TW201805288A - ５－（（２－（６－氨基－９ｈ－嘌呤－９－基）乙基）胺基）戊烷－１－醇之結晶 - Google Patents

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Abstract

本發明提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇的新晶型，該新之結晶對於選擇性抑制腺苷酸環化酶1具有更佳的效果，能夠用於製備治療神經性疼痛及/或炎性疼痛之藥物。

Description

5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇之結晶
本發明涉及一種藥物化合物之多晶型(polymorphic form)，具體涉及5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇(crystal of 5-((2-(6-amino)-9H-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol)的多晶型物，其能夠選擇性抑制腺苷酸環化酶1，可用於治療神經性疼痛和炎性疼痛。
疼痛根據其原因分為炎症性疼痛、神經性疼痛(neuropathic pain)、傷害感受性疼痛、精神性(心因性)疼痛等。炎症性疼痛係伴隨來自於體外的傷害性機械刺激、熱刺激、化學刺激等引起的炎症而產生的疼痛。已知發生炎症性疼痛時，不僅係炎症部位，脊髓中的炎症性細胞因數、環氧合酶也起到了重要的作用。神經性疼痛係因末梢或中樞神經系統本身功能異常而導致的病態疼痛。傷害感受性疼痛係因正常組織受到損傷或者因施加了可能使正常組織受到損傷的傷害刺激而產生的疼痛，分為軀體痛、內臟痛。
作為炎症性疼痛的治療藥，可以使用吲哚美辛等環氧合酶(C0X)抑制藥、塞來考昔等環氧合酶II(C0X-II)抑制藥、曲 馬多等中樞性鎮痛藥以及撲熱息痛等解熱鎮痛藥等。但若長時間使用環氧合酶抑制藥，作為副作用有時會產生胃腸道功能紊亂，成為問題。另外，關於環氧合酶II抑制藥，也有引起胃潰瘍的報導，而且最近其對心肌梗塞、腦梗塞等心循環體系的副作用也成為問題點。
作為神經性疼痛的治療藥，可以使用嗎啡等類罌粟鹼性鎮痛藥，加巴噴丁、普加巴林等抗驚厥藥，但已知隨著使用時間的延長，有時必須增大用量、會產生鎮靜等副作用，目前的現狀係尚沒有無副作用、可安全使用的藥劑。
專利文獻1(WO2007/041863)描述了5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇能夠選擇性抑制腺苷酸環化酶1，可用於治療神經性疼痛和炎性疼痛。但是專利文獻1並沒有提供適於工業應用的5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇的製備方法，以及適用於藥物製備的晶型。而且不同的製備和結晶方法，對於最終產品中有機溶劑殘留需要考慮避免使用對哺乳動物有害的二類或二類以上的有機溶劑，減少殘留有機溶劑對使用者造成的不良影響。
對於藥物的多晶型來說，不同多晶型可以具有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學穩定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸汽壓及密度等。這些性質會直接或間接影響原料藥和製劑的處理或生產，並且會影響製劑的穩定性、溶解度和生物利用度。因此，藥物的多晶型對於藥物製劑的品質、安全性和有效性具有重要的意義。對於5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇而言，本領域存在這樣的需求：適用於工業化生產的 製備方法以及理化性能優異的多晶型。
先前技術文獻
專利文獻1 WO2007/041863
藥物多晶型現象係影響藥品品質與臨床療效的重要因素之一，專利文獻1(WO2007/041863)雖然描述了5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇能夠選擇性抑制腺苷酸環化酶1，可用於治療神經性疼痛及/或炎性疼痛，但是並沒有提供可進入臨床應用的5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇之結晶。
