TW201938163A - 索菲那新之醫藥固體口服劑型 - Google Patents

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莫那瑞茲 艾娜拉 賴康貝瑞
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西班牙商因塔斯第三方銷售 2005 公司
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Abstract

本發明係關於醫藥固體口服劑型，其包含索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中該索非那新及該離子交換樹脂形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10% w/w之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解。本發明亦關於一種用於製備其之方法、及該醫藥固體口服劑型在治療與膀胱過動症候群相關之下尿道症狀中之用途。

Description

索菲那新之醫藥固體口服劑型
本發明係關於索非那新（solifenacin）之醫藥固體口服劑型。更特定言之，本發明係關於索非那新之醫藥固體口服劑型，其在由人類個體吞咽之前在頰腔中崩解。
索非那新由結構式（I）表示且其化學名稱為(3R)-1-氮雜雙環并[2.2.2]辛烷-3-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸酯。

(I)
索非那新具有極佳的針對蕈毒鹼M3受體之選擇性拮抗作用且因此，其為用於預防及治療尿道病狀之有效治療劑，該等尿道病狀為諸如神經性頻尿症（nervous pollakiuria）、神經原性膀胱、膀胱過動症、夜間遺尿、不穩定膀胱、膀胱攣縮、慢性膀胱炎及與良性前列腺增生（BPH）相關之下尿道症狀(LUTS)。另一方面，索非那新亦可用於治療某些呼吸道疾病，諸如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘、鼻炎等。
口腔分散錠劑充當用於患有吞咽困難之患者之替代性劑型。此類病狀在老年、中風受害者或受精神病症影響之拒絕吞咽之患者中尤其重要。此外，口腔分散錠劑無需水，且因此可在患者不易於服用其之情形（諸如旅行）中使用，從而有助於改良對治療之依從性。
然而，並非所有藥物皆適用於設計口腔分散錠劑，尤其具有不合意的感官特性之藥物或應限制頰腔吸收之藥物。在此方面，已知索非那新及其鹽具有極強烈的苦味、極澀且可在其由頰腔吸收時引起局部麻木。因此，索非那新之口腔分散劑型之設計應能夠克服所有此等障礙。
文獻EP 1787640 A1揭示一種快速崩解錠劑（口腔分散錠劑之另一種名稱），其包含在核心處含有索非那新或苯海拉明（diphenhydramine）之粒子、含有減溶劑及減溶物質之中間層以及用於控制水滲透速度之外層。然而，如EP 1787640 A1所揭示之口腔分散錠劑需要精確控制抑制藥物釋放之時間（滯後時間），同時，一旦滯後時間已過，應快速釋放藥物（EP 1787640 A1，第[0006]段）。不幸的是，此類要求難以在工業上應用且可能無法產生成本效益。此外，儘管該專利案中所揭示之錠劑減少索非那新在頰腔中之溶解，但其未確保其完全抑制。
另一方面，已知索非那新之醫藥組成物之穩定性為先前技術中所關心之問題。舉例而言，文獻EP 1728791 A1報導難以在一般醫藥製造過程中獲得具有足夠穩定性之索非那新之調配物。文獻揭示索非那新隨時間推移而降解之主要原因為在藥品製造過程期間產生之非晶形索非那新且因此，為了避免形成降解產物，EP 1728791 A1提出藉由在藥品之濕式造粒期間調節水分來限制非晶形索非那新之形成（EP 17287791，第[0009]至[0012]段）。
已報導索非那新之主要降解產物為索非那新N-氧化物（EP 1728791第[0008]段及Rami Reddy B. V., Development and Validation of a Specific Stability Indicating High Performance Liquid Chromatographic Methods for Related Compounds and Assay of Solifenacin Succinate, Journal of Chemistry, 第2013卷, Art. ID 412353, 第7頁）。索非那新N-氧化物之結構式展示於式（II）中且其化學名稱為1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸1-氧離子基-1-氮雜雙環并[2.2.2]辛烷-3-基酯。

