JP2021516271A - 抗線維化化合物、デバイス、及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
A−L1−M−L2−P−L3−Z (I)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩(式中、変数A、L1、M、L2、P、L3、Z、及びその部分変数が、本明細書に定義される)を特徴とする。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩(例えば、式(I−a)、(I−b)、(I−b−i)、(I−b−ii)、(I−b−iii)、(I−c)、(I−d)、(I−e)、(I−e−i)、(I−e−ii)、(I−f)、(I−g)、(I−g−i)、又は(I−g−ii)の化合物)は、本明細書の表1に示される化合物の1つである。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩(式中、変数A、L1、M、L2、P、L3、Z、及びその部分変数が、本明細書に定義される)で修飾されたポリマーを特徴とする。いくつかの実施形態において、ポリマーは、多糖、例えば、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、又はキトサンである。ある実施形態において、ポリマーは、アルギン酸塩である。いくつかの実施形態において、式(II)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩(例えば、式(II−a)、(II−b)、(II−b−i)、(II−b−ii)、(II−b−iii)、(II−c)、(II−d)、(II−e)、(II−e−i)、(II−f)、(II−g)、(II−g−i)、又は(II−g−ii)の化合物)は、本明細書の表2に示される化合物の1つである。
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの専門用語及び科学用語が、以下に具体的に定義される。本明細書の他の箇所に特に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての他の専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.の内表紙のPeriodoic Table of the Elements,CAS versionに従って識別し、特定の官能基は、ここに記載されているとおり通常どおり定義している。また、有機化学の一般原則、並びに特定の官能基部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito、1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York、2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York、1989;及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
は、エンティティ、例えば、ポリマー(例えば、アルギン酸塩などのヒドロゲル形成ポリマー)又は移植可能な要素(例えば、デバイス若しくは材料)への結合を指す。
によって表される結合は、エンティティ、例えば、ポリマー又は移植可能な要素への直接結合を指してもよく、結合基を介したエンティティへの連結を指し得る。本明細書において用いられるところ、「結合基」は、エンティティ(例えば、本明細書に記載のポリマー又は移植可能な要素)への式(II)の化合物の連結のための部分を指し、当該技術分野において公知であるいずれかの結合化学を含み得る。例示的な結合基の列挙は、本明細書において参照によりその全体が援用される、Bioconjugate Techniques(3rd ed,Greg T.Hermanson,Waltham,MA:Elsevier,Inc,2013)に概説されている。いくつかの実施形態において、結合基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)−、−OC(O)−、−N(RC)−、−N(RC)C(O)−、−C(O)N(RC)−、−N(RC)N(RD)−、−NCN−、−C(=N(RC)(RD))O−、−S−、−S(O)x−、−OS(O)x−、−N(RC)S(O)x−、−S(O)xN(RC)−、−P(RF)y−、−Si(ORA)2−、−Si(RG)(ORA)−、−B(ORA)−、又は金属を含み、ここで、RA、RC、RD、RF、RG、x及びyの各々は、独立して本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、結合基は、アミン、ケトン、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はチオールを含む。いくつかの実施形態において、結合基は架橋剤である。いくつかの実施形態において、結合基は−C(O)(C1〜C6−アルキレン)−であり、ここで、アルキレンはR1で置換され、R1は本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、結合基は−C(O)(C1〜C6−アルキレン)−であり、ここで、アルキレンは、1〜2個のアルキル基(例えば、1〜2個のメチル基)で置換される。いくつかの実施形態において、結合基は−C(O)C(CH3)2−である。いくつかの実施形態において、結合基は−C(O)(メチレン)−であり、ここで、アルキレンは、1〜2個のアルキル基(例えば、1〜2個のメチル基)で置換される。いくつかの実施形態において、結合基は−C(O)CH(CH3)−である。いくつかの実施形態において、結合基は−C(O)C(CH3)−である。
本発明は、式(I):
A−L1−M−L2−P−L3−Z (I)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、式中、
Aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−O−、−C(O)O−、−C(O)−、−OC(O)−、−N(RC)−、−N(RC)C(O)−、−C(O)N(RC)−、−N(RC)C(O)(C1〜C6−アルキレン)−、−N(RC)C(O)(C1〜C6−アルケニレン)−、−N(RC)N(RD)−、−NCN−、−C(=N(RC)(RD))O−、−S−、−S(O)x−、−OS(O)x−、−N(RC)S(O)x−、−S(O)xN(RC)−、−P(RF)y−、−Si(ORA)2−、−Si(RG)(ORA)−、−B(ORA)−、又は金属であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、結合基(例えば、本明細書に定義される結合基)に結合され、1個以上のR1で任意選択により置換されており;
L1及びL3の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、1個以上のR2で任意選択により置換されており;
L2は結合であり;
Mは、不在であるか、各々が1個以上のR3で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Pは、不在であるか、各々が1個以上のR4で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ORA、−C(O)RA、−C(O)ORA、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR5で任意選択により置換されており;
RA、RB、RC、RD、RE、RF、及びRGの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR6で任意選択により置換されており;
又はRC及びRDは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上のR6で任意選択により置換されている環(例えば5〜7員環)を形成し;
R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、−C(O)RB1、−OC(O)RB1、−N(RC1)(RD1)、−N(RC1)C(O)RB1、−C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、−OS(O)xRE1、−N(RC1)S(O)xRE1、−S(O)xN(RC1)(RD1)、−P(RF1)y、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
RA1、RB1、RC1、RD1、RE1、及びRF1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
xは1又は2であり;
yは2、3、又は4である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Aは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−O−、−C(O)O−、−C(O)−、−OC(O)−、−N(RC)−、−N(RC)C(O)−、−C(O)N(RC)−、−N(RC)C(O)(C1〜C6−アルキレン)−、−N(RC)C(O)(C1〜C6−アルケニレン)−、−N(RC)N(RD)−、−NCN−、−C(=N(RC)(RD))O−、−S−、−S(O)x−、−OS(O)x−、−N(RC)S(O)x−、−S(O)xN(RC)−、−P(RF)y−、−Si(ORA)2−、−Si(RG)(ORA)−、−B(ORA)−、又は金属であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、結合基(例えば、本明細書に定義される結合基)に結合され、1個以上のR1で任意選択により置換されており;
L1及びL3の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、1個以上のR2で任意選択により置換されており;
L2は結合であり;
Mは、不在であるか、各々が1個以上のR3で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Pは、1個以上のR4で任意選択により置換されているヘテロアリールであり;
Zは、各々が1個以上のR5で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
RA、RB、RC、RD、RE、RF、及びRGの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR6で任意選択により置換されており;
又はRC及びRDは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上のR6で任意選択により置換されている環(例えば5〜7員環)を形成し;
R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、−C(O)RB1、−OC(O)RB1、−N(RC1)(RD1)、−N(RC1)C(O)RB1、−C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、−OS(O)xRE1、−N(RC1)S(O)xRE1、−S(O)xN(RC1)(RD1)、−P(RF1)y、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
RA1、RB1、RC1、RD1、RE1、及びRF1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
xは1又は2であり;
yは2、3、又は4である。
である。いくつかの実施形態において、Mは、R7(例えば、1個のR7)で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Mは
である。いくつかの実施形態において、R7はCF3である。
である。いくつかの実施形態において、Pはトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Pは1,2,3−トリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Pは
である。
である。いくつかの実施形態において、Pはチオモルホリニル−1,1−ジオキシジルである。いくつかの実施形態において、Pは
である。
である。いくつかの実施形態において、Zは、4員酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Zは
である。
である。いくつかの実施形態において、Zは、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Zは、6員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Zは
である。
である。いくつかの実施形態において、Zは1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンである。いくつかの実施形態において、Zは
