TW202029964A - 伊立替康聯合免疫檢查點抑制劑和５－ｆｕ在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途 - Google Patents

伊立替康聯合免疫檢查點抑制劑和５－ｆｕ在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途 Download PDF

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Abstract

本申請涉及伊立替康聯合免疫檢查點抑制劑和5-FU在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。具體而言，本申請涉及伊立替康其可藥用鹽聯合PD-L1抗體或抗原結合片段和5-FU在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

Description

伊立替康聯合免疫檢查點抑制劑和5-FU在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途
本申請屬於醫藥領域，涉及伊立替康聯合免疫檢查點抑制劑和5-FU在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
惡性腫瘤是危害人們生命健康的重大疾病。近年來，隨著腫瘤生物學及相關學科的飛速發展，針對腫瘤細胞內異常信號系統靶點的特異性抗腫瘤藥物是新藥研發的焦點。同時，多種抗腫瘤藥物聯合用於治療腫瘤疾病也是科學研究的熱點。
食管癌是指發生於食管黏膜上皮的一類惡性腫瘤，在全球範圍內腫瘤發病率占第8位，死亡率占第6位，超過50%的食管癌發生在中國。2015年，我國新發食管癌患者47.79萬；2001-2011年，在男性腫瘤中的發病率居於第5位，死亡率居於第4位，在女性中的發病率和死亡率則呈現逐年下降的趨勢。晚期食管癌一線化療目前尚無公認的標準化療方案，大多採用含鉑或/和以 氟尿嘧啶為基礎的方案，有效率為25%~35%，順鉑聯合5-FU對比單藥順鉑沒有顯示生存優勢。因此探索新的一線化療方案成為亟待解決的問題。
伊立替康是喜樹鹼的半合成衍生物。喜樹鹼可特異性地與拓撲異構酶I結合，後者誘導可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋；伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶I-DNA複合物結合，從而阻止斷裂單鏈的再連接。現有研究提示，伊立替康的細胞毒作用歸因於DNA合成過程中，複製酶與拓撲異構酶I-DNA-伊立替康(或SN-38)三聯複合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。目前，伊立替康在臨床上主要用於晚期大腸癌患者的治療。
5-氟尿嘧啶(5-FU或KU)是用在癌症治療中的嘧啶類似物藥物。它藉由不可逆抑制胸苷酸合成酶來起作用，屬於抗代謝藥。L.Assersohn等公開了伊立替康聯合5-氟尿嘧啶二線治療晚期胃食管癌的臨床研究(Annals of Oncology 15：64-69,2004)，具體方案為伊立替康180mg/m2+5-氟尿嘧啶400mg/m2+5-氟尿嘧啶1200mg/m2持續泵注48h，每2週重複1次。38例晚期胃食管癌患者中，食管癌占39.5%，組織學類型為腺癌的患者占92.1%。總有效率為29%，mPFS為3.7個月，mOS為6.4個月。
PD-1(程序性死亡受體1)抗體可以特異性識別並結合淋巴細胞表面PD-1，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，進而激活T細胞對腫瘤的免疫殺傷作用，調動機體免疫系統而清除體內腫瘤細胞。PD-1有兩個配體，分別為PD-L1和PD-L2。PD-L1主要表達於T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cell,DC)上，在活化後細胞上的表達能夠進行上調。PD-L1藉由和PD-1及B7-1的結合抑制免疫系統，很多腫瘤細胞及腫瘤組織微環境的免疫細胞表達PD-L1。新的研究發現乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、結 腸癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌及肝癌等人類腫瘤組織中檢測到高PD-L1蛋白的表達，且PD-L1的表達水平和患者的臨床及預後緊密相關。由於PD-L1起到第二信號通路抑制T細胞增殖的作用，所以阻斷PD-L1/PD-1之間結合成為了腫瘤免疫治療領域一個非常有潛力的新興靶點。而PD-1、PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑與其他藥物聯合治療目前也是熱門的研究領域。目前已公開了一系列抗PD-L1抗體，其中，WO2017084495公開了一系列PD-L1抗體，能夠有效地提高抑治腫瘤發生和發展的效果。其中代號為HRP00052的PD-L1抗體治療效果優異。
一項來自日本的單臂研究(W.Joost Lesterhuis,et al,The Journal of Clinical Investigation,2011,128(1)：3100-3108)報道了將納武單抗(Nivolumab)用於經氟尿嘧啶類/鉑類/紫杉類藥物治療失敗或不可耐受的晚期食管鱗癌患者的療效和安全性，64例可評估療效。獨立評估後的ORR為17%，其中1例獲得CR，中位PFS和OS分別為1.5個月和2.3個月。
