TW201938592A - 非纖維變性化合物、裝置及其用途 - Google Patents

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理查 海德布雷赫特
羅伯特 詹姆斯 米勒
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美商希吉隆醫療公司
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Abstract

本發明描述式(I)化合物、包含式(II)化合物之經改質聚合物及可植入元件，以及其組合物及使用方法。詳言之，該等化合物、經改質聚合物、可植入元件及相關組合物可用於預防及治療個體之疾病、病症或病況之方法中。

Description

非纖維變性化合物、裝置及其用途
本發明係關於式(I)化合物、經式(II)化合物改質之聚合物、及包含式(II)化合物之可植入元件、以及其組合物及使用方法。詳言之，本發明係關於式(I)化合物、經式(II)化合物改質之聚合物、包含式(II)化合物之可植入元件、及其組合物，其可用於預防及治療個體之疾病、病症或病況之方法中。
植入裝置之功能在很大程度上視接受者之生物免疫反應路徑而定(Anderson等人,Semin. Immunol. 20:86-100 (2008)；Langer,Adv. Mater. 21:3235-3236 (2009))。免疫反應之調節可以對此等裝置之保真度及功能產生有益之影響。因此，此項技術中需要達成此目標之新化合物、組合物及裝置。
本文描述式(I)化合物、包含式(II)化合物之經改質聚合物及可植入元件、以及其組合物及使用方法。詳言之，化合物、經改質聚合物、可植入元件及相關組合物可用於預防及治療個體之疾病、病症或病況之方法中。在一些實施例中，該等化合物、經改質聚合物、可植入元件及相關組合物能夠調節個體之免疫反應，例如上調或下調個體之免疫反應。
在一個態樣中，本發明之特徵在於一種式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中變量A、L1 、M、L2 、P、L3 、Z及其子變量係如本文所定義。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如，式(I-a)、(I-b)、(I-b-i)、(I-b-ii)、(I-b-iii)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-e-i)、(I-e-ii)、(I-f)、(I-g)、(I-g-i)或(I-g-ii)之化合物)係本文表1中所示之化合物之一。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種聚合物，其經式(II)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽改質，其中變量A、L1 、M、L2 、P、L3 、Z及其子變量係如本文所定義。在一些實施例中，聚合物係多醣，例如海藻酸鹽、玻尿酸鹽或聚葡萄胺糖。在一些實施例中，聚合物係海藻酸鹽。在一些實施例中，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如，式(II-a)、(II-b)、(II-b-i)、(II-b-ii)、(II-b-iii)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-e-i)、(II-f)、(II-g)、(II-g-i)或(II-g-ii)之化合物)係本文表2中所示之化合物之一。
在另一態樣中，本發明之特徵在於可植入元件(例如，裝置或材料)，其包含如本文所述之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該化合物與可植入元件締合(例如，共價結合)。在其他實施例中，可植入元件包含含有式(II)化合物之經改質聚合物。在一些實施例中，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如，式(II-a)、(II-b)、(II-b-i)、(II-b-ii)、(II-b-iii)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-e-i)、(II-f)、(II-g)、(II-g-i)或(II-g-ii)之化合物)係本文表2中所示之化合物之一。
在一些實施例中，可植入元件包含細胞。例示性細胞類型包括上皮細胞、內皮細胞、纖維母細胞、間質幹細胞或角質細胞。在一些實施例中，可植入元件包含視網膜色素上皮細胞(RPE細胞)或間質幹細胞(MSC)。在一些實施例中，可植入元件包含工程化細胞(例如，工程化RPE細胞或工程化MSC)。
在一些實施例中，細胞(例如，工程化細胞)產生物質，例如治療劑。例示性治療劑包括核酸(例如RNA或DNA)、蛋白質(例如，激素、酶、抗體、抗體片段、抗原或抗原決定基)、小分子、脂質、藥物、疫苗或其任何衍生物。例如，可植入元件可包含能夠產生蛋白質(例如，血液凝結因子，例如因子VIII蛋白質或因子IX蛋白質)之工程化細胞。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種向個體提供物質(例如治療劑)之方法，其包含向個體投與包含如本文所述之式(II)之化合物之可植入元件。在一些實施例中，該物質係治療劑，例如蛋白質(例如血液凝結因子，例如因子VIII蛋白質或因子IX蛋白質)。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種治療個體之疾病、病症或病況之方法，其包含向個體投與包含如本文所述之式(II)化合物之可植入元件。在一些實施例中，該病症係血液凝結病症(例如，血友病)。在一些實施例中，該病症係溶酶體儲積病(例如，法布立病(Fabry Disease)、高歇氏病(Gaucher Disease)、龐培氏病(Pompe Disease)或MPS I)。在一些實施例中，該病症係神經退化性疾病。在一些實施例中，該方法包含調節個體之免疫反應。
在本發明之任何及所有態樣中，在一些實施例中，式(I)化合物、經式(II)化合物改質之聚合物、或包含式(II)化合物之可植入元件(例如，裝置或材料)係WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO2017/075630、WO 2017/075631及US 2016-0030359中之任一者所述之化合物、聚合物或可植入元件以外之化合物、聚合物或可植入元件。在一些實施例中，式(I)化合物或經式(II)化合物改質之聚合物並非WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO2017/075630、WO2017/075631及US2016-0030359中之任一者所述之化合物或聚合物。在一些實施例中，包含式(II)化合物之可植入元件(例如，裝置或材料)並非WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO2017/075630、WO 2017/075631及US 2016-0030359中之任一者所述之可植入元件。在一些實施例中，式(II)化合物經由除WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/187225、WO2016/019391、WO2017/075630、WO2017/075631及US2016-0030359中之任一者所述之連接基團之外之連接基團連接至聚合物或可植入元件(例如，裝置或材料)。
本文闡述本發明之一或多個實施例之細節。本發明的其他特徵、目標及優點根據[實施方式]、圖式、實例及申請專利範圍將顯而易見。
本發明提供化合物，例如式(I)化合物；經式(II)化合物改質之聚合物；及包含式(II)化合物之可植入元件(例如，裝置及材料)；以及相關組合物及其使用方法。詳言之，式(I)化合物及包含式(II)化合物之聚合物及可植入元件可用於預防及治療個體之疾病、病症或病況之方法中。在一些實施例中，式(I)化合物及包含式(II)化合物之聚合物及可植入元件以及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、互變異構體、立體異構體、同位素標記之衍生物能夠調節個體之免疫反應，例如，上調或下調個體之免疫反應。
定義
為使本發明可以更容易地理解，在下文中特定地定義某些技術及科學術語。除非在本文件中其他地方特定地定義，否則本文所用之所有其他技術及科學術語均具有本發明所屬技術之一般技術者通常所理解之含義。
除非上下文另外清楚地規定，否則如本文(包括隨附申請專利範圍)所用，諸如「一(a/an)」及「該」之詞語之單數形式包括其對應複數個參考物。
當在本文中用於修飾數值定義之參數(例如，如本文所述之聚合物或可植入元件之物理描述，諸如直徑、球形度、粒子中之細胞數、製備物中之粒子數)時，「約」意謂該參數可以在該參數之所述數值之上或之下變化多達15%。例如，定義為具有約1.5毫米(mm)之直徑並且包封約500萬(5M)細胞之可植入元件可以具有1.275至1.725 mm之直徑並且可以包封約4.25M至5.75M之細胞。在一些實施例中，約意謂該參數可以在該參數之所述數值之上或之下變化多達10%。
如本文所用之「獲取(acquir/acquiring)」係指藉由「直接獲取」或「間接獲取」值或物理實體而擁有值、例如數值、或影像或物理實體(例如，樣品)。「直接獲取」意謂執行方法(例如，執行分析方法或方案)以獲得值或物理實體。「間接獲取」係指自另一方或來源(例如，直接獲得物理實體或值之第三方實驗室)接收該值或物理實體。直接獲取值或物理實體包括執行包括物理物質之物理變化或機器或裝置之使用之方法。直接獲取值之實例包括自人類個體獲得樣品。直接獲取值包括執行使用機器或裝置之方法，例如螢光顯微鏡以獲取螢光顯微鏡資料。
如本文所用之「投與(administer/administering/administration)」係指植入、吸收、攝取、注射或以其他方式引入本文所述之實體(例如，包含第一隔室、第二隔室及式(I)化合物之粒子(包括包封細胞、例如工程化RPE細胞之粒子)，或包含該等粒子之組合物)，或向個體提供該實體。
如本文所用之「細胞」係指工程化細胞或未工程化之細胞。
如本文所用之「有效量」係指一定量的本文所述之化合物、包含化合物之經改質聚合物或可植入元件，例如，進一步包含細胞(例如工程化細胞)，或由細胞(例如工程化細胞)產生之藥劑(例如治療劑)，足以引發生物反應，例如治療疾病、病症或病況。如一般技術者所理解的，有效量可以視諸如所需之生物學終點；治療劑、組合物或可植入元件之藥物動力學；所治療之病況、投藥模式以及個體之年齡及健康狀況等因素而變化。有效量涵蓋治療性及預防性治療。例如，為了治療纖維化病況，有效量之化合物可以減少纖維化或阻止纖維化組織之生長或擴散。
如本文所用之「內源核酸」係天然存在於個體細胞中之核酸。
如本文所用之「內源多肽」係天然存在於個體細胞中之多肽。
如本文所用之「工程化細胞」係具有非天然存在之改變之細胞，並且通常包含在非工程化之類似條件下在其他方面類似之細胞中不存在(或以不同含量存在)的核酸序列(例如，DNA或RNA)或多肽(外源核酸序列)。在一實施例中，工程化細胞包含外源核酸(例如載體或改變之染色體序列)。在一實施例中，工程化細胞包含外源多肽。在一實施例中，工程化細胞包含外源核酸序列，例如不存在於未工程化之類似細胞中之序列，例如DNA或RNA。在一實施例中，外源核酸序列係染色體的，例如，外源核酸序列係安置於內源染色體序列中之外源序列。在一實施例中，外源核酸序列係染色體或染色體外的，例如未整合之載體。在一實施例中，外源核酸序列包含RNA序列，例如mRNA。在一實施例中，外源核酸序列包含染色體或染色體外的外源核酸序列，其包含表現為RNA，例如mRNA或調節RNA之序列。在一實施例中，外源核酸序列包含染色體或染色體外的核酸序列，其包含編碼多肽之序列，或表現為多肽之序列。在一實施例中，外源核酸序列包含第一染色體或染色體外的外源核酸序列，其調節第二核酸序列之構形或表現，其中第二胺基酸序列可以係外源的或內源的。例如，工程化細胞可包含控制內源序列表現之外源核酸。在一實施例中，工程化細胞包含以不同於未經工程化之類似細胞中發現之含量的含量或分佈存在之多肽。在一實施例中，工程化細胞包含經工程化以提供RNA或多肽之細胞。例如，工程化細胞可包含外源核酸序列，其包含染色體或染色體外的外源核酸序列，該外源核酸序列包含表現為RNA，例如mRNA或調節RNA之序列。在一實施例中，工程化細胞包含外源核酸序列，其包含染色體或染色體外的核酸序列，該核酸序列包含編碼多肽之序列，或表現為多肽之序列。在一實施例中，工程化細胞包含調節內源序列之構形或表現之外源核酸序列。
如本文所用之「外源核酸」係在個體細胞中並非天然存在之核酸。
如本文所用之「外源多肽」係在個體細胞中並非天然存在之多肽。
如本文所用之「可植入元件」包含細胞，例如複數個細胞，例如細胞簇，其中細胞完全或部分地安置於封閉組件內(該封閉組件不係細胞)，例如，封閉組件包含非細胞組件。術語「可植入元件」包含本文所述之裝置或材料。在一實施例中，可植入元件抑制免疫攻擊或免疫攻擊對封閉細胞之影響。在一實施例中，可植入元件包含半透膜或半透性聚合物基質或塗層。通常，可植入元件允許小分子(例如營養物及廢物)通過。通常，可植入元件允許由安置在封閉組件內之細胞釋放之產物(例如，治療性多肽)通過。在一實施例中，放置在可植入元件內使針對可植入元件，例如針對可植入元件內之細胞之宿主反應(例如，免疫反應，例如纖維化反應)之影響降至最低，例如，與未放置在可植入元件中之類似細胞相比。本文所述之可植入元件包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其使個體針對可植入元件，例如針對可植入元件內之封閉組件或細胞之免疫反應(例如，纖維化反應)之影響降至最低，例如，與缺少該化合物之類似或其他方面相同之可植入元件相比。在一些實施例中，可植入元件(例如，裝置或材料)與本文所述之化合物(例如，式(II)之化合物)締合(例如，直接締合)。在一些實施例中，式(II)化合物直接結合至可植入元件(例如，裝置或材料)。在一些實施例中，可植入元件(例如，裝置或材料)包含經式(II)化合物改質之聚合物。
如本文所用之「多肽」係指包含經由肽鍵鍵聯之胺基酸殘基並具有至少兩個，且在實施例中，至少10個、100個或200個胺基酸殘基之聚合物。
如本文所用之「預防(prevention/prevent/preventing)」係指包含在疾病、病症或病況發作之前投與或施用療法之治療，例如，投與包封細胞之可植入元件之組合物(例如，如本文所述)，從而排除該疾病、病症或病況之身體表現。在一些實施例中，「預防」需要疾病、病症或病況之徵象或症狀尚未發展或尚未觀察到。在一些實施例中，治療包含預防，而在其他實施例中，治療不包含預防。
「替代療法」或「替代蛋白質」係治療性蛋白質或其功能片段，其替代或增加個體中減少、以不足量存在、改變(例如，突變)或缺乏之蛋白質，該個體患有與該減少、改變或缺乏之蛋白質相關之疾病或病症。實例係某些凝血障礙中之某些血液凝結因子或某些溶酶體儲積病中之某些溶酶體酶。在一實施例中，替代療法或替代蛋白質提供內源蛋白質之功能。在一實施例中，替代療法或替代蛋白質具有與所替代蛋白質之天然存在之變異體(例如野生型等位基因或與病症無關之等位基因)相同之胺基酸序列。在一實施例中，替代療法或替代蛋白質之胺基酸序列與天然存在之變異體(例如野生型等位基因或與病症無關之等位基因，例如個體攜帶之等位基因)的差異不超過胺基酸殘基之約1、2、3、4、5、10、15或20%。
如本文所用之「個體」係指人或非人動物。在一實施例中，個體係人(亦即，男性或女性，例如，任何年齡組的男性或女性，兒科個體(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如，年輕成人、中年成人、或老年成人))。在一實施例中，個體係非人動物，例如哺乳動物(例如靈長類動物(例如食蟹猴或恆河猴))。在一實施例中，個體係商業上相關之哺乳動物(例如，牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓或狗)或禽類(例如，商業相關之禽類，諸如雞、鴨、鵝或火雞)。在某些實施例中，動物係哺乳動物。動物可以係雄性或雌性，並且處於發育之任何階段。非人動物可以係轉殖基因動物。
如本文所用之「治療(treatment/treat/treating)」係指減輕、逆轉、緩解、延遲疾病、病症或病況之發作或抑制該疾病、病症或病況之症狀、表現或潛在病因中之一或多種之進展。在一實施例中，治療包含減輕、逆轉、緩解、延遲疾病、病症或病況之發作或抑制該疾病、病症或病況之症狀的進展。在一實施例中，治療包含減輕、逆轉、緩解、延遲疾病、病症或病況之發作或抑制該疾病、病症或病況之表現的進展。在一實施例中，治療包含減輕、逆轉、緩解、減輕或延遲疾病、病症或病況之潛在病因之發作。在一些實施例中，「治療」需要已經發展或已經觀察到的疾病、病症或病況之徵象或症狀。在其他實施例中，治療可以在沒有疾病或病症之徵象或症狀之情況下投與，例如在預防性治療中。例如，治療可以在症狀發作之前對易感個體投與(例如，考慮症狀病史及/或根據遺傳或其他易感因素)。症狀消退後亦可繼續治療，例如延遲或預防復發。在一些實施例中，治療包含預防，而在其他實施例中，治療不包含預防。
所選化學定義
以下更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版,Handbook of Chemistry and Physics , 第75版, 內封面鑑別，且具體官能基通常如其中所述定義。另外，有機化學之一般原理以及特定之功能部分及反應性描述於Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March,March ' s Advanced Organic Chemistry , 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis , 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987中。
本文使用之縮寫在化學及生物學技術中具有其習知含義。本文所述之化學結構及化學式根據化學技術中已知之化學價之標準規則構建。
當列出值之範圍時，旨在涵蓋該範圍內之每個值及子範圍。例如，「C1 -C6 烷基」旨在涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 烷基。
如本文所用，「烷基」係指具有1至24個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基之基團(「C1 -C24 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C1 -C12 烷基」)、1至8個碳原子(「C1 -C8 烷基」)、1至6個碳原子(「C1 -C6 烷基」)、1至5個碳原子(「C1 -C5 烷基」)、1至4個碳原子(「C1 -C4 烷基」)、1至3個碳原子(「C1 -C3 烷基」)、1至2個碳原子(「C1 -C2 烷基」)或1個碳原子(「C1 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C2 -C6 烷基」)。C1 -C6 烷基之實例包括甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、異丙基(C3 )、正丁基(C4 )、第三丁基(C4 )、第二丁基(C4 )、異丁基(C4 )、正戊基(C5 )、3-戊基(C5 )、戊基(C5 )、新戊基(C5 )、3-甲基-2-丁基(C5 )、第三戊基(C5 )、及正己基(C6 )。烷基之其他實例包括正庚基(C7 )、正辛基(C8 )及其類似基團。烷基之每個實例可以獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基(例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烷基」)。
如本文所用，「烯基」係指具有2至24個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵且無參鍵之直鏈或分支鏈烴基之基團(「C2 -C24 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C2 -C10 烯基」)、2至8個碳原子(「C2 -C8 烯基」)、2至6個碳原子(「C2 -C6 烯基」)、2至5個碳原子(「C2 -C5 烯基」)、2至4個碳原子(「C2 -C4 烯基」)、2至3個碳原子(「C2 -C3 烯基」)或2個碳原子(「C2 烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可以係內部的(諸如在2-丁烯基中)或末端的(諸如在1-丁烯基中)。C2 -C4 烯基之實例包括乙烯基(C2 )、1-丙烯基(C3 )、2-丙烯基(C3 )、1-丁烯基(C4 )、2-丁烯基(C4 )、丁二烯基(C4 )及其類似基團。C2 -C6 烯基之實例包括上述C2-4 烯基以及戊烯基(C5 )、戊二烯基(C5 )、己烯基(C6 )及其類似基團。烯基之每個實例可以獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基(例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之烯基」)。
如本文所用，術語「炔基」係指具有2至24個碳原子、一或多個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基之基團(「C2 -C24 烯基」)。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C2 -C10 炔基」)、2至8個碳原子(「C2 -C8 炔基」)、2至6個碳原子(「C2 -C6 炔基」)、2至5個碳原子(「C2 -C5 炔基」)、2至4個碳原子(「C2 -C4 炔基」)、2至3個碳原子(「C2 -C3 炔基」)或2個碳原子(「C2 炔基」)。一或多個碳-碳參鍵可以係內部的(諸如在2-丁炔基中)或末端的(諸如在1-丁炔基中)。C2 -C4 炔基之實例包括乙炔基(C2 )、1-丙炔基(C3 )、2-丙炔基(C3 )、1-丁炔基(C4 )、2-丁炔基(C4 )及其類似基團。炔基之每個實例可獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基(例如，1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基)取代(「經取代之炔基」)。
如本文所用，術語「雜烷基」係指非環狀穩定的直鏈或分支鏈烷基鏈或其組合，包括至少一個碳原子及至少一個選自由O、N、P、Si及S組成之群之雜原子，且其中氮及硫原子可視情況經氧化，並且氮雜原子可視情況經季銨化。雜原子O、N、P、S及Si可以位於雜烷基之任何位置。例示性的雜烷基包括但不限於：-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-OCH3 、-CH=CH-N(CH3 )-CH3 、-O-CH3 及-O-CH2 -CH3 。至多兩個或三個雜原子可以係連續的，諸如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。當列舉「雜烷基」，接著敍述特定雜烷基，諸如-CH2 O、-NRC RD 或其類似基團時，應理解術語雜烷基及-CH2 O或-NRC RD 不係多餘的或相互排斥的。而是，列舉特定雜烷基以增加清晰性。因此，術語「雜烷基」在本文中不應解釋為排除特定雜烷基，諸如-CH2 O、-NRC RD 或其類似基團。
除非另有說明，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「伸烷基」、「伸烯基」、「伸炔基」或「伸雜烷基」分別意謂衍生自烷基、烯基、炔基或雜烷基之二價基團。伸烷基、伸烯基、伸炔基或伸雜烷基可描述為例如C1 -C6 員伸烷基、C2 -C6 員伸烯基、C2 -C6 員伸炔基或C1 -C6 員伸雜烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫原子。在伸雜烷基之情況下，雜原子亦可佔據任一個或兩個鏈末端(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。此外，對於伸烷基及伸雜烷基連接基團，連接基團之化學式所書寫之方向不暗示連接基團之取向。例如，式-C(O)2 R'-可表示-C(O)2 R'-及-R'C(O)2 -兩者。
如本文所用，「芳基」係指芳環系統中提供有6-14個環碳原子及零個雜原子之單環或多環(例如，雙環或三環)4n+2芳環系統(例如，具有6、10或14個在環陣列中共享之π電子)之基團(「C6 -C14 芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C6 芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C10 芳基」；例如，萘基，例如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C14 芳基」；例如，蒽基)。芳基可以描述為例如C6 -C10 員芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。芳基之每個實例可以獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。
如本文所用，「雜芳基」係指芳環系統中提供有環碳原子及1-4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫)之5-10員單環或雙環4n+2芳環系統(例如，具有6或10個在環陣列中共享之π電子)之基團(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，連接點可以係碳或氮原子，在化合價允許時。雜芳基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」亦包括其中如上定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點在芳基或雜芳基環上，並且在此類情況下，環成員之數目表示稠合(芳基/雜芳基)環系統中之環成員數。其中一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似基團)，連接點可以在任一環上，亦即帶有雜原子之環(例如，2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。雜芳基可以描述為例如6-10員雜芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。
在一些實施例中，雜芳基係芳環系統中提供有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係芳環系統中提供有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係芳環系統中提供有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。雜芳基之每個實例可以獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜芳基」)。
例示性的含有一個雜原子之5員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基。例示性的含有兩個雜原子之5員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。例示性的含有三個雜原子之5員雜芳基包括但不限於三唑基、噁二唑基及噻二唑基。例示性的含有四個雜原子之5員雜芳基包括但不限於四唑基。例示性的含有一個雜原子之6員雜芳基包括但不限於吡啶基。例示性的含有兩個雜原子之6員雜芳基包括但不限於噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。例示性的含有三個或四個雜原子之6員雜芳基分別包括但不限於三嗪基及四嗪基。例示性的含有一個雜原子之7員雜芳基包括但不限於氮雜卓基、氧雜卓基及硫雜卓基。例示性的5,6-雙環雜芳基包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基及嘌呤基。例示性的6,6-雙環雜芳基包括但不限於㖠啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹喏啉基、酞嗪基及喹唑啉基。其他例示性雜芳基包括血色素及血色素衍生物。
如本文所用，單獨或作為另一取代基之一部分的術語「伸芳基」及「伸雜芳基」分別意謂衍生自芳基及雜芳基之二價基團。
如本文所用，「環烷基」係指在非芳族環系統中具有3至10個環碳原子(「C3 -C10 環烷基」)及零個雜原子之非芳族環狀烴基之基團。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C3 -C8 環烷基」)、3至6個環碳原子(「C3 -C6 環烷基」)或5至10個環碳原子(「C5 -C10 環烷基」)。環烷基可描述為例如C4 -C7 員環烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。例示性的C3 -C6 環烷基包括但不限於環丙基(C3 )、環丙烯基(C3 )、環丁基(C4 )、環丁烯基(C4 )、環戊基(C5 )、環戊烯基(C5 )、環己基(C6 )、環己烯基(C6 )、環己二烯基(C6 )及其類似基團。例示性的C3 -C8 環烷基包括但不限於上述C3 -C6 環烷基以及環庚基(C7 )、環庚烯基(C7 )、環庚二烯基(C7 )、環庚三烯基(C7 )、環辛基(C8 )、環辛烯基(C8 )、立方烷基(C8 )、雙環[1.1.1]戊基(C5 )、雙環[2.2.2]辛基(C8 )、雙環[2.1.1]己基(C6 )、雙環[3.1.1]庚基(C7 )及其類似基團。例示性的C3 -C10 環烷基包括但不限於上述C3 -C8 環烷基以及環壬基(C9 )、環壬烯基(C9 )、環癸基(C10 )、環癸烯基(C10 )、八氫-1H -茚基(C9 )、十氫萘基(C10 )、螺[4.5]癸基(C10 )及其類似基團。如前述實例所說明，在某些實施例中，環烷基係單環(「單環環烷基」)，或含有稠合、橋接或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環環烷基」)，並且可以係飽和的或可以係部分不飽和。「環烷基」亦包括其中如上定義之環烷基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點在環烷基環上，並且在此類情況下，碳之數目繼續表示環烷基環系統中之碳。每個環烷基之實例可以獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。
如本文所用之「雜環基」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至10員非芳族環系統之基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3-10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，連接點可以係碳或氮原子，在化合價允許時。雜環基可以係單環(「單環雜環基」)，或稠合、橋接或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，並且可以係飽和的或可以係部分不飽和的。雜環基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括其中如上定義之雜環基環與一或多個環烷基稠合之環系統，其中連接點在環烷基或雜環基環上；或其中如上定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點在雜環基環上，並且在此類情況下，環成員之數目繼續表示雜環基環系統中之環成員之數目。雜環基可以描述為例如3-7員雜環基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子，亦即碳、氮、氧、硫、硼、磷及矽。每個雜環基之實例可以獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基係未經取代之3-10員雜環基。在某些實施例中，雜環基係經取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員非芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員非芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員非芳族環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
例示性的含有一個雜原子之3員雜環基包括但不限於氮丙啶基、環氧乙烷基、環硫乙烷基(thiorenyl)。例示性的含有一個雜原子之4員雜環基包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。例示性的含有一個雜原子之5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。例示性的含有兩個雜原子之5員雜環基包括但不限於二氧戊環基、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)及噁唑啶-2-酮。例示性的含有三個雜原子之5員雜環基包括但不限於三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。例示性的含有一個雜原子之6員雜環基包括但不限於哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。例示性的含有兩個雜原子之6員雜環基包括但不限於哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二氧雜環己烷基。例示性的含有兩個雜原子之6員雜環基包括但不限於三嗪基或硫代嗎啉基-1,1-二氧化物。例示性的含有一個雜原子之7員雜環基包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。例示性的含有一個雜原子之8員雜環基包括但不限於氮雜環辛烷基(azocanyl)、氧雜環辛烷基(oxecanyl)及硫雜環辛烷基(thiocanyl)。例示性的與C6 芳基環稠合之5員雜環基(在本文中亦稱為5,6-雙環雜環)包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉基及其類似基團。例示性的與芳基環稠合之6員雜環基(在本文中亦稱為6,6-雙環雜環)包括但不限於四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團。
如本文所用之「胺基」係指基團-NRC RD ，其中RC 及RD 各自獨立地為氫、C1 -C12 烷基、C3 -C10 環烷基、C3 -C10 雜環基、C6 -C10 芳基及C5 -C10 雜芳基。在一些實施例中，胺基指NH2 。
如本文所用，「氰基」係指基團-CN。
除非另有說明，否則如本文所用之「鹵基」或「鹵素」獨立地或作為另一取代基之一部分，意謂氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。
如本文所用，「羥基」係指基團-OH。
如本文所定義之烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況經取代(例如，「經取代之」或「未經取代之」烷基、「經取代之」或「未經取代之」烯基、「經取代之」或「未經取代之」炔基、「經取代之」或「未經取代之」雜烷基、「經取代之」或「未經取代之」環烷基、「經取代之」或「未經取代之」雜環基、「經取代之」或「未經取代之」芳基或「經取代之」或「未經取代之」雜芳基)。通常，術語「經取代」(無論是否在術語「視情況」之前)意謂基團(例如，碳或氮原子)上存在之至少一個氫經可允許之取代基置換，該可允許之取代基例如為在取代時產生穩定化合物之取代基，該穩定化合物例如為不會自發地諸如藉由重排、環化、消除或其他反應進行轉化之化合物。除非另有說明，否則「經取代之」基團在該基團之一或多個可取代位置具有取代基，並且當任何給定結構中之超過一個位置經取代時，取代基在每個位置上相同或不同。術語「經取代」預期包括用有機化合物之所有可允許取代基取代，諸如本文所述之任何導致形成穩定化合物之取代基。本發明考慮任何及所有此等組合以得到穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子(諸如氮)可以具有氫取代基及/或如本文所述之任何合適的取代基，其滿足雜原子之化合價並導致形成穩定部分。
兩個或更多個取代基可視情況連接以形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。此種所謂的成環取代基通常(但不一定)與環狀基礎結構相連。在一個實施例中，成環取代基連接至基礎結構之相鄰成員上。例如，連接至環狀基礎結構之相鄰成員上之兩個成環取代基產生稠環結構。在另一實施例中，成環取代基連接至基礎結構之單個成員上。例如，連接至環狀基礎結構之單個成員上之兩個成環取代基產生螺環結構。在另一實施例中，成環取代基連接至基礎結構之非相鄰成員上。
本文所述之式(I)或式(II)化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種異構形式存在，例如對映異構體及/或非對映異構體。例如，本文所述之化合物可以呈個別的對映異構體、非對映異構體或幾何異構體之形式，或者可以呈立體異構體混合物之形式，包括外消旋混合物及富含一或多種立體異構體之混合物。可以藉由熟習此項技術者已知之方法自混合物中分離異構體，包括對掌性高壓液相層析(HPLC)及對掌性鹽之形成及結晶；或者較佳的異構體可以藉由不對稱合成來製備。參見，例如Jacques等人,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁 (E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋本文所述之化合物作為基本上不含其他異構體之個別異構體，以及替代地作為各種異構體之混合物。