(II)
已鑑別索非那新N-氧化物為索非那新之主要非藥理學活性代謝物。在多劑量中，Krauwinkel等人進行之開放標記交叉研究（Krauwinkel W.J.J., Effect of age on the pharmacokinetics of solifenacin in men and women, Int J Clin Pharmacol Ther., 2005; 第43卷, 第227-238頁）表明在尿液中以母化合物（8%-13%）或代謝物（索非那新N-氧化物：19-29%，其他代謝物：9.5%-16.9%）形式回收幾乎50%的索非那新。因此，降解成索非那新N-氧化物可顯著降低索非那新產品在治療尿道病狀方面之功效。
因此，研發可克服由活性成分在頰腔中之部分溶解引起之問題（例如壞味道、局部麻木等）且同時可由習知及有成本效益的醫藥學方法製造的索非那新之口腔分散固體劑型仍為未解決之問題，其中該醫藥學方法可防止形成索非那新之主要降解產物。此外，對新穎的索非那新調配物與創始者之藥品（Vesicare® ，膜衣錠劑）生物等效之要求使得研發新穎的口腔分散固體劑型成為更加困難的任務。
本發明人已能夠設計新穎的索非那新之固體口服劑型，其中治療有效量之索非那新及離子交換樹脂聚合物形成基質，使得該劑型在頰內pH下呈現實質上防止索非那新溶解之溶解輪廓，從而避免諸如壞味道或局部麻木之問題。
此外，本發明人亦意外發現，在本發明之組成物之單劑投藥之後呈現的總藥物暴露與在創始者之產品（Vesicare® ，膜衣錠劑）之單劑投藥之後獲得的總藥物暴露生物等效。特定言之，本發明人意外發現，即使本發明之組成物在胃部pH下呈現比創始者之產品（Vesicare®）更快的溶解輪廓，但本發明之組成物與參考產品（Vesicare®）生物等效。其意謂本發明之組成物具有類似生物可用性，因為本發明之組成物中之索非那新的吸收及在藥物作用位點處變得可用之比率及程度與參考樣本相同。
本發明之劑型具有在人類個體之頰腔條件下，在被吞咽之前，在三分鐘或更短的時間內，特定言之，在兩分半鐘或更短的時間內，更特定言之，在兩分鐘或更短的時間內且更特定言之，在一分鐘或更短的時間內崩解之能力，從而根據由歐洲藥典（European Pharmacopeia）（Ph. Eur. 6.0，第750頁）給出之定義，其等應視為口腔分散劑型。此外，在本發明之劑型崩解期間，由於其在頰內pH下呈現之溶解輪廓，索非那新未溶解且因此，避免由索非那新之局部吸收而引起之不適感，諸如苦味、口乾或局部麻木。因此，對於患有難以吞咽（吞咽困難）之受尿道病狀影響之患者，本發明之劑型成為有價值的治療替代物且可幫助此等患者改良其對治療之依從性。
為了本發明之目的，使用歐洲藥典崩解裝置A，在37℃及30個循環/分鐘下，將劑型放入具有pH=7之磷酸鹽緩衝液中量測崩解時間。
本發明人亦發現，雖然EP 1 728 791 A1之教示揭示非晶形索非那新為形成索非那新降解產物之主要原因；對於其中聚合物及索非那新形成基質且包含超過77%的索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量的劑型之實施方式而言，可避免形成降解產物，諸如索非那新N-氧化物。因此，本發明亦提供新穎的使具有大量非晶形索非那新之藥品穩定化且防止隨時間推移而形成降解產物之方法。
因此，本發明之第一方面係關於醫藥固體口服劑型，其包含索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新及一聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10% w/w之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解，其中使用歐洲藥典裝置II（European Pharmacopeia Apparatus II）（槳葉），在37℃下，將900 mL的該劑型置放於適合的pH條件下且以50轉/分鐘攪拌來測定溶解輪廓。
本發明之第二方面係關於一種用於製備如本發明之第一方面所定義的劑型之方法，其包含：（a）製備索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及一聚合物於水中之混合物；（b）混合一或多種稀釋劑及視情況選用之一或多種結合劑、崩解劑、甜味劑、風味劑或其他賦形劑或載劑；（c）藉由添加步驟（a）之液體混合物將步驟（b）之混合物造粒，以獲得濕潤顆粒；（d）使在步驟（c）中獲得之濕潤顆粒乾燥以獲得乾燥顆粒；（e）混合在步驟（d）中獲得之乾燥顆粒與一或多種潤滑劑及視情況選用之一或多種稀釋劑、結合劑、崩解劑、甜味劑及風味劑或其他賦形劑或載劑；（f）壓縮在步驟（e）中獲得之混合物以形成固體口服劑型。
本發明之第三方面係關於可藉由如本發明之第二方面中所定義的方法獲得之醫藥固體口服劑型，其中該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解，其中使用歐洲藥典裝置II（槳葉），在37℃下，將900 mL的該劑型置放於適合的pH條件下且以50轉/分鐘攪拌來測定溶解輪廓。
本發明之第四方面係關於如本發明之第一或第三方面中所定義之劑型，其用於治療與膀胱過動症候群相關之下尿道症狀，諸如尿失禁、尿頻增高及尿急。
特定言之，本發明之一個方面係關於口腔分散醫藥固體劑型，其包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其特徵在於索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及該離子交換樹脂形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10% w/w之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解，其中使用歐洲藥典裝置II（槳葉），在37℃下，將900 mL的該劑型置放於適合的pH條件下且以50轉/分鐘攪拌來測定溶解輪廓。
如本文中所使用之術語「索非那新」定義為由結構式（I）表示之分子及其醫藥學上可接受之鹽。索非那新之醫藥學上可接受之鹽包含多種無機及有機酸中之任一者。此類鹽之實例包括由無機酸形成之酸加成鹽，該無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；及由有機酸形成之酸加成鹽，該有機酸為諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸或麩胺酸。
如本文中所使用，術語「聚合物」定義為適用於與索非那新或其醫藥學上可接受之鹽形成基質之任何醫藥學上可接受之聚合物，其改良索非那新或其醫藥學上可接受之鹽之溶解輪廓。如本文中所使用，術語聚合物包含多種基質形成劑聚合物中之任一者，包括親水性聚合物，諸如羥基丙基甲基纖維素（HPMC）、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉，疏水性聚合物，諸如乙基纖維素，及不可溶於水之聚電解質，諸如離子交換樹脂，尤其包括磺化苯乙烯-二乙烯苯共聚物、甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物。
如本文中所使用，術語「離子交換樹脂」定義為可將其可移動離子與周圍介質中之離子進行交換的任何醫藥學上可接受之不可溶於水之聚合物。如本文中所使用之術語尤其包含磺化苯乙烯-二乙烯苯共聚物或甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之鈉鹽或鉀鹽或部分鹽。
如本文中所使用，術語「陽離子交換樹脂」定義為可將其可移動陽離子與周圍介質中之陽離子進行交換的任何醫藥學上可接受之不可溶於水之聚合物。如本文中所使用之術語尤其包含磺化苯乙烯-二乙烯苯共聚物或甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之鈉鹽或鉀鹽或部分鈉鹽或鉀鹽。
如本文中所使用，術語「酸性陽離子交換樹脂」定義為可將其可移動陽離子與周圍介質中之陽離子進行交換且具有酸性官能基（諸如磺基或羧基）的任何醫藥學上可接受之不可溶於水之聚合物。如本文中所使用之術語尤其包含磺化苯乙烯-二乙烯苯共聚物或甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之鈉鹽或鉀鹽或部分鈉鹽或鉀鹽。
如本文中所使用，術語「弱酸性陽離子交換樹脂」定義為可將其可移動陽離子與周圍介質中之陽離子進行交換且具有弱酸性官能基（諸如羧基）的任何醫藥學上可接受之不可溶於水之聚合物。如本文中所使用之術語尤其包含甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之鈉鹽或鉀鹽或部分鈉鹽或鉀鹽。
如本文中所使用，術語「波拉克林鉀（polacrilin potassium）」定義為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之部分鉀鹽，其中由甲基丙烯酸之羧酸官能基形成弱酸性鹽。在下文中，術語「部分波拉克林鉀」由若干市售名稱商品化，尤其諸如Purolite® C115KMR、Amberlite® IRP88。
如本文中所使用，術語「基質」定義為聚合物及索非那新或其醫藥學上可接受之鹽之組合，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽藉由分子間力（尤其諸如靜電相互作用、氫鍵及凡得瓦爾力（van der Waal forces））結合於聚合物。特定言之，當聚合物為離子交換樹脂時，索非那新或其醫藥學上可接受之鹽主要藉由靜電相互作用結合。更特定言之，當聚合物為陽離子交換樹脂時，索非那新主要藉由靜電相互作用結合於陽離子交換樹脂之帶負電的官能基。更特定言之，當聚合物為酸性陽離子交換樹脂時，索非那新主要藉由靜電相互作用結合於酸性陽離子交換樹脂之帶負電的酸性官能基。甚至更特定言之，當聚合物為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物時，索非那新主要藉由靜電相互作用結合於甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之帶負電的羧酸基。
如本文中所使用，根據歐洲藥典（Ph. Eur. 6.0，第750頁），術語「口腔分散錠劑」定義為意欲置放於口腔中之無包衣錠劑，其在口腔中在被吞咽之前快速分散，更精確而言，口腔分散錠劑在崩解測試中在三分鐘內崩解。根據此定義，術語口腔分散錠劑包含不同名稱之固體口服劑型，尤其諸如口腔分散錠劑、口服崩解錠劑、快速崩解錠劑、快速溶解錠劑及咀嚼錠劑。
如本文中所使用，術語「頰內pH」定義為在健康人類個體之唾液中發現之pH。此類pH通常在約6.5至約7.5範圍內。
如本文中所使用，術語「胃部pH」定義為在空腹狀態下，在健康人類個體之胃中發現之pH。此類pH典型地在約1至約1.6範圍內。
如本文中所使用，術語「崩解」定義為使固體劑型自固態變成完全崩解狀態之作用。
根據歐洲藥典（Ph. Eur. 6.0，第263頁）定義如本文中所使用之術語「完全崩解」，其中該術語定義為除不可溶片段以外，殘留在測試裝置之篩網上或黏附至盤（若使用）之下表面的劑型之任何殘餘物為不具有可覺察之堅固核心之軟塊。如本文中所定義，崩解不意謂劑型或甚至其活性醫藥成分之完全溶解。
如本文中所使用，術語「溶解輪廓」係指來自本發明之劑型的索非那新隨時間推移之溶解。在下文中，以溶解之索非那新之重量/劑型中索非那新之初始重量之形式量測溶解輪廓，且其以重量百分比（% w/w）表示。在下文中，除非另有說明，否則使用歐洲藥典裝置II（槳葉），在37℃下，將900 mL的該劑型置放於適合的pH條件下且以50轉/分鐘攪拌來測定溶解輪廓。
如本文中所使用，術語「波拉克林鉀」定義為甲基丙烯酸與二乙烯苯之共聚物之部分鉀鹽，其中由甲基丙烯酸之羧酸官能基形成弱酸性鹽。波拉克林鉀以若干市售名稱商品化，尤其諸如Purolite® C115KMR、Amberlite® IRP88。
如本文中所使用，術語「非晶形含量」定義為非晶形索非那新或其醫藥學上可接受之鹽與全部非晶形及結晶索非那新或其鹽之比。在下文中，非晶形含量以重量百分比（% w/w）形式給出。
如本文中所使用，術語「正常儲存條件」定義為20至30℃之溫度及55至65%之相對濕度之條件。
如本文中所使用，術語「顆粒內」涉及在造粒之前的程序步驟中添加之調配物之組分。
如本文中所使用，術語「顆粒外」涉及在造粒之後的程序步驟中添加之組分。
如本文中所使用，術語「降解產物」或「降解雜質」定義為由原料藥中之化學變化產生之雜質，該化學變化由在新穎藥品之製造及/或儲存期間的例如光、溫度、大氣氧、水蒸氣之作用或與賦形劑及/或容器密封系統之反應引起。
國際人類用藥品技術要求調諧委員會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human use；ICH）在其新穎藥品中之雜質指南（Guidelines for Impurities in New Drug Products）Q3B（R2）中規定降解產物之臨限值。在索非那新N-氧化物為索非那新之降解產物之情況下，檢核臨限值為劑型中每份重量之索非那新存在0.5重量%之索非那新N-氧化物，鑑別臨限值為0.2%且報導臨限值為0.1%。
在下文中，本發明之劑型中之索非那新N-氧化物之量以按劑型中每初始重量份之索非那新計的索非那新N-氧化物之重量表示，且此量以重量百分比（% w/w）之形式給出。
如本文中所使用，術語「交聯崩解劑」定義為用作醫藥組成物中之崩解劑之交聯聚合物。此類交聯崩解劑尤其選自交聯羧甲纖維素、交聯聚維酮及乙醇酸澱粉之群。
如本文中所使用，術語「脆度」係指錠劑在操作期間碎裂、破碎或破裂之趨勢。根據歐洲藥典（Ph. Eur. 6.0，第278-279頁）之指南進行脆度測試。對於大部分產物，最大質量損失不超過1.0%視為可接受的。
如上文所提及，本發明之一個方面係關於醫藥固體口服劑型，其包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其特徵在於索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10% w/w之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解，其中使用歐洲藥典裝置II（槳葉），在37℃下，將900 mL的該劑型置放於適合的pH條件下且以50轉/分鐘攪拌來測定溶解輪廓；其特徵在於：該固體口服劑型為口腔分散固體劑型且該聚合物為離子交換樹脂。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於5%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於3%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於2%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥學上固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：
（a）在pH 6.5至7.5下，
（i）在5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及
（ii）在15分鐘之後，小於20%之索非那新內含物溶解，及
（iii）在30分鐘之後，小於45%之索非那新內含物溶解，及
（b）在pH 1.0至1.6下，
（i）在30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥學上固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：
（a）在pH 6.5至7.5下，
（i）在5分鐘之後，小於5%之索非那新內含物溶解，及
（ii）在15分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及
（iii）在30分鐘之後，小於40%之索非那新內含物溶解，及
（b）在pH 1.0至1.6下，
（i）在30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥學上固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：
（a）在pH 6.5至7.5下，
（i）在5分鐘之後，小於3%之索非那新內含物溶解，及