本申請提供了一種伊立替康聯合免疫檢查點抑制劑和5-FU在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途，並顯示了良好的抑瘤效果。
本申請提供了伊立替康或其可藥用鹽聯合免疫檢查點抑制劑和5-FU在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
在某些實施方式中，該伊立替康或其可藥用鹽以脂質體的形式施用。較佳的伊立替康脂質體含有伊立替康或其可藥用鹽，中性磷脂以及膽固醇，其中該膽固醇與中性磷脂的重量比為1：3~5，較佳為1：3.5~4.5，最佳為1：4。
伊立替康或其可藥用鹽與中性膦脂的重量比為1：2~5，較佳1：2.5-4，最佳為1：4。
在較佳的實施方案中，該中性磷脂選自氫化大豆磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、卵磷脂、心磷脂中的一種或幾種，較佳氫化大豆磷脂。
在較佳的實施方案中，該脂質體還含有親水性高分子的脂質衍生物，較佳是培化磷脂醯乙醇胺DSPE-PEG2000。
在某些實施方式中，該免疫檢查點抑制劑選自PD-L1抗體或抗原結合片段。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段任意1個選自以下的CDR區序列或其突變序列：抗體重鏈可變區HCDR區序列：SEQ ID NO：1-3；和抗體輕鏈可變區LCDR區序列：SEQ ID NO：4-6；
具體如下：
HCDR1選自：
SYWMH SEQ ID NO：1
HCDR2選自：
RI GPNSG FTSYNEKFKN SEQ ID NO：2
HCDR3選自：
GGSSYDYFDY SEQ ID NO：3
LCDR1選自：
RASESVSIHGTHLMH SEQ ID NO：4
LCDR2選自：
AASNLES SEQ ID NO：5
LCDR3選自：
QQSFEDPLT SEQ ID NO：6。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列：SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：6具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的輕鏈可變區CDR序列，和胺基酸序列：SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的重鏈可變區CDR序列。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段可選自鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，人抗體，較佳人源化抗體。
在某些實施方式中，所述PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列SEQ ID NO：7具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的重鏈可變區序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：8具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的輕鏈可變區序列。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區，更佳包含引入F234A和L235A突變的IgG4重鏈恆定區；該人源化抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的恆定區。
在某些實施方式中，該PD-L1抗體或抗原結合片段包含和胺基酸序列SEQ ID NO：9具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%序列一致性的重鏈可變區序列，和胺基酸序列SEQ ID NO：11具有至少85%，86%，87%，88%，89%，90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，或99%序列一致性的輕鏈序列。
在某些實施方式中，所述的PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈序列為SEQ ID NO：9，輕鏈序列為SEQ ID NO：11。
Figure 108138422-A0101-12-0006-1
SEQ ID NO：7
Figure 108138422-A0101-12-0006-2
SEQ ID NO：8註：序列中斜體為FR序列；下劃線為CDR序列。
重鏈序列
Figure 108138422-A0101-12-0006-4
Figure 108138422-A0101-12-0007-5
SEQ ID NO：9
重鏈序列編碼基因序列
Figure 108138422-A0101-12-0007-6
Figure 108138422-A0101-12-0008-7
SEQ ID NO：10
輕鏈序列
Figure 108138422-A0101-12-0008-8
SEQ ID NO：11
輕鏈序列編碼基因序列：
Figure 108138422-A0101-12-0008-9
Figure 108138422-A0101-12-0009-10
SEQ ID NO：12
在某些實施方式中，該腫瘤選自惡性腫瘤、良性腫瘤；該惡性腫瘤選自食管癌。該食管癌包括但不限於食管鱗癌和食管腺癌。
