BR112021003209A2 - métodos de tratamento da psoríase - Google Patents

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Abstract

MÉTODOS DE TRATAMENTO DA PSORÍASE. A presente invenção refere-se geralmente ao tratamento da psoríase com um anticorpo que se liga à subunidade p19 da IL-23 humana, em regimes de dosagem específicos para o tratamento da doença.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTODOS DE TRATAMENTO DA PSORÍASE”.
[0001] A presente invenção, geralmente, refere-se ao método de tratamento de doenças inflamatórias, por exemplo, psoríase, com anticorpos que se ligam à subunidade p19 da IL-23 humana.
[0002] A psoríase é uma doença cutânea inflamatória imunomediada crônica, com incidência global de aproximadamente 2%, associada à morbidade significativa e pode ter um impacto psicossocial substancial na qualidade de vida e no bem-estar dos pacientes. A psoríase em placas é a forma mais comum e afeta aproximadamente 80 a 90% dos pacientes, manifestando-se como placas elevadas na pele; a doença geralmente começa na adolescência tardia e no início da idade adulta e pode persistir durante a vida adulta. A extensão da área de superfície corporal afetada (BSA) e o grau de manifestações cutâneas, incluindo eritema, endurecimento e descamação, definem a gravidade da psoríase com aproximadamente 20 a 30% dos pacientes apresentando doença moderada a grave.
[0003] Histologicamente, a psoríase é caracterizada por infiltrado inflamatório e queratinócitos hiperproliferativos, que retêm núcleos intactos (paraqueratose), alongamento das cristas epiteliais e vasculatura hiper-convoluída na derme papilar. O infiltrado consiste em células T proeminentes, células dendríticas (DCs) e neutrófilos na derme. A desregulação do sistema imunológico, especialmente a ativação de células T patogênicas, tem demonstrado desempenhar um papel importante no desenvolvimento da psoríase.
[0004] Uma doença inflamatória induzida por células T específica de órgão típica, a psoríase foi considerada uma doença de pele do tipo 1 T auxiliar (Th) por décadas até que uma nova população Th, Th17, foi identificada (Steinman L, Nat Med., 13 ( 2), pp 139–145, 2007).
Observações de pesquisas clínicas e laboratoriais substanciais divulgaram que o eixo da interleucina (IL) -23 / Th17 é essencial na patogênese da psoríase (Di Cesare et al., J Invest Dermatol., 129 (6), pp 1339–1350, 2009). IL-23, um membro da família IL-12 de citocinas, é uma proteína heterodimérica composta por duas subunidades; a subunidade p40, que compartilha com a IL-12, e a subunidade p19, que se acredita ser específica para IL-23. IL-23 é produzida por células apresentadoras de antígeno, tais como, DCs e macrófagos, e desempenha um papel importante na manutenção e amplificação de células Th17 (Lee et al., J Exp Med., 199 (1), pp 125-130 2004). Além disso, as células Th17 e suas moléculas efetoras a jusante, incluindo IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), são encontradas em níveis aumentados em lesões cutâneas psoriáticas humanas e circulação (Boniface et al., Clin Exp Immunol., 150 (3), pp407-415, 2007; Kagami et al., J Invest Dermatol., 130 (5), pp1373-1383, 2010).
[0005] O tratamento da psoríase com terapia biológica, particularmente com aqueles agentes alvejando o eixo IL 23 / Th17, demonstrou atividade clínica em pacientes com psoríase (Crow JM, Nature, 492 (7429), S58-S59, 2012). Os agentes alvejando especificamente a subunidade p19 da IL-23 demonstraram atividade clínica na psoríase (Kopp et al., Nature, 14175, 2015).
[0006] Há necessidade de opções de tratamento para psoríase que levem a resultados favoráveis para os pacientes, por exemplo, em termos de eficácia, segurança e/ou tolerabilidade do tratamento.
[0007] A presente invenção aborda as necessidades acima e fornece métodos para o tratamento de doenças inflamatórias, em métodos particulares que compreendem a administração de um anticorpo anti-lL-23p19 a um paciente em certas quantidades e/ou em determinados intervalos. Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento da psoríase, compreendendo a administração de mirikizumabe a um paciente, o referido método compreendendo: a) administrar pelo menos uma dose de indução de mirikizumabe ao paciente, em que a dose de indução compreende 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; e b) administrar pelo menos uma dose de manutenção de mirikizumabe ao paciente após a última dose de indução ser administrada, em que a dose de manutenção compreende 20 mg a 600 mg de mirikizumabe.
[0008] Em uma modalidade da presente invenção, a psoríase é psoríase em placas moderada a grave.
[0009] Em uma outra modalidade da presente invenção, a psoríase é a psoríase do couro cabeludo.
[00010] Em uma outra modalidade da presente invenção, o paciente é biológico-naїve. Em uma modalidade alternativa do método da presente invenção, o paciente é biológico-experiente.
[00011] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 20 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[00012] De preferência, pelo menos uma dose de indução compreende 250 mg de mirikizumabe.
[00013] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas, três ou quatro doses de indução são administradas ao paciente.
[00014] De preferência, duas doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 8 semanas.
[00015] Alternativamente, de preferência, três doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas.
[00016] Além disso, de preferência, quatro doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas.
[00017] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução é administrada por via subcutânea.
[00018] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção compreende 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[00019] De preferência, pelo menos uma dose de manutenção compreende 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe.
[00020] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 2 a 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00021] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 12 semanas ou 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00022] De preferência, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 4 semanas após a administração da última dose de indução.
[00023] Alternativamente, de preferência, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 8 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00024] Ainda alternativamente, de preferência, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 12 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00025] Ainda mais alternativamente, de preferência, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00026] Em ainda outra modalidade da presente invenção, múltiplas doses de manutenção são administradas a um paciente e em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00027] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 12 semanas ou 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00028] De preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00029] Alternativamente, de preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 8 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00030] Também alternativamente, de preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 12 semanas após a administração da última dose de indução.
[00031] Ainda mais alternativamente, de preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00032] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalos de 4, 8 ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.
[00033] De preferência, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalo(s) de 4 semanas.
[00034] Alternativamente, de preferência, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalo (s) de 8 semanas.
[00035] Também alternativamente, de preferência, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalo (s) de 12 semanas.
[00036] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a (s) dose (s) de manutenção são administradas por injeção subcutânea.
[00037] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o método de tratamento da psoríase compreende: a) administrar (i) duas, três ou quatro doses de indução de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea, em que cada dose de indução compreende 250 mg de mirikizumabe; e b) administrar pelo menos uma dose de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 ou 8 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas ou 8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe, em que a psoríase é psoríase em placas moderada a grave.
[00038] De preferência, duas doses de indução de mirikizumabe são administradas em intervalos de 8 semanas e a primeira dose de manutenção é administrada 8 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00039] Alternativamente, de preferência, três doses de indução de mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas e a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00040] Também alternativamente, de preferência, quatro doses de indução de mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas e a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00041] Mais preferivelmente, cada dose de manutenção compreende 250 mg de mirikizumabe.
[00042] Alternativamente, de preferência, cada dose de manutenção compreende 125 mg de mirikizumabe.
[00043] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de psoríase compreendendo a administração de mirikizumabe a um paciente, o referido método compreendendo: a) administrar uma ou mais dose (s) de indução de mirikizumabe ao paciente durante um período de indução, em que uma ou mais doses de indução compreendem, cada uma, de 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; b) determinar o nível de atividade da doença do paciente no final do período de indução e i) administrar uma ou mais dose (s) de manutenção a um paciente que não atingiu um alto nível de resposta clínica no final do período de indução, em que uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, de 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; e ii) avaliar continuamente o nível de atividade da doença de um paciente que atingiu um alto nível de resposta clínica além do período de indução e administrar uma ou mais doses de manutenção ao paciente se o nível de atividade da doença do paciente cair abaixo de um alto nível de resposta clínica, em que uma ou mais doses de manutenção são administradas até que o paciente volte a atingir um alto nível de resposta clínica, e em que uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, de 20 mg a 600 mg de mirikizumabe.
[00044] Em uma modalidade da presente invenção, um alto nível de resposta clínica é um nível de atividade da doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0,1).
[00045] Este regime de tratamento permite que os pacientes que não alcançaram um alto nível de resposta clínica no final do período de indução continuem o tratamento com uma ou mais doses de manutenção, a fim de continuar a progressão em direção a um alto nível de resposta clínica. Os pacientes que alcançaram um alto nível de resposta clínica ao final do período de indução são tratados conforme a necessidade (PRN). Ou seja, o paciente é tratado com uma ou mais dose (s) de manutenção se o nível de atividade da doença do paciente cair abaixo de um alto nível de resposta clínica até que o paciente alcance novamente um alto nível de resposta clínica.
[00046] Em uma outra modalidade da presente invenção, a psoríase é psoríase em placas moderada a grave.
[00047] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, a psoríase é a psoríase do couro cabeludo.
[00048] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o paciente é biológico-naїve. Em uma modalidade alternativa da presente invenção, o paciente é biológico-experiente.
[00049] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais dose (s) de indução cada compreende 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[00050] De preferência, uma ou mais doses de indução cada compreende 250 mg de mirikizumabe.
[00051] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas, três ou quatro doses de indução são administradas ao paciente.
[00052] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o período de indução é de 12 semanas ou 16 semanas.
[00053] De preferência, o período de indução é de 16 semanas e duas doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 8 semanas.
[00054] Alternativamente, de preferência, o período de indução é de 12 semanas e três doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas.
[00055] Também alternativamente, o período de indução é de 16 semanas e quatro doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas.
[00056] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução é administrada por via subcutânea.
[00057] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[00058] De preferência, uma ou mais doses de manutenção compreendem cada uma 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe.
[00059] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais dose (s) de manutenção são administradas por injeção subcutânea.
[00060] Em ainda outra modalidade da presente invenção, se o paciente não atingiu um alto nível de resposta clínica no final do período de indução, uma primeira dose de manutenção é administrada 2 a 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00061] Em ainda outra modalidade da presente invenção, se o paciente não atingiu um alto nível de resposta clínica no final do período de indução, a primeira dose de manutenção é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 12 semanas ou 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00062] De preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00063] Alternativamente, de preferência, em que a primeira dose de manutenção é administrada 8 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00064] Também alternativamente, de preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 12 semanas após a administração da última dose de indução.
[00065] Ainda mais alternativamente, de preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 12 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[00066] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalos de 4, 8 ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.
[00067] De preferência, uma ou mais dose (s) de manutenção adicionais são administradas em intervalo (s) de 4 semanas.
[00068] Alternativamente, de preferência, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalo (s) de 8 semanas.
