TW201901604A - 用於閉迴路胰島素管理系統之維持最大劑量限制 - Google Patents

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Abstract

所提供者係用於糖尿病之管理的系統與方法。該系統包括一輸注泵、葡萄糖感測器、及經程式化以基於至少一個經儲存之變數來控制胰島素遞送的控制器。該控制器基於該預設基礎胰島素遞送速率、臨時性基礎胰島素遞送速率、擴展推注速率、或其組合來計算一最大胰島素遞送速率。

Description

用於閉迴路胰島素管理系統之維持最大劑量限制
本發明大致上關於糖尿病管理系統之領域，且更具體地，關於針對胰島素遞送系統來建立胰島素遞送速率限制。
糖尿病為胰臟無法產生足夠荷爾蒙胰島素量導致身體代謝葡萄糖的能力降低所引起之一慢性代謝疾病。此不足導致高血糖或在血漿中存在過量葡萄糖。單獨持續性高血糖或與低胰島素血症組合，係與多種嚴重症狀與危及生命之長期併發症相關聯。因為恢復內因性胰島素生產尚不可實行，所以需要永久治療，其提供恆定血糖控制，以使血糖之位準始終維持在正常限制內。藉由自外部規律地供應胰島素至患者身體從而降低升高之血糖位準而達成此血糖控制。
藉由開發藥品遞送裝置，緩解患者對注射器與用於每日多次注射管控的藥品筆針之需求，已達成實質上改良糖尿病治療。這些藥品遞送裝置允許以更類似於自然發生之生理過程之方式遞送藥品，並且可經控制以遵循個人修改規程之標準，而給予患者更佳的血糖控制。
這些藥品遞送裝置可構建為可植入裝置。替代地，藥品遞送裝置可係一外部裝置，具有用於經由透皮插入導管、插管、或經皮藥品傳輸(諸如透過貼劑)，而皮下輸注至患者的輸注套組。該外部藥品遞送裝置可係安裝在衣服上或(且更佳地)隱藏在衣服下方或內部、或安裝在 身體上，且通常係經由內建至裝置中或在分開之遠端裝置上的使用者介面控制。
使用裝置達成可接受的血糖控制需要血液或組織間葡萄糖監控。例如，藉由藥品遞送裝置遞送合適量之胰島素需要患者頻繁地判定他或她的血糖位準。可輸入該位準值至該遞送裝置或泵中、或一控制器上，之後可對預設值或目前使用中之胰島素遞送概況(即劑量與時間點)來計算合適修改，其中使用該修改以據此調整藥品遞送裝置之操作。替代地，或結合間歇性血糖判定，連續葡萄糖監控(「CGM」)可與藥品遞送裝置使用。CGM允許對經輸注至糖尿病患者中之胰島素的之閉迴路控制(closed loop control)。
為了允許閉迴路控制，藉由使用一或多種演算法的控制器來提供遞送至使用者之藥品的自主性調節。例如，可利用對所觀察之葡萄糖位準有反應的比例積分微分演算法(「PID」)，該演算法可基於在人體中葡萄糖與胰島素之間代謝交互作用的數學模型之規則來調諧。替代地，可使用一模型預測演算法(「MPC」)。MPC係有利的，因為MPC在判定MPC的輸出時會主動考量控制改變的近期影響(有時會受到約束)，然而PID在判定未來變更時一般只牽涉到過去之輸出。可在MPC控制器中實施約束使解決方案處於受限的「空間」中(例如在強加之遞送限制內)得以保證，並且防止該系統超出已經達到的限制。
在下列文獻中描述已知之MPC：美國專利第7,060,059號；美國專利申請案第2011/0313680號、第2011/0257627號、及第2014/0180240號；國際專利公開案號WO 2012/051344，Percival等人「Closed-Loop Control and Advisory Mode Evaluation of an Artificial Pancreatic Beta Cell：Use of Proportional-Integral-Derivative Equivalent Model-Based Controllers」，J.Diabetes Sci.Technol.,Vol.2,Issue 4,2008年7月； Paola Soru等人「MPC Based Artificial Pancreas；Strategies for Individualization and Meal Compensation」，Annual Reviews in Control 36，第118至128頁(2012)；Cobelli等人「Artificial Pancreas：Past,Present,Future」，Diabetes,Vol.60，2011年11月；Magni等人「Run-to-Run Tuning of Model Predictive Control for Type 1 Diabetes Subjects：In Silico Trial」，J.Diabetes Sci.Techn.,Vol.3,Issue 5，2009年9月；Lee等人「A Closed-Loop Artificial Pancreas Using Model Predictive Control and a Sliding Meal Size Estimator」，J.Diabetes Sci.Techn.,Vol.3,Issue 5，2009年9月；Lee等人「A Closed-Loop Artificial Pancreas based on MPC：Human Friendly Identification and Automatic Meal