在某些實施方式中，該腫瘤選自晚期腫瘤、復發難治性腫瘤、經化療藥物治療失敗和/或復發腫瘤、經放療失敗和/或復發腫瘤、經靶向藥物治療失敗和/或復發腫瘤、經免疫治療失敗和/或復發腫瘤。
在某些較佳的實施方式中，該腫瘤選自晚期食管癌、復發性食管癌、遠處轉移食管癌。
在某些實施方式中，該伊立替康的可藥用鹽為鹽酸鹽。伊立替康以及它們的脂質體，以鹽酸伊立替康計，以40~200mg/m2的劑量施用，例如可以是40mg/m2、41mg/m2、42mg/m2、43mg/m2、44mg/m2、45mg/m2、46mg/m2、47mg/m2、48mg/m2、49mg/m2、50mg/m2、51mg/m2、52mg/m2、53mg/m2、54mg/m2、55mg/m2、56mg/m2、57mg/m2、58mg/m2、59mg/m2、60mg/m2、 61mg/m2、62mg/m2、63mg/m2、64mg/m2、65mg/m2、66mg/m2、67mg/m2、68mg/m2、69mg/m2、70mg/m2、71mg/m2、72mg/m2、73mg/m2、74mg/m2、75mg/m2、76mg/m2、77mg/m2、78mg/m2、79mg/m2、80mg/m2、81mg/m2、82mg/m2、83mg/m2、84mg/m2、85mg/m2、86mg/m2、87mg/m2、88mg/m2、89mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、140mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、170mg/m2、180mg/m2、190mg/m2、200mg/m2。
在某些實施方式中，該5-氟尿嘧啶的給藥劑量為1000-3000mg/m2，可以為1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2、1500mg/m2、1600mg/m2、1700mg/m2、1800mg/m2、1900mg/m2、2000mg/m2、2100mg/m2、2200mg/m2、2300mg/m2、2400mg/m2、2500mg/m2、2600mg/m2、2700mg/m2、2800mg/m2、2900mg/m2、3000mg/m2。
在某些實施方式中，該免疫檢查點抑制劑劑量選自1-50mg/kg，較佳自1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、30mg/kg、31mg/kg、32mg/kg、33mg/kg、34mg/kg、35mg/kg、36mg/kg、37mg/kg、38mg/kg、39mg/kg、40mg/kg、42mg/kg、45mg/kg、47mg/kg、50mg/kg，更佳1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg。
在某些實施方式中，該免疫檢查點抑制劑劑量選自50-3000mg，較佳自50mg、60mg、70mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、 225mg、250mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1450mg、1500mg、1550mg、1600mg、1650mg、1700mg、1750mg、1800mg、1850mg、1900mg、1950mg、2000mg、2050mg、2100mg、2150mg、2200mg、2250mg、2300mg、2350mg、2400mg、2450mg、2500mg、2550mg、2600mg、2650mg、2700mg、2750mg、2800mg、2850mg、2900mg、2950mg、3000mg。
本申請所述聯合的給藥途徑選自經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，該胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
本申請進一步涉及伊立替康或其可藥用鹽聯合免疫檢查點抑制劑和5-FU在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途，其中伊立替康或其可藥用鹽的給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、二週一次、三週一次、一月一次、五週一次、六週一次。其中5-FU的給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、二週一次、三週一次、一月一次。免疫檢查點抑制劑的給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、二週一次、三週一次、一月一次、五週一次、六週一次。
在某些實施方式中，伊立替康或其可藥用鹽的給藥頻次為每2週為一個給藥週期，每週期給藥一次，劑量為60mg/m2或80mg/m2；5-FU的給藥頻次為每2週為一個給藥週期，每週期給藥一次，劑量為2400mg/m2；免疫檢查點抑制劑的給藥頻次為每2週為一個給藥週期，每週期給藥一次，劑量為10mg/kg。
在某些實施方式中，在施用伊立替康或其可藥用鹽、5-FU或免疫檢查點抑制劑藥物時由於毒副作用等原因導致患者不能耐受的，可適當調整藥物的劑量以及給藥頻次。
本申請所述的方案中，該聯合視需要的還包含其他組分，該其他組分包括但不限於其他抗腫瘤藥等。
本申請還提供了一種治療腫瘤疾病的方法，包括向患者施用伊立替康或其可藥用鹽、免疫檢查點抑制劑和5-FU。
在某些實施方式中，該患者既往未接受過系統抗腫瘤治療。
在某些實施方式中，該患者接受過新輔助/輔助和根治性同步放化療，且末次化療時間至復發或進展時間超過6個月。
本申請還涉及一種包含伊立替康或其可藥用鹽、免疫檢查點抑制劑和5-FU，以及一種或多種藥用載體、賦形劑、稀釋劑的醫藥組成物。所述醫藥組成物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑(包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液)、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
本申請所述的含伊立替康或其可藥用鹽、免疫檢查點抑制劑和5-FU的醫藥組成物，可以單獨給藥，或者與一種或多種治療劑聯合使用。
本申請還提供了一種藥物包裝盒，其中包裝有本申請所述的伊立替康或其可藥用鹽、免疫檢查點抑制劑和5-FU的醫藥組成物。
本申請將伊立替康或其可藥用鹽、免疫檢查點抑制劑和5-FU聯合給藥，從而增強了抗腫瘤活性，以及改善了腫瘤疾病的治療效果。
發明詳述
本申請所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
本申請所述的“抗體”指免疫球蛋白，是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈藉由鏈間二硫鍵連接而成的四肽鏈結構。免疫球蛋白重鏈恆定區的胺基酸組成和排列順序不同，故其抗原性也不同。據此，可將免疫球蛋白分為五類，或稱為免疫球蛋白的同種型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相應的重鏈分別為μ鏈、δ鏈、γ鏈、α鏈、和ε鏈。同一類Ig根據其鉸鏈區胺基酸組成和重鏈二硫鍵的數目和位置的差別，又可分為不同的亞類，如IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。輕鏈藉由恆定區的不同分為κ鏈或λ鏈。五類Ig中每類Ig都可以有κ鏈或λ鏈。
在本申請中，本申請所述的抗體輕鏈可進一步包含輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區包含人源或鼠源的κ、λ鏈或其變體。
在本申請中，本申請所述的抗體重鏈可進一步包含重鏈恆定區，該重鏈恆定區包含人源或鼠源的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體。
本申請的抗體包括鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，較佳人源化抗體。
術語“鼠源抗體”在本申請中為根據本領域知識和技能製備的對人PD-L1的單株抗體。製備時用PD-L1抗原注射試驗對象，然後分離表達具有所需序列或功能特性的抗體的融合瘤。在本申請一個較佳的實施方案中，該鼠源PD-L1抗體或其抗原結合片段，可進一步包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區，或進一步包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3或其變體的重鏈恆定區。
術語“嵌合抗體(chimeric antibody)”，是將鼠源性抗體的可變區與人抗體的恆定區融合而成的抗體，可以減輕鼠源性抗體誘發的免疫應答反應。建立嵌合抗體，要先建立分泌鼠源性特異性單抗的融合瘤，然後從小鼠融合瘤細胞中選殖可變區基因，再根據需要選殖人抗體的恆定區基因，將小鼠可變區基因與人恆定區基因連接成嵌合基因後插入人載體中，最後在真核工業系統或原核工業系統中表達嵌合抗體分子。在本申請一個較佳的實施方案中，該PD-L1嵌合抗體的抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區。該PD-L1嵌合抗體的抗體重鏈進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的重鏈恆定區。人抗體的恆定區可選自人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其變體的重鏈恆定區，較佳包含人源IgG2或IgG4重鏈恆定區，或者使用胺基酸突變後無ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用)毒性的IgG4。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。為避免免疫原性下降的同時，引起的活性下降，可對該人抗體可變區框架序列進行最少反向突變或回復突 變，以保持活性。本申請的人源化抗體也包括進一步由噬菌體展示對CDR進行親和力成熟後的人源化抗體。
本申請中所述的“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及與人PD-L1結合的Fv片段ScFv片段。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恆定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本申請的術語“與PD-L1結合”，指能與人PD-L1相互作用。本申請的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本申請抗體或抗原結合片段識別的三維空間位點。
“一致性”是指兩個多核苷酸序列之間或兩個多肽之間的序列相似性。當兩個比較序列中的位置均被相同鹼基或胺基酸單體亞基佔據時，例如如果兩個DNA分子的每一個位置都被腺嘌呤佔據時，那麼該分子在該位置是一致的。兩個序列之間的一致性百分率是兩個序列共有的匹配或一致位置數除以比較的位置數×100的函數。例如，在序列最佳比對時，如果兩個序列中的10個位置有6個匹配或一致，那麼兩個序列為60%一致性。一般而言，當比對兩個序列而得到最大的一致性百分率時進行比較。
