TW201903030A - 可硬化之多部分丙烯酸組成物 - Google Patents

Abstract

揭示一種可硬化之多部分丙烯酸組成物，其具有至少二部分，在混合時會反應而形成黏合劑(諸如骨黏合劑)，而硬化成固體，該組成物包括儲存穩定的液體第一部份、儲存穩定的液體第二部份以及視需要的其他液體部分。該部分在混合時反應而形成黏合劑，而硬化成固體。該組成物包含丙烯酸單體組分及起始劑組分，起始劑組分之量使其與該丙烯酸單體組分混合及/或活化時有效地聚合該丙烯酸單體組分。液體第一部份包含丙烯酸聚合物粒子及丙烯酸聚合物珠粒的水性分散液。聚合物珠粒與分散液水相處於平衡水含量且通常具有介於10及10,000厘泊之間的黏度。也揭示雙管注射器、填縫槍或其他黏合劑混合及輸送裝置，以及製造該組成物的方法。

Description

可硬化之多部分丙烯酸組成物

本發明關於可硬化之多部分丙烯酸組成物，特別但不專屬，可硬化之多部分丙烯酸組成物，其具有至少二部分，在混合時會反應而形成黏合劑(cement)(諸如骨黏合劑)，而硬化成固體。本發明進一步關於容納該多部分組成物的雙管注射器、填縫槍或其他黏合劑混合及輸送裝置，以及製造該可硬化之多部分丙烯酸組成物的方法。

WO2013/144590揭示可硬化之二部分丙烯酸組成物，用於治療人類或動物骨骼。該組成物包含液體第一部份及液體第二部份，其彼此在混合時反應而形成黏合劑，會硬化成固體。單體組分及起始劑組分一般而言係位於該二部分組成物的不同部分，使得單體組分儲存穩定。該液體第一部份包含在液體載劑中的經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子。除此之外，揭示被加入該液體第一部份的Colacryl®聚合物珠粒的數種實例。

然而，在此種調配物中，黏度隨著時間而增加，相應地縮短此種組成物的乳液衍生的液體第一部分的液相的儲存期限。此種調配物的另一個問題為，如果調配物水含量太高，則任何聚合物珠粒可能沉降。水含量增加造成調配物黏度降低，從而影響分散液的穩定性。據上所述，一般而言會試著將外來液體加入調配物最小化或甚至避免。據上所述，仍然需要對此種組成物進行進一步改良。

令人驚訝地，本發明人已經發現，包含如上所述的單體液體組分以及分散液中的丙烯酸聚合物粒子及丙烯酸聚合物珠粒的液體組分的多部分丙烯酸組成物的保存期限可以增加。

根據本發明的第一態樣，係提供可硬化之多部分丙烯酸組成物，其包括儲存穩定的液體第一部份、儲存穩定的液體第二部份以及視需要的第三或其他液體部分，在混合時反應而形成黏合劑，硬化成固體，該組成物包含丙烯酸單體組分、起始劑組分，起始劑組分之量使其與該丙烯酸單體組分混合及/或活化時有效地聚合該丙烯酸單體組分，其中該液體第一部份包含丙烯酸聚合物粒子的水性分散液以及懸浮於該水性分散液中的丙烯酸聚合物珠粒，其特徵在於該分散液中的聚合物珠粒與該分散液的水相處於平衡水含量。

根據本發明進一步的可替代態樣，係提供可硬化之多部分丙烯酸組成物，其包括液體第一部份、液體第二部份以及視需要的第三或其他液體部分，在混合時反應形成黏合劑，而硬化成固體，該組成物包含丙烯酸單體組分、起始劑組分，起始劑組分之量使其與該丙烯酸單體組分混合及/或活化時有效地聚合該丙烯酸單體組分，其中該液體第一部份包含丙烯酸聚合物粒子的水性分散液以及懸浮於該水性分散液中的丙烯酸聚合物珠粒，其特徵在於該液體第一部份係儲存穩定。

如所示，該組成物可包括大於二部分，舉例而言，該起始劑組分可儲存於不同的第三部分。然而，為了方便起見，本文中本發明任何態樣的多部分丙烯酸組成物通常僅為二部分組成物，亦即通常沒有第三或進一步部分。

較佳的，該單體組分及該起始劑組分係位於該二部分組成物的不同部分，直到準備供使用為止，使得該單體組分儲存穩定。通常，該液體第二 部份包含丙烯酸單體組分。

通常，聚合物珠粒經改適而於當最初加入到分散液中時所具有的吸水能力不會超過在該珠粒與該分散液的水相達到其平衡水含量之前或者一旦達到時會導致該分散液去穩定化者。在本發明的一個具體實例中，聚合物珠粒可以經改適而在加入組成物之前完全或部分地被水飽和，更佳地在加入之前處於該分散液的平衡水含量。

因此，根據本發明的進一步態樣，係提供可硬化之多部分丙烯酸組成物，其包括儲存穩定的液體第一部份、儲存穩定的液體第二部份以及視需要的第三或其他液體部分，在混合時反應而形成黏合劑，硬化成固體，該組成物進一步包含丙烯酸單體組分、起始劑組分，起始劑組分之量使其與該丙烯酸單體組分混合及/或活化時有效地聚合該丙烯酸單體組分，其中該液體第一部份包含懸浮於丙烯酸聚合物粒子的水性分散液中的丙烯酸聚合物珠粒，其特徵在於該分散液中的聚合物珠粒與該分散液水相處於平衡水含量且在於該分散液具有介於10及10,000厘泊之間的黏度。

如此，本發明中當聚合物珠粒在加至該分散液之前處於或接近於平衡水含量，避免該水性分散液的去穩定化以及增加可硬化之丙烯酸組成物的保存期限係有利的。

較佳的，當懸浮於水性分散液中時，丙烯酸聚合物珠粒的平衡水含量以丙烯酸聚合物珠粒的量計為1.0-15% w/w、更佳為1.2-13% w/w、最佳為1.5-11%範圍。

較佳的，當懸浮於水性分散液中時，丙烯酸聚合物珠粒的平衡水含量以丙烯酸聚合物珠粒的量計小於16% w/w、更佳為小於14% w/w、最佳為小於12% w/w。

較佳的，當懸浮於水性分散液中時，丙烯酸聚合物珠粒的平衡水 含量以丙烯酸聚合物珠粒的量計為大於0.7% w/w、更佳的大於0.9% w/w、最佳的大於1.2%。

較佳的，當懸浮於水性分散液中時，丙烯酸聚合物珠粒的平衡水含量以液體第一部份的量計為0.6-10% w/w、更佳為0.7-8% w/w、最佳為0.9-7%範圍。

較佳的，當懸浮於水性分散液中時，丙烯酸聚合物珠粒的平衡水含量以液體第一部份的量計為小於10% w/w、更佳的小於8% w/w、最佳的小於7% w/w。

較佳的，當懸浮於水性分散液中時，丙烯酸聚合物珠粒的平衡水含量以液體第一部份的量計為大於0.4% w/w、更佳為大於0.5% w/w、最佳為大於0.7% w/w。

較佳的，當懸浮於水性分散液中時，丙烯酸聚合物珠粒的平衡水含量以可硬化之組成物的量計為0.3-5% w/w、更佳為0.4-4% w/w、最佳為0.5-3.5% w/w範圍。

較佳的，當懸浮於水性分散液中時，丙烯酸聚合物珠粒的平衡水含量以可硬化之組成物的量計為小於5% w/w、更佳為小於4% w/w、最佳為小於3.5% w/w。

較佳的，當懸浮於水性分散液中時，丙烯酸聚合物珠粒的平衡水含量以可硬化之組成物的量計為大於0.2% w/w、更佳為大於0.3% w/w、最佳為大於0.4% w/w。

通常，丙烯酸聚合物珠粒的平衡水含量係藉聚合物珠粒在水性分散液中的水飽和極限而定義。

較佳的，由水性分散液連續相在平衡下提供的水含量為8-30% w/w、更佳為10-25% w/w、最佳為12-20% w/w範圍的液體第一部份。

較佳的，由水性分散液連續相在平衡下提供的水含量係大於8% w/w、更佳大於11% w/w、最佳大於13% w/w的液體第一部份。

較佳的，由水性分散液連續相在平衡下提供的水含量係小於30% w/w、更佳小於27% w/w、最佳小於25% w/w的液體第一部份。

較佳的，由水性分散液連續相在平衡下提供的水含量係為4-15% w/w、更佳為5-12.5% w/w、最佳為6-10% w/w範圍的可硬化之丙烯酸組成物。

當本發明丙烯酸聚合物珠粒係在其平衡水含量時，不超出分散液的容忍度(tolerance)，因此分散液係穩定的。

較佳的，丙烯酸聚合物珠粒係以介於15-80% w/w之間、更佳的介於20-70% w/w之間、最佳的介於30-60% w/w之間的量存在於可硬化之丙烯酸組成物。

可硬化之丙烯酸組成物中丙烯酸聚合物粒子對丙烯酸聚合物珠粒的比率視最終應用而變化。較佳的，丙烯酸聚合物粒子對丙烯酸聚合物珠粒的比率係介於其4：96至60：40 w/w之間、更佳的8：92至50：50之間、最佳的10：90至40：60之間。此種比率係有利於諸如骨黏合劑之應用，提供在短黏團(dough)時間及長工作時間之間的優良平衡。

較佳的，液體第一部份的總水含量為16.0-40% w/w、更佳為16.5-35% w/w、最佳為17.0-25% w/w的範圍。

根據本發明的第二態樣，係提供一種製造可硬化之多部分丙烯酸組成物方法，該可硬化之多部分丙烯酸組成物包含儲存穩定的液體第一部份、儲存穩定的液體第二部份以及視需要的第三或其他液體部分，其在混合時形成黏合劑，硬化成固體，該方法包含以下步驟：(a)在過量起始劑存在下，乳液聚合丙烯酸單體組成物，以製造丙烯酸聚合物粒子的水性分散液；或 (b)乳液聚合丙烯酸單體組成物，以製造丙烯酸聚合物粒子的水性分散液，以及將起始劑加至該分散液；或(c)乳液聚合丙烯酸單體組成物，以製造不含過量起始劑的丙烯酸聚合物粒子的水性分散液；(d)混合來自(a)或(b)或(c)的分散液與丙烯酸聚合物珠粒，其特徵在於當與該分散液混合時該聚合物珠粒的吸水容量不會超出會造成該分散液去穩定化的含量。

