TW202015067A - 染色體異常檢測模型之建立方法、染色體異常檢測系統及染色體異常檢測方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種染色體異常檢測系統,包含影像擷取單元以及非暫態機器可讀媒體。影像擷取單元用以取得受試者的目標染色體細胞分裂中期影像。非暫態機器可讀媒體用以儲存一程式,當程式由處理單元執行時用以判斷受試者是否具有染色體異常。藉此,本發明之染色體異常檢測系統可有效提升染色體異常檢測的準確度與敏感度,並可縮短受試者是否具有染色體異常的評估時間。
Description
本發明是有關於一種醫療資訊分析模型、系統以及方法,特別是一種染色體異常檢測模型、染色體異常檢測系統以及染色體異常檢測方法。
染色體異常檢查大多用於遺傳疾病篩檢,或血癌和淋巴癌等癌細胞變異偵測。其中遺傳疾病篩檢主要為孕婦於懷孕過程中皆會接受相關的檢測,因胎兒同時攜帶父親的精細胞與母親的卵細胞經過細胞減數分裂而來的染色體,因此每次胚胎生命的發生過程中,有可能產生胚胎之染色體突變,需藉由檢測胎兒染色體異常與否確認胎兒的健康狀態。
染色體異常一般可分為染色體數目異常、染色體結構異常以及染色體拼湊型異常。其中染色體數目異常為生殖細胞行減數分裂時,若發生某個染色體不分離(nondisjunction)現象時,便會導致精子或卵細胞染色體數
目的異常,受孕之後就成為染色體數目為單倍體或多倍體的胚胎,而生出畸型的胎兒。常見的染色體數目異常包含三染色體21症(唐氏症)、三染色體18症(艾德華氏症)及單染色體X症(特娜氏症)等。染色體結構異常為染色體構造有一處或多處以上的缺損、異常組合等情況所造成。而較常見的染色體拼湊型異常有46,XX/47,XX,+21的唐氏症拼湊體、45,X/46,XX、45,X/46,XY或45,X/46,X,i(Xq)為透納氏症的拼湊體。一般來說為含有部分正常染色體細胞的拼湊體,其症狀通常要比單一純粹的染色體異常為輕。
習知的染色體異常檢測方式為拍攝染色體細胞分裂中期影像後,由檢驗人員進行人工排列為染色體核型圖,再以此判斷染色體是否出現單倍體或多倍體以判斷是否出現染色體數目異常,以及染色體是否具有脫失、環狀、倒位或錯位的狀況以判斷是否出現染色體結構異常,是以染色體異常檢測的評估結果在不同檢驗人員間存在極大的差異,且過程也較為繁瑣耗時。因此,如何發展出一種具有高度準確率及快速檢測之染色體異常檢測系統,實為一具有商業價值之技術課題。
有鑒於此,本發明之一目的為提供染色體異常檢測模型、染色體異常檢測方法以及染色體異常檢測系統,其可客觀且準確的判斷一受試者是否存在染色體異常的狀況,並可藉此進行疾病分類和風險評估。
本發明之一態樣是在於提供一種染色體異常檢測模型,包含以下建立步驟:取得參照資料庫、進行影像轉換步驟、進行初步分類步驟、進行特徵選取步驟以及進行訓練步驟。所述參照資料庫包含複數個參照染色體細胞分裂中期影像。所述影像轉換步驟係利用非監督式學習法分類器將參照染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以得到複數個參照染色體核型影像。所述初步分類步驟係依據參照染色體核型影像中的染色體條數進行分類,若染色體條數為46條,分類為染色體數目正常;若該色體條數為大於或小於46條,則分類為染色體數目異常。所述特徵選取步驟係利用特徵選取模組分析參照染色體核型影像後以得到至少一影像特徵值。所述訓練步驟係將前述之至少一影像特徵值透過卷積神經網路學習分類器進行訓練而達到收斂,以得到所述染色體異常檢測模型,其中所述染色體異常檢測模型係用以判斷受試者是否具有染色體結構異常或染色體拼湊型異常。
依據前述之染色體異常檢測模型,其中非監督式學習法分類器可為生成對抗神經網絡(Generative Adversarial Network,GAN)。
依據前述之染色體異常檢測模型,其中至少一影像特徵值可包含染色體大小、染色體位置或染色體形狀。
依據前述之染色體異常檢測模型,其中卷積神經網路學習分類器可為Inception-ResNet-v2卷積神經網路或Inception V3卷積神經網路。
