TW202023615A - 治療牛皮癬之方法 - Google Patents

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保羅 亞倫 科寇卡
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Abstract

本發明大體上係關於使用結合至人類IL-23之p19次單位的抗體來治療牛皮癬，特定言之用於治療該疾病之劑量方案。

Description

治療牛皮癬之方法
本發明大體上係關於使用結合至人類IL-23之p19次單位的抗體來治療發炎性疾病(例如牛皮癬)之方法。
牛皮癬係一種慢性免疫調節發炎性皮膚病，其全球發病率為約2%，伴有顯著發病率且可對患者之生活品質及健康產生實質性心理社會影響。斑塊狀牛皮癬為最常見形式且感染約80%至90%的患者，表現為皮膚上之凸起斑塊；疾病通常始於青春期晚期及成人期早期，且可能持續至成年生活。體表面積(BSA)之受感染程度及皮膚表現程度(包括紅斑、硬結及脫屑)對牛皮癬之嚴重程度進行了限定，其中約20%至30%之患者患有中度至重度疾病。
牛皮癬在組織學上表徵為發炎性浸潤及過度增生性角質細胞，其保留有完整核(角化不全症)、網狀塉伸長及真皮乳頭內之過度捲曲脈管。浸潤由真皮中之顯著T細胞、樹突狀細胞(DC)及嗜中性球構成。免疫系統之調節異常，尤其病原性T細胞之活化在牛皮癬發展中已充分表現出重要作用。
幾十年來，將典型經組織特異性T細胞驅動之發炎性疾病(牛皮癬)視為T輔助(Th) 1型皮膚病，直至鑑別出新Th群體(Th17) (Steinman L,Nat Med . , 13(2), 第139頁至第145頁, 2007)。實質性臨床及實驗室研究觀測結果揭示了介白素(IL)-23/Th17通路在牛皮癬之發病機制中為必不可少的(Di Cesare等人 ,J Invest Dermatol. , 129(6), 第1339頁至第1350頁, 2009)。IL-23，細胞介素之IL-12族之成員，為由兩個次單位構成之雜二聚體蛋白；兩個次單位為與IL-12共有之p40次單位，及咸信對IL-23具有特異性之p19次單位。IL-23係由諸如DC及巨噬細胞之抗原呈遞細胞產生，且在維持及擴增Th17細胞方面起重要作用(Lee等人 ,J Exp Med ., 199(1), 第125頁至第1350頁, 2004)。另外，發現Th17細胞及其下游效應分子(包括IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22)，及腫瘤壞死因子α (TNF-α)在人類牛皮癬皮膚病變及循環中之含量升高(Boniface等人 ,Clin Exp Immunol ., 150(3), 第407頁至第415頁, 2007; Kagami等人 ,J Invest Dermatol ., 130(5), 第1373頁至第1383頁, 2010)。
使用生物療法治療牛皮癬，特定言之使用靶向IL-23/Th17通路之彼等藥劑治療牛皮癬在患有牛皮癬之患者中已表現出臨床活性(Crow JM, Nature,492(7429), S58-S59, 2012)。特異性靶向IL-23 p19次單位之藥劑在牛皮癬中已表現出臨床活性(Kopp等人 ,Nature , 14175, 2015)。
需要一種用於牛皮癬之治療選擇，例如在治療之功效、安全性及/或耐受性方面為患者帶來有利結果。
本發明解決以上需求且提供用於治療發炎性疾病之方法，尤其包含以某些量及/或以某些時間間隔向患者投與抗lL-23p19抗體之方法。在一個態樣中，本發明提供一種用於治療牛皮癬之方法，其包含向患者投與米瑞克珠單抗(mirikizumab)，該方法包含： a)  向該患者投與至少一次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中誘導劑量包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 b)  在投與最後一次誘導劑量之後，向該患者投與至少一次維持劑量之米瑞克珠單抗，其中維持劑量包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之一個實施例中，牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
在本發明之另一實施例中，牛皮癬為頭皮型牛皮癬。
在本發明之另一實施例中，患者未經生物療法治療。在本發明方法之替代實施例中，患者已經生物療法治療。
在本發明之又一實施例中，至少一次誘導劑量包含20 mg、30 mg、60 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，至少一次誘導劑量包含250 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之又一實施例中，向患者投與一次、兩次或三次誘導劑量。
較佳地，以8週時間間隔向患者投與兩次誘導劑量。
或者較佳地，以4週時間間隔向患者投與三次誘導劑量。
或者更佳地，以4週時間間隔向患者投與四次誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，皮下投與至少一次誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，至少一次維持劑量包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，至少一次維持劑量包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之又一實施例中，在投與最後一次誘導劑量之後2至16週投與至少一次維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在投與最後一次誘導劑量之後2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、12週或16週投與至少一次維持劑量。
較佳地，在投與最後一次誘導劑量之後4週投與至少一次維持劑量。
或者較佳地，在投與最後一次誘導劑量之後8週投與至少一次維持劑量。
或者更佳地，在投與最後一次誘導劑量之後12週投與至少一次維持劑量。
又或者更佳地，在投與最後一次誘導劑量之後16週投與至少一次維持劑量。
在本發明之又一實施例中，向患者投與多次維持劑量，且其中在投與最後一次誘導劑量之後2至16週投與第一維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在投與最後一次誘導劑量之後2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、12週或16週投與第一維持劑量。
較佳地，在投與最後一次誘導劑量之後4週投與第一維持劑量。
或者較佳地，在投與最後一次誘導劑量之後8週投與第一維持劑量。
或者更佳地，在投與最後一次誘導劑量之後12週投與第一維持劑量。
又或者更佳地，在投與最後一次誘導劑量之後16週投與第一維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在投與第一維持劑量之後以4週、8週或12週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
較佳地，以4週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
或者較佳地，以8週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
或者更佳地，以12週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
在本發明之又一實施例中，藉由皮下注射投與維持劑量。
在本發明之一較佳實施例中，治療牛皮癬之方法包含： a)  藉由皮下注射向患者投與(i)兩次、三次或四次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中各誘導劑量包含250 mg之米瑞克珠單抗；及 b)  以4週或8週時間間隔藉由皮下注射向患者投與至少一次維持劑量之米瑞克珠單抗，其中在投與最後一次誘導劑量之後4週或8週投與第一維持劑量，且其中各維持劑量包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗， 其中該牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
較佳地，以8週時間間隔投與兩次誘導劑量之米瑞克珠單抗，且在投與最後一次誘導劑量之後8週投與第一維持劑量。
或者較佳地，以4週時間間隔投與三次誘導劑量之米瑞克珠單抗，且在投與最後一次誘導劑量之後4週投與第一維持劑量。
或者更佳地，以4週時間間隔投與四次誘導劑量之米瑞克珠單抗，且在投與最後一次誘導劑量之後4週投與第一維持劑量。
更佳地，各維持劑量包含250 mg之米瑞克珠單抗。
或者較佳地，各維持劑量包含125 mg之米瑞克珠單抗。
在另一態樣中，本發明提供一種治療牛皮癬之方法，其包含向患者投與米瑞克珠單抗，該方法包含： a)  在誘導期，向患者投與一或多次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中一或多次誘導劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗； b)  在誘導期結束時判定患者之疾病活性程度及 i)   在誘導期結束時，向尚未達成高程度之臨床反應的患者投與一或多次維持劑量，其中一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 ii)  在超出誘導期之後，持續評定已達成高程度之臨床反應的患者之疾病活性程度，且若患者之疾病活性程度下降至低於高程度之臨床反應，則向患者投與一或多次維持劑量，其中投與一或多次維持劑量直至患者再達成高程度之臨床反應，且其中一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之一個實施例中，高程度之臨床反應為≥ PASI 90或≥ sPGA (0, 1)之疾病活性程度。
此治療方案使得在誘導期結束時尚未達成高程度之臨床反應的患者繼續使用一或多次維持劑量來治療，以便繼續向高程度之臨床反應的進程。在誘導期結束時，對已達成高程度之臨床反應的彼等患者視需要進行治療(PRN)。亦即，若患者之疾病活性程度下降至低於高程度之臨床反應，則使用一或多次維持劑量來治療患者，直至患者再達成高程度之臨床反應。
在本發明之另一實施例中，牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
在本發明之又一實施例中，牛皮癬為頭皮型牛皮癬。
在本發明之又一實施例中，患者未經生物療法治療。在本發明之替代實施例中，患者已經生物療法治療。
在本發明之又一實施例中，該一或多次誘導劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，該一或多次誘導劑量各自包含250 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之又一實施例中，向該患者投與一次、兩次或三次誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，該誘導期為12週或16週。
較佳地，該誘導期為16週且以8週時間間隔向該患者投與兩次誘導劑量。
或者較佳地，該誘導期為12週且以4週時間間隔向該患者投與三次誘導劑量。
另外，該誘導期為16週且以4週時間間隔向該患者投與四次誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，皮下投與該至少一次誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，該一或多次維持劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，該一或多次維持劑量各自包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之又一實施例中，藉由皮下注射投與該一或多次維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在誘導期結束時，若患者尚未達成高程度之臨床反應，則在投與該最後一次誘導劑量之後2至16週投與該第一維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在誘導期結束時，若患者尚未達成高程度之臨床反應，則在投與該最後一次誘導劑量之後2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、12週或16週投與該第一維持劑量。
較佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與該第一維持劑量。
