺紋及細紋之皮膚等)局部施用包含局部可接受之媒劑及有效量之肽衍生物(例如包含任何SEQ ID NO:2-3531之肽，其中在SEQ ID NO 2-3531之一或多個胺基酸殘基中諸如藉由氧化經化學修飾)之局部組合物持續足以在真皮中增加原膠原、膠原蛋白及/或HA含量的一段時間。治療可為每日至少一次或兩次且可持續至少四週、通常至少八週、十二週或更長之時段。

在本發明之另一態樣中，局部施用組合物以改善人類皮膚之美觀性外觀。該方法包含向有需要之皮膚區域局部施用包含有效量之肽衍生物(例如包含任何SEQ ID NO: 2-3531之肽，其中在SEQ ID NO 2-3531之一或多個胺基酸殘基中諸如藉由氧化經化學修飾)之組合物持續足以改善該人類皮膚之美觀性外觀的一段時間。組合物可視情況進一步包含類視黃素( 例如0.0001至5%)及/或α-羥基酸(例如乙醇酸)(例如0.0001至25%)及/或β-羥基酸(例如水楊酸或衍生物)(例如0.0001-15%)。

人類皮膚之美觀性外觀之改善可為皮膚之任何屬性或特徵之改善，包括但不限於： (a) 治療、減少及/或預防細紋或皺紋； (b) 減小毛孔尺寸； (c) 改善皮膚厚度、豐潤度及/或緊度； (d) 改善皮膚光滑度、柔韌度及/或柔軟度； (e) 改善膚色、光彩及/或透明度； (f) 改善原膠原及/或膠原蛋白產生； (g) 改善彈性蛋白之維持及重塑； (h) 改善皮膚紋理及/或促進重塑； (i) 改善皮膚障壁修復及/或功能； (j) 改善皮膚輪廓之外觀； (k) 恢復皮膚光澤及/或亮度； (l) 補充皮膚中之基本養分及/或組分； (m) 改善由老化及/或閉經減弱之皮膚外觀； (n) 改善皮膚保濕； (o) 增加皮膚彈性及/或回彈性； (p) 治療、減少及/或預防皮膚下垂； (q) 改善皮膚緊實度；及 (r) 減少色素斑點及/或斑點狀皮膚；及 (s) 藉由光繞射或反射改善皮膚之光學特性。

如本文中所使用，「美觀性改善」可藉由皮膚科醫生之研究小組評估前後圖片或藉由此項技術中已知之其他客觀量測法來進行量測。

在相關實施方案中，提供一種治療皮膚人類皮膚(通常為面部之皮膚)上之皺紋及/或細紋之方法，該方法包含向有需要之皮膚之區域局部施用(例如施用於皺紋或細紋)包含肽衍生物(例如包含任何SEQ ID NO: 2-3531之肽，其中在SEQ ID NO 2-3531之一或多個胺基酸殘基中諸如藉由氧化經化學修飾)之組合物持續足以減少該等皺紋及/或細紋之可見度、數目或深度的一段時間。治療可為每天至少一次或兩次且可持續至少四週，通常至少八週、十二週或更長之時段。組合物可視情況進一步包含可有效改善皮膚外觀之量的類視黃素(例如視黃醇或棕櫚酸視黃基酯)及/或α-羥基酸(例如，乙醇酸)及/或β-羥基酸(例如水楊酸或衍生物)。在一些實施例中，方法降低人類皮膚上之皺紋或細紋之嚴重程度、減少其數目或預防或阻止其發作。該組合物可局部施用於有需要之皮膚之區域(例如直接施用於皺紋皮膚)，有效量(例如0.000001重量%-1重量%，w/w)之肽衍生物(例如包含任何SEQ ID NO: 2-3531之肽，其中在SEQ ID NO 2-3531之一或多個胺基酸殘基中諸如藉由氧化經化學修飾)與有效量(例如0.01重量%-5重量%，w/w)之視黃醇及/或有效量(例如0.001重量%-20重量%，w/w)之α-羥基酸(例如乙醇酸)及/或β-羥基酸(例如水楊酸)合併。組合物在細紋及皺紋之形成或外觀上之效果可定性地例如藉由目視檢查或定量地例如藉由皺紋形態之微觀或電腦輔助量測(例如每單位面積皮膚之皺紋之數目、深度、長度、面積、體積及/或寬度)來評估。