本發明之另一態樣是在於提供一種染色體異常檢測方法,其包含下述步驟。提供一如前段所述之染色體異常檢測模型。提供受試者之目標染色體細胞分裂中期影像。利用所述非監督式學習法分類器將所述目標染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以得到目標染色體核型影像。利用前述之染色體異常檢測模型分析前述之目標染色體核型影像,以判斷受試者是否具有染色體異常。
依據前述之染色體異常檢測方法,其中染色體異常可包含染色體數目異常、染色體結構異常或染色體拼湊型異常。較佳地,染色體數目異常可包含受試者之目標染色體為單倍體或多倍體,染色體結構異常可包含受試者之目標染色體為染色體缺失、環狀染色體、染色體轉位、染色體倒轉或染色體重複。
本發明之又一態樣是在於提供一種染色體異常檢測系統,包含影像擷取單元以及非暫態機器可讀媒體。影像擷取單元用以取得受試者的目標染色體細胞分裂中期影像。非暫態機器可讀媒體訊號連接影像擷取單元,其中非暫態機器可讀媒體用以儲存一程式,當前述之程式由一處理單元執行時係用以判斷受試者是否具有染色體異常,且前述之程式包含參照資料庫取得模組、參照影像轉換模組、參照初步分類模組、參照特徵選取模組、訓練模組、目標影像轉換模組、目標初步分類模組、目標特徵選取模組及比對模組。參照資料庫取得模組用以取得一參照資料庫,且前述之參照資料庫係由複數個參照染色體細胞分裂中期影像所建立。參
照影像轉換模組,其係利用非監督式學習法分類器將參照染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以取得複數個參照染色體核型影像。參照初步分類模組,用以將參照染色體核型影像依據參照染色體條數進行分類,若參照染色體條數為46條,分類為染色體數目正常,若參照染色體條數為大於或小於46條,則分類為染色體數目異常。參照特徵選取模組用以分析參照染色體核型影像後以得到至少一參照影像特徵值。訓練模組用以將至少一參照影像特徵值透過卷積神經網路學習分類器訓練達到收斂,以得到染色體異常檢測模型。目標影像轉換模組其係利用非監督式學習法分類器將目標染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以得到目標染色體核型影像。目標初步分類模組用以將目標染色體核型影像依據目標染色體條數進行分類,若目標染色體條數為46條,分類為染色體數目正常;若目標染色體條數為大於或小於46條,則分類為染色體數目異常。目標特徵選取模組用以分析目標染色體核型影像後以得至少一目標影像特徵值。比對模組用以將目標影像特徵值以所述染色體異常檢測模型進行分析以得一目標影像特徵值權重數據,並依據目標影像特徵值權重數據判斷受試者是否具有染色體結構異常或染色體拼湊型異常。
依據前述之染色體異常檢測系統,其中非監督式學習法分類器可為生成對抗神經網絡(Generative Adversarial Network,GAN)。
依據前述之染色體異常檢測系統,其中至少一參照影像特徵值可包含染色體大小、染色體位置或染色體形狀,至少一目標影像特徵值可包含染色體大小、染色體位置或染色體形狀。
依據前述之染色體異常檢測系統,其中卷積神經網路學習分類器可為Inception-ResNet-v2卷積神經網路或Inception V3卷積神經網路。
依據前述之染色體異常檢測系統,其中非暫態機器可讀媒體可更包含一評估模組,用以依據目標影像特徵值權重數據計算受試者具有染色體異常的風險值。
藉此,本發明之染色體異常檢測模型、染色體異常檢測系統以及染色體異常檢測方法透過將目標染色體細胞分裂中期影像自動化地轉換為目標染色體核型影像,並利用目標特徵選取模組分析目標染色體核型影像後以得至少一目標影像特徵值的方式可有效降低染色體異常檢測時因不同判斷者之主觀意識所產生的誤差。再者,透過具有深度神經網路學習功能之染色體異常檢測模型不僅能有效提升染色體異常檢測的準確度與敏感度,並可大幅縮短染色體異常的判定時間,使本發明之染色體異常檢測模型、染色體異常檢測系統以及染色體異常檢測方法在染色體異常檢測方面更有效率。
上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要,以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容
並非本揭示內容的完整概述,且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