（ii）在15分鐘之後，小於6%之索非那新內含物溶解，及
（iii）在30分鐘之後，小於25%之索非那新內含物溶解，及
（b）在pH 1.0至1.6下，
（i）在30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥學上固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：
（a）在pH 6.5至7.5下，
（i）在5分鐘之後，小於2%之索非那新內含物溶解，及
（ii）在15分鐘之後，小於3%之索非那新內含物溶解，及
（iii）在30分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及
（b）在pH 1.0至1.6下，
（i）在30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過85%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於5%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過85%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於3%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過85%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於2%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過85%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥學上固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：
（a）在pH 6.5至7.5下，
（i）在5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及
（ii）在15分鐘之後，小於20%之索非那新內含物溶解，及
（iii）在30分鐘之後，小於45%之索非那新內含物溶解，及
（b）在pH 1.0至1.6下，
（i）在30分鐘之後，超過85%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥學上固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：
（a）在pH 6.5至7.5下，
（i）在5分鐘之後，小於5%之索非那新內含物溶解，及
（ii）在15分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及
（iii）在30分鐘之後，小於40%之索非那新內含物溶解，及
（b）在pH 1.0至1.6下，
（i）在30分鐘之後，超過85%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥學上固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：
（a）在pH 6.5至7.5下，
（i）在5分鐘之後，小於3%之索非那新內含物溶解，及
（ii）在15分鐘之後，小於6%之索非那新內含物溶解，及
（iii）在30分鐘之後，小於25%之索非那新內含物溶解，及
（b）在pH 1.0至1.6下，
（i）在30分鐘之後，超過85%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥學上固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：
（a）在pH 6.5至7.5下，
（i）在5分鐘之後，小於2%之索非那新內含物溶解，及
（ii）在15分鐘之後，小於3%之索非那新內含物溶解，及
（iii）在30分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及
（b）在pH 1.0至1.6下，
（i）在30分鐘之後，超過85%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之聚合物為離子交換樹脂，較佳為陽離子交換樹脂，更佳為酸性或弱酸性陽離子交換樹脂。在另一實施方式中，本發明之聚合物選自磺化苯乙烯-二乙烯苯共聚物及甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物。在另一實施方式中，本發明之聚合物為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之部分鉀鹽，其中由甲基丙烯酸之羧酸官能基形成弱酸性鹽。在特定實施方式中，聚合物為波拉克林鉀。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及離子交換樹脂形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及離子交換樹脂形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及離子交換樹脂形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及離子交換樹脂形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及離子交換樹脂形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於5%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及離子交換樹脂形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於5%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之固體口服劑型在頰內pH下，在三分鐘或更短的時間內，較佳在兩分半鐘或更短的時間（約150秒）內，較佳在兩分鐘或更短的時間內，更佳在一分鐘或更短的時間內崩解。
在一個實施方式中，本發明之固體口服劑型為錠劑。在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型為口腔分散錠劑。在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型為咀嚼錠劑。在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型為口腔分散固體劑型，尤其諸如口腔分散錠劑、口腔分散顆粒或口服薄膜。
在一個實施方式中，本發明之醫藥固體口服劑型包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及離子交換樹脂形成基質，其中固體口服劑型在頰內pH下，在三分鐘或更短的時間內，特定言之，在兩分半鐘或更短的時間內，更特定言之，在兩分鐘或更短的時間內且更特定言之，在一分鐘或更短的時間內崩解；且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之錠劑包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及離子交換樹脂形成基質，其中錠劑在頰內pH下，在三分鐘或更短的時間內，特定言之，在兩分半鐘或更短的時間內，更特定言之，在兩分鐘或更短的時間內且更特定言之，在一分鐘或更短的時間內崩解；且該錠劑呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之錠劑包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、陽離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及陽離子交換樹脂形成基質，其中錠劑在頰內pH下，在三分鐘或更短的時間內，特定言之，在兩分半鐘或更短的時間內，更特定言之，在兩分鐘或更短的時間內且更特定言之，在一分鐘或更短的時間內崩解，且該錠劑呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之錠劑包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、酸性或弱酸性陽離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及酸性或弱酸性陽離子交換樹脂形成基質，其中錠劑在頰內pH下，在三分鐘或更短的時間內，特定言之，在兩分半鐘或更短的時間內，更特定言之，在兩分鐘或更短的時間內且更特定言之，在一分鐘或更短的時間內崩解，且該錠劑呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之錠劑包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之部分鉀鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之部分鉀鹽形成基質，其中錠劑在頰內pH下，在三分鐘或更短的時間內，特定言之，在兩分半鐘或更短的時間內，更特定言之，在兩分鐘或更短的時間內且更特定言之，在一分鐘或更短的時間內崩解，且該錠劑呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
在一個實施方式中，本發明之錠劑包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、波拉克林鉀及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及波拉克林鉀形成基質，其中錠劑在頰內pH下，在三分鐘或更短的時間內，特定言之，在兩分半鐘或更短的時間內，更特定言之，在兩分鐘或更短的時間內且更特定言之，在一分鐘或更短的時間內崩解，且該劑型呈現如下溶解輪廓：（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10%之索非那新內含物溶解，及（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80%之索非那新內含物溶解。
本發明人亦發現在劑型之一些實施方式中，劑型包含超過77%之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。此外，無論EP 1 728 791 A1之教示內容，其揭示非晶形索非那新為形成索非那新降解產物之主要原因；本發明人已發現對於其中聚合物及索非那新形成基質且包含超過77%的索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量的劑型之實施方式，可避免形成降解產物，諸如索非那新N-氧化物。因此，本發明亦提供新穎的使具有大量非晶形索非那新之藥品穩定化且防止隨時間推移而形成降解產物之方法。
根據本發明之用於評估索非那新或其醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量之方法通常為任何用於鑑別組成物中之索非那新或其鹽之結晶結構之方法，但包括例如粉末X射線繞射（PXRD）方法、差示掃描熱量測定（DSC）方法、固體核磁共振（NMR）及近紅外線（NIR）光譜法。對於量測具有其他組分之混合物組成物中的含量較低之藥物之結晶結構，特定言之，較佳藉由固體NMR或NIR光譜法量測結晶結構。一種藉由NIR量測丁二酸索非那新之非晶形含量之方法描述於EP 1 728 791 A1第[0029]段中。一種藉由固體NMR量測丁二酸索非那新之非晶形含量之方法描述於EP 1 728 791 A1第[0030]段中。所描述之方法可由所屬領域中具有通常知識者容易地調適以用於量測索非那新之其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
在一個實施方式中，本發明之劑型包含超過77%，較佳超過80%，更佳超過90%，甚至更佳超過95%之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。在特定實施方式中，本發明之劑型包含超過99%之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
有趣的是，本發明人亦發現當索非那新及本發明之聚合物形成基質時，非晶形索非那新之含量隨時間推移保持穩定，且避免非晶形索非那新轉化成結晶索非那新。
在一個實施方式中，在正常儲存條件下儲存三個月之後，本發明之劑型包含超過77%，較佳超過80%，更佳超過90%，甚至更佳超過95%之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。在特定實施方式中，在正常儲存條件下儲存三個月之後，本發明之劑型包含超過99%之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
在一個實施方式中，在20與30℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存三個月之後，本發明之包含超過77%的索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量之固體口服劑型含有小於0.5%之索非那新N-氧化物，較佳小於0.2%且更佳小於0.1%。
在另一實施方式中，在20與30℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存六個月之後，本發明之包含超過77%的索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量之固體口服劑型含有小於0.5%之索非那新N-氧化物，較佳小於0.2%且更佳小於0.1%。
在另一實施方式中，在30與40℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存三個月之後，本發明之包含超過77%的索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量之固體口服劑型含有小於0.5%之索非那新N-氧化物，較佳小於0.2%且更佳小於0.1%。
在另一實施方式中，在30與40℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存六個月之後，本發明之包含超過77%的索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量之固體口服劑型含有小於0.5%之索非那新N-氧化物，較佳小於0.2%且更佳小於0.1%。
在另一實施方式中，在30與40℃之間的溫度及65與75%之間的相對濕度下儲存三個月之後，本發明之包含超過77%的索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量之固體口服劑型含有小於0.5%之索非那新N-氧化物，較佳小於0.2%且更佳小於0.1%。
在另一實施方式中，在30與40℃之間的溫度及65與75%之間的相對濕度下儲存六個月之後，本發明之包含超過77%的索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量之固體口服劑型含有小於0.5%之索非那新N-氧化物，較佳小於0.2%且更佳小於0.1%。
本發明之索非那新之量不受特定限制，只要其為治療有效量即可。此類量較佳為1至20 mg，更佳1至5 mg或5至10 mg，且甚至更佳為2.5、5或10 mg丁二酸索非那新或等效量之其其他醫藥學上可接受之鹽。
在下文中，所有與劑型中之某一組分之量相關的百分比皆以該組分之重量與劑型之總重量之間的比率給出且由術語「組分在劑型中之重量%」表示。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的索非那新之重量計0.5至50%，較佳1至25%，更佳1.5至10%，甚至更佳2至5%之量的索非那新。
本發明之聚合物之量不受特定限制，只要索非那新及聚合物形成具有以上詳細描述之溶解輪廓之基質即可。
索非那新與聚合物之重量與重量比為0.5:1至1:10，較佳為1:1至1:4，且更佳為1:1.5至1:3。在最佳實施方式中，該比率為1:2。