如本文所用，純對映異構體化合物基本上不含該化合物之其他對映異構體或立體異構體(亦即，對映異構體過量)。換言之，化合物之「S」形式基本上不含化合物之「R」形式，且因此係「R」形式之對映異構體過量。術語「對映異構體純」或「純對映異構體」表示該化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過99重量%、超過99.5重量%、或超過99.9重量%之對映異構體。在某些實施例中，重量以化合物之所有對映異構體或立體異構體之總重量計。
本文所述之式(I)或式(II)化合物亦可包含一或多種同位素取代。例如，H可以呈任何同位素形式，包括1 H、2 H(D或氘)及3 H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包括12 C、13 C及14 C；O可以呈任何同位素形式，包括16 O及18 O；及其類似形式。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂包括用相對無毒之酸或鹼製備之活性化合物之鹽，此視本文所述化合物上發現之特定取代基而定。當本發明中使用之化合物含有相對酸性之官能基時，鹼加成鹽可以藉由使中性形式之此等化合物與足量之所需鹼(不含溶劑的或在合適之惰性溶劑中)接觸而獲得。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基或鎂鹽，或類似鹽。當本發明中使用之化合物含有相對鹼性之官能基時，可以藉由使中性形式之此等化合物與足量之所需酸(不含溶劑的或在合適之惰性溶劑中)接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸之彼等，該等無機酸諸如為鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似酸；以及衍生自有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似酸。亦包括胺基酸(諸如精胺酸及其類似胺基酸)之鹽，及有機酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似有機酸)之鹽(參見例如Berge等人,Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977))。本發明中使用之某些特定化合物含有鹼性及酸性官能基兩者，其允許化合物轉化成鹼或酸加成鹽。此等鹽可以利用熟習此項技術者已知之方法製備。熟習此項技術者已知之其他醫藥學上可接受之載劑適用於本發明。
除了鹽形式之外，本發明可以使用前藥形式之式(I)化合物。前藥係在生理條件下容易發生化學變化以提供可用於本發明之化合物之彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化為有用的式(I)或式(II)化合物。
本文所述之某些式(I)或式(II)化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。通常，溶劑化形式等同於未溶劑化形式，並且涵蓋在本發明之範疇內。本文所述之某些式(I)或式(II)化合物可以多種結晶或非晶形式存在。通常，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途係等同的，並且意欲處於本發明之範疇內。
術語「溶劑合物」係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物之形式。此物理締合可包括氫鍵。習知溶劑包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲亞碸(DMSO)、四氫呋喃(THF)、乙醚及其類似溶劑。本文所述之化合物可以例如以結晶形式製備，並且可以係溶劑化的。合適之溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物，並且進一步包括化學計量之溶劑合物及非化學計量之溶劑合物。
術語「水合物」係指與水締合之化合物。通常，化合物之水合物中含有之水分子之數目與水合物中化合物分子之數目成一定比例。因此，化合物之水合物可以例如由通式R×x H2 O表示，其中R係化合物，並且其中x係大於0之數字。
如本文所用之術語「互變異構體」係指作為化合物結構之可互換形式並且氫原子及電子之位移不同的化合物。因此，經由π電子及原子(通常為H)之移動，兩個結構可以處於平衡狀態。例如，烯醇及酮係互變異構體，因為其藉由用酸或鹼處理而快速相互轉化。互變異構形式可能與獲得所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性有關。
如本文所用之符號「」係指與實體，例如聚合物(例如，形成水凝膠之聚合物，諸如海藻酸鹽)或可植入元件(諸如，裝置或材料)之連接。由「」表示之連接可以指與實體，例如聚合物或可植入元件之直接連接，可以指經由連接基團與實體之連接。如本文所述之「連接基團」係指用於將式(II)化合物與實體(例如，如本文所述之聚合物或可植入元件)連接之部分，並且可包含在此項技術中已知之任何連接化學物。例示性連接基團之清單概述於Bioconjugate Techniques (第3版, Greg T. Hermanson, Waltham, MA: Elsevier, Inc, 2013)中，其以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，連接基團包含烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC )-、-N(RC )C(O)-、-C(O)N(RC )-、-N(RC )N(RD )-、-NCN-、-C(=N(RC )(RD ))O-、-S-、-S(O)x -、-OS(O)x -、-N(RC )S(O)x -、-S(O)x N(RC )-、-P(RF )y -、-Si(ORA )2 -、-Si(RG )(ORA )-、-B(ORA )-或金屬，其中RA 、RC 、RD 、RF 、RG 、x及y中之每一個獨立地如本文所述。在一些實施例中，連接基團包含胺、酮、酯、醯胺、烷基、烯基、炔基或硫醇。在一些實施例中，連接基團係交聯劑。在一些實施例中，連接基團係-C(O)(C1 -C6 伸烷基)-，其中伸烷基經R1 取代，且R1 如本文所述。在一些實施例中，連接基團係-C(O)(C1 -C6 伸烷基)-，其中伸烷基經1-2個烷基(例如1-2個甲基)取代。在一些實施例中，連接基團係-C(O)C(CH3 )2 -。在一些實施例中，連接基團係-C(O)(亞甲基)-，其中伸烷基經1-2個烷基(例如，1-2個甲基)取代。在一些實施例中，連接基團係-C(O)CH(CH3 )-。在一些實施例中，連接基團係-C(O)C(CH3 )-。
化合物
本發明之特徵在於一種式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC )-、-N(RC )C(O)-、-C(O)N(RC )-、-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烷基)-、-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烯基)-、-N(RC )N(RD )-、-NCN-、-C(=N(RC )(RD ))O-、-S-、-S(O)x -、-OS(O)x -、-N(RC )S(O)x -、-S(O)x N(RC )-、-P(RF )y -、-Si(ORA )2 -、-Si(RG )(ORA )-、-B(ORA )-或金屬，其中每個烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基與連接基團(例如，本文定義之連接基團)鍵聯並且視情況經一或多個R1 取代；
L1 及L3 各自獨立地係一鍵、烷基或雜烷基，其中每個烷基及雜烷基視情況經一或多個R2 取代；
L2 係一鍵；
M係不存在、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R3 取代；
P係不存在、環烷基、雜環基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R4 取代；
Z係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、-ORA 、-C(O)RA 、-C(O)ORA 、-C(O)N(RC )(RD )、-N(RC )C(O)RA 、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R5 取代；
RA 、RB 、RC 、RD 、RE 、RF 及RG 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、疊氮基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代；
或RC 及RD 與其所連接之氮原子一起形成環(例如5-7員環)，視情況經一或多個R6 取代；
R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、疊氮基、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 、-C(O)RB1 、-OC(O)RB1 、-N(RC1 )(RD1 )、-N(RC1 )C(O)RB1 、-C(O)N(RC1 )、SRE1 、S(O)x RE1 、-OS(O)x RE1 、-N(RC1 )S(O)x RE1 、-S(O)x N(RC1 )(RD1 )、-P(RF1 )y 、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R7 取代；
RA1 、RB1 、RC1 、RD1 、RE1 及RF1 各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視情況經一或多個R7 取代；
R7 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、環烷基或雜環基；
x係1或2；且
y係2、3或4。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-a)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC )-、-N(RC )C(O)-、-C(O)N(RC )-、-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烷基)-、-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烯基)-、-N(RC )N(RD )-、-NCN-、-C(=N(RC )(RD ))O-、-S-、-S(O)x -、-OS(O)x -、-N(RC )S(O)x -、-S(O)x N(RC )-、-P(RF )y -、-Si(ORA )2 -、-Si(RG )(ORA )-、-B(ORA )-或金屬，其中每個烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基與連接基團(例如，本文定義之連接基團)鍵聯並且視情況經一或多個R1 取代；
L1 及L3 各自獨立地係一鍵、烷基或雜烷基，其中每個烷基及雜烷基視情況經一或多個R2 取代；
L2 係一鍵；
M係不存在、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R3 取代；
P係視情況經一或多個R4 取代之雜芳基；
Z係烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R5 取代；
RA 、RB 、RC 、RD 、RE 、RF 及RG 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、疊氮基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代；
或RC 及RD 與其所連接之氮原子一起形成環(例如5-7員環)，視情況經一或多個R6 取代；
R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、疊氮基、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 、-C(O)RB1 、-OC(O)RB1 、-N(RC1 )(RD1 )、-N(RC1 )C(O)RB1 、-C(O)N(RC1 )、SRE1 、S(O)x RE1 、-OS(O)x RE1 、-N(RC1 )S(O)x RE1 、-S(O)x N(RC1 )(RD1 )、-P(RF1 )y 、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R7 取代；
RA1 、RB1 、RC1 、RD1 、RE1 及RF1 各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視情況經一或多個R7 取代；
R7 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、環烷基或雜環基；
x係1或2；且
y係2、3或4。
在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，A係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORA 、-C(O)ORA 、-C(O)RB 、-OC(O)RB 、-N(RC )(RD )、-N(RC )C(O)RB 、-N(RC )C(O)(C1 -C6 烷基)或-N(RC )C(O)(C1 -C6 烯基)。在一些實施例中，A係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-ORA 、-C(O)ORA 、-C(O)RB 、-OC(O)RB 或N(RC )(RD )。在一些實施例中，A係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、-ORA 、-C(O)ORA 、-C(O)RB 、-OC(O)RB 或N(RC )(RD )。在一些實施例中，A係氫、烷基、-ORA 、-C(O)ORA 、-C(O)RB 、-OC(O)RB 或N(RC )(RD )。在一些實施例中，A係氫。在一些實施例中，A係-N(RC )(RD )、-N(RC )C(O)RB 、-N(RC )C(O)(C1 -C6 烷基)或-N(RC )C(O)(C1 -C6 烯基)。在一些實施例中，A係-N(RC )-。在一些實施例中，A係-N(RC )(RD )，且RC 及RD 各自獨立地係氫或烷基。在一些實施例中，A係-NH2 。在一些實施例中，A係-N(RC )C(O)(C1 -C6 烷基)，其中烷基經一或多個R1 取代。在一些實施例中，A係-N(RC )C(O)(C1 -C6 烯基)，其中烯基經一或多個R1 取代。在一些實施例中，R1 係C1 -C6 烷基(例如甲基)。在一些實施例中，A係-NHC(O)C(CH3 )(=CH2 )。在一些實施例中，A係-NH2 或NHC(O)C(CH3 )(=CH2 )。
在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，L1 係一鍵、烷基或雜烷基。在一些實施例中，L1 係一鍵或烷基。在一些實施例中，L1 係一鍵。在一些實施例中，L1 係烷基。在一些實施例中，L1 係C1 -C6 烷基。在一些實施例中，L1 係-CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH2 CH2 CH2 或-CH2 CH2 -。在一些實施例中，L1 係-CH2 -或-CH2 CH2 -。
在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，L3 係一鍵、烷基或雜烷基。在一些實施例中，L3 係一鍵。在一些實施例中，L3 係烷基。在一些實施例中，L3 係C1 -C12 烷基。在一些實施例中，L3 係C1 -C6 烷基。在一些實施例中，L3 係-CH2 -。在一些實施例中，L3 係雜烷基。在一些實施例中，L3 係C1 -C12 雜烷基，視情況經一或多個R2 (例如，側氧基)取代。在一些實施例中，L3 係C1 -C6 雜烷基，視情況經一或多個R2 (例如，側氧基)取代。在一些實施例中，L3 係-C(O)OCH2 -、-CH2 (OCH2 CH2 )2 -、-CH2 (OCH2 CH2 )3 -、CH2 CH2 O-或-CH2 O-。在一些實施例中，L3 係-CH2 O-。
在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，M係不存在、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，M係雜烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，M係不存在。在一些實施例中，M係烷基(例如，C1 -C6 烷基)。在一些實施例中，M係-CH2 -。在一些實施例中，M係雜烷基(例如，C1 -C6 雜烷基)。在一些實施例中，M係(-OCH2 CH2 -)z，其中z係選自1至10之整數。在一些實施例中，z係選自1至5之整數。在一些實施例中，M係-OCH2 CH2 -、(-OCH2 CH2 -)2 、(-OCH2 CH2 -)3 、(-OCH2 CH2 -)4 或(-OCH2 CH2 -)5 。在一些實施例中，M係-OCH2 CH2 -、(-OCH2 CH2 -)2 、(-OCH2 CH2 -)3 或(-OCH2 CH2 -)4 。在一些實施例中，M係(-OCH2 CH2 -)3 。在一些實施例中，M係芳基。在一些實施例中，M係苯基。在一些實施例中，M係未經取代之苯基。在一些實施例中，M係。在一些實施例中，M係經R7 (例如，1個R7 )取代之苯基。在一些實施例中，M係。在一些實施例中，R7 係CF3 。
在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，P係不存在、雜環基或雜芳基。在一些實施例中，P係不存在。在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，P係三環、雙環或單環雜芳基。在一些實施例中，P係單環雜芳基。在一些實施例中，P係含氮雜芳基。在一些實施例中，P係單環含氮雜芳基。在一些實施例中，P係5員雜芳基。在一些實施例中，P係5員含氮雜芳基。在一些實施例中，P係四唑基、咪唑基、吡唑基、或三唑基、吡咯基、噁唑基或噻唑基。在一些實施例中，P係四唑基、咪唑基、吡唑基、或三唑基、或吡咯基。在一些實施例中，P係咪唑基。在一些實施例中，P係。在一些實施例中，P係三唑基。在一些實施例中，P係1,2,3-三唑基。在一些實施例中，P係。
在一些實施例中，P係雜環基。在一些實施例中，P係5員雜環基或6員雜環基。在一些實施例中，P係咪唑啶酮基。在一些實施例中，P係。在一些實施例中，P係硫代嗎啉基-1,1-二氧化物基。
在一些實施例中，P係。
在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，Z係烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，Z係雜環基。在一些實施例中，Z係單環或雙環雜環基。在一些實施例中，Z係含氧雜環基。在一些實施例中，Z係4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基。在一些實施例中，Z係6員雜環基。在一些實施例中，Z係6員含氧雜環基。在一些實施例中，Z係四氫哌喃基。在一些實施例中，Z係、或。在一些實施例中，Z係4員含氧雜環基。在一些實施例中，Z係。
在一些實施例中，Z係雙環含氧雜環基。在一些實施例中，Z係鄰苯二甲酸酐。在一些實施例中，Z係含硫雜環基。在一些實施例中，Z係6員含硫雜環基。在一些實施例中，Z係含有氮原子及硫原子之6員雜環基。在一些實施例中，Z係硫代嗎啉基-1,1-二氧化物基。在一些實施例中，Z係。在一些實施例中，Z係含氮雜環基。在一些實施例中，Z係6員含氮雜環基。在一些實施例中，Z係。
在一些實施例中，Z係雙環雜環基。在一些實施例中，Z係雙環含氮雜環基，視情況經一或多個R5 取代。在一些實施例中，Z係2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基。在一些實施例中，Z係。在一些實施例中，Z係1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。在一些實施例中，Z係。
在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，Z係芳基。在一些實施例中，Z係單環芳基。在一些實施例中，Z係苯基。在一些實施例中，Z係單取代之苯基(例如經1個R5 取代)。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係含氮基團。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係NH2 。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係含氧基團。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係含氧雜烷基。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係OCH3 。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係在鄰位。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係在間位。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係在對位。
在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，Z係烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C12 烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C10 烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C8 烷基。在一些實施例中，Z係經1-5個R5 取代之C1 -C8 烷基。在一些實施例中，Z係經1個R5 取代之C1 -C8 烷基。在一些實施例中，Z係經1個R5 取代之C1 -C8 烷基，其中R5 係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 、-C(O)RB1 、-OC(O)RB1 或-N(RC1 )(RD1 )。在一些實施例中，Z係經1個R5 取代之C1 -C8 烷基，其中R5 係-ORA1 或-C(O)ORA1 。在一些實施例中，Z係經1個R5 取代之C1 -C8 烷基，其中R5 係-ORA1 或-C(O)OH。在一些實施例中，Z係-CH3 。
在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，Z係雜烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C12 雜烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C10 雜烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C8 雜烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，Z係視情況經一或多個R5 取代之含氮雜烷基。在一些實施例中，Z係經1-5個R5 取代之含有氮及硫之雜烷基。在一些實施例中，Z係N-甲基-2-(甲基磺醯基)乙-1-胺基。
在一些實施例中，Z係-ORA 或-C(O)ORA 。在一些實施例中，Z係-ORA (例如，-OH或-OCH3 )。在一些實施例中，Z係-OCH3 。在一些實施例中，Z係-C(O)ORA (例如，-C(O)OH)。
在一些實施例中，Z係氫。
在一些實施例中，L2 係一鍵，且P及L3 獨立地不存在。在一些實施例中，L2 係一鍵，P係雜芳基，L3 係一鍵，且Z係氫。在一些實施例中，P係雜芳基，L3 係雜烷基，且Z係烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-b)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M1 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經1-5個R3 取代；環Z1 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，視情況經1-5個R5 取代；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基；X係不存在、N(R10 )(R11 )、O或S；RC 及RD 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基或雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、疊氮基、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 、-C(O)RB1 、-OC(O)RB1 、-N(RC1 )(RD1 )、-N(RC1 )C(O)RB1 、-C(O)N(RC1 )、SRE1 、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R10 及R11 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、-C(O)ORA1 、-C(O)RB1 、-OC(O)RB1 、-C(O)N(RC1 )、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；RA1 、RB1 、RC1 、RD1 及RE1 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基各自視情況經1-6個R7 取代；R7 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、環烷基或雜環基；且m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，式(I-b)化合物係式(I-b-i)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M2 係視情況經一或多個R3 取代之芳基或雜芳基；環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基；X係不存在、O或S；RD 係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基及雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；或兩個R5 一起形成與環Z2 稠合之5-6員環；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；且m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；p係0、1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，式(I-b-i)化合物係式(I-b-ii)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；RD 係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基及雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2c 及R2d 一起形成側氧基；R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；且p及q各自獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，式(I-b-ii)化合物係式(I-b-iii)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；RD 係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基及雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2c 及R2d 一起形成側氧基；R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m係1、2、3、4、5或6；且p及q各自獨立地係0、1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，式(I-a)化合物係式(I-c)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；X係不存在、O或S；RD 係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基及雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基；R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；且m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；p係0、1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，式(I-a)化合物係式(I-d)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；X係不存在、O或S；RD 係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基及雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基；R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；且m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；p係0、1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-e)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中M係一鍵、烷基或芳基，其各自視情況經一或多個R3 取代；L3 係視情況經一或多個R2 取代之烷基或雜烷基；Z係烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R5 取代；RD 係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基及雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R2a 及R2b 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 一起形成側氧基；R2 、R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；且n獨立地係1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，式(I-e)化合物係式(I-e-i)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L3 係烷基或雜烷基，其各自視情況經一或多個R2 取代；Z係烷基或雜烷基，其各自視情況經一或多個R5 取代；RD 係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基及雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R2a 及R2b 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 一起形成側氧基；R2 、R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；且n獨立地係1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，式(I-a)化合物係式(I-f)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中M係視情況經一或多個R3 取代之烷基；環P係視情況經一或多個R4 取代之雜芳基；L3 係視情況經一或多個R2 取代之烷基或雜烷基；Z係烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R5 取代；RD 係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基及雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R2a 及R2b 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 一起形成側氧基；R2 、R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；且n獨立地係1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，式(I)化合物係式(I-g)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z1 係烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經1-5個R5 取代；RC 及RD 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基或雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 一起形成側氧基；R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；且q係0至25之整數。
在一些實施例中，式(I-g)化合物係式(I-g-i)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；RC 及RD 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基或雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、雜烷基、鹵基；或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 一起形成側氧基；R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；且o及p各自獨立地係0、1、2、3、4或5；q係0至25之整數。
在一些實施例中，式(I-g-i)化合物係式(I-g-ii)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係C(R')(R'')、N(R')或S(O)x ；R'及R''各自獨立地係氫、烷基、鹵素或環烷基；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、雜烷基或鹵基；或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 一起形成側氧基；RD 係氫、烷基、烯基、炔基或雜烷基，其中烷基、烯基、炔基及雜烷基各自視情況經1-6個R6 取代；R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；p係0、1、2、3、4或5；且q係0至25之整數；x係0、1或2。
在一些實施例中，該化合物係式(I-a)化合物。在一些實施例中，L2 係一鍵，且P及L3 獨立地不存在。在一些實施例中，L2 係一鍵，P係雜芳基，L3 係一鍵，且Z係氫。在一些實施例中，P係雜芳基，L3 係雜烷基，且Z係烷基。在一些實施例中，L2 係一鍵，且P及L3 獨立地不存在。在一些實施例中，L2 係一鍵，P係雜芳基，L3 係一鍵，且Z係氫。在一些實施例中，P係雜芳基，L3 係雜烷基，且Z係烷基。
在一些實施例中，該化合物係式(I-b-iii)化合物。在式(I-b-iii)化合物之一些實施例中，R2c 及R2d 各自獨立地係氫，m係1，p係1，q係0，R5 係-CH3 ，且Z係雜環基(例如，含氮雜環基)。在一些實施例中，式(I-b-iii)化合物係化合物210。在一些實施例中，式(I-b-iii)化合物係化合物229。
在一些實施例中，該化合物係式(I-c)化合物。在式(I-c)化合物之一些實施例中，R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫，m及n各自獨立地係1，X係O，p係0，且Z係雜環基(例如，含氧雜環基)。在一些實施例中，式(I-c)化合物係化合物207或化合物211。在一些實施例中，式(I-c)化合物係化合物226或化合物230。