である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環M1は、各々が1〜5個のR3で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;環Z1は、1〜5個のR5で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;Xは、不在、N(R10)(R11)、O、又はSであり;RC及びRDの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R3、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、−C(O)RB1、−OC(O)RB1、−N(RC1)(RD1)、−N(RC1)C(O)RB1、−C(O)N(RC1)、SRE1、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R10及びR11の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−C(O)ORA1、−C(O)RB1、−OC(O)RB1、−C(O)N(RC1)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;RA1、RB1、RC1、RD1、及びRE1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1〜6個のR7で任意選択により置換されており;各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;各m及びnは独立して、1、2、3、4、5、又は6である。いくつかの実施形態において、各R3、R5、及びR6について、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで任意選択により及び独立して置換されている。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環M2は、1個以上のR3で任意選択により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり;環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;Xは、不在、O、又はSであり;RDは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;各R3、R5及びR6は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており、又は2個のR5は一緒になって、環Z2に縮合した5〜6員環を形成し;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、5、又は6である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;RDは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R2c及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;各R3、R5及びR6は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;p及びqは各々独立して、0、1、2、3、4、5、又は6である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;RDは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R2c及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;各R3、R5及びR6は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;p及びqは各々独立して、0、1、2、3、4、5、又は6である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;Xは、不在、O、又はSであり;RDは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;各R5及びR6は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、5、又は6である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;Xは、不在、O、又はSであり;RDは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;各R5及びR6は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、5、又は6である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Mは、結合、各々が1個以上のR3で任意選択により置換されている、アルキル又はアリールであり;L3は、結合、1個以上のR2で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり;Zは、各々が1個以上のR5で任意選択により置換されている、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は−ORAであり;RAは水素であり;RDは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R2a及びR2bの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2bは一緒になってオキソ基を形成し;R2、R3、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;nは独立して、1、2、3、4、5、又は6である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、L3は、結合、各々が1個以上のR2で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり;Zは、各々が1個以上のR5で任意選択により置換されている、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又は−ORAであり;RAは水素であり;RDは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R2a及びR2bの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2bは一緒になってオキソ基を形成し;R2、R3、R6、及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;nは独立して、1、2、3、4、5、又は6である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Mは、1個以上のR3で任意選択により置換されているアルキルであり;環Pは、1個以上のR4で任意選択により置換されているヘテロアリールであり;L3は、1個以上のR2で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり;Zは、各々が1個以上のR5で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;RDは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R2a及びR2bの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2bは一緒になってオキソ基を形成し;R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;nは独立して、1、2、3、4、5、又は6である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Z1は、各々が1〜5個のR5で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;RC及びRDの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;qは、0〜25の整数である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、各々が1〜5個のR5で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;RC及びRDの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;o及びpは各々独立して、0、1、2、3、4、又は5であり;qは、0〜25の整数である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Xは、C(R’)(R”)、N(R’)、又はS(O)xであり;R’及びR”の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;RDは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R3 R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、又は5であり;qは、0〜25の整数であり;xは、0、1、又は2である。
本開示は、式(II):
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーを特徴とし、式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−O−、−C(O)O−、−C(O)−、−OC(O)−、−N(RC)−、−N(RC)C(O)−、−C(O)N(RC)−、−N(RC)C(O)(C1〜C6−アルキレン)−、−N(RC)C(O)(C1〜C6−アルケニレン)−、−N(RC)N(RD)−、−NCN−、−C(=N(RC)(RD))O−、−S−、−S(O)x−、−OS(O)x−、−N(RC)S(O)x−、−S(O)xN(RC)−、−P(RF)y−、−Si(ORA)2−、−Si(RG)(ORA)−、−B(ORA)−、又は金属であり、これらの各々は、結合基(例えば、本明細書に記載の結合基)に任意選択により結合され、1個以上のR1で任意選択により置換されており;
L1及びL3の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、1個以上のR2で任意選択により置換されており;
L2は結合であり;
Mは、不在であるか、各々が1個以上のR3で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Pは、不在であるか、各々が1個以上のR4で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり;
Zは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ORA、−C(O)RA、−C(O)ORA、−C(O)N(RC)(RD)、−N(RC)C(O)RA、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR5で任意選択により置換されており;
RA、RB、RC、RD、RE、RF、及びRGの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR6で任意選択により置換されており;
又はRC及びRDは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上のR6で任意選択により置換されている環(例えば5〜7員環)を形成し;
R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、−C(O)RB1、−OC(O)RB1、−N(RC1)(RD1)、−N(RC1)C(O)RB1、−C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、−OS(O)xRE1、−N(RC1)S(O)xRE1、−S(O)xN(RC1)(RD1)、−P(RF1)y、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
RA1、RB1、RC1、RD1、RE1、及びRF1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
xは1又は2であり;
yは2、3、又は4である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−O−、−C(O)O−、−C(O)−、−OC(O)−、−N(RC)−、−N(RC)C(O)−、−C(O)N(RC)−、−N(RC)N(RD)−、−NCN−、−C(=N(RC)(RD))O−、−S−、−S(O)x−、−OS(O)x−、−N(RC)S(O)x−、−S(O)xN(RC)−、−P(RF)y−、−Si(ORA)2−、−Si(RG)(ORA)−、−B(ORA)−、又は金属であり、これらの各々は、結合基(例えば、本明細書に記載の結合基)に任意選択により結合され、1個以上のR1で任意選択により置換されており;
L1及びL3の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、1個以上のR2で任意選択により置換されており;
L2は結合であり;
Mは、不在であるか、各々が1個以上のR3で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Pは、1個以上のR4で任意選択により置換されているヘテロアリールであり;
Zは、各々が1個以上のR5で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
RA、RB、RC、RD、RE、RF、及びRGの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR6で任意選択により置換されており;
又はRC及びRDは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、1個以上のR6で任意選択により置換されている環(例えば5〜7員環)を形成し;
R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、−C(O)RB1、−OC(O)RB1、−N(RC1)(RD1)、−N(RC1)C(O)RB1、−C(O)N(RC1)、SRE1、S(O)xRE1、−OS(O)xRE1、−N(RC1)S(O)xRE1、−S(O)xN(RC1)(RD1)、−P(RF1)y、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
RA1、RB1、RC1、RD1、RE1、及びRF1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;
xは1又は2であり;
yは2、3、又は4である。
である。いくつかの実施形態において、Mは、R7(例えば、1個のR7)で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Mは
である。いくつかの実施形態において、R7はCF3である。
である。いくつかの実施形態において、Pはトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Pは1,2,3−トリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Pは
である。
である。いくつかの実施形態において、Pはチオモルホリニル−1,1−ジオキシジルである。いくつかの実施形態において、Pは
である。
である。いくつかの実施形態において、Zは、4員酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Zは
である。