或者較佳地，其中在投與該最後一次誘導劑量之後8週投與該第一維持劑量。
或者更佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後12週投與該第一維持劑量。
又或者更佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後12週投與該第一維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在投與該第一維持劑量之後以4、8或12週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
較佳地，以4週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
或者較佳地，以8週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
在本發明之又一實施例中，其中在誘導期結束時，若患者已達成高程度之臨床反應，且該患者之疾病活性程度隨後已下降至低於高程度之臨床反應： i)   向該患者投與第一維持劑量； ii)  在投與該第一維持劑量之後以4週、8週或12週時間間隔評定疾病活性程度；及 iii) 若患者尚未達成高程度之臨床反應，則在各評定該疾病活性程度之後投與另一維持劑量，且直至該患者再達成高程度之臨床反應。
在誘導期結束時，對已達成高程度之臨床反應的彼等患者視需要進行治療(PRN)。若患者之疾病活性程度下降至低於高程度之臨床反應，則向患者投與第一維持劑量。在投與第一維持劑量之後4週(或替代地，8週或12週)評定患者之疾病活性程度。若患者在投與第一維持劑量之後尚未再達成高程度之臨床反應，則投與另一維持劑量。繼續此評定/治療週期，直至患者再達成高程度之臨床反應。其後，再次對患者視需要進行治療，亦即，停止使用另一維持劑量治療，直至患者之疾病程度再次下降至低於高程度之臨床反應。
在本發明之又一實施例中，在投與該第一維持劑量之後以4週時間間隔評定疾病活性，且在各評定之後投與另一維持劑量直至該患者再達成高程度之臨床反應。
在本發明之又一替代實施例中，在投與該第一維持劑量之後以8週時間間隔評定疾病活性，且在各評定之後投與另一維持劑量直至該患者再達成高程度之臨床反應。
在本發明之又一實施例中，藉由皮下注射投與該一或多次維持劑量。
在另一態樣中，本發明提供一種治療牛皮癬之方法，其包含向患者投與米瑞克珠單抗，該方法包含： i)    投與一或多次誘導劑量之米瑞克珠單抗直至該患者達成臨床緩解，其中該一或多次誘導劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 ii)   監測該患者之疾病活性程度，且若該患者之疾病活性下降至低於臨床緩解，則投與一或多次維持劑量之米瑞克珠單抗，其中投與該一或多次維持劑量直至患者再達成臨床緩解，且其中該一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之一實施例中，臨床緩解為PASI 100或sPGA (0)之疾病活性程度。
此治療方案涉及患者之治療，直至他/她已達成臨床緩解且其後對患者視需要進行治療(PRN)。
在本發明之另一實施例中，牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
在本發明之又一實施例中，該患者未經生物療法治療。在一替代實施例中，該患者已經生物療法治療。
在本發明之又一實施例中，在投與該第一誘導劑量之後以4週、8週或12週時間間隔評定該疾病活性，且若患者尚未達成臨床緩解，則在評定該疾病活性程度之後投與另一誘導劑量。
在投與該第一誘導劑量之後4週(或替代地，8週或12週)評定患者之疾病活性程度。若該患者在投與該第一誘導劑量之後尚未達成臨床緩解，則投與另一誘導劑量。繼續此評定/治療週期，直至患者達成臨床緩解。
在本發明之又一實施例中，該一或多次誘導劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，該一或多次誘導劑量各自包含250 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之又一實施例中，若該患者之疾病活性程度下降至低於臨床緩解： i)   向該患者投與第一維持劑量之米瑞克珠單抗； ii)  在投與該第一維持劑量之後，以4週、8週或12週時間間隔評定疾病活性；及 iii) 若該患者尚未再達成臨床緩解，則在各評定疾病活性程度之後投與另一維持劑量。
若患者之疾病活性程度下降至低於臨床緩解，則向患者投與第一維持劑量。在投與第一維持劑量之後4週(或替代地，8週或12週)評定患者之疾病活性程度。若患者在投與第一維持劑量之後尚未再達成臨床緩解，則投與另一維持劑量。繼續此評定/治療週期，直至患者再達成臨床緩解。其後，再次對患者視需要進行治療，亦即，停止使用另一維持劑量治療直至患者之疾病程度再次下降至低於臨床緩解。
在本發明之又一實施例中，該一或多次維持劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，該一或多次維持劑量各自包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗。
本發明之方法提供使得患者能夠在接受較少米瑞克珠單抗之投與的同時經歷臨床改善的優勢。
在另一態樣中，本發明提供用於治療牛皮癬之米瑞克珠單抗，其中治療包含： a)  投與至少一次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中誘導劑量包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 b)  在投與最後一次誘導劑量之後，投與至少一次維持劑量之米瑞克珠單抗，其中維持劑量包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之一個實施例中，牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
在本發明之另一實施例中，牛皮癬為頭皮型牛皮癬。
在本發明之又一實施例中，該患者未經生物療法治療。在本發明方法之替代實施例中，該患者已經生物療法治療。
在本發明之又一實施例中，該至少一次誘導劑量包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，該至少一次誘導劑量包含250 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之又一實施例中，向該患者投與一次、兩次或三次誘導劑量。
較佳地，以8週時間間隔向該患者投與兩次誘導劑量。
或者較佳地，以4週時間間隔向該患者投與三次誘導劑量。
或者較佳地，以4週時間間隔向該患者投與四次誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，皮下投與該至少一次誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，該至少一次維持劑量包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，該至少一次維持劑量包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之又一實施例中，在投與該最後一次誘導劑量之後2至16週投與該至少一次維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在投與該最後一次誘導劑量之後2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、12週或16週投與該至少一次維持劑量。
較佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與該至少一次維持劑量。
或者較佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後8週投與該至少一次維持劑量。
或者更佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後12週投與該至少一次維持劑量。
又或者更佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後16週投與該至少一次維持劑量。
在本發明之又一實施例中，向患者投與多次維持劑量且其中在投與該最後一次誘導劑量之後2至16週投與第一維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在投與該最後一次誘導劑量之後2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、12週或16週投與該第一維持劑量。
較佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與該第一維持劑量。
或者較佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後8週投與該第一維持劑量。
或者更佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後12週投與該第一維持劑量。
又或者更佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後16週投與該第一維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在投與該第一維持劑量之後以4週、8週或12週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
較佳地，以4週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
或者較佳地，以8週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
或者更佳地，以12週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
在本發明方法之又一實施例中，藉由皮下注射投與該維持劑量。
在本發明之一較佳實施例中，治療包含： a)  藉由皮下注射向該患者投與(i)兩次、三次或四次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中各誘導劑量包含250 mg之米瑞克珠單抗；及 b)  以4週或8週時間間隔藉由皮下注射向該患者投與至少一次維持劑量之米瑞克珠單抗，其中在投與該最後一次誘導劑量之後4週或8週投與第一維持劑量，且其中各維持劑量包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗， 其中該牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
較佳地，以8週時間間隔投與兩次誘導劑量之米瑞克珠單抗，且在投與該最後一次誘導劑量之後8週投與該第一維持劑量。
或者較佳地，以4週時間間隔投與三次誘導劑量之米瑞克珠單抗，且在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與該第一維持劑量。
或者更佳地，以4週時間間隔投與四次誘導劑量之米瑞克珠單抗，且在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與該第一維持劑量。
更佳地，各維持劑量包含250 mg之米瑞克珠單抗。
或者較佳地，各維持劑量包含125 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之一態樣中，提供用於治療牛皮癬之米瑞克珠單抗，治療包含： a)  在誘導期，向該患者投與一或多次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中該一或多次誘導劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗； b)  在誘導期結束時判定該患者之疾病活性程度及 i)   在該誘導期結束時，向尚未達成高程度之臨床反應的患者投與一或多次維持劑量，其中該一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗； ii)  在超出該誘導期時，繼續評定已達成高程度之臨床反應的患者之疾病活性程度，且若該患者之疾病活性程度下降至低於高程度之臨床反應，則向該患者投與一或多次維持劑量，其中投與該一或多次維持劑量直至該患者再達成高程度之臨床反應，且其中該一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之一個實施例中，高程度之臨床反應為≥ PASI 90或≥ sPGA (0, 1)之疾病活性程度。
