一些實施例提供式(I)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。一些實施例提供式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。一些實施例提供式(I)化合物之溶劑合物。在一些實施例中,式(I)化合物係外消旋化合物。在一些實施例中,式(I)化合物係非鏡像異構混合物。在一些實施例中,式(I)化合物係(R)-立體異構物。在一些實施例中,式(I)化合物係(S)-立體異構物。 在一些實施例中,R
1
、R
2
、R
3
及R
4
係各自獨立地選自由以下組成之群:H、氘、-NH
2
、-NHR
7
、NR
7
R
7
、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C
1
至C
6
烷氧基及視情況經取代之C
1
至C
6
烷基、
及
。在一些實施例中,R
1
、R
2
、R
3
及R
4
中之至少一者係
或
。在一些實施例中,當R
1
、R
2
、R
3
及R
4
中之任一者係
時,則X
2
係(CH
2
)
n
、(CD
2
)
n
、(CF
2
)
n
、C=O、[(CH
2
)
p
-NH-(CH
2
)
q
]
t
及[(CH
2
)
p
-O-(CH
2
)
q
]
t
。在一些實施例中,當R
1
、R
2
、R
3
及R
4
中之任一者係
時,則X
2
不係NH或N-(視情況經取代之C
1
至C
6
烷基)。 在一些實施例中,R
2
、R
3
及R
4
各自係H。在一些實施例中,R
1
、R
3
及R
4
各自係H。在一些實施例中,R
1
係
或
。在一些實施例中,R
2
係
或
。在一些實施例中,R
1
係
。在一些實施例中,R
1
係
。在一些實施例中,R
2
係
。在一些實施例中,R
2
係
。 在一些實施例中,R
1
之鹵素係氟或氯。在一些實施例中,R
1
之視情況經取代之C
1
至C
6
烷基係經鹵素取代。在一些實施例中,R
1
之視情況經取代之C
1
至C
6
烷氧基係經鹵素取代。在一些實施例中,R
1
之視情況經取代之C
1
至C
6
烷基係未經取代之C
1
至C
6
烷基,例如甲基、乙基、異丙基或第三丁基。在一些實施例中,R
1
之視情況經取代之C
1
至C
6
烷基係未經取代之C
1
至C
6
烷氧基,例如甲氧基、乙氧基或異丙氧基。 在一些實施例中,R
5
係選自由以下組成之群:H、氘、視情況經取代之C
1
至C
6
烷基及鹵素。在一些實施例中,R
5
係H。在一些實施例中,R
5
係氘。在一些實施例中,R
5
係視情況經取代之C
1
至C
6
烷基。在一些實施例中,視情況經取代之C
1
至C
6
烷基係未經取代之C
1
至C
6
烷基,例如甲基、乙基、異丙基或第三丁基。在一些實施例中,R
5
係鹵素。在一些實施例中,R
5
係氯或氟。在一些實施例中,R
5
不係鹵素。 在一些實施例中,R
6
係選自由以下組成之群:H、氘、視情況經取代之C
1
至C
6
烷基及視情況經取代之C
2
至C
6
烯基。在一些實施例中,R
6
係H。在一些實施例中,R
6
係氘。在一些實施例中,R
6
係視情況經取代之C
1
至C
6
烷基。在一些實施例中,R
6
係視情況經取代之C
2
至C
6
烯基。在一些實施例中,視情況經取代之C
1
至C
6
烯基係未經取代之C
1
至C
6
烯基,例如乙烯基、烯丙基或丙烯基。在一些實施例中,視情況經取代之C
1
至C
6
烷基係未經取代之C
1
至C
6
烷基,例如甲基、乙基、異丙基或第三丁基。 在一些實施例中,R
7
係選自由以下組成之群:視情況經取代之C
3
至C
10
環烷基、視情況經取代之C
6
至C
10
芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之3員至10員雜環基及視情況經取代之C
1
至C
10
烷基。 在一些實施例中,R
7
係視情況經取代之C
3
至C
10
環烷基。在一些實施例中,R
7
係視情況經取代之C
6
至C
10
芳基。在一些實施例中,R
7
係視情況經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中,R
7
係視情況經取代之3員至10員雜環基。在一些實施例中,R
7
係視情況經取代之C
1
至C
10
烷基。在一些實施例中,R
7
係未經取代之C
3
至C
10
環烷基。在一些實施例中,R
7
係未經取代之C
6
至C
10
芳基。在一些實施例中,R
7
係未經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中,R
7
係未經取代之3員至10員雜環基。在一些實施例中,R
7
係未經取代之C
1
至C
10
烷基。 在一些實施例中,R
7
係單取代C
6
芳基。在一些實施例中,R
7
係二取代C
6
芳基。在一些實施例中,R
7
係三取代C
6
芳基。在一些實施例中,R
7
係經取代之5員或6員雜芳基。在一些實施例中,R
7
係單取代5員或6員雜芳基。在一些實施例中,R
7
係二取代5員或6員雜芳基。在一些實施例中,R
7
係三取代5員或6員雜芳基。 在一些實施例中,X係選自由以下組成之群:CH
2
、(CH
2
)
2
、CH(R
6
)及C=O。在一些實施例中,X係CH
2
。在一些實施例中,X係(CH
2
)
2
。 在一些實施例中,X係CH(R
6
)。在一些實施例中,X係C=O。 在一些實施例中,X
2
係選自由以下組成之群:(CH
2
)
n
、(CD
2
)
n
、(CF
2
)
n
、C=O、NH、N-(視情況經取代之C
1
至C
6
烷基)、[(CH
2
)
p
-NH-(CH
2
)
q
]
t
及[(CH
2
)
p
-O-(CH
2
)
q
]
t
。在一些實施例中,X
2
係(CH
2
)
n
。在一些實施例中,X
2
係(CD
2
)
n
。在一些實施例中,X
2
係(CF
2
)
n
。在一些實施例中,X
2
係C=O。在一些實施例中,X
2
係NH。在一些實施例中,X
2
係N-(視情況經取代之C
1
至C
6
烷基)。在一些實施例中,X
2
係[(CH
2
)
p
-O-(CH
2
)
q
]
t
。在一些實施例中,X
2
係[(CH
2
)
p
-NH-(CH
2
)
q
]
t
。 在一些實施例中,X
3
係選自由以下組成之群:NH、O及S。在一些實施例中,X
3
係O。在一些實施例中,X
3
係S。 在一些實施例中,m係1、2、3、4或5。在一些實施例中,m係1。在一些實施例中,m係2。在一些實施例中,m係3。在一些實施例中,m係4。在一些實施例中,m係5。在一些實施例中,m係1且X
2
係NH。 在一些實施例中,n係0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中,n係0。在一些實施例中,n係1。在一些實施例中,n係2。在一些實施例中,n係3。在一些實施例中,n係4。在一些實施例中,n係5。在一些實施例中,n係6。在一些實施例中,n係7。在一些實施例中,n係8。在一些實施例中,n係9。在一些實施例中,n係10。 在一些實施例中,p及q獨立地係0、1、2、3、4、5或6。在一些實施例中,p及q獨立地係0。在一些實施例中,p及q獨立地係1。在一些實施例中,p及q獨立地係2。在一些實施例中,p及q獨立地係3。在一些實施例中,p及q獨立地係4。在一些實施例中,p及q獨立地係5。在一些實施例中,p及q獨立地係6。 在一些實施例中,p係0。在一些實施例中,p係1。在一些實施例中,p係2。在一些實施例中,p係3。在一些實施例中,p係4。在一些實施例中,p係5。在一些實施例中,p係6。在一些實施例中,q係0。在一些實施例中,q係1。在一些實施例中,q係2。在一些實施例中,q係3。在一些實施例中,q係4。在一些實施例中,q係5。在一些實施例中,q係6。在一些實施例中,p及q各自係0、1、2、3、4、5或6。 在一些實施例中,t係0、1、2、3或4。在一些實施例中,t係0。在一些實施例中,t係1。在一些實施例中,t係2。在一些實施例中,t係3。在一些實施例中,t係4。 在一些實施例中,式(I)化合物係選自:
及
, 或上述之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及組合。 一些實施例提供醫藥組合物,其包含式(I)化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑。一些實施例提供醫藥組合物,其包含式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種醫藥上可接受之載劑。式(I)化合物之定義與上文所闡述之彼等定義相同。 一些實施例提供治療、改善或預防與GSPT1功能或不平衡相關之疾病、病症或病狀之方法,其包含投與治療有效量之式(I)化合物。一些實施例提供治療、改善或預防與蛋白質功能或不平衡相關之疾病、病症或病狀之方法,其包含向有需要之個體投與式(I)化合物之溶劑合物之醫藥上可接受之鹽。式(I)化合物之定義與上文所闡述之彼等定義相同。 在用於治療、改善或預防與GSPT1功能或不平衡相關之疾病、病症或病狀之方法之一些實施例中,該疾病、病症或病狀係選自癌症(例如,乳癌、肺癌、白血病、淋巴瘤、肝細胞癌、胃癌或前列腺癌)及星形膠質細胞增生。在一些實施例中,癌症係乳癌。在一些實施例中,癌症係肺癌。在一些實施例中,癌症係白血病。在一些實施例中,癌症係淋巴瘤。在一些實施例中,癌症係肝細胞癌。在一些實施例中,癌症係胃癌。在一些實施例中,癌症係前列腺癌。在一些實施例中,該疾病、病症或病狀係星形膠質細胞增生。 在用於治療、改善或預防與GSPT1功能或不平衡相關之疾病、病症或病狀之方法之一些實施例中,式(I)化合物係與第二治療劑組合投與。在一些實施例中,該第二治療劑係選自由以下組成之群:抗發炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫阻抑劑。在一些實施例中,該第二治療劑係抗癌劑。 一些實施例提供抑制GSPT1活性之方法,其包含使細胞與式(I)化合物接觸。一些實施例提供抑制GSPT1活性之方法,其包含使細胞與式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽接觸。式(I)化合物之定義與上文所闡述之彼等定義相同。 一些實施例提供治療、改善或預防與GSPT1功能失常相關之疾病、病症或病狀之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,該疾病、病症或病狀係癌症。在一些實施例中,癌症係選自乳癌、肺癌、白血病、淋巴瘤、肝細胞癌、胃癌及前列腺癌。在一些實施例中,該疾病、病症或病狀係星形膠質細胞增生。 一些實施例提供治療、改善或預防與選自以下之蛋白質相關之疾病、病症或病狀之方法:細胞介素、aiolos、ikaros、helios、CK1-α及上述任一者之組合,該方法包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中,該疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群:發炎、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬關節炎、發炎性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、發炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿茲海默氏病及癌症。 在一些實施例中,式(I)化合物係與第二治療劑組合投與。在一些實施例中,該第二治療劑係選自由以下組成之群:抗發炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫阻抑劑。在一些實施例中,該第二治療劑係抗癌劑。 一些實施例提供抑制蛋白質活性之方法,其包含使細胞與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸,其中該蛋白質係aiolos、ikaros、helios、CK1α、細胞介素或上述任一者之組合。 一些實施例提供降低有需要之個體之皮膚癌風險之方法,其包含投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 一些實施例提供用於治療、改善或預防個體之皮膚病症、疾病或病狀之方法,其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中,該皮膚病症、疾病或病狀係曬傷或皮膚色素過少。 一些實施例提供用於治療、改善或預防個體之皮膚病症、疾病或病狀之方法,其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 一些實施例提供用於增加有需要之個體之皮膚色素沉著之方法,其包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中,該投與包含使皮膚與治療有效量之式(I)或其醫藥上可接受之鹽接觸。 一些實施例提供用於增加有需要之個體之真黑色素含量之方法,其包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中,投與包含使皮膚與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。 一些實施例提供用於增加p53活性之方法,其包含使細胞與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。一些實施例提供用於降低MDM2活性之方法,其包含使細胞與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。 在用於治療、改善或預防與GSPT1功能或不平衡相關之疾病、病症或病狀之方法之一些實施例中,式(I)化合物係與第二治療劑組合投與。在一些實施例中,該第二治療劑係選自由以下組成之群:抗發炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫阻抑劑。在一些實施例中,該第二治療劑係抗癌劑。 在一些實施例中,式(I)化合物係選自由以下組成之群:
及
;及上述之醫藥上可接受之鹽及組合。 在一些實施例中,已知有需要之個體具有野生型GSPT1。在一些實施例中,已知有需要之個體具有異常GSPT1。 一些實施例提供式(I)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在一些實施例中,R
1
、R
2
、R
3
及R
4
係各自獨立地選自由以下組成之群:H、氘、鹵素、氰基、硝基、-NH
2
、-NHR
7
、NR
7
R
7
、視情況經取代之C
1
至C
6
烷氧基、視情況經取代之C
1
至C
6
烷基、
及
。在一些實施例中,R
1
、R
2
、R
3
及R
4
中之至少一者係
或
。 在一些實施例中,R
5
係選自由以下組成之群:H、氘、氟及視情況經取代之C
1
至C
6
烷基。 在一些實施例中,R
6
係選自由以下組成之群:H、氘及視情況經取代之C
1
至C
6
烷基。 在一些實施例中,X係選自由CH
2
及C=O組成之群。 在一些實施例中,X
2
係選自由以下組成之群:(CH
2
)
n
、(CD
2
)
n
、(CF
2
)
n
、C=O、NH、N-(視情況經取代之C
1
至C
6
烷基)、[(CH
2
)
p
-NH-(CH
2
)
q
]
t
及[(CH
2
)
p
-O-(CH
2
)
q
]
t
。 在一些實施例中,X
3
係選自由以下組成之群:NH、O及S。 在一些實施例中,當R
1
、R
2
、R
3
或R
4
中之任一者係
時,X
2
係選自由以下組成之群:(CH
2
)
n
、(CD
2
)
n
、C=O、[(CH
2
)
p
-NH-(CH
2
)
q
]
t
及[(CH
2
)
p
-O-(CH
2
)
q
]
t
。 在一些實施例中,m係1、2、3、4或5。在一些實施例中,n係0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施例中,p及q獨立地係0、1、2、3、4、5或6。在一些實施例中,t係0、1、2、3或4。 在一些實施例中,R
7
係選自由以下組成之群:視情況經取代之C
3
至C
10
環烷基、視情況經取代之C
6
至C
10
芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基、視情況經取代之3員至10員雜環基及視情況經取代之C
1
至C
10
烷基。 在一些實施例中,R
1
係
。在一些實施例中,R
2
係
。在一些實施例中,R
1
係
。在一些實施例中,R
2
係
。在一些實施例中,m係1。在一些實施例中,m係2。在一些實施例中,X
3
係NH。在一些實施例中,X
3
係O。在一些實施例中,X
3
係S。在一些實施例中,X
2
係選自由以下組成之群:(CH
2
)
n
、C=O及[(CH
2
)
p
-NH-(CH
2
)
q
]
t
。在一些實施例中,X
2
係(CH
2
)
n
且n係0、1或2。在一些實施例中,X
2
係[(CH
2
)
p
-NH-(CH
2
)
q
]
t
且p及q獨立地係0、1或2;且t係1或2。在一些實施例中,X
2
係NH或N-(未經取代之C
1
至C
6
烷基)。在一些實施例中,X
2
係NH。 在一些實施例中,R
3
及R
4
係各自獨立地選自由H及鹵素組成之群。在一些實施例中,R
5
係選自由H及氘組成之群。在一些實施例中,R
6
係H。 在一些實施例中,R
7
係選自由以下組成之群:視情況經取代之C
3
至C
10
環烷基、視情況經取代之C
6
至C
10
芳基、視情況經取代之5員至10員雜芳基及視情況經取代之3員至10員雜環基。在一些實施例中,視情況經取代之C
6
至C
10
芳基係單取代苯基。在一些實施例中,視情況經取代之C
6
至C
10
芳基係二取代苯基。在一些實施例中,視情況經取代之C
6
至C
10
芳基係三取代苯基。在一些實施例中,視情況經取代之C
6
至C
10
芳基係經鹵素單取代或獨立地二取代之苯基。 在一些實施例中,視情況經取代之5員至10員雜芳基係獨立地經以下取代之5員或6員雜芳基:鹵素、未經取代之C
1
至C
6
烷基、未經取代之烷基(胺基)或未經取代之(雜環基)烷基。在一些實施例中,視情況經取代之C
6
至C
10
芳基係經未經取代之C
1
至C
6
烷基單取代之苯基。在一些實施例中,視情況經取代之C
6
至C
10
芳基係經以下取代之苯基:-N(CH
3
)
2
、-N(CH
2
CH
3
)
2
、
或
。在一些實施例中,視情況經取代之C
6
至C
10
芳基係經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基:鹵素、未經取代之C
1
至C
6
烷基、-N(未經取代之C
1
至C
6
烷基)(未經取代之C
1
至C
6
烷基)及未經取代之C
1
至C
6
烷氧基。在一些實施例中,視情況經取代之C
6
至C
10
芳基係經1或2個未經取代之C
1
至C
6
烷基及1個或2個鹵素取代之苯基。在一些實施例中,視情況經取代之C
6
至C
10
芳基係經1個未經取代之C
1
至C
6
烷基及1個鹵素取代之苯基。 在一些實施例中,R
1
係視情況經取代之C
1
至C
6
烷基;R
2
係
;R
3
及R
4
獨立地係氫或鹵素;m係1;X
2
係NH;且X
3
係O或S。在一些實施例中,R
1
係未經取代之C
1
至C
6
烷基且X
3
係O。在一些實施例中,R
1
係未經取代之甲基;且R
3
及R
4
二者均係氫。 在一些實施例中,視情況經取代之5員至10員雜芳基係經未經取代之C
1
至C
6
烷基及鹵素取代之5員或6員雜芳基。 一些實施例提供治療、改善或預防與GSPT1相關之疾病、病症或病狀之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽;且其中該疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群:乳癌、肺癌、白血病、淋巴瘤、肝細胞癌、胃癌、前列腺癌及星形膠質細胞增生。 一些實施例提供抑制GSPT1活性之方法,其包含使細胞與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。 一些實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製備用於治療、改善或預防與GSPT1相關之疾病、病症或病狀之藥劑;其中該疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群:乳癌、肝細胞癌、胃癌、前列腺癌及星形膠質細胞增生。 一些實施例提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途,其用於製備用於接觸具有異常GSPT1之細胞之藥劑,藉此抑制GSPT1活性。 較佳實施例之化合物中之一或多者可以其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、活性代謝物、互變異構物或前藥之形式提供。一些實施例可以包含治療有效量之化合物之醫藥組合物提供。在一些實施例中,醫藥組合物亦含有至少一種醫藥上可接受之非活性成分。醫藥組合物可經調配用於靜脈內注射、皮下注射、經口投與、經頰投與、吸入、經鼻投與、局部投與、經皮投與、經眼投與或經耳投與。醫藥組合物可呈以下形式:錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、經鼻噴霧溶液、栓劑、懸浮液、凝膠、膠體、分散液、溶液、乳液、軟膏劑、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。 較佳實施例之醫藥組合物除較佳實施例之化合物以外亦可進一步包含一或多種額外治療活性劑。此等藥劑可包括(但不限於)抗發炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫阻抑劑。 本文中所闡述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優點自以下詳細說明將變得顯而易見。然而,應理解,詳細說明及具體實例儘管指示具體實施例,但僅以說明性方式給出,此乃因熟習此項技術者自此詳細說明可明瞭在本揭示內容之精神及範圍內之各種變化及修改。
定義