在另一實施方式中，索非那新與離子交換樹脂或陽離子交換樹脂之重量與重量比為0.5:1至1:10，較佳為1:1至1:4，且更佳為1:1.5至1:3。在最佳實施方式中，該比率為1:2。
在另一實施方式中，索非那新與酸性或弱酸性陽離子交換樹脂之重量與重量比為0.5:1至1:10，較佳為1:1至1:4，且更佳為1:1.5至1:3。在最佳實施方式中，該比率為1:2。
在另一實施方式中，索非那新與甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之部分鉀鹽之重量與重量比為0.5:1至1:10，較佳為1:1至1:4，且更佳為1:1.5至1:3。在最佳實施方式中，該比率為1:2。
在另一實施方式中，索非那新與波拉克林鉀之重量與重量比為0.5:1至1:10，較佳為1:1至1:4，且更佳為1:1.5至1:3。在最佳實施方式中，該比率為1:2。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的聚合物之重量計1.5%至40%，較佳3%至15%，更佳5%至10%且甚至更佳6%至7%之量的聚合物。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的離子交換樹脂或陽離子交換樹脂之重量計1.5%至40%，較佳3%至15%，更佳5%至10%且甚至更佳6%至7%之量的離子交換樹脂或陽離子交換樹脂。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的酸性或弱酸性陽離子交換樹脂之重量計1.5%至40%之，較佳3%至15%，更佳5%至10%且甚至更佳6%至7%之量的酸性或弱酸性陽離子交換樹脂。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之部分鉀鹽之重量計1.5%至40%，較佳3%至15%，更佳5%至10%且甚至更佳6%至7%之量的甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之部分鉀鹽。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的波拉克林鉀之重量計1.5%至40%，較佳3%至15%，更佳5%至10%且甚至更佳6%至7%之量的波拉克林鉀。
本發明之固體口服劑型可進一步包含適合的醫藥學上可接受之賦形劑及佐劑，諸如稀釋劑、崩解劑、結合劑、滑動劑、潤滑劑以及著色劑、風味劑及甜味劑。
本發明之固體口服劑型可包含一或多種適合的稀釋劑。適用於口服劑型之稀釋劑尤其為例如糖（如甘露糖醇、乳糖，較佳為單水合乳糖）、澱粉及其衍生物以及纖維素及其衍生物，特定言之，微晶纖維素。
在另一實施方式中，本發明之口服劑型在劑型中含有以重量計1至80%之稀釋劑，較佳20至75%，更佳40至70%且甚至更佳50至68%之稀釋劑。
在另一較佳實施方式中，本發明之口服劑型在劑型中含有以重量計1至80%，較佳20至75%，更佳40至70%且甚至更佳50至68%之甘露糖醇或乳糖或其混合物。
本發明之固體口服劑型可進一步包含一或多種適合的結合劑。適用於口服劑型之結合劑尤其為例如糖（如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖）、天然及合成聚合物（諸如海藻酸鈉）、阿拉伯膠（gum arabic）、聚乙烯吡咯啶酮（聚維酮）、羧基甲基纖維素（羧甲纖維素）、甲基纖維素或羥基丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）。
在另一實施方式中，本發明之口服劑型在劑型中含有以重量計0.05至30%，較佳1至30%，更佳2至30%之結合劑。
在另一較佳實施方式中，本發明之口服劑型在劑型中含有以重量計0.05至30%，較佳1至30%，更佳2至30%之羥丙甲纖維素或乳糖或其混合物。
本發明之固體口服劑型可進一步包含一或多種潤滑劑。適合的潤滑劑尤其為例如硬脂酸及其衍生物，諸如硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉或硬脂酸鎂。
在另一實施方式中，潤滑劑以按劑型中的潤滑劑之重量計0.01至2%，較佳0.1至1.8%，更佳0.2至1.6%之量存在於固體口服劑型中。
在另一較佳實施方式中，硬脂酸鎂以按劑型中的硬脂酸鎂之重量計0.01至2%，較佳0.1至1.8%，更佳0.2至1.6%之量存在於固體口服劑型中。
本發明之固體口服劑型可進一步包含一或多種崩解劑。崩解劑之量及一致性不受特定限制，只要本發明之固體口服劑型在被吞咽之前，在頰內pH下，在三分鐘或更短的時間內，特定言之，在兩分半鐘或更短的時間內，更特定言之，在兩分鐘或更短的時間內且更特定言之，在一分鐘或更短的時間內崩解即可。
在一個實施方式中，崩解劑可選自澱粉、黏土、纖維素、褐藻素、膠及交聯崩解劑。在較佳實施方式中，崩解劑選自交聯崩解劑，尤其諸如交聯羧基甲基纖維素（交聯羧甲纖維素）、交聯聚乙烯聚吡咯啶酮（交聯聚維酮）或乙醇酸澱粉。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的崩解劑之重量計1至35%，較佳10至30%，更佳20至28%之量的一或多種崩解劑。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的交聯崩解劑之重量計1至35%，較佳10至30%，更佳20至28%之量的一或多種交聯崩解劑。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的交聯聚維酮或交聯羧甲纖維素或其混合物之重量計1至35%，較佳10至30%且更佳20至28%之量的交聯聚維酮或交聯羧甲纖維素或其混合物。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的交聯羧甲纖維素之重量計1至35%，較佳10至30%且更佳20至28%之量的交聯羧甲纖維素。
在較佳實施方式中，本發明之固體口服劑型包含1至10 mg索非那新、1:1至1:4之索非那新與樹脂之重量與重量比之離子交換樹脂或陽離子交換樹脂、40至70重量%之稀釋劑、1至30重量%之結合劑、0.1至2重量%之潤滑劑及10至30重量%之交聯崩解劑。
在另一較佳實施方式中，本發明之固體口服劑型包含1至10 mg索非那新、1:1至1:4之索非那新與波拉克林鉀之重量與重量比之波拉克林鉀、40至70重量%之稀釋劑、1至30重量%之結合劑、0.1至2重量%之潤滑劑及10至30重量%之交聯崩解劑。
在另一較佳實施方式中，本發明之固體口服劑型包含1至10 mg索非那新、1:1至1:4之索非那新與波拉克林鉀之重量與重量比之波拉克林鉀、40至70重量%之稀釋劑、1至30重量%之結合劑、0.1至2重量%之潤滑劑及10至30重量%之交聯聚維酮或交聯羧甲纖維素或其混合物。
在一個實施方式中，本發明之固體口服劑型包含小於100 mg，較佳小於80 mg且更佳小於70 mg乳糖。在此方面，本發明之參考產品，Vesicare® ，在5 mg錠劑中含有107.5 mg單水合乳糖且在10 mg錠劑中含有102.5 mg單水合乳糖。降低錠劑中乳糖之量可引起更高的錠劑斷裂、碎裂或破碎之趨勢。然而，本發明人已能夠進一步產生與Vesicare® 參考產品相比含有低乳糖含量，同時保持可接受之脆度值之索非那新之固體口服劑型。
應注意，乳糖為固體口服劑型中最常用的賦形劑之一，且其通常用作具有結合特性之稀釋劑。儘管報導在約25%之歐洲人中存在某種程度之乳糖不耐受性，但通常認為醫藥產品中包括少量乳糖為安全的。然而，一些個體可能在低至100至200 mg之乳糖劑量下產生胃腸道症狀（Pawar S., Issues in the formulation of drugs for oral use in children: Role of excipients, Paediatr. Drugs, 2002; 第4(6)卷, 第371-379頁）。在另一研究（Eadala P., Quantifying the 「hidden」 lactose in drugs used for the treatment of gastrointestinal conditions, Aliment Pharmacol. Ther., 2009, 第29卷, 第677-687頁）中，作者強調患者通常使用超過一種藥物且因此可能存在對乳糖之累積式暴露。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型以索非那新與乳糖之重量與重量比為1:1至1:10，較佳1:1至1:8，更佳1:1至1:7，甚至更佳1:2至1:7之方式包含乳糖。
本發明人已能夠製備與Vesicare® （參考產品）相比含有低乳糖含量且同時保持可接受之脆度值（亦即小於1%，較佳小於0.5%，更佳小於0.2%（使用如European Pharmacopeia 6.0，第278-279頁中所揭示之脆度測試量測））之劑型。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型以索非那新與乳糖之重量與重量比為1:1至1:10之方式包含乳糖且固體口服劑型展示低於1%之脆度，較佳索非那新與乳糖之重量與重量比為1:1至1:8且脆度低於1%，更佳索非那新與乳糖之重量與重量比為1:1至1:7且脆度低於1%，甚至更佳索非那新與乳糖之重量與重量比為1:2至1:7且脆度低於1%。
在一個實施方式中，本發明之固體口服劑型展示等於或低於70 N，較佳等於或低於60 N，甚至更佳等於或低於50 N之硬度。
在一個實施方式中，本發明之固體口服劑型在頰內pH下，在三分鐘或更短的時間內，較佳在兩分半鐘或更短的時間（約150秒）內，較佳在兩分鐘或更短的時間內，更佳在一分鐘或更短的時間內崩解，且展示等於或低於70 N，較佳等於或低於60 N，甚至更佳等於或低於50 N之硬度。
在另一實施方式中，本發明之固體口服劑型包含以劑型中的崩解劑之重量計1至35%，較佳10至30%，更佳20至28%之量的一或多種如上文所定義之崩解劑；且展示等於或低於70 N，較佳等於或低於60 N，甚至更佳等於或低於50 N之硬度。
在一個實施方式中，本發明之固體口服劑型在頰內pH下，在三分鐘或更短的時間內，較佳在兩分半鐘或更短的時間（約150秒）內，較佳在兩分鐘或更短的時間內，更佳在一分鐘或更短的時間內崩解；展示等於或低於70 N，較佳等於或低於60 N，甚至更佳等於或低於50 N之硬度；且包含以劑型中的崩解劑之重量計1至35%，較佳10至30%，更佳20至28%之量的一或多種如上文所定義之崩解劑。
在一個實施方式中，在口服單次劑量投藥之後，本發明之組成物呈現10至20 ng/mL，較佳12至19 ng/mL，更佳14至16 ng/mL之最大血漿濃度（Cmax ）。術語「Cmax 」係指在本發明之組成物之口服單次劑量投藥之後，血液中之索非那新之最大濃度。
在一個實施方式中，在口服單次劑量投藥之後，本發明之組成物達到最大血漿濃度（Tmax ）之時間為2至24小時，較佳3至11小時，更佳6至8小時，甚至更佳Tmax 為7小時。術語「Tmax 」係指在本發明之組成物之口服單次劑量投藥之後達到Cmax 之時間（小時）。
在一個實施方式中，在口服單次劑量投藥之後，本本發明之組成物自時間0至時間t小時（AUC0-t ）之時間/血漿濃度曲線下面積為700至1800 ng•h/mL，較佳900至1500 ng•h/mL，更佳1100至1350 ng•h/mL，甚至更佳1150至1290 ng•h/mL。
在一個實施方式中，在口服單次劑量投藥之後，本發明之組成物自時間0至無窮（AUC0-∞ ）之時間/血漿濃度曲線下面積為700至1900 ng•h/mL，較佳1000至1600 ng•h/mL，更佳1140至1450 ng•h/mL，甚至更佳1200至1360 ng•h/mL。
術語「AUC」指在本發明之組成物之口服單次劑量投藥之後的時間/血漿濃度曲線下面積。AUC0-∞ 表示自時間0至無窮之血漿濃度/時間曲線下面積且AUC0 -t 表示自時間0至時間t之血漿濃度/時間曲線下面積。
在一個實施方式中，在口服單次劑量投藥之後，本發明之組成物呈現44至91小時，較佳55至80小時，更佳60至73小時，甚至更佳63至69之半衰期（T1/2 ）。術語「半衰期（T1/2 ）」指索非那新失去其一半藥理學活性之時間。
因此，本發明人已發現在索非那新之生物可用性（例如Cmax 、Tmax 、AUC0-t 、AUC0-∞ 及T1/2 ）方面，本發明之固體口服劑型展示與參考產品之索非那新等效的藥物動力學參數，如歐洲藥物管理局（European medicines Agency；EMA）「Guideline on the investigation of bioequivalence」（EMA CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr**）中闡述。由此，根據歐洲藥物管理局（EMA）之準則，本發明之固體口服劑型可視為與Vesicare®之單次劑量投藥生物等效。
在一個實施方式中，用於製備本發明之固體口服劑型之方法包含：
（a）製備索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物於水中之混合物；
（b）混合一或多種稀釋劑及視情況選用之一或多種結合劑、崩解劑、甜味劑、風味劑、或其他賦形劑或載劑；
（c）藉由添加步驟（a）之液體混合物將步驟（b）之混合物造粒以獲得濕潤顆粒；
（d）使在步驟（c）中獲得之濕潤顆粒乾燥以獲得乾燥顆粒；
（e）混合在步驟（d）中獲得之乾燥顆粒與一或多種潤滑劑以及視情況選用之一或多種稀釋劑、結合劑、崩解劑、甜味劑及風味劑或其他賦形劑或載劑；
（f）壓縮在步驟（e）中獲得之混合物以形成固體口服劑型。
以上揭示之本發明之固體口服劑型之所有實施方式亦適用於製備方法。
在較佳實施方式中，步驟（a）之聚合物為離子交換樹脂，較佳為陽離子交換樹脂，更佳為酸性或弱酸性陽離子交換樹脂。在另一實施方式中，步驟（a）之聚合物為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物，較佳為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之部分鉀鹽，更佳為波拉克林鉀。
在較佳實施方式中，步驟（b）及（e）之一或多種崩解劑為選自交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素、乙醇酸澱粉或其混合物之交聯崩解劑。
本發明之方法中之乾燥步驟（d）可藉由用於在濕式造粒方法中乾燥顆粒之目前先進技術中已知的任何方法進行。乾燥溫度及乾燥過程之持續時間取決於活性成分之性質及成功產生令人滿意的錠劑所需之水分含量。通常，可使用箱形或盤形乾燥器以及流體化床乾燥器達成此目的。在一個實施方式中，在真空條件下，較佳在50至70℃下，更佳在55至65℃下進行本發明之方法中之乾燥步驟（d）。通常，術語「真空條件」指0.5 mbar至3 mbar之壓力；較佳包含1至2 mbar。
可藉由如上文所定義之方法獲得之醫藥固體口服劑型亦為本發明之一部分。出於本發明之目的，表述「可獲得的」、「獲得的」及等效表述可互換地使用且在任何情況下，表述「可獲得的」涵蓋表述「獲得的」。上文關於本發明之方法中之步驟（a）-（f）所揭示之所有實施方式亦適用於可藉由此方法獲得之固體口服劑型。
在一個實施方式中，如上文所定義之醫藥固體口服劑型為濕式造粒醫藥固體口服劑型。在濕式造粒過程中，使用稱為結合劑之液相使粉末顆粒聚集。在用於製備如上文所定義之本發明之醫藥固體口服劑型之濕式造粒方法中，藉由使用在步驟（a）中獲得之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物於水中之混合物作為造粒混合物（結合劑）來進行聚集步驟。其意謂本發明之方法不包含乾燥在步驟（a）中獲得之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物之混合物。
遍及本說明書及申請專利範圍，字組「包含」及該字組之變化形式不意欲排除其他技術特徵、添加物、組分或步驟。此外,字組「包含」涵蓋「由……組成」之情況。本發明之其他目的、優點及特徵在所屬領域中具有通常知識者檢驗本說明書時將變得顯而易見，或可藉由實踐本發明而獲知。以下實施例及圖式以說明之方式提供，且其不意欲限制本發明。申請專利範圍中之與圖式相關且置放於括號中之參考符號僅用於試圖提高申請專利範圍之可懂度，且不應視為限制申請專利範圍之範疇。此外，本發明涵蓋本文中所描述之特定與較佳實施方式之所有可能組合。

實施例
實施例1：錠劑之製造過程
在攪拌下使丁二酸索非那新溶解於水中。在所有活性醫藥成分（API）溶解且得到澄清溶液之後，添加樹脂且攪拌所得混合物API-樹脂2小時。使用API-樹脂作為造粒溶劑，在TRI-CHOP MGR-5（Lleal S.A., Spain）中進行造粒過程。接著，經由1 mm篩分所得顆粒。將所得粉末稱重且獲得產率以重新計算所需的顆粒外賦形劑量。添加預先經由0.630 mm篩分之除潤滑劑以外的所有顆粒外賦形劑且在20 rpm下混合10分鐘。在最終步驟中添加預先經由0.630 mm篩分之硬脂醯反丁烯二酸鈉且在20 rpm下混合5分鐘。接著使用10 mm衝壓機壓縮最終混合物。
根據前一段中描述之製造方法獲得表1中之劑型。
表1：根據實施例1中描述之方法獲得的劑型之組成。





實施例2：複合索非那新-樹脂之PXRD表徵。
使丁二酸索非那新溶解於水中。在所有丁二酸索非那新溶解之後，添加樹脂且攪拌所得混合物API-樹脂至少2小時。藉由噴霧乾燥或在實驗室爐子中乾燥混合物API-樹脂。最終，藉由粉末X射線繞射（PXRD）分析經乾燥之混合物API-樹脂。
圖1之鹵基PXRD圖案證實本發明之劑型中之索非那新以非晶形式存在。
粉末狀樣本保藏於PMMA樣本保持器之凹口中且用玻璃載片使其光滑平坦。特別小心以避免過高壓力。用初級單色器（λ=1.54066 A）及閃爍偵測器，使用Cu輻射在Bruker D8 Advance繞射儀中量測樣本。所使用之量測條件指定於表2中。


