TW202033183A - 含有治療失智症之治療劑的緩釋藥物組合物及其用途 - Google Patents

含有治療失智症之治療劑的緩釋藥物組合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202033183A
TW202033183A TW108126142A TW108126142A TW202033183A TW 202033183 A TW202033183 A TW 202033183A TW 108126142 A TW108126142 A TW 108126142A TW 108126142 A TW108126142 A TW 108126142A TW 202033183 A TW202033183 A TW 202033183A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
lipid
therapeutic agent
item
patent application
Prior art date
Application number
TW108126142A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI776076B (zh
Inventor
洪基隆
高顥文
林宜諭
高特尼 沃爾特
Original Assignee
台灣微脂體股份有限公司
美商Ｔｌｃ生物醫藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 台灣微脂體股份有限公司, 美商Ｔｌｃ生物醫藥公司 filed Critical 台灣微脂體股份有限公司
Publication of TW202033183A publication Critical patent/TW202033183A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI776076B publication Critical patent/TWI776076B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明關於一種具有高藥物脂質比及高包埋效率的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一微脂體及用於治療失智症之治療劑。所述藥物組合物改善藥物動力學圖譜並維持治療劑的釋放。本發明亦提供使用本文所揭露的藥物組合物用於治療失智症的方法。

Description

含有治療失智症之治療劑的緩釋藥物組合物及其用途
本發明是針對一種包含用於治療失智症的治療劑、使用至少一捕獲劑之具有高藥物脂質比(drug to lipid ratio)及高藥物包埋效率(encapsulation efficiency)的緩釋藥物組合物。高藥物脂質比、高包埋效率及藥物組合物持續的釋放圖譜(release profile)減少施予之頻率、增加患者順從性(patient compliance)及改善治療效果(therapeutic outcome)。
在許多國家已核准利斯的明(rivastigmine)、多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)及美金剛(memantine)用於阿茲海默症(Alzheimer’s disease)及帕金森氏症(Parkinson’s disease)相關之失智症(dementia)的治療。這些藥物可以錠劑、膠囊或溶液形式經口服施予或藉由經皮貼片(transdermal patch)施予。然而，失智症的患者經常忘記或抗拒服藥、或在疾病進程中具有吞嚥上的困難，使得每日一次或每日兩次之給藥頻率之患者順從性仍低。因此，難以確保患者之藥物依從性(medication adherence)以維持循環藥物濃度在治療範圍(therapeutic window)中。另一方面，即使是每日一次的施予，聘用保健專業人員或照護者來施予藥物是昂貴的。
微脂體作為藥物傳遞系統為一成功的技術，且已被廣泛地用於各種藥物之緩釋配方的開發。藥物裝載至微脂體中可經被動地(passively)(在微脂體形成的期間包埋藥物)或遠端地(remotely)/主動地(actively)(在微脂體形成的期間製造跨膜(transmembrane) pH-或離子梯度，而後藥物在微脂體形成後藉由因梯度產生的驅動力裝載)達成(美國專利號5,192,549及5,939,096)。雖然在文獻中詳細記載藥物裝載至微脂體的一般方法，僅有極少數的治療劑得以高包埋效率的裝載至微脂體中。各種因子能夠影響微脂體的藥物脂質比及包埋效率，其包含但不限於治療劑的物理及化學特性，例如親水性/疏水性特徵、解離常數、溶解度及分配係數，脂質組成、捕獲劑或反應溶劑的選擇及粒徑 (Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111(6): 2283-2288以及Drug Metab Dispos. 2015; 43 (8):1236-45)。
一些利斯的明或多奈派齊的微脂體配方已被有限的描述。Yang等人揭露一種利斯的明微脂體配方，其中微脂體的直徑為大約170 nm並使用硫酸銨(ammonium sulfate)作為捕獲劑遠端裝載利斯的明。此配方的包埋效率為大約30%，其最終藥物脂質比(D/L)為0.15 (Int J Pharm. 2013;452(1-2):344-54)。一多層囊泡(multilamellar vesicle，MLV)利斯的明微脂體可由被動裝載法取得，但其大鼠活體研究顯示，經由鼻內途徑(intranasal route)施予此MLV利斯的明微脂體的半衰期僅有109分鐘(Acta Pharm. 2008;58(3):287-97)。與經由鼻內施予的游離多耐派齊比較，藉由被動裝載法製備的多奈派齊微脂體配方證實在大鼠中的半衰期延長1.4倍(Drug Des Devel Ther. 2016;10:205-15)。
對於具有高藥物包埋效率以降低抗失智症藥物的給藥頻率並改善治療效果的緩釋配方仍存在未被滿足的需求。本發明解決此需求以及其他需求。
在一實施例中，提供緩釋藥物組合物。藥物組合物包含(a)至少一包含雙層膜的微脂體，所述雙層膜包含至少一脂質；(b)捕獲劑；以及(c)用於治療失智症的治療劑，其中治療劑對脂質的莫耳比值等於或大於大約0.2。
根據本發明的另一實施例，提供用以治療失智症的方法，所述方法包含對所需的個體施予本文所描述的藥物組合物的步驟。
亦提供本文所描述的藥物組合物在製造用於治療及/或預防性治療(prophylactic treatment)失智症之藥物的用途。
