BR112021013164A2 - Derivados oxidados de fragmentos de gdf-11 - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS OXIDADOS DE FRAGMENTOS DE GDF-11. São proporcionados peptídeos (e seus derivados), composições tópicas e métodos de diminuir os sinais de envelhecimento e/ou melhorar a saúde de tegu-mentos humanos. Os peptídeos são derivados do Fator de Diferenciação de Cres-cimento 11 (GDF-11) humano e têm tipicamente uma ou mais modificações quími-cas dos resíduos de aminoácidos. Modificações preferenciais de fragmentos de GDF-11 incluem oxidação de metionina.

Description

“DERIVADOS OXIDADOS DE FRAGMENTOS DE GDF-11”
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS
[001] O presente pedido contém uma Listagem de Sequências que foi subme- tida eletronicamente no formato ASCII e é deste modo incorporada por referência em sua totalidade. A referida cópia ASCII, criada a 2 de outubro, 2018, é denominada SC195P-US_SL.txt e tem 462.000 bytes em tamanho.
ÁREA DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção se relaciona geralmente com derivados de peptí- deos, em particular peptídeos derivados da proteína do Fator de Diferenciação de Crescimento 11 (GDF-11) e formulações tópicas contendo os mesmos, bem como métodos associados para melhorar a saúde da pele e/ou diminuir os sinais dermato- lógicos de envelhecimento na pele humana. Os derivados de peptídeos derivados da proteína GDF-11 exibem bioatividade aumentada do que os fragmentos GDF-11 não derivatizados. Por exemplo, a oxidação de um ou mais resíduos de aminoácidos de fragmentos de GDF-11 leva a aumentos na produção de ácido hialurônico e/ou pro- dução de colágeno em fibroblastos.
ANTECEDENTES
[003] Os fatores de crescimento são substâncias ocorrendo naturalmente, usualmente proteínas, que atuam como moléculas de sinalização entre as células. Sua função principal é promover a diferenciação e a maturação celular. Os fatores de crescimento desempenham um papel importante em muitas funções, tais como esti- mular o crescimento celular, proliferação e cicatrização de feridas. Muitas classes grandes, ou superfamílias, de fatores de crescimento relacionados são conhecidas.
[004] O Fator de Diferenciação de Crescimento 11 (GDF-11) é uma proteína pertencendo à superfamília dos fatores de transformação de crescimento (TGF) (p.ex., TGF-β), que engloba um grupo de proteínas estruturalmente relacionadas. Recente- mente foi recentemente mostrado que GDF-11 derivado do sangue está envolvido na reversão do fenótipo de envelhecimento em camundongos, incluindo hipertrofia car- díaca (ver Loffredo et al., Cell, 2013, 153, 828-839), sarcopenia relacionada com a idade (ver Sinha et al., Science, 2014, 344: 649-52) e funções cognitivas diminuídas (ver Villeda et al., Nat. Med. 2014, 20: 659-63). Devido aos muitos papéis importantes que os fatores de crescimento desempenham na manutenção de tecidos saudáveis tem existido algum interesse em usar os mesmos em formulações dermatológicas. Existem, no entanto, desvantagens associadas ao uso de fatores de crescimento em formulações tópicas. Adicionalmente foi mostrado que os fragmentos de GDF-11 re- sultam em aumentos na produção de ácido hialurônico e/ou colágeno em fibroblastos. No entanto, estes fragmentos estão também sujeitos a várias desvantagens incluindo problemas de estabilidade.
[005] Além disso, a derivatização de peptídeos tem também desvantagens co- nhecidas. Por exemplo, a oxidação de resíduos de peptídeos tais como metionina pode reduzir a eficácia (ver Unnikrishnan et al., Agents and Actions, 1990, 31: 110- 112) ou pode desestabilizar os peptídeos.
[006] É portanto um objetivo da invenção proporcionar novos derivados de seus peptídeos derivados de GDF-11 e composições tópicas contendo os mesmos não inibidos por estas desvantagens. É também um objetivo da invenção proporcionar métodos para melhorar a saúde e/ou aparência da pele, combater os sinais de enve- lhecimento intrínseco e fotoenvelhecimento e/ou tratar disfunções da pele. É um ob- jetivo adicional da invenção proporcionar composições e métodos para tratar, reverter, impedir e/ou melhorar as rugas e linhas de expressão da pele, endurecer a pele flá- cida, firmar a pele e para tratar a hiperpigmentação e pigmentação indesejada com composições cosméticas compreendendo quantidades eficazes de um derivado de peptídeo da invenção.
[007] A discussão anterior é apresentada meramente para proporcionar um melhor entendimento da natureza dos problemas confrontando a técnica e não deve ser interpretada de modo algum como uma admissão quanto à técnica prévia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] De acordo com os objetivos anteriores e outros, a presente invenção proporciona agentes ativos compreendendo derivados de peptídeos e formulações tópicas. Se acredita que os agentes ativos são úteis para melhorar um ou mais sinais de envelhecimento dermatológico quando topicamente aplicados a tegumentos huma- nos (p.ex., pele, lábios, unhas, cabelo, etc.), particularmente pele. Está também con- templado que sejam úteis no tratamento de uma variedade de disfunções dermatoló- gicas e melhoria da saúde global da pele. Os peptídeos da invenção são derivados do fator de crescimento humano GDF-11. Em algumas modalidades, os derivados de peptídeos são fragmentos de GDF-11 oxidados (p.ex., pequenas sequências de pep- tídeos de GDF-11 em que um ou mais resíduos de aminoácidos foram oxidados, etc.). Em algumas modalidades, os agentes ativos da invenção são capazes de aumentar a produção de colágeno e/ou ácido hialurônico (HA) de células da pele e portanto terão um efeito benéfico na redução do aparecimento de envelhecimento na pele (p.ex., diminuindo o aparecimento de rugas e/ou linhas de expressão, endurecendo a pele flácida, espessando a pele fina, uniformizando o tom de pele, tratando a hiper- pigmentação e pigmentação indesejada, etc.).
[009] A presente invenção se relaciona com derivados de sequência de peptí- deo mais pequenos (p.ex., 3-11 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 ou 11 aminoácidos) da proteína GDF-11 de comprimento total que aumenta o ácido hialurô- nico (HA) e/ou o colágeno em fibroblastos em comparação com as versões não deri- vatizadas do peptídeo. As versões não derivatizadas do peptídeo podem ser divulga- das na Pat dos EUA No 10,034,826, deste modo incorporada por referência em sua totalidade. Estes peptídeos, especialmente peptídeos similares ou homólogos a regi- ões funcionais putativas da proteína, estão contemplados como tendo atividade bioló-
gica, incluindo benefícios antienvelhecimento na pele.
Foi descoberto que os deriva- dos destes peptídeos mais pequenos têm atividade biológica aumentada do que o peptídeo não derivatizado.
Por exemplo, as sequências mais pequenas da proteína GDF-11 podem ser derivatizadas por modificação de um ou mais resíduos de amino- ácidos.
Em certas modalidades, as sequências mais pequenas da proteína GDF-11 podem ser derivatizadas por oxidação de um ou mais resíduos de aminoácidos.
Em algumas modalidades, a sequência de peptídeo mais pequena de GDF-11 compre- ende metionina e/ou cisteína.
Em algumas modalidades, o peptídeo é MVV.
Em certas modalidades, o derivado de peptídeo da invenção compreende um grupo funcional tiol ou tioéter que foi oxidado.
Por exemplo, o derivado de peptídeo pode compreender sulfona de metionina, sulfóxido de metionina e/ou dissulfeto de cisteína.
Em algumas modalidades, o derivado de peptídeo é sulfona de metionina valina valina (M(O)2VV), que tem a estrutura:
M(O)2VV ou um seu derivado (incluindo sem limitação derivados de acila C1-18 no ter- minal amino e/ou derivados de éster C1-18 no terminal ácido) ou um seu sal.
Em algu- mas modalidades, o derivado de peptídeo é sulfóxido de metionina valina valina (M(O)VV), que tem a estrutura:
M(O)VV ou um seu derivado (incluindo sem limitação derivados de acila C1-18 no ter- minal amino e/ou derivados de éster C1-18 no terminal ácido) ou um seu sal.
[010] Cada resíduo de aminoácido ou resíduo derivatizado pode estar na forma enantiomérica natural. Em algumas modalidades, os resíduos de aminoácidos ou resíduos derivatizados podem estar independentemente na forma óptica L ou na forma enantiomérica D. Em algumas modalidades, cada resíduo de aminoácido e re- síduo derivatizado pode ter a forma L. Em algumas modalidades, a atribuição estere- oquímica do aminoácido ou resíduo derivatizado pode ser independentemente seleci- onada de R ou S. Por exemplo, o derivado de peptídeo pode ter a estrutura: ou (S,S,S)-M(O)2VV
O S O H
N OH H2 N N
H O O . (S, S, S)-M(O)VV
[011] O derivado de peptídeo pode ser também independentemente funciona- lizado no terminal amino e/ou ácido carboxílico com um ou mais hidrocarbonetos. Em algumas modalidades, o derivado de peptídeo (incluindo M(O)VV e M(O)2VV) pode ser acetilado no terminal amino. Por exemplo, o derivado de peptídeo pode ser Ac- M(O)2VV que tem a estrutura:
Ac-M(O)2VV ou um seu derivado (incluindo sem limitação derivados de acila C1-18 no ter- minal amino e/ou derivados de éster C1-18 no terminal ácido) ou um seu sal. Em algu- mas modalidades, o derivado de peptídeo pode ser Ac-M(O)VV que tem a estrutura: Ac-M(O)VV ou um seu derivado (incluindo sem limitação derivados de acila C1-18 no ter- minal amino e/ou derivados de éster C1-18 no terminal ácido) ou um seu sal.
[012] Um aspecto da invenção proporciona composições para uso tópico com- preendendo um agente ativo compreendendo um ou mais peptídeos derivados de GDF-11 (p.ex., tendo de 3-11 aminoácidos consecutivos da sequência de GDF-11) incluindo fragmentos de peptídeos cíclicos da invenção em um transportador fisiologi- camente aceitável, em que o fragmento de peptídeo derivado de GDF-11 foi oxidado. Em certas modalidades, um ou mais (p.ex., um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, etc.) resíduos de aminoácidos da sequência de peptídeo foram derivatizados (p.ex., oxidados, etc.). Em algumas modalidades, a sequência de peptídeo de GDF-11 com- preende cisteína ou metionina. Em algumas modalidades, o derivado de peptídeo compreende metionina oxidada e/ou cisteína oxidada. O um ou mais derivados de peptídeos derivados de GDF-11 podem estar presentes na composição em uma quan-
tidade entre cerca de 0,000001% e cerca de 10% (p.ex., 0,0001-1%) em peso da com- posição. Os peptídeos úteis na prática da invenção incluem, por exemplo, aqueles compreendendo 3 aminoácidos (SEQ ID NO: 2-375); 4 aminoácidos (SEQ ID NO: 376- 767); 5 aminoácidos (SEQ ID NO:768-1161); 6 aminoácidos (SEQ ID NO: 1162-1556); 7 aminoácidos (SEQ ID NO: 1557-1951); 8 aminoácidos (SEQ ID NO: 1952-2346); 9 aminoácidos (SEQ ID NO: 2347-2741); 10 aminoácidos (SEQ ID NO: 2742-3136); 11 aminoácidos (SEQ ID NO: 3137-3531) ou fragmentos ainda maiores de GDF-11. O derivado de peptídeo pode ser derivado de fragmentos de GDF-11 em que um ou mais resíduos de aminoácidos foram oxidados. Em um outro aspecto são proporcio- nados métodos para melhorar e/ou prevenir sinais de fotoenvelhecimento e envelhe- cimento intrínseco da pele humana (p.ex., diminuindo o aparecimento de rugas e/ou linhas de expressão, endurecendo a pele flácida, espessando a pele fina, uniformi- zando o tom de pele, tratando a hiperpigmentação, etc.) compreendendo aplicar topi- camente à pele (p.ex., pele do rosto) uma composição compreendendo, em um veí- culo topicamente aceitável, um ou mais derivados de peptídeos derivados de GDF-11 da invenção.
[013] Estes e outros aspectos da presente invenção se tornarão aparentes aos peritos na técnica após uma leitura da seguinte descrição detalhada da invenção, in- cluindo as modalidades ilustrativas e exemplos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[014] A FIG. 1A mostra os resultados da administração de vários peptídeos ou derivados de peptídeos em um ensaio in vitro a 0,001% em peso (10 ppm) no controle (DMSO). A FIG. 1B mostra os resultados da administração de vários peptídeos ou derivados de peptídeos em um ensaio in vitro a 0,0005% em peso (5 ppm) no controle (DMSO). A FIG. 1C mostra os resultados da administração de vários peptídeos ou derivados de peptídeos em um ensaio in vitro a 0,0001% em peso (1 ppm) no controle (DMSO). A FIG. 1D mostra os resultados da administração de vários peptídeos ou derivados de peptídeos em um ensaio in vitro a 0,00001% em peso (0,1 ppm) no con- trole (DMSO).
[015] A FIG. 2 mostra a pontuação de HA medida do ensaio ex vivo após ad- ministração de M(O)2VV ou Ac-M(O)2VV a 0,0005%, 0,001% ou 0,01% em peso da composição. As colunas marcadas com “**” foram altamente significativas (p<0,05) no que diz respeito a amostras não tratadas e no que diz respeito a amostras administra- das somente com veículo (DMSO).
[016] A FIG. 3 mostra a pontuação de colágeno medida do ensaio ex vivo após administração de M(O)2VV ou Ac-M(O)2VV a 0,0005%, 0,001% ou 0,01% em peso da composição. As colunas marcadas com “**” foram altamente significativas (p<0,05) no que diz respeito a amostras não tratadas e no que diz respeito a amostras administra- das somente com veículo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[017] Modalidades detalhadas da presente invenção são divulgadas aqui; no entanto é para ser entendido que as modalidades divulgadas são meramente ilustra- tivas da invenção que pode ser incorporada em várias formas. Adicionalmente, cada um dos exemplos dados em conexão com as várias modalidades da invenção se des- tina a ser ilustrativo e não restritivo. Portanto, os detalhes funcionais e estruturais es- pecíficos divulgados aqui não são para ser interpretados como limitantes, mas mera- mente como uma base representativa para ensinar um perito na técnica a empregar variadamente a presente invenção.
[018] Todas as percentagens dadas aqui se referem às percentagens em peso de um componente particular em relação à composição inteira, incluindo o veículo, a não ser que de outro modo indicado. Será entendido que a soma de todas as % em peso de componentes individuais dentro de uma composição não excederá 100%. Se a quantidade de um ingrediente não for de outro modo especificada pode estar pre- sente em uma quantidade de 0,00001-90% em peso.
[019] Todos os termos usados aqui se destinam a ter seu significado habitual a não ser que de outro modo proporcionado. As frases “fisiologicamente aceitável”, “topicamente aceitável” e “dermatologicamente aceitável” são usadas indistintamente e se destinam a significar que um componente particular é geralmente considerado como seguro e não tóxico para aplicação a um tegumento humano (p.ex., pele) nos níveis empregues. O termo “prevenir”, como usado aqui, inclui retardar, desacelerar ou impedir o início de ou progressão de um sinal particular de envelhecimento de pele. A frase “indivíduo com sua necessidade” se refere a um humano que poderia benefi- ciar de aparência ou saúde dérmica melhorada, incluindo homens ou mulheres. Em algumas modalidades, o indivíduo com sua necessidade é uma mulher. O termo “pele“ inclui, sem limitação, os lábios, pele do rosto, mãos, braços, pescoço, couro cabeludo e peito. O termo pele “fina” inclui, mas não está limitado a, pele que é prematuramente fina e pode ser diagnosticada como tal por um dermatologista. Em algumas modalida- des, a pele fina é a pele de uma mulher com menos do que 60; 50; 40 anos; e/ou pele de uma mulher pré-menopáusica, peri-menopáusica ou pós-menopáusica.
[020] Como usado aqui, o termo “consistindo essencialmente em“ se destina a limitar a invenção aos materiais ou passos especificados e aqueles que não afetam materialmente as características básicas e novas da invenção reivindicada, como en- tendido a partir de uma leitura deste relatório descritivo.
[021] Como usado aqui, um hidrocarboneto, alquila, alquenila, alquinila, arila, aril-alquila, alquil-arila, heteroarila ou combinação de qualquer um destes terá de 1-30 átomos de carbono, opcionalmente substituídos por O, N, S, a não ser que de outro modo especificado. Qualquer um dos grupos alquila, alquenila e alquinila divulgados aqui, a não ser que de outro modo especificado, pode ser de cadeia linear, ramificado e/ou cíclico.
[022] O termo “aminoácido” se destina a incluir aminoácidos ocorrendo natu- ralmente e aminoácidos não proteinogênicos bem como aminoácidos não ocorrendo naturalmente e inclui qualquer molécula pequena (PM < 1.000 Daltons) tendo pelo menos um grupo carboxilo e pelo menos um grupo amina primária ou secundária ca- paz de formar ligações de peptídeos. O termo “peptídeo“ se destina a incluir qualquer molécula compreendendo pelo menos dois aminoácidos unidos por uma ligação de peptídeo e portanto inclui di-peptídeos, tri-peptídeos, oligopeptídeos e polipeptídeos tendo até cerca de 20 resíduos de aminoácidos consecutivos ligados por ligações de peptídeos. O termo “peptídeo” abrange também estruturas tendo um ou mais ligantes, espaçadores ou grupos terminais que não são aminoácidos. Inclui também peptídeos cíclicos.