表2：PXRD繞射儀之量測條件。

實施例3：本發明之調配物之穩定性
分析如實施例1中獲得之調配物以定量在受控溫度及相對濕度（RH）條件下儲存某一時間量之後存在的索非那新N-氧化物之量。結果展示於表3中。
表3：本發明之劑型中隨時間推移存在之索非那新N-氧化物之重量百分比及總雜質量。
N/A表示不可獲得
在所有情況下，索非那新N-氧化物之含量皆充分低於ICH在其新穎藥品中之雜質指南Q3B（R2）中關於降解產物設定之檢核臨限值（0.5%）。

實施例4：本發明之調配物在頰內pH下之溶解輪廓。
在頰內pH下量測如實施例1中獲得之調配物3及市售Vesicare® 之膜衣錠劑（FCT）之溶解輪廓。結果展示於表4及圖2中。
表4：Vesicare® 及調配物3在頰內pH下之溶解輪廓。

表5：在頰內pH下之溶解輪廓之實驗條件。
溶解輪廓表明本發明之劑型在頰內pH下具有極低的索非那新釋放，在相同條件下遠低於Vesicare® 。

實施例5：本發明之調配物在胃部pH下之溶解輪廓。
在胃部pH下量測如實施例1中獲得之調配物4及市售Vesicare® 之膜衣錠劑（FCT）之溶解輪廓。表6及圖3展示結果。


表6：Vesicare® 及本發明之調配物在胃部pH下之溶解輪廓。

表7：在胃部pH下之溶解輪廓之實驗條件。

實施例6：崩解及適口性測試
由一組10位品嘗員評估本發明之調配物，以評估影響適口性之不同參數，諸如苦味、口腔乾燥及麻木。
根據歐洲藥典之測試A（Ph. Eur. 6.0, 第263頁），在pH=7，37℃下，以30次循環/分鐘量測崩解時間。
根據歐洲藥典給出之口腔分散錠劑之定義，此等錠劑應在口腔中在被吞咽之前，在三分鐘內崩解。
表8：本發明之調配物之官能檢察員評估之概述。

實施例7：包含少量乳糖之錠劑之脆度測試及崩解測試。
根據實施例1中描述之方法獲得如表9中所描述之調配物5及6以及如表1中所描述之調配物7及8，其具有小於每錠劑100 mg之乳糖含量。提供表9之調配物進行根據歐洲藥典指南（Ph. Eur. 6.0, 第278-279頁）之脆度測試。結果展示於表10中。
根據歐洲藥典之測試A（Ph. Eur. 6.0, 第263頁），用pH=7之磷酸鹽緩衝液在37℃下，以30次循環/分鐘測試如表9中所描述之調配物5及6以及如表1中所描述之調配物7及8。
表9：根據實施例1中描述之方法獲得的調配物5及6之組成。

表10：表9中之調配物5及6以及表1中之調配物7及8之錠劑之脆度結果。使用10 mm衝壓機壓縮所有錠劑。
N/A表示不可獲得
如表10中所示，根據歐洲藥典指南，調配物5、6及8之所有錠劑符合脆度小於1%之要求。

實施例 8 ： 生物可用性測試
研究本發明之固體口服劑型之生物可用性。

A. 方法
研究為在空腹條件下，健康成年人個體中10 mg本發明之丁二酸索非那新口腔分散錠劑及10 mg Vesicare® （Astellas Pharma, S.A.之膜衣錠劑）之開放標記、平衡、隨機、兩處理、兩序列、兩週期、交叉、生物可用性，其中在第I階段IMP投藥之前具有28天篩選週期。在各研究週期中，除停止/退出個體及遺失樣本以外，自各個體收集30份血液樣本（包括一份給藥前血液樣本）以分析測試產物以及參考產品之藥物動力學輪廓。
對於索非那新，使用6.4版Phoenix® WinNonlin® （Certara L.P.），藉由非腔室模型，由血漿濃度對時間輪廓計算藥物動力學參數。使用SAS® 之PROC GLM（9.4版，SAS Institute Inc., USA）進行兩種調配物之藥物動力學參數之統計比較，以評估測試調配物與參考調配物之間的生物可用性。

B. 個體數目（計劃及分析）：
表11：個體數目（計劃及分析）
*歸因於給藥前退出，對61名個體而非62名個體進行研究。

C. 診斷及主要包含準則：
核准如個體參與研究：不抽菸、正常健康、成年、人類志願者，年齡在18至45週歲之間（包含18及45週歲），身體質量指數（BMI）在18.5與30.0 kg/m2之間（包含18.5及30.0 kg/m2），能夠理解及遵守研究程序且提交其書面知情同意書。其在篩選、病史、臨床檢驗、實驗室評估、12導聯ECG及胸腔X射線（後前圖）記錄期間不具有任何顯著疾病或臨床顯著異常結果。

D. 樣本
生物可用性測試中使用之樣本如下：
a）測試樣本：實施例1之表1中之調配物8。
b）參考測試：10 mg Vesicare® ，膜衣錠劑。

E. 用於測試樣本之測試方法：
在至少10小時之空腹隔夜之後，在環境溫度下，向處於坐姿之個體投予單次口服劑量（10 mg）之測試產物及20±02 mL飲用水（用於在即將給藥之前濕潤其口腔）。根據隨機時程且在開放標記條件下進行IMP投藥。要求個體吸入錠劑且不將其完整地吞咽且不咀嚼、咬或破壞錠劑直至其完全崩解。

對於參考樣本：
在至少10小時之空腹隔夜之後，在環境溫度下，向處於坐姿之個體投予單次經口劑量（10 mg）之參考產物及240±02 mL飲用水。根據隨機時程且在開放標記條件下進行IMP投藥。在不咀嚼或擠壓之情況下完整地吞咽錠劑。

取樣：
在初始時間及在投藥之後的各時間點，收集血液。
經由置放於個體之前臂靜脈中之留置靜脈插管（Venflon）收集血液樣本。在給藥後24小時，在收集血液樣本之後移除插管。經由新的靜脈穿刺收集在給藥後24小時之後的血液樣本。使用新的靜脈穿刺收集各階段中流動樣本之血液樣本。緊接在收集血液之後，緩慢地顛倒收集管（真空採血管）若干次以確保收集管內含物（亦即，抗凝血劑）之混合。作為預防措施，真空採血管立式置放於保持在冰冷的水浴中之托架中直至離心。
血液樣本在低於10℃下，在3000 rcf下離心5分鐘以分離血漿。作為預防措施，血液樣本在離心之前及在分離期間保持於冰冷的水浴中。將經分離之血漿以兩個等分試樣（第一個等分試樣為約0.4 mL且第二個等分試樣為剩餘體積）之形式轉移至預先標記之聚丙烯管中。
所有樣本在-65±10℃之溫度下立式儲存於冷凍器中以用於臨時儲存，直至將其轉移至生物分析部門。

