相關申請案 本申請案主張於2017年3月27日提出申請之美國臨時專利申請案第62/477,187號及於2017年7月3日提出申請之美國臨時專利申請案第62/528,228號之權益,其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 如上文所概述,本發明提供5HT3-拮抗劑組分(a)與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)之組合(包括固定劑量組合)及其治療患者之突觸核蛋白病症之用途。具體而言,本發明提供: - 治療患有突觸核蛋白病症之患者之方法,其包含利用5HT3-拮抗劑與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合治療該患者; - 5HT3-拮抗劑,其用於與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合治療患有突觸核蛋白病症之患者; - 5HT3-拮抗劑與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合之用途,其用於製備用來治療需要該治療之患者之突觸核蛋白病症的藥劑;及 - 包含呈劑量單位形式之醫藥組合物之固定劑量組合,該醫藥組合物包含5HT3-拮抗劑組分(a)及6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)與醫藥載劑或媒劑之混合物。
5HT3- 拮抗劑
如上文所陳述,文獻中所揭示之任一5HT3-拮抗劑皆可與一定日劑量之上文所定義6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合使用。 長期使用此組合可減緩突觸核蛋白病症之進展,此減緩疾病進展係藉由緩解或甚至消除因普拉克索(例如原樣或外消旋物之(S)-鏡像異構物或(R)//S)-混合物)所誘發的不良效應,且從而能夠使用高劑量及因此使用較多神經保護劑量之普拉克索。 該5HT3-拮抗劑通常選自顯示為有效或經核凖用於預防或治療手術後噁心及嘔吐或用於預防化學療法誘導之噁心及嘔吐之彼等。 5HT3-拮抗劑較佳選自由以下組成之群:US 5,360,800中所揭示之5-甲基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(阿洛司瓊,alosetron)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽;US 4,892,872中所揭示之(±)-6-氯-3,4-二氫-4-甲基-3-側氧基-N-(奎寧環基)-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(阿紮司瓊)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽;3,5-二氯苯甲酸[(1S,5R)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]酯(貝美司瓊(bemesetron),CAS:40796-97-2);US 4,939,136中所揭示之(10R)-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5,6,9,10-四氫-4H-吡啶并(3,2,1-jk)咔唑-11-酮(西蘭司瓊(cilansetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽一水合物;US 4,906755中所揭示之(3R)-1H-吲哚-3-甲酸10-側氧基-8-氮雜三環[5.3.1.03,8]十一-5-基酯(多拉司瓊)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其單甲烷磺酸鹽一水合物;US 5,141,945中所揭示之(+)-(R)-8,9-二氫-10-甲基-7-[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(法貝司瓊(fabesetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽或馬來酸鹽;US 4,886,808中所揭示之1-甲基-N-((1R,3r,5S)-9-甲基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(格拉司瓊)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽;US 5,223,511中所揭示之2,3-二氫-N-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-側氧基-1H-苯并咪唑-1-甲醯胺(伊他司瓊(itasetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽;US 5,256,665中所揭示及US 6,136,807經皮製劑中之1-苯基甲基-2-(1-六氫吡嗪基)-1H-苯并咪唑(來立司瓊(lerisetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、特別地其鹽酸鹽;6-氟-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(盧羅司瓊(lurosetron),CAS 128486-54-4)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其甲磺酸鹽(GR 87442 N);US 4,695578中所揭示之(±) 1,2,3,9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(昂丹司瓊)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽二水合物;US 5,202,333中所揭示之(3aS)-2-[(S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-側氧基-1H-苯并[de]異喹啉(帕洛諾司瓊)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽;US 5,344,927中所揭示之1-甲基吲哚-3-基)-[(5R)-4,5,6,7-四氫-3H-苯并咪唑-5-基]甲酮(雷莫司瓊)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其富馬酸鹽;內-N-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二氫-3,3-二甲基-吲哚-1-甲醯胺(3,3-二甲基-N-1αH,5αH-托烷-3α-基-1-吲哚啉甲醯胺,立卡司瓊(ricasetron),CAS 117086-68-7)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽;US 4,789,673中所揭示之1H-吲哚-3-甲酸之(3-內)-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基酯(3-托烷吲哚-3-甲酸酯,托烷司瓊)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽;及US 5,563,148中所揭示之5-氯-2,2-二甲基-N-(8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲醯胺(紮托司瓊(zatosetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其馬來酸鹽;此段落中所引用之所有美國專利之揭示內容以全文引用方式全部併入本文中。 有利地,該5HT3-拮抗劑選自由以下組成之群:阿紮司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、格拉司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、昂丹司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、帕洛諾司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物及托烷司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物。 該等有利的5HT3-拮抗劑之醫藥上可接受之鹽之說明性實例包括與礦酸之酸加成鹽,該等礦酸為(例如)鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及諸如此類;及與有機酸之酸加成鹽,該等有機酸為(例如)甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬胺酸、麩胺酸及諸如此類。溶解劑通常係水。 根據本發明,經核凖用於預防或治療手術後噁心及嘔吐或用於預防化學療法誘導之噁心及嘔吐之5HT3受體之拮抗劑特別有用。具體而言,以10-mg錠劑及以靜脈內注射用10-mg小瓶購得之阿紮司瓊鹽酸鹽;以200-mg最大劑量錠劑及以12.5 mg/0.625 ml小瓶購得之多拉司瓊單甲烷磺酸鹽一水合物(亦稱為多拉司瓊甲磺酸鹽);以2.24-mg最大劑量錠劑購得之格拉司瓊鹽酸鹽;以10-mg最大劑量錠劑及以可於20-ml多劑量小瓶中獲得之2 mg/ml (以昂丹司瓊鹼計)溶液購得之昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物;以0.56-mg錠劑及以0.075 mg/1.5 ml或0.25 mg/5 ml (以帕洛諾司瓊鹼計)小瓶購得之帕洛諾司瓊鹽酸鹽;以注射用0.15 mg/ml小瓶及以0.1 mg口服錠劑購得之雷莫司瓊鹽酸鹽;及以5.64-mg膠囊、以靜脈內注射用2.256 mg/2 ml小瓶及以靜脈內或皮下注射用5.64-mg小瓶購得之托烷司瓊鹽酸鹽係特別有利的5HT3-拮抗劑。 根據本發明,5HT3-拮抗劑係在包含作為活性成分之該5HT3-拮抗劑(其量/單位形式為1 µg至300 mg)與醫藥載劑或媒劑之混合物之醫藥組合物中使用,且係與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合以3 mg至3000 mg之日劑量,尤其與普拉克索二鹽酸鹽一水合物組合以0.375 mg至45 mg之日劑量、較佳地以0.375 mg至42 mg之日劑量投與。 因此,舉例而言,欲與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合長期投與之本發明之經口醫藥組合物可包含選自由以下組成之群之5HT3-拮抗劑:阿紮司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其量/單位形式等效於5 mg至10 mg阿紮司瓊鹽酸鹽,欲以等效於15 mg至40 mg阿紮司瓊鹽酸鹽之日劑量投與;多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其量/單位形式等效於25 mg至200 mg多拉司瓊甲磺酸鹽,欲以等效於75 mg至200 mg多拉司瓊甲磺酸鹽之日劑量投與;格拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其量/單位形式等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼,欲以等效於1.5 mg至8 mg格拉司瓊鹼之日劑量投與;昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其量/單位形式等效於0.5 mg至16 mg、通常2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼,欲以等效於6 mg至64 mg、通常6 mg至32 mg昂丹司瓊鹼之日劑量投與;帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其量/單位形式等效於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼,欲以等效於0.75 mg至2 mg帕洛諾司瓊鹼之日劑量投與;雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其量/單位形式等效於0.05 mg至0.2 mg雷莫司瓊鹽酸鹽,欲以等效於0.05 mg至0.2 mg雷莫司瓊鹽酸鹽之日劑量投與;及托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其量/單位形式等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼,欲以等效於7.5 mg至20 mg托烷司瓊鹼之日劑量投與。 較佳地,該5HT3-拮抗劑選自由以下組成之群:阿紮司瓊鹽酸鹽,其量/單位形式等效於5 mg至10 mg,欲以等效於15 mg至40 mg阿紮司瓊鹽酸鹽之日劑量投與;多拉司瓊甲磺酸鹽,其量/單位形式等效於25 mg至200 mg多拉司瓊甲磺酸鹽,欲以等效於75 mg至200 mg之日劑量投與;格拉司瓊鹽酸鹽,其量/單位形式等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼,欲以等效於1.5 mg至16 mg、通常2 mg至8 mg之日劑量投與;昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物,其量等效於0.5 mg至32 mg、通常2 mg至32 mg、2 mg至16 mg或2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼,欲以等效於6 mg至64 mg、通常6 mg至32 mg昂丹司瓊鹼之日劑量投與;帕洛諾司瓊鹽酸鹽,其量等效於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼,欲以等效於0.75 mg至2 mg帕洛諾司瓊鹼之日劑量投與;雷莫司瓊鹽酸鹽,其量/單位形式為0.05 mg至02 mg,欲以0.05 mg至0.2 mg之日劑量投與;及托烷司瓊鹽酸鹽,其量等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼,欲以等效於7.5 mg至20 mg托烷司瓊鹼之日劑量投與。 預定將包含如上文所述5HT3-拮抗劑之組合物與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合投與患有突觸核蛋白病症之患者,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦在包含該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之呈劑量單位形式之醫藥組合物中,其量/單位形式等效於0.125 mg至3000 mg,具體而言呈(R)/(S)-混合物形式,其量/單位形式等效於50 mg至3000 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物,該量/單位形式包括等效於0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量;呈外消旋物形式,其量等效於0.25 mg至90 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;或呈普拉克索或其醫藥上可接受之鹽形式,其量等效於0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。較佳地,該量/單位形式包括等效於0.125 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量;呈外消旋物形式,其量等效於0.25 mg至84 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;或呈普拉克索或其醫藥上可接受之鹽形式,其量等效於0.125 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 包含如上文所述5HT3-拮抗劑之呈劑量單位形式之醫藥組合物可含有另一種活性成分、具體而言6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺,其與該5HT3-拮抗劑共調配,與醫藥載劑或媒劑混合於固定劑量組合中。
6- 丙基胺基 -4,5,6,7- 四氫 -1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 .