進一步提供用於治療失智症的藥物，其包含本文所描述藥物組合物之治療有效劑量。
在本專利中所使用的用語「發明(invention)」、「該發明(the invention)」、「此發明(this invention)」以及「本發明(the present invention)」意於廣泛指的是本專利及下列的申請專利範圍的所有申請標的。包含這些用語的敘述應理解為不限制本文所描述的申請標的、或不限制下列申請專利範圍的含義或範疇。藉由本專利涵蓋的本發明之實施例係藉由下列申請專利範圍定義，而非此發明內容。此發明內容為本發明各種態樣的高層次概述(high-level overview)，並引導進一步描述於下列實施方式的段落中的部分概念。此發明內容不意於定義所請申請標的的關鍵或必要特徵，亦非意於用在單獨使用而定義所請申請標的的範疇。申請標的應藉由參考說明書全文、任何或所有圖式及各申請專利範圍合適的部分而理解。
可藉由參照說明書的其餘部分及圖式進一步理解本發明的本質及優點。
除非本文中另行明確地表示，如上及本揭露全文所採用的下列用語，否則「一(a)」、「一(an)」以及「該(the)」等單數型式包含複數型式。
本文的所有數字可被理解成藉由「大約(about)」修飾。如本文所用，用語「大約(about)」指的是特定值± 10%的範圍。
如本文所用，用語「有效劑量(effective amount)」指的是減少失智症之症狀及病徵(signs)的藥物組合物劑量，失智症之症狀及病徵，如記憶喪失、對時間及地點的困惑及重複行為，可經由臨床地、放射學地各種成像方式或經由檢查特定生物標記物偵測。用語「有效劑量(effective amount)」及「治療有效劑量(therapeutically effective amount)」可互換使用。
如本文所用，用語「治療(treating)」、「治療(treated)」或「治療(treatment)」包含預防(preventative) (例如，預防(prophylactic))、舒緩(palliative)及治療方法(curative methods)、用途或結果。用語「治療(treatment)」或「治療(treatments)」亦可指的是組合物或藥物。本申請案全文中，治療(by treating)意指如藉由所屬領域已知技術偵測之減輕或延緩一種或多種失智症的症狀或病徵或完全改善(amelioration)失智症的方法，所屬領域已知技術包含但不限於臨床檢查、成像或腦脊髓液(CSF)生物標記(例如，低CSF類澱粉蛋白β1–42 (CSF amyloid β1 – 42 )及高CSF總-tau (CSF total-tau)或磷酸化-tau (phospho-tau)的偵測)。例如，當相較於個體治療之前或控制個體，若在個體中失智症的一種或多種症狀減少大約0.1%，所揭露的方法被判斷為治療。因此，可以為減少大約0.1、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100%或任何在其之間減少的數值。
如本文所用，用語「失智症(dementia)」涵蓋不論已知或未知的各種病因及原因之失智症的各種類型及子類型，其包含但不限於帕金森氏症、阿茲海默症及血管型失智症(vascular dementia)。
如本文所用，用語「個體(subject)」可指患有或有失智症發展風險之脊椎動物或視為需要失智症治療之脊椎動物。個體包含如哺乳動物、如靈長類動物且更佳為人類的所有恆溫動物。非人類靈長類動物亦為個體。用語個體包含如貓、狗等的馴養動物、家畜(例如，牛、馬、豬、羊、山羊等)及實驗動物(例如，小鼠、兔、大鼠、沙鼠(gerbil)、豚鼠(guinea pig)等)。因此，本文涵蓋獸醫用途及醫藥劑型。
微脂體
如本文所用，用語「微脂體(liposome)」、「微脂體(liposomal)」及相關用語的特徵為藉由一種或多種雙層膜形成的囊泡，將內部水性空間(interior aqueous space)與外部介質(outer medium) 隔離。在某些實施例中，微脂體的內部水性空間實質上不含中性脂質，如三磷酸脂(triglyceride)、非水(non-aqueous)相(油相)、水-油乳液、第二微脂體或其它含有非水相的混合物。微脂體的非限制性實例包含小單層囊泡(small unilamellar vesicles，SUV)、大單層囊泡(large unilamellar vesicles，LUV)及多層囊泡(multilamellar vesicle，MLV)，其具有平均直徑範圍從50-500 nm、50-450 nm、50-400 nm、50-350 nm、50-300 nm、50-250 nm、50-200 nm、100-500 nm、100-450 nm、100-400 nm、100-350 nm、100-300 nm、100-250 nm或100-200 nm，且其皆能夠穿過無菌過濾器。
微脂體的雙層膜通常藉由至少一脂質形成，即，包含空間上分離之疏水域及親水域的合成或天然的兩性分子(amphiphilic molecules)。脂質的實例包含但不限於，如磷脂(phospholipids)、雙甘油酯(diglycerides)、二脂肪基醣脂(dialiphatic glycolipids)的雙脂鏈脂質(dialiphatic chain lipids)，如鞘磷脂(sphingomyelin)及鞘醣脂(glycosphingolipid)的單脂質及其組合物。根據本發明之磷脂的實例包含但不限於1,2-二月桂醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dilauroyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DLPC)、1,2-二肉荳蔻醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DMPC)、1,2-二棕櫚醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DPPC)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，PSPC)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn -甘油-3-磷脂醯膽鹼(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn -glycero-3-phosphatidylcholine，POPC)、1,2-二硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphocholine，DSPC)、1,2-二油醯基-sn -甘油-3-磷脂醯膽鹼(1,2-dioleoy1-sn -glycero-3-phosphocholine，DOPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(hydrogenated soy phosphatidylcholine，HSPC)、1,2-二肉荳蔻醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DMPG)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DPPG)、1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1-palmitoyl-2-stearoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，PSPG)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol) (sodium salt)，DSPG)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-rac-甘油) (1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-rac-glycerol)，DOPG)、1,2-二肉荳蔻醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DMPS)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DPPS)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(鈉鹽) (,2-distearoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine (sodium salt)，DSPS)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸-L-絲胺酸(1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phospho-L-serine，DOPS)、1,2-二肉荳蔻醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dimyristoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DMPA)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DPPA)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DSPA)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸(鈉鹽) (1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phosphate (sodium salt)，DOPA)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，DPPE)、N -(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(N -(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DPPE)、1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，POPE)、1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，DSPE)、N -(羰基-甲氧基聚乙二醇)-1,2-二硬脂醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(N -(carbonyl-methoxypolyethyleneglycol)-1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，PEG-DSPE)、1,2-二油醯-sn -甘油-3-磷酸乙醇胺(1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phosphoethanolamine，DOPE)、1,2-二棕櫚醯-sn -甘油-3-磷酸-(1’-肌醇) (銨鹽) (1,2-dipalmitoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol) (ammonium salt)，DPPI)、1,2-二硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸肌醇(銨鹽) (1,2-distearoyl-sn -glycero-3-phosphoinositol) (ammonium salt)，DSPI)、1,2-二硬脂醯基-sn -甘油-3-磷酸-(1’-肌醇) (銨鹽)(1,2-dioleoyl-sn -glycero-3-phospho-(1’-myo-inositol) (ammonium salt)，DOPI)、心磷脂(cardiolipin)、L-α-磷脂醯膽鹼(L-α-phosphatidylcholine，EPC)及L-α-磷脂醯乙醇胺(L-α-phosphatidylethanolamine，EPE)。在一些實施例中，脂質為一種或多種前述脂質的脂質混合物，或一種或多種前述脂質與一種或多種未列出的脂質、薄膜穩定劑(membrane stabilizer)或抗氧化劑的混合物。
在一些實施例中，在雙層膜中的脂質之莫耳百分比係等於或小於大約85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45或在其之間的任何值或範圍(例如，大約45-85%、大約45-80%、大約45-75%、大約45-70%、大約45-65%、大約50-85%、大約50-80%、大約50-75%、大約50-70%或大約50-65%)。