100‧‧‧染色體異常檢測模型之建立步驟
110、120、130、140、150‧‧‧步驟
200‧‧‧染色體異常檢測方法
210、220、230、240‧‧‧步驟
300‧‧‧染色體異常檢測系統
400‧‧‧影像擷取單元
500‧‧‧非暫態機器可讀媒體
510‧‧‧參照資料庫取得模組
520‧‧‧參照影像轉換模組
530‧‧‧參照初步分類模組
540‧‧‧參照特徵選取模組
550‧‧‧訓練模組
560‧‧‧目標影像轉換模組
570‧‧‧目標初步分類模組
580‧‧‧目標特徵選取模組
590‧‧‧比對模組
610‧‧‧目標染色體細胞分裂中期影像
620‧‧‧目標染色體核型影像
700、800‧‧‧卷積神經網路學習分類器
701、801‧‧‧目標影像特徵值權重數據
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂,所附圖式之說明如下:第1圖繪示依照本發明之一實施方式之一種染色體異常檢測模型之建立步驟流程圖;第2圖繪示依照本發明另一實施方式之一種染色體異常檢測方法之步驟流程圖;第3圖繪示依照本發明再一實施方式之一種染色體異常檢測系統之方塊圖;第4圖繪示目標染色體細胞分裂中期影像轉換為目標染色體核型影像的結果圖;第5圖繪示本發明之一實施方式之一實施例之染色體異常檢測模型之卷積神經網路學習分類器的架構示意圖;第6圖繪示本發明之一實施方式之另一實施例之染色體異常檢測模型之卷積神經網路學習分類器的架構示意圖;以及第7圖為本發明之染色體異常檢測模型用於判斷受試者之染色體異常的混淆矩陣。
下述將更詳細討論本發明各實施方式。然而,此實施方式可為各種發明概念的應用,可被具體實行在各種不同的特定範圍內。特定的實施方式是僅以說明為目的,且不受限於揭露的範圍。
請參照第1圖,繪示依照本發明之一實施方式之一種染色體異常檢測模型之建立步驟100流程圖。本發明之染色體異常檢測模型之建立步驟100包含步驟110、步驟120、步驟130、步驟140和步驟150,建立後的染色體異常檢測模型可用以判斷受試者是否具有染色體數目異常、染色體結構異常或染色體拼湊型異常。
步驟110是取得參照資料庫,所述參照資料庫包含複數個參照染色體細胞分裂中期影像。在非分裂期的細胞,其染色質多以30nm至300nm的狀態分布於細胞核中,當細胞進入有絲分裂期時,染色體才會開始逐步緊密排列。而細胞有絲分裂中期(metaphase)時,細胞的核膜完全消失不見,紡錘絲開始變得清晰。每個染色體上的著絲點分別附著至紡錘絲(或星射線),著絲點受其兩極拉力開始上下移動,最後兩極拉力達到均衡,著絲點均排列於細胞中央的赤道板上,為染色體的清晰度達到最高的時點。是以在取得參照染色體細胞分裂中期影像前,先藉由施打激素使參照受試者的細胞進入細胞分裂中期後,再抽取參照受試者的特定細胞,並藉由染色和顯微鏡觀察取得參照染色體細胞分裂中期影像。
步驟120是進行影像轉換步驟,係利用一非監督式學習法分類器將參照染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以得到複數個參照染色體核型(karyotype)影像。參照染色體核型影像係將前述的參照染色體細胞分裂中期影像,根據染色體的長度、著絲點位置、長短臂比例、隨體的有無等特徵,對染色體進行分析、比較、排序和編號後所得到的影像。所述非監督式學習法分類器可為生成對抗神經網絡(Generative Adversarial Network,GAN)。
步驟130是進行一初步分類步驟,係依據參照染色體核型影像中的染色體條數進行分類,若染色體條數為46條,分類為染色體數目正常;若染色體條數為大於或小於46條,則分類為染色體數目異常。
步驟140是進行特徵選取步驟,係利用特徵選取模組分析參照染色體核型影像後以取得至少一影像特徵值。其中至少一影像特徵值可包含染色體大小、染色體位置或染色體形狀。
步驟150是進行訓練步驟,係將前述之至少一影像特徵值透過卷積神經網路學習分類器進行訓練而達到收斂,以得到所述染色體異常檢測模型。其中所述卷積神經網路學習分類器可為Inception-ResNet-v2卷積神經網路或Inception V3卷積神經網路。
請參照第2圖,繪示依照本發明另一實施方式之一種染色體異常檢測方法200之步驟流程圖。本發明之染色
體異常檢測方法200包含步驟210、步驟220、步驟230和步驟240。