在受影響之皮膚區域中局部施用通常在生理學上可接受之媒劑中包含肽衍生物(例如包含任何SEQ ID NO: 2-3531之肽，其中在SEQ ID NO 2-3531中之一或多個胺基酸殘基中諸如藉由氧化經化學修飾)之組合物可補救、反轉、減少、改善或預防老化之皮膚學徵象。一般而言，皮膚之狀況及/或外觀之改善選自由以下各者組成之群：降低年代老化、光老化、激素老化及/或光化老化之皮膚學徵象；預防及/或減少細紋及/或皺紋之外觀；降低面部紋及皺紋、面頰、前額上之面部皺紋、眼睛之間的垂直皺紋、眼睛上方及嘴部周圍之水平皺紋、木偶紋及尤其深皺紋或褶皺之明顯性；改善眼眶下紋及/或眼眶周紋之外觀；減少魚尾紋之外觀；復原及/或新生皮膚，尤其衰老皮膚；降低皮膚脆弱性；預防及/或逆轉葡糖胺聚糖及/或膠原蛋白之損失；改善雌激素不平衡之效果；預防皮膚萎縮；預防、減少及/或治療色素過多或色素過少；使皮膚變色降至最低；改善膚色、光彩、透明度及/或緊度；預防、減少及/或改善皮膚下垂、改善皮膚緊實度、豐潤度、柔韌度及/或柔軟度；改善原膠原及/或膠原蛋白產生；改善皮膚紋理及/或促進重塑；改善皮膚障壁修復及/或功能；改善皮膚輪廓之外觀；復原皮膚光澤及/或亮度；使疲乏及/或壓力之皮膚學徵象最小化；抵抗環境壓力；補充皮膚中由老化及/或閉經減少之成分；改善皮膚細胞之間的連通；增加細胞增殖及/或倍增；增加由老化及/或閉經降低之皮膚細胞代謝；延遲細胞老化；改善皮膚保濕；增強皮膚厚度；減緩或停止皮膚薄化；增加皮膚彈性及/或回彈性；促進表皮脫落；改善微循環；減少及/或預防橘皮組織形成；及其任何組合。在一些實施例中，前述各項與女性皮膚相關聯。

亦預期本發明之組合物將適用於藉由向有需要之個體的薄皮膚局部施用包含活性肽衍生物(例如包含任何SEQ ID NO: 2-3531之肽，其中在SEQ ID NO 2-3135之一或多個胺基酸殘基中諸如藉由氧化經化學修飾)之組合物來治療薄皮膚。「薄皮膚」意欲包括因年代老化、閉經或光損傷而薄化的皮膚及過早地薄化的皮膚。在一些實施例中，治療係針對男性之薄皮膚，而其他實施例治療絕經前或絕經後女性之薄皮膚，因為咸信在男性及女性中且尤其在處於不同生命階段之女性中皮膚隨年齡增長以不同方式變薄。

本發明方法可用於預防性地防止包括在不具有明顯皮膚老化徵象之個體中(最常在25歲年齡以下之個體中)之老化。該方法亦可逆轉或治療一旦在如超過25歲年齡之個體中顯現為常見之老化徵象，或減緩此類個體中皮膚老化之進展。