Disturbance Rejection」，Proceedings of the 17th World Congress，國際自動控制聯合會(The International Federation of Automatic Control)，Seoul Korea，2008年7月6日至11日；Magni等人「Model Predictive Control of Type 1 Diabetes：An in Silico Trial」，J.Diabetes Sci.Techn.,Vol.1,Issue 6,2007年11月；Wang等人「Automatic Bolus and Adaptive Basal Algorithm for the Artificial Pancreatic β-Cell」，Diabetes Techn.Ther.,Vol.12,No.11,2010；Percival等人「Closed-Loop Control of an Artificial Pancreatic β-Cell Using Multi-Parametric Model Predictive Control」，Diabetes Res.2008；Kovatchev等人「Control to Range for Diabetes：Functionality and Modular Architecture」，J.Diabetes Sci.Techn.,Vol.3,Issue 5，2009年9月；及Atlas等人「MD-Logic Artificial PancreasSystem」，Diabetes Care,Vol.33,No.5，2010年5月。本申請案中列舉之所有文章或文獻特此以引用方式併入本申請案中，如同在此完整闡述。
一般而言，MPC約束係單獨基於基礎遞送速率而任意選擇或判定之一恆定最大值。然而，此靜態約束無法考慮臨時性基礎速率與擴 展推注、或組合推注之延長部分的影響。若此約束導致積極控制(aggressive control)，則將造成過度胰島素化(over-insulinization)與低血糖，而過度保守的約束可導致無效控制。因此，需要對胰島素遞送輸出之智能約束。
本發明提供一種用於一閉迴路胰島素管理系統來判定一最大胰島素遞送速率之方法，該方法包含：(a)提供具有一控制器之一藥品遞送裝置；(b)藉由該控制器，經由以下來計算一最大胰島素遞送速率(MR)：(i)判定一臨時性基礎胰島素遞送是否遞送至一使用者；及(ii)判定遞送的一總基礎速率(TBR)是否小於遞送的一預設基礎速率(DBR)；(c)當遞送的該總基礎速率小於遞送的該預設基礎速率時，藉由該控制器來將該最大胰島素遞送速率(MR)計算及設定為該總基礎遞送速率之一百分比或MR=x% TBR；及(d)藉由該藥品遞送裝置根據經計算之該最大胰島素遞送速率來遞送胰島素。
本發明另提供一種用於一閉迴路胰島素管理系統來判定一最大胰島素遞送速率之方法，該方法包含：(a)提供具有一控制器之一藥品遞送裝置；(b)藉由該控制器，經由以下來計算一最大胰島素遞送速率(MR)；(i)判定一預設基礎胰島素遞送速率(DBR)；及(ii)將該最大胰島素遞送速率(MR)計算為該預設基礎遞送速率(DBR)之一百分比或MR=(x% DBR)；及(c)藉由該藥品遞送裝置根據經計算之該最大胰島素遞送速率來遞送胰島素。
本發明另提供一種用於一閉迴路胰島素管理系統來判定一最大胰島素遞送速率之方法，該方法包含：(a)提供具有一控制器之一藥品遞送裝置；(b)藉由該控制器，經由以下來計算該最大胰島素遞送速率(MR)：(i)判定一擴展胰島素推注係何時以一擴展推注遞送速率(EBR)遞送 至一使用者；及(ii)將該最大胰島素遞送速率(MR)計算為一預設基礎遞送速率(DBR)之一百分比加上該擴展推注遞送速率之一量或MR=(x% DBR)+EBR；及(c)藉由該藥品遞送裝置根據經計算之該最大胰島素遞送速率來遞送胰島素。
本發明另提供一種用於糖尿病之管理的系統，該系統包含：一連續葡萄糖監控器，其經組態在各間隔以葡萄糖測量資料的形式來提供一使用者的葡萄糖位準；一胰島素輸注泵以遞送胰島素；及一控制器，其操作性地耦接至該胰島素輸注泵與連續葡萄糖監控器，其中該控制器經組態以基於來自該連續葡萄糖監控器的先前葡萄糖測量資料來預測至少一未來葡萄糖值，並基於一基礎胰島素遞送速率、一臨時性基礎胰島素遞送速率、一擴展推注、或其組合以在均一時間間隔來判定該胰島素輸注泵之一最大胰島素遞送速率。
12‧‧‧糖尿病管理系統/藥品遞送系統/系統
14‧‧‧藥品遞送裝置/裝置
16‧‧‧控制器/裝置/手持通訊單元
18‧‧‧輸注套組
20‧‧‧可撓性管/輸注套組
22‧‧‧通訊鏈路
24‧‧‧控制邏輯模組/控制邏輯/模組/MPC控制器
25‧‧‧測試條/生物感測器
26‧‧‧CGM感測器/葡萄糖感測器/CGM
27‧‧‧紋線區域
28‧‧‧葡萄糖量測計/裝置/血糖計
30‧‧‧遠端健康監控台/遠端台/遠端監控台
32‧‧‧殼體
34‧‧‧網路
36‧‧‧電腦
37‧‧‧伺服器
38‧‧‧儲存裝置/伺服器
40‧‧‧處理單元
41‧‧‧藥品遞送機構/輸注泵
42‧‧‧通訊路徑
44‧‧‧無線模組
46‧‧‧天線
48‧‧‧顯示模組
60‧‧‧使用者介面
62‧‧‧記憶體模組/記憶體
70‧‧‧電力供應模組