步驟210是提供染色體異常檢測模型,而染色體異常檢測模型係經由前述步驟110至步驟140所建立。
步驟220是提供受試者之目標染色體細胞分裂中期影像,在取得目標染色體細胞分裂中期影像前,先藉由施打激素使受試者的細胞進入細胞分裂中期後,再抽取受試者的特定細胞,並藉由染色和顯微鏡觀察取得目標染色體細胞分裂中期影像。
步驟230利用非監督式學習法分類器將目標染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以取得目標染色體核型影像。所述目標染色體核型影像係將前述的目標染色體細胞分裂中期影像,根據染色體的長度、著絲點位置、長短臂比例、隨體的有無等特徵,對染色體進行分析、比較、排序和編號後所得到的影像。所述非監督式學習法分類器可為生成對抗神經網絡(Generative Adversarial Network,GAN)。
步驟240是利用染色體異常檢測模型分析所述目標染色體核型影像,以判斷受試者是否具有染色體異常。其中染色體異常可包含染色體數目異常、染色體結構異常或染色體拼湊型異常。較佳地,染色體數目異常可包含受試者之目標染色體為單倍體或多倍體,染色體結構異常可包含受試者之目標染色體為染色體缺失、環狀染色體、染色體轉位、染色體倒轉或染色體重複。
藉此,本發明之染色體異常檢測模型與染色體異常檢測方法透過將目標染色體細胞分裂中期影像自動化地轉換為目標染色體核型影像,並利用特徵選取模組分析目標染色體核型影像後以得至少一影像特徵值的方式可有效降低染色體異常檢測時因不同判斷者之主觀意識所產生的誤差。再者,透過具有深度神經網路學習功能之染色體異常檢測模型不僅能有效提升染色體異常檢測的準確度與敏感度,並可大幅縮短染色體異常的判定時間,使本發明之染色體異常檢測模型以及染色體異常檢測方法在染色體異常檢測方面更有效率。
請再參照第3圖和第4圖,第3圖繪示依照本發明再一實施方式之一種染色體異常檢測系統300之方塊圖,第4圖繪示目標染色體細胞分裂中期影像610轉換為目標染色體核型影像620的結果圖。本發明之染色體異常檢測系統300包含影像擷取單元400和非暫態機器可讀媒體500。染色體異常檢測系統300可用以判斷受試者是否具有染色體數目異常、染色體結構異常或染色體拼湊型異常。
影像擷取單元400用以取得受試者的目標染色體細胞分裂中期影像610。影像擷取單元可為一搭配顯微鏡之取像裝置,用以拍攝顯微鏡所觀察到的染色體影像。
非暫態機器可讀媒體500訊號連接影像擷取單元400,其中非暫態機器可讀媒體用以儲存一程式,當前述之程式由一處理單元執行時係用以評估受試者是否具有染色體異常,其中前述之程式包含參照資料庫取得模組510、
參照影像轉換模組520、參照初步分類模組530、參照特徵選取模組540、訓練模組550、目標影像轉換模組560、目標初步分類模組570、目標特徵選取模組580及比對模組590。
參照資料庫取得模組510用以取得一參照資料庫,且前述之參照資料庫係由複數個參照染色體細胞分裂中期影像所建立。
參照影像轉換模組520,其係利用非監督式學習法分類器將參照染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以取得複數個參照染色體核型影像。所述非監督式學習法分類器可為生成對抗神經網絡。
參照初步分類模組530用以將參照染色體核型影像依據參照染色體條數進行分類。若參照染色體條數為46條,分類為染色體數目正常;若參照染色體條數為大於或小於46條,則分類為染色體數目異常。較佳地,染色體數目異常可包含受試者之目標染色體為單倍體或多倍體。
參照特徵選取模組540用以分析參照染色體核型影像後以取得至少一參照影像特徵值。所述至少一參照影像特徵值可包含染色體大小、染色體位置或染色體形狀。
訓練模組550用以將至少一參照影像特徵值透過卷積神經網路學習分類器訓練達到收斂,以得到染色體異常檢測模型。所述卷積神經網路學習分類器可為Inception-ResNet-v2卷積神經網路或Inception V3卷積神經網路。
目標影像轉換模組560係利用非監督式學習法分類器將目標染色體細胞分裂中期影像610中23對染色體進行排列,以取得目標染色體核型影像620。所述非監督式學習法分類器可為生成對抗神經網絡。