如上文定義中所陳述,6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺選自由以下組成之群:- 普拉克索,亦即(S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物; - 外消旋物,亦即(R,S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物;及 - (S)/(R)-混合物,亦即(R)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及(S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之混合物,其通常在含有治療有效量之(S)-鏡像異構物與醫藥載劑或媒劑之混合物之醫藥組合物中,例如如US 2008/0014259中所闡述。 6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之說明性實例係衍生自無機或有機酸,例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、乙醇酸、草酸、琥珀酸、乳酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯基乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、2-乙醯氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)、對甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-胺基-苯磺酸(對胺苯磺酸)、2,6-萘二磺酸、1,5-萘二磺酸及撲酸(pamoic acid、embonic acid)。溶解溶劑通常係水。 在普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之情形下,市售之普拉克索二鹽酸鹽一水合物係較佳6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。舉例而言,包含普拉克索二鹽酸鹽一水合物之穩定醫藥組合物(其揭示於二者以全文引用方式併入本文中之WO 2012/0140604及WO 2008/122638中);及包含普拉克索二鹽酸鹽一水合物之持續釋放組合物(其揭示於以引用方式全部併入本文中之US 8,399,016中)可與5-HT3-拮抗劑組合用於治療突觸核蛋白病症。 US 4.886,812 (其內容以引用方式全部併入本文中)中所闡述之外消旋物及普拉克索各自係用於與5HT3-拮抗劑組合治療突觸核蛋白病症之有用6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。 如US 2008/0014259 (其內容係全文以引用方式併入本文中)中所揭示之(S)/(R)-混合物,亦即包含治療有效量之(R)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物與治療有效量之(S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物之醫藥組合物亦為可用於治療突觸核蛋白病症之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。 對於與如上文「5HT3-拮抗劑」部分中所闡釋之5HT3-拮抗劑組合治療突觸核蛋白病症而言,將6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺調配於醫藥組合物中,其包含等效於0.125 mg至3000 mg之量之該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺;與醫藥載劑或媒劑混合。將該組合物以0.375 mg至3000 mg之日劑量與1 µg至300 mg日劑量之5HT3-拮抗劑組合投與需要該治療之患者。 根據本發明,6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺較佳選自由以下組成之群: - (S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN:普拉克索)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其二鹽酸鹽一水合物(USAN:普拉克索鹽酸鹽),其劑量/單位形式等效於0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物且較佳地0.125 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物; - (R,S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(外消旋物)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其劑量/單位形式等效於0.25 mg至90 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物(因此,顯然包括等效於0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量/單位形式及等效於0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(R)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量/單位形式),且較佳地0.25 mg至84 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物(因此,顯然包括等效於0.125 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量/單位形式及等效於0.125 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(R)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量/單位形式);及 - (R)/(S)-混合物,亦即呈劑量單位形式之醫藥組合物,其包含等效於50 mg至3000 mg、較佳地150 mg至3000 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之劑量/單位形式之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺,該量/單位形式包括等效於0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量(因此,顯然該量/單位形式由等效於0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物之量及等效於50 mg、較佳地150 mg至3000 mg減(0.125 mg至45 mg)普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(R)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺量/單位形式構成),且較佳地等效於0.125 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量(因此,顯然該量/單位形式由等效於0.125 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量及等效於50 mg、較佳地150 mg至3000 mg減(0.125 mg至42 mg)普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(R)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺量/單位形式構成)。 在該等單位形式中,外消旋物或(R)/(S)-混合物中普拉克索或(S)-鏡像異構物之量/單位形式通常等效於大於1.5 mg至45 mg、且較佳地大於1.5 mg至42 mg、有利地大於4.5 mg至45 mg、且較佳地大於4.5 mg至42 mg、更有利地大於6 mg至45 mg、且較佳地大於6 mg至42 mg、且甚至更有利地大於6.5 mg至45 mg、且較佳地6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 因此,根據第一實施例,本發明提供適當普拉克索單位形式,通常呈劑量單位形式之醫藥組合物,其包含選自由以下組成之群之活性成分: -劑量/IR-單位形式等效於大於6 mg至22.5 mg、或6.5 mg至22.5 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物且較佳地大於6 mg至21 mg、或6.5 mg至21 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物;及 - 劑量/ER-單位形式等效於大於6 mg至45 mg、或6.5 mg至45 mg且較佳地大於6 mg至42 mg、或6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物; 與醫藥載劑或媒劑之混合物。根據此第一實施例之第一態樣,本發明提供呈劑量單位形式之醫藥組合物,其包含作為活性成分之普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其量/單位形式以普拉克索二鹽酸鹽一水合物計選自由以下組成之群:6.5 mg、7 mg、8 mg、9.5 mg、10 mg、12 mg、14 mg、15 mg、17.5 mg、21 mg及22.5 mg;與醫藥載劑或媒劑混合於IR-調配物中。 根據此第一實施例之第二態樣,本發明提供呈劑量單位形式之醫藥組合物,其包含作為活性成分之普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其量/單位形式以普拉克索二鹽酸鹽一水合物計選自由以下組成之群:6.5 mg、7 mg、8 mg、9.5 mg、10 mg、11 mg、13.5 mg、15 mg、16.5 mg、18 mg、20 mg、22.5 mg、25 mg、27 mg、30 mg、32 mg、35 mg、37 mg、40 mg、42 mg及45 mg;與醫藥載劑或媒劑混合於ER-調配物中。 如上文所陳述,根據本發明之普拉克索或其醫藥上可接受之鹽之日劑量等效於0.375 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。該日劑量範圍包括: - 低劑量,通常為0.375 mg至1.5 mg之當前核凖劑量之等效量,其在治療開始之滴定期間,與5HT3-拮抗劑組合投與患有突觸核蛋白病症之患者; - 當前核凖劑量之等效量,根據當前方案通常為1.5 mg至4.5 mg,與5HT3-拮抗劑組合安全投與患者;且不因該5HT3-拮抗劑之存在而產生不良事件, - 較高(通常為大於4.5 mg至6 mg)且甚至顯著更高(通常為大於6 mg至45 mg且較佳地大於6 mg至42 mg)劑量之等效量,其能客觀改良該患者之病狀並提供在動物模型中之研究所公佈之神經保護活性。 根據第二實施例,本發明提供適當(R,S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(外消旋物)單位形式,通常為包含選自由以下組成之群之活性成分之醫藥組合物: -劑量/IR-單位形式等效於大於12 mg至45 mg、或13 mg至45 mg且較佳地大於12 mg至42 mg、或13 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之該外消旋物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物;及- 劑量/ER-單位形式等效於大於12 mg至90 mg、或大於13 mg至90 mg且較佳地大於12 mg至84 mg、或13至84 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之該外消旋物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物 與醫藥載劑或媒劑之混合物。 