因此，本發明之目的係提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇之結晶，其在用於治療神經性疼痛及/或炎性疼痛的治療藥物方面，該結晶在有效性和安全性方面係優異的。
另外，本發明人經大量研究，驚奇地發現了5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇之合成路徑，並獲得了新晶型，成功地解決了現有技術中存在的問題，所述新晶型具有理化性質優異、穩定性好、更適於工業化製備等優點。
本發明提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇之結晶，該結晶具有以下粉末X射線數據：所述結晶用Cu-Ka測量，在粉末X射線繞射的晶面間距d為13.8°±0.2°、16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、22.5°±0.2°、23.7°±0.2°、24.7°±0.2°、31.7°±0.2°處顯示特徵峰。
本發明提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇之合成路線如下：
Figure TW201805288AD00001
本發明還提供含有本發明提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇新型結晶之藥物。
本發明提供之藥物係腺苷酸環化酶1的抑制劑。
本發明提供之藥物係鎮痛劑。
本發明提供之藥物係治療神經性疼痛及/或炎性疼痛之藥物。
本發明提供之藥物係治療癌症性疼痛之藥物。
本發明提供之藥物係治療神經性疼痛導致之焦慮和其他疾病相關之焦慮和壓抑之藥物。
本發明提供之藥物係治療慢性內臟疼痛及其相關之焦慮和壓抑之藥物。
本發明還提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇結晶在製備用於治療神經性疼痛及/或炎性疼痛藥物中之用途。
本發明還提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇結晶在製備用於治療神經性疼痛導致之焦慮和其他 疾病相關之焦慮和壓抑之藥物中之用途。
本發明還提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇結晶在製備用於治療慢性內臟疼痛及其相關之焦慮和壓抑之藥物中之用途。
本發明還提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇結晶在治療神經性疼痛及/或炎性疼痛中的應用。
本發明還提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇結晶在治療治療神經性疼痛導致之焦慮和其他疾病相關之焦慮和壓抑中的應用。
本發明還提供5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇結晶在治療慢性內臟疼痛及其相關之焦慮和壓抑中的應用。
圖1係本發明實施例所涉及之結晶的XRPD。
圖2係本發明實施例所涉及之結晶在偏光顯微鏡下的照片。
圖3係本發明實施例所涉及之結晶的TGA圖。
圖4係本發明實施例所涉及之結晶的DSC圖。
圖5係本發明實施例所涉及之結晶的吸附解吸曲線迴圈1，顯示出該結晶在25℃下的水吸附動力學。
圖6係本發明實施例所涉及之結晶的吸附/解吸等溫迴圈，顯示出該結晶在25℃下的水吸附動力學。
圖7係顯示大鼠造模後疼痛行為學檢測結果的圖。
本發明之5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇，具有以下結構：
Figure TW201805288AD00002
5-((2-(6-amino-9H-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol
本發明中該化合物的編號為NB001。
本發明的化合物NB001可藉由以下方法合成和提純：
Figure TW201805288AD00003
化合物1係9-(2-羥乙基)腺嘌呤，英文名稱為2-(6-Aminopurin-9-yl)ethanol，為市售品，如百靈威科技有限公司、上海邁瑞爾化學技術有限公司、或德國INTATRADE GmbH公司的產品，本發明實施例中的化合物1購自上海坷華生物科技有限公司。
化合物3係5-氨基-1-戊醇，英文名稱為5-Amino-1-pentanol，如日本和光工業公司、或者HBCChem,Inc.公司的產品，本發明實施例中的化合物3購自TCI公司。
按照上述方法，使用化合物1和氯化亞碸進行取代反應，製備化合物2。取代反應按照常規方法進行，或在不影響反應的溶劑中進行。
作為不影響反應的溶劑，可以列舉例如，二惡烷、四氫呋喃、1，2_二甲氧基乙烷等醚類；氯仿等鹵化烴類；甲苯等芳香族烴類；N，N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類等。可將2種以上的這些溶劑以適當比例混合使用。相對於化合物1，這些溶劑的用量為例如1至100容量倍。
反應溫度通常為約20℃至約250℃、較佳20℃至120℃。
反應時間通常為約0.5至約36小時。
這樣得到的化合物2可藉由習知的分離純化方法來進行分離純化，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、相轉移、層析等。需要說明的是，化合物2可不經分離直接用於後續反應中。
接著，化合物2與化合物3進行縮合反應，得到本發明的化合物NB001。
該反應按照常規方法、在不影響反應的溶劑中來進行。
作為不影響反應的溶劑，可以列舉例如，己烷等烴類；甲醇等醇類；四氫呋喃等醚類；乙酸乙酯等酯類；氯仿等鹵化烴類；甲苯等芳香族烴類；N，N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類等。可將2種以上的這些溶劑以適當比例混合使用。相對於化合物2，這些溶劑的用量為例如1至100容量倍。
反應溫度通常為約20℃至約250℃、較佳20℃至120℃。
反應時間通常為約0.5至約24小時。
這樣得到的化合物NB001可藉由習知的分離純化方法來進行分離純化，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、相轉移、層析等。需要說明的是，化合物NB001可不經分離直接用於後續實驗中。
化合物NB001的溶劑化物結晶的實例包括例如醇溶劑化物結晶諸如甲醇溶劑化物結晶、乙醇溶劑化物結晶等；具有水和有機溶劑的有機溶劑水合物結晶(例如醇溶劑化物水合物結晶，諸如甲醇水合物結晶、乙醇水合物結晶等)等。
本發明之結晶可藉由使無定形化合物NB001、或者化合物NB001的其他結晶進行晶型轉變來產生。所述晶型轉變係當溫度或者壓力超過某種水準時結晶結構發生變化之現象。
晶型轉變之方法的實例包括本身已知之方法，例如，由溶液結晶化(例如濃縮法、緩慢冷卻法、反應法(擴散法、電解法)、水熱生長法、熔劑法)、由蒸氣結晶化(例如氣化法(密封管法、氣流法)、氣相反應法、化學輸送法)、由熔融體結晶化(例如常規冷凍法(提升法、溫度梯度法、布裏奇曼(Bridgman)法)、區域熔融法(區域均化法、浮動區域法)、特殊生長法(VLS法、液相外延法)、蒸散(stream fog)法(其中結晶溶於溶劑中，且在過濾後，在大氣條件下蒸發溶劑)、淤漿法(slurry method)(其中結晶加入至溶劑，使得過量固體保留其中，得到混懸液，將所述混懸液在室溫 或者在加熱或者冷卻的條件下攪拌，並將固體經過濾收集)以及諸如減壓乾燥、研磨、粉碎、加壓等之方法。