[00069] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, se o paciente atingiu um alto nível de resposta clínica no final do período de indução e o nível de atividade da doença do paciente caiu subsequentemente abaixo de um alto nível de resposta clínica: i) uma primeira dose de manutenção é administrada ao paciente; ii) o nível de atividade da doença é avaliado em intervalos de 4 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção; e iii) uma dose de manutenção adicional é administrada após cada avaliação do nível de atividade da doença se o paciente não tiver alcançado um alto nível de resposta clínica e até que o paciente alcance novamente um alto nível de resposta clínica.
[00070] Os pacientes que alcançaram um alto nível de resposta clínica ao final do período de indução são tratados conforme a necessidade (PRN). Se o nível de atividade da doença do paciente cair abaixo de um alto nível de resposta clínica, o paciente recebe uma primeira dose de manutenção. O nível de atividade da doença do paciente é avaliado 4 semanas (ou alternativamente, 8 semanas ou 12 semanas) após a administração da primeira dose de manutenção. Se o paciente não tiver alcançado novamente um alto nível de resposta clínica após a administração da primeira dose de manutenção, uma nova dose de manutenção é administrada. Este ciclo de avaliação / tratamento continua até que o paciente alcance novamente um alto nível de resposta clínica. Depois disso, o paciente é novamente tratado conforme necessário, ou seja, o tratamento com dose (s) de manutenção adicional é suspenso até que o nível de doença do paciente caia novamente abaixo de um nível alto de resposta clínica.
[00071] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, a atividade da doença é avaliada em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e uma dose de manutenção adicional é administrada após cada avaliação até que o paciente alcance novamente um alto nível de resposta clínica.
[00072] Em ainda outra modalidade alternativa da presente invenção, a atividade da doença é avaliada em intervalos de 8 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e uma dose de manutenção adicional é administrada após cada avaliação até que o paciente alcance um alto nível de resposta clínica .
[00073] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais dose (s) de manutenção são administradas por injeção subcutânea.
[00074] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de tratamento de psoríase, compreendendo a administração de mirikizumabe a um paciente, o referido método compreendendo: i) administrar uma ou mais doses de indução de mirikizumabe até que o paciente atinja a remissão clínica, em que uma ou mais doses de indução cada uma compreende 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; e ii) monitorar o nível de atividade da doença do paciente e administrar uma ou mais doses de manutenção de mirikizumabe se a atividade da doença do paciente cair abaixo da remissão clínica, em que uma ou mais doses de manutenção são administradas até que o paciente atinja novamente remissão clínica, e em que uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, de 20 mg a 600 mg de mirikizumabe.
[00075] Em uma modalidade da presente invenção, a remissão clínica é um nível de atividade da doença de PASI 100 ou sPGA (0).
[00076] Este regime de tratamento envolve o tratamento de um paciente até que ele atinja a remissão clínica e, posteriormente, o tratamento do paciente conforme necessário (PRN).
[00077] Em uma outra modalidade da presente invenção, a psoríase é psoríase em placas moderada a grave.
[00078] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o paciente é biológico-naїve. Em uma modalidade alternativa, o paciente é biológico-experiente.
[00079] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, a atividade da doença é avaliada em intervalos de 4 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após a administração da primeira dose de indução e dose (s) de indução adicional (is) são administradas após a avaliação do nível de atividade da doença, caso o paciente não tenha atingido a remissão clínica.
[00080] O nível de atividade da doença do paciente é avaliado 4 semanas (ou alternativamente, 8 semanas ou 12 semanas) após a administração da primeira dose de indução. Se o paciente não atingiu remissão clínica após a administração da primeira dose de indução,
uma nova dose de indução é administrada. Este ciclo de avaliação / tratamento continua até que o paciente atinja a remissão clínica.
[00081] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais dose (s) de indução cada uma compreende 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[00082] De preferência, uma ou mais doses de indução cada uma compreende 250 mg de mirikizumabe.
[00083] Em ainda outra modalidade da presente invenção, se o nível de atividade da doença do paciente cair abaixo da remissão clínica: i) uma primeira dose de manutenção de mirikizumabe é administrada ao paciente; ii) a atividade da doença é avaliada em intervalos de 4 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção; e iii) dose(s) de manutenção adicional(is) são administradas após cada avaliação do nível de atividade da doença se o paciente não tiver atingido novamente a remissão clínica.
[00084] Se o nível de atividade da doença do paciente cair abaixo de uma remissão clínica, o paciente receberá uma primeira dose de manutenção. O nível de atividade da doença do paciente é avaliado 4 semanas (ou alternativamente, 8 semanas ou 12 semanas) após a administração da primeira dose de manutenção. Se o paciente não antigiu novamente a remissão clínica após a administração da primeira dose de manutenção, uma nova dose de manutenção é administrada. Este ciclo de avaliação / tratamento continua até que o paciente atinja novamente a remissão clínica. Depois disso, o paciente é novamente tratado conforme necessário, isto é, o tratamento com dose (s) de manutenção adicional é suspenso até que o nível de doença do paciente caia abaixo da remissão clínica novamente.
[00085] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[00086] De preferência, uma ou mais doses de manutenção compreendem cada uma 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe.
[00087] Os métodos da presente invenção fornecem a vantagem de permitir que os pacientes experimentem uma melhora clínica enquanto recebem menos administrações do mirikizumabe.
[00088] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece mirikizumabe para uso no tratamento da psoríase, em que o tratamento compreende: a) administrar pelo menos uma dose de indução de mirikizumabe, em que a dose de indução compreende 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; e b) administração de pelo menos uma dose de manutenção de mirikizumabe após a administração da última dose de indução, em que a dose de manutenção compreende 20 mg a 600 mg de mirikizumabe.
[00089] Em uma modalidade da presente invenção, a psoríase é psoríase em placas moderada a grave.
[00090] Em uma outra modalidade da presente invenção, a psoríase é a psoríase do couro cabeludo.
[00091] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o paciente é biológico-naїve. Em uma modalidade alternativa do método da presente invenção, o paciente é biológico-experiente.
[00092] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[00093] De preferência, pelo menos uma dose de indução compreende 250 mg de mirikizumabe.
[00094] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas, três ou quatro doses de indução são administradas ao paciente.
[00095] De preferência, duas doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 8 semanas.
[00096] Alternativamente, de preferência, três doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas.
[00097] Alternativamente, de preferência, quatro doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas.
[00098] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução é administrada por via subcutânea.
[00099] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção compreende 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[000100] De preferência, pelo menos uma dose de manutenção compreende 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe.
[000101] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 2 a 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000102] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 12 semanas ou 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000103] De preferência, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 4 semanas após a administração da última dose de indução.
[000104] Alternativamente, de preferência, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 8 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000105] Ainda alternativamente, de preferência, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 12 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000106] Ainda mais alternativamente de preferência, pelo menos uma dose de manutenção é administrada 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000107] Em ainda outra modalidade da presente invenção, múltiplas doses de manutenção são administradas a um paciente e em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000108] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 12 semanas ou 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000109] De preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000110] Alternativamente, de preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 8 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000111] Também alternativamente, de preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 12 semanas após a administração da última dose de indução.
[000112] Ainda mais alternativamente de preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000113] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção,
uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalos de 4, 8 ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.
[000114] De preferência, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalo (s) de 4 semanas.
[000115] Alternativamente, de preferência, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalo (s) de 8 semanas.
[000116] Também alternativamente, de preferência, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalo (s) de 12 semanas.
[000117] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, a (s) dose (s) de manutenção são administradas por injeção subcutânea.
[000118] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o tratamento compreende: a) administrar (i) duas, três ou quatro doses de indução de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea, em que cada dose de indução compreende 250 mg de mirikizumabe; e b) administrar pelo menos uma dose de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 ou 8 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas ou 8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe, em que a psoríase é psoríase em placas moderada a grave.
[000119] De preferência, duas doses de indução de mirikizumabe são administradas em intervalos de 8 semanas e a primeira dose de manutenção é administrada 8 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000120] Alternativamente, de preferência, três doses de indução de mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas e a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000121] Também alternativamente, de preferência, quatro doses de indução de mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas e a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000122] Também preferivelmente, cada dose de manutenção compreende 250 mg de mirikizumabe.
[000123] Alternativamente, de preferência, cada dose de manutenção compreende 125 mg de mirikizumabe.
[000124] Em um aspecto da presente invenção, o mirikizumabe é fornecido para uso no tratamento da psoríase, o tratamento compreendendo: a) administrar uma ou mais dose (s) de indução de mirikizumabe a um paciente durante um período de indução, em que uma ou mais doses de indução compreendem cada uma de 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; b) determinar o nível de atividade da doença do paciente no final do período de indução e i) administrar uma ou mais dose (s) de manutenção a um paciente que não atingiu um alto nível de resposta clínica no final do período de indução, em que uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, de 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; ii) avaliar continuamente o nível de atividade da doença de um paciente que atingiu um alto nível de resposta clínica além do período de indução e administrar uma ou mais doses de manutenção ao paciente se o nível de atividade da doença do paciente cair abaixo de um alto nível de resposta clínica, em que uma ou mais doses de manutenção são administradas até que o paciente volte a atingir um alto nível de resposta clínica, e em que uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, de 20 mg a 600 mg de mirikizumabe.
[000125] Em uma modalidade da presente invenção, um alto nível de resposta clínica é um nível de atividade da doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0,1).
[000126] Em uma outra modalidade da presente invenção, a psoríase é psoríase em placas moderada a grave.
[000127] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, a psoríase é a psoríase do couro cabeludo.
[000128] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o paciente é biológico-naїve. Em uma modalidade alternativa da presente invenção, o paciente é biológico-experiente.
[000129] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais dose (s) de indução cada uma compreende 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[000130] De preferência, uma ou mais doses de indução cada uma compreende 250 mg de mirikizumabe.
[000131] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas, três ou quatro dose (s) de indução são administradas ao paciente.
[000132] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o período de indução é de 12 semanas ou 16 semanas.
[000133] De preferência, o período de indução é de 16 semanas e duas doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 8 semanas.
[000134] Alternativamente, de preferência, o período de indução é de
12 semanas e três doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas.
[000135] Além disso, alternativamente, o período de indução é de 16 semanas e quatro doses de indução são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas.
[000136] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais dose (s) de indução são administradas por via subcutânea.
[000137] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[000138] De preferência, uma ou mais doses de manutenção compreendem cada uma 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe.
[000139] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais dose (s) de manutenção são administradas por injeção subcutânea.
[000140] Em ainda outra modalidade da presente invenção, se o paciente não atingiu um alto nível de resposta clínica no final do período de indução, uma primeira dose de manutenção é administrada 2 a 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000141] Em ainda outra modalidade da presente invenção, se o paciente não atingiu um alto nível de resposta clínica no final do período de indução, uma primeira dose de manutenção é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 12 semanas ou 16 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000142] De preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000143] Alternativamente, de preferência, em que a primeira dose de manutenção é administrada 8 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000144] Também alternativamente, de preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 12 semanas após a administração da última dose de indução.