[023] O termo “derivado” de um peptídeo se refere a um peptídeo quimica- mente modificado (p.ex., polipeptídeo) que foi quimicamente modificado, por exemplo, por processos naturais tais como processamento e outras modificações pós-transla- cionais e/ou por técnicas de modificação química tais como adição de uma ou mais moléculas de polietilenoglicol, açúcares e fosfatos. A modificação pode ocorrer em qualquer lugar no peptídeo para produzir o derivado de peptídeo incluindo o esqueleto do peptídeo, as cadeias laterais de aminoácidos e os terminais amino e/ou carboxila. Na maioria das modalidades, os derivados de peptídeos descritos aqui compreendem um ou mais resíduos de aminoácidos que foram quimicamente modificados. O deri- vado de peptídeo pode ter a mesma modificação em duas ou mais localizações ou diferentes modificações em duas ou mais localizações. Em algumas modalidades, o derivado de peptídeo compreende um ou mais resíduos de aminoácidos que foram quimicamente modificados adicionalmente a uma ou mais modificações nos terminais amino ou carboxila. As modificações incluem, por exemplo, acetilação, acilação, ami- dação, anexação covalente de um lipídeo, anexação covalente de um resíduo de acila de ácido graxo, reticulação, ciclização, formação de ligação d dissulfeto, desmetilação, formação de reticulações covalentes, hidroxilação, iodação, metilação, miritoilação,
oxidação, fosforilação, prenilação, racemização, glicosilação, selenoilação ou sulfata- ção. Modificações adequadas podem ser encontradas, por exemplo, em Proteins— Structure and Molecular Properties 2ª Ed., T.E. Crieghton, W.H. Freeman and Com- pany, Nova Iorque (1993), deste modo incorporado por referência em sua totalidade. Em certas modalidades, o derivado de peptídeo compreende um ou mais (p.ex., dois, três, quatro, cinco, etc.) resíduos de aminoácidos (p.ex., metionina, cisteína) modifi- cados por oxidação. Em algumas modalidades, o derivado de peptídeo compreende um ou mais (p.ex., dois, três, quatro, cinco, etc.) resíduos de aminoácidos modificados por oxidação e acetilação no terminal amino e/ou ácido carboxílico. Peptídeos
[024] As composições compreendem um ou mais fragmentos de peptídeos de GDF-11 que foram derivatizados. Na maioria das modalidades, os derivados de pep- tídeos compreendem um ou mais resíduos de aminoácidos modificados por oxidação. Os peptídeos compreendem, consistem essencialmente em ou consistem em sequên- cias de aminoácidos derivadas da proteína do Fator de Diferenciação de Crescimento 11 (GDF-11). Consistindo essencialmente em, como usado aqui, se destina a signifi- car que aminoácidos adicionais podem estar presentes em qualquer um dos terminais contanto que não prejudiquem substancialmente a atividade do peptídeo. Por exem- plo, em modalidades onde um peptídeo “consiste essencialmente em” SEQ ID NOs 2- 3531, quaisquer aminoácidos adicionais podem ser excluídos do peptídeo se sua in- clusão produzir uma melhoria mensurável (p.ex., redução maior do que 50%) da ativi- dade benéfica, incluindo, sem limitação, sobrerregulação de pró-colágeno, colágeno, elastina, fibronectina e/ou ácido hialurônico.
[025] Em uma modalidade, o peptídeo compreende de 3-11 (p.ex., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11) aminoácidos consecutivos derivados da sequência do precursor de Fator de Diferenciação de Crescimento 11 (GDF-11) [Homo sapiens], Número de Acesso de Sequência de Referência de NCBI: NP_005802.1, mostrado na Tabela 1
(SEQ ID NO: 1). TABELA 1. Sequência de Precursor de GDF-11 [Homo Sapiens] rgeaaeg- aaaaaaaa papsva- 1 mvlaaplllg flllalelrp agvggerssr paa aa pepd gcpvcvwrq 61 srelrlesik sqilsklrlk eapnisrevv kqllpkappl qqildlhdfq h 12 tvis- gdalqpedfl eedeyhatte pavqtdgspl cchfhfspkv mftkvlkaql 1 maqetd 18 wvylrpvprp atvylqilrl kpltgegtag gggggrrhir irslkielhs rsghwqsidf 1 24 kqvlhswfrq pqsnwgiein afdpsgtdla vtslgpgaeg lhpfmelrvl entkrsrrnl 1 30 dfeaf- csgqceymf gldcdehsse srccrypltv iapkrykany qkyphthlvq 1 gwdwi m 36 qan- nmlyfnd- cctptkmspi iiygkipgmv vdrcgcs 1 prgsagp kqq
[026] Em algumas modalidades, o peptídeo compreende, consiste essencial- mente em ou consiste em qualquer uma ou mais das sequências de aminoácidos de 3-mero (SEQ ID NO: 2-375) listadas na Tabela 2. TABELA 2
SEQ ID 2 MVL SEQ ID 28 PAA SEQ ID 54 VCV
SEQ ID 3 VLA SEQ ID 29 AAA SEQ ID 55 CVW
SEQ ID 4 LAA SEQ ID 30 AAG SEQ ID 56 VWR
SEQ ID 5 AAP SEQ ID 31 AGV SEQ ID 57 WRQ
SEQ ID 6 APL SEQ ID 32 GVG SEQ ID 58 RQH
SEQ ID 7 PLL SEQ ID 33 VGG SEQ ID 59 QHS
SEQ ID 8 LLL SEQ ID 34 GGE SEQ ID 60 HSR
SEQ ID 9 LLG SEQ ID 35 GER SEQ ID 61 SRE
SEQ ID 10 LGF SEQ ID 36 ERS SEQ ID 62 REL
SEQ ID 11 GFL SEQ ID 37 RSS SEQ ID 63 LRL
SEQ ID 12 FLL SEQ ID 38 SSR SEQ ID 64 RLE
SEQ ID 13 LLA SEQ ID 39 SRP SEQ ID 65 LES
SEQ ID 14 LAL SEQ ID 40 RPA SEQ ID 66 ESI
SEQ ID 15 ALE SEQ ID 41 PAP SEQ ID 67 SIK
SEQ ID 16 LEL SEQ ID 42 APS SEQ ID 68 IKS
SEQ ID 17 ELR SEQ ID 43 PSV SEQ ID 69 KSQ
SEQ ID 18 LRP SEQ ID 44 SVA SEQ ID 70 SQI
SEQ ID 19 RPR SEQ ID 45 VAP SEQ ID 71 QIL
SEQ ID 20 PRG SEQ ID 46 APE SEQ ID 72 ILS
SEQ ID 21 RGE SEQ ID 47 PEP SEQ ID 73 LSK
SEQ ID 22 GEA SEQ ID 48 EPD SEQ ID 74 SKL
SEQ ID 23 EAA SEQ ID 49 PDG SEQ ID 75 KLR
SEQ ID 24 AAE SEQ ID 50 DGC SEQ ID 76 RLK
SEQ ID 25 AEG SEQ ID 51 GCP SEQ ID 77 LKE
SEQ ID 26 EGP SEQ ID 52 CPV SEQ ID 78 KEA
SEQ ID 27 GPA SEQ ID 53 PVC SEQ ID 79 EAP
SEQ ID 80 APN SEQ ID 106 QGD SEQ ID 132 AQE
SEQ ID 81 PNI SEQ ID 107 GDA SEQ ID 133 QET
SEQ ID 82 NIS SEQ ID 108 DAL SEQ ID 134 ETD
SEQ ID 83 ISR SEQ ID 109 ALQ SEQ ID 135 TDP
SEQ ID 84 REV SEQ ID 110 LQP SEQ ID 136 DPA
SEQ ID 85 EVV SEQ ID 111 QPE SEQ ID 137 PAV
SEQ ID 86 VVK SEQ ID 112 PED SEQ ID 138 AVQ
SEQ ID 87 VKQ SEQ ID 113 EDF SEQ ID 139 VQT
SEQ ID 88 KQL SEQ ID 114 DFL SEQ ID 140 QTD
SEQ ID 89 QLL SEQ ID 115 FLE SEQ ID 141 TDG
SEQ ID 90 LLP SEQ ID 116 LEE SEQ ID 142 DGS
SEQ ID 91 LPK SEQ ID 117 EED SEQ ID 143 GSP
SEQ ID 92 PKA SEQ ID 118 EDE SEQ ID 144 SPL
SEQ ID 93 KAP SEQ ID 119 DEY SEQ ID 145 PLC
SEQ ID 94 APARENT SEQ ID 120 EYH SEQ ID 146 LCC
SEQ ID 95 PPL SEQ ID 121 YHA SEQ ID 147 CCH
SEQ ID 96 PLQ SEQ ID 122 HAT SEQ ID 148 CHF
SEQ ID 97 LQQ SEQ ID 123 ATT SEQ ID 149 HFH
SEQ ID 98 QQI SEQ ID 124 TTE SEQ ID 150 FHF
SEQ ID 99 ILD SEQ ID 125 TET SEQ ID 151 HFS
SEQ ID 100 LDL SEQ ID 126 ETV SEQ ID 152 FSP
SEQ ID 101 DLH SEQ ID 127 TVI SEQ ID 153 SPK
SEQ ID 102 LHD SEQ ID 128 VIS SEQ ID 154 PKV
SEQ ID 103 HDF SEQ ID 129 ISM SEQ ID 155 KVM
SEQ ID 104 DFQ SEQ ID 130 SMA SEQ ID 156 VMF
SEQ ID 105 FQG SEQ ID 131 MAQ SEQ ID 157 MFT
SEQ ID 158 FTK SEQ ID 184 TGE SEQ ID 210 HWQ
SEQ ID 159 TKV SEQ ID 185 GEG SEQ ID 211 WQS
SEQ ID 160 KVL SEQ ID 186 EGT SEQ ID 212 QSI
SEQ ID 161 VLK SEQ ID 187 GTA SEQ ID 213 SID
SEQ ID 162 LKA SEQ ID 188 TAG SEQ ID 214 IDF
SEQ ID 163 KAQ SEQ ID 189 AGG SEQ ID 215 DFK
SEQ ID 164 AQL SEQ ID 190 GGG SEQ ID 216 FKQ
SEQ ID 165 QLW SEQ ID 191 GGR SEQ ID 217 KQV
SEQ ID 166 LWV SEQ ID 192 GRR SEQ ID 218 QVL
SEQ ID 167 WVY SEQ ID 193 RRH SEQ ID 219 VLH
SEQ ID 168 VYL SEQ ID 194 RHI SEQ ID 220 HSW
SEQ ID 169 YLR SEQ ID 195 HIR SEQ ID 221 SWF
SEQ ID 170 RPV SEQ ID 196 IRI SEQ ID 222 WFR
SEQ ID 171 PVP SEQ ID 197 RIR SEQ ID 223 FRQ
SEQ ID 172 VPR SEQ ID 198 IRS SEQ ID 224 RQP
SEQ ID 173 PRP SEQ ID 199 RSL SEQ ID 225 QPQ
SEQ ID 174 PAT SEQ ID 200 SLK SEQ ID 226 PQS
SEQ ID 175 ATV SEQ ID 201 LKI SEQ ID 227 QSN
SEQ ID 176 TVY SEQ ID 202 KIE SEQ ID 228 SNW
SEQ ID 177 YLQ SEQ ID 203 IEL SEQ ID 229 NWG
SEQ ID 178 LQI SEQ ID 204 ELH SEQ ID 230 WGI
SEQ ID 179 ILR SEQ ID 205 LHS SEQ ID 231 GIE
SEQ ID 180 LKP SEQ ID 206 SRS SEQ ID 232 IEI
SEQ ID 181 KPL SEQ ID 207 RSG SEQ ID 233 EIN
SEQ ID 182 PLT SEQ ID 208 SGH SEQ ID 234 INA
SEQ ID 183 LTG SEQ ID 209 GHW SEQ ID 235 NAF
SEQ ID 236 AFD SEQ ID 262 VLE SEQ ID 288 RYP
SEQ ID 237 FDP SEQ ID 263 LEN SEQ ID 289 YPL
SEQ ID 238 DPS SEQ ID 264 ENT SEQ ID 290 LTV
SEQ ID 239 PSG SEQ ID 265 NTK SEQ ID 291 TVD
SEQ ID 240 SGT SEQ ID 266 TKR SEQ ID 292 VDF
SEQ ID 241 GTD SEQ ID 267 KRS SEQ ID 293 DFE
SEQ ID 242 TDL SEQ ID 268 RSR SEQ ID 294 FEA
SEQ ID 243 DLA SEQ ID 269 SRR SEQ ID 295 EAF
SEQ ID 244 LAV SEQ ID 270 RRN SEQ ID 296 AFG
SEQ ID 245 AVT SEQ ID 271 RNL SEQ ID 297 FGW
SEQ ID 246 VTS SEQ ID 272 NLG SEQ ID 298 GWD
SEQ ID 247 TSL SEQ ID 273 LGL SEQ ID 299 WDW
SEQ ID 248 SLG SEQ ID 274 GLD SEQ ID 300 DWI
SEQ ID 249 LGP SEQ ID 275 LDC SEQ ID 301 WII
SEQ ID 250 GPG SEQ ID 276 DCD SEQ ID 302 IIA
SEQ ID 251 PGA SEQ ID 277 CDE SEQ ID 303 IAP
SEQ ID 252 GAE SEQ ID 278 DEH SEQ ID 304 APK
SEQ ID 253 EGL SEQ ID 279 EHS SEQ ID 305 PKR
SEQ ID 254 GLH SEQ ID 280 HSS SEQ ID 306 KRY
SEQ ID 255 LHP SEQ ID 281 SSE SEQ ID 307 RYK
SEQ ID 256 HPF SEQ ID 282 SES SEQ ID 308 YKA
SEQ ID 257 PFM SEQ ID 283 ESR SEQ ID 309 KAN
SEQ ID 258 FME SEQ ID 284 SRC SEQ ID 310 ANY
SEQ ID 259 MEL SEQ ID 285 RCC SEQ ID 311 NYC
SEQ ID 260 LRV SEQ ID 286 CCR SEQ ID 312 YCS
SEQ ID 261 RVL SEQ ID 287 CRY SEQ ID 313 CSG
SEQ ID 314 SGQ SEQ ID 340 GPC SEQ ID 366 IPG
SEQ ID 315 GQC SEQ ID 341 PCC SEQ ID 367 PGM
SEQ ID 316 QCE SEQ ID 342 CCT SEQ ID 368 GMV
SEQ ID 317 CEY SEQ ID 343 CTP SEQ ID 369 MVV
SEQ ID 318 EYM SEQ ID 344 TPT SEQ ID 370 VVD
SEQ ID 319 YMF SEQ ID 345 PTK SEQ ID 371 VDR
SEQ ID 320 MFM SEQ ID 346 TKM SEQ ID 372 DRC
SEQ ID 321 FMQ SEQ ID 347 KMS SEQ ID 373 RCG
SEQ ID 322 MQK SEQ ID 348 MSP SEQ ID 374 CGC
SEQ ID 323 QKY SEQ ID 349 SPI SEQ ID 375 GCS
SEQ ID 324 KYP SEQ ID 350 PIN
SEQ ID 325 YPH SEQ ID 351 INM
SEQ ID 326 PHT SEQ ID 352 NML
SEQ ID 327 HTH SEQ ID 353 MLY
SEQ ID 328 THL SEQ ID 354 LYF
SEQ ID 329 HLV SEQ ID 355 YFN
SEQ ID 330 LVQ SEQ ID 356 FND
SEQ ID 331 VQQ SEQ ID 357 NDK
SEQ ID 332 QQA SEQ ID 358 DKQ
SEQ ID 333 QAN SEQ ID 359 KQQ
SEQ ID 334 ANP SEQ ID 360 QII
SEQ ID 335 NPR SEQ ID 361 IIY
SEQ ID 336 RGS SEQ ID 362 IYG
SEQ ID 337 GSA SEQ ID 363 YGK
SEQ ID 338 SAG SEQ ID 364 GKI
SEQ ID 339 AGP SEQ ID 365 KIP
[027] Em algumas modalidades, o peptídeo compreende, consiste essencial- mente em ou consiste em qualquer uma ou mais das sequências de aminoácidos de 4-mero (SEQ ID NO: 376-767) listadas na Tabela 3. TABELA 3
SEQ ID 376 MVLA
SEQ ID 377 VLAA
SEQ ID 378 LAAP
SEQ ID 379 AAPL
SEQ ID 380 APLL
SEQ ID 381 PLLL
SEQ ID 382 LLLG
SEQ ID 383 LLGF
SEQ ID 384 LGFL
SEQ ID 385 GFLL
SEQ ID 386 FLLL
SEQ ID 387 LLLA
SEQ ID 388 LLAL
SEQ ID 389 LALE
SEQ ID 390 ALEL
SEQ ID 391 LELR
SEQ ID 392 ELRP
SEQ ID 393 LRPR
SEQ ID 394 RPRG
SEQ ID 395 PRGE
SEQ ID 396 RGEA
SEQ ID 397 GEAA
SEQ ID 398 EAAE
SEQ ID 399 AAEG
SEQ ID 400 AEGP
SEQ ID 401 EGPA
SEQ ID 402 GPAA
SEQ ID 403 PAAA
SEQ ID 404 AAAA
SEQ ID 405 AAAG
SEQ ID 406 AAGV
SEQ ID 407 AGVG
SEQ ID 408 GVGG
SEQ ID 409 VGGE
SEQ ID 410 GGER
SEQ ID 411 GERS
SEQ ID 412 ERSS
SEQ ID 413 RSSR
SEQ ID 414 SSRP
SEQ ID 415 SRPA
SEQ ID 416 RPAP
SEQ ID 417 PAPS
SEQ ID 418 APSV
SEQ ID 419 PSVA
SEQ ID 420 SVAP
SEQ ID 421 VAPE
SEQ ID 422 APEP
SEQ ID 423 PEPD
SEQ ID 424 EPDG
SEQ ID 425 PDGC
SEQ ID 426 DGCP
SEQ ID 427 GCPV
SEQ ID 428 CPVC
SEQ ID 429 PVCV
SEQ ID 430 VCVW
SEQ ID 431 CVWR
SEQ ID 432 VWRQ
SEQ ID 433 WRQH
SEQ ID 434 RQHS
SEQ ID 435 QHSR
SEQ ID 436 HSRE
SEQ ID 437 SREL
SEQ ID 438 RELR
SEQ ID 439 ELRL
SEQ ID 440 LRLE
SEQ ID 441 RLES
SEQ ID 442 LESI
SEQ ID 443 ESIK
SEQ ID 444 SIKS
SEQ ID 445 IKSQ
SEQ ID 446 KSQI
SEQ ID 447 SQIL
SEQ ID 448 QILS
SEQ ID 449 ILSK
SEQ ID 450 LSKL
SEQ ID 451 SKLR
SEQ ID 452 KLRL
SEQ ID 453 LRLK
SEQ ID 454 RLKE
SEQ ID 455 LKEA
SEQ ID 456 KEAP
SEQ ID 457 EAPN
SEQ ID 458 APNI
SEQ ID 459 PNIS
SEQ ID 460 NISR
SEQ ID 461 ISRE
SEQ ID 462 SREV
SEQ ID 463 REVV
SEQ ID 464 EVVK
SEQ ID 465 VVKQ
SEQ ID 466 VKQL
SEQ ID 467 KQLL
SEQ ID 468 QLLP
SEQ ID 469 LLPK
SEQ ID 470 LPKA
SEQ ID 471 PKAP
SEQ ID 472 KAPP
SEQ ID 473 APPL
SEQ ID 474 PPLQ
SEQ ID 475 PLQQ
SEQ ID 476 LQQI
SEQ ID 477 QQIL
SEQ ID 478 QILD
SEQ ID 479 ILDL
SEQ ID 480 LDLH
SEQ ID 481 DLHD
SEQ ID 482 LHDF
SEQ ID 483 HDFQ
SEQ ID 484 DFQG
SEQ ID 485 FQGD
SEQ ID 486 QGDA
SEQ ID 487 GDAL
SEQ ID 488 DALQ
SEQ ID 489 ALQP
SEQ ID 490 LQPE
SEQ ID 491 QPED
SEQ ID 492 PEDF
SEQ ID 493 EDFL
SEQ ID 494 DFLE
SEQ ID 495 FLEE
SEQ ID 496 LEED
SEQ ID 497 EEDE
SEQ ID 498 EDEY
SEQ ID 499 DEYH
SEQ ID 500 EYHA
SEQ ID 501 YHAT
SEQ ID 502 HATT
SEQ ID 503 ATTE
SEQ ID 504 TTET
SEQ ID 505 TETV
SEQ ID 506 ETVI
SEQ ID 507 TVIS
SEQ ID 508 VISM
SEQ ID 509 ISMA
SEQ ID 510 SMAQ
SEQ ID 511 MAQE
SEQ ID 512 AQET
SEQ ID 513 QETD
SEQ ID 514 ETDP
SEQ ID 515 TDPA
SEQ ID 516 DPAV
SEQ ID 517 PAVQ
SEQ ID 518 AVQT
SEQ ID 519 VQTD
SEQ ID 520 QTDG
SEQ ID 521 TDGS
SEQ ID 522 DGSP
SEQ ID 523 GSPL
SEQ ID 524 SPLC
SEQ ID 525 PLCC
SEQ ID 526 LCCH
SEQ ID 527 CCHF
SEQ ID 528 CHFH
SEQ ID 529 HFHF
SEQ ID 530 FHFS
SEQ ID 531 HFSP
SEQ ID 532 FSPK
SEQ ID 533 SPKV
SEQ ID 534 PKVM
SEQ ID 535 KVMF
SEQ ID 536 VMFT
SEQ ID 537 MFTK
SEQ ID 538 FTKV
SEQ ID 539 TKVL
SEQ ID 540 KVLK
SEQ ID 541 VLKA
SEQ ID 542 LKAQ
SEQ ID 543 KAQL
SEQ ID 544 AQLW
SEQ ID 545 QLWV
SEQ ID 546 LWVY
SEQ ID 547 WVYL
SEQ ID 548 VYLR
SEQ ID 549 YLRP
SEQ ID 550 LRPV
SEQ ID 551 RPVP
SEQ ID 552 PVPR
SEQ ID 553 VPRP
SEQ ID 554 PRPA
SEQ ID 555 RPAT
SEQ ID 556 PATV
SEQ ID 557 ATVY
SEQ ID 558 TVYL
SEQ ID 559 VYLQ
SEQ ID 560 YLQI
SEQ ID 561 LQIL
SEQ ID 562 QILR
SEQ ID 563 ILRL
SEQ ID 564 RLKP
SEQ ID 565 LKPL
SEQ ID 566 KPLT
SEQ ID 567 PLTG
SEQ ID 568 LTGE
SEQ ID 569 TGEG
SEQ ID 570 GEGT
SEQ ID 571 EGTA
SEQ ID 572 GTAG
SEQ ID 573 TAGG
SEQ ID 574 AGGG
SEQ ID 575 GGGG
SEQ ID 576 GGGR
SEQ ID 577 GGRR
SEQ ID 578 GRRH
SEQ ID 579 RRHI
SEQ ID 580 RHIR
SEQ ID 581 HIRI
SEQ ID 582 IRIR
SEQ ID 583 RIRS
SEQ ID 584 IRSL
SEQ ID 585 RSLK
SEQ ID 586 SLKI
SEQ ID 587 LKIE
SEQ ID 588 KIEL
SEQ ID 589 IELH
SEQ ID 590 ELHS
SEQ ID 591 LHSR
SEQ ID 592 HSRS
SEQ ID 593 SRSG
SEQ ID 594 RSGH
SEQ ID 595 SGHW
SEQ ID 596 GHWQ
SEQ ID 597 HWQS
SEQ ID 598 WQSI
SEQ ID 599 QSID
SEQ ID 600 SIDF
SEQ ID 601 IDFK
SEQ ID 602 DFKQ
SEQ ID 603 FKQV
SEQ ID 604 KQVL
SEQ ID 605 QVLH
SEQ ID 606 VLHS
SEQ ID 607 LHSW
SEQ ID 608 HSWF
SEQ ID 609 SWFR
SEQ ID 610 WFRQ
SEQ ID 611 FRQP
SEQ ID 612 RQPQ
SEQ ID 613 QPQS
SEQ ID 614 PQSN
SEQ ID 615 QSNW
SEQ ID 616 SNWG
SEQ ID 617 NWGI
SEQ ID 618 WGIE
SEQ ID 619 GIEI
SEQ ID 620 IEIN
SEQ ID 621 EINA
SEQ ID 622 INAF
SEQ ID 623 NAFD
SEQ ID 624 AFDP
SEQ ID 625 FDPS
SEQ ID 626 DPSG
SEQ ID 627 PSGT
SEQ ID 628 SGTD
SEQ ID 629 GTDL
SEQ ID 630 TDLA
SEQ ID 631 DLAV
SEQ ID 632 LAVT
SEQ ID 633 AVTS
SEQ ID 634 VTSL
SEQ ID 635 TSLG
SEQ ID 636 SLGP
SEQ ID 637 LGPG
SEQ ID 638 GPGA
SEQ ID 639 PGAE
SEQ ID 640 GAEG
SEQ ID 641 AEGL
SEQ ID 642 EGLH
SEQ ID 643 GLHP
SEQ ID 644 LHPF
SEQ ID 645 HPFM
SEQ ID 646 PFME
SEQ ID 647 FMEL
SEQ ID 648 MELR
SEQ ID 649 ELRV
SEQ ID 650 LRVL
SEQ ID 651 RVLE
SEQ ID 652 VLEN
SEQ ID 653 LENT
SEQ ID 654 ENTK
SEQ ID 655 NTKR
SEQ ID 656 TKRS
SEQ ID 657 KRSR
SEQ ID 658 RSRR
SEQ ID 659 SRRN
SEQ ID 660 RRNL
SEQ ID 661 RNLG
SEQ ID 662 NLGL
SEQ ID 663 LGLD
SEQ ID 664 GLDC
SEQ ID 665 LDCD
SEQ ID 666 DCDE
SEQ ID 667 CDEH
SEQ ID 668 DEHS
SEQ ID 669 EHSS
SEQ ID 670 HSSE
SEQ ID 671 SSES
SEQ ID 672 SESR
SEQ ID 673 ESRC
SEQ ID 674 SRCC
SEQ ID 675 RCCR
SEQ ID 676 CCRY
SEQ ID 677 CRYP
SEQ ID 678 RYPL
SEQ ID 679 YPLT
SEQ ID 680 PLTV
SEQ ID 681 LTVD
SEQ ID 682 TVDF
SEQ ID 683 VDFE
SEQ ID 684 DFEA
SEQ ID 685 FEAF
SEQ ID 686 EAFG
SEQ ID 687 AFGW
SEQ ID 688 FGWD
SEQ ID 689 GWDW
SEQ ID 690 WDWI
SEQ ID 691 DWII
SEQ ID 692 WIIA
SEQ ID 693 IIAP
SEQ ID 694 IAPK
SEQ ID 695 APKR
SEQ ID 696 PKRY
SEQ ID 697 KRYK
SEQ ID 698 RYKA
SEQ ID 699 YKAN
SEQ ID 700 KANY
SEQ ID 701 ANYC
SEQ ID 702 NYCS
SEQ ID 703 YCSG
SEQ ID 704 CSGQ
SEQ ID 705 SGQC
SEQ ID 706 GQCE
SEQ ID 707 QCEY
SEQ ID 708 CEYM
SEQ ID 709 EYMF
SEQ ID 710 YMFM
SEQ ID 711 MFMQ
SEQ ID 712 FMQK
SEQ ID 713 MQKY
SEQ ID 714 QKYP
SEQ ID 715 KYPH
SEQ ID 716 YPHT
SEQ ID 717 PHTH
SEQ ID 718 HTHL
SEQ ID 719 THLV
SEQ ID 720 HLVQ
SEQ ID 721 LVQQ
SEQ ID 722 VQQA
SEQ ID 723 QQAN
SEQ ID 724 QANP
SEQ ID 725 ANPR
SEQ ID 726 NPRG
SEQ ID 727 PRGS
SEQ ID 728 RGSA
SEQ ID 729 GSAG
SEQ ID 730 SAGP
SEQ ID 731 AGPC
SEQ ID 732 GPCC
SEQ ID 733 PCCT
SEQ ID 734 CCTP
SEQ ID 735 CTPT
SEQ ID 736 TPTK
SEQ ID 737 PTKM
SEQ ID 738 TKMS
SEQ ID 739 KMSP
SEQ ID 740 MSPI
SEQ ID 741 SPIN
SEQ ID 742 PINM
SEQ ID 743 INML
SEQ ID 744 NMLY
SEQ ID 745 MLYF
SEQ ID 746 LYFN
SEQ ID 747 YFND
SEQ ID 748 FNDK
SEQ ID 749 NDKQ
SEQ ID 750 DKQQ
SEQ ID 751 KQQI
SEQ ID 752 QQII
SEQ ID 753 QIIY
SEQ ID 754 IIYG
SEQ ID 755 IYGK
SEQ ID 756 YGKI
SEQ ID 757 GKIP
SEQ ID 758 KIPG
SEQ ID 759 IPGM
SEQ ID 760 PGMV
SEQ ID 761 GMVV
SEQ ID 762 MVVD SEQ ID 763 VVDR SEQ ID 764 VDRC SEQ ID 765 DRCG SEQ ID 766 RCGC SEQ ID 767 CGCS
[028] Em algumas modalidades, o agente ativo compreende um peptídeo que compreende, consiste essencialmente em ou consiste em qualquer uma ou mais das sequências de aminoácidos de 5-mero (SEQ ID NO: 768-1161) listadas na Tabela 4. TABELA 4 SEQ ID 768 MVLAA SEQ ID 769 VLAAP SEQ ID 770 LAAPL SEQ ID 771 AAPLL SEQ ID 772 APLLL SEQ ID 773 PLLLG SEQ ID 774 LLLGF SEQ ID 775 LLGFL SEQ ID 776 LGFLL SEQ ID 777 GFLLL SEQ ID 778 FLLLA SEQ ID 779 LLLAL SEQ ID 780 LLALE SEQ ID 781 LALEL SEQ ID 782 ALELR SEQ ID 783 LELRP
SEQ ID 784 ELRPR
SEQ ID 785 LRPRG
SEQ ID 786 RPRGE
SEQ ID 787 PRGEA
SEQ ID 788 RGEAA
SEQ ID 789 GEAAE
SEQ ID 790 EAAEG
SEQ ID 791 AAEGP
SEQ ID 792 AEGPA
SEQ ID 793 EGPAA
SEQ ID 794 GPAAA
SEQ ID 795 PAAAA
SEQ ID 796 AAAAA
SEQ ID 797 AAAAG
SEQ ID 798 AAAGV
SEQ ID 799 AAGVG
SEQ ID 800 AGVGG
SEQ ID 801 GVGGE
SEQ ID 802 VGGER
SEQ ID 803 GGERS
SEQ ID 804 GERSS
SEQ ID 805 ERSSR
SEQ ID 806 RSSRP
SEQ ID 807 SSRPA
SEQ ID 808 SRPAP
SEQ ID 809 RPAPS
SEQ ID 810 PAPSV
SEQ ID 811 APSVA
SEQ ID 812 PSVAP
SEQ ID 813 SVAPE
SEQ ID 814 VAPEP
SEQ ID 815 APEPD
SEQ ID 816 PEPDG
SEQ ID 817 EPDGC
SEQ ID 818 PDGCP
SEQ ID 819 DGCPV
SEQ ID 820 GCPVC
SEQ ID 821 CPVCV
SEQ ID 822 PVCVW
SEQ ID 823 VCVWR
SEQ ID 824 CVWRQ
SEQ ID 825 VWRQH
SEQ ID 826 WRQHS
SEQ ID 827 RQHSR
SEQ ID 828 QHSRE