藉由小心選擇在此含量的聚合物珠粒的吸水容量，可能讓分散液中聚合物珠粒在沒有分散液去穩定化或低於分散液的容忍值時達到或維持在其平衡水含量。

較佳的，當懸浮於分散液中，丙烯酸聚合物珠粒的吸水容量係在(分散液的)0-20% w/w、更佳0-15% w/w、最佳0-10% w/w的範圍。

較佳的，當懸浮於分散液中，丙烯酸聚合物珠粒的吸水容量係小於(分散液的)10% w/w、更佳小於5% w/w、最佳小於0% w/w。

較佳的，當懸浮於分散液中，丙烯酸聚合物珠粒的吸水容量係小於(珠粒的)5% w/w、更佳小於3% w/w、最佳小於0% w/w。

用於製造包含為此技藝習知的二種液體組分的可硬化之丙烯酸組成物的方法通常涉及在製造該組成物之前使聚合物珠粒乾燥。然而，令人驚訝地發現，與標準實務相反的是，根據本發明的聚合物珠粒的改適性(adaption)可以提高丙烯酸組成物(特別是丙烯酸組成物的液體第一部份)的保存期限。

通常，聚合物珠粒經改適以具有吸水容量，使得聚合物珠粒能夠吸收水達到但不超出其水平衡含量而不使分散液低於容忍值。本發明具體實例中，聚合物珠粒可經改適以在加入分散液之前完全或部分經水飽和。

丙烯酸聚合物粒子及丙烯酸聚合物珠粒

丙烯酸聚合物粒子的水性分散液形成如本文所定義的丙烯酸聚合物分散液。

因此，通常丙烯酸聚合物分散液(丙烯酸聚合物粒子的水性分散液)提供液體第一部份的連續相。丙烯酸聚合物分散液通常由丙烯酸聚合物粒子、至少一種乳化劑及水組成。

通常，丙烯酸聚合物粒子可包括一或多種丙烯酸聚合物粒子亞群。該一或多種丙烯酸聚合物粒子亞群可藉平均粒徑及/或分子量(Mw)彼此區別。舉例而言，可有二、三或四種丙烯酸聚合物粒子亞群。本文所提及亞群包括當組成物中存在多於一個群時的所有群，亦即本發明的丙烯酸聚合物粒子或丙烯酸聚合物珠粒本身可以被描述為彼此的亞群。

較佳的，本文的丙烯酸聚合物粒子係經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子。較佳的，丙烯酸聚合物粒子係藉傳統乳液聚合加工而製造。較佳的，丙烯酸聚合物粒子係來自乳液聚合的經乳液聚合的粒子，使得該乳液粒子可聚結在一起，凝聚在一起或獨立。

混合聚合物珠粒與水性分散液形成丙烯酸聚合物珠粒在水性分散液中的懸浮液。較佳的，丙烯酸聚合物珠粒形成在液體載劑中的分散液。通常，此為丙烯酸聚合物珠粒在連續相中的分散液。

如本文所用，用語「懸浮液」係意謂非溶劑化形式且包括分散液。

製造丙烯酸聚合物珠粒的方法一般而言為傳統懸浮或分散聚合以製造大致上呈球體的聚合物珠粒。或者，丙烯酸聚合物珠粒可藉其他傳統聚合技術、接著藉任何必要的進一步處理(諸如輾磨)而形成，以製造傳統珠粒尺寸聚合物粒子。通常，珠粒係藉懸浮聚合製成。

通常，丙烯酸聚合物珠粒可包括一或多種丙烯酸聚合物珠粒亞群。該一或多種丙烯酸聚合物珠粒亞群可藉平均粒徑及/或分子量(Mw)彼此區 別。舉例而言，可能有二、三或四種丙烯酸聚合物珠粒亞群。

較佳的，其中存在三個或更多個丙烯酸聚合物粒子/珠粒亞群，每個亞群至少1重量%、更佳5重量%、最佳10重量%。

除非另外陳明，否則本文所用的用語「珠粒」或其任何變化並不意謂著受到限制地解釋，並且是指任何適合尺寸、形狀及表面紋理的離散聚合物粒子。(本發明全文中，用語「珠粒」可用於使丙烯酸聚合物珠粒與藉乳液聚合形成的丙烯酸聚合物粒子區別。)

通常，水性分散液中的丙烯酸聚合物粒子與丙烯酸聚合物珠粒在混合液體部分之前形成存在於多部分丙烯酸組成物的液體第一部份中至少90%聚合物、更佳至少95%、最佳約略100%聚合物在混合液體部分之前存在於液體第一部份。混合液體部分時，單體通常溶解起始劑，然後丙烯酸聚合物粒子及/或丙烯酸聚合物珠粒聚合且使得經混合組成物形成黏合劑，黏合劑逐漸硬化，最終形成固體。通常，多部分丙烯酸組成物的液體第一部份中水性分散液的固體含量為60-10% w/w、更通常20-55% w/w、最通常30-52% w/w的範圍。較佳範圍視所欲性質例如機械性質而定。舉例而言，為了在所得固體中獲得大於40Mpa的壓縮強度，多部分丙烯酸組成物的液體第一部份的固體含量較佳範圍為70-90% w/w、更佳75-90% w/w、最佳80-90% w/w。

丙烯酸聚合物粒子及丙烯酸聚合物珠粒通常形成介於30-99.5% w/w、更佳35-99.5% w/w、最佳40-99.5% w/w之間的多部分丙烯酸組成物的液體第一部份固體含量。儘管也可存在殘餘乳化劑，一般而言，餘量係由可為填充劑、顏料、染料、催化劑及起始劑的其他固體構成。

第二部分可包括作為液體組分的單體、水或其他溶劑，其足以為其他組分提供液體載劑，其可包括為熟習此技藝人士已知的其他聚合物組成物組分，諸如聚合物、起始劑(如果沒有單體)、填充劑、顏料、染料、催化劑、 加速劑、塑化劑等。在這方面，雖然可以在液體載劑諸如水或有機溶劑中使用起始劑糊劑、但視需要的在塑化劑存在下形成第二液體部分，更典型的是使丙烯酸單體作為第二部分中的液體載劑，視需要的具有溶解於其中的丙烯酸聚合物粒子以及添加的其他組分諸如加速劑、填充劑、射線不透性劑、染料等。一般而言，未混合組成物中單體的量，無論是在第二部分中還是其他情況下，在15-49.5% w/w、更佳的17.5-40% w/w、最佳的20-35% w/w範圍。

液體第一部份對液體第二部份的比率較佳為1：5至5：1質量、更佳為1：3至3：1質量的範圍。

當單體及聚合物二者形成第二液體部分的大部分時，丙烯酸單體：聚合物的比率在98：2至50：50、更佳在95.5至60：40範圍。

較佳的，藉由在本發明的任何態樣中混合該第一及第二部分而製造固體的壓縮強度大於40MPa、更佳的大於70MPa。在製造的固體中發現的典型壓縮強度範圍是40-130MPa，更佳70-130MPa。

使用Malvern Zetasizer nano series S粒徑分析器藉由光散射測定(向量測光析管中之1ml去離子水中添加一滴分散液，使測試樣本在25℃下平衡且使用該儀器提供之軟體測定Z平均粒徑)，乳液聚合丙烯酸聚合物粒子之Z平均粒徑較佳小於2000nm，更佳小於1000nm，最佳小於800nm，尤其小於500nm。如上文所述使用Malvern Zetasizer藉由光散射測定，乳液聚合粒子的較佳Z平均粒徑範圍為10-2000nm，更佳20-1000nm，最佳50-500nm，尤其100-450nm。

丙烯酸聚合物粒子的重量平均分子量(Mw)係通常介於25,000道爾頓與3,000,000道爾頓之間、更通常介於100,000道爾頓與1,500,000道爾頓之間、較佳介於250,000與1,000,000之間，舉例而言介於250,000與600,000之間。為此目的，可藉由凝膠層析術(GPC)測定之分子量。

丙烯酸粒子的核殼(C：S)比率通常為介於C：S 95：5重量% 與C：S 40：60重量%之間，更通常介於C：S 90：10重量%與C：S 50：50重量%之間，較佳介於C：S 85：15重量%與C：S 70：30重量%之間。

通常，丙烯酸聚合物粒子可為單階段或多階段的，亦即所謂核/殼粒子。就此而言，使用單種單體(諸如甲基丙烯酸甲酯)可能足以製造晶種、核及殼。在此情形中，尤其若晶種、核及殼之組成物及分子量設計為相同，則可使用熟悉此技藝人士已知的標準單階段乳液聚合技術。然而，為了獲得對結構(特別是其組成、粒徑及分子量)展現一些控制的乳液粒子，較佳使用多階段核-殼乳液聚合法。

為了藉由乳液聚合製造核-殼粒子，宜採用廣泛使用的最初形成晶粒之方法，其又用作進一步生長的核，亦即製造聚合核，接著製造殼。V.L.Dimonie等人，「Emulsion Polymerization and Emulsion Polymers」,P.A.Lovell及M.S.El-Aasser，John Wiley & Sons Ltd，第9章，第294頁-第326頁，(1997)更詳細描述該概念。可使用無乳化劑技術(亦即使用水溶性離子起始劑，諸如過硫酸鉀、過硫酸鈉或過硫酸銨製造的粒子穩定)或藉由使用乳化劑形成晶粒及使晶粒穩定。形成晶粒後，依序添加單體及起始劑的其他等分試樣形成核及殼。

第一液體部分及第二液體部分之布氏黏度範圍可介於10與10,000厘泊(centipoise)之間，更佳介於100與7,000厘泊之間，仍更佳介於100與5,000厘泊之間，最佳介於200與4,000厘泊之間。本文中自由流動液體可藉此黏度範圍定義。

較佳的，第二態樣的步驟(a)包含晶種、核以及至少一種殼乳液聚合步驟。特佳的方法將過量的起始劑導入乳液聚合步驟(a)，使得殘餘起始劑被乳液粒子囊封。較佳的，在多階段乳液聚合中，過量起始劑在最後階段被導入，使其存在於多階段粒子的外殼中。然而，或者起始劑也可以隨後被加 入丙烯酸聚合物分散液。

經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子的優點為在丙烯酸單體組成物存在下所達成的快速黏團時間。然而，用於黏團的工作時間及固著時間(set time)需視應用而改變。如果需要十分短暫的工作時間及固著時間，則可以單獨使用經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子係習知的。然而，在大部分應用中，會需要較長的工作時間及固著時間，而此可添加丙烯酸聚合物珠粒以及藉由改變珠粒的量及粒徑而達成。已知較小平均粒徑(例如通常<20微米)的聚合物粒子/珠粒也會給予短工作時間，但是藉由增加較大粒徑粒子的量以及藉由增加粒徑本身，也能達成較長工作時間。據上所述，進一步丙烯酸聚合物粒子/珠粒的粒徑及量視最終應而定，熟習此技藝人士會理解。

本文的聚合物珠粒可包含囊封殘餘起始劑，如以上經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子所述。

雖然如前所述本文中丙烯酸聚合物珠粒的平均粒徑係可變的，視最終應用而定，本文中丙烯酸聚合物珠粒通常平均粒徑為10-1000微米(um)、更通常20-600微米、最通常25-300微米的範圍。只要有珠粒亞群以及珠粒主群，較小粒徑亞群可為10-100微米範圍且較大粒徑亞群可為50-300微米範圍，其前提是較大粒徑亞群相較於較小平均粒徑亞群具有較高平均粒徑。