為了獲得本發明之結晶，在上述方法中，特別佳為淤漿法。具體地，較佳為以下方法：將化合物NB001之結晶加入至溶劑，使得過量固體保留其中，得到混懸液，攪拌所述混懸液，並經過濾收集所述固體。使用的溶劑包括例如芳族烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(例如二氯甲烷、氯仿等)、飽和烴類(例如己烷、庚烷、環己烷等)、醚類(例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二惡烷等)、腈類(例如乙腈等)、酮類(例如丙酮等)、亞碸類(例如二甲基亞碸等)、醯胺類(例如N，N-二甲基甲醯胺等)、酯類(例如乙酸乙酯等)、醇類(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、水等。這些溶劑可單獨使用或者兩種或者更多種以適當比例(例如1：1至1：100)混合來使用。較佳為醇類(例如2-丙醇等)、酮類(甲基乙基酮等)和酯類(例如乙酸乙酯等)，且更佳為酮類(例如甲基乙基酮等)。
使用的溶劑的量，相對於化合物NB001之結晶(1公克)，通常為約5毫升至約65毫升，較佳約5毫升至約25毫升。
混懸液較佳在室溫或者約30℃至約60℃、更佳約30℃至約60℃攪拌。在本說明書中，室溫係指約15℃至約30℃。在約30℃至約60℃的攪拌時間通常為約30分鐘至約4小時，較佳約2小時至約4小時。冷卻溫度為室溫。在冷卻的條件下的攪拌時間通常為約30分鐘至約24小時，較佳約30分鐘至約2小時。混懸液中之結晶可藉由本身已知之方法諸如過濾等來分離。過濾溫度為室溫，較佳約20℃至約30℃。
或者，可採用在約0℃至約10℃攪拌混懸液，然後在約0℃至約10℃經過濾收集結晶之方法。
可藉由本身已知之方法乾燥所獲得之結晶來獲得本發明之結晶。所述乾燥可藉由減壓或者藉由通風來進行。乾燥溫度較佳不高於約60℃，更佳為約45℃至約55℃。
本發明之結晶之外之結晶，可藉由已知的其他方法進行製備。
為了分析所獲得之結晶，通常採用X射線繞射結晶分析方法。此外，結晶取向也可藉由機械方法或者光學方法(例如FT-拉曼光譜、固態NMR光譜等)等來確定。
藉由上述分析方法所獲得的光譜的峰，其性質上不可避免地會產生一定的測定誤差。具有誤差範圍內的光譜峰之結晶也涵蓋在本發明之結晶中。例如，粉末X射線繞射的晶面間距(d)中的「±0.2」係指該誤差是可被允許的。
【實施例】
實施例1 化合物NB001之合成
按照如下合成路徑合成化合物NB001
Figure TW201805288AD00004
(1)中間體2之合成和提純：
將化合物1(20.00公克，111.62毫莫耳，1.00eq)溶於二惡烷(600.00毫升)，然後緩慢加入SOCl2(26.56公克，223.24毫莫耳，16.20毫升，2.00eq)到上述的反應液中，在100℃的條件下繼續攪拌4小時。LCMS檢測顯示原料完全反應，所期望的產物生成。將反應液中的溶劑在水泵中減壓去除，將灰色之殘留物加入100毫升的乙醇攪拌10分鐘，用砂芯漏斗過濾，將過濾的固體中加入100毫升的飽和的碳酸鈉溶液，攪拌20分鐘，再用砂芯過濾，固體在水泵中減壓旋乾而得粗品中間體2(19.60公克，98.59毫莫耳，收率88.32%，純度99.4%)，未再進一步純化直接進行下一步。
(2)NB001之合成和提純：
將化合物2(19.60公克，99.18毫莫耳，1.00eq)溶於n-BuOH(390.00毫升)，然後加入化合物3(30.69公克，297.54毫莫耳，3.00eq)到上述的反應液中，在110℃的條件下繼續攪拌18小時。LCMS檢測顯示原料完全反應，所期望的產物生成。用水泵在減壓下將溶劑去除，濃縮得黃色粗品。將黃色的粗品中加入196毫升的DMF，然後在-40℃的條件下繼續攪拌1小時。然後用砂芯漏斗過濾，將其過濾出的固體中加入200毫升的乙酸乙酯，再次過濾得灰白色固體NB001(19.74公克，71.38毫莫耳，收率71.97%，純度95.587%)。
實施例2 NB001新晶型之製備
稱取2.0毫克的原料藥放進7毫升的小瓶裏，分別加入適量的甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，2- 甲基四氫呋喃，四氫呋喃，二氧六環，正戊醇，甲苯，異丙醇+水(質量比3：1)，乙腈+水(質量比3：1)，丙酮+水(質量比3：1)，乙醇+水(質量比3：1)快速搖晃使其化合物溶解，直至溶液變澄清。所得原料藥在有機溶劑和混合溶劑中的近似溶解度如表1。