SEQ ID 829 HSREL
SEQ ID 830 SRELR
SEQ ID 831 RELRL
SEQ ID 832 ELRLE
SEQ ID 833 LRLES
SEQ ID 834 RLESI
SEQ ID 835 LESIK
SEQ ID 836 ESIKS
SEQ ID 837 SIKSQ
SEQ ID 838 IKSQI
SEQ ID 839 KSQIL
SEQ ID 840 SQILS
SEQ ID 841 QILSK
SEQ ID 842 ILSKL
SEQ ID 843 LSKLR
SEQ ID 844 SKLRL
SEQ ID 845 KLRLK
SEQ ID 846 LRLKE
SEQ ID 847 RLKEA
SEQ ID 848 LKEAP
SEQ ID 849 KEAPN
SEQ ID 850 EAPNI
SEQ ID 851 APNIS
SEQ ID 852 PNISR
SEQ ID 853 NISRE
SEQ ID 854 ISREV
SEQ ID 855 SREVV
SEQ ID 856 REVVK
SEQ ID 857 EVVKQ
SEQ ID 858 VVKQL
SEQ ID 859 VKQLL
SEQ ID 860 KQLLP
SEQ ID 861 QLLPK
SEQ ID 862 LLPKA
SEQ ID 863 LPKAP
SEQ ID 864 PKAPP
SEQ ID 865 KAPPL
SEQ ID 866 APPLQ
SEQ ID 867 PPLQQ
SEQ ID 868 PLQQI
SEQ ID 869 LQQIL
SEQ ID 870 QQILD
SEQ ID 871 QILDL
SEQ ID 872 ILDLH
SEQ ID 873 LDLHD
SEQ ID 874 DLHDF
SEQ ID 875 LHDFQ
SEQ ID 876 HDFQG
SEQ ID 877 DFQGD
SEQ ID 878 FQGDA
SEQ ID 879 QGDAL
SEQ ID 880 GDALQ
SEQ ID 881 DALQP
SEQ ID 882 ALQPE
SEQ ID 883 LQPED
SEQ ID 884 QPEDF
SEQ ID 885 PEDFL
SEQ ID 886 EDFLE
SEQ ID 887 DFLEE
SEQ ID 888 FLEED
SEQ ID 889 LEEDE
SEQ ID 890 EEDEY
SEQ ID 891 EDEYH
SEQ ID 892 DEYHA
SEQ ID 893 EYHAT
SEQ ID 894 YHATT
SEQ ID 895 HATTE
SEQ ID 896 ATTET
SEQ ID 897 TTETV
SEQ ID 898 TETVI
SEQ ID 899 ETVIS
SEQ ID 900 TVISM
SEQ ID 901 VISMA
SEQ ID 902 ISMAQ
SEQ ID 903 SMAQE
SEQ ID 904 MAQET
SEQ ID 905 AQETD
SEQ ID 906 QETDP
SEQ ID 907 ETDPA
SEQ ID 908 TDPAV
SEQ ID 909 DPAVQ
SEQ ID 910 PAVQT
SEQ ID 911 AVQTD
SEQ ID 912 VQTDG
SEQ ID 913 QTDGS
SEQ ID 914 TDGSP
SEQ ID 915 DGSPL
SEQ ID 916 GSPLC
SEQ ID 917 SPLCC
SEQ ID 918 PLCCH
SEQ ID 919 LCCHF
SEQ ID 920 CCHFH
SEQ ID 921 CHFHF
SEQ ID 922 HFHFS
SEQ ID 923 FHFSP
SEQ ID 924 HFSPK
SEQ ID 925 FSPKV
SEQ ID 926 SPKVM
SEQ ID 927 PKVMF
SEQ ID 928 KVMFT
SEQ ID 929 VMFTK
SEQ ID 930 MFTKV
SEQ ID 931 FTKVL
SEQ ID 932 TKVLK
SEQ ID 933 KVLKA
SEQ ID 934 VLKAQ
SEQ ID 935 LKAQL
SEQ ID 936 KAQLW
SEQ ID 937 AQLWV
SEQ ID 938 QLWVY
SEQ ID 939 LWVYL
SEQ ID 940 WVYLR
SEQ ID 941 VYLRP
SEQ ID 942 YLRPV
SEQ ID 943 LRPVP
SEQ ID 944 RPVPR
SEQ ID 945 PVPRP
SEQ ID 946 VPRPA
SEQ ID 947 PRPAT
SEQ ID 948 RPATV
SEQ ID 949 PATVY
SEQ ID 950 ATVYL
SEQ ID 951 TVYLQ
SEQ ID 952 VYLQI
SEQ ID 953 YLQIL
SEQ ID 954 LQILR
SEQ ID 955 QILRL
SEQ ID 956 ILRLK
SEQ ID 957 LRLKP
SEQ ID 958 RLKPL
SEQ ID 959 LKPLT
SEQ ID 960 KPLTG
SEQ ID 961 PLTGE
SEQ ID 962 LTGEG
SEQ ID 963 TGEGT
SEQ ID 964 GEGTA
SEQ ID 965 EGTAG
SEQ ID 966 GTAGG
SEQ ID 967 TAGGG
SEQ ID 968 AGGGG
SEQ ID 969 GGGGG
SEQ ID 970 GGGGR
SEQ ID 971 GGGRR
SEQ ID 972 GGRRH
SEQ ID 973 GRRHI
SEQ ID 974 RRHIR
SEQ ID 975 RHIRI
SEQ ID 976 HIRIR
SEQ ID 977 IRIRS
SEQ ID 978 RIRSL
SEQ ID 979 IRSLK
SEQ ID 980 RSLKI
SEQ ID 981 SLKIE
SEQ ID 982 LKIEL
SEQ ID 983 KIELH
SEQ ID 984 IELHS
SEQ ID 985 ELHSR
SEQ ID 986 LHSRS
SEQ ID 987 HSRSG
SEQ ID 988 SRSGH
SEQ ID 989 RSGHW
SEQ ID 990 SGHWQ
SEQ ID 991 GHWQS
SEQ ID 992 HWQSI
SEQ ID 993 WQSID
SEQ ID 994 QSIDF
SEQ ID 995 SIDFK
SEQ ID 996 IDFKQ
SEQ ID 997 DFKQV
SEQ ID 998 FKQVL
SEQ ID 999 KQVLH
SEQ ID 1000 QVLHS
SEQ ID 1001 VLHSW
SEQ ID 1002 LHSWF
SEQ ID 1003 HSWFR
SEQ ID 1004 SWFRQ
SEQ ID 1005 WFRQP
SEQ ID 1006 FRQPQ
SEQ ID 1007 RQPQS
SEQ ID 1008 QPQSN
SEQ ID 1009 PQSNW
SEQ ID 1010 QSNWG
SEQ ID 1011 SNWGI
SEQ ID 1012 NWGIE
SEQ ID 1013 WGIEI
SEQ ID 1014 GIEIN
SEQ ID 1015 IEINA
SEQ ID 1016 EINAF
SEQ ID 1017 INAFD
SEQ ID 1018 NAFDP
SEQ ID 1019 AFDPS
SEQ ID 1020 FDPSG
SEQ ID 1021 DPSGT
SEQ ID 1022 PSGTD
SEQ ID 1023 SGTDL
SEQ ID 1024 GTDLA
SEQ ID 1025 TDLAV
SEQ ID 1026 DLAVT
SEQ ID 1027 LAVTS
SEQ ID 1028 AVTSL
SEQ ID 1029 VTSLG
SEQ ID 1030 TSLGP
SEQ ID 1031 SLGPG
SEQ ID 1032 LGPGA
SEQ ID 1033 GPGAE
SEQ ID 1034 PGAEG
SEQ ID 1035 GAEGL
SEQ ID 1036 AEGLH
SEQ ID 1037 EGLHP
SEQ ID 1038 GLHPF
SEQ ID 1039 LHPFM
SEQ ID 1040 HPFME
SEQ ID 1041 PFMEL
SEQ ID 1042 FMELR
SEQ ID 1043 MELRV
SEQ ID 1044 ELRVL
SEQ ID 1045 LRVLE
SEQ ID 1046 RVLEN
SEQ ID 1047 VLENT
SEQ ID 1048 LENTK
SEQ ID 1049 ENTKR
SEQ ID 1050 NTKRS
SEQ ID 1051 TKRSR
SEQ ID 1052 KRSRR
SEQ ID 1053 RSRRN
SEQ ID 1054 SRRNL
SEQ ID 1055 RRNLG
SEQ ID 1056 RNLGL
SEQ ID 1057 NLGLD
SEQ ID 1058 LGLDC
SEQ ID 1059 GLDCD
SEQ ID 1060 LDCDE
SEQ ID 1061 DCDEH
SEQ ID 1062 CDEHS
SEQ ID 1063 DEHSS
SEQ ID 1064 EHSSE
SEQ ID 1065 HSSES
SEQ ID 1066 SSESR
SEQ ID 1067 SESRC
SEQ ID 1068 ESRCC
SEQ ID 1069 SRCCR
SEQ ID 1070 RCCRY
SEQ ID 1071 CCRYP
SEQ ID 1072 CRYPL
SEQ ID 1073 RYPLT
SEQ ID 1074 YPLTV
SEQ ID 1075 PLTVD
SEQ ID 1076 LTVDF
SEQ ID 1077 TVDFE
SEQ ID 1078 VDFEA
SEQ ID 1079 DFEAF
SEQ ID 1080 FEAFG
SEQ ID 1081 EAFGW
SEQ ID 1082 AFGWD
SEQ ID 1083 FGWDW
SEQ ID 1084 GWDWI
SEQ ID 1085 WDWII
SEQ ID 1086 DWIIA
SEQ ID 1087 WIIAP
SEQ ID 1088 IIAPK
SEQ ID 1089 IAPKR
SEQ ID 1090 APKRY
SEQ ID 1091 PKRYK
SEQ ID 1092 KRYKA
SEQ ID 1093 RYKAN
SEQ ID 1094 YKANY
SEQ ID 1095 KANYC
SEQ ID 1096 ANYCS
SEQ ID 1097 NYCSG
SEQ ID 1098 YCSGQ
SEQ ID 1099 CSGQC
SEQ ID 1100 SGQCE
SEQ ID 1101 GQCEY
SEQ ID 1102 QCEYM
SEQ ID 1103 CEYMF
SEQ ID 1104 EYMFM
SEQ ID 1105 YMFMQ
SEQ ID 1106 MFMQK
SEQ ID 1107 FMQKY
SEQ ID 1108 MQKYP
SEQ ID 1109 QKYPH
SEQ ID 1110 KYPHT
SEQ ID 1111 YPHTH
SEQ ID 1112 PHTHL
SEQ ID 1113 HTHLV
SEQ ID 1114 THLVQ
SEQ ID 1115 HLVQQ
SEQ ID 1116 LVQQA
SEQ ID 1117 VQQAN
SEQ ID 1118 QQANP
SEQ ID 1119 QANPR
SEQ ID 1120 ANPRG
SEQ ID 1121 NPRGS
SEQ ID 1122 PRGSA
SEQ ID 1123 RGSAG
SEQ ID 1124 GSAGP
SEQ ID 1125 SAGPC
SEQ ID 1126 AGPCC
SEQ ID 1127 GPCCT
SEQ ID 1128 PCCTP
SEQ ID 1129 CCTPT
SEQ ID 1130 CTPTK
SEQ ID 1131 TPTKM
SEQ ID 1132 PTKMS
SEQ ID 1133 TKMSP
SEQ ID 1134 KMSPI
SEQ ID 1135 MSPIN
SEQ ID 1136 SPINM
SEQ ID 1137 PINML
SEQ ID 1138 INMLY
SEQ ID 1139 NMLYF
SEQ ID 1140 MLYFN
SEQ ID 1141 LYFND
SEQ ID 1142 YFNDK
SEQ ID 1143 FNDKQ
SEQ ID 1144 NDKQQ
SEQ ID 1145 DKQQI
SEQ ID 1146 KQQII
SEQ ID 1147 QQIIY
SEQ ID 1148 QIIYG SEQ ID 1149 IIYGK SEQ ID 1150 IYGKI SEQ ID 1151 YGKIP SEQ ID 1152 GKIPG SEQ ID 1153 KIPGM SEQ ID 1154 IPGMV SEQ ID 1155 PGMVV SEQ ID 1156 GMVVD SEQ ID 1157 MVVDR SEQ ID 1158 VVDRC SEQ ID 1159 VDRCG SEQ ID 1160 DRCGC SEQ ID 1161 RCGCS
[029] Em algumas modalidades, o agente ativo compreende um peptídeo que compreende, consiste essencialmente em ou consiste em qualquer uma ou mais das sequências de aminoácidos de 6-mero (SEQ ID NO: 1162-1556) listadas na Tabela 5. TABELA 5
SEQ ID 1162 MVLAAP SEQ ID 1188 GPAAAA SEQ ID 1214 DGCPVC
SEQ ID 1163 VLAAPL SEQ ID 1189 PAAAAA SEQ ID 1215 GCPVCV
SEQ ID 1164 LAAPLL SEQ ID 1190 AAAAAA SEQ ID 1216 CPVCVW
SEQ ID 1165 AAPLLL SEQ ID 1191 AAAAAG SEQ ID 1217 PVCVWR
SEQ ID 1166 APLLLG SEQ ID 1192 AAAAGV SEQ ID 1218 VCVWRQ
SEQ ID 1167 PLLLGF SEQ ID 1193 AAAGVG SEQ ID 1219 CVWRQH
SEQ ID 1168 LLLGFL SEQ ID 1194 AAGVGG SEQ ID 1220 VWRQHS
SEQ ID 1169 LLGFLL SEQ ID 1195 AGVGGE SEQ ID 1221 WRQHSR
SEQ ID 1170 LGFLLL SEQ ID 1196 GVGGER SEQ ID 1222 RQHSRE
SEQ ID 1171 GFLLLA SEQ ID 1197 VGGERS SEQ ID 1223 QHSREL
SEQ ID 1172 FLLLAL SEQ ID 1198 GGERSS SEQ ID 1224 HSRELR
SEQ ID 1173 LLLALE SEQ ID 1199 GERSSR SEQ ID 1225 SRELRL
SEQ ID 1174 LLALEL SEQ ID 1200 ERSSRP SEQ ID 1226 RELRLE
SEQ ID 1175 LALELR SEQ ID 1201 RSSRPA SEQ ID 1227 ELRLES
SEQ ID 1176 ALELRP SEQ ID 1202 SSRPAP SEQ ID 1228 LRLESI
SEQ ID 1177 LELRPR SEQ ID 1203 SRPAPS SEQ ID 1229 RLESIK
SEQ ID 1178 ELRPRG SEQ ID 1204 RPAPSV SEQ ID 1230 LESIKS
SEQ ID 1179 LRPRGE SEQ ID 1205 PAPSVA SEQ ID 1231 ESIKSQ
SEQ ID 1180 RPRGEA SEQ ID 1206 APSVAP SEQ ID 1232 SIKSQI
SEQ ID 1181 PRGEAA SEQ ID 1207 PSVAPE SEQ ID 1233 IKSQIL
SEQ ID 1182 RGEAAE SEQ ID 1208 SVAPEP SEQ ID 1234 KSQILS
SEQ ID 1183 GEAAEG SEQ ID 1209 VAPEPD SEQ ID 1235 SQILSK
SEQ ID 1184 EAAEGP SEQ ID 1210 APEPDG SEQ ID 1236 QILSKL
SEQ ID 1185 AAEGPA SEQ ID 1211 PEPDGC SEQ ID 1237 ILSKLR
SEQ ID 1186 AEGPAA SEQ ID 1212 EPDGCP SEQ ID 1238 LSKLRL
SEQ ID 1187 EGPAAA SEQ ID 1213 PDGCPV SEQ ID 1239 SKLRLK
SEQ ID 1240 KLRLKE SEQ ID 1266 QILDLH SEQ ID 1292 TTETVI
SEQ ID 1241 LRLKEA SEQ ID 1267 ILDLHD SEQ ID 1293 TETVIS
SEQ ID 1242 RLKEAP SEQ ID 1268 LDLHDF SEQ ID 1294 ETVISM
SEQ ID 1243 LKEAPN SEQ ID 1269 DLHDFQ SEQ ID 1295 TVISMA
SEQ ID 1244 KEAPNI SEQ ID 1270 LHDFQG SEQ ID 1296 VISMAQ
SEQ ID 1245 EAPNIS SEQ ID 1271 HDFQGD SEQ ID 1297 ISMAQE
SEQ ID 1246 APNISR SEQ ID 1272 DFQGDA SEQ ID 1298 SMAQET
SEQ ID 1247 PNISRE SEQ ID 1273 FQGDAL SEQ ID 1299 MAQETD
SEQ ID 1248 NISREV SEQ ID 1274 QGDALQ SEQ ID 1300 AQETDP
SEQ ID 1249 ISREVV SEQ ID 1275 GDALQP SEQ ID 1301 QETDPA
SEQ ID 1250 SREVVK SEQ ID 1276 DALQPE SEQ ID 1302 ETDPAV
SEQ ID 1251 REVVKQ SEQ ID 1277 ALQPED SEQ ID 1303 TDPAVQ
SEQ ID 1252 EVVKQL SEQ ID 1278 LQPEDF SEQ ID 1304 DPAVQT
SEQ ID 1253 VVKQLL SEQ ID 1279 QPEDFL SEQ ID 1305 PAVQTD
SEQ ID 1254 VKQLLP SEQ ID 1280 PEDFLE SEQ ID 1306 AVQTDG
SEQ ID 1255 KQLLPK SEQ ID 1281 EDFLEE SEQ ID 1307 VQTDGS
SEQ ID 1256 QLLPKA SEQ ID 1282 DFLEED SEQ ID 1308 QTDGSP
SEQ ID 1257 LLPKAP SEQ ID 1283 FLEEDE SEQ ID 1309 TDGSPL
SEQ ID 1258 LPKAPP SEQ ID 1284 LEEDEY SEQ ID 1310 DGSPLC
SEQ ID 1259 PKAPPL SEQ ID 1285 EEDEYH SEQ ID 1311 GSPLCC
SEQ ID 1260 KAPPLQ SEQ ID 1286 EDEYHA SEQ ID 1312 SPLCCH
SEQ ID 1261 APPLQQ SEQ ID 1287 DEYHAT SEQ ID 1313 PLCCHF
SEQ ID 1262 PPLQQI SEQ ID 1288 EYHATT SEQ ID 1314 LCCHFH
SEQ ID 1263 PLQQIL SEQ ID 1289 YHATTE SEQ ID 1315 CCHFHF
SEQ ID 1264 LQQILD SEQ ID 1290 HATTET SEQ ID 1316 CHFHFS
SEQ ID 1265 QQILDL SEQ ID 1291 ATTETV SEQ ID 1317 HFHFSP
SEQ ID 1318 FHFSPK SEQ ID 1344 PATVYL SEQ ID 1370 RRHIRI
SEQ ID 1319 HFSPKV SEQ ID 1345 ATVYLQ SEQ ID 1371 RHIRIR
SEQ ID 1320 FSPKVM SEQ ID 1346 TVYLQI SEQ ID 1372 HIRIRS
SEQ ID 1321 SPKVMF SEQ ID 1347 VYLQIL SEQ ID 1373 IRIRSL
SEQ ID 1322 PKVMFT SEQ ID 1348 YLQILR SEQ ID 1374 RIRSLK
SEQ ID 1323 KVMFTK SEQ ID 1349 LQILRL SEQ ID 1375 IRSLKI
SEQ ID 1324 VMFTKV SEQ ID 1350 QILRLK SEQ ID 1376 RSLKIE
SEQ ID 1325 MFTKVL SEQ ID 1351 ILRLKP SEQ ID 1377 SLKIEL
SEQ ID 1326 FTKVLK SEQ ID 1352 LRLKPL SEQ ID 1378 LKIELH
SEQ ID 1327 TKVLKA SEQ ID 1353 RLKPLT SEQ ID 1379 KIELHS
SEQ ID 1328 KVLKAQ SEQ ID 1354 LKPLTG SEQ ID 1380 IELHSR
SEQ ID 1329 VLKAQL SEQ ID 1355 KPLTGE SEQ ID 1381 ELHSRS
SEQ ID 1330 LKAQLW SEQ ID 1356 PLTGEG SEQ ID 1382 LHSRSG
SEQ ID 1331 KAQLWV SEQ ID 1357 LTGEGT SEQ ID 1383 HSRSGH
SEQ ID 1332 AQLWVY SEQ ID 1358 TGEGTA SEQ ID 1384 SRSGHW
SEQ ID 1333 QLWVYL SEQ ID 1359 GEGTAG SEQ ID 1385 RSGHWQ
SEQ ID 1334 LWVYLR SEQ ID 1360 EGTAGG SEQ ID 1386 SGHWQS
SEQ ID 1335 WVYLRP SEQ ID 1361 GTAGGG SEQ ID 1387 GHWQSI
SEQ ID 1336 VYLRPV SEQ ID 1362 TAGGGG SEQ ID 1388 HWQSID
SEQ ID 1337 YLRPVP SEQ ID 1363 AGGGGG SEQ ID 1389 WQSIDF
SEQ ID 1338 LRPVPR SEQ ID 1364 GGGGGG SEQ ID 1390 QSIDFK
SEQ ID 1339 RPVPRP SEQ ID 1365 GGGGGR SEQ ID 1391 SIDFKQ
SEQ ID 1340 PVPRPA SEQ ID 1366 GGGGRR SEQ ID 1392 IDFKQV
SEQ ID 1341 VPRPAT SEQ ID 1367 GGGRRH SEQ ID 1393 DFKQVL
SEQ ID 1342 PRPATV SEQ ID 1368 GGRRHI SEQ ID 1394 FKQVLH
SEQ ID 1343 RPATVY SEQ ID 1369 GRRHIR SEQ ID 1395 KQVLHS
SEQ ID 1396 QVLHSW SEQ ID 1422 DLAVTS SEQ ID 1448 KRSRRN
SEQ ID 1397 VLHSWF SEQ ID 1423 LAVTSL SEQ ID 1449 RSRRNL
SEQ ID 1398 LHSWFR SEQ ID 1424 AVTSLG SEQ ID 1450 SRRNLG
SEQ ID 1399 HSWFRQ SEQ ID 1425 VTSLGP SEQ ID 1451 RRNLGL
SEQ ID 1400 SWFRQP SEQ ID 1426 TSLGPG SEQ ID 1452 RNLGLD
SEQ ID 1401 WFRQPQ SEQ ID 1427 SLGPGA SEQ ID 1453 NLGLDC
SEQ ID 1402 FRQPQS SEQ ID 1428 LGPGAE SEQ ID 1454 LGLDCD
SEQ ID 1403 RQPQSN SEQ ID 1429 GPGAEG SEQ ID 1455 GLDCDE
SEQ ID 1404 QPQSNW SEQ ID 1430 PGAEGL SEQ ID 1456 LDCDEH
SEQ ID 1405 PQSNWG SEQ ID 1431 GAEGLH SEQ ID 1457 DCDEHS
SEQ ID 1406 QSNWGI SEQ ID 1432 AEGLHP SEQ ID 1458 CDEHSS
SEQ ID 1407 SNWGIE SEQ ID 1433 EGLHPF SEQ ID 1459 DEHSSE
SEQ ID 1408 NWGIEI SEQ ID 1434 GLHPFM SEQ ID 1460 EHSSES
SEQ ID 1409 WGIEIN SEQ ID 1435 LHPFME SEQ ID 1461 HSSESR
SEQ ID 1410 GIEINA SEQ ID 1436 HPFMEL SEQ ID 1462 SSESRC
SEQ ID 1411 IEINAF SEQ ID 1437 PFMELR SEQ ID 1463 SESRCC
SEQ ID 1412 EINAFD SEQ ID 1438 FMELRV SEQ ID 1464 ESRCCR
SEQ ID 1413 INAFDP SEQ ID 1439 MELRVL SEQ ID 1465 SRCCRY
SEQ ID 1414 NAFDPS SEQ ID 1440 ELRVLE SEQ ID 1466 RCCRYP
SEQ ID 1415 AFDPSG SEQ ID 1441 LRVLEN SEQ ID 1467 CCRYPL
SEQ ID 1416 FDPSGT SEQ ID 1442 RVLENT SEQ ID 1468 CRYPLT
SEQ ID 1417 DPSGTD SEQ ID 1443 VLENTK SEQ ID 1469 RYPLTV
SEQ ID 1418 PSGTDL SEQ ID 1444 LENTKR SEQ ID 1470 YPLTVD
SEQ ID 1419 SGTDLA SEQ ID 1445 ENTKRS SEQ ID 1471 PLTVDF
SEQ ID 1420 GTDLAV SEQ ID 1446 NTKRSR SEQ ID 1472 LTVDFE
SEQ ID 1421 TDLAVT SEQ ID 1447 TKRSRR SEQ ID 1473 TVDFEA
SEQ ID 1474 VDFEAF SEQ ID 1500 EYMFMQ SEQ ID 1526 CTPTKM
SEQ ID 1475 DFEAFG SEQ ID 1501 YMFMQK SEQ ID 1527 TPTKMS
SEQ ID 1476 FEAFGW SEQ ID 1502 MFMQKY SEQ ID 1528 PTKMSP
SEQ ID 1477 EAFGWD SEQ ID 1503 FMQKYP SEQ ID 1529 TKMSPI
SEQ ID 1478 AFGWDW SEQ ID 1504 MQKYPH SEQ ID 1530 KMSPIN
SEQ ID 1479 FGWDWI SEQ ID 1505 QKYPHT SEQ ID 1531 MSPINM
SEQ ID 1480 GWDWII SEQ ID 1506 KYPHTH SEQ ID 1532 SPINML
SEQ ID 1481 WDWIIA SEQ ID 1507 YPHTHL SEQ ID 1533 PINMLY
SEQ ID 1482 DWIIAP SEQ ID 1508 PHTHLV SEQ ID 1534 INMLYF
SEQ ID 1483 WIIAPK SEQ ID 1509 HTHLVQ SEQ ID 1535 NMLYFN
SEQ ID 1484 IIAPKR SEQ ID 1510 THLVQQ SEQ ID 1536 MLYFND
SEQ ID 1485 IAPKRY SEQ ID 1511 HLVQQA SEQ ID 1537 LYFNDK
SEQ ID 1486 APKRYK SEQ ID 1512 LVQQAN SEQ ID 1538 YFNDKQ
SEQ ID 1487 PKRYKA SEQ ID 1513 VQQANP SEQ ID 1539 FNDKQQ
SEQ ID 1488 KRYKAN SEQ ID 1514 QQANPR SEQ ID 1540 NDKQQI
SEQ ID 1489 RYKANY SEQ ID 1515 QANPRG SEQ ID 1541 DKQQII
SEQ ID 1490 YKANYC SEQ ID 1516 ANPRGS SEQ ID 1542 KQQIIY
SEQ ID 1491 KANYCS SEQ ID 1517 NPRGSA SEQ ID 1543 QQIIYG
SEQ ID 1492 ANYCSG SEQ ID 1518 PRGSAG SEQ ID 1544 QIIYGK
SEQ ID 1493 NYCSGQ SEQ ID 1519 RGSAGP SEQ ID 1545 IIYGKI
SEQ ID 1494 YCSGQC SEQ ID 1520 GSAGPC SEQ ID 1546 IYGKIP
SEQ ID 1495 CSGQCE SEQ ID 1521 SAGPCC SEQ ID 1547 YGKIPG
SEQ ID 1496 SGQCEY SEQ ID 1522 AGPCCT SEQ ID 1548 GKIPGM
SEQ ID 1497 GQCEYM SEQ ID 1523 GPCCTP SEQ ID 1549 KIPGMV
SEQ ID 1498 QCEYMF SEQ ID 1524 PCCTPT SEQ ID 1550 IPGMVV
SEQ ID 1499 CEYMFM SEQ ID 1525 CCTPTK SEQ ID 1551 PGMVVD
SEQ ID 1552 GMVVDR
SEQ ID 1553 MVVDRC
SEQ ID 1554 VVDRCG
SEQ ID 1555 VDRCGC
SEQ ID 1556 DRCGCS
[030] Em algumas modalidades, o agente ativo compreende um peptídeo que compreende, consiste essencialmente em ou consiste em qualquer uma ou mais das sequências de aminoácidos de 7-mero (SEQ ID NO: 1557-1951) listadas na Tabela 6. TABELA 6
SEQ ID 1557 MVLAAPL SEQ ID 1583 GPAAAAA SEQ ID 1609 PDGCPVC
SEQ ID 1558 VLAAPLL SEQ ID 1584 PAAAAAA SEQ ID 1610 DGCPVCV
SEQ ID 1559 LAAPLLL SEQ ID 1585 AAAAAAA SEQ ID 1611 GCPVCVW
SEQ ID 1560 AAPLLLG SEQ ID 1586 AAAAAAG SEQ ID 1612 CPVCVWR
SEQ ID 1561 APLLLGF SEQ ID 1587 AAAAAGV SEQ ID 1613 PVCVWRQ
SEQ ID 1562 PLLLGFL SEQ ID 1588 AAAAGVG SEQ ID 1614 VCVWRQH
SEQ ID 1563 LLLGFLL SEQ ID 1589 AAAGVGG SEQ ID 1615 CVWRQHS
SEQ ID 1564 LLGFLLL SEQ ID 1590 AAGVGGE SEQ ID 1616 VWRQHSR
SEQ ID 1565 LGFLLLA SEQ ID 1591 AGVGGER SEQ ID 1617 WRQHSRE
SEQ ID 1566 GFLLLAL SEQ ID 1592 GVGGERS SEQ ID 1618 RQHSREL
SEQ ID 1567 FLLLALE SEQ ID 1593 VGGERSS SEQ ID 1619 QHSRELR
SEQ ID 1568 LLLALEL SEQ ID 1594 GGERSSR SEQ ID 1620 HSRELRL
SEQ ID 1569 LLALELR SEQ ID 1595 GERSSRP SEQ ID 1621 SRELRLE
SEQ ID 1570 LALELRP SEQ ID 1596 ERSSRPA SEQ ID 1622 RELRLES
SEQ ID 1571 ALELRPR SEQ ID 1597 RSSRPAP SEQ ID 1623 ELRLESI
SEQ ID 1572 LELRPRG SEQ ID 1598 SSRPAPS SEQ ID 1624 LRLESIK
SEQ ID 1573 ELRPRGE SEQ ID 1599 SRPAPSV SEQ ID 1625 RLESIKS
SEQ ID 1574 LRPRGEA SEQ ID 1600 RPAPSVA SEQ ID 1626 LESIKSQ
SEQ ID 1575 RPRGEAA SEQ ID 1601 PAPSVAP SEQ ID 1627 ESIKSQI
SEQ ID 1576 PRGEAAE SEQ ID 1602 APSVAPE SEQ ID 1628 SIKSQIL
SEQ ID 1577 RGEAAEG SEQ ID 1603 PSVAPEP SEQ ID 1629 IKSQILS
SEQ ID 1578 GEAAEGP SEQ ID 1604 SVAPEPD SEQ ID 1630 KSQILSK
SEQ ID 1579 EAAEGPA SEQ ID 1605 VAPEPDG SEQ ID 1631 SQILSKL
SEQ ID 1580 AAEGPAA SEQ ID 1606 APEPDGC SEQ ID 1632 QILSKLR
SEQ ID 1581 AEGPAAA SEQ ID 1607 PEPDGCP SEQ ID 1633 ILSKLRL
SEQ ID 1582 EGPAAAA SEQ ID 1608 EPDGCPV SEQ ID 1634 LSKLRLK
SEQ ID 1635 SKLRLKE SEQ ID 1661 QQILDLH SEQ ID 1687 ATTETVI
SEQ ID 1636 KLRLKEA SEQ ID 1662 QILDLHD SEQ ID 1688 TTETVIS
SEQ ID 1637 LRLKEAP SEQ ID 1663 ILDLHDF SEQ ID 1689 TETVISM
SEQ ID 1638 RLKEAPN SEQ ID 1664 LDLHDFQ SEQ ID 1690 ETVISMA
SEQ ID 1639 LKEAPNI SEQ ID 1665 DLHDFQG SEQ ID 1691 TVISMAQ
SEQ ID 1640 KEAPNIS SEQ ID 1666 LHDFQGD SEQ ID 1692 VISMAQE
SEQ ID 1641 EAPNISR SEQ ID 1667 HDFQGDA SEQ ID 1693 ISMAQET
SEQ ID 1642 APNISRE SEQ ID 1668 DFQGDAL SEQ ID 1694 SMAQETD
SEQ ID 1643 PNISREV SEQ ID 1669 FQGDALQ SEQ ID 1695 MAQETDP
SEQ ID 1644 NISREVV SEQ ID 1670 QGDALQP SEQ ID 1696 AQETDPA
SEQ ID 1645 ISREVVK SEQ ID 1671 GDALQPE SEQ ID 1697 QETDPAV
SEQ ID 1646 SREVVKQ SEQ ID 1672 DALQPED SEQ ID 1698 ETDPAVQ
SEQ ID 1647 REVVKQL SEQ ID 1673 ALQPEDF SEQ ID 1699 TDPAVQT
SEQ ID 1648 EVVKQLL SEQ ID 1674 LQPEDFL SEQ ID 1700 DPAVQTD
SEQ ID 1649 VVKQLLP SEQ ID 1675 QPEDFLE SEQ ID 1701 PAVQTDG
SEQ ID 1650 VKQLLPK SEQ ID 1676 PEDFLEE SEQ ID 1702 AVQTDGS
SEQ ID 1651 KQLLPKA SEQ ID 1677 EDFLEED SEQ ID 1703 VQTDGSP
SEQ ID 1652 QLLPKAP SEQ ID 1678 DFLEEDE SEQ ID 1704 QTDGSPL
SEQ ID 1653 LLPKAPP SEQ ID 1679 FLEEDEY SEQ ID 1705 TDGSPLC
SEQ ID 1654 LPKAPPL SEQ ID 1680 LEEDEYH SEQ ID 1706 DGSPLCC
SEQ ID 1655 PKAPPLQ SEQ ID 1681 EEDEYHA SEQ ID 1707 GSPLCCH
SEQ ID 1656 KAPPLQQ SEQ ID 1682 EDEYHAT SEQ ID 1708 SPLCCHF
SEQ ID 1657 APPLQQI SEQ ID 1683 DEYHATT SEQ ID 1709 PLCCHFH
SEQ ID 1658 PPLQQIL SEQ ID 1684 EYHATTE SEQ ID 1710 LCCHFHF
SEQ ID 1659 PLQQILD SEQ ID 1685 YHATTET SEQ ID 1711 CCHFHFS
SEQ ID 1660 LQQILDL SEQ ID 1686 HATTETV SEQ ID 1712 CHFHFSP
SEQ ID 1713 HFHFSPK SEQ ID 1739 RPATVYL SEQ ID 1765 GRRHIRI
SEQ ID 1714 FHFSPKV SEQ ID 1740 PATVYLQ SEQ ID 1766 RRHIRIR
SEQ ID 1715 HFSPKVM SEQ ID 1741 ATVYLQI SEQ ID 1767 RHIRIRS
SEQ ID 1716 FSPKVMF SEQ ID 1742 TVYLQIL SEQ ID 1768 HIRIRSL
SEQ ID 1717 SPKVMFT SEQ ID 1743 VYLQILR SEQ ID 1769 IRIRSLK