である。いくつかの実施形態において、Zは、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Zは、6員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Zは
である。
である。いくつかの実施形態において、Zは1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンである。いくつかの実施形態において、Zは
である。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環M1は、各々が1〜5個のR3で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;環Z1は、1〜5個のR5で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;Xは、不在、N(R10)(R11)、O、又はSであり;RCは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R3、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、−C(O)RB1、−OC(O)RB1、−N(RC1)(RD1)、−N(RC1)C(O)RB1、−C(O)N(RC1)、SRE1、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R10及びR11の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−C(O)ORA1、−C(O)RB1、−OC(O)RB1、−C(O)N(RC1)、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;RA1、RB1、RC1、RD1、及びRE1の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、1〜6個のR7で任意選択により置換されており;各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり;各m及びnは独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。いくつかの実施形態において、各R3及びR5について、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで任意選択により及び独立して置換されている。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環M2は、1個以上のR3で任意選択により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり;環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;Xは、不在、O、又はSであり;R3及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており、又は2個のR5は一緒になって、環Z2に縮合した5〜6員環を形成し;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;R2c及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;p及びqは各々独立して、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;R2c及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;p及びqは各々独立して、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;Xは、不在、O、又はSであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;各R5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり;Xは、不在、O、又はSであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;各R5は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Mは、結合、各々が1個以上のR3で任意選択により置換されている、アルキル又はアリールであり;L3は、1個以上のR2で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり;Zは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は−ORAであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルは、1個以上のR5で任意選択により置換されており;RAは水素であり;R2a及びR2bの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2bは一緒になってオキソ基を形成し;R2、R3、及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;nは独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、L3は、各々が1個以上のR2で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり;Zは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又は−ORAであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルは、1個以上のR5で任意選択により置換されており;R2a及びR2bの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2bは一緒になってオキソ基を形成し;R2、R3、及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;nは独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Mは、1個以上のR3で任意選択により置換されているアルキルであり;環Pは、1個以上のR4で任意選択により置換されているヘテロアリールであり;L3は、1個以上のR2で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり;Zは、各々が1個以上のR5で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R2a及びR2bの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2bは一緒になってオキソ基を形成し;R2、R3、R4、及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;nは独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Z1は、各々が1〜5個のR5で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;RCは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;qは、0〜25の整数であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Z2は、各々が1〜5個のR5で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;o及びpは各々独立して、0、1、2、3、4、又は5であり;qは、0〜25の整数であり;
は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Xは、C(R’)(R”)、N(R’)、又はS(O)xであり;R’及びR”の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルであり;R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;R3及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;pは、0、1、2、3、4、又は5であり;qは、0〜25の整数であり;xは、0、1、又は2である。
本開示は、本明細書に記載の式(II)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素(例えば、デバイス又は材料)も特徴とする。式(II)の化合物の修飾は、修飾された移植可能な要素とそれ以外は同一の非修飾の移植可能な要素と比して、患者に投与されるとき、移植可能な要素に改善された特性、例えば、患者における免疫応答の調節を与え得る。
本開示の移植可能な要素は、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、間葉系幹細胞、及びケラチン生成細胞を含む、多種多様な様々な細胞型(例えば、ヒト細胞)を含み得る。例示的な細胞型としては、国際公開第2017/075631号パンフレットに記載されている細胞型が挙げられる。一実施形態において、本明細書に記載の移植可能な要素は、複数の細胞を含む。一実施形態において、複数の細胞は、本明細書に記載の移植可能な要素内にカプセル化される前に、細胞懸濁液の形態である。懸濁液中の細胞は、(例えば、単層細胞培養物からの)単一の細胞の形態であり得、又は例えば、マイクロキャリア(例えば、ビーズ若しくはマトリックス)上に配置された、又は細胞の3次元凝集体(例えば、細胞クラスター若しくはスフェロイド)としての別の形態で提供され得る。細胞懸濁液は、複数の細胞クラスター(例えば、スフェロイドとして)又はマイクロキャリアを含み得る。
式(II)の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素又はポリマーの投与又は移植によって、患者における疾病、障害、又は状態を予防又は処置するための方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、疾病、障害、又は状態の少なくとも1つの症状を直接又は間接的に低減又は軽減する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、疾病、障害、又は状態の発症を予防するか又は遅らせる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
一般的なプロトコル
以下の手順は、化学修飾された移植可能な要素の調製のための例示的な化合物を調製する方法を説明するものである。本明細書において提供されている化合物は、容易に入手可能である出発材料から、当業者に周知であろう以下に記載の特定の合成プロトコルに対する修正をしながら調製可能である。典型的又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶剤、圧力等)が提示されている場合、別段の定めがある場合を除き、他のプロセス条件もまた用いることが可能であることが認識されるであろう。最適な反応条件は用いられる特定の反応体又は溶剤によって様々であり得るが、このような条件は、ルーチン的な最適化手法で当業者によって判定可能である。
銅触媒ヒュスゲン[3+2]環化付加を用いて、トリアゾール系化合物、並びに、その組成物、デバイス及び材料を調製した。範囲及び典型的なプロトコルは多くのレビューの主題となっている(例えば、Meldal,M.and Tornoe,C.W.Chem.Rev.(2008)108:2952−3015;Hein,J.E.and Fokin,V.V.Chem.Soc.Rev.(2010)39(4):1302−1315;この両方は、本明細書において参照により援用されている)。
ヒュスゲン[3+2]環化付加をまた、ルテニウム触媒を伴って行い、選択的に1,5−二置換生成物を得た(例えば、Zhang et al,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,15998−15999;Boren et al,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923−8930に記載されているとおり。これらの各々は、本明細書において参照によりその全体が援用される)。
メタノール(9mL)及び水(1mL)中の(4−ヨードフェニル)メタンアミン(1、843mg、3.62mmol、1.0当量)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(74μL、0.47mmol、0.13当量)、アスコルビン酸ナトリウム(72mg、0.36mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(69mg、0.36mmol、0.1当量)、アジ化ナトリウム(470mg、7.24mmol、2.0当量)、及び1−メチル−4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン(2、0.5g、3.62mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、褐色がかったスラリーをジクロロメタンで抽出した。セライトを、組み合わせたジクロロメタン相に添加し、溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(80g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から7.5%へと徐々に増加させて、(4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(3、0.45g、43%)を得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H22N6についての計算値287.2;実測値287.1。
CH2Cl2(50mL)中の(4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(3、1.2g、4.19mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.70mL、5.03mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(0.43mL、4.40mmol、5mLのCH2Cl2中の1.05当量)を添加した。反応を、氷浴で冷却しながら1日撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から7.5%へと徐々に増加させた。溶剤を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで研和し、ろ過し、ジエチルエーテルで複数回洗浄して、N−(4−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル)メタクリルアミド(4、0.41g、28%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C19H26N6Oについての計算値355.2;実測値355.2。