在一些實施例中，雙層膜的脂質包含第一脂質及第二脂質的混合物。在一些實施例中，第一脂質選自基本上由磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine，PC)、HSPC、DSPC、DPPC、DMPC、PSPC及其組合所組成之群組，而第二脂質選自基本上由磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)、PEG-DSPE、DPPG及其組合所組成之群組。在另一實施例中，在雙層膜中第一脂質的莫耳百分比為等於或小於大約84.9、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30或在其之間的任何值或範圍(例如，大約30-84.9%、大約30-80、大約35-75、大約40-70、大約30-70、大約30-60、大約35-84.9%、大約35-80、大約35-70、大約35-60、大約40-84.9%、大約40-80、大約40-75或大約40-62)，而在雙層膜中第二脂質的莫耳百分比為等於或小於大約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1至0.1或在其之間的任何值或範圍(例如，0.1-30%、大約0.1-25%、大約0.1-23%、大約0.5-30%、大約0.5-25%、大約0.5-23%、大約0.7-30%、大約0.7-25% 或大約0.7-23%)。
微脂體的雙層膜進一步包含小於大約55莫耳百分比的類固醇，較佳為膽固醇。在某些實施例中，在雙層膜中的膽固醇%為大約15-55%、大約20-55、大約25-55%、大約20-50%、大約25-50%、大約15-45%、大約20-45%、大約25-45%、大約15-40%、大約20-40%、大約25-40%、大約15-35%、大約20-35% 或大約25-35%。在一個例示性實施例中，在雙層膜中脂質及膽固醇的莫耳%為大約50-80%：20-50%、45-75%：25-55%或45-85%：15-55%。在另一例示性實施例中，在雙層膜中第一脂質、第二脂質及膽固醇的莫耳%為大約30-84.9%：0.1%-30%：15-55%、45-80：0.1-30%：20-50%、50-75%：0.1-25%：20-45%或50-95%：0.1-25%：10-50%。
遠端裝載
如本文所用，用語「遠端裝載(remote loading)」為涉及藉由多原子離子梯度(polyatomic ion-gradient)將藥物從外部介質跨越微脂體的雙層膜傳輸至內部水性空間之程序的藥物裝載法。這些梯度藉由在微脂體的內部水性空間中包埋至少一多原子離子作為捕獲劑，並以例如，具有較低多原子離子濃度的純水、蔗糖溶液(sucrose solution)或生理食鹽水的額外介質藉由如管柱分離(column separation)、透析(dialysis)或離心(centrifugation)的已知技術置換微脂體的外部介質而產生。在微脂體的內部水性空間及外部介質之間製造多原子離子梯度以將治療劑捕獲於微脂體的內部水性空間。作為捕獲劑之例示性多原子離子包含但不限於硫酸鹽(sulfate)、亞硫酸鹽(sulfite)、磷酸鹽(phosphate)、磷酸(hydrogen phosphate)、鉬酸鹽(molybdate)、碳酸鹽(carbonate)及硝酸鹽(nitrate)。例示性的捕獲劑包含但不限於硫酸銨(ammonium sulfate)、磷酸銨(ammonium phosphate)、鉬酸銨(ammonium molybdate)、蔗糖八硫酸酯銨(ammonium sucrose octasulfate)、蔗糖八硫酸酯三乙銨(triethylammonium sucrose octasulfate)、硫酸葡聚醣(dextran sulfate)或其組合。
在一實施例中，蔗糖八硫酸酯三乙銨的濃度為大約10至200 mM或大約50至大約150 mM。在另一實施例中，硫酸銨的濃度為大約100至大約600 mM、大約150至大約500 mM或大約200至大約400 mM。在又一實施例中，磷酸銨的濃度為大約100至大約600 mM、大約150至大約500 mM或大約200至大約400 mM。在又一實施例中，硫酸葡聚醣的濃度為大約0.1至10 mM、大約0.1至5 mM或大約0.1至1 mM。
根據本發明，包埋捕獲劑的微脂體可藉由任何已知或後來開發的技術製備。例如，可藉由將經選擇的脂質組成物與捕獲劑藉由水合脂膜(hydrated lipid film)、噴霧乾燥粉末或凍乾餅(lyophilized cake)直接形成MLV微脂體；藉由音振處理(sonication)、均質化(homogenization)、微射流作用(microfluidization)或擠壓(extrusion)從MLV微脂體成形為SUV微脂體及LUV微脂體。
藥物組合物
本發明針對緩釋藥物組合物，緩釋藥物組合物包含：(a)至少一包含雙層膜的微脂體；(b)捕獲劑；以及(c)用於治療失智症的治療劑，其中雙層膜包含至少一脂質，且治療劑對脂質的莫耳比值為大於或等於0.2。在一些實施例中，治療劑對脂質的莫耳比值為大於或等於0.2至小於大約20、小於大約15、小於大約10、小於大約5。
在一個實施例中，緩釋藥物組合物進一步包含至少一藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、載具(vehicle)、載體、用於活性成分的介質、防腐劑、冷凍保護劑或其組合。在一個例示性實施例中，在藥物組合物中之雙層膜的重量百分比為大約0.1-15%；在藥物組合物中之捕獲劑的重量百分比為大約0.1-12%；以及在藥物組合物中之藥學上可接受的賦形劑(如蔗糖、組胺酸(histidine)、氯化鈉及超純水)、稀釋劑、載具、載體、用於活性成分的介質、防腐劑、冷凍保護劑或其組合的重量百分比為大約75.0-99.9%。
在某些實施例中，用於治療失智症的治療劑或抗失智症藥物為乙醯膽鹼酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor)或美金剛。在例示性實施例中，乙醯膽鹼酯酶抑制劑選自利斯的明、多奈派齊、加蘭他敏及其組合所組成之群組。在另一實施例中，用於治療失智症的治療劑或抗失智症藥物為美金剛，且捕獲劑為蔗糖八硫酸酯三乙銨。藥物組合物的緩釋曲線(profile)延長抗失智症藥物的半衰期，並維持抗失智症藥物的治療血漿濃度(therapeutic plasma concentration)於較長的一段期間，因而維持治療效果並減少施予的頻率。
在一方面，藥物組合物的緩釋曲線是由於高的藥物包埋效率。藥物組合物的包埋效率為至少50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%。
在另一方面，藥物組合物的緩釋曲線是由於較高的藥物對脂質的莫耳比值。在例示性實施例中，用於治療失智症的治療劑對一種或多種脂質的莫耳比值為大於或等於大約0.20、0.21、0.22、0.23、0.24或0.25，選擇性地從大約0.2至10、從大約0.2至5、從大約0.2至2或從大約0.2至1。
