TW201904585A

TW201904585A - 用於治療黃病毒感染的組合物和方法

Info

Publication number: TW201904585A
Application number: TW107120851A
Authority: TW
Inventors: 福和陳; 碩峰袁; 耀南劉; 國勇袁
Original assignee: 香港商鎧耀黄病毒醫療（香港）有限公司
Priority date: 2017-06-16
Filing date: 2018-06-15
Publication date: 2019-02-01
Also published as: WO2018232174A3; WO2018232174A2

Abstract

新生黴素及洛匹那韋-利托那韋已經被發現對黃病毒科之多種成員展現顯著的抗病毒活性，所述黃病毒科之多種成員包括登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒。當新生黴素或洛匹那韋-利托那韋與多種其他抗生素及抗病毒化合物合併使用時，可展現抗病毒的協同作用。

Description

用於治療黃病毒感染的組合物和方法

本申請案主張於西元2017年6月16日申請之62／521,178號之美國臨時案之優先權。這些及所有其他參考的外部材料藉由引用而將其整體併為本文揭露之一部份。當以引用方式併入本文的參考文獻其術語定義或使用與本文的術語定義不一致或是相牴觸時，以本文所提供的定義為準。

本發明的領域是關於用於治療病毒感染的組合物及方法，特別是關於用於治療登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒的組合物及方法。

背景描述包括可用於理解本發明的資訊，並非承認本文所提供的任何資訊為先前技術或與目前所請求之發明相關，亦非承認任何被具體或隱含地引用的出版物為先前技術。

黃病毒科（Flaviviridae）是一個具有超過100種單鏈RNA病毒的科別，且所屬成員會引起動物和人類疾病。它們主要藉由節肢動物作為載體（例如蚊子，蜱等）來進行傳播。黃病毒科所引起的疾病包括肝炎、腦炎和出血熱／症候群。黃病毒科的病毒基因組編碼單一個聚蛋白（polyprotein），其經過病毒和宿主蛋白酶加工後會產生結構和非結構蛋白。前述非結構（「NS」）蛋白中有數種具有用於RNA或聚蛋白加工的高度保守部分。這種高度保守區域可用於以核酸擴增方式進行的鑑定和系統發育分析（phylogenetic analysis）。

黃病毒科相關疾病的治療選擇不多。舉例而言，日本腦炎的致死率約為30％，且目前對日本腦炎的治療，基本上是採用症狀性和支持性的療法。同樣的，西尼羅河病毒也沒有特別的治療方法。這種病毒普遍存在於美國各地，且每年致死率為3％至15％。C型肝炎則可合併使用利巴韋林與干擾素來治療，但是這種療法的治癒率僅有約50％，且這種療法會產生令人不適的副作用。近年來，已有高效的C型肝炎抗病毒治療藥物，但治療成功與否要取決於感染病毒基因組，且這種療程非常昂貴（治療方案每日約花費1000美元，療程需6個月）。如此昂貴的費用，使得這種藥物基本上無法用於治療公衛規模的C型肝炎。

因此，仍然需要用於治療黃病毒科感染的安全及有效的組合物和方法。

本發明的主題提供了一種用於治療黃病毒科感染的組合物及方法，其係將新生黴素或洛匹那韋-利托那韋（lopinavir-ritonavir）與額外的抗生素或抗病毒化合物合併使用。

本發明概念的一個實施例是一種用於治療黃病毒感染的組合物，其包括新生黴素（例如約1 µM至約1 mM之濃度）及次級抗病毒或抗生素化合物。其中，新生黴素及次級抗病毒或抗生素化合物展現出抑制黃病毒科病毒的協同作用。適合的次級抗病毒或抗生素化合物包括利巴韋林、利托那韋、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴及／或靛紅。易受這種藥物組合影響的病毒包括登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒。

本發明概念的另一個實施例，是一種用於治療黃病毒感染的組合物，其包括洛匹那韋-利托那韋（例如約1 µM至約1 mM之濃度）及次級抗病毒或抗生素化合物。其中，洛匹那韋-利托那韋及次級抗病毒或抗生素化合物展現出抑制黃病毒科之病毒的協同作用。適合的次級抗病毒或抗生素化合物包括利巴韋林、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴及／或靛紅。易受這種藥物組合影響的病毒包括登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒。

本發明概念的另一個實施例，是一種治療由一黃病毒科成員（例如革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒）所引起之感染的方法，其包括將製劑提供給需要治療者，製劑包含新生黴素。在一些這樣的實施例中，製劑也包括次級抗病毒或抗生素化合物，例如利巴韋林、利托那韋、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴及／或靛紅。所述製劑可提供濃度範圍為約1 µM至約1 mM的新生黴素。

本發明概念的另一個實施例，是一種治療由一黃病毒科成員（例如革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒）所引起之感染的方法，包括將製劑提供給需要治療者，製劑包含洛匹那韋-利托那韋。在一些這樣的實施例中，製劑也包括次級抗病毒或抗生素化合物，例如利巴韋林、利托那韋、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴及／或靛紅。所述製劑可提供濃度範圍為約1 µM至約1 mM的洛匹那韋-利托那韋。

本發明概念的另一個實施例，是一種套組，其用於治療由一黃病毒科成員（例如革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒）所引起的感染。該套組包括新生黴素及一次級抗病毒或抗生素化合物（例如利巴韋林、利托那韋、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴及／或靛紅）。在一些實施例中，新生黴素與該次級抗病毒或抗生素化合物以單一製劑的形式提供。在另一些實施例中，新生黴素與該次級抗病毒或抗生素化合物以分離製劑的形式提供。在一些實施例中，所述套組經配置為使新生黴素的濃度範圍為約1 µM至約1 mM。這樣的套組可包括使用指引，例如有效治療所述感染之給藥時間表。

本發明概念的另一個實施例，是一種套組，其用於治療由一黃病毒科成員（例如革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒）所引起的感染，該套組包括利巴韋林、利托那韋及一次級抗病毒或抗生素化合物（例如利巴韋林、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴及／或靛紅）。在一些實施例中，利巴韋林、利托那韋與該次級抗病毒或抗生素化合物以單一製劑的形式提供。在另一些實施例中，它們係以分離製劑的形式提供。在一些實施例中，所述套組經配置為使洛匹那韋-利托那韋的濃度範圍為約1 µM至約1 mM。這樣的套組可包括使用指引，例如有效治療所述感染之給藥時間表。

如申請專利範圍第26項至29項其中之一所述的套組，其中該次級抗病毒或抗生素化合物係選自於由利巴韋林、利托那韋、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴和靛紅所組成之群組。

藉由以下較佳實施例的詳細描述以及附圖將使本發明標的的各種目的、特徵、方面及優點更臻顯著，其中相同的附圖編號表示相同的元件。

以下的描述包括可用於理解本發明的資訊。其並非承認本文提供的任何資訊為先前技術或與目前所請求之發明相關，亦非承認任何被具體或隱含地引用的出版物是先前技術。

本發明的主題涉及可用於預防及／或治療日本腦炎、西尼羅病毒、C型肝炎病毒、登革熱病毒及／或黃熱病病毒感染的組合物和方法。令人驚訝的是，新生黴素已被發現為具有這種效果，洛匹那韋／利托那韋也是如此。新生黴素是由雪白鏈黴菌（Streptomyces niveus）所製造的一種胺基香豆素（aminocoumarin）抗生素，其自1950年代以來就用做抗菌藥物。新生黴素以商品名Albamycin^TM 被許可做為臨床用的口服製劑，並且已被當作一種有效的抗葡萄球菌製劑，且對甲氧西林（methicillin）具抗性的鏈球菌有效果。當它作為抗生素時，其耐受性良好，且幾乎沒有副作用。新生黴素的結構如圖1所示。另外，洛匹那韋／利托那韋（合併以名稱Kaletra^TM 進行銷售）是一藥物組合，用作特異性HIV蛋白酶抑制劑，目前被批准用於治療和預防HIV感染／AIDS。洛匹那韋和利托那韋的結構分別如圖2和圖3所示。雖然這種藥物組合會產生一些顯著的副作用（例如疲勞、頭痛、噁心、腹瀉），但它被認為是安全的，且允許在懷孕時期使用。

功能性測試顯示，新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋的濃度在微莫耳濃度（µM）量級下會有效抑制培養中的黃病毒科病毒。令人驚訝的是，當與已知的抗病毒化合物及／或抗生素，例如利巴韋林、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素合併使用時，將展現協同作用（即大於個別效果的相加）。

應該理解的是，所公開的技術提供許多有利的技術效果，其包括使用耐受性良好、經管理機構批准具有已知安全性的化合物來提供抗病毒活性，並且當這樣的化合物與現今所用的抗病毒化合物合併使用時，能展現協同效應。

以下的討論提供本發明主題的許多示例實施例。雖然每個實施例代表本發明元件的單一組合，但本發明標的被認為是包括所公開元件的所有可能組合。因此，即使不是明確地被揭露，如果一個實施例包括元件A、B及C，且第二個實施例包括元件B及D，則本發明標的也被認為是包括A、B、C或D的其他剩餘組合。

本文公開的本發明的替代元件或實施例的分組不應被解釋為限制要件。每個群組的構件可以單獨地或與群組中的其他構件或本文中發現的其他元件一起被引用和要求保護。出於便利性及／或可專利性的原因，可將一個或多個構件納入群組中或將一個或多個構件從群組中刪除。當發生任何這樣的納入或刪除時，在本文中說明書被視為已包括修改後的群組，從而滿足所有於後附權利要求使用的馬庫西群組的書面陳述要件。

在本發明構思的一些實施例中，在療程中提供新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋，其會有效治療由黃病毒科成員（特別是登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒及C型肝炎病毒所引起的感染）。新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋可以作為口服製劑（例如，液體懸浮液或溶液、丸劑、片劑、膠囊、粉末、凝膠等），但也可以作為可注射或不溶性製劑、局部製劑、吸入製劑、及／或適於黏膜（例如鼻、陰道、直腸等）施與的製劑。此類製劑可含有1mg至10g劑量的新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋，並且可以包括添加劑，例如填充劑、香料、賦形劑、載劑、運輸增強劑（transport enhancers）及／或穩定劑。在一些實施方案中，新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋可以持續釋放型製劑來提供。

新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋的適當療程，係以每日、12小時、8小時、6小時、4小時或更短的間隔給予。或者，在一些實施方案中，新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋可以以每2天、每3天、每週、每兩週、每月或更長的間隔時間給予。這樣的療程可短至兩天或長達一年或更長的時間。在一些實施方案中，使用新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋的治療可以延長患者的餘命。

當作為抗黃病毒科的抗病毒劑時，將新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋與其他抗病毒／抗生素化合物（包括利巴韋林、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴和靛紅）合併使用時，會展現意想不到的協同效應。因此，在一些實施例中，新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋係與這些補充性抗病毒／抗生素劑以合併形式提供。在此類實施例中，新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋係與一種或多種補充性抗病毒／抗生素製劑以單一製劑的形式提供。在其他實施例中，新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋和一種或多種抗病毒／抗生素製劑則以分離製劑的形式提供。可以在相同或不同的療程中提供這樣的分離製劑。

在其他實施方案中，新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋可與其他具症狀緩解效果的醫藥化合物合併使用。適合的其他醫藥化合物，包括抗發炎化合物、止吐化合物、止痛化合物及／或退燒化合物。

不希望受理論束縛，申請人認為新生黴素及／或洛匹那韋／利托那韋可複合至黃病毒科蛋白酶（例如，NSP2、NSP2A、NSP3）高度保守區域的胺基酸（例如，His51）及／或其他非結構性基因產物。這種複合物的形成會抑制蛋白酶／蛋白活性，並提供抗病毒活性，其以協同方式來補充其它抗病毒化合物所提供的抗病毒活性。不希望受理論束縛，申請人認為新生黴素的羧胺基團與抗病毒活性至少有某種程度的相關。

實驗例

病毒及細胞培養

將登革熱病毒（DENV）血清型1至4、日本腦炎病毒（JEV）和西尼羅病毒（WNV）和黃熱病病毒（YFV）疫苗株的臨床分離株，進行抗病毒試驗。藉由繼代Vero細胞（ATCC）來擴增病毒，該Vero細胞係被培養在添加有1％胎牛血清（FBS，Gibco^TM ，Life Technologies Corporation，Massachusetts，美國）和100單位／ml的青黴素加上100mg／ml的鏈黴素的最小必需培養基（MEM）中。再以4×10⁶ 的組織培養感染劑量（TCID₅₀ ）／ml來製備病毒的工作原液。為了要滴定病毒力價，係取出部分的工作原液來施加到在96孔盤中培養至長滿的（confluent）Vero細胞上。將病毒工作原液的10倍序列稀釋溶液接種（四重複）到Vero細胞單層上，隨後培養在添加有青黴素／鏈黴素的MEM和1％FBS中。接著，觀察孔內的細胞病變效應（CPE）3至7天。使用Reed和Münch終點法來計算病毒劑量。TCID₅₀ 代表使接種孔中的50％細胞出現CPE的病毒量。

藥物化合物和細胞毒性試驗

此研究中使用了金剛烷胺鹽酸鹽（Amantadine hydrochloride，Sigma-Aldrich Chemie GmbH，Steinheim，德國）、環丙沙星（ciprofloxacin，Sigma-Aldrich Chemie GmbH）、醋酸去氨加壓素（desmopressin acetate，Ferring Pharmaceuticals，Saint Prex，瑞士）、鹽酸多西環素（doxycycline hydrochlorid，Sigma-Aldrich Chemie GmbH）、靛紅（Sigma-Aldrich Chemie GmbH）、左旋多巴（Sigma-Aldrich Chemie GmbH）、洛匹那韋-利托那韋（Abbott Laboratories，Illinois，美國）、米諾四環素（Pfizer，New York City，美國）、孟魯司特（montelukast，Merck＆Co.，Inc.，New Jersey，美國），新生黴素鈉（novobiocin sodium，Sigma-Aldrich Chemie GmbH）、醋酸奧曲肽（octreotide acetate，Novartis，Basel，瑞士）、利巴韋林（Sigma-Aldrich Chemie GmbH）、利福平（Gruppo Lepetit Srl，Milan，意大利）、希利治林（Sigma-Aldrich Chemie GmbH）、西羅莫司（sirolimus，Pfizer，New York city，美國）和他克莫司（tacrolimus，Astellas Pharma，Tokyo，日本）。所選藥物的50％有效細胞毒性濃度（CC₅₀ ）係使用噻唑基藍四唑溴化物（thiazolyl blue tetrazolium bromide，MTT）測定法，根據製造商的使用說明書進行分析。

CPE抑制試驗

在CPE抑制試驗中，先將藥物化合物用無血清MEM稀釋，並加至已長滿的Vero細胞中，進行三重複。所述細胞培養在96孔盤（4×10⁴ 細胞／孔）的孔中，並在37℃下孵育2小時。經孵育後，除去含有藥物的培養液，並將黃病毒科病毒（感染劑量，MOI = 0.0001）與新鮮的藥物-化合物培養液一起加入每個孔中。在37℃下再孵育1小時後，除去病毒-藥物化合物混合物，用MEM洗滌細胞兩次，以除去未結合的病毒。接著將含藥物的培養液加入細胞中，在37℃、5％CO₂ 下進一步孵育6天。接著使用倒立式光學顯微鏡來分析CPE，並收集上清液以定量病毒。接著，將無血清MEM和濃度為5mg／ml的MTT溶液（在1×PBS中製備，並過濾）以4：1混合後，加入孔中。單層細胞以上述條件在避光環境下孵育4小時。然後將10％十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulfate）和0.01M鹽酸加入孔中，之後在37℃、5％CO₂ 的環境孵育過夜。接著，測量570nm波長的OD值並以640nm波長處的吸光度做為參考值來分析活性。接著使用Sigma plot（SPSS）作為Excel嵌入檔ED50V10來計算半最大抑制濃度（IC₅₀ ）和CC₅₀ 。在實驗中與新生黴素或洛匹那韋-利托那韋合併使用的藥物化合物係利用CPE抑制試驗來進行選擇，並且也計算Loewe加成指數。

病毒產量降低試驗

病毒產量之降低程度，係使用定量型反轉錄-聚合酶連鎖反應（qRT-PCR）所測定，其係使用Vero細胞的培養上清液中所萃取到的總核酸，所述總核酸是從被黃病毒科感染、且用不同藥物或二甲基亞碸（DMSO，控制組）進行處理的Vero細胞在接種後（dpi）第6天所萃取而來。β-肌動蛋白基因為內部控制組。

溶斑降低試驗

溶斑降低試驗（PRA），係用以下方式進行。在試驗前，將Vero細胞以2×10⁵ 個細胞／孔的密度接種在含有10％FBS的MEM培養液（Invitrogen，California，USA）的24孔組織培養盤中。孵育24小時後，在添加或不添加藥物化合物的情況下將20至40個溶斑形成單位的病毒加入細胞單層中，將培養盤在37℃、5％CO₂ 中進一步孵育1小時，接著抽去培養液來移除未結合的病毒顆粒，再用MEM洗滌。然後將細胞單層用含有1％低熔點瓊脂糖（Cambrex Corporation，New Jersey，美國）的MEM培養基和適當濃度的藥物化合物覆蓋，並在如上環境孵育96小時。然後將培養盤內的孔用10％甲醛（BDH，Merck，Darmstadt，德國）固定過夜。在除去瓊脂糖塊後，用0.7％結晶紫（BDH，Merck）將細胞單層染色，計算溶斑數。測定每種藥物化合物濃度相對於控制組培養盤（沒有添加化合物）的溶斑抑制百分比。實驗中各組進行三重複，且整體實驗重複兩次以進行確認。

令人驚訝的是，新生黴素和洛匹那韋-利托那韋對所有測試病毒（包括DENV血清型1至4、JEV、WNV和YFV）都展現出抗病毒活性。在Vero細胞中，新生黴素的CC₅₀ 為850.5μg／ml（1,388.02μM），洛匹那韋-利托那韋的CC₅₀ 為30.0μg／ml。在Huh-7細胞中，新生黴素的CC₅₀ 為1,103.18μg／ ml（1,800.39μM），洛匹那韋-利托那韋的CC₅₀ 為32.12μg／ml。病毒產量降低試驗結果顯示，以新生黴素處理（在Vero細胞中IC₅₀ = 26.12±0.33μg／ml或42.63μM，而在Huh-7細胞中IC₅₀ = 38.14±4.53μg／ml或62.24μM）以及以洛匹那韋-利托那韋處理（在Vero細胞中IC₅₀ = 4.78±0.41μg／ml，而在Huh-7細胞中IC₅₀ = 3.31±0.36μg／ml）的細胞，病毒力價呈現劑量依賴性的降低。在新生黴素≥25.0μg／ml（40.8μM）的情況以及洛匹那韋-利托那韋≥50.0μg／ml的情況下，平均病毒力價顯著降低（P ＜0.05）。與先前的研究一致，金剛烷胺、靛紅和左旋多巴展現出抗WNV的抗病毒活性，多西環素和金剛烷胺顯示出抗DENV血清型1至4的抗病毒活性，米諾四環素顯示出對JEV的抗病毒活性。去氨加壓素、奧曲肽、利福平、希利治林、西羅莫司和他克莫司對任何病毒都沒有展現出明顯的抗病毒活性。

在黃病毒感染細胞的合併藥物治療研究中，將新生黴素或洛匹那韋-利托那韋與次級藥物（例如，金剛烷胺、環丙沙星、多西環素、靛紅、左旋多巴及／或三氮唑核苷）合併使用，能在活體中以協同方式展現意想不到的抗黃病毒活性。合併治療的研究中顯示，所有組合的平均Loewe加成指數＜1.0，代表這些藥物組合以協同方式抑制黃病毒的體外複製。

對於本領域技術人員應當明瞭，在不脫離本發明概念的情況下，除了前述已記載的實施例之外，可能存在其他更多的修改形式。因此，任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。此外，在解釋說明書及請求項時，所有技術用語應以與上下文一致之最廣的可能方式進行解釋。特別是用語「包含」及「包括」，應解釋為其係以非排他性的形式指稱元件、成分或步驟，其係表示所指稱之元件、成分或步驟可與其他未被明確提及的元件、成分或步驟一起存在、使用或結合。。凡是說明書或申請專利範圍中提及某物係選自由A、B、C…及N所組成的群組中的至少一者時，該敘述應被解釋為僅需要群組中一個元件存在即可，而非必須要有A加N、或B加N等等。

無

圖1為新生黴素的化學結構。

圖2為洛匹那韋的化學結構。

圖3為利托那韋的化學結構。

Claims

一種用於治療黃病毒感染的組合物，包括：新生黴素（novobiocin）；以及一次級（secondary）抗病毒或抗生素化合物，其中該新生黴素及該次級抗病毒或抗生素化合物展現有一抑制黃病毒科之一病毒的協同作用。
如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中該次級抗病毒或抗生素化合物係選自於由利巴韋林（ribavarin）、利托那韋（ritonavir）、環丙沙星（ciprofloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、四環素（tetracycline）、替加環素（tigecycline）、米諾環素（minocycline）、多西環素（doxycycline）、金剛烷胺（amantadine）、左旋多巴（levodopa）和靛紅（isatin）所組成之群組。
如申請專利範圍第1或第2項所述的組合物，其中該黃病毒科之該病毒係選自於由登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒所組成之群組。
如申請專利範圍第1至第3項中任一項所述的組合物，其中該組合物經配製使新生黴素之一濃度範圍為約1 µM至約1 mM。
一種用於治療黃病毒感染的組合物，包括：洛匹那韋-利托那韋（lopinavir-ritonavir，又稱快利佳（Kaletra®））；以及一次級抗病毒或抗生素化合物，其中該新生黴素及該次級抗病毒或抗生素化合物展現有一抑制黃病毒科之一病毒的協同作用。
如申請專利範圍第5項所述的組合物，其中該次級抗病毒或抗生素化合物係選自於由利巴韋林、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴和靛紅所組成之群組。
如申請專利範圍第5或第6項所述的組合物，其中該黃病毒科之該病毒係選自於由登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒所組成之群組。
如申請專利範圍第5至第7項中任一項所述的組合物，其中該組合物經配製使洛匹那韋-利托那韋之一濃度範圍為約1 µM至約1 mM。
一種治療由該黃病毒科之一成員所引起之一感染的方法，包括將一製劑提供給一需要治療者，該製劑包含新生黴素。
如申請專利範圍第9項所述的方法，其中該製劑更包含一次級抗病毒或抗生素化合物。
如申請專利範圍第10項所述的方法，其中該次級抗病毒或抗生素化合物係選自於由利巴韋林、利托那韋、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴和靛紅所組成之群組。
如申請專利範圍第9至第11項中任一項所述的方法，其中該製劑經配製使新生黴素之一濃度範圍為約1 µM至約1 mM。
如申請專利範圍第9至第12項中任一項所述的方法，其中該黃病毒科之該成員係選自於由登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒所組成之群組。
一種治療由該黃病毒科之一成員所引起之一感染的方法，包括將一製劑提供給一需要治療者，該製劑包含洛匹那韋-利托那韋。
如申請專利範圍第14項所述的方法，其中該製劑更包含一次級抗病毒或抗生素化合物。
如申請專利範圍第15項所述的方法，其中該次級抗病毒或抗生素化合物係選自於由利巴韋林、利托那韋、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴和靛紅所組成之群組。
如申請專利範圍第14至第16項中任一項所述的方法，其中該製劑經配製使洛匹那韋-利托那韋之一濃度範圍為約1 µM至約1 mM。
如申請專利範圍第14至第17項中任一項所述的方法，其中該黃病毒科之該成員係選自於由登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒所組成之群組。
一種套組，用於治療由該黃病毒科之一成員所引起之的感染，該套組包括：新生黴素；一次級抗病毒或抗生素化合物；以及使用指引。
如申請專利範圍第19項所述的套組，其中新生黴素與該次級抗病毒或抗生素化合物以單一製劑的形式提供。
如申請專利範圍第19項所述的套組，其中新生黴素與該次級抗病毒或抗生素化合物以分離製劑的形式提供。
如申請專利範圍第19至第21項中任一項所述的套組，其中該次級抗病毒或抗生素化合物係選自於由利巴韋林、利托那韋、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴和靛紅所組成之群組。
如申請專利範圍第19至第22項中任一項所述的套組，其中該套組經配置為使新生黴素之一濃度範圍為約1 µM至約1 mM。
如申請專利範圍第19至第23項中任一項所述的套組，其中該黃病毒科之該成員係選自於由登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒所組成之群組。
如申請專利範圍第19至第24項中任一項所述的套組，其中該使用指引包括有效治療該感染之一給藥時間表（dosing schedule）。
一種套組，用於治療由該黃病毒科之一成員所引起的感染，該套組包括：利巴韋林；利托那韋；一次級抗病毒或抗生素化合物；以及使用指引。
如申請專利範圍第26項所述的套組，其中利巴韋林、利托那韋以及該次級抗病毒或抗生素化合物以一單一製劑的形式提供。
如申請專利範圍第26項所述的套組，其中利巴韋林與利托那韋以一第一製劑的形式提供，且該次級抗病毒或抗生素化合物以一第二製劑的形式提供。
如申請專利範圍第26項所述的套組，其中利巴韋林、利托那韋與該次級抗病毒或抗生素化合物以分離製劑的形式提供。
如申請專利範圍第26至第29項中任一項所述的套組，其中該次級抗病毒或抗生素化合物係選自於由利巴韋林、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴和靛紅所組成之群組。
如申請專利範圍第26至第30項中任一項所述的套組，其中該套組經配置為使洛匹那韋-利托那韋之一濃度範圍為約1 µM至約1 mM。
如申請專利範圍第26至第31項中任一項所述的套組，其中該黃病毒科之該成員係選自於由登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒所組成之群組。
如申請專利範圍第26至第32項中任一項所述的套組，其中該使用指引包括有效治療該感染之一給藥時間表。
一種新生黴素的用途，其係用於製備一藥物，該藥物用於治療由該黃病毒科之一成員所引起的感染。
如申請專利範圍第34項所述的用途，其中該藥物更包括一次級抗病毒或抗生素化合物，且其中新生黴素及該次級抗病毒或抗生素化合物提供一協同抗病毒功效。
如申請專利範圍第35項所述的用途，其中該次級抗病毒或抗生素化合物係選自於由利巴韋林、利托那韋、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴和靛紅所組成之群組。
如申請專利範圍第34至第36項中任一項所述的用途，其中該藥物經配置為使新生黴素之一濃度範圍為約1 µM至約1 mM。
如申請專利範圍第34至第37項中任一項所述的用途，其中該黃病毒科之該成員係選自於由登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒所組成之群組。
一種洛匹那韋-利托那韋的用途，其係用於製備一藥物，該藥物用於治療由該黃病毒科之一成員所引起的感染。
如申請專利範圍第40項所述的用途，其中該藥物更包括一次級抗病毒或抗生素化合物，且其中洛匹那韋-利托那韋及該次級抗病毒或抗生素化合物提供一協同抗病毒功效。
如申請專利範圍第40項所述的用途，其中該次級抗病毒或抗生素化合物係選自於由利巴韋林、利托那韋、環丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、四環素、替加環素、米諾環素、多西環素、金剛烷胺、左旋多巴和靛紅所組成之群組。
如申請專利範圍第39至第41項中任一項所述的用途，其中該藥物經配製為使新生黴素之一濃度範圍為約1 µM至約1 mM。
如申請專利範圍第39至第42項中任一項所述的用途，其中該黃病毒科之該成員係選自於由登革熱病毒、日本腦炎病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒和C型肝炎病毒所組成之群組。