TW202019394A - 供置入口腔之劑型 - Google Patents

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香港商安能泰製藥有限公司
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Abstract

本發明提供施用於口腔黏膜之醫藥組合物，其包含含有有效量醫藥活性劑之水溶性膜基質及吸收增強劑。本發明進一步提供遞送該醫藥活性劑之方法，其包含投與該醫藥組合物。本發明之水溶性基質可納入供置入口腔之固體、膜或液體口服劑型中，作為選擇性地經由口腔黏膜組織將醫藥活性劑有效遞送及輸送至患者的手段。該水溶性基質系統經由口腔黏膜將該醫藥活性劑有效且快速地遞送至體內，其理想地適於遞送治療或預防諸如氣喘、多發性硬化、靜脈血栓栓塞及心絞痛之醫藥活性劑。

Description

供置入口腔之劑型
本發明係關於供置入口腔用於由黏膜組織選擇性吸收、特定而言用於投與需要藥物快速發生作用之醫藥劑(例如但不限於抗氣喘劑)的口服劑型。
氣喘係影響不同國家之1-18%之人口之廣泛的慢性呼吸疾病。氣喘之特徵在於各種症狀，例如喘鳴、咳嗽、胸部緊迫感、呼吸短促及氣流受限。症狀之發作每天或每週發生幾次，由過敏原、刺激性暴露、運動、天氣變化等觸發。其可能對患者之生活品質具有重大影響且有時危及生命。尚未發明治癒氣喘之方法。皮質類固醇(ICS)、β-2激動劑或白三烯受體拮抗劑(LTRA)可預防或治療症狀之發作。常規低劑量ICS或白三烯受體拮抗劑之控制治療在氣喘之長期管理中高度有效。對於嚴重氣喘，可投與長效β-2激動劑(LABA)以及ICS或增加劑量之ICS。可視需要單獨使用短效β-2激動劑(SABA)以快速減輕症狀。
孟魯司特(Montelukast)係CysLT1 拮抗劑，其藉由結合於肺及支氣管中之半胱胺醯基白三烯受體CysLT1 、藉此使氣道肌肉平滑、減輕氣道發炎及緩和氣道阻塞之症狀而抑制白三烯D4之作用。儘管ICS仍然係控制持續性氣喘之第一線治療，但LTRA適用於不能或不願使用ICS之患者；適用於經歷ICS之不可耐受副作用之患者；或適用於患有伴發性過敏性鼻炎之患者；並推薦作為ICS之輔助療法。顯示LTRA與ICS相比在兒童中導致較低惡化率，且在治療起始前一年不會發生惡化而需要健康照護利用。孟魯司特可以由Merck銷售之Singulair®購得。其係以每天一次與食物一起或不一起服用之錠劑、可咀嚼錠劑及顆粒形式獲得。可咀嚼之錠劑及口服顆粒更具適應性且為兒科患者提供更好的依從性。
本發明提供施加至口腔黏膜之醫藥組合物，其包含含有有效量之醫藥活性劑之水溶性膜基質及吸收增強劑。
本發明之另一態樣提供遞送醫藥活性劑之方法，其包含投與醫藥組合物。
本發明之水溶性基質可納入供置入口腔之固體、膜或液體口服劑型中作為經由口腔黏膜組織選擇性地將醫藥活性劑有效遞送及輸送至患者中的手段。水溶性基質系統經由口腔中之黏膜將醫藥活性劑有效且快速地遞送至體內，其理想地適於遞送預防或治療諸如氣喘、多發性硬化、靜脈血栓栓塞及心絞痛之醫藥活性劑。
本發明之水溶性基質經由口腔中之黏膜繞過胃腸(GI)系統選擇性地輸送該等醫藥活性劑，以避免GI刺激及活性劑在GI道中之失活。在不存在GI失活之情況下，需要較少之活性劑來產生治療結果。另外，本發明之口服劑量基質快速釋放醫藥活性劑，以便快速輸送至患者之血流中。藉由將具有約1至約16之組合親水親脂性平衡(HLB)之一或多種吸收增強劑與活性劑結合以形成基質，促進經由口腔之黏膜選擇性地輸送活性劑。本發明之口服劑量基質產生醫藥活性劑之改良之生物利用度及遞送，且對患者之治療效應快速開始。快速釋放及快速有效之吸收對於患有諸如氣喘、多發性硬化、靜脈血栓栓塞及心絞痛等疾病之患者尤為重要。
水溶性基質進一步包含額外成分以產生劑型，例如膜、快速釋放固體(例如粉末或顆粒)、錠劑亦及液體，其含有有效量之醫藥活性劑以預防或治療氣喘、多發性硬化、靜脈血栓栓塞及其他疾病。根據本發明，水溶性基質在納入錠劑、膜或其他固體劑型或固體劑量單位時，可進一步包含聚乙烯基吡咯啶酮、聚合海藻酸鹽及/或聚三葡萄糖。此固體劑型具有適於置入口腔之大小。固體劑型對於投與治療或預防氣喘、多發性硬化、靜脈血栓栓塞及心絞痛之醫藥劑係有利的。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張於2018年8月9日提出申請之美國臨時專利申請案第62/716,553號優先權之權益，該案之內容係以引用方式併入本文中。
本發明係關於口服劑型，其包含含有有效量之醫藥活性劑之水溶性基質及吸收增強劑。本發明構成可納入口服劑型(例如固體、膜或液體劑型)中之基質。術語口服劑型包括(但不限於)經口崩解錠劑、膏糊、凝膠、液體、乳液、膜、棒糖、菱形錠劑、經頰及齒齦貼劑、顆粒及粉末化劑型。術語劑型或劑量單位將意指包含醫藥活性劑及組合HLB為約1至約16、約1至約8或約1至約7之吸收增強劑之基質與額外成分的組合，以形成膜、錠劑、膏糊、錠劑、液體、乳液、棒糖、菱形錠劑、經頰及齒齦貼劑、顆粒及粉末化劑型供置入患者之口腔。劑型係水溶性的。該劑型含有有效量之分佈於其中之醫藥活性劑。
另外，本發明亦提供遞送醫藥活性劑之方法，其包含投與本發明醫藥組合物，其中藥物之第一部分遞送至口腔黏膜且由口腔黏膜及全身性地吸收，此導致快速發生作用及改良之生物利用度，其中藥物之第二部分遞送至食道及胃腸道且沿著食道及胃腸道之連續長度吸收，此導致較長作用持續時間及改良之生物利用度。
醫藥活性劑 醫藥活性劑係選自麻醉劑、鎮咳劑、非麻醉性止痛藥(例如非類固醇抗發炎劑(NSAIDS))、勃起功能障礙藥劑、女性性功能障礙藥劑、抗組織胺、感冒及過敏藥劑、咳嗽劑、呼吸病症藥劑、咽喉痛藥劑、胃灼熱及消化不良劑、止吐劑、睡眠助劑、腹瀉劑、口腔衛生藥劑、CGRP受體之拮抗劑、激素代替藥物、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)藥劑、咖啡因(caffeine)、咖啡因鹽化合物、凝血抑制劑、白三烯受體拮抗劑、免疫調節劑及血管舒張劑。舉例而言，麻醉劑係利多卡因(lidocaine) (賽洛卡因(xylocaine))、普魯卡因(procaine)或苯佐卡因(benzocaine)；鎮咳劑係己基間苯二酚(hexylresorcinol)或右旋美沙芬(dextromethorphan)；非麻醉性止痛藥(例如非類固醇抗發炎劑(NSAIDS))係乙醯胺酚(acetaminophen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、阿斯匹林(aspirin) (對於心血管為低劑量)、萘普生鈉(naproxen sodium)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、美洛西卡(meloxicam)或吡羅昔康(piroxicam)；勃起功能障礙藥劑係西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)或伐地那非(vardenafil)；女性性功能障礙藥劑係西地那非、他達拉非或伐地那非；抗組織胺、感冒及過敏藥劑係鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、氯雷他定(loratadine)、氯環嗪HCl (chlorcyclizine HCl)、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、馬來酸右氯苯那敏(dextrochlorpheniramine maleate)、馬來酸右溴苯那敏(dexbrompheniramine maleate)、檸檬酸苯海拉明(diphenhydramine citrate)、苯海拉明HCl (diphenhydramine HCl)、琥珀酸多西拉敏(doxylamine succinate)、酒石酸苯茚胺(phenindamine tartrate)、非尼拉敏(pheniramine)、馬來酸吡拉明(pyrilamine maleate)、曲普利啶HCl (triprolidine HCl)、松齊拉敏HCl (thonzylamine HCl)或富馬酸克雷滿汀(clemastine fumarate)；咳嗽劑係薄荷醇、樟腦、右旋美沙芬HBr、愈創甘油醚(guaifenesin)、磷酸可待因(codeine phosphate)或可待因；呼吸病症藥劑係偽麻黃鹼HCl (pseudoephedrine HCl)、苯福林HCl (phenylephrine HCl)、愈創甘油醚、右旋美沙芬HBr或麻黃鹼(ephedrine)；咽喉痛藥劑係苯佐卡因、薄荷醇、達克羅寧(dyclonine)或苯酚；胃灼熱及消化不良劑係希美替定(cimetidine)、尼紮替丁(nizatidine)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)或奧美拉唑(omeprazole)；止吐劑係格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)等，AZ-001、AZ-004、Levadex、Zelrix、VR-147、ROX-828、COL-144、BF-1、苯海拉明或莨菪鹼；睡眠助劑係唑吡坦(zolpidem)、右旋佐匹克隆(Eszopiclone) (Lunesta)、紮來普隆(Zaleplon) (Sonata)、苯海拉明、多西拉敏、苯并二氮呯(例如：艾司唑侖(Estazolam) (ProSom)、氟西泮(Flurazepam) (Dalmane)、替馬西泮(Temazepam) (Restoril)、三唑侖(Triazolam) (Halcion))或雷美替胺(Ramelteon) (Rozerem)；腹瀉劑係洛哌丁胺(loperamide)、消化酶(乳糖酶)或次柳酸鉍；口腔衛生藥劑係氯化鯨蠟吡啶(cetylpyridinium chloride)、度米芬(domiphen)、麝香草酚(thymol)、桉油醇(eucalyptol)、柳酸甲酯、薄荷醇、氟化亞錫、氟化鈉、苯佐卡因、苯酚或二十二醇；激素代替藥物係雌二醇或睪固酮；阿茲海默氏藥劑係多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、利凡斯的明(rivastigmine)、塔克寧(tacrine)或美金剛(memantine)；凝血抑制劑係利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依杜沙班(edoxaban)或磺達肝素(fondaparinux)；白三烯受體拮抗劑係孟魯司特、紮魯司特(zafirlukast)或齊留通(zileuton)；免疫調節劑係芬戈莫德(fingolimod)、特立氟胺(teriflunomide)、格拉默(glatiramer)或干擾素β；且血管舒張劑係三硝酸甘油酯、異山梨醇二硝酸酯、胺茶鹼或甲磺酸二氫麥角鹼(co-dergocrine mesylate)。較佳醫藥活性劑係西地那非、他達拉非、伐地那非、西替利嗪、多奈派齊、加蘭他敏、利凡斯的明、塔克寧、美金剛、利伐沙班、孟魯司特、芬戈莫德及異山梨醇二硝酸酯。
術語「活性劑」在本發明中係指一旦攝取及/或代謝即具有其他治療或生理之化合物。該等醫藥活性劑係以有效治療或預防氣喘、多發性硬化、靜脈血栓栓塞及心絞痛之量存於口服劑型中。
吸收增強劑 吸收增強劑係選自包含以下之群：PEG-8蜂蠟、PEG-75硬脂酸酯、聚乙二醇(pegoxol) -7硬脂酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇二油酸酯、硬脂酸2-羥丙基酯、月桂酸2-羥丙基酯、丙二醇油酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、聚丙二醇(17)二油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單肉豆蔻酸酯、二丙二醇二壬酸酯、聚丙二醇單丁基醚油酸酯、丙二醇二壬酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇雙(9,10-環氧硬脂酸酯)、丙二醇單異硬脂酸酯、丙二醇雙十一酸酯、二醇單乙基醚、二乙二醇單丁基醚、油醯基聚乙二醇甘油酯、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、中鏈甘油三酯、聚甘油基-3二異硬脂酸酯、聚油酸甘油酯、乙二醇棕櫚酸硬脂酸酯、己二酸二異丙基酯、己二酸二正丁基酯、己二酸二甲基酯、異山梨醇二甲醚、二乙二醇單乙基醚及蔗糖脂肪酸酯。
該蔗糖脂肪酸酯係蔗糖之C12至C20飽和脂肪酸酯，諸如(但不限於)蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥子酸酯。蔗糖脂肪酸酯具有約20%至約80%之單體含量。較佳蔗糖脂肪酸係蔗糖硬脂酸酯。
本發明之一個實施例，口服劑型進一步包含次要吸收增強劑，諸如(但不限於)甘油、薑油、桉葉素及萜烯。萜烯包括檸檬烯、蒔蘿烴(cymene)、蒎烯(pinene)、水芹烯(pellandrene)及諸如此類。
本發明之經口劑量基質含有一或多種吸收增強劑，以基質之重量計約0.1%至約20%、約0.1%至約15%或約1%至約10%之量。當一或多種吸收增強劑包括於基質中時，組合HLB係約1至約16、約1至約8，或約1至約7。
表面活性劑 本發明之另一實施例，口服劑型進一步包含非離子表面活性劑，其中組合之非離子表面活性劑及吸收增強劑具有約1至約16、約1至約8或約1至約7之組合HLB。非離子表面活性劑係聚山梨醇酯及山梨醇酐脂肪酸酯中之一或多者。舉例而言，聚山梨醇酯係選自包含以下之群：聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐及聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯。山梨醇酐脂肪酸酯係選自包含以下之群：山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯及山梨醇酐單油酸酯。
水溶性膜 在本發明之較佳實施例中，經口劑量基質係水溶性膜，其中經口劑量進一步包含成膜劑。成膜劑係選自聚三葡萄糖或聚乙烯基吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之聚合混合物，其中聚合混合物中之聚乙烯基吡咯啶酮對聚合海藻酸鹽之比率係約5:1至約1:3。在較佳實施例中，聚合混合物含有約5重量%至約95重量%之聚乙烯基吡咯啶酮及約5重量%至約95重量%之聚合海藻酸鹽，該等重量二者皆係基於該聚合混合物之重量。
海藻酸鹽可為任何習用醫藥上可接受之鹽、較佳鹼土金屬鹽且更佳海藻酸鈉。用於形成此膜之聚乙烯吡咯啶酮及聚合海藻酸鹽二者皆係水溶性的。足夠水用於形成水性混合物以溶解聚乙烯吡咯啶酮及海藻酸鹽。
用於形成膜之聚乙烯吡咯啶酮具有約1 × 103 至約1 × 108 道爾頓之分子量且聚合海藻酸鹽具有約1 × 103 至約1 × 107 道爾頓之分子量及約400 cps至約900 cps之黏度，其係1重量%水溶液中量測。
聚三葡萄糖通常具有約5,000至約5,000,000道爾頓之分子量且聚三葡萄糖較佳具有約10,000至約800,000道爾頓之分子量。
膜具有約0.25 cm2 至約20 cm2 之表面積及約1 mg至約200 mg之重量，較佳約1 cm2 至約10 cm2 之表面積及約10 mg至約200 mg之重量。
膜具有介於約0.01 mm至約5 mm、約0.05 mm至約2.5mm或約0.01 mm至約2mm之厚度。
矯味物質 天然矯味物質係藉由物理、微生物或酶促方法自植物或動物原料獲得之矯味物質。其可以其天然狀態使用或經處理用於人類消費，但不能含有任何天然相同或人造之矯味物質。
天然相同之矯味物質係藉由合成獲得或經由化學過程分離之矯味物質，其在化學上與天然存在於用於人類消費之產品中之矯味物質相同。其不可含有任何人造矯味物質。
人造矯味物質係在意欲用於人類消費之天然產品中無法鑑別到之矯味物質，無論該產品是否經處理。
製備方法 本發明之口服劑型組合物係使用已知之方法或藉由採取適用於所用成分之特定條件來製備。
口服劑型 口服劑型之實例係下文列示之成分之量，但並不限於此：孟魯司特 ODF
Figure 108122054-A0304-0001
 利伐沙班 ODF
Figure 108122054-A0304-0002
 異山梨醇二硝酸酯 ODF
Figure 108122054-A0304-0003
 芬戈莫德 ODF
Figure 108122054-A0304-0004
投與 本發明之口服劑型之投與較佳係藉由舌下或經頰置入發生，此允許醫藥劑選擇性經由口腔中之黏膜遞送至患者，藉此繞過GI系統且允許有效投與通常引起GI刺激或使得在GI系統中無活性之醫藥活性劑。在一些情況下，將劑型置於舌上，其中亦可發生吸收。本發明之劑型用作載劑裝置，以快速有效之方式將醫藥活性劑輸送至患者。
本發明之口服劑型可用於輸送任何期望水溶性醫藥活性劑。如本文所用，術語「有效量」指示產生患者之期望生物或醫學反應之藥物或醫藥劑之量。根據本發明，視投與之醫藥劑及醫師所期望患者之期望生物或醫學反應而定，有效量將變化。一般而言，可使用其他單位劑型中通常投與之醫藥活性劑之量且藉由本發明之單位劑型投與。可考慮由於不同投與途徑之吸收差異調節醫藥活性劑之劑量。如本文所用，術語「選擇性」意指所投與醫藥劑之主要部分通過口腔之黏膜而非通過GI道。
吸收 本發明之一個實施例、當本發明之口服劑型置於口腔中時、其在約0.15分鐘至約25分鐘、約0.15分鐘至約15分鐘、約0.25分鐘至約15分鐘、或約0.20分鐘至約18分鐘內溶解。
至少1%至80%或更多之一部分口服劑型(F1)遞送至口腔黏膜且由口腔黏膜吸收及全身性地吸收，且大於1%至80%之第二部分遞送至食道及胃腸道且沿著食道及胃腸道之連續長度吸收，其中第一部分(F1)導致快速發生作用及改良之生物利用度，且其中第二部分(F2)導致較長作用持續時間及改良之生物利用度，組合之F1及F2導致改良之生物利用度。
實例 以下實例本質上僅係實例性的，且並不意欲限制應用及用途。以下實例進一步說明本發明，然而，不將本發明之範圍限於其。基於本發明之說明，熟習此項技術者可進行各種變化及修改，且該等變化及修改亦包括在本發明中。
實例 1 ：孟魯司特 ODF 孟魯司特口服劑型係根據表1中所示之組分及量來製備。 表1.
Figure 108122054-A0304-0005
實例 2 ：利伐沙班 ODF 利伐沙班口服劑型係根據表2中所示之組分及量來製備。 表2-1.
Figure 108122054-A0304-0006
 表2-2.
Figure 108122054-A0304-0007
 表2-3.
Figure 108122054-A0304-0008
 表2-4.
Figure 108122054-A0304-0009
 表2-5.
Figure 108122054-A0304-0010
 表2-6.
Figure 108122054-A0304-0011
 表2-7.
Figure 108122054-A0304-0012
實例 3. 異山梨醇二硝酸酯 ODF 異山梨醇二硝酸酯口服劑型係根據表3中所示之組分及量來製備。 表3.
Figure 108122054-A0304-0013
實例 4. 芬戈莫德 ODF 芬戈莫德口服劑型係根據表4中所示之組分及量來製備。 表4.
Figure 108122054-A0304-0014

Claims (26)

  1. 一種施用於口腔黏膜之醫藥組合物，其包含： 包含有效量之醫藥活性劑之水溶性基質；及 具有約1至約16之HLB之吸收增強劑， 其中該等吸收增強劑係選自由以下組成之群：PEG-8蜂蠟、PEG-75硬脂酸酯、聚乙二醇(pegoxol) -7硬脂酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇二油酸酯、硬脂酸2-羥丙基酯、月桂酸2-羥丙基酯、丙二醇油酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、聚丙二醇(17)二油酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單肉豆蔻酸酯、二丙二醇二壬酸酯、聚丙二醇單丁基醚油酸酯、丙二醇二壬酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇雙(9,10-環氧硬脂酸酯)、丙二醇單異硬脂酸酯、丙二醇雙十一酸酯、二醇單乙基醚、二乙二醇單丁基醚、油醯基聚乙二醇甘油酯、月桂醯基聚乙二醇甘油酯、硬脂醯基聚乙二醇甘油酯、辛醯己醯基聚乙二醇甘油酯、中鏈甘油三酯、聚甘油基-3二異硬脂酸酯、聚油酸甘油酯、乙二醇棕櫚酸硬脂酸酯、己二酸二異丙基酯、己二酸二正丁基酯、己二酸二甲基酯、異山梨醇二甲醚及二乙二醇單乙基醚；且 該基質係膜。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥活性劑係選自由以下組成之群：麻醉劑、鎮咳劑、非麻醉性止痛藥(諸如非類固醇抗發炎劑(NSAIDS))、勃起功能障礙藥劑、女性性功能障礙藥劑、抗組織胺、感冒及過敏藥劑、咳嗽劑、呼吸病症藥劑、咽喉痛藥劑、胃灼熱及消化不良劑、止吐劑、睡眠助劑、腹瀉劑、口腔衛生藥劑、CGRP受體之拮抗劑、激素代替藥物、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)藥劑、咖啡因(caffeine)、咖啡因鹽化合物、凝血抑制劑、白三烯受體拮抗劑、免疫調節劑及血管舒張劑。
  3. 如請求項2之醫藥組合物，其中 a. 麻醉劑係利多卡因(lidocaine) (賽洛卡因(xylocaine))、普魯卡因(procaine)或苯佐卡因(benzocaine)； b. 鎮咳劑係己基間苯二酚或右旋美沙芬(dextromethorphan)； c.非麻醉性止痛藥(諸如非類固醇抗發炎劑(NSAIDS))係乙醯胺酚(acetaminophen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、阿斯匹林(aspirin) (用於心血管為低劑量)、萘普生鈉(naproxen sodium)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、美洛西卡(meloxicam)或吡羅昔康(piroxicam)； d.該勃起功能障礙藥劑係西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)或伐地那非(vardenafil)； e.女性性功能障礙藥劑係西地那非、他達拉非或伐地那非； f. 抗組織胺、感冒及過敏藥劑係鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、氯雷他定(loratadine)、氯環嗪HCl (chlorcyclizine HCl)、馬來酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、馬來酸右氯苯那敏(dextrochlorpheniramine maleate)、馬來酸右溴苯那敏(dexbrom-pheniramine maleate)、檸檬酸苯海拉明(diphenhydramine citrate)、苯海拉明HCl、琥珀酸多西拉敏(doxylamine succinate)、酒石酸苯茚胺(phenindamine tartrate)、非尼拉敏(pheniramine)、馬來酸吡拉明(pyrilamine maleate)、曲普利啶HCl (triprolidine HCl)、松齊拉敏HCl (thonzylamine HCl)或富馬酸克雷滿汀(clemastine fumarate)； g.咳嗽劑係薄荷醇、樟腦、右旋美沙芬HBr、愈創甘油醚(guaifenesin)、磷酸可待因(codeine phosphate)或可待因； h. 呼吸病症藥劑係偽麻黃鹼HCl (pseudoephedrine HCl)、苯福林HCl (phenylephrine HCl)、 愈創甘油醚、右旋美沙芬HBr或麻黃鹼(ephedrine)； i. 咽喉痛藥劑係苯佐卡因、薄荷醇、達克羅寧(dyclonine)或苯酚； j. 胃灼熱及消化不良劑係希美替丁(cimetidine)、尼紮替丁(nizatidine)、法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁(ranitidine)或奧美拉唑(omeprazole)； k. 止吐劑係格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)等、AZ-001、AZ-004、Levadex、Zelrix、VR-147、ROX-828、COL-144、BF-1、苯海拉明或莨菪鹼； l. 睡眠助劑係唑吡坦(zolpidem)、右旋佐匹克隆(Eszopiclone) (Lunesta)、紮來普隆(Zaleplon) (Sonata)、苯海拉明、多西拉敏、苯并二氮呯(例如：艾司唑侖(Estazolam) (ProSom)、氟西泮(Flurazepam)(Dalmane)、替馬西泮(Temazepam) (Restoril)、三唑侖(Triazolam) (Halcion))，或雷美替胺(Ramelteon) (Rozerem)； m.腹瀉劑係洛哌丁胺(loperamide)、消化酶(乳糖酶)或次柳酸鉍； n. 口腔衛生藥劑係氯化鯨蠟吡啶(cetylpyridinium chloride)、度米芬(domiphen)、麝香草酚(thymol)、桉油醇(eucalyptol)、柳酸甲酯、薄荷醇、氟化亞錫、氟化鈉、苯佐卡因、苯酚或二十二醇； o. 激素代替藥物係雌二醇或睪固酮； p. 阿茲海默氏藥劑係多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、利凡斯的明(rivastigmine)、塔克寧(tacrine)或美金剛(memantine)； q. 凝血抑制劑係利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依杜沙班(edoxaban)或磺達肝素(fondaparinux)； r. 白三烯受體拮抗劑係孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)或齊留通(zileuton)； s. 免疫調節劑係芬戈莫德(fingolimod)、特立氟胺(teriflunomide)、格拉默(glatiramer)或干擾素β；及 t. 血管舒張劑係三硝酸甘油酯、異山梨醇二硝酸酯、胺茶鹼或甲磺酸二氫麥角鹼(co-dergocrine mesylate)。
  4. 如請求項1之醫藥組合物，其中該醫藥活性劑係選自由以下組成之群：西地那非、他達拉非、伐地那非、西替利嗪、多奈派齊、加蘭他敏、利凡斯的明、塔克寧、美金剛、利伐沙班、孟魯司特、芬戈莫德及異山梨醇二硝酸酯。
  5. 如請求項1之醫藥組合物，其進一步包含次要吸收增強劑，其中該次要吸收增強劑係選自由以下組成之群：蔗糖脂肪酸酯、甘油、薑油、桉葉素(cineole)、萜烯(terpenes)及其混合物。
  6. 一種施用於口腔黏膜之醫藥組合物，其包含： 包含有效量之醫藥活性劑之水溶性基質；及 具有約1至約16之HLB之吸收增強劑， 其中該基質係膜；及 該吸收增強劑係一或多種蔗糖脂肪酸酯。
  7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該醫藥活性劑係選自由以下組成之群：凝血抑制劑、白三烯受體拮抗劑、免疫調節劑及血管舒張劑。
  8. 如請求項7之醫藥組合物，其中 該凝血抑制劑係利伐沙班； 該白三烯受體拮抗劑係孟魯司特； 該免疫調節劑係芬戈莫德；及 該血管舒張劑係異山梨醇二硝酸酯。
  9. 如請求項1或6之醫藥組合物，其進一步包含非離子表面活性劑，其中該組合之非離子表面活性劑及該蔗糖脂肪酸酯具有約1至約16之組合HLB。
  10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該非離子表面活性劑係至少一或多種聚山梨醇酯及山梨醇酐脂肪酸酯。
  11. 如請求項6之醫藥組合物，其進一步包含次要吸收增強劑，其中該次要吸收增強劑係選自由以下組成之群：甘油、薑油、桉葉素及萜烯。
  12. 如請求項5或6之醫藥組合物，其中該蔗糖脂肪酸係蔗糖之C12至C20飽和脂肪酸酯。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該蔗糖脂肪酸係選自由以下組成之群：蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗糖油酸酯及蔗糖芥子酸酯。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該蔗糖脂肪酸酯係蔗糖硬脂酸酯。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其中該蔗糖脂肪酸酯具有約20%至約80%之單體含量。
  16. 如請求項10之醫藥組合物，其中該聚山梨醇酯係選自由以下組成之群：聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐及聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯。
  17. 如請求項10之醫藥組合物，其中該山梨醇酐脂肪酸酯係選自由以下組成之群：山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯及山梨醇酐單油酸酯。
  18. 如請求項1或6之醫藥組合物，其進一步包含選自聚三葡萄糖(pullulan)或聚乙烯基吡咯啶酮與聚合海藻酸鹽之聚合混合物的成膜劑。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其中該聚合混合物中聚乙烯基吡咯啶酮對聚合海藻酸鹽之比率係約5:1至約1:3。
  20. 如請求項18之醫藥組合物，其中該聚合混合物包含約5重量%至約95重量%之聚乙烯基吡咯啶酮及約5重量%至約95重量%之聚合海藻酸鹽，該等重量皆係基於該聚合混合物之重量。
  21. 如請求項1或6之醫藥組合物，其中該膜具有0.25 cm2 至20 cm2 之表面積及約1 mg至約200 mg之重量，或1 cm2 至10 cm2 之表面積及約10 mg至200 mg之重量。
  22. 如請求項1或6之醫藥組合物，其中該膜包含一或多種吸收增強劑，其量為該膜之約0.1重量%至約20重量%、約0.1重量%至約15重量%、或約1重量%至約10重量%。
  23. 如請求項1或6之醫藥組合物，其中該醫藥組合物在口腔中在約0.25分鐘至約15分鐘內溶解。
  24. 如請求項1或6之醫藥組合物，其中該膜具有約0.01 mm至約5 mm之厚度。
  25. 一種遞送醫藥活性劑之方法，其包含投與如請求項1或6之醫藥組合物。
  26. 如請求項25之方法，其中至少1%至80%或更多之一部分藥物(F1)遞送至口腔黏膜且由口腔黏膜吸收及全身性地吸收，且大於1%至80%之第二部分遞送至食道及胃腸道且沿著食道及胃腸道之連續長度吸收，其中該第一部分(F1)導致快速發生作用及改良之生物利用度，且其中該第二部分(F2)導致較長作用持續時間及改良之生物利用度，該組合之F1及F2導致改良之生物利用度。
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