在又一方面，相較於用於治療失智症之游離治療劑，在本文所描述的藥物組合物用於治療失智症的治療劑之半衰期延長至少2倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍或至少20倍。
本發明亦提供一種用於治療失智症的方法，所述方法包含對所需的個體施予有效劑量之本文所描述的藥物組合物，因而減輕在個體中失智症的症狀及/或病徵。
藥物組合物係被配製成適合用於如皮下(subcutaneous)、表皮下(subdermal)、皮內(intradermal)、經皮(transdermal)或肌內(intramuscular)途徑的皮膚給藥(cutaneous administration)。藥物組合物亦配製成適合以經皮貼片施予。
本發明之醫藥組合物的劑量可由所屬技術領域具有專業知識者根據實施例決定。涵蓋各在某些臨床環境中提供優勢的單劑量或多劑量形式。根據本發明，被施予之醫藥組合物的實際量可根據被治療的個體之年齡、體重、條件、任何存在的醫療條件，並取決於醫學專家之判斷。
在一實施例中，本文所揭露的藥物組合物展現治療劑顯著的緩釋圖譜。例如，不論與於大鼠經由口服施予FDA核准之利斯的明配方(0.4小時，Exelon膠囊新藥申請提交的包裝(Exelon Capsules New Drug Application submitted package)，諾華製藥公司(Novartis Pharmaceuticals Corporation)，申請號：020823)或是經由鼻內施予公開發表的利斯的明微脂體配方(1.8小時，Acta Pharm. 2008;58(3):287-97)比較時，本發明的藥物組合物在大鼠中延長皮下施予利斯的明之半衰期至15.8小時(如實例4所揭露)。在另一實例中，不論與文獻中所報導(Drug Des Devel Ther. 2016;10:205-15)的經由口服(4.3小時)及鼻內施予(4.2小時)游離多奈派齊、或是經由鼻內施予多奈派齊微脂體配方(5.8小時)的半衰期比較時，本文所揭露的藥物組合物在大鼠中延長皮下施予多奈派齊的之半衰期至34.3小時(如實例5所揭露)。這些藥物組合物被開發以減少給藥頻率從每日兩次至每日、每兩日一次、每三日一次、每五日一次、每六日一次、每周、每兩周一次、每個月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每四個月一次、每五個月一次或每六個月一次。
實例
本發明之實施例藉由下列實例說明，其不應以任何方式解釋為對其範圍強加限制。相反地，應被清楚理解的是在不脫離本發明的精神下，所屬技術領域具有專業知識者在閱讀本文說明書之後，可採取各種其它實施例、修改及其等效物。除非另有指出，在下列實例中描述的研究中，將遵循習知程序。
實例1、利斯的明微脂體配方的製備
空的微脂體藉由脂質膜水合擠壓法(lipid film hydration-extrusion method)製備。在氯仿(chloroform)中溶解HSPC、膽固醇及DSPE-PEG2000(莫耳百分比59.5/39.6/0.9)，藉由旋轉蒸發器(rotary evaporator)於真空下移除有機溶劑以形成一薄脂質膜。此乾燥脂質膜以75 mM蔗糖八硫酸酯三乙銨(pH 6.0)於60℃水合30分鐘，而形成水性中心(aqueous core)包埋蔗糖八硫酸酯三乙銨之微脂體。在液態氮與60℃水間六次冷凍-解凍循環之後，隨後將微脂體以孔徑0.2 µm的聚碳酸酯過濾器擠壓10次。未包埋的蔗糖八硫酸酯三乙銨以9.4%蔗糖溶液透析移除。
含有2.0 mg/mL酒石酸利斯的明(rivastigmine tartrate) (Cayman Chemical Company，美國(US))、根據前段製備之空的微脂體(含有20.0 mM脂質)以及10 mM組胺酸緩衝液(pH 6.5)的反應混合物在60℃下培養30分鐘。藉由SephadexTM G-50細膠粒(fine gel) (GE Healthcare)或透析袋(Spectrum Labs) 以9.4%蔗糖溶液分離反應混合物中未包埋的酒石酸利斯的明，而得到利斯的明微脂體配方。利斯的明微脂體中包埋的酒石酸利斯的明濃度及脂質濃度使用紫外線/可見光(UV/Vis)分光光譜儀測量，以計算利斯的明微脂體配方的藥物對脂質莫耳比值(D/L)。
包埋效率藉由將利斯的明微脂體配方的藥物對脂質莫耳比值(D/L)與反應混合物之標稱(nominal) D/L比較來計算，標稱D/L係將酒石酸利斯的明的濃度除以空的微脂體的脂質濃度。粒徑分布係藉由動態光散射儀(Zetasizer Nano-ZS90, Malvern)測量。
使用75 mM蔗糖八硫酸酯三乙銨作為捕獲劑，利斯的明微脂體配方最終D/L為0.24、包埋效率為96.8%而微脂體的平均直徑為193.7 nm。
實例2、多奈派齊微脂體配方的製備
根據實例1製備空的微脂體。乾燥脂質膜以300 mM硫酸銨溶液於60℃水合30分鐘，而形成水性中心包埋硫酸銨之微脂體。在液態氮與60℃水間六次冷凍-解凍循環之後，隨後將微脂體以孔徑0.2 µm的聚碳酸酯過濾器擠壓10次。未包埋的硫酸銨以9.4%蔗糖溶液透析移除，在微脂體的內部水相與外層水相之間製造硫酸鹽類梯度。
含有2.5 mg/mL多奈派齊鹽酸鹽(donepezil hydrochloride) (MedChem Express)及根據前述段落製備之空的微脂體(含有16.7 mM脂質)的反應混合物在60℃下培養30分鐘。藉由SephadexTM G-50細膠粒(fine gel)(GE Healthcare)或透析袋(Spectrum Labs)以9.4%蔗糖溶液分離未包埋的多奈派齊鹽酸鹽而得到多奈派齊微脂體配方。根據實例1計算多奈派齊微脂體配方的D/L及包埋效率。
使用300 mM硫酸銨作為捕獲劑，多奈派齊微脂體配方最終D/L為0.28而包埋效率為79.4%。微脂體的平均粒徑為191.1 nm。
實例3、不同捕獲劑對藥物裝載曲線的影響
根據實例1製備具有下列捕獲劑之微脂體配方：(1) 75 mM的蔗糖八硫酸酯三乙銨、(2) 300 mM的硫酸銨、(3) 300 mM的硫酸銨及0.3 mM的硫酸葡聚醣的混合物、(4) 200 mM的磷酸銨、及(5) 250 mM的硫酸銨。表1顯示不同捕獲劑對藥物裝載曲線的影響。
表1、不同捕獲劑的藥物裝載曲線
組合物 雙層膜(莫耳百分比) 化合物 捕獲劑 經純化的D/L (莫耳/莫耳) 平均粒徑 (nm)
1 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 利斯的明 1 0.54 n.d.