在一些實施例中，該化合物係式(I-e)化合物。在式(I-e)化合物之一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地係氫，n係1，q係0，L3 係-CH2 (OCH2 CH2 )2 -，且Z係-OCH3 。在一些實施例中，式(I-e)化合物係化合物209。在一些實施例中，式(I-e)化合物係化合物228。在一些實施例中，該化合物係式(I-b)、(I-c)或(I-d)化合物。在一些實施例中，該化合物係式(I-b)、(I-c)或(I-e)化合物。在一些實施例中，該化合物係式(I-b)、(I-c)或(I-f)化合物。在一些實施例中，該化合物係式(I-b)、(I-c)或(I-g)化合物。在一些實施例中，式(I)化合物並非WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/019391、WO 2017/075630、US2012-0213708、US 2016-0030359或US 2016-0030360中揭示之化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物包含表1中所示化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
表 1 : 例示性式(I)化合物
聚合物
本發明之特徵在於經式(II)化合物改質之聚合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A係烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC )-、-N(RC )C(O)-、-C(O)N(RC )-、-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烷基)-、-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烯基)-、-N(RC )N(RD )-、-NCN-、-C(=N(RC )(RD ))O-、-S-、-S(O)x -、-OS(O)x -、-N(RC )S(O)x -、-S(O)x N(RC )-、-P(RF )y -、-Si(ORA )2 -、-Si(RG )(ORA )-、-B(ORA )-或金屬，其各自視情況與連接基團(例如，本文所述之連接基團)鍵聯並且視情況經一或多個R1 取代；
L1 及L3 各自獨立地係一鍵、烷基或雜烷基，其中每個烷基及雜烷基視情況經一或多個R2 取代；
L2 係一鍵；
M係不存在、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R3 取代；
P係不存在、環烷基、雜環基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R4 取代；
Z係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、-ORA 、-C(O)RA 、-C(O)ORA 、-C(O)N(RC )(RD )、-N(RC )C(O)RA 、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R5 取代；
RA 、RB 、RC 、RD 、RE 、RF 及RG 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、疊氮基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代；
或RC 及RD 與其所連接之氮原子一起形成環(例如5-7員環)，視情況經一或多個R6 取代；
R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、疊氮基、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 、-C(O)RB1 、-OC(O)RB1 、-N(RC1 )(RD1 )、-N(RC1 )C(O)RB1 、-C(O)N(RC1 )、SRE1 、S(O)x RE1 、-OS(O)x RE1 、-N(RC1 )S(O)x RE1 、-S(O)x N(RC1 )(RD1 )、-P(RF1 )y 、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R7 取代；
RA1 、RB1 、RC1 、RD1 、RE1 及RF1 各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視情況經一或多個R7 取代；
R7 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、環烷基或雜環基；
x係1或2；且
y係2、3或4。
在一些實施例中，式(II)化合物係式(II-a)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A係烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC )-、-N(RC )C(O)-、-C(O)N(RC )-、-N(RC )N(RD )-、-NCN-、-C(=N(RC )(RD ))O-、-S-、-S(O)x -、-OS(O)x -、-N(RC )S(O)x -、-S(O)x N(RC )-、-P(RF )y -、-Si(ORA )2 -、-Si(RG )(ORA )-、-B(ORA )-或金屬，其各自與連接基團(例如，本文所述之連接基團)鍵聯並且視情況經一或多個R1 取代；
L1 及L3 各自獨立地係一鍵、烷基或雜烷基，其中每個烷基及雜烷基視情況經一或多個R2 取代；
L2 係一鍵；
M係不存在、烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R3 取代；
P係視情況經一或多個R4 取代之雜芳基；
Z係烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R5 取代；
RA 、RB 、RC 、RD 、RE 、RF 及RG 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、疊氮基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個R6 取代；
或RC 及RD 與其所連接之氮原子一起形成環(例如5-7員環)，視情況經一或多個R6 取代；
R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、疊氮基、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 、-C(O)RB1 、-OC(O)RB1 、-N(RC1 )(RD1 )、-N(RC1 )C(O)RB1 、-C(O)N(RC1 )、SRE1 、S(O)x RE1 、-OS(O)x RE1 、-N(RC1 )S(O)x RE1 、-S(O)x N(RC1 )(RD1 )、-P(RF1 )y 、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R7 取代；
RA1 、RB1 、RC1 、RD1 、RE1 及RF1 各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視情況經一或多個R7 取代；
R7 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、環烷基或雜環基；
x係1或2；且
y係2、3或4。
在一些實施例中，對於式(II)及(II-a)，A係烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(RC )C(O)-、-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烷基)-、-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烯基)-或-N(RC )-。在一些實施例中，A係烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-或-N(RC )-。在一些實施例中，A係烷基、烯基、炔基、雜烷基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)-或-N(RC )-。在一些實施例中，A係烷基、-O-、-C(O)O-、-C(O)-、-OC(O)或-N(RC )-。在一些實施例中，A係-N(RC )C(O)-、-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烷基)-或-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烯基)-。在一些實施例中，A係-N(RC )-。在一些實施例中，A係-N(RC )-，且RC 及RD 獨立地係氫或烷基。在一些實施例中，A係-NH-。在一些實施例中，A係-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烷基)-，其中伸烷基經R1 取代。在一些實施例中，A係-N(RC )C(O)(C1 -C6 伸烷基)-，且R1 係烷基(例如甲基)。在一些實施例中，A係-NHC(O)C(CH3 )2 -。在一些實施例中，A係-N(RC )C(O)(亞甲基)-，且R4 係烷基(例如甲基)。在一些實施例中，A係-NHC(O)CH(CH3 )-。在一些實施例中，A係-NHC(O)C(CH3 )-。
在一些實施例中，對於式(II)及(II-a)，L1 係一鍵、烷基或雜烷基。在一些實施例中，L1 係一鍵或烷基。在一些實施例中，L1 係一鍵。在一些實施例中，L1 係烷基。在一些實施例中，L1 係C1 -C6 烷基。在一些實施例中，L1 係-CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH2 CH2 CH2 或-CH2 CH2 -。在一些實施例中，L1 係-CH2 -或-CH2 CH2 -。
在一些實施例中，對於式(II)及(II-a)，L3 係一鍵、烷基或雜烷基。在一些實施例中，L3 係一鍵。在一些實施例中，L3 係烷基。在一些實施例中，L3 係C1 -C12 烷基。在一些實施例中，L3 係C1 -C6 烷基。在一些實施例中，L3 係-CH2 -。在一些實施例中，L3 係雜烷基。在一些實施例中，L3 係C1 -C12 雜烷基，視情況經一或多個R2 (例如，側氧基)取代。在一些實施例中，L3 係C1 -C6 雜烷基，視情況經一或多個R2 (例如，側氧基)取代。在一些實施例中，L3 係-C(O)OCH2 -、-CH2 (OCH2 CH2 )2 -、-CH2 (OCH2 CH2 )3 -、CH2 CH2 O-或-CH2 O-。在一些實施例中，L3 係-CH2 O-。
在一些實施例中，對於式(II)及(II-a)，M係不存在、烷基、雜烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，M係雜烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，M係不存在。在一些實施例中，M係烷基(例如，C1 -C6 烷基)。在一些實施例中，M係-CH2 -。在一些實施例中，M係雜烷基(例如，C1 -C6 雜烷基)。在一些實施例中，M係(-OCH2 CH2 -)z，其中z係選自1至10之整數。在一些實施例中，z係選自1至5之整數。在一些實施例中，M係-OCH2 CH2 -、(-OCH2 CH2 -)2 、(-OCH2 CH2 -)3 、(-OCH2 CH2 -)4 或(-OCH2 CH2 -)5 。在一些實施例中，M係-OCH2 CH2 -、(-OCH2 CH2 -)2 、(-OCH2 CH2 -)3 或(-OCH2 CH2 -)4 。在一些實施例中，M係(-OCH2 CH2 -)3 。在一些實施例中，M係芳基。在一些實施例中，M係苯基。在一些實施例中，M係未經取代之苯基。在一些實施例中，M係。在一些實施例中，M係經R7 (例如，1個R7 )取代之苯基。在一些實施例中，M係。在一些實施例中，R7 係CF3 。
在一些實施例中，對於式(II)及(II-a)，P係不存在、雜環基或雜芳基。在一些實施例中，P係不存在。在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，P係三環、雙環或單環雜芳基。在一些實施例中，P係單環雜芳基。在一些實施例中，P係含氮雜芳基。在一些實施例中，P係單環含氮雜芳基。在一些實施例中，P係5員雜芳基。在一些實施例中，P係5員含氮雜芳基。在一些實施例中，P係四唑基、咪唑基、吡唑基、或三唑基、吡咯基、噁唑基或噻唑基。在一些實施例中，P係四唑基、咪唑基、吡唑基、或三唑基、或吡咯基。在一些實施例中，P係咪唑基。在一些實施例中，P係。在一些實施例中，P係三唑基。在一些實施例中，P係1,2,3-三唑基。在一些實施例中，P係。
在一些實施例中，P係雜環基。在一些實施例中，P係5員雜環基或6員雜環基。在一些實施例中，P係咪唑啶酮基。在一些實施例中，P係。在一些實施例中，P係硫代嗎啉基-1,1-二氧化物基。在一些實施例中，P係。
在一些實施例中，對於式(I)及(I-a)，Z係烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，Z係雜環基。在一些實施例中，Z係單環或雙環雜環基。在一些實施例中，Z係含氧雜環基。在一些實施例中，Z係4員雜環基、5員雜環基或6員雜環基。在一些實施例中，Z係6員雜環基。在一些實施例中，Z係6員含氧雜環基。在一些實施例中，Z係四氫哌喃基。在一些實施例中，Z係、或。在一些實施例中，Z係4員含氧雜環基。在一些實施例中，Z係。
在一些實施例中，Z係雙環含氧雜環基。在一些實施例中，Z係鄰苯二甲酸酐。在一些實施例中，Z係含硫雜環基。在一些實施例中，Z係6員含硫雜環基。在一些實施例中，Z係含有氮原子及硫原子之6員雜環基。在一些實施例中，Z係硫代嗎啉基-1,1-二氧化物基。在一些實施例中，Z係。在一些實施例中，Z係含氮雜環基。在一些實施例中，Z係6員含氮雜環基。在一些實施例中，Z係。
在一些實施例中，Z係雙環雜環基。在一些實施例中，Z係雙環含氮雜環基，視情況經一或多個R5 取代。在一些實施例中，Z係2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基。在一些實施例中，Z係。在一些實施例中，Z係1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。在一些實施例中，Z係。
在一些實施例中，對於式(II)及(II-a)，Z係芳基。在一些實施例中，Z係單環芳基。在一些實施例中，Z係苯基。在一些實施例中，Z係單取代之苯基(例如經1個R5 取代)。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係含氮基團。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係NH2 。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係含氧基團。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係含氧雜烷基。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係OCH3 。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係在鄰位。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係在間位。在一些實施例中，Z係單取代之苯基，其中該1個R5 係在對位。
在一些實施例中，對於式(II)及(II-a)，Z係烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C12 烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C10 烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C8 烷基。在一些實施例中，Z係經1-5個R5 取代之C1 -C8 烷基。在一些實施例中，Z係經1個R5 取代之C1 -C8 烷基。在一些實施例中，Z係經1個R5 取代之C1 -C8 烷基，其中R5 係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 、-C(O)RB1 、-OC(O)RB1 或-N(RC1 )(RD1 )。在一些實施例中，Z係經1個R5 取代之C1 -C8 烷基，其中R5 係-ORA1 或-C(O)ORA1 。在一些實施例中，Z係經1個R5 取代之C1 -C8 烷基，其中R5 係-ORA1 或-C(O)OH。在一些實施例中，Z係-CH3 。
在一些實施例中，對於式(II)及(II-a)，Z係雜烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C12 雜烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C10 雜烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C8 雜烷基。在一些實施例中，Z係C1 -C6 雜烷基。在一些實施例中，Z係視情況經一或多個R5 取代之含氮雜烷基。在一些實施例中，Z係經1-5個R5 取代之含有氮及硫之雜烷基。在一些實施例中，Z係N-甲基-2-(甲基磺醯基)乙-1-胺基。
在一些實施例中，Z係-ORA 或-C(O)ORA 。在一些實施例中，Z係-ORA (例如，-OH或-OCH3 )。在一些實施例中，Z係-OCH3 。在一些實施例中，Z係-C(O)ORA (例如，-C(O)OH)。
在一些實施例中，Z係氫。
在一些實施例中，L2 係一鍵，且P及L3 獨立地不存在。在一些實施例中，L2 係一鍵，P係雜芳基，L3 係一鍵，且Z係氫。在一些實施例中，P係雜芳基，L3 係雜烷基，且Z係烷基。
在一些實施例中，式(II-a)化合物係式(II-b)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M1 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經1-5個R3 取代；環Z1 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，視情況經1-5個R5 取代；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基；X係不存在、N(R10 )(R11 )、O或S；RC 係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經1-6個R6 取代；R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、疊氮基、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 、-C(O)RB1 、-OC(O)RB1 、-N(RC1 )(RD1 )、-N(RC1 )C(O)RB1 、-C(O)N(RC1 )、SRE1 、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R10 及R11 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、-C(O)ORA1 、-C(O)RB1 、-OC(O)RB1 、-C(O)N(RC1 )、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；RA1 、RB1 、RC1 、RD1 及RE1 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基各自視情況經1-6個R7 取代；R7 各自獨立地係烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵素、氰基、側氧基、羥基、環烷基或雜環基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(II-b)化合物係式(II-b-i)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M2 係視情況經一或多個R3 取代之芳基或雜芳基；環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基；X係不存在、O或S；R3 及R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；或兩個R5 一起形成與環Z2 稠合之5-6員環；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；p係0、1、2、3、4、5或6；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(II-b-i)化合物係式(II-b-ii)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R3 及R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；p及q各自獨立地係0、1、2、3、4、5或6；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(II-b-ii)化合物係式(II-b-iii)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基；R3 及R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m係1、2、3、4、5或6；p及q各自獨立地係0、1、2、3、4、5或6；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(II-a)化合物係式(II-c)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；X係不存在、O或S；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基；R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；p係0、1、2、3、4、5或6；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(II-a)化合物係式(II-d)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；X係不存在、O或S；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基；R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；p係0、1、2、3、4、5或6；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(II)化合物係式(II-e)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中M係烷基或芳基，其各自視情況經一或多個R3 取代；L3 係視情況經一或多個R2 取代之烷基或雜烷基；Z係烷基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R5 取代；R2a 及R2b 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 一起形成側氧基；R2 、R3 及R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；n獨立地係1、2、3、4、5或6；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(II-e)化合物係式(II-e-i)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L3 係烷基或雜烷基，其各自視情況經一或多個R2 取代；Z係烷基或雜烷基，其各自視情況經一或多個R5 取代；R2a 及R2b 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 一起形成側氧基；R2 、R3 及R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；n獨立地係1、2、3、4、5或6；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(II)化合物係式(II-f)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z1 係烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經1-5個R5 取代；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 一起形成側氧基；RC 係氫、烷基、烯基，其中烷基及烯基各自視情況經1-6個R6 取代；R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；q係0至25之整數；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(II)化合物係式(II-g)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環Z2 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、雜烷基、鹵基；或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 一起形成側氧基；R3 及R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；o及p各自獨立地係0、1、2、3、4或5；q係0至25之整數；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(II-g)化合物係式(II-g-i)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係C(R')(R'')、N(R')或S(O)x ；R'及R''各自獨立地係氫、烷基、鹵素或環烷基；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、雜烷基或鹵基；或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 一起形成側氧基；R3 及R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；p係0、1、2、3、4或5；q係0至25之整數；x係0、1或2；且「」係指與本文所述之連接基團或聚合物之連接。
在一些實施例中，式(I-g-i)化合物係式(I-g-ii)化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X係C(R')(R'')、N(R')或S(O)x ；R'及R''各自獨立地係氫、烷基、鹵素或環烷基；R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、雜烷基或鹵基；或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 一起形成側氧基；R3 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基；m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；p係0、1、2、3、4或5；且q係0至25之整數；x係0、1或2。
在一些實施例中，該化合物係式(II-a)化合物。在一些實施例中，L2 係一鍵，且P及L3 獨立地不存在。在一些實施例中，L2 係一鍵，P係雜芳基，L3 係一鍵，且Z係氫。在一些實施例中，P係雜芳基，L3 係雜烷基，且Z係烷基。在一些實施例中，L2 係一鍵，且P及L3 獨立地不存在。在一些實施例中，L2 係一鍵，P係雜芳基，L3 係一鍵，且Z係氫。在一些實施例中，P係雜芳基，L3 係雜烷基，且Z係烷基。
在一些實施例中，該化合物係式(II-b-iii)化合物。在式(II-b-iii)化合物之一些實施例中，R2c 及R2d 各自獨立地係氫，m係1，p係1，q係0，R5 係-CH3 ，且Z係雜環基(例如，含氮雜環基)。在一些實施例中，式(II-b-iii)化合物係化合物110。
在一些實施例中，該化合物係式(II-c)化合物。在式(II-c)化合物之一些實施例中，R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫，m及n各自獨立地係1，X係O，p係0，且Z係雜環基(例如，含氧雜環基)。在一些實施例中，式(II-c)化合物係化合物107或化合物111。
在一些實施例中，該化合物係式(II-e)化合物。在式(II-e)化合物之一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地係氫，n係1，q係0，L3 係-CH2 (OCH2 CH2 )2 -，且Z係-OCH3 。在一些實施例中，式(II-e)化合物係化合物109。
在一些實施例中，該化合物係式(II-b)、(II-c)或(II-d)化合物。在一些實施例中，該化合物係式(II-b)、(II-c)或(II-e)化合物。在一些實施例中，該化合物係式(II-b)、(II-c)或(II-f)化合物。在一些實施例中，該化合物係式(II-b)、(II-c)或(II-g)化合物。
在一些實施例中，式(II)化合物並非WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/019391、WO 2017/075630、US2012-0213708、US 2016-0030359或US 2016-0030360中揭示之化合物。
在一些實施例中，式(II)化合物包含表2中所示化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
表 2 : 例示性式(II)化合物
經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質之聚合物可以係線性、分支或交聯聚合物，或具有所選擇之分子量範圍、聚合度、黏度或熔體流速之聚合物。分支聚合物可包括以下類型中之一或多種：星形聚合物、梳形聚合物、刷形聚合物、樹枝形聚合物、接枝共(聚合物)、梯形物及樹枝狀聚合物。聚合物可以係熱響應性聚合物，例如凝膠(例如，在暴露於熱或某一溫度時變成固體或液體)或可光交聯的聚合物。例示性聚合物包括聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙炔、聚(氯乙烯)(PVC)、聚烯烴共聚物、聚(胺基甲酸酯)、聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺及聚甲基丙烯醯胺、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)、聚酯、聚矽氧烷、聚二甲基矽氧烷(PDMS)、聚醚、聚(原酸酯)、聚(碳酸酯)、聚(羥基烷酸酯)、聚氟烴、PEEK®、Teflon®(聚四氟乙烯，PTFE)、PEEK、聚矽氧、環氧樹脂、Kevlar®、Dacron®(由乙二醇及對苯二甲酸得到之縮聚物)、聚乙二醇、耐綸(nylon)、聚烯烴、酚醛樹脂、天然及合成彈性體、黏合劑及密封劑、聚烯烴、聚碸、聚丙烯腈、生物聚合物諸如多醣及天然乳膠、膠原蛋白、纖維素聚合物(如烷基纖維素等)、聚乙二醇及甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)、多醣、聚(乙醇酸)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(乳酸乙醇酸)(PLGA)、聚二氧環己酮(PDA)或外消旋聚(乳酸)、聚碳酸酯(例如聚醯胺(例如耐綸))、氟塑膠、碳纖維、瓊脂糖、海藻酸鹽、聚葡萄胺糖及其摻合物或共聚物。在一些實施例中，聚合物包含聚(環氧乙烷)。在一些實施例中，聚合物包含聚乙烯醇(PVA)。在一些實施例中，聚合物由單一類型之重複單體單元構成。在其他實施例中，聚合物由不同類型之重複單體單元(例如，兩種類型之重複單體單元、三種類型之重複單體單元，例如聚合物摻合物)構成。
在一些實施例中，聚合物係聚乙烯。例示性的聚乙烯包括超低密度聚乙烯(ULDPE)(例如，密度在0.890至0.905 g/cm3 範圍內、含有共聚單體之聚合物)；極低密度聚乙烯(VLDPE)(例如，密度在0.905至0.915 g/cm3 範圍內、含有共聚單體之聚合物)；線性低密度聚乙烯(LLDPE)(例如，密度在0.915至0.935 g/cm3 範圍內、含有共聚單體之聚合物)；低密度聚乙烯(LDPE)(例如，密度在約0.915至0.935 g/cm3 範圍內之聚合物)；中密度聚乙烯(MDPE)(例如，密度在0.926至0.940 g/cm3 範圍內、可能含有或可能不含有共聚單體之聚合物)；高密度聚乙烯(HDPE)(例如，密度在0.940至0.970 g/cm3 範圍內、可能含有或可能不含有共聚單體之聚合物)。
在一些實施例中，聚合物係聚丙烯。例示性的聚丙烯包括均聚物、無規共聚物(同相共聚物)及抗沖共聚物(異相共聚物)，例如，如McKeen,Handbook of Polymer Applications in Medicine and Medical Devices , 3- Plastics Used in Medical Devices, (2014):21-53中所述，其以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，聚合物係聚苯乙烯。例示性的聚苯乙烯包括通用或結晶(PS或GPPS)、高抗沖(HIPS)及間規(SPS)聚苯乙烯。
在一些實施例中，聚合物係熱塑性彈性體(TPE)。例示性TPE包括(i)TPA-聚醯胺TPE，其包含交替之硬及軟鏈段之嵌段共聚物，其中醯胺化學鍵在硬嵌段中且醚及/或酯鍵在軟嵌段中；(ii)TPC-共聚酯TPE，其由交替之硬鏈段及軟鏈段之嵌段共聚物組成，主鏈中之化學鍵為酯及/或醚；(iii)TPO-烯烴TPE，其由聚烯烴及習知橡膠之摻合物組成，該摻合物中之橡膠相具有很少交聯或沒有交聯；(iv)TPS-苯乙烯TPE，其由至少苯乙烯及特定二烯之三嵌段共聚物組成，其中兩個末端嵌段(硬嵌段)係聚苯乙烯，且內部嵌段(軟嵌段)係聚二烯或氫化聚二烯；(v)TPU-胺基甲酸酯TPE，其由交替之硬及軟鏈段之嵌段共聚物組成，其中胺基甲酸酯化學鍵在硬嵌段中且醚、酯或碳酸酯鍵或其混合物在軟嵌段中；(vi)TPV-熱塑性橡膠硫化橡膠，其由熱塑性材料及習知橡膠之摻合物組成，其中橡膠在摻合及混合步驟期間藉由動態硫化過程交聯；及(vii)TPZ-未分類之TPE，其包含除分組在TPA、TPC、TPO、TPS、TPU及TPV中之彼等之外之任何組合物或結構。
在一些實施例中，聚合物係形成水凝膠之聚合物。形成水凝膠之聚合物包含親水結構，使得其能夠在三維網狀結構中保持大量的水。形成水凝膠之聚合物可以包括形成均聚水凝膠、共聚水凝膠或多聚物互穿聚合物水凝膠之聚合物，並且性質可以係非晶、半結晶或結晶的，例如，如Ahmed (2015)J Adv Res 6:105-121中所述。例示性的形成水凝膠之聚合物包括蛋白質(例如膠原蛋白)、明膠、多醣(例如澱粉，海藻酸鹽、玻尿酸鹽、瓊脂糖)及合成聚合物。在一些實施例中，形成水凝膠之聚合物係多醣(例如海藻酸鹽)。
在一些實施例中，聚合物係多醣。例示性多醣包括海藻酸鹽、瓊脂、瓊脂糖、角叉菜膠、玻尿酸鹽、支鏈澱粉、糖原、明膠、纖維素、直鏈澱粉、甲殼素、聚葡萄胺糖或其衍生物或變異體，例如，如Laurienzo (2010),Mar Drugs 9:2435-65中所述。在一些實施例中，多醣係交聯聚合物。在一些實施例中，多醣係細胞表面多醣。
在一些實施例中，聚合物係多醣，並且多醣係海藻酸鹽。海藻酸鹽係由β-D-甘露糖酸(M)及α-L-古洛糖酸(G)構成之多醣。在一些實施例中，海藻酸鹽係高古洛糖酸(G)海藻酸鹽，並且包含大於約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或更多古洛糖酸(G)。在一些實施例中，海藻酸鹽係高甘露糖酸(M)海藻酸鹽，並且包含大於約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或更多甘露糖酸(M)。在一些實施例中，M:G之比率為約1。在一些實施例中，M:G之比率小於1。在一些實施例中，M:G之比率大於1。
經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質的聚合物可以在一或多個單體單元上經改質。在一些實施例中，聚合物之至少0.5%單體經式(II)化合物改質(例如，聚合物之至少1%、2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，聚合物之0.5%至50%、10%至90%、10%至50%或25-75%單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，聚合物之1%至20%單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，聚合物之1%至10%單體經式(II)化合物改質。
在一些實施例中，聚合物(當經式II化合物改質時)包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為至少0.1、0.2、0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10% N，其中N%藉由元素分析測定，並且對應於經改質聚合物中式II化合物之量。