メタノール(40mL)及び水(4mL)中の(4−ヨードフェニル)メタンアミン(1、2.95g、12.64mmol、1.0当量)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(259μL、1.64mmol、0.13当量)、アスコルビン酸ナトリウム(250mg、1.26mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(241mg、1.26mmol、0.1当量)、アジ化ナトリウム(1.64g、25.29mmol、2.0当量)、及び1−メチル−4−(プロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン(5、2.0g、12.64mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ろ過し、セライト(10g)を用いて濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(220g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から6.25%へと徐々に増加させて、(4−(4−((2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(6、1.37g、35%)を得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H22N4O3についての計算値307.2;実測値307.0。
CH2Cl2(50mL)中の4−(4−((2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(6、1.69g、5.52mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.92mL、6.62mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(0.57mL、5.79mmol、1.05当量)を滴下して添加した。反応を室温で4時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(80g)クロマトグラフィによって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から1.25%へと徐々に増加させて、N−(4−(4−((2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル)メタクリルアミド(7、1.76g、85%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C19H26N4O4についての計算値375.2;実測値375.0。
THF(200mL)中の水素化ナトリウム(27.0g、675mmol、60%の純度)の懸濁液を氷浴で冷却した。オキセタン−3−オール(8、25g、337mmol)を滴下して添加し、0℃で30分間撹拌した。次いで、3−ブロモプロパ1−イン(9、41.2mL、371mmol、80%の純度)を滴下して添加した。混合物を、室温に温めながら一晩撹拌した。混合物をセライトでろ過し、THFで洗浄し、減圧下でセライトを用いて濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(220g)で精製し、ヘキサン/EtOAcで溶離した。移動相中のEtOAcの濃度を0から25%へと増加させて、(9、18.25g 48%)の黄色の油を得た。
メタノール(80mL)中の3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)オキセタン(9、7.96g、71mmol、1.0当量)、3−アジドプロパン−1−アミン(10、7.82g、78mmol、1.1当量)、トリス[(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−アミン(8.29g、15.6mmol、0.22当量)、ヨウ化銅(1.35g、7.1mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(2.47mL、17.8mmol、0.25当量)の混合物を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(20g)を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から15%へと徐々に増加させて、3−(4−((オキセタン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン−1−アミン(11、11.85g、79%)を黄色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C9H16N4O2についての計算値213.1;実測値213.0。
CH2Cl2(100mL)中の3−(4−((オキセタン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン−1−アミン(11、3.94g、18.56mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(3.1mL、22.28mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(1.99mL、20.42mmol、1.1当量)を滴下して添加した。反応を、室温に温めながら一晩撹拌した。20グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(220g)によって精製した。メタノールの濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、N−(3−(4−((オキセタン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)メタクリルアミド(12、3.22g、62%の収率)を固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C13H20N4O3についての計算値281.2;実測値281.0。
CH2Cl2(100mL)中の(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(13、WuXiから入手される、1.2g、5.70mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(15mL、107.55mmol、18.9当量)の溶液に、塩化メタクリロイル(893mg、8.54mmol、1.5当量)をゆっくりと滴下して添加した。反応を一晩撹拌した。20グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から1.25%へと徐々に増加させて、N−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル)メタクリルアミド(14、1.38g、40%の収率)を得た。
メタノール(50mL)及び水(12mL)中の(4−ヨードフェニル)メタンアミン塩酸塩(5.0g、18.55mmol、1.0当量)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.59mL 3.71mmol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(368mg、1.86mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(530mg、2.78mmol、0.15当量)、アジ化ナトリウム(2.41g、37.1mmol、2.0当量)、Et3N(3.11mL、22.26mmol、1.2当量)及び2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.6g、18.55mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、413ろ紙に通してろ過した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去し、残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(120g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から6.25%へと徐々に増加させて、(4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(15、3.54g、66%)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H20N4O2についての計算値289.2;実測値289.2。
CH2Cl2(40mL)中の(4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(15、3.46g、12.00mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(2.01mL、14.40mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(1.23mL、12.60mmol、1.05当量、5mLのCH2Cl2に希釈される)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応を4時間撹拌した。20グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から3.75%へと徐々に増加させて、N−(4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル)メタクリルアミド(16、2.74g、64%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C19H24N4O3についての計算値357.2;実測値357.3。
N−(4−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル)メタクリルアミド(16、1.2g、3.37mmol、1.0当量)の溶液を、室温で一晩、メタノール(6mL)及びHCl(1N、水溶液、9mL)に溶解させた。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(24g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から12.5%へと徐々に増加させて、N−(4−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル)メタクリルアミド(17、0.85g、92%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C14H16N4O2についての計算値273.1;実測値273.1。
ジクロロメタン(100mL)中のベンジル(4−(ヒドロキシメチル)ベンジル)カルバメート(2.71g、10mmol、1当量)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.81mL、20mmol、2当量)、p−トルエンスルホン酸一水和物(285mg、1.5mmol、0.15当量)を室温で一晩撹拌した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。100%のヘキサンから開始し、EtOAcの濃度を100%へと増加させる溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲル(24g)で粗生成物を精製して、ベンジル(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)ベンジル)−カルバメート(19、2.4g、68%)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+Na]+ C21H25NO4についての計算値378.17、実測値378.17。
EtOH中の(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)ベンジル)カルバメート(19、1.5g、4.2mmol、1当量)、パラジウム炭素(160mg、10重量%)を、短時間の間排気し、次いで、水素を、バルーンを介して添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(12g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)フェニル)メタンアミン(20、890mg、95%)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C13H19NO2についての計算値222.15、実測値222.14。
CH2Cl2(10mL)中の(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)フェニル)メタンアミン(20、0.5g、2.26mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.47mL、3.39mmol、1.5当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(0.33mL、3.39mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。100%のヘキサンから開始して、EtOAcの濃度を徐々に100%へと増加させる溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(12g)によって、残渣を精製して、N−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)ベンジル)メタクリルアミド(21、0.47g、72%の収率)を無色の固体として得た。LCMS m/z:[M+Na]+ C17H23NO3についての計算値312.16;実測値312.17。
メタノール(20mL)及び水(5mL)中の(4−ヨードフェニル)メタンアミン(5.0g、21.45mmol、1.0当量)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.44mL 2.79mmol、0.13当量)、アスコルビン酸ナトリウム(425mg、2.15mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(409mg、2.15mmol、0.1当量)、アジ化ナトリウム(2.79g、42.91mmol、2.0当量)、及び2−(ブタ−3−イン−1−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(3.36mL、21.45mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、413ろ紙に通してろ過した。セライト(10g)を添加し、溶剤を減圧下で除去し、残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、(4−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(22、3.15g、49%)を固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C16H22N4O2についての計算値303.18;実測値303.18。
CH2Cl2(55mL)中の(4−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(22、3.10g、10.25mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(1.71mL、12.30mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(1.05mL、12.30mmol、1.2当量、5mLのCH2Cl2に希釈される)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応を4時間撹拌した。8グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から2.5%へと徐々に増加させて、N−(4−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル)メタクリルアミド(23、2.06g、54%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C20H26N4O3についての計算値371.2078;実測値371.2085。
メタノール(24mL)及び水(6mL)中の(4−エチニルフェニル)メタンアミン(2.36g、18.00mmol、1.0当量)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.56mL、3.60mmol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(357mg、1.80mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(514mg、2.70mmol、0.15当量)、及び2−(2−アジドエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(3.08、18.00mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、MeOH(3×50mL)ですすいだ。溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解させ、セライト(20g)を添加し、溶剤を減圧下で除去し、残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(120g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、(4−(1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)メタンアミン(24、3.51g、64%)を黄色がかった油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C16H22N4O2についての計算値303.1816;実測値303.1814。
CH2Cl2(30mL)中の(4−(1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェニル)メタンアミン(24、1.5g、4.96mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(1.04mL、7.44mmol、1.5当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(0.72mL、7.44mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。100%のヘキサンから開始し、EtOAcの濃度を徐々に100%へと増加させる溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって残渣を精製して、N−(4−(1−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンジル)メタクリルアミド(25、0.9g、49%の収率)を無色の固体として得た。LCMS m/z:[M+Na]+ C20H26N4O3についての計算値371.2078;実測値371.2076。
メタノール(9mL)及び水(1mL)中の1−(4−ヨードフェニル)エタン−1−アミン塩酸塩(1.0g、4.05mmol、1.0当量)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.08mL 0.53mmol、0.13当量)、アスコルビン酸ナトリウム(80mg、0.40mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(77mg、0.40mmol、0.1当量)、アジ化ナトリウム(526g、8.09mmol、2.0当量)、及び2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.57g、4.05mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに再溶解させ、セライトのプラグでろ過した。セライトをろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(40g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、1−(4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)エタン−1−アミン(26、0.62g、51%)を黄色がかった固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C16H22N4O2についての計算値303.2;実測値303.2。
CH2Cl2(11mL)中の1−(4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)エタン−1−アミン(26、0.52g、1.7mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.29mL、2.1mmol、1.2当量)の溶液を、氷浴で0℃に冷却し、塩化メタクリロイル(0.18mL、1.8mmol、1.05当量、11mLのCH2Cl2で希釈される)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応を4時間撹拌した。5グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から2.5%へと徐々に増加させて、N−(1−(4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)エチル)メタクリルアミド(27、0.49g、76%の収率)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C20H26N4O3についての計算値371.2078;実測値371.2087。
メタノール(24mL)及び水(6mL)中の(4−ヨード−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(3.0g、9.97mmol、1.0当量)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.31mL 1.99mmol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(197mg、1.00mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(285mg、1.49mmol、0.15当量)、アジ化ナトリウム(1.30g、19.93mmol、2.0当量)、Et3N(1.67mL、11.96mmol、1.2当量)及び2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.40g、9.97mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグに通してろ過し、メタノール(3×50mL)ですすいだ。セライトをろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(120g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、(4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(28、2.53g、71%)を緑色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C16H19N4O2F3についての計算値357.2;実測値357.1。
CH2Cl2(25mL)中の(4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(28、1.0g、2.81mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.59mL、4.21mmol、1.5当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(0.41mL、4.21mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。100%のヘキサンから開始し、EtOAcの濃度を徐々に100%へと増加させる溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって残渣を精製して、N−(4−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2(トリフルオロメチル)ベンジル)メタクリルアミド(29、0.65g、55%の収率)を無色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C20H23N4O3F3についての計算値425.2;実測値425.1。
メタノール(50mL)及び水(6mL)中の3−アジドプロパン−1−アミン塩酸塩(1.5g、14.98mmol、1.0当量)、トリス[(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−アミン(1.99g、3.75mmol、0.25当量)、ヨウ化銅(0.29g、1.50mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.52mL、3.75mmol、0.25当量)の混合物を窒素で5分間パージし、0Cに冷却した。2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.10g、14.98mmol、1.0当量)を添加し、反応混合物を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグでろ過し、メタノール(3×50mL)ですすいだ。セライト(20g)をろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(120g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から20%へと徐々に増加させて、3−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン−1−アミン(30、2.36g、66%)を得た。LCMS m/z:[M+H]+ C11H20N4O2についての計算値241.2;実測値241.2。
CH2Cl2(20mL)中の3−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン−1−アミン(30、1.0g、4.16mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.58mL、4.16mmol、1.0当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(0.40mL、4.16mmol、1.0当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から20%へと徐々に増加させて、N−(3−(4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロピル)メタクリルアミド(31、0.96g、75%の収率)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H24N4O3についての計算値309.2;実測値309.4。
メタノール(24mL)及び水(6mL)中の(4−ヨードフェニル)メタンアミン塩酸塩(2.64g、9.80mmol、1.0当量)、(1S,2S)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.31mL 1.96mmol、0.2当量)、アスコルビン酸ナトリウム(198mg、0.98mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(279mg、1.47mmol、0.15当量)、アジ化ナトリウム(1.27g、19.59mmol、2.0当量)、Et3N(1.64mL、11.75mmol、1.2当量)及び3−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)オキセタン(9、1.10g、9.80mmol、1.0当量)の混合物を窒素で5分間パージし、55℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグに通してろ過し、メタノール(3×50mL)ですすいだ。セライトをろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(120g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、(4−(4−((オキセタン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(32、1.43g、56%)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C13H16N4O2についての計算値261.1346;実測値261.1342。
CH2Cl2(20mL)中の(4−(4−((オキセタン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン(32、0.58g、2.23mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.47mL、3.34mmol、1.5当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(0.32mL、3.34mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。100%のヘキサンから開始し、EtOAcの濃度を徐々に100%へと増加させる溶離剤としてヘキサン/EtOAcを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(24g)によって残渣を精製して、N−(4−(4−((オキセタン−3−イルオキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル)メタクリルアミド(33、0.48g、66%の収率)を無色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C17H20N4O3についての計算値329.1608;実測値329.1611。
CH2Cl2(20mL)中のエチル1−(2−アミノエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(34、2.0g、10.91mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(3.80mL、27.29mmol、2.5当量)の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル(1.60mL、16.37mmol、1.5当量)を滴下して添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。15グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、エチル1−(2−メタクリルアミドエチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(35、1.28g、47%の収率)を無色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C12H17N3O3についての計算値252.1;実測値252.1。
CH2Cl2(80mL)中の4−(4−(アミノメチル)フェニル)チオモルホリン1,1−ジオキシド塩酸塩(36、1.15g、4.15mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(1.39mL、9.97mmol、2.4当量)の溶液に、塩化メタクリロイルの溶液(0.43mL、4.36mmol、1.05当量、CH2Cl2中、5mL)を滴下して添加した。反応混合物を室温で22時間撹拌した。8グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から3.75%へと徐々に増加させて、N−(4−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)ベンジル)メタクリルアミド(37、0.32g、25%の収率)を固体として得た。
1−メチルスルホニルエチレン(4.99g、47.03mmol、4.13mL)及びAmberlyst−15((30% w/w))の混合物に、N−メチルプロパ−2−イン−1−アミン(2.6g、37.62mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、N−メチル−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)プロパ−2−イン−1−アミン(38、6.43g、98%)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C7H13NSO2についての計算値176.11;実測値176.1。
メタノール(50mL)及び水(6mL)中のN−メチル−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)プロパ−2−イン−1−アミン(38、5.02g、28.64mmol、1.25当量)、トリス[(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−アミン(3.04g、5.73mmol、0.25当量)、ヨウ化銅(436mg、2.29mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.8mL、5.7mmol、0.25当量)の混合物を排気し、窒素で(3回)フラッシュし、氷浴で冷却した。2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン−1−アミン(39、5.02g、22.91mmol、1.0当量)を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を5分間撹拌した。反応を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(20g)を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から25%へと徐々に増加させて、N−((1−(2−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−N−メチル−2−(メチルスルホニル)エタン−1−アミン(40、4.98g、55%)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H31N5O5Sについての計算値394.2;実測値394.2。
CH2Cl2(15mL)中のN−((1−(2−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−N−メチル−2−(メチルスルホニル)エタン−1−アミン(40、1.0g、2.54mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.43mL、3.05mmol、1.2当量)の溶液に、塩化メタクリロイル(0.30mL、3.05mmol、1.5当量)の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(40g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から12.5%へと徐々に増加させて、N−(2−(2−(2−(2−(4−((メチル(2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)メタクリルアミド(41、0.86g、73%の収率)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C19H35N5O6Sについての計算値462.2;実測値462.2。
3−ブロモプロパ−1−イン(4.4mL、39.32mmol 1.0当量)を、メタノール(200mL)中の2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(8.54g、39.32mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(17.9g、129.7mmol、3.3当量)の混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(220g)によって精製した。メタノールの濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、7−(プロパ−2−イン−1−イル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(42、4.44g、68%)を油として得た。
メタノール(50mL)中の7−(プロパ−2−イン−1−イル)−2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(42、2.5g、15.13mmol、1.0当量)、トリス[(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−アミン(1.77g、3.33mmol、0.22当量)、ヨウ化銅(288mg、1.51mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.53mL、3.8mmol、0.25当量)の混合物を氷浴で冷却した。2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン−1−アミン(39、3.86g、17.70mmol、1.17当量)を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を5分間撹拌した。反応を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(10g)を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から10%へと徐々に増加させて、2−(2−(2−(2−(4−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン−1−アミン(43、4.76g、82%)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C18H33N5O4についての計算値384.3;実測値384.2。
CH2Cl2(100mL)中の2−(2−(2−(2−(4−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン−1−アミン(43、2.65g、6.91mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(1.16mL、8.29mmol、1.2当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル(0.74mL、7.6mmol、1.1当量)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(120g)によって精製した。メタノールの濃度を、0%から10%へと徐々に増加させて、N−(2−(2−(2−(2−(4−((2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)メタクリルアミド(44、1.50g、48%の収率)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C22H37N5O5についての計算値452.29;実測値452.25。
メタノール(20mL)中の4−(プロパ−2−イン−1−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(1.14g、6.58mmol、1.0当量)、トリス[(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−アミン(768mg、1.45mmol、0.22当量)、ヨウ化銅(125mg、0.66mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.23mL、1.65mmol、0.25当量)の混合物を氷浴で冷却した。2−(2−アジドエトキシ)エタン−1−アミン(1.00g、7.70mmol、1.17当量)を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を5分間撹拌した。反応を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(10g)を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(40g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から9.5%へと徐々に増加させて、4−((1−(2−(2−アミノエトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(45、1.86g、93%)を白色の固体として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C11H21N5O4Sについての計算値304.1438;実測値304.1445。
CH2Cl2(100mL)中の4−((1−(2−(2−アミノエトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(45、1.32g、4.35mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.73mL、5.22mmol、1.2当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル(0.47mL、4.8mmol、1.1当量)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(120g)によって精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から1.25%へと徐々に増加させて、N−(2−(2−(4−((1,1−ジオキシドチオモルホリノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)エチル)−メタクリルアミド(46、0.90g、56%の収率)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C15H25N5O4Sについての計算値372.17;実測値372.15。
メタノール(80mL)中の4−(プロパ−2−イン−1−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(4.6g、26.55mmol、1.0当量)、トリス[(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−アミン(3.1g、5.84mmol、0.22当量)、ヨウ化銅(506mg、2.66mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(0.93mL、6.64mmol、0.25当量)の混合物を氷浴で冷却した。2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エタン−1−アミン(5.00g、28.68mmol、1.08当量)を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を5分間撹拌した。反応を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から10%へと徐々に増加させて、4−((1−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(47、5.26g、57%)を黄色がかった油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C13H25N5O4Sについての計算値348.1700;実測値348.1700。
CH2Cl2(50mL)中の4−((1−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(47、1.49g、4.29mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.72mL、5.15mmol、1.2当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル(0.46mL、4.7mmol、1.1当量)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。メタノールの濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、N−(2−(2−(2−(4−((1,1−ジオキシドチオモルホリノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エトキシ)エトキシ)エチル)−メタクリルアミド(48、0.67g、38%の収率)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C17H29N5O5Sについての計算値416.20;実測値416.20。
メタノール(90mL)中の4−(プロパ−2−イン−1−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(5.0g、28.86mmol、1.0当量)、トリス[(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル]−アミン(3.37g、6.35mmol、0.22当量)、ヨウ化銅(550mg、2.89mmol、0.1当量)、及びトリエチルアミン(1.01mL、7.22mmol、0.25当量)の混合物を、氷浴で冷却した。14−アジド−3,6,9,12−テトラオキサテトラデカン−1−アミン(8.86g、33.77mmol、1.17当量)を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を5分間撹拌した。反応を55℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト(15g)を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン/(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)を用いて、シリカゲル(220g)で精製した。(12%(v/v)の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール)の濃度を、0%から10%へと徐々に増加させて、4−((1−(14−アミノ−3,6,9,12−テトラオキサテトラデシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(49、7.56g、60%)を油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C17H33N5O6Sについての計算値436.2224;実測値436.2228。
CH2Cl2(50mL)中の4−((1−(14−アミノ−3,6,9,12−テトラオキサテトラデシル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)チオモルホリン1,1−ジオキシド(49、1.95g、4.79mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.80mL、5.74mmol、1.2当量)の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル(0.51mL、5.26mmol、1.1当量)を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。10グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ(80g)によって精製した。メタノールの濃度を、0%から5%へと徐々に増加させて、N−(14−(4−((1,1−ジオキシドチオモルホリノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデシル)メタクリルアミド(50、0.76g、32%の収率)を無色の油として得た。LCMS m/z:[M+H]+ C21H37N5O7Sについての計算値504.25;実測値504.20。
例示的な化合物は、ポリマーに結合され得る。この実施例において、本開示の化合物を、アルギン酸塩、反応性カルボン酸基を含むポリマーにコンジュゲートした。本明細書に記載のアミンなどの、カルボン酸にカップリングすることが可能な構成要素のいずれも、このカップリング反応のための適切なパートナーであり得る。
本発明の例示的な化合物を、25% v/vのジメチルスルホキシド(DMSO)を含有する0.1Mの重炭酸塩緩衝液(pH8.2)中0.1Mの濃度で調製した。0.1MのPEG750−アミン及び0.01%のフィブロネクチンの対照溶液を、0.1Mの重炭酸塩緩衝液(pH8.2)中で調製した。
ディスク(5mm)を、生検パンチを用いて、医療グレードシリコーンシート(厚さ1mm)から切断した。ディスクを、HyClone水で数回すすいで、微粒子を除去し、次に、超音波処理によって清浄化した:200プルーフエタノール、アセトン、及びヘキサン中でそれぞれ10分間。清浄化されたディスクを、減圧下で一晩乾燥させた。小分子メタクリルアミド(例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物)を、DMSO及びトルエンのブレンド中0.2Mでのそれらの溶解度についてスクリーニングした。適切なDMSO/トルエンブレンド(典型的には、5〜15v/v%のDMSO)の新鮮な溶液を、反応の当日に調製し、使用の前に窒素で脱気した。メタクリルアミドを加え、ボルテックスし、超音波処理して、透明な0.2Mの標準溶液(working solution)を得た。透明なPDMSディスクの表面を、空気プラズマ処理(<300mtorr、30W、一面につき1分間)によって活性化した。第2の処理の後、ディスクを、直ぐに反応器から取り出し、穏やかな撹拌を伴う1時間の反応のために標準溶液に移した。反応後、ディスクを、メタノール中で3×10分間、200プルーフエタノール中で3×10分間洗浄し、次に、減圧下で一晩乾燥させた。ディスクを、70%のエタノール中に浸漬し、滅菌フード中の滅菌バイアル中で乾燥させることによって滅菌した。ディスクを、使用の前に室温で貯蔵した。
本開示に記載の化合物は、様々な方法によって表面に結合され得る。この実施例において、アクリレート誘導体が、プラズマ処理によってポリマー表面に結合される。ポリマー材料又はデバイスは、一定期間(例えば、一面につき1分間(Harrick Plasma Cleaner))にわたってプラズマで処理され、トルエン中5%のDMSO中の化合物(例えば、式(I)の化合物)の溶液(全体で0.2M)中に直ぐに入れられ得る。反応物は、1時間にわたって撹拌又は振とうされ得る(必要に応じて)。材料は、溶液からろ過して取り出され、メタノール(3回)、エタノール(3回)で洗浄され、減圧下で乾燥される。
本明細書に開示される化合物、材料、及びデバイスの有効性及び/又は毒性が、Vegas et al(2016)Nat Biotechnol 34(3):666に記載されているように、インビトロカテプシン活性アッセイを用いて調べられ得る。簡潔に述べると、組み換えマウスカテプシンB(rmCathepsin B,R&D System)が、活性化緩衝液(25mMのMES、5mMのDTT、pH5.0)中で10uMに希釈され、室温で15分間インキュベートされて、活性化され、次に、さらにアッセイ緩衝液(25mMのMES、pH5.0)中で希釈され、0.1uMの最終濃度になるまで96ウェルプレートのウェルに移され得る。基質(例えば、Prosense 750 Fast(PerkinElmer)及び塩化バリウム)が、アッセイ緩衝液中で希釈され、基質の最終濃度が0.5uM及び塩化バリウム20mMになり得るように、カテプシンBを含むプレートのウェルに移され得る。次に、蛍光測定が、基質の適切な励起及び発光波長を用いて、室温で2時間のインキュベーションの後に記録され得る。カテプシンLなどの他のカテプシンが、このアッセイに使用され得る。
本明細書に開示される化合物、材料、及びデバイスの有効性が、インビトロマクロファージ付着アッセイを用いてさらに調べられ得る。マクロファージ細胞株を、96ウェルプレート上で、50000個の細胞/ウェルで平板培養し、37℃で1時間インキュベートした。次に、プレートを45度の角度に配置し、流体せん断を5回加えることによって洗浄した。次に、非付着細胞及び付着細胞を分離させ、Cell titer−gloキットで処理して、生細胞の数を定量した。生細胞を、発光に基づくプレートリーダー測定を用いて検出した。各小分子アミンについての得られた細胞付着値を、8つのウェルで平均し、標準偏差を算出した。各小分子についての平均細胞付着値を、各プレートにおける2つの対照の平均に対して正規化した:PEG750=0、フィブロネクチン(FN)=100。小分子正規化値=(SM−PEG750)/(FN−PEG750)。結果が、プレートに付着された細胞のパーセンテージとして表される。付着細胞パーセント%=(付着細胞の発光)/(付着細胞+非付着細胞の発光)。データは、平均+/−標準誤差を表し、示されていない。
本明細書に開示される化合物、材料、及びデバイスの有効性及び/又は毒性を決定するために、インビボ蛍光アッセイが、Vegas et al(2016)Nat Biotechnol 34(3):666に記載されているように使用され得る。一般に、幼若マウス(例えば、8〜12週齢の雌SKH1マウス)に、対象とする化合物、材料、又はデバイスが投与、注入、又は移植される。投与、注入、又は移植後の蛍光バックグラウンドを最小限に抑えるために、マウスに、AIN−93G精製げっ歯類飼料が供給され得る。6日後、ProSense−680(VisEn Medical、2〜5nm)が、滅菌PBSに溶解され、各マウスの尾静脈に注入される。7日目に、マウスを、蛍光イメージングによって分析して、カテプシン活性のレベルを決定し、これは、対象とする部位における炎症反応の調節に相当する。炎症反応はまた、異物反応及び線維症の公知のメディエーターである、TNF−α、IL−13、IL−6、G−CSF、GM−CSF、IL−4、CCL2、及びCCL4などの一連のサイトカインを検出及び測定することによって評価され得る。
実施例4に記載されているように化学修飾された5mmのシリコーンディスクを、以下の手順に従って、C57BL/6Jマウスの腹腔内(IP)空間に移植した。
本出願は、すべてが参照により本明細書において援用されている、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術記事、書籍、マニュアル及び他の刊行物を参照する。援用された文献のいずれかと、本明細書との間に齟齬が存在する場合、本明細書が優先されるべきである。加えて、従来技術に属する本発明の特定の実施形態のいずれかは、いずれかの1つ以上の請求項からは明示的に除外され得る。このような実施形態は技術分野における当業者に公知であるとみなされるため、これらは、本明細書において明示的に除外されていない場合においても除外され得る。本発明の特定の実施形態のいずれかは、従来技術の存在に関連しているかに関係なく、いかなる理由によってもいずれかの請求項から除外可能である。
Claims (66)
- 式(II−b):
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーであって、式中、
環M1は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR3で任意選択により置換されており;
環Z1は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、1〜5個のR5で任意選択により置換されており;
R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;
Xは、不在、O、又はSであり;
R3及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、1個以上のハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで任意選択により置換されており;又は2個のR5は一緒になって、環Z1に縮合した5〜6員環を形成し;
RCは、水素又はアルキルであり;