2 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 利斯的明 1 0.24 193.7
3 HSPC/膽固醇 (60/40) 利斯的明 1 0.47 202.0
4 HSPC/膽固醇/DPPG (59.5/39.6/0.9) 利斯的明 2 0.28 212.1
5 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 利斯的明 3 0.30 n.d.
6 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 多奈派齊 1 0.69 n.d.
7 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (43.5/34.5/22) 多奈派齊 1 0.32 211.1
8 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 多奈派齊 2 0.28 191.1
9 DMPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/40/0.5) 多奈派齊 2 0.66 180.8
10 HSPC/膽固醇/DPPG (59.5/39.6/0.9) 多奈派齊 2 0.74 206.7
11 DPPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 多奈派齊 4 0.28 183.3
12 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 加蘭他敏 1 1.01 n.d.
13 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 加蘭他敏 3 0.28 n.d.
14 DPPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (57.6/37.1/5.3) 加蘭他敏 4 0.21 187.0
15 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (58.3/38.8/2.9) 加蘭他敏 5 0.23 n.d.
16 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 美金剛 1 0.42 n.d.
17 HSPC/膽固醇/DSPE-PEG2000 (59.5/39.6/0.9) 美金剛 2 0.23 n.d.
   
表1中組合物之包埋效率如下：組合物1：71.9%、組合物2：96.8%、組合物3：62.3%、組合物4：55.8%、組合物5：59.2%、組合物6：57.6%、組合物7：89.3%、組合物8：79.4%、組合物9：91.9%、組合物10：>99%、組合物11：78.6%、組合物12：62.2%、組合物13：67.9%、組合物14：49.5%、組合物15：56.8%及組合物16：60.2%。
實例4、利斯的明微脂體的延長釋放曲線
本研究中使用兩個體外釋放系統，第一個系統為無血漿環境而第二個系統為人類血漿環境。為了設置第一個體外釋放系統，將1.0 mL根據實例1製備的利斯的明微脂體配方及1.0 mL游離酒石酸利斯的明分別置放於透析袋中(Spectra/Pro® 6 透析膜，MWCO 50 kDa, Spectrum Labs)，並密封透析袋的兩端。為了設置第二個體外釋放系統，將1.0 mL根據實例1製備利斯的明微脂體配方及1.0 mL游離酒石酸利斯的明分別置放在各含有1 mL人類血漿(Valley Biomedical, Inc.)的透析袋中，並密封透析袋的兩端。將每個透析袋浸入於含有25 mL pH 7.4之PBS的50 mL離心管中，並在37±1℃水浴中培養24小時。在培養後選定的時間點(1、2、4、6及24小時)從25 mL PBS取樣0.5 mL等分試樣(aliquot)，並加入0.5 mL新鮮PBS替代取樣的等分試樣。使用高效液相層析儀分析(high performance liquid chromatography，HPLC)分析每個時間點所取樣之等分試樣的藥物濃度，以建立體外釋放曲線(in vitro release profile)。
參照第1圖，在第一個體外無血漿釋放系統中，加入配方2小時內，幾乎百分之百的利斯的明從游離利斯的明配方中經透析袋釋放，而在超過24小時的期間，在利斯的明微脂體配方中低於1%的利斯的明透過透析袋釋放。
在第二個體外人類血漿釋放系統中，加入配方4小時內，90%的利斯的明從游離利斯的明配方中釋放，而在超過24小時的期間，僅有10%的利斯的明從利斯的明微脂體配方中釋放。
實例5、利斯的明微脂體的藥物動力學(PK)研究
使用7-8周齡雌性SD (Sprague-Dawley)大鼠執行利斯的明微脂體配方的體內PK評估。大鼠眷養於12小時光照/12小時黑暗之晝夜循環操作且不限制飲水及攝食的繫留室(holding room)中。
將大鼠分成兩組(各組n=3)，一組接受10 mg/kg游離酒石酸利斯的明的皮下注射，所述游離酒石酸利斯的明以超純水溶解製備而得，最終濃度為2 mg/mL。另一組接受10 mg/kg酒石酸利斯的明微脂體的皮下注射，所述酒石酸利斯的明微脂體係根據實例1製備而得。注射後15分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、24小時、48小時及72小時收集血液樣品。藉由離心取得血漿樣品，在-80℃下保持冷凍並使用在PKSolver非區室模型分析模組(noncompartmental analysis model)分析(Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306-314)。兩種利斯的明配方的PK參數總結於表2中。
表2中結果顯示利斯的明微脂體組的Cmax 為游離利斯的明組的8.1%，且與游離利斯的明組比較，利斯的明微脂體的半衰期(t1/2 )顯著較長。與象徵100%的利斯的明於注射後72小時釋放之游離利斯的明的曲線下面積(area under the curve，AUC0-t )比較，利斯的明微脂體的曲線下面積指出注射後72小時90.2%的利斯的明從利斯的明微脂體配方釋放。
表2、單次皮下注射游離利斯的明及利斯的明微脂體後大鼠衍生的PK參數
參數 單位 游離利斯的明 利斯的明微脂體
t1/2 h 0.93 15.8
Cmax ng/mL 427.3 34.7
AUC0-t h Í ng/mL 896.4 809.0
AUC0-inf h Í ng/mL 898.7 855.0
此外，第2圖顯示，在游離利斯的明注射後8小時後的大鼠血漿中未能偵測到利斯的明，而在接受利斯的明微脂體配方藥物注射後的大鼠的血漿中直至72小時仍可偵測到利斯的明。此結果支持所請的藥物組合物持續釋放利斯的明的結論。
實例6、多奈派齊微脂體的藥物動力學研究
根據實例5的方法執行多奈派齊微脂體配方的體內PK評估。