在一些實施例中，聚合物(當經式II化合物改質時)包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為0.1至10% N，其中N%藉由元素分析測定，並且對應於經改質聚合物中式II化合物之量。
在一些實施例中，聚合物(當經式II化合物改質時)包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為0.1至2% N，其中N%藉由元素分析測定，並且對應於經改質聚合物中式II化合物之量。
在一些實施例中，聚合物(當經式II化合物改質時)包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為2至4% N，其中N%藉由元素分析測定，並且對應於經改質聚合物中式II化合物之量。
在一些實施例中，聚合物(當經式II化合物改質時)包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為4至8% N，其中N%藉由元素分析測定，並且對應於經改質聚合物中式II化合物之量。
經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質的海藻酸鹽可以在一或多個單體單元上經改質。在一些實施例中，海藻酸鹽中之至少0.5%單體經式(II)化合物改質(例如，海藻酸鹽之至少1%、2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽之0.5%至50%、10%至90%、10%至50%或25-75%單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽之1%至20%單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽之1%至10%單體經式(II)化合物改質。
在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II)化合物(例如，式(II-a)、(II-b)、(II-b-i)、(II-b-ii)、(II-b-iii)、(II-c)、(II-d)、(II-e)、(II-e-i)、(II-f)、(II-g)、(II-g-i)或(II-g-ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-a)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-b)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-b-i)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-b-ii)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-b-iii)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-c)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-d)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-e)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-e-i)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-f)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-g)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-g-i)化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經式(II-g-ii)化合物改質。
在一些實施例中，海藻酸鹽經表2中所示化合物改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物100改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物101改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物102改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物103改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物104改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物105改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物106改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物107改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物108改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物109改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物110改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物111改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物112改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物113改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物114改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物115改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物116改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物117改質。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物118改質。
可植入元件
本發明之特徵亦在於可植入元件(例如，裝置或材料)，其包含如本文所述之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當與其他方面與經改質可植入元件相同的未經改質可植入元件相比時，式(II)化合物改質在投與個體時可賦予可植入元件以改進之性質，例如，調節個體中之免疫反應。
在一些實施例中，可植入元件包含細胞。在一些實施例中，細胞係工程化細胞。在一些實施例中，細胞完全或部分地與可植入元件一起安置。可植入元件可包含封閉元件，其部分或全部包封或包覆細胞。在一實施例中，可植入元件包含封閉組件，其在或可原位在細胞(例如複數個細胞，例如細胞簇)上或其周圍或在包含細胞之微載體(例如，珠粒或基質)上形成。
可植入元件可包括任何材料，例如本文所述之材料。在一些實施例中，可植入元件由一種材料或多種類型之材料構成。可植入元件可包含非有機或金屬組件或材料，例如鋼(例如不鏽鋼)、鈦、其他金屬或合金。可植入元件可包括非金屬組件或材料，例如陶瓷或羥基磷灰石元件。
可植入元件可包括由導電材料(例如，金、鉑、鈀、鈦、銅、鋁、銀、金屬、此等之任何組合等)製成之組件或材料。
可植入元件可包括超過一種組件，例如，本文揭示之超過一種組件，例如金屬、塑膠、陶瓷、複合材料或混合材料中之超過一種。
例示性可植入元件包含諸如金屬、金屬合金、陶瓷、聚合物、纖維、惰性材料及其組合之材料。可植入元件可以完全由一種類型之材料製成，或者可以僅指表面或可植入元件之表面(例如，外表面或內表面)。
在一些實施例中，可植入元件(例如，裝置或材料)包含金屬或金屬合金。例示性金屬或金屬合金包括鈦及鈦族合金(例如，鎳鈦形狀記憶合金(nitinol)、鎳鈦合金、熱記憶合金材料)、鉑、鉑族合金、不鏽鋼、鉭、鈀、鋯、鈮、鉬、鎳鉻合金、鉻鉬合金或某些鈷合金(例如鈷-鉻及鈷-鉻-鎳合金，例如ELGILOY®及PHYNOX®)。例如，金屬材料可以係316級不鏽鋼(SS 316L)(包含Fe、＜0.3% C、16-18.5% Cr、10-14% Ni、2-3% Mo、＜2% Mn、＜ 1% Si、＜0.45% P及＜0.03% S)。在含金屬之可植入元件中，金屬之量(例如，按重量%計，實際重量)可以係至少5%，例如，至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或更多，例如w/w；小於20%，例如小於20%、15%、10%、5%、1%、0.5%、0.1%或更小。
在一些實施例中，可植入元件(例如，裝置或材料)係陶瓷。例示性陶瓷材料包括過渡元素之氧化物、碳化物或氮化物，諸如氧化鈦、氧化鉿、氧化銥、氧化鉻、氧化鋁及氧化鋯。亦可以使用矽類材料，諸如二氧化矽。在含陶瓷之可植入元件中，陶瓷之量(例如，按重量%計，實際重量)可以係至少5%，例如，至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或更多，例如w/w；小於20%，例如小於20%、15%、10%、5%、1%、0.5%、0.1%或更小。
在一些實施例中，可植入元件包含聚合物(例如，水凝膠、塑膠)組分。例示性聚合物包括聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯(例如PLA、PLG或PGA、聚羥基烷酸酯(PHA)或其他可生物吸收之塑膠)、聚碳酸酯、聚氯乙烯(PVC)、聚醚碸(PES)、聚丙烯酸酯(例如丙烯酸或PMMA)、水凝膠(例如丙烯酸聚合物或丙烯酸及聚矽氧聚合物之摻合物)、聚碸、聚醚醚酮、熱塑性彈性體(TPE或TPU)、熱固性彈性體(例如聚矽氧(例如聚矽氧彈性體))、聚對二甲苯(poly-p-xylylene/Parylene)、含氟聚合物(例如PTFE)及聚丙烯酸諸如聚(丙烯酸)及/或聚(丙烯醯胺)或其混合物。在含聚合物之可植入元件中，聚合物之量(例如，以重量%計，實際重量)可為至少5%，例如，至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或更多，例如w/w；小於20%，例如小於20%、15%、10%、5%、1%、0.5%、0.1%或更小。
在一些實施例中，可植入元件(例如，裝置或材料)包含與可植入元件(例如，可植入元件之表面)共價或非共價締合之聚合物。在一些實施例中，聚合物與可植入元件共價締合(例如，在可植入元件之內表面或外表面上)。在一些實施例中，聚合物與可植入元件非共價締合(例如，在可植入元件之內表面或外表面上)。聚合物可藉由此項技術中之各種技術施加至可植入元件上，包括但不限於噴塗、潤濕、浸沒、浸漬、諸如浸塗(例如，術中浸塗)、塗漆或以其他方式施加疏水聚合物至可植入元件之表面。
在一實施例中，可植入元件包含可撓性聚合物，例如海藻酸鹽(例如化學改質之海藻酸鹽)、PLA、PLG、PEG、CMC或其混合物(在本文中稱為「聚合物包封之可植入裝置」)。
在一些實施例中，可植入元件包含形成水凝膠之聚合物。形成水凝膠之聚合物包含親水結構，使得其能夠在三維網狀結構中保持大量之水。形成水凝膠之聚合物可以包括形成均聚水凝膠、共聚水凝膠或多聚物互穿聚合物水凝膠之聚合物，並且性質可以係非晶、半結晶或結晶的，例如，如Ahmed (2015)J Adv Res 6:105-121中所述。例示性的形成水凝膠之聚合物包括蛋白質(例如膠原蛋白)、明膠、多醣(例如澱粉、海藻酸鹽、玻尿酸鹽、瓊脂糖)及合成聚合物。在一些實施例中，形成水凝膠之聚合物係多醣(例如海藻酸鹽)。
在一些實施例中，可植入元件包含多醣。例示性多醣包括海藻酸鹽、瓊脂、瓊脂糖、角叉菜膠、玻尿酸鹽、支鏈澱粉、糖原、明膠、纖維素、直鏈澱粉、甲殼素、聚葡萄胺糖或其衍生物或變異體，例如，如Laurienzo (2010),Mar Drugs 9:2435-65中所述。可植入元件可包含多醣，包括肝素、硫酸軟骨素、皮膚素、葡聚糖或羧甲基纖維素。在一些實施例中，多醣係交聯聚合物。在一些實施例中，多醣係細胞表面多醣。
在一些實施例中，可植入元件包含多醣，並且多醣係海藻酸鹽。海藻酸鹽係由β-D-甘露糖酸(M)及α-L-古洛糖酸(G)構成之多醣。在一些實施例中，海藻酸鹽係高古洛糖酸(G)海藻酸鹽，並且包含大於約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或更多古洛糖酸(G)。在一些實施例中，海藻酸鹽係高甘露糖酸(M)海藻酸鹽，並且包含大於約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或更多甘露糖酸(M)。在一些實施例中，M:G之比率為約1。在一些實施例中，M:G之比率小於1。在一些實施例中，M:G之比率大於1。
在一實施例中，可植入元件包含在或可原位在細胞(例如複數個細胞，例如細胞簇)上或其周圍或在包含細胞之微載體(例如，珠粒或基質)上形成。
在一實施例中，可植入元件包含在與封閉細胞(例如複數個細胞，例如細胞簇)或在包含細胞之微載體(例如，珠粒或基質)上組合之前預先形成。可植入元件可包括蛋白質或多肽，例如抗體、蛋白質、酶或生長因子。可植入元件可包括蛋白質或多肽之活性或非活性片段，例如葡萄糖氧化酶(例如，用於葡萄糖感測器)、激酶、磷酸酶、加氧酶、氫化酶、還原酶。
本文包括之可植入元件包括經組態具有內腔之可植入元件，例如具有一個、兩個或更多個開口之內腔，例如管狀裝置。典型之支架係經組態具有內腔並具有兩個開口之裝置之實例。其他實例包括分流器。
本文包括之可植入元件包括可撓性可植入元件，例如，其經組態以貼合身體之形狀。
本文包括之可植入元件包括使可植入元件之位置穩定之組件，例如黏合物或緊固件，例如基於扭矩或基於摩擦之緊固件，例如螺釘或銷。
本文包括之可植入元件可以經組態以監測物質，例如外源物質，例如治療劑或毒素，或內源身體產物，例如多肽，例如胰島素。在一些實施例中，可植入元件係診斷性的。
本文包括之可植入元件可以經組態以釋放物質，例如外源物質，例如本文所述之治療劑。在一些實施例中，治療劑係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，治療劑係生物材料。在一些實施例中，治療劑係核酸(例如，RNA或DNA)、蛋白質(例如，激素、酶、抗體、抗體片段、抗原或抗原決定基)、小分子、脂質、藥物、疫苗或其任何衍生物。
本文中之可植入元件可以經組態以響應於身體之信號或運動(例如，人工關節，例如膝蓋、髖部或其他人造關節)而改變構形。
例示性可植入元件包括支架、分流器、敷料、眼部裝置、端口、感測器、矯形外科固定裝置、植入物(例如，牙科植入物、眼部植入物、矽植入物、角膜植入物、真皮植入物、胃內植入物、面部植入物、髖植入物、骨植入物、耳蝸植入物、陰莖植入物、用於控制失禁之植入物)、皮膚覆蓋裝置、透析介質、藥物傳遞裝置、人工或工程化器官(例如，脾、腎、肝或心)、引流裝置(例如，膀胱引流裝置)、細胞選擇系統、黏合物(例如，膠著劑、夾具、夾子)、避孕裝置、子宮內裝置、除顫器、劑量計、電極、泵(例如，輸液泵)過濾器、栓塞裝置、緊固件、填充物、固定劑、移植物、助聽器、心臟或心臟相關裝置(例如，心臟起搏器、心瓣膜)、電池或電源、止血劑、失禁裝置、椎間體融合裝置、口內裝置、鏡片、網狀物、針、神經系統刺激器、貼片、腹膜進入裝置、板、插栓、壓力監測裝置、環、轉發器及閥門。亦包括用於麻醉學、心臟病學、臨床化學、耳喉科學、牙科學、胃腸病學、泌尿學、血液學、免疫學、微生物學、神經病學、產科學/婦科學、眼科學、矯形外科、病理學、物理醫學、放射學、普外科或矯形外科、獸醫學、精神病學、外科學及/或臨床毒理學中之一或多種之裝置。
本文包括之可植入元件包括FDA 1、2或3類裝置，例如非分類或未歸類之裝置，或歸類為人道主義用途裝置(HUD)之裝置。
在一些實施例中，可植入元件包括包封或包埋之細胞或組織。細胞或組織可以包封或包埋在聚合物中。在一些實施例中，可植入元件包括MSFC，例如安置在聚合物包封組件(例如海藻酸鹽)內之MSFC。
在一些實施例中，可植入元件靶向或設計用於身體之某個系統，例如，神經系統(例如，周邊神經系統(PNS)或中樞神經系統(CNS))、脈管系統、骨骼系統、呼吸系統、內分泌系統、淋巴系統、生殖系統或胃腸道。在一些實施例中，可植入元件靶向CNS。在一些實施例中，可植入元件靶向或設計用於身體之某一部分，例如血液、眼睛、腦、皮膚、肺、胃、口、耳、腿、足、手、肝、心、腎、骨、胰臟、脾臟、大腸、小腸、脊髓、肌肉、卵巢、子宮、陰道或陰莖。
可植入元件(或整個可植入元件)中使用之組件或材料可針對以下中之一或多種進行最佳化：生物相容性(例如，其使免疫排斥或纖維化降至最低；耐熱性；彈性；拉伸強度；耐化學性(例如，對油、潤滑脂、消毒劑、漂白劑、加工助劑或用於裝置生產、使用、清潔、滅菌及消毒之其他化學物質的耐受性)；電性質；表面及體積電導率或電阻率、介電強度；相對漏電起痕指數(comparative tracking index)；機械性質；存放期、長期耐久性滅菌能力(例如，能夠經受滅菌過程，諸如蒸汽、乾熱、環氧乙烷(EtO)、電子束及/或γ輻射，例如，同時保持裝置之預期用途之性質)，例如，對高壓釜/蒸汽條件之耐熱性、對蒸汽滅菌之水解穩定性、對EtO之耐化學性、對高能輻射(例如電子束，UV及γ)之耐受性；或晶體結構。
可植入元件可以在活體內組裝(例如，在活體內，例如在體溫下形成結構化形狀之可注射物質)或離體組裝。
可植入元件可具有奈米尺寸，例如，可包含奈米粒子，例如由本文所述之聚合物製成之奈米粒子，例如PLA。奈米粒子可以係化學改質之奈米粒子，例如，經過改質以防止巨噬細胞及庫佛氏細胞(Kupfer cell)之攝取(例如，稱為調理作用(opsonization)之過程)；或改變奈米粒子之循環半衰期。奈米粒子可包括鐵奈米粒子(可注射)(例如，Advanced Magnetics鐵奈米粒子)。例示性奈米粒子描述於Veiseh等人 (2010)Adv Drug Deliv Rev 62:284-304中，其以全文引用之方式併入本文中。
可植入元件可以經組態以用於植入，或者植入或安置在身體之任何部位之中或之上。在一些實施例中，可植入元件經組態以用於植入，植入或安置於個體之網膜中，進入個體之皮下脂肪，或進入個體之肌肉組織。可植入元件可以經組態以用於植入，或者植入、或者安置在以下各者之上或之中：皮膚；黏膜表面、體腔、腹膜腔(例如小腹腔(lesser sac))；中樞神經系統，例如腦或脊髓；器官，例如心、肝、腎、脾臟、肺、淋巴系統、脈管系統、口腔、鼻腔、牙齒、牙齦、胃腸道；骨；臀部；脂肪組織；肌肉組織；循環血液；眼睛(例如，眼內)；乳房、陰道；子宮、關節(例如膝關節或髖關節)、或脊柱。
在一些實施例中，可植入元件經組態以用於植入，或者植入或安置在腹膜腔(例如，網膜)中。在一些實施例中，可植入元件經組態以用於植入，或者植入或安置在小腹腔(亦稱為網膜囊(omental bursa)或囊網膜(bursalis omentum))之中或之上。小腹腔係指位於由網膜形成之腹部之腔，並且緊鄰例如大網膜、小網膜、胃、小腸、大腸、肝、脾、胃脾韌帶、腎上腺及胰臟。通常，小腹腔經由網膜孔(亦即，溫斯婁氏孔(Foramen of Winslow))連接至大腹腔(greater sac)。在一些實施例中，小腹腔包含高濃度之脂肪組織。可植入元件可以植入腹膜腔(例如，網膜，例如小腹腔)中，或者經由注射或導管安置在腹膜腔(例如，網膜，例如小腹腔)內之表面上。將可植入元件植入或安置至網膜(例如小腹腔)中之其他考慮因素提供於M. Pellicciaro等人 (2017)CellR4 5(3):e2410，其以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，可植入元件經組態以用於植入或者植入或安置於中樞神經系統(CNS)中，例如腦或脊髓及其相應組織及腔。在脊椎動物中，CNS包含在背側體腔內，包括顱腔及椎管。在一些實施例中，可植入元件經組態以用於植入或者植入或安置在腦內空間中，例如，腦實質內空間、心室內空間或硬膜下空間。可植入元件可經由在顱骨中製得之孔植入CNS中或安置在CNS內之表面上，並經由注射或導管傳遞。
在一些實施例中，可植入元件經組態以用於植入或植入眼睛中或安置在眼睛中。適於植入或佈置可植入元件之例示性區域包括眼內之任何表面或腔，諸如視網膜、角膜、上皮、眼房液或玻璃體空間。在一些實施例中，可植入元件經組態以用於植入或者植入或安置在玻璃體空間中。可植入元件可以經由切口及/或注射植入眼睛中或安置在眼睛內之表面上。
可植入元件可包含電化學感測器，例如包括工作電極及參考電極之電化學感測器。例如，電化學感測器包括工作電極及參考電極，其與分析物反應以產生與眼睛可安裝裝置所暴露之流體中之分析物濃度相關之感測器量測值。可植入元件可包含窗口，例如具有凹面及凸面之透明聚合材料之窗口，例如，至少部分地嵌入透明聚合材料中。可植入元件亦可以包含電子模塊，該電子模塊包括以下中之一或多者：天線；及電連接至電化學感測器及天線之控制器，其中控制器經組態以控制電化學感測器以獲得與可植入元件(例如可安裝可植入元件)所暴露之流體中之分析物濃度相關之感測器量測值，並使用天線指示感測器量測。
在一些實施例中，可植入元件的平均直徑或尺寸大於1 mm，較佳為1.5 mm或更大。在一些實施例中，可植入元件的直徑或尺寸可以大至8 mm。舉例而言，本文所述之可植入元件之尺寸範圍為1 mm至8 mm、1 mm至6 mm、1 mm至5 mm、1 mm至4 mm、1 mm至3 mm、1 mm至2 mm、1 mm至1.5 mm、1.5 mm至8 mm、1.5 mm至6 mm、1.5 mm至5 mm、1.5 mm至4 mm、1.5 mm至3 mm、1.5 mm至2 mm、2 mm至8 mm、2 mm至7 mm、2 mm至6 mm、2 mm至5 mm、2 mm至4 mm、2 mm至3 mm、2.5 mm至8 mm、2.5 mm至7 mm、2.5 mm至6 mm、2.5 mm至5 mm、2.5 mm至4 mm、2.5 mm至3 mm、3 mm至8 mm、3 mm至7 mm、3 mm至6 mm、3 mm至5 mm、3 mm至4 mm、3.5 mm至8 mm、3.5 mm至7 mm、3.5 mm至6 mm、3.5 mm至5 mm、3.5 mm至4 mm、4 mm至8 mm、4 mm至7 mm、4 mm至6 mm、4 mm至5 mm、4.5 mm至8 mm、4.5 mm至7 mm、4.5 mm至6 mm、4.5 mm至5 mm、5 mm至8 mm、5 mm至7 mm、5 mm至6 mm、5.5 mm至8 mm、5.5 mm至7 mm、5.5 mm至6 mm、6 mm至8 mm、6 mm至7 mm、6.5 mm至8 mm、6.5 mm至7 mm、7 mm至8 mm、或7.5 mm至8 mm。在一些實施例中，可植入元件的平均直徑或尺寸在1 mm至8 mm之間。在一些實施例中，可植入元件的平均直徑或尺寸在1 mm至4 mm之間。在一些實施例中，可植入元件的平均直徑或尺寸在1 mm至2 mm之間。
在一些實施例中，可植入元件包含至少一個孔或開口，例如，以允許材料之自由流動。在一些實施例中，可植入元件之平均孔徑在約0.1 µm至約10 µm之間。舉例而言，平均孔徑可在以下之間：0.1 µm至10 µm、0.1 µm至5 µm、0.1 µm至2 µm、0.15 µm至10 µm、0.15 µm至5 µm、0.15 µm至2 µm、0.2 µm至10 µm、0.2 µm至5 µm、0.25 µm至10 µm、0.25 µm至5 µm、0.5 µm至10 µm、0.75 µm至10 µm、1 µm至10 µm、1 µm至5 µm、1 µm至2 µm、2 µm至10 µm、2 µm至5 µm、或5 µm至10 µm。在一些實施例中，可植入元件之平均孔徑在約0.1 µm至10 µm之間。在一些實施例中，可植入元件之平均孔徑在約0.1 µm至5 µm之間。在一些實施例中，可植入元件之平均孔徑在約0.1 µm至1 µm之間。
在一些實施例中，可植入元件能夠防止超過一定尺寸的材料穿過孔或開口。在一些實施例中，可植入元件能夠防止大於50 kD、75 kD、100 kD、125 kD、150 kD、175 kD、200 kD、250 kD、300 kD、400 kD、500 kD、750 kD、1,000 kD的材料穿過。
可植入元件(例如，本文所述之可植入元件)可以製備物或組合物形式提供以便植入或投與個體。在一些實施例中，製備物或組合物中之至少20%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%可植入元件具有如本文所述之特徵，例如平均孔徑。
在一些實施例中，可植入元件可使用持續不同的時間段，範圍自幾分鐘至幾年。舉例而言，可植入元件可使用約1小時至約10年。在一些實施例中，可植入元件的使用時間超過約1小時、2小時、4小時、8小時、16小時、1天、48小時、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、8個月、10個月、1年、18個月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更長時間。可植入元件可以組態用於植入持續時間，例如，組態成在預期持續時間的全部或部分期間抵抗纖維化引起之纖維性不活化。
在一些實施例中，可植入元件易於自個體取回，例如，不會對個體造成傷害或不會引起周圍組織之顯著破壞。在一實施例中，可植入元件可以在可植入元件與周圍組織最低程度或沒有手術分離的情況下被取回，例如，經由微創手術切口、拔除或切除。
可植入元件可以組態成用於有限暴露(例如，短於2天，例如，短於2天、1天、24小時、20小時、16小時、12小時、10小時、8小時、6小時、5小時、4小時、3小時、2小時、1小時或更短時間)。可植入元件可以組態成用於長時間暴露(例如，至少2天、3天、4天、5天、6天、7天、1週、2週、3週、4週、5週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年或更長時間)。可植入元件可以組態成用於永久暴露(例如，至少6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年或更長時間)。
在一些實施例中，可植入元件並非WO2012/112982、WO2012/167223、WO2014/153126、WO2016/019391、US2012-0213708、US 2016-0030359及US 2016-0030360中之任一者中揭示之可植入元件。
在一些實施例中，可植入元件與式(II)化合物締合。在一些實施例中，可植入元件經式(II)化合物共價改質。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II)化合物改質之聚合物。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II)化合物改質之聚合物和完全或部分安置在可植入元件內之細胞。
在一些實施例中，包含細胞(例如，工程化細胞)之可植入元件之表面經式(II)化合物化學改質。在一些實施例中，表面包含可植入元件之外表面或內表面。在一些實施例中，包含細胞(例如，工程化細胞)之可植入元件之表面(例如，外表面)經式(II)化合物化學改質。在一些實施例中，表面(例如，外表面)與式(II)化合物共價連接。
可植入元件可以用式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之聚合物塗佈。在一實施例中，式(II)化合物安置在可植入元件之表面，例如內表面或外表面上。在一些實施例中，式(II)化合物安置在與可植入元件相關之封閉組件之表面，例如內表面或外表面上。在一實施例中，式(II)化合物均勻地分佈在表面上。在一實施例中，式(II)化合物在表面上不均勻分佈。
在一些實施例中，可植入元件(例如，或其包封組件)用式(II)化合物或經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質之聚合物塗佈(例如，部分或全部覆蓋)。在一些實施例中，可植入元件(例如，或其包封組件)塗有單層式(II)化合物。在一些實施例中，可植入元件塗佈有多層式(II)化合物，例如，至少2層、3層、4層、5層、10層、20層、50層或更多層。
在一實施例中，可植入元件表面之第一部分包含調節(例如，下調或上調)生物學功能之式(II)化合物，並且可植入元件之第二部分缺乏該化合物，或者具有顯著較低密度之該化合物。
在一實施例中，可植入元件表面之第一部分包含調節(例如，下調)免疫反應之式(II)化合物，並且表面之第二部分包含例如上調免疫反應之第二式(II)化合物，可植入元件之第二部分缺乏該化合物，或者具有顯著較低密度之該化合物。
在一些實施例中，可植入元件以對稱方式用式(II)化合物、或包含式(II)或其醫藥學上可接受之鹽之材料塗佈或化學衍生。在一些實施例中，可植入元件以不對稱方式用式(II)化合物、或經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質之聚合物塗佈或化學衍生。舉例而言，例示性可植入元件可以部分塗佈(例如，至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或99.9%塗佈)有式(I)化合物或經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質之聚合物。
用式(II)化合物、或經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質之聚合物塗佈或化學衍生之例示性可植入元件可使用此項技術中已知之任何方法製備，例如經由自組裝(例如，經由嵌段共聚物、吸附(例如，競爭性吸附)、相分離、微製造或遮蔽)。
在一些實施例中，可植入元件包含表現出兩種或更多種不同的物理化學性質(例如，3、4、5、6、7、8、9、10種或更多種不同的物理化學性質)之表面。
在一些實施例中，例示性可植入元件之表面用式(II)化合物、經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質之聚合物塗佈或化學衍生以每給定面積之附著化合物平均數形式，例如以密度形式描述。舉例而言，例示性可植入元件之塗佈或化學衍生密度可以係每平方微米或平方毫米0.01、0.1、0.5、1、5、10、15、20、50、75、100、200、400、500、750、1,000、2,500或5,000個化合物，例如，在該可植入元件之表面或內部上。
與不包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的其他方面相同之可植入元件相比，包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之可植入元件可具有降低之免疫反應(例如，免疫反應之標記物)。免疫反應之標記物係以下一或多種：組織蛋白酶含量或免疫反應標記物例如TNF-α、IL-13、IL-6、G-CSF、GM-CSF、IL-4、CCL2或CCL4之含量，例如利用ELISA所量測。在一些實施例中，與不包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之可植入元件相比，包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之可植入元件的免疫反應(例如，免疫反應之標記物)降低約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或約100%。在一些實施例中，在約30分鐘、約1小時、約6小時、約12小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約1週、約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月或更長時間之後量測到降低之免疫反應(例如，免疫反應之標記物)。在一些實施例中，包含式(II)化合物之可植入元件利用式(II)化合物塗佈或包封式(II)化合物。
與不包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的可植入元件相比，包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之可植入元件可具有提高之免疫反應(例如，免疫反應之標記物)。免疫反應之標記物係以下一或多種：組織蛋白酶活性或免疫反應標記物例如TNF-α、IL-13、IL-6、G-CSF、GM-CSF、IL-4、CCL2或CCL4之含量，例如利用ELISA所量測。在一些實施例中，與不包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之可植入元件相比，包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之裝置的免疫反應(例如，免疫反應之標記物)提高約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約99%或約100%或約1000%。在一些實施例中，在約30分鐘、約1小時、約6小時、約12小時、約1天、約2天、約3天、約4天、約1週、約2週、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月或更長時間之後量測到提高之免疫反應(例如，免疫反應之標記物)。在一些實施例中，包含式(II)化合物之可植入元件利用式(I)化合物塗佈或包封式(II)化合物。
可植入元件可具有光滑表面，或可包含突起、凹陷、孔、狹縫或洞或其任何組合。該突起、凹陷、孔、狹縫或洞可以係任何尺寸，例如，10 µm至約1 nm、約5 µm至約1 nm、約2.5 µm至約1 nm、1 µm至約1 nm、500 nm至約1 nm或約100 nm至約1 nm。光滑表面或突起、凹陷、孔、狹縫或洞或其任何組合可以用式(II)化合物、經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質之聚合物塗佈或化學衍生。
可植入元件可以採用任何合適的形狀，諸如球形、橢球形、橢圓形、圓盤形、圓柱形、圓環形、立方體形、大球形、錐形、金字塔形、三角形、矩形、正方形或桿形，或者可以包含彎曲或平坦區段。可以用式(II)化合物、經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質之聚合物塗佈或化學衍生任何形狀、彎曲或平坦的可植入元件。
包含經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質之聚合物的可植入元件可以在聚合物之一或多個單體單元上經改質。在一些實施例中，聚合物之至少0.5%單體經式(II)化合物改質(例如，聚合物之至少1%、2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，聚合物之0.5%至50%、10%至90%、10%至50%或25-75%單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，聚合物之1%至20%單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，聚合物之1%至10%單體經式(II)化合物改質。
在一些實施例中，可植入元件(當包含式II化合物時)包含N%增加(如與不包含式II化合物之可植入元件比較)，按重量計為至少0.1、0.2、0.5、1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10% N，其中N%藉由元素分析測定，並且對應於可植入元件中式II化合物之量。
在一些實施例中，可植入元件(當包含式II化合物時)包含N%增加(如與不包含式II化合物之可植入元件比較)，按重量計為至少0.1至10% N，其中N%藉由元素分析測定，並且對應於可植入元件中式II化合物之量。
在一些實施例中，可植入元件(當包含式II化合物時)包含N%增加(如與不包含式II化合物之可植入元件比較)，按重量計為至少0.1至2% N，其中N%藉由元素分析測定，並且對應於可植入元件中式II化合物之量。
在一些實施例中，可植入元件(當經式II化合物改質時)包含N%增加(如與不包含式II化合物之可植入元件比較)，按重量計為至少2至4% N，其中N%藉由元素分析測定，並且對應於可植入元件中式II化合物之量。
在一些實施例中，可植入元件(當包含式II化合物時)包含N%增加(如與不包含式II化合物之可植入元件比較)，按重量計為至少4至8% N，其中N%藉由元素分析測定，並且對應於可植入元件中式II化合物之量。
包含經式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽改質之海藻酸鹽的可植入元件可以在海藻酸鹽之一或多個單體單元上經改質。在一些實施例中，可植入元件之海藻酸鹽之至少0.5%單體經式(II)化合物改質(例如，可植入元件之海藻酸鹽之至少1%、2.5%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，可植入元件之海藻酸鹽之0.5%至50%、10%至90%、10%至50%或25-75%單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，可植入元件之海藻酸鹽之1%至20%單體經式(II)化合物改質。在一些實施例中，可植入元件之海藻酸鹽之1%至10%單體經式(II)化合物改質。
