TW202041678A - 評估疾病調節抗風濕藥物引發嚴重皮膚藥物不良反應風險的方法、其檢測套組及其用途 - Google Patents

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Abstract

一種評估疾病調節抗風濕藥物引發嚴重皮膚藥物不良反應 (Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions, SCARs)風險的方法，其中嚴重皮膚藥物不良反應包括但不限於：史帝文生－強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。亦提供一種用於評估患者發展出皮膚藥物不良反應風險之檢測套組，包括測定特定HLA對偶基因之套組及使用此檢測套組評估患者發展出皮膚藥物不良反應風險。

Description

評估疾病調節抗風濕藥物引發嚴重皮膚藥物不良反應風險的方法、其檢測套組及其用途
本發明係提供一種評估疾病調節抗風濕藥物引發皮膚藥物不良反應 (Cutaneous Adverse Drug Reactions)風險的方法，尤指柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、美沙拉秦(Mesalazine)、磺胺比啶(Sulfapyridine)、奥沙拉秦(Olsalazine) 等引發皮膚藥物不良反應風險的方法。
皮膚藥物不良反應(Cutaneous Adverse Drug Reactions, CADRs)一直以來為臨床重大問題，其表現非常多樣化，從輕微之丘疹(maculopapular eruption , MPE)、固定型藥疹(fixed drug eruption, FDE)至嚴重皮膚藥物不良反應(severe cutaneous adverse drug reactions, SCARs)，包含：藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)及毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)等。史帝文生-強生症候群(SJS)及毒性表皮壞死症(TEN)在發病前期常常出現一些類似感冒的症狀，包括發燒、喉嚨痛、唇部腫脹等症狀，接著急遽發展出全身性紅斑、水泡、眼睛、口腔、生殖器黏膜發炎及潰爛，嚴重時有如全身燙傷的病人。兩者最大分別只是在表皮分離的範圍若低於體表面積10%時稱為SJS，超過30%則為TEN。藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(DRESS)臨床上主要特徵包括發燒、皮膚疹、血中嗜伊紅性白血球增加、淋巴結腫大和內部器官的侵犯。最常見且最嚴重侵犯的器官是肝臟，可能會併發猛爆性肝炎，而成為病人最常見的死因，其他的還有腎炎、心肌炎、肺炎、甲狀腺發炎等。
藥物不良反應常和免疫反應有關，然而免疫機制非常複雜，如：HLA-A約有300多種基因型；HLA-B約有600多種基因型。因此找出造成藥物不良反應之免疫機制困難重重。
疾病調節抗風濕藥物柳氮磺吡啶(Sulfasalazine) (商品名為撒樂腸溶錠，Salazine或Salazopyrin®或Azulfidine®)是一種具有調整免疫系統及抗發炎作用的藥物，於1950年被美國食品藥物管理局(FDA)獲准使用，可用於治療發炎性腸道疾病及各種發炎性關節炎，如：類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及幼年型慢性關節炎等。柳氮磺吡啶及其代謝物，如美沙拉秦(Mesalazine)和磺胺比啶(Sulfapyridine)，及美沙拉秦之二聚體奥沙拉秦(Olsalazine)，具有抗發炎、免疫抑制及抗菌作用，用在治療發炎性關節炎時，除了可以減輕關節的疼痛及腫脹之外，還可減少關節發生永久性破壞，造成殘障的機率。
疾病調節抗風濕藥物雖然可應用於治療多種發炎性疾病，然而卻因為其在臨床上有較高發生不良反應的頻率而限制其被使用。約25％的患者使用柳氮磺吡啶會出現明顯的副作用，包括：食慾不振、噁心、頭痛、白血球降低、肝臟問題、腎臟問題及皮膚藥物不良反應(Cutaneous Adverse Drug Reactions, CADRs)等，其中皮膚藥物不良反應佔副作用中的第二大比例。因此對於疾病調節抗風濕藥物引起嚴重皮膚藥物不良反應(包括：SJS、TEN及DRESS)的風險評估之需求仍然存在。本發明解決此需要。
本發明提供一種評估患者發展出疾病調節抗風濕藥物引發嚴重皮膚藥物不良反應風險的方法，其中嚴重皮膚藥物不良反應包括：史帝文生－強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。HLA-B*1502、HLA-B*3802或其對偶基因組合，HLA-B*1301與HLA-B* 3901對偶基因組合與疾病調節抗風濕藥物所引發之嚴重皮膚藥物不良反應有關。
明確言之，本發明提供一種評估患者因疾病調節抗風濕藥物而發展出嚴重皮膚藥物不良反應之風險的方法，包括測定選自以下之至少一種對偶基因之存在： HLA-B*1502，HLA-B*3802，或HLA-B*1301與HLA-B* 3901組合，其中至少一種對偶基因之存在為嚴重皮膚藥物不良反應風險之指標。在一具體實例中，該藥物為疾病調節抗風濕藥物(Disease-modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs)。疾病調節抗風濕藥物包括(但不限於)柳氮磺吡啶(Sulfasalazine) 、美沙拉秦(Mesalazine)、磺胺比啶(Sulfapyridine)或奥沙拉秦(Olsalazine) 。嚴重皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：史帝文生－強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*1502對偶基因。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*3802對偶基因。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*1502與HLA-B*3802對偶基因。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*1301與HLA-B*3802與HLA-B*3901對偶基因。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*1301與HLA-B*1502與HLA-B*3802與HLA-B*3901對偶基因。
本發明提供一種檢測HLA-B*1502、HLA-B*3802或HLA-B*3901與HLA-B*1301組合之對偶基因的套組在製備用於評估疾病調節抗風濕藥物引發嚴重皮膚藥物不良反應的風險的用途，該套組包括用於偵測選自以下之至少一種對偶基因之試劑：HLA-B*1502，HLA-B*3802，或HLA-B*1301與HLA-B* 3901組合。
HLA-B*1502、HLA-B*3802、HLA-B*1301與HLA-B*3901、HLA-B*1502與HLA-B*3802、HLA-B*1301與HLA-B*3802與HLA-B*3901或HLA-B*1301與HLA-B*1502與HLA-B*3802與HLA-B*3901對偶基因之存在代表該患者比HLA-B*1502、HLA-B*3802、HLA-B*1301與HLA-B*3901、HLA-B*1502與HLA-B*3802、HLA-B*1301與HLA-B*3802與HLA-B*3901或HLA-B*1301與HLA-B*1502與HLA-B*3802與HLA-B*3901對偶基因不存在之患者具有高於一倍以上、高於二倍以上、高於三倍以上、高於四倍以上、高於五倍以上、高於六倍以上、高於七倍以上、高於八倍以上、高於九倍以上、高於十倍以上、高於十一倍以上、高於十二倍以上、高於十三倍以上、高於十四倍以上、高於十五倍以上、高於十六倍以上、高於十七倍以上、高於十八倍以上、高於十九倍以上、高於二十倍以上、高於三十倍以上、高於四十倍以上、高於五十倍以上、高於一倍至高於十四倍藥物過敏反應之風險。
對偶基因之存在可採用相關技術上已知任何方法檢測，例如(但不限於)：使用與編碼該對偶基因之核酸專一性雜化之寡核苷酸測定，血清定型法或顯微細胞毒性法來測定對偶基因之cDNA、RNA或蛋白質產物[Kenneth D. McClatchey. Clinical Laboratory Medicine. 2002]。在一具體實例中，核酸專一性雜化之寡核苷酸測定使用來自患者周邊血液所製成之DNA進行測定。其中具專一性之寡核苷酸可針對HLA-B*1301及/或HLA-B*1502及/或HLA-B*3802及/或HLA-B*3901對偶基因中最具變異性之序列進行設計。在一具體實例中，檢測HLA-B*1502存在所使用的正向引子(forward primer)寡核苷酸序列為5’-ATGGCGCCCCGGG-3’(序列1)，反向引子序列(reverse primer)為5’-TAGTAGCCGCGCAGGTTCC-3’ (序列2)，探針1 (probe 1)序列為5’-AACACACAGATCTACAAGG-3’(序列3)及探針2 (probe 2)序列為5’-AACACACAGATCTCCAAGA-3’ (序列4)。在一具體實例中，檢測HLA-B*3802存在所使用的正向引子(forward primer)寡核苷酸序列為5’-GCCGCGAGTCCGAGAGA-3’(序列5)，反向引子序列(reverse primer)為5’- GTGCGCAGGTTCTCTCGGTA-3’ (序列6)，探針1 (probe 1)序列為5’- CCGGAGTATTGGGAC-3’(序列7)及探針2 (probe 2)序列為5’- CCGGAATATTGGGAC-3’ (序列8)。在另一具體實例中，檢測HLA-B*1301存在所使用的正向引子(forward primer)寡核苷酸序列為5’-AGCCCCGCTTCATCACC -3’(序列9)，反向引子序列(reverse primer)為5’-TCCTTGCCGTCGTAGGCTAA -3’ (序列10)，探針1 (probe 1)序列為5’-CACATCATCCAGAGGAT-3’(序列11)及探針2 (probe 2)序列為5’-ACACTTGGCAGACGAT-3’ (序列12)。在另一具體實例中，檢測HLA-B*3901存在所使用的正向引子(forward primer)寡核苷酸序列為5’-GCGAGTCCGAGAGAGGAGC-3’(序列13)，反向引子序列(reverse primer)為5’-TAGTAGCCGCGCAGGTTCC-3’(序列14)，探針1 (probe 1)序列為5’-TCCAATTCACAGACTGA-3’(序列15)及探針2 (probe 2)序列為5’-CAACACACAGACTGA-3’ (序列16)。
本發明提供用於評估疾病調節抗風濕藥物引發嚴重皮膚藥物不良反應的風險的檢測套組，此檢測套組包含一試劑可檢測選自以下之至少一種對偶基因之試劑：HLA-B*1502；HLA-B*3802或HLA-B*1301與HLA-B*3901組合，其中該等至少一種對偶基因之存在代表該患者比該等至少一種對偶基因不存在之患者具有較高疾病調節抗風濕藥物造成之嚴重皮膚藥物不良反應之風險。在一具體實例中，所述嚴重皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：史帝文生－強生症候群、毒性表皮壞死症或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。
本發明提供降低疾病調節抗風濕藥物引發嚴重皮膚藥物不良反應的發生率或是治療的方法。
本發明亦提供一種評估疾病調節抗風濕藥物引發藥物不良反應的風險和治療此藥物不良反應的方法，包括以下步驟：(a)檢測一患者樣本中選自以下至少一種對偶基因： HLA-B*1502、HLA-B*3802或HLA-B*1301與HLA-B* 3901組合，(b)若該樣本中存在以下至少一種對偶基因：HLA-B*1502、HLA-B*3802或HLA-B*1301與HLA-B* 3901組合，可鑑定該患者有疾病調節抗風濕藥物引發之藥物不良反應及(c)給藥以治療此藥物不良反應。
在一具體實例中，治療藥物不良反應的方法為施予一種藥物包括(但不限於)液體，類固醇、免疫球蛋白、環孢素、抗腫瘤壞死因子製劑(anti-TNF-α agent)或血漿置換。
本發明還涉及一種評估疾病調節抗風濕藥物引發藥物不良反應的風險和降低藥物不良反應發生率的方法，包括以下步驟：(a)檢測一患者樣本中選自以下之至少一種對偶基因： HLA-B*1502、HLA-B*3802或HLA-B*1301與HLA-B* 3901組合之存在，(b)若該樣本中存在以下至少一種對偶基因： HLA-B*1502、HLA-B*3802或HLA-B*1301與HLA-B* 3901組合，可鑑定出該患者具有增加發生藥物不良反應的風險及(c)不給予該患者疾病調節抗風濕藥物。
使用於本發明的用語「發明」及「本發明」旨在廣泛地指本發明的所有申請目標，以及權利要求書。含有這些術語的陳述應被理解為不限於本文所述的申請目標或限於發明的權利要求書的含義或範疇。被本發明所涵蓋的發明之實施例藉由權利要求書而非本發明內容所定義。本發明內容為本發明的各種態樣的高層次概述，並介紹在下面的實施方式部分中進一步描述的一些概念。本發明內容並不旨在確認所要求保護的申請目標之關鍵或必要特徵，也不旨在單獨地使用以決定所要求保護的申請目標之範疇。申請目標應藉由參照整份說明書任何或所有圖式及每項權利要求的適當部分而理解。
在以下實施例中，我們收集32位使用疾病調節抗風濕藥物柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)引發嚴重皮膚藥物不良反應之患者(包括11位SJS/TEN和21位DRESS患者)進行HLA定型並與941位一般健康人對照組進行比較分析。結果顯示HLA-B*1301、HLA-B*1502、HLA-B*3802、HLA-B*3901、HLA-B*1301與HLA-B*3901、HLA-B*1502與HLA-B*3802、HLA-B*1301與HLA-B*3802與HLA-B*3901或HLA-B*1301與HLA-B*1502與HLA-B*3802與HLA-B*3901對偶基因與柳氮磺吡啶引起之嚴重皮膚藥物不良反應具有相關性(如表1)。在HLA-B*1301對偶基因分布情形中，21位DRESS患者中有8位帶有此基因型(38.10%)，941位一般健康人對照組中只有114位帶有此基因型 (12.11%)，顯示HLA-B*1301與柳氮磺吡啶引起之DRESS具有關聯性(DRESS vs. 健康人對照組：P=2.59´10-3 ，勝算比(Odds Ratio or OR)=4.5 (1.8-11.0)，敏感度：38.10%，特異性：87.89%)。在HLA-B*3802對偶基因分布情形中，11位SJS/TEN患者中有6位帶有此基因型(54.54%)，941位一般健康人對照組(General population)中只有71位帶有此基因型 (7.55%)，顯示HLA-B*3802與柳氮磺吡啶引起之SJS/TEN具有關聯性(SJS/TEN vs. 健康人對照組：P=7.72´10-5 ，勝算比(Odds Ratio or OR)=14.7 (4.4-49.4)，敏感度：54.54%，特異性：92.45%)。進一步將HLA-B*1301及HLA-B*3901合併分析，結果顯示合併後與柳氮磺吡啶引起DRESS的相關性及敏感性顯著提高(DRESS vs.健康人對照組：P=4.27´10-8 ，勝算比=13.1 (5.0-34.2)，敏感度：71.43%，特異性：83.95%)。在HLA-B*1502對偶基因分布情形中，11位SJS/TEN患者中有5位帶有此基因型(45.45%)，941位一般健康人對照組中只有87位帶有此基因型 (9.25%)，顯示HLA-B*1502與柳氮磺吡啶引起之SJS/TEN具有關聯性(SJS/TEN vs. 健康人對照組：P=2.19´10-3 ，勝算比=8.2 (2.4-27.4)，敏感度：45.45%，特異性：90.75%)。在HLA-B*3901對偶基因分布情形中，21位DRESS患者中有8位帶有此基因型(38.10%)，941位一般健康人對照組中只有43位帶有此基因型 (4.57%)，顯示HLA-B*3901與柳氮磺吡啶引起之DRESS具有關聯性(DRESS vs. 健康人對照組：P=4.30´10-6 ，勝算比(Odds Ratio or OR)=12.2 (4.6-32.5)，敏感度：38.10%，特異性：95.43%)。進一步將HLA-B*1502及HLA-B*3802合併分析，結果顯示合併後與柳氮磺吡啶引起SJS/TEN的相關性及敏感性亦顯著提高(SJS/TEN vs.健康人對照組：P=5.98´10-5 ，勝算比=13.7 (3.6-52.4)，敏感度：72.72%，特異性：83.74%)。若進一步將HLA-B*1301及HLA-B*3802及HLA-B*3901合併分析，結果顯示合併後與柳氮磺吡啶引起嚴重皮膚藥物不良反應(SCAR)的相關性及敏感性顯著提高(SCAR vs.健康人對照組：P=3.21´10-8 ，勝算比=7.6 (3.4-17.1)，敏感度：68.75%，特異性：78.32%)。再進一步將HLA-B*1301及HLA-B*1502及HLA-B*3802及HLA-B*3901合併分析，結果顯示合併後與柳氮磺吡啶引起嚴重皮膚藥物不良反應(SCAR)的相關性及敏感性顯著提高(SCAR vs.健康人對照組：P=2.67´10-7 ，勝算比=7.1 (3.0-16.9)，敏感度：75.00%，特異性：60.35%)。由以上結果得知檢測HLA-B*1301、HLA-B*1502、HLA-B*3802、HLA-B*3901、HLA-B*1301與HLA-B*3901、HLA-B*1502與HLA-B*3802、HLA-B*1301與HLA-B*3802與HLA-B*3901或HLA-B*1301與HLA-B*1502與HLA-B*3802與HLA-B*3901對偶基因存在與否可以被用來評估抗癲癇藥物拉莫三嗪引發皮膚藥物不良反應之風險。