根據本發明,(R,S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥上可接受之鹽(外消旋物)之日劑量等效於0.75 mg至90 mg且較佳地0.75 mg至84 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 根據第三實施例,本發明提供由呈劑量單位形式之醫藥組合物組成之適當(R)/(S)-混合物,該醫藥組合物包含作為活性成分之(R)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及(S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺,其總量/單位形式為50 mg至3000 mg、較佳地150 mg至3000 mg,該總量/單位形式包括等效於大於6 mg至45 mg且較佳地大於6 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量;與醫藥載劑或媒劑之混合物。 根據此第三實施例之態樣,本發明提供選自由以下組成之群之適當(R)/(S)-混合物: - 呈劑量單位形式之醫藥組合物,其包含作為活性成分之(R)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及(S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺,其總量/單位形式為50 mg至1500 mg、較佳地150 mg至1500 mg,該總量/單位形式包括等效於大於6 mg至22.5 mg且較佳地大於6 mg至21 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量;與醫藥載劑或媒劑混合於IR-調配物中;及 - 呈劑量單位形式之醫藥組合物,其包含作為活性成分之(R)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及(S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺,其總量/單位形式為50 mg至3000 mg、較佳地150 mg至3000 mg,其該總量/單位形式包括等效於大於6 mg至45 mg且較佳地大於6 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量;與醫藥載劑或媒劑混合於ER-調配物中。 該(R)/(S)-混合物之日劑量為150 mg至3000 mg、較佳地300 mg至3000 mg,該日劑量包括等效於0.375 mg至42 mg、有利地大於6 mg至45 mg、且較佳地大於6 mg至42 mg、且甚至更有利地大於6.5 mg至45 mg、且較佳地6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺日劑量。 根據特定實施例,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其經調配於呈劑量單位形式之醫藥組合物中,該醫藥組合物包含量/單位形式為大於6 mg至42 mg或6.5 mg至42 mg之作為活性成分之該普拉克索二鹽酸鹽一水合物;與醫藥載劑或媒劑混合。預定將該組合物以大於6 mg至42 mg之日劑量與5HT3-拮抗劑組合投與患有突觸核蛋白病症之患者。 根據另一特定實施例,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其經調配於呈劑量單位形式之醫藥組合物中,該醫藥組合物包含量/單位形式為大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg之作為活性成分之該普拉克索二鹽酸鹽一水合物;與醫藥載劑或媒劑混合。預定將該組合物以大於6 mg至45 mg之日劑量與5HT3-拮抗劑組合投與患有突觸核蛋白病症之患者。 較佳地,該5HT3-拮抗劑係「5HT3-拮抗劑」部分中所闡釋經核凖5HT3-拮抗劑中之一者,其量/單位形式如該部分中所闡釋,在特定實施例中為昂丹司瓊或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、或多拉司瓊或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明之第一態樣
根據第一態樣,本發明提供藉由向患有突觸核蛋白病症且利用6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺治療之患者同時並長期投與5HT3-拮抗劑以安全減慢或甚至逆轉該患者之疾病進展之方法。 更具體而言,本發明提供治療患者之突觸核蛋白病症之方法,其包含向需要該治療之該患者投與有效日劑量之5HT3-拮抗劑與有效日劑量之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組合。 在實施本發明之方法時,該等5HT3-拮抗劑之日劑量至少高達預防或治療兒童或成人患者之噁心及嘔吐之日劑量,該等兒童或成人患者根據該治療或預防之當前方案正經歷外科手術或癌症化學療法。該日劑量通常為1 µg至300 mg。 如上文所陳述,6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺選自由以下組成之群:外消旋物、普拉克索及(R)/(S)-混合物及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。 6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量/單位形式及日劑量闡釋於上文「6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺」部分中。該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺劑量/單位形式由等效於0.125 mg至42 mg、較佳地大於6 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-異構物量/單位形式組成或包括該量/單位形式。該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺日劑量由等效於0.375 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-異構物日劑量組成或包括該日劑量。較佳地,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺日劑量由等效於大於6 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽二水合物之(S)-異構物治療有效日劑量組成或包括該治療有效日劑量。 該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺劑量/單位形式亦可由等效於0.125 mg至45 mg、較佳地大於6 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-異構物量/單位形式組成或包括該量/單位形式。該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺日劑量由等效於0.375 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-異構物日劑量組成或包括該日劑量。較佳地,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺日劑量由等效於大於6 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽二水合物之(S)-異構物治療有效日劑量組成或包括該治療有效日劑量。 根據實施例,6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺選自由以下組成之群: - (S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN:普拉克索)及其醫藥上可接受之鹽、尤其其二鹽酸鹽一水合物(USAN:普拉克索鹽酸鹽),其劑量/單位形式等效於0.125 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物,欲以等效於0.375 mg至20 mg、較佳地大於6 mg至20 mg或6.5 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之日劑量投與;- (S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN:普拉克索)及其醫藥上可接受之鹽、尤其其二鹽酸鹽一水合物(USAN:普拉克索鹽酸鹽),其劑量/單位形式等效於0.125 mg至22.5 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物,欲以等效於0.375 mg至22.5 mg、較佳地大於6 mg至22.5 mg或6.5 mg至22.5 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之日劑量投與;- (R,S)-6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(外消旋物)及其醫藥上可接受之鹽,其劑量/單位形式為0.25 mg至84 mg,該劑量包括等效於0.125 mg至42 mg、較佳地大於12 mg至42 mg或13 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之S-鏡像異構物量/單位形式,欲以等效於0.375 mg至42 mg、較佳地大於12 mg至42 mg或13 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之日劑量投與;及- 為呈劑量單位形式之醫藥組合物之(S)/(R)-混合物,該醫藥組合物包含6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺,其劑量/單位形式為50 mg至3000 mg、較佳地150 mg至3000 mg,該劑量包括等效於0.125 mg至20 mg、較佳地大於6 mg至20 mg或6.5 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之S-鏡像異構物量/單位形式,欲以150 mg至300 mg、較佳地300 mg至3000 mg或450 mg至3000 mg之日劑量投與,該日劑量包括等效於0.375 mg至20 mg、較佳地大於6 mg至20 mg或6.5 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物日劑量。通常,在根據本發明治療突觸核蛋白病症之方法(或用途)中,在醫藥組合物中與醫藥載劑或媒劑混合之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係以1.5 mg至3000 mg之日劑量投與需要該治療之患者。在該方法(或用途)中,6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係與5HT3-拮抗劑組合投與該患者。如上文所陳述,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺可係普拉克索、外消旋物或(R)/(S)-混合物。 對於此投與而言,選自由普拉克索、外消旋6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺及(R)/(S)-混合物組成之群之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺經調配於呈劑量單位形式之醫藥組合物中,該醫藥組合物包含上文所提及之各別量-範圍/單位形式之其每一者;各自與醫藥載劑或媒劑混合。該組合物可根據已知技術來製造,例如如WO 2012/0140604、WO 2008/122638、US 2013/0116292、US 7,285,669及US 2008/0014259 (US 8,017,598)專利文件中所闡述,其所有揭示內容皆全文以引用方式併入本文中。 