將大鼠分成兩組(各組n=3)，一組接受10 mg/kg游離多奈派齊的皮下注射，所述游離多奈派齊以超純水溶解多奈派齊鹽酸鹽製備而得，最終濃度為2.5 mg/mL。另一組接受10 mg/kg多奈派齊鹽酸鹽微脂體皮下注射，所述多奈派齊鹽酸鹽微脂體係根據實例2製備而得。注射後15分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、24小時、48小時、72小時、96小時及168小時收集血液樣品。兩種多奈派齊配方的PK參數總結於表3中。
表3中結果顯示多奈派齊微脂體組的Cmax 是游離多奈派齊組的5.7%，且與游離多奈派齊組比較，多奈派齊微脂體的t1/2 延長10倍。與象徵100%的多奈派齊於注射後168小時釋放之游離多奈派齊的曲線下面積(AUC0-t )比較，多奈派齊微脂體的曲線下面積(AUC0-t )指出注射後168小時64.4%的多奈派齊從多奈派齊微脂體配方釋放。
表3、單次皮下注射游離多奈派齊及多奈派齊微脂體後大鼠衍生的PK參數
參數 單位 游離多奈派齊 多奈派齊微脂體
t1/2 h 3.37 34.3
Cmax ng/mL 457 26.2
AUC0-t h Í ng/mL 2571 1656
AUC0-inf h Í ng/mL 2591 1722
此外，第3圖顯示，在接受游離多奈派齊的藥物注射後24小時後的大鼠血漿中未能偵測到多奈派齊，而在接受多奈派齊微脂體藥物注射後的大鼠的血漿中直至168小時仍可偵測到多奈派齊。此結果支持所請的藥物組合物持續釋放多奈派齊的結論。
無。
第1圖顯示利斯的明微脂體及游離利斯的明之體外釋放圖譜的折線圖。
第2圖顯示大鼠經皮下注射利斯的明微脂體及游離利斯的明後血漿利斯的明(plasma rivastigmine)濃度的折線圖。
第3圖顯示大鼠經皮下注射多奈派齊微脂體及游離多奈派齊後血漿多奈派齊(plasma donepezil)濃度的折線圖。

Claims (20)

  1. 一種藥物組合物，其包含： (a)至少一微脂體，其包含一雙層膜； (b)一捕獲劑；以及 (c)一治療劑，其用於治療失智症， 其中，該雙層膜包含至少一脂質且該治療劑對該脂質的莫耳比值係等於或大於大約0.2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該微脂體的平均粒徑係從大約50 nm至500 nm。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該雙層膜進一步包含膽固醇。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之藥物組合物，其中在該雙層膜中的該膽固醇的莫耳百分比為大約15至大約55%。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中在該雙層膜中的該脂質為一第一脂質及一第二脂質的混合物。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之藥物組合物，其中該第一脂質係選自基本上由PC、HSPC、DSPC、DPPC、DMPC、PSPC及其組合所組成之群組，及該第二脂質係選自基本上由磷脂醯乙醇胺(phosphatidylethanolamine)、磷脂醯甘油(phosphatidylglycerol)、PEG-DSPE、DPPG及其組合所組成之群組。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之藥物組合物，其中該第一脂質的莫耳百分比為大約30-84.9%，而該第二脂質的莫耳百分比為大約0.1-30%。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中該捕獲劑係選自由蔗糖八硫酸酯三乙銨(triethylammonium sucrose octasulfate)、硫酸銨(ammonium sulfate)、磷酸銨(ammonium phosphate)、硫酸葡聚醣(dextran sulfate)及其組合物所組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之藥物組合物，其中蔗糖八硫酸酯三乙銨的濃度為大約10至200 mM。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之藥物組合物，其中硫酸銨的濃度為大約100至600 mM。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之藥物組合物，其中磷酸銨的濃度為大約100至600 mM。
  12. 如申請專利範圍第8項所述之藥物組合物，其中硫酸葡聚醣的濃度為大約0.1至10 mM。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中用於治療失智症的該治療劑為乙醯膽鹼脂酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor)或美金剛(memantine)。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物，其中該乙醯膽鹼脂酶抑制劑係選自基本上由利斯的明(rivastigmine)、多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)及其組合物所組成之群組。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之藥物組合物，其中用於治療失智症的該治療劑係包埋於微脂體中，其包埋效率大於50%。
  16. 一種治療失智症的方法，其包含: 對所需的個體施予一藥物組合物，該藥物組合物包含： (a)至少一微脂體，其包含一雙層膜； (b)一捕獲劑；以及 (c)一治療劑，其用於治療失智症， 其中，該雙層膜包含至少一脂質且該治療劑對該脂質的莫耳比值係大於大約0.2。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中在該藥物組合物中用於治療失智症的該治療劑之半衰期，相較於用於治療失智症之游離的該治療劑係延長至少2倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍或至少20倍。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該藥物組合物係至少每三天一次、至少每週一次、至少每兩週一次或至少每月一次施予。
  19. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該藥物組合物係藉由一皮膚注射被施予。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中該皮膚注射包含皮下(subcutaneous)、表皮下(subdermal)、皮內(intradermal)、經皮(transdermal)或肌內(intramuscular)途徑。