在一些實施例中，可植入元件包含經式(II)化合物(例如，式(II-a)、(II-b)、(II-b-i)、(II-b-ii)、(II-b-iii)、(II-c)、(II-c-i)、(II-d)、(II-e)、(II-e-i)、(II-f)、(II-g)、(II-g-i)或(II-g-ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-a)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-b)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-b-i)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-b-ii)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-c)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-d)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-e)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-e-i)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-f)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-g)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-g-i)化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經式(II-g-ii)化合物改質之海藻酸鹽。
在一些實施例中，可植入元件包含經表2中所示化合物改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物100改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物101改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物102改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物103改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物104改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物105改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物106改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物107改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物108改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物109改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物110改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，海藻酸鹽經化合物111改質。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物112改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物113改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物114改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物115改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物116改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物117改質之海藻酸鹽。在一些實施例中，可植入元件包含經化合物118改質之海藻酸鹽。
細胞及治療劑
本發明之可植入元件可包含多種不同之細胞類型(例如，人細胞)，包括上皮細胞、內皮細胞、纖維母細胞、間質幹細胞及角質細胞。例示性細胞類型包括WO 2017/075631中記載之細胞類型。在一實施例中，本文描述之可植入元件包含複數個細胞。在一實施例中，複數個細胞在被包封在本文所述之可植入元件中之前呈細胞懸浮液之形式。懸浮液中之細胞可以採取單細胞之形式(例如，來自單層細胞培養物)，或以另一種形式提供，例如，安置在微載體(例如，珠粒或基質)上或作為三維細胞聚集體(例如，細胞簇或球狀體)。細胞懸浮液可包含多個細胞簇(例如，作為球狀體)或微載體。
本發明之特徵在於產生或能夠產生治療劑之細胞，所述治療劑用於預防或治療本文所述之疾病、病症或病況。在一實施例中，細胞係工程化細胞。治療劑可以係任何生物物質，諸如核酸(例如，核苷酸、DNA或RNA)、多肽、脂質、糖(例如，單醣、二醣、寡醣或多醣)、或小分子，其各自將在下文進一步詳細闡述。例示性治療劑包括WO 2017/075631中列出之藥劑。
在一些實施例中，細胞(例如，工程化細胞)產生核酸。由本文描述之細胞產生之核酸可以在大小上變化並且含有一或多個核苷或核苷酸，例如，大於2、3、4、5、10、25、50個或更多個核苷或核苷酸。在一些實施例中，核酸係RNA或DNA之短片段，例如，並且可以用作報導體或用於診斷目的。例示性核酸包括單個核苷或核苷酸(例如，腺苷、胸苷、胞苷、鳥苷、單磷酸尿苷、單磷酸肌苷)、RNA(例如，mRNA、siRNA、miRNA、RNAi)及DNA(例如，載體、染色體DNA)。在一些實施例中，核酸具有約0.25 kD、0.5 kD、1 kD、1.5 kD、2 kD、2.5 kD、5 kD、10 kD、25 kD、50 kD、100 kD、150 kD、200 kD或更大之平均分子量。
在一些實施例中，治療劑係肽或多肽(例如，蛋白質)，例如激素、酶、細胞介素(例如，促炎性細胞介素或消炎性細胞介素)、生長因子、凝結因子或脂蛋白。由MSFC產生之肽或多肽(例如，蛋白質，例如，激素、生長因子、凝結因子(clotting factor)或凝固因子(coagulation factor)、抗體分子、酶、細胞介素、細胞介素受體或包括細胞介素或細胞介素受體之嵌合蛋白)可以具有天然存在之胺基酸序列，或可含有天然存在之序列之變異體。變異體可以係相對於參考天然存在之序列的天然存在之或非天然存在之胺基酸取代、突變、缺失或添加。天然存在之胺基酸序列可以係多態變異體。天然存在之胺基酸序列可以係人或非人胺基酸序列。在一些實施例中，天然存在之胺基酸序列或其天然存在之變異體係人序列。另外，用於本發明之肽或多肽(例如蛋白質)可以某種方式改質，例如經由化學或酶促改質(例如，糖基化、磷酸化)。在一些實施例中，肽具有約2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、45或50個胺基酸。在一些實施例中，蛋白質之平均分子量為5 kD、10 kD、25 kD、50 kD、100 kD、150 kD、200 kD、250 kD、500 kD或更大。
在一些實施例中，蛋白質係激素。例示性激素包括抗利尿激素(ADH)、催產素、生長激素(GH)、催乳素、生長激素釋放激素(GHRH)、甲狀腺促素(TSH)、甲狀腺促素釋放激素(TRH)、促腎上腺皮質素(ACTH)、促卵泡激素(FSH)、促黃體素(LH)、促黃體素釋放激素(LHRH)、甲狀腺素、降鈣素、副甲狀腺素、醛固酮、皮質醇、腎上腺素、升糖素、胰島素、雌激素、孕酮及睾固酮。在一些實施例中，蛋白質係胰島素(例如，胰島素A鏈、胰島素B鏈或胰島素原)。在一些實施例中，蛋白質係生長激素，諸如人生長激素(hGH)、重組人生長激素(rhGH)、牛生長激素、甲硫胺酸-人生長激素、des-苯丙胺酸人生長激素及豬生長激素。在一些實施例中，蛋白質不係胰島素(例如，胰島素A鏈、胰島素B鏈或胰島素原)。
在一些實施例中，蛋白質係生長因子，例如血管內皮生長因子(VEGF)、神經生長因子(NGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)、轉型生長因子(TGF)及胰島素樣生長因子-I及-II(IGF-I及IGF-II)。
在一些實施例中，蛋白質係凝結因子或凝固因子，例如血液凝結因子或血液凝固因子。在一些實施例中，蛋白質係參與凝固，亦即血液自液體轉化為固體或凝膠之過程的蛋白質。例示性凝結因子及凝固因子包括因子I(例如，血纖維蛋白原)、因子II(例如，凝血酶原)、因子III(例如，組織因子)、因子V(例如，促凝血球蛋白元(proaccelerin)、不穩定因子(labile factor))、因子VI、因子VII(例如，穩定因子、前轉化素(proconvertin))、因子VIII(例如，抗血友病因子A)、因子VIIIC、因子IX(例如，抗血友病因子B)、因子X(例如，普-司二氏因子(Stuart-Prower factor))、因子XI(例如，血漿凝血激素前驅物)、因子XII(例如，豪氏因子(Hagerman factor))、因子XIII(例如，纖維蛋白穩定因子)、馮威里氏因子(von Willebrand factor)、前激肽釋放酶(prekallikrein)、肝素輔因子II、高分子量激肽原(例如，費姿哲因子(Fitzgerald factor))、抗凝血酶III及纖維結合蛋白。在一些實施例中，蛋白質係抗凝結因子，諸如蛋白質C。
在一些實施例中，蛋白質係抗體分子。如本文所用，術語「抗體分子」係指包含至少一種免疫球蛋白可變域序列之蛋白質，例如免疫球蛋白鏈或其片段。術語「抗體分子」包括，例如，單株抗體(包括具有免疫球蛋白Fc區之全長抗體)。在一實施例中，抗體分子包含全長抗體或全長免疫球蛋白鏈。在一實施例中，抗體分子包含全長抗體或全長免疫球蛋白鏈之抗原結合或功能片段。在一實施例中，抗體分子係單特異性抗體分子並結合單個抗原決定基，例如具有複數個免疫球蛋白可變域序列之單特異性抗體分子，每個免疫球蛋白可變域序列結合相同之抗原決定基。
在一實施例中，抗體分子係多特異性抗體分子，例如，其包含複數個免疫球蛋白可變域序列，其中該複數個中之第一免疫球蛋白可變域序列對第一抗原決定基具有結合特異性，且該複數個中之第二免疫球蛋白可變域序列對第二抗原決定基具有結合特異性。在一實施例中，第一及第二抗原決定基在相同之抗原上，例如相同的蛋白質(或多聚體蛋白質之次單位)。在一實施例中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變域。在一實施例中，多特異性抗體分子係雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子或四特異性抗體分子。
各種類型之抗體分子可以由本文所述之MSFC產生，包括任何類別之完整免疫球蛋白、其片段及至少含有抗體之抗原結合可變域之合成蛋白質。抗體分子可以係抗體，例如IgG抗體，諸如IgG1 、IgG2 、IgG3 或IgG4 。抗體分子可以呈抗原結合片段之形式，包括Fab片段、F(ab')2片段、單鏈可變區及其類似形式。抗體可以係多株抗體或單株抗體(mAb)。單株抗體可包括「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與衍生自特定物種或屬於特定抗體類別或亞類之抗體中之相應序列相同或同源，而鏈之其餘部分與來自另一物種或屬於另一抗體類別或亞類之抗體中之相應序列相同或同源，以及此類抗體之片段，只要其特異性結合靶抗原及/或表現出所需生物活性。在一些實施例中，抗體分子係單域抗體(例如，奈米抗體)。所述抗體亦可以藉由重組方式修飾，例如藉由胺基酸之缺失、添加或取代，以增加抗體介導所需功能之功效。例示性抗體包括抗β-半乳糖苷酶、抗膠原蛋白、抗CD14、抗CD20、抗CD40、抗HER2、抗IL-1、抗IL-4、抗IL6、抗IL-13、抗IL17、抗IL18、抗IL-23、抗IL-28、抗IL-29、抗IL-33、抗EGFR、抗VEGF、抗CDF、抗鞭毛蛋白、抗-IFN-α、抗IFN-β、抗IFN-γ、抗甘露糖受體、抗VEGF、抗TLR1、抗TLR2、抗TLR3、抗TLR4、抗TLR5、抗TLR6、抗TLR9、抗PDF、抗PD1、抗PDL-1或抗神經生長因子抗體。在一些實施例中，抗體係抗神經生長因子抗體(例如，弗拉奴單抗(fulranumab)、法西奴單抗(fasinumab)、他尼珠單抗(tanezumab))。
在一些實施例中，蛋白質係細胞介素或細胞介素受體，或包括細胞介素或其受體之嵌合蛋白，包括例如腫瘤壞死因子α及β、其受體及其衍生物、腎素；脂蛋白；秋水仙鹼；促皮質素(corticotrophin)；加壓素；生長抑素；離胺酸加壓素(lypressin)；催胰酶素(pancreozymin)；亮丙瑞林(leuprolide)；α-1-抗胰蛋白酶；心房利鈉因子；肺界面活性劑；除組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(t-PA)之外的纖維蛋白溶酶原活化因子，例如尿激酶；鈴蟾素；凝血酶；腦啡肽酶；RANTES(活化正常T細胞表現及分泌之調節因子)；人巨噬細胞發炎蛋白(MIP-1-α)；血清白蛋白，諸如人血清白蛋白；密拉氏管抑制物質(mullerian-inhibiting substance)；鬆弛素A鏈；鬆弛素B鏈；鬆弛素原；小鼠促性腺激素相關肽；絨毛膜促性腺激素；微生物蛋白，諸如β-內醯胺酶；DNA酶；抑制素；活化素；激素或生長因子之受體；整合素；蛋白質A或D；類風濕因子；血小板衍生生長因子(PDGF)；表皮生長因子(EGF)；轉型生長因子(TGF)，諸如TGF-α及TGF-β，包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4或TGF-β5；胰島素樣生長因子-I及-II(IGF-I及IGF-II)；des(1-3)-IGF-I(腦IGF-I)，胰島素樣生長因子結合蛋白；CD蛋白，諸如CD-3、CD-4、CD-8及CD-19；紅血球生成素；骨誘導因子；免疫毒素；干擾素，諸如干擾素-α(例如，干擾素α2A)、-β、-γ、-λ及複合干擾素；群落刺激因子(CSF)，例如M-CSF、GM-CSF及G-CSF；介白素(IL)，例如IL-1至IL-10；超氧化物歧化酶；T細胞受體；表面膜蛋白；衰變加速因子；轉運蛋白；歸巢受體；地址素；生育抑制劑，諸如前列腺素；生育促進劑；調節蛋白；抗體(包括其片段)及嵌合蛋白，諸如免疫黏附素；此等化合物之前驅體、衍生物、前藥及類似物，以及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽，或其前驅體、衍生物、前藥及類似物。合適的蛋白質或肽可以係天然的或重組的，包括例如融合蛋白。
由本文描述之MSFC產生之多肽(例如，蛋白質)之實例亦包括CCL1、CCL2 (MCP-1)、CCL3 (MIP-1α)、CCL4 (MIP-1β)、CCL5 (RANTES)、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9 (CCL10)、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1 (KC)、CXCL2 (SDF1a)、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8 (IL8)、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CX3CL1、XCL1、XCL2、TNFA、TNFB (LTA)、TNFC (LTB)、TNFSF4、TNFSF5 (CD40LG)、TNFSF6、TNFSF7、TNFSF8、TNFSF9、TNFSF10、TNFSF11、TNFSF13B、EDA、IL2、IL15、IL4、IL13、IL7、IL9、IL21、IL3、IL5、IL6、IL11、IL27、IL30、IL31、OSM、LIF、CNTF、CTF1、IL12a、IL12b、IL23、IL27、IL35、IL14、IL16、IL32、IL34、IL10、IL22、IL19、IL20、IL24、IL26、IL29、IFNL1、IFNL2、IFNL3、IL28、IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA21、IFNB1、IFNK、IFNW1、IFNG、IL1A (IL1F1)、IL1B (IL1F2)、IL1Ra (IL1F3)、IL1F5 (IL36RN)、IL1F6 (IL36A)、IL1F7 (IL37)、IL1F8 (IL36B)、IL1F9 (IL36G)、IL1F10 (IL38)、IL33 (IL1F11)、IL18 (IL1G)、IL17、KITLG、IL25 (IL17E)、CSF1 (M-CSF)、CSF2 (GM-CSF)、CSF3 (G-CSF)、SPP1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、CCL3L1、CCL3L2、CCL3L3、CCL4L1、CCL4L2、IL17B、IL17C、IL17D、IL17F、AIMP1 (SCYE1)、MIF、Areg、BC096441、Bmp1、Bmp10、Bmp15、Bmp2、Bmp3、Bmp4、Bmp5、Bmp6、Bmp7、Bmp8a、Bmp8b、C1qtnf4、Ccl21a、Ccl27a、Cd70、Cer1、Cklf、Clcf1、Cmtm2a、Cmtm2b、Cmtm3、Cmtm4、Cmtm5、Cmtm6、Cmtm7、Cmtm8、Crlf1、Ctf2、Ebi3、Edn1、Fam3b、Fasl、Fgf2、Flt3l、Gdf10、Gdf11、Gdf15、Gdf2、Gdf3、Gdf5、Gdf6、Gdf7、Gdf9、Gm12597、Gm13271、Gm13275、Gm13276、Gm13280、Gm13283、Gm2564、Gpi1、Grem1、Grem2、Grn、Hmgb1、Ifna11、Ifna12、Ifna9、Ifnab、Ifne、Il17a、Il23a、Il25、Il31、Iltifb,Inhba、Lefty1、Lefty2、Mstn、Nampt、Ndp、Nodal、Pf4、Pglyrp1、Prl7d1、Scg2、Scgb3a1、Slurp1、Spp1、Thpo、Tnfsf10、Tnfsf11、Tnfsf12、Tnfsf13、Tnfsf13b、Tnfsf14、Tnfsf15、Tnfsf18、Tnfsf4、Tnfsf8、Tnfsf9、Tslp、Vegfa、Wnt1、Wnt2、Wnt5a、Wnt7a、Xcl1、腎上腺素、抑黑素、三碘甲狀腺素、前列腺素、白三烯、前列環素、凝血脂素、胰島澱粉樣多肽、密拉氏管抑制因子或激素、脂聯素、促皮質素、血管緊張素、血管加壓素、精胺酸加壓素、心房肽(atriopeptin)、腦利鈉肽、降鈣素、膽囊收縮素、皮質抑素、腦啡肽、內皮素、紅血球生成素、卵泡刺激素、甘丙胺素、胃抑制多肽、胃泌素、胃內激素、升糖素、升糖素樣肽-1、促性腺激素釋放激素、鐵調素、人絨毛膜促性腺激素、人胎盤催乳激素、抑制素、促生長因子、瘦素、促脂素、黑素細胞促素、腸動素、食慾激素受體、催產素、胰多肽、垂體腺苷酸環化酶活化肽、鬆弛素、腎素、胰泌素、生長抑素、血小板生成素、甲狀腺促素、甲狀腺促素釋放激素、激脈腸多肽、雄激素、α-葡糖苷酶(亦稱為酸性麥芽糖酶、肝糖磷酸化酶、肝糖脫支酶、磷果糖激酶、磷甘油酸激酶、磷甘油酸變位酶、乳酸脫氫酶、肉鹼棕櫚醯基轉移酶、肉鹼及肌腺苷酸去胺酶。
在一些實施例中，蛋白質係替代療法或替代蛋白質。在一些實施例中，替代療法或替代蛋白質係凝結因子或凝固因子，例如因子VIII(例如，包含天然存在之人因子VIII胺基酸序列或其變異體)或因子IX(例如，包含天然存在之人因子IX胺基酸序列或其變異體)。
在一些實施例中，將細胞工程化以表現因子VIII，例如重組因子VIII。在一些實施例中，MSFC衍生自人組織並且經工程化以表現因子VIII，例如重組因子VIII。在一些實施例中，重組因子VIII係B域缺失之重組因子VIII(FVIII-BDD)。
在一些實施例中，細胞衍生自人組織並經工程化以表現因子IX，例如重組因子IX。在一些實施例中，MSFC經工程化以表現因子IX，例如野生型人因子IX(FIX)或其多型變異體。在一些實施例中，將細胞工程化以表現野生型FIX蛋白(FIX-GIF)之功能獲得(GIF)變異體，其中GIF變異體具有比相應的野生型FIX更高的比活性。
在一些實施例中，替代療法或替代蛋白質係酶，例如α-半乳糖苷酶、α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)或N-磺基葡糖胺磺基水解酶(SGSH)。在一些實施例中，替代療法或替代蛋白質係酶，例如α-半乳糖苷酶A(例如，包含天然存在之人α-半乳糖苷酶A胺基酸序列或其變異體)。在一些實施例中，替代療法或替代蛋白質係細胞介素或抗體。
在一些實施例中，治療劑係糖，例如單醣、二醣、寡醣或多醣。在一些實施例中，糖包含丙醣、丁醣、戊醣、己醣或庚醣部分。在一些實施例中，糖包含線性單醣或環化單醣。在一些實施例中，糖包含葡萄糖、半乳糖、果糖、鼠李糖、甘露糖、阿拉伯糖、葡糖胺、半乳糖胺、唾液酸、甘露糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖酸或古洛糖酸部分。在一些實施例中，糖與蛋白質連接(例如，N-連接之聚糖或O-連接之聚糖)。例示性的糖包括葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、鼠李糖、蔗糖、核糖、木糖、唾液酸、麥芽糖、直鏈澱粉、菊糖、果寡醣、半乳寡醣、甘露聚糖、凝集素、果膠、澱粉、纖維素、肝素、玻尿酸、甲殼素、支鏈澱粉或肝糖。在一些實施例中，治療劑係糖醇。
在一些實施例中，治療劑係脂質。脂質可以係疏水的或兩親的，並且可以形成三級結構，諸如脂質體、囊泡或膜、或插入脂質體、囊泡或膜中。脂質可包含脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂、甾醇脂質、孕烯醇酮脂質、鞘脂、醣脂、聚酮化合物或鞘脂。藉由本文描述之MSFC產生之脂質之實例包括花生四烯酸乙醇醯胺、二十二碳六烯酸、前列腺素、白三烯、凝血脂素、類廿烷酸、三酸甘油酯、大麻素、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂酸、神經醯胺、鞘磷脂、腦苷脂、神經節苷脂、雌激素、雄固醇、睪固酮、膽固醇、類胡蘿蔔素、醌、氫醌或泛醌。
在一些實施例中，治療劑係小分子。小分子可包括由細胞產生之天然產物。在一些實施例中，小分子的可用性較差或不符合利皮斯基五規則(Lipinski rule of five，用於估計小分子是否可能係人體中之口服活性藥物之一組指南；參見例如，Lipinski, C.A.等人 (2001) Adv Drug Deliv 46:2-36)。例示性小分子天然產物包括抗細菌藥物(例如，卡蘆莫南(carumonam)、達托黴素(daptomycin)、非達黴素(fidaxomicin)、磷黴素(fosfomycin)、異帕米星(ispamicin)、硫酸微黴素(micronomicin sulfate)、米卡黴素(miocamycin)、莫匹羅星(mupiocin)、硫酸奈替米星(netilmicin sulfate)、替考拉寧(teicoplanin)、硫黴素(thienamycin)、利福黴素(rifamycin)、紅黴素(erythromycin)、萬古黴素(vancomycin))、抗寄生蟲藥物(例如，青蒿素(artemisinin)、伊維菌素(ivermectin))、抗癌藥物(例如，小紅莓(doxorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、胺基乙醯丙酸、阿格拉賓(arglabin)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、羅米地辛(romidepsin)、曲貝替定(trabectdin)、放線菌素D(actinomycin D)、博萊黴素(bleomycin)、色素黴素A(chromomycin A)、道諾黴素(daunorubicin)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、新制黴素(neocarzinostatin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、曲貝替定(trabectedin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine))、抗糖尿病藥物(例如，伏格列波糖(voglibose))、中樞神經系統藥物(例如，L-多巴(L-dopa)、加蘭他敏(galantamine)、齊考諾肽(zicontide))、他汀類藥物(如美伐他汀(mevastatin))、抗真菌藥物(例如，煙麯黴素(fumagillin)、環孢菌素(cyclosporin))、1-脫氧野尻黴素及茶鹼、甾醇(膽固醇、雌激素、睪固酮)。另外的小分子天然產物描述於Newman, D.J.及Cragg, M. (2016)J Nat Prod 79:629-661及Butler, M.S.等人 (2014)Nat Prod Rep 31:1612-1661，其以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，將細胞工程化以合成非蛋白質或非肽小分子。例如，在一實施例中，細胞可以產生他汀類藥物(例如，牛磺酸抑制素(taurostatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)或阿托伐他汀(atorvastatin))。
在一些實施例中，治療劑係抗原(例如，病毒抗原、細菌抗原、真菌抗原、植物抗原、環境抗原或腫瘤抗原)。熟習此項技術者認為抗原係免疫刺激性的，亦即能夠刺激免疫反應或對其衍生之生物體或分子提供有效免疫。抗原可以係核酸、肽、蛋白質、糖、脂質或其組合。
細胞，例如工程化細胞，例如本文所述之工程化細胞，可以產生單一治療劑或複數種治療劑。在一些實施例中，細胞產生單一治療劑。在一些實施例中，細胞簇包含產生單一治療劑之細胞。在一些實施例中，簇中之至少約1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%細胞產生單一治療劑(例如，本文所述之治療劑)。在一些實施例中，MSFC產生複數種治療劑，例如至少2、3、4、5、6、7、8、9或10種治療劑。在一些實施例中，細胞簇包含產生複數種治療劑之細胞。在一些實施例中，簇中之至少約1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%細胞產生複數種治療劑(例如，本文所述之治療劑)。
治療劑可以係相關的或可以形成複合物。在一些實施例中，治療劑以活性形式自細胞分泌或釋放。在一些實施例中，治療劑以非活性形式自細胞分泌或釋放，例如作為前藥。在後一種情況下，治療劑可以藉由下游試劑(諸如酶)活化。在一些實施例中，治療劑不自細胞分泌或釋放，而係在細胞內維持。例如，治療劑可以係參與不需要之物質之解毒或代謝之酶，並且不需要之物質之解毒或代謝發生在細胞內。
治療方法
本文描述經由投與或植入包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之可植入元件或聚合物來預防或治療個體之疾病、病症或病況之方法。在一些實施例中，本文所述之方法直接或間接地減輕或緩解疾病、病症或病況之至少一種症狀。在一些實施例中，本文所述之方法預防或減緩疾病、病症或病況之發作。在一些實施例中，個體係人。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況影響身體系統，例如神經系統(例如，周邊神經系統(PNS)或中樞神經系統(CNS))、脈管系統、骨骼系統、呼吸系統、內分泌系統、淋巴系統、生殖系統或胃腸道。在一些實施例中，該疾病、病症或病況影響身體之一部分，例如血液、眼睛、腦、皮膚、肺、胃、口、耳、腿、足、手、肝、心、腎、骨、胰臟、脾臟、大腸、小腸、脊髓、肌肉、卵巢、子宮、陰道或陰莖。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係神經退化性疾病、糖尿病、心臟病、自體免疫疾病、癌症、肝病、溶酶體儲積病、血液凝血病症或凝固病症、矯形外科病症、胺基酸代謝病症。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係神經退化性疾病。例示性神經退化性疾病包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)、肌萎縮性側索硬化(ALS)、多發性硬化症(MS)及腦癱(CP)、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮(dentatorubro-pallidoluysian atrophy，DRPLA)、神經元核內透明包涵體病(NIHID)、路易體性癡呆(dementia with Lewy bodies)、唐氏症(Down's syndrome)、髓素異常表像(Hallervorden-Spatz disease)、朊病毒病、嗜銀顆粒性癡呆、皮質基底核退化、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)、瀰漫性神經原纖維纏結、GSS氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、庫賈氏病(Jakob-Creutzfeldt disease)、尼-皮二氏病(Niemann-Pick disease)3型、進行性核上麻痹、亞急性硬化泛腦炎、脊髓小腦性共濟失調、皮克氏病(Pick's disease)及齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係自體免疫疾病，例如硬皮病、多發性硬化、狼瘡或過敏。
在一些實施例中，該疾病係肝臟疾病，例如B型肝炎、C型肝炎、肝硬化、NASH。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係癌症。例示性癌症包括白血病、淋巴瘤、黑素瘤、肺癌、腦癌(例如，神經膠母細胞瘤)、肉瘤、胰臟癌、腎癌、肝癌、睾丸癌、前列腺癌或子宮癌。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係矯形外科病況。例示性矯形外科病況包括骨質疏鬆症、骨壞死、佩吉特氏病(Paget's disease)或骨折。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係溶酶體儲積病。例示性溶酶體儲積病包括高歇氏病(例如，I型、II型、III型)、泰-薩二氏症(Tay-Sachs disease)、法布立病、法伯氏病(Farber disease)、赫爾勒氏症候群(Hurler syndrome)(亦稱為黏多醣病I型(MPS I))、亨特氏症候群(Hunter syndrome)、溶酶體酸性脂肪酶缺乏症、尼-皮二氏病(Niemann-Pick disease)、薩拉氏病(Salla disease)、聖菲利柏氏症候群(Sanfilippo syndrome)(亦稱為黏多醣病IIIA型(MPS3A))、多發性硫酸脂酶缺乏症、馬-拉二氏症(Maroteaux-Lamy syndrome)、異染性腦白質障礙、克拉培氏病(Krabbe disease)、沙伊氏症(Scheie syndrome)、賀-沙二氏症(Hurler-Scheie syndrome)、史萊氏症(Sly syndrome)、玻尿酸酶缺乏症、龐培氏病、達農氏病(Danon disease)、神經節苷脂病或莫奎歐氏症(Morquio syndrome)。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係血液凝血病症或凝固病症。例示性血液凝血病症或凝固病症包括血友病(例如，血友病A或血友病B)、馮威里氏病(Von Willebrand diaease)、血小板減少症、尿毒症、伯納德-蘇里爾症候群(Bernard-Soulier syndrome)、因子XII缺乏症、維生素K缺乏症或先天性無纖維蛋白原血症。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係胺基酸代謝病症，例如苯酮尿症、酪胺酸血症(例如，1型或2型)、黑尿症、高胱胺酸尿症、高同型半胱胺酸血症、楓糖漿尿病。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係脂肪酸代謝病症，例如高脂質血症、高膽固醇血症、半乳糖血症。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況係嘌呤或嘧啶代謝病症，例如勒-奈二氏症(Lesch-Nyhan syndrome)。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況不係糖尿病(例如，I型或II型糖尿病)。
本發明進一步包含用於鑑別患有或懷疑患有本文所述之疾病、病症或病況之個體之方法，並且在該鑑別後，向個體投與可植入元件，該可植入元件包含細胞，例如視情況由包封組件包封，及視情況經本文所述之式(II)化合物改質，或其組合物。在一實施例中，個體係人。
實例
為了可以更全面地理解本文所述之發明，提出以下實例。提供本申請中描述之合成及生物實例以說明本文提供之化合物、組合物、裝置及方法，並且不以任何方式解釋為限制其範圍。
本文提供之化合物、聚合物、可植入元件及其組合物可以使用對熟習此項技術者熟知之下述特定合成方案之修改，由容易獲得之起始物質製備。應當理解，在給出典型或較佳之製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，除非另有說明，否則亦可以使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用之特定反應物或溶劑而變化，但此等條件可由熟習此項技術者利用常規最佳化程序確定。
另外，如對於熟習此項技術者顯而易見的是，可能需要習知保護基團來防止某些官能基發生非所需之反應。對特定官能基選擇合適之保護基團以及保護及去保護之合適條件係此項技術中熟知的。例如，Greene等人,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第二版, Wiley, New York, 1991及其中引用之參考文獻中描述有許多保護基團及其引入及移除。
本發明之例示性化合物、聚合物、可植入元件及組合物可使用下述任何策略製備。
實例 1 ：例示性化合物之合成
一般方案
以下程序描述製備用於製備化學改質之可植入元件之例示性化合物之方法。本文提供之化合物可以使用對熟習此項技術者熟知之下述特定合成方案之修改，由容易獲得之起始物質製備。應當理解，在給出典型或較佳之製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，除非另有說明，否則亦可以使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用之特定反應物或溶劑而變化，但此等條件可由熟習此項技術者利用常規最佳化程序確定。
另外，如對於熟習此項技術者顯而易見的是，可能需要習知保護基團來防止某些官能基發生非所需之反應。對特定官能基選擇合適之保護基團以及保護及去保護之合適條件係此項技術中熟知的。例如，Greene等人,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第二版, Wiley, New York, 1991及其中引用之參考文獻中描述有許多保護基團及其引入及移除。
休斯根環加成 (Huisgen cycloaddition) 得到 1,4- 取代之三唑
銅催化之休斯根[3+2]環加成用於製備基於三唑之化合物及其組合物、裝置及材料。範疇及典型方案已成為許多綜述之主題(例如，Meldal, M.及Tornoe, C. W.Chem. Rev. (2008) 108:2952-3015；Hein, J. E.及Fokin, V. V.Chem. Soc. Rev . (2010) 39(4):1302-1315；兩者均以引用的方式併入本文中)。
在上面所示之實例中，疊氮化物係含有連接要素A之片段中之反應性部分，而炔烴係側基Z之反應性組分。如下所述，此等功能性手柄可以交換以產生結構上相關之三唑產物。此等替代物之製備係類似的，且不需要特別考慮。
以碘化物為起始物質之典型休斯根環加成程序概述如下。在某些情況下，為了安全起見，碘化物在反應過程中轉化為疊氮化物。
疊氮化鈉(1.1當量)、抗壞血酸鈉(0.1當量)、反式-N ,N '-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.25當量)、碘化銅(I)於甲醇(1.0 M，限量試劑)中之溶液用鼓泡的氮氣脫氣並用乙炔(1當量)及芳基碘(1.2當量)處理。將此混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著溫熱至55℃後保持16小時。接著將反應物冷卻至室溫，經由漏斗過濾，且濾餅用甲醇洗滌。將合併的濾液濃縮並經由矽膠急驟層析純化。將合併的濾液濃縮並經由矽膠急驟層析(120 g二氧化矽，梯度為0至40% (3%氫氧化銨水溶液，22%甲醇，餘者為二氯甲烷)於二氯甲烷中純化，得到所需目標物質。
以疊氮化物為起始物質之典型休斯根環加成程序概述如下。
參[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(0.2當量)、三乙胺(0.5當量)、碘化銅(I)(0.06當量)於甲醇(0.4 M，限量試劑)中之溶液用乙炔(1.0當量)處理並冷卻至0℃。使反應物經30分鐘溫熱至室溫，接著加熱至55℃後保持16小時。將反應物冷卻至室溫，濃縮，並用HPLC(C18管柱，梯度為0至100% (3%氫氧化銨水溶液，22%甲醇，餘者為二氯甲烷)於二氯甲烷中純化，得到所需目標物質。
休斯根環加成得到 1,5- 取代之三唑
休斯根[3+2]環加成亦用釕催化劑進行，優先獲得1,5-二取代之產物(例如描述於Zhang等人,J. Am. Chem. Soc ., 2005,127 , 15998-15999；Boren等人,J. Am. Chem. Soc ., 2008,130 , 8923-8930，其各自以全文引用之方式併入本文中)。
如前所述，疊氮化物及炔烴基團可以交換形成如下所述的類似的三唑。
典型的程序描述如下：將炔烴(1當量)及疊氮化物(1當量)於二噁烷(0.8 M)中之溶液逐滴添加至氯化五甲基環戊二烯基雙(三苯基膦)釕(II)(0.02當量)於二噁烷(0.16 M)中之溶液中。將小瓶用氮氣吹掃，密封，且將混合物加熱至60℃後持續12小時。濃縮所得混合物並經由矽膠急驟層析純化，得到所需化合物。
(4-(4-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (3) 之實驗程序