80‧‧‧示意圖
82‧‧‧葡萄糖濃度
88‧‧‧胰島素泵
90‧‧‧胰島素量
92‧‧‧對象
96‧‧‧實際葡萄糖位準
98‧‧‧測量之葡萄糖位準
104‧‧‧控制信號
110‧‧‧方法
112‧‧‧方塊
114‧‧‧方塊
116‧‧‧方塊
118‧‧‧方塊
120‧‧‧方塊
124‧‧‧方塊
130‧‧‧實例
132‧‧‧基礎遞送速率
134‧‧‧最大胰島素遞送速率
136‧‧‧實例
138‧‧‧基礎速率
140‧‧‧擴展推注
142‧‧‧最大遞送量
144‧‧‧實例
146‧‧‧基礎速率/基礎遞送速率
148‧‧‧臨時性基礎速率
150‧‧‧最大胰島素遞送速率
152‧‧‧實例
154‧‧‧總基礎速率
156‧‧‧最大胰島素遞送速率
158‧‧‧實例
160‧‧‧基礎速率
162‧‧‧臨時性基礎速率
164‧‧‧擴展推注/擴展推注速率/擴展推注量
166‧‧‧最大遞送量/最大胰島素遞送速率
168‧‧‧實例
170‧‧‧總基礎速率
172‧‧‧擴展推注
174‧‧‧最大胰島素遞送速率
圖1繪示糖尿病管理系統之一實施例。
圖2繪示在圖1之系統中所使用之用於藥品遞送裝置之組件。
圖3以示意形式繪示圖1之糖尿病管理系統之一實施例。
圖4係繪示用於判定最大胰島素遞送速率的方法之一實施例之流程圖。
圖5A至圖5F繪示使用本發明之方法來計算最大胰島素遞送速率之實例情境。
本發明之發現係允許一控制器對糖尿病管理系統(諸如例如人工胰臟)中之胰島素劑量來判定動態約束的技術。此動態約束鑒於基礎遞送速率、臨時性遞送速率、及擴展推注來判定。有利地且根據至少一 種版本，胰島素遞送可安全地進行而不會不利地影響該糖尿病管理系統之有效性。
根據第一態樣，所描述者係用於一閉迴路胰島素管理系統來判定最大胰島素遞送速率的方法。該系統包括一連續葡萄糖監控器，該連續葡萄糖監控器經組態以在離散、大致(當沒有葡萄糖資料遺失時)均一時間間隔連續測量一對象之葡萄糖位準，並在各間隔以葡萄糖測量資料之形式提供該葡萄糖位準。該系統額外地包括遞送胰島素的一胰島素輸注泵，及可操作性地耦接至該胰島素輸注泵與連續葡萄糖監控器的一控制器。該方法包括經由一處理器判定一臨時性基礎胰島素遞送速率是否係藉由該控制器施加或遞送至使用者。該方法進一步包括當該臨時性基礎胰島素遞送速率經施加時，映射該臨時性基礎胰島素遞送速率以判定該最大胰島素遞送速率；及當沒有臨時性基礎胰島素遞送速率經施加時，映射一基礎胰島素遞送速率以判定該最大胰島素遞送速率。
在一實例中，映射該臨時性基礎胰島素遞送速率包括將所產生之該總基礎胰島素遞送速率增加至一預定百分比以判定該最大胰島素遞送速率。在另一實例中，映射該預設基礎胰島素遞送速率包括將該預設基礎胰島素遞送速率增加至一預定百分比以判定該最大胰島素遞送速率。控制器可使用模型預測控制演算法(「MPC」)且該映射可藉由子控制器來實行，該子控制器係一演算法控制器。在另一實施例中，該控制器可使用PID控制演算法。該方法可進一步包括經由一處理器判定一擴展推注是否係作用中。該方法進一步包括當該擴展推注係作用中時，經由該控制器以該擴展推注值來增加所判定之最大胰島素遞送速率；且當沒有擴展推注係作用中時，不改變所判定之最大胰島素遞送速率。該方法額外地包括經由該處理器判定該臨時性基礎胰島素遞送速率是否係一負值。該方法包括當該臨時性基礎胰島素遞送速率係一負值時，映射該總基礎胰島素遞送速率； 且當該臨時性基礎胰島素遞送速率係一正值時，忽略該臨時性胰島素遞送速率並映射該預設基礎胰島素遞送速率。在一實例中，該最大胰島素遞送速率係該基礎速率的300%。在一實例中，該百分比增加量係一常數。
根據另一態樣，所描述者係用於一胰島素遞送系統來判定最大胰島素遞送速率的方法。該系統包括一連續葡萄糖監控器、一胰島素輸注泵、及一血糖監控器。該方法包括將該基礎胰島素遞送速率增加至一預定百分比以判定該最大胰島素遞送速率。
在一實施例中，該方法進一步包括經由該處理器判定何時一擴展推注係作用中，且當該擴展推注係作用中時，經由該控制器以該擴展推注值來增加所判定之該最大胰島素遞送速率。該方法可進一步包括經由處理器判定一臨時性基礎胰島素遞送速率是否經施加。當該臨時性基礎胰島素遞送速率經施加時，該方法可包括經由處理器判定該臨時性基礎胰島素遞送速率是否係一負值。當該臨時性基礎胰島素遞送速率係一負值時，該方法可包括將所產生之該總基礎胰島素遞送速率增加至該預定百分比以判定該最大胰島素遞送速率。當該臨時性基礎胰島素遞送速率係一正值時，該方法可進一步包括將該預設基礎胰島素遞送速率(其不受正的該臨時性基礎速率影響)增加至該預定百分比以判定該最大胰島素遞送速率。
根據又一態樣，所描述者係用於糖尿病管理的一系統。該系統包括一連續葡萄糖監控器、遞送胰島素的一胰島素輸注泵，及操作性地耦接至該胰島素輸注泵與血糖監控器的一控制器。該控制器經組態以使用一控制演算法基於(除了其他項目外)來自該連續葡萄糖監控器的先前葡萄糖測量來預測至少一個未來葡萄糖值，並基於一基礎胰島素遞送速率、一臨時性基礎胰島素遞送速率、一擴展推注、或其組合以在一目前時間間隔來判定該胰島素輸注泵之一最大胰島素遞送速率。