除非另有定義,否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習此項技術者通常所理解相同之含義。除非另有說明,否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案均係以全文引用的方式併入。除非另有說明,否則在本文中術語存在複數種定義之情況下,以此部分中之定義為准。除非上下文另外明確指示,否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。除非另外指示,否則採用質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習用方法。除非另有說明,否則「或」或「及」之使用意指「及/或」。此外,術語「包括(including)」以及其他形式(例如「包括(include、includes及included)」)之使用不具有限制意義。如本說明書中所使用,不管在過渡片語中抑或在申請專利範圍之正文中,術語「包含(comprise(s)及comprising)」應理解為具有開放性含義。亦即,該等術語應理解為與片語「具有至少」或「包括至少」同義。在用於製程背景中時,術語「包含」意指該製程至少包括所列舉之步驟,但可包括其他步驟。在用於化合物、組合物或裝置背景中時,術語「包含」意指該化合物、組合物或裝置至少包括所列舉之特徵或組分,但亦可包括其他特徵或組分。 本文中所使用之部分標題僅出於組織目的,且不應解釋為限制所闡述之標的物。 如本文中所使用,常見有機縮寫定義如下: ACN 乙腈 AIBN 2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈) °C 攝氏溫度 DIEA 二異丙基乙胺 DMSO 二甲基亞碸 EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 g 克 h或hr 小時 HOBt 1-羥基苯并三唑 IL 介白素 LPS 脂多醣 M-CSF 巨噬細胞群落刺激因子 MS 質譜 mg 毫克 mL 毫升 NaCl 氯化鈉 NBS N-溴琥珀醯亞胺 nM 奈莫耳 PBMC 外周血單核細胞PG PG 保護基團 RPMI 羅斯威爾帕克紀念學會(Roswell Park Memorial Institute)培養基 rt 室溫 Sat. 飽和溶液 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸(或2,2,2-三氟乙酸) TNF 腫瘤壞死因子 µL 微升 µM 微莫耳 wt. 重量 如本文中所使用,術語「蛋白質功能失常」係指一或多種蛋白質未適當執行其預期生物學功能。舉例而言,過表現或低表現及結構/功能中之突變構成蛋白質功能失常。同樣,正常表現且正常起作用但不能執行其預期生物學功能(亦即,抑制腫瘤生長)之一或多種蛋白質亦係功能失常蛋白質。 如本文中所使用,術語「蛋白質穩態」係指一或多種蛋白質之生理學含量之正常範圍。 如本文中所使用之術語「共投與」及類似術語係廣義術語,且應賦予對熟習此項技術者而言其普通及習用含義(且不限於特定或客製化含義),且係指(但不限於)向單一患者投與所選治療劑,且意欲包括其中該等藥劑由相同或不同投與途經或在相同或不同時間投與之治療方案。 術語「有效量」及「治療有效量」係廣義術語,且應賦予對熟習此項技術者而言其普通及習用含義(且不限於特定或客製化含義),且係指(但不限於)足以將所治療疾病或病狀之一或多種症狀減輕一定程度之所投與藥劑或化合物的量。結果可為降低及/或緩解疾病之體徵、症狀或病因或生物系統之任何其他期望變化。舉例而言,對於治療用途而言,「有效量」係使疾病症狀在臨床上顯著減輕所需之包含如本文所揭示化合物之組合物的量。在任何個別情形中之適當「有效」量可使用諸如劑量遞增研究等技術來測定。在藥物已經美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)或對應國外醫藥局批准之情形下,「治療有效量」可視情況係指由FDA或其對應國外機構批准用於治療所鑑別疾病或病狀之劑量。 如本文中所使用之術語「醫藥組合」係廣義術語,且應賦予對熟習此項技術者而言其普通及習用含義(且不限於特定或客製化含義),且係指(但不限於)自混合或組合一種以上活性成分產生之產品,且包括活性成分之固定及非固定組合二者。術語「固定組合」意指將活性成分(例如,較佳實施例之化合物)及輔助藥劑二者以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意指將活性成分(例如,較佳實施例之化合物)及輔助藥劑二者作為分開之實體同時、並行或依次且無具體間隔時間限制地投與患者,其中此投與在患者體內提供兩種化合物之有效濃度。後者亦適用於雞尾酒療法,例如投與三種或更多種活性成分。 如本文中所使用,諸如(但不限於)R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、R
9
及R
10
等任何「R」基團表示可附接至所指示原子之取代基。R基團可經取代或未經取代。若兩個「R」基團描述為「在一起」,則該等R基團及其所附接之原子可形成環烷基、芳基、雜芳基或雜環。舉例而言,但不限於此,若R
2
及R
3
、或R
2
、R
3
或R
4
及其所附接之原子指示為「在一起」或「連結在一起」,則此意指其彼此共價鍵結以形成環:
。 每當將基團描述為「視情況經取代」時,則該基團可未經取代或經一或多個所指示取代基取代。同樣,當基團描述為「未經取代或經取代」時,若經取代則取代基可選自一或多個所指示取代基。若未指示取代基,則此意指所指示「視情況經取代」或「經取代」之基團可經一或多個個別且獨立地選自以下各項之基團個別且獨立地取代:烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基(烷基)、羥基、經保護之羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、鹵素、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、C-羧基、經保護之C-羧基、O-羧基、異氰酸基、氰硫基、異氰硫基、硝基、矽基、亞氧硫基、亞磺醯基、磺醯基、鹵代烷基、烷基(胺基)、鹵烷氧基、三鹵基甲烷磺醯基、三鹵基甲烷磺醯胺基、胺基、經單取代之胺基及經二取代之胺基及其經保護之衍生物。 如本文中所使用,「C
a
至C
b
」(其中「a」及「b」係整數)係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數,或環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜環基之環中之碳原子數。亦即,烷基、烯基、炔基、環烷基之環、環烯基之環、環炔基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」個(包括a及b)碳原子。因此,例如,「C
1
至C
4
烷基」基團係指具有1至4個碳之所有烷基,亦即CH
3
-、CH
3
CH
2
-、CH
3
CH
2
CH
2
-、(CH
3
)
2
CH-、CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
-、CH
3
CH
2
CH(CH
3
)-及(CH
3
)
3
C-。若未關於烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基或雜環基指定「a」及「b」,則假定該等定義中所闡述之最寬範圍。 如本文中所使用,「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或三鍵)烴基之直鏈或具支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(每當其在本文中出現時,數值範圍(例如「1至20」)係指給定範圍內之每一整數;例如,「1至20個碳原子」意指該烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至且包括20個碳原子組成,但本定義亦涵蓋出現未指定數值範圍之術語「烷基」)。烷基亦可係具有1至10個碳原子之中等大小之烷基。烷基亦可係具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可指定為「C
1
-C
4
烷基」或類似指定。僅舉例而言,「C
1
-C
4
烷基」指示烷基鏈中存在1至4個碳原子,亦即,該烷基鏈係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但決不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。 如本文中所使用,「烯基」係指在直鏈或具支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之如本文中所定義之烷基。烯基可未經取代或經取代。 如本文中所使用,「炔基」係指在直鏈或具支鏈烴鏈中含有一或多個三鍵之如本文中所定義之烷基。炔基可未經取代或經取代。 如本文中所使用,「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或三鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環構成時,該等環可以稠合方式連結在一起。環烷基可含有3至10個環原子或含有3至8個環原子。環烷基可未經取代或經取代。典型環烷基包括(但決不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 如本文中所使用,「環烯基」係指在至少一個環中含有一或多個雙鍵之單環或多環烴環系統;但若存在一個以上雙鍵,則該等雙鍵在所有環中不能形成完全非定域之π-電子系統(否則該基團將係「芳基」,如本文中所定義)。當由兩個或更多個環構成時,該等環可以稠合方式連接在一起。環烯基可未經取代或經取代。 如本文中所使用,「環炔基」係指在至少一個環中含有一或多個三鍵之單環或多環烴環系統。若存在一個以上之三鍵,則該等三鍵在所有環中不能形成完全非定域之π-電子系統。當由兩個或更多個環構成時,該等環可以稠合方式連結在一起。環炔基可未經取代或經取代。 如本文中所使用,「碳環基」或「環狀烴基」係指所有碳環系統。此等系統可係不飽和的,可包括一些不飽和部分,或可含有一些芳香族部分,或全部係芳香族。碳環基可含有3至30個碳原子。碳環基可未經取代或經取代。 如本文中所使用,「芳基」係指在至少一個環中具有完全非定域之π-電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳香族環系統(包括(例如)其中兩個碳環共用化學鍵之稠合、橋接或螺合環系統,例如具有一或多個芳基或非芳基環之一或多個芳基環)。芳基中之碳原子數可有所變化。舉例而言,芳基可係C
6
-C
14
芳基、C
6
-C
10
芳基或C
6
芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及甘菊環(azulene)。芳基可經取代或未經取代。 如本文中所使用,「雜環基」係指包括至少一個雜原子(例如O、N、S)之單環或多環環系統。此等系統可係不飽和的,可包括一些不飽和部分,或可含有一些芳香族部分或全部係芳香族。雜環基可含有3至30個原子。雜環基可未經取代或經取代。 如本文中所使用,「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(亦即除碳以外之元素,包括(但不限於)氮、氧及硫)及至少一個芳香族環之單環或多環芳香族環系統(至少一個環具有完全非定域之π-電子系統之環系統)。雜芳基之環中之原子數可有所變化。舉例而言,雜芳基可含有4至14個環原子、5至10個環原子或5至6個環原子。此外,術語「雜芳基」包括稠合環系統,其中兩個環(例如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、㖕啉及三嗪。雜芳基可經取代或未經取代。 如本文中所使用,「雜環」或「雜環基」係指3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員直至18員單環、二環及三環環系統,其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵,但是該等不飽和鍵係以所有環中不存在完全非定域之π-電子系統之方式定位。雜原子係獨立地選自氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基,以便使得該定義包括側氧基系統及硫基系統,例如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫基醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環構成時,該等環可以稠合方式連結在一起。另外,雜環中之任何氮可經四級銨化。雜環基或雜環基可未經取代或經取代。此等「雜環」或「雜環基」基團之實例包括(但不限於) 1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧雜硫雜環己烷、1,4-氧雜硫雜環己二烯、1,3-氧雜硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧雜硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、馬來醯亞胺、琥珀醯亞胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫代巴比妥酸、六氫吡嗪二酮、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、六氫吡啶
N
-氧化物、六氫吡啶、六氫吡嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-六氫吡啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、硫代嗎啉、硫代嗎啉亞碸、硫代嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如苯并咪唑啶酮、四氫喹啉、3,4-亞甲基二氧基苯基)。 「低碳數伸烷基」係直鏈-CH
2
-系鏈基團,從而經由其末端碳原子形成鍵以連接分子片段。低碳數伸烷基含有1至6個碳原子。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH
2
-)、伸乙基(-CH
2
CH
2
-)、伸丙基(-CH
2
CH
2
CH
2
-)及伸丁基(-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-)。低碳數伸烷基可藉由用在「經取代」之定義下列示之取代基替代低碳數伸烷基之一或多個氫而經取代。 如本文中所使用,「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指作為取代基經由如上文所闡述之低碳數伸烷基連接之如上文所定義之芳基。芳烷基之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於)苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基及萘基烷基。 如本文中所使用,「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指作為取代基經由如上文所定義之低碳數伸烷基連接之如上文所定義之雜芳基。雜芳烷基之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於) 2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基及咪唑基烷基及其苯并稠合類似物。 「(雜環基)烷基」係作為取代基經由如上文所定義之低碳數伸烷基連接之如上文所定義之雜環(heterocyclic或heterocyclylic)基。(雜環基)烷基之低碳數伸烷基及雜環或雜環基可經取代或未經取代。實例包括(但不限於) (四氫-2H-吡喃-4-基)甲基、(六氫吡啶-4-基)乙基、(六氫吡啶-4-基)丙基、(四氫-2H-噻喃-4-基)甲基及(1,3-噻嗪烷-4-基)甲基。雜環基可經由雜環基之碳原子或經由雜環基之雜原子(例如,由氮原子)連接至低碳數伸烷基。 如本文中所使用,「烷氧基」係指式-OR,其中R係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基或環炔基,如上文所定義。烷氧基之非限制性列示係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。烷氧基可經取代或未經取代。 如本文中所使用,「醯基」係指作為取代基經由羰基連接之如上文所定義之氫、烷基、烯基、炔基或芳基。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。醯基可經取代或未經取代。 如本文中所使用,「羥基烷基」係指其中一或多個氫原子由羥基替代之烷基。例示性羥基烷基包括(但不限於) 2-羥基乙基、3-羥丙基、2-羥丙基及2,2-二羥基乙基。羥基烷基可經取代或未經取代。 如本文中所使用,「鹵代烷基」係指其中一或多個氫原子由鹵素替代之烷基(例如單-鹵代烷基、二-鹵代烷基及三-鹵代烷基)。此等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基。鹵代烷基可經取代或未經取代。 如本文中所使用,「鹵代烷氧基」係指其中一或多個氫原子由鹵素替代之烷氧基(例如單-鹵代烷氧基、二-鹵代烷氧基及三-鹵代烷氧基)。此等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及1-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基。鹵代烷氧基可經取代或未經取代。 如本文中所使用,「芳基氧基」及「芳硫基」係指RO-及RS-,其中R係如上文所定義之芳基,例如(但不限於)苯基。芳基氧基及芳硫基二者均可經取代或未經取代。 「亞氧硫基」係指「-SR」基團,其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。亞氧硫基可經取代或未經取代。 「亞磺醯基」係指「-S(=O)-R」基團,其中R可與關於亞氧硫基所定義相同。亞磺醯基可經取代或未經取代。 「磺醯基」係指「SO
2
R」基團,其中R可與關於亞氧硫基所定義相同。磺醯基可經取代或未經取代。 「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團,其中R可係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如本文中所定義。O-羧基可經取代或未經取代。 術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團,其中R可與關於O-羧基所定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。 「硫代羰基」係指「-C(=S)R」基團,其中R可與關於O-羧基所定義相同。硫代羰基可經取代或未經取代。 「三鹵代甲烷磺醯基」係指「X
3
CSO
2
-」基團,其中X係鹵素。 「三鹵代甲烷磺醯胺基」係指「X
3
CS(O)
2
N(R
A
)-」基團,其中X係鹵素且R
A
係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基。 如本文中所使用之術語「胺基」係指-NH
2
基團。 如本文中所使用,術語「羥基」係指-OH基團。 「氰基」係指「-CN」基團。 如本文中所使用之術語「疊氮基」係指-N
3
基團。 「異氰酸基」係指「-NCO」基團。 「氰硫基」係指「-CNS」基團。 「異氰硫基」係指「-NCS」基團。 「巰基」係指「-SH」基團。 「羰基」係指C=O基團。 「烷基(胺基)」基團係指「-(CH
2
)
1-6
-N(R
A
R
B
)」基團,其中R
A
及R
B
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。烷基(胺基)可經取代或未經取代。 「S-磺醯胺基」係指「-SO
2
N(R
A
R
B
)」基團,其中R
A
及R
B
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。 「N-磺醯胺基」係指「RSO
2
N(R
A
)-」基團,其中R及R
A
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。 「O-胺甲醯基」係指「-OC(=O)N(R
A
R
B
)」基團,其中R
A
及R
B
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。O-胺甲醯基可經取代或未經取代。 「N-胺甲醯基」係指「ROC(=O)N(R
A
)-」基團,其中R及R
A
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。N-胺甲醯基可經取代或未經取代。 「O-硫代胺甲醯基」係指「-OC(=S)-N(R
A
R
B
)」基團,其中R
A
及R
B
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。O-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。 「N-硫代胺甲醯基」係指「ROC(=S)N(R
A
)-」基團,其中R及R
A
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。N-硫代胺甲醯基可經取代或未經取代。 「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(R
A
R
B
)」基團,其中R
A
及R
B
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。C-醯胺基可經取代或未經取代。 「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(R
A
)-」基團,其中R及R
A
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。N-醯胺基可經取代或未經取代。 「脲」基係指「-N(R
A
R
B
)-C(=O)-N(R
A
R
B
)-」基團,其中R
A
及R
B
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。脲基可經取代或未經取代。 「硫脲」基係指「-N(R
A
R
B
)-C(=S)-N(R
A
R
B
)-」基團,其中R
A
及R
B
可獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基或(雜環基)烷基,如上文所定義。硫脲基可經取代或未經取代。 如本文中所使用之術語「鹵素原子」或「鹵素」意指元素週期表第7行之放射穩定原子中之任一者,例如氟、氯、溴及碘。 在本文所闡述之所有定義中,用於定義新術語之術語係如本文中先前所定義。 在未指定取代基(例如鹵代烷基)之數目之情形下,可存在一或多個取代基。舉例而言,「鹵代烷基」可包括一或多個相同或不同鹵素。作為另一實例,「C
1
-C
3
烷氧基苯基」可包括一或多個含有1個、2個或3個原子之相同或不同烷氧基。 如本文中所使用,除非另外指示,否則任何保護基團、胺基酸及其他化合物之縮寫均係根據其常用用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生化術語委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)(參見