[000145] Ainda mais alternativamente, de preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 12 semanas após a última dose de indução ser administrada.
[000146] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalos de 4, 8 ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.
[000147] De preferência, uma ou mais dose (s) de manutenção adicionais são administradas em intervalo (s) de 4 semanas.
[000148] Alternativamente, de preferência, uma ou mais doses de manutenção adicionais são administradas em intervalo (s) de 8 semanas.
[000149] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, se o paciente atingiu um alto nível de resposta clínica no final do período de indução e o nível de atividade da doença do paciente caiu subsequentemente abaixo de um alto nível de resposta clínica: i) uma primeira dose de manutenção é administrada ao paciente; ii) o nível de atividade da doença é avaliado em intervalos de 4 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção; e iii) uma dose de manutenção adicional é administrada após cada avaliação do nível de atividade da doença se o paciente não tiver alcançado um alto nível de resposta clínica e até que o paciente alcance novamente um alto nível de resposta clínica.
[000150] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, a atividade da doença é avaliada em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e uma dose de manutenção adicional é administrada após cada avaliação até que o paciente alcance novamente um alto nível de resposta clínica.
[000151] Em ainda outra modalidade alternativa da presente invenção, a atividade da doença é avaliada em intervalos de 8 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e uma dose de manutenção adicional é administrada após cada avaliação até que o paciente alcance um alto nível de resposta clínica.
[000152] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a uma ou mais dose(s) de manutenção são administradas por injeção subcutânea.
[000153] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece mirikizumabe para uso no tratamento da psoríase, o tratamento compreendendo: iv) administrar uma ou mais doses de indução de mirikizumabe até que o paciente atinja a remissão clínica, em que uma ou mais doses de indução cada uma compreende 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; e v) monitorar o nível de atividade da doença do paciente e administrar uma ou mais doses de manutenção de mirikizumabe se a atividade da doença do paciente cair abaixo da remissão clínica até que o paciente alcance novamente a remissão clínica, em que uma ou mais doses de manutenção cada uma compreende 20 mg a 600 mg de mirikizumabe.
[000154] Em uma modalidade da presente invenção, a remissão clínica é um nível de atividade da doença de PASI 100 ou sPGA (0).
[000155] Em uma outra modalidade da presente invenção, a psoríase é psoríase em placas moderada a grave.
[000156] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o paciente é biológico-naїve. Em uma modalidade alternativa, o paciente é biológico-experiente.
[000157] Em ainda uma outra modalidade da presente invenção, a atividade da doença é avaliada em intervalos de 4 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após a administração da primeira dose de indução e doses de indução adicionais são administradas após a avaliação do nível de atividade da doença, caso o paciente não tenha atingido a remissão clínica.
[000158] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais dose (s) de indução cada uma compreende 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[000159] De preferência, uma ou mais doses de indução cada uma compreende 250 mg de mirikizumabe.
[000160] Em ainda outra modalidade da presente invenção, se o nível de atividade da doença do paciente cair abaixo da remissão clínica: i) uma primeira dose de manutenção de mirikizumabe é administrada ao paciente; ii) a atividade da doença é avaliada em intervalos de 4 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção; e vi) doses de manutenção adicionais são administradas após cada avaliação do nível de atividade da doença se o paciente não tiver atingido novamente a remissão clínica.
[000161] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg ou 600 mg de mirikizumabe.
[000162] De preferência, uma ou mais doses de manutenção compreendem 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe.
[000163] Em ainda outra modalidade, uma ou mais doses de manutenção são administradas por injeção subcutânea.
FIGURAS
[000164] Figura 1 ilustra a porcentagem de respondedores de PASI 90 para indivíduos com placebo e indivíduos designados para tratamento com mirikizumabe que têm um < PASI 90 na semana 16 e são administrados mirikizumabe 300 mg SC Q8W durante as semanas 16 a 52 do período de manutenção.
[000165] A Figura 2 ilustra a porcentagem de respondedores de PASI 100 para indivíduos com placebo e indivíduos designados para tratamento com mirikizumabe que têm um < PASI 90 na semana 16 e são administrados mirikizumabe 300 mg SC Q8W durante as semanas 16 a 52 do período de manutenção.
[000166] Figuras 3a, 3b e 3c ilustram as pontuações de PASI75, PASI90 e PASI 1000 na semana 52 de grupos de paciente de exposição-naїve e exposição anterior com psoríase em placas moderada a grave que não atingiram PASI90 na semana 16.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[000167] A psoríase é uma doença inflamatória crônica da pele caracterizada por diferenciação disfuncional de queratinócitos e hiperproliferação e acentuado acúmulo de células T inflamatórias e células dendríticas. Por exemplo, a doença imunológica inclui psoríase em placas, por exemplo, psoríase em placas crônica, por exemplo, psoríase em placas crônica moderada a grave, por exemplo, em pacientes que são candidatos à terapia sistêmica ou fototerapia.
[000168] Existem várias medições do nível de atividade da doença.
[000169] Para a psoríase, a gravidade da doença pode ser caracterizada pelo envolvimento da área de superfície corporal (BSA)
com <5% sendo considerada leve, 5 a 10% moderada e > 10% grave. BSA percentual é avaliada como o envolvimento percentual da psoríase em cada BSA de paciente em uma escala contínua de 0% (sem envolvimento) a 100% (envolvimento total), onde 1% corresponde ao tamanho da mão do paciente (incluindo palma, dedos e polegar) (National Psoriasis Foundation 2009).
[000170] Em alguns casos, o estado da doença é medido usando o Índice de Área e Gravidade da Psoríase (PASI). O PASI é uma medida de eficácia primária aceita para esta fase de desenvolvimento de tratamentos para psoríase. O PASI combina avaliações da extensão do envolvimento da superfície corporal em quatro regiões anatômicas (cabeça, tronco, braços e pernas) e a gravidade da descamação, vermelhidão e endurecimento / infiltração da placa (espessura) em cada região, resultando em uma pontuação geral de 0 para nenhuma psoríase a 72 para a doença mais grave (Fredriksson e Pettersson, Dermatologica, 157 (4), pp238-244, 1978). O PASI tem sido o parâmetro de avaliação e medida mais frequentemente usado da gravidade da psoríase em ensaios clínicos (Menter et al., J Am Acad Dermatol., 58 (5), pp 826-850, 2008). Uma resposta clinicamente significativa é um PASI 75, que representa pelo menos uma diminuição de 75% (melhora) em relação à pontuação de PASI de linha de base. Níveis mais elevados de depuração (PASI 90), bem como, resolução completa da psoríase (PASI 100), tornaram-se parâmetros de avaliação adicionais devido ao crescente reconhecimento da associação de maior depuração com maior qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS). A porcentagem de pacientes que atingem PASI75 (PASI 75), uma redução de 75% na pontuação da linha de base em um determinado momento (por exemplo, na semana 12 ou na semana 16), pode ser usada como um parâmetro de avaliação primário no tratamento da psoríase, por exemplo, nos ensaios de tratamento da psoríase. Alternativamente, a porcentagem de pacientes que alcançam um PASI 90 (PASI 90), uma redução de 90% na pontuação da linha de base em um determinado momento (por exemplo, na semana 12 ou na semana 16) é usada como parâmetro de avaliação primário no tratamento da psoríase, por exemplo, em ensaios de tratamento da psoríase. Também alternativamente, a porcentagem de pacientes que alcançam um PASI100 (PASI 100), uma redução de 100% na pontuação da linha de base em um determinado momento (por exemplo, na semana 12 ou na semana 16) é usada como parâmetro de avaliação primário no tratamento da psoríase, por exemplo, nos ensaios de tratamento da psoríase.
[000171] Em alguns casos, o estado da doença é medido usando a Avaliação Global do Médico Estático (SPGA). O sPGA é a avaliação global do médico das lesões de psoríase do paciente em um determinado momento (EMA 2004). As placas são avaliadas quanto ao endurecimento, eritema e descamação, conforme mostrado na Tabela 1. Tabela 1: Escala de Avaliação Global do Médico Estático (sPGA) Pontuação Categoria Descrição de Categoria Elevação da placa = 0 (nenhuma elevação sobre a pele normal) 0 Clara Dimensionamento = 0 (nenhuma escala) Eritema = 0 (pode haver hiperpigmentação ou hipopigmentação residual pós-inflamatória) Elevação da placa = ± (possível, mas difícil de determinar se há uma ligeira elevação acima da pele normal) 1 Mínima Dimensionamento = ± (secura da superfície com alguma coloração branca) Eritema = até moderado (até coloração vermelha definida)
Pontuação Categoria Descrição de Categoria Elevação da placa = leve (elevação leve, mas definida, normalmente as bordas são indistintas ou inclinadas) Dimensionamento = fino (escala fina parcialmente ou 2 Suave cobrindo principalmente as lesões) Eritema = até moderado (até coloração vermelha definida) Elevação da placa = moderada (elevação moderada com bordas ásperas ou inclinadas) 3 Moderada Dimensionamento = mais grosseiro (escala grosseira cobrindo a maioria de todas as lesões) Eritema = moderado (coloração vermelha definida) Elevação da placa = marcada (elevação marcada normalmente com bordas duras ou afiadas) Dimensionamento = grosso (escala grosseira e não 4 Severa tenaz predominando cobrindo a maioria ou todas as lesões) Eritema = severo (coloração vermelha muito brilhante) Elevação da placa = muito marcada (elevação muito marcada, normalmente com bordas afiadas duras) Dimensionamento = muito grosseiro (escala tenaz 5 Muito Severa grossa e espessa sobre a maioria de todas as lesões; superfície áspera) Eritema = muito severo (coloração vermelha extrema; coloração escura a vermelha profunda)
[000172] Para a análise das taxas de resposta, as pontuações de sPGA são arredondadas para o número inteiro mais próximo e a psoríase do paciente é avaliada como clara (0), mínima (1), leve (2), moderada (3), grave (4) ou muito grave (5).
[000173] O NRS de coceira é uma escala horizontal de 11 pontos administrada pelo paciente ancorada em 0 e 10, com 0 representando “sem coceira” e 10 representando “pior coceira imaginável”. A gravidade geral da coceira causada pela psoríase em um paciente é indicada circulando o número que melhor descreve o pior nível de coceira nas últimas 24 horas.
[000174] O Índice de Severidade de Psoríase de Unha (NAPSI) é usado para avaliar a gravidade da psoríase da unha e da matriz da unha por área de envolvimento na unidade da unha. Neste estudo, apenas o envolvimento da unha será avaliado. A unha é dividida com linhas horizontais e longitudinais imaginárias em quadrantes. Cada unha recebe uma pontuação para psoríase da unha (0 a 4) e psoríase da matriz da unha (0 a 4), dependendo da presença (pontuação de 1) ou ausência (pontuação de 0) de qualquer uma das características da psoríase da unha e da matriz da unha em cada quadrante. A pontuação NAPSI de uma unha é a soma das pontuações na unha e na matriz da unha de cada quadrante (máximo de 8). Cada unha é avaliada, e a soma de todas as unhas é a pontuação NAPSI total (variação de 0 a 80).