目標初步分類模組570用以將目標染色體核型影像依據目標染色體條數進行分類。若目標染色體條數為46條,分類為染色體數目正常;若目標染色體條數為大於或小於46條,則分類為染色體數目異常。較佳地,染色體數目異常可包含受試者之目標染色體為單倍體或多倍體。
目標特徵選取模組580用以分析目標染色體核型影像後以得至少一目標影像特徵值。所述至少一目標影像特徵值可包含染色體大小、染色體位置或染色體形狀。
比對模組590用以將目標影像特徵值以所述染色體異常檢測模型進行分析以得一目標影像特徵值權重數據,並依據目標影像特徵值權重數據判斷受試者是否具有染色體結構異常或染色體拼湊型異常。較佳地,染色體結構異常可包含受試者之目標染色體為染色體缺失、環狀染色體、染色體轉位、染色體倒轉或染色體重複。
此外,非暫態機器可讀媒體500可更包含一評估模組(圖未繪示),用以依據目標影像特徵值權重數據進一步計算受試者具有染色體異常的風險值。
根據上述實施方式,以下提出具體試驗例並配合圖式予以詳細說明。
本發明所使用的參照資料庫為中國醫藥大學附設醫院(China Medical University Hospital,CMUH)所蒐集的回溯性去連結化之受檢者臨床內容,為經中國醫藥大學暨附設醫院研究倫理委員會核准之臨床試驗計劃,其編號為:CMUH107-REC3-151。前述之參照資料庫包含30000筆受檢者的參照染色體細胞分裂中期影像,且前述之參照染色體細胞分裂中期影像的所屬受檢者性別並無特別限制,年齡亦沒有特別之區間。
本發明之染色體異常檢測模型在取得參照資料庫後,各參照染色體細胞分裂中期影像將利用一參照影像轉換模組,將各參照染色體細胞分裂中期影像以非監督式學習法分類器將各參照染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以得到複數個參照染色體核型影像。
詳細而言,由於目前的深度神經網路模型在運作上需要大量的訓練資料(Training Data,即本發明之染色體異常檢測模型的各參照染色體細胞分裂中期影像)來達成穩定收斂及高度的分類準確率,倘若訓練資料的數目不夠充足將會使深度神經網路產生過擬合現象(Overfitting)而導致判斷結果的誤差值過高,致使深度神經網路模型的可信度較低。為了解決前述問題,本發明之染色體異常檢測模型另包含一影像前處理步驟,將各參照染色體核型影像進行進
行黑白對比度校正,並將影像數值歸一化,使影像數值介於0到1。
先進行初步分類步驟,以判斷受檢者是否具有染色體數目異常的狀況,其係依據各參照染色體核型影像中的染色體條數進行分類。若染色體條數為46條,分類為染色體數目正常;若染色體條數為大於或小於46條,則分類為染色體數目異常。
接著,各參照染色體核型影像將以特徵選取模組進行分析,以得至少一影像特徵值。詳細而言,特徵選取模組可進一步區別各參照染色體核型影像中的染色體大小、染色體位置或染色體形狀之影像特徵值。
接著,前述之影像特徵值將透過一卷積神經網路學習分類器進行訓練而達到收斂,以得本發明之染色體異常檢測模型。在本試驗例中,染色體異常檢測模型將應用於判斷受試者是否具有染色體數目異常、染色體結構異常或染色體拼湊型異常。而卷積神經網路學習分類器可為Inception-ResNet-v2卷積神經網路或Inception V3卷積神經網路。
請參照第5圖,其係繪示本發明之染色體異常檢測模型之卷積神經網路學習分類器700的架構示意圖。在第5圖的試驗例中,卷積神經網路學習分類器700為Inception-ResNet-v2卷積神經網路,其包含複數個卷積層(Convolution)、複數個最大池化層(MaxPool)、複數個平
均池化層(AvgPool)以及複數個級聯層(Concat),以對影像特徵值進行訓練與分析。
詳細而言,Inception-ResNet-v2卷積神經網路是基於ImageNet可視化數據資料庫的大規模視覺辨識卷積神經網路,且ImageNet可視化數據資料庫裡面的影像資料皆為二維之彩色圖像,因此習知的GoogLeNet卷積神經網路模型在其第一卷積層中具有RGB三通道之濾波器。然而,各參照染色體核型影像的原始影像檔案皆為三維之灰階影像,是以本發明之染色體異常檢測模型進一步將包含RGB三通道之濾波器的GoogLeNet卷積神經網路模型透過算術平均法而轉換為單一通道,並將隨機梯度下降法(Stochastic Gradient Descent,SGD)應用於本發明之染色體異常檢測模型的預訓練模型神經網路中,以優化其訓練過程,其訓練次數可為100期(Epochs)及採用96Mini-Batch Size之梯度下降法,並透過改變初始學習率(Learning Rates)以進行調變,其中學習率是對神經網路進行訓練時控制權重(weight)和偏差(bias)變化的重要參數,是以本發明之染色體異常檢測模型透過調整學習率的數值可進一步確保損失函數(Loss Function)可達穩定收斂。