(4-碘苯基)甲胺(1 ，843 mg，3.62 mmol，1.0當量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(74 μL，0.47 mmol，0.13當量)、抗壞血酸鈉(72 mg，0.36 mmol，0.1當量)、碘化銅(69 mg，0.36 mmol，0.1當量)、疊氮化鈉(470 mg，7.24 mmol，2.0當量)及1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪(2 ，0.5 g，3.62 mmol，1.0當量)於甲醇(9 mL)及水(1 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘並加熱至55℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且用二氯甲烷萃取褐色漿料。將矽藻土添加至合併的二氯甲烷相中，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(80 g)純化粗產物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至7.5%，得到(4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(3 ，0.45 g，43%)。LCMS m/z: [M + H]+ C15 H22 N6 之計算值287.2；實驗值287.1。
N -(4-(4-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 ) 甲基丙烯醯胺 (4) 之實驗程序

(4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(3 ，1.2 g，4.19 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.70 mL，5.03 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (50 mL)中之溶液用冰浴冷卻至0℃，且添加甲基丙烯醯氯(0.43 mL，4.40 mmol，1.05當量於5 mL CH2 Cl2 中)。將反應物攪拌一天，同時用冰浴冷卻。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析(80 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至7.5%。在減壓下移除溶劑，且將得到的固體用乙醚濕磨，過濾並用乙醚洗滌多次，得到呈白色固體狀之N -(4-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)甲基丙烯醯胺(4 ，0.41 g，28%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C19 H26 N6 O之計算值355.2；實驗值355.2。
(4-(4-((2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (6) 之實驗程序