儘管可硬化組合物之聚合物組分中聚合物之分子量可能影響黏團時間及工作時間，本發明不侷限於任何特定分子量。在任何情形中，進一步丙烯酸聚合物粒子分子量之減小及/或粒徑之增加均可用於增加可硬化組成物之工作時間。

丙烯酸聚合物珠粒的重量平均分子量(Mw)通常介於10,000道爾頓及3,000,000道爾頓之間，更通常介於30,000道爾頓及1,000,000道爾頓之間，較佳介於50,000及700,000之間，舉例而言，介於60,000及600,000道爾頓之間。 為此目的，可藉由凝膠層析術(GPC)測定之分子量。

平均粒徑愈大，工作時間愈長。熟習此技藝人士也會理解聚合物分子量及加速劑的存在也會影響工作時間及固著時間。本發明並不受限於特別工作時間或固著時間，因為會視應用而定。

對本發明用途並沒有特別溫度限制。然而，一般而言，在為操作者可接受的溫度下使用，即在操作者在室內或室外可能遇到正常工作條件期間發現的溫度(舉例而言5-40℃)以及大氣壓力及/或施用的注射器壓力。

儘管如以上所述，本發明態樣的丙烯酸組成物特別有利的應用為作為骨黏合劑組成物的用途。此種組成物係用於椎體成形術(vertebroplasty)，本發明組成物的類似應用是牙齒修復。

然而，本發明的優點可以看作在許多產業應用中通常所期望的，因此，本發明不限於骨黏合劑和牙科應用，儘管這些是較佳具體實例。

經乳液聚合的粒子為衝擊改質劑領域中習知者。基於此理由，諸如丁二烯或丙烯酸丁酯的衝擊改質劑通常係以共單體形式被導入多階段核殼粒子的殼中。然而，本發明多部分組成物中，可能不需要衝擊改質劑。據上所述，本發明經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子可能不含衝擊改質劑共單體殘基。

起始劑及進一步組分

水性分散液的水載劑可包括其他組分。此等組分可溶解於水中，諸如選自以下之增溶劑：聚乙二醇、丙三醇及D-山梨糖醇。

通常，多部分丙烯酸組成物中填充劑含量為0-49.9% w/w，更佳為2%-39.9% w/w，最佳為5%-34.9% w/w的多部分丙烯酸組成物。填充劑可存在於該部分中任一者或可分配於多部分中。

加速劑可以0.1至5質量%，更通常0.5-3質量%之範圍存在於未混合之組成物中。

多部分丙烯酸組成物中未反應的起始劑(殘餘或添加)之總含量通常為0.1-10% w/w，較佳為0.15-5% w/w，更佳為0.2-4.0% w/w的多部分丙烯酸組成物。

若起始劑用於一種組分中，則此可囊封於聚合物珠粒內或聚合物乳液內或各別地添加。

若聚合物溶解於單體中，則聚合物必須含有極低含量之殘餘起始劑以避免縮短儲存期限。

起始劑可存在於形成丙烯酸組成物的丙烯酸聚合物粒子中及丙烯酸聚合物珠粒二者。丙烯酸聚合物粒子及丙烯酸聚合物珠粒中的起始劑可為用於形成丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒的殘餘量之未反應起始劑，其因此為過量起始劑的等效物。或者或另外，可向多部分組成物中添加一些起始劑作為各別組分。在丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒中，與第二部分反應之前存在的殘餘起始劑之含量通常為0.001-10% w/w，較佳為0.1-6% w/w，更佳為0.1-5% w/w的丙烯酸聚合物粒子。

較佳的，起始劑以將實現單體組分聚合至少大於90%聚合，更通常大於93%，更通常大於95%聚合之含量存在。

可用於引發丙烯酸聚合物粒子的懸浮聚合的起始劑且因此可在組成物中引發硬化過程之殘餘起始劑者包括：偶氮化合物、過氧化物、過氧化酯及過硫酸鹽、特別是偶氮雙(異丁腈)、偶氮雙(2-甲基丁腈)、偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)、偶氮雙(4-氰基戊酸)、二月桂醯氧基過氧化物(dilauroylo peroxide)、過氧化新癸酸第三丁酯(tert-butyl peroxyneodecanoate)、過氧化二苄基、過氧化異丙苯、過氧化-2-乙基己酸第三丁酯、過氧化二乙基乙酸第三丁酯、過氧化苯甲酸第三丁酯、過氧化氫第三丁基、過硫酸鉀、過硫酸銨及過硫酸鈉。

可用於引發丙烯酸聚合物粒子乳液聚合之起始劑且因此可形成組成物中引發硬化過程之殘餘起始劑者為過硫酸鹽(例如鉀、鈉或銨)、過氧化物(例如過氧化氫、過氧化二苯甲醯、第三丁基過氧化氫、第三戊基過氧化氫、二-(2-乙基己基過氧二碳酸酯或過氧化月桂醯)及偶氮起始劑(例如4,4'-偶氮雙(4-氰基戊酸))。

用於硬化階段之特佳起始劑為過氧化二苯甲醯。

可用於無乳化劑之乳液聚合且因此以殘餘起始劑形式存在的起始劑包括：水溶性離子起始劑，諸如過硫酸鉀、過硫酸鈉或過硫酸銨。

此外，可向組成物中獨立添加任何一或多種上述起始劑。

在一特佳具體實例中，丙烯酸聚合物粒子在其聚合物基質中併入起始劑。因此，在此具體實例中，起始劑並非各別地添加至組成物之第一液體部分中。

有利地，用於根據本發明多部分丙烯酸組成物的起始劑可在丙烯酸聚合物粒子之乳液聚合期間以過量起始劑添加，使得一些起始劑用於乳液粒子之聚合中，但隨著乳液粒子形成，該過量起始劑併入至聚合物基質中。隨後，在以單體濕潤及溶解後，釋放起始劑且因此能夠引發硬化階段。在核/殼粒子中，起始劑較佳併入外殼中(亦即在多階段乳液聚合過程之最終階段期間)，且因此在最終殼聚合階段使用過量起始劑。在丙烯酸聚合物粒子之聚合期間，亦可使用一種以上起始劑。在多種起始劑之情形，有利地是起始劑中之一者在聚合中實質上用盡且第二起始劑過量且僅部分使用，從而過量之第二起始劑併入至粒子中。此程序可由具有不同半衰期之起始劑輔助，使得較短半衰期之起始劑較佳用盡(亦即在既定溫度及反應介質中具有較高分解速率的起始劑)。此外，可使用較高溫度驅使在第一起始劑存在下完成聚合，而較低溫度可延遲單體在打算用作殘餘起始劑之第二起始劑存在下的聚合。然而，一些第二起始劑將不 可避免地用盡，因為欲將起始劑併入粒子中，必須在第二起始劑存在下發生一些聚合。不管使用一或多種起始劑，剩下作為殘餘起始劑之起始劑的量視起始劑暴露於聚合條件及反應物的時間以及對第一起始劑(若存在)之相對反應性而定。熟悉此技藝人士應瞭解，殘餘起始劑之確切量將視實驗條件而定且容易藉由試驗及誤差判斷，接著藉由小心控制單體及起始劑之量以及加工條件使其可重現。過量起始劑之添加時間亦與聚合物之分子量有關。若在聚合中添加過早，則粒子之分子量將降低。因此，所需分子量亦將影響過量起始劑之添加時間，使得併入過量起始劑而達到特定應用所需之分子量

為了避免疑問，「過量起始劑」意謂並非完全聚合丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒所必需且可在丙烯酸聚合物粒子的最初聚合終止後用於隨後反應的起始劑部分。

液體組成物之乳液聚合丙烯酸聚合物粒子較佳在其聚合物基質中併入適合的起始劑化合物，在多階段乳液粒子之情形中，起始劑在最終階段併入其外殼中。

囊封殘餘起始劑或添加之起始劑(例如過氧化二苯甲醯)之量的變化對改變可硬化組成物之硬化時間有作用。增加起始劑含量導致硬化時間縮短。此外，丙烯酸單體組成物中加速劑(例如DMPT)之量的變化亦可影響硬化時間。增加促進劑濃度導致硬化時間縮短。

在醫學及一些牙科應用中，所用填充劑宜為對x射線不透明的填充劑，使得其在處理或手術期間可藉由x射線觀察。用於此目的之適合填充劑包括本文中所述囊封/吸收於聚合物粒子內或珠粒內或游離。在義齒製造或產業應用中，可使用其他填充劑代替且此等會為熟悉此技藝人士已知。此外，可使用有機x射線不透明單體代替填充劑。此等可在製造或併入丙烯酸單體組成物期間共聚成任一種丙烯酸聚合物粒子或丙烯酸聚合物珠粒。通常有機x-射線不透明單 體包括鹵化甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸2,3-二溴丙酯或2-甲基丙烯醯氧基乙基-2,3,5-三碘苯甲酸酯。

可用於乳液聚合且因此存在於隨後液體第一部分中之乳化劑為習知乳液聚合中常用的乳化劑，包括陰離子乳化劑(例如二辛基磺基丁二酸鈉、磺基琥珀酸乙氧基醇二鈉(disodium ethoxylated alcohol half ester of sulfosuccinic acid)、N-(1,2-二羧基乙基)-N-十八烷基磺基丁二酸四鈉、硫酸化烷基酚乙氧基化物之鈉鹽、烷磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉或2-乙基己基硫酸鈉)、非離子乳化劑(例如聚乙二醇壬基苯基醚、聚氧化乙烯辛基苯基醚或雙官能基氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物)或陽離子乳化劑(例如溴化十六烷基三甲基銨或烷基聚乙二醇醚銨甲基氯)。適於與丙烯酸乳液一起使用的反應性或可聚合乳化劑或界面活性劑亦可供使用，例如十二烷基烯丙基磺基丁二酸鈉、十二烷基苯乙烯基醚磺酸鈉(styrene sodium dodecylsulfonate ether)、甲基丙烯醯胺乙基磺酸十二烷基鈉(dodecyl sodium ethylsulfonate methacrylamide)、聚氧化乙烯或氧化乙烯/氧化丙烯嵌段共聚物之甲基丙烯酸或乙烯基苯甲基大單體或溴化甲基丙烯醯基乙基十六烷基二甲基銨。

水性分散液的進一步組分的混合可藉由為熟習此技藝人士習知的混合固體或液體與液體的任何適合技術進行。

射線不透性填充劑

如以上所述，填充劑可包含射線不透性填充劑。

適合的射線不透性填充劑可選自包含二氧化鋯、碳酸鍶、粉狀鉭、粉狀鎢、硫酸鋇及其混合物的名單。射線不透性填充劑可更適合為硫酸鋇或二氧化鋯。

本文中射線不透性劑意謂材料在受到X-射線照射下更能與周圍材料區別的能力。

射線不透性填充劑可被加入組成物的任何部分或二部分。然而，已發現至少一些射線不透性填充劑經囊封於液體部分中丙烯酸聚合物粒子/珠粒內及/或吸附在液體部分中丙烯酸聚合物粒子/珠粒上係有利的。