Biochem
. 11:942-944 (1972))。 如本文中所使用之術語「保護基團(protecting group及protecting groups)」係指添加至分子以防止分子中之現有基團經受不期望化學反應之任何原子或原子之群。保護基團部分之實例闡述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis
, 第3版. John Wiley & Sons, 1999及J.F.W. McOmie,
Protective Groups in Organic Chemistry,
Plenum Press, 1973中,該兩者均係出於揭示適宜保護基團之有限目的以引用的方式併入本文中。保護基團部分可以其對某些反應條件穩定且容易在方便階段使用業內已知之方法去除之方式來選擇。保護基團之非限制性列示包括苄基;經取代之苄基;烷基羰基(例如,第三丁氧基羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基);芳基烷基羰基(例如,苄基氧基羰基或苯甲醯基);經取代之甲醚(例如,甲氧基甲醚);經取代之乙基醚;經取代之苄基醚;四氫吡喃基醚;矽基醚(例如,三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基或第三丁基二苯基矽基);酯(例如苯甲酸酯);碳酸酯基(例如碳酸甲氧基甲基酯基);磺酸酯基(例如甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基);非環狀縮酮(例如二甲基縮醛);環狀縮酮(例如1,3-二噁烷或1,3-二氧戊環);非環狀縮醛;環狀縮醛;非環狀半縮醛;環狀半縮醛;環狀二硫基縮酮(例如1,3-二噻烷或1,3-二硫戊環);及三芳基甲基(例如三苯甲基;單甲氧基三苯甲基(MMTr);4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr);或4,4’,4’’-三甲氧基三苯甲基(TMTr))。 如本文中所使用之「脫離基」係指能夠在化學反應中由另一原子或部分置換之任何原子或部分。更特定而言,在一些實施例中,「脫離基」係指在親核取代反應中經置換之原子或部分。在一些實施例中,「脫離基」係為強酸之共軛鹼之任何原子或部分。適宜脫離基之實例包括(但不限於)甲苯磺酸酯基及鹵素。脫離基之非限制性特性及實例可參見(例如)
Organic Chemistry
, 第2版, Francis Carey (1992), 第328-331頁;
Introduction to Organic Chemistry
, 第2版, Andrew Streitwieser及Clayton Heathcock (1981), 第169-171頁;及
Organic Chemistry
, 第5版, John McMurry (2000), 第398及408頁;所有該等文獻均係出於揭示脫離基之特徵及實例之有限目的以引用的方式併入本文中。 如本文中所使用之術語「醫藥上可接受之鹽」係廣義術語,且應賦予對熟習此項技術者而言其普通及習用含義(且不限於特定或客製化含義),且係指(但不限於)不會對其所投與之生物體造成顯著刺激且不會消除化合物之生物學活性及性質之該化合物之鹽。在一些實施例中,鹽係化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應來獲得,該等無機酸係例如氫鹵酸(例如,鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應來獲得,該等有機酸係例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸,例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、硬脂酸、己二烯二酸(muconic acid)、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽來獲得,該等鹽係例如銨鹽;鹼金屬鹽,例如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽;鹼土金屬鹽,例如鈣鹽、鎂鹽或鋁鹽;有機鹼之鹽,例如二環己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、參(羥基甲基)甲胺、C
1
-C
7
烷基胺、環己基胺、二環己基胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇;及與胺基酸(例如精胺酸及離胺酸)之鹽;或無機鹼之鹽,例如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或諸如此類。 如本文中所使用之術語「溶劑合物」係廣義術語,且應賦予對熟習此項技術者而言其普通及習用含義(且不限於特定或客製化含義),且係指(但不限於)意指溶劑與化合物以可再現之莫耳比(包括(但不限於) 0.5:1、1:1或2:1)錯合。因此,術語「醫藥上可接受之溶劑合物」係指其中溶劑為不會對其所投與之生物體造成顯著刺激且不會消除化合物之生物學活性及性質之溶劑的溶劑合物。 如本文中所使用之術語「前藥」係廣義術語,且應賦予對熟習此項技術者而言其普通及習用含義(且不限於特定或客製化含義),且係指(但不限於)可以較低活性或非活性形式向患者投與之化合物或醫藥組合物,其然後可在活體內代謝為更具活性之代謝物。在某些實施例中,在活體內投予後,前藥以化學方式轉化成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。在某些實施例中,前藥藉由一或多個步驟或過程以酶促方式代謝成化合物之生物、醫藥或治療活性形式。 應理解,在本文中所闡述具有一或多個手性中心之任一化合物中,若未明確指示絕對立體化學,則每一中心可獨立地具有R-構形或S-構形或其混合物。因此,本文中所提供之化合物可為鏡像異構純,鏡像異構富集或可為立體異構混合物,且包括所有非鏡像異構及鏡像異構形式。另外,應理解,在本文所闡述具有一或多個產生可定義為E或Z之幾何異構體之雙鍵之任一化合物中,每一雙鍵可獨立地係E或Z或其混合物。若期望,則可藉由諸如立體選擇性合成及/或藉由手性層析管柱分離立體異構物等方法來獲得立體異構物。 同樣,應理解,在所闡述之任何化合物中,亦意欲包括所有互變異構形式。 在取代基繪示為雙基(亦即,具有兩個至分子之其他部分之附接點)之情形下,應理解,除非另外指示,否則取代基可以任何方向構形附接。因此,例如,繪示為-AE-或
之取代基包括定向為使得
A
附接在分子之最左側附接點之取代基以及其中
A
附接在分子之最右側附接點之情形。 應理解,倘若本文中所揭示之化合物具有未填充之化合價,則用氫及/或氘來填充該等化合價。 應理解,本文中所闡述之化合物可經同位素標記或藉由另一其他方式來標記,包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。用同位素(例如氘)進行取代可因具有更強之代謝穩定性而提供某些治療優勢,例如增加活體內半衰期或降低劑量需求。如化合物結構中所表示之每一化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言,在化合物結構中,氫原子可明確揭示或理解為存在於該化合物中。在化合物之可存在氫原子之任何位置處,氫原子可係氫之任何同位素,包括(但不限於)氫-1 (氕)、氫-2 (氘)及氫-3 (氚)。因此,除非上下文另外明確指明,否則本文中對化合物之提及涵蓋所有潛在之同位素形式。 應理解,本文中所闡述之方法及調配物包括使用較佳實施例之化合物之結晶型、非晶形相及/或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及構形異構物以及該等化合物之具有相同類型活性之代謝物及活性代謝物。構形異構物(conformer)係為構形異構物之結構。構形異構係具有相同結構式但圍繞旋轉鍵具有不同原子構形(構形異構物)之分子現象。在具體實施例中,本文中所闡述之化合物係以與醫藥上可接受之溶劑(例如,水、乙醇或諸如此類)之溶劑化形式存在。在其他實施例中,本文中所闡述之化合物係以非溶劑化形式存在。溶劑合物含有化學計量或非化學計算量量之溶劑,且可在用醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇或諸如此類)結晶過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物,或在溶劑為醇時形成醇合物。另外,本文中所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑合化形式存在。一般而言,出於本文中所提供化合物及方法之目的,將溶劑化形式視為等同於非溶劑化形式。可提供較佳實施例之化合物之其他形式包括非晶型、研磨形式及奈米微粒形式。 同樣,應理解,本文中所闡述之化合物(例如較佳實施例之化合物)包括呈本文中所闡述之任何形式之化合物(例如醫藥上可接受之鹽、前藥、結晶型、非晶型、溶劑化形式、鏡像異構形式、互變異構形式及諸如此類)。
額外治療劑
一些實施例提供醫藥組合物,其包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載劑。一些實施例提供醫藥組合物,其包含式(I)化合物、醫藥上可接受之載劑及第二治療劑。一些實施例提供抑制GSPT1活性之方法,其包含使細胞與式(I)化合物接觸。一些實施例提供治療、改善或預防與選自以下之蛋白質相關之疾病、病症或病狀之方法:細胞介素、aiolos、ikaros、helios、CK1-α及上述任一者之組合,該方法包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中,該疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群:發炎、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬關節炎、發炎性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、發炎性肺病、慢性阻塞性肺病、阿茲海默氏病及癌症。在一些實施例中,式(I)化合物係與第二治療劑組合投與。在一些實施例中,該第二治療劑係選自由以下組成之群:抗發炎劑、抗癌劑、免疫刺激劑及免疫阻抑劑。在一些實施例中,該第二治療劑係抗癌劑。一些實施例提供抑制蛋白質活性之方法,其包含使細胞與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸,其中該蛋白質係aiolos、ikaros、helios、CK1α、細胞介素或上述任一者之組合。一些實施例提供降低有需要之個體之皮膚癌風險之方法,其包含投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。一些實施例提供用於治療、改善或預防個體之皮膚病症、疾病或病狀之方法,其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中,該皮膚病症、疾病或病狀係曬傷或皮膚色素過少。一些實施例提供用於治療、改善或預防個體之皮膚病症、疾病或病狀之方法,其包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。一些實施例提供用於增加有需要之個體之皮膚色素沉著之方法,其包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中,該投與包含使皮膚與治療有效量之式(I)或其醫藥上可接受之鹽接觸。一些實施例提供用於增加有需要之個體之真黑色素含量之方法,其包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中,投與包含使皮膚與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。一些實施例提供用於增加p53活性之方法,其包含使細胞與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。一些實施例提供用於降低MDM2活性之方法,其包含使細胞與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。 在本文中所闡述之一些實施例中,例如在先前段落中,式(I)化合物係與第二治療劑一起投與。在本文中所闡述之一些實施例中,例如在先前段落中,包含式(I)之組合物亦包含第二治療劑。舉例而言,一些實施例提供治療、改善或預防與GSPT1功能或不平衡相關之疾病、病症或病狀之方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物。一些實施例提供治療、改善或預防與GSPT1功能或不平衡相關之疾病、病症或病狀之方法,其包含投與治療有效量之式(I)化合物與第二治療劑之組合。 在一些實施例中,該第二治療劑係抗發炎劑。在一些實施例中,該第二治療劑係非類固醇抗發炎劑。在一些實施例中,該第二治療劑係抗癌劑。在一些實施例中,該第二治療劑係免疫刺激劑。在一些實施例中,該第二治療劑係免疫阻抑劑。在一些實施例中,該第二治療劑係抗體。 在一些實施例中,該第二治療劑係選自阿斯匹林(aspirin);二氟尼柳(diflunisal);雙柳酸酯(salsalate);乙醯胺酚;布洛芬(ibuprofen);右旋布洛芬;萘普生(naproxen);非諾洛芬(fenoprofen);酮洛芬(ketoprofen);右旋酮洛芬;氟比洛芬(flurbiprofen);奧沙普秦(oxaprozin);洛索洛芬(loxoprofen);吲哚美辛(indomethacin);妥美汀(tolmetin);舒林酸(sulindac);依託度酸(etodolac);酮咯酸(ketorolac);雙氯芬酸(diclofenac);乙醯氯芬酸;萘丁美酮(nabumetone);烯醇酸;吡羅昔康(piroxicam);美洛昔康(meloxicam);替諾昔康(tenoxicam);屈噁昔康(droxicam);氯諾昔康(lornoxicam);伊索昔康(isoxicam);甲芬那酸(mefenamic acid);甲氯芬那酸(meclofenamic acid);氟芬那酸(flufenamic acid);托芬那酸(tolfenamic acid);磺醯苯胺;氯尼辛(clonixin);利克飛龍(licofelone);地塞米松(dexamethasone);及普賴松(prednisone)。 在一些實施例中,該第二治療劑係選自甲基二氯乙基胺;環磷醯胺;美法侖(melphalan);氮芥苯丁酸(chlorambucil);異環磷醯胺;白消安(busulfan);N-亞硝基-N-甲基脲(MNU);卡莫司汀(carmustine,BCNU);洛莫司汀(lomustine,CCNU);司莫司汀(semustine,MeCCNU);福莫司汀(fotemustine);鏈佐黴素(streptozotocin);達卡巴嗪(dacarbazine);米托唑胺(mitozolomide);替莫唑胺(temozolomide);噻替派(thiotepa);絲裂黴素(mytomycin);地吖醌(diaziquone,AZQ);順鉑;卡鉑;及奧沙利鉑(oxaliplatin)。 在一些實施例中,該第二治療劑係選自長春新鹼(vincristine);長春鹼(vinblastine);長春瑞濱(vinorelbine);長春地辛(vindesine);長春氟寧(vinflunine);太平洋紫杉醇(paclitaxel);多西他賽(docetaxe);依託泊苷(etoposide);替尼泊苷(teniposide);托法替尼(tofacitinib);伊沙匹隆(ixabepilone);伊立替康(irinotecan);托泊替康(topotecan);喜樹鹼(camptothecin);多柔比星(doxorubicin);及米托蒽醌(mitoxantrone)。 在一些實施例中,該第二治療劑係選自放線菌素(actinomycin);博來黴素(bleomycin);普卡黴素(plicamycin);絲裂黴素(mitomycin);道諾黴素(daunorubicin);表柔比星(epirubicin);伊達比星(idarubicin);吡柔比星(pirarubicin);阿柔比星(aclarubicin);米托蒽醌;環磷醯胺;胺甲喋呤(methotrexate);5-氟尿嘧啶;普賴蘇濃(prednisolone);醛葉酸;胺甲呤;美法侖(melphalam);卡培他濱(capecitabine);甲基二氯乙基胺;烏拉莫司汀(uramustine);美侖;氮芥苯丁酸;異環磷醯胺;苯達莫司汀(bendamustine);6-巰嘌呤;及丙卡巴肼(procarbazine)。 在一些實施例中,該第二治療劑係選自克拉屈濱(cladribine);培美曲塞(pemetrexed);氟達拉濱(fludarabine);吉西他濱(gemcitabine);羥基脲;奈拉濱(nelarabine);克拉濱;氯法拉濱(clofarabine);依他拉濱(ytarabine);地西他濱(decitabine);阿糖胞苷;阿糖胞苷脂質體;普拉曲沙(pralatrexate);氟尿苷;氟濱;秋水仙鹼(colchicine);硫鳥嘌呤;卡巴他賽(cabazitaxel);拉洛他賽(larotaxel);奧他賽(ortataxel);替司他賽(tesetaxel);胺喋呤;培美曲塞;普沙;雷替曲塞;培曲塞;及卡莫氟(carmofur)。 在一些實施例中,該第二治療劑係選自阿紮胞苷(azacitidine);地西他濱;羥基尿素(hydroxycarbamide);托泊替康;伊立替康;貝洛替康(belotecan);替尼泊苷;阿柔比星;表柔比星;伊達比星;胺柔比星(amrubicin);吡柔比星;戊柔比星(valrubicin);佐柔比星(zorubicin);米托蒽醌;匹杉瓊(pixantrone);甲基二氯乙基胺;氮芥苯丁酸;潑尼莫司汀(prednimustine);烏拉莫司汀;雌氮芥(estramustine);卡莫司汀;洛莫司汀;福莫司汀;尼莫司汀(nimustine);雷莫司汀(ranimustine);卡波醌(carboquone);噻替派(thiotepa);三亞胺醌;及三乙烯三聚氰胺。 在一些實施例中,該第二治療劑係選自奈達鉑(nedaplatin);沙鉑(satraplatin);丙卡巴肼;達卡巴嗪;替莫唑胺;六甲蜜胺(altretamine);二溴甘露醇;哌泊溴烷(pipobroman);放線菌素;博來黴素;普卡黴素;胺基乙醯丙酸;胺基乙醯丙酸甲酯;乙法昔羅(efaproxiral);他拉泊芬(talaporfin);替莫泊芬(temoporfin);維替泊芬(verteporfin);阿伏昔地(alvocidib);塞利西裡(seliciclib);帕博西尼(palbociclib);硼替佐米(bortezomib);卡非佐米(carfilzomib);阿那格雷(anagrelide);馬索羅酚(masoprocol);奧拉帕尼(olaparib);貝林司他(belinostat);帕比司他(panobinostat);羅米地辛(romidepsin);伏立諾他(vorinostat);艾代拉裡斯(idelalisib);阿曲生坦(atrasentan);貝沙羅汀(bexarotene);睪內酯;安吖啶(amsacrine);曲貝替定(trabectedin);阿曲諾英(alitretinoin);維甲酸;秋水仙胺(demecolcine);依沙蘆星(elsamitrucin);依託格魯(etoglucid);氯尼達明(lonidamine);硫蒽酮(lucanthone);米托胍腙(mitoguazone);米托坦(mitotane);奧利默森(oblimersen);美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate);及埃雷布林(eribulin)。 在一些實施例中,該第二治療劑係選自硫唑嘌呤;黴酚酸(Mycophenolic acid);來氟米特(leflunomide);特立氟胺(teriflunomide);他克莫司(tacrolimus);環孢素;吡美莫司(pimecrolimus);阿貝莫司(abetimus);胍立莫司(gusperimus);雷利竇邁(lenalidomide);泊馬竇邁(pomalidomide);沙利竇邁(thalidomide);阿那白滯素(anakinra);西羅莫司(sirolimus);依維莫司(everolimus);地磷莫司(ridaforolimus);替西羅莫司(temsirolimus);優米莫司(umirolimus);咗他莫司(zotarolimus);依庫珠單抗(eculizumab);阿達木單抗(adalimumab);阿非莫單抗(afelimomab);聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab);戈利木單抗(golimumab);英利昔單抗(infliximab);奈瑞莫單抗(nerelimomab);美泊利單抗(mepolizumab);奧馬珠單抗(omalizumab);法拉莫單抗(faralimomab);艾西莫單抗(elsilimomab);萊比克珠單抗(lebrikizumab);優特克單抗(ustekinumab);依那西普;奧昔珠單抗(otelixizumab);替利珠單抗(teplizumab);維西珠單抗(visilizumab);克立昔單抗(clenoliximab);凱利昔單抗(keliximab);紮木單抗(zanolimumab);依法利珠單抗(efalizumab);厄利珠單抗(erlizumab);奧妥珠單抗(obinutuzumab);利妥昔單抗(rituximab);及歐瑞珠單抗(ocrelizumab)。 在一些實施例中,該第二治療劑係選自帕考珠單抗(pascolizumab);戈利昔單抗(gomiliximab);魯昔單抗(lumiliximab);替奈昔單抗(teneliximab);托利珠單抗(toralizumab);阿塞珠單抗(aselizumab);加利昔單抗(galiximab);加維莫單抗(gavilimomab);魯利珠單抗(ruplizumab);貝利木單抗(belimumab);利斯畢莫(blisibimod);伊匹單抗(ipilimumab);曲美目單抗(tremelimumab);柏替木單抗(bertilimumab);樂地單抗(lerdelimumab);美替木單抗(metelimumab);那他珠單抗(natalizumab);托珠單抗(tocilizumab);奧度莫單抗(odulimomab);巴利昔單抗(basiliximab);達克珠單抗(daclizumab);伊諾莫單抗(inolimomab);阿佐莫單抗(zolimomab);阿托木單抗(atorolimumab);西利珠單抗(cedelizumab);芳妥珠單抗(fontolizumab);馬司莫單抗(maslimomab);莫羅木單抗(morolimumab);培克珠單抗(pexelizumab);瑞利珠單抗(reslizumab);羅維珠單抗(rovelizumab);西利珠單抗(siplizumab);他利珠單抗(talizumab);阿替莫單抗(telimomab);伐利昔單抗(vapaliximab);維帕莫單抗(vepalimomab);阿巴西普(abatacept);貝拉西普(belatacept);培那西普(pegsunercept);阿柏西普(aflibercept);阿法西普(alefacept);及利納西普(rilonacept)。