(4-碘苯基)甲胺(1 ，2.95 g，12.64 mmol，1.0當量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(259 μL，1.64 mmol，0.13當量)、抗壞血酸鈉(250 mg，1.26 mmol，0.1當量)、碘化銅(241 mg，1.26 mmol，0.1當量)、疊氮化鈉(1.64 g，25.29 mmol，2.0當量)及1-甲基-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪(5，2.0 g，12.64 mmol，1.0當量)於甲醇(40 mL)及水(4 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘並加熱至55℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，過濾，並用矽藻土(10 g)濃縮。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析(220 g)純化粗產物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至6.25%，得到(4-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(6 ，1.37 g，35%)。LCMS m/z: [M + H]+ C15 H22 N4 O3 之計算值307.2；實驗值307.0。
N -(4-(4-((2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 ) 甲基丙烯醯胺 (7) 之實驗程序

4-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(6 ，1.69 g，5.52 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.92 mL，6.62 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (50 mL)中之溶液用冰浴冷卻至0℃，且以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.57 mL，5.79 mmol，1.05當量)。將反應物在室溫下攪拌4小時。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠(80 g)層析純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至1.25%，得到呈白色固體狀之N -(4-(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)甲基丙烯醯胺(7 ，1.76 g，85%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C19 H26 N4 O4 之計算值375.2；實驗值375.0。
3-( 丙 -2- 炔 -1- 基氧基 ) 氧雜環丁烷 (9) 之實驗程序

氫化鈉(27.0 g，675 mmol，60%純度)於THF (200 mL)中之懸浮液用冰浴冷卻。以逐滴方式添加氧雜環丁-3-醇(8 ，25 g，337 mmol)，且在0℃下攪拌30分鐘。接著以逐滴方式添加3-溴丙1-炔(9 ，41.2 mL，371 mmol，80%純度)。將混合物攪拌隔夜，同時使其溫熱至室溫。混合物經矽藻土過濾，用THF洗滌，並在減壓下用矽藻土濃縮。粗產物經矽膠(220 g)純化且用己烷/EtOAc溶離。移動相中之EtOAc之濃度自0提高至25%，得到黃色油狀物(9 ，18.25 g，48%)。
3-(4-(( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙 -1- 胺 (11) 之實驗程序

將3-(丙-2-炔-1-基氧基)氧雜環丁烷(9 ，7.96 g，71 mmol，1.0當量)、3-疊氮基丙-1-胺(10 ，7.82 g，78 mmol，1.1當量)、參[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-胺(8.29 g，15.6 mmol，0.22當量)、碘化銅(1.35 g，7.1 mmol，0.1當量)及三乙胺(2.47 mL，17.8 mmol，0.25當量)於甲醇(80 mL)中之混合物溫熱至55℃，且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加矽藻土(20 g)，且在減壓下濃縮。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(220 g)純化粗產物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至15%，得到呈黃色油狀物之3-(4-((氧雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)丙-1-胺(11 ，11.85 g，79%)。LCMS m/z: [M + H]+ C9 H16 N4 O2 之計算值213.1；實驗值213.0。
N -(3-(4-(( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙基 ) 甲基丙烯醯胺 (12) 之實驗程序

3-(4-((氧雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)丙-1-胺(11 ，3.94 g，18.56 mmol，1.0當量)及三乙胺(3.1 mL，22.28 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液用冰浴冷卻至0℃，且以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(1.99 mL，20.42 mmol，1.1當量)。將反應物攪拌隔夜，同時使其溫熱至室溫。添加20公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/甲醇作為移動相，藉由矽膠層析(220 g)純化殘餘物。甲醇之濃度自0%逐漸提高至5%，得到呈固體狀之N -(3-(4-((氧雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)丙基)甲基丙烯醯胺(12 ，3.22 g，62%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C13 H20 N4 O3 之計算值281.2；實驗值281.0。
N -(4-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 ) 甲基丙烯醯胺 (14) 之實驗程序

向(4-(1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(13 ，獲自WuXi，1.2 g，5.70 mmol，1.0當量)及三乙胺(15 mL，107.55 mmol，18.9當量)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液中以逐滴方式緩慢添加甲基丙烯醯氯(893 mg，8.54 mmol，1.5當量)。將反應物攪拌隔夜。添加20公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至1.25%，得到N -(4-(1H -1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)甲基丙烯醯胺(14 ，1.38 g，40%產率)。
(4-(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (15) 之實驗程序

(4-碘苯基)甲胺鹽酸鹽(5.0 g，18.55 mmol，1.0當量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.59 mL，3.71 mmol，0.2當量)、抗壞血酸鈉(368 mg，1.86 mmol，0.1當量)、碘化銅(530 mg，2.78 mmol，0.15當量)、疊氮化鈉(2.41 g，37.1 mmol，2.0當量)、Et3 N (3.11 mL，22.26 mmol，1.2當量)及2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H -哌喃(2.6 g，18.55 mmol，1.0當量)於甲醇(50 mL)及水(12 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘並加熱至55℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且經由413濾紙過濾。添加矽藻土，且在減壓下移除溶劑，且使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(120 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至6.25%，得到呈白色固體狀之(4-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(15 ，3.54 g，66%)。LCMS m/z: [M + H]+ C15 H20 N4 O2 之計算值289.2；實驗值289.2。
N -(4-(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 ) 甲基丙烯醯胺 (16) 之實驗程序

(4-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(15 ，3.46 g，12.00 mmol，1.0當量)及三乙胺(2.01 mL，14.40 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (40 mL)中之溶液用冰浴冷卻至0℃，且以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(1.23 mL，12.60 mmol，1.05當量，稀釋於5 mL CH2 Cl2 中)。移除冷卻浴，並將反應物攪拌4小時。添加20公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析(80 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至3.75%，得到呈白色固體狀之N -(4-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)甲基丙烯醯胺(16 ，2.74 g，64%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C19 H24 N4 O3 之計算值357.2；實驗值357.3。
N -(4-(4-( 羥基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 ) 甲基丙烯醯胺 (17) 之實驗程序

將N -(4-(4-(羥基甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)甲基丙烯醯胺溶液(16 ，1.2 g，3.37 mmol，1.0當量)溶解於甲醇(6 mL)及HCl (1 N，水溶液，9 mL)中在室溫下持續隔夜。添加矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠層析(24 g)純化粗產物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至12.5%，得到呈白色固體狀之N -(4-(4-(羥基甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)甲基丙烯醯胺(17 ，0.85 g，92%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C14 H16 N4 O2 之計算值273.1；實驗值273.1。
(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸酯 (19) 之實驗程序

將含(4-(羥基甲基)苯甲基)胺基甲酸苯甲酯(2.71 g，10 mmol，1當量)、3,4-二氫-2H -哌喃(1.81 mL，20 mmol，2當量)、一水合對甲苯磺酸(285 mg，1.5 mmol，0.15當量)之二氯甲烷(100 mL)在室溫下攪拌隔夜。添加矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用己烷/EtOAc作為溶離劑，以100%己烷開始，且將EtOAc濃度逐漸增加至100%，經矽膠(24 g)純化粗產物，得到呈無色油狀物之(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)-胺基甲酸苯甲酯(19 ，2.4 g，68%)。LCMS m/z: [M + Na]+ C21 H25 NO4 之計算值378.17；實驗值378.17。
(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 苯基 ) 甲胺 ( 20) 之實驗程序

將含(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)胺基甲酸酯(19 ，1.5 g，4.2 mmol，1當量)、鈀/碳(160 mg，10 wt.%)之EtOH短暫抽真空，接著經由氣球添加氫氣，並將混合物在室溫下攪拌1小時。添加矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(12 g)純化粗產物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至25%，得到呈無色油狀物之(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(20 ，890 mg，95%)。LCMS m/z: [M + H]+ C13 H19 NO2 之計算值222.15；實驗值222.14。
N -(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯甲基 )- 甲基丙烯醯胺 (21) 之實驗程序

將(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)苯基)甲胺(20 ，0.5 g，2.26 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.47 mL，3.39 mmol，1.5當量)於CH2 Cl2 (10 mL)中之溶液短暫抽真空並用氮氣沖洗。以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.33 mL，3.39 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用己烷/EtOAc作為溶離劑，以100%己烷開始，且將EtOAc濃度逐漸增加至100%，藉由矽膠層析(12 g)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之N -(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)苯甲基)甲基丙烯醯胺(21 ，0.47 g，72%產率)。LCMS m/z: [M + Na]+ C17 H23 NO3 之計算值312.16；實驗值312.17。
(4-(4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (22) 之實驗程序

(4-碘苯基)甲胺(5.0 g，21.45 mmol，1.0當量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.44 mL 2.79 mmol，0.13當量)、抗壞血酸鈉(425 mg，2.15 mmol，0.1當量)、碘化銅(409 mg，2.15 mmol，0.1當量)、疊氮化鈉(2.79 g，42.91 mmol，2.0當量)及2-(丁-3-炔-1-基氧基)四氫-2H -哌喃(3.36 mL，21.45 mmol，1.0當量)於甲醇(20 mL)及水(5 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘並加熱至55℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且經由413濾紙過濾。添加矽藻土(10 g)，且在減壓下移除溶劑，且使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(220 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至5%，得到呈固體狀之(4-(4-(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(22 ，3.15 g，49%)。LCMS m/z: [M + H]+ C16 H22 N4 O2 之計算值303.18；實驗值303.18。
N -(4-(4-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 ) 甲基丙烯醯胺 (23) 之實驗程序

(4-(4-(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(22 ，3.10 g，10.25 mmol，1.0當量)及三乙胺(1.71 mL，12.30 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (55 mL)中之溶液用冰浴冷卻至0℃，且以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(1.05 mL，12.30 mmol，1.2當量，稀釋於5 mL CH2 Cl2 中)。移除冷卻浴，並將反應物攪拌4小時。添加8公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析(80 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至2.5%，得到呈白色固體狀之N -(4-(4-(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)甲基丙烯醯胺(23 ，2.06 g，54%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C20 H26 N4 O3 之計算值371.2078；實驗值371.2085。
(4-(1-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (24) 之實驗程序

(4-乙炔基苯基)甲胺(2.36 g，18.00 mmol，1.0當量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.56 mL，3.60 mmol，0.2當量)、抗壞血酸鈉(357 mg，1.80 mmol，0.1當量)、碘化銅(514 mg，2.70 mmol，0.15當量)及2-(2-疊氮基乙氧基)四氫-2H -哌喃(3.08 mL，18.00 mmol，1.0當量)於甲醇(24 mL)及水(6 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘並加熱至55℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且經矽藻土過濾，並用MeOH(3×50 mL)沖洗。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物再溶解於二氯甲烷中，添加矽藻土(20 g)，且在減壓下移除溶劑，且使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(120 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至25%，得到呈淡黃色油狀物之(4-(1-(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲胺(24 ，3.51 g，64%)。LCMS m/z: [M + H]+ C16 H22 N4 O2 之計算值303.1816；實驗值303.1814。
N -(4-(1-(2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 苯甲基 ) 甲基丙烯醯胺 (25) 之實驗程序

將(4-(1-(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)苯基)甲胺(24 ，1.5 g，4.96 mmol，1.0當量)及三乙胺(1.04 mL，7.44 mmol，1.5當量)於CH2 Cl2 (30 mL)中之溶液短暫抽真空並用氮氣沖洗。以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.72 mL，7.44 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用己烷/EtOAc作為溶離劑，以100%己烷開始，且將EtOAc濃度逐漸增加至100%，藉由矽膠層析(40 g)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之N -(4-(1-(2-((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)甲基丙烯醯胺(25 ，0.9 g，49%產率)。LCMS m/z: [M + Na]+ C20 H26 N4 O3 之計算值371.2078；實驗值371.2076。
1-(4-(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺 (26) 之實驗程序

1-(4-碘苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(1.0 g，4.05 mmol，1.0當量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.08 mL 0.53 mmol，0.13當量)、抗壞血酸鈉(80 mg，0.40 mmol，0.1當量)、碘化銅(77 mg，0.40 mmol，0.1當量)、疊氮化鈉(526 g，8.09 mmol，2.0當量)及2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H -哌喃(0.57 g，4.05 mmol，1.0當量)於甲醇(9 mL)及水(1 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘並加熱至55℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物再溶解在二氯甲烷中，並經矽藻土短柱過濾。將矽藻土添加至濾液中，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(40 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至5%，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙-1-胺(26 ，0.62 g，51%)。LCMS m/z: [M + H]+ C16 H22 N4 O2 之計算值303.2；實驗值303.2。
N -(1-(4-(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 甲基丙烯醯胺 (27) 之實驗程序

1-(4-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙-1-胺(26 ，0.52 g，1.7 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.29 mL，2.1 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (11 mL)中之溶液用冰浴冷卻至0℃，且以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.18 mL，1.8 mmol，1.05當量，稀釋於11 mL CH2 Cl2 中)。移除冷卻浴，並將反應物攪拌4小時。添加5公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析(40 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至2.5%，得到呈白色固體狀之N -(1-(4-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)乙基)甲基丙烯醯胺(27 ，0.49 g，76%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C20 H26 N4 O3 之計算值371.2078；實驗值371.2087。
(4-(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲胺 (28) 之實驗程序

(4-碘-2-(三氟甲基)苯基)甲胺(3.0 g，9.97 mmol，1.0當量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.31 mL 1.99 mmol，0.2當量)、抗壞血酸鈉(197 mg，1.00 mmol，0.1當量)、碘化銅(285 mg，1.49 mmol，0.15當量)、疊氮化鈉(1.30 g，19.93 mmol，2.0當量)、Et3 N (1.67 mL，11.96 mmol，1.2當量)及2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H -哌喃(1.40 g，9.97 mmol，1.0當量)於甲醇(24 mL)及水(6 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘並加熱至55℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，並經由矽藻土短柱過濾，且用甲醇(3×50 mL)沖洗。將矽藻土添加至濾液中，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(120 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至25%，得到呈綠色油狀物之(4-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)甲胺(28 ，2.53 g，71%)。LCMS m/z: [M + H]+ C16 H19 N4 O2 F3 之計算值357.2；實驗值357.1。
N -(4-(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-2( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 甲基丙烯醯胺 (29) 之實驗程序

將(4-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)甲胺(28 ，1.0 g，2.81 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.59 mL，4.21 mmol，1.5當量)於CH2 Cl2 (25 mL)中之溶液短暫抽真空並用氮氣沖洗。以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.41 mL，4.21 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用己烷/EtOAc作為溶離劑，以100%己烷開始，且將EtOAc濃度逐漸增加至100%，藉由矽膠層析(40 g)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之N -(4-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)-2(三氟甲基)苯甲基)甲基丙烯醯胺(29 ，0.65 g，55%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C20 H23 N4 O3 F3 之計算值425.2；實驗值425.1。
3-(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙 -1- 胺 (30) 之實驗程序

3-疊氮基丙-1-胺鹽酸鹽(1.5 g，14.98 mmol，1.0當量)、參[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-胺(1.99 g，3.75 mmol，0.25當量)、碘化銅(0.29 g，1.50 mmol，0.1當量)及三乙胺(0.52 mL，3.75 mmol，0.25當量)於甲醇(50 mL)及水(6 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘並冷卻至0℃。添加2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H -哌喃(2.10 g，14.98 mmol，1.0當量)，且將反應混合物溫熱至55℃，且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土短柱過濾，且用甲醇(3×50 mL)沖洗。將矽藻土(20 g)添加至濾液中，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(120 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至20%，得到3-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)丙-1-胺(30 ，2.36 g，66%)。LCMS m/z: [M + H]+ C11 H20 N4 O2 之計算值241.2；實驗值241.2。
N -(3-(4-((( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 丙基 ) 甲基丙烯醯胺 (31) 之實驗程序

將3-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)丙-1-胺(30 ，1.0 g，4.16 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.58 mL，4.16 mmol，1.0當量)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液短暫抽真空並用氮氣沖洗。以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.40 mL，4.16 mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析(40 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至20%，得到呈無色油狀物之N -(3-(4-(((四氫-2H -哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)丙基)甲基丙烯醯胺(31，0.96 g，75%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C15 H24 N4 O3 之計算值309.2；實驗值309.4。
(4-(4-(( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲胺 (32) 之實驗程序

(4-碘苯基)甲胺鹽酸鹽(2.64 g，9.80 mmol，1.0當量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.31 mL 1.96 mmol，0.2當量)、抗壞血酸鈉(198 mg，0.98 mmol，0.1當量)、碘化銅(279 mg，1.47 mmol，0.15當量)、疊氮化鈉(1.27 g，19.59 mmol，2.0當量)、Et3 N (1.64 mL，11.75 mmol，1.2當量)及3-(丙-2-炔-1-基氧基)氧雜環丁烷(9 ，1.10 g，9.80 mmol，1.0當量)於甲醇(24 mL)及水(6 mL)中之混合物用氮氣吹掃5分鐘並加熱至55℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，並經由矽藻土短柱過濾，且用甲醇(3×50 mL)沖洗。將矽藻土添加至濾液中，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(120 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至25%，得到呈油狀物之(4-(4-((氧雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(32 ，1.43 g，56%)。LCMS m/z: [M + H]+ C13 H16 N4 O2 之計算值261.1346；實驗值261.1342。
N -(4-(4-(( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 苯甲基 ) 甲基丙烯醯胺 (33) 之實驗程序

將(4-(4-((氧雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲胺(32 ，0.58 g，2.23 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.47 mL，3.34 mmol，1.5當量)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液短暫抽真空並用氮氣沖洗。以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.32 mL，3.34 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用己烷/EtOAc作為溶離劑，以100%己烷開始，且將EtOAc濃度逐漸增加至100%，藉由矽膠層析(24 g)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之N -(4-(4-((氧雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)苯甲基)甲基丙烯醯胺(33 ，0.48 g，66%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C17 H20 N4 O3 之計算值329.1608；實驗值329.1611。
1-(2- 甲基丙烯醯基胺基乙基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸乙酯 (35) 之實驗程序

將1-(2-胺基乙基)-1H -咪唑-4-甲酸乙酯(34 ，2.0 g，10.91 mmol，1.0當量)及三乙胺(3.80 mL，27.29 mmol，2.5當量)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液短暫抽真空並用氮氣沖洗。以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(1.60 mL，16.37 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加15公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析(40 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至25%，得到呈無色油狀物之1-(2-甲基丙烯醯基胺基乙基)-1H -咪唑-4-甲酸乙酯(35 ，1.28 g，47%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C12 H17 N3 O3 之計算值252.1；實驗值252.1。
N -(4-(1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 )) 苯甲基 ) 甲基丙烯醯胺 (37) 之實驗程序

向4-(4-(胺基甲基)苯基)硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(36 ，1.15 g，4.15 mmol，1.0當量)及三乙胺(1.39 mL，9.97 mmol，2.4當量)於CH2 Cl2 (80 mL)中之溶液中以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯溶液(0.43 mL，4.36 mmol，1.05當量，於CH2 Cl2 中，5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌22小時。添加8公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析(80 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至3.75%，得到呈固體狀之N -(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))苯甲基)甲基丙烯醯胺(37 ，0.32 g，25%產率)。
N - 甲基 -N-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 丙 -2- 炔 -1- 胺 (38) 之實驗程序

向1-甲基磺醯基乙烯(4.99 g，47.03 mmol，4.13 mL)及Amberlyst-15 ((30% w/w))之混合物中，以逐滴方式添加N-甲基丙-2-炔-1-胺(2.6 g，37.62 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。藉由過濾移除催化劑，且在減壓下濃縮濾液，得到：呈油狀物之N -甲基-N -(2-(甲基磺醯基)乙基)丙-2-炔-1-胺(38 ，6.43 g，98%)。LCMS m/z: [M + H]+ C7 H13 NSO2 之計算值176.11；實驗值176.1。
N -((1-(2-(2-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -2-( 甲基磺醯基 ) 乙 -1- 胺 (40) 之實驗程序

將N -甲基-N -(2-(甲基磺醯基)乙基)丙-2-炔-1-胺(38 ，5.02 g，28.64 mmol，1.25當量)、參[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-胺(3.04 g，5.73 mmol，0.25當量)、碘化銅(436 mg，2.29 mmol，0.1當量)及三乙胺(0.8 mL，5.7 mmol，0.25當量)於甲醇(50 mL)及水(6 mL)中之混合物抽真空，並用氮氣沖洗(3次)，且用冰浴冷卻。以逐滴方式添加2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(39 ，5.02 g，22.91 mmol，1.0當量)，移除冷卻浴，且將混合物攪拌5分鐘。將反應物溫熱至55℃並在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加矽藻土(20 g)，且在減壓下濃縮。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(220 g)純化粗產物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至25%，得到呈油狀物之N -((1-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)甲基)-N -甲基-2-(甲基磺醯基)乙-1-胺(40 ，4.98 g，55%)。LCMS m/z: [M + H]+ C15 H31 N5 O5 S之計算值394.2；實驗值394.2。
N -(2-(2-(2-(2-(4-(( 甲基 (2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 甲基丙烯醯胺 (41) 之實驗程序

以逐滴方式向N -((1-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)甲基)-N -甲基-2-(甲基磺醯基)乙-1-胺(40 ，1.0 g，2.54 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.43 mL，3.05 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (15 mL)中之溶液中添加甲基丙烯醯氯溶液(0.30 mL，3.05 mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析(40 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至12.5%，得到呈油狀物之N -(2-(2-(2-(2-(4-((甲基(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲基丙烯醯胺(41 ，0.86 g，73%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C19 H35 N5 O6 S之計算值462.2；實驗值462.2。
7-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 (42) 之實驗程序

將3-溴丙-1-炔(4.4 mL，39.32 mmol，1.0當量)添加至2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(8.54 g，39.32 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(17.9 g，129.7 mmol，3.3當量)於甲醇(200 mL)中之混合物中，且在室溫下攪拌隔夜。將混合物過濾，添加矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/甲醇作為移動相，藉由矽膠層析(220 g)純化殘餘物。甲醇之濃度自0%逐漸提高至5%，得到呈油狀物之7-(丙-2-炔-1-基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(42 ，4.44 g，68%)。
2-(2-(2-(2-(4-((2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 胺 (43) 之實驗程序

7-(丙-2-炔-1-基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷(42 ，2.5 g，15.13 mmol，1.0當量)、參[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-胺(1.77 g，3.33 mmol，0.22當量)、碘化銅(288 mg，1.51 mmol，0.1當量)及三乙胺(0.53 mL，3.8 mmol，0.25當量)於甲醇(50 mL)中之混合物用冰浴冷卻。以逐滴方式添加2-(2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(39 ，3.86 g，17.70 mmol，1.17當量)，移除冷卻浴，且將混合物攪拌5分鐘。將反應物溫熱至55℃並在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加矽藻土(10 g)，且在減壓下濃縮。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(220 g)純化粗產物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至10%，得到呈油狀物之2-(2-(2-(2-(4-((2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(43 ，4.76 g，82%)。LCMS m/z: [M + H]+ C18 H33 N5 O4 之計算值384.3；實驗值384.2。
N -(2-(2-(2-(2-(4-((2- 氧雜 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 甲基丙烯醯胺 (44) 之實驗程序

2-(2-(2-(2-(4-((2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(43 ，2.65 g，6.91 mmol，1.0當量)及三乙胺(1.16 mL，8.29 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液在氮氣氛圍下用冰浴冷卻。以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.74 mL，7.6 mmol，1.1當量)。移除冷卻浴，且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/甲醇作為移動相，藉由矽膠層析(120 g)純化殘餘物。甲醇之濃度自0%逐漸提高至10%，得到呈無色油狀物之N -(2-(2-(2-(2-(4-((2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)甲基丙烯醯胺(44 ，1.50 g，48%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C22 H37 N5 O5 之計算值452.29；實驗值452.25。
4-((1-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ) 硫代嗎啉 1,1- 二氧化物 (45) 之實驗程序

4-(丙-2-炔-1-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.14 g，6.58 mmol，1.0當量)、參[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-胺(768 mg，1.45 mmol，0.22當量)、碘化銅(125 mg，0.66 mmol，0.1當量)及三乙胺(0.23 mL，1.65 mmol，0.25當量)於甲醇(20 mL)中之混合物用冰浴冷卻。以逐滴方式添加2-(2-疊氮基乙氧基)乙-1-胺(1.00 g，7.70 mmol，1.17當量)，移除冷卻浴，且將混合物攪拌5分鐘。將反應物溫熱至55℃並在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加矽藻土(10 g)，且在減壓下濃縮。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(40 g)純化粗產物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至9.5%，得到呈白色固體狀之4-((1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(45 ，1.86 g，93%)。LCMS m/z: [M + H]+ C11 H21 N5 O4 S之計算值304.1438；實驗值304.1445。
N -(2-(2-(4-((1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 )) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 甲基丙烯醯胺 (46) 之實驗程序

4-((1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(45 ，1.32 g，4.35 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.73 mL，5.22 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (100 mL)中之溶液在氮氣氛圍下用冰浴冷卻。以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.47 mL，4.8 mmol，1.1當量)。移除冷卻浴，且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，藉由矽膠層析(120 g)純化殘餘物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至1.25%，得到呈無色油狀物之N -(2-(2-(4-((1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙基)-甲基丙烯醯胺(46 ，0.90 g，56%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C15 H25 N5 O4 S之計算值372.17；實驗值372.15。
4-((1-(2-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ) 硫代嗎啉 1,1- 二氧化物 (47) 之實驗程序