Figure TW201805288AD00005
按表2稱取質量為50毫克的原料藥放進2毫升的小 瓶裏，分別加入適量的乙腈，四氫呋喃，丙酮，異丙醇，乙酸乙酯，乙醇使其成懸濁液，在40℃的條件下混勻儀攪拌兩天，其懸濁液離心後40℃烘乾。甲醇，乙醇+水(質量比3：1)，異丙醇+水(質量比3：1)和乙腈+水(質量比3：1)在完全溶解後3天自然揮乾。將所得固體分別做XRPD，並與原料藥對比。
所使用X射線粉末繞射器(XRPD)為荷蘭帕納科公司銳影，具體參數為：管：銅：K-Alpha(λ=1.54179埃)；發生器：電壓：40千伏(kV)，電流：40毫安培(mA)；掃描範圍：4至40度；樣品旋轉速度：15rpm；掃描速度：10度/分鐘，結果如圖1所示。
Figure TW201805288AD00006
Figure TW201805288AD00007
實施例3 NB001新晶型之其他物理性質
使用用PLM，TGA，DSC，DVS確定原料藥的物理表徵。結果見圖1至圖5。
(1)偏光顯微鏡(PLM)
把固體樣品分散在矽油中，在偏光顯微鏡下使用10倍目鏡，20/50倍物鏡進行觀察。所用顯微鏡為尼康公司的偏光顯微鏡(Polarized Light Microscope-Nikon Eclipse LV 100POL)，其20倍物鏡下的圖片如圖2所示。
(2)熱重分析儀(TGA)方法
將2至5毫克樣品放置樣品盤中，以10℃/分鐘的速度從室溫 加熱到300℃。結果如圖3所示。
(3)差式掃描熱量法(DSC)方法
DSC方法：適量的樣品放在特定的鋁盤中，以10℃/分鐘的速度從25℃加熱到300℃。其結果如圖4所示。
(4)動態蒸氣吸附(DVS)
取約20毫克樣品至樣品盤上，放入儀器進行測試。
參數如下：溫度：25℃
平衡：dm/dt：0.01%/分鐘(最短：10分鐘，最長：180分鐘)
乾燥：0% RH下乾燥120分鐘
RH(%)測試梯級：10%
RH(%)測試梯級範圍：0%-90%-0%
動態蒸氣吸附的結果如圖5和圖6所示。
實施例4 NB001晶型之穩定性
化合物晶型之影響因素試驗、長期及加速穩定性試驗：
依據《原料藥與製劑穩定性試驗指導原則》(中國藥典2015版四部通則9001)，考察化合物的晶型在高溫(60℃)，高濕(92.5%RH)，強光照(5Klx)，40℃/75%RH(加速試驗)及25℃/60%RH(長期試驗)條件下的穩定性。
取本發明實施例涉及之結晶樣品10毫克，精密稱量，置於玻璃樣品瓶的底部，攤成薄薄一層。高溫，高濕條件及長期試驗的樣品用鋁箔紙封瓶口，並在鋁箔紙上紮些小孔，保證樣品能與環 境條件充分接觸；強光照及加速試驗的樣品用螺紋瓶蓋密封。放樣條件及時間點見表4。不同條件下放置的樣品於第5天，10天，30天取樣分析，分析結果與0天的初始檢測結果進行比較，穩定性試驗結果見表5。
Figure TW201805288AD00008
Figure TW201805288AD00009
以上結果顯示在各種測試條件下化合物晶型穩定性良好。
實施例5、NB001結晶作為鎮痛劑對大鼠癌性痛的治療效果
(一)方法：
1.動物：SD大鼠50只(180至220公克)，置於安靜、溫暖(22℃)、避強光的環境下飼養，自由飲水、攝食。
2.細胞培養：SD大鼠同系癌細胞株Walker 256由第四軍醫大學動物中心保存，也可以使用市售品。選用RPMI 1640培養液(美國Gibco公司，含10%胎牛血清，青黴素、鏈黴素各100U/ml)，腫瘤細胞在37℃、5%CO2培養箱內作懸浮細胞培養，隔日換液，2天傳代1次。收集第3代細胞，收集細胞濃度2×105/10微升。
3.大鼠骨癌痛模型建立：大鼠麻醉後(戊巴比妥鈉40毫克/公斤(mg/kg))，按無菌手術操作方法，在左側膝關節處劃開一較小切口，輕剝離肌肉並剪開體韌帶，暴露遠端股骨，用1毫米注射器針頭由髁間窩起垂直轉入骨髓腔，轉入距離不超過5毫米，防止轉穿。然後用20微升微量進樣器深入骨髓腔，緩慢注入10微升含有Walker 256細胞的混懸液(每10微升含2×105個癌細胞)。注射完畢並停留數分鐘後，再迅速用無菌骨蠟封孔，並用75%的酒精殺死漏出在骨髓腔外的腫瘤細胞，逐層消毒縫合；假手術組採用同樣的手術操作，但僅向骨髓腔緩慢注入同體積的無菌生理鹽水。