[000175] O Índice de Severidade de Psoríase do Couro Cabeludo (PSSI) mede a área afetada do couro cabeludo e a gravidade dos sintomas clínicos. O PSSI é uma pontuação composta derivada da soma das pontuações para eritema, endurecimento e descamação multiplicada por uma pontuação para a extensão da área do couro cabeludo envolvida (variação de 0 a 72). Pontuações mais altas indicam pior gravidade (Thaçi et al., J Eur Acad Dermatol Venerol., 29 (2), pp353-360, 2015).
[000176] O Índice de Gravidade da Psoríase Palmoplantar (PPASI) é uma pontuação composta derivada da soma das pontuações para eritema, endurecimento e descamação multiplicada por uma pontuação para a extensão do envolvimento da área da planta do pé e palma (variação de 0 a 72).
[000177] O Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI) é uma medida validada, específica da dermatologia, relatada pelo paciente, que avalia a HRQoL de um paciente. Este questionário possui 10 itens agrupados em 6 domínios, nomeadamente sintomas e sentimentos, atividades quotidianas, lazer, trabalho e escola, relações pessoais e tratamento. O período de recordação desta escala é durante a “última semana”. As categorias de resposta incluem "nada", "um pouco", "muito" e "bastante", com pontuações correspondentes de 0, 1, 2 e 3, respectivamente, e as respostas não respondidas ("não relevantes") pontuadas como “0”. Os totais variam de 0 a 30 (menos a mais deficiência) (Finlay e Khan, Clin Exp Dermatol., 19 (3), pp 210- 216, 1994; Basra et al., Br J Dermatol., 159 (5), pp997 -1035, 2008). Uma pontuação total de DLQI de 0 a 1 é considerada como sem efeito na HRQoL de um paciente, e uma mudança de 5 pontos da linha de base é considerada como o limiar de diferença clinicamente importante mínima (MCID) (Khilji et al., Br J Dermatol., 147 (suplemento 62), 50, 2002; Hongbo et al., J Invest Dermatol., 125 (4), pp659-664, 2005).
[000178] A Escala de Sintomas de Psoríase (PSS) é uma avaliação administrada pelo paciente de quatro sintomas (coceira, dor, ardência e queimação); 3 sinais (vermelhidão, dimensionamento e rachaduras); e um item sobre o desconforto relacionado aos sintomas/sinais. Os entrevistados devem responder às perguntas com base em seus sintomas de psoríase. A gravidade geral de cada sintoma / sinal individual da psoríase do paciente é indicada selecionando o número em uma escala de classificação numérica (NRS) de 0 a 10 que melhor descreve o pior nível de cada sintoma / sinal nas últimas 24 horas, onde 0 é nenhum sintoma / sinal e 10 é o pior sintoma / sinal imaginável. As pontuações de gravidade dos sintomas, variando de 0 a 10, são os valores dos números selecionados indicados pelo paciente na escala horizontal do instrumento. Cada um dos 8 itens individuais receberá uma pontuação de 0 a 10 e será relatado como pontuações de itens para coceira, dor, ardência, queimação, vermelhidão, dimensionamento, rachaduras e desconforto. Além disso, uma pontuação de sintomas variando de 0 (nenhum sintoma) a 40 (piores sintomas imagináveis) e uma pontuação de sinais de 0
(nenhum sinal) a 30 (piores sinais imagináveis) serão relatadas.
[000179] A Avaliação Global de Psoríase do Paciente (PatGA) é uma escala de item único relatada pelo paciente na qual os pacientes são solicitados a classificar, selecionando um número em um NRS de 0 a 5, a gravidade de sua psoríase "hoje", a partir de 0 (claro / sem psoríase) a 5 (grave).
[000180] Como usado aqui, os termos "tratando", "tratar" ou "tratamento" referem-se a restringir, retardar, diminuir, reduzir ou reverter a progressão ou gravidade de um sintoma, distúrbio, condição ou doença existente ou melhora de sintomas clínicos e/ou sinais de uma condição. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém, não são limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão de uma doença ou distúrbio, estabilização de uma doença ou distúrbio (ou seja, onde a doença ou distúrbio não piora), atraso ou desaceleração da progressão de uma doença ou distúrbio, melhora ou paliação da doença ou distúrbio e remissão (seja parcial ou total) da doença ou distúrbio, seja detectável ou indetectável. Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles que já têm a doença.
[000181] Como usado aqui, "remissão clínica" significa atingir um nível de atividade da doença de PASI 100, sPGA (0) ou equivalente dos mesmos em outras medições do nível de atividade da doença de psoríase.
[000182] Como usado aqui, "resposta clinicamente significativa" significa atingir um nível de atividade da doença de PASI 75, sPGA (2) ou equivalente dos mesmos em outras medições do nível de atividade da doença de psoríase.
[000183] Como usado aqui, "alto nível de resposta clínica" significa atingir um nível de atividade da doença de PASI 90, sPGA (0,1) ou equivalente dos mesmos em outras medições do nível de atividade da doença de psoríase.
[000184] Como usado aqui, "período de indução" refere-se a um período de tratamento de um paciente que compreende a administração de um anticorpo que se liga à subunidade p19 da IL-23 humana, em particular, mirikizumabe, ao paciente a fim de obter um efeito terapêutico desejado ou alcançar progressão em direção a um efeito terapêutico desejado, sendo o efeito terapêutico desejado indução de remissão clínica (conforme definido acima) e/ou uma resposta clinicamente significativa (conforme definido acima) e/ou um alto nível de resposta clínica (conforme definido acima). O “período de indução” pode ser de 4, 8, 12 ou 16 semanas de duração.
[000185] Como usado aqui, "dose de indução" refere-se a uma primeira dose de um anticorpo que se liga à subunidade p19 de IL-23 humana, em particular, mirikizumabe, administrada a um paciente a fim de atingir um efeito terapêutico desejado ou alcançar a progressão para um efeito terapêutico desejado, sendo o efeito terapêutico desejado a indução de remissão clínica (conforme definido acima) e/ou uma resposta clinicamente significativa (conforme definido acima) e/ou um alto nível de resposta clínica (conforme definido acima). A "dose de indução" pode ser uma dose única ou, alternativamente, um conjunto de doses. A “dose de indução” é administrada durante o período de indução.
[000186] Como usado aqui, "período de manutenção" refere-se a um período de tratamento que compreende a administração de um anticorpo que se liga à subunidade p19 de IL-23 humana, em particular, mirikizumabe, a um paciente a fim de manter um efeito terapêutico desejado e/ou continuar a progressão em direção à obtenção de um efeito terapêutico desejado, sendo o efeito terapêutico desejado remissão clínica (como definido acima) e/ou uma resposta clinicamente significativa (como definido acima) e/ou um alto nível de resposta clínica (como definido acima). O “período de manutenção”
segue o período de indução e, portanto, é iniciado uma vez que um efeito terapêutico desejado e/ou progressão em direção à obtenção de um efeito terapêutico desejado é alcançado.
[000187] Como usado aqui, "dose de manutenção" refere-se a uma dose subsequente de um anticorpo que se liga à subunidade p19 da IL-23 humana, em particular, mirikizumabe, administrada a um paciente para manter ou continuar a progressão em direção a um efeito terapêutico desejado, a saber, remissão clínica (conforme definido acima) e/ou uma resposta clinicamente significativa e/ou um alto nível de resposta clínica (conforme definido acima). Uma “dose de manutenção” é administrada após a dose de indução. Uma “dose de manutenção” pode ser uma dose única ou, alternativamente, um conjunto de doses. Uma “dose de manutenção” é administrada durante o período de manutenção da terapia.
[000188] Como usado aqui, o termo "anticorpo" pretende ainda abranger anticorpos, fragmentos de digestão, porções especificadas e variantes dos mesmos, incluindo miméticos de anticorpos ou compreendendo porções de anticorpos que imitam a estrutura e/ou função de um anticorpo ou fragmento especificado ou porção do mesmo, incluindo anticorpos de cadeia simples e fragmentos dos mesmos. Os fragmentos funcionais incluem fragmentos de ligação ao antígeno que se ligam a uma IL-23 humana. Por exemplo, fragmentos de anticorpo capazes de se ligar a IL-12/23 ou porções dos mesmos, incluindo, porém, não limitados a, fragmentos de Fab (por exemplo, por digestão com papaína), Fab' (por exemplo, por digestão com pepsina e redução parcial) e F(ab')2 (por exemplo, por digestão de pepsina), facb (por exemplo, por digestão de plasmina), pFc' (por exemplo, por digestão de pepsina ou plasmina), Fd (por exemplo, por digestão de pepsina, redução parcial e reagregação), Fv ou scFv (por exemplo, por técnicas de biologia molecular), são abrangidos pela presente invenção (veja, por exemplo, Colligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, NY, NY, (1994-2001)).
[000189] Tais fragmentos podem ser produzidos por clivagem enzimática, técnicas sintéticas ou recombinantes, como conhecido na técnica e/ou como descrito aqui. Os anticorpos também podem ser produzidos em uma variedade de formas truncadas usando genes de anticorpos nos quais um ou mais códons de parada foram introduzidos a montante do sítio de parada natural. Por exemplo, um gene de combinação que codifica uma porção da cadeia pesada de F(ab')2 pode ser designado para incluir sequências de DNA que codificam o domínio CH1 e/ou região de articulação da cadeia pesada. As várias porções de anticorpos podem ser unidas quimicamente por técnicas convencionais, ou podem ser preparadas como uma proteína contígua usando técnicas de modificação genética.
[000190] Como usado aqui, "um anticorpo que se liga à subunidade p19 da IL-23 humana" refere-se a um anticorpo que se liga à subunidade p19 da IL-23 humana, mas não se liga à subunidade p40 da IL-23 humana. Um “anticorpo que se liga à subunidade p19 da IL- 23 humana”, portanto, se liga à IL-23 humana, mas não se liga à IL-12 humana.
[000191] Mirikizumabe, Registro CAS No. 1884201-71-1, é um anticorpo monoclonal IgG4-kappa modificado alvejando a subunidade p19 da IL-23 humana. O anticorpo e os métodos para a sua produção são descritos na Patente Norte Americana No. 9.023.358.
[000192] O anticorpo que se liga à subunidade p19 da IL-23 humana, ou composições farmacêuticas compreendendo o mesmo, pode ser administrado por vias parentéricas (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular ou transdérmica).
[000193] O termo "infusão intravenosa" refere-se à introdução de um agente na veia de um paciente animal ou humano durante um período de tempo superior a aproximadamente 15 minutos, geralmente entre aproximadamente 30 a 90 minutos.