4-(丙-2-炔-1-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(4.6 g，26.55 mmol，1.0當量)、參[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-胺(3.1 g，5.84 mmol，0.22當量)、碘化銅(506 mg，2.66 mmol，0.1當量)及三乙胺(0.93 mL，6.64 mmol，0.25當量)於甲醇(80 mL)中之混合物用冰浴冷卻。以逐滴方式添加2-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙氧基)乙-1-胺(5.00 g，28.68 mmol，1.08當量)，移除冷卻浴，且將混合物攪拌5分鐘。將反應物溫熱至55℃並在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加矽藻土，且在減壓下濃縮。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(220 g)純化粗產物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至10%，得到呈淡黃色油狀物之4-((1-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(47 ，5.26 g，57%)。LCMS m/z: [M + H]+ C13 H25 N5 O4 S之計算值348.1700；實驗值348.1700。
N -(2-(2-(2-(4-((1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 )) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 甲基丙烯醯胺 (48) 之實驗程序

4-((1-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(47 ，1.49 g，4.29 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.72 mL，5.15 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (50 mL)中之溶液在氮氣氛圍下用冰浴冷卻。以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.46 mL，4.7 mmol，1.1當量)。移除冷卻浴，且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/甲醇作為移動相，藉由矽膠層析(80 g)純化殘餘物。甲醇之濃度自0%逐漸提高至5%，得到呈無色油狀物之N -(2-(2-(2-(4-((1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基)-甲基丙烯醯胺(48 ，0.67 g，38%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C17 H29 N5 O5 S之計算值416.20；實驗值416.20。
4-((1-(14- 胺基 -3,6,9,12- 四氧雜十四基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ) 硫代嗎啉 1,1- 二氧化物 (49) 之實驗程序

4-(丙-2-炔-1-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(5.0 g，28.86 mmol，1.0當量)、參[(1-苯甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-胺(3.37 g，6.35 mmol，0.22當量)、碘化銅(550 mg，2.89 mmol，0.1當量)及三乙胺(1.01 mL，7.22 mmol，0.25當量)於甲醇(90 mL)中之混合物用冰浴冷卻。以逐滴方式添加14-疊氮基-3,6,9,12-四氧雜十四-1-胺(8.86 g，33.77 mmol，1.17當量)，移除冷卻浴，且將混合物攪拌5分鐘。將反應物溫熱至55℃並在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加矽藻土(15 g)，且在減壓下濃縮。使用二氯甲烷/(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)作為移動相，經矽膠(220 g)純化粗產物。(含有12%(v/v)氫氧化銨水溶液之甲醇)之濃度自0%逐漸提高至10%，得到呈油狀物之4-((1-(14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(49 ，7.56 g，60%)。LCMS m/z: [M + H]+ C17 H33 N5 O6 S之計算值436.2224；實驗值436.2228。
N -(14-(4-((1,1- 二氧離子基硫代 (N- 嗎啉基 )) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜十四基 ) 甲基丙烯醯胺 (50) 之實驗程序

4-((1-(14-胺基-3,6,9,12-四氧雜十四基)-1H -1,2,3-三唑-4-基)甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(49 ，1.95 g，4.79 mmol，1.0當量)及三乙胺(0.80 mL，5.74 mmol，1.2當量)於CH2 Cl2 (50 mL)中之溶液在氮氣氛圍下用冰浴冷卻。以逐滴方式添加甲基丙烯醯氯(0.51 mL，5.26 mmol，1.1當量)。移除冷卻浴，且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。添加10公克矽藻土，且在減壓下移除溶劑。使用二氯甲烷/甲醇作為移動相，藉由矽膠層析(80 g)純化殘餘物。甲醇之濃度自0%逐漸提高至5%，得到呈無色油狀物之N -(14-(4-((1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))甲基)-1H -1,2,3-三唑-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十四基)甲基丙烯醯胺(50 ，0.76 g，32%產率)。LCMS m/z: [M + H]+ C21 H37 N5 O7 S之計算值504.25；實驗值504.20。
實例 2 ：例示性化合物與聚合物之綴合
例示性化合物可以連接至聚合物上。在此實例中，本發明之化合物與海藻酸鹽綴合，海藻酸鹽係包含反應性羧酸基團之聚合物。能夠與羧酸偶合之任何組分，諸如本文所述之胺，可以係此偶合反應之合適之搭配物。
使用本文概述之方法將化合物200-218與海藻酸鹽綴合。將海藻酸鹽聚合物溶於水(30毫升/公克海藻酸鹽)中，並用2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(0.5當量)及N-甲基嗎啉(1當量)處理。接著將所關注化合物(化合物200-218中之一者)溶解在乙腈(0.3 M)中並添加至海藻酸鹽溶液中。接著將反應物溫熱至55℃保持16小時，冷卻至室溫，經由旋轉蒸發濃縮，接著溶解在水中。接著將混合物經由氰基改質之矽膠床(Silicycle)過濾，且濾餅用水洗滌。接著將所得溶液對水透析(10,000 MWCO膜)24小時，更換水兩次。經由冷凍乾燥濃縮所得溶液，得到官能化之海藻酸鹽。
實例 3 ：例示性化合物與 NHS 改質之板之綴合
在含有25% v/v二甲亞碸(DMSO)之0.1 M碳酸氫鹽緩衝液(pH 8.2)中以0.1 M之濃度製備本發明之例示性化合物。在0.1 M碳酸氫鹽緩衝液(pH 8.2)中製備0.1 M PEG750-胺及0.01%纖維結合蛋白之對照溶液。
將每種小分子胺溶液(100 μL)移液至NHS活化之96孔培養盤之八個孔中，並在室溫下培育2小時。每個培養盤由含有兩種對照溶液之兩個泳道及含有測試分子溶液之十個泳道組成。測試孔用含有25% v/v DMSO之200 μL 0.1 M碳酸氫鹽緩衝液(pH 8.2)沖洗一次，接著用200 μL Hyclone™水洗滌三次。對照孔用0.1 M碳酸氫鹽緩衝液(pH 8.2)沖洗，接著用200 μL Hyclone™水洗滌三次。將培養盤在室溫下在無菌罩中乾燥並在4-8℃下儲存直至使用。
實例 4 ：例示性化合物與聚矽氧圓盤之綴合
使用活組織檢查打孔器自醫用級聚矽氧片(1 mm厚)切割圓盤(5 mm)。用HyClone水沖洗圓盤數次以移除微粒，接著藉由超音處理進行清潔：每次於200標準(proof)乙醇、丙酮及己烷中10分鐘。將經清潔之圓盤在真空下乾燥隔夜。針對小分子甲基丙烯醯胺(例如，本文所述之式(I)化合物)在DMSO及甲苯之摻合物中在0.2 M下之溶解度對其進行篩檢。在反應當天製備適當之DMSO/甲苯摻合物(通常為5-15 v/v% DMSO)之新鮮溶液，並在使用前用氮氣脫氣。添加甲基丙烯醯胺並渦旋或超音處理以獲得澄清之0.2 M工作溶液。藉由空氣電漿處理(＜300毫托，30 W，每側1分鐘)活化清潔PDMS圓盤之表面。在第二次處理後，立即將圓盤自反應器中取出並轉移至工作溶液中在溫和攪拌下進行一小時反應。反應後，將圓盤在甲醇中洗滌3×10分鐘，在200標準乙醇中洗滌3×10分鐘，接著在真空下乾燥隔夜。藉由浸入70%乙醇中並在無菌罩中之無菌小瓶中乾燥來對圓盤進行滅菌。在使用前將圓盤儲存在室溫下。
實例 5 ：經由電漿處理將例示性化合物綴合至表面上
本發明中描述之化合物可以用各種方法附著至表面上。在此實例中，丙烯酸酯衍生物經由電漿處理附著至聚合物表面上。聚合物材料或裝置可以用電漿處理持續設定之時間段(例如，每側1分鐘(Harrick Plasma Cleaner))並立即下降至化合物(例如，式(I)化合物)於含5% DMSO之甲苯(總計0.2 M)中之溶液中。可以將反應物攪拌或振盪(視情況而定)1小時。將材料自溶液中濾出並用甲醇(3×)、乙醇(3×)洗滌並在真空下乾燥。
實例 6. 例示性化合物之活體外分析：組織蛋白酶活性
可以使用如Vegas等人(2016)Nat Biotechnol 34(3):666中所述之活體外組織蛋白酶活性分析來研究本文揭示之化合物、材料及裝置之功效及/或毒性。簡而言之，重組小鼠組織蛋白酶B(rmCathepsin B，R＆D System)可以在活化緩衝液(25 mM MES，5 mM DTT，pH 5.0)中稀釋至10 μM，並在室溫下培育15分鐘以活化，接著在分析緩衝液(25 mM MES，pH 5.0)中進一步稀釋，並轉移至96孔培養盤之孔中至終濃度為0.1 μM。受質(例如，Prosense 750 Fast(PerkinElmer)及氯化鋇)可以在分析緩衝液中稀釋並轉移至含有組織蛋白酶B之培養盤之孔中，使得受質之最終濃度可以係0.5 μM及氯化鋇20 mM。接著可以在室溫下使用適當之受質激發及發射波長培育2小時後記錄螢光量測值。其他組織蛋白酶，諸如組織蛋白酶L可用於此分析。
實例 7 ：例示性化合物之活體外分析：巨噬細胞黏附
可以使用活體外巨噬細胞黏附分析法進一步研究本文揭示之化合物、材料及裝置之功效。將巨噬細胞細胞株接種至96孔培養盤上，每孔50000個細胞，並在37℃下培育一小時。接著將培養盤以45度角放置並藉由施加流體剪切5次來洗滌。接著分離非黏附與黏附細胞並用Cell titer-glo套組處理以定量活細胞數。使用基於發光之培養盤讀取器量測來偵測活細胞。將得到之每種小分子胺之細胞黏附值在八個孔中取平均值並計算標準偏差。相對於每個培養盤上兩個對照之平均值，將每個小分子之平均細胞黏附值歸一化：PEG750 = 0，纖維結合蛋白(FN)= 100。小分子歸一化值=(SM-PEG750)/(FN-PEG750)。結果表示為黏附在培養盤上之細胞之百分比。黏附細胞百分比%=(黏附細胞之發光)/(黏附細胞+非黏附細胞之發光)。資料表示平均值+/-平均值之標準誤差，且未顯示。
實例 8. 例示性化合物之活體內分析：組織蛋白酶活性
為了確定本文揭示之化合物、材料及裝置之功效及/或毒性，可以如Vegas等人(2016)Nat Biotechnol 34(3):666中所述使用活體內螢光分析。通常，年輕小鼠(例如，8-12週齡雌性SKH1小鼠)將與所關注之化合物、材料或裝置一起投與、注射或植入。可給小鼠餵食AIN-93G純化之嚙齒動物飲食，以在投藥、注射或植入後使螢光背景降至最低。六天後，將ProSense-680(VisEn Medical，2-5 nm)溶解在無菌PBS中並注射至每隻小鼠之尾靜脈中。在第7天，藉由螢光成像分析小鼠以確定組織蛋白酶活性水準，其與所關注部位中發炎反應之調節相關。亦可以藉由偵測及量測一系列細胞介素來評估發炎反應，該等細胞介素諸如TNF-α、IL-13、IL-6、G-CSF、GM-CSF、IL-4、CCL2及CCL4，其係已知的異物反應及纖維化之介體。
實例 9. 例示性化合物之活體內分析：圓盤植入
根據以下程序將如實例4中所述化學改質之5 mm聚矽氧圓盤植入C57BL/6J小鼠之腹膜內(IP)空間。
製備 ：藉由放在以0.5 L/min連續流動之1-4%異氟烷與氧氣下麻醉使小鼠準備進行手術。術前，所有小鼠皮下接受0.05-0.1 mg/kg體重劑量之丁基原啡因作為術前鎮痛藥，同時皮下接受0.5 ml 0.9%鹽水以防止脫水。使用具有尺寸#40推剪刀片之剃刀移除毛髮以在動物腹部之腹側中線上顯露約2 cm×2 cm之區域。在無菌條件下準備整個剃毛區域，用聚維酮擦洗最少3個循環(在可能之情況下自切口部位之中心向外離心方向)，接著用70%酒精沖洗。亦應用具有聚維酮之最終皮膚塗料。在用70%乙醇消毒桌子頂表面之後，用無菌一次性紙披蓋手術部位以排除周圍之毛髮避免接觸手術部位。人員使用適當之PPE、手術服、手術口罩及手術手套。
手術程序 ：使用鋒利之手術刀片或剪刀在受試小鼠之腹部中穿過皮膚及白線(linea alba)切割0.5-0.75 mm中線切口。外科醫生試圖使切口保持儘可能地小。使用扁平無菌鑷子將一個矽膠圓盤轉移至每隻小鼠之腹膜腔中。藉由用5-0 Ethicon黑絲或PDS可吸收之5.0-6.0單絲可吸收線縫合來閉合腹部肌肉，並使用傷口夾閉合外部皮膚層。在各程序之間自手術器械移除血液及組織碎片，並且亦使用熱珠消毒器在動物之間對器械進行再滅菌。手術後，將動物放回位於加熱墊上或加熱燈下之籠子中並監測，直至其自麻醉狀態恢復。
術中護理 ：使用Deltaphase等溫墊使動物保持溫暖。在手術期間，動物之眼睛用無菌眼用軟膏補充水分。注意避免過度潤濕手術部位以避免體溫過低。連續監測呼吸速率及特徵。若生命體徵表明極度疼痛及痛苦，則將動物在二氧化碳室中安樂死，接著頸椎脫臼。
植入後十四天，取出圓盤並計數含有黏附組織之圓盤數。此分析之結果總結在下表 3 中。在此表中，「A」對應於0-1個含有黏附組織之圓盤之值；「B」對應於2-3個含有黏附組織之圓盤之值；且「C」對應於4-5個含有黏附組織之圓盤之值。
表 3.

等效物及範疇
本申請案提及各種頒予的專利、公開的專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有者均以引用的方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任何特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。因為此類實施例被認為是一般技術者所已知的，其可經排除，即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何技術方案排除，無論是否與先前技術之存在相關。
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所描述之特定實施例之許多等效物。本文描述之本發明實施例之範疇不旨在限於以上說明書、附圖或實例，而是如所附申請專利範圍中所述。一般技術者將瞭解，可在不脫離如隨附申請專利範圍所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。

Claims (66)

  1. 一種聚合物，其經式(II-b)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽改質，其中： 環M1 係芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基各自視情況經一或多個R3 取代； 環Z1 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經1-5個R5 取代； R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基； X係不存在、O或S； R3 及R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；或兩個R5 一起形成與環Z1 稠合之5-6員環； RC 係氫或烷基； RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基； m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；且 「」係指與連接基團或該聚合物之連接； 其限制條件為該化合物並非。
  2. 如請求項1之聚合物，其中環M1 係苯基。
  3. 如請求項1或2之聚合物，其中R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫或烷基(C1 -C6 烷基)。
  4. 如請求項1或2之聚合物，其中R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫。
  5. 如請求項1或2之聚合物，其中R2a 及R2b 中之一者係氫，且R2a 及R2b 中之另一者係C1 -C6 烷基(例如，-CH3 )。
  6. 如請求項1或2之聚合物，其中R2a 及R2b 中之一者係氫，且R2a 及R2b 中之另一者係C1 -C6 烷基(例如，-CH3 )，且R2c 及R2d 各自獨立地係氫。
  7. 如請求項1或2之聚合物，其中m及n各自獨立地係1或2。
  8. 如請求項1或2之聚合物，其中m及n各自獨立地係1。
  9. 如請求項1或2之聚合物，其中m係1且n係1或2。
  10. 如請求項1或2之聚合物，其中X係O或不存在。
  11. 如請求項1或2之聚合物，其中X係O。
  12. 如請求項1或2之聚合物，其中環Z1 係雜環基。
  13. 如請求項1或2之聚合物，其中環Z1 係含氧雜環基或含氮雜環基。
  14. 如請求項1或2之聚合物，其中環Z1 係6員含氧雜環基、4員含氧雜環基或含氮雜環基。
  15. 如請求項1或2之聚合物，其中環Z1 係選自。
  16. 一種聚合物，其經式(II-b-ii)化合物改質：，其中變量Z2 、R2c 、R2d 、R3 、R5 、m、p及q係如請求項1中所定義。
  17. 一種聚合物，其經式(II-b-iii)化合物改質：，其中變量Z2 、R2c 、R2d 、R3 、R5 、m、p及q係如請求項1中所定義。
  18. 一種聚合物，其經式(II-c)化合物改質：，其中變量Z2 、R2c 、R2d 、R5 、n、m及p係如請求項1中所定義。
  19. 一種聚合物，其經式(II-e)化合物改質：，其中變量M、Z、R2a 、R2b 、R5 、L3 及n係如請求項1中所定義。
  20. 一種聚合物，其經式(II-f)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽改質，其中： Z1 係烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經1-5個R5 取代； R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 一起形成側氧基； RC 係氫、烷基、烯基，其中烷基及烯基各自視情況經1-6個R6 取代； R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ； RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基； m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；q係0至25之整數；且 「」係指與連接基團或該聚合物之連接，其限制條件為該化合物並非或。
  21. 2及16至20中任一項之聚合物，其中該化合物係表2中所示化合物。
  22. 2及16至20中任一項之聚合物，其中該聚合物係形成水凝膠之聚合物。
  23. 2及16至20中任一項之聚合物，其中該聚合物係多醣。
  24. 2及16至20中任一項之聚合物，其中該聚合物選自海藻酸鹽、玻尿酸鹽或聚葡萄胺糖。
  25. 2及16至20中任一項之聚合物，其中該聚合物係海藻酸鹽。
  26. 2及16至20中任一項之聚合物，其中該聚合物係高古洛糖酸(G)海藻酸鹽或高甘露糖酸(M)海藻酸鹽。
  27. 2及16至20中任一項之聚合物，其中該聚合物包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為0.1至10% N，其中N%藉由元素分析測定，且對應於該經改質聚合物中式(II)化合物之量。
  28. 2及16至20中任一項之聚合物，其中該聚合物包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為1至10% N，其中N%藉由元素分析測定，且對應於該經改質聚合物中式(II)化合物之量。
  29. 2及16至20中任一項之聚合物，其中該聚合物包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為2至8% N，其中N%藉由元素分析測定，且對應於該經改質聚合物中式(II)化合物之量。
  30. 一種海藻酸鹽，其經式(II-b)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽改質，其中： 環M1 係芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基各自視情況經一或多個R3 取代； 環Z1 係環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自視情況經1-5個R5 取代； R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基，或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 各自一起形成側氧基； X係不存在、O或S； R3 及R5 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ；或兩個R5 一起形成與環Z1 稠合之5-6員環； RC 係氫或烷基； RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基； m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；且 「」係指與連接基團或該聚合物之連接； 其限制條件為該化合物並非。
  31. 如請求項30之海藻酸鹽，其中環M1 係苯基。
  32. 如請求項30至31中任一項之海藻酸鹽，其中R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫或烷基(C1 -C6 烷基)。
  33. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫。
  34. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中R2a 及R2b 中之一者係氫，且R2a 及R2b 中之另一者係C1 -C6 烷基(例如，-CH3 )。
  35. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中R2a 及R2b 中之一者係氫，且R2a 及R2b 中之另一者係C1 -C6 烷基(例如，-CH3 )，且R2c 及R2d 各自獨立地係氫。
  36. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中m及n各自獨立地係1或2。
  37. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中m及n各自獨立地係1。
  38. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中m係1且n係1或2。
  39. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中X係O或不存在。
  40. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中X係O。
  41. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中環Z1 係雜環基。
  42. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中環Z1 係含氧雜環基或含氮雜環基。
  43. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中環Z1 係6員含氧雜環基、4員含氧雜環基或含氮雜環基。
  44. 如請求項30或31之海藻酸鹽，其中環Z1 係選自 。
  45. 一種海藻酸鹽，其經式(II-b-ii)化合物改質：，其中變量Z2 、R2c 、R2d 、R3 、R5 、m、p及q係如請求項30中所定義。
  46. 一種海藻酸鹽，其經式(II-b-iii)化合物改質：，其中變量Z2 、R2c 、R2d 、R3 、R5 、m、p及q係如請求項30中所定義。
  47. 一種海藻酸鹽，其經式(II-c)化合物改質：，其中變量Z2 、R2c 、R2d 、R5 、n、m及p係如請求項30中所定義。
  48. 一種海藻酸鹽，其經式(II-e)化合物改質：，其中變量M、Z、R2a 、R2b 、R5 、L3 及n係如請求項30中所定義。
  49. 一種海藻酸鹽，其經式(II-f)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽改質，其中： Z1 係烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經1-5個R5 取代； R2a 、R2b 、R2c 及R2d 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵基、氰基、硝基、胺基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；或R2a 及R2b 或R2c 及R2d 一起形成側氧基； RC 係氫、烷基、烯基，其中烷基及烯基各自視情況經1-6個R6 取代； R3 、R5 及R6 各自獨立地係烷基、雜烷基、鹵素、側氧基、-ORA1 、-C(O)ORA1 或-C(O)RB1 ； RA1 及RB1 各自獨立地係氫、烷基或雜烷基； m及n各自獨立地係1、2、3、4、5或6；q係0至25之整數；且 「」係指與連接基團或該聚合物之連接，其限制條件為該化合物並非或。
  50. 如請求項30、31及45至49中任一項之海藻酸鹽，其中該化合物係表2中所示化合物。
  51. 如請求項30、31及45至49中任一項之海藻酸鹽，其中該海藻酸鹽係高古洛糖酸(G)海藻酸鹽或高甘露糖酸(M)海藻酸鹽。
  52. 如請求項30、31及45至49中任一項之海藻酸鹽，其中該海藻酸鹽包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為0.1至10% N，其中N%藉由元素分析測定，且對應於該經改質海藻酸鹽中式(II)化合物之量。
  53. 如請求項30、31及45至49中任一項之海藻酸鹽，其中該海藻酸鹽包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為1至10% N，其中N%藉由元素分析測定，且對應於該經改質海藻酸鹽中式(II)化合物之量。
  54. 如請求項30、31及45至49中任一項之海藻酸鹽，其中該海藻酸鹽包含N%增加(如與未經改質之聚合物比較)，按重量計為2至8% N，其中N%藉由元素分析測定，且對應於該經改質海藻酸鹽中式(II)化合物之量。
  55. 一種可植入元件，其包含如請求項1至29中任一項之聚合物或如請求項30至54中任一項之海藻酸鹽。
  56. 如請求項55之可植入元件，其中該化合物安置在裝置之表面，例如內表面或外表面上。
  57. 如請求項55之可植入元件，其中該化合物選自表2中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  58. 如請求項55之可植入元件，其中該可植入元件(例如，裝置或材料)包含細胞，例如重組細胞，其提供物質，例如治療劑。
  59. 如請求項58之可植入元件，其中該細胞包含外源核酸(例如RNA(例如，mRNA)或DNA)。
  60. 如請求項59之可植入元件，其中該外源核酸編碼多肽。
  61. 如請求項60之可植入元件，其中該多肽包含凝結因子(例如，血液凝結因子，例如，活化之血液凝結因子)。
  62. 如請求項60之可植入元件，其中該多肽包含因子VIII蛋白或其變異體或因子IX蛋白或其變異體。
  63. 如請求項55至62中任一項之可植入元件，其中該可植入元件經調配用於植入個體(例如，植入腹膜腔，例如小腹腔)。
  64. 如請求項55至62中任一項之可植入元件，其中將該可植入元件植入或注射至個體之小腹腔、網膜或皮下脂肪中。
  65. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之聚合物或如請求項55至64中任一項之可植入元件及醫藥學上可接受之賦形劑。
  66. 一種醫藥組合物，其包含如請求項30至54中任一項之海藻酸鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
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