根據實施例, 該5HT3-拮抗劑選自由以下組成之群:阿紮司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其日劑量等效於15 mg至20 mg阿紮司瓊鹽酸鹽;多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其甲磺酸鹽一水合物,其日劑量等效於75 mg至200 mg多拉司瓊甲磺酸鹽;格拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其日劑量等效於1.5 mg至8 mg格拉司瓊鹼;昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽二水合物,其日劑量等效於6 mg至32 mg昂丹司瓊鹼;帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其日劑量等效於0.1 mg至2 mg、較佳地0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼;雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其日劑量等效於75 mcg至100 mcg雷莫司瓊鹽酸鹽;及托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其日劑量等效於7.5 mg至20 mg托烷司瓊鹼;且 該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其日劑量等效於0.375 mg至42 mg、尤其大於6 mg至42 mg或6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物,或 該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其日劑量等效於0.375 mg至45 mg、尤其大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 特定而言,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其日劑量等效於0.375 mg至20 mg、尤其1.5 mg至20 mg、有利地1.6 mg至20 mg、更有利地大於4.5 mg至20 mg、較佳地大於6 mg至20 mg、或6.5 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。特定而言,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其日劑量等效於0.375 mg至22.5 mg、尤其1.5 mg至22.5 mg、有利地1.6 mg至22.5 mg、更有利地大於4.5 mg至21 mg、較佳地大於6 mg至22.5 mg或6.5 mg至22.5 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。根據有利的實施例,在本發明之方法中,5HT3-拮抗劑係昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物,且6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 根據特定實施例,在該方法(或用途)中,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其係以1.5 mg至42 mg、在一些情形下1.5 mg至20 mg之日劑量投與該患者。根據此實施例,在該方法(或用途)中,6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係與5HT3-拮抗劑組合投與該患者。根據此特定實施例之有利態樣,普拉克索二鹽酸鹽一水合物係在呈劑量單位形式之醫藥組合物中,該醫藥組合物包含作為活性成分之該普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其量/單位形式包含大於4.5 mg至21 mg、較佳地大於6 mg至21 mg或6.5 mg至21 mg;與醫藥載劑或媒劑混合於IR-調配物中。該組合物係與5HT3-拮抗劑組合每天2或3次投與該患者,高達42 mg之最大普拉克索二鹽酸鹽一水合物日劑量。 此特定實施例之另一有利態樣涉及普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其在呈劑量單位形式之醫藥組合物中,該醫藥組合物包含作為活性成分之該普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其量/單位形式包含大於4.5 mg至22.5 mg、較佳地大於6 mg至22.5 mg或6.5 mg至22.5 mg;與醫藥載劑或媒劑混合於IR-調配物中。該組合物係與5HT3-拮抗劑組合每天2或3次投與該患者,高達45 mg之最大普拉克索二鹽酸鹽一水合物日劑量。 根據此特定實施例之另一有利態樣,普拉克索二鹽酸鹽一水合物係在呈劑量單位形式之醫藥組合物中,該醫藥組合物包含作為活性成分之該普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其量/單位形式包含大於4.5 mg至42 mg、較佳地大於6 mg至42 mg或6.5 mg至42 mg;與醫藥載劑或媒劑混合於ER-調配物中。將該組合物與5HT3-拮抗劑組合一天一次投與該患者。 此特定實施例之另一有利態樣涉及普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其在呈劑量單位形式之醫藥組合物中,該醫藥組合物包含作為活性成分之該普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其量/單位形式包含大於4.5 mg至45 mg、較佳地大於6 mg至45 mg或6.5 mg至45 mg;與醫藥載劑或媒劑混合於ER-調配物中。將該組合物與5HT3-拮抗劑組合一天一次投與該患者。 較佳地,在根據本發明治療患者之突觸核蛋白病症之方法中,該5HT3-拮抗劑係昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物,其有效日劑量(以昂丹司瓊計)為4 mg至32 mg,且該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其有效日劑量為1.5 mg至42 mg、在一些情形下1.5 mg至20 mg。更具體而言,在該方法中,該普拉克索二鹽酸鹽一水合物係以大於6 mg至42 mg、或6.5 mg至42 mg、在一些情形下大於6 mg至20 mg或6.5 mg至20 mg之治療有效日劑量投與患有突觸核蛋白病症之患者。
本發明之第二態樣
根據第二態樣,本發明提供5HT3-拮抗劑,其與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合用於治療需要該治療之患者之突觸核蛋白病症。 具體而言,本發明之此第二態樣提供量為1 µg至300 mg之之5HT3-拮抗劑,其與日劑量為0.375 mg至3000 mg之該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合用於治療需要該治療之患者之突觸核蛋白病症。 根據實施例,通常量/單位形式為1 µg至300 mg之該5HT3-拮抗劑係與日劑量為50 mg至3000 mg、150 mg至3000 mg、或300 mg至3000 mg之呈(R)/(S)-混合物形式之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合使用,該日劑量包括等效於0.375 mg至42 mg、較佳地大於6 mg至42 mg、或6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物劑量。 該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦可為外消旋物,其日劑量等效於0.75 mg至84 mg、較佳地大於12 mg至42 mg或13 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦可為外消旋物,其日劑量等效於0.75 mg至90 mg、較佳地大於12 mg至45 mg或13 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 較佳地,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其日劑量等效於1.5 mg至20 mg、有利地大於4.5 mg至20 mg、更有利地4.8 mg至20 mg、較佳地大於6 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 根據此第二態樣,醫藥組合包含劑量至少高達顯示有效或經核凖用於預防或治療手術後噁心及嘔吐或用於預防化學療法誘導之噁心及嘔吐之兒童或成人劑量之5HT3-拮抗劑及有效劑量之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。 有利地,在該組合中,該5HT3拮抗劑選自由以下組成之群:阿紮司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、多拉司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、格拉司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、昂丹司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、帕洛諾司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物及托烷司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物;且該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其以等效於0.375 mg至42 mg之日劑量、較佳地以大於6 mg至42 mg或6.5 mg至42 mg之治療有效日劑量安全投與患有突觸核蛋白病症之患者。 在與該5HT3-拮抗劑之該組合中,普拉克索或其醫藥上可接受之鹽在一些情形下係以等效於1.5 mg至20 mg、1.6 mg至20 mg、1.625 mg至20 mg、3 mg至20 mg、大於4.5 mg至20 mg、4.8 mg至20 mg、或大於6 mg至20 mg、或6.5 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之日劑量投與患有突觸核蛋白病症之患者。 對於其投與用於治療突觸核蛋白病症而言,將5HT3-拮抗劑及6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺各自調配於醫藥組合物中,與醫藥載劑或媒劑混合。 具體而言,根據此第二態樣,醫藥組合包含作為組分之以下各項: (a) 5HT3-拮抗劑,其在呈劑量單位形式之醫藥組合物中,該醫藥組合物包含選自由以下組成之群之作為活性成分之該5HT3-拮抗劑:阿紮司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於5 mg至10 mg阿紮司瓊鹽酸鹽;多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其甲磺酸鹽一水合物,其量/單位形式等效於1.5 mg至200 mg多拉司瓊甲磺酸鹽;格拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼;昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽二水合物,其量/單位形式等效於2 mg至32 mg、通常2 mg至16 mg昂丹司瓊鹼;帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於0.1 mg至2 mg、通常0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼;雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於2.5 µg至100 µg、通常5 mcg至20 mcg雷莫司瓊鹽酸鹽;及托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼;與醫藥載劑或媒劑之混合物;及 (b) 普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其在醫藥組合物中,該醫藥組合物包含作為活性成分之該普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其量/單位形式等效於0.125 mg至42 mg、通常大於1.5 mg至42 mg、大於4.5 mg至42 mg、大於6 mg至42 mg或6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物,或 普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,其在醫藥組合物中,該醫藥組合物包含作為活性成分之該普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其量/單位形式等效於0.125 mg至45 mg、通常大於1.5 mg至45 mg、大於4.5 mg至45 mg、大於6 mg至42 mg、或6.5 mg至45普拉克索二鹽酸鹽一水合物; 與醫藥載劑或媒劑之混合物。 由此獲得之醫藥組合物係同時或依序投與患有突觸核蛋白病症之患者。 本發明之用途係在上文所闡釋實施治療方法之條件下使用。