在一個實施例中，向人類皮膚施用包含活性肽衍生物(例如包含任何SEQ ID NO: 2-3531之肽，其中在SEQ ID NO 2-3531之一或多個胺基酸殘基中諸如藉由氧化經化學修飾)之本發明組合物以減少皮脂產生或改善受橘皮組織影響之皮膚的外觀，及/或減少非所需脂肪生成或增加脂肪分解。在此實施例中，本發明之肽可調配於局部可接受之媒劑(如本文所描述)中且可在臉用組合物之情況下包括一或多種額外藥劑，諸如抗痤瘡成分(例如水楊酸、過氧化苯甲醯及其他過氧化物、硫、類視黃素等)，或在橘皮組織治療之情況下，調配物可包含適用於治療橘皮組織之任何成分，包括但不限於紫蘇油及其它不飽和脂肪油及Ω-3脂肪酸，諸如α-次亞麻油酸；咖啡鹼；茶鹼；黃嘌呤；類視黃素(例如視黃醇)；及其類似物。根據本發明之橘皮組織治療通常局部施用於有橘皮組織之皮膚，包括臀部及大腿之皮膚，持續足以改善其外觀之時段，包括例如每天治療至少四週、至少八週、至少十二週或更長。在一個實施例中，局部施用組合物以治療痤瘡。

在某些實施例中，包含活性肽衍生物(例如包含任何SEQ ID NO: 2-3531之肽，其中在SEQ ID NO 2-3531之一或多個胺基酸殘基中諸如藉由氧化經化學修飾)之本文中所描述之組合物可用於治療及/或預防皮膚及/或毛髮之色素過多，例如以增亮皮膚或毛髮。在一些實施例中，組合物局部施用於皮膚或毛髮，例如施用於色素過多皮膚或毛髮區域。色素過多包括個體皮膚或毛髮之任何著色，其比該個體所需著色更深且由黑色素細胞引起。皮膚之色素過多區域包括離散或斑點狀色素過多區域。離散色素過多區域可為較暗顏色之明顯均一區域且可呈棕色斑點或雀斑出現在皮膚上，包括通常稱為色素斑點或「老年斑」之標記。皮膚之斑點狀色素過多區域可為深色斑痣，該等斑痣在尺寸及形狀上比離散色素沉著區域更大且更不規則。色素過多區域亦包括曬黑之皮膚區域，例如歸因於UV暴露而曬黑之皮膚。色素過多之毛髮包括比所需更深之任何色度的毛髮。

治療色素過多或色素過多皮膚/毛髮指根除、減少、改善或逆轉一或多種與色素過多相關之非所需特徵，諸如在受影響之區域中產生可察覺的皮膚或毛髮之增亮。增亮皮膚之色素過多區域可有效減少老年斑；增亮日曬後的膚色；均勻或優化皮膚膚色，例如在斑點狀色素過多區域中；在治療黑斑及黃褐斑、雀斑、灼傷後瘢痕及損傷後色素過多區域中。預防色素過多或色素過多皮膚指向未受色素過多影響之皮膚提供益處，用以避免、延遲、防止或最小化一或多種伴隨有皮膚色素過多之非所需特徵，諸如減少最終發展出之色素過多區域的暗度或大小。

在一些實施例中，本發明之組合物以旋轉、交替或依序治療方案使用，該治療方案包含局部施用本發明之組合物持續第一時間段(例如每天至少一次，持續至少一天)，隨後第二時間段，其中在該第一時間段之後至少額外一天投與至少一種額外治療型式。第二治療型式可包含局部施用任何皮膚效益劑，諸如類視黃素(例如視黃醇)、植醇、抗氧化劑(例如抗壞血酸或TDPA或其酯)、植物性製劑(諸如參露藤)、菸鹼醯胺、維生素(諸如維生素E及乙酸維生素E酯)、水楊酸、水楊酸酯及其衍生物、保濕劑、潤膚劑等。