4.影像學檢查(X-ray)：SD大鼠於術後第7、14、21天麻醉後，對其左側下肢進行x線攝片，評估腫瘤誘發骨破壞與增生反應程度。
5.病理組織學檢查(H.E.染色)：大鼠造模術後第21天，麻醉後處死，將左側股骨用4%多聚甲醛液固定1周，再在甲酸-鹽酸複合脫鈣液中脫鈣1周，常規脫水，石蠟切片(Leica)，常規H.E.染色，顯微鏡(Olympus BX53)下觀察骨結構的破壞情況。
6.藥物干預：術後第18天，手術組SD大鼠隨機分為6組，分別 為模型組；NB001非結晶組(20毫克/公斤，i.g.)；本發明之結晶組(20毫克/公斤，i.g.)；嗎啡(2毫克/公斤，i.p.)；加巴噴丁(100毫克/公斤，i.g.)。AC1抑制劑NB001的新晶型及非結晶均由無菌生理鹽水配製，嗎啡，加巴噴丁作為陽性對照藥物。所有藥物每日給藥2次，共3天，第3天末次給藥後2小時內測定痛閾值。
7.大鼠疼痛行為學評估：熱縮足潛伏期(PWL)：採用PL-200型熱痛刺激儀(8伏特，50瓦，強度為100%)測定。光照大鼠術側足底中部，至大鼠出現抬腿回避的時間為TWL。為防止組織損傷，設置截斷時間為80秒，每只大鼠測定3次，每次間隔5分鐘，取平均值。
第7次給藥(21天)後2小時熱縮足潛伏期(PWL)的測定：與模型組相比，NB001非結晶組(20毫克/公斤，i.g.)；本發明之結晶組(20毫克/公斤，i.g.)；嗎啡(2毫克/公斤，i.p.)；加巴噴丁(100毫克/公斤，i.g.)均有較好的鎮痛效果，其中，從圖7所示可知本發明之結晶組(20毫克/公斤，i.g.)的鎮痛效果極為顯著(P<0.01)。
實施例6、NB001結晶抑制慢性疼痛和焦慮的效果
慢性內臟疼痛模型
藉由在小鼠結腸內注射酵母多糖來誘發內臟疼痛，所述酵母多糖來自釀酒酵母(Sigma公司)，其中一種葡聚糖賴在酵母細胞壁，並被鑒定為蛋白質-碳水化合物複合體。具體言之，將小鼠用1至3%異氟醚吸入麻醉，然後使用22號的24毫米長的塑膠餵食真，將0.1M的酵母多糖懸浮液(用生理鹽水配製成30毫克/毫 升的溶液)歷時2分鐘注入小鼠的結腸。對照組被注入0.1毫升生理鹽水。持續3天每天注入酵母多糖或生理鹽水。根據萊爾德(Laird)之方法進行內臟疼痛行為測試。記錄10分鐘內舔腹部的次數，其中排出其他梳理行為、全身拉伸、將腹部壓貼在地板上、1至2秒的拱形姿勢。結腸內注射後的第1、7和14日進行曠場試驗，從早上9點至下午12點，整個試驗採用雙盲測試。行為測試之前，小鼠在觀察室先馴化30分鐘。將小鼠放到一個新的開放區域(43.2×43.2×30.5立方公分)的中間，其中微亮(<50勒克司(lux))並有電扇。藉由配有多對成套光束的活動監控系統，30分鐘內記錄動物的移動距離、垂直計數、移動計數、刻板行為計數、跳動計數。
行為焦慮測試
採用現有技術之焦慮動物模型---高架十字迷宮模型(The elevated plus maze test，EPM)。小鼠在行為觀察之前室內馴化30分鐘。EPM係由相向設置的兩個開放臂(250勒克司)和兩個封閉臂(350勒克司)。對於每個測試，將單個動物置於測試位的中心並允許自由移動，測試5分鐘。記錄進入每個臂的次數和花費的時間。
明/暗盒子試驗：所述試驗方法按照現有技術中改進之方法進行。該裝置係由矩形的有機玻璃箱(44×8.5×25立方公分)構成，該有機玻璃箱被分成相等尺寸的明暗隔室，並由門隔開。明室內點亮60瓦的臺燈(400勒克司)防止在高於盒子30公分處。每個動物先放在暗室內20秒，然後打開通向明室的門。10分鐘內記錄每個動物留在暗室的時間以及進入明室的時間。
結果
對於酵母多糖處理後的小鼠，分別將生理鹽水、NB001非結晶(3毫克/公斤)、本發明之結晶(3毫克/公斤)、作為陽性對照的加巴噴丁(Gabapentin 30毫克/公斤)作腹腔注射(IP)。在酵母多糖處理後的28天觀察小鼠行為。結果如表6所示，NB001非結晶(3毫克/公斤)、本發明之結晶(3毫克/公斤)相對於陽性對照組，都有顯著的治療效果。而且本發明之結晶組的治療效果達到了極顯著。
Figure TW201805288AD00010