“給予”和“處理”當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，是指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組合物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。“給予”和“處理”可以指例如治療、藥物代謝動力學、診斷、研究和實驗方法。細胞的處理包括試劑與細胞的接觸， 以及試劑與流體的接觸，其中該流體與細胞接觸。“給予”和“處理”還意指藉由試劑、診斷、結合組合物或藉由另一種細胞體外和離體處理例如細胞。“處理”當應用於人、獸醫學或研究受試者時，是指治療處理、預防或預防性措施，研究和診斷應用。“治療”意指給予患者內用或外用治療劑，例如包含本申請的任一種結合化合物的組合物，所述患者具有一種或多種疾病症狀，而已知所述治療劑對這些症狀具有治療作用。通常，在受治療患者或群體中以有效緩解一種或多種疾病症狀的量給予治療劑，以誘導這類症狀退化或抑制這類症狀發展到任何臨床右測量的程度。有效緩解任何具體疾病症狀的治療劑的量(也稱作“治療有效量”)可根據多種因素變化，例如患者的疾病狀態、年齡和體重，以及藥物在患者產生需要療效的能力。藉由醫生或其它專業衛生保健人士通常用於評價該症狀的嚴重性或進展狀況的任何臨床檢測方法，可評價疾病症狀是否已被減輕。儘管本申請的實施方案(例如治療方法或製品)在緩解每個目標疾病症狀方面可能無效，但是根據本領域已知的任何統計學檢驗方法如Student t檢驗、卡方檢驗、依據Mann和Whitney的U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗(H檢驗)、Jonckheere-Terpstra檢驗和Wilcoxon檢驗確定，其在統計學顯著數目的患者中應當減輕目標疾病症狀。
本申請所述的“聯合”是一種給藥方式，是指一定時間期限內給予至少一種劑量的伊立替康或其可藥用鹽和至少一種劑量的免疫檢查點抑制劑，以及至少一種劑量的5-FU，其中三種藥物都顯示藥理學作用。該時間期限可以是一個給藥週期內，較佳4周內，3周內，2周內，1周內，或24小時以內，更佳12小時以內。可以同時或依次給予伊立替康或其可藥用鹽、免疫檢查點抑制劑和5-FU。這種期限包括這樣的治療，其中藉由相同給藥途徑或不同給藥途徑 給予伊立替康或其可藥用鹽、免疫檢查點抑制劑和5-FU。本申請所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。
“有效量”包含足以改善或預防醫學疾病的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：例如，待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
本申請中所述“毒性不可耐受”是指因藥物引起的不良反應不能繼續接受治療。
無進展生存期(PFS)：從隨機開始到首次記錄前例腺癌客觀進展日期或到任何原因導致死亡的時間，以先出現者為准。
總生存期(OS)指從隨機期至任何原因導致死亡的期。末次隨訪時仍存活的受試者，其OS以末次隨訪時間計為數據刪失。失訪的受試者，其OS以失訪前末次證實存活時間計為數據刪失。數據刪失的OS定義為從隨機分組到刪失的時間。
客觀緩解率(Objective response rate，ORR)指腫瘤縮小達到一定並且保持一定時間的病人的比例，包含了CR和PR的病例。採用實體瘤緩解評估標準(RECIST 1.1標準)來評定腫瘤客觀緩解。受試者在基線時必須伴有可測量的腫瘤病灶，療效評定標準根據RECIST 1.1標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。
緩解持續時間(DoR)：首次PR或者CR至首次PD或者死亡的時間。
疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指經確認的完全緩解、部分緩解和疾病穩定(
Figure 108138422-A0101-12-0018-32
8周)病例數在可評價療效患者中的百分比。
靶病灶評估
完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10mm。
部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。
疾病進展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm(出現一個或多個新病灶也視為疾病進展)。
疾病穩定(SD)：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介於兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。
非靶病灶的評估
完全緩解(CR)：所有非靶病灶消失，且腫瘤標記物恢復至正常水平。所有淋巴結為非病理尺寸(短徑<10mm)。
非完全緩解/非疾病進展：存在一個或多個非靶病灶和/或持續存在腫瘤標記物水平超出正常水平。
疾病進展：已存在的非靶病灶出現明確進展。註：出現一個或多個新病灶也被視為疾病進展。
實施例1：鹽酸伊立替康脂質體聯合PD-L1抗體和5-FU一線治療晚期食管鱗癌的臨床試驗
1、試驗藥物
鹽酸伊立替康脂質體，按照CN103120645A公開的方法依下表中處方製備成伊立替康脂質體凍乾粉針，規格40mg/支。