如本文中所使用，用語「患者(patient)」、「使用者(user)」、及「對象(subject)」係指任何人類或動物對象，且不意圖將此等系統或方法限於人類使用，儘管在人類患者中使用本發明代表一較佳的實施例。此外，用語「使用者(user)」不僅包括使用藥品輸注裝置的患者，也包括看護人員(例如父母或監護人、護理人員、或居家照護員工)。用語「藥品(drug)」可包括醫藥品或引起使用者或患者身體中之生物反應的其他化學品，且較佳地係胰島素。
圖1繪示根據利用本發明之原理之一實施例的糖尿病管理系統12。系統12包括藥品遞送裝置14。在一實施例中，藥品遞送系統12亦包括遠端控制器16。藥品遞送裝置14經由可撓性管20連接至輸注套組18。
藥品遞送裝置14經組態以藉由例如通訊鏈路22(諸如射頻(「RF」)、藍牙®、或類似者)傳輸資料至控制器16，並接收來自該控制器之資料。在一實施例中，藥品遞送裝置14係胰島素輸注裝置或泵，且控制器16可係手持可攜式控制器或消費者電子裝置，諸如智慧型手機、電腦、運動或使用者監控裝置、或類似者。在此一實施例中，從藥品遞送裝置14傳輸至控制器16之資料可包括以下資訊：諸如(例如)胰島素遞送資料、血糖資訊、基礎、推注、胰島素對醣比率、胰島素敏感度因子、及類似者。控制器16可經組態以包括一閉迴路控制器，該閉迴路控制器已經程式化以經由通訊鏈路22從CGM感測器26接收連續的葡萄糖讀數。從控制器16傳輸至藥品遞送裝置14的資料可包括葡萄糖測試結果與一食品資料庫，以允許藥品遞送裝置14計算將遞送的胰島素量。替代地，控制器16可執行基礎劑量或推注計算，並傳送此類計算結果至藥品遞送裝置以供胰島素之遞送。推注計算可在該對象起始之後手動完成，或可經自動化，使得該系統能夠合併推注與基礎胰島素控制兩者。
單獨葡萄糖量測計28(例如一間歇性血糖量測計)或與CGM感測器26結合(例如)經由通訊鏈路提供資料至控制器16及藥品遞送裝置14之任一者或兩者。葡萄糖量測計28可測量放置在測試條25上之一流體樣本。在測試條25上的兩紋線區域27以圖繪的方式表示著兩電極。控制器16可呈現資訊並經由一使用者介面來接收命令，該使用者介面諸如觸控螢幕或其他裝置，且如以下參照圖2之使用者介面60所討論。
控制器16、藥品遞送裝置14、及CGM感測器26可以任何組合來整合成多功能單元。例如，控制器16可與藥品遞送裝置14整合，以形成具有單一殼體之一組合裝置。輸注功能、感測功能、及控制功能亦可整合至一單塊式(monolithic)人工胰臟中。在各種實施例中，控制器16與葡萄糖量測計28組合成一具有一殼體32之經整合的單塊裝置。此一經整合的單塊裝置可接收測試條25。在其他實施例中，控制器16與葡萄糖量測計28係兩個可分開的裝置，該等裝置可彼此銜接，以形成一經整合的裝置。裝置14、裝置16、及裝置28之各者具有經程式化以實行各種功能的合適微處理器(為求簡潔而未圖示)。
藥品遞送裝置14或控制器16亦可經組態以透過例如通訊網路34來與遠端健康監控台30進行雙向通訊。一或多個伺服器37或儲存裝置38可經由網路34以通訊方式連接至控制器16。在一實例中，藥品遞送裝置14經由通訊鏈路(諸如RF、藍牙®、或類似者)與個人電腦(36)通訊。控制器16與遠端台30亦可經組態以透過例如電話固接式通訊網路進行雙向有線通訊。遠端監控台30之實例可包括但不限於個人電腦或網路電腦36、至記憶體儲存器之伺服器38、個人數位助理、其他行動電話、醫院基地(hospital base)監控台或專用遠端診所監控台。替代地且雖然圖1中未圖示，但可進一步在雲端中提供例如對該控制演算法之儲存。
控制演算法可留駐於遠端控制器16中、於藥品遞送裝置14中、或於圖1所示之組態之兩者中。在一組態中，控制器16將會從藥品遞送裝置14無線地收集必要資訊(例如胰島素歷史)，以及從葡萄糖感測器26無線地收集必要訊息(例如葡萄糖資料)，以允許藥品遞送裝置14使用控制演算法來計算將由藥品遞送裝置14調節性地遞送的胰島素量。替代地，控制器16包括該控制演算法且可執行基礎劑量或推注計算，並將此類計算結果連同遞送指令發送至藥品遞送裝置14。在一替代實施例中，間歇性血糖計28與生物感測器25亦可單獨使用或與CGM感測器26結合使用，以向該控制器16與藥品遞送裝置14中任一者或兩者提供血糖資料。
參照圖2，藥品遞送裝置14包括用於強制來自一胰島素貯器(例如，一胰島素匣)的胰島素通過連接至輸注套組(圖1之18與20)的一側埠、並進入使用者體內的藥品遞送機構或輸注泵41(例如，一胰島素泵與一驅動機構)。藥品遞送裝置14可包括介面按鈕，且該等按鈕可係機械或電性開關；然而，亦可利用具有虛擬按鈕之一觸控螢幕介面。藥品遞送裝置14之電子組件可設置在例如一印刷電路板上，該印刷電路板係位於殼體32內，並形成本文中所述之藥品遞送裝置14。圖2以簡化之示意形式繪示為了本實施例之目的而設置在殼體32內的數個電子組件。藥品遞送裝置14包括處理單元40，該處理單元之形式為一微處理器、一微控制器、一特定應用積體電路(「ASIC」)、一混合信號處理器(「MSP」)、一現場可程式化閘陣列(「FPGA」)、或其組合，且該藥品遞送裝置經電性連接至包括在印刷電路板上、或連接至印刷電路板之各種電子模組，如將於下文所述者。處理單元40係透過通訊路徑42電性連接至(例如)無線模組44之收發器電路，該收發器電路係連接至天線46，其接收前述從葡萄糖感測器傳輸之葡萄糖測量資訊。