本發明之第三態樣
根據第三態樣,本發明提供5HT3-拮抗劑與有效劑量之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合之用途,其用於製備用來治療需要該治療之患者之突觸核蛋白病症的藥劑。 「5HT3-拮抗劑」部分中所揭示之任一5HT3-拮抗劑皆可用於與有效劑量之「6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺」部分中所闡釋之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合製備該藥劑,以投與該患者。 有利地,該5HT3拮抗劑選自由以下組成之群:阿紮司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、多拉司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、格拉司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、昂丹司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、帕洛諾司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物、雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物及托烷司瓊及其醫藥鹽及溶劑合物;且6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 與該5HT3-拮抗劑組合於醫藥組合物中時,將普拉克索或其醫藥上可接受之鹽以如下日劑量安全地投與患有突觸核蛋白病症之患者:等效於0.375 mg至42 mg、有利地大於4.5 mg至42 mg、較佳地大於6 mg至42 mg、或6.5 mg至42 mg或在一些情形下等效於1.5 mg至20 mg、1.6 mg至20 mg、1.625 mg至20 mg、3 mg至20 mg、大於4.5 mg至20 mg、4.8 mg至20 mg、大於6 mg至20 mg或6.5 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。對於其投與用於治療突觸核蛋白病症而言,將5HT3-拮抗劑及6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺各自調配於醫藥組合物中,與醫藥載劑或媒劑混合。 由此獲得之醫藥組合物係同時或依序投與患有突觸核蛋白病症之患者。 因此,根據此第三態樣,本發明提供5HT3-拮抗劑,其在包含作為活性成分之該5HT3-拮抗劑之醫藥組合物中,與醫藥載劑或媒劑混合,欲與亦在醫藥組合物中,與醫藥載劑或媒劑混合之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合同時或依序投與,以用於治療需要該治療之患者之突觸核蛋白病症。 根據此態樣,5HT3-拮抗劑以1 µg至300 mg之量/單位形式存在於該醫藥組合物中,與醫藥載劑或媒劑混合;且分別地,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以0.125 mg至3000 mg之量存在於該組合物中,與醫藥載劑或媒劑混合。更具體而言,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量(dosage,亦即dose)/單位形式在0.125 mg至1500 mg、有利地1.5 mg至1500 mg、更有利地1.6 mg至1500 mg、較佳地1.625 mg至1500 mg之範圍內(IR單位形式)或在3 mg至3000 mg之範圍內(ER-單位形式)。 適用於與該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合治療突觸核蛋白病症之該醫藥組合物中之較佳5HT3-拮抗劑係選自由以下組成之群:阿紮司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於5 mg至10 mg阿紮司瓊鹽酸鹽;多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其甲磺酸鹽一水合物,其量/單位形式等效於20 mg至200 mg多拉司瓊甲磺酸鹽;格拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼;昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽二水合物,其量/單位形式等效於2 mg至32 mg、通常2 mg至16 mg昂丹司瓊鹼;帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於0.1 mg至2 mg、通常0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼;雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於2.5 µg至100 mcg雷莫司瓊鹽酸鹽;及托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼。 包含該較佳5HT3-拮抗劑之該醫藥組合物係與亦在醫藥組合物中之較佳選自由普拉克索及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物組成之群之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合同時或依序投與患有突觸核蛋白病症之患者,該醫藥組合物包含該普拉克索及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其量/單位形式等效於0.125 mg至42 mg,通常選自由以下組成之群之範圍:1.5 mg至42 mg、1.6 mg至42 mg、1.625至42 mg、3 mg至42 mg、大於4.5 mg至42 mg、大於6 mg至42 mg及6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;與醫藥載劑或媒劑之混合物。 包含該較佳5HT3-拮抗劑之該醫藥組合物係與亦在醫藥組合物中之較佳選自由普拉克索及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物組成之群之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合同時或依序投與患有突觸核蛋白病症之患者,該醫藥組合物包含該普拉克索及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其量/單位形式等效於0.125 mg至45 mg,通常選自由以下組成之群之範圍:1.5 mg至45 mg、1.6 mg至45 mg、1.625 mg至45 mg、3 mg至45 mg、大於4.5 mg至45 mg、大於6 mg至45 mg及6.5 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;與醫藥載劑或媒劑之混合物。 根據實施例,尤其對於治療開始時之使用,該普拉克索在該醫藥組合物中係以等效於0.125 mg至21 mg或0.125 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之量/單位形式與醫藥載劑或媒劑混合存在。具體而言,該組合物中之該量/單位形式等效於選自由以下組成之群之範圍:1.5 mg至20 mg、1.6 mg至20 mg、1.625 mg至20 mg、3 mg至20 mg、大於4.5 mg至20 mg、大於6 mg至20 mg及6.5 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。更具體而言,普拉克索或其醫藥上可接受之鹽之該量 在IR-調配物中等效於0.125 mg至21 mg、有利地等效於選自由以下組成之群之範圍:大於1.5 mg至21 mg、1.6 mg至21 mg、1.625 mg至21 mg、3 mg至21 mg、大於4.5 mg至21 mg、大於6 mg至21 mg及6.5 mg至21 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;且 在ER-調配物中等效於選自由以下組成之群之範圍:3 mg至42 mg、大於4.5 mg至42 mg、大於6 mg至42 mg及6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 亦預定根據此第三態樣之包含5HT3-拮抗劑及6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合物用呈(R)/(S)-混合物形式之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺以150 mg至3000 mg、通常300 mg至3000 mg之日劑量治療突觸核蛋白病症,該日劑量包括等效於0.375 mg至42 mg、較佳地大於6 mg至42 mg或6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物日劑量,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦在呈劑量單位形式之醫藥組合物中,與醫藥載劑或媒劑混合。 亦預定由此製造之包含5HT3-拮抗劑及6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之組合物用呈外消旋物形式之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺,以等效於0.75 mg至84 mg、較佳地大於12 mg至84 mg或13 mg至84 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之日劑量治療突觸核蛋白病症,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺亦在呈劑量單位形式之醫藥組合物中,與醫藥載劑或媒劑混合。總是彼此組合使用之該等醫藥組合物首次容許使用普拉克索,以實質且有效地治療患有突觸核蛋白病症之患者,該突觸核蛋白病症為(例如)帕金森氏病、路易氏體失智症、與葡萄糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森氏病症及多系統萎縮。 若5HT3-拮抗劑係昂丹司瓊,則欲與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合投與患者之劑量/錠劑將在2 mg至16 mg、通常2 mg至8 mg或4 mg至8 mg之範圍內。 