在本發明之另一實施例中，牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
在本發明之又一實施例中，牛皮癬為頭皮型牛皮癬。
在本發明之又一實施例中，該患者未經生物療法治療。在本發明之替代實施例中，該患者已經生物療法治療。
在本發明之又一實施例中，該一或多次誘導劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，該一或多次誘導劑量各自包含250 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之又一實施例中，向該患者投與一次、兩次或三次誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，該誘導期為12週或16週。
較佳地，該誘導期為16週且以8週時間間隔向該患者投與兩次誘導劑量。
或者較佳地，該誘導期為12週且以4週時間間隔向該患者投與三次誘導劑量。
另外，該誘導期為16週且以4週時間間隔向該患者投與四次誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，皮下投與該一或多次誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，該一或多次維持劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，該一或多次維持劑量各自包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之又一實施例中，藉由皮下注射投與該一或多次維持劑量。
在本發明之又一實施例中，若該患者尚未達成高程度之臨床反應，則在投與該最後一次誘導劑量之後2至16週投與第一維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在該誘導期結束時，若患者尚未達成高程度之臨床反應，則在投與該最後一次誘導劑量之後2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、12週或16週投與第一維持劑量。
較佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與該第一維持劑量。
或者較佳地，其中在投與該最後一次誘導劑量之後8週投與該第一維持劑量。
或者更佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後12週投與該第一維持劑量。
又或者更佳地，在投與該最後一次誘導劑量之後12週投與該第一維持劑量。
在本發明之又一實施例中，在投與該第一維持劑量之後以4、8或12週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
較佳地，以4週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
或者較佳地，以8週時間間隔投與一或多次其他維持劑量。
在本發明之又一實施例中，其中在該誘導期結束時，若患者已達成高程度之臨床反應，且該患者之疾病活性程度隨後已下降至低於高程度之臨床反應： i)   向該患者投與第一維持劑量； ii)  在投與該第一維持劑量之後以4週、8週或12週時間間隔評定該疾病活性程度；及 iii) 若該患者尚未達成高程度之臨床反應，則在各評定該疾病活性程度之後投與另一維持劑量，且直至該患者再達成高程度之臨床反應。
在本發明之又一實施例中，在投與該第一維持劑量之後以4週時間間隔評定該疾病活性，且在各評定之後投與另一維持劑量直至該患者再達成高程度之臨床反應。
在本發明之又一替代實施例中，在投與該第一維持劑量之後以8週時間間隔評定該疾病活性，且在各評定之後投與另一維持劑量直至該患者再達成高程度之臨床反應。
在本發明之又一實施例中，藉由皮下注射投與該一或多次維持劑量。
在另一態樣中，本發明提供用於治療牛皮癬之米瑞克珠單抗，治療包含： iv)  投與一或多次誘導劑量之米瑞克珠單抗直至該患者達成臨床緩解，其中該一或多次誘導劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 v)   監測該患者之疾病活性程度，且若該患者之該疾病活性下降至低於臨床緩解，則投與一或多次維持劑量之米瑞克珠單抗，直至該患者再達成臨床緩解，其中該一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之一實施例中，臨床緩解為PASI 100或sPGA (0)之疾病活性程度。
在本發明之另一實施例中，該牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
在本發明之又一實施例中，該患者未經生物療法治療。在一替代實施例中，該患者已經生物療法治療。
在本發明之又一實施例中，在投與該第一誘導劑量之後以4週、8週或12週時間間隔評定該疾病活性，且若患者尚未達成臨床緩解，則在評定該疾病活性程度之後投與另一誘導劑量。
在本發明之又一實施例中，該一或多次誘導劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，該一或多次誘導劑量各自包含250 mg之米瑞克珠單抗。
在本發明之又一實施例中，若該患者之疾病活性程度下降至低於臨床緩解： i)   向該患者投與第一維持劑量之米瑞克珠單抗； ii)  在投與該第一維持劑量之後，以4週、8週或12週時間間隔評定疾病活性；及 iii) 若該患者尚未再達成臨床緩解，則在各評定該疾病活性程度之後投與另一維持劑量。
在本發明之又一實施例中，該一或多次維持劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
較佳地，該一或多次維持劑量包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗。
在又一實施例中，藉由皮下注射投與一或多次維持劑量。
本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張2018年9月11日申請之美國臨時申請案第62/729,435號的權益；其揭示內容以引用之方式併入本文中。
牛皮癬為一種慢性皮膚發炎性疾病，其特徵為角質細胞分化功能異常及發炎性T細胞及樹突狀細胞之過度增殖及顯著累積。舉例而言，免疫疾病包括例如在系統性療法或光電療法之候選者的患者中之斑塊狀牛皮癬，例如慢性斑塊狀牛皮癬，例如中度至重度慢性斑塊狀牛皮癬。
存在疾病活性程度之各種量度。
對於牛皮癬，疾病嚴重程度可藉由體表侵犯面積(BSA)表徵，其中＜5%被視為輕度，5%至10%為中度及＞10%為重度。將BSA%評估為牛皮癬在每個患者之BSA上所侵犯百分比，以0% (無侵犯)至100% (完全侵犯)之連續量表，其中1%對應於患者手部(包括手掌、手指及拇指)的大小(National Psoriasis Foundation 2009)。
在一些情況下，疾病狀態係使用牛皮癬面積及嚴重程度指數(Psoriasis Area and Severity Index，PASI)量測。PASI為用於牛皮癬治療之此發展階段接受的主要功效量度。PASI組合了對四個解剖區域(頭部、軀幹、臂及腿)中侵犯體表之程度及各區域中脫屑、發紅及斑塊持續時間/浸潤(厚度)之嚴重程度的評定，得到無牛皮癬之總體分數為0，最重度疾病為72(Fredriksson及Pettersson,Dermatologica , 157(4), 第238頁至第244頁, 1978)。PASI已成為臨床試驗中之牛皮癬嚴重程度最常使用的終點指標及量度 (Menter等人 ,J Am Acad Dermatol ., 58(5), 第826頁至第850頁, 2008)。臨床上有意義的反應為PASI 75，其表示自基線PASI分數降低(改善)至少75%。較高程度之清除(PASI 90)以及牛皮癬之完全消退(PASI 100)已成為額外終點指標，此係因為對較高清除與較高健康相關生活品質(HRQoL)之間關聯的意識增強。可將在某一時間(例如，第12週或第16週)達到PASI75 (PASI 75) (分數自基線降低75%)之患者的百分比用作牛皮癬治療中(例如，在牛皮癬治療試驗中)之主要終點指標。或者，將在某一時間(例如，第12週或第16週)達到PASI90 (PASI 90) (分數自基線降低90%)之患者的百分比用作牛皮癬治療(例如牛皮癬治療試驗中)中之主要終點指標。另外，將在某一時間(例如，第12週或第16週)達到PASI100 (PASI 100) (分數自基線降低100%)之患者的百分比用作牛皮癬治療中(例如，在牛皮癬治療試驗中)之主要終點指標。
在一些情況下，使用靜態醫師總體評定(Static Physician's Global Assessment，SPGA)量測疾病狀態。sPGA為醫師在給定時間點對患者之牛皮癬病變的總體評定(EMA 2004)。如表 1 中所示，評定斑塊之硬結、紅斑及脫屑。表 1 ： 靜態醫師總體評定(sPGA)量表
分數 類別 類別描述
0 清除 斑塊升高= 0 (無高於正常皮膚之升高) 脫屑= 0 (無脫屑) 紅斑= 0 (可存在殘餘發炎後色素過多或色素沉著不足)
1 最小 斑塊升高= ± (可能但難以確定是否存在高於正常皮膚之輕微升高) 脫屑= ± (具有一些白色著色之表面乾燥) 紅斑=至多中度(至多一定的紅色著色)
2 輕度 斑塊升高= 輕微(輕微但一定的升高，通常邊緣不清或傾斜) 脫屑=細(脫屑細，部分或大部分覆蓋病變) 紅斑=至多中度(至多一定的紅色著色)
3 中度 斑塊升高=中度(中度升高，邊緣粗糙或傾斜) 脫屑=較粗(脫屑粗，覆蓋所有病變之大部分) 紅斑=中度(一定的紅色著色)
4 重度 斑塊升高=顯著(顯著升高，通常邊緣硬或尖銳) 脫屑=粗(粗、非張力脫屑，主要覆蓋大部分或所有病變) 紅斑=重度(極亮紅色著色)
5 極重度 斑塊升高=極顯著(極顯著升高，通常邊緣硬且尖銳) 脫屑=極粗 (粗、厚、韌性脫屑，覆蓋所有病變之大部分；表面粗糙) 紅斑=極重度(極端紅色著色；暗色至深紅色著色)
對於反應者比率之分析，將sPGA分數四捨五入為最接近之整數，且將患者之牛皮癬評定為清除(0)、最小(1)、輕度(2)、中度(3)、重度(4)或極重度(5)。
Itch NRS為向患者投與之11點水平量表，其以0及10為錨定，0表示「無發癢」且10表示「可想像到之最嚴重發癢」。患者自牛皮癬之發癢的總體嚴重程度係藉由圈出最能描述過去24小時內之最嚴重發癢程度的數值指示。
指甲牛皮癬嚴重程度指數(Nail Psoriasis Severity Index，NAPSI)係用於藉由在指甲單元中侵犯面積評估指甲床牛皮癬及指甲基質牛皮癬的嚴重程度。在此研究中，僅將評定指甲侵犯。將指甲用虛水平線及縱向線分成象限。視各象限中之指甲床牛皮癬及指甲基質牛皮癬的特徵中之任一者的存在(分數為1)或不存在(分數為0)而定，對各指甲進行指甲床牛皮癬(0至4)及指甲基質牛皮癬(0至4)分數。指甲之NAPSI分數為自各象限之指甲床分數與指甲基質分數總和(最大值為8)。評估各指甲，且所有指甲之總和為總NAPSI分數(範圍為0至80)。
頭皮型牛皮癬嚴重程度指數(Psoriasis Scalp Severity Index，PSSI)量測受感染之頭皮面積及臨床症狀之嚴重程度。PSSI為由紅斑、硬結及脫屑之分數總和乘以頭皮侵犯面積之程度的分數所導出的複合分數(範圍為0至72)。分數愈高指示嚴重程度愈高(Thaçi等人,J Eur Acad Dermatol Venerol . , 29(2), 第353頁至第360頁, 2015)。
掌蹠牛皮癬嚴重程度指數(Palmoplantar Psoriasis Severity Index，PPASI)為由紅斑、硬結及脫屑之分數總和乘以手掌及足底侵犯面積之程度的分數所導出的複合分數(範圍為0至72)。
皮膚病學生活質量指數(Dermatology Life Quality Index，DLQI)為一種經驗證、針對皮膚病、根據患者報導的量度，其用於評估患者之HRQoL。此調查表具有10個項目，分為6個領域，亦即症狀及感覺、每日活動、休閒、工作及學校、個人關係及治療。此量表之回憶期為「上一週」。回應類別包括「無」、「輕微」、「嚴重」及「非常嚴重」，對應分數分別為0、1、2及3，且將未回答(「不相關」)之反應分數為0。總分數範圍為0至30 (損傷由少至多) (Finlay及Khan,Clin Exp Dermatol . , 19(3), 第210頁至第216頁, 1994; Basra等人, Br J Dermatol., 159(5), 第997頁至第1035頁, 2008)。將DLQI總分數為0至1視為對患者之HRQoL無影響，且將自基線之5點變化視為最小臨床上重要差異(MCID)臨限值(Khilji等人 ,Br J Dermatol ., 147(supplement 62), 50, 2002; Hongbo等人 ,J Invest Dermatol ., 125(4), 第659頁至第664頁, 2005)。