表一、32位疾病調節抗風濕藥物柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)嚴重皮膚藥物不良反應患者與941位一般健康人對照組之HLA-B*1301及/或HLA-B*1502及/或HLA-B*3802及/或HLA-B*3901基因型分析比較。
HLA-B與嚴重皮膚藥物不良反應   皮膚藥物不良反應 N (%) 健康人 對照 N (%) 勝算比 (95%信賴 區間) P 值 敏感度 (%) 特異性 (%)
HLA-B*13:01            
Sulfasalazine-SJS/TEN 1/11 (9.09%) 114/941 (12.11%) 0.7 (0.1 to 5.7) 1 9.09 87.89
Sulfasalazine-DRESS 8/21 (38.10%) 114/941 (12.11%) 4.5 (1.8 to 11.0) 2.59 x 10-3 38.10 87.89
Sulfasalazine-SCAR 9/32 (28.13%) 114/941 (12.11%) 2.8 (1.3 to 6.3) 0.014 28.13 87.89
HLA-B*15:02            
Sulfasalazine-SJS/TEN 5/11 (45.45%) 87/941 (9.25%) 8.2 (2.4 to 27.4) 2.19 x 10-3 45.45 90.75
Sulfasalazine-DRESS 2/21 (9.53%) 87/941 (9.25%) 1.0 (0.2 to 4.5) 1 9.53 90.75
Sulfasalazine-SCAR 7/32 (21.88%) 87/941 (9.25%) 2.7 (1.2 to 6.5) 0.028 21.88 90.75
HLA-B*38:02            
Sulfasalazine-SJS/TEN 6/11 (54.54%) 71/941 (7.55%) 14.7 (4.4 to 49.4) 7.72 x 10-5 54.54 92.45
Sulfasalazine-DRESS 0/21(0%) 71/941 (7.55%) 0.3 (0.02 to4.7) 0.394 0 92.45
Sulfasalazine-SCAR 6/32 (18.75%) 71/941 (7.55%) 2.8 (1.1 to 7.1) 0.034 18.75 92.45
HLA-B*39:01            
Sulfasalazine-SJS/TEN 0/11(0%) 43/941 (4.57%) 1.1 (0.1-19.0) 1 0 95.43
Sulfasalazine-DRESS 8/21 (38.10%) 43/941 (4.57%) 12.2 (4.6-32.5) 4.30 x10-6 38.10 95.43
Sulfasalazine-SCAR 9/32 (28.13%) 43/941 (4.57%) 8.2 (3.6 to 18.7) 1.93 x10-5 28.13 95.43
HLA-B*13:01 / B*39:01 Sulfasalazine-DRESS Sulfasalazine-SCAR      
15/21 (71.43%) 151/941 (16.05%) 13.1 (5.0-34.2) 4.27 x10-8 71.43 83.95
16/32 (50.00%) 151/941 (16.05%) 5.2 (2.6-10.7) 1.39 x10-5 50.00 83.95
HLA-B*15:02 / B*38:02 Sulfasalazine-SJS/TEN Sulfasalazine-SCAR      
8/11 (72.72%) 153/941 (16.26%) 13.7 (3.6-52.4) 5.98 x10-5 72.72 83.74
10/32 (31.25%) 153/941 (16.26%) 2.3 (1.1-5.0) 0.049 31.25 83.74
HLA-B*13:01/B*38:02/ B*39:01 Sulfasalazine-SCAR     22/32 (68.75%)     204/941 (21.68%)     7.6 (3.4-17.1)  3.21 x10-8  68.75  78.32
HLA-B*13:01/B*15:02/ B*38:02/ B*39:01 Sulfasalazine-SCAR     24/32 (75.00%)     279/941 (29.65%)     7.1 (3.0-16.9) 2.67 x10-7 75.00 60.35