儘管以上所述，也可能使一些或全部射線不透性填充劑以不經囊封及/或經吸附於丙烯酸聚合物粒子/珠粒內或上的形式存在於組成物及/或硬化的黏合劑，舉例而言於液體第一部份及/或第二液體部分中。此係獨立地添加的射線不透性填充劑或已經從囊封或吸附形式轉移至周圍液體的射線不透性填充劑。

射線不透性填充劑可被囊封於丙烯酸聚合物粒子或丙烯酸聚合物珠粒內及/或吸附於丙烯酸聚合物粒子或丙烯酸聚合物珠粒上。

本發明中，組成物中是否有二或大於二個丙烯酸聚合物粒子或珠粒亞群，任何經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑可經囊封及/或經吸附於僅有一個丙烯酸聚合物粒子或珠粒亞群內或大於一個丙烯酸聚合物粒子或珠粒亞群內。然而，較佳的，射線不透性填充劑係囊封於聚合物珠粒內及/或吸附於聚合物珠粒上或於二或大於二個珠粒亞群中。

通常，當射線不透性填充劑為硫酸鋇時，硫酸鋇經囊封於丙烯酸聚合物粒子/珠粒內及吸附於丙烯酸聚合物粒子/珠粒上二者，更通常，珠粒聚合物粒子。另一方面，對諸如二氧化鋯的其他射線不透性填充劑而言，二氧化鋯一般而言僅被囊封。

通常，存在於組成物中且因此通常亦存在於最終硬化組成物中之至少25% w/w總射線不透性填充劑囊封於丙烯酸聚合物粒子內及/或吸附於丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒上，更通常，至少50% w/w，最通常，至少75% w/w因此經囊封及/或經吸附。

因此，在組成物中且因此通常亦在最終硬化組成物中之在20% w/w與100% w/w之間，更通常，在30% w/w與100% w/w，最通常，在60% w/w與100% w/w之間的射線不透性填充劑經囊封於丙烯酸聚合物粒子內及/或經吸附於丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒上。儘管，經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑之含量較佳維持在最終硬化組成物中，然而載劑粒子有一些溶解於單體中，因此，可替代的，經囊封於丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒內及/或經吸附於丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒上之最終硬化組成物中之射線不透性填充劑之含量在10% w/w與100% w/w之間，更通常，在20% w/w與95% w/w之間，最通常，在50% w/w與90% w/w之間。

通常，本發明之可硬化多部份組成物中之射線不透性填充劑之含量在1% w/w與50% w/w之間，更通常，在5% w/w與40% w/w之間，最通常，在6.5% w/w與30% w/w之間。較佳的，射線不透性填充劑係以於經囊封於丙烯酸聚合物粒子內或經吸附於丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒上之指定組成物含量存在。通常，射線不透性填充劑係以經囊封於硬化黏合劑(亦即完全聚合產物)中之丙烯酸聚合物粒子內或經吸附於丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒上之指定組成含量或附近存在。因此，經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑較佳應不釋放至基質單體中且因此通常以指定組成物含量存在於可硬化組成物之液體部份中之呈懸浮形式之丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒中或上。然而，在混合期間，一些吸附射線不透性填充劑可遷移至單體中，此外，一些聚合物粒子及/或珠粒可溶解，因此將射線不透性填充劑釋放至基質單體中。因此，存在於最終硬化黏合劑中之囊封射線不透性填充劑之含量可自上述組成含量減少至多40%，更通常至多20%。

有利地，藉由將丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒之一或多個亞群併入具有與具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑之亞群之平均粒徑相比較低平均粒徑的組成物中也能達成最終硬化產物中之高囊封含量。此等較低平均 粒徑丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒之平均粒徑通常<30μm，更通常<20μm，最通常<10μm。通常較低平均粒徑亞群範圍為0.01-30μm，更通常0.02-20μm，最通常0.1-10μm。該等較低平均粒徑亞群可存在於可硬化組成物之任何液體部份中，但是一般遠離單體以使得在混合之後其優先溶解於單體中，從而防止或減少具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑之亞群之溶解。因此，具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑之較大平均粒徑丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒不溶解或不以與較低平均粒徑亞群相同之程度上溶解於單體中。

因此，當為乳化粒子時，較低平均粒徑亞群之Z平均粒徑較佳在0.01μm至2μm，更佳在0.02μm至1μm，最佳在0.05μm至0.5μm，尤其在0.1μm至0.45μm範圍內。

當為珠粒粒子時，添加以具有相較於較高平均粒徑珠粒粒子在單體中改良溶解度之較低平均粒徑亞群之平均粒徑較佳在1-30μm，更佳在2-20μm，最佳在2.5-15μm範圍內。

儘管任何丙烯酸聚合物粒子可用作較低平均粒徑亞群，但較佳為使用如本文所定義之乳化粒子。

具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑之亞群之平均粒徑較佳在10μm至1000μm，更佳在20μm至600μm，最佳在25μm至200μm範圍內。一般而言，在該等範圍內，此應被視為指的是平均粒徑。

一般而言，本文中藉由合適於特徵化之粒徑的技術測定平均粒徑。因此，較低平均粒徑亞群可具有其平均粒徑，平均粒徑之特徵在於與其相比之亞群不同之技術。然而，在相關亞群之平均粒徑明顯可區別之情況下此為合適的。在平均粒徑相對接近之情況下，僅使用相同技術可為合適的。舉例而言，亞微米粒子之特徵可在於其Z平均粒徑，而>10μm之粒子之特徵可在於其平均粒徑。在1μm與10μm之間之粒子之特徵可在於任一量測且若用於比較之亞 群在此範圍內，則應採用相同技術。因此，本文中乳化粒子之特徵較佳在於其Z平均粒徑且珠粒粒子之特徵較佳在於其平均粒徑。

較佳的，較低平均粒徑亞群粒徑足夠小於具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑粒徑之亞群以使後者於單體中之溶解延遲。較佳的，平均粒徑比較大粒子之平均粒徑至少小10%。

較佳的，在存在兩個或兩個以上亞群之情況下，射線不透性填充劑僅經囊封及/或經吸附於丙烯酸聚合物粒子珠粒之一個亞群中，但其可經囊封及/或經吸附於如上所述之多於一個亞群中。通常，射線不透性填充劑僅囊封於丙烯酸聚合物珠粒內及/或吸附於丙烯酸聚合物珠粒上，但其可以僅替代的，或另外的經囊封於乳化聚合丙烯酸聚合物粒子中及/或經吸附於乳化聚合丙烯酸聚合物粒子上，且在任一情況下經囊封及/或經吸附於第一及/或第二部份中。通常，使射線不透性填充劑僅經囊封及/或經吸附於組成物之一個部份，較佳其第一部份中，為方便的。若射線不透性填充劑經囊封及/或經吸附於僅一種亞群類型之丙烯酸聚合物中，則其他亞群類型之丙烯酸聚合物仍可存在於組成物中。舉例而言，若射線不透性填充劑經囊封及/或經吸附於乳化聚合丙烯酸聚合物粒子或丙烯酸聚合物珠粒中，則兩種類型之粒子仍可存在於組成物中。在較佳具體實例中，組成物包括第一及第二部份中之丙烯酸聚合物珠粒及液體第一部份中之乳化聚合丙烯酸聚合物粒子且射線不透性填充劑可經囊封及/或經吸附於丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒之任何一或多個亞群中。然而，射線不透性填充劑較佳僅經囊封及/或經吸附於丙烯酸聚合物珠粒中，更佳均在丙烯酸聚合物珠粒中，不論為亞群或以其他方式在液體第一部份中。

通常，組成物中之至少50% w/w總經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑存在於丙烯酸聚合物珠粒中，更通常至少90% w/w，最通常至少95% w/w存在於丙烯酸聚合物珠粒中且更佳以此等含量存在於液體第一部份中之丙 烯酸聚合物珠粒中。填充劑尤佳以此等含量存在於液體部份中呈懸浮形式之該等珠粒中。

相較於在添加射線不透性填充劑作為單獨組分之情況，射線不透性填充劑之囊封具有降低填充液體部份之黏度之額外優勢。舉例而言，與未囊封射線不透劑等效系統相比，黏度可降低30%或更多。

一種囊封方法為使諸如硫酸鋇之射線不透性填充劑分散於丙烯酸單體內，隨後例如藉由本體(bulk)聚合、乳化聚合或懸浮聚合使單體聚合，從而將射線不透性填充劑囊封於所得丙烯酸聚合物粒子/珠粒內。較佳方法為將射線不透性填充劑囊封於珠粒聚合物粒子(諸如藉由懸浮聚合製造之彼等珠粒聚合物粒子)內。

已出人意料地發現，藉由將射線不透性填充劑囊封於丙烯酸聚合物粒子/珠粒內，降低由混合液體第一部份及液體第二部份形成之連續基質中之射線不透性填充劑粒子之濃度，從而減少連續基質中之應力聚集缺點之數目。因此，可避免若發現所有填充劑在連續基質中將出現之機械性質之正常降低。另外，藉由將射線不透性填充劑首先精細分配於單體中隨後將其囊封於丙烯酸聚合物內，有可能經由使用甚至更低量填充劑獲得相同射線不透性劑效果。此導致機械性質進一步增強。此外，尤其若發現射線不透劑在液體第一部份中且發現單體組分在液體第二部份中，則液體部份之黏度降低因此促進在各別液體部份之間匹配之較佳黏度。

在本發明之特佳態樣中，含有丙烯酸聚合物粒子及經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑之液體部份進一步含有乳化聚合丙烯酸聚合物珠粒。

因此，通常丙烯酸聚合物分散液為液體第一部份提供連續相。通常，本文中丙烯酸聚合物分散液包含或由乳化聚合丙烯酸聚合物粒子、至少一 種乳化劑及水組成。然而，本發明的水性分散液亦具有懸浮在其中的丙烯酸聚合物珠粒。據上所述，本文中水性分散液的性質(諸如黏度)為懸浮在其中的丙烯酸聚合物珠粒性質，除非另外陳明。此外，當水性分散液形成本文的液體第一部份，則液體第一部份的性質為水性分散液的性質，反之亦然，除非另外陳明。

如所示，組成物可包括經囊封及/或經吸附射線不透性劑。此等粒子或珠粒可根據為熟悉此技藝人士習知的技術製造。然而，較佳製造特徵包括：在射線不透性填充劑存在下乳液聚合至少一種丙烯酸單體組成物以製造具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑的丙烯酸聚合物分散液；及/或在射線不透性填充劑存在下懸浮聚合、本體聚合或溶液聚合至少一種丙烯酸單體組成物，以製造具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑的丙烯酸聚合物珠粒粒子。