可包括一顯示處理器與顯示緩衝器的顯示模組48係透過通訊路徑42電性連接至處理單元40，以用於如上所述接收並顯示輸出資料，及在處理單元40控制下用於顯示使用者介面輸入選項。雖然圖2中未圖示，處理單元40具有對連接至該印刷電路板的一數位日曆鐘(time-of-day clock)之電氣存取，以用於記錄間歇性葡萄糖測量(接收自葡萄糖感測器)之日期與時間，其可視需要在以後的時間進行存取、上傳、或顯示。與該鐘相關聯的係用於在處理單元40之程式化控制下記錄經過時間、預設時間延遲或預定時間延遲的一計時器。
記憶體模組62(其包括但不限於揮發性隨機存取記憶體(「RAM」)、可包含唯讀記憶體(「ROM」)或快閃記憶體之非揮發性記憶體、以及用於連接至一外部可攜式記憶體裝置埠的電路)係透過通訊路徑42電性連接至處理單元40。外部記憶體裝置可包括容納在隨身碟內的快閃記憶體裝置、可攜式硬碟機、資料卡、或任何其他形式的電子儲存裝置。機載記憶體(on-board memory)可包括由處理單元40執行之各種嵌入式應用與預設應用，以用於手持通訊單元16之操作，如將於下文解釋者。機載記憶體亦可用以儲存一使用者的葡萄糖測量之歷史記錄，包括與其相關聯的日期及時間。使用藥品遞送裝置14的無線傳輸能力，如下文所述，此類測量資料可經由有線或無線傳輸而傳送至所連接之電腦或其他處理裝置。
無線模組44可包括收發器電路，該收發器電路係用於經由一或多個數位天線46之無線數位資料傳輸與接收，且無線模組係透過通訊路徑42電性連接至處理單元40。無線收發器電路的形式可係積體電路晶片、晶片組、可經由處理單元40操作的可程式化功能、或其組合。無線接收器電路之各者可與一不同之無線傳輸標準相容，例如無線區域網路IEEE 802.11(「WiFi」)、藍牙®、或其他RF傳輸標準、近場通訊(「NFC」)、及類似者。該無線接收器電路亦可經組態以接收並處理自使 用者所穿戴之葡萄糖感測器透過預選之通訊通道傳輸的資料。作為又另一替代案，無線收發器電路可係用於與蜂巢式網路進行蜂巢式通訊的電路，且經組態以偵測並連結至可用的蜂巢式通訊塔。
電力供應模組70係電性連接至殼體32中的所有模組及處理單元40，以對其等供應電力。電力供應模組70可包含標準或可充電的電池組，或者可在藥品遞送裝置14經連接至AC/DC電源時啟動的AC/DC電力供應器。電力供應模組70亦透過通訊路徑42電性連接至處理單元40，使得處理單元40可監控電力供應模組70之一電池電力模組中剩餘的電力位準。
可藉由使用CGM感測器來判定葡萄糖位準或濃度。CGM感測器利用電流式電化學感測器技術以可操作上連接至感測器電子器件並被藉由夾子附接的感測膜與生物介面膜所覆蓋的三個電極(未圖示)來測量葡萄糖。
該等電極之頂端係與電解質相(未圖示)接觸，其係設置在該感測膜與該等電極之間的自由流動流體相。感測膜可包括覆蓋電解質相的酶，例如，葡萄糖氧化酶。在此例示性感測器中，提供相對電極以平衡在工作電極測量之種類所產生的電流。對於基於葡萄糖氧化酶的葡萄糖感測器，在工作電極測量之種類係H2O2。在工作電極產生的電流(並且流動通過電路系統至相對電極)與H2O2的擴散通量成比例。據此，可產生代表組織液中的葡萄糖濃度之原始信號，且因此可利用原始信號來評估具意義之血糖值。美國專利第7,276,029號中展示並描述合適感測器與相關聯組件之細節，該案以引用方式併入本文中，如同在本文中完整闡述。在一實施例中，來自Dexcom Inc.之連續葡萄糖感測器(諸如G4®或G5®系統)亦可與本文中描述之例示性實施例利用。
圖3繪示圖1中之系統之一實施例的示意圖。具體而言，圖3提供一MPC，其經程式化至利用於遠端控制器16中之控制邏輯模組24中。該MPC使模組24能夠接收所欲之葡萄糖濃度或葡萄糖濃度82之範圍。
參照圖3，MPC賦能之控制邏輯24之第一輸出可係藥品遞送裝置14之胰島素泵88之控制信號104，以在預定時間間隔(例如，其可每5分鐘編入指數)遞送所欲之胰島素量90至對象92。葡萄糖感測器26測量在對象92中之實際葡萄糖位準96，以向控制演算法提供所測量之葡萄糖位準98。
根據一較佳實施例，藥品遞送裝置容納泵遞送模組、CGM模組、及MPC模組。較佳地，此實施例採用如(例如)在美國專利第8,526,587號與美國專利申請案第14/015,831號(兩者之全文均以引用的方式併入本文中)中所揭露之低血糖-高血糖最小化器(hypoglycemia-hyperglycemia minimizer)(「HHM」)系統，各系統整合在藥品遞送裝置之殼體內。CGM模組經組態以從放置在患者上的CGM感測器接收信號。MPC模組係可操作地連接至CGM模組以及泵遞送模組，並且經組態以接收皮下葡萄糖資訊以用於將相同資訊提供至一儲存之演算法，該演算法亦經製作成知道所有先前遞送的胰島素。這些數據係用於計算葡萄糖位準的近期預測，並產生將會減輕近期預測的或實際的高血糖或低血糖病況的胰島素遞送速率。接著由該泵遞送模組相對於對應於目前(例如5分鐘)間隔的患者設定速率來致動該速率。在各個後續的時間間隔重複該方案。
用於MPC模組中使用的例示性演算法係在美國專利第8,562,587號與第8,762,070號以及美國專利申請案第13/854,963號與第14/154,241號(其以引用的方式併入本文中)中詳細描述，其創建用於基於基礎速率、膳食活動、及連續葡萄糖監控來控制胰島素遞送的預測值。 如上所述，在本實施例中與此討論的所有下列部分，使用HHM系統將胰島素遞送至患者。然而，如前所述，可利用其他已知的MPC或PID型遞送系統及其採用的預測演算法。