在另一實施例中，肽衍生物(例如包含任何SEQ ID NO: 2-3531之肽，其中在SEQ ID NO 2-3531之一或多個胺基酸殘基中諸如藉由氧化經化學修飾)可意欲用於經口使用，包括用於醫藥用途。醫藥調配物將包括醫藥學上可接受之載劑(亦即稀釋劑及賦形劑)。醫藥組合物可以固體劑型(包括壓縮錠劑及膠囊)或以液體或粉末形式(包括適用於用水復原之肽的凍乾粉末)包括。醫藥組合物亦可呈乳膏、漿液等形式或經調配用於注射。醫藥劑型將通常包括約0.1 mg至約200 mg或約1 mg至約100 mg本發明之肽。固體劑型可立即釋放，在此情況下其將通常包含水溶性或分散性載劑，諸如微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素、PVP或其類似物，或可經延遲、持續或修飾釋放，在此情況下其可包含單獨或與水溶性或可分散聚合物組合之水不溶性聚合物，諸如纖維素醚(例如乙基纖維素)，以調節劑型在胃中之溶解速率。

在一實施例中，組合物預期用作非治療性治療。在另一實施例中，組合物為根據美國FD&C法案, §201(i)意欲擦、倒、灑或噴、引入人體中或以其他方式施用於人體以用於清潔、美化、促進吸引力或改變外觀之物品。實例

以下實例說明本發明說明書之特定態樣。不應將實例理解為限制性的，因為實例僅提供對實施例及其各種態樣之特定理解及實踐。

實例 1 ：對人類真皮纖維母細胞之活體外 量測

本發明之肽藉由GenScript(Piscataway, NJ)合成。

使人類真皮纖維母細胞在補充有10%胎牛血清(FBS)及L-麩醯胺酸(0.07×10⁵ 個細胞/培養盤)之DMEM培養基(可購自Corning, NY)中在96孔培養盤中生長。在達到約75%匯合之後，將細胞轉移至無FBS之DMEM培養基中且培育4-6小時。隨後，在無FBS之DMEM培養基中將細胞用肽或其前藥(MVV, Ac-MVV)或其肽衍生物或前藥(M(O)₂ VV、Ac-M(O)₂ VV、Ac-M(O)VV)以0.00001%、0.0001%、0.0005%或0.001%最終濃度處理48小時。在處理之後，收集培養基且使用MTT來量測細胞存活率。在培養基中分別使用HTRF人類原膠原I套組或HTRF HABP套組(各自可購自Cisbio Inc., Bedford, MA)測試所分泌之膠原蛋白或玻尿酸(HA)之量。

投與至纖維母細胞之後HA產生之結果以各活性劑相對於媒劑對照組之HA產生的百分比變化概述於表13中。p值相對於投與媒劑對照組之纖維母細胞上之HA的變化或相對於MVV投與給出。表13

活性劑	濃度 (重量%)	HA % 變化	p值 (媒劑)	p值 (MVV)
MVV	0.001%	9.00%	0.000518
0.0005%	3.66%	0.111352
0.0001%	1.63%	0.442766
0.00001%	5.79%	0.05904
Ac-MVV	0.001%	12.14%	0.000223	0.0176
0.0005%	6.62%	0.014093	0.0149
0.0001%	14.49%	2.8E-05	4.34E-05
0.00001%	5.47%	0.206767	0.0365
M(O)₂ VV	0.001%	19.43%	1.88E-05	0.281
0.0005%	10.25%	0.000195	0.316
0.0001%	17.49%	9.83E-07	0.000784
0.00001%	14.01%	1.1E-05	0.957
Ac-M(O)₂ VV	0.001%	11.04%	0.005651	0.409
0.0005%	7.90%	0.069938	0.253
0.0001%	7.31%	0.058824	0.111
0.00001%	10.33%	0.014505	0.316
Ac-M(O)VV	0.001%	21.87%	0.000145	0.0114
0.0005%	17.69%	0.001447	0.0205
0.0001%	16.95%	0.000128	0.000145
0.00001%	17.50%	6.2E-05	0.00658