各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;
m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、結合基又は前記ポリマーに対する結合を指し;
ただし、前記化合物が、
でない、ポリマー。 - 環M1はフェニルである、請求項1に記載のポリマー。
- R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素又はアルキル(C1〜C6アルキル)である、請求項1又は2に記載のポリマー。
- R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリマー。
- R2a及びR2bの一方が水素であり、R2a及びR2bの他方がC1〜C6アルキル(例えば、−CH3)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリマー。
- R2a及びR2bの一方が水素であり、R2a及びR2bの他方がC1〜C6アルキル(例えば、−CH3)であり、R2c及びR2dの各々は独立して、水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のポリマー。
- m及びnの各々は独立して、1又は2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリマー。
- m及びnの各々は独立して、1である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のポリマー。
- mは1であり、nは1又は2である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のポリマー。
- Xは、O又は不在である、請求項1〜9のいずれか一項に記載のポリマー。
- XはOである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のポリマー。
- 環Z1はヘテロシクリルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリマー。
- 環Z1は、酸素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクリルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリマー。
- 環Z1は、6員酸素含有ヘテロシクリル、4員酸素含有ヘテロシクリル、又は窒素含有ヘテロシクリルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載のポリマー。
- 式(II−g):
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーであって、式中、
Z1は、各々が1〜5個のR5で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;
RCは、水素、アルキル、アルケニルであり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;
R3、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;
各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;
m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
qは、0〜25の整数であり;
は、結合基又は前記ポリマーに対する結合を指し、ただし、前記化合物が、
でない、ポリマー。 - 前記化合物が、表2に示される化合物である、請求項1〜20のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが、ヒドロゲル形成ポリマーである、請求項1〜21のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが多糖である、請求項1〜22のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、又はキトサンから選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記ポリマーがアルギン酸塩である、請求項1〜24のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが、高グルロン酸(G)アルギン酸塩又は高マンヌロン酸(M)アルギン酸塩である、請求項1〜25のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが、0.1〜10重量%のNの、(非修飾ポリマーと比した)% Nの増加を含み、ここで、% Nは、元素分析によって決定され、前記修飾ポリマー中の式(II)の化合物の量に相当する、請求項1〜26のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが、1〜10重量%のNの、(非修飾ポリマーと比した)% Nの増加を含み、ここで、% Nは、元素分析によって決定され、前記修飾ポリマー中の式(II)の化合物の量に相当する、請求項1〜27のいずれか一項に記載のポリマー。
- 前記ポリマーが、2〜8重量%のNの、(非修飾ポリマーと比した)% Nの増加を含み、ここで、% Nは、元素分析によって決定され、前記修飾ポリマー中の式(II)の化合物の量に相当する、請求項1〜28のいずれか一項に記載のポリマー。
- 式(II−b):
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたアルギン酸塩であって、式中、
環M1は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの各々は、1個以上のR3で任意選択により置換されており;
環Z1は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、1〜5個のR5で任意選択により置換されており;
R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dの各々は一緒になってオキソ基を形成し;
Xは、不在、O、又はSであり;
R3及びR5の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、1個以上のハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで任意選択により置換されており;又は2個のR5は一緒になって、環Z1に縮合した5〜6員環を形成し;
RCは、水素又はアルキルであり;
各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;
m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
は、結合基又は前記ポリマーに対する結合を指し;
ただし、前記化合物が、
でない、アルギン酸塩。 - 環M1はフェニルである、請求項30に記載のアルギン酸塩。
- R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素又はアルキル(C1〜C6アルキル)である、請求項30又は31に記載のアルギン酸塩。
- R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素である、請求項30〜32のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- R2a及びR2bの一方が水素であり、R2a及びR2bの他方がC1〜C6アルキル(例えば、−CH3)である、請求項30〜33のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- R2a及びR2bの一方が水素であり、R2a及びR2bの他方がC1〜C6アルキル(例えば、−CH3)である、R2c及びR2dの各々は独立して、水素である、請求項30〜34のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- m及びnの各々は独立して、1又は2である、請求項30〜35のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- m及びnの各々は独立して、1である、請求項30〜36のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- mは1であり、nは1又は2である、請求項30〜37のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- Xは、O又は不在である、請求項30〜38のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- XはOである、請求項30〜39のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- 環Z1はヘテロシクリルである、請求項30〜40のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- 環Z1は、酸素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクリルである、請求項30〜41のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- 環Z1は、6員酸素含有ヘテロシクリル、4員酸素含有ヘテロシクリル、又は窒素含有ヘテロシクリルである、請求項30〜42のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- 式(II−g):
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたアルギン酸塩であって、式中、
Z1は、各々が1〜5個のR5で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2a、R2b、R2c、及びR2dの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;又はR2a及びR2b又はR2c及びR2dは一緒になってオキソ基を形成し;
RCは、水素、アルキル、アルケニルであり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、1〜6個のR6で任意選択により置換されており;
R3、R5、及びR6の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ORA1、−C(O)ORA1、又は−C(O)RB1であり;
各RA1及びRB1は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり;
m及びnは各々独立して、1、2、3、4、5、又は6であり;
qは、0〜25の整数であり;
は、結合基又は前記ポリマーに対する結合を指し、ただし、前記化合物が、
でない、アルギン酸塩。 - 前記化合物が、表2に示される化合物である、請求項30〜49のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- 前記アルギン酸塩が、高グルロン酸(G)アルギン酸塩又は高マンヌロン酸(M)アルギン酸塩である、請求項30〜50のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- 前記アルギン酸塩が、0.1〜10重量%のNの、(非修飾ポリマーと比した)% Nの増加を含み、ここで、% Nは、元素分析によって決定され、前記修飾アルギン酸塩中の式(II)の化合物の量に相当する、請求項30〜51のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- 前記アルギン酸塩が、1〜10重量%のNの、(非修飾ポリマーと比した)% Nの増加を含み、ここで、% Nは、元素分析によって決定され、前記修飾アルギン酸塩中の式(II)の化合物の量に相当する、請求項30〜52のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- 前記アルギン酸塩が、2〜8重量%のNの、(非修飾ポリマーと比した)% Nの増加を含み、ここで、% Nは、元素分析によって決定され、前記修飾アルギン酸塩中の式(II)の化合物の量に相当する、請求項30〜53のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載のポリマー又は請求項30〜54のいずれか一項に記載のアルギン酸塩を含む移植可能な要素。
- 前記化合物が、デバイスの表面、例えば、内表面又は外表面に配置される、請求項55に記載の移植可能な要素。
- 前記化合物が、表2に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項55又は56に記載の移植可能な要素。
- 前記移植可能な要素(例えば、デバイス又は材料)が、物質、例えば、治療薬を提供する細胞、例えば、組み換え細胞を含む、請求項55〜57のいずれか一項に記載の移植可能な要素。
- 前記細胞が、外因性核酸(例えば、RNA(例えば、mRNA)又はDNA)を含む、請求項55〜58のいずれか一項に記載の移植可能な要素。
- 前記外因性核酸が、ポリペプチドをコードする、請求項55〜59のいずれか一項に記載の移植可能な要素。
- 前記ポリペプチドが、凝固因子(例えば、血液凝固因子、例えば、活性化血液凝固因子)を含む、請求項55〜60のいずれか一項に記載の移植可能な要素。
- 前記ポリペプチドが、第VIII因子タンパク質又はその変異体、又は第IX因子タンパク質又はその変異体を含む、請求項55〜61のいずれか一項に記載の移植可能な要素。
- 前記移植可能な要素が、患者(例えば、腹膜腔、例えば、網嚢)内への移植のために配合される、請求項55〜62のいずれか一項に記載の移植可能な要素。
- 前記移植可能な要素が、患者の網嚢、網、又は皮下脂肪内に移植又は注入される、請求項55〜63のいずれか一項に記載の移植可能な要素。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載のポリマー又は請求項55〜64のいずれか一項に記載の移植可能な要素と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項30〜54のいずれか一項に記載のアルギン酸塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
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