設計並制定本發明之用於糖尿病管理系統之胰島素遞送規則或約束，以在最大化該劑量、或控制、演算法之功效的同時最小化安全風險。當該患者的CGM指示一低血糖事件或此事件經由該控制演算法所預測時，該控制器將保留部分或全部患者排定之胰島素遞送量以減輕(若無法避免)低血糖事件。該演算法經允許以保留至多任何患者排定之胰島素遞送量之100百分比，以減輕一實際或預測之血糖急降(hypoglycemic excursion)。此患者排定之胰島素遞送量包括一基礎量，且可包括一臨時性基礎量以及擴展推注。
當該患者的CGM26指示一高血糖事件或此事件經由該控制演算法預測時，該控制器將增加胰島素遞送高於該患者排定之胰島素遞送量，以減輕(若無法避免)高血糖事件。為了保持此增加安全又有效，該演算法對於可遞送多少高於該患者排定之胰島素遞送量具有具體限制(亦即一最大值)。
圖4呈現繪示用於判定最大胰島素遞送速率的方法110之一實施例之流程圖或程序圖。在此實施例中，該方法採用考慮基礎遞送速率的演算法，且若由該使用者來施加，可包括一臨時性基礎遞送速率與一擴展推注。在此實施例中，MPC控制器24包括數個子控制器，諸如主機(master)、演算法、及CGM控制器。在由使用者輸入之後，一基礎速率、臨時性基礎速率、及一擴展推注藉由主機控制器存在記憶體中，且藉由演算法控制器在計算(諸如計算一最大胰島素遞送速率)中使用。在一實例中，該控制器在預定時間間隔(例如每五(5)分鐘)計算該最大胰島素遞送速率。
回到圖4，當該處理器判定一臨時性基礎遞送速率是否經施加時，該方法於方塊112處開始。若沒有臨時性基礎遞送速率已經施加，在方塊114，該處理器映射該預設基礎速率(即由使用者原先所排定之該基礎速率，而沒有臨時性基礎速率亦無擴展推注經施加)以判定該最大胰島素遞送速率。在此實施例中，該處理器判定該最大胰島素遞送速率係該預設基礎速率之x%。在一實施例中，該最大胰島素遞送速率經設定為該預設基礎速率之300%。該基礎速率之百分比增加量可使用模擬而判定、可基於諸如一學習演算法而適應地判定、或藉由一患者或醫護專業人員輸入、其他方法等。在此實施例中，該百分比增加量係固定的。在其他實施例中，該百分比增加量可取決於一天中的時間或其他因子(諸如運動、疾病、及患者或照護者偏好)而變化。例如，當該患者入睡且因此可能不知道潛在低血糖時，可設定至300%之該百分比增加量以在整夜期間判定該最大胰島素遞送速率以具有偏向安全的誤差。
在方塊116，該處理器判定一擴展推注是否係作用中。若沒有擴展推注係作用中，該方法在方塊118處結束，且該最大胰島素遞送速率係設定為該預設基礎速率之x%。若一擴展推注係作用中，在方塊124，該處理器以該擴展推注速率值增加x%乘以該預設基礎速率之該最大遞送速率，且該方法在方塊118處結束，其中該最大胰島素遞送速率判定為：最大速率=(預設基礎速率之x%)+擴展推注速率
一般採用擴展推注以處理碳水化合物相關之事件，諸如一緩慢吸收膳食或一「少量進食(grazing)」期間。為了保守地處置這些碳水化合物相關之事件，該控制器只能夠從該擴展推注來保留胰島素。該控制 器無法遞送多於所請求之胰島素，以防護對抗過度胰島素化及所產生之低血糖。因此，該百分比增加量係從未施加至擴展推注量。
回到方塊112，若一臨時性基礎遞送速率經施加，在方塊120，該處理器判定該臨時性基礎遞送速率是否係一負的速率，意味著該總基礎速率之遞送速率係小於該預設基礎速率之遞送速率。若該臨時性基礎遞送速率係一正值，該處理器忽略該臨時性基礎遞送速率(即預設基礎速率=總基礎速率)，且該方法移動至方塊114。若該臨時性基礎遞送速率係一負的速率，則該最大遞送速率係判定為所產生之該總基礎速率之x%(例如最大速率=(預設基礎速率+臨時時基礎速率)之x%。接著此計算，該方法移動至方塊116並判定擴展推注是否經施加。
當處理系統性臨時性代謝波動(諸如運動或疾病)時，一般採用基礎遞送速率調整，且基礎遞送速率調整一般係不直接與碳水化合物相關之事件有關。因此，對該基礎遞送速率之調整(以臨時性基礎遞送速率為形式)可經列入該控制器的胰島素遞送目標的因素。具有負的臨時性基礎速率的情況下，該系統係較經施加之預設基礎遞送速率更保守。因此，當該負的臨時性基礎速率經施加時，施加該百分比。另一方面，具有一正的臨時性基礎速率的情況下，該系統已係較積極，且該百分比增加量係未施加至經施加之正的臨時性基礎遞送。當一正的臨時性基礎速率經施加時，藉由施加該百分比增加量至該預設基礎遞送速率，而非施加該百分比增加量至經施加之正的臨時性基礎速率，該控制器較穩健地防護對抗過度胰島素化。
對上述之方法的兩替代案係：(i)將該控制器最大胰島素遞送完全基於該有效總胰島素遞送速率(包括臨時性基礎速率與擴展推注)；以及(ii)將該控制器的最大胰島素遞送同樣基於臨時性基礎速率(不論正的或負的)，但不基於擴展推注。第一情況(i)係過度積極，此係因為該百分 比增加量可經施加至由於一正的臨時性基礎速率或一擴展推注而已係高的速率。第二情況(i)亦過度積極，此係因為該百分比增加量可經再次施加至已係高的速率。