在本發明之染色體異常檢測模型對影像特徵值進行訓練的過程中,各參照染色體核型影像的影像特徵值進行二層卷積層及一層最大池化層(MaxPool)處理,以將所提取之影像特徵值進行最大輸出,並再次重複前述之二層卷積層與一層最大池化層輸出後,利用複數個卷積層進行並行塔
(parallel towers)訓練,以完成影像特徵值的初級訓練(Inception)。
在完成前述之初級訓練後,各參照染色體核型影像的影像特徵值將進行10次(10×)、20次(20×)與10次(10×)的不同深度、不同階層與不同態樣之殘差(Residual)模塊訓練,以對各參照染色體核型影像的影像特徵值進行訓練並達到收斂。詳細而言,由於Inception-ResNet卷積神經網路在經過複數個階層的權重運算後,因為每一殘差模塊均對各標準化足內側位X光影像資料的影像特徵值進行不同的運算與判斷,致使誤差累積,因此Inception-ResNet卷積神經網路的訓練將會把特定階層的節點運算值拉回到該階層的輸入端再次進行運算,以防止卷積神經網路學習分類器700對前述之影像特徵值進行多層的權重運算訓練後發生梯度消失的退化現象,以及避免誤差累積導致資訊遺失,並可有效提升卷積神經網路學習分類器700的訓練效率。
在完成深層且重複之殘差模塊訓練後,將依序以一層卷積層、一平均池化層、一取代全局平均池化層(Global Average Pooling 2D,GloAvePool2D)以及一線性整流單元訓練層(Rectified Linear Unit,ReLU)對收斂之影像特徵值進行最終訓練與處理,藉以判斷受試者之染色體異常情況。其中,平均池化層可先對完成殘差模塊訓練之影像特徵值進行計算,以求各影像特徵值的平均值,取代全局平均池化層則可對卷積神經網路學習分類器700的整
體網路架構進行正則化(Regularization)處理,防止卷積神經網路學習分類器700在追求低誤差之訓練模式下發生過擬合現象,而導致判斷結果的誤差值過高,最後,線性整流單元訓練層則進一步對完成訓練後之影像特徵值進行激活,並輸出一目標影像特徵值權重數據701,以進行後續的比對與分析。前述之線性整流單元訓練層可避免足畸形檢測模型輸出的目標影像特徵值權重數據701趨近於零或趨近於無限大,以利於後續比對步驟的進行,進而提升本發明之染色體異常檢測模型的判斷準確率。
接著,前述受試者之染色體異常狀況判斷結果將進一步整合於參照資料庫中,以對本發明之染色體異常檢測模型進行優化,進而使本發明之染色體異常檢測模型的訓練效果及判斷準確度進一步提升。
請再參照第6圖,其繪示本發明之染色體異常檢測模型之卷積神經網路學習分類器800的架構示意圖。在第6圖的試驗例中,卷積神經網路學習分類器800為Inception V3卷積神經網路,其包含複數個卷積層(Convolution)、複數個平均池化層(AvgPool)、複數個最大池化層(MaxPool)以及複數個級聯層(Concat),並利用丟棄層(Dropout)、全連結層(Fully connected)和歸一化層(Softmax)解決機器學習上過擬合的問題,以對影像特徵值進行訓練與分析。
單層的神經網路會因為參數過多,而導致機器學習上過擬合的問題。Inception V3卷積神經網路為基於
大濾波器尺寸分解卷積網路的因式分解,以平行式參數降階,既可解決過擬合的問題,又可透過增加網路深度,來增加參數的數目進而更近似原本欲近似的數學模型。