投與至纖維母細胞之後膠原蛋白產生之結果以各活性劑相對於媒劑對照組之膠原蛋白產生的百分比變化概述於表14中。p值相對於投與媒劑對照組或投與MVV之纖維母細胞上之膠原蛋白的變化給出。表14

活性劑	濃度 (重量%)	膠原蛋白%變化	p值 (媒劑)	p值 (MVV)
MVV	0.001%	6.22%	0.034145
0.0005%	31.22%	0.164416
0.0001%	10.56%	0.0167
0.00001%	7.22%	0.011684
Ac-MVV	0.001%	2.21%	0.366131	0.200
0.0005%	-2.64%	0.400509	0.231
0.0001%	10.60%	0.028688	0.996
0.00001%	-8.24%	0.004029	0.000196
M(O)₂ VV	0.001%	6.07%	0.010456	0.951
0.0005%	1.56%	0.474114	0.287
0.0001%	12.51%	0.000636	0.702
0.00001%	5.74%	0.051757	0.645
Ac-M(O)₂ VV	0.001%	13.65%	0.000235	0.0947
0.0005%	-0.56%	0.785196	0.257
0.0001%	11.29%	7.69E-06	0.874
0.00001%	12.29%	2.74E-05	0.111
Ac-M(O)VV	0.001%	13.49%	6E-06	0.0364
0.0005%	14.02%	0.000116	0.532
0.0001%	4.59%	0.026163	0.220
0.00001%	7.20%	0.008935	0.994

如表14中所示，本發明之肽衍生物有效地增加人類真皮纖維母細胞中之原膠原I酸產生，大於未衍生形式。圖1A-1D以圖形方式說明在表13及14中展示之各測試衍生物濃度下HA及膠原蛋白之增加百分比。

實例 2 ：全厚度皮膚模型分析

進行一系列實驗以評估肽衍生物對全厚度3D皮膚培養物上玻尿酸(HA)產生之影響。評估五種不同治療方案：(1)媒劑中之0.01重量% M(O)₂ VV；(2)媒劑中之0.002重量% M(O)₂ VV；(3)媒劑中之0.01重量% Ac-M(O)₂ VV；(4)媒劑中之0.002重量% Ac-M(O)₂ VV；及(5)單獨媒劑(DMSO)。每天將在DMSO中之指定重量百分比下之組合物施用於3D皮膚等效物持續3個連續日。

根據製造商說明書培養人類3D皮膚EFT400FT組織(MatTek, MA)。各治療方案局部施用於六個3D皮膚樣品。將不同3D皮膚樣品分配給如上文所描述之治療方案(1)-(5)中之一者，其中六個皮膚組織模型分派給各治療方案(亦即n=6)。處理之後，收集培養基且使用HTRF HABP套組(可購自Cisbio Inc., Bedford, MA)量測細胞分泌之玻尿酸的量。

HA產生之結果展示於表15中。p值相對於僅用媒劑對照組投與或相對於MVV給出。表15

肽衍生物	濃度 (重量% (ppm))	% HA 變化	p值
M(O)₂ VV	0.01% (100 ppm)	10.27567	6.11E-05
M(O)₂ VV	0.002% (20 ppm)	6.236025
Ac-M(O)₂ VV	0.01% (100 ppm)	12.46642	7.17E-05
Ac-M(O)₂ VV	0.002% (20 ppm)	1.386264

實例 3 ：離體分析

自47歲白種女性之腹部成形術獲得外植之皮膚組織之樣品。將樣品(總計33個)在37℃下在潮濕、5% CO₂ 大氣中維持於組織培養基中持續研究之時間。

接著將皮膚組織外植體一式三份地分佈至適當對照組或經處理之樣品中。對照組僅接受媒劑(DMSO)，且處理樣品接受包含以組合物之重量計0.0005%、0.001%或0.01%之M(O)₂ VV或Ac-M(O)₂ VV之媒劑。投與媒劑或具有肽之媒劑發生在第0天、第1天、第2天、第5天及第7天。