投用方案
在一些實施例中,每天投與約1 mg至約5克;2 mg至2克;5 mg至約1克;10 mg至約800 mg;20 mg至600 mg;30 mg至400 mg;40 mg至200 mg;50 mg至100 mg或其間任何量之式(I)化合物。在一些實施例中,每週投與約1 mg至約5克;2 mg至2克;5 mg至約1克;10 mg至約800 mg;20 mg至600 mg;30 mg至400 mg;40 mg至200 mg;50 mg至100 mg或其間任何量之式(I)化合物。在一些實施例中,每治療週期投與約1 mg至約5克;2 mg至2克;5 mg至約1克;10 mg至約800 mg;20 mg至600 mg;30 mg至400 mg;40 mg至200 mg;50 mg至100 mg或其間任何量之式(I)化合物。 在一些實施例中,每天至少一次、每天至少兩次、每天至少三次或每天至少四次投與式(I)化合物。在一些實施例中,每天至少一次、每天至少兩次、每天至少三次或每週至少四次投與式(I)化合物。在一些實施例中,每一治療週期持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天或其間之任何值。在一些實施例中,每一治療週期在式(I)化合物之投與之間具有至少1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天或其間之任何值。 在一些實施例中,式(I)化合物係以靜脈內方式經約10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘、180分鐘、210分鐘或240分鐘或其間之任何值提供。 實例 其他實施例進一步詳細地揭示於以下實例中,其不意欲以任何方式限制申請專利範圍之範圍。 本文中所揭示之化合物之表徵係用Bruker AV-500及Bruker DRX-500 NMR光譜儀及Perkin Elmer PE-SCIEX API-150質譜儀來實施。
合成 (S)-3-(5-{[3-(3- 氯甲苯基 ) 脲基 ] 甲基 }-2- 異吲哚啉醯基 )-2,7- 氮雜環庚烷二酮 ( 化合物 1) 向(S)-3-[5-(胺基甲基)-2-異吲哚啉醯基]-2,7-氮雜環庚烷二酮三氟乙酸鹽(67.5 mg, 0.168 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之懸浮液添加三乙胺(33.9 mg, 0.336 mmol),之後添加2-氯-4-異氰酸基-1-甲苯(31 mg, 0.185 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1 h,在真空下去除溶劑,且藉由矽膠管柱層析使用DCM/MeOH (0%至4%)來純化殘餘物,得到呈灰白色固體之化合物1 (40.5 mg, 53.1%)。MS (m+1): 455.0。
1
H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.14-7.54 (m, 4H), 6.79 (t, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.41(d, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.11 (s, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 1H)。
(S)-3-(5-{[3-( 對甲苯基 ) 脲基 ] 甲基 }-2- 異吲哚啉醯基 )-2,7- 氮雜環庚烷二酮 ( 化合物 2) 使用上文針對1所闡述之方法得到呈灰白色固體之化合物2 (46.2 mg, 58%)。MS (m+1): 421.0。
1
H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.67 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.41(d, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.26 (s, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 1H)。
(S)-3-(5-{[3-( 間氯苯基 ) 脲基 ] 甲基 }-2- 異吲哚啉醯基 )-2,7- 氮雜環庚烷二酮 ( 化合物 3) 使用上文針對1所闡述之方法得到呈灰白色固體之化合物3 (41.1 mg, 54%)。MS (m+1): 440.9。
1
H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.45(s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.80 (m, 1H)。
(S
)-1-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )-3- 丙基脲 ( 化合物 4) 在室溫下向(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (55.6 mg, 0.194 mmol)於THF (6 mL)中之溶液添加1-異氰酸基丙烷(18 mg, 0.21 mmol),之後添加TEA (39.2 mg, 0.388 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌2 h。去除溶劑且藉由矽膠層析以DCM/MeOH (0%至6%)溶析來純化殘餘物,得到呈白色固體之化合物4 (50.2 mg, 69.6%)。MS (ESI)
m/z
373.0 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.72 (s, 1H), 7.66 (d,
J=
58.0Hz ,1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d,
J=
8.0 Hz ,1H), 6.41 (t,
J=
5.2 Hz, 1H), 5.99 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 5.23 (dd,
J=
5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.31 (d,
J=
6.0 Hz, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.99 (q,
J
=6.4 Hz, 2H), 2.57 (d,
J=
16.8 Hz, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.38 (q,
J=
6.0 Hz, 2H), 0.84 (t,
J=
7.2 Hz, 3H)。
(S
)-1-(3- 氯 -2- 甲基苯基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 5) 在0℃下向(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (60 mg, 0.21 mmol)於THF (3 mL)中之溶液添加1-氯-3-異氰酸基-2-甲苯(38.5 mg, 0.23 mmol)及TEA (42.4 mg, 0.42 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2 h,然後濃縮且藉由矽膠層析以MeOH/DCM (0%至6%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物5 (27.0 mg, 28.1%)。MS (ESI)
m/z
455.0, 457.0 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.74 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.75 (d,
J=
8.0 Hz, 1 H), 7.70 (d,
J=
8.0 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.45 (d,
J=
7.6 Hz, 1 H), 7.17-7.07 (m, 3 H), 5.24 (dd,
J=
6.8, 12.0 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.43 (d,
J=
5.6 Hz, 2 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.59-2.55 (m, 1 H), 2.31-2.27 (m, 4 H), 2.13-1.96 (m, 2 H), 1.84-1.80 (m, 1 H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 6) 在室溫下向(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (55.6 mg, 0.194 mmol)於THF (6 mL)中之溶液添加2-氯-1-氟-4-異氰酸基苯(36.5 mg, 0.213 mmol),之後添加TEA (39.2 mg, 0.388 mmol)。將懸浮液在25℃下攪拌2 h。去除溶劑且藉由矽膠層析以DCM/MeOH (0%至6%)溶析來純化殘餘物,得到呈白色固體之化合物6 (47.7 mg, 53.7%)。MS (ESI)
m/z
459.0 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.73 (s, 1H), 8.90 (s, 1H),7.79 (d,
J=
5.2 Hz ,1H), 7.69 (d,
J=
8.0 Hz ,1H), 7.53 (s, 1H), 7.74 (d,
J=
7.6 Hz ,1H),7.30-7.26 (m, 2H), 6.88 (t,
J=
5.2 Hz, 1H), 5.24 (dd,
J=
4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.41 (d,
J=
5.6 Hz, 2H), 3.09 (t,
J=
10.2 Hz ,1H), 2.57 (d,
J
=16.8 Hz, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H)。
(S
)-2-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-N-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 7) 在室溫下向2-(3-氯-4-甲基苯基)乙酸(33 mg, 0.181 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加HOBt (37.5 mg, 0.27 mmol)及EDCI (52.2 mg, 0.272 mmol),之後添加DIEA (46.7 mg, 0.362mmol)。然後添加(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (51.9 mg, 0.181 mmol),且將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應用水(10 mL)稀釋,用EA (20 mL × 2)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析以DCM/MeOH (0%至4%)溶析並與EA (5 mL)一起研磨進行純化,得到呈白色固體之化合物7 (53 mg, 64.7%)。MS (ESI)
m/z
454.0 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.75 (s, 1H), 8.70 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 7.67 (d,
J=
8.0 Hz ,1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d,
J
=7.6 Hz ,1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d,
J=
7.6 Hz, 1H), 7.15 (d,
J
=6.8 Hz, 1H), 5.24 (dd,
J
=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (d,
J=
5.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.58 (d,
J
=17.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.28-2.26 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 1H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲氧基苯基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 8) 向(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (37 mg, 0.13 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加CDI (20.9 mg, 0.13 mmol),且將懸浮液在室溫下攪拌14 h。然後添加3-氯-4-甲氧基苯胺(20.3 mg, 0.13 mmol),且將反應在室溫下攪拌8 h。將懸浮液用水稀釋,用DCM萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以MeOH/DCM (0%至10%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物8 (28.0 mg, 46%)。MS (ESI)
m/z
471.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.72 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.68 (d,
J=
7.6 Hz ,1 H), 7.64 (d,
J=
2.4 Hz ,1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.43 (d,
J=
7.6 Hz, 1 H), 7.20 (dd,
J=
2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.03 (d,
J=
9.2 Hz, 1 H), 6.75 (t,
J=
6 Hz, 1 H), 5.25-5.21 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.40 (d,
J
=7.2 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.59-2.55 (m, 1 H), 2.28-2.22 (m, 1 H), 2.12-1.98 (m, 2 H), 1.84-1.79 (m, 1 H)。
(S
)-N-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )-2-( 對甲苯基 ) 乙醯胺 ( 化合物 9) 向2-(對甲苯基)乙酸(27.2 mg, 0.18 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加HOBt (37.4 mg, 0.27 mmol)及EDCI (52.1 mg, 0.27 mmol),之後添加DIEA (58.0 mg, 0.36 mmol)及(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (51.7 mg,0.18 mmol)。將溶液在室溫下攪拌16 h,用水(10 mL)稀釋,用EA (20 mL × 2)萃取。將合併之有機層濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以溶析 MeOH/DCM (0%至10%)進行純化,得到呈白色固體之化合物9 (61.0 mg, 80.1%)。MS (ESI)
m/z
420.0 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1 H), 8.63 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J =7.6 Hz ,1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.37 (d, J=8.0 Hz , 1 H), 7.18 (d, J =8.0 Hz ,2 H), 7.12 (d, J =8.0 Hz ,2 H), 5.24 (dd, J =7.2, 12.0 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.38 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.61-2.57 (m, 1 H), 2.28-2.23 (m, 4 H), 2.13-2.01 (m, 2 H), 1.86-1.81 (m, 1 H)。
(S)-2-(3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 10) 在80℃下將3-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(920 mg, 4.09 mmol)於亞硫醯氯(5 mL)中之溶液加熱1 h。去除溶劑且在真空中乾燥殘餘物,得到呈白色固體之3-氯-4-(三氟甲基)苯甲醯氯,將其溶解於THF (10 mL)中且冷卻至0℃。添加三甲基矽基重氮甲烷(3.07 mL, 6.14 mmol, 於己烷中2 M),之後添加TEA (620.1 mg, 6.14 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h,傾倒NaHCO
3
(sat, 10 mL)且用EA (30 mL × 2)萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮,得到呈黃色固體之粗製1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-重氮乙酮(833 mg, 82.5%),其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 向(苯甲醯基氧基)銀(229 mg, 1.00 mmol)於EtOH/甲苯(30 mL/12 mL)中之混合物添加TEA (1.4 mL, 10.08 mmol)。使混合物在90℃下回流1 min且添加1-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-重氮乙酮(833 mg, 3.36 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液。將溶液在90℃下攪拌2 h,過濾且將濾液濃縮,得到黃色膠狀物,其藉由矽膠層析以EA/石油醚(0%至10%)溶析進行純化,得到呈黃色油狀物之2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙基酯(408 mg, 45.6%)。
1
H NMR (300MHz, CDCl
3
) δ 7.65 (d,
J=
7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (d,
J
=8.4Hz, 1H), 4.19 (q,
J
=7.2Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.28 (t,
J=
7.5 Hz, 3H)。 向2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙基酯(408 mg, 1.53 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液添加NaOH (1.53 mL, 3.06 mmol, 2 M)。將混合物在50℃下加熱3 h。去除溶劑且用1 M HCl將殘餘物調整至pH=3。用EA (15 mL × 2)萃取溶液。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮,得到呈黃色固體之2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(335 mg, 92.0%)。
1
H NMR (300MHz, CDCl
3
) δ 7.66 (d,
J=
7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (d,
J
=8.4Hz, 1H), 3.70 (s, 2H)。 在室溫下向2-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(46.1 mg, 0.194 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加HOBt (41 mg, 0.291 mmol)及EDCI (56 mg, 0.291 mmol),之後添加DIEA (45.1 mg, 0.35 mmol)。添加(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (55.6 mg, 0.194 mmol),且將溶液在室溫下攪拌16 h。將反應用水(10 mL)稀釋,用EA (20 mL × 2)萃取,且將合併之有機層濃縮並藉由矽膠層析以DCM/MeOH (0%至5%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物10 (70 mg, 71.0%)。MS (ESI)