TW108126142A 2018-07-24 2019-07-24 含有治療失智症之治療劑的緩釋藥物組合物及其用途 TWI776076B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862702563P 2018-07-24 2018-07-24
US62/702,563 2018-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202033183A true TW202033183A (zh) 2020-09-16
TWI776076B TWI776076B (zh) 2022-09-01

Family

ID=69181924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108126142A TWI776076B (zh) 2018-07-24 2019-07-24 含有治療失智症之治療劑的緩釋藥物組合物及其用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20210378961A1 (zh)
EP (1) EP3826615A4 (zh)
CN (1) CN112512508A (zh)
TW (1) TWI776076B (zh)
WO (1) WO2020023445A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112512509A (zh) * 2018-08-02 2021-03-16 台湾微脂体股份有限公司 含有治疗抑郁症或焦虑症的治疗剂的缓释组合物及其用途
CN112543630B (zh) * 2018-08-08 2023-07-18 台湾微脂体股份有限公司 含有抗精神病药物的缓释药物组合物及其用途
EP3849523A4 (en) * 2018-09-10 2022-06-08 Taiwan Liposome Company, Ltd. OPHTHALMIC EXTENDED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN113015520A (zh) * 2018-10-17 2021-06-22 台湾微脂体股份有限公司 含有免疫调节剂的缓释药物组合物及其用途
WO2020102323A1 (en) * 2018-11-14 2020-05-22 Taiwan Liposome Co., Ltd. Sustained-release pharmaceutical compositions comprising a therapeutic agent for treating diseases due to reduced bone density or cartilage loss and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT500143A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Cholinesterase-inhibitoren in liposomen sowie deren herstellung und verwendung
US8753673B2 (en) * 2006-05-23 2014-06-17 Taiwan Liposome Co. Ltd. Liposome composition for delivery of a therapeutic agent to eyes
CN101601654B (zh) * 2009-07-03 2010-08-18 王明 盐酸法舒地尔脂质体注射剂及其新应用
CN103189050B (zh) * 2010-10-26 2017-09-29 Ac免疫有限公司 包含通过疏水部分修饰的肽的基于脂质体的构建体
EP2630953B1 (en) * 2010-12-27 2017-08-09 Terumo Kabushiki Kaisha Liposome composition and process for production thereof
WO2012133121A1 (ja) * 2011-03-25 2012-10-04 テルモ株式会社 持続徐放性リポソーム組成物およびその製造方法
CN102406606B (zh) * 2011-11-29 2013-01-23 海南美大制药有限公司 富马酸喹硫平脂质体固体制剂
WO2014121235A2 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Zoneone Pharma, Inc. Transformation of drug cyclodextrin complex compositions into compositions of mixtures of lipid vesicle encapsulated drug and cyclodextrin drug complexes
KR102554628B1 (ko) * 2013-02-01 2023-07-12 존원 파마, 인코포레이티드 리포좀 내로 난수용성 약물의 원격 부하
US10220095B2 (en) * 2013-03-15 2019-03-05 Taiwan Liposome Company, Ltd Controlled drug release liposome compositions and methods thereof
CN107260680B (zh) * 2017-08-03 2021-02-12 上海交通大学 达沙替尼脂质体制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3826615A1 (en) 2021-06-02
CN112512508A (zh) 2021-03-16
TWI776076B (zh) 2022-09-01
US20210378961A1 (en) 2021-12-09
EP3826615A4 (en) 2022-05-04
WO2020023445A1 (en) 2020-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI776076B (zh) 含有治療失智症之治療劑的緩釋藥物組合物及其用途
TWI767133B (zh) 含有治療憂鬱症或焦慮症之治療劑的緩釋組合物及其用途
TWI772664B (zh) 含有抗精神病藥物的緩釋藥物組合物及其用途
TWI755629B (zh) 含鎮靜藥物之緩釋藥物組合物及其用途
TWI767149B (zh) 含有免疫調節劑的緩釋藥物組合物及其用途
TWI786328B (zh) 緩釋眼用藥物組合物及其用途
TWI729562B (zh) 包含用於治療因骨密度降低或軟骨損失導致之疾病的治療劑的緩釋藥物組合物及其用途
TWI850208B (zh) 緩釋型翠普登組成物及其經皮下或類似途徑使用之方法
TW201932107A (zh) 緩釋型翠普登組成物及其經皮下或類似途徑使用之方法

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent