TW202017893A - 用於抑制發炎反應或促進皮膚角質代謝的醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種含有效劑量之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、(2E)-3-苯基丙-2-烯酸、或其混合物之醫藥組合物用於抑制發炎反應及促進皮膚角質代謝的用途，能有效抑制角質細胞分泌發炎因子、及促進角質細胞增生。

Description

用於抑制發炎反應或促進皮膚角質代謝的醫藥組合物
本發明係關於一種醫藥組合物的用途，尤其是一種含有效劑量之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、(2E)-3-苯基丙-2-烯酸、或其混合物之醫藥組合物用於抑制發炎反應及促進皮膚角質代謝的用途。
角質層(Stratum corneum)位於皮膚表皮的最外層，主要功能為使皮膚保水及幫助皮膚抵禦各種環境傷害。角質層由15至20層角質細胞組成，角質細胞為不具細胞核與胞器之死細胞，其主要成分為角蛋白(Keratin)，角蛋白能吸收水分使皮膚保持濕潤。角質細胞於一段時間後會自行脫落，再由角質層以下之細胞角質化，並往上推進而形成新的角質層。
角質層中的老廢細胞，正常情況下會自行脫落，但常會因為環境因素，使老廢的角質細胞堆積而失去自然代謝的能力，此時皮膚外觀會暗沉無光，且皮膚會粗糙不光滑。為了使角質代謝回復正常，目前市面上有許多去角質的成分及方法，然而經人為去角質後，雖然會使皮膚變得光滑有光，但卻因為角質層變薄，而使皮膚變得脆弱、敏感且保水能力下降。
另外，紫外光中的UVB具高能量，能穿透至皮膚表皮導致皮膚曬傷，並造成表皮肥厚、角質層增厚以及紅腫發炎等症狀，且一旦嚴重曬傷之後，該區域的皮膚即使復原，也會因為受損過而變得較脆弱且容易長斑。
為了改善目前對老廢角質細胞代謝不良的處理方式；紫外光照射後導致皮膚紅腫發炎、角質層增厚；以及角質層變薄、受損，致皮膚變得脆弱、易敏及粗糙，開發一種能促進角質細胞代謝、抗皮膚發炎及增加皮膚保護力之促進天然換膚的醫藥組成物，著實有其必要性。
緣此，本發明之一目的在提供一種醫藥組合物用於製備抑制發炎反應之藥物的用途，其中該醫藥組合物包含一有效劑量之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯(1-Methyl-4-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-1-ene)、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇(R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)、對羥基苯甲酸(p-Hydroxybenzoic acid)、(2E)-3-苯基丙-2-烯酸((2E)-3-Phenylprop-2-enoic acid)、或其混合物，以及醫藥學上可接受之載體。
本發明之另一目的在提供一種醫藥組合物用於製備促進皮膚角質代謝之藥物的用途，其中該醫藥組合物包含一有效劑量之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、(2E)-3-苯基丙-2-烯酸、或其混合物，以及醫藥學上可接受之載體。
在本發明之一實施例中，該1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、及(2E)-3-苯基丙-2-烯酸係自水香稜分離純化而得；該1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷 -3,4-二醇、對羥基苯甲酸、及(2E)-3-苯基丙-2-烯酸進一步係自該水香稜之乙酸乙酯萃取物分離純化而得。
在本發明之又一實施例中，該醫藥組合物係抑制一角質細胞的發炎反應；該醫藥組合物進一步係抑制該角質細胞因照射紫外光導致的發炎反應；該醫藥組合物再更進一步係抑制該角質細胞分泌介白素8(interleukin 8,IL-8)；且其中該1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、或(2E)-3-苯基丙-2-烯酸的濃度為至少5μg/mL。
在本發明之另一實施例中，該醫藥組合物係促進角質細胞增生；且其中該1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、或(2E)-3-苯基丙-2-烯酸的濃度為至少5μg/mL。
本發明之水香稜萃取物能有效抑制角質細胞分泌IL-8，具有抑制發炎因子分泌之功效，可用於抑制發炎反應，改善皮膚發炎的狀態；該水香稜萃取物亦能有效促進皮膚角質細胞增生，以有效提高角質細胞增生速度、縮短角質代謝週期，可促進角質細胞快速更新，並協助皮膚代謝。且本發明之水香稜萃取物的水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、及正丁醇層萃取物亦同樣具有抗發炎、以及促進角質細胞增生的功效；又自該乙酸乙酯層萃取物中純化出之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、及對羥基苯甲酸，能有效抑制角質細胞分泌IL-8，具有抗發炎反應之功效，且能有效促進皮膚角質細胞增生，以促進角質細胞快速更新及皮膚代謝。因此，本發明之水香稜萃取物、該水香稜萃取物之水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、正丁醇層萃取物、以及自該乙酸乙酯層萃取物中純化出之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、及(2E)-3-苯基丙-2-烯酸可 用於製備抑制皮膚發炎反應及促進皮膚角質代謝之組合物的用途，且該組合物是一醫藥品、一保養品、或一食品，可藉由口服、塗抹等方式給予一個體。
以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
圖1係為本發明之一實施例的水香稜萃取物之水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、及正丁醇層萃取物關於抗發炎的長條圖。**p值<0.01；***p值<0.001。
圖2係為本發明之一實施例的水香稜萃取物之水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、及正丁醇層萃取物關於促進皮膚角質細胞增生的長條圖。*p值<0.05。
圖3係為本發明之一實施例的水香稜萃取物中所純化TCI-CRE-01之氫光譜圖。
圖4係為本發明之一實施例的水香稜萃取物中所純化TCI-CRE-02之氫光譜圖。
圖5係為本發明之一實施例的水香稜萃取物中所純化TCI-CRE-03之氫光譜圖。
圖6係為本發明之一實施例的水香稜萃取物中所純化TCI-CRE-04之氫光譜圖。
圖7係為本發明之一實施例的水香稜萃取物中所純化TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、及TCI-CRE-03關於抗發炎的長條圖。*p值<0.05；***p值<0.001。
圖8係為本發明之一實施例的水香稜萃取物中所純化TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、TCI-CRE-03、及TCI-CRE-04關於促進皮膚角質細胞增生的長條圖。**p值<0.01。
本文中所使用數值為近似值，所有實驗數據皆表示在20%的範圍內，較佳為在10%的範圍內，最佳為在5%的範圍內。
使用Excel軟體進行統計分析。數據以平均值±標準差(SD)表示，各組之間的差異以學生t檢驗(student's t-test)分析。
水香稜(Cyperusrotundus)為莎草科(Cyperaceae)莎草屬(Cyperus)多年生草本植物，生長於全世界溫帶、亞熱帶及熱帶地區，其又稱為香附子、香頭草、土香、臭頭香等。水香稜根莖蔓延地中，並於末端形成球莖，該球莖上升有鬚根，莖高10-40公分，通常較葉為長，纖細平滑，具三稜；葉寬0.2-0.6公分、長10-20公分，呈褶疊狀狹線形，中央凹陷，末端成平行細絲。水香稜之根莖已知具有止痛調經、紓解氣鬱之功效；莖與葉則有祛寒疝、及解胸悶與腹痛之功效。
如本文中所使用的，用語「水香稜萃取物」意為水香稜與溶劑以1-5：5-20(w/w)之比例混合，並經一特定時間與溫度萃取而得。
依據本發明，以管柱層析法(Column chromatography)及薄層層析法(Thin layer chromatography,TLC)自本發明之水香稜萃取物的乙酸乙酯層萃取物中，所純化出之四種化合物：1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯(1-Methyl-4-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-1-ene)，本文命名為TCI-CRE-01；R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇(R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)，本文命名為TCI-CRE-02；對羥基苯甲酸(p-Hydroxybenzoic acid)，本文命名為TCI-CRE-03；及(2E)-3-苯基丙-2-烯酸((2E)-3-Phenylprop-2-enoic acid)，本文命名為TCI-CRE-04。
依據本發明，有關混合物之化學分離及化學結構分析的操作程序與參數條件等是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，醫藥品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於非經腸道地(parenterally)或局部地(topically)投藥的劑型，這包括，但不限於：注射品(injection)[例如，無菌的水性溶液(sterile aqueous solution)或分散液(dispersion)]、無菌的粉末(sterile powder)、外部製劑(external preparation)以及類似之物。
依據本發明，醫藥品可進一步包含有一被廣泛地使用於藥物製造技術之醫藥上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)。例如，該醫藥上可接受的載劑可包含一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvent)、緩衝液(buffer)、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、崩解劑(disintegrating agent)、分散劑(dispersing agent)、黏結劑(binding agent)、賦形劑(excipient)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、稀釋劑(diluent)、膠凝劑(gelling agent)、防腐劑(preservative)、潤濕劑(wetting agent)、潤滑劑(lubricant)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，該醫藥上可接受的載劑包含有一選自於由下列所構成之群組中的溶劑：水、生理鹽水(normal saline)、磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline,PBS)、含有醇的水性溶液(aqueous solution containing alcohol)以及它們的組合。
依據本發明，該醫藥品可以一選自於由下列所構成之群組中的非經腸道途徑(parenteral routes)來投藥：皮下注射(subcutaneous injection)、表皮內注射(intraepidermal injection)、皮內注射(intradermal injection)以及病灶內注射(intralesional injection)。
依據本發明，醫藥品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於局部地施用於皮膚上的外部製劑(external preparation)，這包括，但不限於：乳劑(emulsion)、凝膠(gel)、軟膏(ointment)、乳霜(cream)、貼片(patch)、擦劑(liniment)、乳液(lotion)、乳漿(serum)、泡沫(foam)、懸浮液(suspension)、以及繃帶(bandage)。
依據本發明，該外部製劑是藉由將本發明的醫藥品與一為熟習此項技藝者所詳知的基底(base)相混合而被製備。
依據本發明，該基底可包含有一或多種選自於下列的添加劑(additives)：水、醇(alcohols)、甘醇(glycol)、保存劑(preserving agents)、抗氧化劑(antioxidants)、抗刺激劑(anti-irritants)、著色劑(colorants)以及推進劑(propellants)等。有關這些添加劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，保養品可進一步包含有一被廣泛地使用於保養品製造技術之可接受的佐劑(acceptable adjuvant)。例如，該可接受的佐劑可包含有一或多種選自於下列的試劑：溶劑、膠凝劑、活性劑、防腐劑、抗氧化劑、遮蔽劑(screening agent)、螯合劑、界面活性劑、染色試劑(coloring agent)、增稠劑(thickening agent)、填料(filler)、香料以及氣味吸收劑。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，保養品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於護膚(skincare)或化妝(makeup)的形式，這包括，但不限於：水性溶液(aqueous solution)、水-醇溶液(aqueous-alcohol solution)或油性溶液(oily solution)、呈水包油型(oil-in-water type)、油包水型(water-in-oil type)或複合型之乳劑、凝膠、軟膏、乳霜、面膜(mask)、貼片、貼布(pack)、擦劑、粉末、氣溶膠、噴霧、乳液、乳漿、糊劑、泡沫、分散液、滴劑、慕斯(mousse)、防曬油 (sunblock)、化妝水(tonic water)、粉底(foundation)、卸妝產品(makeup remover products)、肥皂(soap)以及其他身體清潔產品(body cleansing products)等。
依據本發明，保養品亦可與一或多種選自於下列之已知活性的外用劑(external use agents)一起合併使用：美白劑(whitening agents)[諸如維生素A酸(tretinoin)、兒茶素(catechin)、麴酸、熊果苷以及維生素C]、保濕劑、抗發炎劑(anti-inflammatory agents)、殺菌劑(bactericides)、紫外線吸收劑(ultraviolet absorbers)、植物萃取物(plant extracts)[諸如蘆薈萃取物(aloe extract)]、皮膚營養劑(skin nutrients)、麻醉劑(anesthetics)、抗痘劑(anti-acne agents)、止癢劑(antipruritics)、止痛劑(analgesics)、抗皮膚炎劑(antidermatitis agents)、抗過角化劑(antihyperkeratolytic agents)、抗乾皮膚劑(anti-dry skin agents)、抗汗劑(antipsoriatic agents)、抗老化劑(antiaging agents)、抗皺劑(antiwrinkle agents)、抗皮脂溢出劑(antiseborrheic agents)、傷口治療劑(wound-healing agents)、皮質類固醇(corticosteroids)以及激素(hormones)。有關這些外用劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，食品產品可被當作食品添加物(food additive)，藉由習知方法於原料製備時添加，或是於食品的製作過程中添加，而與任一種可食性材料配製成供人類與非人類動物攝食的食品產品。
依據本發明，食品產品的種類包括但不限於：飲料(beverages)、發酵食品(fermented foods)、烘培產品(bakery products)、健康食品(health foods)以及膳食補充品(dietary supplements)。
本發明提供一種製備1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、及/或(2E)-3-苯基丙-2-烯酸用於抑制皮膚發炎反應及促進皮膚角質代謝之組合物的用途，能有效抑制角質細胞分泌發炎因子，以抑制發炎反應的發生，並能有效促進皮膚角質細胞增生，以促進角質細胞快速更新及皮膚代謝。
同時，本發明用於抑制皮膚發炎反應及促進皮膚角質代謝之組合物，亦可包含一有效量之水香稜萃取物、該水香稜萃取物之水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、正丁醇層萃取物、以及自該乙酸乙酯層萃取物中純化出之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、(2E)-3-苯基丙-2-烯酸、或其任意組合，及一醫藥上可接受之載體，且該組合物係一醫藥品、一保養品、一食品。
以下將詳細說明本發明之水香稜萃取物之萃取方法；本發明之水香稜萃取物及其水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、正丁醇層萃取物分別於抑制角質細胞分泌發炎因子-IL8及促進角質細胞增生的測試；自本發明之水香稜萃取物的乙酸乙酯層萃取物中，純化1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、及(2E)-3-苯基丙-2-烯酸之詳細方法；以及該四種化合物分別於抑制角質細胞分泌發炎因子-IL8及促進角質細胞增生的再驗證測試。
化學分析材料
正己烷(n-hexane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、丙酮(acetone)、甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、正丁醇(n-butanol)、乙腈(acetonitrile)、氯仿-d 1 (氘化程度99.5%)、甲醇-d 6 (氘化程度99.5%)、重水(deuterium oxide，氘化程度大於99.8%)、及二甲基亞碸-d 6 (dimethyl sulfoxide-d 6 ，氘化程度>99.9%)購自台灣默克公司。
化學分析儀器
化合物的分離係利用管柱層析法(Column chromatography)及薄層層析法(Thin layer chromatography,TLC)。管柱層析支管住係選用自Sephadex LH-20(Pharmacia,Piscataway,NJ,USA)、Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical Co.,Japan)、Silica gel(0.040-0.023mm)、LiChroprep® RP-18(0.040-0.023mm,Merck, EMD Millopore Co.,Germany)。高效液相層析(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)系統裝配Agilent 1200系列四元幫浦(G1311A)、Agilent 1200 series variable wavelength偵測器(D1314B，偵測波長為200nm至380nm)；管柱係Luna 5μ RP-C18(250 x 10mm,Phenomenex,USA)。層析系統配備紫外燈UVP UVGL-25(波長為254nm及365nm)。薄層層析片係Silica gel 60 F254(0.25mm；Merck,Germany)或RP-18 F254S(0.25mm；Merck,Germany)之鋁片。
化合物的化學結構係以質譜法(Mass spectrometry,MS)及核磁共振光譜法(Nuclear magnetic resonance spectrometry,NMR)進行分析。具體而言，使用二維離子阱串聯傅立葉轉換質譜(Bruker amaZon SL system)及電噴灑離子化串聯質譜(ESI-MS/MS,Thermo Scientific Orbitrap Elite system)進行測定，單位為m/z；並使用Ascend 400'54 400MHz(Bruker Co.,Germany)取得一維與二維NMR光譜，以δ表示化學位移(Chemical shift)，其中單位為ppm；偶合常數(J)以Hz為單位，並以s表單峰(Singlet)，d表二重峰(Doublet)，t表三重峰(Triplet)，q表四重峰(Quartet)，p表五重峰，m表多重峰(Multiplet)，brs則表寬峰。
細胞及細胞培養液
本發明以人類初代皮膚角質細胞(human primary epidermal keratinocytes,HPEKp)進行本發明之水香稜萃取物或純化自其中之化合物於抑制發炎因子分泌及皮膚角質細胞增生之實驗。該人類初級皮膚角質細胞購自CELLnTEC公司(瑞士)編號係HPEK-50。將該細胞培養於無血清之角質細胞培養液(Keratinocyte-SFM)(Gibco公司，美國，編號為#10724-011)。
實施例1 本發明之水香稜萃取物的製備方法
在本發明之一實施例中，將水香稜整株清洗，取洗淨後之水香稜整株與水、醇、或醇水混合物之萃取溶劑，萃取溶劑較佳為水，以5-20：1-5之液固比混合，均質後於50-100℃進行萃取0.5-3小時，以獲得粗萃取物。萃取 後冷卻至室溫，將該粗萃取物經由400mesh之濾網過濾以獲得濾液。最後，將該濾液於45-70℃進行減壓濃縮，得到本發明之水香稜萃取物。
實施例2 本發明之水香稜萃取物的乙酸乙酯層萃取物、正丁醇層萃取物、及水層萃取物於抗發炎之功效
本發明之一實施例為進一步測試本發明之水香稜萃取物的乙酸乙酯層萃取物、正丁醇層萃取物、及水層萃取物於抗發炎之功效；其中，該水香稜萃取物係以實施例1所述之步驟以水進行萃取而得。首先，取5L之本發明水香稜萃取物以乙酸乙酯與水以比例1：1的液相分配萃取方式共萃取3次，合併萃取液經減壓濃縮乾燥，得到乙酸乙酯層萃取物共4.3g，而水層萃取液則繼續以正丁醇與水以比例1：1的液相分配萃取方式共萃取3次，合併萃取液經減壓濃縮乾燥，得到正丁醇層萃取物共36.5g、及水層萃取物共158g。
為試驗該乙酸乙酯層萃取物、正丁醇層萃取物、及水層萃取物於抗發炎的功效，因此以HPEK-50細胞分別測試該三分層萃取物降低細胞分泌發炎因子IL-8之能力，其中該分泌係由角質細胞照射紫外線導致；先前研究已知介白素8(interleukin-8，IL-8)為一種細胞激素，具有促進發炎反應產生之功能。首先，將5x104個HPEK-50細胞種植於含500μL上述細胞培養液之24孔培養盤中，於37℃恆溫培養箱中培養24小時後，在不擾動貼附盤底細胞的情況下移除細胞培養液，並將細胞分成下列六組(n=5)：(1)僅加入細胞培養液且未照射紫外光之空白控制組、(2)僅加入細胞培養液且照射紫外光之正控制組、(3)加入100μg/mL本發明之水香稜萃取物於37℃下進行前處理2小時之原液組、(4)加入100μg/mL水層萃取物於37℃下進行前處理2小時之實驗組、(5)加入100μg/mL乙酸乙脂層萃取物於37℃下進行前處理2小時之實驗組、(6)加入100μg/mL正丁醇層萃取物於37℃下進行前處理2小時之實驗組。接著，將第(2)-第(6)組細胞分 別於37℃之紫外光箱中，照射300mJ之UVB共24小時後，在不擾動貼附細胞的情況下，收集120μL之細胞培養液之上清液。
接著，利用人類白介素8(IL-8/CXCL8)之ELISA分析檢測試劑套組(購自R&D systems公司，美國)進行收集之各組細胞培養上清液中IL8之含量的分析。首先，在96孔培養盤底部覆蓋一層人類IL-8捕捉抗體：將Anti-IL8抗體以磷酸鹽緩衝溶液(Phosphate buffered saline,PBS)稀釋至作用濃度且不含載體蛋白，並立即於4℃下各取100μL置於96孔培養盤中的每孔中於4℃下作用16-18小時後，將液體移除並以200μL之洗滌緩衝液(0.05%聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯(Tween20)溶於磷酸鹽緩衝溶液中)沖洗孔格三次，將捕捉抗體外之雜質去除，再各加入300μL之阻斷緩衝液(Blocking buffer,1%牛血清白蛋白(BSA)溶於磷酸鹽緩衝溶液中)於每孔中，於37℃下作用3小時後移除，以降低後續實驗中雜質與捕捉抗體之非專一性結合，並以200μL之洗滌緩衝液沖洗孔格三次。接著，加入100μL之前述收集之各組細胞培養上清液、或溶於含1% BSA之磷酸鹽緩衝溶液的標準品，分別於37℃下與捕捉抗體進行結合2小時後，將液體移除並以200μL之洗滌緩衝液沖洗孔格三次，再於每孔中加入100μL之偵測抗體，於37℃下作用2小時後，將液體移除並以200μL之洗滌緩衝液沖洗孔格三次，再於每孔中加入100μL之作用濃度的辣根過氧化物酶標記鏈黴親和素(Streptavidin-HRP)於室溫下作用20分鐘與偵測抗體進行結合後，將液體移除並以200μL之洗滌緩衝液沖洗孔格三次，再於每孔加入90μL之呈色溶液，於室溫下作用20分鐘並且避光，再各加入50μL之終止溶液以中止反應，最後以酵素免疫分析儀(ELISA reader,BioTek，美國)測量於450nm之吸光值。再利用Excel軟體進行student t-test以決定樣本群體之間是否在統計上具有顯著差異(*p值<0.05；**p值<0.01；***p值<0.001)。
本發明之水香稜萃取物的水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、及正丁醇層萃取物於抗發炎之功效的實驗結果如圖1所示。以本發明水香稜萃取物 之原液進行預處理後，相較於空白控制組，可以顯著降低角質細胞中7.4%之IL-8分泌量，此結果顯示本發明之水香稜萃取物確實具有抗發炎之功效，而以本發明之水香稜萃取物的水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、及正丁醇層萃取物進行預處理後，相較於正控制組，則分別可以顯著降低角質細胞中3.8%、2.9%、及2.2%之IL-8分泌量。此結果顯示本發明之水香稜萃取物的該三層萃取物皆能有效抑制角質細胞分泌IL-8，具有抗發炎之活性；且水香稜萃取物的水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物具有較佳的活性。
實施例3 本發明之水香稜萃取物的乙酸乙酯層萃取物、正丁醇層萃取物、及水層萃取物於促進皮膚角質細胞增生之功效
本發明之一實施例為使用HPEK-50細胞分別試驗該乙酸乙酯層萃取物、正丁醇層萃取物、及水層萃取物於促進皮膚角質細胞增生的功效。首先，於96孔培養盤中，每孔植入3×103個人類初代皮膚角質細胞，以上述培養液於37℃培養2小時，並將細胞分成下列五組：(1)僅加入細胞培養液之空白控制組、(2)加入100μg/mL本發明之水香稜萃取物之原液組、(3)加入100μg/mL水層萃取物之實驗組、(4)加入100μg/mL乙酸乙脂層萃取物之實驗組、(5)加入100μg/mL正丁醇層萃取物之實驗組。接著，分別於每孔加10μL的100μM溴化去氧尿苷(Bromodeoxyuridine,BrdU)，並於37℃培養24小時，利用BrdU鑲嵌入DNA的含量，偵測細胞增生情形。在不擾動貼附細胞的情況下去除培養液，於每個孔加入200μL之固定液(FixDenat,vial#2)，於室溫下作用30分鐘。移除固定液後，以磷酸鹽緩衝溶液沖洗一次。每孔加入100μl之anti-BrdU-POD(vial#3：vial#4=1：100稀釋)於室溫下靜置90分鐘，使標記過氧化酶(peroxidase)的anti-BrdU來辨識BrdU。移除抗體結合物，並以200-300μL之清洗溶液沖洗三次。最後於每孔加入100μL之基質溶液(TMB)使反應呈色(vial#6)，於室溫下靜置約5-30分鐘後，加入25μl的1M之H2SO4終止反應，將培養盤以300rpm搖晃作用約1分鐘。以酵素免疫分析儀測量其450nm之吸光值。再利用Excel軟體進行 student t-test以決定樣本群體之間是否在統計上具有顯著差異(*p值<0.05；**p值<0.01；***p值<0.001)。
本發明之水香稜萃取物的水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、及正丁醇層萃取物於促進皮膚角質細胞增生之功效的實驗結果如圖2所示。經本發明之水香稜萃取物的水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、及正丁醇層萃取物作用後，相較於正控制組，皆可以提升角質細胞增生，其中又以乙酸乙酯層萃取物具有最佳的活性功效。因此，進一步自該乙酸乙酯層萃取物中分離出具有抗發炎及促進角質增生與代謝的效性成分。
實施例4 分離本發明之水香稜萃取物的效性成分
接著，依據生物活性導引分離方法(Bioassay guided fractionation)，追蹤本發明之水香稜萃取物的乙酸乙酯層萃取物中的效性成分。首先，將4.3g的該乙酸乙酯層萃取物以矽膠為層析材料，以100：1比例混合之正己烷與乙酸乙酯為沖提液，經正相管柱層析後共分離得到17個劃分層(F1-F17)。
將劃分層F8重新再結晶後，得到13.4mg之化合物TCI-CRE-01。
將劃分層F15再進行逆相管柱層析，共劃分為1-4個次劃分層(F15-1至F15-4)，再由劃分層F15-2以HPLC進行純化，其中以2：8比例混合之甲醇與水為移動相，並得到2.4mg之化合物TCI-CRE-02。
將劃分層F8以DIAION管柱層析法進行管柱層析，共劃分為1-5個次劃分層(F8-1至F8-5)，再由劃分層F8-1以HPLC進行純化，其中以2：8比例混合之甲醇與水為移動相，並得到1.8mg之化合物TCI-PRE-03、以及2.5mg之化合物與TCI-CRE-04。
將化合物TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、TCI-CRE-03、及TCI-CRE-04經由核磁共振光譜儀與質譜儀分析後經文獻比對，確定該四化合物之名稱及化 學結構式如下表1所示，TCI-CRE-01之氫光譜資料如圖3所示；TCI-CRE-02之氫光譜資料如圖4所示；TCI-CRE-03之氫光譜資料如圖5所示；TCI-CRE-04之氫光譜資料如圖6所示。其中，化合物TCI-CRE-01為1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯(1-Methyl-4-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-1-ene)；化合物TCI-CRE-02為R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇(R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)；化合物TCI-CRE-03為對羥基苯甲酸(p-Hydroxybenzoic acid)；化合物TCI-CRE-04則為(2E)-3-苯基丙-2-烯酸((2E)-3-Phenylprop-2-enoic acid)。
Figure 108137321-A0101-12-0016-2
實施例5 本發明之水香稜萃取物的效性成分於抗發炎之功效
本發明之一實施例為進一步驗證本發明之水香稜萃取物的效性成分於抗發炎功效，依照實施例2之實驗步驟，分別測試TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、TCI-CRE-03、及TCI-CRE-04於HPEK-50細胞中降低發炎因子IL-8之分泌的功效。其中細胞共分成下列六組處理：(1)僅加入細胞培養液且未照射藍光之空白控制組、(2)僅加入細胞培養液且照射藍光之正控制組、(3)加入5μg/mL的TCI-CRE-01作用1小時之實驗組、(4)加入5μg/mL的TCI-CRE-02作用1小時之實驗組、(5)加入5μg/mL的TCI-CRE-03作用1小時之實驗組、及(6)加入5μg/mL的TCI-CRE-04作用1小時之實驗組。
本發明之水香稜萃取物之乙酸乙酯層萃取物中效性成分TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、及TCI-CRE-03於抗發炎的實驗結果如圖7所示。以純化自本發明之水香稜的TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、及TCI-CRE-03進行預處理後，相較於正控制組，分別可以顯著降低角質細胞中1.3%、0.2%、及1.95%之IL-8分泌量，其中經TCI-CRE-04預處理之組別與控制組差異不大(結果未顯示)。此結果顯示本發明之水香稜萃取物中效性成分TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、及TCI-CRE-03能有效抑制角質細胞分泌IL-8，具有抗發炎之活性，可用於抑制發炎反應，改善皮膚發炎的狀態。
實施例5 本發明之水香稜萃取物的效性成分於促進皮膚角質細胞增生之功效
本發明之一實施例為進一步驗證本發明之水香稜萃取物的效性成分於促進皮膚角質細胞增生功效，依照實施例3之實驗步驟，分別測試TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、TCI-CRE-03、及TCI-CRE-04於促進HPEK-50細胞分化增生的功效。其中細胞共分成下列五組處理：(1)僅加入細胞培養液之空白控制組、(2)加入5μg/mL的TCI-CRE-01之實驗組、(3)加入5μg/mL的 TCI-CRE-02之實驗組、(4)加入5μg/mL的TCI-CRE-03之實驗組、及(5)加入5μg/mL的TCI-CRE-04之實驗組。
本發明之水香稜萃取物之乙酸乙酯層萃取物的效性成分TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、TCI-CRE-03、及TCI-CRE-04於促進皮膚角質細胞增生的實驗結果如圖8所示。以純化自本發明之水香稜萃取物的TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、TCI-CRE-03、及TCI-CRE-04作用後，相較於正控制組，分別可以提升10.5%、1.9%、4.6%、及1.5%之角質細胞增生，且TCI-CRE-01組具有顯著性。此結果顯示本發明之水香稜萃取物中效性成分TCI-CRE-01、TCI-CRE-02、TCI-CRE-03、及TCI-CRE-04能有效進皮膚角質細胞增生，可有效提高角質細胞增生速度、縮短角質代謝週期，可促進角質細胞快速更新，並協助皮膚代謝；其中又以TCI-CRE-01具有最佳的功效。
綜上所述，本發明之水香稜萃取物能有效抑制角質細胞分泌IL-8，具有抑制發炎因子分泌之功效，可用於抑制發炎反應，改善皮膚發炎的狀態；該水香稜萃取物亦能有效促進皮膚角質細胞增生，以有效提高角質細胞增生速度、縮短角質代謝週期，可促進角質細胞快速更新，並協助皮膚代謝。且本發明之水香稜萃取物的水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、及正丁醇層萃取物亦同樣具有抗發炎、以及促進角質細胞增生的功效；又自該乙酸乙酯層萃取物中純化出之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、及對羥基苯甲酸，能有效抑制角質細胞分泌IL-8，具有抗發炎反應之功效，且能有效促進皮膚角質細胞增生，以促進角質細胞快速更新及皮膚代謝。因此，本發明之水香稜萃取物、該水香稜萃取物之水層萃取物、乙酸乙酯層萃取物、正丁醇層萃取物、以及自該乙酸乙酯層萃取物中純化出之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、及(2E)-3-苯基丙-2-烯酸可用於製備抑制皮膚發炎反應及促進皮膚角質代謝之組合物的用途，且該 組合物是一醫藥品、一保養品、或一食品，可藉由口服、塗抹等方式給予一個體。
Figure 108137321-A0101-11-0002-1

Claims (10)

  1. 一種醫藥組合物用於製備抑制發炎反應之藥物的用途，其中該醫藥組合物包含一有效劑量之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯(1-Methyl-4-(prop-1-en-2-yl)cyclohex-1-ene)、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇(R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol)、對羥基苯甲酸(p-Hydroxybenzoic acid)、(2E)-3-苯基丙-2-烯酸((2E)-3-Phenylprop-2-enoic acid)、或其混合物，以及醫藥學上可接受之載體。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、或(2E)-3-苯基丙-2-烯酸的濃度為至少5μg/mL。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該醫藥組合物係抑制一角質細胞的發炎反應。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該醫藥組合物係抑制該角質細胞因照射紫外光導致的發炎反應。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該醫藥組合物係抑制該角質細胞分泌介白素8(interleukin 8,IL-8)。
  6. 一種醫藥組合物用於製備促進皮膚角質代謝之藥物的用途，其中該醫藥組合物包含一有效劑量之1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、(2E)-3-苯基丙-2-烯酸、或其混合物，以及醫藥學上可接受之載體。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、或(2E)-3-苯基丙-2-烯酸的濃度為至少5μg/mL。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該醫藥組合物係促進一角質細胞增生。
  9. 如申請專利範圍第1項或第6項所述之用途，其中該1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、及(2E)-3-苯基丙-2-烯酸係自水香稜分離純化而得。
  10. 如申請專利範圍第1項或第6項所述之用途，其中該1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)環己-1-烯、R,3R,4S,5R-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜環戊烷-3,4-二醇、對羥基苯甲酸、及(2E)-3-苯基丙-2-烯酸係自該水香稜之乙酸乙酯萃取物分離純化而得。
TW108137321A 2018-10-17 2019-10-16 用於抑制發炎反應或促進皮膚角質代謝的醫藥組合物 TWI703122B (zh)

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