m/z
507.9 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.73 (s, 1H), 8.78 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 7.81 (d,
J=
8.0 Hz ,1H), 7.67 (d,
J
=7.6 Hz ,1H), 7.65 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.39 (d,
J=
8.0 Hz, 1H), 5.23 (dd,
J
=5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (d,
J=
5.6 Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.58 (d,
J
=16.8 Hz, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.83-1.82 (m, 1H)。
(S
)-N-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )-2-(4- 甲基 -3-( 嗎啉基甲基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ( 化合物 11) 向4-溴-3-甲基苯甲酸甲基酯(5.0 g, 21.83 mmol)於四氯化碳(120 mL)中之溶液添加NBS (4.67 g, 26.20 mmol),將懸浮液在80℃下加熱5 min。然後添加AIBN (1.79 g, 10.92 mmol)。將懸浮液在80℃下攪拌16 h。使反應冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮且藉由矽膠層析以EA/石油醚(0%至3%)溶析進行純化,得到呈白色固體之4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(4.12 g, 61.5%)。 向4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(2.0 g, 6.51mmol)於ACN (50 mL)中之溶液添加嗎啉(624 mg, 7.17 mmol),然後添加DIEA (1.68 g, 13.02 mmol)。將反應在室溫下攪拌1 h。去除溶劑且藉由矽膠層析以EA/石油醚(10%至18%)溶析來純化殘餘物,得到呈白色固體之4-溴-3-(嗎啉基甲基)苯甲酸甲基酯(1.97 g, 96.6%)。 在室溫下向4-溴-3-(嗎啉基甲基)苯甲酸甲基酯(1.67 g, 5.33 mmol)於二噁烷/水(60 mL/6 mL)中之懸浮液添加2,4,6-三甲基-環三硼氧烷(6.8 mL,純度:於THF中50%)及亞磷酸鉀(3.39 g, 15.99 mmol)。將懸浮液用N
2
吹掃兩次,然後添加[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) [Pd(dppf)Cl
2
] (779 mg, 1.07 mmol)。將混合物在N
2
下在90℃下加熱18 h。使反應冷卻至室溫且將溶劑去除。殘餘物藉由矽膠層析以EA/MeOH (10%至18%)溶析進行純化,得到呈白色固體之4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯甲酸甲基酯(1.16 g, 87.2%)。MS (ESI)
m/z
250.1 [M+H]
+
。 向4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯甲酸甲基酯(1.36 g, 5.44 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液添加NaOH (5.44 mL, 10.88 mmol, 2 M)。將混合物在50℃下加熱16 h。去除溶劑且用1 M HCl將殘餘物調整至pH=3。形成白色固體並過濾。將該固體溶解於ACN (15 mL)中且濃縮,得到呈白色固體之4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯甲酸(1.30 g, 100%)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 13.03 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d,
J=
7.6 Hz, 1H), 7.42 (d,
J=
7.6 Hz, 1H), 4.42 (d,
J
=4.4 Hz, 2H), 3.94-3.78 (m, 4H), 3.32-3.16 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)。 將4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯甲酸(365 mg, 1.55 mmol)於亞硫醯氯(5 mL)中之溶液在80℃下加熱1 h。去除溶劑且在真空中乾燥殘餘物,得到呈白色固體之4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯甲醯氯。 將4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯甲醯氯溶解於THF (15 mL)中且冷卻至0℃。添加三甲基矽基重氮甲烷(1.55 mL, 3.1 mmol, 於己烷中2 M),之後添加TEA (313 mg, 3.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h。將反應傾倒至NaHCO
3
(飽和,20 mL)中,且用EA (30 mL × 2)萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮,得到粗製2-重氮-1-(4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酮(300 mg, 75%),其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 向EtOH/甲苯(10 mL/4 mL)之混合物添加(苯甲醯基氧基)銀(106 mg, 0.47 mmol)及TEA (351 mg, 3.48 mmol)。使該混合物在90℃下回流1 min。添加2-重氮-1-(4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酮(300 mg, 1.16 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液,且將溶液在90℃下攪拌2 h。將懸浮液過濾且將濾液濃縮,得到黃色膠狀物,其藉由矽膠層析以EA/石油醚(5%至18%)溶析進行純化,得到呈黃色油狀物之2-(4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸乙基酯(110 mg, 34.4%)。
1
H NMR (300MHz, CDCl
3
) δ 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.15 (q,
J=
7.5 Hz, 2H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (t,
J=
7.2 Hz, 3H)。 向2-(4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸乙基酯(110 mg, 0.398 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液添加NaOH (0.4 mL, 0.796 mmol, 2 M)。將混合物在50℃下加熱16 h。去除溶劑且用1 M HCl將殘餘物調整至pH=3。將懸浮液濃縮,得到呈白色固體之粗製2-(4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸(98 mg)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 12.39 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.31 (d,
J
=4.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.26-3.19 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。 在室溫下向2-(4-甲基-3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸(64.2 mg, 0.258 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加HOBt (53.4 mg, 0.387 mmol)及EDCI (74.3 mg, 0.387 mmol),之後添加DIEA (99.8 mg, 0.774 mmol)。然後向反應添加(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (74 mg, 0.258 mmol)。將溶液在室溫下攪拌16 h。將反應用水(10 mL)稀釋,用EA (20 mL × 2)萃取。將合併之有機層濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以DCM/MeOH (0%至6%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物11 (50 mg, 37.4%)。MS (ESI)
m/z
519.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.73 (s, 1H), 8.62 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 7.64 (d,
J=
8.0 Hz ,1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (d,
J
=8.0 Hz ,1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 5.23 (dd,
J
=4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.37 (d,
J=
5.6 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.08 (t,
J
=10.2 Hz, 1H), 2.58 (d,
J
=16.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 14H), 2.29 (s, 3H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 12) 向三光氣(609 mg, 2.14 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液逐滴添加3-氯-4-(三氟甲基)苯胺溶液(100 mg, 0.51 mmol)且在80℃下回流0.5 h。然後將混合物濃縮,得到粗製2-氯-4-異氰酸基-1-(三氟甲基)苯,其不經純化即用於下一步驟中。向2-氯-4-異氰酸基-1-(三氟甲基)苯於THF中之溶液添加(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (59.1 mg, 0.21 mmol),之後添加TEA (42 mg, 0.42 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。將該混合物濃縮且藉由矽膠層析以MeOH/DCM (0%至8%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物12 (29.4 mg, 28%)。MS (ESI)
m/z
509.0 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.70-7.68 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.45-7.41 (m, 2 H), 7.06 (t, J =14 Hz, 1 H), 5.23 (dd, J =7.6, 12.8 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.43 (d, J =6.0 Hz, 2 H), 3.12-3.04 (m, 1 H), 2.61-2.55 (m, 1 H), 2.28-2.22 (m, 1 H), 2.12-1.96 (m, 2 H), 1.84-1.76 (m, 1 H)。
(S
)-2-(3- 氯 -4- 甲氧基苯基 )-N-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 13) 向2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸(25.8 mg, 0.13 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加HOBt (26.7 mg, 0.19 mmol)及EDCI (37.2 mg, 0.19 mmol),之後添加DIEA (33.0 mg, 0.26 mmol)。然後向反應添加(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (37.0 mg, 0.13 mmol)。將溶液在室溫下攪拌16 h。將反應用水(10 mL)稀釋,用EA (20 mL × 2)萃取。將合併之有機層濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以MeOH/DCM (0%至10%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物13 (38.6 mg, 63.8%)。MS (ESI)
m/z
470.1, 472.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1 H), 8.64 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J =8.0 Hz ,1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.37-7.34 (m, 2 H), 7.22-7.19 (m, 1 H), 7.08 (d, J =8.4 Hz ,1 H), 5.23 (dd, J =7.2, 12.0 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.37 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.44 (s, 2 H), 3.12-3.04 (m, 1 H), 2.59-2.55 (m, 1 H), 2.26-2.23 (m, 1 H), 2.13-2.01 (m, 2 H), 1.85-1.80 (m, 1 H)。
(S
)-N-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )-2-(3-( 嗎啉基甲基 ) 苯基 ) 乙醯胺 ( 化合物 14) 向3-甲基苯甲酸甲基酯(4.0 g, 26.60 mmol)於CCl
4
(150 mL)中之溶液添加NBS (5.69 g, 31.96 mmol),且將懸浮液在80℃下加熱5 min並添加AIBN (2.18 g, 13.30 mmol)。將懸浮液繼續在80℃下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以EA/石油醚(0%至3%)溶析進行純化,得到呈白色油狀物之3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(5.7 g, 94%)。 向3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(7.0 g, 26.3 mmol)於ACN (100 mL)中之溶液添加嗎啉(3 g, 28.9 mmol),然後添加DIEA (8.0 g, 52.6 mmol)。將反應在室溫下攪拌1 h。去除溶劑且藉由矽膠層析以EA/石油醚(10%至18%)溶析來純化殘餘物,得到呈白色油狀物之3-(嗎啉基甲基)苯甲酸甲基酯(5.02 g, 82.5%)。 向3-(嗎啉基甲基)苯甲酸甲基酯(5.02 g, 21.0 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液添加氫氧化鈉(21.0 mL, 42.0 mmol, 2 M)。將混合物在50℃下加熱16 h。去除溶劑,用1 M HCl將殘餘物調整至pH=3,且將懸浮液過濾。將固體溶解於ACN (15 mL)中且濃縮,得到呈白色固體之3-(嗎啉基甲基)苯甲酸(4.6 g, 100%),其不經進一步純化即用於下一步驟中。 將3-(嗎啉基甲基)苯甲酸(4.6 g, 22.7 mmol)於亞硫醯氯(30 mL)中之溶液在80℃下加熱1 h。去除溶劑且在真空中乾燥殘餘物,得到呈白色固體之3-(嗎啉基甲基)苯甲醯氯,其不經進一步純化即用於下一步驟中。 將3-(嗎啉基甲基)苯甲醯氯溶解於THF (100 mL)中且冷卻至0℃。添加三甲基矽基重氮甲烷(22.7 mL, 45.4 mmol, 於己烷中2 M),之後添加TEA (3.4 g, 34.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h。將反應傾倒至NaHCO
3
(飽和,50 mL)中且用EA (50 mL × 2)萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮,得到粗製2-重氮-1-(3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酮(5.97 g, 100%),其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 向EtOH/甲苯(60 mL/24 mL)之混合物添加(苯甲醯基氧基)銀(1.1 g, 4.9 mmol)及TEA (3.7 g, 36.6 mmol)。使混合物在80℃下回流5 min。添加2-重氮-1-(3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酮(3 g, 12.2 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液,且將溶液在80℃下攪拌2 h。將懸浮液過濾且將濾液濃縮,得到黃色膠狀物,其藉由矽膠層析以EA/石油醚(5%至18%)溶析進行純化,得到呈黃色油狀物之2-(3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸乙基酯(3 g, 54.5%)。 向2-(3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸乙基酯(159 mg, 0.605 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液添加NaOH (0.6 mL, 1.2 mmol, 2 M)。將混合物在50℃下加熱2 h。去除溶劑且用1 M HCl將殘餘物調整至pH=3。將懸浮液濃縮,得到呈白色固體之粗製2-(3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸(142 mg)。 在室溫下向2-(3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸(41 mg, 0.176 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加HOBt (36 mg, 0.264 mmol)及EDCI (50 mg, 0.264 mmol),之後添加DIEA (45 mg, 0.351 mmol)。然後向反應添加(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (68 mg, 0.176 mmol)。將溶液在室溫下攪拌16 h。將反應用水(10 mL)稀釋,用EA (10 mL × 2)萃取。將合併之有機層濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以DCM/MeOH (0%至6%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物14 (27 mg, 30.6%)。MS (ESI)
m/z
505.3 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.71 (s, 1H), 8.66 (t,
J=
6.0 Hz, 1H), 7.65 (d,
J=
7.6 Hz ,1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d,
J
=8.0 Hz ,1H), 7.14 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 4H), 5.25-5.20 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (d,
J=
5.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.08 (t,
J
=10.2 Hz, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 5H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H)。
(S
)-2-(4- 氯 -3-( 嗎啉基甲基 ) 苯基 )-N-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 乙醯胺 ( 化合物 15) 向4-氯-3-甲基苯甲酸甲基酯(4.0 g, 21.67 mmol)於CCl
4
(150 mL)中之溶液添加NBS (4.6 g, 25.99 mmol),且將懸浮液在80℃下加熱5 min並添加AIBN (1.78 g, 10.84 mmol)。將懸浮液繼續在80℃下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以EA/石油醚(0%至3%)溶析進行純化,得到呈白色油狀物之3-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲基酯(4.92 g, 86.6%)。 向3-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲基酯(4.92 g, 18.78 mmol)於ACN (50 mL)中之溶液添加嗎啉(1.79 g, 20.66 mmol),然後添加DIEA (4.85 g, 37.56 mmol)。將反應在室溫下攪拌1 h。去除溶劑且藉由矽膠層析以EA/石油醚(10%至18%)溶析來純化殘餘物,得到呈白色油狀物之4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯甲酸甲基酯(3.39 g, 67%)。 向4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯甲酸甲基酯(3.39 g, 12.6 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液添加氫氧化鈉(12.6 mL, 25.2 mmol, 2 M)。將混合物在50℃下加熱3 h。去除溶劑且用1 M HCl將殘餘物調整至pH=3。將懸浮液過濾且將濾液溶解於ACN (15 mL)中並濃縮,得到呈白色固體之4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯甲酸(3.2 g, 100%)。 將4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯甲酸(3.2 g, 12.55 mmol)於亞硫醯氯(40 mL)中之溶液在80℃下加熱3 h。去除溶劑且在真空中乾燥殘餘物,得到呈白色固體之4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯甲醯氯。 將4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯甲醯氯溶解於THF (40 mL)中且冷卻至0℃。添加三甲基矽基重氮甲烷(12.55 mL, 25.1 mmol, 於己烷中2 M),之後添加TEA (1.9 g, 18.83 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h。將反應傾倒至NaHCO
3
(飽和,50 mL)中且用EA (50 mL × 2)萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮,得到粗製1-(4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯基)-2-重氮乙酮(3.5 g, 100%)。其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 向EtOH/甲苯(60 mL/24 mL)之混合物添加(苯甲醯基氧基)銀(984 mg, 4.3 mmol)及TEA (3.57 g, 32.25 mmol)。使混合物在80℃下回流5 min。在此溫度下添加1-(4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯基)-2-重氮乙酮(3 g, 10.75 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液。將溶液在80℃下攪拌2 h。將懸浮液過濾且將濾液濃縮,得到黃色膠狀物,其藉由矽膠層析以EA/石油醚(5%至18%)溶析進行純化,得到呈黃色油狀物之2-(4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸乙基酯(1.9 g, 59%)。 向2-(4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸乙基酯(900 mg, 3.03 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液添加氫氧化鈉(3.03 mL, 6.06 mmol, 2 M)。將混合物在50℃下加熱2 h。去除溶劑且用1 M HCl將殘餘物調整至pH=3。將懸浮液濃縮,得到呈白色固體之粗製2-(4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸(1.02 g)。 在室溫下向2-(4-氯-3-(嗎啉基甲基)苯基)乙酸(48 mg, 0.176 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加HOBt (37 mg, 0.27 mmol)及EDCI (52 mg, 0.27 mmol),之後添加DIEA (46 mg, 0.36 mmol)。然後向反應添加(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (51 mg, 0.18 mmol)。將溶液在室溫下攪拌16 h。將反應用水(10 mL)稀釋,用EA (10 mL × 2)萃取。將合併之有機層濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以DCM/MeOH (0%至6%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物15 (23.3 mg, 24%)。MS (ESI)
m/z
539.0 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.70 (s, 1H), 8.73 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 7.67 (d,
J=
8.4 Hz ,1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d,
J
=8.4 Hz ,1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.41 (d,
J=
7.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.08 (t,
J
=10.2 Hz, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 5H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-4- 甲基 -1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 16) 向4-溴-2,3-二甲基苯甲酸甲基酯(3.0 g, 12.4 mmol)於四氯化碳(100 mL)中之溶液添加NBS (2.65 g, 14.9 mmol),將懸浮液在80℃下加熱5 min,然後添加AIBN (1.02g, 6.2 mmol)。將懸浮液在80℃下攪拌16 h,冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮,得到呈黃色油狀物之粗製4-溴-2-(溴甲基)-3-甲基苯甲酸甲基酯(3.9 g, 100%),其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 在室溫下向4-溴-2-(溴甲基)-3-甲基苯甲酸甲基酯(3.9 g, 12.4 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加(
S
)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(1.9 g, 14.9 mmol),之後添加TEA (2.5 g, 24.8 mmol)。將懸浮液在50℃下攪拌1 h。然後將混合物在85℃下加熱並攪拌過夜。將溶劑去除且用水(20 mL)稀釋殘餘物。將懸浮液在室溫下攪拌30 min。過濾該白色懸浮液且用水洗滌濾餅,在真空中乾燥,得到呈淺黃色固體之(
S
)-5-溴-4-甲基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1-酮(1.51 g, 36%)。 向(
S
)-5-溴-4-甲基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1-酮(300 mg, 0.89 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加Zn(CN)
2
(114 mg, 0.98 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) [Pd(dppf)Cl
2
] (84 mg, 0.09 mmol),且將混合物於微波中在150℃下加熱1 h。將混合物濃縮且藉由矽膠層析進行純化,得到呈黃色固體之(
S
)-4-甲基-1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-5-甲腈(1.26 g, 100%)。 向(
S
)-4-甲基-1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-5-甲腈(300 mg, 1.06 mmol)於氟苯/ DMSO (18 mL/3 mL,DMSO中1滴水)中之溶液添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(1.12 g, 2.65 mmol)。將懸浮液在80℃下加熱18 h。將該懸浮液添加至飽和硫代硫酸鈉(20 mL)。將懸浮液在0℃下攪拌5 min,然後將其用DCM (40 mL × 2)萃取。將合併之有機層用10%硫代硫酸鈉/飽和NaHCO
3
(1:1, 50 mL)、鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮且藉由矽膠層析進行純化,得到呈白色固體之(
S
)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(125 mg, 40%)。MS (ESI)
m/z
298.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.76 (s, 1H), 7.93 (d,
J=
8.0 Hz ,1H), 7.72 (d,
J=
7.8 Hz ,1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 4.60 (d,
J=
1.6 Hz, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 1H)。 在室溫下向(
S
)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(550 mg, 1.85 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加雷尼鎳(Raney Ni)(200 mg),之後添加二碳酸二-第三丁基酯(Boc
2
O) (484 g, 2.22 mmol)。將懸浮液在氫下在25℃下攪拌14 h。過濾該懸浮液且用EA (10 mL)洗滌濾餅,將合併之濾液濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析進行純化,得到呈白色固體之(
S
)-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基) 甲基)胺基甲酸第三丁基酯(140 mg, 18.8%)。 向(
S
)-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-4-甲基-1-側氧基異吲哚啉-5-基) 甲基)胺基甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.12 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙酸(1 mL),將溶液在室溫下攪拌1 h。去除溶劑且用水(2 mL)稀釋殘餘物並用DCM (3 mL)萃取。將水層凍乾,得到呈白色固體之(S)-3-(5-(胺基甲基)-4-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(35 mg, TFA鹽)。MS (ESI)
m/z
302.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.72 (s, 1H), 8.37 (s, 3H), 7.63 (d,
J=
7.8 Hz ,1H), 7.54 (d,
J=
7.8 Hz ,1H), 5.26 (dd,
J=
5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 4H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 1H)。 在室溫下向(S)-3-(5-(胺基甲基)-4-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (53 mg, 0.17 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液添加2-氯-4-異氰酸基-1-甲苯(32 mg, 0.193 mmol),之後添加TEA (35 mg, 0.35 mmol)。將懸浮液在25℃下攪拌1 h。去除溶劑且殘餘物藉由與EA一起研磨進行純化,得到呈白色固體之化合物16 (27.7 mg, 33%)。MS (ESI)
m/z
469.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.71 (d,
J=
3.6 Hz ,1H), 8.69 (d,
J=
5.2 Hz ,1H), 7.65 (d,
J=
8.4 Hz ,1H), 7.54 (s, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.49-4.36 (m, 4H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.41-1.99 (m, 9H), 1.84-1.82 (m, 1H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 17) 在0℃下向(
S
)-3-(4-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (51.6 mg, 0.18 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加2-氯-4-異氰酸基-1-甲苯(33.0 mg, 0.19 mmol)及TEA (39.1 mg, 0.39 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2 h。將該混合物濃縮且藉由矽膠層析以MeOH/DCM (0%至6%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物17 (32.9 mg, 41.1%)。MS (ESI)
m/z
454.8, 456.8 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.70 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.64-7.60 (m, 2 H), 7.56-7.48 (m, 2 H), 7.17 (d,
J=
8.4 Hz, 1 H), 7.12 (d,
J=
6.0 Hz, 1 H), 6.82 (t,
J=
6.0 Hz, 1 H), 5.26 (dd,
J=
7.2, 12.4 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.38 (d,
J=
5.6 Hz, 1 H), 3.13-3.05 (m, 1 H), 2.62-2.52 (m, 1 H), 2.33-2.24 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.17-2.01 (m, 2 H), 1.86-1.79 (m, 1 H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苄基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 18) 向(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (68 mg, 0.176 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加CDI (29.0 mg, 0.18 mmol),且將懸浮液在室溫下攪拌14 h。然後添加(3-氯-4-甲基苯基)甲胺(28.0 mg, 0.18 mmol),且將混合物在室溫下攪拌8 h。將懸浮液用水稀釋並用DCM萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以MeOH/DCM (0%至10%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物18 (21.0 mg, 25.1%)。MS (ESI)
m/z
469.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.69 (s, 1H), 7.66 (d,
J=
8 Hz ,1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d,
J=
8 Hz, 1H), 7.28 (d,
J=
7.2 Hz, 2H), 7.11 (d,
J=
8.8 Hz, 1H), 6.64-6.55 (m, 2H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.34 (d,
J
=6 Hz, 2H), 4.19 (d,
J
=6 Hz, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.57 (d,
J
=16.8 Hz, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苯乙基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 19) 向(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (68 mg, 0.176 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加CDI (29.0 mg, 0.18 mmol),且將懸浮液在室溫下攪拌14 h。然後添加2-(3-氯-4-甲基苯基)乙胺(30.4 mg, 0.18 mmol),且將混合物在室溫下攪拌8 h。將懸浮液用水稀釋且用DCM萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以MeOH/DCM (0%至10%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物19 (33.5 mg, 34.1%)。MS (ESI)
m/z
483.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.70 (s, 1H), 7.66 (d,
J=
7.6 Hz ,1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (d,
J=
7.6 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.07 (d,
J=
8 Hz, 1H), 6.49 (t,
J=
5.6 Hz, 1H), 6.01 (t,
J=
8.4 Hz, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.24 (q,
J
=6.4 Hz, 2H), 3.08 (t,
J=
13.6 Hz 1H), 2.67 (t,
J
=7.2 Hz, 2H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.36 -2.22 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苄基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 20) 向(
S
)-3-(4-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (59.3 mg, 0.21 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加CDI (34.1 mg, 0.21 mmol),且將懸浮液在室溫下攪拌14 h。然後添加(3-氯-4-甲基苯基)甲胺(32.7 mg, 0.21 mmol),且將混合物在室溫下攪拌8 h。將懸浮液用水稀釋且用DCM萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以MeOH/DCM (0%至10%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物20 (26.5 mg, 31.5%)。MS (ESI)
m/z
469.1, 471.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.73 (s, 1 H), 7.62-7.59 (m, 1 H), 7.50-7.47 (m, 2 H), 7.27 (d,
J=
7.2 Hz ,2 H), 7.11 (d,
J=
8.0 Hz ,1 H), 6.63-6.56 (m, 2 H), 5.25 (dd,
J=
7.2, 12.0 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.33 (d,
J=
6.0 Hz ,2 H), 4.19 (d,
J=