F. 藥物動力學結果
測試產物-T及參考產品-R之索非那新之藥物動力學參數概述於下表中：


表12：索非那新之調配物平均值之描述性統計（N=53）
# Tmax 以中間（最小-最大）值表示。
*N=50
測試產物-T與參考產品-R之索非那新之相對生物可用性分析（亦即，幾何最小二乘平均值、比率、90%置信區間、同一個體CV及能力）概述於下表中：
表13：索非那新之相對生物可用性結果（N=53）
*N=50
表13之結果表明根據方案中之準則集合，在空腹條件下，當與10 mg Vesicare® （參考產品-R）相比時，本發明之固體口服劑型（測試產物-T）在索非那新之Cmax 及AUC0-t 方面符合生物可用性準則。因此本發明之固體口服劑型與參考產品（Vesicare® ）生物等效。
圖4展示本發明之固體口服劑型與參考產品Vesicare® 之平均血漿濃度-時間曲線。圖4強調與參考產品相比，本發明之劑型顯示極其類似的生物可用性輪廓且與本發明之組成物在頰內及胃部pH下之溶解輪廓與參考產品相比（圖2及3）顯著不同無關。
引用文獻清單
歐洲藥典6.0, 第750頁
歐洲藥典6.0, 第263頁
歐洲藥典6.0, 第278-279頁
ICH新穎藥品中之雜質指南Q3B（R2）
EP 1787640 A1
EP 1728791 A1
Rami Reddy B. V., Development and Validation of a Specific Stability Indicating High Performance Liquid Chromatographic Methods for Related Compounds and Assay of Solifenacin Succinate, Journal of Chemistry, 2013, 第2013卷, Art. ID 412353, 第7頁
Krauwinkel W.J.J., Effect of age on the pharmacokinetics of solifenacin in men and women, Int J Clin Pharmacol Ther., 2005; 第43卷, 第227-238頁
Pawar S., Issues in the formulation of drugs for oral use in children: Role of excipients, Paediatr Drugs, 2002; 第4(6)卷, 第371-379頁
Eadala P., Quantifying the 「hidden」 lactose in drugs used for the treatment of gastrointestinal conditions, Aliment Pharmacol. Ther., 2009, 第29卷, 第677-687頁
出於完整性原因，本發明之各個方面使用以下編號之條項陳述：
條項1. 一種醫藥固體口服劑型，其包含治療有效量之索非那新或其醫藥學上可接受之鹽、聚合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其特徵在於索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓：
（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10% w/w之索非那新內含物溶解，及
（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解，
其中使用歐洲藥典裝置II（槳葉），在37℃下，將900 mL的該劑型置放於適合的pH條件下且以50轉/分鐘攪拌來測定溶解輪廓。
條項2. 如條項1之劑型，其特徵在於該醫藥固體口服劑型為錠劑，較佳為口腔分散錠劑。
條項3. 如條項1至2之劑型，其特徵在於該聚合物為離子交換樹脂。
條項4. 如條項1至3之劑型，其特徵在於該聚合物為陽離子交換樹脂。
條項5. 如條項1至4之劑型，其特徵在於該聚合物為酸性或弱酸性陽離子交換樹脂。
條項6. 如條項1至5之劑型，其特徵在於該聚合物為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物。
條項7. 如條項1至6之劑型，其特徵在於該聚合物為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之部分鉀鹽。
條項8. 如條項1至7之劑型，其特徵在於該聚合物為波拉克林鉀。
條項9. 如條項8之劑型，其特徵在於該波拉克林鉀為Purolite® C115KMR。
條項10. 如條項1至9之劑型，其特徵在於該劑型呈現如下溶解輪廓：
（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於5% w/w之索非那新內含物溶解，及
（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解。
條項11. 如條項1至10之劑型，其特徵在於該劑型呈現如下溶解輪廓：
（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於3% w/w之索非那新內含物溶解，及
（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解。
條項12. 如條項1至11之劑型，其特徵在於該劑型呈現如下溶解輪廓：
（i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於2% w/w之索非那新內含物溶解，及
（ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解。
條項13. 如條項1至12之劑型，其特徵在於該劑型在pH 6.5至7.5下，在三分鐘或更短的時間內崩解，其中藉由歐洲藥典之測試A，將劑型置放於適合的pH條件下，在37℃下且以30次循環/分鐘測定崩解時間。
條項14. 如條項13之劑型，其特徵在於該劑型在pH 6.5至7.5下，在兩分鐘或更短的時間內崩解。
條項15. 如條項13至14之劑型，其特徵在於該劑型在pH 6.5至7.5下，在一分鐘或更短的時間內崩解。
條項16. 如條項1至15之劑型，其特徵在於該劑型包含超過77% w/w之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
條項17. 如條項1至15之劑型，其特徵在於該劑型包含超過80% w/w之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
條項18. 如條項1至15之劑型，其特徵在於該劑型包含超過90% w/w之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
條項19. 如條項16之劑型，其特徵在於在20至30℃之溫度及55至65%之相對濕度之條件下儲存三個月之後，該劑型包含超過77% w/w之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
條項20. 如條項17之劑型，其特徵在於在20至30℃之溫度及55至65%之相對濕度之條件下儲存三個月之後，該劑型包含超過80% w/w之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
條項21. 如條項18之劑型，其特徵在於在20至30℃之溫度及55至65%之相對濕度之條件下儲存三個月之後，該劑型包含超過90% w/w之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
條項22. 如條項16至21之劑型，其特徵在於在20與30℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存三個月之後，該劑型含有小於0.5% w/w之索非那新N-氧化物。
條項23. 如條項16至21之劑型，其特徵在於在20與30℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存三個月之後，該劑型含有小於0.2% w/w之索非那新N-氧化物。
條項24. 如條項16至21之劑型，其特徵在於在20與30℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存三個月之後，該劑型含有小於0.1% w/w之索非那新N-氧化物。
條項25. 如條項16至18之劑型，其特徵在於在30與40℃之間的溫度及65與75%之間的相對濕度下儲存三個月之後，其含有小於0.5%之索非那新N-氧化物。
條項26. 如條項16至18之劑型，其特徵在於在30與40℃之間的溫度及65與75%之間的相對濕度下儲存三個月之後，其含有小於0.2%之索非那新N-氧化物。
條項27. 如條項16至18之劑型，其特徵在於在30與40℃之間的溫度及65與75%之間的相對濕度下儲存三個月之後，其含有小於0.1%之索非那新N-氧化物。
條項28. 如條項16至21之劑型，其特徵在於在20與30℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存六個月之後，該劑型含有小於0.5% w/w之索非那新N-氧化物。
條項29. 如條項16至21之劑型，其特徵在於在20與30℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存六個月之後，該劑型含有小於0.2% w/w之索非那新N-氧化物。
條項30. 如條項16至21之劑型，其特徵在於在20與30℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存六個月之後，該劑型含有小於0.1% w/w之索非那新N-氧化物。
條項31. 如條項16至18之劑型，其特徵在於在30與40℃之間的溫度及65與75%之間的相對濕度下儲存六個月之後，其含有小於0.5%之索非那新N-氧化物。
條項32. 如條項16至18之劑型，其特徵在於在30與40℃之間的溫度及65與75%之間的相對濕度下儲存六個月之後，其含有小於0.2%之索非那新N-氧化物。
條項33. 如條項16至18之劑型，其特徵在於在30與40℃之間的溫度及65與75%之間的相對濕度下儲存六個月之後，其含有小於0.1%之索非那新N-氧化物。
條項34. 如條項1至33之劑型，其特徵在於該聚合物使得索非那新或其醫藥學上可接受之鹽與該聚合物之重量與重量比為0.5:1至1:10。
條項35. 如條項1至33之劑型，其特徵在於該聚合物使得索非那新或其醫藥學上可接受之鹽與該聚合物之重量與重量比為1:1至1:4。
條項36. 如條項1至33之劑型，其特徵在於該聚合物使得索非那新或其醫藥學上可接受之鹽與該聚合物之重量與重量比為1:1.5至1:3。
條項37. 如條項1至33之劑型，其特徵在於該聚合物使得索非那新或其醫藥學上可接受之鹽與該聚合物之重量與重量比為1:2。
條項38. 如條項34至37之劑型，其特徵在於該聚合物為離子交換樹脂。
條項39. 如條項34至38之劑型，其特徵在於該聚合物為陽離子交換樹脂。
條項40. 如條項34至39之劑型，其特徵在於該聚合物為酸性或弱酸性陽離子交換樹脂。
條項41. 如條項34至40之劑型，其特徵在於該聚合物為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物。
條項42. 如條項34至41之劑型，其特徵在於該聚合物為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之鉀鹽或部分鉀鹽。
條項43. 如條項34至42之劑型，其特徵在於該聚合物為波拉克林鉀。
條項44. 如條項34至43之劑型，其特徵在於該聚合物為Purolite® C115KMR。
條項45. 如條項1至44之劑型，其特徵在於該醫藥學上可接受之賦形劑包含顆粒外及顆粒內崩解劑，其選自聚乙烯聚吡咯啶酮（交聯聚維酮）、交聯羧基甲基纖維素（交聯羧甲纖維素）、乙醇酸澱粉或其混合物。
條項46. 如條項45之劑型，其特徵在於顆粒外及顆粒內崩解劑之總量以劑型中崩解劑之1至35重量%之量存在。
條項47. 如條項45至46之劑型，其特徵在於顆粒外及顆粒內崩解劑之總量以劑型中崩解劑之10至30重量%之量存在。
條項48. 如條項45至47之劑型，其特徵在於顆粒外及顆粒內崩解劑之總量以劑型中崩解劑之20至28重量%之量存在。
條項49. 如條項45至48之劑型，其特徵在於崩解劑以顆粒內與顆粒外崩解劑之重量與重量比為14:1至1:14之形式存在。
條項50. 如條項49之劑型，其特徵在於崩解劑以顆粒內與顆粒外崩解劑之重量與重量比為13:2至2:13之形式存在。
條項51. 如條項49至50之劑型，其特徵在於崩解劑以顆粒內與顆粒外崩解劑之重量與重量比為13:2至2:13之形式存在。
條項52. 如條項49至51之劑型，其特徵在於崩解劑以顆粒內與顆粒外崩解劑之重量與重量比為2:1至1:4之形式存在。
條項53. 一種用於製備如條項1至52中任一項所定義之固體口服劑型之方法，其包含：
（a）製備索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及聚合物於水中之混合物；
（b）混合一或多種稀釋劑及視情況選用之一或多種結合劑、崩解劑、甜味劑、風味劑、或其他賦形劑或載劑；
（c）藉由添加步驟（a）之液體混合物將步驟（b）之混合物造粒以獲得濕潤顆粒；
（d）使在步驟（c）中獲得之濕潤顆粒乾燥以獲得乾燥顆粒；
（e）混合在步驟（d）中獲得之乾燥顆粒與一或多種潤滑劑以及視情況選用之一或多種稀釋劑、結合劑、崩解劑、甜味劑及風味劑或其他賦形劑或載劑；
（f）壓縮在步驟（e）中獲得之混合物以形成錠劑。
條項54. 如條項53之方法，其特徵在於步驟（a）之聚合物為離子交換樹脂。
條項55. 如條項53至54之方法，其特徵在於步驟（a）之聚合物為陽離子交換樹脂。
條項56. 如條項53至55之方法，其特徵在於步驟（a）之聚合物為酸性或弱酸性陽離子交換樹脂。
條項57. 如條項53至56之方法，其特徵在於步驟（a）之聚合物為酸性或弱酸性陽離子交換樹脂。
條項58. 如條項53至57之方法，其特徵在於步驟（a）之聚合物為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物。
條項59. 如條項53至58之方法，其特徵在於步驟（a）之聚合物為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物之鉀鹽或部分鉀鹽。
條項60. 如條項53至59之方法，其特徵在於步驟（a）之聚合物為波拉克林鉀。
條項61. 如條項53至60之方法，其特徵在於步驟（b）及（e）之一或多種崩解劑選自聚乙烯聚吡咯啶酮（交聯聚維酮）、交聯羧基甲基纖維素（交聯羧甲纖維素）、乙醇酸澱粉或其混合物。
條項62. 如條項1至52中任一項所定義之固體口服劑型，其可藉由如條項53至61中任一項所定義之方法獲得。
條項63. 如條項1至52及62中任一項所定義之固體口服劑型，其用於治療與膀胱過動症候群相關之下尿道症狀。
條項64. 一種固體口服劑型，其根據條項63使用，其特徵在於與膀胱過動症候群相關之下尿道症狀選自由以下組成之群：尿失禁、尿頻增高及尿急增加。
無
圖1展示經乾燥之API-樹脂混合物之PXRD繞射圖。強度（I）以任意單位（a.u.）表示；2θ角（2θ）以度（°）表示。
圖2展示在頰內pH下，Vesicare® 之膜衣錠劑（FCT）與如實施例1中所定義之調配物3（形式3）之溶解輪廓對比。溶解百分比（%D）以% w/w表示；時間（t）以分鐘（min）表示。
圖3展示在胃部pH下，Vesicare® 之膜衣錠劑（FCT）與如實施例1中所定義之調配物4（形式4）之溶解輪廓對比。溶解百分比（%D）以% w/w表示；時間（t）以分鐘（min）表示。
圖4展示對於10 mg參考產品Vesicare® （Ref-R，圓形）及測試產物（Test-T，正方形），如實施例8中計算之索非那新之平均血漿濃度（MPC）與時間（t）之關係曲線。平均血漿濃度（MPC）以ng/mL表示且時間（t）以小時（h）表示。

Claims (18)

  1. 一種口腔分散醫藥固體劑型，其包含治療有效量之索非那新（solifenacin）或其醫藥學上可接受之鹽、離子交換樹脂及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其特徵在於索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及該離子交換樹脂形成基質且該劑型呈現如下溶解輪廓： （i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於10% w/w之索非那新內含物溶解，及 （ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解， 其中使用歐洲藥典裝置II（European Pharmacopeia Apparatus II）（槳葉），在37℃下，將900 mL的該劑型置放於適合的pH條件下且以50轉/分鐘攪拌來測定該溶解輪廓。
  2. 如請求項1所述之劑型，其特徵在於該離子交換樹脂為甲基丙烯酸-二乙烯苯共聚物。
  3. 如請求項1或2所述之劑型，其特徵在於該離子交換樹脂為波拉克林鉀（polacrilin potassium）。
  4. 如請求項1或2所述之劑型，其特徵在於該劑型包含1至35% w/w之量的一或多種崩解劑。
  5. 如請求項4所述之劑型，其特徵在於該一或多種崩解劑為交聯崩解劑。
  6. 如請求項1或2所述之劑型，其特徵在於該劑型為口腔分散錠劑。
  7. 如請求項6所述之劑型，其特徵在於該劑型展示等於或低於70 N，較佳等於或低於60 N，更佳等於或低於50 N之硬度。
  8. 如請求項1或2所述之劑型，其特徵在於該劑型在三分鐘或更短的時間內，特定言之，在兩分半鐘或更短的時間內，更特定言之，在兩分鐘或更短的時間內且更特定言之，在一分鐘或更短的時間內崩解，其中使用歐洲藥典崩解裝置A，在37℃下將該劑型置放於具有pH=7之磷酸鹽緩衝液中且以30次循環/分鐘來量測該崩解時間。
  9. 如請求項1或2所述之劑型，其特徵在於該劑型呈現如下溶解輪廓： （i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於5% w/w之索非那新內含物溶解，及 （ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解。
  10. 如請求項1或2所述之劑型，其特徵在於該劑型呈現如下溶解輪廓： （i）在pH 6.5至7.5下5分鐘之後，小於3% w/w之索非那新內含物溶解，及 （ii）在pH 1.0至1.6下30分鐘之後，超過80% w/w之索非那新內含物溶解。
  11. 如請求項1或2所述之劑型，其特徵在於該劑型包含索非那新與乳糖之重量與重量比為1:1至1:10的乳糖且該劑型展示低於1%之脆度。
  12. 如請求項1或2所述之劑型，其特徵在於該劑型包含超過77% w/w之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
  13. 如請求項12所述之劑型，其特徵在於在20至30℃之溫度及55至65%之相對濕度之條件下儲存三個月之後，該劑型包含超過77% w/w之索非那新或其其他醫藥學上可接受之鹽之非晶形含量。
  14. 如請求項12所述之劑型，其特徵在於在20與30℃之間的溫度及55與65%之間的相對濕度下儲存三個月之後，該劑型含有小於0.5% w/w之索非那新N-氧化物。
  15. 如請求項1或2所述之劑型，其特徵在於該離子交換樹脂呈索非那新或其醫藥學上可接受之鹽與該離子交換樹脂之重量與重量比為1:2。
  16. 一種用於製備如請求項1至15中任一項所述之固體口服劑型之方法，其包含： （a）製備索非那新或其醫藥學上可接受之鹽及離子交換樹脂於水中之混合物； （b）混合一或多種稀釋劑及視情況選用之一或多種結合劑、崩解劑、甜味劑、風味劑、或其他賦形劑或載劑； （c）藉由添加該步驟（a）之液體混合物將該步驟（b）之混合物造粒以獲得濕潤顆粒； （d）使該等在步驟（c）中獲得之濕潤顆粒乾燥以獲得乾燥顆粒； （e）混合該等在步驟（d）中獲得之乾燥顆粒與一或多種潤滑劑以及視情況選用之一或多種稀釋劑、結合劑、崩解劑、甜味劑及風味劑或其他賦形劑或載劑； （f）壓縮該在步驟（e）中獲得之混合物以形成固體口服劑型。
  17. 如請求項16所述之方法，其中在真空條件下進行乾燥步驟（d）。
  18. 一種如請求項1或2所述之固體口服劑型，其用於治療與膀胱過動症候群相關之下尿道症狀。
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EP2146693A2 (en) * 2007-04-11 2010-01-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solifenacin compositions
PT2572717T (pt) * 2010-05-19 2016-07-19 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica contendo solifenacina

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