如上所說明，該最大胰島素遞送速率係判定為該預設基礎速率之x%(該總基礎速率之衰退情況)、該預設基礎速率之x%加上該擴展推注速率(此特定組成之一總基礎速率)、或該預設基礎速率加上臨時性基礎速率之x%(當一負的臨時性基礎速率經施加時-總基礎速率之另一組成)、或該預設基礎速率加上臨時性基礎速率之x%(當一負的臨時性基礎速率經施加時)加上該擴展推注速率(組成該總基礎速率之又另一方式)之任一者。在一實例中，將計算該最大胰島素遞送速率的演算法係每五分鐘被叫用。
雖然已在恆定或固定之百分比的上下文中最大胰島素遞送速率之判定係描述如上，但在其他實施例中該百分比可基於各種因素(諸如患者或醫護專業人員偏好、一天中的時間、及適應性學習系統等)而係可調整的。此外，該百分比亦可基於不同之操作模式(諸如整夜模式或運動模式)而係可調整的。此外，不同之百分比可基於何種速率之類型(即預設基礎速率對臨時性基礎速率)係施加及擴展推注是否係作用中而使用。再者，雖然最大胰島素遞送速率已如上述為與該正的臨時性基礎速率無關，但在一替代實施例中，該最大胰島素遞送速率可係基於該正的臨時性基礎速率來判定。例如，相較於用以基於該預設基礎胰島素遞送速率計算該最大胰島素遞送速率的該百分比，可使用一較小百分比以基於該正的臨時性基礎速率計算該最大胰島素遞送速率。
該經判定之最大胰島素遞送速率係存在記憶體62中，且藉由該胰島素泵88限制可遞送胰島素之最大量至該經判定之最大胰島素遞 送速率。胰島素泵88對於胰島素泵88能夠遞送多少胰島素具有一嚴格限制。該經判定之最大胰島素遞送速率之實施方案不可超過此嚴格限制。
參照圖5A至圖5F，所繪示者係用於計算該最大胰島素遞送速率的各種實例情境。在這些實例中，該遞送速率經繪示成每5分鐘之樣本，且x%=300%(例如該最大胰島素遞送速率係計算為該基礎速率之300%)。圖5A繪示實例130，其中僅基礎遞送速率132係作用中。在此實例中，基礎遞送速率132係1.2U/hr，其等同於圖5A中所繪示之0.1U/5分鐘的樣本。在此實例中，基礎遞送速率132之300%導致每5分鐘0.3U的樣本之最大胰島素遞送速率134，如圖5A中所繪示。參照上述替代情況，關於此實例沒有替代情況係可應用的。
圖5B繪示實例136，其中除了基礎速率138外，擴展推注140係作用中。在此實例中，基礎速率138係1.2U/hr，其等同於0.1U/5分鐘的樣本，且擴展推注140係3小時內1.8U，其等同於每5分鐘0.05U的樣本。在此實例中，最大遞送量142係計算為[(基礎速率的300%)+擴展推注速率]=[(0.1的300%)+0.05]=每5分鐘0.35U的樣本，如圖5B中所繪示。參照上述替代案，使用替代案(i)，最大遞送量142將係計算為(總程式化之遞送之300%)=(0.15之300%)=每5分鐘0.45U的樣本。此一最大遞送係過度積極且可導致低血糖。
圖5C繪示實例144，其中正的臨時性基礎速率148經施加。最大胰島素遞送速率150係與正的臨時性基礎速率148無關。因此，忽略臨時性基礎速率148，且最大胰島素遞送速率150係基於基礎速率146來計算，如圖5A中所繪示。在此實例中，基礎遞送速率146係1.2U/hr，其等同於0.1U/5分鐘的樣本，且最大胰島素遞送速率150係判定為基礎遞送速率146之300%。因此，在此實例中，最大胰島素遞送速率150係判定為每5分鐘0.3U的樣本，如圖5C中所繪示。參照上述替代案，使用替 代案(i)或(ii)，最大遞送量係計算為(總程式化之遞送之300%)=(0.15之300%)=每5分鐘0.45U的樣本。再次，此一最大遞送係過度積極且可導致低血糖。
圖5D繪示實例152，其中負的臨時性基礎速率經施加。在此實例中，該預設基礎速率係藉由該負的臨時性基礎速率之差量而降低，導致總基礎速率154。在此實例中，具有1.2U/hr(0.1U/5分鐘的樣本)之預設基礎速率與-25%之該負的臨時性基礎速率之差量的情況下，所產生之該總基礎速率154係0.9U/hr，其等同於0.075U/5分鐘的樣本。最大胰島素遞送速率156係計算為。[總基礎速率之300%=0.075之300%=每5分鐘0.225U的樣本]。沒有如上討論之替代案可應用在此情況中。
圖5E繪示實例158，其中正的臨時性基礎速率162經施加且擴展推注164又係作用中。在此實例中，最大遞送量166係鑒於擴展推注速率164來計算，但該最大遞送量係與正的臨時性基礎速率162無關，以防護對抗過度胰島素化。在此實例中，基礎速率160係1.2U/hr(0.1U/5分鐘的樣本)，且擴展推注量164係3小時內1.8U(0.05U/5分鐘的樣本)。忽略+50%之正的臨時性基礎速率162之差量(即0.6U/hr或0.05U/5分鐘的樣本)。因此，最大胰島素遞送速率166係計算為[(預設基礎速率之300%)+擴展推注速率]=[(0.1之300%)+0.05]=每5分鐘0.35U的樣本。參照上述替代案，使用替代案(i)，最大遞送量係計算為(總程式化之遞送之300%)=(0.2之300%)=每5分鐘0.6U的樣本。使用替代案(ii)，該最大遞送速率係計算為(總基礎速率(不包括擴展推注)之300%)=0.15之300%=每5分鐘0.45U的樣本。兩者結果均係過度積極且可導致低血糖。