SEQ ID 1718 PKVMFTK SEQ ID 1744 YLQILRL SEQ ID 1770 RIRSLKI
SEQ ID 1719 KVMFTKV SEQ ID 1745 LQILRLK SEQ ID 1771 IRSLKIE
SEQ ID 1720 VMFTKVL SEQ ID 1746 QILRLKP SEQ ID 1772 RSLKIEL
SEQ ID 1721 MFTKVLK SEQ ID 1747 ILRLKPL SEQ ID 1773 SLKIELH
SEQ ID 1722 FTKVLKA SEQ ID 1748 LRLKPLT SEQ ID 1774 LKIELHS
SEQ ID 1723 TKVLKAQ SEQ ID 1749 RLKPLTG SEQ ID 1775 KIELHSR
SEQ ID 1724 KVLKAQL SEQ ID 1750 LKPLTGE SEQ ID 1776 IELHSRS
SEQ ID 1725 VLKAQLW SEQ ID 1751 KPLTGEG SEQ ID 1777 ELHSRSG
SEQ ID 1726 LKAQLWV SEQ ID 1752 PLTGEGT SEQ ID 1778 LHSRSGH
SEQ ID 1727 KAQLWVY SEQ ID 1753 LTGEGTA SEQ ID 1779 HSRSGHW
SEQ ID 1728 AQLWVYL SEQ ID 1754 TGEGTAG SEQ ID 1780 SRSGHWQ
SEQ ID 1729 QLWVYLR SEQ ID 1755 GEGTAGG SEQ ID 1781 RSGHWQS
SEQ ID 1730 LWVYLRP SEQ ID 1756 EGTAGGG SEQ ID 1782 SGHWQSI
SEQ ID 1731 WVYLRPV SEQ ID 1757 GTAGGGG SEQ ID 1783 GHWQSID
SEQ ID 1732 VYLRPVP SEQ ID 1758 TAGGGGG SEQ ID 1784 HWQSIDF
SEQ ID 1733 YLRPVPR SEQ ID 1759 AGGGGGG SEQ ID 1785 WQSIDFK
SEQ ID 1734 LRPVPRP SEQ ID 1760 GGGGGGR SEQ ID 1786 QSIDFKQ
SEQ ID 1735 RPVPRPA SEQ ID 1761 GGGGGRR SEQ ID 1787 SIDFKQV
SEQ ID 1736 PVPRPAT SEQ ID 1762 GGGGRRH SEQ ID 1788 IDFKQVL
SEQ ID 1737 VPRPATV SEQ ID 1763 GGGRRHI SEQ ID 1789 DFKQVLH
SEQ ID 1738 PRPATVY SEQ ID 1764 GGRRHIR SEQ ID 1790 FKQVLHS
SEQ ID 1791 KQVLHSW SEQ ID 1817 TDLAVTS SEQ ID 1843 TKRSRRN
SEQ ID 1792 QVLHSWF SEQ ID 1818 DLAVTSL SEQ ID 1844 KRSRRNL
SEQ ID 1793 VLHSWFR SEQ ID 1819 LAVTSLG SEQ ID 1845 RSRRNLG
SEQ ID 1794 LHSWFRQ SEQ ID 1820 AVTSLGP SEQ ID 1846 SRRNLGL
SEQ ID 1795 HSWFRQP SEQ ID 1821 VTSLGPG SEQ ID 1847 RRNLGLD
SEQ ID 1796 SWFRQPQ SEQ ID 1822 TSLGPGA SEQ ID 1848 RNLGLDC
SEQ ID 1797 WFRQPQS SEQ ID 1823 SLGPGAE SEQ ID 1849 NLGLDCD
SEQ ID 1798 FRQPQSN SEQ ID 1824 LGPGAEG SEQ ID 1850 LGLDCDE
SEQ ID 1799 RQPQSNW SEQ ID 1825 GPGAEGL SEQ ID 1851 GLDCDEH
SEQ ID 1800 QPQSNWG SEQ ID 1826 PGAEGLH SEQ ID 1852 LDCDEHS
SEQ ID 1801 PQSNWGI SEQ ID 1827 GAEGLHP SEQ ID 1853 DCDEHSS
SEQ ID 1802 QSNWGIE SEQ ID 1828 AEGLHPF SEQ ID 1854 CDEHSSE
SEQ ID 1803 SNWGIEI SEQ ID 1829 EGLHPFM SEQ ID 1855 DEHSSES
SEQ ID 1804 NWGIEIN SEQ ID 1830 GLHPFME SEQ ID 1856 EHSSESR
SEQ ID 1805 WGIEINA SEQ ID 1831 LHPFMEL SEQ ID 1857 HSSESRC
SEQ ID 1806 GIEINAF SEQ ID 1832 HPFMELR SEQ ID 1858 SSESRCC
SEQ ID 1807 IEINAFD SEQ ID 1833 PFMELRV SEQ ID 1859 SESRCCR
SEQ ID 1808 EINAFDP SEQ ID 1834 FMELRVL SEQ ID 1860 ESRCCRY
SEQ ID 1809 INAFDPS SEQ ID 1835 MELRVLE SEQ ID 1861 SRCCRYP
SEQ ID 1810 NAFDPSG SEQ ID 1836 ELRVLEN SEQ ID 1862 RCCRYPL
SEQ ID 1811 AFDPSGT SEQ ID 1837 LRVLENT SEQ ID 1863 CCRYPLT
SEQ ID 1812 FDPSGTD SEQ ID 1838 RVLENTK SEQ ID 1864 CRYPLTV
SEQ ID 1813 DPSGTDL SEQ ID 1839 VLENTKR SEQ ID 1865 RYPLTVD
SEQ ID 1814 PSGTDLA SEQ ID 1840 LENTKRS SEQ ID 1866 YPLTVDF
SEQ ID 1815 SGTDLAV SEQ ID 1841 ENTKRSR SEQ ID 1867 PLTVDFE
SEQ ID 1816 GTDLAVT SEQ ID 1842 NTKRSRR SEQ ID 1868 LTVDFEA
SEQ ID 1869 TVDFEAF SEQ ID 1895 CEYMFMQ SEQ ID 1921 CCTPTKM
SEQ ID 1870 VDFEAFG SEQ ID 1896 EYMFMQK SEQ ID 1922 CTPTKMS
SEQ ID 1871 DFEAFGW SEQ ID 1897 YMFMQKY SEQ ID 1923 TPTKMSP
SEQ ID 1872 FEAFGWD SEQ ID 1898 MFMQKYP SEQ ID 1924 PTKMSPI
SEQ ID 1873 EAFGWDW SEQ ID 1899 FMQKYPH SEQ ID 1925 TKMSPIN
SEQ ID 1874 AFGWDWI SEQ ID 1900 MQKYPHT SEQ ID 1926 KMSPINM
SEQ ID 1875 FGWDWII SEQ ID 1901 QKYPHTH SEQ ID 1927 MSPINML
SEQ ID 1876 GWDWIIA SEQ ID 1902 KYPHTHL SEQ ID 1928 SPINMLY
SEQ ID 1877 WDWIIAP SEQ ID 1903 YPHTHLV SEQ ID 1929 PINMLYF
SEQ ID 1878 DWIIAPK SEQ ID 1904 PHTHLVQ SEQ ID 1930 INMLYFN
SEQ ID 1879 WIIAPKR SEQ ID 1905 HTHLVQQ SEQ ID 1931 NMLYFND
SEQ ID 1880 IIAPKRY SEQ ID 1906 THLVQQA SEQ ID 1932 MLYFNDK
SEQ ID 1881 IAPKRYK SEQ ID 1907 HLVQQAN SEQ ID 1933 LYFNDKQ
SEQ ID 1882 APKRYKA SEQ ID 1908 LVQQANP SEQ ID 1934 YFNDKQQ
SEQ ID 1883 PKRYKAN SEQ ID 1909 VQQANPR SEQ ID 1935 FNDKQQI
SEQ ID 1884 KRYKANY SEQ ID 1910 QQANPRG SEQ ID 1936 NDKQQII
SEQ ID 1885 RYKANYC SEQ ID 1911 QANPRGS SEQ ID 1937 DKQQIIY
SEQ ID 1886 YKANYCS SEQ ID 1912 ANPRGSA SEQ ID 1938 KQQIIYG
SEQ ID 1887 KANYCSG SEQ ID 1913 NPRGSAG SEQ ID 1939 QQIIYGK
SEQ ID 1888 ANYCSGQ SEQ ID 1914 PRGSAGP SEQ ID 1940 QIIYGKI
SEQ ID 1889 NYCSGQC SEQ ID 1915 RGSAGPC SEQ ID 1941 IIYGKIP
SEQ ID 1890 YCSGQCE SEQ ID 1916 GSAGPCC SEQ ID 1942 IYGKIPG
SEQ ID 1891 CSGQCEY SEQ ID 1917 SAGPCCT SEQ ID 1943 YGKIPGM
SEQ ID 1892 SGQCEYM SEQ ID 1918 AGPCCTP SEQ ID 1944 GKIPGMV
SEQ ID 1893 GQCEYMF SEQ ID 1919 GPCCTPT SEQ ID 1945 KIPGMVV
SEQ ID 1894 QCEYMFM SEQ ID 1920 PCCTPTK SEQ ID 1946 IPGMVVD
SEQ ID 1947 PGMVVDR
SEQ ID 1948 GMVVDRC
SEQ ID 1949 MVVDRCG
SEQ ID 1950 VVDRCGC
SEQ ID 1951 VDRCGCS
[031] Em algumas modalidades, o agente ativo compreende um peptídeo que compreende, consiste essencialmente em ou consiste em qualquer uma ou mais das sequências de aminoácidos de 8-mero (SEQ ID NO: 1952-2346) listadas na Tabela 7. TABELA 7
SEQ ID 1952 MVLAAPLL SEQ ID 1978 GPAAAAAA
SEQ ID 1953 VLAAPLLL SEQ ID 1979 PAAAAAAA
SEQ ID 1954 LAAPLLLG SEQ ID 1980 AAAAAAAA
SEQ ID 1955 AAPLLLGF SEQ ID 1981 AAAAAAAG
SEQ ID 1956 APLLLGFL SEQ ID 1982 AAAAAAGV
SEQ ID 1957 PLLLGFLL SEQ ID 1983 AAAAAGVG
SEQ ID 1958 LLLGFLLL SEQ ID 1984 AAAAGVGG
SEQ ID 1959 LLGFLLLA SEQ ID 1985 AAAGVGGE
SEQ ID 1960 LGFLLLAL SEQ ID 1986 AAGVGGER
SEQ ID 1961 GFLLLALE SEQ ID 1987 AGVGGERS
SEQ ID 1962 FLLLALEL SEQ ID 1988 GVGGERSS
SEQ ID 1963 LLLALELR SEQ ID 1989 VGGERSSR
SEQ ID 1964 LLALELRP SEQ ID 1990 GGERSSRP
SEQ ID 1965 LALELRPR SEQ ID 1991 GERSSRPA
SEQ ID 1966 ALELRPRG SEQ ID 1992 ERSSRPAP
SEQ ID 1967 LELRPRGE SEQ ID 1993 RSSRPAPS
SEQ ID 1968 ELRPRGEA SEQ ID 1994 SSRPAPSV
SEQ ID 1969 LRPRGEAA SEQ ID 1995 SRPAPSVA
SEQ ID 1970 RPRGEAAE SEQ ID 1996 RPAPSVAP
SEQ ID 1971 PRGEAAEG SEQ ID 1997 PAPSVAPE
SEQ ID 1972 RGEAAEGP SEQ ID 1998 APSVAPEP
SEQ ID 1973 GEAAEGPA SEQ ID 1999 PSVAPEPD
SEQ ID 1974 EAAEGPAA SEQ ID 2000 SVAPEPDG
SEQ ID 1975 AAEGPAAA SEQ ID 2001 VAPEPDGC
SEQ ID 1976 AEGPAAAA SEQ ID 2002 APEPDGCP
SEQ ID 1977 EGPAAAAA SEQ ID 2003 PEPDGCPV
SEQ ID 2004 EPDGCPVC SEQ ID 2030 LSKLRLKE
SEQ ID 2005 PDGCPVCV SEQ ID 2031 SKLRLKEA
SEQ ID 2006 DGCPVCVW SEQ ID 2032 KLRLKEAP
SEQ ID 2007 GCPVCVWR SEQ ID 2033 LRLKEAPN
SEQ ID 2008 CPVCVWRQ SEQ ID 2034 RLKEAPNI
SEQ ID 2009 PVCVWRQH SEQ ID 2035 LKEAPNIS
SEQ ID 2010 VCVWRQHS SEQ ID 2036 KEAPNISR
SEQ ID 2011 CVWRQHSR SEQ ID 2037 EAPNISRE
SEQ ID 2012 VWRQHSRE SEQ ID 2038 APNISREV
SEQ ID 2013 WRQHSREL SEQ ID 2039 PNISREVV
SEQ ID 2014 RQHSRELR SEQ ID 2040 NISREVVK
SEQ ID 2015 QHSRELRL SEQ ID 2041 ISREVVKQ
SEQ ID 2016 HSRELRLE SEQ ID 2042 SREVVKQL
SEQ ID 2017 SRELRLES SEQ ID 2043 REVVKQLL
SEQ ID 2018 RELRLESI SEQ ID 2044 EVVKQLLP
SEQ ID 2019 ELRLESIK SEQ ID 2045 VVKQLLPK
SEQ ID 2020 LRLESIKS SEQ ID 2046 VKQLLPKA
SEQ ID 2021 RLESIKSQ SEQ ID 2047 KQLLPKAP
SEQ ID 2022 LESIKSQI SEQ ID 2048 QLLPKAPP
SEQ ID 2023 ESIKSQIL SEQ ID 2049 LLPKAPPL
SEQ ID 2024 SIKSQILS SEQ ID 2050 LPKAPPLQ
SEQ ID 2025 IKSQILSK SEQ ID 2051 PKAPPLQQ
SEQ ID 2026 KSQILSKL SEQ ID 2052 KAPPLQQI
SEQ ID 2027 SQILSKLR SEQ ID 2053 APPLQQIL
SEQ ID 2028 QILSKLRL SEQ ID 2054 PPLQQILD
SEQ ID 2029 ILSKLRLK SEQ ID 2055 PLQQILDL
SEQ ID 2056 LQQILDLH SEQ ID 2082 HATTETVI
SEQ ID 2057 QQILDLHD SEQ ID 2083 ATTETVIS
SEQ ID 2058 QILDLHDF SEQ ID 2084 TTETVISM
SEQ ID 2059 ILDLHDFQ SEQ ID 2085 TETVISMA
SEQ ID 2060 LDLHDFQG SEQ ID 2086 ETVISMAQ
SEQ ID 2061 DLHDFQGD SEQ ID 2087 TVISMAQE
SEQ ID 2062 LHDFQGDA SEQ ID 2088 VISMAQET
SEQ ID 2063 HDFQGDAL SEQ ID 2089 ISMAQETD
SEQ ID 2064 DFQGDALQ SEQ ID 2090 SMAQETDP
SEQ ID 2065 FQGDALQP SEQ ID 2091 MAQETDPA
SEQ ID 2066 QGDALQPE SEQ ID 2092 AQETDPAV
SEQ ID 2067 GDALQPED SEQ ID 2093 QETDPAVQ
SEQ ID 2068 DALQPEDF SEQ ID 2094 ETDPAVQT
SEQ ID 2069 ALQPEDFL SEQ ID 2095 TDPAVQTD
SEQ ID 2070 LQPEDFLE SEQ ID 2096 DPAVQTDG
SEQ ID 2071 QPEDFLEE SEQ ID 2097 PAVQTDGS
SEQ ID 2072 PEDFLEED SEQ ID 2098 AVQTDGSP
SEQ ID 2073 EDFLEEDE SEQ ID 2099 VQTDGSPL
SEQ ID 2074 DFLEEDEY SEQ ID 2100 QTDGSPLC
SEQ ID 2075 FLEEDEYH SEQ ID 2101 TDGSPLCC
SEQ ID 2076 LEEDEYHA SEQ ID 2102 DGSPLCCH
SEQ ID 2077 EEDEYHAT SEQ ID 2103 GSPLCCHF
SEQ ID 2078 EDEYHATT SEQ ID 2104 SPLCCHFH
SEQ ID 2079 DEYHATTE SEQ ID 2105 PLCCHFHF
SEQ ID 2080 EYHATTET SEQ ID 2106 LCCHFHFS
SEQ ID 2081 YHATTETV SEQ ID 2107 CCHFHFSP
SEQ ID 2108 CHFHFSPK SEQ ID 2134 PRPATVYL
SEQ ID 2109 HFHFSPKV SEQ ID 2135 RPATVYLQ
SEQ ID 2110 FHFSPKVM SEQ ID 2136 PATVYLQI
SEQ ID 2111 HFSPKVMF SEQ ID 2137 ATVYLQIL
SEQ ID 2112 FSPKVMFT SEQ ID 2138 TVYLQILR
SEQ ID 2113 SPKVMFTK SEQ ID 2139 VYLQILRL
SEQ ID 2114 PKVMFTKV SEQ ID 2140 YLQILRLK
SEQ ID 2115 KVMFTKVL SEQ ID 2141 LQILRLKP
SEQ ID 2116 VMFTKVLK SEQ ID 2142 QILRLKPL
SEQ ID 2117 MFTKVLKA SEQ ID 2143 ILRLKPLT
SEQ ID 2118 FTKVLKAQ SEQ ID 2144 LRLKPLTG
SEQ ID 2119 TKVLKAQL SEQ ID 2145 RLKPLTGE
SEQ ID 2120 KVLKAQLW SEQ ID 2146 LKPLTGEG
SEQ ID 2121 VLKAQLWV SEQ ID 2147 KPLTGEGT
SEQ ID 2122 LKAQLWVY SEQ ID 2148 PLTGEGTA
SEQ ID 2123 KAQLWVYL SEQ ID 2149 LTGEGTAG
SEQ ID 2124 AQLWVYLR SEQ ID 2150 TGEGTAGG
SEQ ID 2125 QLWVYLRP SEQ ID 2151 GEGTAGGG
SEQ ID 2126 LWVYLRPV SEQ ID 2152 EGTAGGGG
SEQ ID 2127 WVYLRPVP SEQ ID 2153 GTAGGGGG
SEQ ID 2128 VYLRPVPR SEQ ID 2154 TAGGGGGG
SEQ ID 2129 YLRPVPRP SEQ ID 2155 AGGGGGGR
SEQ ID 2130 LRPVPRPA SEQ ID 2156 GGGGGGRR
SEQ ID 2131 RPVPRPAT SEQ ID 2157 GGGGGRRH
SEQ ID 2132 PVPRPATV SEQ ID 2158 GGGGRRHI
SEQ ID 2133 VPRPATVY SEQ ID 2159 GGGRRHIR
SEQ ID 2160 GGRRHIRI SEQ ID 2186 FKQVLHSW
SEQ ID 2161 GRRHIRIR SEQ ID 2187 KQVLHSWF
SEQ ID 2162 RRHIRIRS SEQ ID 2188 QVLHSWFR
SEQ ID 2163 RHIRIRSL SEQ ID 2189 VLHSWFRQ
SEQ ID 2164 HIRIRSLK SEQ ID 2190 LHSWFRQP
SEQ ID 2165 IRIRSLKI SEQ ID 2191 HSWFRQPQ
SEQ ID 2166 RIRSLKIE SEQ ID 2192 SWFRQPQS
SEQ ID 2167 IRSLKIEL SEQ ID 2193 WFRQPQSN
SEQ ID 2168 RSLKIELH SEQ ID 2194 FRQPQSNW
SEQ ID 2169 SLKIELHS SEQ ID 2195 RQPQSNWG
SEQ ID 2170 LKIELHSR SEQ ID 2196 QPQSNWGI
SEQ ID 2171 KIELHSRS SEQ ID 2197 PQSNWGIE
SEQ ID 2172 IELHSRSG SEQ ID 2198 QSNWGIEI
SEQ ID 2173 ELHSRSGH SEQ ID 2199 SNWGIEIN
SEQ ID 2174 LHSRSGHW SEQ ID 2200 NWGIEINA
SEQ ID 2175 HSRSGHWQ SEQ ID 2201 WGIEINAF
SEQ ID 2176 SRSGHWQS SEQ ID 2202 GIEINAFD
SEQ ID 2177 RSGHWQSI SEQ ID 2203 IEINAFDP
SEQ ID 2178 SGHWQSID SEQ ID 2204 EINAFDPS
SEQ ID 2179 GHWQSIDF SEQ ID 2205 INAFDPSG
SEQ ID 2180 HWQSIDFK SEQ ID 2206 NAFDPSGT
SEQ ID 2181 WQSIDFKQ SEQ ID 2207 AFDPSGTD
SEQ ID 2182 QSIDFKQV SEQ ID 2208 FDPSGTDL
SEQ ID 2183 SIDFKQVL SEQ ID 2209 DPSGTDLA
SEQ ID 2184 IDFKQVLH SEQ ID 2210 PSGTDLAV
SEQ ID 2185 DFKQVLHS SEQ ID 2211 SGTDLAVT
SEQ ID 2212 GTDLAVTS SEQ ID 2238 NTKRSRRN
SEQ ID 2213 TDLAVTSL SEQ ID 2239 TKRSRRNL
SEQ ID 2214 DLAVTSLG SEQ ID 2240 KRSRRNLG
SEQ ID 2215 LAVTSLGP SEQ ID 2241 RSRRNLGL
SEQ ID 2216 AVTSLGPG SEQ ID 2242 SRRNLGLD
SEQ ID 2217 VTSLGPGA SEQ ID 2243 RRNLGLDC
SEQ ID 2218 TSLGPGAE SEQ ID 2244 RNLGLDCD
SEQ ID 2219 SLGPGAEG SEQ ID 2245 NLGLDCDE
SEQ ID 2220 LGPGAEGL SEQ ID 2246 LGLDCDEH
SEQ ID 2221 GPGAEGLH SEQ ID 2247 GLDCDEHS
SEQ ID 2222 PGAEGLHP SEQ ID 2248 LDCDEHSS
SEQ ID 2223 GAEGLHPF SEQ ID 2249 DCDEHSSE
SEQ ID 2224 AEGLHPFM SEQ ID 2250 CDEHSSES
SEQ ID 2225 EGLHPFME SEQ ID 2251 DEHSSESR
SEQ ID 2226 GLHPFMEL SEQ ID 2252 EHSSESRC
SEQ ID 2227 LHPFMELR SEQ ID 2253 HSSESRCC
SEQ ID 2228 HPFMELRV SEQ ID 2254 SSESRCCR
SEQ ID 2229 PFMELRVL SEQ ID 2255 SESRCCRY
SEQ ID 2230 FMELRVLE SEQ ID 2256 ESRCCRYP
SEQ ID 2231 MELRVLEN SEQ ID 2257 SRCCRYPL
SEQ ID 2232 ELRVLENT SEQ ID 2258 RCCRYPLT
SEQ ID 2233 LRVLENTK SEQ ID 2259 CCRYPLTV
SEQ ID 2234 RVLENTKR SEQ ID 2260 CRYPLTVD
SEQ ID 2235 VLENTKRS SEQ ID 2261 RYPLTVDF
SEQ ID 2236 LENTKRSR SEQ ID 2262 YPLTVDFE
SEQ ID 2237 ENTKRSRR SEQ ID 2263 PLTVDFEA
SEQ ID 2264 LTVDFEAF SEQ ID 2290 QCEYMFMQ
SEQ ID 2265 TVDFEAFG SEQ ID 2291 CEYMFMQK
SEQ ID 2266 VDFEAFGW SEQ ID 2292 EYMFMQKY
SEQ ID 2267 DFEAFGWD SEQ ID 2293 YMFMQKYP
SEQ ID 2268 FEAFGWDW SEQ ID 2294 MFMQKYPH
SEQ ID 2269 EAFGWDWI SEQ ID 2295 FMQKYPHT
SEQ ID 2270 AFGWDWII SEQ ID 2296 MQKYPHTH
SEQ ID 2271 FGWDWIIA SEQ ID 2297 QKYPHTHL
SEQ ID 2272 GWDWIIAP SEQ ID 2298 KYPHTHLV
SEQ ID 2273 WDWIIAPK SEQ ID 2299 YPHTHLVQ
SEQ ID 2274 DWIIAPKR SEQ ID 2300 PHTHLVQQ
SEQ ID 2275 WIIAPKRY SEQ ID 2301 HTHLVQQA
SEQ ID 2276 IIAPKRYK SEQ ID 2302 THLVQQAN
SEQ ID 2277 IAPKRYKA SEQ ID 2303 HLVQQANP
SEQ ID 2278 APKRYKAN SEQ ID 2304 LVQQANPR
SEQ ID 2279 PKRYKANY SEQ ID 2305 VQQANPRG
SEQ ID 2280 KRYKANYC SEQ ID 2306 QQANPRGS
SEQ ID 2281 RYKANYCS SEQ ID 2307 QANPRGSA
SEQ ID 2282 YKANYCSG SEQ ID 2308 ANPRGSAG
SEQ ID 2283 KANYCSGQ SEQ ID 2309 NPRGSAGP
SEQ ID 2284 ANYCSGQC SEQ ID 2310 PRGSAGPC
SEQ ID 2285 NYCSGQCE SEQ ID 2311 RGSAGPCC
SEQ ID 2286 YCSGQCEY SEQ ID 2312 GSAGPCCT
SEQ ID 2287 CSGQCEYM SEQ ID 2313 SAGPCCTP
SEQ ID 2288 SGQCEYMF SEQ ID 2314 AGPCCTPT
SEQ ID 2289 GQCEYMFM SEQ ID 2315 GPCCTPTK
SEQ ID 2316 PCCTPTKM SEQ ID 2342 IPGMVVDR
SEQ ID 2317 CCTPTKMS SEQ ID 2343 PGMVVDRC
SEQ ID 2318 CTPTKMSP SEQ ID 2344 GMVVDRCG
SEQ ID 2319 TPTKMSPI SEQ ID 2345 MVVDRCGC
SEQ ID 2320 PTKMSPIN SEQ ID 2346 VVDRCGCS
SEQ ID 2321 TKMSPINM
SEQ ID 2322 KMSPINML
SEQ ID 2323 MSPINMLY
SEQ ID 2324 SPINMLYF
SEQ ID 2325 PINMLYFN
SEQ ID 2326 INMLYFND
SEQ ID 2327 NMLYFNDK
SEQ ID 2328 MLYFNDKQ
SEQ ID 2329 LYFNDKQQ
SEQ ID 2330 YFNDKQQI
SEQ ID 2331 FNDKQQII
SEQ ID 2332 NDKQQIIY
SEQ ID 2333 DKQQIIYG
SEQ ID 2334 KQQIIYGK
SEQ ID 2335 QQIIYGKI
SEQ ID 2336 QIIYGKIP
SEQ ID 2337 IIYGKIPG
SEQ ID 2338 IYGKIPGM
SEQ ID 2339 YGKIPGMV
SEQ ID 2340 GKIPGMVV
SEQ ID 2341 KIPGMVVD
[032] Em algumas modalidades, o agente ativo compreende um peptídeo que compreende, consiste essencialmente em ou consiste em qualquer uma ou mais das sequências de aminoácidos de 9-mero (SEQ ID NO: 2347-2741) listadas na Tabela 8. TABELA 8
SEQ ID 2347 MVLAAPLLL SEQ ID 2373 GPAAAAAAA
SEQ ID 2348 VLAAPLLLG SEQ ID 2374 PAAAAAAAA
SEQ ID 2349 LAAPLLLGF SEQ ID 2375 AAAAAAAAA
SEQ ID 2350 AAPLLLGFL SEQ ID 2376 AAAAAAAAG
SEQ ID 2351 APLLLGFLL SEQ ID 2377 AAAAAAAGV
SEQ ID 2352 PLLLGFLLL SEQ ID 2378 AAAAAAGVG
SEQ ID 2353 LLLGFLLLA SEQ ID 2379 AAAAAGVGG
SEQ ID 2354 LLGFLLLAL SEQ ID 2380 AAAAGVGGE
SEQ ID 2355 LGFLLLALE SEQ ID 2381 AAAGVGGER
SEQ ID 2356 GFLLLALEL SEQ ID 2382 AAGVGGERS
SEQ ID 2357 FLLLALELR SEQ ID 2383 AGVGGERSS
SEQ ID 2358 LLLALELRP SEQ ID 2384 GVGGERSSR
SEQ ID 2359 LLALELRPR SEQ ID 2385 VGGERSSRP
SEQ ID 2360 LALELRPRG SEQ ID 2386 GGERSSRPA
SEQ ID 2361 ALELRPRGE SEQ ID 2387 GERSSRPAP
SEQ ID 2362 LELRPRGEA SEQ ID 2388 ERSSRPAPS
SEQ ID 2363 ELRPRGEAA SEQ ID 2389 RSSRPAPSV
SEQ ID 2364 LRPRGEAAE SEQ ID 2390 SSRPAPSVA
SEQ ID 2365 RPRGEAAEG SEQ ID 2391 SRPAPSVAP
SEQ ID 2366 PRGEAAEGP SEQ ID 2392 RPAPSVAPE
SEQ ID 2367 RGEAAEGPA SEQ ID 2393 PAPSVAPEP
SEQ ID 2368 GEAAEGPAA SEQ ID 2394 APSVAPEPD
SEQ ID 2369 EAAEGPAAA SEQ ID 2395 PSVAPEPDG
SEQ ID 2370 AAEGPAAAA SEQ ID 2396 SVAPEPDGC
SEQ ID 2371 AEGPAAAAA SEQ ID 2397 VAPEPDGCP
SEQ ID 2372 EGPAAAAAA SEQ ID 2398 APEPDGCPV
SEQ ID 2399 PEPDGCPVC SEQ ID 2425 ILSKLRLKE
SEQ ID 2400 EPDGCPVCV SEQ ID 2426 LSKLRLKEA
SEQ ID 2401 PDGCPVCVW SEQ ID 2427 SKLRLKEAP
SEQ ID 2402 DGCPVCVWR SEQ ID 2428 KLRLKEAPN
SEQ ID 2403 GCPVCVWRQ SEQ ID 2429 LRLKEAPNI
SEQ ID 2404 CPVCVWRQH SEQ ID 2430 RLKEAPNIS
SEQ ID 2405 PVCVWRQHS SEQ ID 2431 LKEAPNISR
SEQ ID 2406 VCVWRQHSR SEQ ID 2432 KEAPNISRE
SEQ ID 2407 CVWRQHSRE SEQ ID 2433 EAPNISREV
SEQ ID 2408 VWRQHSREL SEQ ID 2434 APNISREVV
SEQ ID 2409 WRQHSRELR SEQ ID 2435 PNISREVVK
SEQ ID 2410 RQHSRELRL SEQ ID 2436 NISREVVKQ
SEQ ID 2411 QHSRELRLE SEQ ID 2437 ISREVVKQL
SEQ ID 2412 HSRELRLES SEQ ID 2438 SREVVKQLL
SEQ ID 2413 SRELRLESI SEQ ID 2439 REVVKQLLP
SEQ ID 2414 RELRLESIK SEQ ID 2440 EVVKQLLPK
SEQ ID 2415 ELRLESIKS SEQ ID 2441 VVKQLLPKA
SEQ ID 2416 LRLESIKSQ SEQ ID 2442 VKQLLPKAP
SEQ ID 2417 RLESIKSQI SEQ ID 2443 KQLLPKAPP
SEQ ID 2418 LESIKSQIL SEQ ID 2444 QLLPKAPPL
SEQ ID 2419 ESIKSQILS SEQ ID 2445 LLPKAPPLQ
SEQ ID 2420 SIKSQILSK SEQ ID 2446 LPKAPPLQQ
SEQ ID 2421 IKSQILSKL SEQ ID 2447 PKAPPLQQI
SEQ ID 2422 KSQILSKLR SEQ ID 2448 KAPPLQQIL
SEQ ID 2423 SQILSKLRL SEQ ID 2449 APPLQQILD
SEQ ID 2424 QILSKLRLK SEQ ID 2450 PPLQQILDL
SEQ ID 2451 PLQQILDLH SEQ ID 2477 YHATTETVI
SEQ ID 2452 LQQILDLHD SEQ ID 2478 HATTETVIS
SEQ ID 2453 QQILDLHDF SEQ ID 2479 ATTETVISM
SEQ ID 2454 QILDLHDFQ SEQ ID 2480 TTETVISMA
SEQ ID 2455 ILDLHDFQG SEQ ID 2481 TETVISMAQ
SEQ ID 2456 LDLHDFQGD SEQ ID 2482 ETVISMAQE
SEQ ID 2457 DLHDFQGDA SEQ ID 2483 TVISMAQET
SEQ ID 2458 LHDFQGDAL SEQ ID 2484 VISMAQETD
SEQ ID 2459 HDFQGDALQ SEQ ID 2485 ISMAQETDP
SEQ ID 2460 DFQGDALQP SEQ ID 2486 SMAQETDPA
SEQ ID 2461 FQGDALQPE SEQ ID 2487 MAQETDPAV
SEQ ID 2462 QGDALQPED SEQ ID 2488 AQETDPAVQ
SEQ ID 2463 GDALQPEDF SEQ ID 2489 QETDPAVQT
SEQ ID 2464 DALQPEDFL SEQ ID 2490 ETDPAVQTD
SEQ ID 2465 ALQPEDFLE SEQ ID 2491 TDPAVQTDG
SEQ ID 2466 LQPEDFLEE SEQ ID 2492 DPAVQTDGS
SEQ ID 2467 QPEDFLEED SEQ ID 2493 PAVQTDGSP
SEQ ID 2468 PEDFLEEDE SEQ ID 2494 AVQTDGSPL
SEQ ID 2469 EDFLEEDEY SEQ ID 2495 VQTDGSPLC
SEQ ID 2470 DFLEEDEYH SEQ ID 2496 QTDGSPLCC
SEQ ID 2471 FLEEDEYHA SEQ ID 2497 TDGSPLCCH
SEQ ID 2472 LEEDEYHAT SEQ ID 2498 DGSPLCCHF
SEQ ID 2473 EEDEYHATT SEQ ID 2499 GSPLCCHFH
SEQ ID 2474 EDEYHATTE SEQ ID 2500 SPLCCHFHF
SEQ ID 2475 DEYHATTET SEQ ID 2501 PLCCHFHFS
SEQ ID 2476 EYHATTETV SEQ ID 2502 LCCHFHFSP
SEQ ID 2503 CCHFHFSPK SEQ ID 2529 VPRPATVYL
SEQ ID 2504 CHFHFSPKV SEQ ID 2530 PRPATVYLQ
SEQ ID 2505 HFHFSPKVM SEQ ID 2531 RPATVYLQI
SEQ ID 2506 FHFSPKVMF SEQ ID 2532 PATVYLQIL
SEQ ID 2507 HFSPKVMFT SEQ ID 2533 ATVYLQILR
SEQ ID 2508 FSPKVMFTK SEQ ID 2534 TVYLQILRL
SEQ ID 2509 SPKVMFTKV SEQ ID 2535 VYLQILRLK
SEQ ID 2510 PKVMFTKVL SEQ ID 2536 YLQILRLKP
SEQ ID 2511 KVMFTKVLK SEQ ID 2537 LQILRLKPL
SEQ ID 2512 VMFTKVLKA SEQ ID 2538 QILRLKPLT
SEQ ID 2513 MFTKVLKAQ SEQ ID 2539 ILRLKPLTG
SEQ ID 2514 FTKVLKAQL SEQ ID 2540 LRLKPLTGE
SEQ ID 2515 TKVLKAQLW SEQ ID 2541 RLKPLTGEG