較佳的，組成物中至少90% w/w、更佳的至少95% w/w、最佳的至少99% w/w的總射線不透性填充劑係存在於液體組成物的一部分，在任何情況下，較佳在懸浮液中。較佳具體實例中，組成物中實質上所有射線不透性填充劑係存在於液體組成物的一部分、較佳於懸浮液中。通常，因此射線不透性填充劑係僅存在於組成物一部分，其可為第一或第二部分，更通常，為第一部分。儘管如上所述，射線不透性填充劑可存在於多於一部分的組成物中。

較佳的，組成物中至少90% w/w、更佳至少95% w/w、最佳至少99% w/w具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑的丙烯酸聚合物粒子/珠粒係存在於液體第一部份，在任何情況下、較佳於懸浮液中。較佳具體實例中，組成物中實質上所有具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑的丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒係存在於液體第一部份、較佳於懸浮液中。因此，通常在混合之前，具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑的丙烯酸聚合物粒子/珠粒係 存在於組成物的僅一部分中。

通常，所有或實質上所有該丙烯酸單體組分以及具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑的該丙烯酸聚合物粒子及/或珠粒係位於該組成物的不同部分，以致於經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑在混合之前不會釋出而進入單體組分，因此存在於最終硬化材料的聚合物母質中的釋出射線不透性填充劑減少。

進一步態樣

本發明的第一部分丙烯酸組成物可以液體分開的提供，該液體含或不含如本文定義的添加的進一步組分，供往後作為可硬化之組成物中液體第一部份使用。

據上所述，本發明延伸至用於根據本發明任何態樣的可硬化之多部分丙烯酸組成物的儲存穩定的液體第一部份，其包含丙烯酸聚合物粒子的水性分散液以及懸浮於該水性分散液中的丙烯酸聚合物珠粒，其特徵在於分散液中的聚合物珠粒與分散液的水相處於平衡水含量。

本發明任何態樣的較佳具體實例中，液體第一部份包含在液體載劑(較佳為PMMA分散液)中的經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子、根據本發明第一態樣的丙烯酸聚合物珠粒及起始劑且第二部分包含丙烯酸單體(較佳為MMA)以及加速劑。

本發明進一步較佳具體實例中，第一部分包含在液體載劑(較佳為PMMA分散液)中的經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子、根據本發明第一態樣的丙烯酸聚合物珠粒以及起始劑，且第二部分包含不含起始劑的丙烯酸聚合物(較佳為PMMA)在丙烯酸單體(較佳為MMA)中的溶液及加速劑。

通常，除此之外，在此等較佳具體實例中，射線不透性劑可存在於任一部分。

本發明較佳的二部分具體實例中，第一液體部分包含在(較佳懸浮於)液體載劑(較佳為PMMA分散液)中的經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子、視需要具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑(較佳PMMA珠粒)的丙烯酸聚合物珠粒粒子及起始劑，且第二部分包含丙烯酸單體(較佳MMA單體)以及加速劑。視需要的，在此具體實例中，經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子的Z-平均粒徑係低於具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑的丙烯酸聚合物珠粒的平均粒徑。

本發明進一步較佳二部分具體實例中，第一部分包含在(較佳懸浮於)液體載劑(較佳為PMMA分散液)中的經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子、視需要具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑的丙烯酸聚合物珠粒粒子以及起始劑，且第二部分包含不含起始劑的丙烯酸聚合物(較佳為PMMA)於具有加速劑的丙烯酸單體(較佳為MMA)中的溶液。視需要的，在此具體實例中，經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子的Z-平均粒徑係低於具有經囊封及/或經吸附射線不透性填充劑的丙烯酸聚合物珠粒的平均粒徑。

本發明進一步較佳具體實例中，第一部分包含視需要具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑(較佳為PMMA珠粒)的不含起始劑的丙烯酸聚合物珠粒、於(較佳懸浮於)液體載劑中的經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子、丙烯酸單體(較佳為MMA單體)以及加速劑且第二部分包含起始劑糊劑。起始劑糊劑通常以與水或塑化劑的混合物形式商業販售。視需要的，在此具體實例中，經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子的Z-平均粒徑係低於具有經囊封及/或經吸附的射線不透性填充劑丙烯酸聚合物珠粒粒子的平均粒徑。

根據本發明進一步態樣係提供一種固體黏合劑組成物，其係由混合根據本發明任何態樣的多部分丙烯酸組成物製造。

根據本發明的進一步態樣，係提供一種製造丙烯酸黏合劑的方 法，該丙烯酸黏合劑來自根據本發明任何態樣的多部分丙烯酸組成物，其包含混合第一及第二部分的步驟。

以上方法可為手動混合方法。除此之外，預見了使用手動混合裝置諸如經改適的注射器或填縫槍。此外，可以使用自動混合裝置。在硬化之前，經改適用於混合不同的組分以及輸送混合的黏合劑此種裝置為熟習此技藝人士習知。

因此，根據本發明進一步態樣，係提供具有至少二個隔室的注射器或填縫槍或自動混合裝置，其包含在其第一隔室中的根據本發明任何態樣的液體第一部份以及在其第二隔室中的根據本發明任何態樣的液體第二部份，以及亦包含本文揭示任何態樣的進一步組分。

本發明延伸至根據本發明任何態樣的多部分骨黏合劑或牙科黏合劑或建構黏合劑或結構黏著劑或積層黏著劑或接合或密封組成物。

較佳的，在骨黏合劑或牙科黏合劑組成物中，其組分至少在一旦組成物經固定為固體時係生物可相容組分。

對於本發明組成物所針對的諸如骨黏合劑以及牙科的醫療應用而言，該組成物係生物可相容的，特別是硬化成當場生物可相容的固體黏合劑或黏著劑。據上所述，本發明組成物在作為諸如有效於牙科應用的骨黏合劑或固體醫療植入物材料具有特別有利的用途。據上所述，多部分組成物通常係骨黏合劑組成物或牙科組成物。

根據本發明進一步態樣，係提供醫療植入物材料，其係混合根據本發明多部分丙烯酸組成物而製造。

根據本發明又進一步態樣，係提供根據本發明任何態樣的多部分組成物，其係用於手術，更特別用於治療人類或動物的骨骼或牙齒。

根據本發明又進一步態樣，係提供根據本發明任何態樣的多部分 組成物，其係用於替代或部分替代人類或動物骨骼。

根據本發明又進一步態樣，係提供根據本發明任何態樣的多部分組成物，其係用於牙科、更特別用於治療人類牙齒或動物牙齒或用於獸醫手術、更特別用於治療蹄子、指甲或角。

根據本發明又進一步態樣，係提供根據本發明任何態樣的多部分組成物，其係用於替代或部分替代人類牙齒或動物牙齒、蹄子、指甲或角。

一個較佳具體實例中，包含丙烯酸聚合物粒子及珠粒的丙烯酸聚合物組成物液體部分包含經聚合的丙烯酸聚合物粒子及僅單一丙烯酸聚合物珠粒粒子群的分散液，前者一般而言控制黏團時間且後者一般而言控制工作時間。

本發明之多部份可硬化組成物亦在硬化期間達到低最大放熱溫度，因此在骨黏合劑之情況下避免組織壞死，其為丙烯酸骨泥之習知問題。

由本發明形成之可硬化組成物亦顯示長工作時間，從而為操作者提供較長時段以在塗覆期間以所需方式操縱黏合劑黏團。

有利地，當水為丙烯酸聚合物粒子/珠粒之液體載劑時，最終硬化硬化黏合劑組成物為多孔的。此孔隙率允許可硬化組成物之機械性質與例如椎骨骨骼之彼等機械性質匹配，從而避免經由植入模數比周圍天然骨骼高之人工材料相關之習知問題。然而，亦可改變調配物以調節孔隙率之水準且改變機械性質，例如以獲得滿足ISO 5833；2002之要求之機械性質。

此外，由於孔隙率，當將本發明之組成物定形時之聚合收縮率可比正常預期之基於粉末/液體組合之習知可硬化組成物之收縮率低。

當用作骨黏合劑時，本發明之另一優點為孔隙率之控制(尺寸及表面形狀)，其允許對治療劑諸如抗生素或抗真菌藥至周圍骨骼及組織中之改良控制。

根據本發明進一步態樣，係提供固體黏合劑組成物，其係混合根 據本發明任何態樣的多部分丙烯酸組成物(係多孔的)而製造。通常，固體黏合劑孔隙率係經改適用於控制一或多種治療劑的釋出。

據上所述，本發明延伸至根據本發明任何態樣的多部分組成物或液體第一部份，其包含醫藥上有效量的治療劑。在混合多部分丙烯酸組成物、植入及然後形成固體黏合劑組成物之後，治療劑流入植入物的周圍以提供治療、通常為抗菌或抗真菌功效。

適合的治療劑可選自包含以下名單：慶大霉素(gentamicin)、萬古黴素(vancomycin)、頭孢唑林(cefazolin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、利奈唑胺(linezolid)、左氧氟沙星(levofloxacin)、利福平(rifampin)、克林黴素(clindamycin)及妥布黴素(tobramycin)。此種治療劑可獨自本身使用或以二或更多種治療劑的混合物使用。使用的治療劑總量通常係總液體第一部份的1至5重量%。

定義：

如本文所用「丙烯酸聚合物粒子的水性分散液」用語意謂丙烯酸聚合物粒子於水中的穩定分散液，特別是由於丙烯酸聚合物粉末於水中的乳液聚合(包括微乳液聚合)或高剪切混合而製造的分散液，以形成懸浮於水的連續相中的顯微分散的丙烯酸聚合物粒子膠體。

如本文所用「與分散液水相的均衡水含量」用語意謂分散液中丙烯酸聚合物珠粒的水含量，其在恆定的溫度和壓力條件下不經受顯著的淨變化。有利的是，儘管水性分散液及丙烯酸類聚合物珠粒的水含量處於動態均衡，但珠粒處於其平衡水含量時，水性分散液的連續相的水含量沒有顯著的淨變化，因此提供了儲存穩定的液體部分，更特別為儲存穩定分散液。

「顯著的」淨變化意謂排除不顯著的變化。此種不顯著的變化包括由於分散液的老化引起的小變化，舉例而言藉由緩慢地將殘餘單體從珠粒中 瀝出，將導致均衡水含量的緩慢變化。一般而言，水含量「顯著的」變化為至少0.2% w/w珠粒、更通常至少0.5% w/w珠粒、最通常至少1.0% w/w珠粒。

如本文所用「吸水容量」用語意謂聚合物珠粒吸水能力。聚合物珠粒的吸水容量不可超過會造成分散液不穩定的含量。聚合物珠粒的吸水容量是根據從與分散液混合時達到聚合物珠粒的平衡水含量的聚合物珠粒的水含量的增加來衡量。