[000194] O termo "injeção subcutânea" refere-se à introdução de um agente sob a pele de um paciente animal ou humano, de preferência dentro de uma bolsa entre a pele e tecido subjacente, por liberação relativamente lenta e sustentada de um receptáculo de fármaco. Beliscando ou puxando a pele para cima e para longe do tecido subjacente pode criar a bolsa.
[000195] As composições farmacêuticas que compreendem um anticorpo anti-IL-23p19 para uso nos métodos da presente invenção podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na técnica (por exemplo, Remington: The Science and Practice a/Pharmacy, 19ª edição (1995), (A . Gennaro et al., Mack Publishing Co.) e compreendem um anticorpo como descrito aqui, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[000196] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento da psoríase, compreendendo a administração de mirikizumabe a um paciente, o referido método compreendendo: a) administrar pelo menos uma dose de indução de mirikizumabe ao paciente, em que a dose de indução compreende 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; e b) administrar pelo menos uma dose de manutenção de mirikizumabe ao paciente após a última dose de indução ser administrada, em que a dose de manutenção compreende 20 mg a 600 mg de mirikizumabe.
[000197] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de psoríase que compreende a administração de mirikizumabe a um paciente, o referido método compreendendo: a) administrar uma ou mais dose (s) de indução de mirikizumabe ao paciente durante um período de indução, em que a dose de indução compreende 20 a 600 mg de mirikizumabe; c) determinar o nível de atividade da doença do paciente no final do período de indução e i) administrar uma ou mais dose (s) de manutenção a um paciente que não atingiu um alto nível de resposta clínica no final do período de indução, em que uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, de 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; e ii) avaliar continuamente o nível de atividade da doença de um paciente que atingiu um alto nível de resposta clínica além do período de indução e administrar uma ou mais doses de manutenção ao paciente se o nível de atividade da doença do paciente cair abaixo de um alto nível de resposta clínica, em que uma ou mais doses de manutenção são administradas até que o paciente volte a atingir um alto nível de resposta clínica, e em que uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, de 20 mg a 600 mg de mirikizumabe.
[000195] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de psoríase que compreende a administração de mirikizumabe a um paciente, o referido método compreendendo: i) administrar uma ou mais doses de indução de mirikizumabe até que o paciente atinja a remissão clínica, em que uma ou mais doses de indução cada uma compreende 20 mg a 600 mg de mirikizumabe; e ii) monitorar o nível de atividade da doença do paciente e administrar uma ou mais doses de manutenção de mirikizumabe se a atividade da doença do paciente cair abaixo da remissão clínica, em que uma ou mais doses de manutenção são administradas até que o paciente atinja novamente remissão clínica, e em que uma ou mais doses de manutenção compreendem, cada uma, de 20 mg a 600 mg de mirikizumabe.
[000196] As modalidades preferidas da presente invenção foram descritas acima. Exemplos representativos de doses e regimes de dosagem de acordo com a presente invenção são descritos na Tabela
2. Tabela 2: Doses e regime de dosagem (i) Período de Frequências Dose de Frequência de indução e (ii) Dose(s) de alternativas de indução(m dose(s) de Frequência de manutenção dose(s) de g) manutenção Dose de indução manutenção Primeiro: 4 semanas (i)12 semanas após a última dose Também: Q8W, 30 (ii) Q4W (Semanas 30 de indução (Semana Q12W 0, 4 e 8) 12); Também: Q4W Primeiro: 4 semanas (i) 12 semanas após a última dose Também: Q8W, 30 (ii) Q4W (Semanas 300 de indução (Semana Q12W 0, 4 e 8) 12); Também: Q4W Primeiro: 4 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q8W, 30 (ii) Q4W (Semanas 30 de indução (Semana Q12W 0, 4, 8 e 12) 16); Também: Q4W Primeiro: 4 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q8W, 30 (ii) Q4W (Semanas 300 de indução (Semana Q12W 0, 4, 8 e 12) 16); Também: Q4W Primeiro: 8 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q4W, 30 (ii) Q8W (Semanas 0 30 de indução (Semana Q12W e 8) 16); Também: Q8W (i) 16 semanas Primeiro: 8 semanas Também: Q4W, 30 300 (ii) Q8W (Semanas após a última dose Q12W
0, e 8) de indução (Semana 16); Também: Q8W Regime para pacientes que têm um nível de atividade de doença de < PASI 90 ou < sPGA (0, 1) (i) 12 semanas na Semana 12 Também: Q8W, 30 (ii) Q4W (Semanas 300 Q12W 0, 4 e 8) Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução (Semana 12); Também: Q4W Regime para pacientes que têm uma doença ou um paciente q tem um nível de atividade de doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1) na Semana 12
(i) 12 semanas Primeiro: PRN - Também: Q8W, 30 (ii) Q4W (Semanas 30 quando o nível de Q12W 0, 4 e 8) atividade de doença de paciente for < PASI 90 ou < sPGA (0, 1); Também: Q4W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1) Regime para (i) 16 semanas pacientes que têm Também: Q8W, 30 (ii) Q4W (Semanas 30 um nível de atividade Q12W 0, 4, 8 e 12) de doença de < PASI
90 ou < sPGA (0, 1) na Semana 12
Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução (Semana 16); Também: Q4W Regime para pacientes que têm uma doença ou um paciente q tem um nível de atividade de doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1) na Semana 12
Primeiro: PRN - quando o nível de (i) 16 semanas atividade de doença Também: Q8W, 30 (ii) Q4W (Semanas 300 de paciente for < Q12W 0, 4, 8 e 12) PASI 90 ou < sPGA (2-5); Também: Q4W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)
Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução; Também: Q4W Regime para pacientes que têm (i) 16 semanas um nível de atividade Também: Q4W, 30 (ii) Q8W (Semanas 0 300 de doença de < PASI Q12W e 8) 90 ou < sPGA (0, 1) na Semana 16
Primeiro: 8 semanas após a última dose de indução (Semana 16); Também: Q8W Regime para pacientes que têm uma doença ou um paciente q tem um nível de atividade de doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1) na Semana 12
(i) 16 semanas Primeiro: PRN - Também: Q4W, 30 (ii) Q8W (Semanas 0 30 quando o nível de Q12W e 8) atividade de doença de paciente for < PASI 90 ou < sPGA (0, 1); Também: Q8W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1) Primeiro: 4 semanas (i) 12 semanas após a última dose Também: Q8W, 100 (ii) Q4W (Semanas 100 de indução (Semana Q12W 0, 4 e 8) 12); Também: Q4W Primeiro: 4 semanas (i) 12 semanas após a última dose Também: Q8W, 100 (ii) Q4W (Semanas 300 de indução (Semana Q12W 0, 4 e 8) 12); Também: Q4W (i) 16 semanas Primeiro: 4 semanas Também: Q8W, 100 (ii) Q4W (Semanas 100 após a última dose Q12W 0, 4, 8 e 12) de indução (Semana
16); Também: Q4W Primeiro: 4 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q8W, 100 (ii) Q4W (Semanas 300 de indução (Semana Q12W 0, 4 e 8) 16); Também: Q4W Primeiro: 8 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q4W, 100 (ii) Q8W (Semanas 0 100 de indução (Semana Q12W e 8) 16); Também: Q8W Primeiro: 8 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q4W, 100 (ii) Q8W (Semanas 0 300 de indução (Semana Q12W e 8) 16); Também: Q8W Regime para pacientes que têm um nível de atividade de doença de < PASI 90 ou < sPGA (0, 1) (i) 12 semanas na Semana 12 Também: Q8W, 100 (ii) Q4W (Semanas 300 Q12W 0, 4 e 8) Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução (Semana 12); Também: Q4W Regime para pacientes que têm uma doença ou um paciente q tem um (i) 12 semanas nível de atividade de Também: Q8W, 100 (ii) Q4W (Semanas 100 doença de ≥ PASI 90 Q12W 0, 4 e 8) ou ≥ sPGA (0, 1)na Semana 12
Primeiro: PRN -
quando o nível de atividade de doença de paciente for < PASI 90 ou < sPGA (0, 1); Também: Q4W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1) Regime para pacientes que têm um nível de atividade de doença de < PASI 90 ou < sPGA (0, 1) (i) 16 semanas na Semana 16 Também: Q8W, 100 (ii) Q4W (Semanas 300 Q12W 0, 4, 8 e 12) Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução (Semana 16); Também: Q4W Regime para pacientes que têm uma doença ou um paciente q tem um nível de atividade de doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)na (i) 16 semanas Semana 16 Também: Q8W, 100 (ii) Q4W (Semanas 100 Q12W 0, 4, 8 e 12) Primeiro: PRN - quando o nível de atividade de doença de paciente for < PASI 90or < sPGA (0, 1); Também: Q4W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)
Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução; Também: Q4W Regime para pacientes que têm um nível de atividade de doença de < PASI 90 ou < sPGA (0, 1) (i) 16 semanas na Semana 16 Também: Q4W, 100 (ii) Q8W (Semanas 0 300 Q12W e 8) Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução (Semana 16); Também: Q8W Regime para pacientes que têm uma doença ou um paciente q tem um nível de atividade de doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)na Semana 12 (i) 16 semanas Também: Q4W, 100 (ii) Q8W (Semanas 0 100 Primeiro: PRN - Q12W e 8) quando o nível de atividade de doença de paciente for < PASI 90 ou sPGA (0, 1); Também: Q8W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1) Primeiro: 4 semanas (i) 12 semanas após a última dose Também: Q8W, 250 (ii) Q4W (Semanas 125 de indução (Semana Q12W 0, 4 e 8) 12); Também: Q4W Primeiro: 4 semanas (i) 12 semanas após a última dose Também: Q8W, 250 (ii) Q4W (Semanas 250 de indução (Semana Q12W 0, 4 e 8) 12); Também: Q4W Primeiro: 4 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q8W, 250 (ii) Q4W (Semanas 125 de indução (Semana Q12W 0, 4, 8 e 12) 16); Também: Q4W Primeiro: 4 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q8W, 250 (ii) Q4W (Semanas 250 de indução (Semana Q12W 0, 4 e 8) 16); Também: Q4W Primeiro: 8 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q4W, 250 (ii) Q8W (Semanas 0 125 de indução (Semana Q12W e 8) 16); Também: Q8W Primeiro: 8 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q4W, 250 (ii) Q8W (Semanas 250 de indução (Semana Q12W 0, e 8) 16); Também: Q8W Regime para pacientes que têm um nível de atividade (i) 12 semanas de doença de < PASI Também: Q4W, 250 (ii) Q4W (Semanas 250 90 ou < sPGA (0, 1) Q12W 0, 4 e 8) na Semana 12
Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução (Semana 12); Também: Q8W Regime para pacientes que têm uma doença ou um paciente q tem um nível de atividade de doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)na Semana 12
(i) 12 semanas Primeiro: PRN - Também: Q4W, 250 (ii) Q4W (Semanas 125 ou 250 quando o nível de Q12W 0, 4 e 8) atividade de doença de paciente for < PASI 90 ou < sPGA (0, 1); Também: Q8W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1) Regime para pacientes que têm um nível de atividade de doença de < PASI 90 ou < sPGA (0, 1) (i) 16 semanas na Semana 16 Também: Q4W, 250 (ii) Q4W (Semanas 250 Q12W 0, 4, 8 e 12) Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução (Semana 16); Também: Q8W (i) 16 semanas Regime para Também: Q4W, 250 (ii) Q4W (Semanas 125 ou 250 pacientes que têm Q12W 0, 4, 8 e 12) uma doença ou um paciente q tem um nível de atividade de doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)na Semana 16
Primeiro: PRN - quando o nível de atividade de doença de paciente for < PASI 90 ou < sPGA (2-5); Também: Q4W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)
Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução; Também: Q8W Regime para pacientes que têm um nível de atividade de doença de < PASI 90 ou < sPGA (0, 1) (i) 16 semanas na Semana 16 Também: Q4W, 250 (ii) Q8W (Semanas 0 250 Q12W e 8) Primeiro: 8 semanas após a última dose de indução (Semana 16); Também: Q8W Regime para (i) 16 semanas pacientes que têm Também: Q4W, 250 (ii) Q8W (Semanas 0 125 ou 250 uma doença ou um Q12W e 8) paciente q tem um nível de atividade de doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)na Semana 12
Primeiro: PRN - quando o nível de atividade de doença de paciente for < PASI 90 ou < sPGA (0, 1); Também: Q8W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1) Primeiro: 4 semanas (i) 12 semanas após a última dose Também: Q8W, 300 (ii) Q4W (Semanas 300 de indução (Semana Q12W 0, 4 e 8) 12); Também: Q4W Primeiro: 4 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q8W, 300 (ii) Q4W (Semanas 300 de indução (Semana Q12W 0, 4, 8 e 12) 12); Também: Q4W Primeiro: 8 semanas (i) 16 semanas após a última dose Também: Q4W, 300 (ii) Q8W (Semanas 0 300 de indução (Semana Q12W e 8) 16); Também: Q8W Regime para pacientes que têm um nível de atividade (i) 12 semanas de doença de < PASI Também: Q8W, 300 (ii) Q4W (Semanas 300 90 ou < sPGA (0, 1) Q12W 0, 4 e 8) na Semana 12
Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução (Semana 12); Também: Q4W Regime para pacientes que têm uma doença ou um paciente q tem um nível de atividade de doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)na Semana 12
(i) 12 semanas Primeiro: PRN - Também: Q8W, 300 (ii) Q4W (Semanas 300 quando o nível de Q12W 0, 4 e 8) atividade de doença de paciente for < PASI 90 ou < sPGA (0, 1); Também: Q4W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1) Regime para pacientes que têm um nível de atividade de doença de < PASI (i) 16 semanas 90 ou < sPGA (0, 1) Também: Q8W, 300 (ii) Q4W (Semanas 300 na Semana 16 Q12W 0, 4, 8 e 12) Primeiro: 4 semanas após a última dose de indução; Também: Q4W Regime para (i) 16 semanas pacientes que têm Também: Q8W, 300 (ii) Q4W (Semanas 300 uma doença ou um Q12W 0, 4, 8 e 12) paciente q tem um nível de atividade de doença de ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)na Semana 16
Primeiro: PRN - quando o nível de atividade de doença de paciente for < PASI 90 ou < sPGA (0, 1); Também: Q4W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (2-5) Regime para pacientes que têm um nível de atividade de doença de < PASI 90 ou < sPGA (0, 1) (i) 16 semanas na Semana 16 Também: Q4W, 300 (ii) Q8W (Semanas 0 300 Q12W e 8) Primeiro: 8 semanas após a última dose de indução (Semana 16); Também: Q8W Regime para pacientes que têm uma doença ou um paciente q tem um nível de atividade de (i) 16 semanas doença de ≥ PASI 90 Também: Q4W, 300 (ii) Q8W (Semanas 0 300 ou ≥ sPGA (0, 1)na Q12W e 8) Semana 12
Primeiro: PRN - quando o nível de atividade de doença de paciente for < PASI 90 ou sPGA (0, 1); Também: Q8W até o nível de atividade de doença do paciente ser ≥ PASI 90 ou ≥ sPGA (0, 1)
EXEMPLOS EXEMPLO 1: ESTUDO CLÍNICO Visão geral
[000197] Este estudo é um ensaio multicêntrico de estudo de Fase II, randomizado, de braço paralelo e controlado por placebo em indivíduos com psoríase em placas moderada ou grave. O estudo é designado para determinar se a administração subcutânea (SC) de mirikizumabe é segura e eficaz em indivíduos com psoríase em placas moderada a grave. O estudo compreende um período de triagem de até um máximo de 28 dias, um período de terapia SC duplo-cego de 16 semanas, uma terapia SC de 88 semanas para entrevistados e não entrevistados na Semana 16, e um período de acompanhamento de 16 semanas. Objetivos
[000198] O objetivo principal do estudo é testar a hipótese de que o tratamento com mirikizumabe é superior ao placebo na indução da resposta PASI 90 na Semana 16 em indivíduos com psoríase em placas moderada a grave. Os objetivos secundários incluíram os seguintes: • Avaliar a segurança e tolerabilidade do tratamento com mirikizumabe; • Avaliar a eficácia do tratamento com mirikizumabe em relação ao placebo na indução de PASI 100 e PASI 75 na Semana 16 • Avaliar a eficácia do tratamento com mirikizumabe em relação ao placebo na indução de sPGA 0 (claro) e sPGA 0/1 na Semana 16; • Caracterizar a eficácia a longo prazo do mirikizumabe nas respostas PASI 100, PASI 90 e PASI 75 na Semana 52, 104 e 120; e • Caracterizar a farmacocinética do mirikizumabe
[000198] Os pontos finais do estudo incluem os seguintes: • A proporção de indivíduos que alcançaram o PASI 90 na Semana 16; • Taxas de eventos adversos e de interrupção; • A proporção de indivíduos que alcançaram PASI 100 e PASI 75 na Semana 16; • A proporção de indivíduos que alcançaram sPGA 0 e sPGA 0/1 na Semana 16; • A proporção de indivíduos que alcançaram o PASI 100, PASI 90 e PASI 75 nas Semanas 52, 104 e 120; e • Apuramento e volume de distribuição.
[000199] Os eventos adversos foram codificados de acordo com o Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA) Versão
19.1 e resumidos por classe de sistema de órgãos, termo preferido, gravidade e relação com o produto investigacional. Um AE emergente de tratamento (TEAE) foi definido como um evento que ocorreu primeiro ou piorou em gravidade após a linha de base. A Columbia – Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS; Columbia University Medical Center [WWW]) foi usada para capturar a ocorrência, gravidade e frequência de ideações e comportamentos relacionados ao suicídio. Métodos
[000200] O estudo compreende um período de triagem, dois períodos de tratamento para pacientes que atingem o PASI 90 na semana 16 (um período de terapia de indução SC duplo-cego de 16 semanas e um período de terapia de manutenção SC de 88 semanas) e dois períodos de tratamento para pacientes que não alcançar PASI 90 na semana 16 (um período de terapia de indução SC duplo-cego de 16 semanas e um período de terapia de manutenção SC de 88 semanas). O período de manutenção é seguido por um período de acompanhamento de 16 semanas para avaliar a segurança do indivíduo e a eficácia do fármaco em estudo.
[000201] Aproximadamente 40% dos pacientes randomizados para o tratamento do estudo foram previamente expostos a pelo menos uma terapia biológica (anti-TNF biológico ou anti-IL-17 alvejando biológicos) e aproximadamente 60% dos pacientes são ingênuos à terapia biológica. a) Período de Triagem
[000202] Os indivíduos são avaliados quanto à elegibilidade do estudo ≤28 dias antes da visita de linha de base. Na visita de linha de base, os indivíduos que atenderem aos critérios de elegibilidade serão randomizados para 1 de 4 braços de tratamento de indução.
[000203] Os critérios de inclusão para este estudo incluíram pacientes adultos (18 a 75 anos de idade), com um diagnóstico confirmado pelo investigador de psoríase vulgar em placas crônica por pelo menos 6 meses antes da linha de base. Os pacientes devem ter ≥10% de envolvimento da área de superfície corporal (BSA), pontuação absoluta do PASI ≥12 e pontuação da Avaliação Global do Médico (sPGA) estática de ≥3 na triagem e linha de base, e devem ter sido considerados elegíveis para terapia biológica para psoríase. O uso de fator de necrose antitumoral (anti-TNF) ou anti-IL-17 biológico dentro de 8 semanas da linha de base não foi permitido. A exposição anterior a qualquer terapia biológica alvejando IL-23 também não foi permitida, com exceção de briakinumabe. Os pacientes deveriam manter dosagens estáveis de seus regimes de medicação usuais para condições ou doenças concomitantes ao longo do estudo, a menos que esses medicamentos fossem especificamente excluídos no protocolo, ou se uma mudança fosse necessária para tratar um evento adverso (AE). Esteroides tópicos foram permitidos para uso limitado à face, axila e/ou genitália, conforme necessário, exceto por 24 horas antes das visitas do estudo. b) Período de indução
[000204] Um período de indução de 16 semanas duplo-cego foi designado para estabelecer a eficácia e segurança do mirikizumabe administrado na Semana 0 e Semana 8. Na Semana 0 (linha de base), os pacientes são inscritos em um dos quatro braços de tratamento de indução (placebo, 30 mg de mirikizumabe SC, 100 mg de mirikizumabe SC e 300 mg de mirikizumabe SC) para avaliar adequadamente os pontos finais do estudo. Os pacientes inscritos no ensaio são estratificados nos braços de tratamento com base na exposição anterior à terapia biológica para o tratamento da psoríase. O fármaco do estudo às cegas (mirikizumabe ou placebo) é administrado nas Semanas 0 e 8. c) Período de Manutenção
[000205] O período de manutenção consiste em 88 semanas de tratamento. No final do período de indução (Semana 16), os indivíduos continuam o tratamento no período de manutenção em um dos dois braços de tratamento até a Semana 104. Todos os indivíduos placebo e indivíduos designados para tratamento com mirikizumabe que têm um <PASI 90 na Semana 16 recebem mirikizumabe 300 mg SC Q8W durante todo o período de manutenção. Os indivíduos com ≥ PASI 90 na Semana 16 (grupo de dosagem PRN) recebem mirikizumabe na atribuição do nível de dose de linha nde base não mais frequentemente do que Q8W quando o nível de atividade da doença é <PASI 90, e este tratamento continua até ≥ PASI 90 ser recuperado.