牛皮癬症狀量表(Psoriasis Symptoms Scale，PSS)為針對四種症狀(發癢、疼痛、刺痛及灼熱)、三種病徵(發紅、脫屑及開裂)及一項關於症狀/病徵之不適感的病患管理評估。應答者被要求回答基於其牛皮癬症狀問題。藉由自0至10之數值等級量表(NRS)選擇在過去24小時內最能描述各症狀/病徵之最嚴重等級的數值來指示患者牛皮癬之各個個別症狀/病徵的總體嚴重程度，其中0為無症狀/病徵，而10為可想像之最嚴重症狀/病徵。症狀嚴重程度是0至10範圍內，為患者在儀器水平量表上指示的所選數目的數值。8個單獨項目中之每一者會得到0至10之分數，且會記為發癢、疼痛、刺痛、灼熱、發紅、脫屑、開裂及不適感之項目分數。另外，會紀錄介於0(無症狀)至40(可想像之最嚴重症狀)範圍內之症狀分數及0(無病徵)至30(可想像之最嚴重病徵)之病徵分數。
牛皮癬患者的總體評定(Patient's Global Assessment of Psoriasis，PatGA)為一種由患者報告之單一項目量表，要求患者透過選擇0至5 NRS上的一個數值對「今天」其牛皮癬嚴重程度進行排名，自0 (清除/無牛皮癬)至5 (重度)。
如本文中所用，術語「治療(treating/treat/treatment)」係指限制、減緩、減輕、降低或逆轉現有症狀、病症、病狀或疾病之進程或嚴重程度，或改善病狀的臨床症狀及/或病徵。不論可偵測或不可偵測，有益的或所需的臨床結果包括(但不限於)症狀緩解、疾病或病症之程度減弱、疾病或病症穩定(亦即，其中疾病或病症不再惡化)、疾病或病症之進程延遲或減緩、疾病或病症改善或緩和及疾病或病症緩解(不論部分或總體)。需要治療之彼等患者包括已患疾病之彼等患者。
如本文所用，「臨床緩解」意謂達成PASI 100，sPGA (0)或在牛皮癬疾病活性程度之其他量度中之其等效物的疾病活性程度。
如本文所用，「臨床上有意義之反應」意謂達成PASI 75，sPGA(2)或在牛皮癬疾病活性程度之其他量度中之其等效物的疾病活性程度。
如本文所用，「高程度之臨床反應」意謂達成PASI 90，sPGA (0,1)或在牛皮癬疾病活性程度之其他量度中之其等效物的疾病活性程度。
如本文所用，「誘導期」係指患者之治療期，其包含向患者投與結合至人類IL-23之p19次單位(尤其米瑞克珠單抗)的抗體，以便達成所需治療效果或達成向所需治療效果之進程，所需治療效果為誘導臨床緩解(如上文所定義)及/或臨床上有意義之反應(如上文所定義)，及/或高程度之臨床反應(如上文所定義)。「誘導期」可為持續之4、8、12或16週。
如本文所用，「誘導劑量」係指向患者投與結合至人類IL-23之p19次單位的第一劑量的抗體(尤其米瑞克珠單抗)，以便達成所需治療效果或達成向所需治療效果之進程，所需治療效果為誘導臨床緩解(如上文所定義)及/或臨床上有意義之反應(如上文所定義)及/或高程度之臨床反應(如上文所定義)。「誘導劑量」可為單一劑量或替代地為一組劑量。在誘導期投與「誘導劑量」。
如本文所用，「維持期」係指治療期，其包含向患者投與結合至人類IL-23之p19次單位的抗體(尤其米瑞克珠單抗)，以便維持所需治療效果及/或繼續向達成所需治療效果之進程，所需治療效果為臨床緩解(如上文所定義)及/或臨床上有意義之反應(如上文所定義)及/或高程度之臨床反應(如上文所定義)。「維持期」在誘導期之後，且因此一經達成所需治療效果及/或向達成所需治療效果之進程，則開始維持期。
如本文所用，「維持期」係指向患者投與結合至人類IL-23之p19次單位之後續劑量的抗體(尤其米瑞克珠單抗)，以維持或繼續向所需治療效果之進程，亦即臨床緩解(如上文所定義)及/或臨床上有意義之反應及/或高程度之臨床反應(如上文所定義)。在誘導劑量之後投與「維持劑量」。「維持劑量」可為單一劑量或替代地為一組劑量。「維持劑量」係在治療之維持期間投與。
如本文中所用，術語「抗體」還意欲涵蓋抗體、分解片段、指定部分及其變體，其包括抗體模擬物或包含模擬抗體或其指定片段或部分之結構及/或功能的抗體之部分，包括單鏈抗體及其片段。功能性片段包括結合至人類IL-23之抗原結合片段。舉例而言，能夠結合至IL-12/23或其部分之抗體片段由本發明涵蓋(參見例如Colligan等人，Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, NY, NY, (1994-2001))，抗體片段包括(但不限於)Fab (例如藉由番木瓜蛋白酶分解)、Fab' (例如，藉由胃蛋白酶分解及部分還原)及F(ab')2 (例如，藉由胃蛋白酶分解)、facb (例如，藉由纖維蛋白溶酶分解)、pFc' (例如，藉由胃蛋白酶或纖維蛋白溶酶分解)、Fd (例如，藉由胃蛋白酶分解、部分還原及再凝集)、Fv或scFv (例如，藉由分子生物學技術)片段。
如此項技術中已知及/或如本文中所描述，此類片段可藉由酶促裂解、合成或重組技術產生。抗體亦可使用其中已將一或多個終止密碼子引入天然終止位點上游之抗體基因以多種截斷形式產生。舉例而言，編碼F(ab')2 重鏈部分之組合基因可經設計以包括編碼重鏈之CH1域及/或鉸鏈區的DNA序列。抗體之各種部分可藉由習知技術以化學方式連接在一起，或可使用基因工程改造技術製備為連續蛋白。
如本文中所用，「結合至人類IL-23之p19次單位的抗體」係指結合至人類IL-23之p19次單位但不結合至人類IL-23之p40次單位的抗體。「結合至人類IL-23之p19次單位的抗體」因此結合至人類IL-23但不結合至人類IL-12。
CAS登記第1884201-71-1號之米瑞克珠單抗為靶向人類IL-23之p19次單位之經工程改造的IgG4 -κ單株抗體。抗體及其製備方法係描述於美國專利第9,023,358號中。
結合至人類IL-23之p19次單位的抗體或包含其之醫藥組合物可藉由非經腸途徑(例如，皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內或經皮)投與。
術語「靜脈內輸注」係指在超過約15分鐘之時間段內將藥劑導入至動物或人類患者的靜脈中，該時間段通常為約30至90分鐘之間。 術語「皮下注射」係指藉由將藥劑自藥物容器相對減慢地持續遞送而導入動物或人類患者之皮膚下，較佳在皮膚與皮下組織之間的囊內。向上捏起或拉起皮膚且使之遠離皮下組織可產生囊。
包含用於本發明方法中之抗IL-23p19抗體的醫藥組合物可藉由此項技術中熟知之方法製備(例如，Remington : The Science and Practice a / Pharmacy , 第19版(1995)，(A. Gennaro等人，Mack Publishing公司)，且醫藥組合物包含如本文中所揭示之抗體及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療牛皮癬之方法，其包含向患者投與米瑞克珠單抗，該方法包含： a) 向患者投與至少一次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中誘導劑量包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 b) 在投與最後一次誘導劑量之後，向患者投與至少一次維持劑量之米瑞克珠單抗，其中維持劑量包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
在另一態樣中，本發明提供一種治療牛皮癬之方法，其包含向患者投與米瑞克珠單抗，該方法包含： a)  在誘導期，向患者投與一或多次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中誘導劑量包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗； b)  在誘導期結束時判定患者之疾病活性程度及 i)   向在誘導期結束時尚未達成高程度之臨床反應的患者投與一或多次維持劑量，其中一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 ii)  繼續評定已超出誘導期尚未達成高程度之臨床反應的患者之疾病活性程度，且若患者之疾病活性程度下降至低於高程度之臨床反應，則向患者投與一或多次維持劑量，其中投與一或多次維持劑量直至患者再達成高程度之臨床反應，且其中一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
在又一態樣中，本發明提供一種治療牛皮癬之方法，其包含向患者投與米瑞克珠單抗，該方法包含： i)   投與一或多次誘導劑量之米瑞克珠單抗直至患者達成臨床緩解，其中一或多次誘導劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 ii)  監測患者之疾病活性程度，且若患者之疾病活性下降至低於臨床緩解，則投與一或多次維持劑量之米瑞克珠單抗，其中投與一或多次維持劑量直至患者再達成臨床緩解，且其中一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
上文已描述本發明之較佳實施例。根據本發明之劑量及給藥方案的代表性實例描述於表 2 中。表 2 ：劑量及給藥方案
誘導劑量 ( mg ) ( i ) 誘導期及 ( ii ) 誘導劑量之頻率 維持劑量 ( s ) 維持劑量之頻率 ( s ) 維持劑量之替代頻率 ( s )
30 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 30 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
30 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 300 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
30 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 30 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第16週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
30 (i) 16週 (ii)  Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 300 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第16週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
30 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 30 第一：在最後一次誘導劑量之後8週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
30 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 300 第一：在最後一次誘導劑量之後8週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
30 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 300 在第12週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
30 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 30 患有疾病之患者的方案，患者在第12週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)時； 另一：Q4W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 另一：Q8W，Q12W
30 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 30 在第12週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第16週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
30 (i) 16週 (ii)  Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 300 患有疾病之患者的方案，患者在第12週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (2-5)時； 另一：Q4W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：在最後一次誘導劑量之後4週； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