SEQ ID 2516 KVLKAQLWV SEQ ID 2542 LKPLTGEGT
SEQ ID 2517 VLKAQLWVY SEQ ID 2543 KPLTGEGTA
SEQ ID 2518 LKAQLWVYL SEQ ID 2544 PLTGEGTAG
SEQ ID 2519 KAQLWVYLR SEQ ID 2545 LTGEGTAGG
SEQ ID 2520 AQLWVYLRP SEQ ID 2546 TGEGTAGGG
SEQ ID 2521 QLWVYLRPV SEQ ID 2547 GEGTAGGGG
SEQ ID 2522 LWVYLRPVP SEQ ID 2548 EGTAGGGGG
SEQ ID 2523 WVYLRPVPR SEQ ID 2549 GTAGGGGGG
SEQ ID 2524 VYLRPVPRP SEQ ID 2550 TAGGGGGGR
SEQ ID 2525 YLRPVPRPA SEQ ID 2551 AGGGGGGRR
SEQ ID 2526 LRPVPRPAT SEQ ID 2552 GGGGGGRRH
SEQ ID 2527 RPVPRPATV SEQ ID 2553 GGGGGRRHI
SEQ ID 2528 PVPRPATVY SEQ ID 2554 GGGGRRHIR
SEQ ID 2555 GGGRRHIRI SEQ ID 2581 DFKQVLHSW
SEQ ID 2556 GGRRHIRIR SEQ ID 2582 FKQVLHSWF
SEQ ID 2557 GRRHIRIRS SEQ ID 2583 KQVLHSWFR
SEQ ID 2558 RRHIRIRSL SEQ ID 2584 QVLHSWFRQ
SEQ ID 2559 RHIRIRSLK SEQ ID 2585 VLHSWFRQP
SEQ ID 2560 HIRIRSLKI SEQ ID 2586 LHSWFRQPQ
SEQ ID 2561 IRIRSLKIE SEQ ID 2587 HSWFRQPQS
SEQ ID 2562 RIRSLKIEL SEQ ID 2588 SWFRQPQSN
SEQ ID 2563 IRSLKIELH SEQ ID 2589 WFRQPQSNW
SEQ ID 2564 RSLKIELHS SEQ ID 2590 FRQPQSNWG
SEQ ID 2565 SLKIELHSR SEQ ID 2591 RQPQSNWGI
SEQ ID 2566 LKIELHSRS SEQ ID 2592 QPQSNWGIE
SEQ ID 2567 KIELHSRSG SEQ ID 2593 PQSNWGIEI
SEQ ID 2568 IELHSRSGH SEQ ID 2594 QSNWGIEIN
SEQ ID 2569 ELHSRSGHW SEQ ID 2595 SNWGIEINA
SEQ ID 2570 LHSRSGHWQ SEQ ID 2596 NWGIEINAF
SEQ ID 2571 HSRSGHWQS SEQ ID 2597 WGIEINAFD
SEQ ID 2572 SRSGHWQSI SEQ ID 2598 GIEINAFDP
SEQ ID 2573 RSGHWQSID SEQ ID 2599 IEINAFDPS
SEQ ID 2574 SGHWQSIDF SEQ ID 2600 EINAFDPSG
SEQ ID 2575 GHWQSIDFK SEQ ID 2601 INAFDPSGT
SEQ ID 2576 HWQSIDFKQ SEQ ID 2602 NAFDPSGTD
SEQ ID 2577 WQSIDFKQV SEQ ID 2603 AFDPSGTDL
SEQ ID 2578 QSIDFKQVL SEQ ID 2604 FDPSGTDLA
SEQ ID 2579 SIDFKQVLH SEQ ID 2605 DPSGTDLAV
SEQ ID 2580 IDFKQVLHS SEQ ID 2606 PSGTDLAVT
SEQ ID 2607 SGTDLAVTS SEQ ID 2633 ENTKRSRRN
SEQ ID 2608 GTDLAVTSL SEQ ID 2634 NTKRSRRNL
SEQ ID 2609 TDLAVTSLG SEQ ID 2635 TKRSRRNLG
SEQ ID 2610 DLAVTSLGP SEQ ID 2636 KRSRRNLGL
SEQ ID 2611 LAVTSLGPG SEQ ID 2637 RSRRNLGLD
SEQ ID 2612 AVTSLGPGA SEQ ID 2638 SRRNLGLDC
SEQ ID 2613 VTSLGPGAE SEQ ID 2639 RRNLGLDCD
SEQ ID 2614 TSLGPGAEG SEQ ID 2640 RNLGLDCDE
SEQ ID 2615 SLGPGAEGL SEQ ID 2641 NLGLDCDEH
SEQ ID 2616 LGPGAEGLH SEQ ID 2642 LGLDCDEHS
SEQ ID 2617 GPGAEGLHP SEQ ID 2643 GLDCDEHSS
SEQ ID 2618 PGAEGLHPF SEQ ID 2644 LDCDEHSSE
SEQ ID 2619 GAEGLHPFM SEQ ID 2645 DCDEHSSES
SEQ ID 2620 AEGLHPFME SEQ ID 2646 CDEHSSESR
SEQ ID 2621 EGLHPFMEL SEQ ID 2647 DEHSSESRC
SEQ ID 2622 GLHPFMELR SEQ ID 2648 EHSSESRCC
SEQ ID 2623 LHPFMELRV SEQ ID 2649 HSSESRCCR
SEQ ID 2624 HPFMELRVL SEQ ID 2650 SSESRCCRY
SEQ ID 2625 PFMELRVLE SEQ ID 2651 SESRCCRYP
SEQ ID 2626 FMELRVLEN SEQ ID 2652 ESRCCRYPL
SEQ ID 2627 MELRVLENT SEQ ID 2653 SRCCRYPLT
SEQ ID 2628 ELRVLENTK SEQ ID 2654 RCCRYPLTV
SEQ ID 2629 LRVLENTKR SEQ ID 2655 CCRYPLTVD
SEQ ID 2630 RVLENTKRS SEQ ID 2656 CRYPLTVDF
SEQ ID 2631 VLENTKRSR SEQ ID 2657 RYPLTVDFE
SEQ ID 2632 LENTKRSRR SEQ ID 2658 YPLTVDFEA
SEQ ID 2659 PLTVDFEAF SEQ ID 2685 GQCEYMFMQ
SEQ ID 2660 LTVDFEAFG SEQ ID 2686 QCEYMFMQK
SEQ ID 2661 TVDFEAFGW SEQ ID 2687 CEYMFMQKY
SEQ ID 2662 VDFEAFGWD SEQ ID 2688 EYMFMQKYP
SEQ ID 2663 DFEAFGWDW SEQ ID 2689 YMFMQKYPH
SEQ ID 2664 FEAFGWDWI SEQ ID 2690 MFMQKYPHT
SEQ ID 2665 EAFGWDWII SEQ ID 2691 FMQKYPHTH
SEQ ID 2666 AFGWDWIIA SEQ ID 2692 MQKYPHTHL
SEQ ID 2667 FGWDWIIAP SEQ ID 2693 QKYPHTHLV
SEQ ID 2668 GWDWIIAPK SEQ ID 2694 KYPHTHLVQ
SEQ ID 2669 WDWIIAPKR SEQ ID 2695 YPHTHLVQQ
SEQ ID 2670 DWIIAPKRY SEQ ID 2696 PHTHLVQQA
SEQ ID 2671 WIIAPKRYK SEQ ID 2697 HTHLVQQAN
SEQ ID 2672 IIAPKRYKA SEQ ID 2698 THLVQQANP
SEQ ID 2673 IAPKRYKAN SEQ ID 2699 HLVQQANPR
SEQ ID 2674 APKRYKANY SEQ ID 2700 LVQQANPRG
SEQ ID 2675 PKRYKANYC SEQ ID 2701 VQQANPRGS
SEQ ID 2676 KRYKANYCS SEQ ID 2702 QQANPRGSA
SEQ ID 2677 RYKANYCSG SEQ ID 2703 QANPRGSAG
SEQ ID 2678 YKANYCSGQ SEQ ID 2704 ANPRGSAGP
SEQ ID 2679 KANYCSGQC SEQ ID 2705 NPRGSAGPC
SEQ ID 2680 ANYCSGQCE SEQ ID 2706 PRGSAGPCC
SEQ ID 2681 NYCSGQCEY SEQ ID 2707 RGSAGPCCT
SEQ ID 2682 YCSGQCEYM SEQ ID 2708 GSAGPCCTP
SEQ ID 2683 CSGQCEYMF SEQ ID 2709 SAGPCCTPT
SEQ ID 2684 SGQCEYMFM SEQ ID 2710 AGPCCTPTK
SEQ ID 2711 GPCCTPTKM SEQ ID 2737 KIPGMVVDR
SEQ ID 2712 PCCTPTKMS SEQ ID 2738 IPGMVVDRC
SEQ ID 2713 CCTPTKMSP SEQ ID 2739 PGMVVDRCG
SEQ ID 2714 CTPTKMSPI SEQ ID 2740 GMVVDRCGC
SEQ ID 2715 TPTKMSPIN SEQ ID 2741 MVVDRCGCS
SEQ ID 2716 PTKMSPINM
SEQ ID 2717 TKMSPINML
SEQ ID 2718 KMSPINMLY
SEQ ID 2719 MSPINMLYF
SEQ ID 2720 SPINMLYFN
SEQ ID 2721 PINMLYFND
SEQ ID 2722 INMLYFNDK
SEQ ID 2723 NMLYFNDKQ
SEQ ID 2724 MLYFNDKQQ
SEQ ID 2725 LYFNDKQQI
SEQ ID 2726 YFNDKQQII
SEQ ID 2727 FNDKQQIIY
SEQ ID 2728 NDKQQIIYG
SEQ ID 2729 DKQQIIYGK
SEQ ID 2730 KQQIIYGKI
SEQ ID 2731 QQIIYGKIP
SEQ ID 2732 QIIYGKIPG
SEQ ID 2733 IIYGKIPGM
SEQ ID 2734 IYGKIPGMV
SEQ ID 2735 YGKIPGMVV
SEQ ID 2736 GKIPGMVVD
[033] Em algumas modalidades, o agente ativo compreende um peptídeo que compreende, consiste essencialmente em ou consiste em qualquer uma ou mais das sequências de aminoácidos de 10-mero (SEQ ID NO: 2742-3136) listadas na Tabela
9. TABELA 9
SEQ ID 2742 MVLAAPLLLG SEQ ID 2768 GPAAAAAAAA
SEQ ID 2743 VLAAPLLLGF SEQ ID 2769 PAAAAAAAAA
SEQ ID 2744 LAAPLLLGFL SEQ ID 2770 AAAAAAAAAA
SEQ ID 2745 AAPLLLGFLL SEQ ID 2771 AAAAAAAAAG
SEQ ID 2746 APLLLGFLLL SEQ ID 2772 AAAAAAAAGV
SEQ ID 2747 PLLLGFLLLA SEQ ID 2773 AAAAAAAGVG
SEQ ID 2748 LLLGFLLLAL SEQ ID 2774 AAAAAAGVGG
SEQ ID 2749 LLGFLLLALE SEQ ID 2775 AAAAAGVGGE
SEQ ID 2750 LGFLLLALEL SEQ ID 2776 AAAAGVGGER
SEQ ID 2751 GFLLLALELR SEQ ID 2777 AAAGVGGERS
SEQ ID 2752 FLLLALELRP SEQ ID 2778 AAGVGGERSS
SEQ ID 2753 LLLALELRPR SEQ ID 2779 AGVGGERSSR
SEQ ID 2754 LLALELRPRG SEQ ID 2780 GVGGERSSRP
SEQ ID 2755 LALELRPRGE SEQ ID 2781 VGGERSSRPA
SEQ ID 2756 ALELRPRGEA SEQ ID 2782 GGERSSRPAP
SEQ ID 2757 LELRPRGEAA SEQ ID 2783 GERSSRPAPS
SEQ ID 2758 ELRPRGEAAE SEQ ID 2784 ERSSRPAPSV
SEQ ID 2759 LRPRGEAAEG SEQ ID 2785 RSSRPAPSVA
SEQ ID 2760 RPRGEAAEGP SEQ ID 2786 SSRPAPSVAP
SEQ ID 2761 PRGEAAEGPA SEQ ID 2787 SRPAPSVAPE
SEQ ID 2762 RGEAAEGPAA SEQ ID 2788 RPAPSVAPEP
SEQ ID 2763 GEAAEGPAAA SEQ ID 2789 PAPSVAPEPD
SEQ ID 2764 EAAEGPAAAA SEQ ID 2790 APSVAPEPDG
SEQ ID 2765 AAEGPAAAAA SEQ ID 2791 PSVAPEPDGC
SEQ ID 2766 AEGPAAAAAA SEQ ID 2792 SVAPEPDGCP
SEQ ID 2767 EGPAAAAAAA SEQ ID 2793 VAPEPDGCPV
SEQ ID 2794 APEPDGCPVC SEQ ID 2820 QILSKLRLKE
SEQ ID 2795 PEPDGCPVCV SEQ ID 2821 ILSKLRLKEA
SEQ ID 2796 EPDGCPVCVW SEQ ID 2822 LSKLRLKEAP
SEQ ID 2797 PDGCPVCVWR SEQ ID 2823 SKLRLKEAPN
SEQ ID 2798 DGCPVCVWRQ SEQ ID 2824 KLRLKEAPNI
SEQ ID 2799 GCPVCVWRQH SEQ ID 2825 LRLKEAPNIS
SEQ ID 2800 CPVCVWRQHS SEQ ID 2826 RLKEAPNISR
SEQ ID 2801 PVCVWRQHSR SEQ ID 2827 LKEAPNISRE
SEQ ID 2802 VCVWRQHSRE SEQ ID 2828 KEAPNISREV
SEQ ID 2803 CVWRQHSREL SEQ ID 2829 EAPNISREVV
SEQ ID 2804 VWRQHSRELR SEQ ID 2830 APNISREVVK
SEQ ID 2805 WRQHSRELRL SEQ ID 2831 PNISREVVKQ
SEQ ID 2806 RQHSRELRLE SEQ ID 2832 NISREVVKQL
SEQ ID 2807 QHSRELRLES SEQ ID 2833 ISREVVKQLL
SEQ ID 2808 HSRELRLESI SEQ ID 2834 SREVVKQLLP
SEQ ID 2809 SRELRLESIK SEQ ID 2835 REVVKQLLPK
SEQ ID 2810 RELRLESIKS SEQ ID 2836 EVVKQLLPKA
SEQ ID 2811 ELRLESIKSQ SEQ ID 2837 VVKQLLPKAP
SEQ ID 2812 LRLESIKSQI SEQ ID 2838 VKQLLPKAPP
SEQ ID 2813 RLESIKSQIL SEQ ID 2839 KQLLPKAPPL
SEQ ID 2814 LESIKSQILS SEQ ID 2840 QLLPKAPPLQ
SEQ ID 2815 ESIKSQILSK SEQ ID 2841 LLPKAPPLQQ
SEQ ID 2816 SIKSQILSKL SEQ ID 2842 LPKAPPLQQI
SEQ ID 2817 IKSQILSKLR SEQ ID 2843 PKAPPLQQIL
SEQ ID 2818 KSQILSKLRL SEQ ID 2844 KAPPLQQILD
SEQ ID 2819 SQILSKLRLK SEQ ID 2845 APPLQQILDL
SEQ ID 2846 PPLQQILDLH SEQ ID 2872 EYHATTETVI
SEQ ID 2847 PLQQILDLHD SEQ ID 2873 YHATTETVIS
SEQ ID 2848 LQQILDLHDF SEQ ID 2874 HATTETVISM
SEQ ID 2849 QQILDLHDFQ SEQ ID 2875 ATTETVISMA
SEQ ID 2850 QILDLHDFQG SEQ ID 2876 TTETVISMAQ
SEQ ID 2851 ILDLHDFQGD SEQ ID 2877 TETVISMAQE
SEQ ID 2852 LDLHDFQGDA SEQ ID 2878 ETVISMAQET
SEQ ID 2853 DLHDFQGDAL SEQ ID 2879 TVISMAQETD
SEQ ID 2854 LHDFQGDALQ SEQ ID 2880 VISMAQETDP
SEQ ID 2855 HDFQGDALQP SEQ ID 2881 ISMAQETDPA
SEQ ID 2856 DFQGDALQPE SEQ ID 2882 SMAQETDPAV
SEQ ID 2857 FQGDALQPED SEQ ID 2883 MAQETDPAVQ
SEQ ID 2858 QGDALQPEDF SEQ ID 2884 AQETDPAVQT
SEQ ID 2859 GDALQPEDFL SEQ ID 2885 QETDPAVQTD
SEQ ID 2860 DALQPEDFLE SEQ ID 2886 ETDPAVQTDG
SEQ ID 2861 ALQPEDFLEE SEQ ID 2887 TDPAVQTDGS
SEQ ID 2862 LQPEDFLEED SEQ ID 2888 DPAVQTDGSP
SEQ ID 2863 QPEDFLEEDE SEQ ID 2889 PAVQTDGSPL
SEQ ID 2864 PEDFLEEDEY SEQ ID 2890 AVQTDGSPLC
SEQ ID 2865 EDFLEEDEYH SEQ ID 2891 VQTDGSPLCC
SEQ ID 2866 DFLEEDEYHA SEQ ID 2892 QTDGSPLCCH
SEQ ID 2867 FLEEDEYHAT SEQ ID 2893 TDGSPLCCHF
SEQ ID 2868 LEEDEYHATT SEQ ID 2894 DGSPLCCHFH
SEQ ID 2869 EEDEYHATTE SEQ ID 2895 GSPLCCHFHF
SEQ ID 2870 EDEYHATTET SEQ ID 2896 SPLCCHFHFS
SEQ ID 2871 DEYHATTETV SEQ ID 2897 PLCCHFHFSP
SEQ ID 2898 LCCHFHFSPK SEQ ID 2924 PVPRPATVYL
SEQ ID 2899 CCHFHFSPKV SEQ ID 2925 VPRPATVYLQ
SEQ ID 2900 CHFHFSPKVM SEQ ID 2926 PRPATVYLQI
SEQ ID 2901 HFHFSPKVMF SEQ ID 2927 RPATVYLQIL
SEQ ID 2902 FHFSPKVMFT SEQ ID 2928 PATVYLQILR
SEQ ID 2903 HFSPKVMFTK SEQ ID 2929 ATVYLQILRL
SEQ ID 2904 FSPKVMFTKV SEQ ID 2930 TVYLQILRLK
SEQ ID 2905 SPKVMFTKVL SEQ ID 2931 VYLQILRLKP
SEQ ID 2906 PKVMFTKVLK SEQ ID 2932 YLQILRLKPL
SEQ ID 2907 KVMFTKVLKA SEQ ID 2933 LQILRLKPLT
SEQ ID 2908 VMFTKVLKAQ SEQ ID 2934 QILRLKPLTG
SEQ ID 2909 MFTKVLKAQL SEQ ID 2935 ILRLKPLTGE
SEQ ID 2910 FTKVLKAQLW SEQ ID 2936 LRLKPLTGEG
SEQ ID 2911 TKVLKAQLWV SEQ ID 2937 RLKPLTGEGT
SEQ ID 2912 KVLKAQLWVY SEQ ID 2938 LKPLTGEGTA
SEQ ID 2913 VLKAQLWVYL SEQ ID 2939 KPLTGEGTAG
SEQ ID 2914 LKAQLWVYLR SEQ ID 2940 PLTGEGTAGG
SEQ ID 2915 KAQLWVYLRP SEQ ID 2941 LTGEGTAGGG
SEQ ID 2916 AQLWVYLRPV SEQ ID 2942 TGEGTAGGGG
SEQ ID 2917 QLWVYLRPVP SEQ ID 2943 GEGTAGGGGG
SEQ ID 2918 LWVYLRPVPR SEQ ID 2944 EGTAGGGGGG
SEQ ID 2919 WVYLRPVPRP SEQ ID 2945 GTAGGGGGGR
SEQ ID 2920 VYLRPVPRPA SEQ ID 2946 TAGGGGGGRR
SEQ ID 2921 YLRPVPRPAT SEQ ID 2947 AGGGGGGRRH
SEQ ID 2922 LRPVPRPATV SEQ ID 2948 GGGGGGRRHI
SEQ ID 2923 RPVPRPATVY SEQ ID 2949 GGGGGRRHIR
SEQ ID 2950 GGGGRRHIRI SEQ ID 2976 IDFKQVLHSW
SEQ ID 2951 GGGRRHIRIR SEQ ID 2977 DFKQVLHSWF
SEQ ID 2952 GGRRHIRIRS SEQ ID 2978 FKQVLHSWFR
SEQ ID 2953 GRRHIRIRSL SEQ ID 2979 KQVLHSWFRQ
SEQ ID 2954 RRHIRIRSLK SEQ ID 2980 QVLHSWFRQP
SEQ ID 2955 RHIRIRSLKI SEQ ID 2981 VLHSWFRQPQ
SEQ ID 2956 HIRIRSLKIE SEQ ID 2982 LHSWFRQPQS
SEQ ID 2957 IRIRSLKIEL SEQ ID 2983 HSWFRQPQSN
SEQ ID 2958 RIRSLKIELH SEQ ID 2984 SWFRQPQSNW
SEQ ID 2959 IRSLKIELHS SEQ ID 2985 WFRQPQSNWG
SEQ ID 2960 RSLKIELHSR SEQ ID 2986 FRQPQSNWGI
SEQ ID 2961 SLKIELHSRS SEQ ID 2987 RQPQSNWGIE
SEQ ID 2962 LKIELHSRSG SEQ ID 2988 QPQSNWGIEI
SEQ ID 2963 KIELHSRSGH SEQ ID 2989 PQSNWGIEIN
SEQ ID 2964 IELHSRSGHW SEQ ID 2990 QSNWGIEINA
SEQ ID 2965 ELHSRSGHWQ SEQ ID 2991 SNWGIEINAF
SEQ ID 2966 LHSRSGHWQS SEQ ID 2992 NWGIEINAFD
SEQ ID 2967 HSRSGHWQSI SEQ ID 2993 WGIEINAFDP
SEQ ID 2968 SRSGHWQSID SEQ ID 2994 GIEINAFDPS
SEQ ID 2969 RSGHWQSIDF SEQ ID 2995 IEINAFDPSG
SEQ ID 2970 SGHWQSIDFK SEQ ID 2996 EINAFDPSGT
SEQ ID 2971 GHWQSIDFKQ SEQ ID 2997 INAFDPSGTD
SEQ ID 2972 HWQSIDFKQV SEQ ID 2998 NAFDPSGTDL
SEQ ID 2973 WQSIDFKQVL SEQ ID 2999 AFDPSGTDLA
SEQ ID 2974 QSIDFKQVLH SEQ ID 3000 FDPSGTDLAV
SEQ ID 2975 SIDFKQVLHS SEQ ID 3001 DPSGTDLAVT
SEQ ID 3002 PSGTDLAVTS SEQ ID 3028 LENTKRSRRN
SEQ ID 3003 SGTDLAVTSL SEQ ID 3029 ENTKRSRRNL
SEQ ID 3004 GTDLAVTSLG SEQ ID 3030 NTKRSRRNLG
SEQ ID 3005 TDLAVTSLGP SEQ ID 3031 TKRSRRNLGL
SEQ ID 3006 DLAVTSLGPG SEQ ID 3032 KRSRRNLGLD
SEQ ID 3007 LAVTSLGPGA SEQ ID 3033 RSRRNLGLDC
SEQ ID 3008 AVTSLGPGAE SEQ ID 3034 SRRNLGLDCD
SEQ ID 3009 VTSLGPGAEG SEQ ID 3035 RRNLGLDCDE
SEQ ID 3010 TSLGPGAEGL SEQ ID 3036 RNLGLDCDEH
SEQ ID 3011 SLGPGAEGLH SEQ ID 3037 NLGLDCDEHS
SEQ ID 3012 LGPGAEGLHP SEQ ID 3038 LGLDCDEHSS
SEQ ID 3013 GPGAEGLHPF SEQ ID 3039 GLDCDEHSSE
SEQ ID 3014 PGAEGLHPFM SEQ ID 3040 LDCDEHSSES
SEQ ID 3015 GAEGLHPFME SEQ ID 3041 DCDEHSSESR
SEQ ID 3016 AEGLHPFMEL SEQ ID 3042 CDEHSSESRC
SEQ ID 3017 EGLHPFMELR SEQ ID 3043 DEHSSESRCC
SEQ ID 3018 GLHPFMELRV SEQ ID 3044 EHSSESRCCR
SEQ ID 3019 LHPFMELRVL SEQ ID 3045 HSSESRCCRY
SEQ ID 3020 HPFMELRVLE SEQ ID 3046 SSESRCCRYP
SEQ ID 3021 PFMELRVLEN SEQ ID 3047 SESRCCRYPL
SEQ ID 3022 FMELRVLENT SEQ ID 3048 ESRCCRYPLT
SEQ ID 3023 MELRVLENTK SEQ ID 3049 SRCCRYPLTV
SEQ ID 3024 ELRVLENTKR SEQ ID 3050 RCCRYPLTVD
SEQ ID 3025 LRVLENTKRS SEQ ID 3051 CCRYPLTVDF
SEQ ID 3026 RVLENTKRSR SEQ ID 3052 CRYPLTVDFE
SEQ ID 3027 VLENTKRSRR SEQ ID 3053 RYPLTVDFEA
SEQ ID 3054 YPLTVDFEAF SEQ ID 3080 SGQCEYMFMQ
SEQ ID 3055 PLTVDFEAFG SEQ ID 3081 GQCEYMFMQK
SEQ ID 3056 LTVDFEAFGW SEQ ID 3082 QCEYMFMQKY
SEQ ID 3057 TVDFEAFGWD SEQ ID 3083 CEYMFMQKYP
SEQ ID 3058 VDFEAFGWDW SEQ ID 3084 EYMFMQKYPH
SEQ ID 3059 DFEAFGWDWI SEQ ID 3085 YMFMQKYPHT
SEQ ID 3060 FEAFGWDWII SEQ ID 3086 MFMQKYPHTH
SEQ ID 3061 EAFGWDWIIA SEQ ID 3087 FMQKYPHTHL
SEQ ID 3062 AFGWDWIIAP SEQ ID 3088 MQKYPHTHLV
SEQ ID 3063 FGWDWIIAPK SEQ ID 3089 QKYPHTHLVQ
SEQ ID 3064 GWDWIIAPKR SEQ ID 3090 KYPHTHLVQQ
SEQ ID 3065 WDWIIAPKRY SEQ ID 3091 YPHTHLVQQA
SEQ ID 3066 DWIIAPKRYK SEQ ID 3092 PHTHLVQQAN
SEQ ID 3067 WIIAPKRYKA SEQ ID 3093 HTHLVQQANP
SEQ ID 3068 IIAPKRYKAN SEQ ID 3094 THLVQQANPR
SEQ ID 3069 IAPKRYKANY SEQ ID 3095 HLVQQANPRG
SEQ ID 3070 APKRYKANYC SEQ ID 3096 LVQQANPRGS
SEQ ID 3071 PKRYKANYCS SEQ ID 3097 VQQANPRGSA
SEQ ID 3072 KRYKANYCSG SEQ ID 3098 QQANPRGSAG
SEQ ID 3073 RYKANYCSGQ SEQ ID 3099 QANPRGSAGP
SEQ ID 3074 YKANYCSGQC SEQ ID 3100 ANPRGSAGPC
SEQ ID 3075 KANYCSGQCE SEQ ID 3101 NPRGSAGPCC
SEQ ID 3076 ANYCSGQCEY SEQ ID 3102 PRGSAGPCCT
SEQ ID 3077 NYCSGQCEYM SEQ ID 3103 RGSAGPCCTP
SEQ ID 3078 YCSGQCEYMF SEQ ID 3104 GSAGPCCTPT
SEQ ID 3079 CSGQCEYMFM SEQ ID 3105 SAGPCCTPTK
SEQ ID 3106 AGPCCTPTKM SEQ ID 3132 GKIPGMVVDR
SEQ ID 3107 GPCCTPTKMS SEQ ID 3133 KIPGMVVDRC
SEQ ID 3108 PCCTPTKMSP SEQ ID 3134 IPGMVVDRCG
SEQ ID 3109 CCTPTKMSPI SEQ ID 3135 PGMVVDRCGC
SEQ ID 3110 CTPTKMSPIN SEQ ID 3136 GMVVDRCGCS
SEQ ID 3111 TPTKMSPINM
SEQ ID 3112 PTKMSPINML
SEQ ID 3113 TKMSPINMLY
SEQ ID 3114 KMSPINMLYF
SEQ ID 3115 MSPINMLYFN
SEQ ID 3116 SPINMLYFND
SEQ ID 3117 PINMLYFNDK
SEQ ID 3118 INMLYFNDKQ
SEQ ID 3119 NMLYFNDKQQ
SEQ ID 3120 MLYFNDKQQI
SEQ ID 3121 LYFNDKQQII
SEQ ID 3122 YFNDKQQIIY
SEQ ID 3123 FNDKQQIIYG
SEQ ID 3124 NDKQQIIYGK
SEQ ID 3125 DKQQIIYGKI
SEQ ID 3126 KQQIIYGKIP
SEQ ID 3127 QQIIYGKIPG
SEQ ID 3128 QIIYGKIPGM
SEQ ID 3129 IIYGKIPGMV
SEQ ID 3130 IYGKIPGMVV
SEQ ID 3131 YGKIPGMVVD
[034] Em algumas modalidades, o agente ativo compreende um peptídeo que compreende, consiste essencialmente em ou consiste em qualquer uma ou mais das sequências de aminoácidos de 11-mero (SEQ ID NO: 3137-3531) listadas na Tabela
10. TABELA 10
SEQ ID 3137 MVLAAPLLLGF SEQ ID 3163 GPAAAAAAAAA
SEQ ID 3138 VLAAPLLLGFL SEQ ID 3164 PAAAAAAAAAA
SEQ ID 3139 LAAPLLLGFLL SEQ ID 3165 AAAAAAAAAAA
SEQ ID 3140 AAPLLLGFLLL SEQ ID 3166 AAAAAAAAAAG
SEQ ID 3141 APLLLGFLLLA SEQ ID 3167 AAAAAAAAAGV
SEQ ID 3142 PLLLGFLLLAL SEQ ID 3168 AAAAAAAAGVG
SEQ ID 3143 LLLGFLLLALE SEQ ID 3169 AAAAAAAGVGG
SEQ ID 3144 LLGFLLLALEL SEQ ID 3170 AAAAAAGVGGE
SEQ ID 3145 LGFLLLALELR SEQ ID 3171 AAAAAGVGGER
SEQ ID 3146 GFLLLALELRP SEQ ID 3172 AAAAGVGGERS
SEQ ID 3147 FLLLALELRPR SEQ ID 3173 AAAGVGGERSS
SEQ ID 3148 LLLALELRPRG SEQ ID 3174 AAGVGGERSSR
SEQ ID 3149 LLALELRPRGE SEQ ID 3175 AGVGGERSSRP
SEQ ID 3150 LALELRPRGEA SEQ ID 3176 GVGGERSSRPA
SEQ ID 3151 ALELRPRGEAA SEQ ID 3177 VGGERSSRPAP
SEQ ID 3152 LELRPRGEAAE SEQ ID 3178 GGERSSRPAPS
SEQ ID 3153 ELRPRGEAAEG SEQ ID 3179 GERSSRPAPSV
SEQ ID 3154 LRPRGEAAEGP SEQ ID 3180 ERSSRPAPSVA
SEQ ID 3155 RPRGEAAEGPA SEQ ID 3181 RSSRPAPSVAP
SEQ ID 3156 PRGEAAEGPAA SEQ ID 3182 SSRPAPSVAPE
SEQ ID 3157 RGEAAEGPAAA SEQ ID 3183 SRPAPSVAPEP
SEQ ID 3158 GEAAEGPAAAA SEQ ID 3184 RPAPSVAPEPD
SEQ ID 3159 EAAEGPAAAAA SEQ ID 3185 PAPSVAPEPDG
SEQ ID 3160 AAEGPAAAAAA SEQ ID 3186 APSVAPEPDGC
SEQ ID 3161 AEGPAAAAAAA SEQ ID 3187 PSVAPEPDGCP
SEQ ID 3162 EGPAAAAAAAA SEQ ID 3188 SVAPEPDGCPV
SEQ ID 3189 VAPEPDGCPVC SEQ ID 3215 SQILSKLRLKE
SEQ ID 3190 APEPDGCPVCV SEQ ID 3216 QILSKLRLKEA
SEQ ID 3191 PEPDGCPVCVW SEQ ID 3217 ILSKLRLKEAP
SEQ ID 3192 EPDGCPVCVWR SEQ ID 3218 LSKLRLKEAPN
SEQ ID 3193 PDGCPVCVWRQ SEQ ID 3219 SKLRLKEAPNI
SEQ ID 3194 DGCPVCVWRQH SEQ ID 3220 KLRLKEAPNIS
SEQ ID 3195 GCPVCVWRQHS SEQ ID 3221 LRLKEAPNISR
SEQ ID 3196 CPVCVWRQHSR SEQ ID 3222 RLKEAPNISRE
SEQ ID 3197 PVCVWRQHSRE SEQ ID 3223 LKEAPNISREV
SEQ ID 3198 VCVWRQHSREL SEQ ID 3224 KEAPNISREVV
SEQ ID 3199 CVWRQHSRELR SEQ ID 3225 EAPNISREVVK
SEQ ID 3200 VWRQHSRELRL SEQ ID 3226 APNISREVVKQ
SEQ ID 3201 WRQHSRELRLE SEQ ID 3227 PNISREVVKQL
SEQ ID 3202 RQHSRELRLES SEQ ID 3228 NISREVVKQLL
SEQ ID 3203 QHSRELRLESI SEQ ID 3229 ISREVVKQLLP
SEQ ID 3204 HSRELRLESIK SEQ ID 3230 SREVVKQLLPK
SEQ ID 3205 SRELRLESIKS SEQ ID 3231 REVVKQLLPKA
SEQ ID 3206 RELRLESIKSQ SEQ ID 3232 EVVKQLLPKAP
SEQ ID 3207 ELRLESIKSQI SEQ ID 3233 VVKQLLPKAPP
SEQ ID 3208 LRLESIKSQIL SEQ ID 3234 VKQLLPKAPPL
SEQ ID 3209 RLESIKSQILS SEQ ID 3235 KQLLPKAPPLQ
SEQ ID 3210 LESIKSQILSK SEQ ID 3236 QLLPKAPPLQQ
SEQ ID 3211 ESIKSQILSKL SEQ ID 3237 LLPKAPPLQQI
SEQ ID 3212 SIKSQILSKLR SEQ ID 3238 LPKAPPLQQIL
SEQ ID 3213 IKSQILSKLRL SEQ ID 3239 PKAPPLQQILD
SEQ ID 3214 KSQILSKLRLK SEQ ID 3240 KAPPLQQILDL
SEQ ID 3241 APPLQQILDLH SEQ ID 3267 DEYHATTETVI
SEQ ID 3242 PPLQQILDLHD SEQ ID 3268 EYHATTETVIS
SEQ ID 3243 PLQQILDLHDF SEQ ID 3269 YHATTETVISM
SEQ ID 3244 LQQILDLHDFQ SEQ ID 3270 HATTETVISMA
SEQ ID 3245 QQILDLHDFQG SEQ ID 3271 ATTETVISMAQ
SEQ ID 3246 QILDLHDFQGD SEQ ID 3272 TTETVISMAQE
SEQ ID 3247 ILDLHDFQGDA SEQ ID 3273 TETVISMAQET
SEQ ID 3248 LDLHDFQGDAL SEQ ID 3274 ETVISMAQETD
SEQ ID 3249 DLHDFQGDALQ SEQ ID 3275 TVISMAQETDP
SEQ ID 3250 LHDFQGDALQP SEQ ID 3276 VISMAQETDPA
SEQ ID 3251 HDFQGDALQPE SEQ ID 3277 ISMAQETDPAV