對於經處理之樣品與對照樣品之間的定性及半定性差異及低功率及高功率，使用Zeiss Mimax及Midi BF顯微鏡及軟體系統檢驗染色組織切片(一式三份)。對於HA評估，洗滌樣品且用溴化甲基噻唑基二苯基-四唑鎓(MTT)處理。藉由粒線體去氫酶將MTT轉化為水不溶性深藍色MTT-甲䐶。隨後，藍色晶體已溶解且已用波長為570 nm之板讀取器量測與皮膚活力直接成比例之色彩強度。對於各經分析之皮膚樣品，所獲得吸光度值已在以公克為重量後標準化。十二塊皮膚抽吸物用染色諸如玻尿酸之酸黏蛋白之艾爾遜藍染料染色以產生HA評分。亦使用將膠原蛋白纖維染色為紫紅色之天狼猩紅組織化學染料量測真皮膠原蛋白。選擇乳突狀真皮用於分析，因為真皮之部分回應於處理更易於膠原蛋白變化。

拍攝8-位元灰階顯微照片且自RGB轉化為標準CIE L*a*b*顏色空間。使用ImageJ軟體(National Institutes of Health, Bethesda, MD)經顏色檢驗器3D插件評估ROI中之各像素之L*值。基於真皮中藍色之強度及分佈，使用類似於用於原膠原I之成像方法來評估所存在之玻尿酸之量。使用專用於Cutech Srl之圖像分析算法分配反映偵測到之玻尿酸之量的評分。HA評分越高指示HA含量越高。類似地，基於對應於乳突狀真皮(剛好在表皮下方)之區域中之免疫染色的原膠原I之強度及分佈來評估原膠原I之量。如上所述，拍攝8-位元灰階顯微照片且自RGB轉變為標準CIE L*a*b*顏色空間。使用ImageJ軟體(National Institutes of Health, Bethesda, MD)經顏色檢驗器3D插件評估ROI中之各像素之L*值。使用專用於Cutech Srl之圖像分析算法分配反映偵測到之原膠原I之量的評分。

表16展示在不同樣品中所量測到之HA評分且圖2以圖形方式表示所量測到之HA之外植體量測值的結果。相對於未經處理之樣品及相對於僅投與媒劑之樣品(DMSO)，用「**」標記之管柱高度顯著(p＜0.05)。表16

	平均值	SEM	相對於未經處理之% 變化	相對於DMSO之%變化
未經處理	9.9	0.3
DMSO	10.2	0.7	3%
M(O)₂ VV	5 ppm	12	1.2	21%	18%
10 ppm	11.6	1.4	17%	14%
100 ppm	9.8	1.1	-1%	-4%
Ac-M(O)₂ VV	5 ppm	9.5	0.6	-4%	-7%
10 ppm	12.7	0.7	28%	25%
100 ppm	11.1	1.3	12%	9%

表17展示在不同樣品中所量測到之膠原蛋白評分且圖3以圖形方式表示所量測到之膠原蛋白之外植體量測值的結果。相對於未經處理之樣品及相對於僅投與媒劑之樣品(DMSO)，用「**」標記之管柱高度顯著(p＜0.05)。表17

	平均值	SEM	相對於未經處理之% 變化	相對於DMSO之% 變化
未經處理	56.1	1
DMSO	54.3	1.6	-18%
M(O)₂ VV	5 ppm	53.6	1.2	-25%	-7%
10 ppm	57.9	1.4	18%	35%
100 ppm	55.6	1.4	-5%	13%
Ac-M(O)₂ VV	5 ppm	61.7	0.9	57%	73%
10 ppm	61.9	1.2	59%	75%
100 ppm	59.6	0.9	35%	52%