在本發明之染色體異常檢測模型對影像特徵值進行訓練的過程中,各參照染色體核型影像的影像特徵值分別進行一層平均池化層和一層卷積層;五層卷積層;三層卷積層;一層卷積層運算後,將各組運算的特徵矩陣數值以級聯層疊合。之後再重複2次分別進行一層平均池化層和一層卷積層;五層卷積層;三層卷積層;一層卷積層運算後,並將各組運算的特徵矩陣數值以級聯層疊合。再分別進行一層最大池化層;三層卷積層;一層卷積層運算後,將各組運算的特徵矩陣數值以級聯層疊合。之後再重複4次分別進行一層平均池化層和一層卷積層;五層卷積層;三層卷積層和一層卷積層運算後,並將各組運算的特徵矩陣數值以級聯層疊合。再進行一層平均池化層、二層卷積層、一層全連結層和一層規一化層運算,運算的特徵矩陣數值再重複2次分別進行一層平均池化層和一層卷積層;三層卷積層和一層級聯層;二層卷積層和一層級聯層;一層卷積層運算後,將各組運算的特徵矩陣數值以級聯層疊合。最後再進行一層平均池化層、一層丟棄層、一層全連結層和一層規一化層運算後,輸出一目標影像特徵值權重數據801,以得到訓練好的染色體異常檢測模型。
接著,前述受試者之染色體異常狀況判斷結果將進一步整合於參照資料庫中,以對本發明之染色體異常檢
測模型進行優化,進而使本發明之染色體異常檢測模型的訓練效果及判斷準確度進一步提升。
請再參照第7圖,為本發明之染色體異常檢測模型用於判斷受試者之染色體異常的混淆矩陣。於第7圖的試驗例中,建立染色體異常檢測模型的卷積神經網路學習分類器為第6圖繪示之卷積神經網路學習分類器800來判斷受試者的染色體是否異常,並將結果分為正常和異常。其中橫軸為預測標籤,縱軸為實際標籤,可將混淆矩陣區分為真陽性(True Positive,TP)、真陰性(True Negative,TN)、偽陽性(False Positive,FP)和偽陰性(False Negative,FN)四部分,並依據TP、TN、FP和FN的數據計算本發明之染色體異常檢測模型的正確率、靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值。其中正確率的計算方式為(TP+TN)/(TP+FP+TN+FN),靈敏度的計算方式為TP/(TP+FN),特異度的計算方式為TN/(TN+FP),陽性預測值的計算方式為TP/(TP+FP),陰性預測值的計算方式為TN/(FN+TN)。
如第7圖的結果顯示,TP區塊的受試者數量為206人,TN區塊的受試者數量為201人,FP區塊的受試者數量為3人,FN區塊的受試者數量為0人。經計算後,本發明之染色體異常檢測模型用於判斷受試者之染色體異常之預測結果如表一所示。
由上述結果顯見本發明之染色體異常檢測模型可用以精準的判斷受試者是否具有染色體異常狀況,且染色體異常狀況可包含染色體數目異常、染色體結構異常和染色體拼湊型異常。
藉此,本發明之染色體異常檢測系統可有效提升染色體異常檢測的準確度與敏感度,並可縮短受試者是否具有染色體異常的評估時間,從原始影像輸入到判讀結果,平均只需0.1-1秒即可完成,使其運用更為廣泛。
然本發明已以實施方式揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何熟習此技藝者,在不脫離本發明的精神和範圍內,當可作各種的更動與潤飾,因此本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
300‧‧‧染色體異常檢測系統
400‧‧‧影像擷取單元
500‧‧‧非暫態機器可讀媒體
510‧‧‧參照資料庫取得模組
520‧‧‧參照影像轉換模組
530‧‧‧參照初步分類模組
540‧‧‧參照特徵選取模組
550‧‧‧訓練模組
560‧‧‧目標影像轉換模組
570‧‧‧目標初步分類模組
580‧‧‧目標特徵選取模組
590‧‧‧比對模組
Claims (13)
- 一種染色體異常檢測模型,包含以下建立步驟:取得一參照資料庫,其中該參照資料庫包含複數個參照染色體細胞分裂中期影像;進行一影像轉換步驟,其係利用一非監督式學習法分類器將該些參照染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以得到複數個參照染色體核型影像;進行一初步分類步驟,其係依據該些參照染色體核型影像中的一染色體條數進行分類,若該染色體條數為46條,分類為染色體數目正常,若該染色體條數為大於或小於46條,則分類為染色體數目異常;進行一特徵選取步驟,其係利用一特徵選取模組分析該些參照染色體核型影像後以得到至少一影像特徵值;以及進行一訓練步驟,其係將該至少一影像特徵值透過一卷積神經網路學習分類器進行訓練而達到收斂,以得到該染色體異常檢測模型,其中該染色體異常檢測模型係用以判斷一受試者是否具有一染色體結構異常或一染色體拼湊型異常。