6.0 Hz ,2 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.60-2.56 (m, 1 H), 2.32-2.19 (m, 4 H), 2.11-1.96 (m, 2 H), 1.84-1.76 (m, 1 H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )-1- 甲基脲 ( 化合物 21) 向(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (74.2 mg, 0.26 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加CDI (42.1 mg, 0.26 mmol),且將懸浮液在室溫下攪拌14 h。然後添加3-氯-N,4-二甲基苯胺(37.3 mg, 0.26 mmol),且將混合物在室溫下攪拌8 h。將懸浮液用水稀釋且用DCM萃取。將合併之有機層用水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以MeOH/DCM (0%至10%)溶析進行純化,得到呈白色固體之化合物21 (23.2 mg, 19.1%)。MS (ESI)
m/z
469.1, 471.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.70 (s, 1 H), 7.65 (d,
J=
8.0 Hz ,1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.39-7.34 (m, 3 H), 7.17 (d,
J=
8.4 Hz ,1 H), 6.87 (t,
J=
6.0 Hz ,1 H), 5.23 (dd,
J=
6.8, 12.0 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.31 (d,
J=
6.0 Hz ,2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.12-3.04 (m, 1 H), 2.61-2.55 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.28-2.22 (m, 1 H), 2.12-1.97 (m, 2 H), 1.85-1.80 (m, 1 H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-6- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 22) 向4-溴-2-氟-5-甲基苯甲腈(10.0 g, 46.7 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(30 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl
2
(5.1 g, 7.0 mmol)及MeOH (10 mL),之後添加TEA (14.3g, 140.1 mmol)。將混合物在一氧化碳(5 MPa)下在90℃下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫,且用水稀釋該混合物,用EA萃取。將合併之有機層濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以EA/石油醚(5%至10%)溶析進行純化,得到呈白色固體之4-氰基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(7.33 g, 81%)。 向4-氰基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(4.0 g, 20.80 mmol)於四氯化碳(150 mL)中之溶液添加NBS (3.9 g, 21.84 mmol),將懸浮液在80℃下加熱5 min,然後添加AIBN (1.7 g, 10.40 mmol)。將懸浮液繼續在80℃下攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以EA/石油醚(0%至3%)溶析進行純化,得到呈黃色固體之2-(溴甲基)-4-氰基-5-氟苯甲酸甲基酯(3.41 g, 60%)。 向2-(溴甲基)-4-氰基-5-氟苯甲酸甲基酯(1.19 g, 4.375 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液添加(
S
)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(0.67 g, 5.25 mmol),之後添加TEA (0.884 g, 8.75 mmol)。將懸浮液在50℃下加熱1h,且然後在85℃下攪拌過夜。將混合物濃縮且在0℃下用水稀釋殘餘物。然後將混合物過濾且使固體再結晶,得到呈淺黃色固體之(
S
)-6-氟-1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-5-甲腈(0.69 g, 54.8%)。MS (ESI)
m/z
288.0 [M+H]
+
。 向(
S
)-6-氟-1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-5-甲腈(584 mg, 2.03 mmol)於氟苯/ DMSO (18 mL/3mL,DMSO中1滴水)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(2.58 g, 6.09 mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜,過濾且用飽和硫代硫酸鈉(10 mL)淬滅。攪拌10分鐘後,將其用DCM萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO
3
洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析進行純化,得到呈白色固體之(
S
)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(250 mg, 41%)。MS (ESI)
m/z
300.8 [M+H]
+
。 向(
S
)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-甲腈(222 mg, 0.738 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加雷尼鎳(22 mg)及Boc
2
O (322 mg, 1.476 mmol)。將懸浮液在氫下在室溫下攪拌過夜,然後過濾、濃縮且藉由矽膠層析進行純化,得到呈白色固體之(
S
)-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(180 mg, 60%)。MS (ESI)
m/z
406.2 [M+H]
+
。 在0℃下向(
S
)-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(90 mg, 0.222 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液添加TFA (1.5 mL)。將懸浮液在室溫下攪拌1 h。將溶劑去除,得到呈黃色油狀物之粗產物(67.8 mg, 100%),將其在室溫下溶解於THF (10 mL)中,之後加入TEA (56 mg, 0.555 mmol)及2-氯-4-異氰酸基-1-甲苯(44.6 mg, 0.266 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。將溶劑去除以得到粗產物,其藉由製備型HPLC進行純化,得到呈白色固體之化合物22 (67.2 mg, 64%)。MS (ESI)
m/z
473.0 [M+H]
+
。
1
H NMR (DMSO-
d6
, 400 MHz) : 10.71 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.66 (d,
J
=2.4 Hz, 1 H), 7.60 (d,
J
=6.4 Hz, 1 H), 7.50 (d,
J
=9.4 Hz, 1 H), 7.18 (d,
J
=8.4 Hz, 1 H), 7.14-7.10 (m, 1 H), 6.80-6.77 (m, 1 H), 5.23 (dd,
J
=12.8, 4.2 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 4.43 (d,
J
=6.0 Hz, 2 H), 3.08 (t,
J
=15.6 Hz, 1 H), 2.59-2.49 (m, 1 H), 2.23 (s, 4 H), 2.15-1.97 (m, 2 H), 1.90-1.77 (m, 1 H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3-(2-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -4- 基 ) 乙基 ) 脲 ( 化合物 23) 向3-碘-2-甲基苯甲酸甲基酯(10.0 g, 36.2 mmol)於四氯化碳(200 mL)中之溶液添加NBS (8.4 g, 47.1 mmol)及過氧化苯甲醯(4.4 g, 18.1 mmol),將懸浮液在90℃下加熱過夜。然後使混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠管柱(輕質汽油100%)進行純化,得到呈黃色固體之2-(溴甲基)-3-碘苯甲酸甲基酯(9.8 g, 76%)。 向2-(溴甲基)-3-碘苯甲酸甲基酯(6.3 g, 17.8 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液添加(
S
)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(4.0 g, 31.6 mmol),之後添加TEA (5.4 g, 53.4 mmol)。將混合物在50℃下攪拌過夜。然後將該混合物過濾以得到粗產物,其用EA洗滌且在真空下乾燥,得到呈白色固體之(
S
)-4-碘-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1-酮(5.6 g, 85%)。 向(
S
)-4-碘-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1-酮(3.7 g, 10.0 mmol)及丙烯酸苄基酯(2.1 g, 13.0mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加三-鄰甲苯基膦(POT) (2.0 g, 6.5 mmol)、TEA (3.0 g, 30.0 mmol)及乙酸鈀(II)(740 mg, 3.2 mmol)。將反應在100℃下攪拌過夜。然後將混合物用水(100 mL)稀釋且由EA (100 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌,經無水硫酸鎂乾燥,蒸發且藉由矽膠層析(EA 100%)進行純化,得到呈黃色固體之(
S
,
E
)-3-(1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-4-基)丙烯酸苄基酯(2.2 g, 54%)。MS (ESI)
m/z
405.3 [M+H]
+
。 向(
S
,
E
)-3-(1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-4-基)丙烯酸苄基酯(2.1g, 5.2 mmol)於氟苯/ DMSO (18 mL/3mL,DMSO中1滴水)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑(8.8 g, 20.8 mmol)。將懸浮液在80℃下加熱18 h。將該懸浮液添加至飽和硫代硫酸鈉(20 mL)。將懸浮液在0℃下攪拌5 min,然後將其用DCM (40 mL × 2)萃取。將合併之有機層用10%硫代硫酸鈉/飽和NaHCO
3
(1:1, 50 mL)、鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮並與EA (20 mL)一起研磨,得到呈黃色固體之(
S
,
E
)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丙烯酸苄基酯(1.3 g, 58%)。MS (ESI)
m/z
419.4 [M+H]
+
。 向(
S
,
E
)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丙烯酸苄基酯(600 mg, 1.4 mmol)於THF (40 mL)中之溶液添加活性碳載鈀(5% Pd, 600 mg),將溶液在1 atm氫下在室溫下攪拌過夜。藉助矽藻土墊過濾混合物,且將濾液濃縮,得到呈白色固體之(
S
)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丙酸(403 mg, 87%)。MS (ESI)
m/z
331.2 [M+H]
+
。 向(
S
)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-4-基)丙酸(200 mg, 0.6 mmol)於THF (15 mL)中之溶液添加TEA (152 mg, 1.5 mmol),且之後添加二苯基磷醯基疊氮化物(250 mg, 0.9 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4 h。將3-氯-4-甲基苯胺(127 mg, 0.9 mmol)添加至以上混合物中,且將混合物在氮氣氛下加熱至80℃持續過夜。用飽和NaHCO
3
稀釋所得混合物,用EA (15 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌,經硫酸鎂乾燥,濃縮以得到粗製品,使其與DCM/MeOH (1:1)溶液一起研磨,得到呈白色固體之化合物23 (61 mg, 27%)。MS (ESI)
m/z
468.8 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.16 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.22 (t,
J
=5.6 Hz, 1H), 5.24 (dd,
J
=4.8 Hz,
J
=5.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.06 (t,
J
=14.0 Hz, 1H), 286-2.83 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.25-2.22 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 1H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3-(2-(2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 乙基 ) 脲 ( 化合物 24) 向4-溴-2-甲基苯甲酸甲基酯(5.0 g, 21.83 mmol)於四氯化碳(100 mL)中之溶液添加NBS (4.3 g, 24.01 mmol),將懸浮液在80℃下加熱5 min,然後添加AIBN (1.07 g, 6.55 mmol)。將懸浮液繼續在80℃下攪拌16 h,然後冷卻至室溫且過濾。將濾液濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠管柱進行純化,得到呈白色固體之4-溴-2-甲基苯甲酸甲基酯(4.6 g, 68%)。 向4-溴-2-甲基苯甲酸甲基酯(4.6 g, 14.88 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加(
S
)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(1.9 g, 14.88 mmol),且然後添加TEA (3.0 g, 29.76 mmol)。將反應在100℃下攪拌7 h。然後將溶劑去除且藉由矽膠管柱純化殘餘物,得到呈白色固體之(
S
)-5-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1-酮(3.0 g, 62%)。MS (ESI)
m/z
324.1 [M+H]
+
。 向(
S
)-5-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1-酮(1.4 g, 4.33 mmol)及丙烯酸苄基酯(0.9 g, 5.56 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液添加三-鄰甲苯基膦(POT) (760 mg, 2.50 mmol)、TEA (2.8 mL, 20.10 mmol)及乙酸鈀(II)(140 mg, 0.62 mmol)。將混合物在95℃下攪拌過夜,用水(20 mL)及EA (20 mL)稀釋。將有機相分離且用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,蒸發且藉由矽膠層析(EA 100%)進行純化,得到呈黃色固體之(
S
,
E
)-3-(1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-5-基)丙烯酸苄基酯(1.1 g, 63%)。MS (ESI)
m/z
405.3 [M+H]
+
。 利用5 mL DMSO及1滴水使(
S, E
)-3-(1-側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-5-基)丙烯酸苄基酯(466 mg, 1.15 mmol)於氟苯(30 mL)中漿化。添加戴斯-馬丁試劑(1.96 g, 4.61 mmol),且將混合物在90℃下攪拌過夜。使反應冷卻至室溫且添加飽和硫代硫酸鈉溶液(15 mL),之後攪拌5 min。將有機相用10%硫代硫酸鈉水溶液/飽和NaHCO
3
(1:1混合物) (20 mL)及鹽水洗滌。將有機層濃縮以得到粗產物,使其與EA (4 mL)一起研磨,得到呈白色固體之(
S, E
)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)丙烯酸苄基酯(303 mg, 63%)。MS (ESI)
m/z
419.2 [M+H]
+
。 向(
S, E
)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)丙烯酸苄基酯(228 mg, 0.54 mmol)於THF (20 mL)及甲酸(3.5 mL)中之溶液添加活性碳載鈀(5% Pd, 400 mg),且將溶液在1 atm 氫下在30℃下攪拌過夜。藉助矽藻土墊過濾混合物,且將濾液濃縮,得到呈白色固體之(
S
)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)丙酸(151 mg, 84%)。MS (ESI)
m/z
331.1 [M+H]
+
。 向(
S
)-3-(2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)丙酸(151 mg, 0.46 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加TEA (116 mg, 1.15 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(190 mg, 0.69 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4 h。添加3-氯-4-甲基苯胺(97 mg, 0.69 mmol),且將反應在氮下加熱至89℃持續過夜。用飽和NaHCO
3
稀釋混合物,用EA (10 mL × 3)萃取。將有機相用鹽水洗滌,經硫酸鎂乾燥,濃縮以得到粗製品,其藉由製備型TLC (石油醚: EA=1 : 3)進行純化,得到呈黃色固體之化合物24 (12.5 mg, 5.8%)。MS (ESI)
m/z
469.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.73 (br, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 6.20-6.17 (m, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.09 (t,
J
=14.0 Hz, 1H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.86-1.85 (m, 1H)。
(S
)-N-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )-2,2- 二氟 -2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺 ( 化合物 25) 向2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸(65.0 mg, 0.34 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加HOBt (58.8 mg, 0.43 mmol)及EDCI (81.8 mg, 0.43 mmol),之後添加DIEA (72.2 mg, 0.56 mmol)。然後向反應添加(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (80.4 mg, 0.28 mmol)。將溶液在室溫下攪拌16 h。將反應用水(10 mL)稀釋,用EA (20 mL × 2)萃取。將合併之有機層濃縮以得到粗產物,其藉由製備型HPLC進行純化,得到呈白色固體之化合物25 (25.3 mg, 19.5%)。MS (ESI)
m/z