昂丹司瓊亦可存在於用於經皮投與、皮下投與、靜脈內投與之組合物中,在緩慢釋放組合物(例如延長釋放錠劑或膠囊)或組合產品中,例如作為經皮藥物遞送系統(TDDS),例如貼片、較佳地基質貼片,如Cho J-R等人,2016所闡述者;貼片幫浦、輸注幫浦或微型幫浦;或快速溶解經頰膜,例如Koland M等人,2013所闡述者。 在突觸核蛋白病症之治療中,將5HT3-拮抗劑及6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合使用,且兩種活性組分可同時或依序或在包括醫藥組合物之固定劑量組合中共投與,該醫藥組合物包含5HT3-拮抗劑及6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺與醫藥上可接受之載劑或媒劑之混合物。 5HT3-拮抗劑組分(a)及6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)可以任一習用經口或非經腸劑量單位形式(例如膠囊、錠劑、粉末、扁囊劑、懸浮液、溶液或經皮裝置)分開或一起投與。 在分開(同時或依序)投與呈有效量/單位形式之該5HT3-拮抗劑及呈有效量/單位形式之該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之情形下,可將其每一者在一容器中包裝在包含該5HT3-拮抗劑與醫藥載劑或媒劑之混合物之套組中;並在另一單獨容器中包裝在包含該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺、較佳地普拉克索與醫藥載劑或媒劑之混合物之套組中。 對於與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合治療突觸核蛋白病症之預期用途而言,將5HT3-拮抗劑調配於醫藥組合物中,其中該5HT3-拮抗劑與醫藥載劑或媒劑混合。 對於其同時投與用於治療突觸核蛋白病症而言,亦可將該5HT3-拮抗劑與該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(較佳普拉克索)以及醫藥載劑或媒劑一起調配於醫藥組合物(固定劑量組合)中。
本發明之第四態樣
根據第四態樣,本發明提供醫藥組合物,其包括如上文所顯示作為一種其活性成分之有效量之5HT3-拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物中之一者;及作為第二活性成分之有效量之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥上可接受之鹽及/或溶劑合物;與醫藥載劑或媒劑之混合物。 將該5HT3-拮抗劑與該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺一起調配於由醫藥組合物組成之固定劑量組合中,該醫藥組合物包含該5HT3-拮抗劑組分(a)及該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b);與醫藥載劑或媒劑混合。 固定劑量組合確保安全、同時投與5HT3-拮抗劑及6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺。 5HT3-拮抗劑組分(a)之劑量/單位形式在1 µg至300 mg之範圍內;且6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)之劑量/單位形式在0.125 mg至3000 mg之範圍內。 具體而言,根據此第一態樣,本發明提供呈劑量單位形式之醫藥組合物,其包含: (a) 5HT3-拮抗劑,其量/單位形式為1 µg至300 mg;及 (b) 選自由以下組成之群之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺:外消旋物或其醫藥上可接受之鹽,其量/單位形式等效於0.25 mg至84 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其量等效於0.125 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;及(R)/(S)-混合物,其量/單位形式為50 mg至3000 mg,包括等效於0.125 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量/單位形式,或 選自由以下組成之群之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺:外消旋物或其醫藥上可接受之鹽,其量/單位形式等效於0.25 mg至90 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其量等效於0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;及(R)/(S)-混合物,其量/單位形式為50 mg至3000 mg,包括等效於0.125 mg至45 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量/單位形式; 與醫藥載劑或媒劑之混合物。 較佳地,5HT3-拮抗劑之量/單位形式至少高達顯示有效或經核凖用於預防或治療手術後噁心及嘔吐或用於預防化學療法誘導之噁心及嘔吐之兒童或成人劑量,且可高達該劑量之6倍。 具體而言,根據第一實施例,本發明提供由呈劑量單位形式之醫藥組合物組成之固定劑量組合,該醫藥組合物包含選自由以下組成之群之作為組分(a)之5HT3-拮抗劑:阿紮司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於5 mg至10 mg阿紮司瓊鹽酸鹽;多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其甲磺酸鹽一水合物,其量/單位形式(以多拉司瓊甲磺酸鹽計)為20 mg至200 mg;格拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼;昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽二水合物,其量/單位形式等效於2 mg至32 mg、通常2 mg至16 mg昂丹司瓊鹼;帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於0.1 mg至2 mg、通常0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼;雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於2.5 µg至100 mcg雷莫司瓊鹽酸鹽;及托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、尤其其鹽酸鹽,其量/單位形式等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼;及作為組分(b)之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺,其量/單位形式為0.125 mg至3000 mg;與醫藥載劑或媒劑之混合物。 較佳地,在該醫藥組合物中,該5HT3-拮抗劑係昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物,其量/單位形式等效於2 mg至32 mg昂丹司瓊鹼,且該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其量/單位形式為0.125 mg至42 mg或其量/單位形式為0.125 mg至45 mg。 更具體而言,6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)之劑量/IR-單位形式通常為0.125 mg至1500 mg、有利地1.6 mg至1500 mg、較佳地1.625 mg至1500 mg,此端視安全性及耐受性而定[與5HT3-拮抗劑組分(a)組合]。 6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之該劑量/IR-單位形式通常將在1.5 mg至1500 mg之範圍內,此端視安全性及耐受性而定(與5HT3-拮抗劑組合)。 根據此第一實施例,若固定劑量組合之該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)係普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物,則劑量範圍/單位形式等效於0.125 mg至42 mg,通常為選自由以下組成之群之範圍:1.5 mg至42 mg、1.6 mg至42 mg、1.625 mg至42 mg、3 mg至42 mg、大於4.5 mg至42 mg、大於6 mg至42 mg及6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物,此端視安全性及耐受性而定(與5HT3-拮抗劑組合)。 在一些情形下,尤其對於在治療開始時之使用,根據此第一實施例,該醫藥組合物中之該普拉克索係以等效於0.125 mg至21 mg之量/單位形式或以等效於0.125 mg至10 mg、有利地1.5 mg至10 mg、更有利地1.6 mg至10 mg、較佳地1.625 mg至10 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之劑量範圍/單位形式存在,此端視安全性及耐受性而定(與5HT3-拮抗劑組合)。 若固定劑量組合之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)係(R)/(S)-混合物,則劑量範圍/單位形式將為50 mg至3000 mg,包括等效於0.125 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量/單位形式。 呈(R)/(S)-混合物形式之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量/IR-單位形式將在1.5 mg至1500 mg之範圍內,此端視安全性及耐受性而定(與5HT3-拮抗劑組合)。上述範圍可包括在較寬劑量範圍內,其包含較低6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺劑量/IR單位形式。該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺較寬劑量範圍/單位形式可為0.125 mg至1500 mg、有利地1.5 mg至1500 mg、較佳地1.6 mg至1500 mg。具體而言,呈(R)/(S)-混合物形式之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量/IR-單位形式將在50 mg至1500 mg之範圍內,包括等效於0.125 mg至21 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量,此端視安全性及耐受性而定(與5HT3-拮抗劑組合)。 若該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索,則劑量範圍/IR-單位形式等效於0.125 mg至21 mg、較佳地大於6 mg至21 mg或6.5 mg至21 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物,此端視安全性及耐受性而定(與5HT3-拮抗劑組合)。通常,若該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索二鹽酸鹽一水合物,則劑量範圍係0.125 mg至10 mg、有利地1.5 mg至10 mg /IR-單位形式,此端視安全性及耐受性而定(與5HT3-拮抗劑組合)。若5HT3-拮抗劑係昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物,則與普拉克索二鹽酸鹽一水合物組合之昂丹司瓊劑量/IR單位形式將等效於2 mg至16 mg或4 mg至16 mg昂丹司瓊鹼。上述普拉克索二鹽酸鹽一水合物劑量範圍可包括在較寬劑量範圍內,其包含較低普拉克索二鹽酸鹽一水合物劑量/IR單位形式。該普拉克索二鹽酸鹽一水合物較寬劑量範圍/單位形式可為0.125 mg至10 mg、1.5 mg至10 mg、1.6 mg至10 mg或1.625 mg至10 mg /IR-單位形式。 