如本文所用「不穩定化」用語或其變化形式意謂丙烯酸聚合物粒子的水性分散液的絮凝或固化。當水性分散液的水含量低於分散液的容忍值，發生固化或絮凝。

如本文所用「容忍」用語意謂分散液維持儲存穩定的水性分散液中最小水含量。

「位於不同部分」係意謂如果一種組分係在第一部分則進一步組分係在第二或進一步部分，舉例而言，如果該單體組分係位於第二部分則該起始劑組分係位於第一部分或進一步部分。

本文中「液體」用語不需要定義，因為其為熟習此技藝人士理解。然而，為避免疑義，其包括可流動的材料諸如槳料或糊劑，因此易於藉由施加壓力經由注射器或填縫槍出口輸送。通常，液體用語至少適用於介於5及35℃之間，更通常介於5及30℃之間。

「儲存穩定」意謂單體或液體在正常可接受的溫度及時間儲存條件下，亦即5及30℃之間及1至250天，更通常15至25℃及1至170天內不會聚合。除此之外，「儲存穩定」意謂在液體第一部份係指它是並且保持為自由流動液體，舉例而言，從起始珠粒/分散液混合至少6個月、更通常至少12個月、最通常24個月期間具有介於10及10,000厘泊之間諸如介於100及7000厘泊之間、特別是200及4000厘泊之間的黏度。據上所述，當第一液體部分為具有懸浮在其中的聚 合物珠粒的水性分散液且珠粒與分散液的水相已達成平衡水含量，則分散液在上述期間內通常是並且保持自由流動液體，直到與本文所述的其他液體部分混合及/或活化為止。

「群」用語一般而言為熟習此技藝人士所理解，但為避免疑義，是指具有特定平均粒徑、重量平均分子量、粒徑分佈及分子量分佈的複數個聚合物粒子，如通常藉由已經一起歷經相同的聚合過程的單體所製造者，據上所述亞群應為熟習此技藝人士所理解。此種亞群的重量平均分子量及粒徑可以在本文為丙烯酸聚合物粒子及丙烯酸聚合物珠粒定義的範圍。

如本文所用「丙烯酸聚合物」，無論關於丙烯酸聚合物粒子或丙烯酸聚合物珠粒，獨立地意謂聚(烷基)丙烯酸酯或(烷基)丙烯酸的均聚物或(烷基)丙烯酸烷酯或(烷基)丙烯酸酯與一種或多種其他乙烯基單體的共聚物的每種類型或亞群。通常，使用甲基丙烯酸甲酯的均聚物或甲基丙烯酸甲酯與一或多種其他乙烯基單體的共聚物。其他乙烯基單體係意謂進一步的(烷基)丙烯酸烷酯或(烷基)丙烯酸諸如甲基丙烯乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸第三丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸第三丁酯、甲基丙烯酸2-乙己酯、丙烯酸2-乙己酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸環己酯、丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸、丙烯酸；羥基官能基丙烯酸酯諸如甲基丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸羥基丙乙酯、丙烯酸2-羥基乙酯、或丙烯酸羥基丙酯；乙烯基化合物諸如苯乙烯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶；以及可相容的交聯單體諸如甲基丙烯酸烯丙酯、二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯，特別是可相容的丙烯酸交聯單體。

包含官能基化單體的共聚物特別受到矚目，因為有助於將骨黏合劑組成物所用X-射線射線不透性填充劑(例如硫酸鋇、二氧化鋯等)分散入第二液體部分。適合的官能基化單體為印墨及塗料中顏料分散液領域所熟悉者。舉例而言，胺類諸如N,N-二甲基胺基乙基甲基丙烯酯、N,N-二乙基胺基乙基甲基丙烯酯、第三丁基胺基乙基甲基丙烯酯以及酸類諸如甲基丙烯酸及丙烯酸。

交聯單體也可用於交聯一或多種丙烯酸聚合物粒子亞群及/或丙烯酸聚合物珠粒亞群。對經乳液聚合的粒子而言，交聯可在核及殼中進行、或僅在核中、或僅在殼中進行。交聯目的在於微調可硬化之多部分丙烯酸組成物的性質。

如本文所用「丙烯酸單體」係意謂任何適合的(烷基)丙烯酸烷酯或(烷基)丙烯酸諸如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸或丙烯酸、丙烯酸正丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸第三丁酯、甲基丙烯酸2-乙己酯、丙烯酸2-乙己酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸環己酯、甲基丙烯酸環己酯、丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸異冰片酯；羥基官能基丙烯酸酯諸如甲基丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸羥基丙乙酯、丙烯酸2-羥基乙酯、或丙烯酸羥基丙酯；乙烯基化合物諸如苯乙烯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶；以及可相容的交聯單體諸如甲基丙烯烯丙酯、二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯以及1,6-己二醇二丙烯酸酯、特別是可相容的丙烯酸交聯單體。通常，甲基丙烯酸甲酯用於本發明。

本發明的丙烯酸單體係視需要伴隨適合的抑制劑諸如氫醌(HQ)、甲基氫醌(MeHQ)、2,6-二-第三丁基-4-甲氧基酚(Topanol O)以及2,4-二甲基-6-第三-丁基酚(Topanol A)。抑制劑的存在是防止單體自發聚合。適 合的抑制劑為60ppm的氫醌以確保在室溫的長保存期限。

聚合活化劑或加速劑也可視需要的存在，諸如N,N-二甲基-p-甲苯胺(DMPT)以及N,N-二羥基乙基-p-甲苯胺(DHEPT)(二者為第三胺)或有機可溶性過渡金屬催化劑。活化劑或加速劑的存在視最終應用而定。當需要「冷硬化」時，諸如在牙科或骨黏合劑應用，通常需要加速劑。然而，對產業應用而言，在「熱硬化」系統使用加熱也是可能的。舉例而言，假牙可以藉由加熱來活化。

較佳的，組成物中至少90% w/w、更佳的至少95% w/w、最佳的至少99% w/w的總丙烯酸單體組分係存在於第二液體部分。較佳具體實例中，組成物中實質上所有丙烯酸單體組分係存在於第二液體部分。因此，通常丙烯酸單體組分係僅存在於組成物的一部分。通常，包含液體部分的丙烯酸單體組分包括溶解在其中的丙烯酸聚合物。

如本文所用用語「烷基」係意謂C₁-C₁₈烷基，其中用語「烷基(alkyl)」及「烷基(alk)」具有環烷基及羥基官能性C₁-C₁₈烷基。本文中「alk」係意謂C₀-C₈alk，其中C₀意謂沒有氫取代基。

「丙烯酸組成物」意謂存在的至少50%，更通常意謂至少70%，最通常95%或特別99%全部單體及單體殘餘物以一或多種上述丙烯酸單體形式存在或源自一或多種上述丙烯酸單體的組成物。

用語「吸附」取決於其通常的含義且意謂連結到其表面。

本文在平均粒徑或類似者中用語「較低」意謂具有較低值，但較佳的，相較於比較的較大值低至少10%、相較於較大值更佳的低至少20%、最佳的低至少50%。

本文用語「多部分」意謂二或更多部分、較佳二部分。

本文中Z-平均粒徑係使用Malvern Zetasizer nano series S粒徑分 析器藉由光散射測定。

本文中平均粒徑可使用Coulter LS230雷射繞射儀器加以測定。

較佳的，存在於組成物中之至少90% w/w，更佳至少95% w/w，最佳至少99% w/w總經乳化聚合的丙烯酸聚合物粒子存在於液體第一部份中。在較佳具體實例中，組成物中之實質上所有經乳化聚合的丙烯酸聚合物粒子在於液體第一部份中。因此，通常經乳化聚合的丙烯酸聚合物粒子僅存在於組成物之一部份中。

丙烯酸聚合物珠粒可存在於組成物的任何部分，然而，通常至少70重量%的總丙烯酸聚合物珠粒係存在於液體第一部份、更通常，至少80重量%、最通常，至少90重量%、特別是100重量%。基於此等目的，單體中溶解的珠粒不再為聚合物珠粒。

通常，所有或實質上所有該丙烯酸單體組分及該等經乳化聚合的丙烯酸聚合物粒子(若後者存在)位於該組成物之不同部份中以使得例如，第一部份之液體載劑由分散液液體載劑提供且第二部份之液體載劑由丙烯酸單體提供。

如下描述混合本發明之可硬化組成物之部份之一般程序：在混合之前，使兩種組分在5-40℃，更通常10-35℃，最通常15-30℃之溫度下平衡適合時段，通常1小時或更多。根據本文所定義之比率將液體第一部份與適合量之液體第二部份及(若存在)任何其他液體部份混合。隨後在平衡溫度下進行混合 至少5秒，更通常至少20秒，最通常至少30秒。當達到黏團時間時，將成黏團之材料封裝至在合適溫度(一般在以上所述平衡溫度範圍內)下預處理之諸如模具之位置中，且使其放熱及硬化。或者，可將成黏團之材料植入諸如骨骼之一些其他空腔內且使其放熱及硬化。

可在平衡溫度下進行兩種組分之混合及隨後反應。熟習此項技術者將瞭解溫度對黏團及定形時間之影響。較高混合溫度導致較短黏團及定形時間，對於較低混合溫度反之亦然。

現將參考隨附實施例描述本發明之具體實例：

實施例

表徵技術：

藉由透膠層析術使用聚(甲基丙烯酸甲酯)標準物作為校準測定重量平均分子量Mw。使用四氫呋喃作為移動相。量測重量平均分子量(Mw)、數目平均分子量(Mn)以及多分散性(Mw/Mn)。

Z平均乳液粒徑係使用Malvern Zetasizer nano series S粒徑分析器測定。

丙烯酸聚合物珠粒的平均粒徑係使用Coulter LS230雷射繞射儀器測定。

在25℃下使用烏氏黏度計(Ubbelohde viscometer)OB型在三氯甲烷(1重量%溶液)中量測降低之黏度(RV，dl/g)。

藉由滴定方法測定重量%殘餘過氧化二苯甲醯含量。

藉由Karl Fischer方法使用Metrohm 874在具有831庫侖計的樣本處理器上測定水含量。

使用在25℃下在6號轉針及速度50rpm之情況下操作之布氏黏度計模型DV-E測定液體第一部份的布氏黏度(BV，厘泊(cPs))。除了使用5號 轉針及速度20rpm，以相同條件測定丙烯酸分散液的BV。

實施例1

50.1重量%固體丙烯酸聚合物分散液的製備

將600公克去離子水添加至裝配有氮氣入口、冷凝器及電操作不鏽鋼槳式攪拌器之五公升圓底玻璃燒瓶中。藉助於水浴將水加熱至80℃且同時在150轉/分鐘(rpm)下攪拌。氮氣流穿過在液體表面以上之燒瓶之蒸氣空間。

製備由850公克甲基丙烯酸甲酯(MMA)、150克苯乙烯、5.0公克十二烷基硫酸鈉及300公克去離子水組成之乳化單體混合物。在添加之前及在整個添加過程中將此混合物攪拌60分鐘以使其保持乳化。