Figure 108138422-A0101-12-0019-11
5-氟尿嘧啶注射液，規格：250mg/支；研製單位：上海旭東海普藥業有限公司。
PD-L1抗體，對應其代號為HRP00052，重鏈序列為SEQ ID NO：9，輕鏈序列為SEQ ID NO：11。規格：600mg/支。
2、入組受試者
(1)年齡18~70歲，男女皆可；
(2)經組織學或細胞學確診的不可切除的局部晚期/復發(不能接受根治性放化療或根治性放療等根治性治療)或遠處轉移的食管鱗癌；
(3)既往未接受過系統抗腫瘤治療，或者對於接受過新輔助/輔助和根治性同步放化療的患者，末次化療時間至復發或進展時間超過6個月。
3、給藥方法
經篩選合格的受試者給予鹽酸伊立替康脂質體、HRP00052抗體和5-FU。
鹽酸伊立替康脂質體劑量為每個週期60kg/m2或80kg/m2，5-FU的劑量為每個週期2400mg/m2，HRP00052劑量為每個週期10mg/kg。三種藥物的給藥週期均為每2週一個為給藥週期，每個週期的第一天給藥。
4、試驗結果
共入組23例受試者，其中22例受試者完成1次以上療效評價(8例受試者完成1次療效評價，11例受試者完成2次療效評價，3例受試者完成3次療效評價)。9例受試者PR，9例受試者SD，4例受試者PD，有效率見表1。整體不良事件的發生率、藥物相關的
Figure 108138422-A0101-12-0020-33
3級不良事件的發生率、藥物相關的>10%的不良事件的發生率見表2、表3、表4。其中不良事件伊立替康+5FU組數據為伊立替康製劑CAMPTOSAR®上市藥品說明書中記載的不良反應數據。
Figure 108138422-A0101-12-0021-12
本研究客觀緩解率為40.9%，高於既往伊立替康相關研究的客觀緩解率，展現出了聯合用藥較好的抗腫瘤活性。
Figure 108138422-A0101-12-0021-13
Figure 108138422-A0101-12-0022-14
Figure 108138422-A0101-12-0023-15
綜合來看，伊立替康脂質體聯合PD-L1抗體和5-FU一線治療晚期食管鱗癌既體現出了藥物的抗腫瘤活性，同時也展現的較好的安全性數據。
<110> 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
<120> 伊立替康聯合免疫檢查點抑制劑和5-FU在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途
<160> 12
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Figure 108138422-A0101-12-0024-34
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
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<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Figure 108138422-A0101-12-0024-35
<210> 4
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
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<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
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<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
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<210> 7
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<210> 8
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<210> 9
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
Figure 108138422-A0101-12-0026-22
<210> 10
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
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<210> 11
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
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<210> 12
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
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Claims (27)

  1. 一種伊立替康或其可藥用鹽聯合免疫檢查點抑制劑和5-FU在製備預防或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該伊立替康或其其可藥用鹽以脂質體的形式施用。