另兩組試驗係為了測試本發明結晶對於慢性疼痛和神經性疼痛引起之焦慮的抑制效果。
EPM試驗測試了實驗處理後的小鼠之焦慮行為，對於酵母多糖處理後的小鼠，分別將生理鹽水、NB001非結晶(3毫克/公斤)、本發明之結晶(3毫克/公斤)、作為陽性對照的加巴噴丁(Gabapentin 30毫克/公斤)作腹腔注射(IP)。在酵母多糖處理後的28天觀察小鼠行為。結果如表7所示，NB001非結晶(3毫克/ 公斤)、本發明之結晶(3毫克/公斤)相對於陽性對照組，都有顯著的治療效果。而且本發明之結晶組的治療效果達到了極顯著。
Figure TW201805288AD00011
為了確認本發明結晶對於抑制焦慮的效果，對小鼠進行了明/暗箱試驗，結果如表8所示。對於酵母多糖處理後的小鼠，分別將生理鹽水、NB001非結晶(3毫克/公斤)、本發明之結晶(3毫克/公斤)、作為陽性對照的加巴噴丁(Gabapentin 30毫克/公斤)作腹腔注射(IP)。在酵母多糖處理後的28天觀察小鼠行為。結果如表8所示，NB001非結晶(3毫克/公斤)、本發明之結晶(3毫克/公斤)相對於陽性對照組，都有顯著的治療效果。而且本發明之結晶組的治療效果達到了極顯著。
Figure TW201805288AD00012

Claims (13)

  1. 一種5-((2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-醇(crystal of 5-((2-(6-amino)-9H-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol)之結晶，其中，該結晶係用Cu-Ka測量，並在粉末X射線繞射(powder x ray diffraction)的晶面間距(interplanar crystal spacing)d係13.8°±0.2°、16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、22.5°±0.2°、23.7°±0.2°、24.7°±0.2°、31.7°±0.2°處顯示特徵峰(characteristic peak)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之結晶，該結晶具有以下粉末X射線繞射數據：
    Figure TW201805288AC00001
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之結晶，其中合成路線(synthesizing route)如下：
    Figure TW201805288AC00002
  4. 一種含有如申請專利範圍1或2所述結晶之藥物。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之藥物，該藥物係腺苷酸環化酶1(adenylate cyclase 1)的抑制劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之藥物，該藥物係鎮痛劑。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之藥物，該鎮痛劑係治療神經性疼痛及/或炎性疼痛之藥物。
  8. 如申請專利範圍第6或7項所述之藥物，該鎮痛劑係治療癌症性疼痛之藥物。
  9. 如申請專利範圍第4項所述之藥物，該藥物係治療神經性疼痛導致之焦慮和其他疾病相關之焦慮和壓抑之藥物。
  10. 如申請專利範圍第4項所述之藥物，該藥物係治療慢性內臟疼痛及其相關之焦慮和壓抑之藥物。
  11. 一種使用如申請專利範圍第1或2項之結晶在製備用於治療神經性疼痛及/或炎性疼痛藥物中之用途。
  12. 一種使用如申請專利範圍第1或2項之結晶在製備用於治療神經性疼痛導致之焦慮和其他疾病相關之焦慮和壓抑之藥物中之用途。
  13. 一種使用如申請專利範圍第1或2項之結晶在製備用於治療慢性內臟疼痛及其相關之焦慮和壓抑之藥物中之用途。
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