30 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 300 在第16週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後8週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
30 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 30 患有疾病之患者的方案，患者在第12週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)時； 另一：Q8W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 另一：Q4W，Q12W
100 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 100 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
100 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 300 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
100 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 100 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第16週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
100 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 300 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第16週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
100 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 100 第一：在最後一次誘導劑量之後8週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
100 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 300 第一：在最後一次誘導劑量之後8週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
100 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 300 在第12週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
100 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 100 患有疾病之患者的方案，患者在第12週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)時； 另一：Q4W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 另一：Q8W，Q12W
100 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 300 在第16週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第16週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
100 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 100 患有疾病之患者的方案，患者在第16週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)時； 另一：Q4W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：在最後一次誘導劑量之後4週； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
100 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 300 在第16週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
100 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 100 患有疾病之患者的方案，患者在第12週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或sPGA (0, 1)時； 另一：Q8W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 另一：Q4W，Q12W
250 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 125 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
250 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 250 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
250 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 125 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第16週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
250 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 250 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第16週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
250 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 125 第一：在最後一次誘導劑量之後8週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
250 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 250 第一：在最後一次誘導劑量之後8週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
250 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 250 在第12週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
250 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 125或250 患有疾病之患者的方案，患者在第12週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)時； 另一：Q8W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 另一：Q4W，Q12W
250 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 250 在第16週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
250 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 125或250 患有疾病之患者的方案，患者在第16週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (2-5)時； 另一：Q4W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：在最後一次誘導劑量之後4週； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
250 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 250 在第16週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後8週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
250 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 125或250 患有疾病之患者的方案，患者在第12週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)時； 另一：Q8W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 另一：Q4W，Q12W
300 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 300 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
300 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 300 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
300 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 300 第一：在最後一次誘導劑量之後8週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
300 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 300 在第12週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後4週(第12週)； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
300 (i) 12週 (ii) Q4W (第0週、第4週及第8週) 300 患有疾病之患者的方案，患者在第12週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)時； 另一：Q4W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 另一：Q8W，Q12W
300 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 300 在第16週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後4週； 另一：Q4W 另一：Q8W，Q12W
300 (i) 16週 (ii) Q4W (第0週、第4週、第8週及第12週) 300 患有疾病之患者的方案，患者在第16週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)時； 另一：Q4W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (2-5) 另一：Q8W，Q12W
300 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 300 在第16週疾病活性程度＜PASI 90或＜sPGA (0, 1)之患者的方案 第一：在最後一次誘導劑量之後8週(第16週)； 另一：Q8W 另一：Q4W，Q12W
300 (i) 16週 (ii) Q8W (第0週及第8週) 300 患有疾病之患者的方案，患者在第12週之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 第一：PRN-當患者之疾病活性程度＜PASI 90或sPGA (0, 1)時； 另一：Q8W，直至患者之疾病活性程度≥PASI 90或≥sPGA (0, 1) 另一：Q4W，Q12W