包括緩慢釋放組合物及經皮治療系統(例如經皮貼片)之ER調配物中6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量/單位形式將在3 mg至3000 mg之範圍內,此端視耐受性而定(與5HT3-拮抗劑組合)。 若該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索,則劑量範圍/ER-單位形式將等效於1.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。有利地,若該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索,則該劑量範圍/ER-單位形式將等效於選自由以下組成之群之範圍:大於4.5 mg至42 mg、較佳地大於6 mg至42 mg及6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 通常,若該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索二鹽酸鹽一水合物,則劑量範圍/ER-單位形式將為1.5 mg至20 mg、通常3 mg至20 mg。有利地,若該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,則該劑量範圍/ER-單位形式將等效於大於4.5 mg至20 mg、較佳地大於6 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 若5-HT3拮抗劑係昂丹司瓊,則劑量/ER-單位形式將在4 mg至32 mg或8 mg至32 mg之範圍內。 若5-HT3拮抗劑係多拉司瓊,則與上述劑量/單位形式之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合之劑量/單位形式將在1.5 mg至200 mg、較佳地20 mg至200 mg之範圍內(以多拉司瓊甲磺酸鹽計)。根據此第一實施例,若固定劑量組合之該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)在包括緩慢釋放組合物及經皮治療系統(例如經皮貼片)之ER調配物中係(R)/(S)-混合物,則該劑量範圍/ER-單元將為150 mg至3000 mg、有利地300 mg至3000 mg,包括等效於3 mg至42 mg、較佳地大於6 mg至42 mg或6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之(S)-鏡像異構物量/單位形式,此端視耐受性而定(與5HT3-拮抗劑組合)。 根據此第一實施例,若固定劑量組合之該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)係外消旋物,則該劑量範圍/ER-單位形式將等效於選自由以下組成之群之範圍:大於9 mg至42 mg、較佳地大於12 mg至42 mg及13 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 根據又一實施例,本發明提供由醫藥組合物組成之醫藥固定劑量組合,該醫藥組合物包含呈至少高達顯示為有效或經核凖用於預防及治療手術後噁心及嘔吐或用於預防化學療法誘導之噁心及嘔吐之兒童或成人劑量之量/單位形式之5HT3-拮抗劑作為組分(a),及有效劑量/單位形式之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺作為組分(b),與醫藥載劑或媒劑之混合物。根據此本發明之第四態樣之有利的醫藥組合物包含: (a) 5HT3-拮抗劑,其量至少高達顯示為有效或經核凖用於預防及治療手術後噁心及嘔吐或用於預防或治療化學療法誘導之噁心及嘔吐之兒童或成人劑量;及 (b) 普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其量至少高達經核凖用於治療帕金森氏病之劑量; 與醫藥載劑或媒劑之混合物。 根據本發明之此另一態樣之較佳醫藥組合物包含: (a) 選自由以下組成之群之5HT3-拮抗劑:昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽,其量以昂丹司瓊計為2 mg至32 mg、4 mg至32 mg或4 mg至16 mg;及 (b) 選自由以下組成之群之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺普拉克索及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物,其量等效於0.125 mg至42 mg或(尤其在治療開始時) 1.5 mg至20 mg或大於6 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;與醫藥載劑或媒劑之混合物。 更具體而言,在該固定劑量組合中,該6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組分(b)係普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其劑量範圍/IR-單位形式選自由以下組成之群:大於4.5 mg至21 mg、大於6 mg至21 mg及6.5 mg至21 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物;或其劑量範圍/ER-單位形式選自由以下組成之群:大於4.5 mg至42 mg、大於6 mg至42 mg及6.5 mg至42 mg。
醫藥組合物
對於與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺組合治療突觸核蛋白病症之預期用途而言,將5HT3-拮抗劑調配於醫藥組合物中,其中該5HT3-拮抗劑與醫藥載劑或媒劑混合。具體而言,如上文所陳述,根據本發明,通常將上文所提及之5HT3-拮抗劑與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺分開或一起調配於醫藥組合物中,其可用作供治療患有突觸核蛋白病症之患者之藥劑。 醫藥組合物可調配於諸如錠劑或明膠膠囊之口服形式中,其中將6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、或5HT3-拮抗劑、或兩種活性成分與載劑或媒劑混合,該載劑或媒劑可包括稀釋劑,例如纖維素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖;潤滑劑,例如酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化矽或滑石;及(若需要)黏合劑,例如矽酸鎂鋁、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯基吡咯啶酮。 該等口服形式可為經蔗糖或經多種聚合物包衣之錠劑;或者,錠劑可藉由使用載劑,例如丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物;纖維素衍生物,例如羥丙基乙基纖維素;或其他適當材料來製造,以藉由逐漸釋放預定量之6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)或5HT3-拮抗劑或兩種活性成分而具有延長或延遲活性。口服調配物亦可呈膠囊形式,此容許延長釋放6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物)或5HT3-拮抗劑或兩種活性成分。 醫藥組合物亦可調配於TTS (例如貼片調配物)中,其中活性成分或活性成分之混合物可包含佐劑,例如D-山梨醇、明膠、高嶺土、對羥苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、丙二醇、對羥苯甲酸丙酯、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、酒石酸、二氧化鈦及純化水。貼片調配物亦可含有皮膚滲透性增強劑,例如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)、三乙酸甘油酯或二乙二醇單乙醚。 「經皮藥物遞送系統」使用經皮藥物調配物及納入此等經皮藥物調配物之經皮貼片提供經皮遞送。舉例而言,經皮藥物遞送系統可包括包含5HT3-拮抗劑(例如昂丹司瓊)之組合物,其呈貼片、乳膏、凝膠、洗劑或糊劑形式。經皮調配物之實例可包括(但不限於)如US 6,562,368中所闡述之彼等;如US 7,029,694、US 7,179,483、US 8,241,662及US 2009/0018190中所闡述之經皮凝膠調配物;如WO 2005/039531、US 2007/022379、US 2010/0216880、US 2014/0037713及US 8,652,491中所闡述之可用於局部或經皮施加之經皮或經黏膜醫藥調配物,例如溶液、乳膏、洗劑、噴霧劑、軟膏劑、凝膠、氣溶膠及貼片藥物遞送物;如WO2013/061969及US 2014/0271796中所闡述之經皮吸收製劑,其揭示內容以引用方式全部併入本文中。經皮貼片亦可包括(但不限於)具有內置剛性導管之貼片幫浦,該導管具有撓性特徵及/或撓性導管附接件,如US 9,782,536中所闡述;選擇性活化貼片幫浦,如US 9,724,462中所闡述;附接至無線通信系統之貼片幫浦,如US 9,623,173中所闡述;適合貼片幫浦,如US 9,616,171中所闡述;輸注幫浦,如US 8,915,879中所闡述;可攜式輸注藥物遞送,如US 8,480,649中所闡述;微型幫浦,如US 8,282,366中所闡述;及貼片幫浦,如US 7,828,771中所闡述;其揭示內容以引用方式全部併入本文中。其他經皮貼片可包括(但不限於)其中奧昔布寧(oxybutynin)納入黏著劑層組合物中之貼片,該黏著劑層組合物包含基於丙烯酸之聚合物作為黏著基劑,且基於丙烯酸之聚合物係聚甲基丙烯酸甲酯與聚丙烯酸酯之共聚物,如US 8,802,134中所闡述;由支撐層及配置於支撐層之至少一個表面上之黏著劑層組成之貼片,如US 8,877,235中所闡述;使用單甘油酯或脂肪酸之單甘油酯之混合物作為皮膚滲透增強劑之貼片,如US 5,441,740及US 5,500,222中所闡述;使用單甘油酯或單甘油酯加乳酸酯之混合物作為皮膚滲透增強劑之貼片,如US 5,686,097、US 5,747,065、US 5,750,137及US 5,900,250中所闡述;在儲存庫之皮膚近側表面上具有非速率控制連接層且不影響藥物釋放之貼片,如US 5,614,211及US 5,635,203中所闡述;使用三乙酸甘油酯作為滲透增強劑之貼片,如US 5,212,199、US 5,227,169、US 5,601,839及US 5,834,010中所闡述;具有呈自黏著層形式之基質團塊且其中基質團塊由含有銨基之(甲基)丙烯酸酯共聚物組成之貼片,如US 6,555,129中所闡述;經皮貼片,如US 6,743,441;7,081,249;US 7,081,250;US 7,081,251;US 7,081,252及US 7,087,241中所闡述;其揭示內容以引用方式全部併入本文中。較佳地,經皮藥物遞送系統係貼片、貼片幫浦、輸注幫浦或微型幫浦。 在上述醫藥組合物中,較佳5HT3-拮抗劑活性成分係昂丹司瓊鹼或其鹽酸鹽二水合物、或多拉司瓊鹼或多拉司瓊甲磺酸鹽一水合物,且較佳6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺活性成分係普拉克索鹼或普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 在用於經口、皮下、靜脈內、經皮或局部投與之本發明之醫藥組合物中,活性成分較佳係以劑量單位形式與經典醫藥載劑或媒劑混合投與。 欲投與患者之呈單一劑量之活性成分劑量(亦即量)可端視患者之年齡、體重及健康狀況而大幅改變。此劑量包括根據各5HT3-拮抗劑之功效及患者年齡之1 µg至300 mg 5HT3-拮抗劑及根據患者年齡之1.5 mg至1500 mg 6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺之劑量,藉由靜脈內、皮下、經口或透皮投與並根據各活性成分之劑量強度一天一至三次投與。 若5HT3-拮抗劑係昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物,則該劑量在2 mg至32 mg、4 mg至32 mg或4 mg至16 mg之範圍內(以昂丹司瓊鹼計);且若6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺係普拉克索二鹽酸鹽一水合物,則該劑量在0.125 mg至42 mg、較佳地1.5 mg至42 mg或(尤其在治療開始時) 1.5 mg至20 mg之範圍內。
較佳組合物有利地將含有普拉克索或其醫藥上可接受之鹽,其量/單位形式等效於大於4.5 mg至42 mg、有利地大於6 mg至42 mg或6.5 mg至42 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物。 在起始治療之情形下,該普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物係呈等效於大於4.5 mg至20 mg、大於6 mg至20 mg或6.5 mg至20 mg普拉克索二鹽酸鹽一水合物之量。 所有上述普拉克索劑量範圍/單位形式亦包括低劑量,其可尤其在起始滴定普拉克索日劑量之情形下使用。然而,根據本發明,在利用上述組合(包括固定劑量組合)對突觸核蛋白病症之治療中,治療有效之普拉克索或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物劑量方案等效於大於4.5 mg/天至42 mg/天、較佳地大於6 mg/天至42 mg/天普拉克索二鹽酸鹽一水合物。本發明之組合藉由容許投與高於經核凖用於緩解帕金森氏病之運動症狀之最大建議劑量之普拉克索劑量亦將容許完全表現普拉克索效能,並代表治療突觸核蛋白病症之新手段,該突觸核蛋白病症為(例如)帕金森氏病、路易氏體病(LBD)或路易氏體失智症(DLB)、與葡萄糖腦苷脂酶(GBA)突變相關之帕金森氏病症、阿茲海默氏病、AD路易氏體變異型、腦內鐵沈積性神經退化症及多系統萎縮。 本發明之醫藥組合物與經典賦形劑一起調配以適用於多種投與方式。特別有利的係呈以下形式之調配物:錠劑、多分數錠劑、包衣錠劑、口溶錠劑、延長釋放錠劑、硬或軟膠囊、延長釋放膠囊、用於經皮投與之貼片、液體口服溶液、呈預定單位形式之糖漿或懸浮液及用於靜脈內或皮下投與之小瓶。 因此,舉例而言,欲與6-丙基胺基-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(較佳地普拉克索二鹽酸鹽一水合物,其量/IR-單位形式為0.125 mg至21 mg、較佳地3 mg至21 mg,或在一些情形下,其量/IR-單位形式為0.125 mg至10 mg、通常1.5 mg至10 mg、較佳地1.6 mg至10 mg,欲以0.375 mg至42 mg、在一些情形下3 mg至20 mg、較佳地大於6 mg至20 mg之日劑量投與)組合投與之本發明之醫藥組合物可包含:阿洛司瓊鹽酸鹽,其量/單位劑量(以阿洛司瓊計)為0.25 mg至2 mg,欲以0.25 mg至3 mg之日劑量投與;阿紮司瓊鹽酸鹽,其量/單位劑量為5 mg至10 mg,欲以15 mg至20 mg之日劑量投與;多拉司瓊甲磺酸鹽一水合物,其量/單位劑量(以多拉司瓊甲磺酸鹽計)為25 mg至200 mg,欲以75 mg至200 mg之日劑量投與;格拉司瓊鹽酸鹽,其量/單位劑量等效於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼,欲以1.5 mg至8 mg之日劑量投與;昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物,其量/單位劑量等效於2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼,欲以6 mg至32 mg之日劑量投與;帕洛諾司瓊鹽酸鹽,其量/單位劑量等效於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼,欲以0.75 mg至2 mg之日劑量投與;雷莫司瓊鹽酸鹽,其量/單位劑量為50 µg至20 mg,欲以75 mcg至40 mg之日劑量投與;及托烷司瓊鹽酸鹽,其量/單位劑量等效於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼,欲以7.5 mg至20 mg之日劑量投與。 在兒童或肥胖患者之情形下,可基於體重決定5HT3-拮抗劑日劑量。因此,舉例而言,阿紮司瓊鹽酸鹽可以0.4-0.5 mg/kg之日劑量投與,多拉司瓊甲磺酸鹽可以9-9.5 mg/kg之日劑量投與,格拉司瓊鹽酸鹽可以0.09-0.11 mg/kg之日劑量投與,昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物可以0.45-0.55 mg/kg之日劑量投與,帕洛諾司瓊鹽酸鹽可以0.03 mg/kg之日劑量投與且托烷司瓊鹽酸鹽可以0.5-0.6 mg/kg之日劑量投與。 實例1 測試5HT3-拮抗劑預防普拉克索在人類中之胃腸(GI)不良效應(AE)之能力。 在接受單一口服劑量之普拉克索二鹽酸鹽一水合物(「普拉克索」)加或不加單一口服劑量之昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物(「昂丹司瓊」)之個體中進行I期研究。研究係單中心、單盲研究。 研究之目標係證實,昂丹司瓊可安全地減弱普拉克索之胃腸副作用,該普拉克索係以等效於或高於在帕金森氏病之治療中經核凖或在臨床試驗中顯示為有效治療抑鬱症之彼等之劑量給出。 為入選研究,參與者符合以下納入/排除關鍵準則:
關鍵納入準則
1. 男性及女性個體年齡為20-45歲,包括20歲及45歲。 2. 具有生育可能性之女性必須同意禁欲或者自篩選期直至研究結束訪視後14天使用任兩種以下醫學上可接受之避孕形式:具有殺精子軟膏之保險套、具有殺精子軟膏之橫膈膜或宮頸帽、或宮內節育器(IUD)。男性伴侶已行輸精管切除術之女性必須同意使用另一種醫學上可接受之避孕形式。作為安全預防措施,個體必須同意在最終訪視後實踐上述節育方法達14天。 3. 定義為手術絕育(子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管結紮後之狀態)或絕經後達至少12個月之無生育可能性之女性不需要在研究期間避孕。原因必須記錄在源文件中。 4. 女性伴侶具有生育可能性之男性必須同意自篩選期直至研究結束訪視後14天使用高度有效之醫學上可接受之避孕形式。女性伴侶具有生育可能性之自身手術絕育(輸精管切除術後之狀態)之男性必須同意在同一時間段內使用具有殺精劑之保險套。作為安全預防措施,男性個體必須同意在最終訪視後實踐上述節育方法達14天。 5. 個體必須身體健康,如藉由其病歷所確定,包括個人及家庭精神病史及體檢結果、心電圖(ECG)、生命徵象及實驗室測試。具有醫學異常之個體僅可在研究者或指定者認為該異常將不對個體之健康引入顯著附加風險或干擾研究目標時納入。 6. 個體必須能夠清楚且可靠地傳達其醫學病況之變化。 7. 個體之身體質量指數(BMI)介於19.0 kg/m
2
與32.0 kg/m
2
(包括該二者)之間。 8. 個體能夠同時吞嚥多個丸劑或膠囊。 9. 個體必須簽署知情同意書,此表明其瞭解研究之目的及其所需程序,並願意參與研究且遵守研究程序及限制。
關鍵排除準則:
排除個體入選研究之準則如下: 1. 在試驗期間可干擾個體安全之任何臨床上相關之急性或慢性疾病皆使其暴露於不應有之風險下或干擾研究目標。 2. 曾經有或現有已知會干擾研究藥物之吸收、分佈、代謝或排泄之胃腸病、肝病或腎病或其他病狀。 3. 物質濫用史、已知藥物成癮或對濫用藥物或酒精測試陽性。 4. 藥物或其他嚴重過敏史。 5. 已知對普拉克索、或對昂丹司瓊或類似血清素受體拮抗劑、或對阿瑞匹坦(aprepitant)或類似物質P/NK1受體拮抗劑之過敏性。 5. 曾經有及/或當前有篩選時、第-1天或投藥前導致QT延長或第1度AV阻滯(男性≥ 450 QTcF且女性≥ 470 QTcF)之QT間期延長、先天性長QT症候群、電解質異常(例如低鉀血症或低鎂血症)、鬱血性心臟衰竭、緩慢性心律不整或其他藥用產品。 7. 利用具中樞活性之藥物或止吐劑在研究開始之1個月內進行治療。 8. 煙草或尼古丁(nicotine)使用者(在入選研究之前停止使用煙草或尼古丁1年或以上之個體除外)。 9. 過量地每日食用含有黃嘌呤之飲料(即> 500 mg/天之咖啡因(caffeine))。 10. 在研究進行期間(自篩選訪視直至最後投用研究藥物)不願縮短長時間劇烈體育鍛煉之個體。 11. 針對肝炎B表面抗原、肝炎C抗體測試結果陽性。 12. 針對HIV 1或HIV 2血清學測試結果陽性。 13. 可能在研究期間需要任一內科治療或牙科治療。 14. 在第-1天入院前14天內使用任何處方或非處方藥物。另外,任何具有中樞效應之藥物在入院前(第-1天)禁止達等於藥物半衰期5倍之時期,此時期應長於14天。 15. 個體在研究期間不太可能合作,及/或可疑地順從研究者之意見。 16. 在緊急情形下無法聯繫到個體。 17. 在研究開始之30天內攝入研究藥物。 18. 在最後6個月內顯示自殺意念之證據,如在篩選時藉由C-SSRS (Columbia Suicide Severity Rating Scale)所評價。 入選研究後,參與者接受每天早上給予一次之單一遞增口服劑量之普拉克索(研究1期)。普拉克索之起始劑量為0.5 mg且劑量每天增加0.5 mg增量。一旦個體達到其第一不可耐受劑量(FID-1),則中斷向上之劑量遞增。第一不可耐受劑量(FID)定義如下: - 一次(1)嘔吐發作;或 -兩次(2)干嘔發作,或 - 一次(1)持續1小時以上之嚴重噁心(3級;定義為噁心干擾日常生活之活動或經口熱量或流體攝入不足;管餵食、全靜脈營養或住院治療)之發作,或 -三次(3)中度噁心(2級;定義為主觀症狀,但不干擾日常生活之活動)每4小時一次之連續發作,或 -一次(1)中度腹瀉(2級;定義為多於基線狀態4-6次糞便)發作。 當個體達到單獨普拉克索之FID-1時,使個體清除至少5天並然後進入研究2期,在此期間個體接受單次每日口服劑量之普拉克索(以0.5 mg開始並以0.5 mg增量向上滴定)連同口服昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物(10 mg,等效於8 mg昂丹司瓊鹼),直至個體再次達到上文所定義之不可耐受劑量為止。將口服普拉克索加口服昂丹司瓊之FID稱為FID-2. 若個體在2期期間在與FID-1相比相同或較低之劑量下達到FID-2,且假如研究者判斷不存在安全性問題且個體同意,則個體在第二天接受與FID-2劑量相同劑量之普拉克索連同較高劑量之口服昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物(20 mg,等效於16 mg昂丹司瓊鹼),且方案指定該個體應繼續用較高劑量之口服昂丹司瓊鹽酸鹽二水合物(20 mg,等效於16 mg昂丹司瓊鹼)調定剩餘劑量,直至其達到不可耐受劑量(FID2+)為止。方案之所有其他規定保持不變。評價與針對劑量遞增日所計劃之彼等相同。 在每一研究日期,在藥物投與後針對AE、生命徵象、ECG對個體進行隨訪長達8小時。另外,在篩選及研究結束時採用實驗室組。 三名個體入選研究。下表1匯總個體之人口統計特徵。
表 1. 入選研究之個體之人口統計特徵
所有個體在研究期間皆達到FID-1 (單獨普拉克索)。劑量限制性毒性在全部5名個體中係胃腸不良事件。對於所有個體,FID-2皆高於FID-1。在研究之2期期間,5名個體中之3名耐受方案容許之最大普拉克索劑量(6 mg)且因此該等個體未達到FID-2 (普拉克索與昂丹司瓊)。換言之,伴隨投與昂丹司瓊及普拉克索防止與高劑量之普拉克索相關之劑量限制性胃腸不良事件之發生。表2列示每一個體之FID-1值(單獨普拉克索)及FID-2值(普拉克索+昂丹司瓊)。
表 2. 第一不可耐受劑量 (FID) 值之列示
如下表3中所顯示,在所有個體中2期期間之最大耐受劑量(MTD)高於1期期間之MTD,且在2名個體中,MTD-2增加大於3倍。
表 3. 最大耐受劑量 (MTD) 之列表
MTD:最大耐受劑量 綜上所述,結果顯示,共投與昂丹司瓊與普拉克索減弱利用單獨普拉克索所報告之劑量限制性胃腸不良效應,由此顯示5HT3-拮抗劑使得能夠以原本在投與單獨普拉克索時不耐受之劑量將普拉克索投與人類。 總之,共投與昂丹司瓊及普拉克索抑制與單獨給出之普拉克索相關之胃腸AE之發生,由此使得普拉克索之劑量安全且耐受程度上升超過2倍,從而使此得藥物之效能顯著更大。 參考文獻 - Al-Mansoori等人,2013: Al-Mansoori KM, Hasan MY, Al-Hayani A, El-Agnaf M, 「
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