最終，圖5F繪示實例168，其中負的臨時性基礎速率經施加而導致總基礎速率170，且擴展推注172又係作用中。在此實例中，具 有1.2U/hr(0.1U/5分鐘的樣本)之基礎速率與-25%之負的臨時性基礎速率的情況下，所產生之該總基礎速率160係0.9U/hr，其等同於0.075U/5分鐘的樣本。擴展推注172係3小時內1.8U，其等同於0.05U/5分鐘的樣本。因此，最大胰島素遞送速率174係計算為[(總基礎速率之300%)+擴展推注速率]=[(0.075之300%)+0.05]=每5分鐘0.275U的樣本。參照上述替代案，使用替代案(i)，最大胰島素遞送速率係計算為總程式化之遞送之300%=0.125之300%=每5分鐘0.375U的樣本。再次，此結果係過度積極且可導致低血糖。
雖然特定變化與說明性圖式已使用在前面的描述中，但所屬技術領域中具有通常知識者將認知到該等變化與圖式並非意欲為限制性。此外，在上述方法及步驟指出某些事件係以某種順序發生的情況中，此等所屬技術領域中具有通常知識者將認知到可修正某些步驟的順序，且這類修正係根據所屬技術領域中具有合適知識者所顯而易見者。另外，當可行時，其中某些步驟可以在一並行程序中同時地執行，也可如上述般依序地執行。因此，在落在本揭露之精神內或均等於申請專利範圍中之引用特徵之變化形式的情況下，本專利亦意圖涵蓋彼等變化形式。

Claims (13)

  1. 一種用於一閉迴路胰島素管理系統來判定一最大胰島素遞送速率之方法，該方法包含：(a)提供具有一控制器之一藥品遞送裝置；(b)藉由該控制器，經由以下來計算一最大胰島素遞送速率(MR)：(i)判定一臨時性基礎胰島素遞送是否遞送至一使用者；及(ii)判定遞送的一總基礎速率(TBR)是否小於遞送的一預設基礎速率(DBR)；(c)當遞送的該總基礎速率小於遞送的該預設基礎速率時，藉由該控制器來將該最大胰島素遞送速率(MR)計算及設定為該總基礎遞送速率之一百分比或MR=x% TBR；及(d)藉由該藥品遞送裝置根據經計算之該最大胰島素遞送速率來遞送胰島素。
  2. 如請求項1所述之方法，其進一步包含：(e)判定一擴展胰島素推注量是否係以一擴展推注遞送速率遞送至一使用者；(f)藉由該控制器將該最大胰島素遞送速率(MR)計算並設定為該總基礎遞送速率之一百分比加上該擴展推注遞送速率或MR=x%(TBR)+EBR；及(g)藉由該藥品遞送裝置根據經計算之該最大胰島素遞送速率來遞送胰島素。
  3. 如請求項1所述之方法，其中該最大遞送速率之計算係藉由一模型預測控制演算法來實行。
  4. 如請求項3所述之方法，其中x%係一常數。
  5. 如請求項1所述之方法，其中該最大胰島素遞送速率係該基礎速率的300%。
  6. 一種用於一閉迴路胰島素管理系統來判定一最大胰島素遞送速率之方法，該方法包含：(a)提供具有一控制器之一藥品遞送裝置；(b)藉由該控制器，經由以下來計算一最大胰島素遞送速率(MR)：(i)判定一預設基礎胰島素遞送速率(DBR)；及(ii)將該最大胰島素遞送速率(MR)計算為該預設基礎遞送速率(DBR)之一百分比或MR=(x% DBR)；及(c)藉由該藥品遞送裝置根據經計算之該最大胰島素遞送速率來遞送胰島素。
  7. 如請求項6所述之方法，其進一步包含：藉由該控制器來判定一擴展胰島素推注遞送係何時以一擴展推注遞送速率(EBR)遞送至一使用者；及當該擴展胰島素推注係遞送至該使用者時，藉由該控制器將該最大胰島素遞送速率(MR)計算為該預設基礎遞送速率(DBR)之一百分比加上該擴展推注遞送速率之量或MR=(x% DBR)+EBR。
  8. 如請求項6所述之方法，其進一步包含：判定一臨時性基礎胰島素遞送係何時遞送至一使用者；及經由該控制器判定遞送的一總基礎速率(TBR)是否小於遞送的一預設基礎速率(DBR)。
  9. 如請求項8所述之方法，其進一步包含：當遞送的該總基礎速率小於遞送的該預設基礎速率時，藉由該控制器將該最大胰島素遞送速率(MR)計算並設定為該總基礎遞送速率之一百分比或MR=x% TBR。
  10. 如請求項8所述之方法，其進一步包含：當遞送的該總基礎速率(TBR)大於或等於遞送的該預設基礎速率(DBR)時，忽略該臨時性基礎胰島素遞送，並藉由該控制器將該最大胰島素遞送速率(MR)計算並設定為該預設基礎遞送速率(DBR)之一百分比或MR=(x% DBR)。
  11. 一種用於一閉迴路胰島素管理系統來判定一最大胰島素遞送速率之方法，該方法包含：(a)提供具有一控制器之一藥品遞送裝置；(b)藉由該控制器，經由以下來計算該最大胰島素遞送速率(MR)：(i)判定一擴展胰島素推注係何時以一擴展推注遞送速率(EBR)遞送至一使用者；及(ii)將該最大胰島素遞送速率(MR)計算為一預設基礎遞送速率(DBR)之一百分比加上該擴展推注遞送速率之一量或MR=(x% DBR)+EBR；及(c)藉由該藥品遞送裝置根據經計算之該最大胰島素遞送速率來遞送胰島素。
  12. 一種用於糖尿病之管理的系統，該系統包含：一連續葡萄糖監控器，其經組態在各間隔以葡萄糖測量資料的形式來提供一使用者的葡萄糖位準；一胰島素輸注泵以遞送胰島素；及一控制器，其操作性地耦接至該胰島素輸注泵與連續葡萄糖監控器，其中該控制器經組態以基於來自該連續葡萄糖監控器的先前葡萄糖測量資料來預測至少一未來葡萄糖值，並基於一基礎胰島素遞送速率、一臨時性基礎胰島素遞送速率、一擴展推注、或其組合以在均一時間間隔來判定該胰島素輸注泵之一最大胰島素遞送速率。
  13. 如請求項12所述之系統，其中該控制器利用一模型預測控制演算法(MPC)。
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