由於在不脫離本發明之範疇及精神的情況下可在上文所描述之標的物中作出各種改變，因此意欲將以上描述內容中或界定於隨附申請專利範圍中含有之所有標的物解釋為對本發明之描述及說明。根據上述教示可對本發明作出許多修飾及改變。因此，本說明書意欲涵蓋屬於所附申請專利範圍之範疇的所有該等替代方案、修飾及變化。

圖1A展示在活體外 分析中於對照組(DMSO)中以0.001重量%(10 ppm)投與各種肽或肽衍生物之結果。圖1B展示在活體外 分析中於對照組(DMSO)中以0.0005重量%(5 ppm)投與各種肽或肽衍生物之結果。圖1C展示在活體外 分析中於對照組(DMSO)中以0.0001重量%(1 ppm)投與各種肽或肽衍生物之結果。圖1D展示在活體外 分析中於對照組(DMSO)中以0.00001重量%(0.1 ppm)投與各種肽或肽衍生物之結果。

圖2展示在按組合物之重量計以0.0005%、0.001%或0.01%投與M(O)₂ VV或Ac-M(O)₂ VV之後，在離體分析中經量測之HA評分。相對於未經處理之樣品及相對於僅投與媒劑之樣品(DMSO)，用「**」標記之管柱高度顯著(p＜0.05)。

圖3展示在按組合物之重量計以0.0005%、0.001%或0.01%投與M(O)₂ VV或Ac-M(O)₂ VV之後，在離體分析中之經量測之膠原蛋白評分。相對於未經處理之樣品及相對於僅投與媒劑之樣品，用「**」標記之管柱高度顯著(p＜0.05)。

Claims

一種包含活性劑之局部組合物，該活性劑包含具有SEQ ID NO: 2-3531之胺基酸序列之肽或其衍生物，其中該序列之一或多個胺基酸殘基經氧化。
如請求項1之局部組合物，其中該活性劑按該組合物之重量計以約0.0001%至約10%之量存在。
如請求項1之局部組合物，其進一步包含局部可接受之媒劑，其中該局部可接受之媒劑包含油包水、水包油、水包聚矽氧或聚矽氧包水乳液，其進一步包含乳化劑。
如請求項1之局部組合物，其進一步包含選自由以下各者組成之群的額外活性成分：α-羥基酸、硫代二丙酸或其酯、水楊酸、菸鹼醯胺、己基間苯二酚、植醇及類視黃素。
如請求項1之局部組合物，其中該序列包含甲硫胺酸或半胱胺酸。
如請求項1之局部組合物，其中該序列包含甲硫胺酸。
如請求項1之局部組合物，其中該序列由3至10個胺基酸組成。
如請求項1之局部組合物，其中該序列包含MVV(SEQ ID NO: 369)或由其組成。
如請求項1之局部組合物，其中該活性劑包含M(O)₂ VV或M(O)VV。
如請求項1至9中任一項之局部組合物，其中該活性劑經N-乙醯化。
如請求項1至9中任一項之局部組合物，其中該活性劑包含一或多個具有以下結構之胺基酸殘基：
其中R_L 為選自以下各者之側鏈： -CH₃ 、-CH₂ OH、-CH(CH₃ )(OH)、-CH₂ SH、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、