460.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1 H), 9.69 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.68-7.64 (m, 3 H), 7.42-7.34 (m, 4 H), 5.23 (dd, J =7.2, 12.0 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.46 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.60-2.51 (m, 1 H), 2.31-2.27 (m, 1 H), 2.22-2.00 (m, 2 H), 1.87-1.80 (m, 1 H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 硫脲 ( 化合物 26) 在0℃下向(
S
)-3-(5-(胺基甲基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)氮雜環庚烷-2,7-二酮(TFA鹽) (59.3 mg, 0.21 mmol)於THF (3 mL)中之溶液添加2-氯-4-異氰硫基-1-甲苯(45.6 mg, 0.25 mmol)及TEA (42.4 mg, 0.42 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌2 h。將其濃縮且藉由製備型HPLC進行純化,得到呈白色固體之化合物26 (36.4 mg, 37.5%)。MS (ESI)
m/z
470.8, 472.8[M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.73 (s, 1 H), 9.75 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.69 (d,
J=
7.2 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.45 (d,
J=
3.6 Hz, 1 H), 7.30 (d,
J=
8.0 Hz, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 5.23 (dd,
J=
7.2, 12.4 Hz, 1 H), 4.85 (d,
J=
5.2 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 3.13-3.05 (m, 1 H), 2.59-2.54 (m, 1 H), 2.32-2.22 (m, 4 H), 2.14-1.97 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 1 H)。
(S
)-1-(3- 氯 -4- 甲基苯基 )-3-((2-(2,7- 二側氧基氮雜環庚烷 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 ) 脲 ( 化合物 27) 向甲基5-溴異苯并呋喃-1,3-二酮(3.5 g, 15.4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加(
S
)-3-胺基氮雜環庚烷-2-酮(1.97 g, 15.4 mmol),將懸浮液在室溫下攪拌3 h。然後將混合物濃縮,得到4-溴-2-((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺甲醯基)苯甲酸(5.0 g, crude),其不經純化即直接用於下一步驟中。 向4-溴-2-((2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)胺甲醯基)苯甲酸(5.0 g, 14.84 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加HOBt (3.0 g, 22.3 mmol)及EDCI (4.28 g, 22.3 mmol),之後添加DIEA (5.75 g, 44.6 mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌5 h。將混合物濃縮且藉由矽膠層析以石油醚/ EA (50%至100%)溶析進行純化,得到呈白色固體之(
S
)-5-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.2 g, 69%)。MS (ESI)
m/z
336.9 [M+H]
+
。 向(
S
)-5-溴-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.2 g, 9.5 mmol)於DMF中之溶液添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
] (902 mg, 0.95 mmol)、1,1’-雙二苯基膦基二茂鐵[dppf] (1.02 g, 1.9 mmol)及氰化鋅(1.23 g, 10.45 mmol)。將混合物在氮下於微波中加熱至150℃持續1 h。將混合物濃縮且藉由矽膠層析以石油醚/ EA (50%至100%)溶析進行純化,得到呈黃色固體之(
S
)-1,3-二側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-5-甲腈(1.5 g, 56%)。MS (ESI)
m/z
284.0 [M+H]
+
。 向(
S
)-1,3-二側氧基-2-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-5-甲腈(1.2 g, 4.24mmol)於ACN/DMSO (15 mL/2.5 mL,DMSO中2滴水)中之溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(4.47 g, 10.6 mmol)。將懸浮液在80℃下加熱4 h。使混合物冷卻至室溫且添加50 mL飽和硫代硫酸鈉溶液,之後攪拌5 min。將混合物用DCM (50 mL × 2)萃取且將合併之溶液用10%硫代硫酸鈉水溶液/飽和NaHCO
3
(1:1混合物) (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。使有機層經硫酸鈉乾燥,過濾且濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以石油醚/ EA (50%至100%)溶析進行純化,得到呈白色固體之(
S
)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-甲腈(1.0 g, 68%)。 向(
S
)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-甲腈(500 mg, 1.68 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加雷尼鎳(200 mg),之後添加(Boc)
2
O (734 mg, 3.36 mmol)。將懸浮液在氫下在室溫下攪拌16 h。過濾該懸浮液並用DCM (10 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液濃縮以得到粗產物,其藉由矽膠層析以石油醚/ EA (50%至100%)溶析進行純化,得到呈白色固體之(
S
)-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(380 mg, 56%)。MS (ESI)
m/z
419.1 [M+18]
+
。 在0℃下向(
S
)-((2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.30 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加TFA (1.5 mL),將溶液在室溫下攪拌2 h。將懸浮液濃縮,得到粗製(S)-5-(胺基甲基)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(TFA鹽) (120 mg),其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 向溶解於THF (4 mL)中之(
S
)-5-(胺基甲基)-2-(2,7-二側氧基氮雜環庚烷-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(TFA鹽)溶液(120 mg, 0.28 mmol)添加TEA (45 mg, 0.43 mmol),且將懸浮液在室溫下攪拌,然後將2-氯-4-異氰酸基-1-甲苯(58 mg, 0.35 mmol)添加至混合物中且在室溫下攪拌2 h。藉由矽膠層析以石油醚/ EA (50%至100%)溶析來純化混合物,得到呈白色固體之化合物27 (70 mg, 52%)。MS (ESI)
m/z
469.1 [M+H]
+
。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 10.84 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.90-7.88 (m ,1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.46 (d,
J=
6 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H) 1.98-1.85 (m, 2H)。
醫藥組合物 非經腸醫藥組合物
為製備適於藉由注射(皮下、靜脈內或諸如此類)投與之非經腸醫藥組合物,將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物之水溶性鹽/可溶性材料本身/增溶複合物溶解於無菌水中,且然後與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。將混合物併入至適於藉由注射投與之劑量單位形式中。
可注射之醫藥組合物
為製備可注射之調配物,將0.1 mg至100 mg式I化合物、2.0 mL乙酸鈉緩衝溶液(0.4 M)、HCl (1 N)或NaOH (1 M) (適量至適宜pH)、水(蒸餾,無菌) (適量至20 mL)混合。將除水以外之所有以上成分合併並攪拌,且(若需要)略微加熱。然後添加足量水。
口服醫藥組合物
為製備用於經口遞送之醫藥組合物,將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與750 mg澱粉混合。將混合物併入至經口劑量單位(例如硬質明膠膠囊)中,或將0.1 mg至100 mg化合物與黏合劑溶液(例如澱粉溶液)連同適宜稀釋劑(例如微晶纖維素或諸如此類)、崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)一起製粒,將所得混合物乾燥且添加潤滑劑並壓製成適於經口投與之錠劑。
舌下 ( 硬質菱形錠劑 ) 醫藥組合物
為製備用於經頰遞送之醫藥組合物(例如硬質菱形錠劑),將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與420 mg粉狀糖/甘露醇/木糖醇或向系統提供負溶解熱之此等糖、1.6 mL淡玉米糖漿、2.4 mL蒸餾水及0.42 mL薄荷提取物或其他矯味劑混合。將混合物摻和且傾倒至模具中以形成適於經頰投與之菱形錠劑。
快速崩解之舌下錠劑
快速崩解之舌下錠劑係藉由將48.5重量%之較佳實施例之化合物、20重量%之微晶纖維素(KG-802)、24.5重量%之甘露醇或改質右旋糖或有助於使壓製錠劑於口中更快速溶解之組合、5重量%之低取代羥丙基纖維素(50 μm)及2重量%之硬脂酸鎂混合來製備。錠劑係藉由直接壓製來製備(AAPS PharmSciTech. 2006; 7(2):E41)。使壓製錠劑之總重量維持在150 mg。調配物係藉由使用三維手動混合器(Inversina®, Bioengineering AG, Switzerland)將一定量之較佳實施例之化合物與總量之微晶纖維素(MCC)及甘露醇/改質右旋糖或組合以及2/3量之低取代羥丙基纖維素(L-HPC)混合4.5分鐘來製備。在混合結束前30秒,添加所有硬脂酸鎂(MS)及剩餘1/3量之L-HPC。
吸入醫藥組合物
為製備用於吸入遞送之醫藥組合物,將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與50 mg無水檸檬酸及100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物併入至適於吸入投與之吸入遞送單元(例如霧化器)中。
霧化器懸浮液醫藥組合物
在另一實施例中,將較佳實施例之化合物(0.1 mg至100 mg)懸浮於無菌水(100 mL)中;添加Span 85 (1 g),之後添加右旋糖(5.5 g)及抗壞血酸(10 mg)。添加氯化苄烷銨(3 mL之1:750水溶液),且用磷酸鹽緩衝劑將pH調整至7。將懸浮液包裝於無菌霧化器中。
經皮貼劑醫藥組合物
為製備用於經皮遞送之醫藥組合物,將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物包埋於具有單一黏著面之貼劑中或沈積於其上。然後將該貼劑經由用於經皮投與之黏著面附至皮膚。
局部凝膠醫藥組合物
為製備醫藥局部凝膠組合物,將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與1.75 g羥丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL肉豆蔻酸異丙酯及100 mL純化醇USP混合。然後將凝膠混合物併入至適於局部投與之容器(例如管)中。
經眼溶液
為製備醫藥經眼溶液組合物,將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與0.9 g於100 mL純化水中之NaCl混合,且使用0.2微米過濾器過濾。然後將等滲溶液併入至適於經眼投與之經眼遞送單元(例如滴眼劑容器)中。
經鼻噴霧溶液
為製備醫藥經鼻噴霧溶液,將0.1 mg至100 mg較佳實施例之化合物與30 mL之0.05 M磷酸鹽緩衝溶液(pH 4.4)混合。將溶液置於經鼻投與器中,其經設計以遞送供每次施加用之100 μl噴霧劑。
基於細胞之分析
冷凍原代血液單核細胞(PBMC)或冷凍CD14+動員外周血單核球係購自AllCells (PB003F,Normal Peripheral MNC (Alameda, CA))。將細胞快速解凍,用RPMI-1640 (10% FBS/1% Pen-Strep)洗滌1次且以200,000個細胞/孔平鋪於96孔板中。將細胞用僅DMSO、泊馬竇邁或所指示化合物預處理1 h,且然後用100 ng/mL脂多醣(LPS)誘導18-24 h。根據製造商之方案,使用Meso Scale分析來分析上清液之IL-1 β、IL-6及TNF-α。陰性對照孔係用DMSO處理。 對於IL-2分析,用1 µg/mL抗人類CD3抗體(OKT3, eBioscience Inc., San Diego, CA)預塗覆96孔板。在用PBS洗滌後,添加化合物(50 µL/孔),之後以3百萬至4百萬細胞/mL (150 µL/孔)稀釋PBMC。將板培育24 h且收集上清液以用於Mesoscale IL-2分析。 化合物活性量測為與DMSO對照之倍數差異。IL-1-β活性顯示於圖2中;IL-6活性顯示於圖3中;且TNF-α活性顯示於圖4中。相對於利用10 µM泊馬竇邁略低於80%之降低,化合物1、2及3各自在1 uM下將LPS刺激之PBMC中之IL-1-b表現降低超過80% (圖2)。相對於利用10 µM泊馬竇邁略低於60%之降低,化合物1、2及3在1 uM下亦各自將LPS刺激之PBMC中之IL-6含量降低超過90% (圖3)。相對於利用10 µM泊馬竇邁約30%之降低,化合物1、2及3亦各自將LPS刺激之PBMC中之TNF-α之表現降低90-95% (圖4)。
細胞存活率分析
將Molm-13細胞培養於RPMI-1640 (10% FBS / 1% pen-strep)中,且以20,000個細胞/孔平鋪於白壁96孔板中。將H1048細胞培養於補充有5%胎牛血清、胰島素、運鐵蛋白、亞硒酸鈉、氫化可體松(hydrocortisone)、雌二醇、青黴素及鏈黴素之DMEM:F12培養基中,且以20,000個細胞/孔平鋪於白壁96孔板。 將細胞用指示濃度之化合物或DMSO (對照)處理,且將培養物在37℃及5% CO
2
下培育3天。培育期後,將100 µL CellTiterGlow (CTG)試劑(CellTiter-Glo
®
發光細胞存活率分析,Promega (Madison, WI))添加至每一孔。振盪培育10 min後,使用Victor Wallac光度計量測發光。 化合物1、2及3在1 µM下使Molm-13細胞之細胞存活率降低,而泊馬竇邁即使在10 µM下亦對細胞存活率無效應(圖5)。化合物1、2及3之IC
50
值分別為大約450 nM、800 nM、1 µM。 MOLM-13及H1048細胞存活率之其他數據顯示於下表A及B中。 表A:MOLM-13細胞存活率
表B:H1048細胞存活率
西方墨點分析
西方墨點方案:細胞系係於補充有鏈黴素、青黴素及10%胎牛血清之RPMI 1640中生長。 Jurkat細胞係以大約10
6
個細胞/mL培養,將DMSO或所指示化合物添加至細胞且使其培育6-8 h。根據製造商之方案(Pierce (Dallas, TX)),用RIPA緩衝液製備全細胞提取物。簡言之,將約2 × 10
6
個細胞於PBS中洗滌一次,將細胞糰粒重新懸浮於RIPA緩衝液中且使其於冰上培育15 min。藉由離心去除細胞碎片,且將經清除之全細胞溶解物轉移至新管以用於進一步分析。 對於西方墨點分析,將全細胞提取物於4-12% SDS-聚丙烯醯胺凝膠上分離,轉移至硝化纖維素且用所指示之一級抗體探測。隨後將膜洗滌且用適當辣根過氧化物酶(HRP)偶聯之二級抗體來探測。隨後將膜洗滌且用適當IRDye二級抗體(LI-COR)來探測。使用Odyssey成像系統(LI-COR)檢測信號。 暴露於某些化合物後GSPT1蛋白質含量之減少顯示於下表C及D中。
表 C : 100 nM 化合物濃度下之 GSPT1 含量 表 D : 1 µM 化合物濃度下之 GSPT1 含量
暴露於某些化合物後,IL-1β、IL-6及TNF-α之抑制百分比及IL-2活性之倍數變化顯示於下表E中。 表E:IL-1β、IL-6、TNF-α及IL-2活性之變化
該等研究中使用以下抗體: 酪蛋白激酶1 α:Abcam,目錄號108296 (Cambridge, UK) Ikaros:細胞信號傳導,目錄號9034 (Danvers, MA) Actin:細胞信號傳導,8H10D10 (Danvers, MA) GSPT1 (兔):Abcam, ab126090 (Cambridge, Eng.) GSPT1 (山羊):Santa Cruz Biotechnology, sc-6477 (Santa Cruz, CA) IRDye 680RD山羊抗兔抗體:LI-COR, 926-68071 (Lincoln, NE) IRDye 800CW山羊抗小鼠抗體:LI-COR, 926-32210 (Lincoln, NE) 儘管本揭示內容已在圖式及前述說明中詳細地圖解說明且闡述,但此圖解說明及說明應視為係說明性或例示性而非限制性。本揭示內容並不限於所揭示之實施例。自對圖式、揭示內容及隨附申請專利範圍之研究,熟習此項技術者在實踐所主張之揭示內容時可理解並實現對所揭示實施例之變化形式。 本文中所引用之所有參考文獻均係以全文引用的方式併入本文中。就以引用方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書中涵蓋之揭示內容相矛盾而言,本說明書意欲取代及/或優先於任何此類矛盾材料。 除非另有定義,否則所有術語(包括技術及科學術語)係以其普通及常見含義呈現給熟習此項技術者,且並不限於特定或客製化含義(除非在本文中明確地如此定義)。應注意,當闡述本揭示內容之某些特徵或態樣時,特定術語之使用不應視為暗示該術語在本文中重新定義以限於包括與該術語相關之本揭示內容之特徵或態樣之任何具體特性。 倘若提供一系列值,則應理解上限及下限以及該範圍之上限與下限間之每一中間值涵蓋於實施例內。 除非另外明確說明,否則在此申請案中、尤其隨附申請專利範圍中所使用之術語及片語及其變化形式應解釋為具有開放性而非限制性。作為上述之實例,術語「包括」應解讀為意指「包括但不限於」(「including, without limitation」、「including but not limited to」)或諸如此類;如本文中所使用之術語「包含」與「包括」、「含有」或「特徵在於」同義,且具有包括性或開放性且不排除其他未列舉之要素或方法步驟;術語「具有」應解釋為「至少具有」;術語「包括」應解釋為「包括但不限於」;術語「實例」用於提供所論述項目之例示性情況,並非其窮盡性或限制性列表;諸如「已知」、「正常」、「標準」等形容詞及類似含義之術語不應解釋為將所闡述之項目限於給定時間段或給定時間內可用之項目,相反而應解讀為涵蓋現在已知或在未來之任何時間可獲得之已知、正常或標準技術;且諸如「較佳地」、「較佳」、「期望」或「合意的」及類似含義之詞語之使用不應理解為暗指某些特徵對於本發明之結構或功能係至關重要、必要或甚至重要的,相反而是僅意欲突出可用於或可不用於本發明之特定實施例中之替代或其他特徵。 熟習此項技術者將進一步理解,若指定具體數目之所引入申請專利範圍列舉,則此一意圖將在申請專利範圍中明確列舉,且在無此列舉之情形下,則不存在此意圖。另外,即使明確地列舉所引入申請專利範圍列舉之具體數目,但熟習此項技術者亦將認識到,此列舉通常應解釋為意指至少所列舉之數目(例如,「兩個列舉」之無修飾列舉(而無其他修飾語)通常意指至少兩個列舉或兩個或更多個列舉)。此外,在其中使用類似於「A、B及C等中之至少一者」之習語之彼等情況中,一般而言,此一構造意欲指熟習此項技術者將理解該習語(例如,「具有A、B及C中至少一者之系統」將包括(但不限於)僅具有A、僅具有B、僅具有C、同時具有A及B、同時具有A及C、同時具有B及C及/或同時具有A、B及C等之系統)。在其中使用類似於「A、B或C等中之至少一者」之習語之彼等情況中,一般而言,此一構造意欲指熟習此項技術者將理解該習語(例如,「具有A、B或C中至少一者之系統」將包括(但不限於)僅具有A、僅具有B、僅具有C、同時具有A及B、同時具有A及C、同時具有B及C及/或同時具有A、B及C等之系統)。 本說明書中用於表示成分數量、反應條件等之所有數值在所有情況下均應理解為受術語「約」修飾。因此,除非指示與此相反,否則本文中所述之數值參數係近似值,其可端視尋求獲得之期望性質而變化。無論如何,且並非試圖限制主張本申請案之優先權之任一申請案中任何申請專利範圍之範圍之等效項原則的應用,每一數值參數均應根據有效數位之數目及普通舍入方法來解釋。 此外,儘管已出於清晰性及理解之目的藉助說明及實例方式相當詳細地闡述前文,但熟習此項技術者應明瞭,可進行某些改動及修改。因此,說明及實例不應解釋為將本發明之範圍限於本文中所闡述之具體實施例及實例,而係亦涵蓋屬本發明之真實範圍及精神內之所有修改及替代。