在水溫度在80℃之情況下，藉由將30公克經乳化單體混合物添加至燒瓶中、隨後添加10毫升於去離子水中的2重量%過硫酸鉀的溶液而製備聚合物晶種(階段1)。在些微放熱後，反應進行30分鐘，直到溫度回到80℃。

藉由首先將10毫升於去離子水中的2重量%過硫酸鉀的溶液添加至燒瓶中、隨後使用蠕動泵連續添加300公克經乳化單體混合物大約25分鐘，使核心在聚合物晶種粒子(階段2)上生長。在完成單體混合物之添加後，反應再進行15分鐘直至溫度回到80℃。隨後重複此步驟兩次。

將30.0公克75%活性過氧化二苯甲醯溶解於剩餘370公克經化單體混合物中伴隨攪拌45分鐘。

藉由首先將10毫升於去離子水中的2重量%過硫酸鉀的溶液添加至燒瓶中、後使用蠕動泵連續添加含有添加BPO之經化單體混合物大約25分鐘，使含有BPO之殼層隨後在核心(階段3)上生長。在已添加所有單體混合物之後，反應再進行15分鐘直至溫度回到80℃。

隨後使所得丙烯酸聚合物分散液冷卻至40℃以下且經由150微米篩網過濾。

所得丙烯酸聚合物分散液之固體含量為50.1重量%，降低之黏度為2.72dl/g，布氏黏度為130cPs，殘餘過氧化二苯甲醯為1.8重量%且Z平均乳化粒徑為245nm。

實施例2

丙烯酸聚合物珠粒的製備

將2000毫升去離子水及8克羥乙基纖維素粉末(來自Aqualon Ltd 的Natrosol HEC 250HR)添加至含有不鏽鋼錨定型攪拌器之5公升玻璃燒瓶來製備懸浮液聚合的水相。在400rpm下攪拌燒瓶內含物且將其加熱至40℃以溶解羥乙基纖維素。然後加入包含875克甲基丙烯酸甲酯、125克苯乙烯以及20.0克75%活性過氧化二苯甲醯的有機相，根據所得丙烯酸聚合物珠粒的所欲粒徑調整攪拌器速度，以及使用水浴將反應器燒瓶內容物加熱至85℃。在85℃下繼續聚合直至反應器內含物經歷放熱，典型地至大約94-96℃。然後冷卻反應器燒瓶，經由850微米篩來篩選所得丙烯酸聚合物珠粒槳料。然後過濾珠粒、以去離子水沖洗，在50℃的空氣循環烘箱乾燥不同的時間以製造水含量不同的丙烯酸聚合物珠粒樣本。製造二系列丙烯酸聚合物珠粒樣本，亦即聚合物珠粒1及2。

聚合物珠粒1：聚合作用期間所用攪拌器速度為650rpm且所得產物具有34μm的平均粒徑、1.3重量%的殘餘過氧化二苯甲醯含量、320,000道爾頓的重量平均分子量(Mw)以及1.45dl/g的降低黏度。製造水含量在0.5至31.8重量%變化的樣本，編碼為聚合物珠粒1(a)至1(g)。

聚合物珠粒2：聚合作用期間所用攪拌器速度為400rpm且所得產物具有260μm的平均粒徑、1.2重量%的殘餘過氧化二苯甲醯含量、365,000道爾頓的重量平均分子量(Mw)以及1.55dl/g的降低黏度。製造水含量在0.5至13.0重量%變化的樣本，編碼為聚合物珠粒2(a)至2(g)。

實施例3-6

液體第一部份的製備

液體第一部份的製備係藉由混合實施例1製備的丙烯酸聚合物分散液與實施例2製備的聚合物珠粒1及2樣本之一而進行。製成300克液體第一部份的一般製備方法如下：

對配備電動攪拌器馬達不銹鋼槳式攪拌器的500毫升的聚丙烯燒瓶加入90克丙烯酸聚合物分散液。開始以50rpm攪拌。加入63克聚合物珠粒1(選自樣本1(b)至1(g))，並另外維持攪拌30秒。然後加入73.5克聚合物珠粒2(選自樣本2(b)至2(e))，並在添加其餘量(73.5克)聚合物珠粒2之前持續攪拌30秒。然後，另外持續攪拌60秒。

比較實施例1

液體第一部份的製備

液體第一部份的製備係藉由混合實施例1製備的丙烯酸聚合物分散液與實施例2製備的聚合物珠粒1及2樣本之一而進行。製成300克液體第一部份的一般製備方法如下：

對配備電動攪拌器馬達不銹鋼槳式攪拌器的500毫升的聚丙烯燒瓶加入60克丙烯酸聚合物分散液。開始以50rpm攪拌。加入72克聚合物珠粒1，並另外維持攪拌30秒。然後加入84克聚合物珠粒2，並在添加其餘量(84克)聚合物珠粒2之前持續攪拌30秒。然後，另外持續攪拌60秒。

表2描述實施例3至6及比較實施例1的每一液體第一部份中使用的聚合物珠粒的性質以及珠粒混合物的平均水含量及液體第一部份調配物中的總水含量。液體第一部份中的總水含量經由將液體第一部份中的所有水源的重量，即丙烯酸聚合物分散液中及聚合物珠粒1及2中的水量加總來計算。然後，以總液體第一部份的重量%表示。

液體第一部份的保存期限及沉降評估

藉由進行加速老化測試評估液體第一部份的保存期限。

一般方法如下：在製備液體第一部份後，將30克等份的每種液體倒入裝有螺旋蓋的一系列透明樣品瓶中，並將其置於40℃的烘箱中。定期取出每個液體第一部份的一個樣品瓶，冷卻至25℃並檢查沉降。藉由緩慢倒轉含有 液體第一部份的透明樣品瓶，並進行目視檢查以評估珠粒聚合物沉澱物的存在來評估沉降。對於該特定系統，在進行布氏黏度測定之前將調配物重新混合。在布氏黏度測定後，所有樣品都被丟棄。布氏黏度與時間的關係列表如表3所示

結果顯示比較實施例1(非本發明部分)的布氏黏度在21日之後快速上升，28日後固化，因此保存期限有限。另一方面，實施例3至6顯示在40℃儲存下至少42日黏度穩定。

因此可見，當液體第一部份的總水含量大於約10-11重量%時，液體第一部份且因此可硬化之多部分丙烯酸組成物的保存期限增長。

因此可見，根據本發明的液體第一部份且因此可硬化之多部分丙烯酸組成物具有相較於比較實施例1增長的保存期限。

實施例7

可硬化之組成物(液體第二部分中的射線不透性填充劑)的製備

藉由首先在配備攪拌器的玻璃燒瓶中將12.0g poly(MMA-co-DMAEMA)共聚物溶解在47.52g MMA單體(用60ppm氫醌(HQ) 抑製劑穩定)及0.48g N,N-二甲基-對甲苯胺(DMPT)促進劑中製備液體第二部份。poly(MMA-co-DMAEMA)共聚物具有MMA：DMAEMA為95：5重量%的共聚單體比率，其不含殘餘起始劑，並具有0.50dl/g的降低黏度。然後在500-600rpm攪拌下以加入所需量的硫酸鋇(40.0g)並放置1小時以將硫酸鋇分散在單體/聚合物漿料中。所得液體第二部份的布氏黏粘度為2,500厘泊。

如下進行，由在40℃下老化42天後的實施例3的液體第一部份及上述液體第二部份製備可硬化之組成合物：在混合之前，將兩種組分在23℃的培養箱中平衡至少10小時。將14.0g液體第一部份放入聚丙烯燒杯中，然後加入14.0g第二液體部分。然後使用金屬刮刀在23℃下進行手動混合30秒，隨後將材料覆蓋並靜置。混合物的黏度增加，進行聚合作用並硬化成固體物質。

比較實施例2

使用比較實施例1的液體第一部份製備可硬化之組成物

如下所述，根據實施例7製備的包含射線不透性填充劑的液體第二部份與在40℃下老化42天後的比較實施例1的液體第一部份併用以製備可硬化之組成物：

在混合之前，將兩種組分在23℃的培養箱中平衡至少10小時。將14.0g液體第一部份放入聚丙烯燒杯中，然後加入14.0g第二液體部分。然後使用金屬刮刀在23℃下嘗試手動混合兩種液體部分達30秒，但是比較實施例1在40℃下老化42天後的固體性質意味著未製造均勻的混合物並且所形成的聚合物質的稠度不均勻，因此不被認為是適合用作醫療植入材料的可硬化之組成物。

需要注意的是與本說明書同時或在本說明書之前申請的且公開供公眾檢視此說明書的所有文件和文獻，並且所有這些文件及文獻的內容以引用方式併入本文。

本說明書中揭示的所有特徵(包括任何所附申請專利範圍、摘要 及附圖)，及/或如此揭示的任何方法或程序的所有步驟，可以任何組合方式進行組合，除了至少一些此類特徵及/或步驟的組合是互相排斥者以外。

除非另有明確說明，否則本說明書中揭示的每個特徵(包括任何所附申請專利範圍、摘要及附圖)可以由用於相同、等效或類似目的的替代特徵代替。因此，除非另有明確說明，否則所揭示的每個特徵僅是一系列等效或類似特徵的一個例示。

本發明不限於前述具體實例的細節。本發明延伸到本說明書(包括任何所附申請專利範圍、摘要及附圖)中揭示的特徵的任何新穎的或任何新穎組合，或所揭示的任何方法或程序的步驟的任何新穎的或任何新穎組合。

Claims (57)