SEQ ID 3252 DFQGDALQPED SEQ ID 3278 SMAQETDPAVQ
SEQ ID 3253 FQGDALQPEDF SEQ ID 3279 MAQETDPAVQT
SEQ ID 3254 QGDALQPEDFL SEQ ID 3280 AQETDPAVQTD
SEQ ID 3255 GDALQPEDFLE SEQ ID 3281 QETDPAVQTDG
SEQ ID 3256 DALQPEDFLEE SEQ ID 3282 ETDPAVQTDGS
SEQ ID 3257 ALQPEDFLEED SEQ ID 3283 TDPAVQTDGSP
SEQ ID 3258 LQPEDFLEEDE SEQ ID 3284 DPAVQTDGSPL
SEQ ID 3259 QPEDFLEEDEY SEQ ID 3285 PAVQTDGSPLC
SEQ ID 3260 PEDFLEEDEYH SEQ ID 3286 AVQTDGSPLCC
SEQ ID 3261 EDFLEEDEYHA SEQ ID 3287 VQTDGSPLCCH
SEQ ID 3262 DFLEEDEYHAT SEQ ID 3288 QTDGSPLCCHF
SEQ ID 3263 FLEEDEYHATT SEQ ID 3289 TDGSPLCCHFH
SEQ ID 3264 LEEDEYHATTE SEQ ID 3290 DGSPLCCHFHF
SEQ ID 3265 EEDEYHATTET SEQ ID 3291 GSPLCCHFHFS
SEQ ID 3266 EDEYHATTETV SEQ ID 3292 SPLCCHFHFSP
SEQ ID 3293 PLCCHFHFSPK SEQ ID 3319 RPVPRPATVYL
SEQ ID 3294 LCCHFHFSPKV SEQ ID 3320 PVPRPATVYLQ
SEQ ID 3295 CCHFHFSPKVM SEQ ID 3321 VPRPATVYLQI
SEQ ID 3296 CHFHFSPKVMF SEQ ID 3322 PRPATVYLQIL
SEQ ID 3297 HFHFSPKVMFT SEQ ID 3323 RPATVYLQILR
SEQ ID 3298 FHFSPKVMFTK SEQ ID 3324 PATVYLQILRL
SEQ ID 3299 HFSPKVMFTKV SEQ ID 3325 ATVYLQILRLK
SEQ ID 3300 FSPKVMFTKVL SEQ ID 3326 TVYLQILRLKP
SEQ ID 3301 SPKVMFTKVLK SEQ ID 3327 VYLQILRLKPL
SEQ ID 3302 PKVMFTKVLKA SEQ ID 3328 YLQILRLKPLT
SEQ ID 3303 KVMFTKVLKAQ SEQ ID 3329 LQILRLKPLTG
SEQ ID 3304 VMFTKVLKAQL SEQ ID 3330 QILRLKPLTGE
SEQ ID 3305 MFTKVLKAQLW SEQ ID 3331 ILRLKPLTGEG
SEQ ID 3306 FTKVLKAQLWV SEQ ID 3332 LRLKPLTGEGT
SEQ ID 3307 TKVLKAQLWVY SEQ ID 3333 RLKPLTGEGTA
SEQ ID 3308 KVLKAQLWVYL SEQ ID 3334 LKPLTGEGTAG
SEQ ID 3309 VLKAQLWVYLR SEQ ID 3335 KPLTGEGTAGG
SEQ ID 3310 LKAQLWVYLRP SEQ ID 3336 PLTGEGTAGGG
SEQ ID 3311 KAQLWVYLRPV SEQ ID 3337 LTGEGTAGGGG
SEQ ID 3312 AQLWVYLRPVP SEQ ID 3338 TGEGTAGGGGG
SEQ ID 3313 QLWVYLRPVPR SEQ ID 3339 GEGTAGGGGGG
SEQ ID 3314 LWVYLRPVPRP SEQ ID 3340 EGTAGGGGGGR
SEQ ID 3315 WVYLRPVPRPA SEQ ID 3341 GTAGGGGGGRR
SEQ ID 3316 VYLRPVPRPAT SEQ ID 3342 TAGGGGGGRRH
SEQ ID 3317 YLRPVPRPATV SEQ ID 3343 AGGGGGGRRHI
SEQ ID 3318 LRPVPRPATVY SEQ ID 3344 GGGGGGRRHIR
SEQ ID 3345 GGGGGRRHIRI SEQ ID 3371 SIDFKQVLHSW
SEQ ID 3346 GGGGRRHIRIR SEQ ID 3372 IDFKQVLHSWF
SEQ ID 3347 GGGRRHIRIRS SEQ ID 3373 DFKQVLHSWFR
SEQ ID 3348 GGRRHIRIRSL SEQ ID 3374 FKQVLHSWFRQ
SEQ ID 3349 GRRHIRIRSLK SEQ ID 3375 KQVLHSWFRQP
SEQ ID 3350 RRHIRIRSLKI SEQ ID 3376 QVLHSWFRQPQ
SEQ ID 3351 RHIRIRSLKIE SEQ ID 3377 VLHSWFRQPQS
SEQ ID 3352 HIRIRSLKIEL SEQ ID 3378 LHSWFRQPQSN
SEQ ID 3353 IRIRSLKIELH SEQ ID 3379 HSWFRQPQSNW
SEQ ID 3354 RIRSLKIELHS SEQ ID 3380 SWFRQPQSNWG
SEQ ID 3355 IRSLKIELHSR SEQ ID 3381 WFRQPQSNWGI
SEQ ID 3356 RSLKIELHSRS SEQ ID 3382 FRQPQSNWGIE
SEQ ID 3357 SLKIELHSRSG SEQ ID 3383 RQPQSNWGIEI
SEQ ID 3358 LKIELHSRSGH SEQ ID 3384 QPQSNWGIEIN
SEQ ID 3359 KIELHSRSGHW SEQ ID 3385 PQSNWGIEINA
SEQ ID 3360 IELHSRSGHWQ SEQ ID 3386 QSNWGIEINAF
SEQ ID 3361 ELHSRSGHWQS SEQ ID 3387 SNWGIEINAFD
SEQ ID 3362 LHSRSGHWQSI SEQ ID 3388 NWGIEINAFDP
SEQ ID 3363 HSRSGHWQSID SEQ ID 3389 WGIEINAFDPS
SEQ ID 3364 SRSGHWQSIDF SEQ ID 3390 GIEINAFDPSG
SEQ ID 3365 RSGHWQSIDFK SEQ ID 3391 IEINAFDPSGT
SEQ ID 3366 SGHWQSIDFKQ SEQ ID 3392 EINAFDPSGTD
SEQ ID 3367 GHWQSIDFKQV SEQ ID 3393 INAFDPSGTDL
SEQ ID 3368 HWQSIDFKQVL SEQ ID 3394 NAFDPSGTDLA
SEQ ID 3369 WQSIDFKQVLH SEQ ID 3395 AFDPSGTDLAV
SEQ ID 3370 QSIDFKQVLHS SEQ ID 3396 FDPSGTDLAVT
SEQ ID 3397 DPSGTDLAVTS SEQ ID 3423 VLENTKRSRRN
SEQ ID 3398 PSGTDLAVTSL SEQ ID 3424 LENTKRSRRNL
SEQ ID 3399 SGTDLAVTSLG SEQ ID 3425 ENTKRSRRNLG
SEQ ID 3400 GTDLAVTSLGP SEQ ID 3426 NTKRSRRNLGL
SEQ ID 3401 TDLAVTSLGPG SEQ ID 3427 TKRSRRNLGLD
SEQ ID 3402 DLAVTSLGPGA SEQ ID 3428 KRSRRNLGLDC
SEQ ID 3403 LAVTSLGPGAE SEQ ID 3429 RSRRNLGLDCD
SEQ ID 3404 AVTSLGPGAEG SEQ ID 3430 SRRNLGLDCDE
SEQ ID 3405 VTSLGPGAEGL SEQ ID 3431 RRNLGLDCDEH
SEQ ID 3406 TSLGPGAEGLH SEQ ID 3432 RNLGLDCDEHS
SEQ ID 3407 SLGPGAEGLHP SEQ ID 3433 NLGLDCDEHSS
SEQ ID 3408 LGPGAEGLHPF SEQ ID 3434 LGLDCDEHSSE
SEQ ID 3409 GPGAEGLHPFM SEQ ID 3435 GLDCDEHSSES
SEQ ID 3410 PGAEGLHPFME SEQ ID 3436 LDCDEHSSESR
SEQ ID 3411 GAEGLHPFMEL SEQ ID 3437 DCDEHSSESRC
SEQ ID 3412 AEGLHPFMELR SEQ ID 3438 CDEHSSESRCC
SEQ ID 3413 EGLHPFMELRV SEQ ID 3439 DEHSSESRCCR
SEQ ID 3414 GLHPFMELRVL SEQ ID 3440 EHSSESRCCRY
SEQ ID 3415 LHPFMELRVLE SEQ ID 3441 HSSESRCCRYP
SEQ ID 3416 HPFMELRVLEN SEQ ID 3442 SSESRCCRYPL
SEQ ID 3417 PFMELRVLENT SEQ ID 3443 SESRCCRYPLT
SEQ ID 3418 FMELRVLENTK SEQ ID 3444 ESRCCRYPLTV
SEQ ID 3419 MELRVLENTKR SEQ ID 3445 SRCCRYPLTVD
SEQ ID 3420 ELRVLENTKRS SEQ ID 3446 RCCRYPLTVDF
SEQ ID 3421 LRVLENTKRSR SEQ ID 3447 CCRYPLTVDFE
SEQ ID 3422 RVLENTKRSRR SEQ ID 3448 CRYPLTVDFEA
SEQ ID 3449 RYPLTVDFEAF SEQ ID 3475 CSGQCEYMFMQ
SEQ ID 3450 YPLTVDFEAFG SEQ ID 3476 SGQCEYMFMQK
SEQ ID 3451 PLTVDFEAFGW SEQ ID 3477 GQCEYMFMQKY
SEQ ID 3452 LTVDFEAFGWD SEQ ID 3478 QCEYMFMQKYP
SEQ ID 3453 TVDFEAFGWDW SEQ ID 3479 CEYMFMQKYPH
SEQ ID 3454 VDFEAFGWDWI SEQ ID 3480 EYMFMQKYPHT
SEQ ID 3455 DFEAFGWDWII SEQ ID 3481 YMFMQKYPHTH
SEQ ID 3456 FEAFGWDWIIA SEQ ID 3482 MFMQKYPHTHL
SEQ ID 3457 EAFGWDWIIAP SEQ ID 3483 FMQKYPHTHLV
SEQ ID 3458 AFGWDWIIAPK SEQ ID 3484 MQKYPHTHLVQ
SEQ ID 3459 FGWDWIIAPKR SEQ ID 3485 QKYPHTHLVQQ
SEQ ID 3460 GWDWIIAPKRY SEQ ID 3486 KYPHTHLVQQA
SEQ ID 3461 WDWIIAPKRYK SEQ ID 3487 YPHTHLVQQAN
SEQ ID 3462 DWIIAPKRYKA SEQ ID 3488 PHTHLVQQANP
SEQ ID 3463 WIIAPKRYKAN SEQ ID 3489 HTHLVQQANPR
SEQ ID 3464 IIAPKRYKANY SEQ ID 3490 THLVQQANPRG
SEQ ID 3465 IAPKRYKANYC SEQ ID 3491 HLVQQANPRGS
SEQ ID 3466 APKRYKANYCS SEQ ID 3492 LVQQANPRGSA
SEQ ID 3467 PKRYKANYCSG SEQ ID 3493 VQQANPRGSAG
SEQ ID 3468 KRYKANYCSGQ SEQ ID 3494 QQANPRGSAGP
SEQ ID 3469 RYKANYCSGQC SEQ ID 3495 QANPRGSAGPC
SEQ ID 3470 YKANYCSGQCE SEQ ID 3496 ANPRGSAGPCC
SEQ ID 3471 KANYCSGQCEY SEQ ID 3497 NPRGSAGPCCT
SEQ ID 3472 ANYCSGQCEYM SEQ ID 3498 PRGSAGPCCTP
SEQ ID 3473 NYCSGQCEYMF SEQ ID 3499 RGSAGPCCTPT
SEQ ID 3474 YCSGQCEYMFM SEQ ID 3500 GSAGPCCTPTK
SEQ ID 3501 SAGPCCTPTKM SEQ ID 3527 YGKIPGMVVDR
SEQ ID 3502 AGPCCTPTKMS SEQ ID 3528 GKIPGMVVDRC
SEQ ID 3503 GPCCTPTKMSP SEQ ID 3529 KIPGMVVDRCG
SEQ ID 3504 PCCTPTKMSPI SEQ ID 3530 IPGMVVDRCGC
SEQ ID 3505 CCTPTKMSPIN SEQ ID 3531 PGMVVDRCGCS
SEQ ID 3506 CTPTKMSPINM
SEQ ID 3507 TPTKMSPINML
SEQ ID 3508 PTKMSPINMLY
SEQ ID 3509 TKMSPINMLYF
SEQ ID 3510 KMSPINMLYFN
SEQ ID 3511 MSPINMLYFND
SEQ ID 3512 SPINMLYFNDK
SEQ ID 3513 PINMLYFNDKQ
SEQ ID 3514 INMLYFNDKQQ
SEQ ID 3515 NMLYFNDKQQI
SEQ ID 3516 MLYFNDKQQII
SEQ ID 3517 LYFNDKQQIIY
SEQ ID 3518 YFNDKQQIIYG
SEQ ID 3519 FNDKQQIIYGK
SEQ ID 3520 NDKQQIIYGKI
SEQ ID 3521 DKQQIIYGKIP
SEQ ID 3522 KQQIIYGKIPG
SEQ ID 3523 QQIIYGKIPGM
SEQ ID 3524 QIIYGKIPGMV
SEQ ID 3525 IIYGKIPGMVV
SEQ ID 3526 IYGKIPGMVVD
[035] Em algumas modalidades, os peptídeos podem compreender uma, duas, três ou mais substituições conservativas de aminoácidos. Como usada aqui, uma “substituição conservativa“ é aquela na qual a substituição de um aminoácido por um outro não prejudica a função do peptídeo, incluindo substituição de um aminoácido tendo uma cadeia lateral de uma certa natureza (p.ex., ácida, básica, aromática, ali- fática não carregada, não polar não carregada, hidrofílica não carregada) por um outro aminoácido tendo uma cadeia lateral da mesma natureza. Exemplos de substituições conservativas são mostrados na Tabela 11. Em algumas modalidades, a substituição conservativa é modificada por oxidação. Por exemplo, em algumas modalidades, um resíduo de prolina em SEQ ID NOs 2-3531 pode ser substituído por uma metionina oxidada (p.ex., sulfona de metionina, sulfóxido de metionina, etc.) ou uma cisteína oxidada. TABELA 11. Substituições Conservativas Resíduos Ácidos Asp (D) e Glu (E) Resíduos Básicos Lys (K), Arg (R) e His (H) Resíduos Não Carregados Hidrofílicos Ser (S), Thr (T), Asn (N) e Gln (Q) Resíduos Não Carregados Alifáticos Gly (G), Ala (A), Val (V), Leu (L) e Ile (I) Resíduos Não Carregados Não Pola- Cys (C), Met (M) e Pro (P) res Resíduos Aromáticos Phe (F), Tyr (Y) e Trp (W)
[036] Em algumas modalidades, os peptídeos podem compreender um, dois, três ou mais (p.ex., um, dois, três, etc.) aminoácidos não naturais e/ou não proteino- gênicos substituídos ou no lugar um número comparável de aminoácidos em SEQ ID NOs. 2-3531. Em algumas modalidades, os peptídeos da invenção podem compreen- der variantes modificadas de SEQ ID NOs 2-3531 em que pelo menos um dos amino- ácidos é substituído pelo análogo "D” (dextrorrotatório) do isômero óptico “L” natural encontrado em SEQ ID Nos 2-3531. Em uma outra modalidade, pelo menos um (p.ex.,
um, dois, três, etc.) dos aminoácidos encontrados em SEQ ID Nos. 2-2531 é substitu- ídos por um aminoácido não ocorrendo naturalmente e/ou não proteogênico de acordo com as Fórmulas (III) ou (IV) como detalhado em baixo.
[037] Os peptídeos da invenção podem ser modificados para melhorar a lipo- filicidade, estabilidade ou para intensificar a penetração através do estrato córneo. Em algumas modalidades, os peptídeos são modificados com uma cadeia de ácidos gra- xos (p.ex., C6-22), tal como palmitoila. Em algumas modalidades, pelo menos um dos átomos de nitrogênio nas ligações de amida entre aminoácidos adjacentes pode ser metilado para melhorar a estabilidade metabólica. Os peptídeos podem ser também fosforilados, por exemplo por formação de um ou mais resíduos de fosfosserina, fos- fotreonina e/ou fosfotirosina.
[038] Em algumas modalidades, os peptídeos modificados terão a estrutura de acordo com a Fórmula (I): R1–Ω–R2 (I) onde Ω representa um peptídeo compreendendo um resíduo de aminoácido quimicamente modificado (p.ex., um peptídeo de SEQ ID 2-3531 em que um ou mais resíduos de aminoácidos foram oxidados) e R1 e R2 estão independentemente ausen- tes ou são selecionados de hidrogênio ou hidrocarbonetos C1-26 (C1-6 ou C6-12 ou C12- 18 ou C18-22), opcionalmente substituídos por um grupo X1 ou por 1-20 (ou 1-10 ou 1-6 ou 1-3) heteroátomos selecionados de halogênio (p.ex., flúor), oxigênio, nitrogênio, fósforo, enxofre, silício e suas combinações (mais tipicamente, oxigênio e nitrogênio). Em algumas modalidades, um de R1 e R2 é um hidrocarboneto C1-26. Em algumas modalidades, somente um de R1 e R2 é um hidrocarboneto C1-26. Em algumas moda- lidades, um de R1 e R2 é um hidrocarboneto C1-26 selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, alquil-arila (p.ex., benzila) e aril-alquila opcional- mente substituídas por halogênio (p.ex., flúor), oxigênio, nitrogênio, fósforo, enxofre,
e suas combinações, em várias modalidades compreendendo heteroátomos selecio- nados de halogênio (p.ex., flúor), oxigênio, nitrogênio, fósforo, enxofre, e suas combi- nações, em várias modalidades compreendendo de 1-10 ou 1-6 ou 1-3 heteroátomos.
Em algumas modalidades, R1 e/ou R2 podem compreender um grupo da forma R– (C=O)–, onde R é um hidrocarboneto C1-25 como descrito acima.
Em certas modalida- des, o derivado de peptídeo é N-acetilado.
Em uma modalidades, R1 e/ou R2 podem compreender um grupo acila, por exemplo um N-acilado ou tendo a forma CH3– (CH3)n–(C=O)– onde “n” é um número inteiro de 0-25 (p.ex., zero de 0-17 ou 7-17). Em certas modalidades, R1 e/ou R2 podem compreender um grupo acetila da forma CH3–(C=O)–. Em algumas modalidades, o derivado de peptídeo compreende um grupo acetila no terminal amino.
Em algumas modalidades, o derivado de peptídeo compreende um grupo ácido carboxílico no terminal amino.
Em uma modalidade, R1 e/ou R2 podem compreender um grupo palmitoila da forma CH3–(CH3)14–(C=O)–. R1 e/ou R2 podem ser anexados a um átomo de nitrogênio no peptídeo para deste modo formar uma ligação de amida da forma Ω–NH–(C=O)–R, formada, por exemplo, atra- vés da reação de um ácido da forma R–(C=O)–OH (ou derivado ativado do ácido) com um átomo de nitrogênio no grupo amino N-terminal do peptídeo ou um átomo de ni- trogênio em uma cadeia lateral (p.ex., lisina) do peptídeo.
Em algumas modalidades, R1 e/ou R2 podem ser anexados ao peptídeo através de uma ligação de amida da forma Ω–(C=O)–NH–R, formada, por exemplo, por reação de uma amida da forma R– NH com o terminal carboxila do peptídeo ou em uma cadeia lateral contendo carboxila (p.ex., ácido aspártico ou ácido glutâmico). Em algumas modalidades, R1 e/ou R2 po- dem ser anexados ao peptídeo através de uma ligação de éster da forma Ω–(C=O)– O–R, formada, por exemplo, através da reação de um álcool da forma R–OH com o terminal carboxila do peptídeo ou cadeia lateral de carboxila (p.ex., ácido aspártico ou ácido glutâmico). Em algumas modalidades, R1 e/ou R2 podem ser anexados ao pep- tídeo através de uma ligação de éster da forma Ω–O–(C=O)–R, formada, por exemplo,
pela reação de um ácido da forma R–(C=O)–OH com um grupo hidroxila em uma cadeia lateral de aminoácido (p.ex., serina ou treonina). Em qualquer caso onde um ácido é reagido, o ácido pode ser em primeiro lugar ativado de acordo com a prática convencional por sua conversão em primeiro lugar em um anidrido, haleto de ácido ou éster ativado, tal como um éster de N-hidroxissuccinimida, etc.
Está também con- templado que R1 e/ou R2 podem ser anexados ao peptídeo através de ligações de tioéster da forma Ω–S–(C=O)–R, ligações de tioéter da forma Ω–S–R, ligações de éter da forma Ω–O–R e aminas da forma Ω–NRN–R, para citar somente alguns exemplos não limitantes.
Em várias modalidades, R pode ser ramificado (p.ex., etil-hexila), cí- clico ou de cadeia linear.
R e RN podem ser, sem limitação, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila ou alquila C13 ou C14 ou C15 ou C16 ou C17 ou C18 ou C19 ou C20 ou C21 ou C22 ou C23 ou C24 ou C25 ou C26, alquenila ou alquinila, etc., opcionalmente substituída por um grupo X1 ou heteroáto- mos selecionados de halogênio (p.ex., flúor), oxigênio, nitrogênio, fósforo, enxofre, silício, e suas combinações, em várias modalidades compreendendo de 1-10 ou 1-6 ou 1-3 heteroátomos.
Qualquer um dos grupos R, R1, R2 e RN pode ser adicionalmente substituído por 1-3 grupos X1 onde X1 é selecionado independentemente em cada ocorrência de hidrogênio, –F; –Cl; –Br; –I; –OH, –OR*; –NH2; –NHR*; –N(R*)2; – N(R*)3+; –N(R*)–OH; –N(→O)(R*)2; –O–N(R*)2; –N(R*)–O–R*; –N(R*)–N(R*)2; –C=N– R*; –N=C(R*)2; –C=N–N(R*)2; –C(=NR*)–N(R*)2; –SH; –SR*; –CN; –NC; –(C=O)–R*; –CHO; –CO2H; –CO2–; –CO2R*; –(C=O)–S–R*; –O–(C=O)–H; –O–(C=O)–R*; –S– (C=O)–R*; –(C=O)–NH2; –(C=O)–N(R*)2; –(C=O)–NHNH2; –O–(C=O)–NHNH2; – (C=S)–NH2; –(C=S)–N(R*)2; –N(R*)–CHO; –N(R*)–(C=O)–R*; –(C=NR)–O–R*; –O– (C=NR*)–R*, –SCN; –NCS; –NSO; –SSR*; –N(R*)–C(=O)–N(R*)2; –N(R*)–C(=S)– N(R*)2; –SO2–R*; –O–S(=O)2–R*; –S(=O)2–OR*; –N(R*)–SO2–R*; –SO2–N(R*)2; –O– SO3–R*; –O–S(=O)2–OR*; –O–S(=O)–OR*; –O–S(=O)–R*; –S(=O)–OR*; –S(=O)–R*; –NO; –NO2; –NO3; –O–NO; –O–NO2; –N3; –N2–R*; –N(C2H4); –Si(R*)3; –CF3; –O–CF3;
–PR*2; –O–P(=O)(OR*)2; –P(=O)(OR*)2; perfluoroalquila C1-C8; um radical de hidro- carbonetos C1-C8 alifáticos; um radical de hidrocarbonetos C1-C8 aromáticos; ou um radical de heteroarila C1-C8. R* é um hidrocarboneto C1-10, tal como metila, etila, pro- pila, butila, pentila, hexila, benzila, fenila, etc. Quaisquer dois de R, R*, RN, R1 e R2 podem em conjunto formar um anel com 3-8 membros, opcionalmente heterocíclico.
[039] Em algumas modalidades, R1 ou R2 está anexado covalentemente ao grupo carboxila terminal. Em algumas modalidades, R1 e/ou R2 estão anexados ao grupo amino terminal. Em algumas modalidades, R1 e/ou R2 estão anexados a uma cadeia lateral tendo um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[040] Em algumas modalidades, R1 e/ou R2 promovem a adesão a ou pene- tração de um tegumento. Em algumas modalidades, R1 e/ou R2 compreendem biotina, um éster de beta-ceto ou uma sequência de poliarginina (p.ex., tendo 3-15 argininas).
[041] O peptídeo pode ser peguilado para intensificar a solubilidade em água. Em algumas modalidades, R1 e/ou R2 têm a forma –(OCH2CH2)y–Z ou –(CH2CH2O)y– Z, onde “y” é um número inteiro de 1-20 (ou de 1-10 ou de 1-6 ou de 1-3) e Z é H, R3, X1 ou R4–X1, onde R3 e R4 são independentemente hidrocarbonetos C1-6 ramificados, de cadeia linear ou cíclicos (p.ex., metila, etila, propila, metileno, –(CH2)n– (n = 1-6), etc.). Em algumas modalidades, R1 e/ou R2 compreendem mini‐PEG (i.e., ácido 11‐ amino‐3,6,9‐trioxaundecanoico).
[042] Em algumas modalidades, o peptídeo modificado pode compreender um único resíduo de aminoácido modificado. Por exemplo, o peptídeo modificado pode ter a estrutura da fórmula (Ia): R1– (Ω1)x–Ωm–(Ω2)y–R2 (Ia) em que Ω1 e Ω2 estão independentemente ausentes (i.e., é uma ligação) ou são independentemente selecionados em cada ocorrência de resíduos de aminoáci- dos e x e y são independentemente números inteiros de 0-10 ou 1-10 (preferencial- mente de 1-3 ou 1-2) contanto que a soma de x e y seja não mais do que 10, não mais do que 6 ou não mais do que 4 ou nada mais do que 2; e Ωm é um resíduo de aminoácido modificado (tal como um resíduo de aminoá- cido tendo uma cadeia lateral oxidada). Em certas modalidades, a soma de x e y é dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez. Em algumas modalidades, Ω1 e Ω2 podem, por exemplo, ser independentemente selecionados em cada ocorrência de Alanina, Cisteína, Ácido aspártico, Ácido glutâmico, Fenilalanina, Glicina, Histidina, Isoleucina, Lisina, Leucina, Metionina, Asparagina, Pirrolisina, Prolina, Glutamina, Ar- ginina, Serina, Treonina, Selenocisteína, Valina, Triptofano e Tirosina; e Ωm é prefe- rencialmente, mas não necessariamente, um derivado de sulfóxido ou sulfona de um aminoácido.