；其中該側鏈經基團X₁ 取代一或多次，該基團X₁ 在每次出現時獨立地選自-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR*；-NH₂ ；-NHR*；-N(R*)₂ ；-N(R*)₃ ⁺ ；-N(R*)-OH；-N(→O)(R*)₂ ；-O-N(R*)₂ ；-N(R*)-O-R*；-N(R*)-N(R*)₂ ；-C=N-R*；-N=C(R*)₂ ；-C=N-N(R*)₂ ；-C(=NR*)-N(R*)₂ ；-SH；-SR*；-CN；-NC；-(C=O)-R*；-CHO；-CO₂ H；-CO₂ -；-CO₂ R*；-(C=O)-S-R*；-O-(C=O)-H；-O-(C=O)-R*；-S-(C=O)-R*；-(C=O)-NH₂ ；-(C=O)-N(R*)₂ ；-(C=O)-NHNH₂ ；-O-(C=O)-NHNH₂ ；-(C=S)-NH₂ ；-(C=S)-N(R*)₂ ；-N(R*)-CHO；-N(R*)-(C=O)-R*；-(C=NR)-O-R*；-O-(C=NR*)-R*, -SCN；-NCS；-NSO；-SSR*；-N(R*)-C(=O)-N(R*)₂ ；-N(R*)-C(=S)-N(R*)₂ ；-SO₂ -R*；-O-S(=O)₂ -R*；-S(=O)₂ -OR*；-N(R*)-SO₂ -R*；-SO₂ -N(R*)₂ ；-O-SO₃ -R*；-O-S(=O)₂ -OR*；-O-S(=O)-OR*；-O-S(=O)-R*；-S(=O)-OR*；-S(=O)-R*；-NO；-NO₂ ；-NO₃ ；-O-NO；-O-NO₂ ；-N₃ ；-N₂ -R*；-N(C₂ H₄ )；-Si(R*)₃ ；-CF₃ ；-O-CF₃ ；-PR*₂ ；-O-P(=O)(OR*)₂ ；-P(=O)(OR*)₂ ；C₁ -C₈ 全氟烷基；脂族C₁ -C₈ 烴基；C₁ -C₈ 芳族烴基；或C₁ -C₈ 雜芳基；其中R*為C₁ _- ₁₀ 烴。
如請求項11之局部組合物，其中R_L 經=O取代一或兩次。
如請求項1至4中任一項之局部組合物，其中該活性劑具有以下結構：
；其中R₁ 為氫或基團R*-(C=O)-； R₂ 為氫或R*；且 R*在每次出現時獨立地選自視情況含有1至8個雜原子之C₁ _- ₂₀ 烴。
如請求項13之局部組合物，其中R₁ 為R*-(C=O)-且R*為C_1-20 烷基。
如請求項1至4中任一項之局部組合物，其中該活性劑具有以下結構：
。
如請求項1至4中任一項之局部組合物，其中該活性劑具有以下結構：
。
如請求項1至4中任一項之局部組合物，其中該活性劑具有以下結構：
其中R₁ 為氫或基團R*-(C=O)-； R₂ 為氫或R*；且 R*在每次出現時獨立地選自視情況含有1至8個雜原子之C_1-20 烴。
如請求項1至4中任一項之局部組合物，其中該肽衍生物具有以下結構：
。
如請求項1至4中任一項之局部組合物，其中該肽衍生物具有以下結構：
。
一種局部組合物，其包含有效量之具有以下結構之化合物：
；其中n為1或2； R₁ 為氫或基團R*-(C=O)-； R₂ 為氫或R*；且 R*在每次出現時獨立地選自視情況含有1至8個雜原子之C_1-20 烴。
如請求項20之局部組合物，其中該化合物具有以下結構：
。
如請求項20之局部組合物，其中該化合物具有以下結構：
。
如請求項20之局部組合物，其中該化合物具有以下結構：
。
如請求項20之局部組合物，其中該化合物具有以下結構：
。
一種用於減少老化之皮膚學徵象之外觀的方法，其包含向有需要之皮膚局部施用如請求項1至24中任一項之局部組合物。
如請求項25之方法，其中該老化之皮膚學徵象包括細紋及/或皺紋。
如請求項25之方法，其中該肽衍生物增加皮膚中之膠原蛋白產生。
如請求項25之方法，其中該肽衍生物增加皮膚中之玻尿酸產生。
如請求項25至28中任一項之方法，其中該組合物每天施用至少一次持續至少八週。