- 如申請專利範圍第1項所述之染色體異常檢測模型,其中該非監督式學習法分類器為一生成對抗神經網絡(Generative Adversarial Network,GAN)。
- 如申請專利範圍第1項所述之染色體異常檢測模型,其中該至少一影像特徵值包含一染色體大小、一染色體位置或一染色體形狀。
- 如申請專利範圍第1項所述之染色體異常檢測模型,其中該卷積神經網路學習分類器為Inception-ResNet-v2卷積神經網路或Inception V3卷積神經網路。
- 一種染色體異常檢測方法,包含:提供一如申請專利範圍第1項所述之染色體異常檢測模型;提供一受試者之一目標染色體細胞分裂中期影像;利用該非監督式學習法分類器將該目標染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以得到一目標染色體核型影像;以及利用該染色體異常檢測模型分析該目標染色體核型影像,以判斷該受試者是否具有一染色體異常。
- 如申請專利範圍第5項所述之染色體異常檢測方法,其中該染色體異常包含一染色體數目異常、一染色體結構異常或一染色體拼湊型異常。
- 如申請專利範圍第6項所述之染色體異常檢測方法,其中該染色體數目異常包含該受試者之一目標染色體為一單倍體或一多倍體。
- 如申請專利範圍第6項所述之染色體異常檢測方法,其中該染色體結構異常包含該受試者之一目標染色體為一染色體缺失、一環狀染色體、一染色體轉位、一染色體倒轉或一染色體重複。
- 一種染色體異常檢測系統,包含:一影像擷取單元,用以取得一受試者的一目標染色體細胞分裂中期影像;以及一非暫態機器可讀媒體,訊號連接該影像擷取單元,其中該非暫態機器可讀媒體用以儲存一程式,當該程式由一處理單元執行時係用以判斷該受試者是否具有一染色體異常,且該程式包含: 一參照資料庫取得模組,用以取得一參照資料庫,且該參照資料庫係由複數個參照染色體細胞分裂中期影像所建立;一參照影像轉換模組,其係利用一非監督式學習法分類器將該些參照染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以得到複數個參照染色體核型影像;一參照初步分類模組,用以將該些參照染色體核型影像依據一參照染色體條數進行分類,若該參照染色體條數為46條,分類為染色體數目正常,若該參照染色體條數為大於或小於46條,則分類為染色體數目異常;一參照特徵選取模組,用以分析該些參照染色體核型影像後以取得至少一參照影像特徵值;一訓練模組,用以將該至少一參照影像特徵值透過一卷積神經網路學習分類器訓練達到收斂,以得到一染色體異常檢測模型;一目標影像轉換模組,其係利用該非監督式學習法分類器將該目標染色體細胞分裂中期影像中23對染色體進行排列,以得到一目標染色體核型影像;一目標初步分類模組,用以將該目標染色體核型影像依據一目標染色體條數進行分類,若該目標染色 體條數為46條,分類為染色體數目正常,若該目標染色體條數為大於或小於46條,則分類為染色體數目異常;一目標特徵選取模組,其係用以分析該目標染色體核型影像後以得至少一目標影像特徵值;及一比對模組,其係用以將該目標影像特徵值以該染色體異常檢測模型進行分析以得一目標影像特徵值權重數據,並依據該目標影像特徵值權重數據判斷該受試者是否具有一染色體結構異常或一染色體拼湊型異常。
- 如申請專利範圍第9項所述之染色體異常檢測系統,其中該非監督式學習法分類器為一生成對抗神經網絡(Generative Adversarial Network,GAN)。
- 如申請專利範圍第9項所述之染色體異常檢測系統,其中該至少一參照影像特徵值包含一染色體大小、一染色體位置或一染色體形狀,該至少一目標影像特徵值包含一染色體大小、一染色體位置或一染色體形狀。
- 如申請專利範圍第9項所述之染色體異常檢測系統,其中該卷積神經網路學習分類器為 Inception-ResNet-v2卷積神經網路或Inception V3卷積神經網路。
- 如申請專利範圍第9項所述之染色體異常檢測系統,其中該非暫態機器可讀媒體更包含:一評估模組,用以依據該目標影像特徵值權重數據計算該受試者具有該染色體異常的風險值。
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