  3. 如申請專利範圍第2所述的用途，其中，該伊立替康脂質體含有伊立替康或其可藥用鹽，中性磷脂以及膽固醇。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該膽固醇與中性磷脂的重量比為1：3~5。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該膽固醇與中性磷脂的重量比為1：3.5~4.5。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該膽固醇與中性磷脂的重量比為1：4。
  7. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該伊立替康或其可藥用鹽與中性膦脂的重量比為1：2~5。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用途，其中，該伊立替康或其可藥用鹽與中性膦脂的重量比為1：2.5-4。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該伊立替康或其可藥用鹽與中性膦脂的重量比為1：4。
  10. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該中性磷脂選自氫化大豆磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、卵磷脂、心磷脂中的一種或幾種。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的用途，其中，該中性磷脂選自氫化大豆磷脂。
  12. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該脂質體還含有親水性高分子的脂質衍生物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的用途，其中，該脂質體還含有培化磷脂醯乙醇胺DSPE-PEG2000。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該免疫檢查點抑制劑選自PD-L1抗體或抗原結合片段。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段任意1個選自以下的CDR區序列或其突變序列：抗體重鏈可變區HCDR區序列：SEQ ID NO：1-3；和抗體輕鏈可變區LCDR區序列：SEQ ID NO：4-6；具體如下：
    HCDR1選自：
    SYWMH SEQ ID NO：1
    HCDR2選自：
    RI GPNSG FTSYNEKFKN SEQ ID NO：2
    HCDR3選自：
    GGSSYDYFDY SEQ ID NO：3
    LCDR1選自：
    RASESVSIHGTHLMH SEQ ID NO：4
    LCDR2選自：
    AASNLES SEQ ID NO：5
    LCDR3選自：
    QQSFEDPLT SEQ ID NO：6。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈可變區序列為SEQ ID NO：7，輕鏈可變區序列為SEQ ID NO：8。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該PD-L1抗體或抗原結合片段的重鏈序列為SEQ ID NO：9，輕鏈序列為SEQ ID NO：11。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任意一項所述的用途，其中，該腫瘤疾病選自惡性腫瘤、良性腫瘤。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的用途，其中，該腫瘤疾病選自食管癌。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的用途，其中，該腫瘤疾病選自食管鱗癌和食管腺癌。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任意一項所述的用途，其中，該腫瘤選自晚期腫瘤、復發難治性腫瘤、經化療藥物治療失敗和/或復發腫瘤、經放療失敗和/或復發腫瘤、經靶向藥物治療失敗和/或復發腫瘤、經免疫治療失敗和/或復發腫瘤。
  22. 如申請專利範圍第1至21項中任意一項所述的用途，其中，該腫瘤選自晚期食管癌、復發性食管癌、遠處轉移食管癌。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任意一項所述的用途，其中，該伊立替康的可藥用鹽為鹽酸鹽，其劑量範圍以鹽酸伊立替康計，選自40-200mg/m2。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任意一項所述的用途，其中，該5-FU的給藥劑量為1000-3000mg/m2。
  25. 如申請專利範圍第1至24項中任意一項所述的用途，其中，該免疫檢查點抑制劑劑量選自1-50mg/kg。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任意一項所述的用途，其中，該免疫檢查點抑制劑劑量選自50-3000mg。
  27. 一種醫藥組成物，包含申請專利範圍第1項所述的伊立替康或其可藥用鹽、免疫檢查點抑制劑和5-FU，以及一種或多種可藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
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