實例實例 1 ：臨床研究 概述 此研究係為患有中度或重度斑塊狀牛皮癬個體中所執行的第II期研究，屬多中心、隨機化平行組、安慰劑控制的試驗。研究經設計以判定在患有中度至重度斑塊狀牛皮癬個體中以皮下(SC)投與米瑞克珠單抗是否為安全及有效的。研究包含至多最大值28天之篩選期、16週雙盲SC處理期，第16週時針對反應者及非反應者之88週SC處理，及16週跟蹤期。
目標 研究主要目標為測試患有中度至重度斑塊狀牛皮癬之個體中使用米瑞克珠單抗處理第16週時在誘導PASI 90反應方面優於安慰劑的假設。次要目標包括以下： Ÿ 評估使用米瑞克珠單抗處理之安全性及耐受性； Ÿ 評估使用米瑞克珠單抗處理相較於安慰劑在第16週時誘導PASI 100及PASI 75的功效； Ÿ 評估使用米瑞克珠單抗處理相較於安慰劑在第16週時誘導sPGA 0 (清除)及sPGA 0/1的功效； Ÿ 表徵米瑞克珠單抗在第52週、第104週及第120週對PASI 100、PASI 90及PASI 75反應的長期功效；及 Ÿ 表徵米瑞克珠單抗之PK 研究之終點指標包括以下： Ÿ 在第16週達成PASI 90之個體的比例； Ÿ 不良事件及停止率； Ÿ 在第16週達成PASI 100及PASI 75之個體的比例； Ÿ 在第16週達成sPGA 0及sPGA 0/1之個體的比例； Ÿ 在第52週、第104週及第120週達成PASI 100、PASI 90及PASI 75之個體的比例；及 Ÿ 清除及分佈體積。
不良事件係根據監管活動醫學詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)版本19.1編碼，且藉由系統器官類別、較佳術語、嚴重程度及與研究性產品之關係概述。將處理後出現之不良事件(TEAE)定義為在基線後首次出現或嚴重程度惡化的事件。哥倫比亞自殺嚴重程度等級量表(C-SSRS；哥倫比亞大學醫學中心[WWW])用於記錄與自殺相關之觀念及行為的發生率、嚴重程度及頻率。
方法 該研究包含一個篩選期、在第16週達成PASI 90之患者的兩個處理期(16週雙盲SC誘導治療期及88週SC維持治療期)及在第16週未達成PASI 90之患者的兩個處理期(16週雙盲SC誘導治療期及88週SC維持治療期)。維持期之後為16週跟蹤期，以評定個體安全性及研究藥物功效。
隨機分配至研究處理之約40%患者先前已暴露於至少一種生物療法(抗TNF生物療法或抗IL-17靶向生物療法)而約60%患者未經生物療法治療。
a) 篩選期 在基線訪視之前≤28天對個體進行研究適用性評估。在基線訪視時，將符合適用性標準之患者隨機分組至4個誘導處理組中之1個。
此研究之納入標準包括成年患者(18至75歲)，其在基線之前經研究者確診患有慢性尋常性斑塊狀牛皮癬至少6個月。患者在篩選及基線時必須已具有體表侵犯面積(BSA)≥10%、絕對PASI分數≥12及靜態醫師總體評定(sPGA)≥3，且其必須被認為適於牛皮癬之生物療法。不允許在基線之8週內使用抗腫瘤壞死因子(抗TNF)或抗IL-17生物療法。亦不允許先前暴露於靶向IL-23之任何生物療法，除布雷奴單抗(briakinumab)之外。除非協定中專門排除彼等藥物，或若需要改變以處理不良事件(AE)，否則患者在整個研究中維持用於併發病狀或疾病之其常見藥物方案的穩定劑量。除研究訪視之前24小時以外，視需要允許使用局部類固醇，僅限於面部、腋部及/或生殖器。
b) 誘導期 16週雙盲誘導期經設計以確定在第0週及第8週投與之米瑞克珠單抗的功效及安全性。在第0週(基線)，使患者參與四個誘導處理組(安慰劑、30 mg 米瑞克珠單抗 SC、100 mg 米瑞克珠單抗 SC及300 mg 米瑞克珠單抗 SC)中之一者以充分評估研究終點指標。基於先前暴露於處理牛皮癬之生物療法，將參與試驗中之患者分成不同處理組。在第0週及第8週投與盲性研究藥物(米瑞克珠單抗或安慰劑)。
c) 維持期 維持期由88週之處理組成。在誘導期結束時(第16週)，個體繼續在兩個處理組中的一者的維持期中的治療至第104週。所有安慰劑個體及指派使用米瑞克珠單抗處理在第16週＜PASI 90的個體在整個維持期接受米瑞克珠單抗 300 mg SC Q8W。當疾病活性程度＜PASI 90時，在頻率不超過Q8W之基線劑量程度指派下，對第16週具有≥PASI 90之個體(PRN給藥組)使用米瑞克珠單抗給藥，且繼續此處理直至恢復≥PASI 90。
若在3個連續劑量之再處理之後未恢復到PASI ≥90，或任何個體在一次再處理劑量後低於PASI50，則維持PRN給藥組中之個體可接受使用300 mg Q8W之盲性營救處理。
d) 跟蹤期 跟蹤期將包括第104週後，每4週一次訪視，持續總計16週，以評定個體安全性及研究藥物功效。
統計分析 假定米瑞克珠單抗及安慰劑在16週時的PASI 90反應率分別為60%及3%，使用2側費希爾精確測試(Fisher's exact test)以0.05顯著度程度判定與安慰劑之成對比較具有超過99%之功效，無需調整進行多次比較。根據分配給患者之劑量組(處理意向)對所有隨機分組之患者進行分析。對接受過至少一次研究藥物的所有患者進行安全性分析。
使用處理、地理區域(美國/美國之外[US/OUS])及先前生物療法(是/否)之邏輯回歸分析係用於比較各米瑞克珠單抗給藥方案(300 mg、100 mg、30 mg)與安慰劑的二元分類功效及健康結果變數。
結果：研究群體 在251個所篩選患者中，對205個隨機分組以接受安慰劑(N=52)、米瑞克珠單抗 Q8W 30 mg (N=51)、米瑞克珠單抗 Q8W 100 mg (N=51)及米瑞克珠單抗 Q8W 300 mg (N=51)。97%的患者完成了此研究之初始16週期(圖2)。在處理組中，患者通常具有類似的基線特徵。平均而言，患者為47歲，體重89 kg且已診斷出患有牛皮癬19年。所有處理組中之男性患者更多，且約41%患者先前已經生物療法治療。患者之基線PASI分數平均為20，其中25%的BSA感染有牛皮癬。
結果 ： 功效 在第16週，相較於安慰劑(0%)，患者在30 mg (29.4%，p=0.009)、100 mg (58.8%，p＜0.001)及300 mg (66.7%，p＜0.001)之米瑞克珠單抗組中達成PASI 90反應(主要結果)的比例在統計學上顯著較高(表 3 )。
另外，相較於安慰劑組中之3.8%及1.9%，第16週PASI 75及sPGA 0/1反應率分別為30 mg 米瑞克珠單抗劑量組中之52.9%及37.3%、100 mg中之78.4%及70.6%及300 mg中之74.5%及68.6% (相對於安慰劑，各米瑞克珠單抗劑量組之p＜0.001)。PASI 100及sPGA 0反應率在第16週相同，相較於安慰劑組中之0%，30 mg 米瑞克珠單抗組中之15.7%、100 mg中之31.4%及300 mg中之31.4% (相對於安慰劑，30 mg之p=0.039；相對於安慰劑，較高劑量組之p=0.007)達成牛皮癬之完全清除(表 3 )。如藉由PSSI=0所量測，相較於安慰劑組中之5.8%，頭皮型牛皮癬之完全清除的患者在30 mg 米瑞克珠單抗組中之比例為43.1%，在100 mg中為74.5%且在300 mg中為51.0% (相對於安慰劑，各米瑞克珠單抗劑量組之p＜0.001) (表2)。對於此處所呈現之所有第16週的結果，最強反應見於米瑞克珠單抗 100 mg及300 mg處理組中。
對於絕對PASI臨限值，觀測到類似的高反應率。在第16週，至少80%使用米瑞克珠單抗 100 mg或300 mg處理的患者之PASI分數為5或更低，且至少70%之PASI分數為3或更低。超過50%使用米瑞克珠單抗 300 mg處理的患者之絕對PASI分數為1或更低。另外，在第16週，超過50%使用米瑞克珠單抗 100 mg或300 mg處理的患者具有不超過1%之覆蓋有牛皮癬的BSA(表 3 )。
在第16週，報導無發癢、疼痛、灼熱或刺痛之症狀(PSS症狀域分數=0)及患者之牛皮癬對其生活品質無影響(DLQI 0/1)的患者比例在各米瑞克珠單抗處理組相對於安慰劑顯著較高，在100 mg及300 mg處理組中注意到最高反應率(表 3 )。
在未經生物療法群體及先前生物療法群體中，相對於安慰劑(0%)，PASI 90反應率在100 mg (66.7%，47.6%；p=0.001)、300 mg (69.0%，63.6%；p=0.001)及30 mg (38.7%，15.0%；p=0.013)中得以改善。類似地，相對於安慰劑(0%)，兩種群體中之PASI 100反應率在100 mg (36.7%，23.8%；p=0.016)、300 mg (31.0%，31.8%；p=0.025)及30 mg (22.6%，5.0%，p=0.050)中得以改善。另外，相對於安慰劑，對於未經生物療法(80.0%相對於6.5%及72.4%相對於6.5%；p＜0.001)及先前生物療法(76.2%相對於0%及77.3%相對於0%；p＜0.001)患者群體，使用100 mg Q8W及300 mg Q8W的PASI 75反應率顯著較高。對於兩種患者群體，類似的結果見於使用30 mg Q8W相對於安慰劑(未經生物療法：61.3%相對於6.5%；先前生物療法：40.0%相對於0%；p＜0.001)。在未經生物療法患者群體中，相對於安慰劑(3.2%)，sPGA(0.1)反應率在100 mg Q8W(80.6%)、300 mg Q8W(69.0%)及30 mg Q8W(48.4%)中(p＜0.001)得以顯著改善。在先前生物療法患者群體中，相對於安慰劑(0%)，sPGA (0,1)反應率在100 mg Q8W (55.0%；p＜0.001)、300 mg Q8W (68.2%；p＜0.001)及30 mg Q8W (20.0%；p＜0.05)中亦顯著較高。表 3 ： 第 16 週研究結果
NRI 及 n (%)( 除非另外規定 ) 安慰劑 (N=52) 米瑞克珠單抗 Q8W 30 mg (N=51) 米瑞克珠單抗 Q8W 100 mg (N=51) 米瑞克珠單抗 Q8W 300 mg (N=51)
  PASI 分數 ( 觀察到 ) ，平均值 ( SD ) 19.5 (8.4) 6.0 (5.6)*** 2.7 (4.2)*** 2.5 (4.2)***
  PASI 100 0    8 (15.7)* 16 (31.4)** 16 (31.4)**
  PASI 90 0    15 (29.4)** 30 (58.8)*** 34 (66.7)***
  PASI 75 2 (3.8)    27 (52.9)*** 40 (78.4)*** 38 (74.5)***
  PASI ≤ 1 0 8 (15.7)* 23 (45.1)** 27 (52.9)***   
  PASI ≤ 3 2 (3.8) 21 (41.2)*** 37 (72.5)*** 36 (70.6)***
  PASI ≤ 5 2 (3.8) 28 (54.9)*** 41 (80.4)*** 41 (80.4)***
  sPGA 0/1 1  (1.9) 19 (37.3)*** 36 (70.6)*** 35 (68.6)***
  sPGA 0 0 8 (15.7)* 16 (31.4)** 16 (31.4)**
  BSA 0/1 1 (1.9) 10 (19.6)* 28 (54.9)*** 30 (58.8)***
  PSSI=0 3  (5.8) 22 (43.1)*** 38 (74.5)*** 26 (51.0)***   
  PSS 症狀域分數= 0 0 8 (15.7)* 14 (27.5)* 16 (31.4)**
  DLQI 0/1 2  (3.8) 18 (35.3)*** 25 (49.0)*** 24 (47.1)***
             
相對於安慰劑*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。 BMI=身體質量指數；NRI=無反應者設算；PASI=牛皮癬面積及嚴重程度指數；PASI 75=牛皮癬面積及嚴重程度指數降低75%；PASI 90=牛皮癬面積及嚴重程度指數改善90%；PASI 100=牛皮癬面積及嚴重程度指數改善100%；sPGA=靜態醫師總體評定；BSA=體表面積；PSSI=頭皮型牛皮癬嚴重程度指數；PSS=牛皮癬症狀量表；DLQI=皮膚病學生活質量指數。
在整個維持期，所有安慰劑個體及分配給使用米瑞克珠單抗處理在第16週具有＜PASI 90的個體接受米瑞克珠單抗 300 mg SC Q8W。
在以米瑞克珠單抗 300 mg維持劑量36週之後，安慰劑/300 mg組中之82.0% (n=41)及64.0% (n=32)患者在第52週分別達成PASI 90及100。
在第16週未達成PASI 90且已進入研究之維持期的彼等患者中，在米瑞克珠單抗 30 mg/300 mg (N=34)、100 mg/300 mg (N=21)及300 mg/300 mg (N=15)組中之76.5% (n=26)、76.2% (n=16)及60.0% (n=9)患者在第52週分別達成PASI 90(圖 1 )。
在米瑞克珠單抗 30 mg/300 mg、100 mg/300 mg及300 mg/300 mg組中之47.1% (n=16)、38.1% (n=8)及33.3% (n=5)患者在第52週時分別達成PASI 100 (圖 2 )。
當疾病活性程度＜PASI 90時，在頻率不超過Q8W之基線劑量程度指派下，對第16週具有≥PASI 90之個體(PRN給藥組)用米瑞克珠單抗給藥，且繼續此處理直至恢復≥PASI 90。
在第16週之後，使用米瑞克珠單抗 30 mg之PASI 90反應的中值損失時間為15.7週，使用米瑞克珠單抗 100 mg為11.8週，使用米瑞克珠單抗 300 mg為16.3週。使用米瑞克珠單抗 30 mg之PASI 100反應的中值損失時間為14.1週，使用米瑞克珠單抗 100 mg為8.1週，使用米瑞克珠單抗 300為12.1週。在再處理之後四週，使用米瑞克珠單抗 30 mg之78.6%，米瑞克珠單抗 100 mg之65.4%及米瑞克珠單抗 300之80.0%，患者再捕捉PASI 90，及使用米瑞克珠單抗 30 mg之0%，米瑞克珠單抗 100 mg之12.5%及米瑞克珠單抗 300之35.7%，患者再捕捉PASI 100。在再處理之後八週，使用米瑞克珠單抗 30 mg之92.9%、米瑞克珠單抗 100 mg之88.5%及米瑞克珠單抗 300之96.7%，患者再捕捉PASI 90。
每8週給與100 mg或300 mg皮下注射之米瑞克珠單抗致使大部分患者在16週誘導處理之後達成皮膚清除或幾乎清除，及在32週維持療法之後再次達成皮膚清除或幾乎清除。所有米瑞克珠單抗處理組相對於安慰劑之所有功效結果的反應率在統計學上顯著較高，且在米瑞克珠單抗 100 mg及米瑞克珠單抗 300 mg處理組中最高。儘管此試驗中之所有患者在基線處幾乎均具有頭皮型牛皮癬，但米瑞克珠單抗 300 mg組中之超過50%患者及米瑞克珠單抗 100 mg處理組中之幾乎75%患者在第16週不具有明顯頭皮型牛皮癬。
使用米瑞克珠單抗長期處理(第16週至第52週)實質上改善了未暴露於生物療法及先前暴露於生物療法的患者(具有中度至重度斑塊狀牛皮癬，在第16週未達成PASI 90)中之疾病活性(參見圖 3a 、圖 3b 及圖 3c )。結果表明，在已接受先前生物療法的患者中米瑞克珠單抗在達成高PASI 90反應方面為有效的。
結果：安全性 在處理組中，報導至少一次TEAE之患者的百分比在此研究之第一個16週期間為相當的。高血壓之特定事件報導於100 mg (3名患者)及300 mg (2名患者)劑量組中，而非安慰劑或30 mg組。所有此等患者在篩選或基線時具有血壓升高或臨界性血壓升高；兩者具有預先存在之高血壓，其正在接受處理。此等事件中無一者為嚴重的且無事件導致停止。在所有處理組中，受感染之患者發病率亦為相當的(表 4 )。最常見AE (任何處理組中至少3位患者[≥5%])包括病毒性上呼吸道感染及其他呼吸道感染、注射部位疼痛、高血壓及腹瀉。
在試驗之第一個16週期間，未報導死亡且無主要不良心臟事件或惡性病。三名患者在試驗之初始16週期間報導有嚴重AE (SAE)。米瑞克珠單抗組中之一名患者及安慰劑組中之1名患者具有SAE之自殺觀念。在兩種情況下，各患者具有精神病病狀史。儘管精神病處理得以改善，但兩名患者均停止研究。報導有SAE之第三名患者在研究訪視時由於丙胺酸轉胺酶及天冬胺酸轉胺酶升高而住院。兩種測試結果均為＞10×ULN (正常上限)。在研究開始之前，患者具有多年高膽固醇血症及酒精濫用史。其他臨床化學反應在正常界限內(膽紅素及鹼性磷酸酶)，且對於主動性或急性A、B或C型肝炎感染，血清學呈陰性。患者完全無症狀且拒絕酒精使用。在使用口服磷脂治療後，患者之肝酶返回至正常；然而，研究者決定停止對患者之研究。在停止之後，患者報導已恢復酒精濫用，且肝酶在後續訪視時再次升高。表 4 ： 不良事件
n (%) 安慰劑 (N=52) 米瑞克珠單抗 Q8W 30 mg (N=51) 米瑞克珠單抗 Q8W 100 mg (N=51) 米瑞克珠單抗 Q8W 300 mg (N=51) 總米瑞克珠單抗 (N=153)
具有 ≥ 1 TEAE 之患者 25 (48.1) 26 (51.0) 24 (47.1) 24 (47.1) 74 (48.4)
輕度 9 (17.3) 18 (35.3) 9 (17.6) 11 (21.6) 38 (24.8)
中度 15 (28.8) 7 (13.7) 14 (27.5) 11 (21.6) 32 (20.9)
嚴重 1 (1.9) 1 (2.0) 1 (2.0) 2 (3.9) 4 (2.6)
死亡 0 0 0 0 0
SAE 1 (1.9) 1 (2.0) 0 1 (2.0) 2 (1.3)
經研究者定義之與處理相關的 AE 7 (13.5) 12 (23.5) 7 (13.7) 9 (17.6) 28 (18.3)
感染 12 (23.1) 14 (27.5) 13 (25.5) 13 (25.5) 40 (26.1)
常見 TEAE*               
病毒性URTI 5 (9.6) 5 (9.8) 7 (13.7) 7 (13.7) 19 (12.4)
其他URTI 2 (3.8) 6 (11.8) 3 (5.9) 2 (3.9) 11 (7.2)
注射部位疼痛 1 (1.9) 3 (5.9) 2 (3.9) 2 (3.9) 7 (4.6)
高血壓 0 0 3 (5.9) 2 (3.9) 5 (3.3)
腹瀉 1 (1.9) 0 1 (2.0) 3 (5.9) 4 (2.6)
                 
* 常見係定義為在任何處理組中至少3(≥5%)。 TEAE=處理後出現不良事件；SAE=嚴重不良事件；URTI=上呼吸道感染。
在此研究之維持期(第16週及第52週)，在第16週未達成PASI 90之患者中，最常見(≥5%)處理後出現不良事件(AE)包括鼻咽炎(n=25；20.8%)、上呼吸道感染(n=12；10.0%)、泌尿道感染(n=6；5.0%)、關節痛(n=8；6.7%)、背痛(n=6；5.0%)、頭痛(n=6；5.0%)、注射部位疼痛(n=7；5.8%)及高血壓。在第16週至第52週期間，此組患者中之四(3.3%)名患者經歷SAE且6 (5.0%)名患者由於AE而停止研究。
在此研究之維持期(第16週至第52週)，在第16週達成PASI 90之患者中，使用米瑞克珠單抗 30 mg組之67%、米瑞克珠單抗 100 mg組之53%及米瑞克珠單抗 300 mg之62%患者報導有處理後出現不良事件(AE)。兩名患者報導有嚴重AE且三名患者由於AE而停止(n=1，30 mg 米瑞克珠單抗；n=2，100 mg 米瑞克珠單抗)。在所有米瑞克珠單抗組中，最常見AE為鼻咽炎(10.1%)、上呼吸道感染(5.1%)及高血壓(5.1%)。
結果：藥物動力學 ( PK ) 及暴露 / 反應模型 基於暴露 / 反應模型之分析的概述 投與30 mg、100 mg及300 mg劑量之Q8W SC提供了相對於安慰劑之顯著功效， 100 mg及300 mg在第16週達成超過30 mg之功效。300 mg劑量提供了在第16週時(PASI 90)之主要終點指標的最高功效，且在較早時間點時表現出向提供較高PASI 90及PASI 100比率之趨勢。在第16週後，300 mg劑量亦提供更持久的反應。因此，研究結果指示最高劑量(300 mg)提供了最大功效。
研究結果亦表明若在誘導期，則額外給藥可能在第16週具有進一步改善之功效。此結果係基於對第16週無反應者投與第三劑量後，當評定彼劑量之4週至8週內時觀測到的遞增益處。基於模型之分析及模擬指示在第0週、第4週、第8週及第12週投與250 mg劑量(總計1000 mg)將使在第16週誘導期結束時的功效最大化。
預期在維持期之250 mg SC Q8W的給藥方案維持或進一步增強在誘導期結束時所達成之功效。預期250 mg劑量達成與使用300 mg給藥所觀測到不同的暴露及功效。125 mg Q8W SC之第二維持給藥方案可維持對較低給藥方案之功效。預期此第二給藥方案使得在個別個體中之米瑞克珠單抗濃度與使用250 mg 米瑞克珠單抗 Q8W SC方案下產生之濃度具有最小重疊。
圖 1 說明安慰劑個體及指派使用米瑞克珠單抗治療的個體之PASI 90反應者的百分比，該使用米瑞克珠單抗治療的個體在第16週具有＜PASI 90且在維持期之第16週至第52週期間向其投與米瑞克珠單抗 300 mg SC Q8W。圖 2 說明安慰劑個體及指派使用米瑞克珠單抗治療的個體之PASI 100反應者的百分比，該使用米瑞克珠單抗治療的個體在第16週具有＜PASI 90且在維持期之第16週至第52週期間向其投與米瑞克珠單抗 300 mg SC Q8W。圖 3a 、圖 3b 及圖 3c 說明在第16週未達成PASI 90之具有中度至重度斑塊狀牛皮癬的未暴露患者組及先前暴露患者組在第52週之PASI 75、PASI 90及PASI 1000分數。

Claims (71)

  1. 一種用於治療牛皮癬之方法，其包含向患者投與米瑞克珠單抗(mirikizumab)，該方法包含： a)  向該患者投與至少一次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中該誘導劑量包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 b)  在投與最後一次誘導劑量之後，向該患者投與至少一次維持劑量之米瑞克珠單抗，其中該維持劑量包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
  2. 如請求項1之方法，其中該牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
  3. 如請求項1或請求項2之治療牛皮癬的方法，其中該患者未經生物療法治療。
  4. 如請求項1或請求項2之治療牛皮癬的方法，其中該患者具有生物療法治療經驗。
  5. 如請求項1至4中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該至少一次誘導劑量包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
  6. 如請求項1至5中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該至少一次誘導劑量包含250 mg之米瑞克珠單抗。
  7. 如請求項1至6中任一項之治療牛皮癬的方法，其中向該患者投與一次、兩次、三次或四次誘導劑量。
  8. 如請求項1至7中任一項之治療牛皮癬的方法，其中兩次誘導劑量係以8週時間間隔向該患者投與。
  9. 如請求項1至7中任一項之治療牛皮癬的方法，其中三次誘導劑量係以4週時間間隔向該患者投與。
  10. 如請求項1至7中任一項之治療牛皮癬的方法，其中四次誘導劑量係以4週時間間隔向該患者投與。
  11. 如請求項1至10中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該至少一次誘導劑量係皮下投與。
  12. 如請求項1至11中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該至少一次維持劑量包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
  13. 如請求項1至12中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該至少一次維持劑量包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗。
  14. 如請求項1至13中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該至少一次維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後2至16週投與。
  15. 如請求項1至14中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該至少一次維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、12週或16週投與。
  16. 如請求項1至15中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該至少一次維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與。
  17. 如請求項1至15中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該至少一次維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後8週投與。
  18. 如請求項1至15中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該至少一次維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後16週投與。