[043] Um resíduo de aminoácido modificado (p.ex., Ωm) pode ter a estrutura: ou em que RL é uma cadeia lateral modificada (p.ex., oxidada) de um aminoácido. A cadeia lateral é tipicamente um hidrocarboneto C1-12, opcionalmente contendo de 1- 4 ou 1-3 ou 1-2 ou 1 heteroátomo selecionado de O, N e S. A cadeia lateral do ami- noácido a ser oxidado pode ser a cadeia lateral de Alanina, Cisteína, Ácido aspártico, Ácido glutâmico, Fenilalanina, Glicina, Histidina, Isoleucina, Lisina, Leucina, Metio- nina, Asparagina, Pirrolisina, Prolina, Glutamina, Arginina, Serina, Treonina, Seleno- cisteína, Valina, Triptofano ou Tirosina. Por exemplo, a cadeia lateral pode ser qual- quer uma das cadeias laterais na Tabela 12. TABELA 12 Aminoácido Cadeia Lateral antes da Modificação Ala –CH3 Ser –CH2OH Thr –CH(CH3)(OH)
Cys –CH2SH
Val –CH(CH3)2
Leu –CH2CH(CH3)2
Ile
Met
Phe
Tyr
Trp
Asp
Glu
Asn
Gln
His
NH3
Lys
Arg
Será entendido que, no caso de qualquer inconsistência entre as cadeias la- terais ilustradas na Tabela 12 e as cadeias laterais do aminoácido indicado, ambas serão consideradas dentro do escopo das cadeias laterais possíveis antes da modifi- cação.
Em algumas modalidades, a cadeia lateral é a cadeia lateral de Cys, Met, Phe, Tyr, Trp, Asp, Glu, Asn, Gln, His ou Lys.
A modificação química pode produzir uma cadeia lateral substituída uma ou mais vezes por um grupo X1 é selecionado indepen- dentemente em cada ocorrência de hidrogênio, –F; –Cl; –Br; –I; –OH, –OR*; –NH2; – NHR*; –N(R*)2; –N(R*)3+; –N(R*)–OH; –N(→O)(R*)2; –O–N(R*)2; –N(R*)–O–R*; – N(R*)–N(R*)2; –C=N–R*; –N=C(R*)2; –C=N–N(R*)2; –C(=NR*)–N(R*)2; –SH; –SR*; – CN; –NC; –(C=O)–R*; –CHO; –CO2H; –CO2–; –CO2R*; –(C=O)–S–R*; –O–(C=O)–H; –O–(C=O)–R*; –S–(C=O)–R*; –(C=O)–NH2; –(C=O)–N(R*)2; –(C=O)–NHNH2; –O– (C=O)–NHNH2; –(C=S)–NH2; –(C=S)–N(R*)2; –N(R*)–CHO; –N(R*)–(C=O)–R*; – (C=NR)–O–R*; –O–(C=NR*)–R*, –SCN; –NCS; –NSO; –SSR*; –N(R*)–C(=O)– N(R*)2; –N(R*)–C(=S)–N(R*)2; –SO2–R*; –O–S(=O)2–R*; –S(=O)2–OR*; –N(R*)–SO2– R*; –SO2–N(R*)2; –O–SO3–R*; –O–S(=O)2–OR*; –O–S(=O)–OR*; –O–S(=O)–R*; – S(=O)–OR*; –S(=O)–R*; –NO; –NO2; –NO3; –O–NO; –O–NO2; –N3; –N2–R*; – N(C2H4); –Si(R*)3; –CF3; –O–CF3; –PR*2; –O–P(=O)(OR*)2; –P(=O)(OR*)2; perfluoro- alquila C1-C8; um radical de hidrocarbonetos C1-C8 alifáticos; um radical de hidrocar- bonetos C1-C8 aromáticos; ou um radical de heteroarila C1-C8, em que R* é um hidrocarboneto C1-10. Em algumas modalidades, a cadeia lateral é substituída por um ou mais átomos de oxigênio, por exemplo, =O, –OH ou →O. A cadeia lateral oxidada resultante pode conter sulfona, sulfóxido, nitro, nitroso e/ou grupo oxo, para citar alguns. Por exemplo, a cadeia lateral pode ser uma cadeia lateral de metionina oxidada, em que RL pode ser selecionado de: ou .
[044] Os peptídeos quimicamente modificados Ω podem ser modificados para melhorar a estabilidade ou função por incorporação de um ou mais aminoácidos adi- cionais a uma das ou ambas as extremidades de SEQ ID NO: 2-3531 de acordo com a Fórmula (II): Ψ1–Φ–Ψ2 II. onde Φ representa um derivado de peptídeo da invenção (p.ex., um derivado de uma sequência de aminoácidos compreendendo qualquer uma de SEQ ID NO: 2- 3531) e Ψ 1 e Ψ 2 estão independentemente ausentes ou são selecionados de hidro- gênio, um aminoácido, um aminoácido não natural, um aminoácido não proteinogê- nico, um di- ou tri-peptídeo ou suas combinações. Os aminoácidos adequados in- cluem, sem limitação, Alanina, Cisteína, Ácido aspártico, Ácido glutâmico, Fenilala- nina, Glicina, Histidina, Isoleucina, Lisina, Leucina, Metionina, Asparagina, Pirrolisina, Prolina, Glutamina, Arginina, Serina, Treonina, Selenocisteína, Valina, Triptofano e Tirosina. Cada um dos anteriores (exceto glicina) pode estar nas configurações iso- méricas ópticas “L” ou “D”. O aminoácido não natural ou aminoácidos não proteinogê- nicos podem ser, por exemplo, um isômero óptico dextrorrotatório “D” de um L-amino- ácido ocorrendo naturalmente. O aminoácido não natural ou aminoácidos não pro- teinogénicos podem, por exemplo, ter a estrutura da fórmula (III) ou (IV): (III)
(IV)
onde X é selecionado de X1, hidrocarbonetos C1-26 (C1-6 ou C6-12 ou C12-18 ou C18-22), opcionalmente substituídos por um grupo X1 ou por de 1-20 (ou 1-10 ou 1-6 ou 1-3) heteroátomos selecionados de halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo, iodo), oxigê- nio, nitrogênio, fósforo, enxofre, silício e suas combinações.
Em algumas modalida- des, X é etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila.
Em algumas modalidades, X é alquila C1-12 ou C26, alquenila, alquinila, arila, aril-alquila, alquil-arila, alquil-aril-alquila, heteroarila, alquil-heteroarila, heteroaril-al- quila, alquil-heteroaril-alquila, etc., opcionalmente substituídas por X1 ou por 1-20 (ou 1-10 ou 1-6 ou 1-3) heteroátomos selecionados de halogênio (p.ex., flúor), oxigênio, nitrogênio, fósforo, enxofre e suas combinações.
Em algumas modalidades, X com- preende um sistema anelar fundido tendo dois, três ou mais anéis com 5 ou 6 mem- bros.
L1 é um espaçador de hidrocarbonetos compreendendo de 1-20 átomos de car- bono e opcionalmente substituídos por um grupo X1 ou de 1-20 (ou 1-10 ou 1-6 ou 1- 3) heteroátomos selecionados de halogênio (p.ex., flúor, cloro, bromo, iodo), oxigênio, nitrogênio, fósforo, enxofre, silício e suas combinações.
Em algumas modalidades, L1 terá a forma –(CH3)p– onde “p” é um número inteiro de 1-20 ou de 1-10 ou de 1-6. Em algumas modalidades, L1 compreenderá de 1-6 grupos oxo ou oxa.
Em uma modali- dade, o aminoácido da fórmula (IV) é ácido aminoetanoico, ácido aminopropiônico, ácido aminobutírico, ácido aminovalérico, ácido aminocaproico, ácido aminoenântico, ácido aminocaprílico, ácido aminopelargônico ou ácido aminocáprico.
Em uma moda- lidade, Ψ1 e/ou Ψ2 compreendem lisila-ácido aminovalérico ou ácido aminovalérico- lisila.
Em algumas modalidades, qualquer um dos terminais pode ser funcionalizado com um aminoácido da forma H2N-(CH2)q-CO2H onde “q” é um número inteiro de 1- 10, incluindo ácido aminovalérico.
Em algumas modalidades, um grupo lisina-ácido aminovalérico é adicionado em qualquer um dos terminais através de uma ligação de peptídeos.
Em algumas modalidades, Ψ1 e/ou Ψ2 compreendem oligômeros tendo 2-
16 ou 2-8 ou 2-6 ou 2-4 aminoácidos, por exemplo, aminoácidos ocorrendo natural- mente. Os derivados de peptídeo podem ser também ciclizados.
[045] Os peptídeos da fórmula (II) podem ser adicionalmente modificados de acordo com a fórmula (I) tal que tenham a forma da fórmula (V): R1–Ψ1–Φ–Ψ2–R2 (V) em que qualquer um de R1, R2, Ψ1 e Ψ2 pode estar ausente mas são de outro modo definidos como acima.
[046] Os peptídeos derivatizados podem ter um ou mais aminoácidos adicio- nais unidos ao terminal amino e/ou carbóxi através de ligações de peptídeos. Por exemplo, a poliarginina (n = 2-15) pode ser beneficamente usada para intensificar a penetração do peptídeo na pele. Em algumas modalidades, os peptídeos compreen- derão uma cadeia de hidrocarbonetos no terminal amino e/ou carboxila, incluindo, sem limitação, hidrocarbonetos alifáticos C1-24 ou C6-18 ou C12-18, que podem ser de cadeia linear ou ramificados ou cíclicos. Em algumas modalidades, os peptídeos incluem o produto de reação de um peptídeo com um ácido graxo ou álcool graxo. Um ácido ou álcool graxo, como usado aqui, contém 6-26 átomos de carbono. Por exemplo, o ter- minal N pode ser reagido com um ácido graxo C6-24 (p.ex., ácido palmítico) para formar uma ligação de amida. O terminal carboxila pode ser reagido com um álcool graxo C6- 24 (p.ex., álcool cetílico) para formar um éster. Estes derivados graxos podem melhorar a lipofilicidade do peptídeo.
[047] Sais e pró-fármacos topicamente aceitáveis dos derivados de peptídeos são também adequados. Os sais serão tipicamente sais de adição de ácidos formados pela reação do derivado de peptídeo com um ácido inorgânico ou orgânico. Os ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais tais como HCl e H2SO4 e similares. Os ácidos orgânicos incluem ácido cítrico, benzoico, tartárico, málico, maleico, succínico, acético e propiônico. Os peptídeos podem existir na forma zwitteriônica. Os pró-fármacos in- cluem quaisquer ésteres ou amidas que hidrolisam in vivo para originar o peptídeo.
Exemplos de pró-fármacos adequados podem ser encontrados no livro intitulado “Pro- drugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties“, Volume 47 (2011), publicado por WILEY-VCH Verlag & Co, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Em uma modalidades, o pró-fármaco é formado por reação do peptídeo com ácido glioxílico para produzir derivados de peptidil-α-hidroxilglicina tendo estabi- lidade melhorada. Em outras modalidades, os pró-fármacos podem incluir derivados de N-acetila terminais, derivados de N-acetila da cadeia lateral, metilação de N-hidróxi ou N-ftalidação de seu terminal N e/ou cadeia lateral.
[048] O agente ativo pode compreender um peptídeo tendo uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2-3531 ou um seu derivado, em que um ou mais resíduos de aminoácidos da referida sequência são oxidados. Em algumas modalidades, o agente ativo pode ter a estrutura: . em que n é 1 ou 2. R1 é hidrogênio ou um grupo R*–(C=O)–; R2 é hidrogênio ou R*; e R* é independentemente selecionado em cada ocorrência de hidrocarbonetos C1-20 opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos. Em algumas modalidades, o de- rivado de peptídeo pode ter a estrutura: ou em que R1 e R2 são como definidos acima. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 é acila (p.ex., acila C1-C20 tal como acetila, etilacetila, palmitoila, oleoila, miristila, etc.).
[049] Está dentro da perícia na técnica preparar e derivatizar os peptídeos usando, por exemplo, química convencional de proteção e ativação. Tipicamente, a funcionalidade de amino de um primeiro aminoácido é protegida com um grupo prote- tor amino removível e a funcionalidade de carboxila de um segundo aminoácido é protegida com um grupo protetor carboxila removível. Grupos protetores amina ade- quados incluem, sem limitação, benzoiloxicarbonila (Cbz), terc-butoxicarbonila (t-Boc) e 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC). O grupo carboxila pode ser protegido por for- mação de um éster lábil em ácido ou base tal como um éster de metila, etila, benzila ou trimetilsilila. Após proteção, o primeiro e segundo aminoácidos são reagidos em um solvente adequado tal como água ou DMF na presença de um agente de ativação in situ tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCCI), di-isopropilcarbodi-imida (DIPCDI), ou 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI) para efetuar a forma- ção da ligação de peptídeos. As frações reativas nas cadeias laterais de qualquer dos aminoácidos são protegidas com grupos protetores tais como terc-butila ou benzila para OH e SH; metila, etila, terc-butila ou benzila para grupos carboxila e 2,2,5,7,8- pentametilcroman-6-sulfonilo para a funcionalidade de —NHC(NH2)═NH de Arg. Após a reação de acoplamento, a desproteção seletiva do grupo amino do primeiro amino- ácido é alcançada por hidrólise ácida sob condições que não removem o grupo prote- tor carboxila do segundo aminoácido. O procedimento é repetido com aminoácidos protegidos por amino adicionais. A síntese em fase sólida, tal como o método de Mer- rifield bem conhecido, é especialmente útil para sintetizar os peptídeos da invenção. Os derivados de lisina-ácido aminovalérico (K-ava) são descritos na Patente dos E.U.A. No. 8,551,956, a divulgação da qual é deste modo incorporada por referência. Composições Tópicas
[050] As composições tópicas da invenção podem compreender um agente ativo compreendendo um peptídeo tendo uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2-3531 ou um seu derivado, em que um ou mais resíduos de aminoácidos da referida sequência são oxidados. Em algumas modalidades, o agente ativo pode ter a estrutura: . em que n é 1 ou 2. R1 é hidrogênio ou um grupo R*–(C=O)–; R2 é hidrogênio ou R*; e R* é independentemente selecionado em cada ocorrência de hidrocarbonetos C1-20 opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos. Em algumas modalidades, o de- rivado de peptídeo pode ter a estrutura: ou em que R1 e R2 são como definidos acima. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 é acila (p.ex., acila C1-C20 tal como acetila, etilacetila, palmitoila, oleoila, miristila, etc.). O agente ativo pode estar presente em uma quantidade eficaz de, por exemplo, 0,00001%-20%.
[051] As composições de acordo com a invenção podem ser formuladas em uma variedade de formas para aplicação tópica e compreenderão tipicamente de cerca de 0,000001% em peso a cerca de 20% em peso do derivado de peptídeo. Mais tipicamente, a composição compreenderá de cerca de 0,00001% de derivado de pep- tídeo em peso a cerca de 10% de derivado de peptídeo em peso, e mais preferenci- almente, de cerca de 0,00001% em peso a cerca de 5% de derivado de peptídeo em peso da composição. Em uma modalidade, o peptídeo ativo ou um seu fragmento ou derivado compreenderá de cerca de 0,001% em peso a cerca de 1% em peso ou de cerca de 0,001% em peso ou a cerca de 0,1% em peso da composição. Em algumas modalidades, a composição compreenderá entre cerca de 0,000001%-0,1% (p.ex., cerca de 0,00001%-0,1%, 0,00001%-0,01%, etc.) de derivado de peptídeo em peso da composição. As composições podem compreender uma quantidade eficaz do de- rivado de peptídeo, pelo qual se entende uma quantidade suficiente para estimular a produção de colágeno e/ou ácido hialurônico na pele (p.ex., de cerca de 0,000001% em peso a cerca de 20% em peso do derivado de peptídeo). Em outras modalidades, a quantidade de peptídeo ou seu derivado será suficiente para diminuir o apareci- mento de sinais dermatológicos de envelhecimento em uma dada área da pele quando topicamente aplicado à mesma diariamente durante um período de pelo menos oito semanas.
[052] Os derivados de peptídeos (p.ex., compreendendo qualquer uma de SEQ ID NOs: 2-3531 em que um ou mais resíduos de aminoácidos são oxidados) podem ser proporcionados em veículos ou transportadores fisiologicamente aceitá- veis. O veículo pode ser hidrofóbico ou hidrofílico. Transportadores hidrofóbicos ade- quados incluem, por exemplo, substâncias não iônicas cerosas comumente usadas em cosméticos, tais como ésteres e éteres de álcoois graxos e de ácidos graxos, com comprimento de cadeia de carbono de C4 a C22, tipicamente de C8 a C18 ou de C12 a C18.
[053] Exemplos de transportadores hidrofóbicos graxos incluem miristato de isopropila, palmitato de isopropila, palmitato de octila, lanolato de isopropila, álcool de lanolina acetilado, o benzoato de álcoois C12-C15, octanoato de cetearila, palmitato de cetila, miristato de miristila, lactato de miristila, acetato de cetila, dicaprilato/caprato de propilenoglicol, oleato de decila, lanolina acetilada, heptanoato de estearila, malato de di-isoestearila, hidroxiestearato de octila, hidroxiestearato de octila, isoestearato de isopropila e similares.
[054] Transportadores hidrofílicos adequados podem compreender, por exem- plo, água, álcoois inferiores (C1-6) tais como etanol, misturas de etanol e água, glicóis e glicóis alcoxilados comumente usados em cosméticos, incluindo etilenoglicol, dieti- lenoglicol, trietilenoglicol, propilenoglicol, dipropilenoglicol e similares.
[055] O veículo topicamente aceitável pode estar na forma de uma emulsão. Exemplos não limitantes de emulsões adequadas incluem emulsões água-em-óleo, emulsões óleo-em-água, emulsões silicone-em-água, emulsões água-em-silicone, emulsões cera-em-água, emulsões triplas água-óleo-água ou similares tendo a apa- rência de um creme, gel ou microemulsões. Como usado aqui, o termo “óleo“ inclui óleos de silicone a não ser que de outro modo indicado. A emulsão pode incluir um emulsificante, tal como um tensoativo não iônico, aniônico ou anfotérico, ou um gelifi- cante, tipicamente em uma quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 5% em peso.
[056] O veículo topicamente aceitável pode incluir água; óleos vegetais; óleos minerais; óleos de éster; éteres tais como éter de dicaprila e isossorbida de dimetila; álcoois tais como etanol e isopropanol; álcoois graxos tais como álcool cetílico, álcool cetearílico, álcool estearílico e álcool beenílico; isoparafinas tais como iso-octano, iso- dodecano (IDD) e iso-hexadecano; óleos de silicone tais como ciclometicona, dimeti- cona, polímero cruzado de dimeticona, polissiloxanos e seus derivados, incluindo PDMS, dimeticona copoliol, dimeticonóis e amodimeticonóis; óleos de hidrocarbone- tos tais como óleo mineral, petrolato, isoeicosano e poliolefinas, p.ex., poli-isobuteno (hidrogenado); polióis tais como propilenoglicol, glicerina, butilenoglicol, pentilenogli- col, hexilenoglicol, caprililglicol; ceras tais como cera de abelhas, carnaúba, ozocerite, cera microcristalina, cera de polietileno e ceras botânicas; ou quaisquer combinações ou misturas dos anteriores Os veículos aquosos, podem incluir um ou mais solventes miscíveis com água, incluindo álcoois inferiores, tais como etanol, isopropanol e simi- lares. O veículo pode compreender de cerca de 50% a cerca de 99% em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições são anidras.
[057] Em uma modalidade da invenção, as composições podem incluir um ou mais ativos para a pele adicionais, incluindo, mas não se limitando a, retinoides, bo- tânicos, agentes queratolíticos, agentes de descamação, intensificadores da prolifera- ção de queratinócitos, inibidores de colagenase, inibidores de elastase, agentes de despigmentação, agentes anti-inflamatórios, esteroides, agentes antiacne, antioxidan- tes e inibidores de produto final da glicosilação avançada (AGE), para citar alguns. As quantidades destes vários ingredientes são aquelas convencionalmente usadas na área cosmética para alcançar seu propósito pretendido e variam individualmente ou coletivamente tipicamente de cerca de 0,001% em peso a cerca de 20% em peso da composição. A natureza destes ingredientes e suas quantidades têm de ser compatí- veis com a produção e função das composições da revelação.
[058] Componentes antienvelhecimento exemplificativos incluem, sem limita- ção, botânicos (p.ex., extrato de Butea frondosa, extrato de Tiliacora triandra, Portu- laca oleracea, Melicope elleryana, etc.); fitol; ácido fitônico; retinoides; ácidos hidróxi (incluindo ácidos alfa-hidróxi e ácidos beta-hidróxi), ácido salicílico e salicilatos de al- quila; agentes esfoliantes (p.ex., ácido glicólico, ácido 3,6,9-trioxaundecanodioico, etc.), compostos de estimulação de estrogênio sintetase (p.ex., cafeína e derivados); compostos capazes de inibir a atividade de 5 alfa-redutase (p.ex., ácido linolênico, ácido linoleico, finasterida e suas misturas); e agentes intensificadores da função de barreira (p.ex., ceramidas, glicerídeos, colesterol e seus ésteres, ácidos graxos alfa- hidróxi e ômega-hidróxi e seus ésteres, etc.), para citar alguns.
[059] Retinoides exemplificativos incluem, sem limitação, ácido retinoico (p.ex., totalmente trans, 9-cis ou 13-cis), e seus derivados, retinaldeído, retinol (Vita- mina A) e seus ésteres, tais como palmitato de retinila, acetato de retinila e propionato de retinila e seus sais. Pode ser feita menção particular do retinol. Quando presentes, os retinoides serão tipicamente incluídos em quantidades de cerca de 0,0001% a cerca de 5% em peso, mais tipicamente de cerca de 0,01% a cerca de 2,5% em peso ou de cerca de 0,1% a cerca de 1,0% em peso. As composições de acordo com esta modalidade incluirão tipicamente um antioxidante tal como ácido ascórbico e/ou BHT e/ou um agente quelante tal como EDTA ou um seu sal (p.ex., EDTA dissódico) em quantidades eficazes para estabilizar o retinoide (p.ex., 0,0001% - 5%). A composição pode incluir de 0,001-10% em peso de fitol.
[060] Em uma outra modalidade, as composições tópicas da presente inven- ção podem também incluir um ou mais dos seguintes: um intensificador de penetração da pele; um emoliente, tal como miristato de isopropila, petrolato, óleos de silicone voláteis ou não voláteis (p.ex., meticona, dimeticona), óleos de éster, óleos minerais e ésteres de ácidos graxos; um umectante, tal como glicerina, hexilenoglicol ou caprilil glicol; um tonificador da pele, tal como oligopeptídeo de palmitoíla, colágeno, agentes intensificadores de colágeno e/ou glicosaminoglicana (GAG); um agente esfoliante; e um antioxidante.
[061] Agentes esfoliantes adequados incluem, por exemplo, ácidos alfa-hi- dróxi, ácidos beta-hidróxi, oxa-ácidos, oxadiácidos e seus derivados tais como éste- res, anidridos e seus sais. Ácidos hidróxi adequados incluem, por exemplo, ácido gli- cólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxialca- noico, ácido mandélico, ácido salicílico e seus derivados. Um agente esfoliante exem- plificativo é ácido glicólico. Quando presente, o agente esfoliante pode compreender de cerca de 0,001% a cerca de 20% em peso da composição.
[062] Exemplos de antioxidantes que podem ser usados nas presentes com- posições incluem compostos tendo funções de hidróxi fenólico, tais como ácido ascór- bico e seus derivados/ésteres; beta-caroteno; catequinas; curcumina; derivados de ácido ferúlico (p.ex., ferulato de etila, ferulato de sódio); derivados de ácido gálico (p.ex., galato de propila); licopeno; ácido redútico; ácido rosmarínico; ácido tânico; tetra-hidrocurcumina; tocoferol e seus derivados, incluindo acetato de tocoferila; ácido úrico; ou quaisquer suas misturas. Outros antioxidantes adequados são aqueles que têm uma ou mais funções de tiol (-SH), na forma reduzida ou não reduzida, tais como glutationa, ácido lipoico, ácido tioglicólico e outros compostos de sulfidrila. O antioxi- dante pode ser inorgânico, tais como bissulfitos, metabissulfitos, sulfitos ou outros sais e ácidos inorgânicos contendo enxofre. Em uma modalidade, a composição compre- ende ácido tiodipropiônico ou um seu mono- ou diéster tal como ácido dilauriltiodipro- piônico. Os antioxidantes podem compreender, individualmente ou coletivamente, de cerca de 0,001% a cerca de 10 % (em peso) ou de cerca de 0,01% a cerca de 5% (em peso) do peso total da composição.
[063] Outros aditivos incluem: vitaminas, tais como tocoferol e ácido ascórbico; derivados de vitamina tais como monopalmitato de ascorbila, acetato de tocoferila e palmitato de Vitamina E; espessantes tais como celulose de hidroxialquila, carboxime- tilcelulose, carbômeros e gomas vegetais tais como goma-xantana; agentes gelifican- tes tais como amidas de poliéster terminadas em éster; agentes estruturantes; agen- tes quelantes de metal tais como EDTA ou seus sais; enchimentos e pós, colorantes, ajustadores de pH (ácido cítrico, etanolamina, hidróxido de sódio, etc.); formadores de filme, hidratantes, minerais, modificadores da viscosidade e/ou reologia, agentes an- tiacne, anti-inflamatórios, agentes despigmentantes, agentes farmacêuticos, tensoati- vos, botânicos, protetores solares, repelentes de insetos, compostos para resfria- mento da pele, protetores cutâneos, condicionadores, lubrificantes, fragrâncias, exci- pientes, conservantes, estabilizantes, emulsificantes e suas misturas. O anterior pode compreender individualmente ou coletivamente de cerca de 0,0001% a cerca de 20% em peso da composição.
[064] Detalhes no que diz respeito a estes e outros ingredientes cosméticos adequados podem ser encontrados no “International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook“, 10ª edição (2004), publicado pela Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA), nas pp. 2177-2299, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. As quantidades destas várias substâncias são aquelas que são convenci- onalmente usadas nas áreas cosméticas ou farmacêuticas, por exemplo, podem cons- tituir, individualmente ou no agregado, de cerca de 0,01% a cerca de 20% do peso total da composição.
[065] Um protetor solar pode ser incluído para proteger a pele contra raios ultravioleta prejudiciais. O protetor solar pode proporcionar proteção tanto de UVA como de UVB, por uso de um único protetor solar ou uma combinação de protetores solares. Entre os protetores solares que podem ser empregues nas presentes com- posições estão avobenzona, derivados de ácido cinâmico (tais como octilmetóxi cina- mato), salicilato de octila, homossalato, oxibenzona, octocrileno, dióxido de titânio, óxido de zinco ou quaisquer suas misturas. O protetor solar pode estar presente de cerca de 1% em peso a cerca de 30% em peso do peso total da composição.
[066] Em uma modalidade, a composição tópica terá uma gama de pH de 1 a 13, com um pH na gama de 2 a 12 sendo típico. Em algumas modalidades, a compo- sição terá um pH na gama de 3,5 a 7 ou de 7-10,5. Em algumas modalidades, o pH estará na gama de 3-4 ou 4-5 ou 5-6 ou 6-7 ou 7-8 ou 8-9 ou 9-10 ou 10-11 ou 11-12. Ajustadores de pH adequados tais como hidróxido de sódio, ácido cítrico e trietanola- mina podem ser adicionados para colocar o pH dentro da gama desejada.
[067] Uma outra modalidade da presente divulgação está dirigida à entrega das composições descritas pelo uso de sistemas de entrega visada, por exemplo, li- possomos, microesferas, (ver, p.ex., Pat. dos E.U.A. No. 5,770,222 e nome de Unger et al.) e similares, tal que os componentes e/ou constituintes ativos possam mais pron- tamente alcançar e afetar a camada subcutânea da área de aplicação, p.ex., rosto ou pescoço, ou a outra área da pele.
[068] As composições podem ser formuladas em uma variedade de formas de produto, tais como, por exemplo, uma loção, creme, soro, pulverização, aerossol, bolo, pomada, essência, gel, pasta, emplastro, lápis, lenço, máscara, bastão, espuma, elixir, concentrado e similares, particularmente para administração tópica. A composição é tipicamente formulada como uma loção, creme, pomada, soro ou gel.
[069] Métodos de Tratamento
[070] A invenção proporciona também um método para melhorar e/ou prevenir sinais de fotoenvelhecimento e envelhecimento intrínseco da pele humana compreen- dendo aplicar topicamente as composições da invenção. As composições da invenção são preferencialmente aplicadas às áreas da pele afetadas uma vez ou duas vezes diariamente durante o tempo necessário para alcançar os resultados desejados de antienvelhecimento. Em uma modalidade, as composições da invenção serão aplica- das à pele em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/cm2, mais tipi- camente de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/cm2 ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/cm2.
[071] Em algumas modalidades, os métodos para intensificar a produção de pró-colágeno, colágeno e/ou HA na pele humana compreendem aplicar topicamente a uma área da pele com sua necessidade (p.ex., pele flácida, pele fina, pele sofrendo de rugas e linhas de expressão, etc.) uma composição tópica compreendendo um veículo topicamente aceitável e uma quantidade eficaz de um derivado de peptídeo (p.ex., um peptídeo compreendendo qualquer uma de SEQ ID NOs: 2-3531 em que em um ou mais resíduos de aminoácidos de SEQ ID NOs 2-3531 são quimicamente modificados tal como por oxidação), durante um tempo suficiente para intensificar os níveis de pró-colágeno, colágeno e/ou HA na derme. O tratamento pode ser pelo me- nos uma vez ou duas vezes diariamente e pode durar durante um período de pelo menos quatro semanas, tipicamente pelo menos oito semanas, doze semanas ou mais.
[072] Em um outro aspecto da invenção, as composições são aplicadas topi- camente para melhorar a aparência estética da pele humana. O método compreende aplicar topicamente a uma área da pele com sua necessidade uma composição com- preendendo uma quantidade eficaz de um derivado de peptídeo (p.ex., um peptídeo compreendendo qualquer uma de SEQ ID NOs: 2-3531 em que em um ou mais resí- duos de aminoácidos de SEQ ID NOs 2-3531 são quimicamente modificados tal como por oxidação) durante um tempo suficiente para melhorar a aparência estética da re- ferida pele humana. A composição pode compreender opcionalmente adicionalmente um retinoide (p.ex., de 0,0001-5%) e/ou um ácido alfa-hidróxi (p.ex., ácido glicólico) (p.ex., de 0,0001-25%) e/ou um ácido beta-hidróxi (p.ex., ácido salicílico ou um deri- vado) (p.ex., de 0,0001-15%).