[000206] Os indivíduos no braço de dosagem de PRN de manutenção podem receber tratamento de resgate cego com 300 mg de Q8W se não recuperarem um PASI ≥90 após 3 doses consecutivas de retratamento, ou qualquer indivíduo que esteja abaixo de PASI50 após uma dose de retratamento. d) Período de Acompanhamento
[000207] O período de acompanhamento incluirá uma visita a cada 4 semanas por um total de 16 semanas após a Semana 104 para avaliar a segurança do indivíduo e a eficácia do fármaco em estudo. Análises Estatísticas
[000208] Assumindo taxas de resposta de PASI 90 de 60% e 3% em 16 semanas para mirikizumabe e placebo, respectivamente, as comparações pareadas com o placebo foram determinadas como tendo mais de 99% de força usando um teste exato de Fisher bilateral no nível de significância de 0,05, sem ajuste para múltiplas comparações. Todos os pacientes randomizados foram analisados de acordo com o grupo de dose ao qual foram atribuídos (intenção de tratar). As análises de segurança foram realizadas para todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose do fármaco do estudo.
[000209] Uma análise de regressão logística com tratamento, região geográfica (Estados Unidos / Fora dos Estados Unidos [US/OUS]) e terapia biológica anterior (sim / não), foi usada para a comparação de cada regime de dose de mirikizumabe (300 mg, 100 mg 30 mg) e placebo para eficácia binária categórica e variáveis de resultados de saúde. Resultados: População de Estudo
[000210] Entre 251 pacientes triados, 205 foram randomizados para receber placebo (N = 52), mirikizumabe Q8W 30 mg (N = 51), mirikizumabe Q8W 100 mg (N = 51) e mirikizumabe Q8W 300 mg (N =
51). Noventa e sete por cento dos pacientes completaram o período inicial de 16 semanas deste estudo (Fig. 2). Os pacientes geralmente tinham características de linha de base similares entre os grupos de tratamento. Em média, os pacientes tinham 47 anos, peso corporal 89 kg e diagnóstico de psoríase há 19 anos. Havia mais pacientes do sexo masculino em todos os grupos de tratamento e aproximadamente 41% dos pacientes haviam sido tratados anteriormente com terapia biológica. Em média, os pacientes tiveram uma pontuação PASI de linha de base de 20 com 25% de BSA afetada pela psoríase. Resultados: Eficácia
[000211] Na Semana 16, uma proporção estatisticamente significativamente maior de pacientes alcançou uma resposta PASI 90 (resultado primário) nos grupos de mirikizumabe de 30 mg (29,4%, p = 0,009), 100 mg (58,8%, p <0,001) e 300 mg (66,7%, p <0,001) em comparação com placebo (0%) (Tabela 3).
[000212] Além disso, as taxas de resposta de PASI 75 e sPGA 0/1 na Semana 16 foram, respectivamente, 52,9% e 37,3% nos grupos de doses de mirikizumabe de 30 mg, 78,4% e 70,6% nos de 100 mg, e 74,5% e 68,6% nos de 300 mg em comparação com 3,8% e 1,9% no grupo de placebo (p <0,001 para cada grupo de dose de mirikizumabe vs. placebo). As taxas de resposta PASI 100 e sPGA 0 foram idênticas na Semana 16, com 15,7% nos grupos de mirikizumabe de 30 mg, 31,4% nos de 100 mg e 31,4% nos de 300 mg comparados a 0% no grupo placebo (p = 0,039 para 30 mg vs. placebo; p = 0,007 para os grupos de dose mais elevada vs. placebo) alcançando depuração completa da psoríase (Tabela 3). A proporção de pacientes com depuração completa da psoríase do couro cabeludo, medida por PSSI = 0, foi de 43,1% nos grupos de mirikizumabe de 30 mg, 74,5% nos de 100 mg e 51,0% nos de 300 mg em comparação com 5,8% no grupo placebo (p <0,001 para cada grupo de dose de mirikizumabe vs placebo) (Tabela 2). Para todos os resultados da Semana 16 apresentados aqui, as respostas mais altas foram observadas nos grupos de tratamento com mirikizumabe de 100 mg e 300 mg.
[000213] Taxas de resposta igualmente elevadas foram observadas para os limiares de PASI absolutos. Pelo menos 80% dos pacientes tratados com mirikizumabe 100 mg ou 300 mg tiveram pontuações de PASI de 5 ou menos e pelo menos 70% tiveram pontuações de PASI de 3 ou menos na Semana 16. Mais de 50% dos pacientes tratados com mirikizumabe 300 mg tiveram pontuação de PASI absoluta de 1 ou menos. Além disso, mais de 50% dos pacientes tratados com mirikizumabe 100 mg ou 300 mg não tinham mais do que 1% de sua BSA coberta com psoríase na Semana 16 (Tabela 3).
[000214] Na Semana 16, a proporção de pacientes que relataram nenhum sintoma de coceira, dor, queimação ou ardência (pontuação do domínio de sintomas PSS = 0) e nenhum impacto da psoríase na qualidade de vida (DLQI 0/1) foi significativamente maior para cada grupo de tratamento com mirikizumabe versus placebo, com as taxas de resposta mais altas observadas nos grupos de tratamento de 100 mg e 300 mg (Tabela 3).
[000215] Nas populações de terapia biológica-naїve e anteriores, as taxas de resposta do PASI 90 melhoraram em 100 mg (66,7%, 47,6%; p = 0,001), 300 mg (69,0%, 63,6%; p = 0,001) e 30 mg (38,7 %, 15,0%; p = 0,013) vs. placebo (0%). Da mesma forma, as taxas de resposta do PASI 100 em ambas as populações melhoraram em 100 mg (36,7%, 23,8%; p = 0,016), 300 mg (31,0%, 31,8%; p = 0,025) e 30 mg (22,6%, 5,0%, p = 0,050) vs. placebo (0%). Além disso, as taxas de resposta do PASI 75 foram significativamente maiores com 100 mg de Q8W e 300 mg de Q8W em comparação com o placebo para populações de pacientes Naїve (80,0% vs. 6,5% e 72,4% vs. 6,5%; p <0,001) e Anterior (76,2% vs. 0 % e 77,3% vs. 0%; p <0,001).
Resultados similares foram encontrados com 30 mg de Q8W vs. placebo para ambas as populações de pacientes (Naїve: 61,3% vs. 6,5%; Anterior: 40,0% vs. 0%; p <0,001). Na população de pacientes naїve, a taxa de resposta de sPGA (0,1) melhorou significativamente em 100 mg de Q8W (80,6%), 300 mg de Q8W (69,0%) e 30 mg de Q8W (48,4%) vs. placebo (3,2%) (p < 0,001). A taxa de resposta de sPGA (0,1) na população de pacientes com terapia biológica anterior também foi significativamente maior em 100 mg de Q8W (55,0%; p <0,001), 300 mg de Q8W (68,2%; p <0,001) e 30 mg de Q8W (20,0% ; p <0,05) vs. placebo (0%). Tabela 3: Resultados do Estudo na Semana 16 Mirikizuma Mirikizuma Mirikizumabe NRI e n (%) a menos be Q8W be Q8W Q8W que de outro modo Placebo 30 mg 100 mg 300 mg especificado (N = 52) (N = 51) (N = 51) (N = 51) Pontuação de PASI (observado), (SD) 19,5 (8,4) 6,0 (5,6)*** 2,7 (4,2)*** 2,5 (4,2)*** médio
0 PASI 100 8 (15,7)* 16 (31,4)** 16 (31,4)**
0 PASI 90 15 (29,4)** 30 (58,8)*** 34 (66,7)***
PASI 75 2 (3,8) 27 (52,9)*** 40 (78,4)*** 38 (74,5)***
27 (52,9)*** PASI ≤1 0 8 (15,7)* 23 (45,1)**
PASI ≤3 2 (3,8) 21 (41,2)*** 37 (72,5)*** 36 (70,6)***
PASI ≤5 2 (3,8) 28 (54,9)*** 41 (80,4)*** 41 (80,4)*** sPGA 0/1 19 (37,3)*** 36 (70,6)*** 35 (68,6)*** 1 (1,9) sPGA 0 8 (15,7)* 16 (31,4)** 16 (31,4)** 0
BSA 0/1 1 (1,9) 10 (19,6)* 28 (54,9)*** 30 (58,8)*** PSSI=0 3 (5,8) 22 (43,1)*** 38 (74,5)*** 26 (51,0)***
Pontuação de domínio de sintomas 0 8 (15,7)* 14 (27,5)* 16 (31,4)** PSS = 0
[1] 24 DLQI 0/1 2 (3,8) 18 (35,3)*** 25 (49,0)*** (47,1)*** *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs, placebo, IMC = Índice de Massa Corporal; NRI = imputação não respondente; PASI = Índice de Área e Gravidade de Psoríase; PASI 75 = redução de 75% no Índice de Área e Gravidade de Psoríase; PASI 90 = melhora de 90% no índice de área e gravidade de psoríase; PASI 100 = melhora de 100% no índice de área e gravidade de psoríase; sPGA = Avaliação Global do Médico estática; BSA = Área de Superfície Corporal; PSSI = Índice de Gravidade da Psoríase de Couro Cabeludo; PSS = escala de sintomas de psoríase; DLQI = Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia.
[000216] Todos os indivíduos placebo e atribuídos para tratamento com mirikizumabe que têm um <PASI 90 na Semana 16 recebem mirikizumabe 300 mg SC Q8W durante todo o período de manutenção.
[000217] Na Semana 52, após 36 semanas de mirikizumabe em dose de manutenção de 300 mg, 82,0% (N = 41) e 64,0% (N = 32) dos pacientes do grupo placebo / 300 mg alcançaram PASI 90 e 100, respectivamente.
[000218] Entre os que não atingiram o PASI 90 na Semana 16 e entraram no período de manutenção do estudo, 76,5% (N = 26), 76,2% (N = 16), e 60,0% (N = 9) dos pacientes dos grupos mirikizumabe 30 mg / 300 mg (N = 34), 100 mg / 300 mg (N = 21) e 300 mg / 300 mg (N = 15), respectivamente, alcançaram PASI 90 na Semana 52 (Figura 1).
[000219] PASI 100 foi alcançado por 47,1% (N = 16), 38,1% (N = 8), e 33,3% (N = 5) dos pacientes nos grupos de mirikizumabe de 30 mg / 300 mg, 100 mg / 300 mg e 300 mg / 300 mg, respectivamente, na Semana 52 (Figura 2).
[000220] Os indivíduos com ≥ PASI 90 na Semana 16 (grupo de dosagem PRN) recebem mirikizumabe na atribuição do nível de dose de linha de base não mais frequentemente do que Q8W quando o nível de atividade da doença for <PASI 90, e este tratamento continua até ≥ PASI 90 ser recuperado.