  19. 如請求項1至13中任一項之治療牛皮癬的方法，其中向患者投與多次維持劑量，且其中該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後2至16週投與。
  20. 如請求項19之治療牛皮癬的方法，其中該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、12週或16週投與。
  21. 如請求項19或請求項20之治療牛皮癬的方法，其中該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與。
  22. 如請求項19或請求項20之治療牛皮癬的方法，其中該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後8週投與。
  23. 如請求項19或請求項20之治療牛皮癬的方法，其中該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後16週投與。
  24. 如請求項19至23中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次其他維持劑量係在投與該第一維持劑量之後以4、8或12週時間間隔投與。
  25. 如請求項19至24中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次其他維持劑量係在投與該第一維持劑量之後以4週時間間隔投與。
  26. 如請求項19至24中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次其他維持劑量係在投與該第一維持劑量之後以8週時間間隔投與。
  27. 如請求項1至26中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該(等)維持劑量係藉由皮下注射投與。
  28. 如請求項1之治療牛皮癬的方法，該方法包含： a)  藉由皮下注射向該患者投與(i)兩次、三次或四次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中各誘導劑量包含250 mg之米瑞克珠單抗；及 b)  以4週或8週時間間隔藉由皮下注射向該患者投與至少一次維持劑量之米瑞克珠單抗，其中該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後4週或8週投與，且其中各維持劑量包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗， 其中該牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
  29. 如請求項28之治療牛皮癬的方法，其中兩次誘導劑量之米瑞克珠單抗係以8週時間間隔投與，且該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後8週投與。
  30. 如請求項28之治療牛皮癬的方法，其中三次誘導劑量之米瑞克珠單抗係以4週時間間隔投與，且該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與。
  31. 如請求項28之治療牛皮癬的方法，其中四次誘導劑量之米瑞克珠單抗係以4週時間間隔投與，且該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與。
  32. 如請求項28至31中任一項之治療牛皮癬的方法，其中各維持劑量包含250 mg之米瑞克珠單抗。
  33. 如請求項28至31中任一項之治療牛皮癬的方法，其中各維持劑量包含125 mg之米瑞克珠單抗。
  34. 一種治療牛皮癬之方法，其包含向患者投與米瑞克珠單抗，該方法包含： a)  在誘導期，向該患者投與一或多次誘導劑量之米瑞克珠單抗，其中該一或多次誘導劑量各自包含30 mg至400 mg之米瑞克珠單抗； b)  在該誘導期結束時判定該患者之疾病活性程度及 i)  在該誘導期結束時，向尚未達成高程度之臨床反應的患者投與一或多次維持劑量，其中該一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 ii) 在該誘導期之後，持續評估已達成高程度臨床反應的患者之該疾病活性程度，且若該患者疾病活性程度下降至低於高程度之臨床反應，則向該患者投與一或多次維持劑量，其中投與該一或多次維持劑量直至該患者再達成高程度之臨床反應，且其中該一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
  35. 如請求項34之治療牛皮癬的方法，其中高程度之臨床反應為≥ PASI 90或≥ sPGA (0, 1)之疾病活性程度。
  36. 如請求項34或請求項35之治療牛皮癬的方法，其中該牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
  37. 如請求項34至36中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該患者未經生物療法治療。
  38. 一種如請求項34至36中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該患者具有生物療法治療經驗。
  39. 如請求項34至38中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次誘導劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
  40. 如請求項34至39中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次誘導劑量各自包含250 mg之米瑞克珠單抗。
  41. 如請求項33至40中任一項之治療牛皮癬的方法，其中向該患者投與一次、兩次、三次或四次誘導劑量。
  42. 如請求項33至41中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該誘導期為12週或16週。
  43. 如請求項42之治療牛皮癬的方法，其中該誘導期為12週，且三次誘導劑量係以4週時間間隔向該患者投與。
  44. 如請求項42之治療牛皮癬的方法，其中該誘導期為16週，且兩次誘導劑量係以8週時間間隔向該患者投與。
  45. 如請求項42之治療牛皮癬的方法，其中該誘導期為16週，且四次誘導劑量係以4週時間間隔向該患者投與。
  46. 如請求項34至45中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次誘導劑量係皮下投與。
  47. 如請求項34至46中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次維持劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
  48. 如請求項34至47中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次維持劑量各自包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗。
  49. 如請求項34至48中任一項之治療牛皮癬的方法，其中在該誘導期結束時，若該患者尚未達成高程度之臨床反應，則第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後2至16週投與。
  50. 如請求項49之治療牛皮癬的方法，其中該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、12週或16週投與。
  51. 如請求項49或請求項50之治療牛皮癬的方法，其中該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後4週投與。
  52. 如請求項49或請求項50之治療牛皮癬的方法，其中該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後8週投與。
  53. 如請求項49或請求項50之治療牛皮癬的方法，其中該第一維持劑量係在投與該最後一次誘導劑量之後16週投與。
  54. 如請求項49至53中任一項之治療牛皮癬的方法，其中一或多次其他維持劑量係在投與該第一維持劑量之後以4、8或12週時間間隔投與。
  55. 如請求項49至54中任一項之治療牛皮癬的方法，其中一或多次其他維持劑量係在投與該第一維持劑量之後以4週時間間隔投與。
  56. 如請求項49至54中任一項之治療牛皮癬的方法，其中一或多次其他維持劑量係在投與該第一維持劑量之後以8週時間間隔投與。
  57. 如請求項34至48中任一項之治療牛皮癬的方法，其中在該誘導期結束時，若該患者已達成高程度之臨床反應，且該患者疾病活性程度隨後下降至低於高程度之臨床反應： i)   向該患者投與第一維持劑量； ii)  在投與該第一維持劑量之後以4週、8週或12週時間間隔評定該疾病活性程度；及 iii) 若該患者尚未達成高程度之臨床反應，則在各評定該疾病活性程度之後投與另一維持劑量，且直至該患者再達成高程度之臨床反應。
  58. 如請求項57之治療牛皮癬的方法，其中在投與該第一維持劑量之後以4週時間間隔評定該疾病活性，且在各評定之後投與另一維持劑量直至該患者再達成高程度之臨床反應。
  59. 如請求項57之治療牛皮癬的方法，其中在投與該第一維持劑量之後以8週時間間隔評定該疾病活性，且在各評定之後投與另一維持劑量直至該患者再達成高程度之臨床反應。
  60. 如請求項34至59中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次維持劑量係藉由皮下注射投與。
  61. 一種治療牛皮癬之方法，其包含向患者投與米瑞克珠單抗，該方法包含： i)   投與一或多次誘導劑量之米瑞克珠單抗直至該患者達成臨床緩解，其中該一或多次誘導劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗；及 ii)  監測該患者之該疾病活性程度，且若該患者之該疾病活性下降至低於臨床緩解，則投與一或多次維持劑量之米瑞克珠單抗，其中投與該一或多次維持劑量直至該患者再達成臨床緩解，且其中該一或多次維持劑量各自包含20 mg至600 mg之米瑞克珠單抗。
  62. 如請求項61之治療牛皮癬的方法，其中臨床緩解為PASI 100或sPGA (0)之疾病活性程度。
  63. 如請求項61或請求項62之治療牛皮癬的方法，其中該牛皮癬為中度至重度斑塊狀牛皮癬。
  64. 如請求項61至63中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該患者未經生物療法治療。
  65. 一種如請求項61至63中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該患者具有生物療法治療經驗。
  66. 如請求項61至65中任一項之治療牛皮癬的方法，其中在投與該第一誘導劑量之後以4週、8週或12週時間間隔評定該疾病活性，且若該患者尚未達成臨床緩解，則在各評定該疾病活性程度之後投與另一誘導劑量。
  67. 如請求項61至66中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次誘導劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
  68. 如請求項61至67中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次誘導劑量各自包含250 mg之米瑞克珠單抗。
  69. 如請求項61至68中任一項之治療牛皮癬的方法，其中若該患者之疾病活性程度下降至低於臨床緩解： i)   向該患者投與第一維持劑量之米瑞克珠單抗； ii)  在投與該第一維持劑量之後以4週、8週或12週時間間隔評定疾病活性；及 iii) 若該患者尚未再達成臨床緩解，則在各評定該疾病活性程度之後投與另一維持劑量。
  70. 如請求項61至69中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次維持劑量各自包含20 mg、30 mg、100 mg、120 mg、125 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg或600 mg之米瑞克珠單抗。
  71. 如請求項61至70中任一項之治療牛皮癬的方法，其中該一或多次維持劑量各自包含125 mg或250 mg之米瑞克珠單抗。
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