[073] A melhoria na aparência estética da pele humana pode ser uma melhoria de qualquer atributo ou característica da pele, incluindo sem limitação: (a) tratamento, redução e/ou prevenção de linhas de expressão ou rugas;
(b) redução do tamanho de poros da pele; (c) melhoria na espessura, tonificação e/ou rigidez da pele; (d) melhoria na lisura, elasticidade e/ou maciez da pele; (e) melhoria no tom, radiância e/ou clareza da pele; (f) melhoria na produção de pró-colágeno e/ou colágeno; (g) melhoria na manutenção e remodelação de elastina; (h) melhoria na textura da pele e/ou promoção da retexturização; (i) melhoria na reparação e/ou função de barreira da pele; (j) melhoria na aparência de contornos da pele; (k) restauração do brilho e/ou luminosidade da pele; (l) reposição de nutrientes essenciais e/ou constituintes na pele; (m) melhoria da aparência da pele diminuída pelo envelhecimento e/ou me- nopausa; (n) melhoria na hidratação da pele; (o) aumento na elasticidade e/ou resiliência da pele; (p) tratamento, redução e/ou prevenção da flacidez da pele; (q) melhoria na firmeza da pele; e (r) redução de pontos pigmentados e/ou pele mosqueada; e (s) melhoria de propriedades ópticas da pele por difração ou reflexão da luz.
[074] Como usado aqui, a “melhoria estética“ pode ser medida por avaliação de imagens antes e depois por painéis de dermatologistas ou por outras medidas ob- jetivas conhecidas na técnica.
[075] Em uma implementação relacionada é proporcionado um método para o tratamento de rugas e/ou linhas de expressão na pele humana (tipicamente, pele do rosto) compreendendo aplicar topicamente a uma área da pele com sua necessidade (p.ex., aplicar a uma ruga ou linha de expressão) uma composição compreendendo um derivado de peptídeo (p.ex., um peptídeo compreendendo qualquer uma de SEQ
ID NOs: 2-3531 em que em um ou mais resíduos de aminoácidos de SEQ ID NOs 2- 3531 são quimicamente modificados tal como por oxidação), durante um tempo sufi- ciente para reduzir a visibilidade, número ou profundidade das referidas rugas e/ou linhas de expressão. O tratamento pode ser pelo menos uma vez ou duas vezes dia- riamente e pode durar durante um período de pelo menos quatro semanas, tipica- mente pelo menos oito semanas, doze semanas ou mais. A composição pode com- preender opcionalmente adicionalmente um retinoide (p.ex., retinol ou palmitato de retinila) e/ou um ácido alfa-hidróxi (p.ex., ácido glicólico) e/ou um ácido beta-hidróxi (p.ex., ácido salicílico ou derivado) em quantidades eficazes para melhorar a aparên- cia da pele. Em algumas modalidades, os métodos reduzem a gravidade de, reduzem o número de, ou previnem ou impedem o aparecimento de, rugas ou linhas de expres- são na pele humana. A composição pode ser topicamente aplicada a uma área da pele com sua necessidade (p.ex., diretamente à pele enrugada) uma quantidade efi- caz (p.ex., 0,000001% - 1% em peso, p/p) de um derivado de peptídeo (p.ex., um peptídeo compreendendo qualquer uma de SEQ ID NOs: 2-3531 em que em um ou mais resíduos de aminoácidos de SEQ ID NOs 2-3531 são quimicamente modificados tal como por oxidação) em combinação com uma quantidade eficaz (p.ex., 0,01% - 5% em peso, p/p) de retinol e/ou uma quantidade eficaz (p.ex., 0,001% - 20% em peso, p/p) de um ácido alfa-hidróxi (p.ex., ácido glicólico) e/ou um ácido beta-hidróxi (p.ex., ácido salicílico). O efeito de uma composição na formação ou aparecimento de linhas de expressão e rugas pode ser avaliado qualitativamente, p.ex., por inspeção visual, ou quantitativamente, p.ex., por medições microscópicas ou assistidas por computador da morfologia das rugas (p.ex., o número, profundidade, comprimento, área, volume e/ou largura das rugas por unidade de área da pele).
[076] A aplicação tópica de uma composição compreendendo um derivado de peptídeo (p.ex., um peptídeo compreendendo qualquer uma de SEQ ID NOs: 2-3531 em que em um ou mais resíduos de aminoácidos de SEQ ID NOs 2-3531 são quimi- camente modificados tal como por oxidação), tipicamente em um veículo fisiologica- mente aceitável, sobre uma área afetada da pele pode remediar, reverter, reduzir, melhorar ou prevenir os sinais dermatológicos do envelhecimento.
Geralmente, a me- lhoria na condição e/ou aparência da pele é selecionada do grupo consistindo em: reduzir os sinais dermatológicos do envelhecimento cronológico, fotoenvelhecimento, envelhecimento hormonal e/ou envelhecimento actínico; prevenir e/ou reduzir o apa- recimento de linhas e/ou rugas; reduzir a percetibilidade de linhas e rugas faciais, ru- gas faciais nas bochechas, testa, rugas perpendiculares entre os olhos, rugas hori- zontais acima dos olhos e ao redor da boca, linhas de marionete e rugas ou vincos particularmente profundos; melhorar o aparecimento de linhas suborbitais e/ou linhas periorbitais; reduzir a aparência dos pés de galinha; rejuvenescer e/ou revitalizar a pele, particularmente o envelhecimento da pele; reduzir a fragilidade da pele; prevenir e/ou reverter a perda de glicosaminoglicanas e/ou colágeno; melhorar os efeitos do desequilíbrio de estrogênio; prevenir a atrofia da pele; prevenir, reduzir e/ou tratar a hiperpigmentação ou hipopigmentação; minimizar a descoloração da pele; melhorar o tom, radiância, clareza e/ou rigidez da pele; prevenir, reduzir e/ou melhorar a flacidez da pele; melhorar a firmeza, tonificação, elasticidade e/ou suavidade da pele; melhorar a produção de pró-colágeno e/ou colágeno; melhorar a textura da pele e/ou promover a retexturização; melhorar a reparação e/ou função de barreira da pele; melhorar a aparência dos contornos da pele; restaurar o brilho e/ou luminosidade da pele; mini- mizar os sinais dermatológicos de fadiga e/ou estresse; resistir ao estresse ambiental; repor ingredientes na pele diminuídos pelo envelhecimento e/ou menopausa; melho- rar a comunicação entre as células da pele; aumentar a proliferação e/ou multiplicação celular; aumentar o metabolismo das células da pele diminuído pelo envelhecimento e/ou menopausa; retardar o envelhecimento celular; melhorar a hidratação da pele; intensificar a espessura da pele; desacelerar ou travar o afinamento da pele; aumentar a elasticidade e/ou elasticidade da pele; intensificar a esfoliação; melhorar a microcir- culação; diminuir e/ou prevenir a formação de celulite; e quaisquer suas combinações. Em algumas modalidades, cada um dos anteriores está associado à pele feminina.
[077] Está também contemplado que as composições da invenção serão úteis para tratar pele fina por aplicação tópica da composição compreendendo os derivados de peptídeos ativos (p.ex., um peptídeo compreendendo qualquer uma de SEQ ID Nos: 2-3531 em que em um ou mais resíduos de aminoácidos de SEQ ID NOs 2-3531 são quimicamente modificados tal como por oxidação) à pele fina da um indivíduo com sua necessidade. A “pele fina“ se destina a incluir pele que é afinada devido ao enve- lhecimento cronológico, menopausa ou fotodanos e pele que está afinando prematu- ramente. Em algumas modalidades, o tratamento é para pele fina em homens, ao passo que outras modalidades tratam pele fina em mulheres, pré-menopáusicas ou pós-menopáusicas, pois se acredita que a pele se afina diferentemente com a idade em homens e mulheres, e, em particular, em mulheres em diferentes estágios da vida.
[078] O método da invenção pode ser empregue profilaticamente para impedir o envelhecimento incluindo em indivíduos que não manifestaram sinais de envelheci- mento da pele, o mais comumente em indivíduos abaixo dos 25 anos de idade. O método pode também reverter ou tratar os sinais de envelhecimento uma vez mani- festados como é comum em indivíduos acima de 25 anos de idade ou para desacele- rar a progressão do envelhecimento dermatológico em tais indivíduos.
[079] Em uma modalidade, as composições da invenção compreendendo de- rivados de peptídeos ativos (p.ex., um peptídeo compreendendo qualquer uma de SEQ ID NOs: 2-3531, em que em um ou mais resíduos de aminoácidos de SEQ ID NOs 2-3531 são quimicamente modificados tal como por oxidação) são aplicadas à pele humana para reduzir a produção de sebo ou melhorar a aparência da pele afe- tada pela celulite e/ou reduzir a lipogênese indesejada ou aumentar a lipólise. Em esta modalidade, os peptídeos da invenção podem ser formulados em veículos topica- mente aceitáveis (como descrito aqui) e podem incluir um ou mais agentes adicionais tais como ingredientes antiacne (p.ex., ácido salicílico, peróxido de benzoila e outros peróxidos, enxofre, retinoides, etc.) no caso de uma composição facial ou, no caso de um tratamento de celulite, a formulação pode compreender quaisquer ingredientes adequados para tratamento de celulite, incluindo, sem limitação, óleo de Perilla e ou- tros óleos graxos insaturados e ácidos graxos ômega-3 tais como ácido alfa-linolênico; cafeína; teofilina; xantinas; retinoides (p.ex., retinol); e similares. Um tratamento de celulite de acordo com a invenção será tipicamente aplicado topicamente à pele so- frendo de celulite, incluindo pele das nádegas e coxas, durante um período de tempo suficiente para melhorar a sua aparência, incluindo, por exemplo, tratamento diário durante pelo menos quatro semanas, pelo menos oito semanas, pelo menos doze semanas ou mais tempo. Em uma modalidade, as composições são topicamente apli- cadas para tratar o acne.
[080] Em certas modalidades, as composições descritas aqui compreendendo derivados de peptídeos ativos (p.ex., um peptídeo compreendendo qualquer uma de SEQ ID NOs: 2-3531 em que em um ou mais resíduos de aminoácidos de SEQ ID NOs 2-3531 são quimicamente modificados tal como por oxidação) podem ser usadas para tratar e/ou prevenir a hiperpigmentação da pele e/ou do cabelo, por exemplo, para clarear a pele ou o cabelo. Em algumas modalidades, as composições são topi- camente aplicadas à pele ou cabelo, por exemplo a uma área da pele ou cabelo hi- perpigmentado. A hiperpigmentação inclui qualquer coloração da pele ou cabelo de um indivíduo que é mais escura do que o desejado pelo indivíduo e que é causada por melanócitos. As áreas hiperpigmentadas da pele incluem as áreas de hiperpig- mentação discreta ou mosqueada. As áreas de hiperpigmentação discreta podem ser áreas uniformes, distintas de cor mais escura e podem aparecer como pontos marrons ou sardas na pele, incluindo marcas comumente chamadas pontos pigmentados ou
“manchas senis“. As áreas de hiperpigmentação mosqueada da pele podem ser man- chas escuras que são maiores e mais irregulares em tamanho e forma do que as áreas de pigmentação discreta. As áreas de hiperpigmentação incluem também áreas de pele bronzeada, por exemplo, pele bronzeada devido à exposição a UV. O cabelo hiperpigmentado inclui qualquer tonalidade de cabelo que é mais escura do que o desejado.
[081] O tratamento da hiperpigmentação ou pele/cabelo hiperpigmentado se refere à erradicação, redução, melhoria ou reversão de uma ou mais das característi- cas indesejadas associadas à hiperpigmentação, tais como produção de um clarea- mento percetível da pele ou cabelo na área afetada. O clareamento de áreas hiper- pigmentadas da pele pode ser eficaz na diminuição de manchas senis; clareamento de um bronzeado; uniformização ou otimização de tons de pele, p.ex., em áreas de hiperpigmentação mosqueada; no tratamento de manchas de melasma e cloasma, sardas, cicatrizes após queimadura e hiperpigmentação pós-lesão. A prevenção da hiperpigmentação ou pele hiperpigmentada se refere a proporcionar à pele, ainda não afetada pela hiperpigmentação, um benefício que serve para evitar, retardar, impedir ou minimizar uma ou mais características indesejadas associadas à hiperpigmentação da pele, tais como redução da escuridão ou tamanho de áreas hiperpigmentadas que eventualmente se desenvolvem.
[082] Em algumas modalidades, as composições da invenção são usadas em um regime de tratamento rotativo, alternado ou sequencial compreendendo aplicação tópica das composições da invenção durante um primeiro período de tempo (p.ex., pelo menos uma vez diariamente durante pelo menos um dia), seguido por um se- gundo período de tempo no qual pelo menos uma modalidade de tratamento adicional é administrada durante pelo menos um dia adicional após o referido primeiro período de tempo. A segunda modalidade de tratamento pode compreender aplicação tópica de qualquer agente com benefício à pele, tal como um retinoide (p.ex., retinol), fitol,
antioxidantes (p.ex., ácido ascórbico ou TDPA ou seus ésteres), botânicos, tais como Tiliacora triandra, niacinamida, vitaminas tais como Vitamina E e acetato de Vitamina E, ácido salicílico, salicilatos e seus derivados, hidratantes, emolientes, etc.
[083] Em uma outra modalidade, o derivado de peptídeo (p.ex., um peptídeo compreendendo qualquer uma de SEQ ID NOs: 2-3531 em que em um ou mais resí- duos de aminoácidos de SEQ ID NOs 2-3531 são quimicamente modificados tal como por oxidação) pode ser destinado a uso oral, incluindo para uso farmacêutico. As for- mulações farmacêuticas incluirão transportadores farmaceuticamente aceitáveis (i.e., diluentes e excipientes). As composições farmacêuticas podem ser incluídas em for- mas de dosagem sólidas, incluindo comprimidos comprimidos e cápsulas, ou em for- mas líquidas ou em pó (incluindo pós liofilizados do peptídeo adequados para recons- tituição com água). As composições farmacêuticas podem estar também na forma de cremes, soros, etc., ou formuladas para injeção. As formas de dosagem farmacêutica incluem tipicamente de cerca de 0,1 mg a cerca de 200 mg ou de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg dos peptídeos da invenção. As formas de dosagem sólidas podem ser de liberação imediata, caso esse em que compreenderão tipicamente um trans- portador solúvel ou dispersível em água tal como celulose microcristalina, manitol, celulose de hidróxipropilmetila, PVP ou similares, ou podem ser liberação retardada, prolongada ou modificada, caso esse em que podem compreender polímeros insolú- veis em água tais como éteres de celulose (p.ex., etilcelulose), sozinhos ou em com- binação com polímeros solúveis ou dispersíveis em água, para regular a taxa de dis- solução da forma de dosagem no estômago.
[084] Em uma modalidade, a composição se destina para uso como um trata- mento não terapêutico. Em uma outra modalidade, a composição é um artigo desti- nado a ser esfregado, despejado, aspergido ou pulverizado no, introduzido no ou de outro modo aplicado ao corpo humano para limpeza, embelezamento, promoção da atratividade ou alteração da aparência, de acordo com a lei dos EUA FD&C, §201(i).
EXEMPLOS
[085] O seguinte exemplo ilustra um aspecto específico da presente descrição. O exemplo não deve ser interpretado como limitante, pois o exemplo proporciona me- ramente entendimento específico e prática das modalidades e seus vários aspectos. EXEMPLO 1: Medições in vivo em fibroblastos dérmicos humanos
[086] Os peptídeos da invenção foram sintetizados por GenScript (Piscataway, NJ).
[087] As células de fibroblastos dérmicos humanos foram cultivadas em uma placa de 96 poços em meio DMEM (disponível a partir da Corning, NY) suplementado com Soro Bovino Fetal (FBS) a 10% e L-glutamina (0,07 x 105 células/placa). Após alcançar cerca de 75% de confluência, as células foram transferidas para meio DMEM sem FBS e incubadas durante 4-6 horas. De seguida, as células foram tratadas com um peptídeo ou seu pró-fármaco (MVV, Ac-MVV) ou derivado de peptídeo ou seu pró- fármaco (M(O)2VV, Ac-M(O)2VV, Ac-M(O)VV) à concentração final de 0,00001%, 0,0001%, 0,0005% ou 0,001% em meio DMEM sem FBS durante 48 h. Após trata- mento, os meios foram coletados e a viabilidade celular foi medida usando MTT. A quantidade de colágeno ou ácido hialurônico (HA) secretada foi testada no meio usando um estojo HTRF human pro-collagen I ou um estojo HTRF HABP, respectiva- mente (cada um disponível a partir da Cisbio Inc., Bedford, MA).
[088] Os resultados para a produção de HA após administração aos fibroblas- tos são resumidos na Tabela 13 como percentagem de mudança da produção de HA para cada ativo em relação ao controle de veículo. Os valores p são dados no que diz respeito à mudança em HA nos fibroblastos com a administração de controle de veí- culo ou no que diz respeito à administração de MVV.
TABELA 13
Concentração (% em % de Mudança em valor p (veí- valor p Ativo peso) HA culo) (MVV) 0,001% 9,00% 0,000518 0,0005% 3,66% 0,111352
MVV 0,0001% 1,63% 0,442766 0,00001% 5,79% 0,05904 0,001% 12,14% 0,000223 0,0176 0,0005% 6,62% 0,014093 0,0149 Ac-MVV 4,34E- 0,0001% 14,49% 2,8E-05 05 0,00001% 5,47% 0,206767 0,0365 0,001% 19,43% 1,88E-05 0,281 0,0005% 10,25% 0,000195 0,316 M(O)2VV 0,00078 0,0001% 17,49% 9,83E-07 4 0,00001% 14,01% 1,1E-05 0,957 0,001% 11,04% 0,005651 0,409 Ac- 0,0005% 7,90% 0,069938 0,253 M(O)2VV 0,0001% 7,31% 0,058824 0,111 0,00001% 10,33% 0,014505 0,316 0,001% 21,87% 0,000145 0,0114 0,0005% 17,69% 0,001447 0,0205 Ac- 0,00014 M(O)VV 0,0001% 16,95% 0,000128 5 0,00001% 17,50% 6,2E-05 0,00658
[089] Os resultados para a produção de colágeno após administração aos fi- broblastos são resumidos na Tabela 14 como percentagem de mudança da produção de colágeno para cada ativo em relação ao controle de veículo. Os valores p são dados no que diz respeito à mudança no colágeno nos fibroblastos com a administra- ção de controle de veículo ou administração de MVV. TABELA 14 Concentração (% em % de Mudança no co- valor p (veí- valor p Ativo peso) lágeno culo) (MVV) 0,001% 6,22% 0,034145 0,0005% 31,22% 0,164416
MVV 0,0001% 10,56% 0,0167 0,00001% 7,22% 0,011684 0,001% 2,21% 0,366131 0,200 0,0005% -2,64% 0,400509 0,231 Ac-MVV 0,0001% 10,60% 0,028688 0,996 0,0001 0,00001% -8,24% 0,004029 96 0,001% 6,07% 0,010456 0,951 0,0005% 1,56% 0,474114 0,287 M(O)2VV 0,0001% 12,51% 0,000636 0,702 0,00001% 5,74% 0,051757 0,645 0,001% 13,65% 0,000235 0,0947 Ac- 0,0005% -0,56% 0,785196 0,257 M(O)2VV 0,0001% 11,29% 7,69E-06 0,874 0,00001% 12,29% 2,74E-05 0,111 Ac- 0,001% 13,49% 6E-06 0,0364
M(O)VV 0,0005% 14,02% 0,000116 0,532 0,0001% 4,59% 0,026163 0,220 0,00001% 7,20% 0,008935 0,994
[090] Como mostrado na Tabela 14, os derivados de peptídeos da invenção aumentam efetivamente a produção de ácido pró-colágeno I em células de fibroblas- tos dérmicos humanos mais do que a versão não derivatizada. As FIGS. 1A-1D ilus- tram graficamente as percentagem de aumento em HA e colágeno a cada concentra- ção de derivado testada mostrada nas Tabelas 13 e 14. EXEMPLO 2: Ensaios de Modelo de Pele de Espessura Total
[091] Uma série de experiências foi conduzida para avaliar os efeitos de deri- vados de peptídeo na produção de ácido hialurônico (HA) em culturas de pele em 3D de espessura total. Cinco regimes de tratamento diferentes foram avaliados: (1) 0,01% em peso de M(O)2VV em veículo; (2) 0,002% em peso de M(O)2VV em veículo; (3) 0,01% em peso de Ac-M(O)2VV em veículo; (4) 0,002% em peso de Ac-M(O)2VV em veículo; e (5) veículo sozinho (DMSO). As composições às percentagens em peso indicadas em DMSO foram aplicadas a equivalentes de pele em 3D diariamente du- rante 3 dias consecutivos.
[092] Os tecidos EFT400FT da pele em 3D humana (MatTek, MA) foram culti- vados seguindo as instruções do fabricante. Cada regime de tratamento foi topica- mente aplicado a seis amostras de pele em 3D. Diferentes amostras de pele em 3D foram atribuídas a um dos regimes de tratamento (1)-(5) como descrito acima, com seis modelos de tecido da pele alocados a cada regime de tratamento (i.e., n = 6). Após tratamento, os meios foram coletados e a quantidade de ácido hialurônico se- cretada a partir das células foi medida usando um estojo HTRF HABP (disponível a partir da Cisbio Inc., Bedford, MA).
[093] Os resultados para a produção de HA são mostrados na Tabela 15. Os valores p são dados em relação à administração com controle de veículo sozinho ou em relação a MVV. TABELA 15 Derivado de Concentração % de mudança em HA valor p Peptídeo (% em peso (ppm)) M(O)2VV 0,01% (100ppm) 10,27567 6,11E-05 M(O)2VV 0,002% (20ppm) 6,236025 Ac-M(O)2VV 0,01% (100ppm) 12,46642 7,17E-05 Ac-M(O)2VV 0,002% (20ppm) 1,386264 EXEMPLO 3: Ensaios Ex vivo
[094] Amostras de tecido da pele explantado foram obtidas de uma abdomi- noplastia de uma mulher caucasiana de 47 anos. As amostras (33 no total) foram mantidas em meio de cultura de tecidos a 37 °C em uma atmosfera úmida, com CO2 a 5% durante a duração do estudo.
[095] Os explantes de tecido da pele foram depois distribuídos em controles apropriados ou amostras tratadas em triplicado. O controle recebeu somente um veí- culo (DMSO), e as amostras de tratamento receberam veículo compreendendo M(O)2VV ou Ac-M(O)2VV a 0,0005%, 0,001% ou 0,01% em peso da composição. A administração de veículo ou veículo com o peptídeo ocorreu nos dias 0, 1, 2, 5 e 7.
[096] As seções de tecido coradas (em triplicado) foram examinadas quanto a diferenças qualitativas e semiqualitativas entre as amostras tratadas e de controle e elevada e baixa potência usando microscópio e sistema de software Mimax e Midi BF da Zeiss. Para avaliação de HA, as amostras foram lavadas e processadas com Bro- meto de metiltiazolildifenil-tetrazólio (MTT). O MTT é convertido em MTT-formazano de cor azul-escuro insolúvel em água pelas desidrogenases mitocondriais. Subse- quentemente, os cristais azuis foram solubilizados e a intensidade da cor, que é dire- tamente proporcional à vitalidade da pele, foi medida com um leitor de placas a um comprimento de onda de 570 nm. Para cada amostra de pele analisada, o valor de absorvância obtido foi normalizado com base no peso em gramas. Doze sucções de pele foram coradas com uma coloração azul de ciano que tinge mucinas ácidas tais como hialuronano para desenvolver a pontuação de HA. O colágeno dérmico foi tam- bém medido usando uma coloração histoquímica de vermelho picrosírius que tinge as fibras de colágeno em vermelho-púrpura. A derme papilar foi selecionada para análise pois esta é a porção da derme mais sujeita à variação do colágeno em resposta ao tratamento.
[097] Fotomicrografias em escala de cinza de 8 bits foram capturadas e trans- formadas de RGB para o espaço de cores CIE L*a*b* padrão. O valor L* para cada píxel na ROI foi avaliado usando software ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD) com o plug-in Color Inspector 3D. A quantidade de hialurona presente foi avaliada com base na intensidade e distribuição da cor azul na derme usando um método de visualização análogo àquele usado para o pró-colágeno I. As pontuações refletindo a quantidade de hialuronano detectada foram atribuídas usando um algo- ritmo de análise de imagens de propriedade da Cutech Srl. Pontuações mais elevadas de HA são indicativas de um conteúdo de HA mais elevado. Similarmente, a quanti- dade de pró-colágeno I foi avaliada com base na intensidade e distribuição do pró- colágeno I imunomarcado na área correspondendo à derme papilar, imediatamente abaixo da epiderme. Como acima, fotomicrografias em escala de cinza de 8 bits foram capturadas e transformadas de RGB para o espaço de cores CIE L*a*b* padrão. O valor L* para cada píxel na ROI foi avaliado usando software ImageJ (National Institu- tes of Health, Bethesda, MD) com o plug-in Color Inspector 3D. As pontuações refle- tindo a quantidade de pró-colágeno detectada foram atribuídas usando um algoritmo de análise de imagens de propriedade da Cutech Srl.
[098] A Tabela 16 mostra as pontuações de HA medidas em várias amostras e a FIG. 2 representa graficamente os resultados das medições de explante para o
HA medido. As colunas marcadas com “**” foram altamente significativas (p<0,05) no que diz respeito a amostras não tratadas e no que diz respeito a amostras administra- das somente com veículo (DMSO). TABELA 16 % de Mu- % de Mudança Em dança Média SEM relação à Ausência Em rela- de tratamento ção a
DMSO Ausência de tratamento 9,9 0,3 DMSO 10,2 0,7 3% 5 ppm 12 1,2 21% 18% M(O)2VV 10 ppm 11,6 1,4 17% 14% 100 ppm 9,8 1,1 -1% -4% 5 ppm 9,5 0,6 -4% -7% Ac-M(O)2VV 10 ppm 12,7 0,7 28% 25% 100 ppm 11,1 1,3 12% 9%
[099] A Tabela 17 mostra as pontuações de colágeno medidas em várias amostras e a FIG. 3 representa graficamente os resultados das medições de explante para o colágeno medido. As colunas marcadas com “**” foram altamente significativas (p<0,05) no que diz respeito a amostras não tratadas e no que diz respeito a amostras administradas somente com veículo (DMSO). TABELA 17 % de Mudança % de Mudança Em relação à Au- Média SEM Em relação a sência de trata-
DMSO mento Ausência de tratamento 56,1 1 DMSO 54,3 1,6 -18% M(O)2VV 5 ppm 53,6 1,2 -25% -7%
10 ppm 57,9 1,4 18% 35% 100 ppm 55,6 1,4 -5% 13% 5 ppm 61,7 0,9 57% 73% Ac-M(O)2VV 10 ppm 61,9 1,2 59% 75% 100 ppm 59,6 0,9 35% 52%
[0100] Como várias mudanças podem ser feitas no assunto descrito acima sem se afastar do escopo e espírito da presente invenção se pretende que todo o assunto contido na descrição acima, ou definido nas reivindicações anexas, seja in- terpretado como descritivo e ilustrativo da presente invenção. Muitas modificações e variações da presente invenção são possíveis à luz dos ensinamentos acima. Confor- memente, a presente descrição se destina a abranger todas tais alternativas, modifi- cações e variâncias que se enquadram dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição tópica CARACTERIZADA por compreender um agente ativo compreendendo um peptídeo tendo uma sequência de aminoácidos compreendendo ou consistindo em M(O)2VV ou M(O)VV, em que o resíduo de aminoácido metionina da referida sequência de aminoácidos amino é oxidado.
2. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA por o agente ativo estar presente em uma quantidade de cerca de 0,0001% a cerca de 10% em peso da composição.
3. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADA por o veículo topicamente aceitável da referida composição tópica compreender uma emulsão água-em-óleo, óleo-em-água, silicone-em-água ou água-em-silicone, compreendendo adicionalmente um emulsificante.
4. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA por compreender adicionalmente um ingrediente ativo adicional selecionado do grupo consistindo em ácidos alfa-hidróxi, ácido tiodipropiônico ou seus ésteres, ácido salicílico, niacinamida, resorcinol de hexila, fitol e retinoides.
5. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA por a sequência consistir em de 3 a 10 aminoácidos.
6. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA por o referido agente ativo ser N-acetilado.
7. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA por o referido agente ativo ter a estrutura: em que R1 é hidrogênio ou um grupo R*–(C=O)–;
R2 é hidrogênio ou R*; e R* é independentemente selecionado em cada ocorrência de hidrocarbonetos C1-20 opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos.
8. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA por R1 ser R*–(C=O)– e R* ser alquila C1-20.
9. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA por o referido agente ativo ter a estrutura: Ac-M(O)2VV
10. Composição tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA por o referido agente ativo ter a estrutura: M(O)2VV
11. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA por o referido agente ativo ter a estrutura:
em que R1 é hidrogênio ou um grupo R*–(C=O)–; R2 é hidrogênio ou R*; e R* é independentemente selecionado em cada ocorrência de hidrocarbonetos C1-20 opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos.
12. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA por o referido derivado de peptídeo ter a estrutura: . Ac-M(O)VV
13. Composição tópica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA por o referido derivado de peptídeo ter a estrutura: . M(O)VV
14. Composição tópica CARACTERIZADA por compreender uma quantidade eficaz de um composto tendo a estrutura:
; em que n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio ou um grupo R*–(C=O)–; R2 é hidrogênio ou R*; e R* é independentemente selecionado em cada ocorrência de hidrocarbonetos C1-20 opcionalmente contendo de 1-8 heteroátomos.
15. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA por o referido composto ter a estrutura: . Ac-M(O)VV
16. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA por o referido composto ter a estrutura: . M(O)VV
17. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA por o referido composto ter a estrutura:
. Ac-M(O)2VV
18. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADA por o referido composto ter a estrutura:
O S O
O
H
N OH H2N N
H
O O . M(O)2VV
19. Método para diminuir o aparecimento de sinais dermatológicos de envelhecimento CARACTERIZADO por compreender aplicar topicamente à pele com sua necessidade uma composição tópica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO por os referidos sinais dermatológicos de envelhecimento incluírem linhas de expressão e/ou rugas.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 ou 20, CARACTERIZADO por o referido derivado de peptídeo aumentar a produção de colágeno na pele.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, CARACTERIZADO por o referido derivado de peptídeo aumentar a produção de ácido hialurônico na pele.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, CARACTERIZADO por a referida composição ser aplicada pelo menos uma vez diariamente durante pelo menos oito semanas.
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