[000221] Após a Semana 16, o tempo médio para perda de resposta do PASI 90 foi de 15,7 semanas com mirikizumabe 30 mg, 11,8 semanas com mirikizumabe 100 mg e 16,3 semanas com mirikizumabe 300 mg. O tempo médio para a perda de resposta do PASI 100 foi de 14,1 semanas com mirikizumabe 30 mg, 8,1 semanas com mirikizumabe 100 mg e 12,1 semanas com mirikizumabe 300 mg. Quatro semanas após o retratamento, 78,6% de pacientes de mirikizumabe 30 mg, 65,4% de mirikizumabe 100 mg, e 80,0% de mirikizumabe 300 mg recapturaram PASI 90 e 0% de pacientes de mirikizumabe 30 mg, 12,5% de mirikizumabe 100 mg e 35,7% de mirikizumabe 300 mg recapturaram o PASI 100. Oito semanas após o retratamento, 92,9% dos pacientes de mirikizumabe 30 mg, 88,5% do mirikizumabe 100 mg e 96,7% com mirikizumabe 300 mg recapturaram o PASI 90.
[000222] Mirikizumabe, administrado a cada 8 semanas na forma de injeções subcutâneas de 100 mg ou 300 mg, resultou na maioria dos pacientes obtendo pele clara ou quase clara após 16 semanas de tratamento de indução e novamente após 32 semanas de terapia de manutenção. As taxas de resposta para todos os resultados de eficácia foram estatisticamente significativamente maiores para todos os braços de tratamento com mirikizumabe versus placebo, e mais altas nos braços de tratamento com mirikizumabe 100 mg e mirikizumabe 300 mg. Embora quase todos os pacientes neste estudo apresentassem psoríase do couro cabeludo na linha de base, mais de 50% dos pacientes no grupo de 300 mg do mirikizumabe e quase 75% dos pacientes no braço de tratamento do grupo de 100 mg do mirikizumabe não apresentavam psoríase do couro cabeludo evidente na Semana 16.
[000223] O tratamento de longo prazo (Semanas 16 a 52) com mirikizumabe melhorou substancialmente a atividade da doença em tanto pacientes de exposição-naїve quanto exposição anterior a produtos biológicos com psoríase em placas moderada a grave que não atingiram PASI 90 na Semana 16 (veja figuras 3a, 3b e 3c). Os resultados demonstram que o mirikizumabe é eficaz em alcançar uma alta resposta PASI 90 entre os pacientes que receberam terapia biológica anterior Resultados: Segurança
[000224] As porcentagens de pacientes que relataram pelo menos um TEAE foram comparáveis entre os braços de tratamento durante as primeiras 16 semanas deste estudo. O evento específico de hipertensão foi relatado em grupos de dose de 100 mg (3 pacientes) e 300 mg (2 pacientes), mas não em grupos de placebo ou 30 mg. Todos esses pacientes tinham pressão arterial elevada ou limítrofe na triagem e linha de base; dois tinham hipertensão pré-existente para a qual estavam sendo tratados. Nenhum desses eventos foi grave e nenhum levou à suspensão. A taxa de incidência de infecções nos pacientes também foi comparável em todos os braços de tratamento (Tabela 4). Os AEs mais comuns (pelo menos 3 pacientes [≥5%] em qualquer grupo de tratamento) incluíram infecções virais do trato respiratório superior e outras infecções, dor no local da injeção, hipertensão e diarreia.
[000225] Durante as primeiras 16 semanas do ensaio, nenhuma morte foi relatada e não houve eventos cardíacos adversos importantes ou neoplasias. Três pacientes relataram AEs graves (SAEs) durante o período inicial de 16 semanas do ensaio. Um paciente no grupo mirikizumabe e 1 paciente no grupo placebo teve um SAE de ideação suicida.
Em ambos os casos, cada paciente tinha um histórico de condições psiquiátricas.
Apesar da melhora com o tratamento psiquiátrico, ambos os pacientes descontinuaram o estudo.
O terceiro paciente que relatou um SAE foi hospitalizado devido ao aumento da alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase em uma visita do estudo.
Ambos os resultados do teste foram >10x ULN (limite superior do normal). O paciente tinha uma história de hipercolesterolemia e abuso de álcool vários anos antes de iniciar o estudo.
Outras químicas clínicas estavam dentro da normalidade (bilirrubina e fosfatase alcalina) e a sorologia era negativa para hepatite A, B, ou C ativa ou aguda.
O paciente era totalmente assintomático e negava uso de álcool.
As enzimas hepáticas do paciente voltaram ao normal após a terapia com fosfolipídios orais; no entanto, o investigador decidiu descontinuar o paciente do estudo.
Após a descontinuação, foi relatado que o paciente havia reiniciado o abuso de álcool e as enzimas hepáticas estavam novamente elevadas em uma visita de acompanhamento.
Tabela 4: Eventos Adversos
Mirikizumabe Mirikizumabe Mirikizumabe Q8W Q8W Q8W Mirikizumabe Placebo 30 mg 100 mg 300 mg total n (%) (N = 52) (N = 51) (N = 51) (N = 51) (N = 153) Pacientes com 25 (48,1) 26 (51,0) 24 (47,1) 24 (47,1) 74 (48,4) ≥ 1 TEAE Leve 9 (17,3) 18 (35,3) 9 (17,6) 11 (21,6) 38 (24,8)
Moderado 15 (28,8) 7 (13,7) 14 (27,5) 11 (21,6) 32 (20,9)
Severo 1 (1,9) 1 (2,0) 1 (2,0) 2 (3,9) 4 (2,6)
Morte 0 0 0 0 0
SAEs 1 (1,9) 1 (2,0) 0 1 (2,0) 2 (1,3) AEs relacionados 7 (13,5) 12 (23,5) 7 (13,7) 9 (17,6) 28 (18,3) ao tratamento definidos pelo investigador Infecções 12 (23,1) 14 (27,5) 13 (25,5) 13 (25,5) 40 (26,1) TEAEs* comuns URTI Viral 5 (9,6) 5 (9,8) 7 (13,7) 7 (13,7) 19 (12,4) Outro URTI 2 (3,8) 6 (11,8) 3 (5,9) 2 (3,9) 11 (7,2) Dor no local da 1 (1,9) 3 (5,9) 2 (3,9) 2 (3,9) 7 (4,6) injeção Hipertensão 0 0 3 (5,9) 2 (3,9) 5 (3,3) Diarreia 1 (1,9) 0 1 (2,0) 3 (5,9) 4 (2,6) *Comum é definido como pelo menos 3 (≥5%) em qualquer grupo de tratamento. TEAE = Tratamento-Evento Adverso Emergente; SAE = Evento Adverso Sério; URTI = Infecção do Trato Respiratório Superior.
[000226] Durante o período de manutenção (Semanas 16 a 52) deste estudo, entre os pacientes que não atingiram o PASI 90 na Semana 16, os eventos adversos emergentes do tratamento (AEs) mais comuns (≥5%) incluíram nasofaringite (N = 25; 20,8 %), infecção do trato respiratório superior (N = 12; 10,0%), infecção do trato urinário (N = 6; 5,0%), artralgia (N = 8; 6,7%), dor nas costas (N = 6; 5,0%), cefaleia (N = 6; 5,0%), dor no local da injeção (N = 7; 5,8%), e hipertensão. Quatro (3,3%) pacientes experimentaram SAEs e 6 (5,0%) pacientes descontinuaram o estudo devido a AEs neste grupo de pacientes durante semanas 16 a 52.
[000227] Durante o período de manutenção (Semana 16 a 52) deste estudo, entre os pacientes que alcançaram PASI 90 na Semana 16, eventos adversos emergentes do tratamento (AEs) foram relatados em 67% dos pacientes da coorte de 30 mg de mirikizumabe, 53% da coorte de mirikizumabe de 100 mg e 62% de mirikizumabe de 300 mg. Dois pacientes relataram um AE grave e três pacientes descontinuaram devido a um AE (N = 1, 30 mg de mirikizumabe; N = 2, 100 mg de mirikizumabe). Em todos os grupos de mirikizumabe, os AEs mais comuns foram nasofaringite (10,1%), infecção do trato respiratório superior (5,1%) e hipertensão (5,1%). Resultados: Farmacocinética (PK) e Modelagem de Exposição / Resposta Resumo das análises baseadas no modelo de exposição / resposta
[000228] Doses de 30, 100, e 300 mg, administradas Q8W SC, forneceram eficácia significante em relação ao placebo, com 100 e 300 mg atingindo eficácia maioe do que 30 mg na Semana 16. A dose de 300 mg forneceu maior eficácia para o ponto final primário na Semana 16 (PASI 90) e demonstrou tendência de maiores taxas de PASI 90 e PASI 100 em momentos anteriores. A dose de 300 mg também forneceu uma resposta mais duradoura após a Semana 16. Assim, os resultados do estudo indicam que a dose mais elevada (300 mg) forneceu a maior eficácia.
[000229] Os resultados do estudo também sugerem que a dosagem adicional, se administrada durante o período de indução, pode ter melhorado ainda mais a eficácia na Semana 16. Esta sugestão é baseada nos benefícios incrementais observados após uma terceira dose administrada em não respondedores da Semana 16 quando avaliados dentro de 4 semanas a 8 semanas dessa dose. Análises baseadas em modelos e simulações indicam que as doses de 250 mg administradas nas Semanas 0, 4, 8, e 12 (1000 mg no total) irão maximizar a eficácia no final de um período de indução de 16 semanas.
[000230] Espera-se que um regime de dosagem de 250 mg SC Q8W durante o período de manutenção mantenha ou realce ainda mais a eficácia alcançada no final do período de indução. Espera-se que a dose de 250 mg atinja exposições e eficácia que não são distinguíveis daquela observada com a dosagem de 300 mg. Um segundo regime de dosagem de manutenção de 125 mg de Q8W SC pode manter a eficácia em um regime de dosagem inferior. Este segundo regime de dosagem deve resultar em concentrações de mirikizumabe que têm, em indivíduos individuais, sobreposição mínima com as concentrações produzidas com o regime de 250 mg de mirikizumabe Q8W SC.

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de psoríase compreendendo a administração de mirikizumabe a um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: a) administrar quatro doses de indução de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 250 mg de mirikizumabe; e b) administrar dose(s) de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 8 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe, em que a psoríase é psoríase em placas moderada a grave.
2. Mirikizumabe para uso no tratamento de psoríase em placas moderada a grave, caracterizado pelo fato de compreender: a) administrar quatro doses de indução de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 250 mg de mirikizumabe; e b) administrar dose(s) de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 8 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe.
3. Uso de mirikizumabe na fabricação de medicamento para uso no tratamento de psoríase em placas moderada a grave, caracterizado pelo fato de compreender: a) administração de quatro doses de indução de mirikizumabe por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 250 mg de mirikizumabe; e b) administração de doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 8 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 125 mg ou 250 mg de mirikizumabe.
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