1. 一種可硬化之多部分丙烯酸組成物，其包括儲存穩定的液體第一部份、儲存穩定的液體第二部份以及視需要的第三或其他液體部分，在混合時反應而形成黏合劑，硬化成固體，該組成物包含丙烯酸單體組分、起始劑組分，起始劑組分之量使其與該丙烯酸單體組分混合及/或活化時有效地聚合該丙烯酸單體組分，其中該液體第一部份包含丙烯酸聚合物粒子的水性分散液以及該水性分散液中的丙烯酸聚合物珠粒，其特徵在於該分散液中的聚合物珠粒與該分散液的水相處於平衡水含量。
2. 一種可硬化之多部分丙烯酸組成物，其包括液體第一部份、液體第二部份以及視需要的第三或其他液體部分，在混合時反應而形成黏合劑，硬化成固體，該組成物包含丙烯酸單體組分、起始劑組分，起始劑組分之量使其與該丙烯酸單體組分混合及/或活化時有效地聚合該丙烯酸單體組分，其中該液體第一部份包含丙烯酸聚合物粒子的水性分散液以及懸浮於該水性分散液中的丙烯酸聚合物珠粒，其特徵在於該液體第一部份係儲存穩定的。
3. 一種可硬化之多部分丙烯酸組成物，其包括儲存穩定的液體第一部份、儲存穩定的液體第二部份以及視需要的第三或其他液體部分，在混合時反應而形成黏合劑，硬化成固體，該組成物進一步包含丙烯酸單體組分、起始劑組分，起始劑組分之量使其與該丙烯酸單體組分混合及/或活化時有效地聚合該丙烯酸單體組分，其中該液體第一部份包含懸浮於丙烯酸聚合物粒子的水性分散液中的丙烯酸聚合物珠粒，其特徵在於該分散液中的聚合物珠粒與該分散液水相處於平衡水含量且在於該分散液具有介於10及10,000厘泊之間的黏度。
4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該單體組分及該起始劑組分係位於該多部分丙烯酸組成物的不同部分。
5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該液體第二部份包含該丙烯酸單體組分。
6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中當懸浮於該水性分散液時的該丙烯酸聚合物珠粒的平衡水含量以丙烯酸聚合物珠粒的量計為1.0-15% w/w、更佳為1.2-13% w/w、最佳為1.5-11%範圍。
7. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中由該水性分散液的連續相在均衡下提供的水含量為8-30% w/w、更佳為10-25% w/w、最佳為12-20% w/w範圍的液體第一部份。
8. 根據申請專利範圍第6項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中由該水性分散液的連續相在均衡下提供的水含量為8-30% w/w、更佳為10-25% w/w、最佳為12-20% w/w範圍的液體第一部份。
9. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該第一液體部分及第二液體部分之布氏黏度範圍為介於10與10,000厘泊之間，更佳介於100與7,000厘泊之間，仍更佳介於100與5,000厘泊之間，最佳介於200與4,000厘泊之間。
10. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該丙烯酸聚合物珠粒係以介於15-80% w/w之間、更佳的介於20-70% w/w之間、最佳的介於30-60% w/w之間的量存在於該可硬化之丙烯酸組成物。
11. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該液體第一部份的總水含量為16.0-45% w/w、更佳為16.5-35% w/w、最佳為17.0-25% w/w的範圍。
12. 根據申請專利範圍第6項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該液體第一部份的總水含量為16.0-45% w/w、更佳為16.5-35% w/w、最佳為 17.0-25% w/w的範圍。
13. 根據申請專利範圍第7項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該液體第一部份的總水含量為16.0-45% w/w、更佳為16.5-35% w/w、最佳為17.0-25% w/w的範圍。
14. 根據申請專利範圍第8項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中液體第一部份的總水含量為16.0-45% w/w、更佳16.5-35% w/w、最佳17.0-25% w/w的範圍。
15. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該丙烯酸聚合物粒子對該丙烯酸聚合物珠粒的比率係介於4：96至60：40 w/w之間、更佳8：92至50：50之間、最佳10：90至40：60 w/w之間。
16. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該丙烯酸聚合物粒子包括一或多種丙烯酸聚合物粒子亞群。
17. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該丙烯酸聚合物粒子為經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子。
18. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該丙烯酸聚合物珠粒包括一或多種丙烯酸聚合物珠粒亞群，其中較低平均粒徑亞群的平均粒徑較佳在10-100μm、更佳在15-75μm、最佳在20-50μm的範圍。
19. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該水性分散液中的該丙烯酸聚合物粒子與該丙烯酸聚合物珠粒形成存在於該多部分丙烯酸組成物的該液體第一部份中至少90%聚合物。
20. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該組成物中至少90% w/w、更佳的至少95% w/w、最佳的至少99% w/w的總丙烯酸單體組分係存在於該第二液體部分。
21. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該組成物中實質上所有丙烯酸單體組分係存在於該第二液體部分。
22. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該丙烯酸單體組分係存在於該組成物的僅一部分。
23. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中包含液體部分的該丙烯酸單體組分包括溶解在其中的丙烯酸聚合物。
24. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中未混合組成物中單體的量，無論是在第二部分中還是其他情況下，在15-49.5% w/w、更佳在17.5-40% w/w、最佳在20-35% w/w的範圍。
25. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中當單體及聚合物二者形成該第二液體部分的大部分時，丙烯酸單體：聚合物的比率在98：2至50：50、更佳在95.5至60：40的範圍。
26. 根據申請專利範圍第17項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中存在於該組成物中的至少90% w/w、更佳至少95% w/w、最佳至少99% w/w總經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子係存在於該液體第一部份。
27. 根據申請專利範圍第26項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該組成物中實質上所有經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子係存在於該液體第一部份。
28. 根據申請專利範圍第17項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中經乳液聚合的丙烯酸聚合物粒子係存在於該組成物的僅一部分。
29. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中至少70重量%、更通常至少80重量%、最通常至少90重量%、特別是100重量%的總丙烯酸聚合物珠粒係存在於該液體第一部份。
30. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中所有或實質上所有該丙烯酸單體組分及該等經乳化聚合的丙烯酸聚合物粒子(若後者存在)係位於該組成物之不同部份中以使得例如，該第一部份之液體載劑係由該分散液液體載劑提供且該第二部份之液體載劑係由該丙烯酸單體提供。
31. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該液體第一部份對該液體第二部份的比率為1：5至5：1質量、更佳為1：3至3：1質量的範圍。
32. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該丙烯酸聚合物粒子的Z-平均粒徑係小於2000nm、更佳小於1000nm、最佳小於800nm、特別小於500nm。
33. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該丙烯酸聚合物粒子的重量平均分子量(Mw)係通常介於25,000道爾頓與3,000,000道爾頓之間、更通常介於100,000道爾頓與1,500,000道爾頓之間、較佳介於250,000與1,000,000之間，舉例而言介於250,000與600,000之間。
34. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中該丙烯酸聚合物珠粒的平均粒徑係在10-1000μm、更通常在20-600微米、最通常在25-200微米的範圍。
35. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中丙烯酸聚合物粒子的重量平均分子量(Mw)係通常介於10,000道爾頓與3,000,000道爾頓之間、更通常介於30,000道爾頓與1,000,000道爾頓之間、較佳的介於50,000與700,000之間，舉例而言介於60,000與600,000之間。
36. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中填充劑係存在於組成物中且多部分丙烯酸組成物中填充劑含量達 49.9% w/w，更佳2%-39.9% w/w，最佳5%-34.9% w/w的多部分丙烯酸組成物。
37. 根據申請專利範圍第36項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中填充劑包括射線不透性填充劑。
38. 根據申請專利範圍第37項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中射線不透性填充劑係選自包含二氧化鋯、碳酸鍶、粉狀鉭、粉狀鎢、硫酸鋇及其混合物的名單。
39. 根據申請專利範圍第37項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中本發明之可硬化多部份組成物中之射線不透性填充劑之含量在1% w/w與50% w/w之間，更通常在5% w/w與40% w/w之間，最通常在6.5% w/w與30% w/w之間。
40. 一種製造可硬化之多部分丙烯酸組成物方法，該可硬化之多部分丙烯酸組成物包含儲存穩定的液體第一部份、儲存穩定的液體第二部份以及視需要的第三或其他液體部分，其在混合時形成黏合劑，硬化成固體，該方法包含以下步驟：(a)在過量起始劑存在下，乳液聚合丙烯酸單體組成物，以製造丙烯酸聚合物粒子的水性分散液；或(b)乳液聚合丙烯酸單體組成物，以製造丙烯酸聚合物粒子的水性分散液，以及將起始劑加至該分散液；或(c)乳液聚合丙烯酸單體組成物，以製造不含過量起始劑的丙烯酸聚合物粒子的水性分散液；(d)混合來自(a)或(b)或(c)的分散液與丙烯酸聚合物珠粒，其特徵在於當與該分散液混合時該聚合物珠粒的吸水容量不會超出會造成該分散液去穩定化的含量。
41. 根據申請專利範圍第40項之方法，其中聚合物珠粒經改適而於最初加入到分散液中時所具有吸水能力不會超過在該珠粒與該分散液的水相達 到其平衡水含量之前或者一旦達到時會導致該分散液去穩定化者。
42. 根據申請專利範圍第40或41項之方法，其中聚合物珠粒經改適而在加入該組成物之前完全或部分地被水飽和，更佳地在加入之前處於該分散液的平衡水含量。
43. 一種製造根據申請專利範圍第40至42項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物之方法，其中當懸浮於分散液中，該丙烯酸聚合物珠粒的吸水容量係在(分散液的)0-20% w/w、更佳0-15% w/w、最佳0-10% w/w的範圍。
44. 一種用於可硬化之多部分丙烯酸組成物的儲存穩定的液體第一部份，其包含丙烯酸聚合物粒子的水性分散液以及懸浮於該水性分散液中的丙烯酸聚合物珠粒，其特徵在於該分散液中的聚合物珠粒與該分散液的水相處於平衡水含量。
45. 一種固體黏合劑組成物，其係由混合根據申請專利範圍第1至39項中任一項的多部分丙烯酸組成物而製造。
46. 一種由根據申請專利範圍第1至39項中任一項的多部分丙烯酸組成物製造丙烯酸黏合劑之方法，其包含混合第一及第二部分的步驟。
47. 一種注射器或填縫槍或自動混合裝置，其具有至少二個隔室，包含在其第一隔室中的根據申請專利範圍第1至39項中任一項的液體第一部份以及在其第二隔室中的根據申請專利範圍第1至39項中任一項的液體第二部份。
48. 根據申請專利範圍第1至39項中任一項的多部分骨黏合劑或牙科黏合劑或建構黏合劑或結構黏著劑或積層黏著劑或接合或密封組成物。
49. 一種由混合根據申請專利範圍第1至39項中任一項的多部分丙烯酸組成物而製造的醫療植入物材料。
50. 根據申請專利範圍第1至39項中任一項的多部分組成物，其係用於手術，更特別用於治療人類或動物的骨骼或牙齒。
51. 根據申請專利範圍第1至39項中任一項的多部分組成物，其係用於替代或部分替代人類或動物骨骼。
52. 根據申請專利範圍第1至39項中任一項的多部分丙烯酸組成物，其係用於牙科、更特別用於治療人類牙齒或動物牙齒或用於獸醫手術、更特別用於治療蹄子、指甲或角。
53. 根據申請專利範圍第1至39項中任一項的多部分組成物，其係用於替代或部分替代人類牙齒或動物牙齒、蹄子、指甲或角。
54. 一種由混合根據申請專利範圍第1至35項中任一項的多部分丙烯酸組成物而製造的固體黏合劑組成物，其中該固體黏合劑組成物係多孔的。
55. 根據申請專利範圍第54項的固體黏合劑組成物，其係骨黏合劑且其中孔隙率(尺寸及表面形狀)經改適以提供經釋控的治療劑進入周圍骨骼及組織中。
56. 根據申請專利範圍第1至39項中任一項的多部分丙烯酸組成物，其包含醫藥上有效量的治療劑。
57. 根據申請專利範圍第1至39項中任一項的可硬化之多部分丙烯酸組成物，其中在骨黏合劑或牙科黏合劑組成物中，其組分至少在一旦該組成物經固定為固體時係生物可相容組分。