前文係針對本發明之較佳實施例為本發明之技術特徵進行具體之說明；惟，熟悉此項技術之人士當可在不脫離本發明之精神與原則下對本發明進行變更與修改，而該等變更與修改，皆應涵蓋於如下申請專利範圍所界定之範疇中。
無
無。
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Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 108115565-A0101-11-0002-1
Figure 108115565-A0101-11-0003-2
無。

Claims (12)

  1. 一種評估患者發展出皮膚藥物不良反應風險之方法，該方法包括測定該患者中選自由以下所組成之群組之至少一種對偶基因： (a)  HLA-B*1502； (b)  HLA-B*3802；以及 (c)   HLA-B*1301與HLA-B*3901組合，其中該至少一種對偶基因之存在代表該患者比該至少一種對偶基因不存在之患者具有較高疾病調節抗風濕藥物造成之嚴重皮膚藥物不良反應之風險。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該嚴重皮膚藥物不良反應包括至少一種選自由以下所組成之群組之不良反應：史帝文生－強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)、以及藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中HLA-B*1502、HLA-B*3802或HLA-B*1301與HLA-B* 3901對偶基因之測定係採用來自患者周邊血液之DNA、RNA、蛋白質、細胞或血清製備之樣品進行測定。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中疾病調節抗風濕藥物為柳氮磺吡啶(Sulfasalazine) 、美沙拉秦(Mesalazine)、磺胺比啶(Sulfapyridine)或奥沙拉秦(Olsalazine)。
  5. 一種評估患者發展疾病調節抗風濕藥物造成之嚴重皮膚藥物不良反應風險之檢測套組，該檢測套組包括用於偵測患者之檢測樣本中選自由以下所組成之群組之至少一種對偶基因之試劑： (a)  HLA-B*1502； (b)  HLA-B*3802；以及 (c)   HLA-B*1301與HLA-B* 3901組合疾病調節抗風濕藥物。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之檢測套組，其中該嚴重皮膚藥物不良反應包括至少一種選自由以下所組成之群組之不良反應：史帝文生－強生症候群、毒性表皮壞死症、以及藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之檢測套組，其中該檢測套組包含與對偶基因之核酸專一性雜化之寡核苷酸。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之檢測套組，其中疾病調節抗風濕藥物為柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、美沙拉秦(Mesalazine)、磺胺比啶(Sulfapyridine)或奥沙拉秦(Olsalazine) 。
  9. 一種檢測HLA-B*1502、HLA-B*3802或HLA-B*3901與HLA-B*1301組合之對偶基因的套組在製備用於評估疾病調節抗風濕藥物引發嚴重皮膚藥物不良反應的風險的用途。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該嚴重皮膚藥物不良反應包括至少一種選自由以下所組成之群組之不良反應：史帝文生－強生症候群、毒性表皮壞死症、以及藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該套組包含與對偶基因之核酸專一性雜化的寡核苷酸。
  12. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中疾病調節抗風濕藥物為柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、美沙拉秦(Mesalazine)、磺胺比啶(Sulfapyridine)或奥沙拉秦(Olsalazine)。
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